СПОСОБ НЕИНВАЗИВНОГО МОНИТОРИНГА ФЛУОРЕСЦЕНТНОГО ИНДИКАТОРНОГО АГЕНТА С МЕЧЕНЫМ АТОМОМ С КОРРЕКЦИЯМИ ФОНОВОГО РАЗДЕЛЕНИЯ Российский патент 2020 года по МПК A61B5/00 G01N21/64 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

[1] Данная заявка притязает на приоритет предварительной заявки на патент (США) № 62/452021, поданной 3 января 2017 года, которая полностью содержится в данном документе.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[2] Настоящее раскрытие, в общем, относится к способам неинвазивного мониторинга флуоресцентного индикаторного агента с меченым атомом в среде, характеризуемой рассеянием и/или поглощением излучения. Более конкретно, настоящее раскрытие относится к способам неинвазивной оценки функции почек посредством мониторинга очищения экзогенного флуоресцентного индикатора с меченым атомом в тканях пациента в живом организме.

[3] Динамический мониторинг почечной функции пациентов в месте у кровати в реальном времени является очень желательным для того, чтобы минимизировать риск острой почечной недостаточности, вызываемый посредством различных клинических, физиологических и патологических состояний. Это является особенно важным в случае пациентов в критическом состоянии или с критическими повреждениями, поскольку большой процент этих пациентов сталкивается с риском полиорганной недостаточности (MOF), спровоцированной посредством одной или более серьезных дисфункций, таких как: острое повреждение легких (ALI), синдром расстройства дыхания у взрослых (ARDS), гиперметаболизм, гипотония, постоянное воспаление и/или сепсис. Почечная функция также может нарушаться вследствие поражения почек, связанного с введением нефротоксических лекарственных средств в качестве части процедуры, такого как ангиография, диабет, аутоимунное заболевание и другие дисфункции и/или инсульты, причинно связанные с поражением почек. Чтобы оценивать состояние пациента и отслеживать серьезность и/или изменения почечной функции за длительные периоды, существует большой интерес к разработке простого, точного и непрерывного способа для определения почечной недостаточности, предпочтительно посредством неинвазивных процедур.

[4] Концентрация креатинина сыворотки, эндогенный маркер почечной функции, типично измеряется из пробы крови и используется в комбинации с демографическими факторами пациента, такими как вес, возраст и/или этническая принадлежность, чтобы оценивать скорость клубочковой фильтрации (GFR), один показатель почечной функции. Тем не менее, оценки почечной функции на основе креатинина могут иметь предрасположенность к неточностям вследствие многих потенциальных факторов, включающих в себя: возраст, состояние гидратации, почечную перфузию, мышечную массу, пищевой рацион и многие другие антропометрические и клинические переменные. Чтобы компенсировать эти расхождения, разработаны последовательности уравнений на основе креатинина (недавно расширенные на цистатин C), которые включают такие факторы, как пол, раса и другие соответствующие факторы для оценки скорости клубочковой фильтрации (eGFR) на основе измерений креатинина сыворотки. Тем не менее, эти eGFR–уравнения не содержат средства компенсации большинства вышеуказанных источников расхождения и в силу этого имеют относительно плохую точность. Дополнительно, eGFR–способ типично приводит к результатам, которые запаздывают относительно истинной GFR вплоть до 72 часов.

[5] Химические соединения экзогенных маркеров, такие как инулин, иоталамат, ⁵¹Cr–EDTA, Gd–DTPA and ^99mTc–DTPA, использованы в существующих способах измерения GFR. Другие эндогенные маркеры, такие ¹²³I и ¹²⁵I, помеченные как о–иодгиппурат или ^99mTc–MAG3, использованы в других существующих способах для оценки процесса канальцевой секреции. Тем не менее, использование типичных химических соединений на основе экзогенных маркеров может быть подвержено различным нежелательным эффектам, включающим в себя введение радиоактивных материалов и/или ионизирующего облучения пациенту и трудоемкую обработку проб крови и мочи вне живого организма, что приводит к тому, что существующие способы с использованием этих экзогенных маркеров становятся неподходящими для мониторинга в реальном времени почечной функции в месте у кровати пациента.

[6] Доступность точного, повторяющегося показателя в реальном времени для скорости почечной экскреции с использованием экзогенных маркеров согласно конкретным для пациента, но при этом потенциально изменяющимся обстоятельствам должно представлять существенное улучшение относительно любого текущего осуществляемого на практике способа. Кроме того, способ, который зависит только от выведения почками экзогенного химического объекта, должен обеспечивать прямое и непрерывное фармакокинетическое измерение, требующее менее субъективной интерпретации на основе возраста, мышечной массы, кровяного давления и т.д.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[7] Раскрытие должно лучше пониматься, и признаки, аспекты и преимущества, отличные от признаков, аспектов и преимуществ, изложенных выше, должны становиться очевидными при прочтении его нижеприведенного подробного описания. Такое подробное описание ссылается на нижеприведенные чертежи, на которых:

[8] Фиг. 1 является схематичной иллюстрацией одноволнового устройства почечного мониторинга в одном аспекте;

[9] Фиг. 2 является схематичной иллюстрацией двухволновой системы почечного мониторинга в одном аспекте;

[10] Фиг. 3 является графиком, обобщающим спектры поглощения, пропускания и испускания различных устройств, материалов и химических соединений, связанных с неинвазивным мониторингом экзогенного флуоресцентного агента в живом организме, заданного по длинам волн излучения в пределах примерно от 430 нм примерно до 650 нм;

[11] Фиг. 4 является графиком, обобщающим спектры поглощения оксигемоглобина (HbO₂) и дезоксигемоглобина (Hb), заданных по длинам волн излучения в пределах примерно от 200 нм примерно до 650 нм;

[12] Фиг. 5 является схематичной иллюстрацией временной синхронизации циклов импульсов излучения, связанных со сбором данных посредством двухволновой системы почечного мониторинга в одном аспекте, при этом каждый цикл импульсов излучения включает в себя импульсы излучения, сформированные при длине волны возбуждения и при длине волны эмиссии в последовательности;

[13] Фиг. 6 является видом сбоку головки датчика системы мониторинга почечной функции в одном аспекте;

[14] Фиг. 7 является видом снизу головки датчика с фиг. 6;

[15] Фиг. 8 является внутренним видом сверху головки датчика с фиг. 6, иллюстрирующим компоновку различных электрических компонентов в пределах кожуха головки датчика системы мониторинга почечной функции в одном аспекте;

[16] Фиг. 9 является увеличением внутреннего вида с фиг. 8;

[17] Фиг. 10 является схематичной иллюстрацией апертур, сформированных в контактной поверхности головки датчика системы мониторинга почечной функции в одном аспекте;

[18] Фиг. 11 является схематичной иллюстрацией синхронного обнаружения излучения посредством детектора излучения головки датчика в одном аспекте;

[19] Фиг. 12 является схематичной иллюстрацией модуляции и демодуляции сигналов излучения посредством головки датчика в одном аспекте;

[20] Фиг. 13A является блок–схемой, иллюстрирующей подблоки блока обработки в одном аспекте;

[21] Фиг. 13B является блок–схемой, иллюстрирующей подблоки блока обработки во втором аспекте;

[22] Фиг. 14 является графиком необработанного флуоресцентного сигнала в качестве функции от времени, иллюстрирующим различные явления, вносящие вклад в полный сигнал;

[23] Фиг. 15 является графиком собственных флуоресцентных сигналов с и без коррекции автофлуоресценции в качестве функции от времени, иллюстрирующим эффект коррекции автофлуоресценции для постоянных времени затухания почечной функции (RDTC), извлекаемых из анализа собственного флуоресцентного сигнала;

[24] Фиг. 16 является графиком необработанного флуоресцентного сигнала в качестве функции от времени, в которой конечный флуоресцентный сигнал опускается ниже исходного фонового уровня флуоресцентного сигнала вследствие различных явлений, вносящих вклад в полный сигнал;

[25] Фиг. 17A является графиком необработанного флуоресцентного сигнала и сквозного прохождения возбуждающего излучения в качестве функции от времени;

[26] Фиг. 17B является графиком необработанного флуоресцентного сигнала с фиг. 17A и скорректированного флуоресцентного сигнала, содержащего необработанный флуоресцентный сигнал, при этом сквозное прохождение возбуждающего излучения с фиг. 17A удалено;

[27] Фиг. 18 является графиком, сравнивающим необработанный флуоресцентный сигнал (синяя линия) и автофлуоресцентный сигнал (зеленая линия), полученные до инъекции экзогенного флуоресцентного агента;

[28] Фиг. 19A является графиком, сравнивающим необработанный флуоресцентный сигнал, автофлуоресцентный сигнал и сигналы , DR_em и DR_em,filtered диффузионной отражательной способности, полученные до инъекции экзогенного флуоресцентного агента;

[29] Фиг. 19B является графиком, сравнивающим необработанный флуоресцентный сигнал, автофлуоресцентный сигнал и сигналы , DR_em и DR_em,filtered диффузионной отражательной способности, полученные после инъекции экзогенного флуоресцентного агента;

[30] Фиг. 20 является блок–схемой последовательности операций способа, обобщающей этапы способа коррекции фона для удаления эффектов сквозного прохождения излучения с длиной волны возбуждения и автофлуоресценции из необработанного измеренного флуоресцентного сигнала;

[31] Фиг. 21 является графиком характерных измерений (IF_agent) необработанного флуоресцентного сигнала, обнаруженных посредством устройства почечного мониторинга, полученного до и после инъекции экзогенного флуоресцентного агента;

[32] Фиг. 22A является блок–схемой, иллюстрирующей множество модулей подблока предварительной обработки в одном аспекте;

[33] Фиг. 22B является блок–схемой, иллюстрирующей множество модулей подблока предварительной обработки во втором аспекте;

[34] Фиг. 23 является изометрическим видом головки датчика системы мониторинга почечной функции во втором аспекте;

[35] Фиг. 24 является видом снизу головки датчика системы мониторинга почечной функции, проиллюстрированной на фиг. 23;

[36] Фиг. 25 является изометрическим видом головки датчика системы мониторинга почечной функции, проиллюстрированной на фиг. 23, в котором верхний кожух и различные электрические компоненты удалены для того, чтобы открывать для доступа внутренний кожух;

[37] Фиг. 26 является покомпонентным видом внутреннего кожуха головки датчика, проиллюстрированной на фиг. 25;

[38] Фиг. 27 является графиком, показывающим и за целый день в отсутствие введения экзогенного флуоресцентного агента;

[39] Фиг. 28 является графиком, показывающим и непосредственно перед и после введения экзогенного флуоресцентного агента; и

[40] Фиг. 29 является графиком, обобщающим взаимосвязь между эмпирически определенными и , извлекаемыми из базы данных из 33 пациентов.

[41] Это письменное описание использует примеры для того, чтобы раскрывать изобретение, включающее в себя оптимальный режим, а также для того, чтобы обеспечивать возможность специалистам в области техники осуществлять на практике изобретение, включающее в себя формирование и использование всех устройств или систем и осуществление всех включенных способов. Патентоспособный объем изобретения задается посредством формулы изобретения и может включать в себя другие примеры, которые должны быть очевидными для специалистов в данной области техники. Такие другие примеры имеют намерение находиться в пределах объема формулы изобретения, если они имеют структурные элементы, которые не отличаются от дословного языка формулы изобретения, либо если они включают в себя эквивалентные конструктивные элементы с несущественными отличиями от дословного языка формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[42] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют тот же смысл, как обычно понимается специалистами в области техники, к которой принадлежит раскрытие. Хотя любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные способам и материалам, описанным в данном документе, могут использоваться при практическом осуществлении или тестировании настоящего раскрытия сущности, ниже описываются предпочтительные материалы и способы.

[43] Проба при использовании в данном документе означает одно дискретное значение данных, полученное из аналого–цифрового преобразователя (ADC) сигналов и/или телеметрии для одного канала сбора данных/телеметрии.

[44] Измеренное значение при использовании в данном документе означает одно дискретное значение данных, созданное посредством демодуляции или накопления последовательности проб из одного канала сбора данных.

[45] Измерение при использовании в данном документе означает набор, содержащий значения демодулированного синфазного, демодулированного несинфазного и усредненного измерения из одного канала сбора данных.

[46] Поднабор измерений при использовании в данном документе означает набор, содержащий все измерения для всех каналов сбора данных во время освещения с помощью одного светодиодного источника. Например, все измерения канала сбора данных могут включать в себя демодулированные синфазные, демодулированные несинфазные и усредненные измерения.

[47] Набор измерений при использовании в данном документе означает набор, содержащий один поднабор измерений для каждого исходного светодиода.

[48] Сбор данных при использовании в данном документе означает полный процесс, посредством которого получается набор измерений.

[49] Измерительная последовательность при использовании в данном документе означает последовательность из одного или более наборов измерений.

[50] Телеметрическое значение при использовании в данном документе означает одно дискретное значение данных, полученное из одного канала телеметрического ADC.

[51] Телеметрический набор при использовании в данном документе означает набор, содержащий одно телеметрическое значение из каждого канала телеметрии.

[52] Диффузионная отражающая среда при использовании в данном документе означает любой материал, через который распространяется излучение, который включает в себя множество фрагментов, частицы или молекулы, которые могут рассеивать, отражать и/или поглощать излучение по мере того, как оно распространяется. Распределение множества фрагментов, частиц и/или молекул может быть равномерным или неравномерным и может изменяться во времени.

[53] В различных аспектах ниже раскрыты системы и способы мониторинга варьирующейся во времени флуоресценции, испускаемой из флуоресцентного агента изнутри диффузионной отражающей среды с варьирующимися во времени оптическими свойствами. В одном аспекте раскрыты системы и способы для мониторинга варьирующейся во времени флуоресценции, испускаемой из экзогенного флуоресцентного агента в тканях пациента. Системы и способы этого аспекта могут использоваться во множестве контекстов, в том числе, но не только, при мониторинге почечной функции в естественных условиях у пациента в реальном времени посредством мониторинга снижающейся флуоресценции, испускаемой посредством экзогенного флуоресцентного агента в ткани пациента по мере того, как экзогенный флуоресцентный агент выводится посредством почек пациента. Хотя системы и устройства, раскрытые ниже, описываются в контексте способов и устройств, чтобы отслеживать функцию почек, следует понимать, что раскрытые системы и способы могут применяться к любым системам и способам, которые отслеживают варьирующуюся во времени флуоресценцию, испускаемую посредством флуоресцентного агента изнутри диффузионной отражающей среды, при этом оптические свойства диффузионной отражающей среды также могут изменяться во времени.

[54] Фиг. 1 является схематичной иллюстрацией системы 100, предусмотренной в качестве неограничивающего примера, в котором флуоресценция 102 с длиной (λ_em) волны эмиссии обнаруживается из исследуемой области пациента 104 с использованием детектора 110 излучения, выполненного с возможностью обнаруживать только эти фотоны с длиной (λ_em) волны эмиссии. В общем, экзогенный флуоресцентный агент 112 порождает флуоресценцию 102 в ответ на событие возбуждения, в том числе, но не только: освещение посредством излучения 106 при длине (λ_ex) волны возбуждения, возникновение энзиматической реакции, изменения локального электрического потенциала и любое другое известное событие возбуждения, связанное с экзогенными флуоресцентными агентами. В аспекте система 100 может включать в себя источник 108 излучения, выполненный с возможностью доставлять излучение 106 при длине (λ_ex) волны возбуждения пациенту 104. В этом аспекте флуоресценция 102 порождается в ответ на освещение посредством излучения 106. Помимо этого, длина (λ_ex) волны возбуждения 106 и длина (λ_em) волны эмиссии флуоресценции 102 являются спектрально различными (т.е. λ_ex достаточно отличается от λ_em) таким образом, что детектор 110 излучения может быть выполнен с возможностью селективно обнаруживать только флуоресценцию 102 посредством включения любого известного устройства для разделения по длине оптической волны, в том числе, но не только, оптического фильтра.

[55] В некоторых аспектах изменения флуоресценции 102 могут отслеживаться, чтобы получать информацию относительно физиологической функции или состояния пациента. В качестве неограничивающего примера время–зависимое снижение флуоресценции 102, измеренной после введения экзогенного флуоресцентного агента 112 в циркуляционный сосуд пациента 104, может анализироваться, чтобы получать информацию относительно почечной функции пациента 104. В этом неограничивающем примере скорость уменьшения флуоресценции 102 предположительно может быть пропорциональной скорости удаления экзогенного флуоресцентного агента 112 посредством почек пациента 104, за счет этого обеспечивая измерение почечной функции, в том числе, но не только: постоянной времени затухания почечной функции (RDTC) и скорости клубочковой фильтрации (GFR).

[56] Без ограничения какой-либо конкретной теорией интенсивность флуоресценции 102, обнаруженной посредством детектора 110 излучения, может находиться под влиянием любого одного или более из множества факторов, в том числе, но не только: интенсивности или мощности излучения 106 в λ_ex, доставляемого пациенту 104, рассеяния и поглощения излучения 106, проходящего через промежуточные ткани 114 пациента 104 между источником 108 излучения и экзогенными флуоресцентными агентами 112, концентрации экзогенных флуоресцентных агентов 112, освещаемых посредством излучения 106, и рассеяния и поглощения флуоресценции 102 при прохождении λ_em через промежуточные ткани 114 пациента 104 между экзогенными флуоресцентными агентами 112 и детектором 110 излучения, сквозного прохождения возбуждающего излучения 106 через любые оптические фильтры, выполненные с возможностью пропускать только излучение при длине λ_em волны эмиссии и флуоресценции, испускаемой посредством эндогенных компонентов кожи.

[57] Фиг. 14 является графиком, показывающим характерную временную предысторию необработанного флуоресцентного сигнала, полученного при длине λ_em волны эмиссии, соответствующей длине волны флуоресценции, испускаемой посредством эндогенного флуоресцентного агента в тканях пациента в ответ на освещение посредством излучения с длиной волны возбуждения. Измеренный необработанный флуоресцентный сигнал, полученный до инъекции эндогенного флуоресцентного агента (т.е. фоновый сигнал 1402), может включать в себя автофлуоресценцию (F_auto), испускаемую посредством эндогенных структур, а также сквозное прохождение излучения (ExLT) с длиной волны возбуждения через любые оптические фильтры, выполненные с возможностью пропускать только излучение с длиной волны эмиссии в детектор излучения, формирующий необработанный флуоресцентный сигнал. Измеренный необработанный флуоресцентный сигнал, полученный после инъекции эндогенного флуоресцентного агента (т.е. 1404), может включать в себя интенсивность флуоресценции, испускаемой посредством эндогенного флуоресцентного агента (F_agent), накладываемую на фоновый сигнал 1402 (т.е. F_auto и ExLT).

[58] Существующие способы типично предполагают, что оптические свойства в промежуточной ткани 114 остаются практически неизменными в ходе периода, в течение которого измерения получаются посредством системы 100. Как результат, существующие способы типично получают начальные измерения через промежуточную ткань 114 пациента 104 до введения экзогенного флуоресцентного агента 112, и эти начальные измерения вычитаются, чтобы корректировать все последующие данные, полученные после введения экзогенного флуоресцентного агента 112. Тем не менее, в ходе долгосрочного мониторинга пациента 104, изменения оптических свойств промежуточной ткани 114 могут возникать вследствие изменений по меньшей мере одной характеристики, в том числе, но не только: эффективности оптического связывания детектора 110 излучения с пациентом 104; концентрации хромофоров, таких как гемоглобин, вследствие изменений объема крови, вызываемых посредством сосудистой дилации, констрикции или сжатия; изменений оптических свойств хромофоров, таких как гемоглобин, вследствие изменений состояния оксигенации; и изменений структуры ткани, к примеру, изменений, связанных с отеком.

[59] Фиг. 16 является графиком необработанного флуоресцентного сигнала, измеренного до и после инъекции эндогенного флуоресцентного агента, иллюстрирующим то, что фоновый сигнал может изменяться за длительный период сбора данных, связанный с почечным очищением эндогенного флуоресцентного агента из пациента. Как проиллюстрировано на фиг. 16, начальный уровень 1602 фонового сигнала примерно на 0,01 единицы интенсивности выше конечного уровня 1604 фонового сигнала, измеренного примерно через девять часов после измерения начального уровня 1602 фонового сигнала. Без ограничения конкретной теорией, считается, что введение лекарственных препаратов для регулирования кровяного давления в течение периода сбора данных может вызвать очистку кожи и ассоциированную вазодилацию капилляров кожи, которые могут иметь измененные оптические свойства кожи пациента вследствие увеличенной концентрации крови, которая содержит гемоглобин, известный эндогенный хромофор, допускающий абсорбирование излучения при длины волны возбуждения и эмиссии.

[60] Эти динамические изменения оптических свойств промежуточной ткани 114 могут вводить неопределенность в долговременные измерения флуоресценции 102. В качестве неограничивающего примера, изменения оптических свойств промежуточной ткани 114 могут модулировать интенсивность или мощность 106 излучения, освещающего экзогенные флуоресцентные агенты 112, вызывая модуляцию флуоресценции 102, сформированной посредством экзогенных флуоресцентных агентов 112, которая может ошибочно интерпретироваться в качестве модуляции в концентрации экзогенных флуоресцентных агентов 112. В качестве другого неограничивающего примера, изменения оптических свойств промежуточной ткани 114 могут модулировать интенсивность или мощность флуоресценции 102, достигающей детектора 110 излучения, которая также может ошибочно интерпретироваться в качестве модуляции в концентрации экзогенных флуоресцентных агентов 112. Потенциальная модуляция изменений оптических свойств промежуточной ткани 114 может вводить неопределенность в измерения флуоресценции 102, в частности, в измерения, связанные с долгосрочным мониторингом флуоресценции 102, как описано выше.

[61] Аналогично, поскольку автофлуоресценция (F_auto), сформированная посредством эндогенных хромофоров, возникает аналогично флуоресценции, сформированной посредством экзогенного флуоресцентного агента, динамические изменения оптических свойств промежуточной ткани могут вводить вариабильность в уровни автофлуоресценции (F_auto) в течение долговременных измерений флуоресценции 102. В качестве неограничивающего примера изменения рассеяния и поглощения излучения 106, проходящего через промежуточную ткань 114, могут модулировать интенсивность или мощность излучения 106, освещающего эндогенные хромофоры, вызывая модуляцию автофлуоресценции, которая может модулировать фоновую флуоресценцию в течение получения данных. В качестве другого неограничивающего примера изменения рассеяния и поглощения автофлуоресценции, проходящей через промежуточную ткань 114, могут модулировать интенсивность автофлуоресценции, обнаруженной посредством детектора 110 излучения, который может модулировать фоновую флуоресценцию в течение получения данных. Потенциальная модуляция фоновой флуоресценции, если не учитывается надлежащим образом, может вводить неопределенность в измерения необработанной флуоресценции, и в силу этого, может вводить неопределенность в параметры, извлекаемые из анализа этих измерений флуоресценции.

[62] В качестве неограничивающего примера изменения автофлуоресценции, связанной с динамическими изменениями оптических свойств кожи пациента, могут вводить неопределенность в вычисление постоянной времени затухания почечной функции (RDTC), показатель почечной функции, как описано ниже. Фиг. 15 является графиком необработанного флуоресцентного сигнала, измеренного до и после инъекции эндогенного флуоресцентного агента, который включает в себя автофлуоресценцию (IF_{Agent+AutoFlr}, синяя линия). График с фиг. 15 также включает в себя скорректированный флуоресцентный сигнал (IF_agent, зеленая линия) вычисленный посредством удаления эффектов автофлуоресценции из необработанного флуоресцентного сигнала с использованием способов, описанных ниже. На каждый сигнал накладываются приближения по кривой, связанные с вычислением RDTC. Как показано на фиг. 15, RDTC–значение в 2,76 часов, вычисленное с использованием необработанного флуоресцентного сигнала, значительно выше соответствующего RDTC–значения в 2,31 часов, вычисленного с использованием скорректированного флуоресцентного сигнала.

[63] В различных аспектах предусмотрен способ коррекции измерений в реальном времени в живом организме флуоресценции из экзогенного флуоресцентного агента, чтобы устранять эффекты изменений оптических свойств в ткани пациента. Включение дополнительного измерения излучения, проходящего через ткань пациента через отдельную оптическую магистраль (т.е. диффузионной отражательной способности) из оптической магистрали измерений флуоресценции, улучшает количественное определение изменений оптических свойств ткани в ходе длительного мониторинга флуоресценции из экзогенного флуоресцентного агента в пациенте. Обнаружено, что включение этого дополнительного измерения в способе коррекции в различных аспектах значительно повышает точность измерений флуоресценции.

[64] Ниже в данном документе предоставляются подробные описания устройств для мониторинга флуоресценции экзогенного флуоресцентного агента в живом организме и способов коррекции измерений флуоресценции, чтобы удалять эффекты изменений в фоновом сигнале.

[65] Хотя устройства и способы описываются ниже в контексте неинвазивного оптического монитора почечной функции, следует понимать, что способ коррекции, описанный в данном документе, с надлежащей модификацией, может применяться к любому совместимому устройству, выполненному с возможностью выполнять измерения посредством доставки электромагнитного облучения из внешнего источника через любую рассеивающую среду и/или приема электромагнитного облучения, распространяемого через любую рассеивающую среду во внешний детектор. Неограничивающие примеры электромагнитного облучения включают в себя видимое излучение, ближнее инфракрасное излучение, инфракрасное излучение, ультрафиолетовое излучение и микроволновое излучение. Рассеивающие среды могут включать в себя любой живой или неживой материал, допускающий распространение электромагнитного облучения по меньшей мере на одной электромагнитной частоте без ограничения. По меньшей мере часть рассеивающих сред дополнительно может включать в себя одну или более подструктур или химических соединений, допускающих отражение и/или поглощение электромагнитного облучения. Неограничивающие примеры рассеивающих сред включают в себя: ткань живого или мертвого организма, к примеру, кожу млекопитающего; газ, к примеру, воздух с/без дополнительных частиц, таких как пыль, капли жидкости или материал в виде твердых макрочастиц; текучую среду, к примеру, воду с/без дополнительных частиц, таких как газовые пузырьки или материал в виде твердых макрочастиц. Дополнительно, устройства и способы, описанные ниже, не ограничены обнаружением почечной функции, но могут модифицироваться для использования в обнаружении функции других физиологических систем, в том числе, но не только, печеночных систем или желудочно–кишечных систем.

