СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РЕАЛИЗАЦИИ ПЕРИНАТАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ В НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ У ДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ, РОДИВШИХСЯ В СОСТОЯНИИ АСФИКСИИ Российский патент 2012 года по МПК G01N33/49 

Область применения: Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к лабораторной диагностике.

Уровень техники

Несмотря на достижения в области перинатальной неврологии заболевания центральной нервной системы по-прежнему занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваемости, детской инвалидизации и смертности.

Выявление начальных проявлений патологических процессов, раннее прогнозирование, профилактика и своевременная коррекция процессов дезадаптации позволяют предотвратить тяжелые последствия или снизить их интенсивность и тем самым уменьшить вероятность срыва адаптации и перехода транзиторных состояний в патологические [1, 2].

Необходимость оценки ранней постнатальной адаптации новорожденных, перенесших хроническую или острую гипоксию, а также асфиксию в родах, обусловлена особенностями реакций нервной ткани плода на гипоксическое воздействие [3, 4, 5].

Проблема прогнозирования исходов у новорожденных с постгипоксическим поражением ЦНС (центральная нервная система) остается актуальной, что обусловлено отсутствием четких критериев, позволяющих в ранний постнатальный период дифференцировать неврологическую патологию и переходные состояния от нормы. В первые дни жизни допускается постановка синдромологического диагноза, но в дальнейшем он должен быть уточнен. Очевидно, что точность диагноза возрастает по мере прохождения новорожденным различных этапов выхаживания и зависит от получения дополнительных анамнестических данных, результатов клинических и лабораторных исследований, что диктует необходимость поиска прогностически информативных, доступных способов прогнозирования развития перинатальной патологии для своевременного проведения необходимой профилактической терапии.

Визуализирующие методы исследования центральной нервной системы не могут представить объективной информации о степени поражения клеток мозга и не всегда позволяют судить о прогнозе, вместе с тем исследование уровней IL-6, IL-8 и содержания некоторых показателей кислотно-основного состояния (КОС) возможно использовать в качестве предикторов ухудшения состояния и развития неврологической симптоматики у новорожденного [6, 7].

Аналогами данного изобретения являются биофизические (инфракрасная спектроскопия сыворотки крови) и биохимические способы выявления риска формирования перинатальных поражений ЦНС (ППЦНС), основанные на определении как неспецифических (алькогольдегидрогеназа, малоновый диальдегид, супероксиддисмутаза, глутатион пероксидаза, оксид азота), так и специфических маркеров повреждения нервной ткани (креатенинкиназа-ВВ, нейронспецифическая енолаза, гомокарнозин), а также иммунологические исследования уровня цитокинов (IL-1β, TNF-α и IL-4). В большинстве случаев данные методы применяются для дифференцировки поражений ЦНС (гипоксические, травматические, метаболические), прогнозирования течения неврологических расстройств у детей раннего возраста (благоприятное, неблагоприятное) и оценки степени тяжести и исходов неврологической патологии у новорожденных с асфиксией тяжелой степени (8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16). Вместе с тем, при асфиксии умеренной степени тяжести в отсутствие неврологической симптоматики при рождении у новорожденных впоследствии выявляется поражение ЦНС. В этом случае как следствие имеет место несвоевременное назначение адекватной терапии.

Прототипом предложенного изобретения является разработанный нами ранее способ ранней диагностики перинатального поражения ЦНС у новорожденных с асфиксией умеренной степени тяжести, заключающийся в определении в сыворотке пуповинной крови концентрации IL-6, IL-8 и NO₂ методом иммуноферментного анализа, с последующим вычислением диагностического индекса (DI) по формуле [16].

Несмотря на очевидные достоинства способа-прототипа (возможность ранней доклинической диагностики перинатальных поражений нервной системы у новорожденных с умеренной асфиксией при рождении), имеются и некоторые недостатки, в частности метод определения уровня NO₂ (ИФА) является достаточно трудоемким и требует дополнительной пробоподготовки.

