УСТРОЙСТВА И СПОСОБЫ ДИАГНОСТИКИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИОННЫХ ЗОНДОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ЭФФЕКТ ФОТОННОЙ ЛАВИНЫ Российский патент 2011 года по МПК A61B5/00 A61N5/00 G01N33/543 H01J49/00 

Данное изобретение относится к устройствам и способам, имеющим повышенную чувствительность и/или селективность при выполнении диагностических процедур, например оптической биопсии. Более конкретно, раскрытые устройства и способы используют ионные зонды, которые проявляют сильно нелинейный отклик на оптическую активацию, т.е. эффект «фотонной лавины». Раскрытые устройства и способы проявляют повышенную чувствительность и/или селективность вследствие того, что в режиме, близком к порогу возникновения фотонной лавины для выбранного ионного зонда, небольшие разности в концентрации ионного зонда и/или мощности возбуждения приводят к значительной дифференциации интенсивности испускаемого излучения со сдвигом к более высокой частоте (up-conversion). Благодаря использованию описанных ионных зондов устройства и способы по данному изобретению точно различают места, в которых концентрация ионного зонда высока, например, выше заданной пороговой величины, тогда как в то же самое время в основном устраняются фоновые сигналы от ионных зондов, распределенных при более низкой концентрации на протяжении объема измерений. Кроме того, обычно устраняется фоновая автофлуоресценция окружающей здоровой ткани. Примеры ионных зондов для использования в соответствии с раскрытыми устройствами и способами включают смешанные люминофоры на базе редкоземельных/переходных металлов.

В областях медицины и биологии флуоресцентные материалы часто используются в качестве маркеров. Флуоресценция, создаваемая посредством облучения таких материалов излучением с соответствующей энергией активации, определяется оптическим микроскопом, фотодетектором или другими подобными приборами. Например, известны флуоресцентные способы для реакции антигена с антителами, в которых антитела связываются с органическим флуоресцентным телом, способным к флуоресцентному излучению. Поскольку реакции антигена с антителами является в высшей степени селективной, то возможна идентификация места расположения антигена на основании распределения интенсивности. Селективное связывание и/или локализация флуоресцентных материалов имеет широкую область применения, например, в генной диагностике, иммунодиагностике, медицинских разработках, испытаниях окружающей среды, биотехнологии, флуоресцентном обследовании и т.п.

Примером использования предшествующих методик, основанных на люминесценции, является область оптической биопсии. При оптической биопсии клиническая и/или диагностическая информация может быть эффективным образом получена неинвазивным способом и/или с минимальной инвазией. Таким образом, типичные методики оптической биопсии обладают тем преимуществом, что не разрушают ткань и, в зависимости от маркера(ов) и других параметров биопсии, клиническая и/или диагностическая информация может быть собрана для сравнительно большой площади поверхности. Как правило, методики оптической биопсии включают введение ионных зондов в пациента и/или анатомическую область, представляющую интерес. Ионные зонды, как правило, включают функционализированные концевые группы, которые выбраны таким образом, чтобы они предпочтительно связывались с местами расположения/тканями, представляющими интерес, например со злокачественной тканью. После этого, посредством оптических или других методик с использованием активирующей энергии регистрируется люминесценция ионных зондов и может быть создана карта с точным указанием мест расположения маркеров в пациенте и/или соответствующих анатомических структурах, представляющих интерес.

В случае обычных систем и методик оптической биопсии имеет место ряд проблем. Во-первых, в отношении практического применения, не все ионные зонды перемещаются к желательному месту расположения маркера и/или концентрируются в нем. Часто значительная доля ионов не будет сосредотачиваться в желательном месте расположения маркера и, вследствие их рассеяния, будет оказывать негативное влияние на качество и/или точность результатов биопсии, например, посредством влияния на фоновый сигнал, так что трудно будет выделить или отделить желательный сигнал. Во-вторых, обычно требуется возбуждение в видимой области спектра. При длинах волн в видимой области многие компоненты человеческой ткани обладают тенденцией к автофлуоресценции. Автофлуоресценция других типов ткани является нежелательным эффектом, увеличивая трудности, связанные с разрешением и/или отделением люминесценции от ионных зондов в специфическом месте расположения маркера.

