ДЛИННОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЛИПОСБАЛАНСИРОВАННЫЕ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ ТЕСТОСТЕРОНА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ Российский патент 2020 года по МПК A61K31/56 A61K31/568 A61P5/26 A61P15/08 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим выбранные сложные эфиры тестостерона, а также связанным способам. Таким образом, настоящее изобретение относится к области химии, фармацевтических наук, медицины и других наук, связанных со здравоохранением.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

У среднестатистического мужчины в сутки образуется от примерно четырех до семи миллиграмм тестостерона (Т) в соответствии с циркадными ритмами, при этом максимальный уровень тестостерона в сыворотке достигается рано утром, а минимальный уровень - вечером. В целом считается, что у нормального взрослого мужчины возрастом от 17 до 54 лет общий уровень Т в сыворотке составляет от примерно 300 нг/дл до примерно 1100 нг/дл; указанный диапазон называют эугонадным диапазоном. Гипогонадизм у мужчин (общий уровень Т в сыворотке <300 нг/дл) представляет собой серьезное состояние, поражающее в основном мужчин в возрасте. Общие причины гипогонадизма у мужчин могут представлять собой физиологические нарушения, включающие среди прочих факторов неправильное функционирование или рост половых желез и/или гипофизарно-гипоталамической системы регуляции и/или старение. Восстановление уровня Т в сыворотке до эугонадного диапазона, как правило, приводит к исправлению многих клинических нарушений, связанных с гипогонадизмом или низким уровнем тестостерона.

В настоящее время модифицированный тестостерон для перорального введения в форме метилового аналога Т и в виде сложного эфира ундеканоата - ундеканоата тестостерона (УТ) - доступны для перорального введения пациентам, нуждающимся в терапии тестостероном. Однако при применении, например, метилтестостерона отмечаются повреждения печени, включающие холестаз, печеночную пурпуру, узловую регенеративную гиперплазию и первичные опухоли печени. Сложный эфир тестостерона с низкой липофильностью (clog Р<10), такой как сложный эфир Т из сложных эфиров жирных кислот со средней длиной углеводородной цепи, не является особо эффективным из-за неспособности указанных сложных эфиров доставлять тестостерон более длительного действия в кровь, что приводит к неудобному режиму с высокой частотой дозирования. Терапевтическое лечение, включающее ундеканоат тестостерона при пероральном введении одной суточной дозы не вызывает приемлемого благоприятного эффекта из-за короткого и недостаточного профиля действия Т в сыворотке. В частности, при ведении такого ундеканоата тестостерона уровень Т в сыворотке часто остается в пределах гипогонадного диапазона (<300нг/дл) в течение большого процента времени в пределах периода дозирования (обычно >7 часов в пределах 24-часового периода) и у большего процента пациентов (т.е. >60%) в группе пациентов, получающих указанную терапию. Кроме того, непрактичный режим дозирования, например, более высокая суточная доза эквивалента Т, частое введение в сутки и большее число единиц дозирования на введение, приводят к ограниченному соблюдению пациентами режима лечения, что негативно влияет на эффективность указанных терапий, включающих ундеканоат тестостерона для перорального введения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам для перорального введения, содержащим выбранные сложные эфиры тестостерона, и связанным способам. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения, предложена фармацевтическая композиция для перорального введения субъектам, представляющим собой людей, нуждающимся во введении тестостерона. Композиция содержит сложный эфир тестостерона и фармацевтически приемлемый носитель. Сложный эфир тестостерона может иметь структуру:

где R представляет собой -C₁₃H₂₅O или -C₁₄Н₂₇O. Один или оба сложных эфира могут присутствовать в фармацевтической композиции. Композиция получена таким образом, что при введении одной дозы группе субъектов, представляющих собой людей, указанная композиция обеспечивает среднюю концентрацию тестостерона в сыворотке C_{cp t12-t24}, которая составляет от примерно 35% до примерно 70% средней концентрации тестостерона в сыворотке C_{cp t0-t24}.

Согласно одному варианту реализации изобретения, предложена фармацевтическая композиция для перорального введения субъектам, нуждающимся в терапии тестостероном, которая содержит сложный эфир тестостерона и фармацевтически приемлемый носитель. Сложный эфир тестостерона может иметь следующую структуру:

где R представляет собой -С₁₃H₂₅O или -C₁₄H₂₇O. Кроме того, композиция может содержать один или оба сложных эфира тестостерона Т13 или Т14. Кроме того, композиция может быть получена таким образом, что при введении суточной дозы сложного эфира тестостерона, составляющей от примерно 420 мг до примерно 1250 мг, каждому субъекту в группе, составляющей по меньшей мере 12 мужчин, страдающих гипогонадизмом, в течение периода, составляющего по меньшей мере 84 дня, у 50% или менее субъектов в группе стабильная концентрация тестостерона в сыворотке снижается ниже 300 нг/дл в течение более чем 7 часов в сутки.

Согласно дополнительному варианту реализации изобретения, предложена лекарственная форма в виде капсулы для перорального введения сложного эфира тестостерона. Лекарственная форма в виде капсулы может содержать от примерно 100 мг до примерно 400 мг по меньшей мере одного сложного эфира тестостерона и липофильную добавку. Сложный эфир тестостерона может иметь следующую структуру:

где R представляет собой -C₁₃H₂₅O или -С₁₄Н₂₇О, и один или оба сложных эфира могут присутствовать в лекарственной форме.