Сущность изобретения

Целью изобретения является разработка способа прогнозирования риска реализации перинатального поражения центральной нервной системы в неонатальном периоде у доношенных детей, родившихся в состоянии асфиксии на основании лабораторного исследования венозной крови, взятой из артерии пуповины, заключающегося в определении концентрации стандартного бикарбоната (HCO₃std) и содержания интерлейкина 6 (IL-6), интерлейкина 8 (IL-8).

Способ осуществляют следующим образом: забор венозной крови из артерии пуповины производят в гепаринизированный капилляр (сразу после рождения до первого вдоха) и в сухую чистую пробирку в количестве 0,5 мл. Далее в гепаринизированной крови проводят определение уровня HCO₃std при использовании газоанализатора (типа Gem Premier) и реактивов фирмы фирмы «Instrumentation Laboratory» (США). В сыворотке крови определяют концентрацию IL-6 и IL-8 методом иммуноферментного анализа согласно инструкции фирмы производителя. Измерение оптической плотности образцов выполняют на микропланшетном ридере типа «SUNRISE BASIC», фирмы «TECAN Austria GmbH» (Австрия).

На основании математической обработки результатов исследования методом дискриминантного анализа получены информативные признаки и сформирован способ прогнозирования риска развития перинатального поражения центральной нервной системы в неонатальном периоде у доношенных детей, родившихся в состоянии асфиксии, который заключается в определении диагностического индекса (DI) по формуле

DI=0,2584X₁+0,0027Х₂+0,0006Х₃-5,2825, где

X₁ - концентрация HCO₃std, mmol/L,

X₂ - концентрация IL-6, пг/мл,

Х₃ - концентрация IL-8, пг/мл.

При DI более 0 делают заключение об отсутствии лабораторных признаков развития неврологической патологии, а при DI менее 0 прогнозируют высокий риск реализации перинатального поражения нервной системы у новорожденных в неонатальном периоде.

Специфичность предлагаемого способа составляет 86,4%, чувствительность - 94,4%. Эффективность способа - 90,0%.

Пример 1. Новорожденная Л-ва (история родов №3472) родилась от первой беременности, первых родов. Беременность протекала на фоне изосенсибилизации по АВО. Ребенок родился в состоянии средней степени тяжести, оценкой по шкале Апгар 3-7 баллов, массой 3170 г, длиной 52 см. Неврологические симптомы при рождении отсутствовали. У ребенка отмечался болевой синдром при рождении, ребенок стонал, отмечалось затруднение выдоха, втяжение подреберий. Проводилась ИВЛ мешком Penlon, ребенок получал увлажненный кислород через маску. Предварительный диагноз - асфиксия умеренной степени тяжести, пренатальная гипотрофия 1 степени. Ребенок из родильного зала переведен в отделение новорожденных роддома. С целью коррекции электролитных и метаболических нарушений проведена инфузионная терапия, в первые 2-е суток проводилась иммобилизация шейного отдела позвоночника воротником Шанца.

При лабораторном исследовании пуповинной крови получены следующие данные: концентрация HCO₃std=17,0 mmol/L, уровень IL-6=5,21 пг/мг, IL-8=5,7 пг/мг. По формуле определили значение диагностического индекса: 0,2584×17,0+0,0027×5,21+0,0006×5,7-5,2825=-0,87, что меньше 0 и свидетельствует о наличии лабораторных признаков формирования ППЦНС. Дан прогноз низких адаптационных возможностей ребенка, он отнесен в группу высокого риска по реализации ППЦНС в позднем неонатальном периоде.

Результаты нейросонографии на 3 и 5-е сутки жизни без особенностей.

Выписана домой на 7-е сутки. Диагноз при выписке: асфиксия умеренной степени тяжести, физиологическая желтуха.

На 14-е сутки жизни ребенок повторно госпитализирован в отделение патологии новорожденных. При поступлении отмечались частые срыгивания, выраженное беспокойство, тремор конечностей, мраморный рисунок кожи, гнойное отделяемое из левого уха. После проведенного лечения выписана домой на 25-е сутки. Диагноз при выписке: ППЦНС гипоксически-ишемического генеза умеренной степени тяжести, синдром двигательных нарушений. Дисплазия тазобедренных суставов. Дисбактериоз. Отит.

