СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛ- И АЦИЛ-ЗАМЕЩЕННЫХ ТИАЗОЛОВ Российский патент 2020 года по МПК C07D277/02 

Изобретение относится к органической химии, а именно к синтезу алкил- и ацил-замещенных тиазолов, в частности, получения 2-ацетилтиазола, 4-метил-2-изобутилтиазола и 4-метил-2-этилтиазола, которые могут применяться для производства фармацевтических средств, использоваться в химической промышленности, а также для изготовления пищевых ароматизаторов.

Из "Уровня техники" известен способ получения 2-алкил или -арилзамещенных А-3 тиазолинов, заключающийся в получении на первой стадии дигидротиазола из серосодержащего органического соединения 2,5-диалкил-2,5-дигидроксидитиана, алифатического или ароматического альдегида и аммиака. На следующей стадии промежуточный дигидротиазол подвергается окислительной ароматизации различными окислителями, например, п-бензохиноном, или кислородом воздуха в присутствии катализатора, в тиазол. После проведения этой стадии целевое вещество также необходимо подвергать очистке. Выход конечного соединения на 2 стадии небольшой (≤50%) (см. патент США №3816445, кл. МПК C07D 277/10, опубл. 1974-06-11).

Недостатками этого способа получения является использование газообразного аммиака в качестве исходного реагента, что создает дополнительные трудности в области безопасности производства, а также использование дорогого компонента п-бензохинона, что в свою очередь влечет удорожание конечного продукта.

Другим широко применяющимся методом синтеза тиазолов в промышленности является циклизация 2,5-диалкил-2,5-дигидроксидитиана с алифатическими или ароматическими нитрилами (cm.S. Lingaraju, Т. R. Swaroop, А. С.Vinayaka, K. S. S. Kumar, М. P. Sadashiva, K. S. Ragappa, Synthesis, 2012, 44, 1373-1379).

Недостатком данного способа является труднодоступность исходных нитрилов и их высокая токсичность, что при работе с ними увеличивает требования к безопасности производства.

Техническая проблема заключается в высокой трудоемкости способа, большом количестве стадий и увеличении требований к безопасности производства при использовании исходных реагентов.

Задачей настоящего изобретения является устранение указанных недостатков.

Технический результат заключается в упрощении способа, снижении количества стадий, исключении и снижении используемых реагентов, усложняющих способ и высоком выходе целевых веществ.

Технический результат обеспечивается тем, что способ получения алкил- и ацил-замещенных тиазолов, представляет собой кислотно-катализируемую реакцию циклизации и включающий внесение в реактор, снабженный механической мешалкой, капельной воронкой и обогреваемой рубашкой, 2,5-дизамещенного-2,5-дигидрокси-1,4-дитиана, мочевины в воде в присутствии лимонной кислоты и нагрева суспензии до 94°С. В реактор вносят алифатические или ароматические альдегиды, реакционную смесь нагревают и выдерживают в течение 2 часов с поддержанием температуры до 100°С при постоянном перемешивании. Полученную смесь фракционируют при пониженном давлении 100 мм.рт.ст. и по окончании процесса образования алкил- и ацил-замещенных тиазолов собирают кипящую фракцию.

В соответствии с частными случаями выполнения способ имеет следующие особенности.

В качестве алифатических и ароматических альдегидов используют пропаналь, изобутаналь, метилглиоксаль.

Получение алкил- и ацил-замещенных тиазолов происходит по следующей реакции:

где R1 - -СН₃, -С₂Н₅, -С₃Н7, -i-C₃H₇, -C₄H₁₀, sec-C₄tH₁₀, tert-C₄H₁₀, -Ar, -Acyl - алкил-, ацил-.

R2 - -CH₃, -C₂H₅ –С₃Н7, -i-C₃H₇, -C₄H₁₀, sec-C₄H₁₀, tert-C₄H₁₀, -Ar, -Acyl - алкил-, ацил-.

R_1,2=-CH₃, -C₂H₅, -С₃Н7, -i-С₃Н₇, -C₄H₁₀, sec-C₄H₁₀, tert-C₄H₁₀, -Ar, -Acyl-алкил-, ацил-.

Способ включает внесение в реактор объемом 3 литра, снабженный механической мешалкой, капельной воронкой и обогреваемой рубашкой, суспензии 750 г (4,92 моль) 2,5-диметил-2,5-дигидрокси-1,4-дитиана (1), 200 г мочевины и 2 г лимонной кислоты (2). При взаимодействии с мочевиной получается азотосодержащие соединение (3), которое является промежуточным продуктом реакции. Суспензию нагревают до 94°С. В реактор вносят алифатические или ароматические альдегиды, в частности, пропаналь, изобутаналь, метилглиоксаль небольшими порциями. Затем реакционную смесь нагревают и выдерживают ее в течение 2 часов, осуществляя перемешивание и нагрев с поддержанием температуры до 100°С. Полученную смесь фракционируют при пониженном давлении 100 мм.рт.ст. и по окончании процесса образования алкил- и ацил-замещенных тиазолов собирают кипящую фракцию в соответствующих интервалах 76-112°С, получая 2,5-дизамещенные производные тиазолов (4), теоретический выход составляет 86-98%.