Лекарственная форма в виде капсулы может быть получена таким образом, что сложный эфир тестостерона не полностью растворяется при температуре примерно 20°C по меньшей мере в одной липофильной добавке.

Согласно другому варианту реализации изобретения, предложен способ лечения субъекта, представляющего собой человека, нуждающегося в терапии тестостероном. Способ может включать этапы введения фармацевтической композиции для перорального введения или лекарственной формы в виде капсулы, описанной в настоящей заявке.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1 представляет собой график растворимости нескольких сложных эфиров тестостерона в олеиновой кислоте.

На Фиг. 2 показан график растворимости нескольких сложных эфиров тестостерона в касторовом масле.

На Фиг. 3 показан график данных растворимости различных сложных эфиров тестостерона в моно-, диглицеридах (глицерилмоно-, дилинолеате).

На Фиг. 4 показан график C_max и T_max-нормированной концентрации тестостерона в сыворотке пост-T_max (нг/дл) после перорального введения сложных эфиров тестостерона.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было обнаружено, что сложный эфир со средней длиной углеводородной цепи (C7-C12), обладающий низкой липофильностью (clog Р<10), и сложный эфир, обладающий высокой липофильностью (clog Р>11,5), такой как пальмитат тестостерона, не подходят для обеспечения продолжительного, безопасного и эффективного уровня Т после одного введения при эффективных и практичных режимах дозирования (доза, частота введения дозы, единицы дозирования), при этом у большинства пациентов сохраняется эугонадный уровень в течение большего количества времени. Таким образом, было впервые обнаружено, что уникальная доза сложных эфиров карбоновых кислот тестостерона, содержащих 13 и 14 атомов углерода, может обеспечить при одном введении композиций и лекарственных форм указанных сложных эфиров Т адекватную андрогенную биоактивность и биодоступность по сравнению с пальмитатом тестостерона (С16) и продолжительное поддержание уровня Т у пациента по сравнению с ундеканоатом тестостерона (С11) и при многократном введении дозы пациенту приводит к поддержанию уровня Т в пределах эугонадного диапазона в течение большего количества времени с отсутствием или с очень кратковременными отклонениями до гипогонадного уровня (<300 нг/дл). Более того, введение композиций/лекарственных форм указанных липосбалансированных сложных эфиров тестостерона Т13 и Т14 в их уникальной суточной дозе группе пациентов приводит к стабильному (по меньшей мере через 7 дней введения дозы) уровню Т в пределах эугонадного диапазона у большинства пациентов с отсутствием или с очень кратковременными отклонениями до гипогонадного уровня.

Было обнаружено, что в отличие от пероральных композиций, содержащих сложные эфиры со средней углеводородной цепью, например, Т11 и Т12 (быстро выделяются из хиломикрона, приводя к менее продолжительному поддержанию уровня Т в сыворотке), и сложные эфиры с более длинной углеводородной цепью, например, сложные эфиры Т16 (слишком медленно выделяются из хиломикрона для достижения адекватного уровня Т), пероральные композиции и дозы согласно настоящему изобретению с использованием сложных эфиров Т13 и Т14 обеспечивают необходимые характеристики для приемлемой пероральной биодоступности сложного эфира, приемлемой скорости и степени включения и выделения сложного эфира из хиломикрона, в частности, после еды, в соответствии с кинетикой распределения хиломикронов. Результат представляет собой продолжительную клиническую эффективность, наблюдаемую при одном перорального введении сложных эфиров Т с обеспечением средней концентрации Т в сыворотке C_{ср t12-t24} в пределах желаемого эффективного эугонадного диапазона у большинства пациентов в течение большего количества времени на уровне >300 нг/дл.

Более того, было обнаружено, что каждый из сложных эфиров тестостерона Т13 и Т14 имеет уникальный диапазон суточной дозы, обеспечивающий при ежедневном введении каждому субъекту в группе (составляющей, по меньшей мере, например, 12 мужчин, страдающих гипогонадизмом) в течение периода, составляющего по меньшей мере 84 дня, поддержание концентрации тестостерона в сыворотке C_ср от 300 нг/дл до 1100 нг/дл по меньшей мере у 75% мужчин, страдающих гипогонадизмом, в группе и соблюдение по меньшей мере одного из следующих условий:

- стабильная концентрация Т в сыворотке составляет <300 нг/дл в течение не более чем 7 часов в пределах 24 часов у 50% или менее субъектов.

- стабильная концентрация Т в сыворотке составляет >300 нг/дл по меньшей мере в течение 12-24 часов после введения дозы в течение 24 часов у большинства субъектов.

- стабильная концентрация Т в сыворотке, составляющая <300 нг/дл, в течение не более чем 7 часов в течение 24-часового периода у 50% или менее субъектов, 300 нг/дл в течение по меньшей мере 12-24 часов после дозирования в течение 24-часового периода у большинства субъектов.

- концентрация тестостерона в сыворотке C_max составляет менее 1500 нг/дл по меньшей мере у 85% субъектов в группе;

- концентрация тестостерона в сыворотке C_max составляет от примерно 1800 нг/дл до примерно 2500 нг/дл у 5% или менее субъектов в группе;

- концентрация тестостерона в сыворотке C_max составляет более чем 2500 нг/дл примерно у 1% или менее субъектов в группе.