Пример 2. Новорожденная Б-ва (история родов №233), родилась от четвертой беременности, вторых оперативных срочных родов. Беременность протекала на фоне гестоза легкой степени тяжести, в третьем триместре у матери диагностирован кольпит (санирован). Показания к оперативному родоразрешению были со стороны матери (рубец на матке после операции кесарева сечения). Ребенок родился в удовлетворительном состоянии, оценкой по шкале Апгар 7/8 баллов, массой 3840 г, длиной 52 см. Неврологические нарушения при рождении были минимальными (умеренная гипотония, снижен рефлекс опоры). Предварительный диагноз - асфиксия умеренной степени тяжести. В первые сутки жизни состояние ребенка ухудшилось, отмечался геморрагический синдром в виде многократных срыгиваний с кровью, нарастали симптомы интоксикации. С целью коррекции электролитных и метаболических нарушений проведена инфузионная терапия, с целью коррекции геморрагического синдрома проведена инфузия свеже-замороженной плазмой, назначена антибактериальная терапия (аксетин). На вторые сутки жизни состояние новорожденного стабилизировалось, ребенок был переведен в отделение реабилитации новорожденных. Результаты нейросонографии: морфо-функциональная незрелость головного мозга, минимальная перивентрикулярная ишемия. Консультация невролога: ишемические нарушения ЦНС легкой степени.

При лабораторном исследовании пуповинной крови получены следующие данные: концентрация HCO3std=19,2 mmol/L, уровень IL-6=0,14 пг/мг, IL-8=11,36 пг/мг. По формуле определили значение диагностического индекса: 0,2584×19,2+0,0027×0,14+0,0006×11,36-5,2825=-0,31, что меньше 0 и свидетельствует о наличии лабораторных признаков формирования ППЦНС. Дан прогноз низких адаптационных возможностей ребенка, он отнесен в группу высокого риска по реализации ППЦНС в неонатальном периоде.

Выписана домой на 12-е сутки. Диагноз при выписке: церебральная ишемия 1 степени.

Диагноз невролога при осмотре в 1 месяц: ППЦНС гипоксически-ишемического генеза средней степени тяжести, синдром двигательных нарушений.

Пример 3. Новорожденный К-ов (история родов №51112), родился от первой беременности, первых оперативных родов в сроке 40 недель. Беременность протекала на фоне ОРВИ, анемии легкой степени тяжести, кольпита (санирован). Показаниями к операции явились: предполагаемый крупный плод, незрелая шейка матки. Ребенок родился в состоянии средней тяжести, с оценкой по шкале Апгар 3/7 баллов, массой 4230 г, длиной 55 см. При рождении у ребенка крика и самостоятельного дыхания не было, сердечные тоны приглушенные, ЧСС - 110 в минуту, кожные покровы бледные, мышечный тонус слабый. Проводилась ИВЛ мешком Penlon, ко 2 минуте ЧСС - 150 в минуту, на 4 минуте у ребенка появилось самостоятельное регулярное дыхание, кожа порозовела, отмечался акроцианоз. Предварительный диагноз - асфиксия средней степени тяжести при рождении.

При лабораторном исследовании пуповинной крови получены следующие данные: концентрация HCO3std=16,6 mmol/L, уровень IL-6=3,37 пг/мг, IL-8=10,08 пг/мг. По формуле определили значение диагностического индекса: 0,2584×16,6+0,0027×3,37+0,0006×10,08-5,2825=-0,98, что меньше 0 и свидетельствует о наличии лабораторных признаков формирования ППЦНС. Дан прогноз низких адаптационных возможностей ребенка, он отнесен в группу высокого риска по реализации ППЦНС в неонатальном периоде. С целью коррекции электролитных и метаболических нарушений проводилась инфузионная терапия.

С 5-х суток жизни состояние удовлетворительное. Результаты нейросонографии: церебральная ишемия 1 степени. Ребенок консультирован невропатологом - диагноз: Церебральная ишемия, синдром двигательных нарушений.

