Способ получения тизоля-комплекса тетракоптан гидроксотетракис(окси-3,4-дигидроксипропил)титана с декан-1,2,3-тригидроксипропаном, обладающего транскутанной проводимостью медикаментозных добавок Советский патент 1993 года по МПК C07F7/28 

Изобретение относится к способу получения нового комплекса титана, обладающего транскутанной проводимостью и который может найти применение в медицине.

Цель изобретения - способ получения нового соединения, обладающего более высокой транскутанной проводимостью медикаментозных добавок через кожу и слизистую и меньшей токсичностью.

Поставленная цель достигается способом получения комплекса тетракоптан-гид- роксо-тетракис(окси-3.4-дигидроксипропил) титана с декан-1,2,3-тригидроксипропаном, заключающимся в том, что тетрабутоксити- тан подвергают взаимодействию с глицерином при мольном соотношении 1:14 при нагревании реакционной массы и одновременной отгонке образующегося бутилового спирта в вакууме с последующим добавлением к остатку подкисленной воды до рН 0,5-3,5 при массовом соотношении во- даюстаток 1:1,8-1,9. Нижеследующие примеры иллюстрируют способ по

изобретению и его биологическую активность,

Пример1.В одногорлую круглодон- ную колбу, снабженную двурогой насадкой, мешалкой и- обратным холодильником, помещают 452,09 г (4,914 моль) глицерина, В нагретый до 60°С глицерин при перемешивании порционно добавляют 119,18 г (0,351 моль) тетрабутоксититана. Реакционную массу вакуумируют в роторном испарителе при температуре 80-10и°С и остаточном давлении 2-5 мм рт.ст. до исчезновения запаха образующегося бутилового спирта.

К остатку в количестве 467,37 г, охлажденному до 80°С, приливают порционно при перемешивании 251,66 г (массовое соотношение вода-остаток 1:1,86) подкисленной воды (рН 0,5). Перемешивание проводят при температуре 60-80°С в течение 1ч.

Получен продукт в виде крутого прозрачного геля, светло-желтого цвета в количестве 719,03 г.

Найдено. %: С 24,80; Н 9,10; TI 2,40,

ё

00 СА 00 CJ

00

00

Вычислено, для ТЮ4 (СзНтОаи (СзНаОзЬ1 (, (м.м. 2051,9), %: С - 24,56; Н -9,16; Т - 2,33.

Найдено по20 1,4795.

ИК-спектр вещества получен на спект- рофотометре Specord 75IR в слое между окон в области 500-4000 . Спектр содержит характеристические полосы валентных и деформационных колебаний всех основных групп атомов (v, ): 3380 (ОН), 1045 (C-О в С-О-Н перв.), 1112 (G-0 в С-О-Н втор.), 995, 1045, 1112 (ассоциир.связь TI-Q-C); 1640 (Н-ОН); 2935, 2880 (С-Н); 1220 (СН2).

Получение сольватокомплекса глицера- тов титана подтверждено данными рефрак- тометрического и термогравиметрического методов исследования.

Считая показатель преломления для механической смеси величиной аддитивной, рассчитывали по20 смеси для этого состава, с учетом процентного содержания при

П02° ДЛЯ ТЮ4(СзН202)4 - 1,5296

по20 для СзНвОз 1,4729 по20дляН20 1,3330 по20 смеси 1,5296 х

,20

х 0,2007+1,4729 х

х 0,4484 + 1,3330- 0,3509 1.4350.

Для сольватокомплекса найдено по 1,4780-1,4800.

Показатель преломления вещества, экспериментально найденный, значительно больше вычисленного для смеси (1,4780- 1.4800 1,4350).

Термогравиметрические исследования вещества, полученного по предлагаемому способу, проведенные на дериватографе системы Паулик и Эрдей, при скорости нагрева 5°/мин, в вакууме, приведены в табл.1.

Подтверждают наличие сольватокомплекса сравнительные данные термогравиметрического анализа глицерина и глицерата титана, полученные в аналогичных условиях (табл.2). .

Наличие сольватокомплекса подтверждается также и высокой коллоидной стабильностью.