Описание системы

[66] В различных аспектах способы коррекции измерений флуоресценции для удаления эффектов варьирований локальных свойств кожи, как описано в данном документе, могут быть включены в любую флуоресцентную систему мониторинга, в том числе, но не только, в систему для оптического отслеживания почечной функции в живом организме и в реальном времени посредством измерения изменений флуоресценции экзогенного флуоресцентного агента, введенного пациенту, по мере того, как агент выводится почками из пациента. Фиг. 2 является блок–схемой системы 200 для оптического отслеживания почечной функции пациента 202 через измерения флуоресценции введенного экзогенного флуоресцентного агента у пациента 202 в одном аспекте. Система 200 может включать в себя по меньшей мере одну головку 204 датчика, выполненную с возможностью доставлять излучение при длине (λ_ex) волны возбуждения в первую область 206 пациента 202. Система 200 дополнительно выполнена с возможностью обнаруживать излучение при длине (λ_em) волны эмиссии во второй области 208 пациента 202 и обнаруживать излучение при длине (λ_ex) волны возбуждения и/или длине (λ_em) волны эмиссии в третьей области 210 пациента 202.

[67] Система 200 дополнительно может включать в себя контроллер 212, функционально соединенный с по меньшей мере одной головкой 204 датчика, функциональным блоком 214 и блоком 216 отображения. В различных аспектах, контроллер 212 выполнен с возможностью управлять работой упомянутой по меньшей мере одной головки 204 датчика, как подробнее описано ниже. Контроллер 212 дополнительно выполнен с возможностью принимать измерения излучения из упомянутой по меньшей мере одной головки 204 датчика. Контроллер 212 дополнительно выполнен с возможностью корректировать измерения излучения, соответствующие флуоресценции из экзогенных флуоресцентных агентов согласно по меньшей мере одному способу, в том числе, но не только, раскрытым способам коррекции измерений флуоресценции с использованием измерений, указывающих динамические изменения фонового сигнала, связанные с изменениями автофлуоресценции и/или сквозного прохождения излучения с длиной волны возбуждения во второй детектор 224 излучения, выполненный с возможностью обнаруживать только излучение с длиной волны эмиссии. Контроллер 212 дополнительно выполнен с возможностью преобразовывать измерения флуоресценции, принимаемые из упомянутой по меньшей мере одной головки 204 датчика, в итоговый параметр, представляющий почечную функцию пациента 202. Помимо этого, контроллер 212 выполнен с возможностью принимать по меньшей мере один сигнал, представляющий пользовательские вводы из функционального блока 214, и генерировать одну или более форм для отображения на блоке 216 отображения, в том числе, но не только, графический пользовательский интерфейс (GUI).

[68] Ниже в данном документе предоставляется подробное описание головки 204 датчика и контроллера 212.

A. Головка датчика

[69] В различных аспектах головка 204 датчика включает в себя по меньшей мере один источник излучения и по меньшей мере один детектор излучения в кожухе. Фиг. 6 является видом сбоку кожуха 600 для головки 204 датчика в одном аспекте, который включает в себя верхний кожух 602 и нижний кожух 604, присоединенные друг к другу с возможностью размещать два источника излучения и два детектора излучения. Нижняя поверхность 608 нижнего кожуха 604 дополнительно включает в себя контактную поверхность 606, выполненную с возможностью присоединяться к коже пациента 202 с использованием биосовместимого клейкого материала, в том числе, но не только, хирургического клея. При использовании, поверхность клейкого материала напротив контактной поверхности 606 может прикрепляться к коже пациента 202. В различных аспектах клейкий материал может быть выполнен с возможностью пропускать излучение через источники излучения в пациента и дополнительно пропускать флуоресценцию от пациента в детекторы излучения. В одном аспекте клейкий материал может представлять собой оптически прозрачный материал. В другом аспекте клейкий материал может формироваться из нелюминесцирующего материала, чтобы предотвращать порождение искажающей флуоресценции посредством клейкого материала.

[70] В различных других аспектах верхний кожух 602 дополнительно может включать в себя одно или более отверстий 806, выполненных с обеспечением доступа к внутренней части для кабеля, в том числе, но не только, для USB–кабеля, и/или обеспечением окна для дисплея, сгенерированного посредством схемы, содержащейся в кожухе 600, такой как индикаторный светодиод.

[71] Фиг. 7 является видом снизу кожуха 600, проиллюстрированного на фиг. 8. Контактная поверхность 606 может включать в себя апертурную пластину 702, включающую в себя одну или более апертур 704, выполненных с возможностью пропускать излучение между кожей пациента и источниками излучения и детекторами излучения, содержащимися в кожухе 600. В одном аспекте апертурная пластина 702 может приклеиваться эпоксидной смолой к нижнему кожуху 604, чтобы предотвращать втекание жидкости во внутреннюю часть кожуха 600. В различных аспектах размеры, компоновка и/или разнесение одной или более апертур 704 могут выбираться таким образом, чтобы улучшать различные аспекты работы системы 200, как подробнее описано ниже. В другом аспекте контактная поверхность 606 дополнительно может включать в себя отверстие 706 температурного датчика, выполненное с обеспечением теплового пути из поверхности кожи пациента в дополнительный температурный датчик 228, выполненный с возможностью отслеживать температуру на поверхности кожи пациента.

[72] Фиг. 8 является принципиальной схемой, иллюстрирующей компоновку электрических компонентов в кожухе 600. Ссылаясь на фиг. 8, верхний кожух 602 и нижний кожух 604 могут прикрепляться друг к другу с помощью винтов 802 и отверстий под винт, и граница раздела между двумя фрагментами кожуха может быть заполнена водостойким материалом–наполнителем 804, в том числе, но не только, силиконовым материалом, таким как силикон с вулканизацией при комнатной температуре (RTV), чтобы препятствовать втеканию жидкости во внутреннюю часть кожуха 600.

[73] В аспекте кожух 600 дополнительно может включать в себя отверстие 806 под кабель, сформированное через верхний кожух 602. Отверстие 806 под кабель может быть выполнено с обеспечением доступа к внутренней части для электрического кабеля, в том числе, но не только, для USB–кабеля. В одном аспекте кабель может обеспечивать подачу мощности в источники излучения, детекторы излучения, индикаторные лампы и связанные электрические устройства и схемы, как описано ниже. В другом аспекте кабель дополнительно может обеспечивать передачу управляющих сигналов в кожух, с тем чтобы обеспечивать работу электрических компонентов в кожухе 600, и кабель дополнительно может обеспечивать передачу сигналов данных, кодирующих измерения, полученные посредством одного или более сенсорных устройств, содержащихся в кожухе 600, в том числе, но не только: первого детектора 222 излучения, второго детектора 224 излучения, всех дополнительных детекторов излучения, таких как первый мониторинговый фотодиод 904 и второй мониторинговый диод 906, и всех дополнительных температурных датчиков 228 (см. фиг. 9). В аспекте кабель может присоединяться к отверстию 806 под кабель и смежному верхнему кожуху 602 с помощью клея–светопоглотителя, в том числе, но не только, черной эпоксидной смолы, и дополнительно может герметизироваться от просачивания воды с использованием водостойкого материала–наполнителя, в том числе, но не только, RTV.

[74] В дополнительном аспекте кожух 600 дополнительно может включать в себя по меньшей мере одно отверстие 808 под дисплей, сформированное через верхний кожух 602. В одном аспекте каждое отверстие 808 под дисплей может быть выполнено с обеспечением окна для дисплея, сгенерированного посредством схемы, содержащейся в кожухе 600, такой как индикаторный светодиод 810. В аспекте каждый индикаторный светодиод 810 может позиционироваться на схемной плате 812. В аспекте светопровод 814 может приклеиваться эпоксидной смолой к отверстию 808 под дисплей в верхнем кожухе 602 выше каждого индикаторного светодиода 810. Каждый светопровод 814 может заполняться водостойким материалом–наполнителем, таким как RTV, для защиты от втекания жидкости. В различных аспектах по меньшей мере один индикаторный светодиод 810 может осуществлять освещение в предварительно определенном рисунке, чтобы обеспечивать возможность пользователю системы 200 отслеживать рабочее состояние головки 204 датчика.

[75] Фиг. 9 является подробным видом внутренней оптической области головки 204 датчика, показывающим компоновку источников 218/220 излучения и детекторов 222/224 излучения в кожухе 600 в одном аспекте. В аспекте источники 218/220 излучения разделены от детекторов 222/224 излучения, и первый детектор 222 излучения разделен от второго детектора 224 излучения, разделены друг от друга посредством держателя 912 датчика, прикрепленного к апертурной пластине 702. В аспекте держатель 912 датчика обеспечивает то, что излучение из источников 218/220 излучения не достигает детекторов 222/224 излучения без соединения через кожу пациента 202. Разделение между первым детектором 222 излучения в первом кармане 908 для обнаружения и вторым детектором 224 излучения во втором кармане 910 для обнаружения обеспечивает то, что флуоресцентный сигнал, порожденный посредством экзогенного флуоресцентного агента в тканях пациента 202, является отличимым от нефильтрованного возбуждающего излучения, введенного посредством первого источника 218 излучения.

[76] Снова ссылаясь на фиг. 9, держатель 912 датчика может совмещаться со схемной платой (не показана), содержащей источники 218/220 излучения и детекторы 222/224 излучения, с использованием установочных штырьковых выводов 914, и удерживаться на месте с использованием винтов 916. В аспекте держатель 912 датчика может прикрепляться к схемной плате, содержащей источники 218/220 излучения и детекторы 222/224 излучения, с использованием клея–поглотителя излучения, в том числе, но не только, черной эпоксидной смолы. В этом аспекте этот светостойкий стык между схемной платой и держателем 912 датчика препятствует прохождению излучения между источниками 218/220 излучения и детекторами 222/224 излучения и дополнительно препятствует прохождения излучения между первым детектором 222 излучения и вторым детектором 224 излучения. Апертуры 704, выполненные с возможностью пропускать излучение в/из кожи, подлежащей относительно контактной поверхности 606 головки 204 датчика, формируются через конструктивно отдельную апертурную пластину 702 (см. фиг. 7) с тем, чтобы обеспечивать точное совмещение апертур 704 с соответствующими источниками 218/220 излучения и детекторами 222/224 излучения, подробнее описанными ниже.

[77] В различных аспектах держатель 912 датчика дополнительно может обеспечивать электрическое экранирование для любых чувствительных электрических устройств в головке 204 датчика, в том числе, но не только, детекторов 222/224 излучения. В одном аспекте держатель 912 датчика может состоять из электропроводящего материала, в том числе, но не только: алюминия и алюминиевого сплава. В этом аспекте держатель 912 датчика может электрически соединяться с землей схемной платы с использованием проводящих винтов 916. Помимо этого, любые стеклянные окна, позиционированные в кармане 902 для источника и/или в карманах 908/910 для детектора, смежных с апертурной пластиной 702, в том числе, но не только, оптический фильтр 244 и прозрачное стекло 246, как описано ниже (см. фиг. 2), дополнительно могут включать в себя электропроводящее покрытие. Неограничивающие примеры подходящих электропроводящих покрытий для стеклянных окон держателя датчика включают в себя проводящее покрытие на основе оксида индия и олова (ITO) и любое другое подходящее прозрачное и электропроводящее покрытие.

[78] Без ограничения конкретной теорией проводящий материал держателя 912 датчика обеспечивает частичную клетку Фарадея, чтобы экранировать электрически чувствительные датчики 222/224 от электрического шума, сгенерированного посредством или проводимого через тело пациента. Частичная клетка Фарадея, обеспеченная посредством держателя 912 датчика, может комплектоваться проводящим ITO–покрытием на стеклянных окнах в кармане 902 для источника и/или в карманах 908/910 для детектора. В аспекте электропроводящее покрытие на стеклянных окнах, к примеру, ITO–покрытие, является достаточно проводящим для того, чтобы обеспечивать электрическое экранирование при том, что оно остается достаточно прозрачным для пропускания излучения в/из поверхности кожи пациента 202. В другом аспекте ITO–покрытие каждого стеклянного окна может заземляться на электропроводящий держатель 912 датчика с использованием любого известного способа электрического заземления, включающего в себя, но не только: провод, соединяющий покрытие для стекла с держателем 912 датчика, который присоединяется на обоих концах провода с помощью проводящей эпоксидной смолы, или присоединение стекла с покрытием непосредственно к стеклянной присоединительной детали, такой как порог или рама, сформированной в каждом из кармана 902 для источника и/или карманов 908/910 для детектора, с использованием электропроводящей эпоксидной смолы.

[79] В различных аспектах контактная поверхность 606 кожуха 600 может присоединяться к коже пациента с использованием биосовместимого и клейкого материала 610, в том числе, но не только, прозрачного двустороннего клея для использования в медицине, как проиллюстрировано на фиг. 6 и фиг. 7. Любой клейкий материал выбирается как оптически пропускающий при длинах волны возбуждения и эмиссии, используемых системой 100, как описано в данном документе. Клейкий материал 610 может позиционироваться на контактной поверхности 606 таким образом, что клейкий материал охватывает апертуры 704, но открывает для доступа отверстие 706 температурного датчика, чтобы обеспечивать достаточный термоконтакт с кожей пациента 202. В одном аспекте головка 204 датчика дополнительно может прикрепляться к пациенту 202 по мере необходимости с использованием одного или более дополнительных биосовместимых медицинских крепежных устройств, в том числе, но не только: бандажей Tegaderm, медицинской ленты или любых других подходящих биосовместимых медицинских крепежных устройств.

[80] В аспекте контактная поверхность 606 может быть расположена около переднего края головки 204 датчика, чтобы обеспечивать точное позиционирование контактной поверхности 606 на выбранной области кожи пациента. В другом аспекте апертуры 704 могут позиционироваться к центру контактной поверхности 606, чтобы уменьшать вхождение окружающего излучения. Без ограничения конкретной теорией, окружающее излучение может входить в одну или более апертур 704 вследствие неполной адгезии контактной поверхности 606 к коже пациента и/или вследствие распространения окружающего излучения, проходящего через подвергнутую воздействию кожу пациента, расположенную только за пределами отпечатка контактной поверхности 606, в апертуры 704.

[81] Снова ссылаясь на фиг. 6, нижняя поверхность 608 головки 204 датчика изгибается в направлении от плоскости контактной поверхности 606, чтобы обеспечивать присоединение головки 204 датчика к варьирующемуся телосложению и местоположениям. Для присоединения головки 204 датчика к относительно плоским или вогнутым поверхностям, зазоры 612 между нижней поверхностью 608 и поверхностью кожи пациента 202 могут заполняться биосовместимой пеной, чтобы обеспечивать согласованный контакт с пациентом 202.

i) Источники излучения

[82] В различных аспектах каждая головка 204 датчика включает в себя первый источник 218 излучения и второй источник 220 излучения, выполненные с возможностью доставлять излучение в первую область 206 пациента 202. Первый источник 218 излучения выполнен с возможностью доставлять излучение при длине волны возбуждения, и второй источник 220 излучения выполнен с возможностью доставлять излучение при длине волны эмиссии. В одном аспекте длина волны возбуждения может выбираться таким образом, чтобы попадать в спектральный диапазон, в котором экзогенный флуоресцентный агент демонстрирует относительно высокую поглощательную способность. В другом аспекте длина волны эмиссии может выбираться таким образом, чтобы попадать в спектральный диапазон, в котором экзогенный флуоресцентный агент демонстрирует относительно высокое испускание. Экзогенный флуоресцентный агент может выбираться для повышенной контрастности относительно других хромофоров в тканях пациента 202, в том числе, но не только, гемоглобина в красных клетках крови и/или меланина в меланоцитах. В различных аспектах экзогенный флуоресцентный агент может выбираться таким образом, чтобы осуществлять измерения в спектральных диапазонах с более низким варьированием поглощения посредством других хромофоров, таких как гемоглобин в тканях пациента 202, во время использования.

[83] Без ограничения конкретной теорией, гемоглобин (Hb) представляет собой поглотитель видимого излучения в тканях пациента 202 и имеет потенциал для того, чтобы создавать помехи измерениям флуоресценции экзогенного флуоресцентного агента, если поглощательная способность Hb варьируется за период измерений системы 200. Поскольку гемоглобин (Hb) обеспечивает газообмен фактически во всех тканях, содержащих циркуляционные сосуды, фактически все ткани являются уязвимыми для помех с измерениями флуоресценции системы 200 вследствие флуктуаций концентрации гемоглобина. В большинстве тканей, внешне приложенное давление может вызывать скопление крови, которое может проявляться в качестве явного затухания флуоресценции, измеренной на поверхности кожи. Периодическое открытие и закрытие кровеносных сосудов («вазомоция») около поверхности кожи также может вызывать флуктуации концентрации гемоглобина, что может вводить побочный шум в измерения флуоресценции экзогенного флуоресцентного агента посредством системы 200. Дополнительно, у некоторых пациентов 202, к примеру, у пациентов заболеваниями легких, также может наблюдаться варьирование состояния оксигенации Hb, приводящее к дополнительным потенциальным варьированиям фоновой поглощательной способности кожи вследствие разностей в спектрах поглощения дезоксигемоглобина (Hb) и оксигемоглобина (HbO₂), показанных, проиллюстрированных на фиг. 3.

[84] В аспекте длины волны возбуждения и эмиссии для экзогенного флуоресцентного агента могут выбираться таким образом, чтобы совпадать с парой изобестических точек HbO₂/Hb, причем каждая изобестическая точка задается в данном документе в качестве длины волны, характеризуемой посредством примерно равной поглощательной способности излучения посредством HbO₂ and Hb. Без ограничения конкретной теорией, измерения флуоресценции, осуществляемые при каждой изобестической длине волны, являются менее чувствительными к варьированию вследствие изменений оксигенации гемоглобина до тех пор, пока объединенная концентрация HbO₂ and Hb остается относительно стабильной во время измерений флуоресценции посредством системы 200. Неограничивающие примеры изобестических длин волны Hb/HbO₂ включают в себя: примерно 390 нм, примерно 422 нм, примерно 452 нм, примерно 500 нм, примерно 530 нм, примерно 538 нм, примерно 545 нм, примерно 570 нм, примерно 584 нм, примерно 617 нм, примерно 621 нм, примерно 653 нм и примерно 805 нм.

[85] В различных аспектах длины волны возбуждения и эмиссии могут выбираться на основе длин волны поглощения и эмиссии выбранного экзогенного флуоресцентного агента системы 200. В одном аспекте длина волны возбуждения может представлять собой изобестическую длину волны HbO₂/Hb и одновременно может представлять собой длину волны в спектральном диапазоне высокой поглощательной способности экзогенного флуоресцентного агента. В другом аспекте длина волны эмиссии может представлять собой изобестическую длину волны HbO₂/Hb и одновременно может представлять собой длину волны в спектральном диапазоне эмиссии посредством экзогенного флуоресцентного агента. Таблица 3 предоставляет сводку изобестических длин волны HbO₂/Hb в спектральном диапазоне от 200 нм примерно до 1000 нм. Фиг. 4 является графиком спектров поглощения, используемых для того, чтобы идентифицировать изобестические длины волны HbO₂/Hb в таблице 1.

Таблица 1. Изобестические длины волны HbO₂/Hb λ=200–1000 нм

Длина волны возбуждения (нм) Молярный коэффициент затухания Hb (м^–1 см^–1) HbO₂ dA/dλ (м^–1 см^–1 нм^–1) Hb dA/dλ (м^–1 см^–1 нм^–1) 260 1,2×10⁵ 1,8×10³ 6,3×10² 288 1,1×10⁵ –2,9×10³ –3,4×10³ 298 7,0×10⁴ –3,3×10³ –3,2×10³ 314 6,5×10⁴ 1,6×10³ 1,5×10³ 324 8,2×10⁴ 1,9×10³ 1,8×10³ 340 1,1×10⁵ 6,5×10² 1,6×10³ 390 1,7×10⁵ 1,0×10⁴ 5,1×10³ 422 4,3×10⁵ –2,6×10⁴ 1,3×10⁴ 452 6,3×10⁴ –2,3×10³ –1,7×10⁴ 500 2,1×10⁴ –1,7×10² 4,8×10² 530 3,9×10⁴ 2,0×10³ 7,2×10² 545 5,1×10⁴ –1,3×10³ 7,0×10² 570 4,5×10⁴ 2,2×10³ –9,0×10² 584 3,4×10⁴ –4,1×10³ –7,1×10² 738 1,1×10³ 6,8×10⁰ 3,5×10⁰ 796 8,0×10² 8,8×10⁰ 1,1×10¹

[86] В качестве иллюстративного примера, фиг. 3 является графиком, обобщающим спектры поглощения для HbO₂ and Hb, а также спектры поглощения и эмиссии частотных спектров MB–102, экзогенного флуоресцентного агента в одном аспекте. Спектры эмиссии для светодиодного источника излучения синего свечения и светодиодного источника излучения зеленого свечения также показаны наложенными поверх других спектров с фиг. 3. В этом аспекте система 200 может включать в себя светодиод синего свечения в качестве первого источника 218 излучения, и длина волны возбуждения для системы 200 может представлять собой изобестическую длину волны примерно в 450 нм. Как перечислено в таблице 1 и показано на фиг. 3, спектры поглощательной способности Hb сильно наклонены при изобестических длинах волны примерно от 420 нм примерно до 450 нм (см. столбцы 3 и 4 таблицы 1), что указывает то, что относительная поглощательная способность HbO₂ and Hb при изобестической длине волны примерно в 450 нм является чувствительной к незначительным изменениям длины волны возбуждения. Тем не менее, при длинах волн выше примерно 500 нм, спектры HbO₂/Hb менее резко наклонены, и более широкополосный источник излучения, в том числе, но не только, светодиод с полосовым фильтром, может быть достаточным для использования в качестве первого источника 218 излучения.

[87] В другом аспекте длина волны возбуждения может выбираться таким образом, чтобы повышать контрастность в поглощательной способности излучения между экзогенным флуоресцентным агентом и хромофорами в тканях пациента 202. В качестве неограничивающего примера, как показано на фиг. 3, при изобестической длине волны в 452 нм, поглощение излучения MB–102 в три раза превышает поглощение излучения HbO₂ и Hb. Без ограничения конкретной теорией, более высокая пропорция излучения, освещающего ткань пациента 202 при длине волны примерно в 450 нм, должна поглощаться посредством MB–102 относительно HbO₂ and Hb, за счет этого повышая эффективность поглощения посредством MB–102 и уменьшая силу излучения при длине волны возбуждения, требуемую для того, чтобы выявлять обнаруживаемый флуоресцентный сигнал.

[88] В различных аспектах вторая изобестическая длина волны также может выбираться в качестве длины волны эмиссии для системы 200. В качестве неограничивающего примера фиг. 3 показывает спектр эмиссии MB–102 экзогенного контрастного агента, который характеризуется посредством пика эмиссии при длине волны примерно в 550 нм. В этом неограничивающем примере изобестическая длина волны в 570 нм может выбираться в качестве длины волны эмиссии, которая должна обнаруживаться посредством первого и второго детекторов 222/224. В различных других аспектах длина волны эмиссии системы 200 может выбираться таким образом, чтобы попадать в спектральный диапазон, характеризуемый посредством относительно низкой поглощательной способности хромофоров в тканях пациента 202. Без ограничения конкретной теорией низкая поглощательная способность хромофоров при выбранной длине волны эмиссии может уменьшать потери излучения, испускаемого посредством экзогенного флуоресцентного агента, и повышать эффективность обнаружения на основе флуоресценции.

[89] В различных аспектах первый источник 218 излучения и второй источник 220 излучения могут представлять собой любой источник излучения, выполненный с возможностью доставлять излучение при длине волны возбуждения и при длине волны эмиссии. Типично, первый источник 218 излучения доставляет излучение при интенсивности, которая является достаточной для того, чтобы проникать через ткани пациента 202 в экзогенный флуоресцентный агент, при этом достаточная интенсивность остается для того, чтобы вызывать эмиссию излучения при длине волны эмиссии посредством экзогенного флуоресцентного агента. Типично, первый источник 218 излучения доставляет излучение при интенсивности, которая является достаточной для того, чтобы проникать через ткани пациента 202 в экзогенный флуоресцентный агент, при этом достаточная интенсивность остается после рассеяния и/или поглощения для того, чтобы, чтобы вызывать флуоресценцию при длине волны эмиссии посредством экзогенного флуоресцентного агента. Тем не менее, интенсивность излучения, доставляемая посредством первого источника 218 излучения, ограничена верхним значением, чтобы предотвращать отрицательные эффекты, такие как сжигание тканей, поражение клеток и/или фотообесцвечивание экзогенного флуоресцентного агента и/или эндогенных хромофоров в коже («автофлуоресценция»).

[90] Аналогично, второй источник 220 излучения доставляет излучения при длине волны эмиссии экзогенного флуоресцентного агента при интенсивности, предусмотренной с обеспечением достаточной энергии для распространения с рассеянием и поглощением через первую область 206 пациента и из второй области 208 и третьей области 210 с достаточной оставшейся интенсивностью для обнаружения посредством первого детектора 222 излучения и второго детектора 224 излучения, соответственно. Аналогично первому источнику 218 излучения, интенсивность излучения, сформированная посредством второго источника 220 излучения, ограничена верхним значением, чтобы предотвращать отрицательные эффекты, такие как повреждение тканей или фотообесцвечивание, описанные ранее.

[91] В различных аспектах первый источник 218 излучения и второй источник 220 излучения могут представлять собой любой источник излучения, подходящий для использования с системами и устройствами флуоресцентной медицинской визуализации. Неограничивающие примеры подходящих источников излучения включают в себя: светодиоды, диодные лазеры, импульсные лазеры, лазеры с непрерывной волной, ксеноновые дуговые лампы или ртутные паросветные лампы с фильтром возбуждения, лазерами и суперконтинуумными источниками. В одном аспекте первый источник 218 излучения и/или второй источник 220 излучения может формировать излучение в узкой полосе пропускания спектра, подходящей для мониторинга концентрации экзогенного флуоресцентного агента с использованием способа, описанного в данном документе. В другом аспекте первый источник 218 излучения и второй источник 220 излучения могут формировать излучение в относительно широкой полосе пропускания спектра.

