ТИАЗОЛОПИРИМИДИНЫ Российский патент 2017 года по МПК C07D513/04 A61K31/517 A61P11/06 A61P19/02 A61P29/00 A61P37/00 

Область техники

Протеинкиназы составляют одно из самых многочисленных семейств ферментов человека и регулируют множество различных сигнальных процессов за счет присоединения фосфатной группы к белкам; в частности, тирозинкиназы фосфорилируют белки по спиртовой группе тирозиновых остатков. Семейство тирозинкиназ включает члены, которые контролируют клеточный рост, миграцию и дифференциацию. Аномальная активность киназ связана с множеством заболеваний у человека, включая различные виды рака, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Поскольку протеинкиназы относятся к ключевым регуляторам сигнальной системы клетки, они представляют собой средство для модулирования функции клеток с помощью низкомолекулярных ингибиторов киназной активности и, таким образом, являются подходящей мишенью для разработки лекарственных средств. Помимо лечения патологических процессов, опосредованных киназами, селективные и эффективные ингибиторы киназной активности также полезны для исследования клеточных сигнальных процессов и выявления других клеточных мишеней, представляющих терапевтический интерес.

SYK (селезеночная тирозинкиназа) представляет собой нерецепторную тирозинкиназу, которая играет ключевую роль в активации B-клеток посредством BCR-сигнального пути. SYK активируется за счет присоединения к фософорилированному BCR, и, таким образом, она инициирует ранние сигнальные события, следующие за активацией BCR. Для SYK-дефицитных мышей характерно раннее блокирование развития В-клеток. В связи с этим предлагается ингибирование энзиматической активности SYK в клетках в качестве лечения аутоиммунных заболеваний, опосредованного влиянием этого фермента на продукцию аутоантител.

Помимо участия SYK в BCR-сигнализации и активации В-клеток, она играет также ключевую роль в FcεRI-опосредованной дегрануляции тучных клеток и активации эозинофилов. Таким образом, SYK связана с аллергическими заболеваниями, включая астму. SYK связывается с фософрилированной гамма-цепью FcγRI через ее SH2 домены и играет ключевую роль в нисходящей сигнализации. SYK-дефицитные тучные клетки демонстрируют нарушение дегрануляции, а также секрецию арахидоновой кислоты и цитокинов. Это было показано также для фармакологических агентов, которые ингибируют активность SYK в тучных клетках. SYK-антисмысловые нуклеотиды оказывают ингибирующее воздействие на антиген-индуцируемую инфильтрацию эозинофилов и нейтрофилов в животной модели астмы. SYK-дефицитные эозинофилы демонстрируют также нарушенную активацию в ответ на стимуляцию с помощью FcεR. Таким образом, низкомолекулярные ингибиторы SYK полезны для лечения воспалительных заболеваний, вызванных аллергией, включая астму.

Ввиду множества состояний, для которых предполагается благоприятное воздействие от лечения, включающего модулирование SYK-пути, становится очевидным, что новые соединения, модулирующие SYK-путь, и способы применения этих соединений должны предоставить существенные терапевтические преимущества для широкого круга пациентов. В настоящей Заявке предложены новые соединения для применения в лечении состояний, при которых мишенью является SYK-путь или ингибирование SYK-киназ, имеющие терапевтическую ценность для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I

в которой:

R¹ представляет собой фенил, возможно содержащий в качестве заместителя одну или более следующих групп: низший алкил, низший галогеналкил, гидроксигруппа, гидрокси-низший алкил, низшая алкоксигруппа, низший алкилсульфонил, галоген, нитрогруппа, аминогруппа, аминоалкил, амидогруппа, цианогруппа, оксогруппа или R¹';

R^1' представляет собой гетероциклоалкил или спирогетероциклоалкил, каждый из которых, возможно, содержит в качестве заместителя один или более R^1'';

R^1'' представляет собой гидроксигруппу, галоген, низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;

B представляет собой фенил, пиридинил, пирролидинил или пиперидинил;

X представляет собой OH, низшую алкоксигруппу, NHC(=O)Y, C(=O)NH₂, C(=O)NHY, C(=O)X', C(=O)Y, CH₂NHY, CH₂CH₂Y, CF=CHY, CH=CHY, CH₂OH, C(=O)NHCH₂CH₂N(CH₃)₂ или C(=O)NHCH₂CH₂Y;

X' представляет собой ОН или низшую алкоксигруппу;

Y представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых, возможно, содержит в качестве заместителя один или более Y³;

Y³ представляет собой гидроксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, галоген, оксогруппу, низший галогеналкил, гидрокси-низший алкил, аминогруппу, амидогруппу, C(=O)NH(CH₃), С(=O)OH, C(=O)OY⁴ или гетероарил, возможно содержащий в качестве заместителя одну или более низших алкильных групп, оксогрупп или SH-групп;

Y⁴ представляет собой низший алкил;

или его фармацевтически приемлемые соли.

В настоящей заявке предложен способ для лечения воспалительного или аутоиммунного состояния, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-12.

Определения

Форма единственного числа по отношению к некоторой сущности обозначает одну или несколько таких сущностей; например, термин «соединение» относится к одному или более соединений или, по меньшей мере, к одному соединению. Таким же образом, термины "один", "один или более" и "по меньшей мере один" могут быть использованы в данном тексте равнозначно.

Выражение "как определено выше в данном тексте" относится к наиболее широкому определению для каждой группы, приведенной в описании сущности изобретения или в наиболее широком пункте формулы. Во всех других осуществлениях, представленных ниже, заместители, которые могут присутствовать в каждом осуществлении и которые не определены однозначно, включают наиболее широкое определение, представленное в описании сущности изобретения.

В настоящем описании используемые в промежуточных фразах или в пунктах формулы термины "включает(ют)" и "включающий" следует толковать в открытом значении. Это означает, что эти термины следует интерпретировать как синонимы фраз "имеющий по меньшей мере" или "включающий по меньшей мере". В отношении способа, термин "включающий" означает, что такой способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать и дополнительные стадии. В контексте соединения или композиции термин "включающий" означает, что такое соединение или такая композиция включает по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но может включать также дополнительные признаки или компоненты.

В данном тексте, если не указано иное, слово "или" употребляется во "включающем" значении союза "и/или" а не в "исключающем" значении союза"или/или".

Термин "независимо" в данном тексте указывает на то, что переменная применяется в каждом случае безотносительно наличия или отсутствия переменной, имеющей такое же или другое значение в одном и том же соединении. Так, в соединении, в котором R'' встречается дважды и определен как "независимо углерод или азот", оба R'' могут представлять собой углерод, оба R'' могут представлять собой азот, или один R'' может представлять собой углерод, а другой - азот.

В тех случаях, когда любая переменная встречается более одного раза в любом фрагменте или любой формуле, обозначающей или описывающей соединения, используемые или заявленные в настоящем изобретении, ее определение в каждом случае независимо от ее определения в любом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы только, если такие соединения соответствуют стабильным соединениям.

Символ "*" в конце связи или символ , проведенный через связь, обозначают место присоединения функциональной группы или другой химической группы к остальной части молекулы, фрагментом которой они являются. Так, например:

.

Связь, проведенная внутрь циклической системы (в отличие от связи, проведенной к определенной вершине), указывает на то, что эта связь может находиться при любом подходящем кольцевом атоме.

Термин "возможно" или "по выбору" в данном тексте означает, что описанное далее событие или обстоятельство может, но не обязательно, иметь место, и что такое описание включает случаи, в которых указанное событие или обстоятельство имеют место, и случаи, в которых они не имеют место. Например, "возможно замещенный" означает, что такая возможно замещенная группа может включать атом водорода или заместитель.

Выражение "возможная связь" означает, что такая связь может присутствовать или отсутствовать, и такое описание включает одинарную, двойную и тройную связи. Если указано, что заместитель представляет собой "связь" или "отсутствует", то атомы, присоединенные к таким заместителям, непосредственно соединены.

Термин "примерно" в данном тексте обозначает "приблизительно, в районе, грубо или около". В тех случаях, когда термин "примерно" используется вместе с числовым диапазоном, он модифицирует этот диапазон, расширяя его границы выше и ниже указанных числовых значений. В общем случае термин "примерно" используется в данном тексте для модификации численных величин выше и ниже указанного значения с колебанием 20%.

Некоторые соединения могут проявлять таутомеризм. Таутомерные соединения могут существовать в виду двух или более взаимопревращающихся форм. Прототропные таутомеры возникают вследствие миграции ковалентно связанного атома водорода между двух атомов. Таутомеры обычно существуют в равновесии, и попытки выделить индивидуальные таутомеры, как правило, приводят к смеси, химические и физические свойства которой соответствуют смеси соединений. Положение равновесия зависит от химических свойств молекулы. Например, у многих алифатических альдегидов и кетонов, например в ацетоне, преобладает кето-форма, в то время как у фенолов преобладает енольная форма. Подобные прототропные таутомеры включают кето-енольные , амид/имидно кислотные и амидиновые таутомеры. Два последние особенно характерны для гетероарильных и гетероциклических колец, и настоящее изобретение включает все таутомерные формы таких соединений.

Технические и научные термины, используемые в данном тексте, имеют общепринятое значение, известное специалисту в той области техники, к которой относится настоящее изобретение, если не определено иное. В тексте дана ссылка на многочисленные материалы и методы, известные специалисту в данной области техники. К авторитетным справочным изданиям, в которых представлены общие принципы фармакологии, относятся следующие: Goodman и Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые подходящие материалы и/или методы, известные специалисту в данной области техники, можно применять при осуществлении настоящего изобретения. Тем не менее, в настоящей Заявке описаны предпочтительные материалы и методы. Материалы, реагенты и т.п., на которые даны ссылки в ниже следующем описании и примерах, можно получить из коммерческих источников, если не указано иное.

Определения, описанные в данном тексте, можно применять с получением химически релевантных комбинаций, таких как "гетероалкиларил", "галогеналкилгетероарил", "арилалкилгетероциклил", "алкилкарбонил," "алкоксиалкил" и т.п. Если термин "алкил" используется как окончание, следующее за другим термином (как, например, в следующих случаях: "фенилалкил" или "гидроксиалкил"), он обозначает алкильную группу, раскрытую выше, содержащую один или два заместителя, выбранных из другой указанной группы. Так, например, "фенилалкил" обозначает алкильную группу, содержащую один или два фенильных заместителя, и таким образом включает бензил, фенилэтил и бифенил. "Алкиламиноалкил" представляет собой алкильную группу, содержащую в качестве заместителя одну или две алкиламиногруппы. Термин "гидроксиалкил" включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и т.д. Таким образом, в данном тексте термин "гидроксиалкил" обозначает подмножество гетероалкильных групп, раскрытых ниже. Термин -(ар)алкил обозначает либо незамещенный алкил, либо аралкильную группу. Термин (гетеро)арил или (гет)арил обозначает либо арил, либо гетероарильную группу.

Термин "спироциклоалкил", используемый в данном тексте, означает спироциклическую циклоалкильную группу, такую как, например, спиро[3.3]гептан. Термин спирогетероциклоалкил, используемый в данном тексте, означает спироциклический гетероциклоалкил, такой как, например, 2,6-диаза-спиро[3.3]гептан.

Термин "ацил", используемый в данном тексте, обозначает группу формулы -C(=O)R, в которой R представляет собой водород или низший алкил, раскрытый в данном описании. Термин "алкилкарбонил", используемый в данном тексте, обозначает группу формулы C(=O)R, в которой R представляет собой алкил, раскрытый в данном описании. Термин C_1-6-ацил обозначает группу -C(=O)R, содержащую 1-6 атомов углерода. Термин "арилкарбонил", используемый в данном тексте, обозначает группу формулы C(=O)R, в которой R представляет собой арильную группу; термин "бензоил", используемый в данном тексте, обозначает "арилкарбонильную" группу, в которой R представляет собой фенил.

Термин "эфир", используемый в данном тексте, обозначает группу формулы -C(=O)OR, в которой R представляет собой низший алкил, раскрытый в данном описании.

Термин "алкил", используемый в данном тексте, обозначает насыщенный, моновалентный углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Термин "низший алкил" обозначает углеводородный остаток с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Термин "C_1-10алкил", используемый в данном тексте, обозначает алкил, состоящий из 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, низшие алкильные группы, в т.ч. метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.

Если термин "алкил" используется как окончание, следующее после другого термина (например, "фенилалкил" или "гидроксиалкил"), это обозначает алкильную группу, раскрытую выше, содержащую один или два заместителя, выбранных из другой указанной группы. Таким образом, например, "фенилалкил" обозначает радикал R'R''-, в котором R' представляет собой фенильный радикал, а R'' представляет собой алкиленовый радикал, раскрытый в данном описании, при этом подразумевается, что место присоединения фенилалкильной группы находится на алкиленовом радикале. Примеры арилалкиловых радикалов включают, без ограничения, бензил, фенилэтил и 3-фенилпропил. Термины "арилалкил" или "аралкил" понимают аналогичным образом, за исключением того, что R' представляет собой арильный радикал. Термины "(гет)арилалкил" или "(гет)аралкил" понимают аналогичным образом, за исключением того, что R' представляет собой по выбору арильный или гетероарильный радикал.

Термины "галогеналкил", или "галоген-низший алкил", или "низший галогеналкил" обозначает углеводородный остаток с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, при этом один или более атомов углерода замещены одним или более атомами галогена.

Термин "алкилен" или "алкиленил", используемый в данном тексте, обозначает бивалентный насыщенный углеводородный радикал, включающий от 1 до 10 атомов углерода (например, (CH₂)_n), или разветвленный насыщенный бивалентный углеводородный радикал, включающий от 2 до 10 атомов углерода (например, -CHMe- или -CH₂CH(i-Pr)CH₂-), если не указано иное. За исключением метилена, открытые валентности алкиленовой группы не расположены при одном и том же атоме. Примеры алкиленовых радикалов включают, без ограничения, метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, бутилен, 2-этилбутилен.

Термин "алкоксигруппа", используемый в данном тексте, обозначает -O-алкильную группу, в которой алкил раскрыт выше, например метокси-, этокси-, н-пропилокси-, изопропилокси-, н-бутилокси-, изобутилокси-, трет-бутилокси-, пентилокси- и гексилоксигруппы, включая их изомеры. Термин "низшая алкоксигруппа", используемый в данном тексте, обозначает алкоксигруппу, включающую "низшую алкильную" группу, раскрытую ранее. Термин "C_1-10алкоксигруппа", используемый в данном тексте, обозначает -O-алкил, в котором алкил представляет собой C_1-10.

Термин "PCy₃" обозначает фосфин, трижды замещенный тремя циклическими радикалами.

Термины "галогеналкоксигруппа", или "галоген-низшая алкоксигруппа", или "низшая галогеналкоксигруппа" обозначает низшую алкоксигруппу группу, в которой один или более атомов углерода содержат в качестве заместителя один или более атомов галогена.

Термин "гидроксиалкил", используемый в данном тексте, обозначает алкильный радикал, раскрытый в данном описании, в котором от одного до трех атомов водорода на различных атомах углерода земещен(ы) гидроксигруппами.

Термины "алкилсульфонил" и "арилсульфонил", используемые в данном тексте, обозначают группу формулы -S(=O)₂R, в которой R представляет собой алкил или арил, соответственно, при этом алкил и арил раскрыты в данном описании. Термин "гетероалкилсульфонил", используемый в данном тексте, обозначает группу формулы -S(=O)₂R, в которой R представляет собой "гетероалкил", раскрытый в данном описании.

Термины "алкилсульфониламиногруппа" и "арилсульфониламиногруппа", используемые в данном тексте, обозначают группу формулы -NR'S(=O)₂R, в которой R представляет собой алкил или арил, соответственно, R' представляет собой водород или C_1-3алкил, а алкил и арил раскрыты в данном описании.

Термин "циклоалкил", используемый в данном тексте, обозначает насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. Термин "C_3-7-циклоалкил", используемый в данном тексте, обозначает циклоалкил, включающий от 3 до 7 атомов углерода в карбоцикле.

Термин карбоксиалкил, используемый в данном тексте, обозначает алкильную частицу, в которой один атом водорода замещен карбоксильной группой, при этом подразумевается, что гетероалкильный радикал присоединен через атом углерод. Термин "карбоксигруппа" или "карбоксил" обозначает группу -CO₂H.

Термин "гетероарил", или "гетероароматический", используемый в данном тексте, обозначает моноциклический или бициклический радикал, включающий от 5 до 12 кольцевых атомов, содержащий по меньшей мере одно ароматическое или частично ненасыщенное кольцо, содержащее от четырех до восьми атомов в кольце, включая один или более гетероатомов N, O, или S, при этом оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод, при этом подразумевается, что место присоединения гетероарильного радикала расположено в ароматическом или частично ненасыщенном кольце. Специалисту в данной области техники хорошо известно, что гетероарильные кольца носят менее ароматичный характер, по сравнению с их полностью углеродными аналогами. Поэтому в целях изобретения, гетероарильная группа должна лишь в некоторой степени проявлять ароматический характер. Примеры гетероарильных групп включают моноциклические ароматические гетероциклы, содержащие от 5 до 6 атомов кольца и от 1 до 3 гетероатомов, и представляет собой, без ограничения, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, оксазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 5,6-дигидро-4H-[1,3]оксазолил, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазолин, тиазиазол и оксадиаксолин, которые, возможно, содержат один или более, предпочтительно один или два заместителя, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, цианогруппу, алкил, алкоксигруппу, тиогруппу, низшую галогеналкоксигруппу, алкилтиогруппу, галоген, низший галогеналкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, галоген, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, аминоалкил, алкиламиноалкил и диалкиламиноалкил, нитрогруппу, алкоксикарбонил и карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, арилкарбамоил, алкилкарбониламиногруппу и арилкарбониламиногруппу. Примеры бициклических радикалов включают, без ограничения, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, нафтиридинил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридинил и бензизотиазол. Бициклические радикалы могут быть замещены по любому кольцу, при этом место присоединения расположено на кольце, содержащем гетероатом.

Термин "гетероциклил", или "гетероциклоалкил", или "гетероцикл", используемый в данном тексте, обозначает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного или более колец, предпочтительно от одного до двух колец, включающий спироциклические кольцевые системы, состоящие из трех-восьми атомов в каждом кольце, включающий один или более кольцевых гетероатомов (выбранных из N, O или S(O)_0-2), и который, возможно, независимо содержит один или более, предпочтительно один или два заместителя, выбранных из следующих: гидроксигруппа, оксогруппа, цианогруппа, низший алкил, низшая алкоксигруппа, низшая галогеналкоксигруппа, алкилтиогруппа, галоген, низший галогеналкил, гидроксиалкил, нитрогруппа, алкоксикарбонил, аминогруппа, алкиламиногруппа, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, алкилсульфониламиногруппа, арилсульфониламиногруппа, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилкарбониламиногруппа, арилкарбониламиногруппа, а также их ионные формы, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, без ограничения, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и имидазолинил, а также их ионные формы. Примерами могут быть также бициклические системы, например, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан, или октагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин.

Ингибиторы SYK

В одном из осуществлений настоящего изобретения предложено соединение формулы I

в которой:

R¹ представляет собой фенил, возможно содержащий один или более следующих заместителей: низший алкил, низший галогеналкил, гидроксигруппа, гидрокси-низший алкил, низшая алкоксигруппа, низший алкилсульфонил, галоген, нитрогруппа, аминогруппа, аминоалкил, амидогруппа, цианогруппа, оксогруппа или R^1';

R^1' представляет собой гетероциклоалкил или спирогетероциклоалкил, каждый из которых, возможно, содержит в качестве заместителя один или более R^1'';

R^1'' представляет собой гидроксигруппу, галоген, низший алкил, низшую алкоксигруппу или низший галогеналкил;

B представляет собой фенил, пирролидинил или пиперидинил;

X представляет собой OH, NHC(=O)Y, C(=O)NH₂, C(=O)NHY, C(=O)X', C(=O)Y, CH₂NHY, CH₂CH₂Y, CF=CHY, CH=CHY, CH₂OH, C(=O)NHCH₂CH₂N(CH₃)₂ или C(=O)NHCH₂CH₂Y;

X' представляет собой OH или низшую алкоксигруппу;

Y представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых, возможно, содержит в качестве заместителя один или более Y³;

Y³ представляет собой гидроксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, галоген, оксогруппу, низший галогеналкил, гидрокси-низший алкил, аминогруппу, амидогруппу, С(=O)ОН или C(=O)OY⁴;

Y⁴ представляет собой низший алкил;

или его фармацевтически приемлемые соли.

В настоящей заявке предложено раскрытое выше соединение формулы I, в которой B представляет собой фенил.

В настоящей заявке также предложено раскрытое выше соединение формулы I, в которой B представляет собой пирролидинил.

Кроме того, в настоящей заявке предложено раскрытое выше соединение формулы I, в которой B представляет собой пиперидинил.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой X представляет собой NHC(=O)Y, C(=O)NH₂, C(=O)NHY, C(=O)X', C(=O)Y, C(=O)NHCH₂CH₂N(CH₃)₂ или C(=O)NHCH₂CH₂Y.

В настоящей заявке предложен соединение формулы I, в которой X представляет собой NHC(=O)Y, C(=O)NHY, CH₂NHY или CH₂OH.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой X представляет собой NH, а Y представляет собой C=O.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой B представляет собой пирролидинил, X представляет собой NH и Y представляет собой C=O.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой B представляет собой пиперидинил, X представляет собой NH, а Y представляет собой C=O.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой X представляет собой C=O, а Y представляет собой NH.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой B представляет собой фенил, X представляет собой C=O и Y представляет собой NH.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой R¹ представляет собой 3,4-диметоксифенил.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой Y представляет собой фенил, пиридинил или индазолил, возможно, содержащие в качестве заместителя один или более Y³.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой Y представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя один или более Y³.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой Y представляет собой гетероарил, возможно, содержащий в качестве заместителя один или более Y³.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой Y представляет собой гетероциклоалкил, возможно, содержащий в качестве заместителя один или более Y³.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, в которой Y³ представляет собой гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, С(=O)OH или C(=O)OY⁴.

В настоящей заявке предложено соединение, выбранное из группы, в которую входит:

3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензойная кислота;

[1,4]Диазепан-1-ил-{3-[7-(3,4-диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-фенил}-метанон;

3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(метилкарбамоил)фенил)бензамид;

4-{3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензоиламино}-бензойная кислота;

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)бензойная кислота;

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-илкарбамоил)бензойная кислота;

4-({1-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-пиперидин-3-карбонил}-амино)-бензойная кислота;

N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-2-оксоиндолин-6-карбоксамид;

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)-2-гидроксибензойная кислота;

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)-2-метоксибензойная кислота;

N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-1H-индазол-6-карбоксамид;

N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид;

6-Амино-N-{1-[7-(3,4-диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-пирролидин-3-ил}-никотинамид;

N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;

3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-[4-(5-меркапто-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-фенил]-бензамид;

4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамидо)-2-метоксибензойная кислота;

3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-[4-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-фенил]-бензамид;

3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-(1Н-индазол-5-ил)-бензамид;

3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-(1Н-индазол-6-ил)-бензамид;

4-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-(2-пиридин-4-илэтил)-бензамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(2-оксо-1)2-дигидропиридин-4-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид;

4-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)бензамид;

4-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-[2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-этил]-бензамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперидин-3-карбоксамид;

Метил-3-(7-(3-(метилсульфонил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоат;

3-[7-(3-Метансульфонилфениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензойная кислота;

3-{7-[3-(2-Метоксиметилпирролидин-1-ил)-фениламино]-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-бензойная кислота;

трет-Бутил 4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)бензоат;

4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)бензойная кислота;

4-((E)-2-{3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-фенил}-2-фторвинил)бензойная кислота;

(E)-4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)стирил)бензойная кислота;

4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)фенэтил)бензойная кислота;

3-{7-[(1R,5S)-3-(8-Окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-фениламино]-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-бензойная кислота;

N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-1H-индазол-5-карбоксамид;

(S)-N-(3-(2-Метилпирролидин-1-ил)фенил)-5-(3-((пиперидин-4-иламино)метил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин;

N5-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)пиридин-2,5-дикарбоксамид;

Метил-5-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)пиколинат;

5-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)пиколиновая кислота;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-оксоиндолин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1Н-индазол-5-ил)пиперидин-3-карбоксамид;

5-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)пиколиновая кислота;

4-({1-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-пиперидин-3-карбонил}-амино)-2-метоксибензойная кислота;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1Н-индазол-6-ил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамид;

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)-2-гидроксибензойная кислота;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(5-оксопирролидин-3-ил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(пиразин-2-ил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-меркапто-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-меркапто-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин-3-карбоксамид;

3-{7-[3-(2-Окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-фениламино]-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-бензойная кислота;

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамидо)бензойная кислота;

4-(1-(7-(5,6-Диметоксипиридин-2-иламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)бензойная кислота;

Метил-3-(7-(3-(трифторметил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоат;

3-[7-(3-Трифторметилфениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензойная кислота;

3-[7-(3,4,5-Триметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензамид;

1-(7-(3-((S)-2-Метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-ол;

4-{7-[3-Метокси-5-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-фениламино]-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-бензамид;

(S)-5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-N-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин;

4-{7-[3-((8)-2-Метилпирролидин-1-ил)-фениламино]-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-бензамид;

3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-[4-(2,4-диоксо-тиазолидин-5-ил)-фенил]-бензамид;

4-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензамид;

(S)-N-(2-(Диметиламино)этил)-4-(7-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамид;

4-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)бензамид;

{3{7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-фенил}-метанол и

3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензамид.

В настоящей заявке предложен способ лечения воспалительного или аутоиммунного состояния, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В настоящей заявке предложен раскрытый выше способ, дополнительно включающий введение еще одного терапевтического агента, выбранного из следующих: хемотерапевтический или антипролиферативный агент, противовоспалительный агент, иммуномодулирующий или иммуносупрессивный агент, нейротропный фактор, агент для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, агент для лечения диабета или агент для лечения иммунодефицитных заболеваний.

В настоящей заявке предложен способ лечения воспалительного состояния, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В настоящей заявке предложен способ лечения ревматоидного артрита, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В настоящей заявке предложен способ лечения астмы, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В настоящей заявке предложен способ лечения иммунного расстройства, включая волчанку, множественный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, диабет I типа, осложнения при трансплантации органов, ксенотрансплантации, диабет, рак, астму, атопический дерматит, аутоиммунные расстройства щитовидной железы, язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера и лейкемию, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В настоящей заявке предложен способ лечения воспалительного состояния включающий параллельное введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества противовоспалительного соединения в сочетании с соединением формулы I.

В настоящей заявке предложен способ лечения иммунного расстройства, включающий параллельное введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества иммунодепрессанта в сочетании с соединением формулы I.

В настоящей заявке предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I, смешанное по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

В настоящей заявке предложена раскрытая выше фармацевтическая композиция, дополнительно включающая еще один терапевтический агент, выбранный из следующих: хемотерапевтический или антипролиферативний агент, противовоспалительный агент, иммуномодулирующий или иммуносупрессивный агент, нейротропный фактор, агент для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, агент для лечения диабета и агент для лечения иммунодефицитных заболеваний.

В настоящей заявке предложено применение соединения формулы I для изготовления лекарственного средства, полезного для лечения расстройств, связанных с Syk.

В настоящей заявке предложено применение соединения формулы I для изготовления лекарственного средства, полезного для лечения ревматоидного артрита.

Соединение, способ или композиция раскрыты в настоящем описании.

Соединения

Наглядные примеры соединений, охваченных настоящим изобретением и включенных в объем настоящего изобретения, приведены в ниже следующей таблице. Эти примеры и схемы получения, представленные ниже, приведены для того, чтобы помочь специалисту в данной области техники лучше понять и осуществить настоящее изобретение. Подразумевается, что они не ограничивают объем изобретения, а лишь являются его наглядным представлением и примером.