Пример 2. К 159,70 г (1,736 моль) глицерина при перемешивании порционно добавляют 42,10 г(0,124 моль)тетрабутокси- титана. Реакционную массу вакуумируют в ротационном испарителе при температуре 100-130°С и остаточном давлении 15-20 мм рт.ст. до исчезновения запаха образующего- ся бутилового спирта. К остатку в количестве 165,10 г приливают при перемешивании порционно подкисленную воду (рН 1,5) 91,72 г (весовое соотношение вода:остаток 1:1,8), Смесь переносят в склянку с пришлифован

5 10

15

20

25

30

35 40

45

50 55 ной пробкой и перемешивают на вибраторе при 20 ± 5°С в течение 3 ч. f

Получают продукт в виде крутого полупрозрачного геля, светло-желтого цвета в количестве 256,82 г.

Найдено, %: С 24,20; Н 9,30; TI 2,10.

Вычислено,ДЛЯ ТЮ4()4

(СзНвОз)ю (Н20)41 (м.м.2070) %: С 24,35; Н 9,18; Ti 2,31.

Найдено: по20 1,4780.

ИК-спектр вещества получен аналогично по примеру 1, содержит характеристические полосы валентных и деформационных колебаний всех основных групп атомов (V, ): 3380 (ОН), 1042 (C-О в С-О-Н перв.); 1110 (C-О в С-О-Н втор.); 990, 1042, 1110 (ассоциир. связь TI-0-C); 1640 (Н-ОН); 2930, 2882 (С-Н); 1220 (СН2).

ПримерЗ. К 72,99 г (0,793 моль) глицерина при перемешивании порционно добавляют 19,24 г (0,057 моль) тетрабутокси- титана. Отгоняют образующийся бутиловый спирт в постепенно увеличивающемся вакууме до 5-10 мм рт.ст. и температуре 60- НО°С. К остатку в количестве 75,46 г приливают при перемешивании порционно 39,70 г подкисленной (рН 3,5) воды (весовое соотношение вода:остаток 1:1,9) и нагревают при 30-60°С и перемешивании,

Получают продукт в виде крутого полупрозрачного геля, светло-желтого цвета, в количестве 115,16 г.

Найдено, %: С 25,02; Н 9,00; Ti 2,60.

Вычислено, для ТЮ СзН702)4 (СзНаОз) (НгО)з9 (м.м.2034), в %: С 24,78; Н 9,14; Ti 2,35.

Найдено по20 1,4800.

ИК-спектр вещества получен аналогично примеру 1, содержит характеристические полосы валентных и деформационных колебаний всех основных групп атомов (v, ); 3380 (ОН), 1045 (C-О в С-О-Н перв.); 1112 (C-О в С-О-Н втор.); 990, 1045, 1112 (ассоциир.связь TI-0-C), 1645 (Н-ОН); 2930; 2882 (С-Н); 1220 (СНз).

П р и м е р 4. (Приведены условия, в которых смешанный сольватокомплекс гли- цератов титана не образуется).

К 120,50 г (1,310 моль) глицерина при перемешивании порционно добавляют 31,96 г (0,094 моль) тетрабутоксититана. Отгоняют образующийся бутиловый спирт в постепенно увеличивающемся вакууме до 5-10 мм рт.ст. и температуре 60-110°С, К остатку в количестве 127,66 г приливают при перемешивании порционно 68,94 г подкисленной (рН 3,7) воды (весовое соотношение вода:остаток 1:1,85) нагревают при 30-60°С и перемешивании.

Получают не гель, а массу в виде белой подвижной непрозрачной жидкости.

