Способ получения аквакомплекса глицеросольвата титана - Тизоля Российский патент 2020 года по МПК C07F7/28 

Изобретение относится к способу получения лекарственного средства Тизоль - (Р №001667/01-2002) - геля противовоспалительного, антимикробного, местноанестезирующего, дегидратирующего, противоотечного действия для местного и наружного применения, обладающего высокой транскутанной проводимостью медикаментозных добавок через кожу и слизистые и может быть использовано в медицине, косметологии, ветеринарии. Подтверждением способности Тизоля как транскутанного проводника медикаментозных добавок являются данные ряда фармакологических исследований:

• Известен способ лечения экспериментального туберкулеза легких [Пат. RU №2523792 С1] путем совместного применения Тизоля с изониазидом методом аппликаций на проекцию легких, при котором достижение максимальной концентрации изониазида в крови достигается через 1,5 часа и сохраняется до 8 часов, что приводит к положительному терапевтическому эффекту и снижению токсичного действия изониазида на организм.

• При лечении воспалительного суставного синдрома [Пат. RU №2200553 С2] составом, включающим диклофенак натрия и Тизоль, доказано выраженное противовоспалительное и анальгезирующее действие, повышение лечебного действия благодаря высокой проводимости через кожные покровы диклофенака к больному органу.

• Способ лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря [Пат. RU №2443423 С2] путем проведения адъювантной внутрипузырной терапии химиопрепаратами (доксорубицин, митомицин), предварительно разведенными в водном растворе Тизоля, позволяет повысить 2-х летнюю безрецидивную выживаемость больных, уменьшить степень побочных эффектов, снизить частоту и характер воспалительных процессов благодаря проведению с помощью Тизоля химиопрепаратов в мышечную и слизистую оболочки мочевого пузыря.

Известен способ получения Тизоля [Пат. SU №1838318 A3], заключающийся в том, что тетрабутоксититан подвергают взаимодействию с глицерином при мольном отношении 1:14 при нагревании реакционной массы и одновременной отгонке образующегося бутилового спирта в вакууме с последующим добавлением к остатку подкисленной воды до рН 0,5-3,5, при массовом соотношении вода : остаток = 1:1,8-1:1,9. При экстемпоральном изготовлении лекарственных композиций с Тизолем, полученным известным способом [Пат. SU №1838318 A3], введение в Тизоль некоторых медикаментозных добавок (актовегин, лидокаин, лидаза, антибиотики и др.) приводит к загущению Тизоля и превращению лекарственной композиции в хрупкую массу, что затрудняет возможность ее нанесения на кожу и слизистые оболочки.

Наиболее близким аналогом, принятым в качестве прототипа, является способ получения Тизоля [Пат. RU №2224761 С1], заключающийся в том, что тетрабутоксититан подвергают взаимодействию с предварительно нагретым до 50-80°С глицерином при мольном отношении 1:14, после чего реакционную массу выдерживают в течение 1 часа, затем нагревают до 80-100°С и одновременно ведут отгонку образующегося бутилового спирта в вакууме, окончательную сушку проводят при температуре 120-125°С. Затем остаток охлаждают до 70°С, или до 60°С, или до комнатной температуры, и добавляют порционно в течение 30 минут при перемешивании воду комнатной температуры при массовом соотношении вода : остаток = 1:1,8-1:1,9.

Согласно патента - прототипа Тизоль получают в виде густой непрозрачной, нетекучей, мягкой массы белого цвета с сероватым оттенком, имеющей рН в диапазоне 4,15-4,40 и динамическую вязкость, равную 3500-4500 сП.

Однако такой способ получения Тизоля является длительным из-за продолжительных ключевых технологических операций: выдерживание реакционной массы после смешения глицерина и тетрабутоксититана, вакуумирование реакцонной массы и отгонка бутилового спирта, охлаждение остатка после вакуумирования и окончательной сушки, добавление к остатку воды и длительный процесс гелеобразования. Кроме того, значения рН Тизоля (4,15-4,40) находятся на нижней границе диапазона физиологически приемлемых значений рН мазей (от 4 до 8) для нанесения на кожные покровы [Пат. RU №2377974 С2], значения вязкости в диапазоне от 3500 до 4500 сП не обеспечивают форму геля лекарственных композиций, приготовленных на основе Тизоля.

