Способ прогнозирования возникновения неонатальных судорог у новорожденных из группы высокого перинатального риска Российский патент 2020 года по МПК G01N33/53 

Изобретение относится к медицине, а именно к детской неврологии и может быть использовано для прогнозирования возникновения судорог у доношенных новорожденных в позднем неонатальном периоде.

Известно, что неонатальные судороги (НС) - это пароксизмальные состояния, являющиеся наиболее распространенной формой приступов, возникающих в неонатальном периоде, регистрируются с частотой по данным разных авторов от 1,1 до 16 на 1000 новорожденных, при этом в 1,5-2 раза чаще у мальчиков и могут являться симптомом ряда серьезных заболеваний. Они могут проявляться генерализованными, либо локальными мышечными сокращениями, различными вегетативно-висцеральными нарушениями или имитацией безусловных двигательных автоматизмов и сопровождаются специфическими изменениями на ЭЭГ как во время приступа, так и в межиктальном периоде.

Возникновение НС всегда отражает ранние церебральные нарушения, при этом они могут быть единственными первыми и важными проявлениями церебральной дисфункции. Своевременное выявление НС позволяет не только своевременно установить причину их появления и выбрать адекватную терапию, но и в значительной степени, предупредить развитие грубой патологии ЦНС в различные возрастные периоды с дальнейшим формированием тяжелых психоневрологических расстройств, вплоть до инвалидизации.

Дебют НС, обусловленных гипоксическим поражением ЦНС, в подавляющем большинстве наблюдений приходится на первые 72 часа постнатальной жизни, однако на протяжении неонатального периода различные клинические ситуации могут сопровождаться развитием единичных или повторных судорожных эпизодов, трансформирующихся впоследствии в хронические пароксизмальные болезни головного мозга, вплоть до некоторых форм эпилепсии. При этом патогенез судорожных состояний определяется их этиологией, которая в связи с мультифакторностью весьма вариабельна с задействованием целого комплекса патофизиологических механизмов.

Среди ведущих патогенетических механизмов инициации судорожных приступов рассматривается взаимосвязь эйксатотоксичных аминокислотных трансмиттеров и ГАМК-эргической системы ингибиторов, однако дополнительное отличие НС от эпилептических приступов у детей более младших возрастных групп связано с существенной ролью неэпилептических механизмов в их развитии. Эти механизмы обычно обозначают как «феномен высвобождения стволовых структур», вызванный их растормаживанием в результате поражения коры и «реакции двигательных автоматизмов». Также в литературе последних лет широко обсуждается роль демиелинизирующего процесса в образовании эпилептических очагов.

Формирование эпилептической системы невозможно без участия в ней проводящих путей, так как основной причиной эпилептизации мозга является развитие устойчивых патологических межнейрональных связей. В этих условиях феномен демиелинизации проводников при возникновении церебральной гипоксии-ишемии с нарушением целостности ГЭБ и выходом высокоантигенных нейроспецифических белков, активацией аутоспецифических иммунных реакций может приводить к демиелинизации аксонов с последующим нарушением проведения нервных импульсов и созданием зон повышенной ирритации, формирующих «функциональную» эпилептическую систему.

Таким образом, в большинстве случаев (более 90%) НС относятся к «симптоматическим» и могут быть проявлением различных поражений головного мозга у новорожденных, как в остром периоде, так и в более поздние сроки постнатального онтогенеза, при этом характер и выраженность их могут не зависеть от основного этиологического фактора.

Следовательно, вопросы прогнозирования их возникновения имеют важное значение с точки зрения ранней (доклинической) диагностики целого ряда неврологических заболеваний периода новорожденности.

В этих условиях врач-невролог при постановке диагноза опирается в первую очередь на данные анамнеза жизни, заболевания, общего и неврологического осмотра, а также современных методов исследований: нейросонографии, ультразвуковой допплерографии, рентген-компьютерной и магнитно-резонансной томографии и «золотого стандарта» диагностики рутинной ЭЭГ и ЭЭГ-видеомониторирования.