[92] В одном аспекте выбор интенсивности излучения, сформированной посредством первого источника 218 излучения и второго источника 220 излучения посредством системы 200, может затрагиваться посредством любого одного или более из по меньшей мере нескольких факторов, в том числе, но не только, максимально допустимого воздействия (MPE) для воздействия на кожу лазерного пучка согласно применимым регулирующим стандартам, таким как ANSI–стандарт Z136.1. В другом аспекте интенсивность излучения для системы 200 может выбираться таким образом, чтобы уменьшать вероятность фотообесцвечивания экзогенного флуоресцентного источника и/или других хромофоров в тканях пациента 202, в том числе, но не только: коллагена, кератина, эластина, гемоглобина в красных клетках крови и/или меланина в меланоцитах. В еще одном аспекте интенсивность излучения для системы 200 может выбираться таким образом, чтобы выявлять обнаруживаемый флуоресцентный сигнал из экзогенного флуоресцентного источника в тканях пациента 202 и первого детектора 222 излучения и/или второго детектора излучения. В еще одном аспекте интенсивность излучения для системы 200 может выбираться таким образом, чтобы обеспечивать надлежаще высокую энергию излучения при одновременном снижении потребляемой мощности, препятствовании нагреву/перегреву первого источника 218 излучения и второго источника 220 излучения и/или уменьшении времени воздействия кожи пациента посредством излучения из первого детектора 222 излучения и/или второго детектора излучения.

[93] В различных аспектах интенсивность первого источника 218 излучения и второго источника 220 излучения может модулироваться, чтобы компенсировать любой один или более из по меньшей мере нескольких факторов, в том числе, но не только: индивидуальных различий в концентрации хромофоров в пациенте 202, к примеру, варьирования пигментации кожи. В различных других аспектах коэффициент усиления для обнаружения детекторов излучения может модулироваться, чтобы аналогично компенсировать варьирование индивидуальных различий в свойствах кожи. В аспекте варьирование пигментации кожи может находиться между двумя различными отдельными пациентами 202 или между двумя различными положениями для идентичного пациента 202. В аспекте модуляция излучения может компенсировать варьирование оптической магистрали, предпринимаемой посредством излучения через ткани пациента 202. Оптическая магистраль может варьироваться вследствие любого одного или более из по меньшей мере нескольких факторов, в том числе, но не только: варьирования расстояний разделения между источниками излучения и детекторами излучения системы 200; варьирования надежного присоединения головки 204 датчика к коже пациента 202; варьирования светового выхода источников излучения вследствие воздействия на источники излучения посредством факторов внешней среды, таких как тепло и влага; варьирования чувствительности детекторов излучения вследствие воздействия на детекторы излучения посредством факторов внешней среды, таких как тепло и влага; модуляции длительности освещения посредством источников излучения и любого другого релевантного функционального параметра.

[94] В различных аспектах первый источник 218 излучения и второй источник 220 излучения могут быть выполнены с возможностью модулировать интенсивность излучения, сформированную по мере необходимости согласно любому одному или более факторов, описанных выше. В одном аспекте, если первый источник 218 излучения и второй источник 220 излучения представляют собой устройства, выполненные с возможностью непрерывно варьировать плотность потока выходного излучения по мере необходимости, например, светодиодные источники излучения, интенсивность излучения может модулироваться электронно с использованием способов, включающих в себя, но не только, модуляцию электрического потенциала, тока и/или мощности, подаваемых в первый источник 218 излучения и/или второй источник 220 излучения. В другом аспекте интенсивность излучения может модулироваться с использованием оптических способов, включающих в себя, но не только: частичную или полную закупорку излучения, выходящего из первого источника 218 излучения и второго источника 220 излучения с использованием оптического устройства, в том числе, но не только: ирисовой диафрагмы, затвора и/или одного или более фильтров; отклонение пути излучения, выходящего из первого источника 218 излучения и второго источника 220 излучения, в направлении от первой области 206 пациента с использованием оптического устройства, в том числе, но не только, линзы, зеркала и/или призмы.

[95] В различных аспектах интенсивность излучения, сформированная посредством первого источника 218 излучения и второго источника 220 излучения, может модулироваться через управление плотностью потока лазерного излучения, заданной в данном документе в качестве скорости энергии в сформированном пучке излучения. В одном аспекте плотность потока лазерного излучения может быть ограничена диапазонами, заданными посредством стандартов безопасности, в том числе, но не только, ANSI–стандартов для воздействия посредством лазерной энергии, таких как ANSI Z136.1. Без ограничения конкретной теорией, максимальная плотность потока излучения, доставляемого пациенту 202, может находиться под влиянием множества факторов, в том числе, но не только, длины волны доставляемого излучения и длительности воздействия посредством излучения. В различных аспектах максимальная плотность потока излучения может варьироваться в пределах примерно от 0,003 Дж/см² для излучения, доставляемого при длинах волн меньше примерно 302 нм, примерно до 1 Дж/см² для излучения, доставляемого при длинах волн в пределах примерно от 1500 нм примерно до 1800 нм в течение определенной длительности примерно вплоть до 10 секунд. Для излучения, доставляемого при длинах волн в пределах примерно от 400 нм примерно до 1400 нм (видимого/NIR–излучения), максимальная плотность потока может составлять примерно 0,6 Дж/см² в течение определенной длительности примерно вплоть до 10 секунд и примерно вплоть до 0,2 Дж/см² в течение определенной длительности в пределах примерно от 10 секунд примерно до 30000 секунд. Для более длительных воздействий доставляемое излучение ограничено максимальной плотностью мощности (Вт/см²) согласно ANSI–стандартам: видимое/NIR–излучения ограничено 0,2 Вт/см², и дальнее инфракрасное излучение ограничено примерно 0,1 Вт/см². Без ограничения конкретной теорией, более длительное воздействие посредством излучения, доставляемого при ультрафиолетовых длинах волн, типично не рекомендуется согласно ANSI–стандартам.

[96] В другом аспекте плотность потока излучения при длине волны возбуждения, сформированной посредством первого источника 218 излучения, может модулироваться, чтобы обеспечивать достаточную энергию для распространения через кожу в первой области 206 пациента 202 в экзогенный флуоресцентный агент без фотообесцвечивания, и освещать экзогенный флуоресцентный агент с энергией, достаточной для того, чтобы вызывать обнаруживаемую флуоресценцию в первом детекторе 222 излучения и/или втором детекторе 224 излучения. В дополнительном аспекте плотность потока излучения при длине волны эмиссии, сформированной посредством второго источника 220 излучения, может модулироваться, чтобы обеспечивать достаточную энергию для распространения через кожу в первой области 206 пациента 202 и через кожу во второй области 208 и третьей области 210 без фотообесцвечивания, которое появляется в качестве обнаруживаемого излучения в первом детекторе 222 излучения и втором детекторе 224 излучения, соответственно. В качестве неограничивающего примера плотность потока излучения, сформированного посредством источника излучения при 450 нм или 500 нм, может быть ограничена 1,5 и 5 мВт/см², соответственно, чтобы предотвращать фотообесцвечивание.

[97] В различных аспектах плотность потока излучения, сформированного посредством первого источника 218 излучения и второго источника 220 излучения, может модулироваться посредством любых подходящих систем и/или устройств без ограничения, как описано выше. Эта модуляция может обеспечиваться однократно в ходе работы системы 200, и как результат, плотность потока излучения, сформированного посредством каждого из первого источника 218 излучения и второго источника 220 излучения, может быть относительно постоянной в ходе работы системы 200. В другом аспекте модуляция излучения может обеспечиваться в дискретные времена в ходе работы системы 200, или модуляция излучения может обеспечиваться непрерывно в ходе работы системы 200.

[98] В одном аспекте плотность потока излучения может модулироваться через ручное регулирование любой из настроек источника мощности и/или настроек оптического устройства, как описано выше, когда система 200 выполнена в режиме проектирования. В другом аспекте плотность потока излучения может модулироваться автоматически с помощью одной или более схем управления, кодированных в блоке управления источниками излучения контроллера 212, как описано ниже. В этом аспекте глубина модуляции может указываться по меньшей мере частично на основе измерений обратной связи, полученных посредством различных датчиков, предусмотренных в головке 204 датчика системы 200, в том числе, но не только, дополнительных детекторов 226 излучения и температурных датчиков 228, как подробнее описано ниже.

[99] В различных аспектах излучение, сформированное посредством первого источника 218 излучения и второго источника 220 излучения, дополнительно характеризуется посредством ширины импульса, заданной в данном документе в качестве длительности сформированного излучения. Хотя ширина импульса типично используется для того, чтобы характеризовать производительность источника излучения, который формирует излучение в дискретных импульсах, такого как импульсный лазер, следует понимать, что термин «импульс излучения» при использовании в данном документе означает любую дискретную вспышку излучения, сформированную посредством одного источника излучения при одной длине волны, чтобы обеспечивать сбор данных одного измерения флуоресценции посредством системы 200. Аналогично, термин «ширина импульса» при использовании в данном документе означает длительность одного импульса излучения, сформированного посредством одного источника излучения. Ширина импульса типично выбирается на основе одного или более из по меньшей мере нескольких факторов, в том числе, но не только: доставки достаточной энергии излучения, чтобы выявлять обнаруживаемую флуоресценцию из экзогенного флуоресцентного агента без фотообесцвечивания экзогенного флуоресцентного агента или других хромофоров в тканях пациента 202; соблюдения требований стандартов безопасности для доставки излучения пациентам, к примеру, ANSI–стандартов; доставки излучения на достаточно высокой скорости, чтобы обеспечивать сбор данных на скорости, совместимой с мониторингом в реальном времени почечной функции; рабочих характеристик выбранных источников излучения, детекторов излучения и других устройств системы 200; сохранения срока службы источников излучения, детекторов излучения и других устройств, связанных с формированием и энергией обнаружения излучения; и любых других соответствующих факторов.

[100] В различных аспектах ширина импульса излучения, сформированного посредством первого источника 218 излучения и второго источника 220 излучения, может независимо выбираться в качестве длительности в пределах от примерно 0,0001 секунд примерно до 0,5 секунды. В различных других аспектах ширина импульса излучения, сформированного посредством первого источника 218 излучения и второго источника 220 излучения, может независимо выбираться в качестве длительности в пределах от примерно 0,0001 секунды примерно до 0,001 секунды, от примерно 0,0005 секунды примерно до 0,005 секунды, от примерно 0,001 секунды до примерно 0,010 секунды, от примерно 0,005 секунды примерно до 0,05 секунды, от примерно 0,01 секунды примерно до 0,1 секунды, от примерно 0,05 секунды примерно до 0,15 секунды, от примерно 0,1 секунды примерно до 0,2 секунды, от примерно 0,15 секунды примерно до 0,25 секунды, от примерно 0,2 секунды примерно до 0,3 секунды, от примерно 0,25 секунды примерно до 0,35 секунды, от примерно 0,3 секунды примерно до 0,4 секунды, от примерно 0,35 секунды примерно до 0,45 секунды и от примерно 0,4 секунды примерно до 0,5 секунды. В одном аспекте ширины импульсов излучения, сформированного посредством первого источника 218 излучения и второго источника 220 излучения, составляют примерно 0,1 секунды, как проиллюстрировано схематично на фиг. 5.

[101] В другом аспекте излучение, сформированное посредством первого источника 218 излучения и второго источника 220 излучения, дополнительно может характеризоваться посредством частоты повторения импульсов, заданной в данном документе в качестве числа импульсов, сформированных посредством источника излучения в секунду. Хотя частота повторения импульсов типично используется для того, чтобы характеризовать производительность источника излучения, который формирует излучение в дискретных импульсах, такого как импульсный лазер, следует понимать, что термин «частота повторения импульсов», при использовании в данном документе, означает скорость формирования дискретного импульса излучения посредством одного источника излучения при одной длине волны в связи со сбором данных измерений флуоресценции посредством системы 200. В различных аспектах частота повторения импульсов может выбираться на основе одного или более из по меньшей мере нескольких факторов, в том числе, но не только: соблюдения требований стандартов безопасности для доставки излучения пациентам, к примеру, ANSI–стандартов; рабочих характеристик выбранных источников излучения, детекторов излучения и других устройств системы 200; скоростей доставки излучения, совместимых со скоростями сбора данных, достаточно высокими для мониторинга в реальном времени почечной функции; сохранения срока службы источников излучения, детекторов излучения и других устройств, связанных с формированием и обнаружением энергии излучения; и любого другого соответствующего фактора.

[102] В различных аспектах источники излучения выполнены с возможностью доставлять излучение в ткани пациента 202 в одном положении, к примеру, в первой области 206, схематично проиллюстрированной на фиг. 2. В одном аспекте доставка излучения как при длине волны возбуждения, так и при длине волны эмиссии в идентичную первую область 206 позволяет обоим импульсам излучения совместно использовать по меньшей мере часть оптического пути, проходящего через ткани пациента 202 между точкой входа в первой области 206 и точкой обнаружения во второй области 208 и третьей области 210. Как подробно пояснено ниже, эта компоновка оптических путей повышает качество данных, сформированных посредством системы 200.

[103] В одном аспекте первый источник 218 излучения и второй источник 220 излучения могут функционально соединяться с общим средством доставки излучения. В одном аспекте (не проиллюстрирован), первый источник 218 излучения и второй источник 220 излучения могут функционально соединяться с первым оптическим волокном и вторым оптическим волокном, соответственно, и первое и второе оптические волокна могут стыковаться с третьим оптическим волокном, выполненным с возможностью направлять излучение из первого оптического волокна и/или второго оптического волокна в первую область 206 пациента 202. В другом аспекте первый источник 218 излучения и второй источник 220 излучения могут функционально соединяться с общим оптическим волокном или другим оптическим узлом, выполненным с возможностью направлять излучение из первого источника 218 излучения и/или второго источника 220 излучения в первую область 206 пациента 202. В этом аспекте излучение, сформированное посредством первого источника 218 излучения и второго источника 220 излучения, может направляться в переменном рисунке в общее оптическое волокно или другой оптический узел с использованием регулируемого оптического устройства, в том числе, но не только, дихроического зеркала или вращающегося зеркала.

[104] В аспекте система 200 может включать в себя головку 204 датчика, содержащую держатель 912 датчика, снабженный одним или более карманов, в которых источники 218/220 излучения и детекторы 222/224 излучения могут присоединяться в предварительно определенной схеме расположения. В одном аспекте проиллюстрированном на фиг. 9 и фиг. 10, первый источник 218 излучения и второй источник 220 излучения могут быть расположены в кармане 902 для источника держателя 912 датчика, позиционированного в головке 204 датчика (см. фиг. 9). В аспекте карман 902 для источника может содержать первый светодиодный источник 218 излучения, формирующий излучение при длине волны возбуждения, и второй светодиодный источник 220 излучения, формирующий излучение при длине волны эмиссии, функционально соединенные с одной апертурой 1002 для доставки излучения (см. фиг. 10), сформированной через апертурную пластину 702, что обеспечивает то, что обе длины волны излучения (т.е. возбуждения и эмиссии) входят в кожу пациента 202 примерно в идентичном местоположении, в том числе, но не только, в первой области 206, как проиллюстрировано схематично на фиг. 2. В аспекте карман 902 для источника дополнительно содержит первый мониторинговый фотодиод 904 и второй мониторинговый фотодиод 906, которые используются для того, чтобы корректировать варьирования выходной мощности из светодиодных источников излучения, как подробнее описано ниже.

[105] В аспекте только доля энергии излучения, сформированной посредством светодиодных источников излучения, доставляется в кожу пациента 202 через одну апертуру 1002 для доставки излучения. В одном аспекте кожа пациента 202 принимает примерно 1% от энергии излучения, сформированной посредством светодиодных источников излучения. В различных других аспектах кожа пациента 202 принимает примерно 2%, примерно 3%, примерно в 4%, примерно 5%, примерно 7,5%, примерно 10%, примерно 20% и примерно 50% от энергии излучения, сформированной посредством светодиодных источников излучения. Без ограничения конкретной теорией доля излучения, сформированного посредством светодиодных источников излучения, доставляемого в кожу пациента 202, может увеличиваться посредством включения дополнительных оптических элементов, выполненных с возможностью фокусировать и/или направлять излучение из каждого светодиодного источника излучения в апертуру 1002 для доставки излучения. В другом аспекте диффузор может использоваться для того, чтобы смешивать выход источников излучения таким образом, что энергия излучения становится гомогенной на поверхности кожи пациента.

ii) Детекторы излучения

[106] Снова ссылаясь на фиг. 2, система 200 дополнительно включает в себя первый детектор 222 излучения и второй детектор 224 излучения в различных аспектах. В аспекте первый детектор 222 излучения выполнен с возможностью измерять нефильтрованное излучение, испускаемое из ткани пациента 202 во второй области 208, и второй детектор 224 излучения выполнен с возможностью измерять фильтрованное излучение, испускаемое из ткани пациента 202 в третьей области 210. В этом аспекте второй детектор 224 излучения дополнительно содержит оптический фильтр 244, выполненный с возможностью блокировать излучение при длине волны возбуждения. Как результат, первый детектор 222 излучения выполнен с возможностью измерять излучение, принимаемое при длинах волны возбуждения и эмиссии, и второй детектор 224 излучения выполнен с возможностью обнаруживать излучение, принимаемое только при длине волны эмиссии. При объединении с освещением тканей пациента 202 излучением только при длине волны возбуждения и только при длине волны эмиссии в чередующейся последовательности (см. фиг. 5), измерения из первого детектора 222 излучения и второго детектора 224 излучения могут анализироваться, как описано ниже, чтобы измерять флуоресценцию экзогенного флуоресцентного агента и корректировать измерения флуоресценции посредством удаления эффектов динамических изменений в фоновом сигнале согласно способам коррекции, описанным ниже.

[107] В различных аспектах вторая область 208 и третья область 210 в тканях пациента 202, из которых обнаруживается излучение посредством первого детектора 222 излучения и второго детектора 224 излучения, соответственно, разделены посредством номинального расстояния от первой области 206, в которую доставляется излучение, сформированное посредством первого источника 218 излучения и второго источника 220 излучения. Это номинальное расстояние разделения может выбираться таким образом, чтобы балансировать два или более эффектов, которые могут оказывать влияние на качество данных, обнаруженных посредством детекторов излучения. Без ограничения конкретной теорией, по мере того, как номинальное расстояние разделения увеличивается, общий обнаруженный сигнал из детекторов излучения может снижаться вследствие рассеяния излучения вдоль более длинного оптического пути между источником излучения и детектором излучения. Это эффект может смягчаться посредством выбора длины волны эмиссии, которая может приводить к менее явному снижению обнаруженного флуоресцентного сигнала (т.е. излучения при длине волны эмиссии) относительно сигналов, связанных с обнаруженным излучением при длинах волны возбуждения по мере того, как номинальное расстояние разделения увеличивается. Более длинные номинальные расстояния разделения приводят к более высокой чувствительности к изменениям сигнала вследствие изменяющихся оптических свойств тканей.

[108] В одном аспекте номинальное расстояние разделения может варьироваться в пределах от 0 мм (т.е. взаимное размещение источников излучения и детекторов излучения) примерно до 10 мм. В различных других аспектах номинальное расстояние разделения может варьироваться в пределах примерно от 1 мм примерно до 8 мм, примерно от 2 мм примерно до 6 мм и примерно от 3 мм примерно до 5 мм. В различных дополнительных аспектах номинальное расстояние разделения может составлять 0 мм, примерно 1 мм, примерно 2 мм, примерно 3 мм, примерно в 4 мм, примерно 5 мм, примерно 6 мм, примерно 8 мм и примерно 10 мм. В одном аспекте номинальное расстояние разделения может составлять примерно в 4 мм, чтобы балансировать эти конкурирующие эффекты логарифмического спада сигнала и уменьшенного размера фонового сигнала относительно сигнала из экзогенного флуоресцентного агента.

[109] Снова ссылаясь на фиг. 9, первый детектор 222 излучения может позиционироваться в первом кармане 908 для обнаружения держателя 912 датчика, и второй детектор 224 излучения может позиционироваться во втором кармане 910 для обнаружения держателя 912 датчика в головке 204 датчика. Первый детектор 222 излучения и второй детектор 224 излучения могут принимать излучение из ткани пациента 202 через первую апертуру 1004 для детектора и вторую апертуру 1006 для детектора, соответственно. В аспекте первая апертура 1004 для детектора, вторая апертура 1006 для детектора и апертура 1002 для доставки излучения взаимно разделены друг от друга посредством номинального расстояния разделения, раскрытого выше, в том числе, но не только, номинального расстояния разделения в 4 мм. В аспекте первый карман 908 для обнаружения, второй карман 910 для обнаружения и карман 902 для источника излучения держателя 912 датчика могут быть оптически изолированы друг от друга, чтобы обеспечивать то, что излучение из источников 218/220 излучения не достигает детекторов 222/224 излучения без соединения через кожу пациента 202. Разделение между двумя карманами 908/910 для обнаружения обеспечивает то, что обнаруженный флуоресцентный сигнал из экзогенного флуоресцентного агента является отличимым от нефильтрованного возбуждающего излучения, как подробно описано ниже.

[110] В аспекте три апертуры 704 апертурной пластины 702 (см. фиг. 7) являются круговыми с диаметром в пределах примерно от 0,5 мм примерно до 5 мм. В различных других аспектах диаметры апертур могут варьироваться в пределах примерно от 0,5 мм примерно до 1,5 мм, примерно от 1 мм примерно до 2 мм, примерно от 1,5 мм примерно до 2,5 мм, примерно от 2 мм примерно до 3 мм, примерно от 2,5 мм примерно до 3,5 мм, примерно от 3 мм примерно до 4 мм, примерно от 3,5 мм примерно до 4,5 мм и примерно от 4 мм примерно до 5 мм.

[111] В одном аспекте три апертуры 704 апертурной пластины 702 представляют собой круглые апертуры с диаметром примерно в 1 мм диаметром. Эта конечная ширина апертур может приводить к эффективному разделению «источник–детектор», меньшему номинального расстояния разделения, вследствие логарифмического спада сигнала с увеличением расстояния разделения от источников излучения на границе раздела с кожей головки 204 датчика.

[112] В различных аспектах детекторы 222/224 излучения системы 200 могут представлять собой любое подходящее устройство обнаружения излучения без ограничения. Неограничивающие примеры подходящих устройств обнаружения излучения включают в себя: фотоэмиссионные детекторы, такие как фотоумножительные трубки, фототрубки и микроканальные пластинчатые детекторы; фотоэлектрические детекторы, такие как светодиоды, обратно смещенные, чтобы выступать в качестве фотодиодов, фоторезисторов, фотодиодов, фототранзисторов; и любые другие подходящие устройства обнаружения излучения. В аспекте детекторы 222/224 излучения являются достаточно чувствительными, чтобы обнаруживать флуоресценцию, испускаемую посредством экзогенных флуоресцентных агентов в тканях пациентов 202, которые включают в себя меланин, в пределах примерно от 1% примерно до 40% меланина в эпидермисе, и объем крови в пределах примерно от 0,5% примерно до 2% от объема кожи. В одном аспекте детекторы 222/224 излучения могут представлять собой устройства на кремниевых фотоумножителях (SPM).

[113] В аспекте первый детектор 222 излучения может быть выполнен с возможностью обнаруживать излучение как на частоте возбуждения, так и на частоте эмиссии, и второй детектор 224 излучения может быть выполнен с возможностью обнаруживать излучение только на частоте эмиссии. В одном аспекте второй детектор 224 излучения может отвечать только на излучение с длиной волны эмиссии в результате конструкции и материалов сенсорных элементов второго детектора 224 излучения. В другом аспекте второй детектор 224 излучения может отвечать на более широкий диапазон длин волн излучения, но может позиционироваться ниже оптического фильтра, выполненного с возможностью пропускать только часть входящего излучения с длиной волны эмиссии и дополнительно выполненного с возможностью блокировать прохождение длин волн излучения за пределами длины волны эмиссии.

[114] Любой подходящий оптический фильтр может выбираться для использования со вторым детектором 224 излучения, чтобы обнаруживать излучение селективно при длине волны эмиссии. Неограничивающие примеры подходящих оптических фильтров включают в себя абсорбирующие фильтры и интерференционные/дихроичные фильтры. Без ограничения конкретной теорией, производительность поглощающего фильтра значительно не варьируется с углом падающего излучения, тогда как производительность интерференционного/дихроичного фильтра является чувствительной к углу падающего излучения и может требовать дополнительной коллимационной оптики, чтобы эффективно фильтровать ламбертовское распределение излучения, представляющее излучение, испускаемое из кожи пациента 202.

[115] В одном аспекте второй детектор 224 излучения может позиционироваться ниже абсорбирующего длинноволнового полосового фильтра, выполненного с возможностью пропускать излучение выше предварительно определенной длины волны во второй детектор 224 излучения. В качестве неограничивающего примера, второй детектор 224 излучения может позиционироваться ниже длинноволнового полосового OG530–фильтра, выполненного с возможностью пропускать излучение с длинами волн выше примерно в 530 нм. Другие неограничивающие примеры подходящих фильтров включают в себя Hoya O54–фильтр и Hoya CM500–фильтр.

[116] В различных аспектах оптический фильтр 244, выполненный с возможностью поглощать излучение с длиной волны возбуждения, может позиционироваться во втором кармане 910 для обнаружения между вторым детектором 224 излучения и второй апертурой 1006 для детектора. В одном аспекте оптический фильтр 244 может конструироваться из OG530 Schott–стекла. Толщина оптического фильтра 244 может выбираться таким образом, чтобы обеспечивать оптическую плотность, достаточную для того, чтобы фильтровать возбуждающее излучение примерно в три порядка величины. В одном аспекте толщина оптического фильтра 244 может варьироваться в пределах примерно от 1 мм примерно до 10 мм. В различных других аспектах толщина оптического фильтра 244 может варьироваться в пределах примерно от 1 мм примерно до 8 мм, примерно от 2 мм примерно до 6 мм и примерно от 3 мм примерно до 5 мм. В различных дополнительных аспектах толщина оптического фильтра 244 может составлять примерно 1 мм, примерно 2 мм, примерно 3 мм, примерно 4 мм, примерно 5 мм, примерно 6 мм, примерно 7 мм, примерно 8 мм, примерно 9 мм и примерно 10 мм. В одном аспекте оптический фильтр 244 представляет собой фильтр с толщиной в 3 мм, состоящий из OG530 Schott–стекла.

[117] В дополнительном аспекте оптический диффузор может предусматриваться в кармане 902 для источника излучения. В этом аспекте оптический диффузор обеспечивает смешивание излучения, входящего в карман 902 для источника излучения из первого и второго источников 218/220 излучения. Посредством смешивания излучения из первого и второго источников 218/220 излучения с использованием оптического диффузора до освещения первой области 206 пациента 202, подобие оптических путей, предпринимаемых посредством излучения с длиной волны эмиссии и излучения с длиной волны возбуждения через ткани пациента, улучшается относительно соответствующих оптических путей, предпринимаемых посредством несмешанного излучения, за счет этого уменьшая потенциальный источник варьирования.