Кроме того, было обнаружено, что каждая из уникальных композиций сложных эфиров тестостерона Т13 и Т14 имеет индивидуальный диапазон суточной дозы, который обеспечивает при одном введении указанной суточной дозы поддержание стабильной концентрации Т в сыворотке <300 нг/дл в течение не более чем 7 часов в пределах 24-часового периода. Каждая из композиций уникальных сложных эфиров тестостерона Т13 и Т14 имеет уникальный диапазон суточной дозы, который при одном введении указанной суточной дозы обеспечивает более продолжительное поддержание концентрации Т в сыворотке.

Вопреки ожиданиям, основанным на знаниях в данной области техники, было обнаружено, что сложные эфиры тестостерона Т13 и Т14 имеют неожиданно более низкую растворимость в большинстве обычных желаемых липидных растворителей (что очевидно из Фиг. 1-3) для композиций сложного эфира тестостерона для перорального введения. Принимая во внимание их уникальный диапазон эффективной суточной дозы, создание композиций, обеспечивающих удобные для пациента лекарственной формы и режим дозирования, является проблематичным. Было обнаружено, что композиции сложных эфиров тестостерона Т13 и Т14 для перорального введения согласно настоящему изобретению не должны быть растворены при условиях окружающей среды или при температуре человеческого тела, быть солюбилизированы или находиться в растворе (например, при температуре 30°C или выше или при температуре от 30° до 40°C и т.д.) для обеспечения среднего уровня в сыворотке Т C_{ср t12-t24} в пределах желаемого эффективного эугонадного диапазона при одном пероральном введении таким образом, что уровень Т в сыворотке поддерживается у большинства пациентов на уровне >300 нг/дл в течение большого относительного периода дозирования при удобном для пациента режиме с более низкой частотой введения дозы в сутки и/или с меньшим количеством единиц дозирования на введение.

Таким образом, было обнаружено, что при наличии значительной не растворенной или не солюбилизированной фракции дозы сложного эфира тестостерона Т13 или Т14 в композиции или лекарственной форме согласно настоящему изобретению можно достигнуть практичного режима дозирования с адекватной нагрузкой лекарственного средства в композиции/лекарственной форме, которая дает возможность восстановления приемлемого уровня биодоступного тестостерона при контролируемом количестве единиц дозирования на дозу и, таким образом, обеспечить пероральную терапию для лечения гипогонадизма, которая является удобной, безопасной (например, C_max составляет не более 1500 нг/дл), эффективной (например, средняя С_{ср t0-t24} находится в пределах эугонадного диапазона от 300 нг/дл до 1100 нг/дл) и более продолжительной (например, средняя концентрация в сыворотке Т C_{ср t12-t24} составляет более 300 нг/дл при одном введении).

Перед раскрытием и описанием композиций, лекарственных форм сложного эфира тестостерона и связанных способов применения согласно настоящему изобретению необходимо отметить, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными этапами процессов и материалами, описанными в настоящей заявке, а включает их эквиваленты, что очевидно специалисту в области соответствующей техники. Также следует понимать, что терминология, употребляемая в настоящей заявке, используется исключительно для описания конкретных вариантов реализации изобретения и не ограничивает настоящее изобретение.

Необходимо отметить, что формы единственного числа включает формы множественного числа, если иное явно не следует из контекста. Таким образом, например, ссылка на «вспомогательное вещество» включает ссылку на одно или более таких вспомогательных веществ, и ссылка на «носитель» включает ссылку на один или более носителей.

Определения

Как известно в данной области техники, термин «сложный эфир тестостерона» в целом относится к соединению, имеющему структуру:

При использовании в настоящей заявке термины «сложный эфир тестостерона Т13» или «сложный эфир Т13» или «Т13» могут использоваться взаимозаменяемо и относятся к сложному эфиру тестостерона, а именно тридеканоату тестостерона, имеющему структуру, показанную выше, где -R представляет собой -C₁₃H₂₅O. Подобным образом, термины «сложный эфир тестостерона Т14» или «сложный эфир Т14» или «Т14» могут использоваться взаимозаменяемо и относятся к сложному эфиру тестостерона, а именно тетрадеканоату тестостерона, имеющему структуру, показанную выше, где R представляет собой -С₁₄Н₂₇O.

В настоящей заявке термин «лечение» при использовании вместе с введением фармацевтических композиций и лекарственных форм, содержащих сложные эфиры тестостерона (сложный эфир Т13 и/или сложный эфир Т14), относится к введению лекарственных форм (например, лекарственной формы в виде капсулы) и фармацевтически приемлемых композиций субъектам, у которых проявляются или не проявляются симптомы. Другими словами, «лечение» может осуществляться как для снижения, так и для устранения симптомов, связанных с состоянием, присутствующим у субъекта, или может представлять собой профилактическое лечение, т.е. осуществляться для предотвращения возникновения симптомов у субъекта. Такое профилактическое лечение также может называться предотвращением состояния.

В настоящей заявке термины «состав» и «композиция» используются взаимозаменяемо и относятся к смеси двух или более соединений, элементов или молекул. Согласно некоторым аспектам, термины «состав» и «композиция» могут использоваться в отношении смеси одного или более активных агентов и носителя или других вспомогательных веществ. Кроме того, термин «лекарственная форма» может включать один или более составов или композицию (композиции), в форме для введения субъекту. Когда любой из указанных выше терминов сопровождается термином «пероральный», такой термин относится к композициям, составам или лекарственным формам, полученным или предполагаемым для перорального введения субъектам.