Выписан домой на 6-е сутки жизни. Диагноз при выписке: церебральная и спинальная ишемия 1 степени. В возрасте 1 месяц по данным НСГ: признаки ишемии головного мозга, киста сосудистого сплетения. Диагноз: Перинатальное поражение ЦНС, гипоксически-ишемического генеза средней степени тяжести, синдром пирамидной недостаточности.

Пример 4. Новорожденная Г-на (история родов №51162), родилась от второй беременности, вторых оперативных родов в сроке 38-39 недель. Беременность протекала на фоне гестоза легкой степени, хронической внутриматочной инфекции (уреаплазмоз). Показанием к оперативному родоразрешению был рубец на матке от кесарева сечения.

Ребенок родился в удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале Апгар 8/8 баллов, массой 3430 г, длиной 51 см. Предварительный диагноз - умеренная асфиксия при рождении. При лабораторном исследовании пуповинной крови получены следующие данные: концентрация HCO3std=22,9 mmol/L, уровень IL-6=6,29 пг/мг, IL-8=333,5 пг/мг. По формуле определили значение диагностического индекса: 0,2584×22,9+0,0027×6,29+0,0006×333,5-5,2825=0,85, что больше 0 и свидетельствует об отсутствии лабораторных признаков формирования перинатального поражения нервной системы. Дан прогноз высоких адаптационных возможностей ребенка, он отнесен в группу низкого риска по реализации ППЦНС в неонатальном периоде. С 1 суток жизни состояние удовлетворительное.

Результаты нейросонографии на 4-е сутки жизни: церебральная ишемия 1 степени.

Выписана домой на 5-е сутки жизни. Диагноз при выписке: церебральная ишемия 1 степени.

В возрасте 1 месяц ребенок консультирован невропатологом. Диагноз: здоров, НСГ без особенностей, в пределах возрастной нормы.

Таким образом, заявляемый способ прогнозирования риска реализации перинатального поражения ЦНС в неонатальном периоде у доношенных новорожденных, перенесших асфиксию при рождении в сравнении с существующими, имеет следующие преимущества:

1. Способ позволяет в первые часы жизни прогнозировать риск реализации перинатального поражения центральной нервной системы в неонатальном периоде.

2. Предлагаемый способ позволяет своевременно выявить группы риска по развитию нарушений адаптации новорожденного и предпринять лечебные мероприятия, профилактирующие эти осложнения.

Источники информации

1. Алексеева М.Л. АФП как прогностический показатель состояния новорожденного / М.Л.Алексеева, О.А.Пустотина, Н.Д.Фанченко, Т.С.Панкратова // Проблемы репродукции. - 2005. - №5. - С.79-82.

2. Романенко Т.Г. Дезадаптацiйний синдром в перинатологiї / Т.Г.Романенко // Украiнський медичний часопис. - 2003. - №5. - С.45-50.

3. Громада Н.Е. Особенности иммунологической реактивности и клеточного энергообмена у новорожденных с тяжелым гипоксическим перинатальным поражением центральной нервной системы / Н.Е.Громада, О.Р.Ковтун // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2008. - №4. - С.51-54.

4. Левина Е.В. Мембранные и иммунологические аспекты перинатального поражения нервной системы у новорожденных детей / Е.В.Левина // Клин. лаб. диагностика. - 2001. - №12. - С.65-68.

5. Андреева А.А. Продукция окиси азота и состояние центральной гемодинамики у новорожденных, здоровых и перенесших гипоксию / А.А.Андреева, И.И.Евсюкова, Т.И.Опарина // Педиатрия. - 2004. - №1. - С.18-22.

6. Громада Н.Е. Изменения уровня цитокинов и показателей картометрии у новорожденных с перинатальной гипоксией / Н.Е.Громада // Рос. иммунолог. журнал. - 2008. - №2-3. - С.87-91.

7. Косолапова О.И. Кислотно-основное состояние крови новорожденных детей с признаками гипоксии при рождении / О.И.Косолапова, Е.Н.Малыгина // Здоровье человека на Севере. - №2. - 2008. - С.38-40.