[118] В аспекте прозрачный материал, выполненный с возможностью пропускать излучение с длинами волны возбуждения и эмиссии, может позиционироваться в первом кармане 908 для обнаружения между первым детектором 222 излучения и первой апертурой 1004 для детектора. В этом аспекте прозрачный материал может представлять собой любой материал с оптическими свойствами, аналогичными оптическим свойствам материала оптического фильтра 244, в том числе, но не только, с толщиной и показателем преломления. В одном аспекте прозрачный материал в первом кармане 908 для обнаружения может представлять собой спеченное кварцевое стекло с толщиной, идентичной толщине оптического фильтра 244.

[119] В качестве неограничивающего примера, спектр пропускания OG530–фильтра предоставляется на фиг. 3. Как проиллюстрировано на фиг. 3, спектр пропускания OG530–фильтра перекрывается со спектром эмиссии экзогенного флуоресцентного агента MB–102 и спектром эмиссии светодиода зеленого свечения, используемого в качестве второго источника 220 излучения (с длиной волны эмиссии). Помимо этого, спектр пропускания OG530–фильтра исключает спектр эмиссии светодиода синего свечения, используемого в качестве первого источника 218 излучения, и спектр поглощательной способности экзогенного флуоресцентного агента MB–102 (длину волны возбуждения).

[120] В аспекте прозрачный материал, такой как стекло 246 и оптический фильтр 244, может прикрепляться к порогам, сформированным в первом кармане 908 для обнаружения и втором кармане 910 для обнаружения, соответственно. Прозрачный материал, такой как стекло 246 и оптический фильтр 244, может плотно закрепляться с использованием непрозрачного и/или светопоглощающего клея, в том числе, но не только, черной эпоксидной смолы, чтобы обеспечивать то, что все излучение, принимаемое через первую апертуру 1004 для детектора и вторую апертуру 1006 для детектора, проходит через оптический фильтр 244 или стекло 246 перед обнаружением посредством первого и второго детекторов 222/224 излучения. В другом аспекте стороны оптического фильтра 244 или стекла 246 могут быть окрашены в черный цвет со светопоглощающим покрытием, в том числе, но не только, индийскими чернилами, чтобы обеспечивать то, что излучение не достигает первого и второго детекторов 222/224 излучения без прохождения через оптический фильтр 244 или стекло 246.

[121] В аспекте высота карманов 908/910 для обнаружения, комбинированная с диаметром апертур 1004/1006 для детектора, может ограничивать долю излучения, излучаемого из второй области 208 и третьей области 210 кожи пациента, который достигает активных зон детекторов 222/224 излучения вследствие ламбертовского распределения угла излучения, выходящего из кожи пациента. В одном аспекте доля излучения, испускаемого из второй области 208 и третьей области 210 кожи пациента, принимаемого посредством детекторов 222/224 излучения, может варьироваться в пределах примерно от 5% примерно до 90%. В различных других аспектах доля излучения может варьироваться в пределах примерно от 5% примерно до 15%, примерно от 10% примерно до 20%, примерно от 15% примерно до 25%, примерно от 20% примерно до 30%, примерно от 25% примерно до 35%, примерно от 30% примерно до 40%, примерно от 35% примерно до 45%, примерно от 40% примерно до 60%, примерно от 50% примерно до 70% и примерно от 60% примерно до 90%.

[122] В одном аспекте для головки 204 датчика, проиллюстрированной на фиг. 6 и фиг. 7, с апертурами 1002/1004/1006 с диаметром в 1 мм, примерно 10% от излучения, испускаемого из поверхности кожи пациента, могут достигать активной зоны детекторов 222/224 излучения, которая должна обнаруживаться. В различных аспектах головка 204 датчика дополнительно может включать в себя дополнительные оптические элементы, в том числе, но не только, линзы и/или призмы, выполненные с возможностью компенсировать ламбертовское распределение углов падения излучения, чтобы повышать долю излучения, испускаемого из кожи пациента, которая направляется в активную зону детекторов 222/224 излучения.

iii) Температурные датчики

[123] Ссылаясь на фиг. 2, головка 204 датчика дополнительно может включать в себя один или более дополнительных температурных датчиков 228, выполненных с возможностью отслеживать температуры различных областей в головке 204 датчика и около головки 204 датчика. Неограничивающие примеры подходящих областей, для которых температура может отслеживаться посредством одного или более дополнительных температурных датчиков 228, включают в себя: температуру на поверхности кожи пациента 202; температуру около первого источника 218 излучения и/или второго источника 220 излучения; температуру окружающей среды за пределами головки 204 датчика; температуру кожуха 600 головки 204 датчика; и любую другую подходящую область. В одном аспекте дополнительные температурные датчики 228 могут быть выполнены с возможностью отслеживать температуры около чувствительных к температуре электрических компонентов, в том числе, но не только: источников 218/220 излучения, таких как светодиоды, детекторы 222/224 излучения, такие как кремниевые фотоумножители (SPM) и любые другие чувствительные к температуре электрические компоненты головки 204 датчика. В некоторых аспектах одна или более температур, измеренных посредством одного или более дополнительных температурных датчиков 228, могут использоваться в качестве обратной связи в способе управления для одного или более чувствительных к температуре устройств системы 200, как описано ниже.

[124] В качестве неограничивающего примера измерение температуры может использоваться для того, чтобы управлять величиной энергии излучения, сформированной посредством светодиода, используемого в качестве первого или второго источника 218/220 излучения. В этом примере, температуры светодиодов, измеренные посредством второго температурного датчика 1108 (см. фиг. 11), могут использоваться в схеме управления, чтобы модулировать величину мощности, выдаваемую в светодиодный источник излучения, чтобы компенсировать влияние температуры светодиодов на световой выход светодиода. В другом аспекте дополнительные температурные датчики 228 могут отслеживать температуры светодиодных источников 218/220 излучения, чтобы отслеживать и/или компенсировать варьирования температуры светодиодов, а также отслеживать и/или компенсировать температурно–зависимое пропускание оптических фильтров, чтобы поддерживать относительно постоянные выходные длины волны.

[125] В качестве другого неограничивающего примера дополнительный температурный датчик 228 может быть включен в головку 204 датчика в форме температурного сенсора 816 (см. фиг. 8), выполненного с возможностью отслеживать температуру кожуха 600 около контактной поверхности 606 головки 204 датчика. Ссылаясь на фиг. 7, фиг. 8 и фиг. 9, температурный сенсор 816 может приклеиваться эпоксидной смолой к отверстию 706 температурного датчика в апертурной пластине 702 в одном аспекте. В этом аспекте пространство 918 между схемной платой (не показана) и нижним кожухом 604 может быть заполнено теплопроводящей шпаклевкой, чтобы обеспечивать хорошую теплопроводность и диссипацию.

[126] В этом примере измеренная температура кожуха может использоваться для того, чтобы модулировать световой выход головки 204 датчика, чтобы предотвращать перегрев кожи пациента 202 во время использования. В другом аспекте дополнительные температурные датчики 228 могут отслеживать температуры светодиодных источников 218/220 излучения, чтобы отслеживать и/или компенсировать варьирования температуры светодиодов, чтобы обеспечивать поддержание относительно постоянных выходных длин волны посредством светодиодных источников 218/220 излучения.

[127] В дополнительном аспекте температуры, измеренные посредством одного или более дополнительных температурных датчиков 228, могут обеспечивать безопасность человека посредством отключения одного или более электрических устройств, включающих в себя источники 218/220 излучения и/или детекторы 222/224 излучения, если обнаруживается условие избыточной температуры. В одном аспекте условие избыточной температуры может указываться для случая, когда температура кожуха, определенная посредством температурного сенсора 816, превышает примерно в 40°C. В различных других аспектах условие избыточной температуры может обнаруживаться для случая, когда температура кожуха превышает примерно 40,5°C или превышает примерно 41,0° C.

B. Контроллер

[128] Снова ссылаясь на фиг. 2, система 200 в различных аспектах может включать в себя контроллер 212, выполненный с возможностью управлять источниками излучения 218/200 и детекторами 222/224 излучения координированным способом, чтобы получать множество измерений, используемых для того, чтобы получать флуоресценцию экзогенного флуоресцентного агента в тканях пациента 202, корректировать данные флуоресценции, чтобы устранять эффекты динамических изменений в фоновом сигнале, как описано ниже, и преобразовывать измерения флуоресценции в параметр, представляющий почечную функцию пациента 202. Фиг. 11 является принципиальной схемой для электронной схемы 1100, которая иллюстрирует компоновку различных электрических компонентов, которые обеспечивают работу системы 200 в аспекте. В одном аспекте контроллер 212 может представлять собой вычислительное устройство, дополнительно включающее в себя функциональный блок 214 и блок 216 отображения.

i) Блок управления источниками излучения

[129] Снова ссылаясь на фиг. 2, контроллер 212 может включать в себя блок 230 управления источниками излучения, выполненный с возможностью управлять первым источником 218 излучения и вторым источником 220 излучения, чтобы формировать излучение при длине волны возбуждения и длине волны эмиссии, соответственно, координированно, с тем чтобы формировать повторяющуюся последовательность импульсов, как проиллюстрировано схематично на фиг. 5. В различных аспектах блок 230 управления источниками излучения может формировать множество сигналов управления освещением, кодирующих один или более параметров управления освещением, в том числе, но не только: активацию или деактивацию каждого источника излучения; относительную временную синхронизацию активации и деактивации каждого источника излучения, чтобы обеспечивать ширину импульса излучения, частоту повторения импульсов, электрическую мощность, доставляемую в источник излучения, или другой параметр, связанный с плотностью потока импульсов излучения или мощностью импульсов излучения; другие конкретные для источника излучения параметры, управляющие световым выходом источника излучения; и любой другой релевантный параметр управления освещением. В аспекте блок 230 управления источниками излучения может принимать одно или более измерений обратной связи, используемых для того, чтобы модулировать множество управляющих сигналов с возможностью компенсировать варьирования производительности источников излучения, чтобы поддерживать относительно стабильный световой выход из источников излучения. Неограничивающие примеры измерений обратной связи, используемых посредством блока 230 управления источниками излучения, включают в себя: световой выход источников 218/220 излучения, измеренный в кармане 902 для источника посредством первого мониторингового фотодиода 904 и второго мониторингового фотодиода 906, соответственно, температуры источников 218/220 излучения и любое другое измерение обратной связи, релевантное для мониторинга производительности источников 218/220 излучения.

[130] В качестве неограничивающего примера блок 230 управления источниками излучения может быть выполнен с возможностью управлять светодиодными источниками 218/220 излучения. В этом примере, световой выход светодиодных источников 218/220 излучения может управляться посредством управления абсолютной величиной тока, выданного в каждый светодиод. В аспекте блок 230 управления источниками излучения может включать в себя по меньшей мере один генератор 1122 формы сигналов, в том числе, но не только, программируемую пользователем вентильную матрицу (FPGA) с 16–битовым DAC 1124, функционально соединенным с источником 1126 тока в светодиодах, как проиллюстрировано на фиг. 11. В аспекте формы сигналов, сгенерированные посредством по меньшей мере одного генератора 1122 формы сигналов, в том числе, но не только, прямоугольные волны, могут управлять выходной мощностью из источника 1126 тока в светодиодах. В аспекте абсолютная величина тока, выдаваемого в светодиодные источники 218/220 излучения, может быть регулируемой на основе форм сигнала, выданных посредством генератора 1122 формы сигналов/FPGA.

[131] Ссылаясь на фиг. 5, в одном аспекте каждая последовательность 500 импульсов излучения включает в себя импульс 502 излучения с длиной волны эмиссии и импульс 504 излучения с длиной волны возбуждения, которые оба состоят из множества прямоугольных волн 506, сформированных посредством первого и второго светодиодных источников 218/220 излучения. Ссылаясь на фиг. 11, прямоугольные волны, сгенерированные посредством генератора 1122 формы сигналов, принимаются посредством источника 1126 тока в светодиодах. Ток, сгенерированный посредством источника тока в светодиодах, включает в себя прямоугольную форму сигнала, аналогичную форме сигнала, сгенерированной посредством генератора 1122 формы сигналов. Без ограничения конкретной теорией, поскольку интенсивность излучения, сформированная посредством светодиодных источников 218/220 излучения, является пропорциональной абсолютной величине принимаемого тока, излучение, сформированное посредством светодиодных источников 218/220 излучения, также включает в себя прямоугольную форму сигнала, как проиллюстрировано на фиг. 5. В другом аспекте подробнее поясненном ниже, прямоугольные волны, сформированные посредством генератора 1122 формы сигналов, также могут использоваться посредством блока 234 сбора данных в способе синхронного обнаружения, чтобы уменьшать эффекты различных искажающих факторов, в том числе, но не только, обнаружения окружающего излучения, из сигналов детекторов, сгенерированных посредством детекторов 222/224 излучения во время освещения тканей пациента при длинах волны эмиссии и возбуждения посредством первого и второго источников 218/220 излучения, соответственно.

[132] В различных других аспектах множество альтернативных светодиодных схем импульсной модуляции могут эквивалентно использоваться без ограничения. В одном аспекте импульсы возбуждения и эмиссии доставляются в чередующейся последовательности, перемежаемой темновым периодом после каждого импульса. В другом аспекте первый и второй светодиодные источники 218/220 излучения модулируются с 50%–м рабочим циклом, но при различных частотах модуляции, обеспечивая возможность разделения сигналов, связанных с импульсами возбуждения и эмиссии, посредством частотной фильтрации.

[133] Без ограничения конкретной теорией, полная оптическая мощность, доставляемая в кожу пациента, может быть ограничена посредством по меньшей мере двух факторов: фотообесцвечивания экзогенного флуоресцентного агента и/или эндогенных хромофоров, а также перегрева тканей пациента, освещаемых посредством системы 200. В одном аспекте нагрев ткани может налагать абсолютное ограничение примерно в 9 мВт на оптическую мощность, которая может доставляться в кожу, на основе стандартов безопасности, в том числе, но не только, ANSI/IESNA RP–27.1–05. В другом аспекте фотообесцвечивание автофлуоресценции кожи, связанной с эндогенными хромофорами, в том числе, но не только, коллагеном, гемоглобином и меланином, может вносить фоновый сигнал в измеренную флуоресценцию, которая остается относительно постоянной до тех пор, пока не возникает автообесцвечивание хромофоров. Этот постоянный автофлуоресцентный фон может вычитаться из необработанного флуоресцентного сигнала, но если автофлуоресценция варьируется во времени вследствие фотообесцвечивания, эта коррекция фона может создавать помехи кинетическому вычислению постоянной времени затухания почечной функции (RDTC). В аспекте выходная мощность излучения первого источника 218 излучения и/или второго источника 220 излучения может быть ограничена уровнями ниже пороговых значений мощности, связанных с фотообесцвечиванием хромофоров.

[134] Снова ссылаясь на фиг. 9, световой выход источников 218/220 излучения может измеряться с использованием мониторинговых фотодиодов 904/906 в различных аспектах. Поскольку интенсивность излучения, достигающего этих мониторинговых фотодиодов 904/906, типично намного больше интенсивности излучения, которая достигает детекторов 222/224 излучения через кожу пациента, менее чувствительные устройства обнаружения излучения, в том числе, но не только, PIN–фотодиоды, могут использоваться для того, чтобы отслеживать выход источников 218/220 излучения.

[135] В различных аспектах система 200 может быть выполнена с возможностью работать в диапазоне тонов кожи, наблюдаемых у людей. Без ограничения конкретной теорией варьирования тонов кожи между различными пациентами 202 могут приводить к варьированиям обнаруженных флуоресцентных сигналов, в пределах примерно в три порядка величины. Помимо этого, варьирования концентраций экзогенного флуоресцентного агента в каждом пациенте 202 могут варьироваться в диапазоне примерно в два порядка величины вследствие выведения почками агента во времени. В различных аспектах система 200 может быть выполнена с возможностью обнаруживать флуоресценцию из эндогенного флуоресцентного агента в диапазоне интенсивностей с более чем пятью порядками величины. В этих различных аспектах система 200 может быть сконфигурирована посредством модуляции по меньшей мере одного функционального параметра, в том числе, но не только: абсолютной величины светового выхода посредством источников 218/220 излучения и чувствительности детекторов 222/224 излучения, соответствующей коэффициентам усиления детекторов.

[136] В одном аспекте сила светового выхода посредством источников 218/220 излучения может задаваться вручную пользователем через функциональный блок 214. В другом аспекте блок 230 управления источниками излучения может быть выполнен с возможностью модулировать интенсивность излучения, сформированную посредством источников 218/220 излучения, автоматически. В аспекте блок 230 управления источниками излучения может быть выполнен с возможностью управлять интенсивностью излучения, сформированной посредством светодиодных источников 218/220 излучения в диапазоне нормализованных выходных интенсивностей от 0 (отключено) до 1 (максимальная мощность). В аспекте интенсивность источников 218/220 излучения может задаваться посредством блока 230 управления источниками излучения координированно с коэффициентами усиления детекторов для детекторов 222/224 излучения, заданными посредством блока 232 управления детекторами излучения, как описано ниже.

[137] В одном аспекте сигналы, получаемые в течение первых 10 циклов обнаружения, полученных посредством системы 200 после инициализации сбора данных, но до инъекции экзогенного флуоресцентного агента, могут использоваться посредством блока 230 управления источниками излучения, чтобы автоматически регулировать интенсивность излучения, сформированную посредством светодиодных источников 218/220 излучения, а также коэффициент усиления детекторов 222/224 излучения. В этом примере, цикл начального обнаружения может получаться с помощью светодиодных источников 218/220 излучения, заданных примерно при 10% от максимальной интенсивности свечения светодиодов (соответствующей нормализованной выходной интенсивности в 0,1), и с настройкой низкого коэффициента усиления для детекторов 222/224 излучения. На основе обнаруженной интенсивности излучения, принимаемой в детекторах 222/224 излучения при длинах волны возбуждения и эмиссии для одного цикла обнаружения, соответствующие интенсивности свечения светодиодов могут модулироваться, чтобы обеспечивать возможность аналоговым сигналам, сформированным посредством детекторов 222/224 излучения, соответствовать примерно 1/4 от полного диапазона каждого аналого–цифрового преобразователя (ADC) детектора при настройке низкого коэффициента усиления детектора. Если сигналы, сформированные посредством детекторов 222/224 излучения в ответ на излучение, сформированное посредством второго светодиодного источника 220 излучения при длине волны эмиссии, не согласуются, больший сигнал может использоваться для того, чтобы модулировать настройку мощности второго светодиодного источника 220 излучения. Если способ, описанный выше, приводит к модуляции до настройки интенсивности свечения светодиодов, превышающей максимальную интенсивность (соответствующую нормализованной выходной интенсивности в 0,1), настройка интенсивности свечения светодиодов задается как максимальная настройка. Без ограничения конкретной теорией, запланированные уровни сигналов, сформированных посредством детекторов 222/224 излучения (т.е. 1/4 от ADC–диапазона), выбираются таким образом, чтобы резервировать дополнительную способность обнаружения излучения, чтобы обнаруживать сигналы, получающиеся в результате варьирования оптических свойств тканей пациента 202 во время исследования вследствие любого одного или более из множества факторов, в том числе, но не только, введения экзогенного флуоресцентного агента пациенту 202.

[138] В одном вышеприведенном аспекте после того, как интенсивности свечения светодиодов задаются посредством блока 230 управления источниками излучения координированно с коэффициентами усиления детекторов для детекторов 222/224 излучения, заданными посредством блока 232 управления детекторами излучения за первые 10 циклов обнаружения, дополнительные 10 циклов обнаружения получаются для того, чтобы подтверждать пригодность этих настроек для работы системы 200 с учетом свойств тканей конкретного пациента 202, после чего выполняется повторное вычисление настроек интенсивности свечения светодиодов и коэффициентов усиления детекторов, как описано в данном документе. Если новая вычисленная интенсивность свечения светодиодов находится в пределах коэффициента в два относительно ранее определенной настройки, и коэффициенты усиления детекторов не изменяются, ранее определенные настройки поддерживаются для последующих циклов сбора данных, используемых для того, чтобы определять почечную функцию. В противном случае настройки обновляются с использованием идентичного способа, описанного в данном документе, и еще 10 циклов сбора данных, осуществляемых, чтобы подтверждать стабильность настроек. Этот процесс повторяется либо до тех пор, пока настройки не определяются как приемлемо стабильные, либо до тех пор, пока не проводятся 10 циклов сбора данных для того, чтобы получать настройки, причем в этом случае последние определенные настройки используются для всех последующих сборов данных, и пользователь может уведомляться через блок 216 отображения в отношении того, что настройки могут не быть оптимальными.

ii) Блок управления детекторами излучения

[139] Снова ссылаясь на фиг. 2, контроллер 212 может включать в себя блок 232 управления детекторами излучения, выполненный с возможностью управлять первым детектором 222 излучения и вторым детектором 224 излучения таким образом, чтобы обеспечивать обнаружение излучения при длине волны эмиссии и нефильтрованного излучения при всех длинах волн, соответственно. В различных аспектах блок 232 управления детекторами излучения может формировать множество управляющих сигналов детекторов, кодирующих одни или более управляющих параметров детекторов, в том числе, но не только, коэффициентов усиления детекторов. В различных других аспектах блок 232 управления детекторами излучения может формировать множество световых измерительных сигналов, кодирующих интенсивность излучения, обнаруженную посредством детекторов 222/224 излучения, в том числе, но не только, необработанных сигналов детекторов, которые могут приниматься посредством аналого–цифрового преобразователя 1102 (ADC) (см. фиг. 11) в различных аспектах. В другом аспекте коэффициенты усиления детекторов и/или другие управляющие сигналы детекторов могут задаваться вручную посредством коэффициентов усиления детекторов пользователя, когда система 200 выполнена в режиме проектирования.

[140] В различных других аспектах количество излучения, принимаемое посредством детекторов 222/224 излучения, может варьироваться вследствие любого одного или более из по меньшей мере нескольких факторов, в том числе, но не только: варьирования тонов кожи, наблюдаемых между отдельными пациентами 202, варьирований концентраций экзогенного флуоресцентного агента в каждом пациенте 202 и любого другого релевантного параметра. В одном аспекте коэффициенты усиления первого детектора 222 излучения и второго детектора 224 излучения могут задаваться пользователем через функциональный блок 214. В другом аспекте блок 232 управления детекторами излучения может быть выполнен с возможностью модулировать коэффициент усиления детекторов 222/224 излучения автоматически через коэффициент усиления по напряжению смещения формирователя 1112 напряжения смещения (см. фиг. 11).

[141] В одном аспекте сигналы, получаемые в течение первых 10 циклов обнаружения, полученных посредством системы 200 после инициализации сбора данных, но до инъекции экзогенного флуоресцентного агента, могут использоваться посредством блока 232 управления детекторами излучения, чтобы автоматически регулировать коэффициенты усиления детекторов 222/224 излучения, а также выходные интенсивности источников 218/220 излучения. Как описано выше в данном документе, цикл начального обнаружения может получаться с помощью светодиодных источников 218/220 излучения, заданных примерно при 10% от максимальной интенсивности свечения светодиодов (соответствующей нормализованной выходной интенсивности в 0,1), и с настройкой низкого коэффициента усиления для детекторов 222/224 излучения, и интенсивности свечения светодиодов могут модулироваться, чтобы обеспечивать возможность аналоговым сигналам, сформированным посредством детекторов 222/224 излучения, соответствовать примерно 1/4 от полного диапазона аналого–цифрового преобразователя (ADC) каждого детектора при настройке низкого коэффициента усиления детектора.

[142] В этом аспекте, если интенсивность первого светодиодного источника 218 излучения (формирования излучения при длине волны возбуждения) задается равной максимуму диапазона мощности светодиодов, высокий коэффициент усиления детектора может рассматриваться для второго детектора 224 излучения, соответствующего только фильтрованным измерениям длины волны возбуждения. В различных аспектах высокий коэффициент усиления детектора может превышать в 10 раз соответствующий низкий коэффициент усиления детектора для данного детектора излучения. Без ограничения конкретной теорией, ожидаемый пиковый обнаруженный флуоресцентный сигнал из экзогенного флуоресцентного агента в течение инъекции и выведения почками типично предположительно должен составлять примерно 10% от абсолютной величины сигнала, принимаемого во время освещения при длине волны возбуждения посредством первого источника 218 излучения, при условии, что экзогенный флуоресцентный агент представляет собой MB–102, введенный пациенту 202 с уровнем дозы примерно в 4 мкмоль/кг веса пациента. В аспекте если ожидаемый сигнал детектора, принимаемый во время освещения при максимальной интенсивности свечения светодиодов и с коэффициентом усиления детектора, заданным как высокая настройка, остается ниже 10% от диапазона ADC детектора, причем коэффициент усиления детектора для этого измерения должен увеличиваться в десять раз. В другом аспекте состояние насыщенности может сохраняться в течение предварительно заданного периода времени, в том числе, но не только, в течение 30–секундного периода до того, как регулирования осуществляются для коэффициента усиления детектора или мощности светодиодов, чтобы не допускать реакции на выбросы паразитного сигнала.

[143] В другом аспекте блок 232 управления детекторами излучения может регулировать коэффициент усиления детектора до более низкого уровня усиления, если обнаруженные сигналы излучения из одного из детекторов 222/224 излучения превышают пороговое процентное отношение максимального ADC–диапазона, чтобы не допускать насыщенности сигнала. Хотя наибольшее пороговое процентное отношение максимального ADC–диапазона, связанного с насыщенностью сигнала, составляет 100%, наступление серьезной нелинейности детектора появляется при пороговых процентных отношениях примерно в 40% или более, и мягкая нелинейность детектора возникает при пороговых процентных отношениях сверх примерно 15%. В различных аспектах пороговое процентное отношение максимального ADC–диапазона может составлять 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6% или 5% от максимального ADC–диапазона. В одном аспекте, если обнаруженные сигналы излучения из одного из детекторов 222/224 излучения превышают примерно 8% от максимального ADC–диапазона, настройка коэффициента усиления должна регулироваться. В качестве неограничивающего примера, если коэффициент усиления детектора для почти насыщенного сигнала является высоким, он должен регулироваться до низкого. Если коэффициент усиления детектора тока задается низким, и соответствующий обнаруженный сигнал излучения остается выше порогового процентного отношения максимального ADC–диапазона, настройка выходной мощности светодиодов для соответствующего светодиодного источника излучения может уменьшаться в десять раз.