В общем случае номенклатура, использованная в настоящей Заявке, получена на основе AUTONOM™ v.4.0, компьютеризированной системы Института Бельштейна, или Struct=Name, программного обеспечения CambridgeSoft^® для генерирования систематической номенклатуры IUPAC. В случае несоответствия между изображенной структурой и приведенным для этой структуры названием, большая значимость приписывается изображенной структуре. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не указана посредством, например жирной или пунктирной линии, следует считать, что такая структура или часть структуры охватывает все ее стереоизомеры.

В табл.I изображены примеры пиридинонов общей формулы I.

Таблица I Соединение Номенклатура Структура I-1 3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензойная кислота I-2 [1,4]Диазепан-1-ил-{3-[7-(3,4-диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-фенил}-метанон

I-3 3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(метилкарбамоил)фенил)бензамид I-4 4-{3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензоиламино}-бензойная кислота

I-5 4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)бензойная кислота I-6 4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-илкарбамоил)бензойная кислота

I-7 4-({1-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-пиперидин-3-карбонил}-амино)-бензойная кислота I-8 N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-2-оксоиндолин-6-карбоксамид

I-9 4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)-2-гидроксибензойная кислота I-10 4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)-2-метоксибензойная кислота

I-11 N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-1Н-индазол-6-карбоксамид I-12 N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид

I-13 6-Амино-N-{1-[7-(3,4-диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-пирролидин-3-ил}-никотинамид I-14 N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

I-15 3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-[4-(5-меркапто-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-фенил]-бензамид I-16 4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамидо)-2-метоксибензойная кислота

I-17 3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-[4-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-фенил]-бензамид I-18 3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-(1Н-индазол-5-ил)-бензамид

I-19 3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-(1Н-индазол-6-ил)-бензамид I-20 4-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-(2-пиридин-4-ил-этил)-бензамид

I-21 1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид I-22 1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид I-23 4-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)бензамид

I-24 4-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-[2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-этил]-бензамид I-25 1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперидин-3-карбоксамид

I-26 Метил-3-(7-(3-(метилсульфонил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоат I-27 3-[7-(3-Метансульфонилфениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензойная кислота I-28 3-{7-[3-(2-Метоксиметилпирролидин-1-ил)-фениламино]-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-бензойная кислота

I-29 трет-Бутил 4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-бензиламино)бензоат I-30 4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)бензойная кислота

I-31 4-((E)-2-{3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-фенил}-2-фторвинил)-бензойная кислота I-32 (E)-4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)стирил)бензойная кислота

I-33 4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)фенэтил)бензойная кислота I-34 3-{7-[(1R,5S)-3-(8-Окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-фениламино]-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-бензойная кислота

I-35 N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d)пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-1Н-индазол-5-карбоксамид I-36 (S)-N-(3-(2-Метилпирролидин-1-ил)фенил)-5-(3-((пиперидин-4-иламино)метил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин

I-37 N5-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)пиридин-2,5-дикарбоксамид I-38 Метил-5-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)пиколинат

I-39 5-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)пиколиновая кислота I-40 1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-оксоиндолин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамид

I-41 1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1H-индазол-5-ил)пиперидин-3-карбоксамид I-42 5-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)пиколиновая кислота

I-43 4-({1-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-пиперидин-3-карбонил}-амино)-2-метоксибензойная кислота I-44 1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)пиперидин-3-карбоксамид I-45 1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1Н-индазол-6-ил)пиперидин-3-карбоксамид

I-46 1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамид I-47 4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)-2-гидроксибензойная кислота

I-48 1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(5-оксопирролидин-3-ил)пиперидин-3-карбоксамид I-49 1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(пиразин-2-ил)пиперидин-3-карбоксамид

I-50 1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамид I-51 1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-меркапто-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиперидин-3-карбоксамид

I-52 1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-меркапто-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин-3-карбоксамид I-53 3-{7-[3-(2-Окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-фениламино]-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-бензойная кислота

I-54 4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамидо)бензойная кислота I-55 4-(1-(7-(5,6-Диметоксипиридин-2-иламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)бензойная кислота

I-56 Метил-3-(7-(3-(трифторметил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоат I-57 3-[7-(3-Трифторметилфениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензойная кислота

I-58 3-[7-(3,4,5-Триметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензамид I-59 1-(7-(3-((S)-2-Метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-ол I-60 4-{7-[3-Метокси-5-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-фениламино]-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-бензамид

I-61 (S)-5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-N-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин I-62 4-{7-[3-((3)-2-Метилпирролидин-1-ил)-фениламино]-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-бензамид I-63 3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-ил)-фенил]-бензамид

I-64 4-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензамид I-65 (S)-N-(2-(Диметиламино)этил)-4-(7-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамид

I-66 4-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)бензамид I-67 {3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-фенил}-метанол

I-68 3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензамид

Синтез

Схемы

Соединения, раскрытые в данном описании, можно синтезировать согласно общим Схемам I-III:

Схема I

Схема II

Схема III

Описание Схем

В раскрытых выше схемах R¹ может представлять собой арил, возможно содержащий один или несколько следующих заместителей: низший алкил, гидроксил, гидрокси-низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, галоген, нитрогруппа, аминогруппа, аминоалкил, амидогруппа, цианогруппа, оксогруппа или галоген-низшая алкильная группа, W может представлять собой CH или N, n может быть равно 0 или 1, m может быть равно 1 или 2, X может представлять собой NH, CH₂, C=O, CH или CF, Y может представлять собой O, N, C или C=O, R² может представлять собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, и R³ может представлять собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил. Подробный пример схемы реакций представлен ниже на Схемах IV и V.

Схема IV

Схема V

Фармацевтические композиции и их введение

Для изготовления лекарственных средств с соединениями по настоящему изобретению можно применять большое разнообразие лекарственных форм для орального введения и носителей. Оральное введение можно осуществлять в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий, сиропов или суспензий. Соединения по настоящему изобретению эффективны при их введении другими способами, включая непрерывное (внутривенное вливание), наружное, парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, трансдермальное (возможно, совместно с агентом, повышающим проницаемость), трансбуккальное, назальное, а также ведение путем ингаляции и суппозиториев, наряду с другими способами введения. Предпочтительным способом введения, как правило, является оральный способ с удобным режимом суточного дозирования, который можно подбирать с учетом тяжести заболевания и реакции пациента на действующее вещество.

Соединение или соединения по настоящему изобретению, а также их фармацевтически применимые соли, совместно с одним или более стандартными эксципиентами, носителями или разбавителями, могут быть изготовлены в виде фармацевтических композиций и форм со стандартной дозой. Такие фармацевтические композиции и стандартные лекарственные формы могут включать обычные компоненты в стандартных пропорциях, при наличии или отсутствии дополнительных активных соединений или компонентов, причем такие лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество действующего вещества, соответствующее диапазону предполагаемых суточных дозировок. Такие фармацевтические композиции можно применять в виде твердых субстанций, например, в виде таблеток или наполненных капсул, полутвердых субстанций, порошков, лекарственных форм с пролонгированным высвобождением; или жидкостей, например растворов, суспензий, эмульсий, настоек или наполненных капсул для орального применения; или в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения; или в форме стерильных растворов для инъекций для парентерального применения. Стандартный лекарственный препарат содержит примерно от 5% до 95% действующего вещества или веществ (вес/вес). Подразумевается, что термин "лекарственный препарат" или "лекарственная форма" включает как твердые, так и жидкие лекарственные формы действующего вещества, и специалисту в данной области техники будет понятно, что активный компонент может присутствовать в различных лекарственных средствах, в зависимости от целевого органа или ткани, а также желаемой дозы и фармакокинетических параметров.

Термин "экспципиент", используемый в данном тексте, обозначает соединение, применяемое при изготовлении фармацевтической композиции, в общем случае безопасное, нетоксичное, а также не являющееся нежелательным с биологической или иной точки зрения, и включает эксципиенты, приемлемые для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения у человека. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в чистом виде, но, как правило, их вводят в смеси с одним или более подходящих фармацевтических эксципиентов, разбавителей или носителей, в соответствии с предполагаемым способом введения и общепринятой фармацевтической практикой.

Термин "фармацевтически приемлемый" обозначает полезный при изготовлении фармацевтической композиции, которая в общем случае безопасна, нетоксична и не является нежелательной с биологической или иной точки зрения, и которая подходит для фармацевтического применения в ветеринарии, а также у человека.

Форма "фармацевтически приемлемой соли" активного компонента может изначально обеспечивать желаемые фармакокинетические свойства действующего вещества, не характерные для его не-солевой формы, и может также положительно влиять на фармакодинамику действующего вещества в плане его терапевтического воздействия на организм. Фраза "фармацевтически приемлемая соль" соединения обозначает соль, которая является фармацевтически приемлемой и обладает желаемой фармакологической активностью соединения-предшественника. Такие соли включают: (1) кислотно-адитивные соли, полученные с помощью неорганических кислот, таких как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или полученные с помощью органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, и т.п.; или (2) соли, полученные за счет того, что кислотный атом водорода, присутствующий в соединении-предшественнике, либо замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; либо координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин, и т.п.

Твердые лекарственные формы включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и измельчаемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более веществ, которые могут выступать также в качестве разбавителей, ароматизаторов, солюбилизаторов, лубрикантов, суспендирующих агентов, связующих веществ, консервантов, веществ, улучшающих распадаемость таблеток или инкапсулирующего материала. В случае порошков носителем обычно является тонкоизмельченное твердое вещество, представляющее собой смесь с тонкоизмельченным активным компонентом. В случае таблеток активный компонент обычно смешивают с носителем, обладающим обязательной связывающей способностью в приемлемом соотношении, и придают желаемые форму и размер. Приемлемые носители включают, без ограничения, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, низкоплавкий воск, какао масло и т.п. Твердые лекарственные формы могут содержать, помимо активного компонента, красители, ароматические добавки, стабилизаторы, буферные агенты, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие вещества, загустители, солюбилизаторы и т.п.

Для орального введения подходят также жидкие лекарственные формы, включая жидкие лекарственные формы, в т.ч. эмульсии, сиропы, настойки, водные растворы и водные суспензии. К этим формам относятся твердые лекарственные формы, которые необходимо переводить в жидкие формы непосредственно перед использованием. Эмульсии могут быть приготовлены в растворах, например, в водных растворах пропиленгликоля, или они могут содержать эмульгаторы, например лецитин, сорбитан моноолеат или камедь. Водные растворы можно изготавливать растворением активного компонента в воде и добавлением подходящих агентов: красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии можно изготавливать диспергированием тонкоизмельченного активного компонента в воде совместно с вязким веществом, таким как натуральные или синтетические каучуки, смолы, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие агенты.

Соединения по настоящему изобретению можно включать в лекарственные формы для парентерального введения (например, путем инъекции, например болюсной инъекции или непрерывной инфузии) и могут быть представлены в виде лекарственных форм со стандартной дозой в ампулах, предварительно заполненных шприцах, контейнерах для малообъемной инфузии или многодозовых контейнерах, с добавлением консерванта. Такие композиции могут быть изготовлены в форме, например, суспензий, растворов или эмульсий на масляной или водной основе, например растворы в водном полиэтиленгликоле. Примеры маслянистых или неводных носителей, разбавителей, растворителей или основ включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло), и инъектируемые органические эфиры (например, этилолеат), и могут включать агенты для создания лекарственной формы, такие как консерванты, увлажняющие агенты, эмульгаторы или суспендирующие агенты, стабилизаторы и/или диспергирующие агенты. Как вариант, активный компонент может присутствовать в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора для восстановления перед применением с помощью подходящей основы, например, стерильной апирогенной воды.

Соединения по настоящему изобретению можно включать в лекарственные формы для местного применения на коже, такие как мази, крема и лосьоны, или такие как трансдермальный пластырь. Мази или крема могут быть приготовлены, например, на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих агентов. Лосьоны можно изготавливать на водной или масляной основе, и в общем случае они содержат один или более эмульгаторов, стабилизаторов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей. Лекарственные формы, которые подходят для местного введения через рот, включают леденцы, содержащие действующее вещество, включенное в ароматизированную основу, обычно сахарозу и камедь или трагакант; пастилки, содержащие действующее вещество, включенное в инертную основу, такую как желатин и глицерин или сахароза и камедь; и ополаскиватели для рта, содержащие действующее вещество в подходящем жидком носителе.

Соединения по настоящему изобретению можно включать в лекарственную форму для введения в виде суппозиториев. Сначала расплавляют низкоплавкий воск, например смесь глицеридов жирной кислоты или какао масло, и гомогенно диспергируют активный компонент, например, путем перемешивания. Затем расплавленную гомогенную смесь разливают в формы подходящего размера и оставляют для охлаждения и отвердевания.

Соединения по настоящему изобретению можно включать в лекарственные формы для вагинального введения: пессарии, тампоны, крема, гели, пасты, пенки или спреи, содержащие помимо, активного компонента, подходящие носители, хорошо известные в данной области техники.

Соединения по настоящему изобретению можно включать в лекарственные формы для интраназального введения. Растворы или суспензии вводят непосредственно в носовую полость удобным способом, например, с помощью капельницы, пипетки или спрея. Такие лекарственные формы могут быть реализованы в виде форм с однократной или многократной дозировкой. В последнем случае, для капельницы или пипетки, этого достигают введением пациенту подходящего, предварительно определенного объема раствора или суспензии. В случае спрея, этого достигают, например, с помощью насоса с дозированным распылением.

Соединения по настоящему изобретению можно включать в лекарственные формы для аэрозольного введения, в частности, в дыхательные пути, включая интраназальное введение. Такое соединение обычно характеризуется маленьким размером частиц, например, порядка пяти (5) микрон или менее. Такой размер частиц можно достичь способами, известными в данной области техники, например путем микронизации. Активный компонент помещают в сосуд под давлением с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, или диоксид углерода или другой подходящий газ. Такой аэрозоль в целях удобства может также содержать поверхностно-активное вещество, например лецитин. Дозу лекарства можно контролировать с помощью дозирующего клапана. Иначе активные компоненты можно изготавливать в форме сухого порошка, например порошковой смеси соединений в подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, например гидроксипропилметил целлюлоза или поливинилпирролидин (PVP). Порошковый носитель образует гель в носовой полости. Порошковую композицию можно изготавливать в виде лекарственной формы с однократной дозировкой, например в капсулах или картриджах, в желатиновой или блистерной упаковке, из которой порошок можно вводить путем ингаляции.

По желанию можно изготавливать лекарственные формы с кишечнорастворимой оболочкой, адаптированной для введения активного компонента с замедленным или контролируемым высвобождением. Например, соединения по настоящему изобретению можно включать в лекарственную форму в виде систем для трансдермальной или подкожной доставки лекарственного вещества. Такие системы доставки имеют преимущество в случаях, когда необходимо замедленное высвобождение соединения и когда очень важно строгое соблюдение пациентом схемы лечения. Соединения в трансдермальных системах доставки часто наносят на твердую основу, которую можно приклеивать к коже. Интересующее соединение можно также сочетать с агентом, повышающим проницаемость, например, таким как Azone (1-додецилазациклогептан-2-он). Системы доставки с замедленным высвобождением внедряют подкожно в субдермальный слой хирургическим путем или путем инъекции. В подкожных имплантантах инкапсулировано соединение в липидно-растворимой мембране, например такой, как силиконовый каучук, или биодеградируемом полимере, например, в полилактиде.

Подходящие лекарственные формы, а также фармацевтические эксципиенты, носители, разбавители и эксципиенты описаны в литературе (Remington: The Science и Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania). Опытный специалист по лекарственным формам может вносить модификации в лекарственные формы в пределах сущности настоящего изобретения, с получением множества лекарственных форм для конкретного пути введения, без придания композициям по настоящему изобретению нестабильности или без ограничения их терапевтической активности.

Модификацию соединений по настоящему изобретению с целью улучшения их растворимости в воде или других растворителях, например, можно легко осуществлять путем минимальной модификации (солеобразование, этерификация, и т.п.), что доступно среднему специалисту в данной области техники. Средний специалист в данной области техники способен также модифицировать способ введения и режим дозирования конкретного соединения, для того чтобы привести фармакокинетические характеристики соединения по настоящему изобретению к максимальному благоприятному эффекту у пациентов.

Термин "терапевтически эффективное количество", используемое в данном тексте, обозначает количество, которое необходимо для облегчения симптомов заболевания у индивидуума. Дозировку следует подбирать в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. Дозировку можно варьировать в широких пределах, в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, на которое направлено лечение, возраст и общее состояние здоровья пациента, другие лекарственные средства, которые принимает пациент, способ и форма введения, а также предпочтения и личный опыт лечащего врача. В случае орального введения подходящей будет суточная доза в интервале между примерно 0.01 и примерно 1000 мг/кг массы тела в сутки при монотерапии и/или комбинированной терапии. Предпочтительная суточная доза находится в пределах примерно от 0.1 до 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно примерно от 0.1 до 100 мг/кг массы тела, и наиболее предпочтительно примерно от 1.0 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Таким образом, при введении пациенту массой 70 кг, дозировка будет находиться в диапазоне примерно от 7 мг до 0.7 г в сутки. Суточную дозу можно вводить как однократную дозу или разделенными дозами, как правило, от 1 до δ доз в сутки. В общем случае, лечение начинают с меньших доз, которые находятся ниже оптимальной дозы соединения. Затем дозировку понемногу повышают до достижения оптимального эффекта для индивидуального пациента. Средний специалист в лечении заболеваний, описанных данном тексте, сможет, без необходимости нежелательного экспериментирования, основываясь на личных знаниях, опыте и содержании настоящей Заявки, установить терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению для конкретного заболевания и пациента.

Фармацевтические препараты предоставляют предпочтительно в виде форм со стандартной дозировкой. В такой форме данный препарат подразделен на стандартные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Лекарственная форма со стандартной дозировкой может представлять собой упакованный препарат, упаковку, содержащую дискретные количества препарата, например упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, стандартная лекарственная форма сама по себе может представлять собой капсулу, таблетку, саше или леденец, или она может представлять подходящее количество любого из этих форм в упакованном виде.

Лекарственные формы

Фармацевтические препараты для доставки любым способом изготовлены в виде лекарственных форм, приведенных в следующих таблицах. "Активный компонент" или "действующее вещество" в этих таблицах обозначает одно или более соединений формулы I.

Композиция для орального введения

Компонент % вес/вес Активный компонент 20.0% Лактоза 79.5% Магния стеарат 0.5%

Компоненты смешивают и дозируют в капсулы, в каждую примерно по 100 мг; одна капсула примерно соответствует целой суточной дозе.

Композиция для орального введения

Компонент % вес/вес Активный компонент 20.0% Магния стеарат 0.5% Кроскармеллоза натрия 2.0% Лактоза 76.5% PVP (поливинилпирролидин) 1.0%

Указанные компоненты объединяют и гранулируют с помощью растворителя, например метанола. Затем смесь высушивают и формуют в виде таблеток (содержащих примерно 20 мг действующего вещества) с помощью подходящей таблетировочной машины.

Композиция для орального введения

Компонент Количество Действующее вещество 1.0 г Фумаровая кислота 0.5 г Натрия хлорид 2.0 г Метилпарабен 0.15 г Пропилпарабен 0.05 г Гранулированный сахар 25.5 г Сорбит (70% раствор) 12.85 г Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 г Ароматизатор 0.035 мл Красители 0.5 мг Дистиллированная вода в достаточном количестве до 100 мл

Указанные компоненты смешивают с получением суспензии для орального введения.

Композиция для парентерального введения

Компонент % вес/вес Активный компонент 0.25 г Натрия хлорид в достаточном количестве для получения изотоничного раствора Вода для инъекций 100 мл

Активный компонент растворяют в части воды для инъекций. Затем добавляют достаточное количество хлорида натрия при перемешивании для получения изотонического раствора. Раствор готовят из расчета по весу с использованием оставшегося количества воды для инъекций, фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0.2 микрон и упаковывают в стерильных условиях.

Изготовление суппозиториев

Компонент % вес/вес Активный компонент 1.0% Полиэтиленгликоль 1000 74.5% Полиэтиленгликоль 4000 24.5%

Указанные компоненты сплавляют вместе, смешивают на паровой бане и разливают в формы, с общим весом содержимого 2.5 г.

Композиция для местного применения

Компоненты граммы Действующее вещество 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 Минеральное масло 5 Вазелин 10 Метилпарабен 0.15 Пропилпарабен 0.05 ВНА (бутилированный гидроксианизол) 0.01 Вода В достаточном количестве до 100

Все компоненты, кроме воды, объединяют и нагревают примерно до 60°C при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды примерно при 60°C при энергичном перемешивании, чтобы эмульгировать компоненты, и затем добавляют воду в достаточном количестве до 100 г.

Изготовление назального спрея

Некоторые водные суспензии, содержащие примерно 0.025-0.5 процентов действующего вещества, изготавливают в форме назальных спреев. Такие лекарственные формы могут содержать неактивные компоненты, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, декстроза и т.п. Можно добавлять хлороводородную кислоту для доведения pH. Композиции назальных спреев можно доставлять посредством дозированных насосов для назальных спреев, как правило, доставляющим примерно 50-100 микролитров композиции за каждое нажатие. Обычная схема дозирования составляет 2-4 впрыскиваний каждые 4-12 часов.

Назначения и способы лечения

Описанные в данном тексте соединения представляют собой ингибиторы киназ, в частности ингибиторы SYK. Эти ингибиторы могут быть эффективными при лечении одного или более заболеваний, реагирующих на ингибирование киназ, включая заболевания, реагирующих на ингибирование SYK и/или ингибирование пролиферации B-клеток у млекопитающих. Не привязываясь к какой-либо, конкретной теории, полагают, что взаимодействие соединений по настоящему изобретению с SYK приводит к ингибированию активности SYK и, соответственно, к реализации фармацевтической эффективности этих соединений. Таким образом, настоящее изобретение включает способ лечения млекопитающего, например, человека, страдающего заболеванием, реагирующим на ингибирование активности SYK и/или ингибирование пролиферации В-клеток, включающий введение млекопитающему, страдающему таким заболеванием, эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, предложенного здесь. Эффективную концентрацию можно установить экспериментально, например с помощью анализа концентрации такого соединения в крови, или теоретически, путем расчета биодоступности. К другим киназам, на которые может быть оказано воздействие, помимо SYK, относятся, без ограничения, другие тирозинкиназы и сериновые/треониновые киназы.

Киназы играют существенную роль в сигнальных путях, контролирующих основополагающие клеточные процессы, такие как пролиферация, дифференциация и гибель (апоптоз). С патологической киназной активностью связано множество заболеваний, включая различные формы рака, аутоиммунные и/или воспалительные заболевания, а также острые воспалительные реакции. Многоплановая роль киназ в сигнальных клеточных путях создает благоприятные условия для выявления новых лекарственных средств, нацеленных на киназы и сигнальные пути.

В настоящей заявке предложен способ лечения воспалительных или аутоиммунных состояний, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В настоящей заявке предложен раскрытый выше способ, дополнительно включающий введение еще одного терапевтического агента, выбранного из следующих: хемотерапевтический или антипролиферативный агент, противовоспалительный агент, иммуномодулирующий или иммуносупрессивный агент, нейротропный фактор, агент для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, агент для лечения диабета или агент для лечения иммунодефицитных заболеваний.

В настоящей заявке предложен способ лечения воспалительного состояния, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В настоящей заявке предложен способ лечения ревматоидного артрита, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В настоящей заявке предложен способ лечения астмы, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В настоящей заявке предложен способ лечения иммунного расстройства, включая волчанку, множественный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, диабет I типа, осложнения при трансплантации органов и ксенотрансплантации, диабет, рак, астму, атопический дерматит, аутоиммунные расстройства щитовидной железы, язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера и лейкемию, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В настоящей заявке предложен способ лечения воспалительного состояния, включающий параллельное введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества противовоспалительного соединения в сочетании с соединением формулы I.

В настоящей заявке предложен способ лечения иммунного расстройства, включающий параллельное введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества иммунодепрессанта в сочетании с соединением формулы I.

ПРИМЕРЫ

Аббревиатура

К широко используемым аббревиатурам относятся следующие: ацетил (Ac), азо-бис-изобутирилнитрил (AIBN), атмосферы (атм), 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN или BBN), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP), трет-бутоксикарбонил (Boc), ди-трет-бутилпирокарбонат, или boc-ангидрид (BOC₂O), бензил (Bn), бутил (Bu), регистрационный номер в базе данных Chemical Abstracts (CASRN), бензилоксикарбонил (CBZ или Z), карбонил диимидазол (CDI), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), трифторид диэтиламиносеры (DAST), дибензилиденацетон (dba), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,2-дихлорэтан (DCE), дихлорметан (DCM), 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ), диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD), диизобутилалюминийгидрид (DIBAL или DIBAL-H), диизопропилэтиламин (DIPEA), N,N-диметилацетамид (DMA), 4-N,N-диметиламинопиридин (DMAP), N,N-диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)этан (dppe), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDCl), 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (EEDQ), этил (Et), этилацетат (EtOAc), этанол (EtOH), этиловый эфир 2-этокси-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (EEDQ), диэтиловый эфир (Et₂O), этил-изопропиловый эфир (EtOiPr), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат уксусная кислота (HATU), уксусная кислота (HOAc), 1-N-гидроксибензотриазол (HOBt), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), изопропанол (IPA), изопропилмагнийхлорид (iPrMgCl), гексаметил дисилазан (HMDS), жидкостная хромато-масс-спектрометрия (LCMS), литий гексаметилдисилазан (LiHMDS), мета-хлорпероксибензойная кислота (m-СРВА), метанол (MeOH), точка плавления (mp), MeSO₂- (мезил или Ms), метил (Me), ацетонитрил (MeCN), м-хлорпербензойная кислота (MCPBA), масс-спектр (ms), метилтретбутиловый эфир (MTBE), метилтетрагидрофуран (MeTHF), N-бромсукцинимид (NBS), н-бутиллитий (nBuLi), N-карбоксиангидрид (NCA), N-хлорсукцинимид (NCS), N-метилморфолин (NMM), N-метилпирролидон (NMP), пиридиний хлорхромат (PCC), дихлор-((бис-дифенилфосфино)ферроценил) палладий(II) (Pd(dppf)Cl₂), ацетат палладия(II) (Pd(OAc)₂), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Pd₂(dba)₃), пиридиний дихромат (PDC), фенил (Ph), пропил (Pr), изопропил (i-Pr), фунты на дюйм квадратный (psi), пиридин (pyr), 1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен (Q-Phos), комнатная температура (температура окружающей среды, кт или КТ), втор-бутиллитий (sBuLi), трет-бутилдиметилсилил или трет-BuMe₂Si (TBDMS), тетра-н-бутиламмоний фторид (TBAF), триэтиламин (TEA или Et₃N), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (TEMPO), трифлат, или CF₃SO₂- (Tf), трифторуксусная кислота (TFA), 1,1'-бис-2,2,6,6-тетраметилгептан-2,6-дион (TMHD), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат (TBTU), тонкослойная хроматография (TCX), тетрагидрофуран (THF), триметилсилил или Me3Si (TMS), п-толуолсульфоновая кислота моногидрат (TsOH или pTsOH), 4-Me-C₆H₄SO₂- или тозил (Ts) и N-уретан-N-карбоксиангидрид (UNCA). Общепринятая номенклатура, включая префиксы «нормальный» (н), изо, вторичный (втор-), третичный (трет-) и нео, употреблятся в своем обычном значении, если она используется совместно с алкильными группами (J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).