Материалы и методики флуоресценции, инициируемой активирующей энергией, описаны в литературе. Например, описаны полупроводниковые нанокристаллы (например, квантовые точки (QDs)) для использования в качестве биозондов для аналитических и биофизических видов применения. Как квантовые точки, так и флуоресцентные органические красители являются флуоресцентными биозондами со сдвигом излучения к более низкой частоте (down-conversion), которые эмиттируют флуоресцентный(е) фотон(ы) с более низкой энергией после поглощения фотона(ов) в УФ или видимой области спектра с более высокой энергией. Кроме того, из Yb-Er, Yb-Ho и Yb-Tm, легированного LaF3, химически синтезированы нанокристаллы, флуоресцирующие со сдвигом к более высокой частоте. Такие нанокристаллы используются для получения зеленой, красной и синей полос испускания при возбуждении ближним инфракрасным (ближним ИК) излучением с длиной волны 980 нм. См. Guang-Shun Yi and Gan-Moog Chow, "Rare-earth doped LaF3 nanocrystals for upconversion fluorescence," National University of Singapore. Аналогичным образом, публикация патента США № 2005/0014283, Matsuura et al., описывает флуоресцентный зонд, который включает мелкие частицы, содержащие редкоземельный элемент, который возбуждается светом в интервале от 500 до 2000 нм для испускания излучения со сдвигом к более высокой частоте. Публикация Matsuura '283 рассматривает использование редкоземельного металла (например, Er, Ho, Pr, Tm, Nd, Gd, Eu, Yb, Sm или Ce), который адаптирован к связыванию со связующим веществом.

В предшествующих публикациях также идентифицируется и исследуется нелинейный отклик, связанный с «лавинным эффектом». Например, Q. Shu et al. исследовали с использованием измерений двухпучкового взаимодействия лавинный переход со сдвигом к более высокой частоте в концентрированном Tm:LiYF₄, подтвердив, что, несмотря на резонансную природу оптического взаимодействия с возбужденным состоянием, индуцированный отклик является сильно дисперсированным. См. Q. Shu, H. Ni and S. C. Rand, "Nonlinear dispersion of avalanche upconversion," Optics Letters, Vol. 22, No. 2, pages 123-125, January 15, 1997. Результаты испытаний, представленные в предшествующей публикации, показывают, что лавинообразная нелинейность, наблюдавшаяся в Tm:LiYF₄ при 648,2 нм, вызывает взаимодействие с пучком излучения при отчетливой пороговой величине и дисперсионным характером при комнатной температуре. Обычные механизмы со сдвигом к более высокой частоте также описаны в литературе, например, в Pascal Gerner et al., "Chem. Eur. J.," 10, 4735-4741, 2004.

В отношении люминофоров исследования проводили для имеющихся в распоряжении кристаллов и стекол, содержащих Tm³⁺, и стекол и волокон, легированных Pr³⁺. См., например, S. Guy et al., "J. Opt. Soc. Am. B," 14(4), p. 926-34, 1997; M J V Bell et al., "J. Phys.: Condens. Matter," 14, p. 5651-5663, 2002; и J. Chivian et al.," Appl. Phys. Lett.," 35, 124 (1979). Существуют две важные проблемы в отношении известных к настоящему времени систем люминофоров. Во-первых, лавинообразная эмиссия со сдвигом к более высокой частоте для таких люминофоров находится в синей области спектра. При этих длинах волн многие компоненты человеческой ткани имеют тенденцию к поглощению и автофлуоресценции. Вследствие этого часть испускаемого света теряется, и сигнал становится неотчетливым. Во-вторых, лавинообразный процесс эмиссии со сдвигом к более высокой частоте является сравнительно неэффективным для этих люминофоров, требуя относительно высоких плотностей возбуждения, что увеличивает опасность повреждения ткани вследствие лазерной абляции.

Таким образом, несмотря на усилия, предпринятые к настоящему времени, остается потребность в устройствах и способах, которые проявляют повышенную чувствительность и/или селективность при выполнении диагностических процедур, например оптической биопсии. Кроме того, остается потребность в устройствах и способах, которые точно различают места, в которых концентрации ионного зонда высоки, например, выше заданной пороговой величины, при одновременном устранении в значительной степени фоновых сигналов от ионных зондов, распределенных при более низких концентрациях на протяжении объема измерений. Далее, остается потребность в устройствах и способах, которые снижают и/или устраняют фоновую автофлуоресценцию окружающей здоровой ткани при выполнении диагностических процедур, например оптической биопсии. Эти и другие потребности удовлетворяются раскрытыми здесь устройствами и способами.