Главным преимуществом указанных методов является их высокая точность, однако недостатками широкого использования являются технические сложности осуществления с учетом контингента обследуемых больных, в том числе использование медицинских приемов, требующих нахождения ребенка без движения (отсутствия произвольных движений) на протяжении всей процедуры исследования. С другой стороны полученные результаты не всегда позволяют однозначно установить и верифицировать диагноз и очаг пароксизмальной активности.

Известен способ прогнозирования течения неврологических расстройств у детей раннего возраста с перинатальным поражением ЦНС (патент РФ №2286575 от 27.10.2006). Способ включает определение в сыворотке крови новорожденного нейроспецифической энолазы и гомокарнозина с расчетом прогностического коэффициента по предлагаемой формуле. Если величина рассчитанного коэффициента меньше 0,54, то прогнозируют благоприятное течение заболевания на фоне стандартной базисной терапии с исчезновением неврологической симптоматики к концу 1-го года жизни. В случае если рассчитанный коэффициент будет больше 0,54 прогнозируют неблагоприятное течение заболевания.

Недостатками способа являются:

- используемые показатели для прогноза не всегда являются точно определяемыми и однозначно трактуемыми у новорожденных с отсроченными тяжелыми неврологическими расстройствами, в том числе судорожным синдромом, что снижает точность и специфичность указанного способа прогнозирования.

- прогноз строится по достижению ребенком возраста 1 месяца (за пределами неонатального периода), в то время как более ранние прогнозирование возникновения НС (судорожного синдрома) может способствовать повышению эффективности его купирования и существенно улучшать отдаленный прогноз заболевания.

Известен способ ранней диагностики перинатальных поражений ЦНС у доношенных новорожденных (патент РФ №2404432 от 10.10.2010), состоящий в том, что в первые сутки жизни определяют концентрацию VEGF и VE-кадгерина и рассчитывают дискриминантную функцию (Y) по формуле:

Y=-11,991+0,048⋅X1+0,151⋅Х2,

где X1 - концентрация VEGF (пг/мл);

Х2 - концентрация VE-кадгерина (нг/мл) и при значении Y меньше нуля диагностируют перинатальное гипоксическое поражение ЦНС.

Недостатками способа являются:

- определение указанных диагностических параметров в 1-е сутки жизни позволяет лишь предположить возникновение патологического процесса (гипоксически-ишемического поражения ЦНС), возможно, приводящего в дальнейшем к возникновению НС в более позднем возрастном периоде, без учета других патофизиологических возрастных составляющих у новорожденных.

- определение малоспецифичных для диагностики возникновения НС патофизиологических биохимических маркеров, изменяющихся при достаточно большом спектре патологических состояний периода новорожденности (предложенные биохимические маркеры не являются специфичными и не позволяют прогнозировать возникновение судорог в структуре перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС.

Известен способ прогнозирования риска развития пароксизмальных состояний у детей с перинатальным поражением центральной нервной системы (патент РФ №2476158 от 02.03.2011). Сущность способа заключается в том, что проводят обязательную оценку наличия признаков дисплазии соединительной ткани в возрасте 9-12 месяцев; если есть дисплазия соединительной ткани - судят о вероятности развития неэпилептических пароксизмальных состояний, не требующих назначения противоэпилептического лечения.

Недостатками способа являются:

- оценка клинических маркеров по достижению ребенком возраста 9-12 месяцев жизни не позволяет осуществлять более ранние прогнозирование пароксизмальных событий,

- невозможность прогнозирования эпилептических пароксизмальных событий.