Общие положения

Если не указано иное, все значения температуры, включая точки плавления (т.е., MP) приведены в градусах Цельсия (°C). Следует понимать, что реакции, которые приводят к указанным и/или желаемым продуктам не обязательно являются непосредственным результатом сочетания двух изначально добавленных реагентов, т.е. возможно образование в смеси одного или более промежуточных продуктов, что в конечном счет приводит к получению указанного и/или желаемого продукта. Ниже следующие сокращения могут быть использованы в описании способов получения и Примерах. Все названия были получены с помощью программ Autonom и ChemDraw.

Нижеследующие описания способов получения и примеры приведены с целью более четкого понимания и осуществления настоящего изобретения специалистом в данной области техники. Следует понимать, что они не ограничивают объем настоящего изобретения, а лишь служат его наглядным представлением и примером.

Примеры способов получения

Способ получения 1

(5-Хлортиазоло[5,4-d]пиримидин-7-ил)-(3,4-диметоксифенил)-амин

Смесь 5,7-дихлортиазоло[5,4-d]пиримидина (0.925 г, 4.49 ммоль), 3,4-диметоксифениламина (0.89 г, 5.83 ммоль) и DIEA (0.86 г, 6.73 ммоль) в 12 мл DMSO перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Эту смесь вливали в 50 мл воды и фильтровали; полученное твердое вещество промывали водой (50 мл) с получением неочищенного продукта. Его очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 200-300 меш, этилацетат в качестве элюента) с получением (5-хлортиазоло[5,4-d]пиримидин-7-ил)-(3,4-диметоксифенил)-амин (0.92 г, 63.8%) в виде твердого вещества. LC-MS: 323.1 [M+H]⁺, t_R=1.56 мин.

Способ получения 2

Метиловый эфир 3-[7-(3,4-диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензойной кислоты

Процедура:

К раствору (5-хлортиазоло[5,4-d]пиримидин-7-ил)-(3,4-диметоксифенил)-амина (0.90 г, 2.79 ммоль) и метилового эфира 3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензойной кислоты (0.95 г, 3.62 ммоль) в 100 мл 1,4-диоксана при перемешивании добавляли Na₂CO₃ (0.93 г, 8.8 ммоль) и 5 мл воды при комнатной температуре. Затем эту смесь дегазировали азотом в течение 15 минут. Добавляли одной порцией Pd(PPh₃)₄ (0.32 г, 0.279 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов в атмосфере азота. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 200-300 меш, CH₂Cl₂: метанол = 100:1) с получением метилового эфира 3-[7-(3,4-диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензойной кислоты (0.95 г, 81%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 423.1 [М+Н]⁺, t_R=1.68 мин.

Пример 1

3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензойная кислота

Процедура:

К раствору метилового эфира 3-[7-(3,4-диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензойной кислоты (0.85 г, 2 ммоль) в 20 мл THF и 20 мл метанола добавляли при перемешивании раствор NaOH (0.08 г, 20 ммоль) в 2 мл воды при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривали и остаток суспендировали в 50 мл THF, затем добавляли 6н HCl до pH=3. Растворитель выпаривали, затем растворяли в 30 мл THF и фильтровали. Полученный фильтрат выпаривали с получением 3-[7-(3,4-диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензойной кислоты (0.8 г, 97.5%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 13.15 (s, 1Н), 10.18 (s, 1Н), 9.38 (s, 1Н), 8.98 (s, 1Н), 8.61 (d, 1Н, J=8.1 Гц), 8.06 (d, 1Н, J=7.5 Гц), 7.84 (d, 1Н, J=2.4 Гц), 7.64 (t, 1Н, J=7.8 Гц), 7.42 (dd, 1Н, J₁=8.7 Гц, J₂=2.1 Гц), 6.98 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). LC-MS: 409 [М+Н]⁺, 839 [2M+Na]⁺, t_R=1.74 мин. ВЭЖХ: 98.38% при 214 нм, 97.29% при 254 нм, t_R=3.44 мин.

Пример 2

[1,4]Диазепан-1-ил-{3-[7-(3,4-диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-фенил)-метанон

Стадия 1

Трет-бутиловый эфир 4-(3-[7-(3,4-диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензоил}-[1,4]-диазепан-1-карбоновой кислоты

Процедура:

К раствору 3-[7-(3,4-диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензойной кислоты (95 мг, 0.23 ммоль) в 10 мл THF добавляли при перемешивании DIEA (30 мг, 0.23 ммоль) при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил-1,4-диазепан-1-карбоксилат (60 мг, 0.3 ммоль), BOP-Cl (76 мг, 0.3 ммоль) и DIEA (59 мг, 0.46 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 200-300 меш, метанол: CH₂Cl₂=1:100) с получением трет-бутилового эфира 4-{3-[7-(3,4-диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензоил}-[1,4]-диазепан-1-карбоновой кислоты (130 мг, 95.7%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 591.2 [М+Н]⁺, t_R=1.81 мин.

Стадия 2

[1,4]Диазепан-1-ил-{3-[7-(3,4-диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-фенил)-метанон

Процедура:

К раствору трет-бутилового эфира 4-{3-[7-(3,4-диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензоил}-[1,4]-диазепан-1-карбоновой кислоты (130 мг, 0.22 ммоль) в 10 мл CH₂Cl₂ медленно, при перемешивании добавляли CF₃COOH (4 мл) при комнатной температуре. Затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 20% ацетонитрил/80% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 45% ацетонитрил/55% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.), затем добавляли 1М HCl (0.5 мл) и перемешивали, после чего растворители удаляли при пониженном давлении с получением [1,4]диазепан-1-ил-{3-[7-(3,4-диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-фенил}-метанона в форме HCl-соли (35 мг, 30.2%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.18 (s, 1Н), 9.38 (s, 1Н), 9.05 (brs, 2Н), 8.46-8.44 (m, 2Н), 7.86 (s, 1Н), 7.60-7.59 (m, 2Н), 7.42 (dd, 1Н, J₁=8.7 Гц, J₂=2.7 Гц), 6.99 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 3.85 (brs, 2Н), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (brs, 2Н), 3.30 (brs, 2Н), 3.20 (brs, 2Н), 2.02-1.96 (m, 2Н). LC-MS: 491.2 [М+Н]⁺, t_R=1.51 мин. ВЭЖХ: 99.24% при 214 нм, 98.23% при 254 нм, t_R=4.65 мин.

Пример 3

3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(метилкарбамоил)фенил)бензамид

Процедура:

К раствору 3-[7-(3,4-диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензойной кислоты (170 мг, 0.41 ммоль) в 10 мл DMF добавляли 4-амино-N-метил-бензамид (81 мг, 0.54 ммоль), HATU (205 мг, 0.54 ммоль) и DIEA (79 мг, 0.61 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривали с получением твердого вещества в виде неочищенного продукта. Его очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 40% ацетонитрил/60% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 70% ацетонитрил/30% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением 3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(метилкарбамоил)фенил)бензамида (66 мг, 29.7%) в виде желтого твердого вещества.¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.66 (s, 1Н), 10.21 (s, 1Н), 9.39 (s, 1Н), 8.93 (s, 1Н), 8.59 (d, 1Н, J=7.2 Гц), 8.38-8.37 (m, 1Н), 8.05 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 7.89-7.82 (m, 6Н), 7.71-7.68 (m, 12Н), 7.54-7.50 (m, 1Н), 6.97 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.78 (d, 1Н, J=3.9 Гц). LC-MS: 541.1 [М+Н]⁺, t_R=1.72 мин. ВЭЖХ: 96.60% при 214 нм, 97.75% при 254 нм, t_R=6.68 мин.

Пример 4

4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамидо)бензойная кислота

Стадия 1

трет-Бутил 4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамидо)бензоат

Процедура:

Смесь 3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойной кислоты (130 мг, 0.32 ммоль), трет-бутил 4-аминобензоата (185 мг, 0.96 ммоль), EDC (122 мг, 0.64 ммоль) и DMAP (78 мг, 0.64 ммоль) в 10 мл DMF перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Избыток DMF удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в 100 мл этилацетата, промывали солевым раствором (2×10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (200-300 меш, элюировали этилацетатом) с получением трет-бутил-4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамидо)бензоата (130 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.76 (s, 1Н), 10.18 (s, 1Н), 9.41 (s, 1Н), 8.97 (s, 1Н), 8.62 (d, 1Н, J=8.1 Гц), 8.10 (d, 1Н, J=7.8 Гц), 7.95 (s, 4Н), 7.85 (s, 1Н), 7.71 (t, 1Н, J=7.7 Гц), 7.54 (dd, 1Н, J₁=9.0 Гц, J₂=2.4 Гц), 6.99 (d, 1Н, J=9.0 Гц), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.57 (s, 3H). LC-MS: 584 [М+Н]⁺, t_R=1.78 мин. ВЭЖХ: 98.03% при 214 нм, 98.38% при 254 нм, t_R=7.05 мин.

Стадия 2

4-(3-(7-(3,4-ДиметоксиФениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамидо)бензойная кислота

Процедура:

трет-Бутил-4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамидо)бензоат (45 мг, 0.077 ммоль) в 10 мл DCM обрабатывали с помощью TFA (2 мл, по каплям). Полученный желтый раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Избыток растворителя удаляли при пониженном давлении, остаток растирали с н-гексаном, декантировали и высушивали с получением 4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамидо)бензойной кислоты (27 мг, 66.4%). ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 12.80 (brs, 1Н), 10.76 (s, 1Н), 10.19 (s, 1Н), 9.41 (s, 1Н), 8.96 (s, 1Н), 8.62 (d, 1Н, J=7.8 Гц), 8.09 (d, 1Н, J=7.8 Гц), 7.97 (s, 4Н), 7.84 (s, 1Н), 7.71 (t, 1Н, J=7.7 Гц), 7.54 (dd, 1Н, J₁=8.7 Гц, J₂=2.1 Гц), 6.99 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). LC-MS: 528 [М+Н]⁺, t_R=1.54 мин. ВЭЖХ: 96.02% при 214 нм, 95.94% при 254 нм, t_R=6.62 мин.

Пример 5

Стадия 1

трет-Бутил 1-(7-(3,4-диметоксиФениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамат

Процедура:

К раствору (5-хлортиазоло[5,4-d]пиримидин-7-ил)-(3,4-диметоксифенил)-амина (150 мг, 0.46 ммоль), трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата (130 мг, 0.69 ммоль), X-Phos (115 мг, 0.24 ммоль) и Cs₂CO₃ (580 мг, 1.78 ммоль) в 60 мл сухого диоксана добавляли одной порцией при перемешивании Pd₂(dba)₃ (60 мг, 0.065 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь дегазировали азотом в течение 15 минут. Полученную смесь перемешивали при 95°C в атмосфере азота в течение 24 часов. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 200-300 меш, петролейный эфир:этилацетат = 1:2) с получением трет-бутил-1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамата (191 мг, 87.8%) в виде твердого вещества. LC-MS: 473.2 [М+Н]⁺, t_R=1.56 мин.

Стадия 2

5-(3-Аминопирролидин-1-ил)-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4d]пиримидин-7-амин гидрохлорид

Процедура:

Раствор трет-бутил-1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамата (191 мг, 0.40 ммоль) в 50 мл насыщенного HCl в диоксане перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 5-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина гидрохлорида (165 мг, 100%) в виде твердого вещества. Его непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS: 373.1 [М+Н]⁺, t_R=1.15 мин.

Стадия 3

Метил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)бензоат

Процедура:

Раствор 5-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина гидрохлорида (165 мг, 0.4 ммоль), 4-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (94 мг, 0.52 ммоль), HATU (197 мг, 0.52 ммоль) и DIEA (154.8 мг, 1.2 ммоль) в 10 мл DMF перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Небольшое количество желаемого продукта детектировали с помощью анализа LCMS. Затем добавляли одной порцией EDCl.HCl (76.4 мг, 0.42 ммоль) и DMAP (49 мг, 0.4 ммоль) и этот раствор перемешивали при комнатной температуре еще в течение 4 суток. Растворитель выпаривали при 80°C в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 200-300 меш, дихлорметан: метанол = 20:1) с получением метил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирроли-дин-3-илкарбамоил)бензоата (190 мг, 87.8%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 535.1 [М+Н]⁺, t_R=1.48 мин.

Стадия 4

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)бензойная кислота

Процедура:

Раствор метил 4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)бензоата (190 мг, 0.255 ммоль) и LiOH.H₂O (149 мг, 3.55 ммоль) в 2 мл воды, 10 мл метанола и 15 мл THF перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали после подкисления раствора с помощью 2н HCl до pH=2, остаток растворяли в 50 мл THF и фильтровали для удаления солей. Фильтрат выпаривали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 25% ацетонитрил/75% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 45% ацетонитрил/55% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением 4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)бензойной кислоты (86 мг, 46.5%) в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 9.63 (s, 1Н), 8.36-8.79 (m, 2Н), 8.02-7.88 (m, 5Н), 7.60-7.50 (m, 1Н), 6.93 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 4.61-4.59 (m, 1Н), 3.95-3.66 (m, 10H), 2.28-2.10 (m, 2Н). LC-MS: 521 [М+Н]⁺; 518.8[M-H]^-, t_R=1.36 мин. ВЭЖХ: 99.85% при 214 нм, 99.84% при 254 нм, t_R=4.67 мин.

Пример 6

Стадия 1

трет-Бутил 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-илкарбамат

Процедура:

К раствору трет-бутил-1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-илкарбамата (140 мг, 0.433 ммоль), трет-бутил пиперидин-3-илкарбамата (130 мг, 0.649 ммоль), X-Phos (115 мг, 0.24 ммоль) и Cs₂CO₃ (580 мг, 1.78 ммоль) в 60 мл сухого диоксана добавляли одной порцией при перемешивании Pd₂(dba)₃ (60 мг, 0.065 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь дегазировали азотом в течение 15 минут. После этого смесь перемешивали при 95°C в атмосфере азота в течение 24 часов. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 200-300 меш, петролейный эфир: этилацетат = 1:2) с получением трет-бутил-1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-илкарбамата (195 мг, 92.8%) в виде твердого вещества. LC-MS: 487.1 [М+Н]⁺, t_R=1.67 мин.

Стадия 2

5-(3-Аминопиперидин-1-ил)-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин гидрохлорид

Процедура:

Раствор трет-бутил-1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-илкарбамата (195 мг, 0.4 ммоль) в 85 мл насыщенного HCl в диоксане перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель выпаривали при 40°C при пониженном давлении с получением 5-(3-аминопиперидин-1-ил)-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина гидрохлорида (200 мг, неочищенное вещество) в виде желтого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS: 387.0 [М+Н]⁺, t_R=1.19 мин.

Стадия 3

Метил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-илкарбамоил)бензоат

Процедура:

Раствор 5-(3-аминопиперидин-1-ил)-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина гидрохлорида (200 мг, 0.47 ммоль), 4-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (111 мг, 0.61 ммоль), HATU (231 мг, 0.61 ммоль) и DIEA (182 мг, 1.41 ммоль) в 10 мл DMF перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Лишь небольшое количество желаемого продукта детектировали с помощью анализа LCMS. Добавляли одной порцией EDCl.HCl (90 мг, 0.47 ммоль) и DMAP (57 мг, 0.47 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре еще в течение 4 суток. Растворитель выпаривали при 80°C в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 200-300 меш, дихлорметан: метанол = 20:1) с получением метил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-илкарбамоил)бензоата (250 мг, 96.1%) в виде твердого вещества. LC-MS: 549.2 [М+Н]⁺, t_R=1.56 мин.

Стадия 4

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-илкарбамоил)бензойная кислота

Процедура:

Раствор метил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-илкарбамоил)бензоата (250 мг, 0.45 ммоль) и LiOH.H₂O (191 мг, 4.5 ммоль) в 2 мл воды, 12 мл метанола и 30 мл THF перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривали и остаток суспендировали в 30 мл THF, затем обрабатывали с помощью 2н HCl до pH=2. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в 50 мл THF и фильтровали для удаления солей. Фильтрат выпаривали и неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 28% ацетонитрил/72% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 50% ацетонитрил/50% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением 4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-илкарбамоил)бензойной кислоты (45 мг, 18.4%) в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 13.20 (brs, 1Н), 9.63 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.04-7.95(m, 4Н), 7.63 (s, 1Н), 7.41-7.32(m, 2Н), 6.88-6.85 (m, 1Н), 5.34-5.31 (m, 1Н), 4.71-4.52 (m, 2Н), 3.70 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.04-2.97 (m, 2Н), 2.04-1.96 (m, 4Н). LC-MS: 535 [М+Н]⁺; 532.9 [M-H]^-, t_R=1.43 мин. ВЭЖХ: 99.26% при 214 нм, 99.79% при 254 нм, t_R=5.37 мин.

Пример 7

Стадия 1

Метил-1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксилат

Процедура:

К раствору (5-хлортиазоло[5,4-d]пиримидин-7-ил)-(3,4-диметоксифенил)-амина (80 мг, 0.25 ммоль) в 10 мл диоксана добавляли метил-пиперидин-3-карбоксилат (107 мг, 0.75 ммоль), Cs₂CO₃ (163 мг, 0.50 ммоль) и X-Phos (47.6 мг, 0.1 ммоль). После трехкратного дегазирования в атмосфере азота добавляли Pd₂(dba)₃ (28 мг, 0.05 ммоль). Полученную смесь дегазировали еще один раз и перемешивали при температуре флегмы в течение ночи. Избыток диоксана удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (200-300 меш, петролейный эфир:этилацетат = 1:1) с получением метил-1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксилата (60 мг, 56%) в виде масла, которое отвердевало при выстаивании в течение ночи. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8.41 (s, 1Н), 7.77 (s, 1Н), 7.64 (s, 1Н), 7.08 (d, 1Н, J=9.0 Гц), 6.88 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 4.92-4.87 (m, 1Н), 4.68-4.64 (m, 1Н), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.30-3.22 (m, 1Н), 3.10-3.09 (m, 1Н), 2.60-2.59 (m, 1Н), 2.11-2.06 (m, 1Н), 1.85-1.60 (m, 3H). LC-MS: 430.1 [М+Н]⁺, 452.1 [M+Na]⁺, t_R=1.63 мин.

Стадия 2

1-(7-(3,4-ДиметоксиФениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоновая кислота

Процедура:

К раствору метил-1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксилата (0.06 г, 0.139 ммоль) в 5 мл THF и 5 мл метанола добавляли при перемешивании раствор NaOH (0.056 г, 1.39 ммоль) в 1 мл воды при комнатной температуре. По окончании внесения реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 24 часов. Растворитель выпаривали и остаток суспендировали в 10 мл THF, затем обрабатывали с помощью HCl до pH=2. Растворитель выпаривали, затем растворяли в 30 мл THF и фильтровали. Фильтрат выпаривали с получением 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (0.057 г, 98%) в виде твердого вещества. LC-MS: 416.1 [М+Н]⁺, t_R=1.57 мин.

Стадия 3

трет-Бутил 4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)бензоат

Процедура:

Смесь 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (57 мг, 0.137 ммоль), трет-бутил-4-аминобензоата (34.4 мг, 0.178 ммоль), HATU (67.6 мг, 0.178 ммоль) и DIEA (53 мг, 0.411 ммоль) в 10 мл DMF перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 200-300 меш, этилацетат: петролейный эфир = 1:1) с получением трет-бутил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)бензоата (75 мг, 92%) в виде твердого вещества. LC-MS: 591.2 [М+Н]⁺, t_R=1.77 мин.

Стадия 4

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)бензойная кислота

Процедура

К раствору трет-бутил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)бензоата (75 мг, 0.127 ммоль) в 5 мл DCM при комнатной температуре добавляли по каплям и при перемешивании TFA (2 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель выпаривали при 40°C при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 30% ацетонитрил/70% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 55% ацетонитрил/45% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением 4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)бензойной кислоты (25 мг, 36.8%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8.71 (s, 1Н), 7.99-7.96 (m, 2Н), 7.68-7.65 (m, 2Н), 7.51 (s, 1Н), 7.27-7.23 (m, 1Н), 6.86 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 3.79 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.67 (brs, 3H), 2.19-1.87 (m, 6Н). LC-MS: 535 [М+Н]⁺; 533 [M-H]^-, t_R=1.47 мин. ВЭЖХ: 96.74% при 214 нм, 97.85% при 254 нм, t_R=5.46 мин.

Пример 8

N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-2-оксоиндолин-6-карбоксамид

Процедура:

Смесь 5-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина гидрохлорида (82 мг, 0.2 ммоль), 2-оксоиндолин-6-карбоновой кислоты (36 мг, 0.2 ммоль), EDCl (76 мг, 0.4 ммоль) и N-метилимидазола (50 мг, 0.6 ммоль) в 5 мл DCM перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Эту смесь промывали водой (4 мл), органический слой высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и концентрирования остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (Силикагель, 20 см×20 см, разделяли с помощью EtOAc, элюировали с помощью DCM:MeOH = 1:20, об/об) с получением N-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-2-оксоиндолин-6-карбоксамида (25 мг, 23.5%). ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.52 (s, 1Н), 9.56 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.61 (d, 1Н, J=6.3Hz), 7.90 (brs, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.54 (brs, 1H), 3.77-3.34 (m, 11H), 2.50-2.34 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 2H). LC-MS: 532 [M+H]⁺, 530 [M-H]^-, t_R=1.35 мин. ВЭЖХ: 97.39% при 214 нм, 97.05% при 254 нм, t_R=4.54 мин.

Пример 9

Стадия 1

Метил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)-2-гидроксибензоат

Процедура:

Смесь 5-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина гидрохлорида (164 мг, 0.4 ммоль), 3-гидрокси-4-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (78 мг, 0.4 ммоль), EDCl (153 мг, 0.8 ммоль) и N-метилимидазола (100 мг, 1.2 ммоль) в 5 мл DCM перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Эту смесь промывали водой (4 мл), органический слой высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и концентрирования остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (силикагель, от 100% DCM до DCM:МеОН = 50:1) с получением метил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)-2-гидроксибензоата (100 мг, выход 45%). LC-MS: 551 [М+Н]⁺, t_R=1.61 мин.

Стадия 2

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)-2-гидроксибензойная кислота

Процедура:

К раствору метил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)-2-гидроксибензоата в 5 мл THF и 5 мл метанола добавляли при перемешивании 1н раствор NaOH (5 мл) при комнатной температуре. По окончании внесения реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, остаток разбавляли водой и доводили до pH=2 с помощью HCl (водн.). Полученную суспензию фильтровали и высушивали. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 20% ацетонитрил/80% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 45% ацетонитрил/55% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением 4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)-2-гидроксибензойной кислоты (15 мг, 14% за две стадии). ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 9.72 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.76 (d, 1Н, J=6.0 Гц), 7.86 (s, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.43 - 7.37 (m, 3H), 6.92 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 4.56 (brs, 1Н), 3.77-3.73 (m, 11Н), 2.27-2.23 (m, 1Н), 2.09-2.07 (m, 1Н). LC-MS: 537 [М+Н]⁺, t_R=1.37 мин. ВЭЖХ: 99.62% при 214 нм, 99.22% при 254 нм, t_R=3.53 мин.

Пример 10

Стадия 1

Метил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)-2-метоксибензоат

Процедура:

К смеси метил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)-2-гидроксибензоата (100 мг, 0.18 ммоль) в 2 мл DMF добавляли при комнатной температуре Mel (38 мг, 0.27 ммоль) и K₂CO₃ (37 мг, 0.27 ммоль), и затем эту смесь перемешивали в течение 16 часов. Смесь вливали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc (3×5 мл). Органический слой промывали с помощью 0.1н HCl (5 мл) и солевого раствора. Органический слой высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и концентрирования получали неочищенный метил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)-2-метоксибензоат, который использовали на следующей стадии без очистки (80 мг, 78%). LC-MS: 565 [М+Н]⁺, t_R=1.48 мин.

Стадия 2

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)-2-метоксибензойная кислота

Процедура:

К раствору 4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)-2-метоксибензоата (80 мг, 0.14 ммоль) в 5 мл THF и 5 мл метанола добавляли при перемешивании раствор 1н NaOH (5 мл) при комнатной температуре. По окончании внесения реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, остаток разбавляли водой и доводили до рН=2 с помощью HCl (водн.). Полученную суспензию фильтровали и высушивали. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 20% ацетонитрил/80% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 55% ацетонитрил/45% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин,) с получением 4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)-2-метоксибензойной кислоты (30 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 9.66 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.74-8.72 (m, 1Н), 7.88 (brs, 1Н), 7.66 (d, 1Н, J=7.8 Гц), 7.50-7.46 (m, 3H), 6.91 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 4.59 (brs, 1Н), 3.87 (s, 4Н), 3.76-3.72 (m, 8Н), 2.27 (brs, 1Н), 2.09 (brs, 1Н). LC-MS: 550.8 [М+Н]⁺, t_R=1.38 мин. ВЭЖХ: 98.09% при 214 нм, 96.40% при 254 нм, t_R=4.64 мин.

Пример 11

N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-1H-индазол-6-карбоксамид

Процедура:

Смесь 5-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина гидрохлорида (100 мг, 0.245 ммоль), 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты (40 мг, 0.245 ммоль), EDCl (97 мг, 0.49 ммоль) и N-метилимидазола (60 мг, 0.735 ммоль) в 10 мл DCM перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Эту смесь промывали водой (5 мл), органический слой высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и концентрирования остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 25% ацетонитрил/75% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 50% ацетонитрил/50% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением N-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-1H-индазол-6-карбоксамида (45 мг, 36%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 9.69 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.74 (d, 1Н, J=6.3 Гц), 8.14 (s, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 7.81 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 7.63-7.44 (m, 2Н), 6.92 (d, 1Н, J=9.0 Гц), 4.62-4.25 (m, 2Н), 3.96-3.66 (m, 10H), 2.35-2.11 (m, 3H). LC-MS: 516.9 [М+Н]⁺, t_R=1.38 мин. ВЭЖХ: 100% при 214 нм, 100% при 254 нм, t_R=5.76 мин.

Пример 12

N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид

Процедура:

Смесь 5-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина гидрохлорида (40 мг, 0.1 ммоль), пиразин-2-карбоновой кислоты (14 мг, 0.11 ммоль), EDCl (38 мг, 0.2 ммоль) и N-метилимидазола (25 мг, 0.3 ммоль) в 3 мл DCM перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Эту смесь промывали водой (5 мл), органический слой высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и концентрирования остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (Силикагель, 20 см×20 см, разделяли by EtOAc, элюировали с помощью DCM:MeOH=1:20, об/об) с получением N-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)пиразин-2-карбоксамида (35 мг, 73%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 9.56 (s, 1Н), 9.18 (s, 1Н), 9.12 (d, 1Н, J=7.8 Гц), 8.86 (d, 1Н, J=2.4 Гц), 8.80 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50-7.27 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J=8.4 Гц), 4.64-4.62 (m, 1H), 3.75-3.64 (m, 10Н), 2.27-2.16 (m, 2H). LC-MS: 479 [M+H]⁺, 477 [M-H]^-, t_R=1.39 мин. ВЭЖХ: 97.06% при 214 нм, 96.92% при 254 нм, t_R=4.63 мин.