В этом документе раскрыты устройства и способы, проявляющие повышенную чувствительность и/или селективность при выполнении диагностических процедур, например оптической биопсии. Раскрытые устройства и способы используют ионные зонды, которые проявляют сильно нелинейный отклик на оптическую активацию, т.е. эффект фотонной лавины, посредством чего обеспечивают получение диагностических считываний/измерений с беспрецедентными соотношениями сигнал/шум. В режиме, близком к порогу возникновения фотонной лавины для выбранного ионного зонда, небольшие разности в концентрации ионного зонда и/или мощности возбуждения приводят к значительному изменению интенсивности испускаемого излучения со сдвигом к более высокой частоте, посредством чего обеспечивается надежное, точное и эффективное распознавание тех мест, в которых концентрация ионного зонда высокая, например, выше заданной пороговой величины, тогда как в то же самое время в основном устраняются фоновые сигналы от ионных зондов, распределенных при более низкой концентрации на протяжении объема измерений. Раскрытые устройства и способы также обладают тем преимуществом, что уменьшают и/или устраняют фоновую автофлуоресценцию окружающей здоровой ткани. Примеры ионных зондов для использования в соответствии с раскрытыми устройствами и способы включают смешанные люминофоры на базе редкоземельных/переходных металлов.

В примерах осуществления данного изобретения используются ионные зонды, способные к проявлению эффекта фотонной лавины со сдвигом испускаемого излучения к более высокой частоте, чтобы повысить эффективность диагностических процедур, например оптической биопсии. При выборе соответствующих материалов/композиций для использования в качестве ионных зондов в соответствии с данным изобретением выбираются материалы/композиции, которые способны к сдвигу испускаемого излучения к более высокой частоте, а также к проявлению лавинного эффекта при соответствующих уровнях энергии активации. В примерах вариантов осуществления данного изобретения в качестве ионного зонда используется ион редкоземельного металла в трехвалентном состоянии.

В соответствии с данным изобретением ионные зонды вводятся в среду, представляющую интерес, например анатомическую среду. Ионные зонды могут быть введены различными способами, известными в данной области, например посредством инжекции, проглатывания или т.п. Вследствие сродства к связыванию, присущей выбранным ионным зондам, более высокая концентрация ионных зондов, как правило, достигается в желательных анатомической(их) области (ях). Как правило, ионным зондам предоставляется подходящий период времени, чтобы предпочтительным/дифференцированным образом сконцентрироваться в анатомической(их) области(ях), представляющей(их) интерес, после которого предпринимается возбуждение ионного зонда, чтобы способствовать картированию/измерению концентрации ионного зонда в анатомической среде. Ионные зонды, как правило, возбуждаются в ближней инфракрасной области спектра, когда снимается спектр оптической биопсии. При этой длине волны возбуждения, т.е. длине волны в ближней ИК-области, по существу отсутствует генерация видимого излучения человеческой тканью, посредством чего в основном превышается и/или устраняется автофлуоресценция ткани, сопутствующая обычным системам/методикам с ионным зондом.

Посредством выбора ионного зонда, который проявляет лавинный эффект, устройства и способы по данному изобретению обеспечивают возможность преобразования сравнительно небольших изменений/разностей концентрации ионного зонда в сравнительно большие изменения/разности испускаемого излучения со сдвигом к более высокой частоте. Поэтому, на основании подбора ионного зонда может быть сделан выбор подходящей мощности возбуждения таким образом, чтобы инициировать лавинный эффект для такого ионного зонда. Мощность/энергия возбуждения выбирается, как правило, равной или близкой к пороговой величине, чтобы инициировать лавинный эффект для ионных зондов, которые селективным образом концентрируются в желательном месте расположения маркера(ов), в то время как данная мощность/энергия преимущественно ниже пороговой величины для инициирования испускания излучения ионными зондами, расположенными в более низкой концентрации в местах, отличающихся от места желательного расположения маркера(ов), посредством чего обеспечивается устранение/минимизация потенциала для нежелательной генерации фоновых сигналов.