Согласно требованиям к лекарственному средству Тизоль по фармакопейной статье ФСП 42-3157-06 «Тизоль® гель для местного и наружного применения», препарат должен представлять густую, непрозрачную, нетекучую массу белого цвета с сероватым оттенком, со слабым специфическим запахом, имеющую рН с величиной 4,0-5,5, и относительную вязкость, равную 1,95-2,10.

Цель изобретения - ускорение процесса получения аквакомплекса глицеросольвата титана - Тизоля за счет мгновенного гелеобразования и расширение интервала его показателей качества (рН, динамическая вязкость).

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения аквакомплекса глицеросольвата титана - Тизоля - взаимодействием тетрабутоксититана с предварительно нагретым глицерином при мольном отношении 1:14 при нагревании реакционной массы и выдержкой в течение определенного времени и последующей отгонке образующегося бутилового спирта в вакууме с последующей досушкой и охлаждением остатка до определенной температуры, добавлением к остатку воды, при массовом соотношении вода : остаток = 1:1,8-1:1,9, согласно изобретению, тетрабутоксититан подвергают взаимодействию с предварительно нагретым

до температуры 90±5°С глицерином при мольном отношении 1:14, после смешения глицерина и тетрабутоксититана проводят выдержку реакционной массы при температуре 90±5°С при непрерывном перемешивании в течение 20-30 минут. Отгонку бутилового спирта, образующегося в результате взаимодействия глицерина с тетрабутоксититаном, проводят при температуре 120-140°С в вакууме, окончательную сушку проводят при температуре 130±5°С, реакционную массу охлаждают до температуры 90-110°С и добавляют единоразово при непрерывном перемешивании воду очищенную, предварительно нагретую до 60-90°С, при массовом соотношении вода : остаток = 1:1,8-1:1,9, что обеспечивает мгновенное гелеобразование продукта в форме мягкого стабильного геля. Полученный Тизоль имеет рН, равный 4,5-5,5, и динамическую вязкость, равную 5000-7000 сП (относительная вязкость 1,95-2,10).

Предварительное нагревание глицерина до температуры 90±5°С способствует быстрому взаимодействию его с тетрабутоксититаном, что позволяет сократить время выдерживания реакционной массы до 20-30 минут.

Выдерживание реакционной массы после смешения глицерина и тетрабутоксититана в течение 20-30 минут при температуре до 90±5°С при непрерывном перемешивании способствует быстрому и полному взаимодействию между реагентами.

Проведение отгонки из реакционной массы бутилового спирта, образующегося в результате взаимодействия тетрабутоксититана с глицерином, при температуре 120-140°С и окончательная сушка при температуре 130±5°С способствует ускорению протекания химической реакции взаимодействия тетрабутоксититана с глицерином и отгонки бутилового спирта из реакционной массы.

Добавление в один прием к слабоохлажденному остатку (до 90-110°С) воды очищенной, нагретой до 60-90°С, способствует интенсификации процесса гелеобразования, получению мягкого стабильного геля.

Предлагаемый способ позволяет ускорить технологический процесс получения аквакомплекса глицеросольвата титана - Тизоля, за счет мгновенного гелеобразования, и расширить интервал его показателей качества: увеличить диапазон рН в сторону наиболее оптимального для нанесения на кожные покровы, повысить значения динамической вязкости (5000-7000 сП), что улучшает гелевую структуру лекарственных композиций на основе Тизоля.

Способ осуществляется следующим образом:

Пример 1. В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную капельной воронкой, мешалкой и обратным холодильником помещают 1380 г (15 моль) глицерина. В нагретый до 90±5°С глицерин при перемешивании порционно добавляют 364,14 г (1,071 моля) тетрабутоксититана очищенного, при мольном соотношении 14:1. Полученную реакционную массу выдерживают при температуре 90±5°С при перемешивании в течение 30 минут. После замены обратного холодильника на прямой, реакционную массу вакуумируют при температуре 130±5°С и постепенно увеличивающемся вакууме (до 20 мм рт.ст.). Образующийся в результате взаимодействия глицерина и тетрабутоксититана бутиловый спирт отгоняется количественно и собирается в охлаждаемом сборнике. Окончательную сушку ведут при температуре 130±5°С и остаточном давлении 2-3 мм рт.ст. до исчезновения запаха бутилового спирта в реакционной массе.