Пример 13

6-Амино-N-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)никотинамид

Процедура:

Смесь 5-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина гидрохлорида (100 мг, 0.245 ммоль), 6-аминоникотиновой кислоты (40 мг, 0.27 ммоль), EDCl (97 мг, 0.49 ммоль) и N-метилимидазола (60 мг, 0.735 ммоль) в 5 мл DCM перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Эту смесь промывали водой (5 мл), органический слой высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и концентрирования остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюировали смесью CH2CI2 и метанола (100:1→15:1) с получением 6-амино-N-(1-(7-(3,4-диметоксифенил-амино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)никотинамида (40 мг, 33%). ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 9.57 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.475-8.46 (m, 1Н), 8.27-8.25 (m, 2Н), 7.60-7.25 (m, 2Н), 6.92 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 6.47-6.39 (m, 3H), 4.54-4.52 (m, 1Н), 3.76-3.58 (m, 10Н), 2.34-2.04 (m, 2Н). LC-MS: 247 [M/2+H]⁺, 493 [М+Н]⁺, 491 [M-H]^-, t_R=1.22 мин. ВЭЖХ: 95.20% при 214 нм, 95.06% при 254 нм, t_R=5.64 мин.

Пример 14

N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

Процедура:

Смесь 5-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина гидрохлорида (100 мг, 0.245 ммоль), 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты (48 мг, 0.27 ммоль), EDCl (97 мг, 0.49 ммоль) и N-метилимидазола (60 мг, 0.735 ммоль) в 10 мл DCM перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Эту смесь промывали водой (5 мл), органический слой высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и концентрирования остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюировали смесью CH₂Cl₂ и метанола (от 100:1 до 20:1, об/об) с получением N-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (25 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 9.57 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.475-8.46 (m.1Н), 8.27-8.25 (m, 2Н), 7.60-7.25 (m, 2Н), 6.92 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 6.47-6.39 (m, 3H), 4.54-4.52 (m, 1Н), 3.76-3.58 (m, 10Н), 2.27-2.05 (m, 2Н). LC-MS: 247 [M/2+H]⁺, 493 [М+Н]⁺, 491 [M-H]^-, t_R=1.22 мин. ВЭЖХ: 95.20% при 214 нм, 95.06% при 254 нм, t_R=5.64 мин.

Пример 15

3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-меркапто-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)бензамид

Процедура:

Смесь 3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойной кислоты (100 мг, 0.245 ммоль), 5-(4-аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола (53 мг, 0.27 ммоль), EDCl (94 мг, 0.49 ммоль) и DMAP (90 мг, 0.735 ммоль) в 5 мл DMF перемешивали при комнатной температуре в течение 40 часов. Эту смесь вливали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Водный слой выстаивали в течение ночи, затем фильтровали с получением 3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-меркапто-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)бензамида (28 мг, 19.5%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.67 (s, 1Н), 10.20 (s, 1Н), 9.41 (s, 1Н), 8.96 (s, 1Н), 9.61 (d, 1H, J=7.8 Гц), 8.10 (d, 1Н, J=8.1 Гц), 7.96-7.93 (m, 3H), 7.83-7.68 (m, 4Н), 7.55 (d, 1Н, J=6.6 Гц), 6.99 (d, 1H, J=9.0 Гц), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). LC-MS: 584 [M+H]⁺, 582 [M-H]^-, t_R=1.61 мин. ВЭЖХ: 96.43% при 214 нм, 96.83% при 254 нм, t_R=4.60 мин.

Пример 16

4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамидо)-2-метоксибензойная кислота

Стадия 1

Метил-2-метокси-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидо)бензоат

Процедура:

Смесь 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты (600 мг, 2.4 ммоль), метил-4-амино-2-метоксибензоата (362 мг, 2 ммоль), EDCl (764 мг, 4 ммоль) и DMAP (488 мг, 4 ммоль) в 10 мл DMF перемешивали при комнатной температуре в течение 38 часов. Эту смесь вливали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл). Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и концентрирования остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюировали смесью петролейный эфир:EtOAc (4:1) с получением метил-2-метокси-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидо)бензоата (180 мг, 22%) в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8.31 (s, 1Н), 8.05-8.01 (m, 1Н), 7.97-7.94 (m, 1Н), 7.81 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 7.71 (d, 1Н, J=1.8 Гц), 7.53 (d, 1Н, J=7.5 Гц), 7.37 (dd, 1Н, J₁=8.7 Гц, J₂=2.1 Гц), 3.91 (S, 3H), 3.85 (s, 3H).

Стадия 2

Метил-4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамидо)-2-метоксибензоат

Процедура:

К раствору 5-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (155 мг, 0.48 ммоль) и метил-2-метокси-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидо)бензоата (180 мг, 0.44 ммоль) в 10 мл 1,4-диоксана и 1 мл воды добавляли Na₂CO₃ (140 мг, 1.32 ммоль), а затем Pd(PPh₃)₄ (26 мг) в атмосфере азота при перемешивании. Эту смесь выдерживали при температуре флегмы в течение 15 часов в атмосфере азота. После охлаждения растворитель выпаривали ротационным испарением. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюировали смесью петролейный эфир:EtOAc (1:1) с получением метил-4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамидо)-2-метокси-бензоата (160 мг, 64%) в виде твердого вещества. LC-MS: 572 [М+Н]⁺, t_R=1.62 мин.

Стадия 3

4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамидо)-2-метоксибензойная кислота

Процедура:

К раствору метил-4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамидо)-2-метоксибензоата (100 мг, 0.175 ммоль) в 20 мл THF и 5 мл метанола добавляли при перемешивании 1н раствор NaOH (2 мл) при комнатной температуре. По окончании внесения реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, остаток разбавляли водой и доводили до pH=2 с помощью HCl (водн.). Эту смесь концентрировали ротационным выпариванием. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 20% ацетонитрил/80% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 70% ацетонитрил/30% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением 4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамидо)-2-метоксибензойной кислоты (30 мг, 31%). ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.70 (s, 1Н), 10.21 (s, 1Н), 9.41 (s, 1Н), 8.96 (s, 1Н), 8.62 (d, 1Н, J=7.5 Гц), 8.09 (d, 1Н, J=7.8 Гц), 7.84 (s, 1Н), 7.77-7.70 (m, 3H), 7.54 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 6.99 (d, 1Н, J=9.0 Гц), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). LC-MS: 558 [М+Н]⁺, t_R=1.54 мин. ВЭЖХ: 100% при 214 нм, 100% при 254 нм, t_R=6.02 мин.

Пример 17

3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)бензамид

Процедура:

К смеси 3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойной кислоты (40 мг, 0.1 ммоль) и 3-(4-аминофенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она гидрохлорида (22 мг, 0.1 ммоль) в 3 мл DCM добавляли EDCl (58 мг, 0.3 ммоль), а затем N-метилимидазол (25 мг, 0.3 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюировали с помощью EtOAc с получением 3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)бензамида (15 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.82 (s, 1Н), 10.22 (s, 1Н), 9.43 (s, 1Н), 8.98 (s, 1Н), 8.64 (d, 1Н, J=8.1 Гц), 8.12-8.02 (m, 3H), 7.87-7.54 (m, 5Н), 7.01 (d, 1Н, J=9.0 Гц), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). LC-MS: 568 [М+Н]⁺, t_R=1.54 мин. ВЭЖХ: 97.16% при 214 нм, 96.94% при 254 нм, t_R=2.86 мин.

Пример 18

3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1Н-индазол-5-ил)бензамид

Процедура:

К смеси 3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойной кислоты (82 мг, 0.2 ммоль) и 1Н-индазол-5-амина (27 мг, 0.2 ммоль) в 5 мл DCM добавляли EDCl (80 мг, 0.6 ммоль), а затем N-метилимидазол (50 мг, 0.6 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюировали с помощью EtOAc с получением 3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1Н-индазол-5-ил)бензамида (20 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 13.01 (s, 1Н), 10.46 (s, 1Н), 10.14 (s, 1Н), 9.42 (s, 1Н), 8.99 (s, 1Н), 8.62 (d, 1Н, J=7.8 Гц), 8.29 (s, 1Н), 8.13-8.10 (m, 2Н), 7.88 (s, 1Н), 7.74-7.69 (m, 2Н), 7.58-7.55 (m, 2Н), 7.01 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). LC-MS: 524 [М+Н]⁺, t_R=1.50 мин. ВЭЖХ: 95.85% при 214 нм, 95.63% при 254 нм, t_R=4.60 мин.

Пример 19

3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1H-индазол-6-ил)бензамид

К смеси 3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойной кислоты (82 мг, 0.2 ммоль) и 1Н-индазол-6-амина (27 мг, 0.2 ммоль) в 5 мл DCM добавляли EDCl (80 мг, 0.6 ммоль), а затем N-метилимидазол (50 мг, 0.6 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюировали с помощью EtOAc с получением 3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1Н-индазол-6-ил)бензамида (30 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 12.96 (s, 1Н), 10.57 (s, 1Н), 10.15 (s, 1Н), 9.42 (s, 1Н), 8.99 (s, 1Н), 8.63 (d, 1Н, J=8.1 Гц), 8.33 (s, 1Н), 8.12 (d, 1Н, J=7.8 Гц), 8.03 (s, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.76-7.70 (m, 2Н), 7.57 (dd, 1Н, J₁=8.7 Гц, J₂=2.4 Гц), 7.45 (dd, 1Н, J₁=8.7 Гц, J₂=1.5 Гц), 7.01 (d, 1Н, J=9.0 Гц), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). LC-MS: 524 [М+Н]⁺, t_R=1.52 мин. ВЭЖХ: 97.61% при 214 нм, 97.19% при 254 нм, t_R=4.75 мин.

Пример 20

4-(7-(3,4-ДиметоксиФениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)бензамид

Стадия 1

N-(2-(Пиридин-4-ил)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид

Процедура:

К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты (150 мг, 0.60 ммоль) в 30 мл DCM добавляли 2-(пиридин-4-ил)этанамин (110 мг, 0.9 ммоль), HATU (274 мг, 0.72 ммоль) и DIEA (232 мг, 1.80 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор промывали насыщенным NaHCO₃ (2×20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного N-(2-(пиридин-4-ил)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (250 мг), который использовали без дополнительной очистки. LC-MS: 353 [М+Н]⁺, t_R=1.22 мин

Стадия 2

4-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)бензамид

Процедура:

К раствору 5-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (100 мг, 0.31 ммоль) и N-(2-(пиридин-4-ил)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (140 мг, 0.4 ммоль) в 25 мл 1,4-диоксана добавляли при перемешивании Na₂CO₃ (64 мг, 0.6 ммоль) и 3 мл воды при комнатной температуре. Затем эту смесь дегазировали азотом в течение 15 минут. Добавляли одной порцией Pd(PPh₃)₄ (20 мг, 0.017 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре флегмы в течение 16 часов в атмосфере азота. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (200-300 меш, элюировали с помощью EtOAc) с получением 4-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)бензамида (50 мг, 31%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.15 (s, 1Н), 9.37 (s, 1Н), 8.68 (t, 1Н, J=5.3 Гц), 8.46-8.42 (m, 4Н), 7.94-7.91 (m, 2Н), 7.81 (d, 1Н, J=2.7 Гц), 7.52-7.47 (m, 1Н), 7.27-7.26 (m, 2Н), 7.00 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 2Н), 2.89 {t, 2Н, J=7.0 Гц). LC-MS: 513 [М+Н]⁺, 511 [M-H]^-, t_R=1.32 мин. ВЭЖХ: 97.72% при 214 нм, 96.31% при 254 нм, t_R=4.19 мин.

Пример 21

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид

Стадия 1

Метил-1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоксилат

Процедура

Смесь 5-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (200 мг, 0.62 ммоль), метилпиперидин-4-карбоксилата (177 мг, 1.24 ммоль), Cs₂CO₃ (404 мг, 1.24 ммоль), X-Phos (20 мг, 0.042 ммоль) и Pd(dba)₂ (20 мг, 0.035 ммоль) в 30 мл диоксана перемешивали при 100° в течение 18 часов в атмосфере N₂. Избыток диоксана удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюировали смесью петролейный эфир:этилацетата = 3:1) с получением метил-1-(7-(3,4-диметокси-фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоксилата (150 мг, 56%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 430 [М+Н]⁺, t_R=1.63 мин

Стадия 2

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота

Процедура:

К раствору метил-1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоксилата (150 мг, 0.35 ммоль) в 7.5 мл 1,4-диоксана и 7.5 мл H₂O добавляли при перемешивании NaOH (140 мг, 3.5 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Растворитель выпаривали и остаток суспендировали в 50 мл H₂O, затем обрабатывали с помощью 1н HCl до pH=5. Образовывалось белое твердое вещество, которое затем отфильтровывали и высушивали с получением 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (130 мг, 90%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 3

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид

Процедура:

Смесь 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (50 мг, 0.12 ммоль), 2-(пиридин-4-ил)этанамина (22 мг, 0.18 ммоль), EDCl (69 мг, 0.36 ммоль) и 1-метил-1Н-имидазола (50 мг, 0.60 ммоль) в 25 мл DCM перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Избыток DCM удаляли при пониженном давлении и остаток промывали с помощью H₂O (30 мл) и EtOAc (20 мл), высушивали при пониженном давлении с получением 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамида (30 мг, 48%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8.62 (s, 1Н), 8.44-8.42 (m, 2Н), 7.61 (d, 1Н, J=2.4 Гц), 7.31-7.18 (m, 3H), 6.95 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 4.82-4.77 (m, 2Н), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.47 (t, 2Н, J=6.9 Гц), 2.95-2.92 (m, 2Н), 2.86 (t, 2Н, J=6.9 Гц), 2.44 (brs, 1Н), 1.74-1.62 (m, 4Н). LC-MS: 520 [М+Н]⁺, 260 [M/2+H]⁺, 518 [M-H]^-, t_R=1.29 мин. ВЭЖХ: 97.06% при 214 нм, 97.32% при 254 нм, t_R=3.47 мин.

Пример 22

1-(7-(3,4-ДиметоксиФениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид

Стадия 1

2-Метокси-4-метилпиридин

Процедура:

Смесь 2-хлор-4-метилпиридина (20 г, 0.156 моль) и NaOCH₃ (9.3 г, 0.172 моль) в DMSO (200 мл) перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Этот раствор вливали в H₂O и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл×2). Органический слой промывали с помощью H₂O (300 мл) и солевого раствора (300 мл), высушивали и концентрировали с получением 2-метокси-4-метилпиридина (9 г, 46%). LC-MS: 124 [М+Н]⁺, t_R=1.21 мин.

Стадия 2

3-(2-Метоксипиридин-4-ил)пропионовая кислота

Процедура:

Амид натрия (4 г, 103 ммоль) и 2-метокси-4-метилпиридин (9 г, 73 ммоль) в жидком аммиаке (150 мл) перемешивали в течение 30 мин при -50°C. Полученную темно-оранжевую смесь осторожно обрабатывали с помощью 2-хлорацетата натрия (9 г, 78 ммоль). Через 1.5 часа добавляли вторую порцию 2-хлорацетата натрия (8 г, 69 ммоль). По истечении общего времени реакции 3.5 часов, реакционную смесь обрабатывали хлоридом аммония (13 г, 245 ммоль). Аммиак выпаривали, твердый остаток обрабатывали водой (200 мл) и экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 3). Водный слой подкисляли до pH=1 концентрированной хлороводородной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Водный слой подщелачивали до pH 4.5 40% об./вес водным гидроксидом натрия, затем охлаждали до 0-5°C и перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Эту смесь фильтровали при пониженном давлении, полученный фильтрат промывали водой (5 мл) и высушивали с получением 3-(2-метоксипиридин-4-ил)пропионовой кислоты (3.2 г, 24%) в виде белого твердого вещества. LC-MS: 182 [М+Н]⁺, t_R=1.10 мин.

Стадия 3

2-(2-Метоксипиридин-4-ил)этанамин гидрохлорид

Процедура:

3-(2-Метоксипиридин-4-ил)пропионовую кислоту (2.5 г, 18.3 ммоль) добавляли к концентрированной H₂So₄ (10 мл) и перемешивали при 70°C. Когда раствор стал прозрачным, медленно добавляли азид натрия (1.8 г, 27.6 ммоль) в течение 2 часов. Эту смесь перемешивали 2 часа при 70°C, а затем 16 часов при комнатной температуре, после чего выливали на лед. Этот раствор подщелачивали насыщенным NaHCO₃ и экстрагировали с помощью DCM (3×100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄, и выпаривали при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток растворяли в безводном EtOH и добавляли к раствору HCl в диоксане. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 2-(2-метоксипиридин-4-ил)этанамина гидрохлорида (1.3 г, 50%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 153 [М+Н]⁺, t_R=0.36 мин.

Стадия 4

4-(2-Аминоэтил)пиридин-2(1H)-он гидробромид

Процедура:

Раствор 2-(2-метоксипиридин-4-ил)этанамина гидрохлорида (0.8 г, 4.23 ммоль) растворяли в 45% HBr (7 мл) и HOAc (7 мл). Эту смесь нагревали до температуры флегмы в течение 4 часов и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали с помощью THF (20 мл) и высушивали с получением 4-(2-аминоэтил)пиридин-2(1Н)-она гидробромида (0.8 г, 86%) в виде серого твердого вещества. LC-MS: 139 [М+Н]⁺, t_R=0.28 мин.

Стадия 5

1-(7-(3,4-ДиметоксиФениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид

Процедура:

Смесь 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (70 мг, 0.22 ммоль), 4-(2-аминоэтил)пиридин 2(1Н)-она гидробромида (70 мг, 0.32 ммоль), EDC (170 мг, 0.89 ммоль) и 1-метил 1Н-имидазола (108 мг, 1.32 ммоль) в 20 мл DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Избыток DCM удаляли при пониженном давлении и остаток растирали с помощью H₂O (30 мл) и EtOAc (20 мл), затем высушивали при пониженном давлении с получением 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамида (25 мг, 40%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц CD₃OD): δ 8.62 (s, 1Н), 7.61 (d, 1Н, J=2.4 Гц), 7.35 (d, 1Н, J=7.2 Гц), 7.20 (dd, 1Н, J=8.7 Гц, J₂=2.4 Гц), 6.95 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 6.36-6.32 (m, 2Н), 4.83-4.79 (m, 2Н) 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.44 (t, 2Н, J=6.8 Гц), 3.00-2.92 (m, 2Н), 2.70 (t, 2Н, J=6.1 Гц), 2.45 {brs, 1Н), 1.80-1.64 (m, 4Н). LC-MS: 536 [М+Н]⁺, 534 [M-H]^-, t_R=1.38 мин ВЭЖХ: 95.70% при 214 нм, 96.10% при 254 нм, t_R=3.65 мин.

Пример 23

4-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)бензамид

Стадия 1

N-(2-(2-Оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид

Процедура:

Смесь 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты (100 мг, 0.4 ммоль), 4-(2-аминоэтил)пиридин-2(1Н)-она гидробромида (96 мг, 0.44 ммоль), HATU (182 мг, 0.48 ммоль) и DIEA (155 мг, 1.20 ммоль) в 30 мл DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор промывали насыщенным NaHCO₃ (2×30 мл), солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного N-(2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (160 мг) и использовали без дополнительной очистки. LC-MS: 369 [М+Н]⁺, t_R=1.35 мин.

Стадия 2

4-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)бензамид

Процедура:

В атмосфере N₂ добавляли 5-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин (100 мг, 0.31 ммоль), N-(2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид (140 мг, 0.38 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (20 мг, 0.017 ммоль) в 20 мл 1,4-диоксана. Добавляли Na₂CO₃ (100 мг, 0.94 ммоль) в 3 мл воды и затем эту смесь перемешивали при температуре флегмы в течение 18 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью DCM/MeOH (20/1) с получением 4-(7-(3,4-диметокси-фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)бензамида (15 мг, 9%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 11.34 (s, 1Н), 10.15 (s, 1Н), 9.38 (s, 1Н), 8.67-8.65 (m, 1Н), 8.45 (s, 1Н), 8.43 (s, 1Н), 7.95-7.81 (m, 3H), 7.51-7.47 (m, 1Н), 7.26 (d, 1Н, J=6.6 Гц), 7.01 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 6.15 (s, 1Н), 6.08 (d, 1Н, J=6.6 Гц), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.50-3.48 (m, 2Н), 2.72-2.65 (m, 2Н). LC-MS: 528.9 [М+Н]⁺, t_R=1.35 мин. ВЭЖХ: 98.40% при 214 нм, 99.86% при 254 нм, t_R=5.18 мин.

Пример 24

4-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)бензамид

Стадия 1

2-(2-(2-Оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)изоиндолин-1,3-дион

Процедура:

Смесь 4-(2-аминоэтил)пиридин-2(1Н)-она гидробромида (400 мг, 1.83 ммоль), изобензофуран-1,3-диона (271 мг, 1.83 ммоль) и DIEA (472 мг, 3.66 ммоль) в 30 мл ксилола перемешивали при 140°C в течение 6 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью DCM/MeOH (30/1) с получением 2-(2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона (370 мг, 76%) в виде белого твердого вещества. LC-MS: 269 [М+Н]⁺, t_R=1.23 мин.

Стадия 2

2-(2-(1-Метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)изоиндолин-1,3-дион

Процедура:

Смесь 2-(2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона (300 мг, 1.1 ммоль), CH₃I (1.0 г, 7 ммоль) и K₂CO₃ (700 мг, 5 ммоль) в 30 мл DCM и 10 мл DMF перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Добавляли 30 мл DCM. Смесь промывали с помощью H₂O (3×30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона (230 мг, 73%) в виде белого твердого вещества. LC-MS: 283 [М+Н]⁺, t_R=1.29 мин.

Стадия 3

4-(2-Аминоэтил)-1-метилпиридин-2(1H)-он гидрохлорид

Процедура:

2-(2-(1-Метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)изоиндолин-1,3-дион (230 мг, 0.8 ммоль) в конц. HCl (25 мл) перемешивали при 95°C в течение 18 часов. Добавляли H₂O (20 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Водную фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(2-аминоэтил)-1-метилпиридин-2(1H)-она гидрохлорида (130 мг, 85%). LC-MS: 153 [М+Н]⁺, t_R=0.42 мин.

Стадия 4

N-(2-(1-Метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид

Процедура:

Смесь 4-(2-аминоэтил)-1-метилпиридин-2(1H)-она гидрохлорида (76 мг, 0.4 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты (100 мг, 0.4 ммоль), HATU (190 мг, 0.5 ммоль) и DIEA (260 мг, 2 ммоль) в 25 мл DCM и 5 мл DMF перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этот раствор промывали насыщенным NaHCO₃ (2×20 мл) и солевым раствором (2×20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного N-(2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (230 мг), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS: 383 [М+Н]⁺, t_R=1.41 мин.

Стадия 5

4-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)бензамид

Процедура:

5-Хлор-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин (150 мг, 0.47 ммоль), N-(2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид (220 мг, неочищенное вещество), Pd(PPh₃)₄ (40 мг, 0.035 ммоль) и Na₂CO₃ (100 мг, 0.94 ммоль) в 3 мл воды добавляли в атмосфере N₂ в 30 мл 1,4-диоксана. Эту смесь перемешивали при температуре флегмы в течение 18 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью DCM/MeOH (20/1, об/об) с получением 4-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)бензамида (30 мг, 12%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9.13 (s, 1Н), 8.52-8.50 (m, 2Н), 7.89-7.80 (m, 3H), 7.58 (d, 1Н, J=6.9 Гц), 7.40 (dd, 1Н, J₁=8.4 Гц, J₂=2.4 Гц), 7.03 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 6.46 (s, 1Н), 6.38 (dd, 1Н, J₁=6.6 Гц, J₂=1.8 Гц), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (t, 2Н, J=7.0 Hz), 3.54 (s, 3H), 2.84 (t, 2Н, J=7.0 Гц). LC-MS: 543 [М+Н]⁺, 541 [M-H]^-, t_R=1.37 мин. ВЭЖХ: 100% при 214 нм, 100% при 254 нм, t_R=5.36 мин.

Пример 25

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперидин-3-карбоксамид

Процедура:

Смесь 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0.12 ммоль), 2-(пиридин-4-ил)этанамина (50 мг, 0.41 ммоль), EDC (50 мг, 0.26 ммоль) и 1-метил-1Я-имидазола (50 мг, 0.61 ммоль) в 25 мл DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Избыток DCM удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюировали смесью петролейного эфира и этил ацетата (3:1) с получением 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперидин-3-карбоксамида (25 мг, 39%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 9.64 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.46-8.44 (m, 2Н), 8.02-8.01 (m, 1Н), 7.71-7.69 (m, 1Н), 7.33-7.21 (m, 3H), 6.92 (d, 1Н, J=9.0 Гц), 4.64-4.63 (m, 2Н), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 2Н), 2.98-2.91 (m, 2Н), 2.77-2.75 (m, 2Н), 2.51 (brs, 1Н), 1.82-1.42 (m, 4Н). LC-MS: 520 [М+Н]⁺, 260 [M/2+H]⁺, 518 [M-H]^-, t_R=1.29 мин. ВЭЖХ: 97.55% при 214 нм, 97.72% при 254 нм, t_R=3.51 мин.

Пример 26

3-(7-(3-(Метилсульфонил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойная кислота

Стадия 1

5-Хлор-N-(3-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин

Процедура:

Смесь 5,7-дихлортиазоло[5,4-d]пиримидина (200 мг, 0.97 ммоль), 3-(метилсульфонил)анилина (182 мг, 1.07 ммоль) и DIEA (375 г, 2.91 ммоль) в 20 мл DMSO перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Эту смесь вливали в 150 мл воды и фильтровали, полученное твердое вещество промывали петролейным эфиром и высушивали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, силикагель 200-300 меш, элюировали этилацетатом с получением 5-хлор-N-(3-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (220 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 341 [М+Н]⁺, 3621 [М+Na]⁺, t_R=1.48 мин.

Стадия 2

Метил-3-(7-(3-(метилсульфонил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоат

Процедура:

5-Хлор-N-(3-(метилсульфонил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин (200 мг, 0.59 ммоль), метил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (183 мг, 0.7 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (30 мг, 0.026 ммоль) и Na₂CO₃ (127 мг, 1.2 ммоль) в 5 мл воды добавляли в атмосфере N₂ в смесь растворителей (5 мл воды и 50 мл 1,4-диоксана). Эту смесь перемешивали при температуре флегмы в течение 18 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюировали смесью петролейного эфира и этилацетата (3:1) с получением метил-3-(7-(3-(метилсульфонил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоата (150 мг, 58%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.76 (s, 1Н), 9.45 (s, 1Н), 8.99-8.98 (m, 1Н), 8.93 (s, 1Н), 8.73 {d, 1Н, J=7.8 Гц), 8.21-8.18 (m, 1Н), 8.09 (d, 1Н, J=7.8 Гц), 7.69-7.65 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.26 (s, 3H). LC-MS: 441 [М+Н]⁺, 903 [2М+Na]⁺, 439 [M-H]^-, t_R=1.61 мин. ВЭЖХ: 98.78% при 214 нм, 97.72% при 254 нм, t_R=8.14 мин.

Пример 27

3-(7-(3-(Метилсульфонил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойная кислота

Процедура:

Метил-3-(7-(3-(метилсульфонил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоат (130 мг, 0.29 ммоль) и NaOH (130 мг, 3.25 ммоль) в 3 мл 1,4-диоксана и 3 мл H₂O перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем добавляли конц. HCl до pH=3-4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 40% ацетонитрил/60% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 55% ацетонитрил/45% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением 3-(7-(3-(метилсульфонил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойной кислоты (50 мг, 40%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 13.18 (brs, 1Н), 10.76 (s, 1Н), 9.45 (s, 1Н), 8.99-8.95 (m, 2Н), 8.72 (dt, 1Н, J₁=7.8 Гц, J₂=1.5 Гц), 8.22-8.18 (m, 1Н), 8.08 (dt, 1Н, J₁=8.1 Гц, J₂=1.4 Гц), 7.69-7.61 (m, 3H), 3.24 (s, 3H). LC-MS: 427 [М+Н]⁺, t_R=1.48 мин. ВЭЖХ: 98.42% при 214 нм, 99.23% при 254 нм, t_R=5.75 мин.