В настоящей заявке термин «жирная кислота» относится к неионизированным насыщенным или ненасыщенным, конъюгированным или неконъюгированным карбоновым кислотам с длинным алифатическим хвостом (цепью).

Если иное специально не указано, термин глицериды C₈-C₂₂ жирных кислот относится к смеси сложных моно-, диэфиров жирных кислот, имеющих среднюю или длинную углеводородную цепь (C₈-С₂₂).

В настоящей заявке термины «отверждающий агент» или «отверждающая добавка» используются взаимозаменяемо и относятся к фармацевтически приемлемой добавке, которая находится в твердом физическом состоянии при температуре 20°C. Подобным образом, «твердая липофильная добавка» относится к липофильному соединению или компоненту, который находится в твердом физическом состоянии при температуре 20°C и/или переводит композицию или лекарственную форму в нежидкое состояние, например, твердое или полутвердое. В настоящей заявке термин «не солюбилизированный» при использовании для описания состояния сложного эфира тестостерона Т13 или Т14 в носителе, композиции добавки и/или наполнителе капсулы, лекарственной форме, относится к наличию некоторой нежидкой фракции, которое преимущественно представляет собой не кристаллический сложный эфир тестостерона Т13 или Т14.

В настоящей заявке термин «не полностью растворенный» при использовании для описания состояния сложного эфира тестостерона Т13 или Т14 в носителе (например, липофильной добавке, гидрофильной добавке или их комбинации), композиции или лекарственной форме согласно настоящему изобретению, относится к присутствию сложного эфира тестостерона Т13 или Т14 в нежидком состоянии, преимущественно в виде кристаллического и/или не кристаллического сложного эфира тестостерона Т13 или Т14.

Необходимо понимать, что кристаллическое и/или некристаллическое состояние можно визуально оценить при наблюдении с помощью микроскопа для высокотемпературных исследований при температуре от примерно 20°C до примерно 75°C; при температуре от примерно 20°C; примерно при 25°C; при комнатной температуре; при температуре человеческого тела (например, примерно при 37°C); при температуре 30°C; выше 30°C; или выше 30°C, включая примерно 30-40°C. Также необходимо понимать, что кристаллическое состояние можно оценить на основании присутствия связанного с плавлением кристаллического сложного эфира тестостерона Т13 или Т14 пика (от примерно 60 до примерно 75°C) путем дифференциальной сканирующей калориметрии или проведении эквивалентного анализа, известного в данной области техники, композиции или пероральной лекарственной формы.

В настоящей заявке термин «растворимый» представляет собой меру или характеристику лекарственного средства (например, сложного эфира тестостерона Т13-Т14) в отношении его способности растворяться в данном растворителе. Растворимость сложного эфира тестостерона Т13 или Т14 в конкретном компоненте композиции или в композиции согласно настоящему изобретению относится к количеству сложного эфира тестостерона Т13 или Т14, растворенного с получением визуально прозрачного раствора при конкретной температуре, такой как примерно 25°C или примерно 37°C.

В настоящей заявке термин «липофильное» относится к соединениям, которые не являются легкорастворимыми в воде; и термин «липофильное поверхностно-активное вещество» относится к поверхностно-активным веществам, значение ГЛБ у которых составляет примерно 10 или менее. Напротив, термин «гидрофильное» относится к соединениям, которые растворимы в воде; и термин «гидрофильное поверхностно-активное вещество» относится к поверхностно-активным веществам, значение ГЛБ у которых составляет более чем примерно 10.

В настоящей заявке термин «наполнитель капсулы» относится к композиции, помещенной в лекарственную форму в виде капсулы.

В настоящей заявке термин «субъект» относится к млекопитающему, которое может иметь благоприятный эффект от введения лекарственного средства, композиции или способа согласно настоящему изобретению. Примеры субъектов включают людей. Согласно одному аспекту, субъект может представлять собой мужчину. Согласно одному варианту реализации изобретения, субъект может представлять собой мужчину, страдающего гипогонадизмом. В настоящей заявке недостаточность тестостерона или гипогонадизм у субъекта, представляющего собой человека мужского пола (мужчину, страдающего гипогонадизмом), относится к состоянию, когда средняя исходная концентрация тестостерона в плазме крови (Т-C_ср-В) составляет примерно 300 нг/дл или менее. Однако в некоторых примерах недостаточность тестостерона или гипогонадизм у субъекта, представляющего собой человека, относится к состоянию, когда средняя исходная концентрация тестостерона в плазме крови составляет примерно 400 нг/дл или менее.

В настоящей заявке термин «респондент» относится к субъекту, который отвечает на лечение или терапию экзогенным пероральным сложным эфиром тестостерона Т13 или Т14. «Анализ респондентов» в оценке эффективности терапии сложным эфиром тестостерона (Т13 и Т14) в группе субъектов, которые, как предполагается, получают благоприятный эффект от терапии тестостероном.