К реакционной массе в количестве 1427 г, охлажденной до температуры 100±5°С, в один прием добавляют при непрерывном перемешивании 767,2 г воды очищенной, нагретой до 90±5°С, массовое соотношение вода - реакционная масса = 1:1,86. При добавлении воды сразу происходит гелеобразование продукта.

Получают продукт в виде густой, непрозрачной, нетекучей массы белого цвета с сероватым оттенком, со слабым специфическим запахом в количестве 2194,2 г (выход 100%).

Продукт обладает коллоидной стабильностью, с водой образует коллоидные растворы.

ИК-спектр продукта содержит характеристические полосы валентных и деформационных колебаний всех основных групп атомов (v см^-1): 3380 (ОН); 2935, 2880 (С-Н); 1645 (Н-ОН); 1225 (СН₂-); 1110 (С-O в С-О-Н вторичн.); 1110, 1045, 995 (ассоциир. связь Ti-O-C); 1045 (С-О в С-ОН первичн.).

Найдено: Ti % - 2,38

Вычислено для C₄₂H₁₈₈O₈₂Ti (мм. 2052)

Ti % - 2,34

Найдено:

• рН продукта - 4,8;

• n_D²⁰ раствора 10 г продукта в 20 мл хлористоводородной кислоты разведенной (8,3%) - 1,378;

• относительная вязкость раствора 10 г продукта в 20 мл хлористоводородной кислоты разведенной (8,3%) - 2,0;

• динамическая вязкость 5600 сП

Пример 2. К нагретому до (90±5)°С глицерину в количестве 670 г (7,28 моль) при перемешивании порционно добавляют 176,8 г (0,52 моля) тетрабутоксититана очищенного. Смесь выдерживают при температуре (90±5)°С при перемешивании в течение 25 минут.

Реакционную массу вакуумируют при температуре (140±5)°С и остаточном давлении 20 мм рт.ст. Окончательную сушку ведут при температуре 130±5°С и остаточном давлении 2-3 мм рт.ст. до исчезновения запаха бутилового спирта в реакционной массе.

К остатку в количестве 693,07 г, охлажденному до температуры (110±5)°С, добавляют при непрерывном перемешивании 372,62 г воды очищенной, нагретой до (70±5)°С, массовое соотношение вода - остаток = 1:1,86. При добавлении воды в один прием сразу происходит гелеобразование продукта.

Получают продукт в виде густой, непрозрачной, нетекучей массы белого цвета с сероватым оттенком, со слабым специфическим запахом в количестве 1062,49 г (выход 99,7%).

Продукт обладает коллоидной стабильностью, с водой образует коллоидные растворы.

ИК-спектр продукта содержит характеристические полосы валентных и деформационных колебаний всех основных групп атомов (v см^-1): 3380 (ОН); 2935, 2880 (С-Н); 1645 (Н-ОН); 1225 (СН₂-); 1110 (С-О в С-О-Н вторичн.); 1110, 1045, 995 (ассоциир. связь Ti-O-C); 1045 (С-O в С-ОН первичн.).

Найдено: Ti % - 2,34

Вычислено для C₄₂H₁₈₈O₈₂Ti (мм. 2052)

Ti % - 2,33

Найдено:

• рН продукта - 5,5;

• n_D²⁰ раствора 10 г продукта в 20 мл хлористоводородной кислоты разведенной (8,3%) - 1,380;

• относительная вязкость раствора 10 г продукта в 20 мл хлористоводородной кислоты разведенной (8,3%) - 2,10;

• динамическая вязкость - 6880 сП

Пример 3. К 134 г (1,457 моля) глицерина, нагретому до (90±5)°С, при перемешивании порционно добавляют 35,384 г (0,104 моля) тетрабутоксититана очищенного. Полученную реакционную массу выдерживают при температуре (90±5)°С при перемешивании в течение 20 минут. Реакционную массу вакуумируют при температуре (120±5)°С и постепенно увеличивающемся вакууме (до 20 мм рт.ст.). Окончательную сушку ведут при температуре 130±5°С и остаточном давлении 2-3 мм рт.ст. до исчезновения запаха бутилового спирта в реакционной массе.

К остатку в количестве 138,63 г, охлажденному до температуры (90±5)°С, добавляют при непрерывном перемешивании 74,532 г воды очищенной, нагретой до (60±5)°С, массовое соотношение вода - остаток = 1:1,86. При добавлении воды в один прием сразу происходит гелеобразование продукта.