Преимуществами предлагаемого способа получения алкил - и ацил -замещенных тиазолов является использование 2,5-диметил-2,5-дигидрокси-1,4-дитиана в качестве реагента и получение в одну стадию тиазольного ядра без предварительного получения производных дигидротиазола с дальнейшей ароматизацией. Кроме того отсутствуют дорогие и труднодоступные компоненты, а также токсичные реагенты, в результате использования которых усложняется процедура очистки. К преимуществам предлагаемого способа относятся также отсутствие органических растворителей, соответственно отсутствие необходимости его удаления при очистке продукта, катализаторов, вспомогательных реагентов (окислителей), а также высокий выход целевых веществ.

Сущность настоящего изобретения характеризуется следующими примерами.

Пример 1

В реактор объемом 10 л, снабженный механической мешалкой, капельной воронкой и обогреваемой рубашкой, вносят суспензию 750 г (4,92 моль) 2,5-диметил-2,5-дигидрокси-1,4-дитиана, 200 г мочевины и 2 г лимонной кислоты в 3 л, суспензию нагревают до 94°С и небольшими порциями (50-60 мл/мин) добавляют 1000 г (9,85 моль) изобутаналя, таким образом чтобы температура не поднималась выше 100°С, после окончания добавления (около 20 минут), реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 2 часов при 100°С. По окончании процесса реакции реакционную смесь фракционируют при пониженном давлении 100 мм.рт.ст. Собирают фракцию, кипящую в интервале 110-112°С, которая соответствует 4-метил-2-изопропилтиазолу. Масса фракции составляет 600 г, теоретический выход составляет 86%.

Пример 2

В реактор объемом 10 л, снабженный механической мешалкой, капельной воронкой и обогреваемой рубашкой, вносят суспензию 750 г (4,92 моль) 2,5-диметил-2,5-дигидрокси-1,4-дитиана, 200 г мочевины и 2 г лимонной кислоты в 3 л, суспензию нагревают до 94°С и небольшими порциями (50-60 мл/мин) добавляют 1000 г (9,85 моль) пропаналя, таким образом чтобы температура не поднималась выше 100°С, после окончания добавления (около 20 минут), реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 2 часов при 100°С. По окончании процесса реакции реакционную смесь фракционируют при пониженном давлении 100 мм.рт.ст. Собирают фракцию, кипящую в интервале 88-90°С, которая соответствует 4-метил-2-этилтиазолу. Масса фракции составляет 700 г, теоретический выход составляет 96%.

Пример 3

В реактор объемом 10 л, снабженный механической мешалкой, капельной воронкой и обогреваемой рубашкой, вносят суспензию 750 г (4,92 моль) 2,5-дигидрокси-1,4-дитиана, 200 г мочевины и 2 г лимонной кислоты в 3 л, суспензию нагревают до 94°С и небольшими порциями (50-60 мл/мин) добавляют 1000 г (9,85 моль) метилглиоксаля, таким образом чтобы температура не поднималась выше 100°С, после окончания добавления (около 20 минут), реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 2 часов при 100°С. По окончании процесса реакции реакционную смесь фракционируют при пониженном давлении 100 мм.рт.ст. Собирают фракцию, кипящую в интервале 76-78°С, которая соответствует 2-ацетилтиазолу. Масса фракции составляет 700 г, теоретический выход составляет 98%.

Изобретение относится к получению алкил- и ацил-замещенных тиазолов, которое представляет собой кислотно-катализируемую реакцию циклизации, включающему внесение в реактор, снабженный механической мешалкой, капельной воронкой и обогреваемой рубашкой, 2,5-дизамещенного-2,5-дигидрокси-1,4-дитиана, мочевины в воде в присутствии лимонной кислоты и нагрева суспензии до 94°С. В реактор вносят алифатические или ароматические альдегиды, реакционную смесь нагревают и выдерживают в течение 2 часов с поддержанием температуры до 100°С при постоянном перемешивании. Полученную смесь фракционируют при пониженном давлении 100 мм. рт.ст. и по окончании процесса образования алкил- и ацил-замещенных тиазолов собирают кипящую фракцию. Технический результат заключается в упрощении способа, снижении количества стадий, исключении и снижении используемых реагентов, усложняющих способ и высоком выходе целевых веществ. 1 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Способ получения алкил- и ацил-замещенных тиазолов представляет собой кислотно-катализируемую реакцию циклизации, включающий внесение в реактор, снабженный механической мешалкой, капельной воронкой и обогреваемой рубашкой, 2,5-дизамещенного-2,5-дигидрокси-1,4-дитиана, мочевины в воде в присутствии лимонной кислоты и нагрева суспензии до 94°С, отличающийся тем, что в реактор вносят алифатические или ароматические альдегиды, реакционную смесь нагревают и выдерживают в течение 2 часов с поддержанием температуры до 100°С при постоянном перемешивании, полученную смесь фракционируют при пониженном давлении 100 мм.рт.ст. и по окончании процесса образования алкил- и ацил-замещенных тиазолов собирают кипящую фракцию.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве алифатических и ароматических альдегидов используют пропаналь, изобутаналь, метилглиоксаль.