Пример 28

3-(7-(3-(2-(Метоксиметил)пирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойная кислота гидрохлорид

Стадия 1

2-(Метоксиметил)-1-(3-нитрофенил)пирролидин

Процедура:

Смесь 1-бром-3-нитробензола (300 мг, 1.48 ммоль), 2-(метоксиметил)пирролидина (187 мг, 1.63 ммоль), Cs₂CO₃ (800 мг, 2.45 ммоль), X-Phos (50 мг, 0.1 ммоль) и Pd(dba)₂ (50 мг, 0.087 ммоль) в 50 мл диоксана перемешивали при температуре флегмы в течение ночи в атмосфере N₂. Избыток диоксана удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюировали смесью петролейного эфира и этилацетата (5:1) с получением 2-(метоксиметил)-1-(3-нитрофенил)пирролидина (250 мг, 72%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 237 [М+Н]⁺, t_R=1.71 мин.

Стадия 2

3-(2-(Метоксиметил)пирролидин-1-ил)анилин

Процедура:

Смесь 2-(метоксиметил)-1-(3-нитрофенил)пирролидина (200 мг, 0.85 ммоль), Pd/C (50 мг, 10%) в 50 мл MeOH перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере H₂. Pd/C отфильтровывали и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 3-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)анилина (170 мг) в виде масла. LC-MS: 207 [М+Н]⁺, t_R=1.15 мин.

Стадия 3

5-Хлор-N-(3-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин

Процедура:

Смесь 5,7-дихлортиазоло[5,4-d]пиримидина (170 мг, 0.83 ммоль), 3-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)анилина (170 мг, 0.83 ммоль) и DIEA (214 г, 1.66 ммоль) в 15 мл DMSO перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 100 мл воды, эту смесь экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Органический слой промывали водой (2×30 мл) и солевым раствором (30 мл), концентрировали при пониженном давлении с получением 5-хлор-N-(3-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (200 мг, 64%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 376 [М+Н]⁺, t_R=1.75 мин.

Стадия 4

Метил-3-(7-(3-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоат

Процедура:

5-Хлор-N-(3-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин (200 мг, 0.53 ммоль), метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (153 мг, 0.58 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (40 г, 0.035 ммоль) и Na₂CO₃ (112 мг, 1.06 ммоль) в 5 мл воды добавляли в атмосфере N₂ в 30 мл 1,4-диоксана. Эту смесь перемешивали при температуре флегмы в течение 18 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюировали смесью петролейного эфира и этилацетата (3:1) с получением метил-3-(7-(3-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоата (150 мг, 59%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 9.13 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.68 (d, 1Н, J=7.8 Гц), 8.14 (d, 1Н, J=7.8 Гц), 8.06 (s, 1Н), 7.54 (t, 1Н, J=7.8 Гц), 7.35 (s, 1Н), 7.28 (t, 1Н, J=7.2 Гц), 7.16 (d, 1Н, J=7.8 Гц), 6.49 (d, 1Н, J=7.5 Гц), 3.96 (brs, 4Н), 3.57-3.50 (brs, 2Н), 3.32 (s, 3H), 3.25-3.19 (m, 2Н), 2.11-2.02 (m, 5Н). LC-MS: 476 [M+H]⁺, t_R=1.93 мин. ВЭЖХ: 98.15% при 214 нм, 97.85% при 254 нм, t_R=5.24 мин.

Стадия 5

3-(7-(3-(2-(Метоксиметил)пирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойная кислота гидрохлорид

Процедура:

Метил-3-(7-(3-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d] пиримидин-5-ил)бензоат (100 мг, 0.21 ммоль) и NaOH (100 мг, 2.5 ммоль) в 3 мл 1,4-диоксана и 3 мл H₂O перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем добавляли конц. HCl до pH=3-4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 50% ацетонитрил/50% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 80% ацетонитрил/20% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением 3-(7-(3-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойной кислоты гидрохлорида (30 мг, 31%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.28 (s, 1Н), 9.41 (s, 1Н), 8.98 (s, 1Н), 6.62 (d, 1Н, J=7.5 Гц), 8.08 (d, 1Н, J=7.5 Гц), 7.66-7.62 (m, 2Н), 7.47 (brs, 1Н), 7.28 (brs, 1Н), 3.95 (brs, 1Н), 3.54-3.51 (m, 2Н), 3.32-3.27 (m, 2Н), 3.19 (s, 3H), 2.03-1.19 (m, 4Н). LC-MS: 462 [М+Н]⁺, t_R=1.66 мин. ВЭЖХ: 96.12% при 214 нм, 96.76% при 254 нм, t_R=6.84 мин.

Пример 29

4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)бензойная кислота гидрохлорид

Стадия 1

трет-Бутил 4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино)бензоат

Процедура:

Смесь 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (100 мг, 0.43 ммоль), трет-бутил-4-аминобензоата (83 мг, 0.43 ммоль), NaHB(OAc)₃ (273 г, 1.29 ммоль) и AcOH (2 капли) в 30 мл DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Эту смесь промывали насыщенным NaHCO₃ (30 мл), водой (2×30 мл) и солевым раствором (30 мл), высушивали над Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного трет-бутил-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино)бензоата (130 мг) в виде черного масла. LC-MS: 410 [М+Н]⁺, t_R=1.92 мин.

Стадия 2

трет-Бутил 4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)бензоат

Процедура:

5-Хлор-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин (100 мг, 0.31 ммоль), трет-бутил-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино)бензоат (150 мг, неочищенное вещество), Pd(PPh₃)₄ (30 мг, 0.026 ммоль) и Na₂CO₃ (150 мг, 1.41 ммоль) в 5 мл воды добавляли в атмосфере N₂ в 30 мл 1,4-диоксана. Эту смесь перемешивали при температуре флегмы в течение 18 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюировали смесью петролейного эфира и этилацетата (5:1) с получением трет-бутил-4-(3-(7-(3,4-диметокси-фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)бензоата (72 мг, 41%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 8.87 (s, 1Н), 8.54 -8.47 (m, 2Н), 7.86-7.82 (m, 3H), 7.49-7.28 (m, 2Н), 7.27-7.23 (m, 1Н), 6.94 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 6.65-6.62 (m, 2Н), 4.49 (s, 2Н), 4.16 (s, 3H), 4.13 (s, 3H). LC-MS: 570 [М+Н]⁺, t_R=1.83 мин. ВЭЖХ: 98.31% при 214 нм, 98.91% при 254 нм, t_R=8.06 мин.

Пример 30

4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)бензойная кислота гидрохлорид

Процедура:

К раствору трет-бутил-4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)бензоата (45 мг, 0.08 ммоль) в 10 мл CH₂Cl₂ добавляли при перемешивании CF₃COOH (4 мл) при комнатной температуре. Затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 20% ацетонитрил/80% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 50% ацетонитрил/50% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением соответствующей трифторацетатной соли. Эту соль суспендировали в МеОН (10 мл), добавляли по каплям конц. HCl (0.5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)бензойной кислоты гидрохлорида (25 мг, 57%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.05 (s, 1Н), 9.36 (s, 1Н), 8.43 (s, 1Н), 8.36 (brs, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.67-7.48 (m, 5Н), 7.00 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 6.65 (d, 1Н, J=9.0 Гц), 4.44 (s, 2Н), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). LC-MS: 514 [М+Н]⁺, t_R=1.53 мин. ВЭЖХ: 96.98% при 214 нм, 96.99% при 254 нм, t_R=4.45 мин.

Пример 31

(Z)-4-(2-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)фенил)-2-фторвинил)бензойная кислота

Стадия 1

Диэтил-(3-бромфенил)(гидрокси)метилфосфонат

Процедура:

Смесь 3-бромбензальдегида (22.2 г, 0.12 моль) и диэтилфосфоната (13.8 г, 0.1 моль) перемешивали при 100-110°C в течение 15 часов в атмосфере N₂. Эту смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюировали смесью петролейного эфира и этилацетата = 10-0:1) с получением диэтил-(3-бромфенил)(гидрокси)метилфосфоната (22 г, 68%) в виде бесцветного масла. LC-MS: 323 [М+Н]⁺, 347 [М+Na]⁺, 669 [2М+Na]⁺, t_R=1.41 мин.

Стадия 2

Диэтил-(3-бромФенил)фторметилфосфонат

Процедура:

Раствор диэтил-(3-бромфенил)(гидрокси)метилфосфоната (5 г, 15 ммоль) в 40 мл DCM добавляли по каплям с помощью шприца к раствору DAST (2.9 г, 18 ммоль) в 20 мл DCM при -78°C в атмосфере N₂. Эту смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 2 часов, затем ее осторожно гасили путем вливания в раствор EtOH (50 мл) и пиридина (3 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюировали смесью петролейного эфира и этилацетата от 3:1 до 1:1) с получением диэтил-(3-бромфенил)фторметилфосфоната (4.7 г, 94%) в виде бесцветного масла. LC-MS: 327 [М+Н]⁺, 349 [М+Na]⁺, 673 [2М+Na]⁺, t_R=1.62 мин.

Стадия 3

(Z)-Метил-4-(2-(3-бромФенил)-2-фторвинил)бензоат

Процедура:

Раствор диэтил-(3-бромфенил)фторметилфосфоната (2.1 г, 6.5 ммоль) в 50 мл THF добавляли по каплям с помощью шприца к раствору LDA (5 мл, 10 ммоль) в THF при -78°C в атмосфере N₂. Через 30 мин при этой температуре добавляли по каплям с помощью шприца метил-4-формилбензоат (1.1 г, 6.5 ммоль) в 50 мл THF, затем перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, после чего нагревали до комнатной температуры, выдерживали в течение 4 часов и перемешивали в течение ночи. Эту смесь вливали в H₂O (300 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюировали смесью петролейного эфира и этилацетата = 50:1) с получением (Z)-метил-4-(2-(3-бромфенил)-2-фторвинил)бензоата (0.73 г, 33.6%) в виде желтого масла.

Стадия 4

(Z)-Метил-4-(2-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)винил)бензоат

Процедура:

Смесь (2)-метил-4-(2-(3-бромфенил)-2-фторвинил)бензоата (700 мг, 2.1 ммоль), бис(пинаколато)диборона (600 мг, 2.4 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (150 мг, 0.2 ммоль) и KOAc (620 мг, 6.3 ммоль) в 30 мл DMSO перемешивали при 80°C в течение ночи в атмосфере N₂. В эту смесь добавляли 200 мл этилацетата, промывали водой, высушивали над безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении с получением (2)-метил-4-(2-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)винил)бензоата (500 мг неочищенного вещества) в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 5

(Z)-Метил-4-(2-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)фенил)-2-фторвинил)бензоат

Процедура:

К раствору 5-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (100 мг, 0.31 ммоль) и (Z)-метил 4-(2-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)винил)бензоата (150 мг, 0.39 ммоль) в 25 мл 1,4-диоксана добавляли при перемешивании-Na₂CO₃ (64 мг, 0.6 ммоль) и 3 мл воды при комнатной температуре. Затем эту смесь дегазировали азотом в течение 15 минут. Добавляли одной порцией Pd(PPh₃)₄ (20 мг, 0.017 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре флегмы в течение 18 часов в атмосфере азота. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (200-300 меш, элюировали смесью петролейного эфира и этилацетата 1:1) с получением (Z)-метил-4-(2-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)фенил)-2-фторвинил)бензоата (70 мг, 42%) в виде желтого твердого вещества. 543 [М+Н]⁺, t_R=1.88 мин.

Стадия 6

(Z)-4-(2-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)фенил)-2-фторвинил)бензойная кислота

Процедура:

К раствору (Z)-метил-4-(2-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)фенил)-2-фторвинил)бензоата (50 мг, 0.09 ммоль) в 3 мл 1,4-диоксана и 3 мл H₂O добавляли при перемешивании NaOH (140 мг, 3.5 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего вносили концентрированную HCl до pH=3-4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 40% ацетонитрил/60% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 55% ацетонитрил/45% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением (Z)-4-(2-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)фенил)-2-фторвинил)бензойной кислоты (25 мг, 51%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 12.94 (brs, 1Н, заменяемый на D₂O), 10.18 (s, 1Н, заменяемый на D₂O), 9.40 (s, 1Н), 8.54-8.49 (m, 2Н), 7.82-7.74 (m, 3H), 7.41-7.31 (m, 5H), 6.90-6.78 (m, 2H), 3.80 (s, 6H). LC-MS: 529 [M+H]⁺, 527 [M-H]^-, t_R=1.71 мин. ВЭЖХ: 96.85% при 214 нм, 95.49% при 254 нм, t_R=5.08 мин.

Пример 32

(E)-4-(3-(7-(3,4-ДиметоксифениламиноУгиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)стирил)бензойная кислота

Стадия 1

(4-(Метоксикарбонил)бензил)трифенилфосфоний бромид

Процедура:

Смесь метил-4-(бромметил)бензоата (5 г, 22 ммоль) и PPh₃ (5.77 г, 22 ммоль) в 150 мл толуола перемешивали при 120°C в течение 5 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и высушивали с получением (4-(метоксикарбонил)бензил)трифенилфосфония бромида (8.8 г, 82%) в виде белого твердого вещества ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 7.92-7.63 (m, 17Н), 7.11-7.08 (m, 2Н), 5.32-5.26 (m, 2Н), 3.32 (s, 3H).

Стадия 2

(E)-Метил-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)стирил)бензоат

Процедура:

Раствор (4-(метоксикарбонил)бензил)трифенилфосфония бромида (2.9 г, 5 ммоль) в 50 мл THF добавляли по каплям с помощью шприца к раствору LDA (5 мл, 10 ммоль) в THF при -78°C в атмосфере N₂. Выдерживали 30 мин при этой температуре, после чего добавляли по каплям с помощью шприца 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегид (1.4 г, 5 ммоль) в 50 мл THF, после чего перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры в течение 4 часов и перемешивали в течение ночи. Эту смесь вливали в H₂O (300 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюировали смесью петролейного эфира и этилацетата 50:1) с получением (E)-метил-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)стирил)бензоата (0.9 г, 41%) в виде бесцветного масла. LC-MS: 365 [М+Н]⁺, t_R=1.98 мин.

Стадия 3

(E)-Метил-4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)стирил)бензоат

Процедура:

К раствору 5-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (150 мг, 0.46 ммоль) и (Е)-метил-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)стирил)бензоата (200 мг, 0.55 ммоль) в 25 мл 1,4-диоксана добавляли при перемешивании Na₂CO₃ (100 мг, 0.94 ммоль) и 3 мл воды при комнатной температуре. Затем эту смесь дегазировали азотом в течение 15 минут. Добавляли одной порцией Pd(PPh₃)₄ (40 мг, 0.035 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре флегмы в течение 18 часов в атмосфере азота. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (200-300 меш, элюировали смесью петролейного эфира и этилацетата 1:1) с получением (E)-метил-4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)стирил)бензоата (90 мг, 37%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 525 [М+Н]⁺, t_R=1.89 мин.

Стадия 4

(Е)-4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)стирил)бензойная кислота

Процедура:

К раствору (E)-метил-4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)стирил)бензоата (90 мг, 0.17 ммоль) в 3 мл 1,4-диоксана и 3 мл H₂O добавляли при перемешивании NaOH (140 мг, 3.5 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли конц. HCl до pH=3-4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (Е)-4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)стирил)бензойной кислоты (33 мг, 38%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 12.95 (brs, 1Н), 10.09 (s, 1Н), 9.38 (s, 1Н), 8.37-8.30 (m, 2Н), 7.82-7.78 (m, 3H), 7.47-7.32 (m, 5Н), 6.92-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). LC-MS: 511 [М+Н]⁺, 509 [M-H]^-, t_R=1.71 мин. ВЭЖХ: 99.30% при 214 нм, 99.65 при 254 нм, t_R=4.98 мин.

Пример 33

4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)фенэтил)бензойная кислота

Стадия 1

Метил-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенэтил)бензоат

Процедура:

Смесь (E)-метил-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)стирил)бензоата (200 мг, 0.55 ммоль) и PtO₂ (50 мг, 0.22 ммоль) в 30 мл МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере H₂. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (200-300 меш, элюировали смесью петролейного эфира и этилацетата 50:1) с получением метил-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенэтил)бензоата (90 мг, 50%) в виде бесцветного масла.

Стадия 2

Метил-4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)фенэтил)бензоат

Процедура:

К раствору 5-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (88 мг, 0.27 ммоль) и метил-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенэтил)бензоата (100 мг, 0.27 ммоль) в 25 мл 1,4-диоксана добавляли при перемешивании Na₂CO₃ (100 мг, 0.94 ммоль) и 3 мл воды при комнатной температуре. Затем эту смесь дегазировали азотом в течение 15 минут. Добавляли одной порцией Pd(PPh₃)₄ (20 мг, 0.017 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре флегмы в течение 18 часов в атмосфере азота. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (200-300 меш, элюировали смесью петролейного эфира и этилацетата = 1:1) с получением метил-4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)фенэтил)бензоата (80 мг, 56%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 527 [M+H]⁺, t_R=1.87 мин.

Стадия 3

4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)Фенэтил)бензойная кислота

Процедура:

К раствору метил-4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)фенэтил)бензоата (70 мг, 0.13 ммоль) в 3 мл 1,4-диоксана и 3 мл H₂O добавляли при перемешивании NaOH (140 мг, 3.5 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли конц. HCl до pH=3-4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растирали с помощью H₂O (3×10 мл) и этилацетата (3×10 мл), затем высушивали с получением 4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)фенэтил)бензойной кислоты (35 мг, 51%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.13 (s, 1Н), 9.39 (s, 1Н), 8.32-8.24 (m, 2Н), 7.89-7.84 (m,3H), 7.52-7.40 (m, 5Н), 7.03 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.37 (brs, 4Н). LC-MS: 513 [М+Н]⁺, t_R=1.67 мин. ВЭЖХ: 97.30% при 214 нм, 97.09% при 254 нм, t_R=5.16 мин.

Пример 34

3-(7-(3-((1R,5S)-8-Окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойная кислота

Стадия 1

(1R,5S)-3-(3-НитроФенил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан

Процедура:

Смесь 1-бром-3-нитробензола (0.15 г, 0.743 ммоль), (1R,5S)-8-OKca-3-азабицикло[3.2.1]октана гидрохлорида (0.122 г, 0.82 ммоль), Pd₂(dba)₃ (0.043 г, 0.074 ммоль), X-Phos (0.071 г, 0.15 ммоль) и Cs₂CO₃ (0.727 г, 2.23 ммоль) в диоксане (30 мл) нагревали до 100°C в течение 16 ч в атмосфере N₂. Затем ее концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (силикагель, 200~300 меш, элюировали смесью этилацетат:петролейный эфир 1:8 с получением (1R,5S)-3-(3-нитрофенил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана (0.12 г, 69%) в виде коричневого твердого вещества. LC-MS: 235 [М+Н]⁺, t_R=1.57 мин.

Стадия 2

3-((1R,5S)-8-Окса-3-азабициклоГ3.2.11октан-3-ил)анилин

Процедура:

К раствору (1R,5S)-3-(3-нитрофенил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана (0.08 г, 0.341 ммоль) и Zn (0.223 г, 3.41 ммоль) в диоксане (10 мл) и H₂O (2 мл) добавляли при перемешивании по каплям конц. HCl (0.34 мл, 3.41 ммоль) при 25°C в течение 2 ч. Доводили pH до 8 добавлением твердого NaHCO₃. Смесь фильтровали, полученный фильтрат экстрагировали этилацетатом (2×10 мл), и этот экстракт концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (силикагель, 200~300 меш, элюировали смесью этилацетат:петролейный эфир 1:2) с получением 3-((1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)анилина (0.061 г, 88%) в виде желтого масла. LC-MS: 205 [M+1]⁺, t_R=1.09 мин.

Стадия 3

N-(3-((1R,5S)-8-Окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фенил)-5-хлортиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин

Процедура:

Смесь 3-((1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)анилина (0.061 г, 0.3 ммоль), 5,7-дихлортиазоло[5,4-d]пиримидина (0.061 г, 0.3 ммоль) и DIPEA (0.046 г, 0.36 ммоль) в DMSO (10 мл) нагревали до 30°C в течение 2 ч. Затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл), органические слои высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (силикагель, 200~300 меш, элюировали с помощью MeOH:DCM 1:80) с получением N-(3-((1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фенил)-5-хлортиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (0.095 г, 86%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 374 [М+Н]⁺, t_R=1.66 мин.

Стадия 4

Метил-3-(7-(3-((1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоат

Процедура:

Смесь N-(3-((1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фенил)-5-хлортиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (0.095 г, 0.254 ммоль), метил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (0.073 г, 0.28 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (0.015 г, 0.013 ммоль) и Na₂CO₃ (0.081 г, 0.762 ммоль) в диоксане (20 мл) и H₂O (5 мл) нагревали до 100°C в течение 16 ч в атмосфере N₂. Затем ее концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (силикагель, 200~300 меш, элюировали смесью этилацетат:петролейный эфир 1:2) с получением метил-3-(7-(3-((1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоата (0.094 г, 78%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 474 [М+Н]⁺, t_R=1.84 мин.

Стадия 5

3-(7-(3-((1R,5S)-8-Окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойная кислота

Процедура:

Смесь метил-3-(7-(3-((1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоата (0.094 г, 0.2 ммоль) и NaOH (0.079 г, 2.0 ммоль) в диоксане (10 мл) и H₂O (5 мл) перемешивали при 30°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали, остаток разбавляли водой, промывали эфиром (2×5 мл) и pH водного слоя доводили до 4 добавлением конц. HCl, затем полученное твердое вещество фильтровали и очищали перекристаллизацией (15 мл, МеОН:EtOAc:эфир = 5:20:100, об/об/об) с получением 3-(7-(3-((1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойной кислоты (0.042 г, 46%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 13.23 (s, 1Н), 10.15 (s, 1Н), 9.42 (s, 1Н), 8.98 (s, 1Н), 8.61 (d, 1Н, J=7.8 Гц), 8.09 (d, 1Н, J=7.8 Гц), 7.68-7.62 (m, 2Н), 7.41 (d, 1Н, J=8.1 Гц), 7.23 (t, 1Н, J=8.4 Гц), 6.65 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 4.44 (s, 2Н), 3.43-3.36 (m, 2Н), 2.89 (d, 1Н, J=9.3 Гц), 1.86 (s, 4Н). LC-MS: 460 [M+1]⁺, t_R=1.64 мин. ВЭЖХ: 95.36% при 214 нм, 96.48% при 254 нм, t_R=5.20 мин.

Пример 35

N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-1H-индазол-5-карбоксамид

Процедура:

К раствору 5-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (100 мг, 0.27 ммоль) и 1H-индазол-5-карбоновой кислоты (44 мг, 0.27 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли раствор 1-метил-1Н-имидазола (88 мг, 1.1 ммоль) и EDCl (206 мг, 1.1 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, образовавшееся в ходе реакции твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали с помощью МеОН с получением N-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-1H-индазол-5-карбоксамида (78 мг, 56.1%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 13.25 (s, 1Н), 9.58 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.61 (d, 1Н, J=6.3 Гц), 8.36 (s, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 7.88-7.86 (m, 2Н), 7.56 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 7.50 (s, 1Н), 6.91 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 4.61-4.59 (m, 1Н), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.62 {brs, 3H), 2.28-2.09 (m, 2Н). LC-MS: 517 [М+Н]⁺, t_R=1.34 мин. ВЭЖХ: 95.89% при 214 нм, 97.39% при 254 нм, t_R=4.52 мин

Пример 36

(5)-N-(3-(2-Метилпирролидин-1-ил)фенил)-5-(3-((пиперидин-4-иламино)метил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин 2,2,2-трифтораиетат

Стадия 1

(S)-2-метил-1-(3-нитроФенил)пирролидин

Процедура:

К раствору 1-бром-3-нитробензола (2.02 г, 0.01 моль) и (S)-2-метилпирролидина (1.02 г, 0.012 моль) в 20 мл 1,4-диоксана добавляли Cs₂CO₃ (6.5 г, 0.02 моль), а затем Pd(dba)₂ (1.15 г, 0.002 ммоль) и X-Phos (476 мг, 0.001 моль), в атмосфере азота при перемешивании. Эту смесь выдерживали при температуре флегмы в течение 16 часов в атмосфере азота. После охлаждения, смесь фильтровали, и затем фильтрат выпаривали ротационным выпариванием. Остаток разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3×30 мл). Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и концентрирования остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали (петролейный эфир:EtOAc 10:1) с получением (S)-2-метил-1-(3-нитрофенил)пирролидина (1.2 г, 57%) в виде масла. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.47-7.44 (m, 1Н), 7.37-7.35 (m, 1Н), 7.32-7.27 (m, 1Н), 6.86-6.83 (m, 1Н), 3.95-3.91 (m, 1Н), 3.50-3.44 (m, 1Н), 3.26-3.18 (m, 1Н), 2.18-1.99 (m, 3H), 1.80-1.72 (m, 1Н), 1.21 (d, 2Н, J=6.3 Гц). LC-MS: 207 [М+Н]⁺, t_R=1.75 мин.

Стадия 2

(S)-3-(2-Метилпирролидин-1-ил)фениламин

Процедура:

К раствору (S)-2-метил-1-(3-нитрофенил)пирролидина (1.2 г, 5.83 ммоль) и цинковой пыли (5.68 г, 87.4 ммоль) в 20 мл 1,4-диоксана добавляли по каплям HCl (водн.) (5 мл), Эту смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл). Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и концентрирования остаток использовали на следующей стадии без очистки. LC-MS: 177 [М+Н]⁺, t_R=1.10 мин.

Стадия 3

(S)-5-Хлор-N-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин

Процедура:

Смесь 5,7-дихлортиазоло[5,4-d]пиримидина (1 г, 4.85 ммоль), (S)-3-(2-метилпирролидин-1-ил)фениламина и DIEA (1.25 г, 9.7 ммоль) в 15 мл DMSO перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Эту смесь вливали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и концентрирования остаток использовали на следующей стадии без очистки. LC-MS: 346 [М+Н]⁺, t_R=1.79 мин.

Стадия 4

трет-Бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат

Процедура:

К раствору пиперидин-4-она гидрохлорида (1.53 г, 0.01 моль) в 20 мл МеОН добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (2.62 г, 0.012 моль) и триэтиламин (2.02 г, 0.02 моль), эту смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл). Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и концентрирования полученный остаток (1.5 г, 75%) использовали на следующей стадии без очистки. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 3.71 (t, 4Н, J=6.3 Гц), 2.44 {t, 4Н, J=6.3 Гц), 1.49 (s, 9Н).

Стадия 5

трет-Бутил-4-(3-бромбензиламино)пиперидин-1-карбоксилат

Процедура:

К раствору (3-бромфенил)метанамина (670 мг, 3.6 ммоль), трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (600 мг, 3 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (1.27 г, 5 ммоль) в 10 мл дихлорметана добавляли уксусную кислоту (360 мг, 5 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (силикагель, элюировали смесью петролейный эфир:EtOAc 3:1) с получением трет-бутил-4-(3-бромбензиламино)пиперидин-1-карбоксилата (0.9 г, 68%) в виде масла. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.48-7.47 (m, 1Н), 7.38-7.35 (m, 1Н), 7.25-7.17 (m, 2Н), 4.10 {brs, 1Н), 3.79 (s, 2Н), 2.85-2.76 (m, 2Н), 2.67-2.61 (m, 1Н), 1.87-1.82 (m, 2Н), 1.45 (s, 9Н), 1.37-1.29 (m, 2Н).