[144] В аспекте блок 232 управления детекторами излучения может принимать одно или более измерений обратной связи, используемых для того, чтобы модулировать множество сигналов детекторов с возможностью компенсировать варьирования производительности детекторов излучения вследствие варьирований температуры и/или выхода источника излучения. Неограничивающие примеры измерений обратной связи, используемых посредством блока 232 управления детекторами излучения, включают в себя: световой выход источников 218/220 излучения, измеренный в кармане 902 для источника посредством первого мониторингового фотодиода 904 и второго мониторингового фотодиода 906, соответственно (см. фиг. 11), температуры детекторов 222/224 излучения, измеренные посредством первого температурного датчика 1106, температуры светодиодов, измеренные посредством второго температурного датчика 1108, температуру кожуха головки датчика, измеренную посредством третьего температурного датчика 1128, ток питания в светодиодах из источника 1126 тока в светодиодах и любое другое измерение обратной связи, релевантное для мониторинга производительности детекторов 222/224 излучения.

[145] В различных аспектах детекторы 222/224 излучения могут представлять собой детекторы на кремниевых фотонных умножителях (SPM), которые могут включать в себя малошумное внутреннее усиление и могут функционировать при более низких уровнях излучения относительно других светочувствительных сенсорных устройств, таких как PIN–фотодиоды. Сигнал детектора, сгенерированный посредством SPM–детекторов 222/224, может усиливаться с использованием трансимпедансных усилителей 1120/1118, соответственно (см. фиг. 11), с тем чтобы транслировать ток, сгенерированный посредством каждого SPM–детектора 222/224 излучения, в измеримое напряжение детектора. Трансимпедансный усилитель 1118 во втором SPM–детекторе 224 излучения (т.е. обнаруживает фильтрованное излучение только при длине волны возбуждения) может включать в себя переключаемый коэффициент усиления детектора, который может выбирать низкий коэффициент усиления, выполненный с возможностью обнаруживать больший динамический диапазон для измерений флуоресценции, когда первый светодиодный источник 218 излучения активируется для того, чтобы формировать излучение при длине волны эмиссии. Переключаемый коэффициент усиления детектора, который дополнительно позволяет выбирать высокую настройку коэффициента усиления для второго SPM–детектора 224 излучения, когда второй источник 220 излучения является неактивным, чтобы улучшать чувствительность второго SPM–детектора 224 излучения в течение фазы цикла обнаружения, когда излучение при длине волны эмиссии, сформированное посредством экзогенного флуоресцентного агента в тканях пациента 202, обнаруживается, чтобы обеспечивать то, что ожидаемый темновой ток из второго SPM–детектора 224 излучения занимает менее 1/4 от общего выходного ADC–диапазона. В одном аспекте второй трансимпедансный усилитель второго SPM–детектора 224 излучения может включать в себя низкий коэффициент усиления детектора, выполненный с обеспечением трансимпедансного коэффициента усиления примерно в 4 кОм, соответствующего значению, примерно в два раза большему значения трансимпедансного резистора вследствие дифференциальной операции, и дополнительно может включать в себя высокий коэффициент усиления детектора, выполненный с обеспечением трансимпедансного коэффициента усиления примерно в 40 кОм. В другом аспекте первый трансимпедансный усилитель первого SPM–детектора 222 излучения может включать в себя фиксированный коэффициент усиления детектора, выполненный с обеспечением трансимпедансного коэффициента усиления примерно в 2 кОм.

iii) Блок сбора данных

[146] Снова ссылаясь на фиг. 2, контроллер 212 дополнительно может включать в себя блок 234 сбора данных в различных аспектах. Блок 234 сбора данных может быть выполнен с возможностью принимать множество сигналов из источников 218/220 излучения, детекторов 222/224 излучения и дополнительных детекторов 226 излучения и дополнительных температурных датчиков 228 и обрабатывать множество сигналов таким образом, чтобы формировать один или более необработанных сигналов, в том числе, но не только, необработанных флуоресцентных сигналов, кодирующих интенсивность флуоресценции, обнаруженной посредством второго детектора 224 излучения во время освещения при длине волны возбуждения, и необработанных внутренних сигналов отражательной способности, соответствующих интенсивности излучения при длине волны возбуждения, обнаруженной посредством первого детектора 222 излучения во время освещения при длине волны возбуждения, а также интенсивности излучения при длине волны эмиссии, обнаруженной посредством обоих детекторов 222/224 излучения во время освещения при длине волны эмиссии.

[147] Множество сигналов, принимаемых из различных датчиков и устройств, описанных выше, типично представляют собой аналоговые сигналы, в том числе, но не только, электрические напряжения и токи. В различных аспектах блок 234 сбора данных может обеспечивать передачу аналоговых сигналов в один или более аналого–цифровых преобразователей (ADC), чтобы преобразовывать аналоговые сигналы в цифровые сигналы для последующей обработки посредством блока 236 обработки. Фиг. 11 является принципиальной схемой для схемы 1100, иллюстрирующей компоновку различных электрических устройств и компонентов головки 204 датчика. В одном аспекте аналоговые сигналы, кодирующие интенсивность излучения, обнаруженную посредством первого детектора 222 излучения и второго детектора 224 излучения, могут приниматься посредством первого ADC 1102.

[148] В различных аспектах аналоговые сигналы, сформированные посредством детекторов 222/224 излучения и различных мониторинговых датчиков, могут оцифроваться с использованием по меньшей мере одного 24–битового сигма–дельта ADC. Снова ссылаясь на фиг. 11, аналоговые сигналы, кодирующие измерения из чувствительных ко времени датчиков, могут оцифроваться с использованием высокоскоростного 24–битового сигма–дельта ADC 1102 в одном аспекте. В этом аспекте чувствительные ко времени датчики включают в себя датчики, связанные с формированием и обнаружением импульсов излучения, характеризуемых посредством потенциально быстро изменяющихся сигналов. Неограничивающие примеры чувствительных ко времени датчиков системы 200 включают в себя: первый и второй детекторы 1118/1120 излучения и первый и второй мониторинговые фотодиоды 904/906. В другом аспекте аналоговые сигналы, кодирующие измерения из менее чувствительных ко времени датчиков, могут оцифроваться с использованием низкоскоростного 24–битового сигма–дельта ADC 1104. В этом другом аспекте менее чувствительные ко времени датчики включают в себя датчики, связанные с мониторингом состояния системы, характеризуемым посредством типично медленно изменяющихся сигналов, в том числе, но не только, температур различных системных компонентов и/или областей. Неограничивающие примеры менее чувствительных ко времени датчиков системы 200 включают в себя: первый и второй температурные сенсоры 1106/1108, выполненные с возможностью отслеживать температуры светочувствительных датчиков 222/224 и источников 218/220 излучения, соответственно, и третий температурный датчик 1128, выполненный с возможностью отслеживать температуру кожуха 600 головки 204 датчика.

[149] В различных аспектах блок 234 сбора данных может быть дополнительно выполнен с возможностью обеспечивать синхронное обнаружение излучения посредством детекторов 222/224. Без ограничения конкретной теорией, считается, что способы синхронного обнаружения отклоняют шум из сигналов детекторов, связанных с обнаружением излучения, сформированного посредством источников 118/120 излучения, и флуоресценции, сформированной посредством экзогенных флуоресцентных агентов в тканях пациента 202, посредством различения сигналов детекторов относительно шума, связанного с обнаружением окружающего излучения или другими источниками помех.

[150] Фиг. 12 является схематичной иллюстрацией способа синхронного обнаружения в одном аспекте. Ссылаясь на фиг. 11 и фиг. 12, генератор 1122 формы сигналов/FPA может генерировать цифровую прямоугольную волну 1202, которая принимается посредством DAC 1124, и результирующая подвергнутая аналоговому преобразованию прямоугольная волна принимается посредством источника 1126 тока в светодиодах. Результирующий ток, сформированный посредством источника 1126 тока в светодиодах, также характеризуемого посредством формы сигнала, пропорциональной подвергнутой аналоговому преобразованию прямоугольной волне, возбуждает светодиодные источники 218/220 излучения. Излучение, сформированное посредством светодиодных источников 218/220 излучения, после прохождения через ткани пациента 202, обнаруживается, наряду с флуоресценцией, сформированной посредством эндогенного флуоресцентного агента, посредством детекторов 222/224 излучения, и оцифровывается посредством высокоскоростного ADC 1102.

[151] Снова ссылаясь на фиг. 11 и фиг. 12, цифровая прямоугольная волна 1202, сгенерированная посредством генератора 1122 формы сигналов/FPA, также может преобразовываться посредством DAC 1110 (см. фиг. 11) в синфазную опорную синусоидальную волну 1210 и несинфазную/квадратурную опорную косинусоидальную волну 1212. В аспекте оцифрованные сигналы детекторов из ADC 1102 и синфазная опорная синусоидальная волна 1210 могут дискретизироваться и подвергаться умножению со знаком в первом умножителе 1214, чтобы сгенерировать множество синфазных модулированных сигналов. Помимо этого, оцифрованные сигналы детекторов и квадратурная опорная косинусоидальная волна 1212 могут дискретизироваться и подвергаться умножению со знаком во втором умножителе 1216, чтобы генерировать множество квадратурных (несинфазных) модулированных сигналов. В этом аспекте блок 234 сбора данных может задерживать пробы из опорных волн 1210/1214 посредством величины, эквивалентной относительной задержке между DAC 1124, формирующим опорные волны 1210/1214, и ADC 1102, оцифровывающим сигналы детекторов, чтобы синхронизировать опорные волны 1210/1214 с получением данных детекторов.

[152] Снова ссылаясь на фиг. 12, синфазные модулированные сигналы могут суммироваться в первом аккумуляторе 1218, чтобы генерировать синфазный интенсивностный сигнал 1224. Аналогично, квадратурные модулированные сигналы могут суммироваться в третьем аккумуляторе 1222, чтобы генерировать квадратурный интенсивностный сигнал 1228. Необработанный цифрованный сигнал детектора также может суммироваться во втором аккумуляторе 1220, чтобы генерировать средний интенсивностный сигнал 1226. Помимо этого, синфазный интенсивностный сигнал 1224 и квадратурный интенсивностный сигнал 1228 могут подвергаться вычислению квадратного корня из суммы квадратов, чтобы генерировать сигнал 1230 абсолютной величины.

[153] Без ограничения конкретной теорией интервал интегрирования аккумуляторов 1218/1220/1222 может соответствовать целому числу циклов модуляции (соответствующих циклам цифровой прямоугольной волны 1202), чтобы не допускать смещения в измеренном сигнале. Фазовые аккумуляторы 1218/1220/1222, используемые для того, чтобы управлять синхронным обнаружением, работают с целыми числами, но дискретизированная тактовая частота и частота модуляции не могут делиться нацело, так что число циклов не является точно целым числом. Тем не менее, ошибка, связанная с этим рассогласованием, может минимизироваться посредством регулирования фактической частоты модуляции, чтобы совпадать максимально близко с достижимыми интервалами дискретизации, и выделения надлежащего числа битов фазовому аккумулятору. В одном аспекте ошибка, связанная с рассогласованием между частотой модуляции и интервалами дискретизации, может иметь порядка примерно одной части в 10⁶.

[154] В одном аспекте цифровая прямоугольная волна 1202, используемая для того, чтобы модулировать светодиодные источники 218/220 излучения и обеспечивать способ синхронного обнаружения, как описано выше, формируется на частоте примерно в 1 кГц. Без ограничения конкретной теорией, прямоугольная волна выбрана в качестве формы модулирующего сигнала, чтобы обеспечивать улучшение отношения «сигнал–шум» (SNR), по сравнению с чистой синусоидальной волной в качестве формы модулирующего сигнала для идентичного пикового уровня мощности.

[155] В другом аспекте блок 234 сбора данных может быть дополнительно выполнен с возможностью обеспечивать демодуляцию синфазного интенсивностного сигнала 1224, среднего интенсивностного сигнала 1226 и квадратурного интенсивностного сигнала 1228. В одном аспекте блок 234 сбора данных может выбирать каждый компонент при основной гармонике, которая характеризуется посредством амплитуды, которая в (4/π) раз превышает амплитуду прямоугольной волны 1202, используемой для того, чтобы модулировать интенсивностные сигналы 1224/1226/1228. В различных аспектах чтобы отклонять электрический шум в 50/60 Гц, сгенерированный посредством источников электроэнергии переменного тока, и соответствующий оптический шум в 100/120 Гц, сгенерированного посредством источников окружающего излучения, снабжаемых мощностью из этих источников электрической мощности, период интегрирования аккумуляторов 1218/1220/1222 может выбираться как кратное от 100 мс. В этих различных аспектах этот выбранный период интегрирования обеспечивает то, что интегрирование посредством аккумуляторов 1218/1220/1222 возникает за целое число циклов для сигналов в 50, 60, 100 и 120 Гц.

iv) Блок обработки

[156] Снова ссылаясь на фиг. 2, контроллер 212 дополнительно может включать в себя блок 236 обработки, выполненный с возможностью применять коррекции к демодулированным сигналам детекторов и преобразовывать выбранную часть скорректированных сигналов детекторов в показатель почечной функции в различных аспектах. Фиг. 13 является блок–схемой, иллюстрирующей подблоки блока 236 обработки в аспекте. Ссылаясь на фиг. 13, блок 236 обработки может включать в себя подблок 1302 предварительной обработки, выполненный с возможностью определять и корректировать сигналы детекторов, чтобы удалять артефакты сигналов, связанные с множеством искажающих эффектов, в том числе, но не только, физиологически обусловленными варьированиями сигнала, варьированиями мощности, подаваемой в источники 218/220 излучения, нелинейностью реакции детектора, варьированием температуры окружающей среды и гетерогенностью тканей. Блок 236 обработки дополнительно может включать в себя подблок фонового вычитания 1304 выполненных с возможностью удалять часть сигналов детекторов, обусловленных фоновыми факторами, такими как автофлуоресценция тканей и/или прохождение излучения при длине волны возбуждения через оптический фильтр 244 второго детектора 224 излучения. Блок 236 обработки дополнительно может включать в себя подблок 1306 коррекции фона, выполненный с возможностью позволять способу применения способа коррекции фона удалять эффекты динамических изменений фонового сигнала, связанных с изменениями автофлуоресценции и/или сквозного прохождения излучения с длиной волны возбуждения во второй детектор 224 излучения, выполненный с возможностью обнаруживать только излучение с длиной волны эмиссии и применять коррекцию фона к первому детектору, что превращает DR_ex,meas в DR_ex,photons. Блок 236 обработки дополнительно может включать в себя подблок 1308 выбора периода после введения агента, выполненный с возможностью выбирать часть данных детекторов, связанных с периодом после достижения равновесия для последующего анализа, чтобы определять почечную функцию пациента. Блок 236 обработки дополнительно может включать в себя подблок 1310 RDTC–вычисления, выполненный с возможностью преобразовывать сигналы детекторов, полученные за период после достижения равновесия, чтобы формировать постоянную времени затухания почечной функции, указывающую почечную функцию пациента. Блок 236 обработки также может включать в себя подблок 1312 обнаружения отказов, выполненный с возможностью отслеживать абсолютные величины сигналов детекторов, чтобы обнаруживать любые дисфункции системы.

- подблок предварительной обработки

[157] В одном аспекте необработанные сигналы, соответствующие интенсивности излучения, обнаруженной посредством детекторов 222/224 излучения, соответствующей освещению посредством первого источника 218 излучения и второго источника 220 излучения при длине волны возбуждения и эмиссии, соответственно, предварительно обрабатываются с использованием различных модулей подблока 1302 предварительной обработки, чтобы устранять эффекты множества искажающих факторов из необработанных сигналов, приводя к сигналам, которые более точно отражают интересующие базовые специальные сигналы.

[158] В качестве нескольких неограничивающих примеров, интенсивность излучения, сформированная посредством источника излучения, может варьироваться вследствие одного или более из множества факторов, в том числе, но не только: флуктуаций в электрическом токе, выдаваемом в источник излучения, и варьирований температуры окружающей среды источника излучения. Излучение, характеризуемое посредством двух или более длин волн, исходящих из идентичной исходной апертуры головки датчика, не может совместно использовать идентичный тракт в идентичный детектор. Детекторы могут иметь термически зависимую чувствительность и коэффициент усиления. Дополнительно, оптический фильтр, связанный со вторым детектором 224 излучения, может иметь свойства температурно–зависимого пропускания.

[159] В одном аспекте подблок 1302 предварительной обработки выполнен с возможностью обрабатывать необработанные сигналы, соответствующие интенсивностям излучения, обнаруженным посредством первого и второго детекторов 222/224 излучения, чтобы удалять одну или более ошибок измерения, связанных с устройствами и элементами системы 200 и с конкретными для пациента факторами, в том числе, но не только, с множеством факторов, описанных выше. Фиг. 22A является блок–схемой, иллюстрирующей модули подблока 1302 предварительной обработки в одном аспекте. Фиг. 22B является блок–схемой, иллюстрирующей модули подблока 1302a предварительной обработки во втором аспекте.

[160] В одном аспекте, проиллюстрированном на фиг. 22A, подблок 1302 предварительной обработки 1) повторно дискретизирует сигналы с использованием способов модуля 2202 повторной дискретизации, как описано ниже, 2) удаляет насыщенные сигналы детекторов с использованием способов модуля 2204 обнаружения и удаления выходной насыщенности детекторов, как описано ниже, 3) корректирует температурно–зависимый коэффициент усиления детекторов с использованием способов модуля 2206 температурной коррекции детекторов, описанного ниже, 4) корректирует сигналы согласно направленности излучения приборов с использованием способов модуля 2208 коррекции направленности излучения, описанного ниже, 5) корректирует сигналы согласно пропускной способности фильтра и температурно–зависимому варьированию флуоресцентного излучения с использованием способов модуля 2212 температурной коррекции пропускной способности фильтра (эмиссии), описанного ниже, 6) корректирует гетерогенность тканей с использованием способов модуля 2216 коррекции гетерогенности тканей, описанного ниже, 7) корректирует сигналы согласно пропускной способности фильтра и температурно–зависимому варьированию возбуждающего излучения, и разложению сигналов с использованием способов модуля 2214 температурной коррекции пропускной способности фильтра (возбуждения) и разложения сигналов, как описано ниже, 8) корректирует варьирование оптической мощности с использованием способов модуля 2218 нормализации долевых фотонов, как описано ниже.

[161] В одном аспекте проиллюстрированном на фиг. 22B, подблок 1302a предварительной обработки вычисляет абсолютные величины сигналов с использованием способов модуля 2206a температурной коррекции детекторов, как описано ниже, повторно дискретизирует сигналы с использованием способов модуля 2202a повторной дискретизации, как описано ниже, удаляет насыщенные пробы с использованием способов модуля 2204a обнаружения и удаления выходной насыщенности детекторов, как описано ниже, корректирует сигналы согласно температурно–зависимому коэффициенту усиления детектора с использованием способов модуля 2206a температурной коррекции детекторов, описанного ниже, корректирует сигналы согласно варьированию оптической мощности с использованием способов модуля 2218a нормализации долевых фотонов, как описано ниже, корректирует сквозное прохождение возбуждающего излучения для измеренного флуоресцентного сигнала с использованием модуля 2214a температурной коррекции пропускной способности фильтра (возбуждения) и разложения сигналов, как описано ниже, и корректирует сквозное прохождение флуоресцентного излучения для измеренного сигнала диффузионной отражательной способности при возбуждении с использованием модуля 2212a температурной коррекции пропускной способности фильтра (эмиссии), как описано ниже.

- модуль повторной дискретизации

[162] Ссылаясь на фиг. 22A и фиг. 22B подблок 1302/1302a предварительной обработки в различных аспектах включает в себя модуль 2202/2202a повторной дискретизации, выполненный с возможностью уменьшать варьирования сигнала, связанные с физиологическими процессами пациента 202, в том числе, но не только, сердцебиением и дыханием. Типично, последовательность сбора данных характеризуется посредством чередования интервала освещения при возбуждении и эмиссии, разделенных посредством интервалов отсутствия освещения (т.е. темновых интервалов). Хотя оба интервала освещения (при возбуждении/эмиссии) снабжаются временной меткой в виде идентичного значения временной метки, как описано выше, темновой интервал между интервалами освещения при возбуждении и эмиссии приводит к интервалу разделения между интервалами освещения при возбуждении и эмиссии. Без ограничения конкретной теорией, если интервал разделения, связанный с последовательностью сбора данных, составляет порядка интервала разделения между физиологическими событиями, такими как сердцебиение или дыхание, физиологический шум может вводиться в сигналы. В различных аспектах этот физиологический шум может уменьшаться посредством повторной дискретизации сигналов, связанных с освещением при возбуждении и эмиссии, так что они перекрываются, до последующей обработки сигналов.

[163] В качестве неограничивающего примера, последовательность проб может включать в себя темновой интервал в 100 мс, интервал в 100 мс освещения при длине волны возбуждения, второй темновой интервал в 100 мс и интервал в 100 мс освещения при длине волны эмиссии. Каждый пакет проб регистрируется с одной временной меткой, и каждый пакет проб разделен посредством интервала на 400 мс. Поскольку варьирования физиологических сигналов, к примеру, из сердцебиения, возникают на этой идентичной временной шкале, разность в 200 мс между сбором данных сигналов, связанным с длинами волны возбуждения и эмиссии, становится очевидной в сигналах. Этот шум при передаче физиологических сигналов может уменьшаться с использованием подблока 1302 предварительной обработки посредством повторной дискретизации сначала сигналов, связанных с освещением, при освещении по длине волны возбуждения и эмиссии, так что они перекрываются, до выполнения дополнительной обработки сигналов, как описано ниже. В этом неограничивающем примере, сигналы, связанные с освещением при длине волны возбуждения, могут сдвигаться вперед посредством 100 мс, и сигналы, связанные с освещением при длине волны эмиссии, могут сдвигаться назад посредством 100 мс, приводя к перекрытию сигналов.

[164] повторной дискретизации функционирует в качестве формы фильтра нижних частот.

- модуль обнаружения и удаления выходной насыщенности детектора

[165] Снова ссылаясь на фиг. 22A и фиг. 22B, подблок 1302/1302a предварительной обработки в различных аспектах включает в себя модуль 2204/2204a обнаружения и удаления выходной насыщенности детекторов, выполненный с возможностью обнаруживать и удалять значения сигналов, которые выходят за пределы диапазона обнаружения детекторов 222/224 излучения. В одном аспекте подблок 1302 предварительной обработки сравнивает обнаруженные сигналы с максимальным ADC–сигналом. Если какой–либо сигнал попадает в диапазон пороговых значений максимального ADC–сигнала с использованием значения среднего или пикового сигнала, модуль 2204 обнаружения и удаления выходной насыщенности детекторов идентифицирует и удаляет это значение из последующей обработки.

- модуль температурной коррекции детекторов

[166] Обращаясь снова к фиг. 22A и фиг. 22B, подблок 1302/1302a предварительной обработки в различных аспектах включает в себя модуль 2206/2206a температурной коррекции детекторов, выполненный с возможностью обеспечивать температурную коррекцию для того, чтобы компенсировать тепловую чувствительность детекторов 222/224 излучения. В одном аспекте коэффициент собственного усиления детектора для устройства на кремниевых фотоумножителях (SPM), типично используемого в качестве детектора излучения, является пропорциональным разности между напряжением пробоя устройства и напряжением смещения, прикладываемым посредством формирователя 1112 напряжения смещения (см. фиг. 11), упоминаемой в данном документе в качестве перенапряжения. В этом аспекте напряжение пробоя меняется в зависимости от температуры отличительным способом. В одном аспекте температурная коррекция учитывает как это внутреннее варьирование коэффициента усиления детектора, так и дополнительное связанное с температурой варьирование эффективности фотонного обнаружения.

[167] В одном аспекте температурная коррекция может представлять собой коррекцию с масштабированием, применяемую к измерениям детектора, при этом коррекция с масштабированием основана на измеренной температуре детектора. В аспекте измеренные сигналы детектора излучения могут делиться на вычисленный коэффициент G(t) усиления, чтобы устранять температурную зависимость. Коррекция G(t) с масштабированием может вычисляться согласно уравнению (2):

уравнение (2)

[168] В уравнении (2), мониторинговая температура T получается из первого температурного датчика 1106 (см. фиг. 11), выполненного с возможностью отслеживать температуру датчиков 222/224. Напряжение (V_bias) смещения может измеряться посредством формирователя 1112 напряжения смещения. Напряжение (V_breakdown) пробоя и опорная температура (T₀) являются константами, конкретными для конкретного устройства–детектора излучения, включенного в систему 200. В качестве неограничивающего примера, если детекторы 222/224 излучения представляют собой устройства на кремниевых фотоумножителях (SPM), V_breakdownможет составлять 24,5 В, и T₀ может составлять 21 градус по Цельсию. В другом аспекте коэффициенты C_v и C_T, используемые в уравнении (2), могут извлекаться эмпирически на основе измерений, полученных с использованием постоянного фантома для температуры окружающей среды в пределах примерно от 18 градусов по Цельсию примерно до 26 градусов по Цельсию.

[169] В другом аспекте температурная часть коррекции коэффициента усиления определяется посредством уравнений (3)–(5).

уравнение (3)

уравнение (4)

уравнение (5)

[170] Эта коррекция коэффициента усиления может применяться к каждой из абсолютных величин сигналов, измеренных посредством первого и второго детекторов 222/224 излучения, следующим образом:

уравнение (6)

[171] В аспекте абсолютные величины измерений из каждого детектора и мониторингового фотодиода вычисляются из квадратных корней из суммы квадратов синфазных сигналов 1230 абсолютных величин (I) и квадратурных сигналов 1232 абсолютных величин (Q) согласно уравнению (1):

уравнение (1)

[172] Абсолютные величины сигналов из детекторов 222/224 излучения, вычисленные с использованием уравнения (1), нормализуются посредством абсолютной величины мониторингового фотодиода для каждого набора измерений, соответствующего измерениям, полученным во время освещения посредством одного из светодиодных источников 218/220 излучения при длине волны возбуждения или эмиссии. Поскольку оба мониторинговых фотодиода 904/906 позиционируются в идентичном кармане 902 для источника в качестве обоих светодиодных источников 218/220 излучения (см. фиг. 9), используется среднее двух абсолютных величин мониторингового фотодиода из соответствующего набора измерений.