Известен способ прогнозирования риска развития неврологического дефицита у недоношенных новорожденных с гипоксическим поражением головного мозга (патент РФ №2635461 от 03.08.2016), сущность которого состоит в том, что при условии выявления с помощью МРТ в режиме диффузионно-взвешенных изображений на 2-10 сутки жизни среднего значения измеряемого коэффициента диффузии (СЗИКД) белого вещества головного мозга на уровне передних и задних рогов боковых желудочков, тел боковых желудочков обоих полушарий от 1,75×10-3 мм²/сек до 1,37×10-3 мм²/сек и СЗИКД серого вещества коры лобных долей и чечевицеобразных ядер обоих полушарий от 1,34×10-3 мм²/сек до 1,18×10-3 мм²/сек прогнозируют отсутствие в дальнейшем стойкого неврологического дефицита и развитие у ребенка функциональных нарушений, что соответствует церебральной ишемии II степени, при условии выявления СЗИКД белого вещества головного мозга от 2,00×10-3 мм²/сек до 1,87×10-3 мм²/сек, серого вещества головного мозга от 1,47×10-3 мм²/сек до 1,35×10-3 мм²/сек у новорожденных со сроком гестации 29-33 недели и СЗИКД белого вещества головного мозга от 1,24×10-3 мм²/сек до 1,05×10-3 мм²/сек, серого вещества головного мозга от 1,06×10-3 мм²/сек до 0,93×10-3 мм²/сек у новорожденных со сроком гестации 34-36 недель прогнозируют развитие стойкого неврологического дефицита, что соответствует церебральной ишемии III степени.

Недостатками способа являются:

- техническая сложность осуществления, требующая использования дорогостоящего оборудования,

- длительная седация ребенка и использованием ингаляционного наркоза.

Исходя из вышеизложенного можно сделать вывод, что, несмотря на широкий диапазон различных методов диагностики НС у новорожденных и детей раннего возраста, они дают возможность проводить лишь верификацию заболевания не позволяя прогнозировать ранние стадии патологического процесса, развивающегося в нервной ткани вскоре после перенесенного неблагоприятного воздействия церебральной гипоксии-ишемии.

Наиболее близким к предлагаемому является способ прогнозирования возникновения судорожного синдрома у детей с перинатальными поражениями в раннем неонатальном периоде (патент РФ №2548758 от 20.04.2015), включающий определение в сыворотке крови пуповины у новорожденных детей методом капиллярного электрофореза уровня агмантина и при его концентрации 0,038 мг/мл и выше прогнозируют развитие судорожных состояний.

К недостаткам данного способа следует отнести:

1. Заявленный способ позволяет прогнозировать возникновение судорожного синдрома у детей с перинатальным поражением ЦНС лишь в раннем неонатальном периоде.

2. Необходимость использования трудоемкой дорогостоящей методики и специально обученного персонала.

Указанные недостатки устраняются в заявляемом изобретении.

Задачей заявляемого изобретения является разработка более точного способа прогнозирования возникновения неонатальных судорог у новорожденных в позднем неонатальном периоде.

Поставленная задача решается тем, что способ прогнозирования неонатальных судорог у новорожденных, рожденных от женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, состоит в том, что у доношенных новорожденных в сыворотке крови исследуют факторы нейроиммунных повреждений и повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера путем определения уровня ФНО-α и ММР-3 и при концентрации ФНО-α 69,3 пг/мл и выше, а ММР-3 101,4 пг/мл и выше прогнозируют развитие неонатальных судорог в позднем неонатальном периоде.

Технический результат заявляемого способа заключается в обеспечении точного и достоверного прогнозирования НС у новорожденных с перинатальным гипоксически-ишемическим поражением ЦНС.

Известно, что система цитокинов активно влияет на нарушение нейротрансмиттерной регуляции и, обладая проконвульсивными свойствами, потенцируют процессы эпилептизации нейронов головного мозга. Имеются данные, что провоспалительные цитокины ингибируют обратный захват глутамата астроцитами, тем самым способствуя нейротоксическому эффекту через глутаминергические рецепторы (Ни S., et al. 2000, Carmen J., et al. 2009). При этом фактору некроза опухолей-α (ФНО-α) отводится существенная роль в инициации цитокинового каскада (Бочкова Е.Н, 2009). С другой стороны, запуск различных патологических процессов в эпилептических тканях, таких как повреждение нейронов и глиальных клеток, нейрогенез, активация пролиферации способствуют изменению проницаемости гематоэнцефалического барьера (Ветрилэ Л.А. и соавт., 2013,. Карпова М.Н и соавт., 2013) с повреждением стромальных элементов, формирующих его структуру, в том числе из группы матричных металлопротеиназ (ММП) (в первую очередь ММП-3). Наши исследования показали, что в этих условиях формируется «порочный круг» эпилептической системы, когда каждый судорожный приступ создает предпосылки для его повторного возникновения.