8. Слюсарь Т.А. Способ дифференциальной диагностики перинатальных гипоксических и травматических поражений нервной системы у новорожденных / Т.А.Слюсарь, Н.А.Яковлев, А.В.Каргаполов, Т.Л.Костюкова // Патент на изобретение №2249823 от 10.04.2005 г.

9. Переслегина И.А. Способ выявления риска формирования органических поражений нервной системы у новорожденных детей / И.А.Переслегина, Н.Ю.Щельцина, Ю.В.Зимин, С.Л.Нестеров // Патент на изобретение №2077059 от 10.04.1997.

10. Желев В.А. Активность супероксиддисмутазы, глутатион пероксидазы и уровень малонового диальдегида у недоношенных новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы / В.А.Желев, Г.П.Филлипов, Л.П.Смирнова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - №12. - С.13-16.

11. Костылева А.Ю. Способ диагностики степени тяжести перинатального гипоксического поражения ЦНС у новорожденных детей / А.Ю.Костылева М.С.Философова, Е.В.Шниткова // Патент на изобретение №2257587 от 27.07.2005 г.

12. Баканов М.И. Новые биохимические критерии диагностики и прогноза перинатальных поражений ЦНС у новорожденных детей / М.И.Баканов, В.В.Алатырцев, В.Н.Подкопаев // Медицинский научный и учебно-методический журнал. - 2001. - №1. - С.126-141.

13. Афонин А.А. Способ прогнозирования течения неврологических расстройств у детей раннего возраста с перинатальным поражением ЦНС / А.А.Афонин, С.Е.Авилов, А.В.Шокарев, Н.Г.Зайцева, В.В.Строгулин. Т.А.Афонина // Патент на изобретение №2286575 от 27.10.2006 г.

14. Громада Н.Е. Диагностическое значение цитокинов у новорожденных с тяжелым гипоксическим поражением центральной нервной системы / Н.Е.Громада // УРМЖ. - №12. - С.-140-145.

15. Видеркер Т.В. Клинические, инструментальные и биохимические маркеры гипоксии плода в прогнозировании поражений центральной нервной системы у новорожденного / Т.В.Видеркер, О.В.Ремнева, Н.И.Фадеева // Росс. вестник акушера-гинеколога. - 2008. - №6. - С.4-8.

16. Ремизова И.И. Ранние маркеры реализации перинатального поражения ЦНС у новорожденных, перенесших асфиксию / И.И.Ремизова, И.А.Газиева, Е.Ю.Скареднова, Е.В.Занина // Российский иммунологический журнал. - 2010. - Т.4 (13), №4. - С.424.

Изобретение относится к области медицины. Способ включает определение уровня HCO3std (X₁), концентрации IL-6 (X₂) и IL-8 (X₃). Затем вычисляют диагностический индекс DI по формуле: DI=0,2584X₁+0,0027X₂+0,0006X₃-5,2825. При DI более 0 делают заключение об отсутствии лабораторных признаков развития неврологической патологии. При DI менее 0 прогнозируют высокий риск реализации перинатального поражения нервной системы у новорожденных в неонатальном периоде. Заявленный способ позволяет повысить эффективность прогноза реализации перинатальной патологии ЦНС в неонатальном периоде у детей, перенесших асфиксию при рождении. 4 пр.

Способ прогнозирования риска реализации перинатального поражения центральной нервной системы в неонатальном периоде у доношенных детей, родившихся в состоянии асфиксии, на основании лабораторного исследования пуповинной венозной крови, отличающийся тем, что определяют уровень HCO₃std (X₁), концентрацию IL-6 (X₂) и IL-8 (X₃), вычисляют диагностический индекс DI по формуле
DI=0,2584X₁+0,0027X₂+0,0006X₃-5,2825,
и при DI более 0 делают заключение об отсутствии лабораторных признаков развития неврологической патологии, а при DI менее 0 прогнозируют высокий риск реализации перинатального поражения нервной системы у новорожденных в неонатальном периоде.