Стадия 6

трет-Бутил-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино)пиперидин-1-карбоксилат

Процедура:

К раствору трет-бутил-4-(3-бромбензиламино)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 1.36 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-бис(1,3,2-диоксаборолана) (413 мг, 1.63 ммоль) и KOAc (266 мг, 2.71 ммоль) в 10 мл DMSO добавляли в атмосфере азота при перемешивании Pd(dppf)Cl₂ (43 мг, 0.04 ммоль). Эту смесь нагревали при 80°C в течение 15 часов в атмосфере азота. После охлаждения смесь вливали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×10 мл) и высушивали над MgSO₄. После фильтрации и концентрирования остаток фильтровали через слой силикагеля с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS: 417 [М+Н]⁺, t_R=1.38 мин.

Стадия 7

(S)-трет-Бутил-4-(3-(7-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)пиперидин-1-карбоксилат

Процедура:

К раствору (S)-5-хлор-N-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (200 мг, 0.58 ммоль) и неочищенного трет-бутил 4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензиламино)пиперидин-1-карбоксилата в 10 мл 1,4-диоксана и 2 мл воды добавляли Na₂CO₃ (184 мг, 1.74 ммоль), а затем Pd(PPh₃)₄ (184 мг, 0.03 ммоль) в атмосфере азота, при перемешивании. Эту смесь выдерживали при температуре флегмы в течение 15 часов в атмосфере азота. После охлаждения растворитель выпаривали ротационным выпариванием при пониженном давлении. Остаток вливали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл). Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и концентрирования остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (силикагель, элюировали с помощью EtOAc) с получением (S)-трет-бутил-4-(3-(7-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)пиперидин-1-карбоксилата (110 мг, 32% за две стадии). LC-MS: 250.6 [M/2+H]⁺, 600 [М+Н]⁺, t_R=1.57 мин.

Стадия 8

(S)-N-(3-(2-Метилпирролидин-1-ил)фенил)-5-(3-((пиперидин-4-иламино)метил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин 2,2,2-трифторацетат

Процедура:

К раствору (S)-трет-бутил-4-(3-(7-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил-амино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)пиперидин-1-карбоксилата (110 мг, 0.184 ммоль) в 2 мл DCM добавляли при перемешивании 2 мл 2,2,2-трифторуксусной кислоты. Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывали с помощью NaHCO₃ (водн.), органический слой концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 40% ацетонитрил/60% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 55% ацетонитрил/45% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением (S)-N-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил)-5-(3-((пиперидин-4-иламино)метил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина 2,2,2-трифторацетата (40 мг, 43%) в виде масла. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 9.18 (s, 1Н), 8.60 (s, 1Н), 8.51 (dd, 1Н, J₁=7.5 Гц, J₂=1.2 Гц), 7.92 (s, 1Н), 7.84 (brs, 1Н), 7.68 - 7.52 (m, 3H), 7.15 (brs, 1Н), 4.40 (s, 2Н), 4.08 - 4.01 (m, 2Н), 3.87 - 3.85 (m, 1Н), 3.64 - 3.55 (m, 4Н), 3.17-3.08 (m, 2Н), 2.48 - 2.21 (m, 5Н), 2.03-1.87 (m, 3h), 1.34 (d, 3H, J=6.3 Гц). LC-MS: 250[M/2+H]⁺, 500 [М+Н]⁺, t_R=1.20 мин. ВЭЖХ: 100% при 214 нм, 100% при 254 нм, t_R=4.59 мин.

Пример 37

N5-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)пиридин-2,5-дикарбоксамид гидрохлорид

Процедура:

К раствору 5-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(3)4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-ст]пиримидин-7-амина (95 мг, 0.26 ммоль) и 6-карбамоилникотиновой кислоты (42 мг, 0.26 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли раствор 1-метил-1Н-имидазола (85 мг, 1.04 моль) и EDCl (199 мг, 1.04 моль) в дихлорметане (15 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, растворитель удаляли в вакууме, остаток промывали с помощью МеОН и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 20% ацетонитрил/80% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 40% ацетонитрил/60% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением соответствующей трифторацетатной соли, которую вводили в реакцию обмена с конц. HCl, с получением N5-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)пиридин-2,5-дикарбоксамида гидрохлорида (25 мг, 16.2%) в форме HCl-соли и в виде оранжевого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 9.00-8.93 (m, 2Н), 8.36-8.33 (m, 1Н), 8.10 (d, 1Н, J=8.1 Гц), 7.73 (s, 1Н), 7.45-7.38 (m, 1Н), 6.95 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 4.63 (s, 1Н), 3.93-3.75 (m, 10H), 2.31-2.17 (m, 2Н). LC-MS: 520.9 [М+Н]⁺, t_R=1.33 мин. ВЭЖХ: 98.94% при 214 нм, 98.61% при 254 нм, t_R=3.64 мин.

Пример 38

Метил-5-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)пиколинат

Процедура:

К раствору 5-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (80 мг, 0.22 ммоль) и 6-(метоксикарбонил)никотиновой кислоты (39 мг, 0.22 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли раствор 1-метил-1Н-имидазола (71 мг, 0.88 ммоль) и EDCl (164 мг, 0.88 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, полученное твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали с помощью МеОН, с получением метил-5-(1-(7-(3,4-диметоксифенил-амино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)пиколината (90 мг, 80.3%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 9.57 (s, 1Н), 9.07 (s, 1Н), 8.99 (d, 1Н, J=6.3 Гц), 8.79 (s, 1Н), 8.36 (dd, 1Н, J₁=8.1 Гц, J₂=2.1 Гц), 8.11 (d, 1Н, J=8.1 Гц), 7.86 (s, 1Н), 7.45 (s, 1Н), 6.90 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 4.60-4.58 (m, 1Н), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (brs, 4Н), 2.28-2.24 (m, 1Н), 2.11-2.06 (m, 1Н). LC-MS: 536 [М+Н]⁺, t_R=1.37 мин. ВЭЖХ: 95.95% при 214 нм, 96.44% при 254 нм, t_R=4.85 мин.

Пример 39

5-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)пиколиновая кислота

Процедура:

К раствору метил-5-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)пиколината (80 мг, 0.15 ммоль) в диоксане/H₂O (60 мл/6 мл) добавляли NaOH (60 мг, 1.5 моль), реакционную смесь нагревали до 35°C при перемешивании в течение 1 часа, затем диоксан удаляли в вакууме и рН водного слоя доводили до ~4-5 с помощью конц. HCl, осадок собирали путем фильтрации, промывали водой (5 мл) и высушивали с получением 5-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)пиколиновой кислоты в виде коричневого твердого вещества (67 мг, 84.8%). ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 9.56 (s, 1Н), 9.06 (s, 1Н), 8.96 (d, 1Н, J=6.3 Гц), 8.79 (s, 1Н), 8.33 (dd, 1Н, J₁=8.1 Гц, J₂=1.8 Гц), 8.07 (d, 1Н, J=8.1 Гц), 7.86 (s, 1Н), 7.50 (brs, 1Н), 6.90 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 4.60-4.58 (brs, 1Н), 3.76-3.52 (m, 10Н), 2.30-2.24 (m, 1Н), 2.11-2.07 (m, 1Н). LC-MS: 522 [М+Н]⁺, t_R=1.31 мин. ВЭЖХ: 98.03% при 214 нм, 97.82% при 254 нм, t_R=3.20 мин.

Пример 40

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-оксоиндолин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамид

Процедура:

К раствору 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0.24 ммоль) и 5-аминоиндолин-2-она (36 мг, 0.24 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли 1-метил-1H-имидазол (79 мг, 0.96 ммоль) и EDCl (183 мг, 0.96 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, полученное твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали метанолом (4 мл) с получением 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-оксоиндолин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамида в виде оранжевого твердого вещества (68 мг, 51.8%). ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.31 (s, 1Н), 9.87 (s, 1Н), 9.67 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 7.68 (d, 1Н, J=2.4 Гц), 7.53 (s, 1Н), 7.37 (s, 1Н), 7.35 (s, 1Н), 6.83-6.81 (m, 1Н), 6.75 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 4.82-4.67 (m, 2Н), 3.71-3.65 (m, 6Н), 3.48 (s, 2H), 3.12-2.95 (m, 2H), 1.98-1.74 (m, 5H). LC-MS: 546 [M+H]⁺, t_R=1.493 мин. ВЭЖХ: 98.74% при 214 нм, 98.67% при 25 4 нм, t_R=3.60 мин.

Пример 41

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1Н-индазол-5-ил)пиперидин-3-карбоксамид гидрохлорид

Процедура:

К раствору 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (110 мг, 0.27 ммоль) и 1H-индазол-5-амина (36 мг, 0.27 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли раствор 1-метил-1Н-имидазола (87 мг, 1.08 моль) и EDCl (203 мг, 1.08 моль) в дихлорметане (5 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, осадок собирали путем фильтрации и промывали метанолом, и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 30% ацетонитрил/70% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 50% ацетонитрил/50% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением соответствующей трифторацетатной соли. Эту соль суспендировали в дихлорметане (8 мл) и добавляли по каплям конц. HCl (0.5 мл), полученную смесь перемешивали в течение 10 минут и концентрировали с получением 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1Н-индазол-5-ил)пиперидин-3-карбоксамида гидрохлорида (45 мг, 29.4%) в виде оранжевого твердого вещества в форме HCl-соли. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO+H₂O): δ 8.85 (d, 1Н, J=3.0 Гц), 8.07 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.52-7.38 (m, 3H), 7.26 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 6.79 (brs, 1Н), 4.66-4.47 (m, 2Н), 3.66-3.54 (m, 6Н), 3.20 (t, 1Н, J=12.6 Гц), 3.09-3.01 (m, 1Н), 2.60-2.53 (m, 1Н), 2.02-1.99 (m, 1Н), 1.82-1.70 (m, 2Н), 1.51-1.47 (m, 1Н). LC-MS: 531 [М+Н]⁺, t_R=1.44 мин. ВЭЖХ: 95.98% при 214 нм, 95.22% при 254 нм, t_R=4.55 мин.

Пример 42

5-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)пиколиновая кислота

Стадия 1

Метил-5-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)пиколинат

Процедура:

К раствору 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (200 мг, 0.48 ммоль) и метил-5-аминопиколината (73 мг, 0.48 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли раствор 1-метил-1Н-имидазола (158 мг, 1.92 ммоль) и EDCl (368 мг, 1.92 ммоль) в дихлорметане (10 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, растворитель удаляли в вакууме, добавляли метанол (6 мл) и перемешивали в течение 30 минут, полученное твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали метанолом с получением метил-5-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)пиколината (230 мг, 87.1%) в виде оранжевого твердого вещества. LC-MS: 550 [М+Н]⁺, t_R=1.58 мин.

Стадия 2

5-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)пиколиновая кислота

Процедура:

К раствору метил-5-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)пиколината (130 мг, 0.24 ммоль) в диоксане/H₂O (8 мл/8 мл) добавляли NaOH (70 мг, 1.75 ммоль), реакционную смесь нагревали до 35°C при перемешивании в течение 30 минут, диоксан удаляли в вакуме, и pH водного слоя доводили до=4-5 с помощью конц. HCl, осадок собирали путем фильтрации и промывали метанолом (5 мл) с получением 5-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)пиколиновой кислоты (98 мг, 76.2%) в виде оранжевого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.58 (s, 1Н), 9.68 (s, 1Н), 8.87 (s, 2Н), 8.24 (dd, 1Н, J₁=8.7 Гц, J₂=2.4 Гц), 8.03 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 7.67 (d, 1Н, J=2.1 Гц), 7.35 (dd, 1Н, J₁=8.7 Гц, J₂=2.1 Гц), 6.82 (brs, 1Н), 4.84-4.65 (m, 2Н), 3.77-3.65 (m, 6Н), 3.18-3.00 (m, 2Н), 2.67-2.64 (m, 1Н), 2.05-1.75 (m, 4Н). LC-MS: 536 [М+Н]⁺, t_R=1.50 мин. ВЭЖХ: 97.47% при 214 нм, 97.48% при 254 нм, t_R=4.096 мин.

Пример 43

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)-2-метоксибензойная кислота

Стадия 1

Метил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)-2-метоксибензоат

Процедура:

К раствору 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (110 мг, 0.27 ммоль) и метил-4-амино-2-метоксибензоата (48 мг, 0.27 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли раствор 1-метил-1Н-имидазола (87 мг, 1.1 ммоль) и EDCl (203 мг, 1.1 ммоль) в дихлорметане (5 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, растворитель удаляли в вакуме, затем добавляли метанол (5 мл), осадок собирали путем фильтрации и промывали метанолом (5 мл) с получением метил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)-2-метоксибензоата (126 мг, 80.8%) в виде оранжевого твердого вещества. LC-MS: 579 [М+Н]⁺, t_R=1.58 мин.

Стадия 2

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)-2-метоксибензойная кислота

К раствору метил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)-2-метоксибензоата (126 мг, 0.22 ммоль) в диоксане/H₂O (8 мл/8 мл) добавляли NaOH (75 мг, 1.9 ммоль), реакционную смесь нагревали до 35°C при перемешивании в течение 1 часа, диоксан удаляли в вакууме, и pH водного слоя доводили до 4-5 с помощью конц. HCl, осадок собирали путем фильтрации и промывали метанолом (5 мл) с получением 4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)-2-метоксибензойной кислоты (68 мг, 54.8%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.23 (s, 1Н), 9.63 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 7.63 (d, 1Н, J=2.1 Гц), 7.58 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 7.46 (s, 1Н), 7.33 (dd, 1Н, J₁=8.7 Гц, J₂=2.4 Hz), 7.14 (dd, 1Н, J₁=8.4 Гц, J₂=1.5 Гц), 6.80-6.78 (m, 1Н), 4.79 (d, 1Н, J=11.7 Гц), 4.65 (d, 1Н, J=12.6 Гц), 3.68-3.61 (m, 9Н), 3.10-2.89 (m, 2Н), 2.58-2.54 (m, 1Н), 2.03-1.99 (m, 1Н), 1.78-1.71 (m, 2Н), 1.48-1.44 (m, 1Н). LC-MS: 585 [М+Н]⁺, t_R=1.48 мин. ВЭЖХ: 96.06% при 214 нм, 97.26% при 254 нм, t_R=5.66 мин.

Пример 44

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)пиперидин-3-карбоксамид гидрохлорид

Процедура:

К раствору 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0.12 ммоль) и 3-(4-аминофенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она гидрохлорида (26 мг, 0.12 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли раствор 1-метил-1H-имидазола (40 мг, 0.48 ммоль) и EDCl (92 мг, 0.48 ммоль) в дихлорметане (5 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, растворитель удаляли в вакууме, добавляли метанол (5 мл), осадок собирали путем фильтрации и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 35% ацетонитрил/65% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 50% ацетонитрил/50% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением соответствующей трифторацетатной соли. Эту соль суспендировали в дихлорметане (8 мл) и добавляли по каплям конц. HCl (0.5 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)пиперидин-3-карбоксамида гидрохлорида (53 мг, 68.8%) в виде оранжевого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 12.88 (s, 1Н), 10.45 (s, 1Н), 9.84 (s, 1Н), 8.88 (s, 1Н), 7.81-7.74 (m, 4Н), 7.61 (d, 1Н, J=2.1 Гц), 7.32 (dd, 1Н, J₁=8.7 Гц, J₂=2.1 Гц), 6.80 (brs, 1Н), 4.77-4.59 (m, 2Н), 3.68 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.18-2.97 (m, 2Н), 2.72-2.64 (m, 1Н), 2.05-2.02 (m, 1Н), 1.90-1.69 (m, 2Н), 1.22-1.18 (m, 1Н). LC-MS: 575 [М+Н], t_R=1.64 мин. ВЭЖХ: 99.98% при 214 нм, 98.99% при 254 нм, t_R=6.29 мин.

Пример 45

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1Н-индазол-6-ил)пиперидин-3-карбоксамид гидрохлорид

Процедура:

К раствору 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (80 мг, 0.19 ммоль) и 1Н-индазол-6-амина (26 мг, 0.19 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли раствор 1-метил-1Н-имидазола (63 мг, 0.76 ммоль) и EDCl (147 мг, 0.76 ммоль) в дихлорметане (5 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, растворитель удаляли в вакууме, затем добавляли метанол (5 мл), осадок собирали путем фильтрации и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 30% ацетонитрил/70% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 55% ацетонитрил/45% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.), с получением соответствующей трифторацетатной соли. Эту соль суспендировали в дихлорметане (8 мл) и добавляли по каплям конц. HCl (0.5 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1Н-индазол-6-ил)пиперидин-3-карбоксамида гидрохлорида (25 мг, 21.9%) в виде оранжевого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.19 (s, 1Н), 9.81 (s, 1Н), 8.87 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.66-7.60 (m, 2Н), 7.34 (dd, 1Н, J₁=8.7 Гц, J₂=2.1 Гц), 7.11 {dd, 1Н, J₁=8.4 Гц, J₂=1.5 Гц), 6.80 (brs, 1Н), 4.81-4.63 (m, 2Н), 3.68 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.16-2.95 (m, 2Н), 2.72-2.59 (m, 1Н), 2.04-2.02 (m, 1Н), 1.82-1.51 (m, 2Н), 1.25-1.20 (m, 1Н). LC-MS: 531 [М+Н]⁺, t_R=1.60 мин. ВЭЖХ: 99.21% при 214 нм, 98.92% при 254 нм, t_R=5.94 мин.

Пример 46

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамид

Процедура:

К раствору 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (70 мг, 0.17 ммоль) и 5-аминоизоиндолин-1-она (25 мг, 0.17 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли раствор 1-метил-1Н-имидазола (55 мг, 0.68 ммоль) и EDCl (129 мг, 0.68 ммоль) в дихлорметане (5 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, растворитель удаляли в вакууме, затем добавляли метанол (5 мл), осадок собирали путем фильтрации и промывали метанолом (3 мл) с получением 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамида (48 мг, 51.8%) в виде коричневого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.29 (s, 1Н), 9.64 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.38 (s, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.64-7.53 (m, 3H), 7.33 (dd, 1Н, J₁=8.4 Гц, J₂=1.8 Гц), 6.80 (brs, 1Н), 4.81-4.63 (m, 2Н), 4.33 (s, 2Н), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.14-2.92 (m, 2Н), 2.65-2.60 (m, 1Н), 2.04-2.00 (m, 1Н), 1.81-1.69 (m, 2Н), 1.49-1.45 (m, 1Н). LC-MS: 545.9 [М+Н]⁺, t_R=1.42 мин. ВЭЖХ: 99.69% при 214 нм, 99.44% при 254 нм, t_R=4.87 мин.

Пример 47

4-(1-(7-(3,4-ДиметоксифениламиноУгиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)-2-гидроксибензойная кислота гидрохлорид

Стадия 1

Метил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)-2-гидроксибензоат

Процедура:

К раствору 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (80 мг, 0.19 ммоль) и метил-4-амино-2-гидроксибензоата (32 мг, 0.19 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли раствор 1-метил-1Н-имидазола (63 мг, 0.76 ммоль) и EDCl (147 мг, 0.76 ммоль) в дихлорметане (5 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, растворитель удаляли в вакуме, добавляли метанол (5 мл), осадок собирали путем фильтрации с получением метил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)-2-гидроксибензоата (110 мг неочищенного вещества), которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS: t_R=565 [М+Н]⁺, 1.64 мин.

Стадия 2

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)-2-гидроксибензойная кислота гидрохлорид

Процедура:

К раствору метил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)-2-гидроксибензоата (110 мг, 0.20 ммоль) в диоксане/H₂O (8 мл/8 мл) добавляли NaOH (100 мг, 2.5 ммоль), реакционную смесь нагревали до 40°C при перемешивании в течение 5 часов, диоксан удаляли в вакуме, и pH водного слоя доводили до=4-5 с помощью конц. HCl, осадок собирали путем фильтрации и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 10% ацетонитрил/90% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 60% ацетонитрил/40% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением соответствующей трифторацетатной соли. Эту соль суспендировали в дихлорметане (8 мл) и добавляли по каплям конц. HCl (0.5 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут и концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида 4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)-2-гидроксибензойной кислоты (25 мг, 21.9%) в виде оранжевого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO+D₂O): δ 8.81 (s, 1Н), 7.71 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 7.54 (s, 1Н), 7.33 (d, 1Н, J=2.1 Гц), 7.27 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 7.05 (dd, J₁=8.7 Гц, J₂=2.1 Гц), 6.80 (brs, 1Н), 4.65 (d, 1Н, J=13.2 Гц), 4.52 (d, 1Н, J=12.6 Гц), 3.66 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.15 (t, 1Н, J=11.7 Гц), 3.01 (t, 1Н, J=12.6 Гц), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.00-1.69 (m, 3H), 1.48-1.43 (m, 1H). LC-MS: 551 [M+H]⁺, t_R=1.532 мин. ВЭЖХ: 99.65% при 214 нм, 99.71% при 254 нм, t_R=5.77 мин.

Пример 48

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(5-оксопирролидин-3-ил)пиперидин-3-карбоксамид гидрохлорид

Процедура:

К раствору 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (80 мг, 0.19 ммоль) и 4-аминопирролидин-2-она (19 мг, 0.19 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли раствор 1-метил-1Н-имидазола (63 мг, 0.76 ммоль) и EDCl (151 мг, 0.76 ммоль) в дихлорметане (5 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, растворитель удаляли в вакууме, затем добавляли метанол (5 мл), осадок собирали путем фильтрации и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 30% ацетонитрил/70% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 55% ацетонитрил/45% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением соответствующей трифторацетатной соли. Эту соль суспендировали в дихлорметане (8 мл) и добавляли по каплям конц. HCl (0.5 мл). Эту смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(5-оксопирролидин-3-ил)пиперидин-3-карбоксамида гидрохлорида (33 мг, 28.2%) в виде оранжевого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO+D₂O): δ 8.86 (d, 1Н, J=3.0 Гц), 7.57 (s, 1Н), 7.27-7.24 (m, 1Н), 6.89 (d, 1Н, J=8.1 Гц), 4.58-4.48 (m, 2Н), 4.33 (brs, 1Н), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.59-3.46 (m, 1Н), 3.11-2.94 (m, 3H), 2.45-2.33 (m, 2Н), 2.04-1.97 (m, 1Н), 1.89-1.84 (m, 1Н), 1.76-1.60 (m, 2Н), 1.44-1.21 (m, 1Н). LC-MS: 498 [М+Н]⁺, t_R=1.35 мин. ВЭЖХ: 98.69% при 214 нм, 99.23% при 254 нм, t_R=4.27 мин.

Пример 49

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(пиразин-2-ил)пиперидин-3-карбоксамид

Процедура:

К раствору 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (30 мг, 0.07 ммоль) и пиразин-2-амина (7 мг, 0.07 ммоль) в пиридине (6 мл) добавляли POCl₃ (0.2 мл, 2.19 ммоль) при 0°C, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, медленно добавляли насыщенный раствор NaHCO₃, растворитель удаляли в вакууме, и добавляли воду (5 мл) и метанол (3 мл). Осадок собирали фильтрацией и промывали водой (3 мл) и метанолом (3 мл) с получением 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(пиразин-2-ил)пиперидин-3-карбоксамида (30 мг, 87.2%) в виде коричневого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.87 (s, 1Н), 9.62 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.39-8.33 (m, 2Н), 7.61 (d, 1Н, J=2.1 Гц), 7.31 (dd, 1Н, J₁=8.7 Гц, J₂=2.4 Гц), 6.82 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 4.76 (d, 1Н, J=11.4 Гц), 4.60 (d, 1Н, J=12.3 Гц), 3.68 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.13 (г, 1Н, J=10.8 Гц), 3.01-2.93 (m, 1Н), 2.79-2.71 (m, 1Н), 2.04-2.00 (m, 1Н), 1.81-1.67 (m, 2Н), 1.46-1.42 (m, 1Н). LC-MS: 493 [М+Н]⁺, t_R=1.50 мин. ВЭЖХ: 95.75% при 214 нм, 96.29% при 254 нм, t_R=5.38 мин.

Пример 50

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамид

Процедура:

К раствору 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0.12 ммоль) и 5-аминоизоиндолин-1,3-диона (19 мг, 0.12 ммоль) в пиридине (8 мл) добавляли POCl₃ (0.3 мл, 3.23 ммоль) при 0°C, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, медленно добавляли насыщенный раствор NaHCO₃, растворитель удаляли в вакуме, добавляли воду (5 мл) и метанол (2 мл). Осадок собирали фильтрацией и промывали водой (5 мл) и метанолом (5 мл) с получением 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамида (27 мг, 40.0%) в виде оранжевого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 11.20 (s, 1Н), 10.59 (s, 1Н), 9.64 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 7.86-7.73 (m, 2Н), 7.63 (s, 1Н), 7.38-7.29 (m, 1Н), 6.78 (s, 1Н), 4.77 (d, 1Н, J=12.0 Hz), 4.62 (d, 1Н, J=12.3 Hz), 3.66 (s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.16-2.94 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 1H). LC-MS: 560 [M+H]⁺, t_R=1.49 мин. ВЭЖХ: 99.49% при 214 нм, 99.47% при 254 нм, t_R=5.33 мин.

Пример 51

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-меркапто-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиперидин-3-карбоксамид

Процедура:

К раствору 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0.12 ммоль) и 5-(4-аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола (23 мг, 0.12 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли POCl₃ (0.3 мл, 3.29 ммоль) при 0°C, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, медленно добавляли насыщенный раствор NaHCO₃, растворитель удаляли в вакууме, добавляли метанол (20 мл) и фильтровали. Фильтрат собирали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель 200-300 меш, элюировали смесью дихлорметан:метанол 40:1) с получением 1-(7-(3,4-диметоксифенил-амино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-меркапто-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиперидин-3-карбоксамида (8.0 мг, 11.3%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.42 (s, 1Н), 9.67 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 7.86-7.78 (m, 4Н), 7.66 (s, 1Н), 7.35 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 6.81 (brs, 1Н), 4.81 (d, 1Н, J=11.7 Гц), 4.66 (d, 1Н, J=13.2 Гц), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.15-3.07 (m, 1Н), 3.01-2.93 (m, 1Н), 2.73-2.61 (m, 1Н), 2.07-1.74 (m, 3H), 1.78-1.74 (m, 1Н). LC-MS: 591 [М+Н]⁺, t_R=1.56 мин. ВЭЖХ: 97.80% при 214 нм, 97.26% при 254 нм, t_R=5.91 мин.

Пример 52

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-меркапто-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин-3-карбоксамид

Процедура:

К раствору 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0.12 ммоль) и 5-(4-аминофенил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-тиола (25 мг, 0.12 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли POCl₃ (0.3 мл, 3.29 ммоль) при 0°C, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов, медленно добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ (15 мл), растворитель удаляли в вакууме, добавляли дихлорметан (40 мл) и фильтровали, фильтрат собирали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель 200-300 меш, элюировали смесью дихлорметан:метанол 50:1) с получением 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-меркапто-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин-3-карбоксамида (24.0 мг, 33.1%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 13.88 (s, 1Н), 10.34 (s, 1Н), 9.68 (s, 1Н), 8.87 (s, 1Н), 7.82-7.66 (m, 5Н), 7.38-7.35 (m, 1Н), 6.83 (brs, 1Н), 4.83 (d, 1Н, J=12.0 Гц), 4.68 (d, 1Н, J=11.7 Гц), 3.71 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.15-3.07 (m, 1Н), 3.00-2.93 (m, 1Н), 2.62-2.58 (m, 1Н), 2.07-2.03 (m, 1Н), 1.83-1.71 (m, 2Н), 1.51-1.47 (m, 1Н). LC-MS: 604 [М+Н]⁺, t_R=1.50 мин. ВЭЖХ: 99.39% при 214 нм, 99.39% при 254 нм, t_R=5.36 мин.