Интенсивность испускаемого излучения со сдвигом к более высокой частоте преимущественно возрастает практически экспоненциально с увеличением концентрации ионного зонда в режиме приложения энергии при пороге возникновения фотонной лавины или близкой к ней. Инициирование лавинного эффекта соответственно приводит к сильной люминесценции от ионных зондов в желательном месте расположения маркера и низкому и/или в основном отсутствующему фоновому сигналу от ионных зондов в других местах расположения. В сочетании с отсутствием автофлуоресценции раскрытые устройства и способы обеспечивают эффективное, точное и надежное определение и/или измерение концентрации ионных зондов в соответствующих местах расположения маркера без проявления нежелательных эффектов, связанных с обычными диагностическими устройствами/способами, например, обычными устройствами и способами оптической биопсии.

Дополнительные выгодные отличительные признаки, функции и преимущества раскрытых устройств и способов будут очевидны из представленного ниже описания, особенно при его рассмотрении в сочетании с приложенными фигурами.

Для содействия обычному специалисту в данной области в изготовлении и использовании раскрытых устройств и способов сделаны ссылки на прилагаемые фигуры, среди которых:

Фиг.1 является схематической диаграммой энергетических уровней для иона с тремя электронными состояниями, способного к лавинообразному эффекту с испусканием излучения со сдвигом к более высокой частоте;

Фиг.2 является графическим представлением дивергенции мощности по отношению к лавинному эффекту для примера ионного зонда, проявляющего такой лавинный эффект;

Фиг.3 является графическим представлением энергетических свойств ионной пары Yb³⁺ и Mn²⁺ в соответствии с данным изобретением;

Фиг.4 включает пару графиков, представляющих нормализованные спектры испускания: график слева представляет нормализованный спектр испускания, рассчитанный для случая ниже требуемой пороговой величины, а график справа представляет нормализованный спектр испускания, рассчитанный вблизи требуемой пороговой величины; и

Фиг.5 представляет собой блок-схему, иллюстрирующую стадии выполнения для примера практического осуществления раскрытого устройства/способа.

Повышенная чувствительность и/или селективность при выполнении диагностических процедур, например, оптической биопсии, достигается в соответствии с раскрытыми устройствами и способами, в которых используются ионные зонды, проявляющие чрезвычайно нелинейный отклик на оптическую активацию, т.е. эффект фотонной лавины. Ионные зонды вводятся в анатомическую среду, представляющую интерес, например, посредством инжекции, проглатывания или т.п., и на такую среду воздействуют активирующей энергией. Раскрытые устройства и способы проявляют повышенную чувствительность и/или селективность при воздействии активирующей энергии, которая эффективна для инициирования лавинного эффекта для выбранного ионного зонда. В результате лавинного эффекта небольшие разности в концентрации ионного зонда и/или мощности возбуждения приводят к значительной дифференциации интенсивности испускаемого излучения со сдвигом к более высокой частоте.

Благодаря использованию описанных ионных зондов устройства и способы по данному изобретению точно различают места, в которых концентрация ионных зондов высока, например выше заданной пороговой величины, тогда как в то же самое время в основном устраняются фоновые сигналы от ионных зондов, распределенных при более низкой концентрации на протяжении объема измерений. Кроме того, обычно устраняется фоновая автофлуоресценция окружающей здоровой ткани. Примеры ионных зондов для использования в соответствии с раскрытыми устройствами и способы включают смешанные люминофоры на базе редкоземельных/переходных металлов.

Для дополнительной помощи обычному специалисту в данной области в понимании и использовании раскрытых ионных зондов, например, в связи с выполнением диагностических процедур, обладающих таким преимуществом, в данном описании представлена дополнительная информация, относящаяся к лавинному эффекту с испусканием излучения со сдвигом к более высокой частоте. Лавинный эффект с испусканием излучения со сдвигом к более высокой частоте сравнительно редок, и для ионных зондов, проявляющих и/или подвергающемуся такому эффекту, лавинный эффект происходит в результате взаимодействия между несколькими конкурирующими процессами поглощения и передачи энергии. На фиг.1 представлена схематическая диаграмма энергетических уровней для иона с тремя электронными состояниями, способного к лавинному эффекту с испусканием излучения со сдвигом к более высокой частоте; Стрелки, направленные вверх, на фиг.1 обозначают переходы с поглощением, стрелки, направленные вниз, обозначают переходы с испусканием излучения, и группа стрелок с пунктирными линиями обозначает кросс-релаксационные переходы.