[173] В аспекте синфазный интенсивностный сигнал 1224, квадратурный интенсивностный сигнал 1228 и средний интенсивностный сигнал 1226 (см. фиг. 12) дополнительно обрабатываются для числа накопленных проб и ADC–масштабирования таким образом, что интенсивностные сигналы 1224/1226/1228 возвращаются в качестве доли полного диапазона высокоскоростного ADC 1102 (т.е. в пределах от минимума в 0 до максимума в 1). Измерения мониторинговых фотодиодов 904/906 (см. фиг. 11) масштабируются аналогично доле полного диапазона низкоскоростного ADC 1104.

[174] В одном аспекте может включать коррекцию уровня мощности, чтобы корректировать эффекты флуктуаций при подаче мощности светодиодов. В этом аспекте сигналы из первого мониторингового фотодиода 904 и второго мониторингового фотодиода 906 калибруются посредством измерения оптической выходной мощности с помощью измерителя мощности по мере того, как интенсивности излучения из источников 218/220 излучения варьируются. Калибровочные коэффициенты для каждого источника 218/220 излучения, C_source1 и C_source2, вычисляются как измеренные детектором милливатты в расчете на записанное значение сигнала мониторингового фотодиода. C_source1 и C_source2 используются для того, чтобы определять абсолютный световой выход в ткань при каждой длине волны.

[175] Снова ссылаясь на фиг. 22B, модуль 2206a температурной коррекции детекторов корректирует абсолютные величины сигналов для варьирующейся интенсивности светодиодов посредством нормализации скорректированных по температуре обнаруженных сигналов с использованием светодиодного выходного сигнала , измеренного посредством первого мониторингового фотодиода 904 и/или второго мониторингового фотодиода 906. В этом случае, переменная G_correction для каждого источника 218/220 излучения сверху изменяется следующим образом:

уравнение (7)

- модуль коррекции направленности излучения

[176] Снова ссылаясь на фиг. 22A, подблок 1302 предварительной обработки в этом аспекте включает в себя модуль 2208 коррекции направленности излучения, выполненный с возможностью обеспечивать коррекцию для варьирований обнаруженных сигналов, связанных с разностями в рассеянии и поглощении излучения с различными длинами волн через ткани пациента 202 во время сбора данных. В одном аспекте корректировочный член для направленности излучения может измеряться посредством получения данных из одного или более гомогенных фантомов в тканях и с использованием конфигурации датчиков, в которой не присутствуют эмиссионные фильтры. Отношение сигналов (Det1), обнаруженных посредством первого детектора 222 излучения, и измеренных сигналов (Det2), обнаруженных посредством второго детектора 224 излучения, используется для того, чтобы определять коэффициент G_ex или G_em для сигналов, получаемых в связи с освещением посредством излучения при длинах волны возбуждения и эмиссии, соответственно. Коэффициенты используются для того, чтобы модифицировать сигнал, обнаруженный посредством первого детектора 222 излучения. В одном аспекте коррекция сигналов, полученных в гомогенной среде посредством первого детектора 222 излучения с использованием коэффициентов G_ex или G_em, приводит к тому, что сигналы, измеренные посредством первого и второго детекторов 222/224, становятся эквивалентными в пределах 20% относительно друг друга. В других аспектах коррекция сигналов, полученных в гомогенной среде посредством первого детектора 222 излучения с использованием коэффициентов G_ex или G_em, приводит к тому, что сигналы, измеренные посредством первого и второго детекторов 222/224, становятся эквивалентными в пределах примерно до 10%, в пределах примерно до 5%, в пределах примерно до 2% и в пределах примерно до 1%.

- модуль коррекции нелинейного отклика детекторов

[177] Снова ссылаясь на фиг. 22A, подблок 1302 предварительной обработки в этом аспекте включает в себя модуль 2210 коррекции нелинейного отклика детекторов, выполненный с возможностью обеспечивать коррекцию для варьирований обнаруженных сигналов, связанных с нелинейным откликом детекторов. В этом аспекте калибровочная кривая на основе средних данных может использоваться для того, чтобы масштабировать данные в абсолютных величинах, полученные посредством детекторов 222/224.

- модуль температурной коррекции пропускной способности (эмиссионного) фильтра

[178] Снова ссылаясь на фиг. 22A, подблок 1302 предварительной обработки в этом аспекте включает в себя модуль 2212 температурной коррекции пропускной способности (эмиссионного) фильтра, выполненный с возможностью обеспечивать коррекцию для варьирований обнаруженных сигналов, связанных с температурно–зависимыми оптическими свойствами оптического фильтра 244, связанного со вторым детектором 224 излучения во время освещения по длине волны эмиссии. В этом аспекте сигналы Det2, обнаруженные посредством второго детектора 224 излучения, могут корректироваться согласно уравнению (8):

уравнение (8)

[179] В различных аспектах сигнал Det2, измеренный посредством второго детектора 224 излучения, может отслеживаться, в то время как температура окружающей среды циклически изменяется в диапазоне, включающем в себя диапазон рабочих температур или достаточно большой поднабор диапазона, чтобы адекватно определять температурную зависимость от эмиссионного фильтра. Эти данные получаются с помощью оптического фильтра 244, установленного во втором детекторе 224 излучения, из гомогенного нефлуоресцентного фантома. Дополнительно, одновременные измерения отслеживаются из первого детектора 222 излучения, и отношение Det2/Det1 измерений определяется. Номинальный коэффициент фильтрации, вычисляется как номинальное отношение Det2/Det1, полученное при номинальной рабочей температуре . В этом аспекте коэффициент получается из наклона Det2/Det1, полученного в диапазоне температур окружающей среды во время освещения по длине волны излучения гомогенного нефлуоресцентного фантома.

- модуль коррекции гетерогенности тканей

[180] Снова ссылаясь на фиг. 22A, подблок 1302 предварительной обработки в этом аспекте включает в себя модуль 2216 коррекции гетерогенности тканей, выполненный с возможностью обеспечивать коррекцию для варьирований обнаруженных сигналов, связанных с гетерогенностью тканей, промежуточных между первой областью 206, освещаемой посредством источников 218/220 излучения, и второй и третьей областями 208/210, в которых позиционируются детекторы 222/224 излучения. В этом аспекте сигнал Det1, скорректированный согласно направленности излучения посредством модуля 2208 коррекции направленности излучения, и сигнал Det2, скорректированный согласно эффектам фильтра посредством модуля 2212 температурной коррекции пропускной способности фильтра (эмиссии), используются для того, чтобы вычислять C_hetero, коэффициент, чтобы корректировать гетерогенность тканей, согласно уравнению (9):

C_hetero=Det2/Det1 уравнение (9)

- модуль температурной коррекции пропускной способности фильтра (возбуждения) и разложения сигналов

[181] Снова ссылаясь на фиг. 22A, подблок 1302 предварительной обработки в этом аспекте включает в себя модуль 2214 температурной коррекции пропускной способности фильтра (возбуждения) и разложения сигналов, выполненный с возможностью обеспечивать коррекцию для варьирований обнаруженных сигналов, связанных с температурно–зависимыми оптическими свойствами оптического фильтра 244, связанного со вторым детектором 224 излучения во время освещения по длине волны возбуждения. В этом аспекте поскольку эмиссионный фильтр выполнен с возможностью блокировать излучения при длине волны возбуждения, модуль 2214 температурной коррекции пропускной способности фильтра (возбуждения) и разложения сигналов выполняет коррекцию для дисперсии величины сквозного прохождения возбуждающего излучения вследствие связанных с температурой изменений оптических свойств оптического фильтра 244. Дополнительно, модуль 2214 температурной коррекции пропускной способности фильтра (возбуждения) и разложения сигналов обеспечивает коррекции сигналов, измеренных посредством первого детектора 222 излучения во время освещения по длине волны возбуждения вследствие наличия флуоресценции, вызванной посредством освещения по длине волны возбуждения, накладываемого на часть сигнала, связанного с освещением по длине волны возбуждения.

[182] В этом аспекте влияние температурно–зависимого варьирования на сквозное прохождение длины волны возбуждения посредством оптического фильтра 244 вычисляются так, как выражается в уравнении (10):

уравнение (10)

[183] В этом аспекте вычисляется из отношения сигналов Det1 и Det2, измеренных из гомогенного нефлуоресцентного фантома при номинальной рабочей температуре во время освещения по длине волны возбуждения. вычисляется как наклон сигнала Det2, измеренного из гомогенного нефлуоресцентного фантома в диапазоне рабочих температур T во время освещения по длине волны эмиссии.

[184] В этом аспекте модуль 2214 температурной коррекции пропускной способности фильтра (возбуждения) и разложения сигналов дополнительно выполняет извлечение сигналов, чтобы изолировать части обнаруженных сигналов, связанных с диффузионной отражательной способностью при освещении, по длине волны возбуждения и флуоресценцией. , который представляет собой количество возбуждающего излучения, падающего на второй детектор 224 излучения в отсутствие оптического фильтра 244, не является измеримым вследствие наличия оптического фильтра 244. Дополнительно, сигнал Det1, измеренный посредством первого детектора 222 излучения, представляет собой составной сигнал диффузионной отражательной способности при освещении по длине волны возбуждения и из флуоресценции Flr1. получается с использованием модуля 2216 коррекции гетерогенности тканей, как описано выше. Базовые сигналы извлекаются посредством использования следующей системы уравнений:

уравнение (11)

уравнение (12)

уравнение (13)

уравнение (14)

[185] В этом аспекте Flr₂ определяется посредством решения вышеуказанной системы уравнений с использованием только измеримых сигналов Det1 и Det2, как продемонстрировано ниже:

уравнение (15)

уравнение (16)

уравнение (17)

уравнение (18)

уравнение (19)

[186] В этом аспекте как только Flr2 получается, как описано выше, другие сигналы , и могут легко получаться через вставку в систему уравнений (в уравнения (11)–(14)), представленную выше.

- модуль нормализации долевых фотонов

[187] Снова ссылаясь на фиг. 22A, подблок 1302 предварительной обработки в этом аспекте включает в себя модуль 2218 нормализации долевых фотонов, выполненный с возможностью преобразовывать сигналы детекторов после предварительной обработки, как описано выше, в единицы долевых фотонов для использования в последующих алгоритмах коррекции на основе фонового вычитания и собственной флуоресценции, как описано в данном документе. В этом аспекте сигналы детекторов могут преобразовываться в фототок посредством инвертирования масштабирования, связанного с ADC и трансимпедансным усилителем, используемыми для того, чтобы получать обнаруженные сигналы, чтобы получать сигналы в единицах фототоков. После того, как фототок получается, чувствительность детектора, обеспечиваемая посредством изготовителя детектора излучения, используется для того, чтобы преобразовывать фототоки детектора в единицы Вт. Сигналы детекторов в Вт затем приводятся посредством вычисления отношения к мощности источника в Вт, измеренной посредством дополнительных детекторов 226 излучения, используемых для того, чтобы отслеживать выход источников 218/220 излучения, чтобы получать число обнаруженных дробных фотонов.

- модуль коррекции оптической мощности

[188] Снова ссылаясь на фиг. 22A и фиг. 22B, подблок 1302/1302a предварительной обработки в этом аспекте включает в себя модуль 2218/2218a нормализации долевых фотонов, выполненный с возможностью преобразовывать сигналы детекторов после предварительной обработки, как описано выше, в единицы долевых фотонов для использования в последующих алгоритмах коррекции на основе фонового вычитания и собственной флуоресценции, как описано в данном документе. В этом аспекте сигналы детекторов могут преобразовываться в фототок посредством инвертирования масштабирования, связанного с ADC и трансимпедансным усилителем, используемым для того, чтобы получать обнаруженные сигналы, чтобы получать сигналы в единицах фототоков. После того, как фототок получается, чувствительность детектора, обеспечиваемая посредством изготовителя детектора излучения, используется для того, чтобы преобразовывать фототоки детектора в единицы Вт. Сигналы детекторов в Вт затем приводятся посредством вычисления отношения к мощности источника в Вт, измеренной посредством дополнительных детекторов 226 излучения, используемых для того, чтобы отслеживать выход источников 218/220 излучения а, чтобы получать число обнаруженных долевых фотонов.

- модуль вычитания сквозного прохождения возбуждающего излучения

[189] Снова ссылаясь на фиг. 22B, подблок 1302a предварительной обработки в этом аспекте включает в себя модуль 2222 нормализации долевых фотонов, выполненный с возможностью выполнять вычитание сквозного прохождения при возбуждении для –сигнала. Чтобы добиваться флуоресцентного сигнала вследствие только флуоресцентных фотонов (), вычитание сквозного прохождения при возбуждении выполняется. Чтобы удалять вклад возбуждающего излучения, сквозное прохождение при возбуждении принимается в качестве доли сигнала возбуждения на основе диффузионной отражательной способности (), где универсальный коэффициент калибровки, , определяет долю сигнала, который следует вычитать из , как выражается ниже:

,

где является коэффициентом калибровки, который получается посредством вычисления отношения между излучением возбуждения, обнаруженным посредством обоих детекторов в нелюминесцирующем оптическом фантоме, как описано ниже:

[190] Этот сигнал затем вычитается из , чтобы обеспечить флуоресцентный сигнал вследствие только флуоресцентных фотонов, как выражается ниже:

- модуль вычитания сквозного прохождения флуоресцентного излучения

[191] Снова ссылаясь на фиг. 22B, подблок 1302a предварительной обработки в этом аспекте включает в себя модуль 2224a вычитания сквозного прохождения флуоресцентного излучения, выполненный с возможностью выполнять вычитание сквозного прохождения при флуоресценции для –сигнала. Чтобы получать диффузионную отражательную способность, заданную в данном документе в качестве сигнала возбуждения вследствие только возбуждающих фотонов (), вычитание сквозного прохождения при флуоресценции выполняется. Чтобы устранять сквозное прохождение при флуоресценции, коэффициент калибровки, , определен на основе взаимосвязи между величиной сквозного прохождения при флуоресценции, наблюдаемой в базе данных испытуемых людей, и гетерогенностью тканей, измеренной посредством взаимосвязи между диффузионной отражательной способностью, сигналами () эмиссии. Взаимосвязь представляет собой линейную взаимосвязь, как выражается ниже:

где p1 и p2 составляют примерно 0,61 и 0,01, соответственно, в одном аспекте как определено посредством вышеуказанной взаимосвязи. В другом аспекте p1 и p2 могут допускать любое другое значение без ограничения, как задано посредством вышеуказанной взаимосвязи.

[192] –сигнал затем вычисляется посредством вычитания этой доли измеренной флуоресценции из сигнала возбуждения на основе диффузионной отражательной способности, следующим образом:

b) Подблок базового вычитания

[193] Снова ссылаясь на фиг. 13, блок 236 обработки дополнительно включает в себя подблок 1304 базового вычитания. В аспекте подблок 1304 базового вычитания вычитает базовый сигнал из измерений с помощью детекторов излучения, чтобы корректировать эффекты автофлуоресценции и сквозного прохождения. Базовый период при использовании в данном документе означает начальный период времени измерений, полученных до инъекции экзогенного флуоресцентного агента. В течение базового периода флуоресцентный сигнал, измеренный посредством системы 200, предположительно может быть связанным с автофлуоресценцией тканей и/или возбуждающим излучением из светодиодных источников 218/220 излучения, рассеивающимся через оптический фильтр 244 второго детектора 224 излучения. В аспекте средний сигнал, измеренный в течение базового периода, упоминаемый в данном документе в качестве базового сигнала, может вычитаться из последующих измерений флуоресценции, чтобы приводить к измерению, связанному только с флуоресценцией, сформированной посредством экзогенного флуоресцентного агента в тканях пациента.

[194] В другом аспекте коррекции для сквозного прохождения возбуждающего излучения и автофлуоресценции могут реализовываться совместно с подблоком 1306 коррекции фона. В этом другом аспекте вместо вычитания среднего сигнала, измеренного в течение базового периода, подблок 1306 коррекции фона может динамически вычислять эффекты сквозного прохождения возбуждающего излучения и автофлуоресценции в каждом цикле сбора данных. Как результат, вычитание эффектов сквозного прохождения возбуждающего излучения может выполняться до коррекции диффузионной отражательной способности, описанной ниже, и вычитание эффектов автофлуоресценции может обновляться в каждом цикле получения данных посредством подблока 1306 коррекции фона.

c) Подблок коррекции фона

[195] В аспекте подблок 1306 коррекции фона может корректировать измеренные данные флуоресценции, чтобы устранять эффекты изменений оптических свойств (поглощения и рассеивания) тканей пациента 202 во время мониторинга почечного извлечения экзогенного флуоресцентного агента в тканях пациента. Как описано выше, оптические свойства тканей могут изменяться вследствие любого одного или более факторов, в том числе, но не только: вазодилации, вазоконстрикции, насыщения кислородом, гидратации, отека и любого другого подходящего фактора в исследуемой области, отслеживаемой посредством системы, связанного с изменениями концентраций эндогенных флуорофоров, таких как гемоглобин, коллаген и меланин.

[196] В одном аспекте подблок 1306 коррекции фона может определять собственный автофлуоресцентный (IF_auto) сигнал, представляющий излучение с длиной волны эмиссии, испускаемый посредством эндогенных флуорофоров в тканях пациента во время сбора данных. В этом аспекте IF_auto–сигнал получается из среднего или медианы IF_bkrnd (данных фоновой собственной флуоресценции до инъекции агента). IF_bkrnd–сигнал находится следующим образом:

– где коэффициенты находятся через способ на основе поверхности глобальных ошибок.

[197] В одном аспекте значения степеней, используемых в вышеприведенном уравнении, определяются эмпирически с использованием способа на основе поверхности глобальных ошибок. Способ в этом аспекте включает в себя диапазоны выбора значений для каждой из степеней (bkx, bkm, bkmFilt) для каждого из сигналов (DR_ex, DR_em, DR_em,filtered) диффузионной отражательной способности, выбранных пользователем. В различных аспектах диапазоны значений для каждой из степеней могут затрагиваться посредством любого одного или более из множества факторов, в том числе, но не только: конструкции системы 200, включающей в себя конструкцию головки 204 датчика; свойств выбранного экзогенного флуоресцентного агента, такие как длины волны возбуждения/эмиссии, эффективность поглощения, эффективность эмиссии и концентрация начальной дозы в тканях пациента; вида пациента 202 и соответствующих концентраций эндогенных хромофоров; положения головки 204 датчика на пациенте 202 и любого другого соответствующего фактора.

[198] В одном аспекте способ может включать в себя выбор широкого диапазона для каждого коэффициента (bkx, bkm, bkmFilt) и проведение обширного поиска. Поверхности ошибок из этого обширного поиска могут анализироваться, чтобы находить карманы на поверхности ошибок и связанные диапазоны для каждого из коэффициентов. Способ в этом аспекте включает в себя адаптацию диапазонов каждого коэффициента таким образом, что она включает в себя области из обширного поиска, в пределах которых наблюдаются карманы на поверхности ошибок, и повторение анализа. Этот способ может итеративно повторяться до тех пор, пока не достигается надлежаще высокое разрешение, которое допускает точный захват минимальной ошибки.

[199] Размеры шага могут выбираться на 1404 для диапазонов значений, выбранных для каждой степени (bkx, bkm, bkmFilt). В аспекте размер шага для каждого фактора может выбираться на основе любого одного или более из по меньшей мере нескольких факторов, в том числе, но не только: предполагаемой чувствительности IF–значений, вычисленных выше, к изменениям каждого фактора; подходящего общего числа комбинаций степеней, используемых для того, чтобы вычислять IF, с учетом факторов, включающих в себя доступные вычислительные ресурсы, приемлемые времена обработки данных или любые другие соответствующие факторы; и любого другого подходящего критерия для размера шага.

[200] В различных аспектах размеры шага могут составлять идентичное значение для всех степеней (bkx, bkm, bkmFilt). В качестве неограничивающего примера размер шага для всех степеней может составлять 0,5. В различных других аспектах размеры шага могут быть постоянными для всех значений одной степени (bkx, bkm, bkmFilt), но размеры шага, выбранные для каждой степени, могут отличаться между различными степенями. В качестве неограничивающего примера, выбранный размер шага для bkx может составлять 0,01, и выбранный размер шага для bkm и bkmFilt может составлять 0,6. В различных дополнительных аспектах, размер шага в пределах одной или более степеней может варьироваться в диапазоне значений для каждой степени. В этих различных дополнительных аспектах размер шага может уменьшаться в поддиапазонах значений для степени, для которой IF, вычисленный выше, прогнозируется как более чувствительный к незначительным изменениям этой степени. Неограничивающие примеры подходящих варьирующихся размеров шага в диапазоне значений для одной степени включают в себя: различные размеры шага, выбранные пользователем, случайные размеры шага, линейное увеличение и/или уменьшение размера шага, нелинейное распределение различных размеров шага, к примеру, логарифмическое распределение, экспоненциальное распределение либо любое другое подходящее нелинейное распределение размеров шага.

[201] Выбранные диапазоны экспонент вместе с выбранными размерами шага могут использоваться для того, чтобы формировать векторы потенциальных значений bkx, bkm, bkmFilt. Для каждой комбинации экспонент из всех векторов IF вычисляется из измерений Flr, DR_ex, DR_em и DR_em,filtered с использованием вышеприведенного уравнения. Для каждой комбинации экспонент, вычисляется множество IF–значений, при этом каждое IF–значение соответствует одному из циклов сбора данных. В качестве неограничивающего примера с использованием векторов потенциальных экспонент, перечисленных выше, должно вычисляться общее количество 405 (5*9*9) множества IF–сигналов.

[202] В аспекте множество комбинаций потенциальных экспонент могут оцениваться, чтобы выбирать одну комбинацию экспонент из упомянутого множества, которую следует назначать для использования в последующих коррекциях диффузионной отражательной способности, вычисленных с использованием вышеприведенного уравнения. Оценка ошибки скорректированных данных Flr–сигналов (т.е. данных IF–сигналов, вычисленных с использованием вышеприведенного уравнения), может вычисляться. Любая оценка ошибки может вычисляться, в том числе, но не только, величина, связанная с оставшимися данными IF–сигналов относительно приближения по кривой данных IF–сигналов. Любой тип известного способа приближения по кривой может использоваться для того, чтобы выполнять приближение по кривой данных IF–сигналов, в том числе, но не только, одноэкспоненциальное приближение по кривой. Без ограничения конкретной теорией, считается, что скорость очищения экзогенного флуоресцентного агента, такого как MB–102, из почек предположительно должна представлять собой постоянное экспоненциальное затухание, характеризуемое посредством постоянной RDTC времени затухания почечной функции.

[203] Собственная автофлуоресценция (IF_auto) в таком случае является просто средним или медианой _IFbkrnd.

Автофлуоресцентный сигнал, Flr_auto, затем проецируется посредством выполнения обратной фоновой коррекции диффузионной отражательной способности, следующим образом:

Этот автофлуоресцентный сигнал, Flr_auto, затем удаляется из измеренного флуоресцентного сигнала, , чтобы определять собственную флуоресценцию (IF_agent) агента, конкретно представляющую излучение с длиной волны эмиссии, испускаемое посредством экзогенного флуоресцентного агента.

[204] Без ограничения конкретной теорией измерения флуоресценции, полученные посредством системы 200, которые используются для того, чтобы определять почечную функцию, включают в себя фотоны с длиной волны эмиссии, которые обнаруживаются посредством второго детектора 224 (фильтрованного) излучения. Эти фотоны с длиной волны эмиссии испускаются посредством экзогенного флуоресцентного агента, введенного в ткани пациента в ответ на освещение посредством фотонов с длиной волны возбуждения. Фотоны с длиной волны эмиссии проходят из флуоресцентного источника (т.е. экзогенного флуоресцентного агента) во второй детектор 224 (фильтрованного) излучения через третью область 210 кожи пациента. Тем не менее, излучение с длиной волны эмиссии, которое обнаруживается посредством второго детектора 224 (фильтрованного) излучения, также может включать в себя автофлуоресценцию, испускаемую посредством эндогенных хромофоров, таких как кератин и коллаген, в тканях пациента, а также сквозное прохождение излучения с длиной волны возбуждения через оптический фильтр 244 второго детектора 224 излучения. Фотоны с длиной волны возбуждения, которые вызывают флуоресценцию экзогенного флуоресцентного агента, формируются посредством первого источника 218 излучения и направляются в первую область 206 кожи пациента. Если оптические свойства кожи пациента (рассеивание и/или поглощение) варьируются за временной интервал, в котором получаются данные детекторов, используемые для того, чтобы определять почечную функцию (т.е. от нескольких часов примерно до 24 часов или более), точность измерений флуоресценции может затрагиваться, как пояснено выше.

[205] В течение каждого цикла измерения в аспекте система 200 может направлять излучение в первую область 206 кожи пациента с импульсом излучения с длиной волны эмиссии и импульсом излучения с длиной волны возбуждения в чередующейся последовательности и может обнаруживать все излучение, появляющееся из второй области кожи пациентов, с использованием первого детектора 222 (нефильтрованного) излучения, и часть излучения, появляющегося из третьей области 210 кожи пациента, с использованием второго детектора 224 (фильтрованного) излучения. Интенсивность излучения, обнаруженная посредством каждой комбинации освещения по длине волны возбуждения и эмиссии первой области 206 и обнаружения посредством детекторов 222/224 нефильтрованного/фильтрованного излучения, содержит информацию не только относительно концентрации экзогенного флуоресцентного агента в тканях пациента, но также и информацию относительно оптических свойств кожи пациента.

Таблица 2. Измерения с помощью детекторов излучения после коррекций флуктуации температуры и мощности

Длина волны освещения Первый (опорный) детектор
Нефильтрованного излучения Второй (первичный) детектор фильтрованного излучения Длина волны возбуждения Длина волны эмиссии

[206] Первичное измерение флуоресценции представляет собой , интенсивность флуоресцентного излучения, измеренную в закрытом фильтрами детекторе.

[207] Измерение диффузионной отражательной способности представляет распространение фотонов в не закрытое фильтрами плечо и состоит главным образом из возбуждающих фотонов.

[208] и представляют распространение только эмиссионных фотонов.