Пример 53

3-(7-(3-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойная кислота

Стадия 1

6-(Толуол-4-сульфонил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан

Процедура:

К раствору KOH (4.98 г, 0.089 моль) и 4-метилбензолсульфонамида (5.7 г, 0.033 моль) в 90 мл этанола добавляли 3-бром-2,2-бис(бромметил)пропан-1-ол (9 г, 0.0277 моль) при комнатной температуре, и реакционную смесь нагревали до температуры флегмы в течение 45 ч. Растворитель удаляли выпариванием, добавляли 75 мл 1М КОН и оставляли полученную белую суспензию перемешиваться еще в течение 2 ч при комнатной температуре. Эту смесь фильтровали и белый остаток на фильтре промывали водой до тех пор, пока реакция промывочной воды не стала нейтральной. Остаток на фильтре высушивали в высоком вакууме с получением 4.87 г 6-толуол-4-сульфонил-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана (69%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.70-7.68 (m, 2Н), 7.36-7.34 (m, 2Н), 4.58 (s, 4Н), 3.90 (s, 4Н), 2.45 (s, 3H).

Стадия 2

2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан гемиоксалат

Процедура:

6-(Толуол-4-сульфонил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан (510 мг, 2 ммоль) и гранулярный магний (336 мг, 14 ммоль) обрабатывали звуком в течение одного часа в метаноле (100 мл). Почти весь растворитель удаляли из полученной реакционной смеси серого цвета на ротационном испарителе с получением вязкого серого остатка. Добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и сульфат декагидрат натрия (1 г), и полученную светло-серую смесь энергично перемешивали в течение 30 минут, после чего фильтровали. Фильтрат высушивали над безводным сульфатом натрия и добавляли к органической фазе безводную щавелевую кислоту (90 мг, 1 ммоль), растворенную в этаноле (~0.5 мл). При этом немедленно образовывался толстый слой белого осадка. Его отфильтровывали и высушивали в вакууме с получением 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана гемиоксалата (140 мг, 37%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 4.64 (s, 4Н), 4.11 (s, 4Н).

Стадия 3

6-(3-Нитрофенил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан

Процедура:

К раствору 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана гемиоксалата (144 мг, 0.766 ммоль) и 1-бром-3-нитробензола (170 мг, 0.84 ммоль) в 10 мл 1,4-диоксана добавляли при перемешивании Cs₂CO₃ (500 мг, 1.5 ммоль), а затем Pd(dba)₂ (88 мг, 0.15 ммоль) и X-Phos (37 мг, 0.076 ммоль) в атмосфере азота. Эту смесь выдерживали при температуре флегмы в течение 16 часов в атмосфере азота. После охлаждения смесь фильтровали, и затем фильтрат выпаривали ротационным выпариванием. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюировали (петролейный эфир:EtOAc 2:1) с получением 6-(3-нитрофенил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана (130 мг, 77%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.56 (dq, 1Н, J₁=8.1 Гц, J₂=1.0 Гц), 7.31 (t, 1Н, J=8.0 Гц), 7.20 (t, 1Н, J=2.2 Гц), 6.68 (dq, 1Н, J₁=8.0 Гц), 4.85 (s, 4Н), 4.10 (s, 4Н).

Стадия 4

3-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)анилин

Процедура:

К раствору 6-(3-нитрофенил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана (130 мг, 0.59 ммоль) в 5 мл EtOH добавляли 10% Pd/C (20 мг), эту смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Удаляли нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 3-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)анилина (100 мг, 98%). LC-MS: 191 [М+Н]⁺, t_R=0.99 мин.

Стадия 5

N-(3-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)фенил)-5-хлортиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин

Процедура:

Смесь 5,7-дихлортиазоло[5,4-d]пиримидина (108 мг, 0.526 ммоль), 3-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)анилина (100 мг, 0.526 ммоль) и DIEA (102 мг, 0.789 ммоль) в 5 мл DMSO перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Эту смесь вливали в воду и фильтровали осадок. Неочищенный N-(3-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)фенил)-5-хлортиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин (160 мг, 85%) использовали на следующей стадии без очистки. LC-MS: 360 [М+Н]⁺, t_R=1.53 мин.

Стадия 6

Метил-3-(7-(3-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоат

Процедура:

К раствору N-(3-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)фенил)-5-хлортиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (160 мг, 0.5 ммоль) и метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (145 мг, 0.55 ммоль) в 9 мл 1,4-диоксана и 1 мл воды добавляли Na₂CO₃ (159 мг, 1.5 ммоль), а затем Pd(PPh₃)₄ (58 мг) при перемешивании, в атмосфере азота. Эту смесь выдерживали при температуре флегмы в течение 15 часов в атмосфере азота. После охлаждения растворитель выпаривали ротационным выпариванием. Остаток вливали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и концентрирования остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали (петролейный эфир:EtOAc 1:1) с получением метил-3-(7-(3-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоата (70 мг, 30%). LC-MS: 460 [М+Н]⁺, t_R=1.74 мин.

Стадия 7

3-(7-(3-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойная кислота

Процедура:

К раствору метил-3-(7-(3-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)фенил-амино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоата (70 мг, 0.15 ммоль) в 5 мл THF и 5 мл метанола добавляли при перемешивании 1н раствор NaOH (2 мл) при комнатной температуре. По окончании внесения реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 часов. Растворитель выпаривали, остаток разбавляли водой и доводили до pH=2 с помощью HCl (водн.). Осадок фильтровали, полученный сгусток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 40% ацетонитрил/60% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 70% ацетонитрил/30% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением 3-(7-(3-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойной кислоты (10 мг, 15%). ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.13 (s, 1Н), 9.41 (s, 1Н), 9.00 (s, 1Н), 8.66 (d, 1Н, J=8.1 Гц), 8.12-8.10 (m, 1Н), 7.70 (t, 1H, J=7.9 Гц), 7.45 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.23 (d, 1H, J=7.5 Гц), 4.75 (s, 4H), 4.03 (s, 4H). LC-MS: 446 [M+H]⁺, t_R=1.59 мин. ВЭЖХ: 97.95% при 214 нм, 100% при 254 нм, t_R=7.31 мин.

Пример 54

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамидо)бензойная кислота

Стадия 1

5-Хлор-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин

Процедура:

Смесь 5,7-дихлортиазоло[5,4-d]пиримидина (0.925 г, 4.49 ммоль), 3,4-диметоксифениламина (0.89 г, 5.8 ммоль) и DIEA (0.86 г, 6.66 ммоль) в 12 мл DMSO перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем реакционную смесь вливали в 50 мл воды, полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (50 мл) с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества. Его очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 200-300 меш, элюировали этилацетатом) с получением 5-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (1.2 г, 82.8%) в виде серого твердого вещества. LC-MS: 322.9 [М+Н]⁺, t_R=1.51 мин.

Стадия 2

Метил-1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-каобоксилат

Процедура:

К раствору 6-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (140 мг, 0.433 ммоль), метилпирролидин-3-карбоксилата гидрохлорида (107.7 мг, 0.65 ммоль), X-Phos (115 мг, 0.24 ммоль) и Cs₂CO₃ (580 мг, 1.78 ммоль) в 60 мл сухого диоксана добавляли одной порцией Pd₂(dba)₃ (60 мг, 0.065 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь дегазировали азотом в течение 15 минут. Эту смесь затем перемешивали при 95°C в атмосфере азота в течение 24 часов. Растворитель выпаривали при 40°C при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 200-300 меш, элюировали смесью этилацетата и петролейного эфира (2:1)) с получением метил-1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-карбоксилата (160 мг, 88.7%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 416.1 [М+Н]⁺, t_R=1.60 мин.

Стадия 3

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота

Процедура:

К раствору метил-1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-карбоксилата (160 мг, 0.38 ммоль) в 10 мл метанола добавляли при перемешивании раствор гидроксида натрия (154 мг, 3.8 ммоль) в 2 мл воды при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 24 часов. После этого растворитель выпаривали при 40°C при пониженном давлении и остаток суспендировали в 30 мл THF, затем обрабатывали с помощью 2н HCl до pH=2. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в 50 мл THF, затем фильтровали и фильтрат выпаривали с получением 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (95 мг, 61.4%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 402.1 [М+Н]⁺, t_R=1.33 мин.

Стадия 4

трет-Бутил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамидо)бензоат

Процедура:

Смесь 1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (95 мг, 0.236 ммоль), трет-бутил-4-аминобензоата (59 мг, 0.306 ммоль), HATU (116 мг, 0.306 ммоль) и DIEA (91 мг, 0.708 ммоль) в 10 мл DMF перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Растворитель выпаривали при 80°C при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 200-300 меш, элюировали смесью этилацетата и петролейного эфира (1:1)) с получением трет-бутил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамидо)бензоата (105 мг, 77%) в виде твердого вещества. LC-MS: 577.2 [М+Н]⁺, t_R=1.69 мин

Стадия 5

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамидо)бензойная кислота

Процедура:

К раствору трет-бутил-4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамидо)бензоата (105 мг, 0.18 ммоль) в 10 мл дихлорметана добавляли одной порцией при перемешивании трифторуксусную кислоту (5 мл) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 24 часов. Растворитель выпаривали при 37°C при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 30% ацетонитрил/70% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 60% ацетонитрил/40% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением 4-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамидо)бензойной кислоты (56 мг, 59%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.42 (s, 1Н), 9.64 (s, 1Н), 8.84(s, 1Н), 7.92-7.73 (m, 6Н), 7.48 (brs, 1Н), 6.93 (d, 1Н, J=9.0 Hz), 3.92-3.36 (m, 11Н), 2.29-2.21 (m, 2Н). LC-MS: 521 [М+Н]⁺, t_R=1.38 мин. ВЭЖХ: 99.34% при 214 нм, 99.25% при 254 нм, t_R=4.75 мин.

Пример 55

4-(1-(7-(5,6-Диметоксипиридин-2-иламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)бензойная кислота

Стадия 1

5-Хлор-N-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин

Процедура:

Раствор 5,7-дихлортиазоло[5,4-d]пиримидина (300 мг, 1.45 ммоль), 5,6-диметоксипиридин-2-амина (269 мг, 1.74 ммоль) и DIEA (281 мг, 2.17 ммоль) в 5 мл DMSO перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем эту смесь вливали в 30 мл воды, и полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 200-300 меш, элюировали этилацетатом) с получением 5-хлор-N-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (344 мг, 73%) в виде грязно-белого твердого веществе LC-MS: 324.1 [М+Н]⁺, t_R=1.69 мин.

Стадия 2

трет-Бутил-1-(7-(5,6-диметоксипиридин-2-иламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамат

Процедура:

К раствору 5-хлор-N-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (344 мг, 1.06 ммоль), трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата (289 мг, 1.55 ммоль), X-Phos (256 мг, 0.53 ммоль) и Cs₂CO₃ (1.3 г, 3.9 ммоль) в 120 мл диоксана при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли одной порцией при перемешивании Pd₂(dba)₃ (138 мг, 0.24 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 95°C в атмосфере азота в течение 24 часов. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 200-300 меш, элюировали смесью этилацетата и петролейного эфира (2:1)) с получением трет-бутил-1-(7-(5,6-диметоксипиридин-2-иламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамата (260 мг, 51.7%) в виде масла. LC-MS: 474.2 [М+Н]⁺, t_R=1.67 мин.

Стадия 3

5-(3-Аминопирролидин-1-ил)-N-(5.6-диметоксипиридин-2-ил)тиазоло[5,4-d]пиоимидин-7-амин гидрохлорид

Процедура:

Раствор трет-бутил-1-(7-(5,6-диметоксипиридин-2-иламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамата (260 мг, 0.549 ммоль) в 20 мл насыщенного HCl в диоксане перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель выпаривали с получением 5-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина гидрохлорида (283 мг, неочищенное вещество) в виде желтого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS: 187.6 [M/2+H]⁺, 374.0 [М+Н]⁺, t_R=1.18 мин.

Стадия 4

Метил-4-(1-(7-(5,6-диметоксипиридин-2-иламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)бензоат

Процедура:

К раствору 5-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина гидрохлорида (283 мг, 0.69 ммоль) и 4-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (161 мг, 0.89 ммоль) в 10 мл DMF добавляли при перемешивании HATU (340 мг, 0.89 ммоль), DIEA (267 мг, 2.07 ммоль), EDCl (145 мг, 0.759 ммоль) и DMAP (93 мг, 0.76 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель выпаривали при 80°C при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 200-300 меш, элюировали смесью дихлорметан и метанол (20:1)) с получением метил-4-(1-(7-(5,6-диметоксипиридин-2-иламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)бензоата (350 мг, 94%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 536.1 [М+Н]⁺, t_R=1.68 мин.

Стадия 5

4-(1-(7-(5,6-Диметоксипиридин-2-иламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)бензойная кислота

Процедура:

К раствору метил-4-(1-(7-(5,6-диметоксипиридин-2-иламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)бензоата (350 мг, 0.65 ммоль) в 20 мл метанола и 40 мл THF добавляли одной порцией при перемешивании раствор LiOH.H₂O (274 мг, 6.5 ммоль) при комнатной температуре. Затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Раствор подкисляли с помощью 1н HCl до рН=4. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 30% ацетонитрил/70% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 55% ацетонитрил/45% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением 4-(1-(7-(5,6-диметоксипиридин-2-иламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)бензойной кислоты (70 мг, 20.5%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 8.87-8.18 (m, 2Н), 8.67 (s, 1Н), 8.03-7.96 (m, 5Н), 7.44 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 4.66 (brs, 1Н), 4.11 (brs, 2Н), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (brs, 2Н), 2.27 (brs, 1Н), 2.08 (brs, 1Н). LC-MS: 522 [М+Н]⁺, t_R=1.44 мин. ВЭЖХ: 99.68% при 214 нм, 99.31% при 254 нм, t_R=6.98 мин.

Пример 56

Метил-3-(7-(3-(трифторметил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоат

Стадия 1

5-Хлор-N-(3-(трифторметил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин

Процедура:

К раствору 5,7-дихлортиазоло[5,4-d]пиримидина (300 мг, 1.45 ммоль) и 3-(трифторметил)фениламина (304.8 мг, 1.89 ммоль) в 10 мл DMSO добавляли одной порцией при перемешивании DIEA (282 мг, 2.18 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение δ часов. Реакционную смесь вливали в 40 мл воды и полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали. Целевой продукт 5-хлор-N-(3-(трифторметил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин получали (356 мг, 74%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 331.0 [М+Н]⁺, t_R=1.70 мин.

Стадия 2

Метил-3-(7-(3-(трифторметил)Фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоат

Процедура:

К раствору 5-хлор-N-(3-(трифторметил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (330 мг, 1 ммоль), метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (314 мг, 1.2 ммоль) и Na₂CO₃ (498 мг, 4.7 ммоль) в 2 мл воды и 20 мл диоксана добавляли одной порцией при перемешивании Pd(PPh₃)₄ (93 мг, 0.075 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем эту смесь перемешивали при 95°C в течение 16 часов в атмосфере азота. Растворитель выпаривали при 40°C при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 200-300 меш, элюировали смесью петролейного эфира и этилацетата (4:1)) с получением метил-3-(7-(3-(трифторметил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоата (365 мг, 84.8%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 9.18 (s, 1Н), 8.93 (s, 1Н), 8.74 (d, 1Н, J=7.8 Гц), 8.61 (s, 1Н), 8.21 (brs, 2Н), 7.94 (d, 1Н, J=7.8 Гц), 7.65-7.60 (m, 2Н), 7.48-7.46 (m, 1Н), 4.01 (s, 3H). LC-MS: 431 [М+Н]⁺, 429 [M-H]^-, t_R=1.92 мин. ВЭЖХ: 95.92% при 214 нм, 97.01% при 254 нм, t_R=5.14 мин.

Пример 57

3-(7-(3-(Трифторметил)Фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойная кислота

Процедура:

К раствору метил-3-(7-(3-(трифторметил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоата (100 мг, 0.23 ммоль) в 3 мл THF и 3 мл метанола добавляли при перемешивании раствор гидроксида натрия (46.5 мг, 1.16 ммоль) в 1 мл воды при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли HCl до pH=4. Растворитель выпаривали при 40°C при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 200-300 меш, элюировали смесью петролейного эфира и этилацетата (1:1)) с получением 3-(7-(3-(трифторметил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойной кислоты (65 мг, 67.2%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 13.15 (brs, 1Н), 10.65 (s, 1Н), 9.46 (s, 1Н), 9.00 (s, 1Н), 8.67 (s, 1Н), 8.60 (d, 1Н, J=7.8 Гц), 8.26 (d, 1Н, J=7.8 Гц), 8.10 (d, 1Н, J=7.5 Гц), 7.68-7.63 (m, 2Н), 7.49 (d, 1Н, J=7.8 Гц). LC-MS: 417 [М+Н]⁺, 415 [M-H]^-, t_R=1.65 мин. ВЭЖХ: 95.14% при 214 нм, 95.28% при 254 нм, t_R=7.71 мин.

Пример 58

3-(7-(3,4,5-Триметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамид

Стадия 1

5-Хлор-N-(3,4,5-триметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин

Процедура:

К раствору 5,7-дихлортиазоло[5,4-d]пиримидина (200 мг, 0.97 ммоль) и 3,4,5-триметоксифениламина (230 мг, 1.25 ммоль) в 7 мл DMSO добавляли одной порцией при перемешивании DIEA (188 мг, 1.45 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь вливали в 40 мл воды и полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой (10 мл) с получением неочищенного продукта. Его очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 200-300 меш, элюировали этилацетатом) с получением 5-хлор-N-(3,4,5-триметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (337 мг, 98.6%) в виде желтого твердого вещества. LCMS: 353.0 [М+Н]⁺, 726.9 [2М+Н]+, t_R=1.56 мин.

Стадия 2

3-(7-(3,4,5-Триметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамид

Процедура:

К раствору 5-хлор-N-(3,4,5-триметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (337 мг, 0.95 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (190 мг, 1.15 ммоль) и Na₂CO₃ (347 мг, 3.27 ммоль) в 2 мл воды и 50 мл диоксана добавляли одной порцией при перемешивании Pd(PPh₃)₄ (100 мг, 0.086 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем эту смесь перемешивали при 97°C в течение 16 часов в атмосфере азота. Растворитель выпаривали при 40°C при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 200-300 меш, элюировали смесью петролейного эфира и этилацетата (1:2)) с получением неочищенного продукта. Его очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 20% ацетонитрил/80% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 45% ацетонитрил/55% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением 3-(7-(3,4,5-триметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамида (120 мг, 27.4%) в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.10 (s, 1Н), 9.43 (s, 1Н), 8.93 (s, 1Н), 8.58 (d, 1Н, J=8.1 Гц), 8.03-8.00 (m, 2Н), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.50 (brs, 1Н), 3.87 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.30 (s, 3H). LC-MS: 438 [М+Н]⁺, t_R=1.43 мин. ВЭЖХ: 99.77% при 214 нм, 99.84% при 254 нм, t_R=5.68 мин.

Пример 59

1-(7-(3-((S)-2-Метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-ол гидрохлорид

Процедура:

Смесь (S)-5-хлор-N-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (138 мг, 0.4 ммоль), пиперидин-3-ола (50 мг, 0.48 ммоль), Pd₂(dba)₃ (24 мг, 0.04 ммоль), X-Phos (78 мг, 0.16 ммоль), Cs₂CO₃ (392 мг, 1.2 ммоль) и диоксана (10 мл) нагревали до 100°C при перемешивании в течение 16 ч в атмосфере N₂. Растворитель удаляли в вакууме и полученную смесь очищали сначала хроматографией на колонке (петролейный эфир:этилацетат 5:1), а затем с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 30% ацетонитрил/70% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 50% ацетонитрил/50% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением соответствующей трифторацетатной соли. Затем добавляли конц. HCl (0.5 мл), эту смесь перемешивали в течение 10 минут и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(7-(3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-ола гидрохлорида (93 мг, 51.8%). ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 8.99 (s, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 7.88 (d, 1Н, J=8.1 Гц), 7.73 (t, 1Н, J=8.1 Гц), 7.61 (d, 1Н, J=7.8 Гц), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.89-3.69 (m, 5Н), 2.57-2.51 (m, 1Н), 2.43-2.29 (m, 2Н), 2.10-1.99 (m, 3H), 1.77-1.69 (m, 2Н), 1.39 (d, 3H, J=6.3 Гц). LC-MS: 411 [М+Н]⁺, t_R=1.655 мин. ВЭЖХ: 97.67% при 214 нм, 97.98% при 254 нм, t_R=4.983 мин.

Пример 60

(S)-4-(7-(3-Метокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамид

Стадия 1

(S)-1-(3-Метокси-5-нитрофенил)-2-метилпирролидин

Процедура

Смесь 1-бром-3-метокси-5-нитробензола (500 мг, 2.16 ммоль), (S)-2-метилпирролидина (200 мг, 2.37 ммоль), Pd₂(dba)₃ (248 мг, 0.43 ммоль), BINAP (538 мг, 0.86 ммоль), Cs₂CO₃ (2.11 г, 6.48 ммоль) и диоксана (20 мл) нагревали до 100°C при перемешивании в течение 16 ч в атмосфере N₂. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (петролейный эфир:этилацетат 5:1) с получением (S)-1-(3-метокси-5-нитрофенил)-2-метилпирролидина (430 мг, 85%) в виде желтого масла. LC-MS: 237 [М+Н]⁺, t_R=1.77 мин.

Стадия 2

(S)-3-Метокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)фениламин

Процедура

К суспензии (S)-1-(3-метокси-5-нитрофенил)-2-метилпирролидина (430 мг, 1.82 ммоль) и цинка (1.18 г, 18.2 ммоль) в диоксане (20 мл) и H₂O (10 мл) добавляли по каплям конц. HCl (1.8 мл) при комнатной температуре, и эту смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, pH фильтрата доводили до ~8 добавлением твердого NaHCO₃, затем экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой высушивали с помощью Na₂SO₄, концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (петролейный эфир:этилацетат 20:1) с получением (S)-3-метокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)фениламина (269 мг, 72%) в виде желтого масла. LC-MS: 207 [М+Н]⁺, t_R=1.193 мин.

Стадия 3

(3)-5-Хлор-N-(3-метокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин

Процедура

Смесь 5,7-дихлортиазоло[5,4-d]пиримидина (200 мг, 0.97 ммоль), (S)-3-метокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)фениламина (220 мг, 1.07 ммоль) и DIPEA (150 мг, 1.17 ммоль) в DMSO (50 мл) нагревали до 30°C при перемешивании в течение 16 ч. Эту смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом (50 мл), объединенные органические слои промывали водой (10 мл×4), а затем солевым раствором (10 мл×2), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью хроматографии на колонке (петролейный эфир:этилацетат 20:1) с получением (S)-5-хлор-N-(3-метокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (280 мг, 77%) в виде желтого масла. LC-MS: 376 [М+Н]⁺, t_R=1.825 мин.

Стадия 4

(S)-Метил-4-(7-(3-метокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоат

Процедура

Смесь (A)-5-хлор-N-(3-метокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (200 мг, 0.53 ммоль), метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (153 мг, 0.585 ммоль), Pd₂(dba)₃ (61 мг, 0.11 ммоль), X-Phos (102 мг, 0.21 ммоль) и Na₂CO₃ (169 мг, 1.6 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (5 мл) нагревали до 100°C при перемешивании в течение 16 ч в атмосфере N₂. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (петролейный эфир:этилацетат 20:1) с получением (S)-метил-4-(7-(3-метокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил-амино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоата (121 мг, 48%) в виде желтого масла. LC-MS: 476 [М+Н]⁺, t_R=1.999 мин.

Стадия 5

(S)-4-(7-(3-Метокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиоимидин-5-ил)бензойная кислота

Процедура

Смесь (S)-метил 4-(7-(3-метокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил-амино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоата (121 мг, 0.25 ммоль) и NaOH (102 мг, 2.54 ммоль) в диоксане (20 мл) и H₂O (10 мл) нагревали до 30°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и pH в водный остаток доводили до ~4 добавлением конц. HCl. Этот раствор экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3), затем объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением (S)-4-(7-(3-метокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойной кислоты (50 мг неочищенного вещества) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки. LC-MS: 462 [М+Н]⁺, t_R=1.699 мин.

Стадия 6

(S)-4-(7-(3-Метокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамид

Процедура

Смесь (S)-4-(7-(3-метокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил-амино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойной кислоты, EDCl (56 мг, 0.29 ммоль), HOBt (39 мг, 0.29 ммоль) и Et₃N (39 мг, 0.39 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем через эту смесь пропускали аммиак в течение 3 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью хроматографии на колонке (DCM:MeOH 50:1) с получением (S)-4-(7-(3-метокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамида (12 мг, 10%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 9.99 (s, 1Н), 9.40 (s, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.46 (s, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.49 (s, 1Н), 7.15 (s, 1Н), 7.05 (s, 1Н), 5.88 (s, 1Н), 3.93-3.90 (m, 1Н), 3.79 (s, 3H), 3.43-3.40 (m, 1Н), 3.18-3.15 (m, 1Н), 2.06-1.98 (m, 3H), 1.69 (s, 1Н), 1.15 (d, 3H, J=6.0 Гц). LC-MS: 461 [М+Н]⁺, t_R=1.6 мин. ВЭЖХ: 95.06% при 214 нм, 95.01% при 254 нм, t_R=5.55 мин.

Пример 61

(S)-5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-N-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин

Стадия 1

(S)-2-Метил-1-(3-нитрофенил)пирролидин

Процедура

Смесь 1-бром-3-нитробензола (1.43 г, 7.06 ммоль), (S)-2-метилпирролидина (0.5 г, 5.88 ммоль), Pd₂(dba)₃ (0.34 г, 0.59 ммоль), X-Phos (0.56 г, 1.18 ммоль) и карбоната натрия (1.77 г, 16.74 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (20 мл) и воды (20 мл) нагревали до температуры флегмы в течение 16 часов. Затем добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке (петролейный эфир:этилацетат 10:1) с получением (S)-2-метил-1-(3-нитрофенил)пирролидина (1.1 г, 91%) в виде красного твердого вещества. LC-MS: 207 [M+1]⁺, t_R=1.77 мин.

Стадия 2

(S)-3-(2-Метилпирролидин-1-ил)фениламин

Процедура

Через смесь (S)-2-метил-1-(3-нитрофенил)пирролидина (1.1 г, 5.34 ммоль) и Pd/C (0.2 г) в MeOH (50 мл) продували H₂, затем перемешивали в течение 16 часов в атмосфере H₂. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали с получением неочищенного (S)-3-(2-метилпирролидин-1-ил)фениламина (1 г, 100%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS: 177 [M+1]⁺, t_R=1.09 мин.

Стадия 3

(S)-5-Хлор-N-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин

Процедура

Смесь (S)-3-(2-метилпирролидин-1-ил)фениламина (0.9 г, 5.34 ммоль), 5,7-дихлортиазоло[5,4-d]пиримидина (1.1 г, 5.34 ммоль) и DIEA (1.4 г, 10.68 ммоль) в IPA (15 мл) нагревали до температуры флегмы в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (петролейный эфир:этилацетат 8:1) с получением (S)-5-хлор-N-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (1.6 г, 91.4%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 346 [M+1]⁺, t_R=1.82 мин.