Чтобы имел место лавинный эффект с испусканием излучения со сдвигом к более высокой частоте требуются три особых условия. Во-первых, возбуждающее излучение не должно быть резонансным с переходом с поглощением энергии из основного состояния в промежуточное возбужденное состояние |0>→|1>. Во-вторых, возбуждающее излучение должно быть резонансным с переходом с поглощением энергии из промежуточного возбужденного состояния в верхнее возбужденное состояние |1>→|2>. В-третьих, должно иметь место сравнительно интенсивное кросс-релаксационное поглощение |0,2>→|1,1>, которое может конкурировать с излучательной релаксацией с переходом из верхнего возбужденного состояния |2>→|0>.

Для математического выражения процессов P используется для обозначения мощности лазера; N_i используется для обозначения заселенности состояния |i>; σ₀ обозначает сечение поглощения при переходе из основного состояния |0>→|1>, и σ₁ обозначает сечение поглощения при переходе из возбужденного состояния |1>→|2>. Интенсивность излучения для перехода |2>→|1> обозначается как ηR₂, в то время как интенсивность излучения для перехода |2>→|0> обозначается как (1-η) R₂, где η представляет собой коэффициент ветвления. Интенсивность излучения для перехода |1>→|0> обозначается как R₀. Наконец, константа скорости кросс-релаксации обозначается как W. Следует заметить, что константа скорости кросс-релаксации (W) сильно зависит от концентрации ионных зондов, поскольку кросс-релаксация является процессом с участием пары ионов. В соответствии с приведенными выше определениями система скоростных уравнений, описывающих заселенности всех трех энергетических состояний, имеет следующий вид: N₀

Следует заметить, что коэффициент «2» в уравнении (2) является непосредственным результатом кроссрелаксационного процесса с участием двух ионов |0,2>→|1,1>. В условиях установившегося состояния

решение для данной системы скоростных уравнений имеет следующий вид:

и

когда для аппроксимации используется N₀≈1 (т.е., во внимание не принимается опустошение основного состояния). Посредством объединения уравнения (5) с уравнением (4) получают следующий результат:

Следует заметить, что критическая мощность P_c выражается как:

для которой уравнение (6) расходится. Дивергенция уравнения (6) и последующий лавинный эффект графически представлены на фиг.2 (рассчитано для σ₀=1, σ₁=5, R₁=1, R₂=10, W=100, η=0,5).

Более конкретно, фиг.2 представляет заселенность состояния |2> как функцию нормализованной мощности возбуждения для примера ионного зонда. Лавинный эффект может наблюдаться для мощностей P≈P_C в соответствии с уравнениями (6) и (7). Как можно видеть из уравнения (6), дивергенция испускаемого излучения со сдвигом к более высокой частоте будет происходить наиболее легким/простым образом, когда величина W велика по сравнению с R₂. Имеется множество ионных зондов, способных к испусканию излучения со сдвигом к более высокой частоте, в соответствии с данным изобретением, которые удовлетворяют вышеуказанным критериям.

Например, ионные зонды, проявляющие желательные для проявления способности к сдвигу к более высокой частоте, как описано здесь, включают ионы редкоземельных металлов (для которых скорости излучательной релаксации от верхних возбужденных состояний обычно находятся в интервале 10⁴-10⁶ с^-1, а скорость кроссрелаксации может быть так велика как 10⁷ с^-1). Редкоземельные ионы в их трехвалентном состоянии особенно предпочтительны для использования в соответствии с раскрытыми устройствами и способами.

В другом примере варианта осуществления данного изобретения устройство с использованием ионных зондов, которые включают смешанные люминофоры из редкоземельного/переходного металла, могут быть использованы в диагностических процедурах, например оптической биопсии. В соответствии с такими примерами вариантов осуществления энергия возбуждения поглощается редкоземельным(и) ионом(ами), включенным(и) в раскрытую смесь, и такая энергия активации затем передается иону(ам) переходного металла. Примеры редкоземельных металлов для использования в описываемых ионных зондах включают Yb³⁺ и Tm²⁺, по меньшей мере отчасти потому, что такие металлы имеют лишь одно (1) возбужденное состояние (при примерно 10000 см^-1), которое включает полную силу осциллятора f-f и дает в результате значительную величину сечения захвата.