Получают продукт в виде густой, непрозрачной, нетекучей массы белого цвета с сероватым оттенком, со слабым специфическим запахом в количестве 212,1 г (выход 99,5%).

Продукт обладает коллоидной стабильностью, с водой образует коллоидные растворы.

ИК-спектр продукта содержит характеристические полосы валентных и деформационных колебаний всех основных групп атомов (v см^-1): 3380 (ОН); 2935, 2880 (С-Н); 1645 (Н-ОН); 1225 (СН₂-); 1110 (С-O в С-О-Н вторичн.); 1110, 1045, 995 (ассоциир. связь Ti-O-C); 1045 (С-O в С-ОН первичн.).

Найдено: Ti % - 2,26

Вычислено для C₄₂H₁₈₈O₈₂Ti (мм. 2052)

Ti % - 2,34

Найдено:

• рН продукта - 4,5;

• n_D²⁰ раствора 10 г продукта в 20 мл хлористоводородной кислоты разведенной (8,3%) - 1,376;

• относительная вязкость раствора 10 г продукта в 20 мл хлористоводородной кислоты разведенной (8,3%) - 1,95;

• динамическая вязкость - 5050 сП

Пример 4. К 673 г (7,31 моля) глицерина, нагретому до (100±5)°С, порционно при перемешивании добавляют 177,53 г (0,522 моля) тетрабутоксититана очищенного. Реакционную массу выдерживают при температуре (100±5)°С при перемешивании в течение 40 минут. Реакционную массу вакуумируют при температуре (150±5)°С и постепенно увеличивающемся вакууме (до 20 мм рт.ст.). Окончательную сушку ведут при температуре (150±5)°С и остаточном давлении 2-3 мм рт.ст. до исчезновения запаха бутилового спирта в реакционной массе.

К остатку в количестве 695,12 г, охлажденному до температуры (120±5)°С, добавляют при непрерывном перемешивании 373,72 г воды очищенной, нагретой до (95±5)°С, массовое соотношение вода - остаток = 1:1,86. При добавлении воды в один прием гелеобразование продукта происходит через час.

Получают продукт в виде густой, непрозрачной, нетекучей массы белого цвета с сероватым оттенком, со слабым специфическим запахом в количестве 1058 г (выход 99%).

Продукт обладает коллоидной стабильностью, с водой образует коллоидные растворы.

ИК-спектр продукта содержит характеристические полосы валентных и деформационных колебаний всех основных групп атомов (v см^-1): 3380 (ОН); 2935, 2880 (С-Н); 1645 (Н-ОН); 1225 (СН₂-); 1110 (С-O в С-О-Н вторичн.); 1110, 1045, 995 (ассоциир. связь Ti-O-C); 1045 (С-О в С-ОН первичн.).

Найдено: Ti % - 2,40

Вычислено для C₄₂H₁₈₈O₈₂Ti (мм. 2052)

Ti % - 2,34

Найдено:

• рН продукта - 5,8;

• n_D²⁰ раствора 10 г продукта в 20 мл хлористоводородной кислоты разведенной (8,3%) - 1,3779;

• относительная вязкость раствора 10 г продукта в 20 мл хлористоводородной кислоты разведенной (8,3%) - 2,22;

• динамическая вязкость - 9200 сП

Пример 5. К нагретому до (80±5)°С глицерину в количестве 134 г (1,457 моля) при перемешивании порционно добавляют 35,384 г (0,104 моля) тетрабутоксититана очищенного. Реакционную массу выдерживают при (80±5)°С в течение 15 минут при непрерывном перемешивании. Реакционную массу вакуумируют при температуре (110±5)°С и остаточном давлении 20 мм рт.ст. Окончательную сушку ведут при температуре 120±5°С и остаточном давлении 2-3 мм рт.ст. до исчезновения запаха бутилового спирта в реакционной массе.

К остатку в количестве 138,6 г, охлажденному до температуры (80±5)°С, добавляют при непрерывном перемешивании 74,51 г воды очищенной, нагретой до (50±5)°С, массовое соотношение вода - остаток = 1:1,86. При добавлении воды в один прием гелеобразование продукта происходит длительно, через 5 и более суток.

Получают продукт в виде густой, непрозрачной, нетекучей массы белого цвета с сероватым оттенком, со слабым специфическим запахом в количестве 204,59 г (выход 96%).