В настоящей заявке «группа» или «группа субъектов» относится к совокупности, составляющей по меньшей мере 12 субъектов, представляющих собой мужчин, которые получают и отвечают на экзогенное пероральное введение композиции, описанной в настоящей заявке, а именно композиций, содержащих сложный эфир тестостерона Т13 и Т14. Согласно одному аспекту, группа может содержать по меньшей мере 100 или по меньшей мере 300 субъектов, представляющих собой мужчин. Согласно другому аспекту, группа может содержать по меньшей мере 1000 субъектов, представляющих собой мужчин. Согласно одному варианту реализации изобретения, субъекты могут представлять собой субъектов, страдающих гипогонадизмом.

Термин «пероральное введение» обозначает любой способ введения, при котором активный агент можно вводить путем проглатывания, разжевывания или всасывания лекарственной формы. Композиции согласно настоящему изобретению могут подмешиваться к пище или напитку для перорального употребления.

В настоящей заявке «режим дозирования» или «режим», такой как «исходный режим дозирования» или «начальная доза» или «поддержание режима дозирования» относится к тому, как, когда, сколько и в течение какого времени можно вводить субъекту дозу композиции согласно настоящему изобретению. Например, исходный или начальный режим дозирования для субъекта, представляющего собой мужчину, страдающего гипогонадизмом, может обеспечивать общую суточная дозу 600 мг, вводимую в двух отдельных дозах с интервалом по меньшей мере 12 часов (например, один раз на завтрак и один раз в обед) с пищей, содержащей примерно 20-55 г жира, неоднократно каждый день в течение 30 дней.

В настоящей заявке «суточная доза» относится к количеству активного агента (например, сложного эфира тестостерона Т13 или Т14), вводимого субъекту в течение 24-часового периода времени. Суточную дозу можно вводить два или более раз во время 24-часового периода. Согласно одному варианту реализации изобретения, предложена суточная доза для двух введений в течение 24-часовго периода. Учитывая вышесказанное, «исходная доза» или «исходная суточная доза» относится к дозе, вводимой во время начального режима или периода режима дозирования.

В настоящей заявке «не жидкий» при использовании в отношении состояния композиции, описанной в настоящей заявке, относится к физическому состоянию композиции, являющейся полутвердой или твердой.

В настоящей заявке «твердый» и «полутвердый» относится к физическому состоянию композиции, при котором поддерживается ее масса при стандартной температуре и давлении и которое обеспечивает соответствующую вязкость или не легкотекучую структуру. Полутвердые материалы могут принимать форму контейнера при прилагаемом давлении.

В настоящей заявке «титрование» или «титрование дозы» или «подведение дозы» используются взаимозаменяемо и относятся к повышению или снижению общей суточной дозы сложного эфира тестостерона (Т13 или Т14), вводимой субъекту, как правило, на основе ответа субъекта на экзогенно вводимый ундеканоат тестостерона. Дозу можно повышать или снижать на основе измерения концентрации тестостерона в сыворотке после достижения стабильного состояния.

В настоящей заявке «стабильное состояние» относится к достижению стабильного общего уровня тестостерона в сыворотке при постоянном режиме введения (например, один раз в день, два раза в день и т.д.) сложного эфира тестостерона Т13 и/или Т14 в определенной дозе по меньшей мере через 7 следующих друг за другом дней (как правило, указанный уровень достигается по меньшей мере через 15 дней) после начала режима дозирования. Если иное не указано, значения стабильного состояния, указанные в настоящей заявке, относятся к стабильному состоянию, достигаемому после титрования конечной дозы (т.е. когда не требуется дополнительного титрования дозы), включая ситуации, когда не требуется титрования дозы. Подобным образом, в настоящей заявке «стабильная концентрация в сыворотке (C_ст, Cст)» или «средняя стабильная концентрация в сыворотке (средняя C_ст)» тестостерона относится к достижению стабильной общей концентрации тестостерона в сыворотке у субъекта или группы субъектов, соответственно, в ответ на непрерывный режим введения дозы (например, один раз в день, два раза в день и т.д.) сложного эфира тестостерона Т13 и/или Т14 в данной дозе после по меньшей мере 7 дней (как правило, указанная концентрация достигается по меньшей мере через 15 дней) после начала режима дозирования. Кроме того, следует отметить, что при регулировании дозы (повышении или снижении общей вводимой суточной дозы, содержащей сложный эфир Т13 и/или Т14) в рамках титрования дозы во время лечения, средняя C_ст достигается по меньшей мере примерно через 7 дней после начала изменения вводимой дозы.

В настоящей заявке термины «высвобождение» и «скорость высвобождения» используются взаимозаменяемо и относятся к выделению или освобождению вещества, включая, но не ограничиваясь указанными, лекарственного средство, из лекарственной формы в окружающую среду, такую как водная среда in vitro или in vivo.

В настоящей заявке «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» лекарственного средства относится к не токсичному, но достаточному количеству лекарственного средства для достижения терапевтических результатов в лечении состояния, для которого известна эффективность указанного лекарственного средства. Необходимо понимать, что различные биологические факторы могут влиять на способность вещества выполнять его предполагаемую задачу. Таким образом, «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» может зависеть в некоторых примерах от таких биологических факторов. Кроме того, несмотря на то что врач или другой квалифицированный медицинский работник может оценить достижение терапевтических эффектов с использованием оценок, известных в данной области техники, общепризнанным является то, что индивидуальные варианты и ответы на лечение могут приводить в некоторой степени к субъективности оценки достижения терапевтических эффектов. Определение эффективного количества находится в пределах знаний специалистов в области фармацевтических наук и медицины. См., например, Meiner and Tonascia, «Clinical Trials: Design, Conduct, and Analysis» Monographs in Epidemiology and Biostatistics, Vol. 8 (1986), включенный в настоящую заявку посредством ссылки.