[209] Ссылаясь на таблицу 2, интенсивность излучения, измеренная посредством второго детектора 224 (фильтрованного) излучения во время освещения посредством излучения с длиной волны возбуждения, захватывает необработанную интенсивность излучения, испускаемого посредством экзогенных флуоресцентных агентов (), до коррекций оптических свойств тканей в различных аспектах. После коррекций на основе базового вычитания, как описано выше в данном документе, излучение с длиной волны эмиссии, содержащийся в , предположительно должно исходить преимущественно из экзогенного флуоресцентного агента, только с незначительными вкладами вследствие автофлуоресценции посредством эндогенных флуорофоров, и в силу этого называется . В аспекте если изменение оптических свойств кожи пациента не предполагается, все вклады автофлуоресценции должны вычитаться во время базовой коррекции, описанной выше.

[210] Тем не менее, если оптические свойства кожи пациента изменяются во время сбора данных, немного большая или меньшая автофлуоресценция может появляться из кожи пациента при длине волны эмиссии, в силу этого вводя неопределенность в точность коррекции на основе фонового вычитания, выполняемой ранее. Помимо этого различные оптические свойства кожи дополнительно могут изменять интенсивность излучения при длине волны возбуждения, достигающего экзогенного флуоресцентного агента, за счет этого изменяя величину энергии, поглощенной посредством экзогенного флуоресцентного агента, и интенсивность наведенной флуоресценции из экзогенного флуоресцентного, испускаемого в ответ на освещение посредством излучения с длиной волны возбуждения. В различных аспектах три оставшихся измерения излучения обеспечивают мониторинг оптических свойств кожи пациента и выдают данные, которые могут использоваться для того, чтобы регулировать с учетом изменений оптических свойств кожи пациента, в том числе эффектов автофлуоресценции и пропускания излучения возбуждающей волны.

[211] Снова ссылаясь на таблицу 2, интенсивность излучения, измеренная посредством первого детектора 222 (нефильтрованного опорного) излучения во время освещения посредством излучения с длиной волны возбуждения, захватывает показатель диффузионной отражательной способности излучения с длиной волны возбуждения, распространяемого через кожу пациента (). Хотя первый детектор 222 излучения выполнен с возможностью обнаруживать излучение с длиной волны возбуждения и длиной волны эмиссии, интенсивность излучения с длиной волны возбуждения составляет порядки величины, превышающие интенсивность излучения с длиной волны эмиссии, в результате более низкой эффективности формирования излучения через флуоресценцию. В различных аспектах пропорция излучения с длиной волны эмиссии в пределах предположительно является пренебрежимо малой. В других аспектах пропорция излучения с длиной волны эмиссии в пределах оценивается и вычитается. Без ограничения конкретной теорией, поскольку интенсивность излучения с длиной волны возбуждения, направленного в кожу пациента, предположительно является относительно постоянной с пренебрежимо малыми потерями вследствие поглощения посредством экзогенного флуоресцентного агента, и подвергается коррекциям уровня мощности, как описано выше в данном документе, служит в качестве эталонного измерения, чтобы оценивать изменения оптических свойств кожи пациента относительно излучения с длиной волны возбуждения.

[212] Интенсивность излучения, измеренная посредством первого детектора 222 (нефильтрованного опорного) излучения во время освещения посредством излучения с длиной волны эмиссии, захватывает показатель диффузионной отражательной способности излучения с длиной волны эмиссии, распространяемого через кожу пациента (DR_em). Без ограничения конкретной теорией, поскольку экзогенный флуоресцентный агент не вызывается для того, чтобы испускать излучение с длиной волны эмиссии вследствие отсутствия освещения по длине волны возбуждения в течение этой фазы цикла сбора данных, и поскольку интенсивность излучения с длиной волны эмиссии, направленного в кожу пациента, является относительно постоянной и подвергается коррекциям уровня мощности, как описано выше в данном документе, служит в качестве эталонного измерения, чтобы оценивать изменения оптических свойств кожи пациента относительно излучения с длиной волны эмиссии.

[213] Интенсивность излучения, измеренная посредством второго детектора 224 (фильтрованного) излучения во время освещения посредством излучения с длиной волны эмиссии, захватывает второй показатель диффузионной отражательной способности излучения с длиной волны эмиссии, распространяемого через кожу пациента (DR_em,filtered). В одном аспекте DR_em,filtered подчиняется допущениям, идентичным допущениям для DR_em, как описано выше. Помимо этого, DR_em,filtered обеспечивает средство оценки гетерогенности оптических свойств ткани. Поскольку DR_em,filtered измеряется посредством второго детектора 224 излучения, выполненного с возможностью обнаруживать излучение, появляющееся из кожи пациента в третьей области 210 (см. фиг. 2), интенсивность излучения, измеренная в DR_em,filtered, распространяется вдоль оптического пути через кожу пациента, который отличается от оптического пути, проходимого посредством излучения, измеренного в DR_em. Без ограничения конкретной теорией, поскольку расстояния первой апертуры 1004 для детектора и второй световой апертуры 2006, через которую излучение доставляется в первый и второй детекторы 222/224 излучения, соответственно, проектируются таким образом, что они являются равноотстоящими от апертуры 1002 для доставки излучения (см. фиг. 10), все разности между DR_em,filtered и DR_em предположительно представляют собой результат гетерогенности для оптических свойств кожи, обходимой посредством двух различных оптических путей.

Коррекция сквозного прохождения излучения с длиной волны возбуждения

[214] В одном аспекте, служит в качестве основы для оценки сквозного прохождения излучения с длиной волны возбуждения во втором детекторе 224 (фильтрованного опорного) излучения, используемой в качестве части способа удаления эффектов варьирования фонового сигнала, описанного в данном документе. Без ограничения конкретной теорией, предполагается, что величина сквозного прохождения излучения с длиной волны возбуждения во втором детекторе 224 (фильтрованного опорного) излучения является пропорциональной –сигналу, и что эта пропорция затрагивается исключительно посредством связанных с устройством факторов, а не факторов, связанных с оптическими свойствами кожи пациента. Как результат, пропорция –сигнала, представляющего излучение сквозного прохождения, предположительно является постоянной, как описано ниже.

[215] В одном аспекте сквозное прохождение излучения с длиной волны возбуждения (ExLT), включенное в необработанный флуоресцентный сигнал ( ), предположительно составляет постоянную долю C_ExLT –сигнала согласно уравнению (21):

уравнение (21)

– где является конкретным для головки датчика коэффициентом калибровки.

[216] В одном аспекте, получается посредством вычисления отношения между возбуждающим излучением, обнаруженным посредством первого и второго световых детекторов 222/224 (Det1/Det2) на нелюминесцирующем оптическом фантоме согласно уравнению (22):

уравнение (22)

[217] В другом аспекте возбуждающее излучение, достигающее детектора фильтрованного излучения, предположительно должно отличаться от излучения, достигающего детектора нефильтрованного излучения, вследствие гетерогенности тканей. В этом аспекте отношение излучения с длиной волны эмиссии в каждом детекторе используется для того, чтобы корректировать эту гетерогенность.

[218] В различных аспектах коэффициент калибровки может быть конкретным для отдельной головки 204 датчика, либо может быть применимым ко всем головкам 204 датчика системы 200 в зависимости от различных факторов, в том числе, но не только, технологических допусков. В аспекте, если система 200 используется для того, чтобы получать, , и исходят из нефлуоресцентного, гомогенного фантома в контексте системы 200, как описано выше. Следует отметить, что уравнение (22) предполагает то, что ткань, отслеживаемая посредством системы 200, является гомогенной.

[219] В аспекте сквозное прохождение (ExLT) излучения с длиной волны возбуждения, определенное посредством уравнения (21), может вычитаться из необработанного флуоресцентного сигнала (), чтобы получать скорректированный флуоресцентный сигнал F_photons, как описано в уравнении (23):

уравнение (23)

[220] Фиг. 17A является графиком необработанного флуоресцентного сигнала (, синяя линия) и соответствующего сквозного прохождения излучения с длиной волны возбуждения (ExLT, красная линия), определенных с использованием уравнения (23), полученного посредством системы 200 в одном аспекте до и после инъекции экзогенного флуоресцентного агента. Как проиллюстрировано на фиг. 17A, ExLT–сигнал варьируется в течение сбора данных. Фиг. 17B является графиком, сравнивающим необработанный флуоресцентный сигнал (, синяя линия) и флуоресцентный сигнал с удаленным сквозным прохождением излучения с длиной волны возбуждения (, зеленая линия), как описано выше в уравнении (23).

[221] В одном аспекте необработанные флуоресцентные сигналы сначала корректируются, чтобы удалять эффекты сквозного прохождения излучения с длиной волны возбуждения с использованием уравнения (23). В этом аспекте последующие коррекции, чтобы удалять эффекты автофлуоресценции, реализуются с использованием скорректированного флуоресцентного сигнала в качестве основы, как описано ниже.

Коррекция сквозного прохождения при флуоресценции

[222] Без ограничения конкретной теорией, излучение, обнаруженное посредством детектора нефильтрованного излучения во время освещения посредством излучения при длине волны возбуждения, представляет собой смесь диффузионной отражательной способности излучения с длиной волны возбуждения и излучения из флуоресценции агента. В одном аспекте диффузионная отражательная способность предположительно является существенно более интенсивной, чем флуоресценция, так что доля флуоресценции в измерении помощью детектора нефильтрованного излучения является пренебрежимо малой.

[223] В другом аспекте вклад флуоресценции в измерении с помощью детектора нефильтрованного излучения может быть не пренебрежимо малой. В качестве неограничивающего примера, фиг. 27 является графиком, показывающим и за целый день в отсутствие введения экзогенного флуоресцентного агента. Тем не менее, как проиллюстрировано на фиг. 28, –сигнал случайно показывает рассеяние через флуоресценцию, как указывается посредством коррелированного повышения сигналов после введения агента в кровотоке пациента.

[224] В одном аспекте, часть сигналов возбуждения на основе диффузионной отражательной способности вследствие только возбуждающих фотонов удаляется из необработанного –сигнала согласно уравнению (24):

уравнение (24)

[225] В различных аспектах, коэффициент эмпирически определяется с использованием взаимосвязи между измеренной величиной сквозного прохождения () при флуоресценции для –сигнала, относительно гетерогенности тканей, как выражается посредством отношения (см. пояснение ниже). В одном аспекте измерения могут получаться из множества исследуемых. В качестве неограничивающего примера, фиг. 29 является графиком, обобщающим взаимосвязь между эмпирически определенными и , извлекаемыми из базы данных из 33 пациентов. В этом аспекте эта эмпирически извлекаемая взаимосвязь проверена на нескольких наборах данных пациента и выявлена как согласованная. Коэффициент коррекции задается таким образом, чтобы включать взаимосвязь между гетерогенностью тканей и величиной сквозного прохождения при флуоресценции, как задано ниже:

уравнение (25)

[226] В одном аспекте уравнение (25) включает в себя p1=0,6138 и p2=0,01095, как определено посредством взвешенного линейного приближения биквадратов к взаимосвязи, проиллюстрированной на фиг. 29.

[227] В другом аспекте, определяется посредством получения измерений для оптических фантомов, предоставляемых с увеличением концентраций флуоресценции, причем только изменяемые сигналы обусловлены концентрацией концентрации экзогенного флуоресцентного агента.

Изоляция флуоресценции и диффузионной отражательной способности при длине волны возбуждения

[228] В различных аспектах число фотонов вследствие или DR_ex или Flr для детектора фильтрованного или нефильтрованного излучения зависит от направленности излучения и коэффициента усиления каждого детектора при обнаруженной длине волны, как показано ниже:

уравнение (26)

уравнение (27)

– где коэффициенты A₁, A₂, B₁ и B₂ включают в себя направленность и коэффициент усиления. В качестве неограничивающего примера, A₁ может предоставляться в форме уравнения (28):

уравнение (28)

– где и являются направленностью и коэффициентами усиления детектора SPM1 при длине волны освещения в 450 нм.

[229] В одном аспекте фотонные сигналы могут быть изолированы, как выражается в уравнениях (29) и (30):

уравнение (29)

уравнение (30)

[230] В различных аспектах постоянные члены перед фотонными сигналами, такие как , не требуются, поскольку мониторы почечной функции, как раскрыто в данном документе, измеряют скорость изменения собственной флуоресценции (IF), как выражается посредством уравнения (31):

уравнение (31)

[231] В одном аспекте, члены (или ) и (или ) определяются экспериментально, чтобы изолировать и, соответственно, как описано выше.

Коррекция автофлуоресценции

[232] В различных аспектах способ коррекции измеренной флуоресценции, чтобы удалять варьирующиеся во времени эффекты фона, дополнительно может включать в себя удаление эффектов автофлуоресценции в дополнение к удалению эффектов сквозного прохождения при длине волны возбуждения. Автофлуоресценция при использовании в данном документе означает излучение с длиной волны эмиссии, сформированный посредством эндогенных хромофоров, таких как кератин и коллаген, в ответ на освещение посредством излучения с длиной волны возбуждения. В различных аспектах автофлуоресценция может варьироваться в течение сбора данных измерений флуоресценции с использованием систем и способов, описанных в данном документе. Без ограничения конкретной теорией, изменения оптических свойств кожи пациента, к примеру, изменения концентрации хромофоров, таких как гемоглобин и/или меланин, может вызывать варьирование уровней автофлуоресценции.

[233] Фиг. 18 является графиком, обобщающим измерения необработанной флуоресценции (, синяя линия), полученной в течение фонового интервала, заданного в данном документе в качестве интервала до инъекции экзогенного флуоресцентного агента пациенту 202, когда ткани пациента предположительно не должны содержать экзогенные флуоресцентные агенты. Также на фиг. 18 показан сигнал, получающийся в результате удаления эффектов сквозного прохождения излучения с длиной волны возбуждения (ExLT) из с использованием уравнения (5), как описано выше. Оставшийся флуоресцентный сигнал, обнаруженный в течение фонового интервала, показанного как зеленая линия на фиг. 18, предположительно может быть обусловлен автофлуоресценцией в различных аспектах.

[234] В одном аспекте собственная автофлуоресценция (IF_auto), заданная здесь в качестве измеренной флуоресценции при длине волны эмиссии, обусловленной только излучением посредством эндогенных хромофоров, таких как кератин и коллаген, может вычисляться как медианное значение скорректированного флуоресцентного сигнала (см. уравнение 23), полученные в течение фонового интервала согласно уравнению (32).

уравнение (32)

– где endBackground является индексом сбора данных в наборе данных, соответствующем концу фонового интервала непосредственно перед инъекцией экзогенного флуоресцентного агента.

[235] В аспекте автофлуоресценция предположительно может быть относительно стабильной в течение всего процесса сбора данных, включающего в себя интервал после инъекции экзогенного флуоресцентного агента. В этом аспекте эффект автофлуоресценции может удаляться посредством вычитания значения , полученного в уравнении (32), из скорректированного флуоресцентного сигнала , как выражается в уравнении (33):

уравнение (33)

– где IF_agent обозначает собственную флуоресценцию, конкретно представляющую излучения с длиной волны эмиссии, испускаемый посредством экзогенного флуоресцентного агента.

[236] Фиг. 19A является графиком, обобщающим различные измерения, полученные в течение фонового интервала: необработанную флуоресценцию (), (красная линия), DR_em (оранжевая линия) и DR_em,filtered (фиолетовая линия). Помимо этого, собственная автофлуоресценция (IF_auto, зеленая линия), вычисленная с использованием уравнения (32), также показана на фиг. 19A. В течение фонового интервала, показанного на фиг. 19A, все величины являются относительно стабильными по значению.

[237] Фиг. 19B является графиком, обобщающим измерения диффузионного отражения, показанные на фиг. 19A: (красная линия), DR_em (оранжевая линия) и DR_em,filtered (фиолетовая линия). В течение получения измерений флуоресценции после инъекции экзогенного флуоресцентного агента (т.е. после времени около 9:07, как показано на фиг. 18), измерения диффузионного отражения снижаются значительным образом, что указывает то, что оптические свойства кожи пациента, которые оказывают влияние на измеренный сигнал из автофлуоресценции, также могут изменяться в течение этого периода времени.

[238] В дополнительном аспекте измерения диффузионной отражательной способности могут использоваться для того, чтобы проецировать базовый автофлуоресцентный сигнал для полного периода измерений, в силу этого учитывая изменения оптических свойств кожи пациента в ходе всех измерений данных. В одном аспекте, измерения диффузионного отражения могут использоваться для того, чтобы масштабировать скорректированный флуоресцентный сигнал с возможностью учитывать изменения оптических свойств кожи пациента, что приводит к собственной флуоресценции. В этом аспекте, чтобы корректировать измерения флуоресценции, полученные после инъекции экзогенного флуоресцентного агента, собственная автофлуоресценция (IF_auto), вычисленная из уравнения (32), может вычитаться из комбинированной собственной флуоресценции IF_AgentAndAuto, полученной из уравнения (33), как выражается в уравнении (34):

уравнение (34)

[239] В одном аспекте подблок 1306 коррекции фона может предоставлять способ 2000 коррекции фона, как обобщено на блок–схеме с фиг. 20. Способ 2000 может включать в себя выполнение коррекции на 2002, чтобы удалять эффекты сквозного прохождения излучения с длиной волны эмиссии во втором детекторе 224 (фильтрованного опорного) излучения, как описано в вышеприведенных уравнениях (29), (30) и (31). Способ 2000 дополнительно может включать в себя оценку уровня автофлуоресценции (IF_auto) на 2004 из анализа измерений, полученных в течение фонового интервала, как описано в вышеприведенном уравнении (32). Способ 2000 дополнительно может включать в себя выполнение коррекции на 2006, чтобы удалять эффекты автофлуоресценции из измерений флуоресценции, как описано в вышеприведенном уравнении (33). Фактически, автофлуоресцентный сигнал IF_auto проецируется вперед на последующие измерения флуоресценции и удаляется на 2006. Собственная флуоресценция IF_agent, получающаяся в результате удаления фоновых эффектов из измерений необработанной флуоресценции, может преобразовываться посредством подблока 1310 RDTC–вычисления, как описано ниже, в параметр, включающий в себя, но не только, скорость клубочковой фильтрации (GFR) и/или постоянную времени затухания почечной функции (RDTC), представляющую почечную функцию.

e) Подблок обнаружения отказов

[240] Снова ссылаясь на фиг. 13, блок 236 обработки контроллера 212 дополнительно может включать в себя подблок 1312 обнаружения отказов, выполненный с возможностью отслеживать функцию источников 218/220 излучения и детекторов 222/224 излучения и сообщать пользователю в отношении всех нерегулярностей обнаруженных отказов в системе 200 через блок 216 отображения. В различных аспектах подблок 1312 обнаружения отказов может обеспечивать базовую идентификацию состояний отказа и уведомления посредством анализа уровней сигнала, принимаемых из источников 218/220 излучение и детекторов 222/224 излучения и связанных дополнительных температурных датчиков 228 и дополнительных детекторов 226 излучения головки 204 датчика (см. фиг. 2). В различных аспектах абсолютные величины сигналов (см. уравнение (1)) и средние сигналы могут использоваться для того, чтобы определять пиковые и надирные уровни модуляции светодиодных источников 218/220 излучения. Надир сигнала, заданного в данном документе в качестве среднего сигнала минус половина сигнала полного размаха, может использоваться для того, чтобы отслеживать окружающие уровни излучения в одном аспекте. Без ограничения конкретной теорией дополнительные вклады в надирных уровнях модулированных сигналов, такие как смещение постоянного тока усилителя, могут игнорироваться как небольшие и постоянные относительно вкладов пропускания окружающего излучения. В аспекте если обнаруженные окружающие уровни излучения регистрируются сверх примерно одной четверти высокоскоростного ADC–диапазона 1102 при низком коэффициенте усиления усилителя детектора, уведомление по окружающему излучению выдается пользователю через блок 216 отображения.

[241] В различных других аспектах насыщенность детекторов для детекторов 222/224 излучения также может отслеживаться посредством подблока 1312 обнаружения отказов. В этих других аспектах насыщенность может отслеживаться посредством вычисления пикового значения сигнала, заданного в данном документе в качестве значения среднего сигнала плюс половина сигнала полного размаха. Если пиковое значение сигнала попадает в пределы 5% от насыщенности ADC–диапазона, подблок 1312 обнаружения отказов может выдавать уведомление по насыщенности пользователю через блок 216 отображения. Если событие насыщенности обнаруживается посредством подблока 1312 обнаружения отказов, окружающий уровень излучения затем может проверяться, чтобы определять то, связано или нет событие насыщенности с насыщенностью окружающим излучением, заданной в данном документе в качестве события насыщенности, возникающего одновременно с уведомлением по окружающему излучению, как описано выше. Если событие насыщенности окружающим излучением обнаруживается, подблок 1312 обнаружения отказов выдает уведомление по насыщенности окружающим излучением пользователю через блок 216 отображения, и сбор данных посредством блока 234 сбора данных продолжается в этом состоянии уведомления, чтобы позволять пользователю разрешать условие. Если обнаруживается событие насыщенности, которое не связано с избытком окружающего излучения, подблок 1312 обнаружения отказов может передавать в служебных сигналах в блок 232 управления детекторами излучения необходимость выполнять регулирование коэффициента усиления детектора, и/или может передавать в служебных сигналах в блок 230 управления источниками излучения необходимость выполнять регулирование для источника 1126 тока в светодиодах, чтобы регулировать интенсивность свечения светодиодов. В различных аспектах подблок 1312 обнаружения отказов выдает уведомление пользователю через блок отображения, чтобы сообщать либо событие насыщенности окружающим излучением, либо событие насыщенности, не связанное с избытком окружающего излучения. В некоторых аспектах если событие насыщенности обнаруживается, но автоматическое регулирование коэффициента усиления деактивировано пользователем, когда система 200 выполнена в режиме проектирования, как описано выше, пользователь также уведомляется через блок отображения.

e) Подблок выбора периода после введения агента

[242] Снова ссылаясь на фиг. 13, блок 236 обработки дополнительно может включать в себя подблок 1308 периода после введения агента, выполненный с возможностью автоматически идентифицировать часть набора данных измерений, которая соответствует периоду после введения агента как описано в данном документе ниже.

[243] Фиг. 21 является графиком измерений флуоресценции, полученных от пациента за период примерно 10 часов после инъекции экзогенного флуоресцентного агента, такого как MB–102, после периода 2102 перед инъекцией примерно в 3 часа. Ссылаясь на фиг. 21, базовый период 2102 перед инъекцией характеризуется посредством относительно низкого и стабильного уровня флуоресценции, вероятно вследствие отсутствия экзогенного флуоресцентного агента в крови пациента. После инъекции 2103 экзогенного флуоресцентного агента, измерения флуоресценции демонстрируют резкое увеличение 2106 до пиковой концентрации 2108, после чего демонстрируется относительно плавное экспоненциальное снижение обратно до фоновых уровней флуоресценции в почках, которые выводят экзогенный флуоресцентный агент из крови пациента. Без ограничения конкретной теорией, считается, что введенный экзогенный флуоресцентный агент, вероятно, хорошо смешивается после того, как количество времени в экспоненциальном снижении концентрации истекло.

[244]

Снова ссылаясь на фиг. 21, после того, как экзогенный флуоресцентный агент, такой как MB–102, введен в кровоток пациента, экзогенный флуоресцентный агент подвергается периоду достижения равновесия диффузии из кровотока в остальную часть внеклеточных тканей пациента. После инъекции агента 2103, временной профиль флуоресцентного сигнала может характеризоваться в качестве профиля с двумя экспоненциальными сигналами, описанного посредством уравнения (35):

уравнение (35)

при этом C₀ является базовым сигналом, который типично удаляется посредством базового вычитания, как описано выше.

[245] Снова ссылаясь на фиг. 21, как только диффузия экзогенного флуоресцентного агента во внеклеточные ткани пациента достигает квазиустановившегося стационарного состояния, область 2110 после достижения равновесия достигается, и флуоресцентный сигнал может характеризоваться в качестве линейного затухания. Без ограничения конкретной теорией область 2110 после достижения равновесия набора данных измерений предположительно должна характеризоваться в качестве временной области набора IF–данных, которая, после логарифмического преобразования, хорошо описывается посредством линейного уравнения. В одном аспекте, область после достижения равновесия хорошо описывается посредством уравнения (36):

уравнение (36)

[246] В аспекте, подблок 1308 выбора периода после введения агента может идентифицировать период 2110 после достижения равновесия автоматически посредством выполнения однократного экспонентного приближения по кривой в других частях набора IF–данных и анализа ассоциированных ошибок приближения по кривой для каждой из других частей. В различных аспектах, подблок 1308 выбора периода после введения агента может выбирать самую раннюю возникающую часть набора IF–данных, в которой ошибка приближения по кривой, связанная с одноэкспонентным приближением по кривой, опускается ниже порогового значения, в качестве начальной части после достижения равновесия набора IF–данных, подходящей для коррекции и анализа данных, как описано выше. Любой аналитический способ, подходящий для сравнения связывания ошибок приближения по кривой с одноэкспоненциальными приближениями по кривой других частей набора IF–данных, может использоваться в подблоке 1308 выбора периода после введения агента, в том числе, но не только, линейное приближение по кривой частей набора IF–данных, попадающих в перекрывающиеся или неперекрывающиеся окна данных, и сравнение ошибок приближения по кривой соответствующих окон данных. В аспекте, подблок 1308 выбора периода после введения агента может формировать по меньшей мере один сигнал, выполненный с возможностью передавать в служебных сигналах временной диапазон в наборе IF–данных, соответствующем периоду 2110 после достижения равновесия, в подблок 1310 RDTC–вычисления, чтобы обеспечивать возможность выбора подходящей части набора IF–данных для коррекции и анализа, как раскрыто в данном документе.

[247] В другом аспекте линейное приближение и двухэкспоненциальное приближение к IF–данным могут сравниваться. В этом другом аспекте, достижение равновесия может идентифицироваться как полное, как только ошибка приближения является эквивалентной (скорректирована на предмет дополнительных степеней свободы в двукратном экспоненциальном приближении).

f) Подблок RDTC–вычисления

[248] В различных аспектах система 200 выполнена с возможностью преобразовывать различные измерения из детекторов 222/224 излучения и связанных источников 218/220 излучения и других тепловых и светочувствительных датчиков в скорректированный собственный флуоресцентный (IF) сигнал, соответствующий обнаруженной флуоресценции, обусловленной только испусканием флуоресценции посредством экзогенного флуоресцентного агента при длине волны эмиссии, в ответ на освещение посредством излучения при длине волны возбуждения. В различных аспектах экспоненциальное снижение IF–сигналов во время полученной после введения агента части набора IF–данных может анализироваться с возможностью отслеживать и количественно определять почечную функцию.