При выборе ионов переходного металла для включения в раскрытые ионные зонды предпочтительны переходные металлы, которые не проявляют полос поглощения в ближней инфракрасной области, в которой ион редкоземельного металла поглощает исходный возбуждающий фотон. Однако предпочтительные переходные металлы преимущественно имеют полосы сильного поглощения при примерно удвоенной энергии возбуждения, предпочтительно на протяжении широкого интервала величины энергии. Переходные металлы, которые проявляют такие свойства, предоставляют возможность выбора/использования уровней энергии возбуждения, которые доводят до максимума лавинный эффект, т.е. такие переходные металлы способствуют «настройке» раскрытых устройств и способов для обеспечения их повышенной эффективности.

Как правило, наиболее низкое возбужденное состояние должно находиться выше ~13000 см^-1 для целей использования описываемых ионных зондов. В случаях, когда применим вышеуказанный пороговый параметр возбуждения, используются, как правило, ионы переходных металлов, которые имеют следующие электронные конфигурации: 3d², 3d³, 3d⁵ и 3d⁸ (например, на основе диаграмм Танабэ-Сугано). Ионы переходных металлов, которые проявляют желательные электронные конфигурации, включают, однако не ограничиваются ими, Cr³⁺, Mn⁴⁺, V²⁺, Mn²⁺, Ni⁴⁺, Fe²⁺, V³⁺, Cr⁴⁺, Cu²⁺ и Ni²⁺. Кроме того, ионы, проявляющие электронные конфигурации 3d⁴ и 3d⁶, могут быть эффективно введены в ионные зонды в соответствии с данным изобретением, однако можно ожидать, что такие металлические ионы будут эффективными лишь в очень узком интервале внутрикристаллического поля, когда первые возбужденные состояния металлического иона соответствуют значительной энергии. В зависимости от точной симметрии позиции и величин кристаллического поля цвет излучения, испускаемого ионами переходных металлов в соответствии с данным изобретением, может соответствовать практически любой длине волны и включать зеленый, желтый, оранжевый и красный спектральный диапазон.

Для того чтобы довести до максимума эффективность лавинного процесса испускаемого излучения со сдвигом к более высокой частоте, ионы редкоземельного и переходного металлов, как правило, выбираются таким образом, чтобы находиться на заданном расстоянии. В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления данного изобретения ионы редкоземельного и переходного металлов находятся на заданном расстоянии один по отношению к другому, и такое расстояние так мало, насколько это возможно. Кроме того, угол между связями данных двух ионов, т.е. иона редкоземельного металла и иона переходного металла, представляет собой угол с общей вершиной. Конфигурация с общей вершиной выгодным образом доводит до максимума перекрытие волновых функций, которое приводит к суперобменному взаимодействию между двумя ионами и/или создает такое взаимодействие.

В соответствии с примером варианта осуществления данного изобретения система ионного зонда предоставляется таким образом, что включает пару ионов Yb³⁺ и Mn²⁺. Энергозависимое поведение/отклик для вышеуказанной пары ионов представлен на фиг. 3 (которая взята из работы Pascal Gerner et al, "Chem. Eur. J.," 10, 4735-4741, 2004). После нерезонансного поглощения в основном состоянии (GSA), димер Yb³⁺-Mn²⁺ возбуждается, однако лишь в незначительной степени, с доминированием перехода Yb³⁺ в возбужденное состояние ²F_5/2. После поглощения второго возбуждающего фотона димер Yb³⁺-Mn²⁺ дополнительно возбуждается с доминирующими связями ⁴T₁/⁴T₂ для Mn²⁺. Точное возбужденное состояние зависит от энергии возбуждения, воспринятой димером. Последующая быстрая термализация оставляет Mn²⁺ в возбужденном состоянии ⁴T₁, обеспечивающем эмиссию красного/зеленого излучения. Точный цвет испускаемого света может настраиваться посредством величины кристаллического поля, обеспечивая некоторую степень свободы в создании идеального люминофора. Типичная лавинная эмиссия со сдвигом испускаемого излучения к более высокой частоте при этом должна наблюдаться, например, в бромидах (например, MnBr₂:Yb³⁺), хлоридах (MnCl₂:Yb³⁺) и других галогенидах (таких как RbMnCl₃:Yb³⁺, CsMnCl₃:Yb³⁺, CsMnBr₃:Yb³⁺, RbMnBr₃:Yb³⁺, Rb₂MnCl₄:Yb³⁺).