В настоящей заявке термин «отложенное действие» относится к задержанному во времени высвобождению в водный раствор сложного эфира тестостерона Т13 или Т14 из композиции или лекарственной формы для перорального введения, что является свойством либо самой композиции, либо покрытия, которое может окружать композицию или лекарственную форму для перорального введения. Стандартные желатиновые или не желатиновые оболочки не кишечнорастворимых капсул не обеспечивают сами по себе механизм отложенного действия. Согласно одному варианту реализации изобретения, отложенное действие является таким, что примерно 20% или менее сложного эфира тестостерона Т13 или Т14 высвобождается в пределах первых 15 минут после контакта композиции с водным раствором.

Термины «уровень тестостерона в сыворотке» «сывороточной уровень Т», «концентрация тестостерона в сыворотке», «концентрация тестостерона в плазме», «концентрация тестостерона в крови» и «концентрация тестостерона в сыворотке» используются взаимозаменяемо и относятся к «общей» концентрации тестостерона, которая представляет собой сумму биодоступного тестостерона, включая концентрацию свободного и связанного тестостерона. Если иное специально не указано, указанные значения представляют собой «наблюдаемую» концентрацию тестостерона без доведения или корректирования относительно базового уровня тестостерона в сыворотке у субъекта (субъектов). Как в случае любого биоаналитического измерения для повышения стабильности способ, используемый для измерения исходного уровня тестостерона в сыворотке должен быть совместим со способом, используемым для мониторинга и повторного измерения уровня тестостерона в сыворотке во время клинического исследования и терапии тестостероном для субъекта. Если иное не указано, «концентрация тестостерона» относится к общей концентрации тестостерона в сыворотке.

В настоящей заявке среднюю концентрацию тестостерона в сыворотке можно определить с использованием способов и практических методов, известных в данной области техники. Например, средняя исходная концентрация тестостерона в плазме крови мужчины представляет собой среднее арифметическое общей концентрации тестостерона в плазме крови, измеренной по меньшей мере в двух последовательных временных точках с целесообразным интервалом между ними, например, с интервалом от примерно 1 часа до примерно 168 часов. В конкретном случае, концентрацию тестостерона в плазме можно определить на основе измерений по меньшей мере в двух последовательных точках с интервалом, составляющим от примерно 12 часов до примерно 48 часов. Согласно другому конкретному способу, концентрацию тестостерона в плазме крови мужчины можно определить в период времени между примерно 5 часами и примерно 11 часами утра. Кроме того, концентрацию тестостерона в плазме крови можно определить с помощью стандартных аналитических процедур и способов, доступных в данной области техники, таких как, например, автоматизированные или механические методы иммуноанализа, жидкостной хроматографии или жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МСМС) и т.д.

В настоящей заявке термин ППК_t1-t2 представляет собой площадь под кривой графика зависимости плазмы от времени, определенную для анализируемого вещества «от точки времени t1 до точки времени t2», где t1 и t2 представляют собой время (в часах) после введения дозы. Например, t1 может представлять собой 1 час, и t2 может представлять собой 2 часа.

В настоящей заявке термины «C_ср» «C_уср» или «С-среднее» используются взаимозаменяемо и определяются как ППК_t1-t2, а, среднее ППК, деленное на период времени (|t1-t2|). Например, C_{ср t0-t8} представляет собой среднюю концентрацию в плазме крови в течение периода, составляющего 8 часов (от t1=0 до t2=8 часов) после дозирования, определенную путем деления значения ППК t_0-t8 на 8. Подобным образом, C_{ср t0-t12} представляет собой среднюю концентрацию в плазме крови в течение периода, составляющего 12 часов после введения дозы, определяемую путем деления значения ППКt_0-t12 на 12 (t1=0-t2=12). Подобным образом, C_{ср t12-t24} представляет собой среднюю концентрацию в плазме крови в течение периода, составляющего 12 часов после введения дозы, определяемую путем деления значения ППКt_12-t24 на 12 (t1=12-t2=24); C_cp-t24 представляет собой среднюю концентрацию в плазме крови в течение периода, составляющего 24 часа после введения дозы, определяемую путем деления значения ППКt_0-t24 на 24 (t1=0-t2=24), и так далее. Если иное не указано, считается, что все значения C_ср представляют собой C_cp-t24, и если иное не указано, все временные значения выражаются в часах (ч). Например, термин C_{ср t0-t24} обозначает C_ср от точки времени ноль (0) до 24 часов после введения дозы.

В настоящей заявке «C_t» относится к концентрации тестостерона в сыворотке во время «t» до или после введения дозы согласно настоящему изобретению. Время «t» в целом выражается в часах, если иное специально не указано. Например, C_t для «C_(-2-0)» относится к концентрации тестостерона в сыворотке, измеренной в образце, собранном в период времени между примерно за 2 часа до введения и непосредственно перед введением дозы исследуемому субъекту. Подобным образом, C_t для «C_{(2 to 4)}» относится к концентрации тестостерона в сыворотке, измеренной в образце, собранном в период времени между примерно через 2 часа и 4 часа после введения дозы исследуемому субъекту.