[249] В одном аспекте экспоненциальное снижение IF–сигналов во время полученной после введения агента части набора IF–данных может преобразовываться в скорость клубочковой фильтрации (GFR), выполненную с возможностью количественно определять почечную функцию. В другом аспекте экспоненциальное снижение IF–сигналов во время части после достижения равновесия набора IF–данных может преобразовываться в постоянную времени затухания почечной функции (RDTC), также выполненную с возможностью количественно определять почечную функцию. В другом аспекте экспоненциальное снижение IF–сигналов во время части после достижения равновесия набора IF–данных может преобразовываться в темп затухания почечной функции, также выполненный с возможностью количественно определять почечную функцию.

[250] Снова ссылаясь на фиг. 13, блок 236 обработки дополнительно может включать в себя подблок 1310 RDTC–вычисления, выполненный с возможностью автоматически преобразовывать IF–сигналы в постоянную времени затухания почечной функции (RDTC). При использовании в данном документе постоянная времени затухания почечной функции (RDTC) задается как постоянная времени, связанная с одноэкспоненциальным затуханием после достижения равновесия, описанным в уравнении (36) выше. В одном аспекте после точного базового вычитания посредством подблока 1304 базового вычитания постоянная τ времени затухания почечной функции может вычисляться посредством выполнения линейной регрессии для (логарифмических (IF)) логарифмически преобразованных данных IF–сигналов, как описано в уравнении (37):

уравнение (37)

[251] В различных аспектах подблок 1310 RDTC–вычисления может формировать сигналы, выполненные с возможностью формировать отображение вычисленного RDTC с использованием блока 216 отображения. Отображение вычисленного RDTC может выдаваться в блок 216 отображения в любом подходящем формате, в том числе, но не только, как: график RDTC в качестве функции от времени, одно дискретное RDTC–значение, таблица RDTC–значений в качестве функции от времени, отображение с цветовым кодированием или другое графическое представление, выполненное с возможностью указывать то, вычисленное RDTC может классифицироваться как нормальное/работоспособное, анормальное, высокое, низкое и какая–либо другая подходящая классификация. В различных других аспектах любой из графических форматов, описанных выше, может непрерывно или прерывисто обновляться по мере того, как дополнительные данные получаются и анализируются. В одном аспекте подблок 1310 RDTC–вычисления может вычислять RDTC, как описано выше, в неперекрывающихся и/или перекрывающихся окнах в наборе IF–данных.

[252] В другом аспекте подблок 1310 RDTC–вычисления может преобразовывать RDTC в скорость клубочковой фильтрации (GFR) с использованием известных способов. В этом аспекте RDTC может инвертироваться и умножаться на наклон, приводя к cGFR, прогнозированию GFR, которое может корректироваться в зависимости от размера тела (например, площади поверхности или объема распределения тела).

v) Память

[253] Снова ссылаясь на фиг. 2, контроллер 212 системы 200 дополнительно может включать в себя память 242, выполненное с возможностью упрощать хранение данных в системе 200. В некоторых вариантах осуществления, память 242 включает в себя множество компонентов хранения данных, таких как, но не только, жесткий диск, флэш–память, оперативное запоминающее устройство и магнитный или оптический диск. Альтернативно или дополнительно, память 242 может включать в себя удаленное устройство хранения данных, такое как сервер 212, поддерживающий связь с контроллером. Память 242 сохраняет по меньшей мере одну компьютерную программу, которая, при приеме посредством по меньшей мере одного процессора инструктирует упомянутый по меньшей мере один процессор выполнять любую из функций контроллера 212, описанного выше. В одной реализации, память 242 может представлять собой или содержать машиночитаемый носитель, такой как устройство на гибких дисках, жесткий диск, устройство на оптических дисках или устройство на магнитной ленте, флэш–память либо другое аналогичное полупроводниковое запоминающее устройство или матрицу устройств, включающих в себя устройства в сети хранения данных, или другие конфигурации. Компьютерный программный продукт может материально осуществляться в носителе информации. Компьютерный программный продукт также может содержать инструкции, которые, при выполнении, выполняют одну или более функций, таких как функции, описанные в данном документе. Носитель информации может представлять собой энергонезависимый компьютерно– или машиночитаемый носитель, такой как память 242 или запоминающее устройство в процессоре 238.

[254] В различных аспектах система 200 может записывать необработанные измерения и обработанные данные в последовательность файлов. Каждый файл может содержать заголовок, который содержит информацию относительно оператора, прибора и сеанса. Каждый экспериментальный сеанс записывает набор файлов в отдельную папку для каждой головки датчика, используемой в этом сеансе. Файл необработанных данных может содержать синфазные, квадратурные и средние измерения из детекторов и мониторов в течение активных периодов светодиодов с длиной волны возбуждения и с длиной волны эмиссии, наряду с настройками коэффициентов усиления светодиодов и детекторов во время сбора данных.

[255] В различных других аспектах файл обработанных данных может содержать измерения флуоресценции и диффузионной отражательной способности после вычисления и коррекцию абсолютных величин для показаний монитора, наряду с настройками коэффициентов усиления светодиодов и детекторов. Файл данных собственной флуоресценции может содержать измерения собственной флуоресценции, получающиеся в результате коррекции диффузионной отражательной способности необработанных флуоресцентных сигналов. GFR–файл может содержать вычисленную GFR в качестве функции от времени, классифицированную с возможностью указывать то, возникает или нет состояние после достижения равновесия, наряду с доверительными пределами. Файл телеметрии может содержать измерения температуры и напряжения. Файл записей по событиям может содержать пользовательские и автоматически генерируемые записи по событиям.

vi) GUI–блок

[256] Снова ссылаясь на фиг. 2, контроллер 212 может включать в себя GUI–блок 240, выполненный с возможностью принимать множество сигналов, кодирующих различные измеренные и преобразованные данные из других блоков системы в различных аспектах. Помимо этого, GUI–блок может быть выполнен с возможностью формировать сигналы, выполненные с возможностью управлять блоком 216 отображения, чтобы отображать данные, кадры, формы и/или любую другую передачу информации между пользователем и системой 200.

vii) Процессор

[257] Снова ссылаясь на фиг. 2, контроллер 212 дополнительно может включать в себя процессор 238. Процессор 238 может включать в себя любой тип традиционного процессора, микропроцессора или логики обработки, которая интерпретирует и выполняет инструкции. Процессор 238 может быть выполнен с возможностью обрабатывать инструкции для выполнения в контроллере 212, включающие в себя инструкции, сохраненные в памяти 242 для того, чтобы отображать графическую информацию для GUI на внешнем устройстве ввода/вывода, таком как блок 216 отображения, соединенный с высокоскоростным интерфейсом. В других реализациях, несколько процессоров и/или несколько шин могут использоваться, надлежащим образом, наряду с несколькими запоминающими устройствами и типами запоминающего устройства. Кроме того, несколько контроллеров 212 могут соединяться с каждым устройством, обеспечивающим части необходимых операций для того, чтобы обеспечивать функции системы 200. В некоторых вариантах осуществления, процессор 238 может включать в себя блок 234 сбора данных, блок 232 управления детекторами излучения, блок 230 управления источниками излучения и/или блок 236 обработки.

[258] При использовании в данном документе, процессор, такой как процессор 238, может включать в себя любую программируемую систему, включающую в себя системы с использованием микроконтроллеров, схемы с сокращенным набором команд (RISC), специализированные интегральные схемы (ASIC), логические схемы и любую другую схему или процессор, допускающий выполнение функций, описанных в данном документе. Вышеприведенные примеры представляют собой только пример и в силу этого не имеют намерение каким–либо образом ограничивать определение и/или значение термина «процессор».

[259] Как описано в данном документе, вычислительные устройства и компьютерные системы включают в себя процессор и запоминающее устройство. Тем не менее, любой процессор в компьютерном устройстве, упоминаемом в данном документе, также может означать один или более процессоров, при этом процессор может находиться в одном вычислительном устройстве или во множестве вычислительных устройств, работающих параллельно. Дополнительно, любое запоминающее устройство в компьютерном устройстве, упоминаемом в данном документе, также может означать одно или более запоминающих устройств, при этом запоминающие устройства могут находиться в одном вычислительном устройстве или во множестве вычислительных устройств, работающих параллельно.

C. Функциональный блок

[260] Функциональный блок 214 может быть выполнен с обеспечением пользователя интерфейсом (например, визуальный, аудио–, касания, нажатия кнопок, быстрые прикосновения стилусом и т.д.) с контроллером 212, с тем чтобы управлять работой системы 200. В некоторых вариантах осуществления, функциональный блок 214 дополнительно может соединяться с каждой головкой 204 датчика, чтобы управлять работой каждой головки 204 датчика.

D. Блок отображения

[261] Снова ссылаясь на фиг. 2, система 200 дополнительно может включать в себя блок 216 отображения, выполненный с возможностью позволять пользователю просматривать данные и управляющую информацию системы 200. Блок 216 отображения дополнительно может соединяться с другими компонентами системы 200, такими как головка 204 датчика. Блок 216 отображения может включать в себя видеодисплей, такой как дисплей на электронно–лучевой трубке (CRT), жидкокристаллический дисплей (ЖК–дисплей), дисплей на светоизлучающих диодах (светодиодах) или дисплей на «электронных чернилах». В некоторых вариантах осуществления, блок 216 отображения может быть выполнен с возможностью представлять графический пользовательский интерфейс (например, веб–браузер и/или клиентское приложение) пользователю. Графический пользовательский интерфейс может включать в себя, например, дисплей для GFR–значений, как описано выше, сформированных посредством системы 200, и рабочих данных системы 200

Экзогенные маркеры

[262] Без ограничения конкретной теорией, известно, что молекулы, которые являются очень гидрофильными и имеют размер от небольшого (креатинин, молекулярный вес = 113) до умеренного (инулин, молекулярный вес ~5500), быстро избавляются от системной циркуляции посредством клубочковой фильтрации. В дополнение к этим свойствам, идеальный GFR–агент не должен ни повторно поглощаться, ни секретироваться посредством почечного канальца, должен демонстрировать пренебрежимо малое связывание с плазменными белками и должен иметь очень низкую токсичность. Чтобы конструировать оптические зонды, которые удовлетворяют всем этим требованиям, баланс установлен между фотофизическими свойствами и молекулярным размером и гидрофильностью флуорофора. Например, в то время как гидрофобные цианиновые и индоцианиновые красители поглощают и испускают оптимально в ближнем инфракрасном (NIR) биологическом окне (700–900 нм), гидрофильность не является достаточно высокой, чтобы функционировать в качестве чистых GFR–агентов. Меньшие молекулы красителя могут проще преобразовываться в чрезвычайно гидрофильный вид, требуемый для почечного очищения, но ограниченные π–системы, получающиеся в результате этих химических соединений с более низким молекулярным весом, в общем, обеспечивают одно фотонное возбуждение и испускание в ультрафиолетовом (ультрафиолетовом) спектре.

[263] Чтобы решать фармакокинетические проблемы совместно с улучшением фотофизических свойств, простые производные 2,5–диаминопиразин–3,6–дикарбоновой кислоты выступают в качестве сверхнизкомолекулярных флуоресцентных каркасных систем с ярким испусканием в области от желтого до излучения в красной области электромагнитного спектра. SAR–исследования выполнены с использованием амидо–связанных разновидностей этих производных для одновременной оптимизации GFR–фармакокинетики и фотофизических свойств. Множество гидрофильных функциональностей для обеспечения возможности быстрого почечного очищения этого класса флуорофоров пиразина, включающих в себя углевод, спирт, аминокислоту и различные стратегии на основе PEG–линкера, могут использоваться. PEG–подстановка может использоваться для того, чтобы увеличивать гидрофильность и растворимость, уменьшать токсичность и модулировать агрегирование полученных в результате производных пиразина. Варьирования молекулярного веса и архитектуры (и в силу этого гидродинамического объема) в последовательности умеренно размерных производных PEG–пиразина также могут быть подходящими для использования в качестве эндогенных флуоресцентных агентов.

[264] В одном аспекте экзогенный флуоресцентный агент представляет собой MB–102.

Примеры

[265] Нижеприведенный пример иллюстрирует различные аспекты раскрытых систем и способов.

Пример 1: Головка датчика с расширяющимся кожухом

[266] Фиг. 23 является видом в перспективе головки 204a датчика в другом аспекте. В этом другом аспекте головка 204a датчика включает в себя кожух 600a, сформированный из верхнего кожуха 602a и расширяющегося нижнего кожуха 604a. Площадь поверхности нижнего кожуха 604a расширяется с возможностью формировать увеличенную нижнюю поверхность 608a. Кожух 600a дополнительно включает в себя отверстие 806a под кабель, сформированное через верхний кожух 602a.

[267] Фиг. 24 является видом снизу головки 204a датчика, показывающим нижнюю поверхность 608a кожуха 600a. Нижняя поверхность 608a может включать в себя апертурную пластину 702a, включающую в себя одну или более апертур 704a, выполненных с возможностью пропускать излучение между кожей пациента и источниками излучения и детекторами излучения, содержащимися в кожухе 600. Как проиллюстрировано на фиг. 24, апертуры 704a включают в себя апертуру 1002a для доставки излучения, выполненную с возможностью доставлять освещение, сформированное посредством первого и второго источников 218/220 излучения, в ткани пациента 202, а также первую и вторую апертуру 1004/1006 для детектора, выполненные с возможностью принимать излучение из тканей пациента 202. В одном аспекте нижняя поверхность 608a обеспечивает позиционирование апертур 704a ниже относительно большой зоны, скрытой от условий окружающего освещения посредством нижней поверхности 608a. Это уменьшение рассеянного окружающего излучения, входящего в первую и вторую апертуры 1004/1006 для детектора, уменьшает уровень шума, введенного в измерения интенсивности излучения, полученные посредством первого и второго детекторов 222/224 излучения.

[268] В различных аспектах нижняя поверхность 608a кожуха 600a может присоединяться к коже пациента с использованием биосовместимого и прозрачного клейкого материала 610a, в том числе, но не только, прозрачного двустороннего клея для использования в медицине, как проиллюстрировано на фиг. 24. Прозрачный клейкий материал 610a может позиционироваться на нижней поверхности 608a таким образом, что клейкий материал 610a охватывает апертуры 704a.

[269] Фиг. 25 является изометрическим видом головки 204a датчика, в котором верхний кожух 602a и различные электрические компоненты удалены для того, чтобы открывать для доступа внутренний кожух 2502. Фиг. 26 является покомпонентным видом внутреннего кожуха 2502 и связанных электрических компонентов, проиллюстрированных на фиг. 25. Ссылаясь на фиг. 25 и фиг. 26, внутренний кожух 2502 содержится в пределах кожуха 600a и монтируется на нижнем кожухе 608a. Внутренний кожух 2502 содержит держатель 912 датчика с первым карманом 908 для обнаружения, вторым карманом 910 для обнаружения и карманом 902 для источника излучения, сформированными в нем. Первый детектор 222 излучения монтируется в первом кармане 908 для обнаружения, и второй детектор 224 излучения монтируется во втором кармане 910 для обнаружения. Первый и второй источники 218/220 излучения монтируются в кармане 902 для источника излучения. В аспекте первый карман 908 для обнаружения, второй карман 910 для обнаружения и карман 902 для источника излучения держателя 912 датчика оптически изолированы друг от друга, чтобы обеспечивать то, что излучение из источников 218/220 излучения не достигает детекторов 222/224 излучения без соединения через кожу пациента 202. Разделение между двумя карманами 908/910 для обнаружения обеспечивает то, что обнаруженный флуоресцентный сигнал из экзогенного флуоресцентного агента является отличимым от нефильтрованного возбуждающего излучения, как подробно описано выше.

[270] Ссылаясь на фиг. 26, внутренний кожух 2502 включает в себя первую апертуру 2602 для обнаружения, вторую апертуру 2604 для обнаружения и апертуру 2606 для источника излучения. Держатель 912 датчика соединяется с внутренним кожухом 2502 таким образом, что первая апертура 2602 для обнаружения, вторая апертура 2604 для обнаружения и апертура 2606 для источника излучения совмещаются с первым карманом 908 для обнаружения, вторым карманом 910 для обнаружения и карманом 902 для источника излучения держателя 912 датчика, соответственно.

[271] В одном аспекте оптически прозрачные окна 2610, 2612 и 2614 соединяются в первой апертуре 2602 для обнаружения, второй апертуре 2604 для обнаружения и апертуре 2606 для источника излучения, соответственно, чтобы герметизировать апертуры, при одновременном обеспечении оптически прозрачных каналов между тканями и внутренней частью головки 204a датчика. Помимо этого, диффузоры 2616, 2618 и 2620 соединяются поверх оптически прозрачных окон 2610, 2612 и 2614, соответственно. Диффузоры 2616, 2618 и 2620 предусмотрены, чтобы пространственно гомогенизировать излучение, доставляемое в ткани посредством источников 218/220 излучения, и пространственно гомогенизировать детектированное излучение посредством детекторов 222/224 излучения. В аспекте поглощающий фильтр 244 соединяется с диффузором 2616. В одном аспекте оптически прозрачный клей используется для того, чтобы соединять поглощающий фильтр 244, соединяется с диффузором 2616.

[272] С учетом вышеупомянутого можно видеть, что достигаются несколько преимуществ раскрытия сущности, и приобретаются другие полезные результаты. Поскольку различные изменения могут вноситься в вышеуказанные способы и системы без отступления от объема раскрытия сущности, подразумевается, что все предметы, содержащиеся в вышеуказанном описании и показанные на прилагаемых чертежах, должны интерпретироваться как иллюстративные, а не в ограничивающем смысле.

[273] При представлении элементов настоящего раскрытия сущности либо его различных версий, вариантов осуществления или аспектов, упоминание элементов в единственном числе и термин «упомянутый» не исключает того, что может быть предусмотрен один или более элементов. Термины «содержащий», «включающий в себя» и «имеющий» имеют намерение быть включающими и означают то, что могут быть предусмотрены дополнительные элементы, отличные от перечисленных элементов.

Изобретение относится к области медицинской диагностики и касается способа мониторинга варьирующейся во времени флуоресценции, испускаемой из флуоресцентного агента изнутри диффузионной отражающей среды с варьирующимися во времени оптическими свойствами. Способ включает в себя получение по меньшей мере двух измерений, полученных от пациента до и после введения флуоресцентного агента. Измерения содержат сигнал флуоресценции, обнаруженный во время освещения диффузионной отражающей среды излучением с длиной волны возбуждения, и по меньшей мере один сигнал диффузного отражения. Каждый сигнал флуоресценции каждой записи данных измерений в полученной после достижения равновесия части набора данных измерений преобразуется в сигнал, представляющий собой интенсивность флуоресценции, испускаемой только посредством флуоресцентного агента изнутри диффузионной отражающей среды. Преобразование включает в себя удаление эффектов сквозного прохождения излучения уровня возбуждения и удаление эффектов автофлуоресценции. Технический результат заключается в повышении точности и повторяемости измерений. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 32 ил., 2 табл.

1. Способ мониторинга варьирующейся во времени флуоресценции, испускаемой из флуоресцентного агента изнутри диффузионной отражающей среды с варьирующимися во времени оптическими свойствами, содержащий:

обеспечение набора данных измерений, содержащего множество записей измерений, причем каждая запись данных измерений содержит по меньшей мере два измерения, полученные в одно время сбора данных от пациента до и после введения флуоресцентного агента, причем упомянутые по меньшей мерее два измерения содержат -сигнал, обнаруженный в третьей области, смежной с диффузионной отражающей средой, посредством детектора фильтрованного излучения во время освещения диффузионной отражающей среды излучением с длиной волны возбуждения из первой области, и по меньшей мере один DR-сигнал, выбранный из:

-сигнала, обнаруженного во второй области, смежной с диффузионной отражающей средой, посредством детектора нефильтрованного излучения во время освещения диффузионной отражающей среды излучением с длиной волны возбуждения из первой области, смежной с диффузионной отражающей средой;

DR_em-сигнала, обнаруженного во второй области посредством детектора нефильтрованного излучения во время освещения диффузионной отражающей среды излучением с длиной волны эмиссии из первого положения; и

DR_em,filtered-сигнала, обнаруженного в третьей области посредством детектора фильтрованного излучения во время освещения диффузионной отражающей среды излучением с длиной волны эмиссии из первого положения; и

идентификацию полученной после достижения равновесия части набора данных измерений;

преобразование каждого -сигнала каждой записи данных измерений в полученной после достижения равновесия части набора данных измерений в IF_agent-сигнал, представляющий обнаруженную интенсивность флуоресценции, испускаемой только посредством флуоресцентного агента изнутри диффузионной отражающей среды, при этом преобразование содержит удаление эффектов сквозного прохождения излучения уровня возбуждения в -сигнале и удаление эффектов автофлуоресценции из -сигнала.

2. Способ по п. 1, причем удаление эффектов сквозного прохождения излучения уровня возбуждения в -сигнале содержит преобразование каждого -сигнала в ExLT-сигнал, представляющий уровень сквозного прохождения излучения с длиной волны возбуждения, с использованием уравнения (21)

уравнение (21),

где является коэффициентом калибровки.

3. Способ по п. 2, причем удаление эффектов сквозного прохождения излучения уровня возбуждения в -сигнале дополнительно содержит преобразование каждого -сигнала в скорректированный флуоресцентный сигнал , представляющий только обнаруженную флуоресценцию при длине волны эмиссии, с использованием уравнения (23)

уравнение (23).

4. Способ по п. 3, причем удаление эффектов автофлуоресценции содержит определение IF_auto, представляющего собственную автофлуоресценцию, испускаемую посредством хромофоров в диффузионной отражающей среде в дополнение к флуоресцентному агенту, посредством анализа -сигналов, получаемых согласно уравнению (32)

уравнение (32),

при этом (1:endBackground) представляет часть набора данных измерений, полученную до применения флуоресцентного агента.

5. Способ по п. 4, причем удаление эффектов автофлуоресценции дополнительно содержит вычитание IF_auto из , чтобы получать IF_agent.

6. Способ по п. 2, причем получают посредством:

получения измерений из твердого фантома, содержащих:

флуоресцентный сигнал , представляющий флуоресценцию при длине волны эмиссии, измеренную с использованием детектора фильтрованного излучения;

сигнал излучения с длиной волны возбуждения, измеренный с использованием детектора нефильтрованного излучения; и

вычисления согласно уравнению (22)

уравнение (22).

7. Способ определения почечной функции у пациента, содержащий:

обеспечение набора данных измерений, содержащего множество записей измерений, причем каждая запись данных измерений содержит по меньшей мере два измерения, полученные в соответствующее время получения данных из ткани пациента до и после введения экзогенного флуоресцентного агента, причем упомянутые по меньшей мере два измерения содержат -сигнал, обнаруженный в третьей области, смежной с диффузионной отражающей средой, посредством детектора фильтрованного излучения во время освещения диффузионной отражающей среды излучением с длиной волны возбуждения из первой области, и по меньшей мере один DR-сигнал, выбранный из:

-сигнала, обнаруженного во второй области, смежной с диффузионной отражающей средой, посредством детектора нефильтрованного излучения во время освещения диффузионной отражающей среды излучением с длиной волны возбуждения из первой области, смежной с диффузионной отражающей средой;

-сигнала, обнаруженного в третьей области, смежной с диффузионной отражающей средой, посредством детектора фильтрованного излучения во время освещения диффузионной отражающей среды излучением с длиной волны возбуждения из первой области;

DR_em-сигнала, обнаруженного во второй области посредством детектора нефильтрованного излучения во время освещения диффузионной отражающей среды посредством излучения с длиной волны эмиссии из первого положения;

DR_em,filtered-сигнала, обнаруженного в третьей области посредством детектора фильтрованного излучения во время освещения диффузионной отражающей среды посредством излучения с длиной волны эмиссии из первого положения; и

преобразование каждого -сигнала каждой записи данных измерений в полученной после достижения равновесия части набора данных измерений в IF_agent-сигнал, представляющий обнаруженную интенсивность флуоресценции, испускаемой только посредством флуоресцентного агента изнутри диффузионной отражающей среды, при этом преобразование каждого -сигнала содержит удаление эффектов сквозного прохождения излучения уровня возбуждения в -сигнале и удаление эффектов автофлуоресценции из -сигнала;

идентификацию полученной после достижения равновесия части набора данных измерений;

преобразование части IF_agent-сигналов, соответствующих полученной после достижения равновесия набора данных измерений части, в постоянную времени затухания почечной функции (RDTC) посредством:

логарифмического преобразования части IF_agent-сигналов в каждое соответствующее время сбора данных;

выполнения линейной регрессии логарифмически преобразованных IF_agent-сигналов в качестве функции соответствующего времени сбора данных, чтобы получать наклон;

инвертирования наклона, чтобы получать RDTC.

8. Способ по п. 7, причем удаление эффектов сквозного прохождения излучения уровня возбуждения в -сигнале содержит преобразование каждого -сигнала в ExLT-сигнал, представляющий уровень сквозного прохождения излучения с длиной волны возбуждения, с использованием уравнения (21)

уравнение (21),

где является коэффициентом калибровки.

9. Способ по п. 8, причем удаление эффектов сквозного прохождения излучения уровня возбуждения в -сигнале дополнительно содержит преобразование каждого -сигнала в скорректированный флуоресцентный сигнал , представляющий только обнаруженную флуоресценцию при длине волны эмиссии, с использованием уравнения (23)

уравнение (23).

10. Способ по п. 9, причем удаление эффектов автофлуоресценции содержит определение IF_auto, представляющего собственную автофлуоресценцию, испускаемую посредством хромофоров в диффузионной отражающей среде в дополнение к флуоресцентному агенту, посредством анализа -сигналов, получаемых согласно уравнению (32)

уравнение (32),

при этом (1:endBackground) представляет часть набора данных измерений, полученную до введения флуоресцентного агента.

11. Способ по п. 10, причем удаление эффектов автофлуоресценции дополнительно содержит вычитание IF_auto из , чтобы получать IF_agent.

12. Способ по п. 8, причем получают посредством:

получения измерений из твердого фантома, содержащих:

флуоресцентный сигнал _, представляющий флуоресценцию при длине волны эмиссии, измеренную с использованием детектора фильтрованного излучения;

сигнал излучения с длиной волны возбуждения, измеренный с использованием детектора нефильтрованного излучения; и

вычисления согласно уравнению (22)

уравнение (22).