При пероральном введении тизоля (комплекса тетракоптан-гидроксо-т етракис- (окси-3,4-дигидроксипропил)титана с де- кан-1,2,3-тригидроксипропаном) мелким лабораторным животным из расчета 20,0- 30,0 г/кг веса признаков интоксикации не было обнаружено. Пероральное однократное введение препарата и его введение в течение месяца ежедневно из расчета 20,0 г/кг веса не вызвало ухудшения состояния животных. При гистологическом исследовании дегенеративных изменений органов животных не выявлено. Гибели животных не наблюдалось. При попытке ввести животным в желудок максимальное количество препарата наблюдался ряд изменений, вызванных рефлекторным действием через центральную нервную систему за счет переполнения желудка: одышка, двигательное беспокойство и т.д. Все эти изменения быстро исчезли при выведении через зонд избыточного количества препарата. Гибели животных не было.

По данным экспериментальных исследований токсическое действие препарата отсутствует, определение LDso из-за этого не представляется возможным.

Для изучения транскутанной проводимости медикаментозных добавок препарата изготовлена полярографическая ячейка, герметично разделенная на две равные части кожей новорожденного крысенка, которая наиболее соответствует по проницаемости и общим свойствам коже человека. Объем ячейки 0,1 мл. В I часть ячейки вносилась медикаментозная добавка в виде 1%-ного раствора, приготовленного на физиологическом растворе хлористого натрия. II часть заполнялась физиологическим раствором хлористого натрия (0,9%). После каждого исследования обе части ячейки тщательно промывались от вносимых в них веществ дистиллированной водой и высушивались. Время появления медикаментозных добавок во второй части ячейки регистрировалось полярографическим методом на

полярографе Орион-107 (Венгрия) с помощью платинового (рабочего) и каломельного (вспомогательного) электродов. Затем проводили исследования, внося в 1-ую часть 5 ячейки 1% растворы медикаментозных добавок, приготовленных на смеси физиологического раствора и диметилсульфоксида или комплекса тетракоптан гидроксотетра- кис(окси-3,4-дигидроксипропил)-титана с

0 декан-1,2,3-тригидроксипропаном), взятых в различных концентрациях. Результы представлены в табл.3.

Группа сравнения проведена с применением диметилсульфоксида, обладающего

5 выраженной транскутанной проводимостью.

Добавление в I часть ячейки диметилсульфоксида соответственно 10,25,50% ускоряло проведение медикаментозных

0 добавок на 18,3-36,6%; 38,3-53,7% и 41,7- 57,2%. Добавление в l-ую часть ячейки нового соединения в тех же концентрациях вызывало ускорение резорбции добавок на 81,5-85,0%; 91,0-91,1%, 91-92,5%.

5 Увеличение концентрации комплекса тетракоптан гидроксо-тетракис-(окси-3,4- дигидроксипропил}титана с декан-1,2,3- тригидроксипропаном свыше 25% не вызывало значительного усиления резорб0 ции через кожу.

Новый препарат значительно активнее диметилсульфоксида проводит медикаментозные добавки через кожу,

Формула изобретения

5 Способ получения тизоля - комплекса тетракоптан гидроксотетракис(окси-3,4-дигид- роксипропил)титана с декан-1,2,3-тригидроксипропаном, обладающего транскутанной проводимостью медикаментозных добавок,

0 отличающийся тем, нто тетрабутокси- титан подвергают взаимодействию с глицерином при молярном соотношении :14 при нагревании реакционной массы и одновременной отгонке образующегося бутилового

5 спирта в вакууме с последующим добавлением к остатку подкисленной воды до рН 0,5-3,5 при массовом соотношении вода:ос- таток 1:1,8-1,9.

Таблица1

Продолжение табл. 1

Способ получения тизоля - кбмплекса тетракоптан гидроксо-тетракис(окси-3,4-ди- гидроксипропил)титана с декан-1,2,3-три- гидроксипропаном. Использование: в качестве транскутанного проводника лекарственных веществ. Сущность изобретения: продукт: комплекс тетракоптан гидроксо- тетракис(окси-3,4-дигидроксипропил)тита- на с декан-1,2,3-тригидроксипропаном, БФ C42H188082TI, выход 100%. Реагент 1:тётра- бутокситан. Реагент 2: глицерин. Реагент 3: подкисленная вода, Условия процесса: при температуре 60-110°С.

Время регистрации медикаментозных добавок во П-ой части полярографической ячейки (минуты)

Таблица 2

Таблица 3