В настоящей заявке «ИКС» или «имитация кишечного сока» относится к «кишечному соку, имитированному TS» в соответствии с фармакопеей США. Согласно одному варианту реализации изобретения, ИКС не содержит панкреатический фермент. Согласно одному варианту реализации изобретения, ИКС может представлять собой имитацию кишечного водного раствора после еды или натощак, содержащую фосфатидилхолин и примерно от 2 мМ до 20 мМ солей желчных кислот.

В настоящей заявке «ИЖС» или «имитация желудочного сока» относится к «желудочному соку, стимулированному TS» в соответствии с фармакопеей США. Согласно одному варианту реализации изобретения, ИЖС не содержит фермент пепсин. Согласно одному варианту реализации изобретения, ИЖС также может представлять собой простой 0,1 н раствор HCl в воде.

В настоящей заявке «единичная» при использовании для описания дозы для субъекта относится к лекарственной форме, представляющей собой одну лекарственную форму, например, одну таблетку, капсулу и т.д. Напротив, «множественная/многократная» при использовании для описания дозы для субъекта относится к дозе, включающей две или более лекарственных форм, например, 2 таблетки, 3 капсулы и т.д. Следует отметить, что множественная и единичная лекарственной формы в целом представляют собой лекарственные формы одинакового типа (т.е. таблетку или капсулу), но не обязательно представляют собой лекарственные формы одинакового типа.

В настоящей заявке «не содержащий» или «по существу не содержащий» конкретное соединение или композицию относится к отсутствию любой отдельно добавляемой части соединения или композиции, на которую ссылаются. Термин «не содержащий» или «по существу не содержащий» может включать присутствие 1 масс.% или менее (на основе общей массы композиции) соединения, на которое ссылаются, которое может присутствовать в качестве компонента или примеси одного или более ингредиентов.

В настоящей заявке термин «примерно» используется для обозначения подвижности конечной точки числового диапазона путем допущения того, что данное значение может быть «немного выше» или «немного ниже» конечной точки. В настоящей заявке множество единиц, структурных элементов, элементов композиции и/или материалов может быть представлено в общем перечне для удобства. Однако указанные перечни следует рассматривать так, как если бы каждый его элемент был отдельно описан как индивидуальный и уникальный элемент. Таким образом, никакой отдельный элемент такого перечня не следует рассматривать как фактический эквивалент любого другого элемента того же перечня исключительно на основе их размещения в общей группе; если не указано иное.

В настоящей заявке множество единиц, структурных элементов, элементов композиции и/или материалов может быть представлено в общем перечне для удобства. Однако указанные перечни следует рассматривать так, как если бы каждый его элемент был отдельно описан как индивидуальный и уникальный элемент. Таким образом, никакой отдельный элемент такого перечня не следует рассматривать как фактический эквивалент любого другого элемента того же перечня исключительно на основе их размещения в общей группе; если не указано иное.

Концентрации, количества, уровни и другие численные данные могут быть выражены или представлены в настоящей заявке в виде диапазона. Необходимо понимать, что такой вид диапазона используется исключительно для удобства и краткости изложения и, таким образом, предполагается, является гибким и включает не только числовые значения, конкретно указанные как границы диапазона, но также все отдельные числовые значения или поддиапазоны или десятичные единицы, включенные в пределах указанного диапазона, как если бы каждое числовое значение и поддиапазон был конкретно указан. В качестве примера, следует понимать, что числовой диапазон «от примерно 1 до примерно 5» включает не только непосредственно указанные значения от примерно 1 до примерно 5, но также отдельные значения и поддиапазоны в пределах указанного диапазона. Таким образом, указанный числовой диапазон включает отдельные значения, такие как 2, 3 и 4, и поддиапазоны, такие как от 1 до 3, от 2 до 4 и от 3 до 5 и т.д, а также числа 1, 2, 3, 4 и 5 отдельно. Этот же принцип применяется к диапазонам, указывающим только одно числовое значение, такое как минимум или максимум. Кроме того, такая интерпретация применима независимо от ширины диапазона или описываемых характеристик.

Изобретение

Далее следует подробное описание предпочтительных вариантов реализации изобретения. Несмотря на то что изобретение будет описано с помощью предпочтительных вариантов реализации, необходимо понимать, что оно не ограничивается указанными предпочтительными вариантами реализации. Напротив, предполагается, что изобретение включает альтернативы, варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в пределах сущности и объема изобретения, определяемого прилагаемой формулой изобретения.

Принимая во внимание описанный выше уровень техники, изобретатели обнаружили необходимость в эффективных и удобных для пациента способах пероральной доставки, способствующих восстановлению уровня тестостерона у пациентов, нуждающихся в таком лечение. В частности, были обнаружены композиции, лекарственные формы и связанные способы, которые способны восстанавливать уровень Т в сыворотке до эффективного эугонадного диапазона >300 нг/дл у большинства пациентов в течение более продолжительных периодов времени после введения дозы у большого процента пациентов. Кроме того, композиции, лекарственные формы и связанные способы, описанные в настоящей заявке, могут обеспечивать указанные желаемые результаты при сохранении удобных для пациента режимов, таких как практичная суточная доза эквивалента Т, менее частые введения в день и меньшее количество единиц дозирования на введение.