Нами установлено, какие уровни ФНО-α и ММР-3 играют существенную роль как в возникновении, так и в рецидивировании эпилептических приступов у новорожденных. Определение их продукции (или уровня) позволило нам использовать эти показатели для повышения точности и достоверности прогноза возникновения неонатальных судорог у детей раннего возраста, рожденных от матерей с отягощенным акушерским анамнезом, при осложненном течении беременности и родов.

Подробное описание способа и примеры его клинического выполнения.

У доношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде (на 3-4 сутки жизни), рожденных от женщин с отягощенным акушерским анамнезом в сыворотке крови определяют уровень фактора некроза опухоли - альфа (ФНО-α) и матричной металлопротеиназы-3 (ММР-3) с использованием тест систем фирмы ООО «Протеиновый контур» (СПб Россия) и eBioscience (США) соответственно. Учет реакции проводился на многофункциональном программируемом счетчике для иммунологических исследований с компьютером и программным обеспечением 1420 Multilabel Counter Victor (Финляндия). Если концентрация ФНО-α составляет 69,3 пг/мл и выше, а ММР-3 составляет 101,4 пг/мл и выше прогнозируют развитие неонатальных судорог в позднем неонатальном периоде с 7 по 28 день жизни.

Работоспособность данного способа подтверждается следующими клиническими примерами:

Пример 1. Ребенок В-мо родился от 2 беременности (1-я беременность - роды в 2015 году - ребенок здоров), протекавшей с анемией I половины, признаками преждевременного созревания плаценты, 2 срочных родов путем кесарево сечения вследствие дискоординации родовой деятельности массой 3800 г, длиной 52 см с оценкой по шкале Апгар 7-9 баллов. К концу 1-х суток жизни у ребенка отмечались необильные срыгивания, периодически общее беспокойство, низкоамплитудный тремор подбородка и конечностей. На 2-е сутки осмотрен неврологом, выставлен диагноз: церебральная ишемия I степени, синдром возбуждения. Произведен забор крови, при этом концентрация ФНО-α составила 69,3 пг/мл, ММР-3 составила 101,4 пг/мл. На 7 сутки ребенок выписан из отделения с рекомендациями. В возрасте 27 дней у ребенка отмечались судороги со стереотипными моторными феноменами по типу джексоновских с инверсией стороны, сопровождающиеся контрлатеральным отведением глаз, кратковременным апноэ, гиперсаливацией и цианозом лица. При ЭЭГ-исследовании регистрировалась медленно-волновая активность С включением диффузных разрядов по типу «пик-волна». Консультирован неврологом. Выставлен диагноз: неуточненная эпилепсия с фокальными приступами с моторным началом.

Пример 2. Ребенок Д-в родился от 1 беременности, протекавшей с угрозой прерывания I половины, стационарным лечением в 6-8 недель 1 срочных родов через естественные родовые пути, массой 3520 г длиной 50 см с оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. На 2 сутки жизни у ребенка отмечены выраженные миоклонии, периодически тонические сокращения по гемитипу, чаще правых конечностей. Осмотрен неврологом на 3-е сутки. Выставлен диагноз: церебральная гипоксия-ишемия I степени, синдром возбуждения. Произведен забор крови, при этом концентрация ФНО-α составила 100,8 пг/мл, ММР-3 составила - 130,4 пг/мл. Согласно заявляемому методу это свидетельствует о том, что у ребенка в позднем неонатальном периоде могут развиться неонатальные судороги. Ребенок на 8 сутки выписан из отделения с рекомендациями постановки на диспансерный учет у невролога по месту жительства. В возрасте 23 дней у ребенка отмечены мультифокальные судорожные приступы с вторичной генерализацией. При ЭЭГ-исследовании выявлена пик-волновая активность по центро-темпоральным отведениям. Консультирован неврологом, выставлен диагноз: последствия церебральной гипоксии-ишемии I-II степени, структурная фокальная эпилепсия с приступами с моторным началом и переходом в билатерально тонико-клонические.