Раскрытые устройства и способы используют лавинный эффект, чтобы ясным образом отличить ионные зонды в желательном месте расположения от фоновых концентраций ионного зонда, расположенных отдельно от желательного места расположения. От того насколько близка энергия активации к требуемой пороговой величине будет зависеть величина эмиссии, связанной со сдвигом испускаемого излучения к более высокой частоте. Небольшое изменение в концентрации ионов, обеспечивающих лавинный эффект со сдвигом излучения к более высокой частоте, приводит к изменению в константе скорости кроссрелаксации W. Это, в свою очередь, будет значительно изменять заселенность верхнего возбужденного состояния (в предположении, что мощность возбуждения поддерживается постоянной).

Типичный пример лавинного эффекта со сдвигом излучения к более высокой частоте, относящийся к данному изобретению, графически представлен на фиг.4. Нормализованный спектр испускания на графике слева рассчитан для случая ниже требуемой пороговой величины, а нормализованный спектр испускания на графике справа рассчитан вблизи требуемой пороговой величины. Следует заметить, что желательное испускание ионным зондом излучения при 550 нм является более резко выраженным на правом спектре по сравнению с левым спектром. Единственной разницей между этими спектрами является влияние кроссрелаксации (которая, в свою очередь, определяет соотношение P/P_C). На левом графике желательная люминесценция при 550 нм наблюдается на сильном фоне, как это имело бы место в случае нормальной/обычной процедуры оптической биопсии. В противоположность этому на графике справа на фиг.4 желательная люминесценция при 550 нм показана для случая, когда пример люминофора с лавинным эффектом со сдвигом испускаемого излучения к более высокой частоте в соответствии с данным изобретением подвергается возбуждающему излучению при сигнале с наибольшей интенсивностью, близком к пороговой величине. Ясно видно, что эмиссия при 550 нм гораздо более резко выражена при лавинном эффекте со сдвигом испускаемого излучения к более высокой частоте по данному изобретению, а фоновый сигнал гораздо слабее. Поэтому эмиссия при 550 нм намного лучше разрешается посредством использования раскрытых здесь устройств и способов, как это представляет правый график на фиг.4.

Фиг.5 представляет пример блок-схемы применения раскрытого устройства и способа. Как представлено, пример способа/методики идентифицирования, измерения и/или мониторинга излучения, испускаемого ионным зондом, с тем, чтобы идентифицировать области с более высокой концентрацией, включает: (i) предоставление ионного(ых) зонда(ов), которые проявляют лавинный эффект со сдвигом испускаемого излучения к более высокой частоте, (ii) введение данных ионных зондов в анатомическую и/или клиническую среду, представляющую интерес, (iii) предоставление возможности ионным зондам сконцентрироваться в области(ях), представляющей(их) интерес, (iv) воздействие на ионные зонды энергии активации, которая примерно соответствует необходимой пороговой величине для инициирования лавинного эффекта со сдвигом испускаемого излучения к более высокой частоте, и (v) идентифицирование, измерение и/или мониторинг излучения, испускаемого ионным зондом, с тем, чтобы идентифицировать область(и) с более высокой концентрацией. Раскрытый способ (и устройства, поддерживающие такой способ) имеет широкую область применения, например, в генной диагностике, иммунодиагностике, медицинских разработках, испытаниях окружающей среды, биотехнологии, флуоресцентном обследовании и т.п. Особенно подходящим видом применения раскрытого способа и связанного с ним устройства являются диагностические процедуры, например оптическая биопсия.

Хотя устройства и способы по данному изобретению описаны со ссылкой на примеры вариантов их осуществления, данное изобретение не ограничивается такими примерами вариантов осуществления. Описанные примеры вариантов осуществления являются лишь иллюстрациями применения, реализации и преимуществ, связанных с раскрытыми устройствами и способами. Фактически данное описание предусматривает осуществление модификаций, улучшений и изменений раскрытых устройств и способов, которые были бы очевидны специалистам в данной области на основании данного описания и оставались в пределах объема данного изобретения.