Продукт обладает коллоидной стабильностью, с водой образует коллоидные растворы.

ИК-спектр продукта содержит характеристические полосы валентных и деформационных колебаний всех основных групп атомов (v см^-1): 3380 (ОН); 2935, 2880 (С-Н); 1645 (Н-ОН); 1225 (СН₂-); 1110 (С-О в С-О-Н вторичн.); 1110, 1045, 995 (ассоциир. связь Ti-O-C); 1045 (С-O в С-ОН первичн.).

Найдено: Ti % - 2,25

Вычислено для C₄₂H₁₈₈O₈₂Ti (мм. 2052)

Ti % - 2,33

Найдено:

• рН продукта - 3,5;

• n_D²⁰ раствора 10 г продукта в 20 мл хлористоводородной кислоты разведенной (8,3%) - 1,3760;

• относительная вязкость раствора 10 г продукта в 20 мл хлористоводородной кислоты разведенной (8,3%) - 1,78;

• динамическая вязкость - 3750 сП

Приводим сравнение технологических параметров по известному способу - прототипу [Пат. RU №2224761 С1] и предлагаемому способу (таблица 1).

Приводим сравнение показателей качества аквакомплекса глицеросольвата титана - Тизоля по известному способу - прототипу [Пат. RU №2224761 С1] и предлагаемому способу (таблица 2).

Таким образом, предлагаемый способ по сравнению с прототипом позволяет ускорить процесс получения аквакомплекса глицеросольвата титана - Тизоля за счет мгновенного гелеобразования. Готовый продукт обладает теми же физико-химическими и фармакологическими свойствами, имеет расширенный интервал показателей качества, таких как, рН и динамическая вязкость.

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения аквакомплекса глицеросольвата титана – Тизоля. Способ включает взаимодействие тетрабутоксититана с предварительно нагретым глицерином, при мольном отношении 1:14 при нагревании и выдержке реакционной массы в течение определенного времени и последующей отгонке образующегося бутилового спирта в вакууме с дальнейшей досушкой и охлаждением реакционной массы до определенной температуры, добавлением к остатку воды, при массовом соотношении вода : остаток = 1:1,8-1:1,9. При этом перед взаимодействием глицерин нагревают до температуры 90±5°С, после смешения глицерина и тетрабутоксититана проводят выдержку реакционной массы при температуре до 90±5°С при непрерывном перемешивании в течение 20-30 минут. Отгонку бутилового спирта, образующегося в результате взаимодействия глицерина и тетрабутоксититана, проводят при температуре 120-140°С в вакууме. Окончательную сушку проводят при температуре 130±5°С, после чего реакционную массу охлаждают до температуры 90-110°С и добавляют единоразово при непрерывном перемешивании воду очищенную, предварительно нагретую до 60-90°С, после чего происходит мгновенное гелеобразование продукта в форме мягкого стабильного геля. Изобретение обеспечивает ускорение процесса получения Тизоля и расширение интервала его показателей качества (рН, динамическая вязкость). 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 пр.

1. Способ получения аквакомплекса глицеросольвата титана - Тизоля взаимодействием тетрабутоксититана с предварительно нагретым глицерином, при мольном отношении 1:14 при нагревании и выдержке реакционной массы в течение определенного времени и последующей отгонке образующегося бутилового спирта в вакууме с дальнейшей досушкой и охлаждением реакционной массы до определенной температуры, добавлением к остатку воды, при массовом соотношении вода : остаток = 1:1,8-1:1,9, отличающийся тем, что перед взаимодействием глицерин нагревают до температуры 90±5°С, после смешения глицерина и тетрабутоксититана проводят выдержку реакционной массы при температуре до 90±5°С при непрерывном перемешивании в течение 20-30 минут, отгонку бутилового спирта, образующегося в результате взаимодействия глицерина и тетрабутоксититана, проводят при температуре 120-140°С в вакууме, окончательную сушку проводят при температуре 130±5°С, после чего реакционную массу охлаждают до температуры 90-110°С и добавляют единоразово при непрерывном перемешивании воду очищенную, предварительно нагретую до 60-90°С, после чего происходит мгновенное гелеобразование продукта в форме мягкого стабильного геля.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полученный целевой продукт имеет рН, равный 4,5-5,5, и динамическую вязкость, равную 5000-7000 сП (относительная вязкость 1,95-2,10).