Пример 3. Ребенок К-ко, родился от 3 беременности (1-я беременность - роды 2013 год - ребенок здоров, 2-я - неразвивающаяся в 14-15 недель), протекавшей с угрозой прерывания I и II половины, стационарным лечением в 10-12 и 24-26 недель, 2 срочных родов через естественные родовые пути массой 3450 г, длиной 52 см, с оценкой по шкале Апгар 6-7 баллов с 1-кратным тугим обвитием пуповины вокруг шеи. На 1-е сутки жизни отмечалось общее беспокойство ребенка, монотонный крик, вздрагивания, периодически возникающие тоническое напряжение мышц туловища и конечностей, усиливающиеся при тактильной стимуляции. На 3-е сутки жизни ребенок осмотрен неврологом, выставлен диагноз церебрального гипоксически-ишемического поражения ЦНС I степени, синдром возбуждения. На 5-е сутки жизни у ребенка был произведен забор периферической крови с определением ФНО-α и ММР-3, составившие 68,9 пг/мл и 100,4 пг/мл соответственно. На 7 сутки жизни ребенок выписан из родильного отделения с рекомендациями. Дальнейшее развитие ребенка соответствовало возрасту. В 3 месяца жизни повторно осмотрен неврологом. Выявлены неврологическая симптоматика: низкоамплитудный тремор подбородка и конечностей, усиливающиеся при беспокойстве, периодически необильные срыгивания после приема пищи, умеренно выраженный мышечный гипертонус конечностей, реакция опоры на носки. При ЭЭГ исследовании выявлены диффузные общемозговые изменения с признаками ирритации коры и неспецифических срединных структур головного мозга. Выставлен диагноз: последствия церебральной гипоксии-ишемии I-II степени. Синдром мышечной дистонии.

Указанным способом обследовано 85 детей. Результаты приведены в таблице 1

Таким образом, заявленный способ прогнозирования возникновения НС у новорожденных в позднем неонатальном периоде обладает высокой точностью, достоверностью и объективностью, что позволяет осуществлять им не только доклиническую диагностику судорожных приступов, своевременный динамический проспективный клинико-лабораторный контроль, но и с учетом его результатов, курсы этиопатогенетической терапии, направленные на купирование пароксизмов и предупреждения дальнейшего возможного их возникновения.

Преимущества данного способа:

1. Возможность прогнозирования возникновения неонатальных судорог у детей с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга, что позволяет своевременно назначить адекватную тактику ведения данного ребенка.

2. Не требует специальной предварительной подготовки ребенка.

3. Используют малоинвазивные и доступные в клинической практике в методы исследования.

4. Высокая точность - 96,7%. Чувствительность - 97,2%. Специфичность - 98,1%.

Заявляемый способ прогнозирования возникновения НС в позднем неонатальном периоде апробирован в стационаре и может быть рекомендован в клиническую практику.

Изобретение относится к медицине, а именно к детской неврологии, и может быть использовано для прогнозирования возникновения судорог у доношенных новорожденных в позднем неонатальном периоде. У доношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде в сыворотке крови определяют уровень ФНО-альфа и ММР-3. При концентрации ФНО-альфа 69,3 пг/мл и выше, а ММР-3 - 101,4 пг/мл и выше прогнозируют развитие неонатальных судорог в позднем неонатальном периоде. Изобретение позволяет точно и достоверно прогнозировать неонатальные судороги у новорожденных с перинатальным гипоксически-ишемическим поражением ЦНС. 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования возникновения неонатальных судорог у новорожденных из группы высокого перинатального риска, включающий исследование сыворотки крови ребенка, отличающийся тем, что у доношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде в сыворотке крови определяют уровень ФНО-α и ММР-3 и при концентрации ФНО-α 69,3 пг/мл и выше, а ММР-3 101,4 пг/мл и выше прогнозируют развитие неонатальных судорог в позднем неонатальном периоде.