Стадия 4

(S)-5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-N-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)Фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин

Процедура

Смесь (S)-5-хлор-N-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (200 мг, 0.58 ммоль), 6-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (134 мг, 0.87 ммоль), Pd₂(dba)₃ (34 мг, 0.058 ммоль), X-Phos (0.58 мг, 0.12 ммоль) и карбоната натрия (185 мг,1.74 ммоль) в смеси 1,4-диоксан:вода (5 мл: 5 мл) нагревали до температуры флегмы в течение 16 часов. Затем добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 20% ацетонитрил/80% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 45% ацетонитрил/55% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением (S)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-N-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (60 мг, 24.8%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9.19 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 8.63 (dd, 1Н, J1=8.7 Гц, J2=2.4 Гц), 7.33 (s, 1Н), 7.23-7.12 (m, 2Н), 6.88 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 6.42 (d, 1Н, J=6.9 Гц), 3.96 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 1Н), 3.30-3.24 (m, 2Н), 2.17-2.03 (m, 3H), 1.80-1.75 (m, 1Н), 1.22 (d, 3H, J=6.3 Гц). LC-MS:419 [М+Н]⁺, t_R=2.04 мин. ВЭЖХ: 100% при 214 нм, 100% при 254 нм, t_R=6.299 мин.

Пример 62

(S)-4-(7-(3-(2-Метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамид

Стадия 1

4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид

Процедура

Через смесь 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты (200 мг, 0.746 ммоль), EDCl (214 мг, 1.12 ммоль), HOBt (151 мг, 1.12 ммоль) и Et₃N (151 мг, 1.49 ммоль) в DCM (20 мл) пропускали аммиак до насыщения. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем фильтровали и фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью хроматографии на колонке (DCM:MeOH 50:1) с получением 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (90 мг, 45%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS: 248 [M+1]⁺, t_R=1.421 мин.

Стадия 2

(S)-4-(7-(3-(2-Метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамид

Процедура

Смесь (S)-5-хлор-N-(3-метокси-5-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (100 мг, 0.29 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (77 мг, 0.29 ммоль), Pd₂(dba)₃ (33 мг, 0.058 ммоль), X-Phos (55 мг, 0.116 ммоль) и Na₂CO₃ (123 мг, 1.16 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (5 мл) нагревали до 100°C при перемешивании в течение 16 ч в атмосфере N₂. Растворитель удаляли в вакуме и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (DCM:MeOH=80:1) с получением (S)-4-(7-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамида (26 мг, 21%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.02 (s, 1Н), 9.39 (s, 1Н), 8.46-8.44 (m, 2Н), 8.10 (s, 1Н), 8.00-7.97 (m, 2Н), 7.48-7.39 (m, 2Н), 7.29-7.15 (m, 2Н), 6.35 (d, 1H, J=7.8 Гц), 3.91 (brs, 1Н), 3.41-3.31 (m, 1Н), 3.19-3.16 (m, 1Н), 2.08-1.98 (m, 2Н), 1.71 (brs, 1Н), 1.15 (d, 3H, J=6.3 Гц). LC-MS: 431 [М+Н]⁺, t_R=1.57 мин. ВЭЖХ: 95.67% при 214 нм, 95.15% при 254 нм, t_R=3.14 мин.

Пример 63

3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(2,4-диоксотиазолидин-5-ил)фенил)бензамид

Процедура

К раствору 3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойной кислоты (100 мг, 0.25 ммоль) и 5-(4-аминофенил)тиазолидин-2,4-диона (50 мг, 0.25 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 1-метил-1H-индозол (78 мг, 1.0 ммоль) и EDCl (129 мг, 1.0 ммоль) в DCM (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (DCM:MeOH 50:1), затем с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 30% ацетонитрил/70% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 45% ацетонитрил/55% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением соответствующей трифторацетатной соли. Полученную соль суспендировали в дихлорметане (8 мл) и добавляли по каплям конц. HCl (0.5 мл). Эту смесь перемешивали в течение 15 минут и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(2,4-диоксотиазолидин-5-ил)фенил)бензамида (2.4 мг, 1.5%) в форме HCl-соли. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 12.29 (s, 1Н), 10.57 (s, 1Н), 10.19 (s, 1Н), 9.41 (s, 1Н), 8.95 (s, 1Н), 8.59 (d, 1Н, J=7.5 Гц), 8.07 (d, 1Н, J=7.8 Гц), 7.84-7.81 (m, 2Н), 7.69 (t, 1Н, J=7.5 Гц), 7.55 (d, 2Н, J=9.0 Гц), 7.42 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 6.97 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 5.74 (s, 1Н), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H). LC-MS: 599 [М+Н]⁺, t_R=1.54 мин. ВЭЖХ: 95.59% при 214 нм, 95.99% при 254 нм, t_R=4.594 мин.

Пример 64

4-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамид

Процедура

Через смесь 4-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойной кислоты (210 мг, 0.52 ммоль), EDCl (147 мг, 0.77 ммоль), HOBt (104 мг, 0.77 ммоль) и Et₃N (104 мг, 1.07 ммоль) в DCM (20 мл) пропускали аммиак до насыщения. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем фильтровали и фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью хроматографии на колонке (DCM:MeOH 50:1) с получением 4-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамида (38 мг, 22%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 9.14 (s, 1Н), 8.30 (s, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.62 (d, 1Н, J=2.4 Гц), 7.32-7.28 (m, 1Н), 6.92 (d, 1Н, J=9.0 Гц), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H). LC-MS: 599 [М+Н]⁺, t_R=1.54 мин. ВЭЖХ: 95.59% при 214 нм, 95.99% при 254 нм, t_R=4.594 мин. LC-MS: 408 [М+Н]⁺, t_R=1.392 мин. ВЭЖХ: 95.38% при 214 нм, 96.23% при 254 нм, t_R=5.259 мин.

Пример 65

(S)-N-(2-(Диметиламино)этил)-4-(7-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамид

Процедура

К раствору (S)-4-(7-(3-(2-метил пирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойной кислоты (80 мг, 0.19 ммоль) и N1,N1-диметилэтан-1,2-диамина (18 мг, 0.2 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли 1-метил-1H-индозол (92 мг, 1.12 ммоль) и EDCl (217 мг, 1.12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (DCM:MeOH 50:1) и продукт обрабатывали с помощью конц. HCl с получением (S)-N-(2-(диметиламино)этил)-4-(7-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамида (22 мг, 24%) в форме HCl-соли. ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9.15 (s, 1Н), 8.37 (s, 1Н), 8.34 (s, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 7.97-7.91 (m, 3H), 7.63-7.57 (m, 1Н), 7.41 (d, 1Н, J=8.1Hz), 4.06-3.93 (m, 2Н), 3.77-3.68 (m, 3H), 3.37-3.33 (m, 2Н), 2.91 (s, 6Н), 2.53-2.42 (m, 1Н), 2.35-2.18 (m, 2Н), 2.06-1.87 (m, 1Н), 1.36 (d, 3H, J=6.6Hz). LC-MS: 502 [M+H]⁺, t_R=1.344 мин. ВЭЖХ: 97.57% при 214 нм, 97.17% при 254 нм, t_R=4.793 мин.

Пример 66

4-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)бензамид

Процедура

Смесь 4-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойной кислоты (158 мг, 0.387 ммоль), N1,N1-диметилэтан-1,2-диамина (37 мг, 0.41 ммоль), 1-метил-1Н-индозола (127 мг, 1.56 ммоль) и EDCl (296 мг, 1.56 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (DCM:MeOH 50:1), затем с помощью препаративной ВЭЖХ (Gemini 5u С18 150×21.2 мм; объем инъекции: 3 мл/инъекцию, скорость потока: 20 мл/мин; длина волны: 214 нм и 254 нм; градиент: вначале 20% ацетонитрил/80% вода (0.1% TFA об/об), затем линейный переход к смеси 45% ацетонитрил/55% вода (0.1% TFA об/об) ровно через 9 мин.) с получением соответствующей трифторацетатной соли. Эту соль суспендировали в МеОН (10 мл) и добавляли конц. HCl (0.5 мл), смесь перемешивали в течение 15 минут и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)бензамида (49 мг, 25%) в форме HCl-соли. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 9.16 (s, 1Н), 8.35 (s, 1Н), 8.33 (s, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.62 (s, 1Н), 7.32-7.29 (m, 1Н), 6.96 (d, 1Н, J=9.0 Гц), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.62-3.59 (m, 2Н), 3.26-3.23 (m, 2Н), 2.79 (s, 6Н). LC-MS: 479 [М+Н]⁺, t_R=1.23 мин. ВЭЖХ: 99.54% при 214 нм, 99.49% при 254 нм, t_R=4.884 мин.

Пример 67

(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)фенил)метанол

Процедура

Смесь 5-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина (200 мг, 0.62 ммоль), 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты (104 мг, 0.68 ммоль), Pd₂(dba)₃ (71 мг, 0.12 ммоль), X-Phos (118 мг, 0.25 ммоль), Na₂CO₃ (131 мг, 1.2 ммоль) в диоксане (20 мл) и H₂O (5 мл) нагревали до 90°C при перемешивании в течение 16 ч в атмосфере N₂. Растворитель удаляли в вакууме и полученную смесь очищали с помощью хроматографии на колонке (MeOH:DCM 1:80) с получением (3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)фенил)метанола (51 мг, 21%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8.84 (s, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.42 (d, 1Н, J=6.9 Гц), 7.97 (s, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.49-7.46 (m, 2Н), 7.18 (dd, 1Н, J1=8.7 Гц, J2=2.7 Гц), 6.93 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 4.79 (s, 2Н), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H). LC-MS: 395 [М+Н]⁺, t_R=1.48 мин. ВЭЖХ: 98.36% при 214 нм, 98.69% при 254 нм, t_R=6.086 мин.

Пример 68

3-(7-(3,4-ДиметоксиФениламиноУтиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамид

Процедура

К смеси 3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензойной кислоты (100 мг, 0.25 ммоль), EDCl (70 мг, 0.37 ммоль), HOBt (50 мг, 0.37 ммоль) и Et₃N (49 мг, 0.49 ммоль) в DCM (20 мл) пропускали аммиак до насыщения. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем фильтровали и фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью хроматографии на колонке (DCM:MeOH 50:1) с получением 3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамида (22 мг, 14%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 10.13 (s, 1Н), 9.37 (s, 1Н), 8.88 (t, 1Н, J=1.5 Гц), 8.51 (d, 1Н, J=7.8 Гц), 8.10 (s, 1Н), 7.98 (d, 1Н, J=7.5 Гц), 7.86 (d, 1Н, J=2.4 Гц), 7.58 (t, 1Н, J=7.8 Гц), 7.49-7.44 (m, 2Н), 7.99 (d, 1Н, J=8.7 Гц), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). LC-MS: 408 [М+Н]⁺, t_R=1.39 мин. ВЭЖХ: 97.78% при 214 нм, 97.42% при 254 нм, t_R=1.39 мин. LC-MS: 408 [М+Н]⁺, t_R=1.392 мин. ВЭЖХ: 95.38% при 214 нм, 96.23% при 254 нм, t_R=3.53 мин.

Биологические примеры

Информативность SYK-анализа

Определение IC₅₀ ингибирования селезеночной тирозинкиназы (SYK)

Киназный анализ SYK представляет собой стандартный киназный анализ, адаптированный к формату 96-луночных планшетов. Этот анализ проводят в 96-луночном формате для определения IC₅₀ с 8 образцами, которые представляют собой 10 полулогарифмических разведений, и объем реакционной смеси составляет 40 мкл. Анализ показывает внедрение радиоактивно меченной ³³P γATP в биотинилированный по N-концу пептидный субстрат, полученный из природной фосфоакцепторной консенсусной последовательности (Biotin-11aa DY*E). Фософрилированные продукты детектировали по завершении реакций с EDTA, после добавления покрытых стрептавидином гранул. Примеры результатов представлены ниже в табл.II.

Планшеты для анализа: 96-луночные планшеты Multiscreen с фильтром 0.65 мкм (Millipore, кат. №: MADVNOB10)

Шарики, покрытые стрептавидином: Streptavidin Sepharose ТМ, суспензия 5.0 мл, разведенная в 50 мМ EDTA/PBS (1:100), (Amersham, кат. №: 17-5113-01) Соединения: 10 мм в 100% диметилсульфоксиде (DMSO), конечная концентрация соединений: 0.003-100 мкМ в 10% DMSO

Фермент: SYK RPA очищенная, укороченный конструкт селезеночной тирозинкиназы aa 360-635, стоковый раствор 1 мг/мл, MW: 31.2 КДа, конечная концентрация: 0.0005 мкМ.

Пептид 1: биотинилированный пептид получен из природной фософор-акцепторной консенсусной последовательности (биотин-EPEGDYEEVLE), специальный заказ из QCB, стоковый раствор 20 мМ, конечная концентрация: 5.0 мкМ.

АТФ: Аденозин-5'-трифосфат 20 мм, (ROCHE, кат. №: 93202720), конечная концентрация: 20 мкМ

Буфер: HEPES: 2-Гидроксиэтилпиперазин-2-этансульфоновая кислота (Sigma, кат. №: H-3375), концентрация: 50 мМ HEPES pH 7.5

БСА: Бычий сывороточный альбумин, фракция V, свободный от жирный кислот (Roche Diagnostics GmbH, кат. №9100221), разведенный в конечной концентрации 0.1%

EDTA: 500 мМ стоковый раствор EDTA, (GIBCO, кат. №: 15575-038), конечная концентрация: 0.1 мМ

DTT: 1,4-Дитиотреитол (Roche Diagnostics GmbH, кат. №: 197777), конечная концентрация: 1 мМ

MgCl₂×6H₂O: MERCK, кат. №: 105833.1000, конечная концентрация: 10 мМ Аналитический буфер для разведений (ADB): 50 мм HEPES, 0.1 мМ EGTA, 0.1 мМ ванадат Na, 0.1 мМ β-глицерофосфат, 10 мм MgCl₂, 1 мМ DTT, 0,1% BSA, pH 7.5

Промывочный буфер для шариков: 10 г/л PBS (физиологический раствор, забуференный фосфатами) с 2М NaCl + 1% фосфорная кислота.

Методика проведения эксперимента:

Разбавляли 26 мкл ADB в объеме 40 мкл, очищенную рекомбинантную чедлвеческую SYK360-635 [0.5 нМ] смешивали с 4 мкл 10-кратно концентрированными тестовыми соединениями [как правило, 100 мкМ-0.003 мкМ] в [10%] DMSO, и эту смесь инкубировали в течение 10 мин при КТ.

Киназную реакцию инициировали добавлением 10 мкл 4х субстратной смеси, содержащей DYE-пептидный субстрат [0 или 5 мкМ], АТФ [20 мкМ] и ³³PγАТР [2μCi/rxn]. Инкубировали при 30°C в течение 15 мин, после чего реакцию останавливали перенесением образца реакционной смеси объемом 25 мкл на 96-луночный планшет с мембраной 0.65 мкм Millipore MADVNOB, содержащий 200 мкл 5 мМ EDTA и шарики, покрытые стрептавидином (20%) в PBS.

Не связавшиеся радионуклеотиды промывали в вакууме: 3×250 мкл 2М NaCl; 2×250 мкл 2М NaCl+1% фосфорная кислота; 1×250 мкл H₂O. После последней промывки планшеты с мембраной переносили на держатель, высушивали нагреванием в течение 15 мин при 60°C, добавляли 50 мкл сцинтилляционной смеси в каждую лунку и через 4 ч измеряли радиоактивность с помощью счетчика для считывания сверху.

Процентную долю ингибирования рассчитывали исходя из неингибированной скорости энзиматической реакции:

% Ингибирования = 100/(1+(IC₅₀/конц. Ингибитора)ⁿ)

Величину IC50 рассчитывали с помощью нелинейной аппроксимации в программе XLfit (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK).

Таблица II. Соединение IC50 h-syk-gst-sf9-c (неактивного-дефософрилированного)/мкМ I-1 0.421 I-2 1.114 I-3 0.071 I-4 0.007 I-5 0.749 I-6 5.070 I-7 1.090 I-8 0.882 I-9 0.040 I-10 0.111 I-11 0.406 I-12 0.933 I-13 0.566 I-14 0.487 I-15 0.045 I-16 0.012 I-18 0.980 I-19 0.056 I-20 0.566

I-21 1.854 I-22 4.879 I-23 0.930 I-24 0.916 I-25 19.900 I-26 2.061 I-27 4.605 I-28 3.133 I-29 1.490 I-30 0.018 1-31 0.592 I-32 0.060 I-33 0.350 I-34 2.468 I-35 0.418 I-37 0.912 I-38 1.949 I-39 0.129 I-40 5.409 1-41 1.691 I-42 0.065 I-43 0.164 I-44 0.136 I-45 0.922 I-46 1.034 I-47 0.071 I-48 4.209

I-49 1.519 I-50 1.919 I-51 0.156 I-52 0.441 I-53 3.867 I-54 0.093 I-55 6.152 I-56 3.180 I-57 4.246 I-58 2.247 I-59 0.757 I-60 1.115 1-61 1.036 I-62 0.337 I-63 0.053 I-64 0.113 I-65 0.351 I-66 0.278 I-67 0.079 I-68 0.233

Представленное выше изобретение было описано довольно подробно с помощью иллюстраций и примеров, в целях наглядности и понимания. Специалисту в данной области техники очевидно, что можно осуществить изменения и модификации в пределах объема заявленной формулы изобретения. Таким образом, следует понимать, что представленное выше описание носит иллюстративный, а не ограничивающий характер. Таким образом, объем настоящего изобретения следует определять, ссылаясь не на представленное выше описание, а на приложенную ниже формулу изобретения, наряду с полным объемом эквивалентов, на которые дают право пункты формулы изобретения.

Все патенты, заявки на патенты и публикации, на которые даны ссылки в настоящей заявке, по существу полностью включены посредством ссылки в равной мере, как если бы каждый отдельный патент, заявка на патент или публикация были бы указаны индивидуально.

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой R¹ представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя от 1 до 3-х следующих групп: С_1-6-галогеналкил, С_1-6-алкоксигруппа, С_1-6-алкилсульфонил или R^1'; R^1' представляет собой пирролидинил или спирогетероциклоалкил, выбранный из 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана или 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана, каждый из которых, возможно, содержит в качестве заместителя R^1ʺ; R^1ʺ представляет собой С_1-6-алкил; В представляет собой фенил, пиридинил, пирролидинил или пиперидинил; X представляет собой ОН, С_1-6-алкоксигруппу, NHC(=O)Y, C(=O)NH₂, C(=O)NHY, С(=O)Х', C(=O)Y, CH₂NHY, CH₂CH₂Y, CF=CHY, CH=CHY, CH₂OH, C(=O)NHCH₂CH₂N(CH₃)₂ или C(=O)NHCH₂CH₂Y; X' представляет собой ОН или С_1-6-алкоксигруппу; Y представляет собой гетероциклоалкил, состоящий из одного кольца, включающего от 5 до 7 кольцевых атомов и содержащего 1 или 2 атома N, фенил или моноциклический или бициклический гетероарил, включающий от 6 до 9 кольцевых атомов, содержащий по меньшей мере одно ароматическое или частично ненасыщенное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце, включая 1 или 2 атома N, каждый из которых, возможно, содержит в качестве заместителя один или два Y³; Y³ представляет собой гидроксигруппу, С_1-6-алкил, С_1-6-алкоксигруппу, оксогруппу, аминогруппу, амидогруппу, C(=O)NH(CH₃), С(=O)ОН, C(=O)OY⁴ или гетероарил, выбранный из оксадиазолила или триазолила, возможно, содержащий в качестве заместителя одну или две С_1-6-алкильные группы, оксогруппы или SH; Y⁴ представляет собой С_1-6-алкил; или его фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении селезеночной тирозинкиназы (SYK), включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, смешанное по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем. Технический результат – тиазолпиримидины, эффективные при лечении расстройств, связанных с SYK. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл., 68 пр.

1. Соединение формулы I

в которой:

R¹ представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя от 1 до 3-х следующих групп: С_1-6-галогеналкил, С_1-6-алкоксигруппа, С_1-6-алкилсульфонил или R^1';

R^1' представляет собой пирролидинил или спирогетероциклоалкил, выбранный из 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана или 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана, каждый из которых, возможно, содержит в качестве заместителя R^1ʺ;

R^1ʺ представляет собой С_1-6-алкил;

В представляет собой фенил, пиридинил, пирролидинил или пиперидинил;

X представляет собой ОН, С_1-6-алкоксигруппу, NHC(=O)Y, C(=O)NH₂, C(=O)NHY, С(=O)Х', C(=O)Y, CH₂NHY, CH₂CH₂Y, CF=CHY, CH=CHY, CH₂OH, C(=O)NHCH₂CH₂N(CH₃)₂ или C(=O)NHCH₂CH₂Y;

X' представляет собой ОН или С_1-6-алкоксигруппу;

Y представляет собой гетероциклоалкил, состоящий из одного кольца, включающего от 5 до 7 кольцевых атомов и содержащего 1 или 2 атома N, фенил или моноциклический или бициклический гетероарил, включающий от 6 до 9 кольцевых атомов, содержащий по меньшей мере одно ароматическое или частично ненасыщенное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце, включая 1 или 2 атома N, каждый из которых, возможно, содержит в качестве заместителя один или два Y³;

Y³ представляет собой гидроксигруппу, С_1-6-алкил, С_1-6-алкоксигруппу, оксогруппу, аминогруппу, амидогруппу, C(=O)NH(CH₃), С(=O)ОН, C(=O)OY⁴ или гетероарил, выбранный из оксадиазолила или триазолила, возможно, содержащий в качестве заместителя одну или две С_1-6-алкильные группы, оксогруппы или SH;

Y⁴ представляет собой С_1-6-алкил;

или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1 формулы I

в которой:

R¹ представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя от 1 до 3-х следующих групп: С_1-6-галогеналкил, С_1-6-алкоксигруппа, С_1-6-алкилсульфонил или R^1';

R^1' представляет собой пирролидинил или спирогетероциклоалкил, выбранный из 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана или 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана, каждый из которых, возможно, содержит в качестве заместителя R^1ʺ;

R^1ʺ представляет собой С_1-6-алкил;

В представляет собой фенил, пирролидинил или пиперидинил;

X представляет собой ОН, NHC(=O)Y, C(=O)NH₂, C(=O)NHY, С(=O)Х', C(=O)Y, CH₂NHY, CH₂CH₂Y, CF=CHY, CH=CHY, CH₂OH, C(=O)NHCH₂CH₂N(CH₃)₂ или C(=O)NHCH₂CH₂Y;

X' представляет собой ОН или С_1-6-алкоксигруппу;

Y представляет собой гетероциклоалкил, состоящий из одного кольца, включающего от 5 до 7 кольцевых атомов и содержащего 1 или 2 атома азота, фенил или моноциклический или бициклический гетероарил, включающий от 6 до 9 кольцевых атомов, содержащий по меньшей мере одно ароматическое или частично ненасыщенное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце, включая 1 или 2 атома N, каждый из которых, возможно, содержит в качестве заместителя один или два Y³;

Y³ представляет собой гидроксигруппу, С_1-6-алкил, С_1-6-алкоксигруппу, оксогруппу, аминогруппу, амидогруппу, С(=O)ОН или C(=O)OY⁴;

Y⁴ представляет собой С_1-6-алкил;

или его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по п. 1, в котором В представляет собой фенил.

4. Соединение по п. 1, в котором В представляет собой пирролидинил.

5. Соединение по п. 1, в котором В представляет собой пиперидинил.

6. Соединение по п. 1, в котором X представляет собой NHC(=O)Y, C(=O)NH₂, C(=O)NHY, С(=O)Х', C(=O)Y, C(=O)NHCH₂CH₂N(CH₃)₂ или C(=O)NHCH₂CH₂Y.

7. Соединение по п. 1, в котором X представляет собой NHC(=O)Y, C(=O)NHY, CH₂NHY или СН₂ОН.

8. Соединение по п. 1, в котором R¹ представляет собой 3,4-диметоксифенил.

9. Соединение по п. 1, в котором Y представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителя один или два Y³.

10. Соединение по п. 1, в котором Y представляет собой моноциклический или бициклический гетероарил, включающий от 6 до 9 кольцевых атомов, содержащий по меньшей мере одно ароматическое или частично ненасыщенное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце, включая 1 или 2 атома N, возможно, содержащий в качестве заместителя один или два Y³.

11. Соединение по п. 1, в котором Y представляет собой гетероциклоалкил, состоящий из одного кольца, включающего от 5 до 7 кольцевых атомов и содержащего 1 или 2 атома азота, возможно, содержащий в качестве заместителя один или два Y³.

12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанно соединение выбрано из группы, в которую входит:

3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензойная кислота;

[1,4]Диазепан-1-ил-{3-[7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-фенил}-метанон;

3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(метилкарбамоил)фенил)бензамид;

4-{3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензоиламино}-бензойная кислота;

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)бензойная кислота;

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-илкарбамоил)бензойная кислота;

4-({1-[7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-пиперидин-3-карбонил}-амино)-бензойная кислота;

N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-2-оксоиндолин-6-карбоксамид;

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)-2-гидроксибензойная кислота;

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)-2-метоксибензойная кислота;

N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-1Н-индазол-6-карбоксамид;

N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид;

6-Амино-N-{1-[7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-пирролидин-3-ил}-никотинамид;

N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;

3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-[4-(5-меркапто-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-фенил]-бензамид;

4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамидо)-2-метоксибензойная кислота;

3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-[4-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-фенил]бензамид;

3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-(1Н-индазол-5-ил)-бензамид;

3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-(1Н-индазол-6-ил)-бензамид;

4-[7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-(2-пиридин-4-ил-этил)-бензамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)пиперидин-4-карбоксамид;

4-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)этил)бензамид;

4-[7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-N-[2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-этил]бензамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперидин-3-карбоксамид;

Метил-3-(7-(3-(метилсульфонил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоат;

3-[7-(3-Метансульфонилфениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]бензойная кислота;

трет-Бутил-4-(3-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)бензоат;

4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензиламино)бензойная кислота;

4-((Е)-2-{3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-фенил}-2-фторвинил)-бензойная кислота;

(Е)-4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)стирил)бензойная кислота;

4-(3-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)фенэтил)бензойная кислота;

3-{7-[(1R,5S)-3-(8-Окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-фениламино]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}бензойная кислота;

N-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)-1Н-индазол-5-карбоксамид;

(S)-N-(3-(2-Метилпирролидин-1-ил)фенил)-5-(3-((пиперидин-4-иламино)метил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин;

N5-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-ил)пиридин-2,5-дикарбоксамид;

Метил-5-(1-(7-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)пиколинат;

5-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамоил)пиколиновая кислота;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-оксоиндолин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1Н-индазол-5-ил)пиперидин-3-карбоксамид;

5-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)пиколиновая кислота;

4-({1-[7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-пиперидин-3-карбонил}-амино)-2-метоксибензойная кислота;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1Н-индазол-6-ил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамид;

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамидо)-2-гидроксибензойная кислота;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(5-оксопирролидин-3-ил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(пиразин-2-ил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-меркапто-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(4-(5-меркапто-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин-3-карбоксамид;

3-{7-[3-(2-Окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-фениламино]-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-бензойная кислота;

4-(1-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамидо)бензойная кислота;

Метил-3-(7-(3-(трифторметил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензоат;

3-[7-(3-Трифторметилфениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]бензойная кислота;

3-[7-(3,4,5-Триметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]бензамид;

1-(7-(3-((S)-2-Метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пиперидин-3-ол;

4-{7-[3-Метокси-5-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-фениламино]-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}бензамид;

(S)-5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-N-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амин;

4-{7-[3-((S)-2-Метилпирролидин-1-ил)-фениламино]-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-бензамид;

4-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-бензамид;

(S)-N-(2-(Диметиламино)этил)-4-(7-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)бензамид;

4-(7-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)бензамид;

{3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-фенил}метанол и

3-[7-(3,4-Диметоксифениламино)-тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]бензамид.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении селезеночной тирозинкиназы (SYK), включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-12, смешанное по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

14. Применение соединения по любому из пп. 1-12 для изготовления лекарственного средства, эффективного при лечении расстройств, связанных с SYK.