Изобретение относится к устройствам и способам с повышенной чувствительностью при проведении диагностики, например оптической биопсии. Способ определения области, представляющей интерес, включает предоставление одного или более ионных зондов, пригодных для проявления лавинного эффекта со сдвигом испускаемого излучения к более высокой частоте, воздействие на ионный(е) зонд(ы) энергией активации и определение одной или более областей с более высокой концентрацией ионного(ых) зонда(ов) на основании эмиссии, связанной, по меньшей мере частично, с лавинным эффектом. Система обеспечивает определение области интереса в соответствии со способом. Использование изобретения позволяет существенно уменьшить или устранить интенсивность фонового сигнала от ионных зондов, распределенных в более низкой концентрации на протяжении объема измерений, также при использовании изобретения практически отсутствует фоновая автофлуоресценция окружающей здоровой ткани. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 5 ил.

1. Способ определения области, представляющей интерес, включающий этапы, на которых
а. предоставляют один или более ионных зондов, пригодных для проявления лавинного эффекта со сдвигом испускаемого излучения к более высокой частоте;
b. воздействуют на ионный(е) зонд(ы) энергией активации для инициирования лавинного эффекта со сдвигом испускаемого излучения к более высокой частоте; и
с.определяют одну или более областей с более высокой концентрацией ионного(ых) зонда(ов) на основании эмиссии, связанной, по меньшей мере частично с лавинным эффектом со сдвигом испускаемого излучения к более высокой частоте.

2. Способ по п.1, в котором ионный(е) зонд(ы) вводится(ятся) в анатомическую среду.

3. Способ по п.2, в котором ионный(е) зонд(ы) функционализирован(ы) таким образом, что концентрируется(ются) в области, представляющей интерес.

4. Способ по п.1, в котором энергию активации подают при ее уровне, равном или близком к пороговой величине, для инициирования для ионного(ых) зонда(ов) лавинного эффекта со сдвигом испускаемого излучения к более высокой частоте.

5. Способ по п.1, в котором испускаемое излучение, инициированное энергией активации, эффективно при различении области с более высокой концентрацией ионного(ых) зонда(ов) и областей с фоновыми уровнями ионного(ых) зонда(ов).

6. Способ по п.1, в котором энергия активации не инициирует автофлуоресценцию ткани на уровне, достаточном, чтобы помешать указанному определению.

7. Способ по п.1, в котором по меньшей мере один из ионных зондов включает комбинацию ионов редкоземельного и переходного металлов.

8. Способ по п.7, в котором ионом редкоземельного металла является Yb³⁺,

9. Способ по п.7, в котором по меньшей мере один из ионных зондов является смешанным люминофором на базе редкоземельного/переходного металлов.

10. Способ по п.7, в котором ион переходного металла выбран из группы, состоящей из Cr³⁺, Mn⁴⁺, V²⁺, Mn²⁺, Ni⁴⁺, Fe²⁺, V³⁺, Cr⁴⁺, Cu²⁺, и Ni²⁺.

11. Способ по п.7, в котором ион переходного металла характеризуется электронным состоянием 3d², 3d³, 3d⁵ или 3d⁸.

12. Способ по п.7, в котором как ион редкоземельного металла, так и ион переходного металла встроены в базовую кристаллическую решетку галогенида (например, бромида (например, MnBr₂:Yb³⁺), хлорида (MnCl₂:Yb³⁺) или другого галогенида (такого как RbMnCl₃:Yb³⁺, CsMnCl₃:Yb³⁺, CsMnBr₃:Yb³⁺, RbМnВr₃:Yb³⁺, Rb₂MnCl₄:Yb³⁺).

13. Способ по п.1, дополнительно включающий настройку длины волны лавинной эмиссии для данной энергии активации с помощью кристаллического поля.

14. Способ по п.7, в котором ионы редкоземельного и переходного металлов выбраны таким образом, что находятся на заданном расстоянии.

15. Способ по п.7, в котором угол между связями иона редкоземельного металла и иона переходного металла включает общую вершину.

16. Система для реализации способа по любому из предшествующих пунктов.