В целом полагают, что для обеспечения лимфатической абсорбции предпочтительными являются более липофильные лекарственные средства. Липофильность различных сложных эфиров тестостерона выражается в соответствии с его коэффициентом разделения октанол/вода, определяемого экспериментально (LogP) или рассчитываемого с использованием программного обеспечения (cLogP). Для сложных эфиров тестостерона с неразветветвленной углеводородной цепью липофильность повышается с увеличением длины углеводородной цепи фрагмента сложного эфира, как показано в Таблице ниже:

Было открыто, что сложные эфиры тестостерона Т13 и Т14 являются уникальным образом липосбалансированными при использовании отдельно или в комбинации с другими сложными эфирами тестостерона и обладают уникальной способностью обеспечивать более высокую и терапевтически безопасную концентрацию тестостерона по сравнению с низко липофильными сложными эфирами жирных кислот со средней углеводородной цепью и высоко липофильными сложными эфирами жирных кислот с более длинной углеводородной цепью. Тестостерон, образующийся из сложных эфиров тестостерона Т13 или Т14, может обеспечить заместительную терапию тестостероном для перорального введения один раз в день для лечения гипогонадизма и/или полового расстройства у мужчин. Напротив, «не липосбалансированные» сложные эфиры тестостерона (Т5-Т12 и Т15-Т16) требуют введения чаще одного раза в день, что значительно превышает суточную дозу эквивалента тестостерона, что может в свою очередь вызывать небезопасные вредные нежелательны явления у субъекта.

Также было обнаружено, что не все пролекарственные средства (например, сложный эфир тестостерона), имеющие LogP>5 и имеющие растворимость в масле, составляющую по меньшей мере 50 мг/мл, являются подходящими для эффективной доставки сложного эфира Т для обеспечения более продолжительной активности. Также было обнаружено, что сложные эфиры тестостерона Т13 и Т14 не должны быть растворены в смеси, содержащей одно или более липофильных поверхностно-активных веществ и одно или более гидрофильных поверхностно-активных веществ, для обеспечения желаемой биодоступности и ФК параметров. Дополнительно сложные эфиры тестостерона Т13 и Т14 могут оставаться «не солюбилизированными» при температуре 30°C или выше в компонентах системы доставки (например, липофильных или гидрофильных поверхностно-активных веществах или их смесях), которые вносят вклад отчасти в солюбилизирование активного ингредиента.

Кроме того, было обнаружено, что гидрофильное поверхностно-активное вещество (ГПАВ) может являться необязательным компонентом в композициях и их лекарственных формах, как в настоящем изобретении, для достижения концентрации Т в сыворотке C_{ср t12-t24} в пределах желаемого эффективного эугонадного диапазона при одном пероральном введении, таким образом, что уровни Т в сыворотке поддерживаются у большинства пациентов >300 нг/дл в течение большого относительного периода дозирования с удобным для пациента режимом (т.е. практичная суточная доза эквивалента Т, менее частое введение в день и меньшее количество единиц дозирования на введение).

Принимая во внимание вышесказанное, согласно одному варианту реализации настоящего изобретения, предложена фармацевтическая композиция для перорального введения субъектам, нуждающимся во введении тестостерона. Композиция содержит сложный эфир тестостерона и фармацевтически приемлемый носитель. Сложный эфир тестостерона может иметь следующую структуру:

где R представляет собой -C₁₃H₂₅O или -C₁₄H₂₇O. Один или оба сложных эфира могут присутствовать в фармацевтической композиции. Композиция получена таким образом, что введение одной дозы указанной композиции группе субъектов, представляющих собой людей, обеспечивает среднюю концентрацию тестостерона в сыворотке C_{ср t12-t24}, которая составляет от примерно 35% до примерно 70% средней концентрации тестостерона в сыворотке C_{cp t0-t24}.

Согласно одному варианту реализации изобретения, предложена фармацевтическая композиция для перорального введения субъектам, нуждающимся в терапии тестостероном, содержащая сложный эфир тестостерона и фармацевтически приемлемый носитель. Сложный эфир тестостерона может иметь следующую структуру:

где R представляет собой -C₁₃H₂₅O или -C₁₄H₂₇O. Кроме того, композиция может содержать один или оба сложных эфира. Кроме того, композиция может быть получена таким образом, что при введении суточной дозы, составляющей от примерно 420 мг до примерно 1250 мг сложного эфира тестостерона, каждому субъекту в группе, составляющей по меньшей мере 12 мужчин, страдающих гипогонадизмом, в течение периода, составляющего по меньшей мере 84 дня, у 50% или менее субъектов в группе стабильная концентрация тестостерона в сыворотке снижается ниже 300 нг/дл в течение более чем 7 часов в сутки. Необходимо отметить, что в вариантах реализации изобретения, в которых используется фраза «концентрация тестостерона в сыворотке, которая снижается ниже 300 нг/дл в течение более чем X часов в сутки…», X часов (например, 7 часов или 3,5 часов) могут являться, но не обязательно являются, следующими друг за другом.

Согласно одному варианту реализации изобретения, предложена фармацевтическая композиция для перорального введения субъектам, нуждающимся в терапии тестостероном, которая содержит сложный эфир тестостерона и фармацевтически приемлемый носитель. Сложный эфир тестостерона может иметь следующую структуру:

где R представляет собой -C₁₃H₂₅O или -C₁₄H₂₇O. Кроме того, композиция может содержать один или оба сложных эфира. Кроме того, композиция может быть получена таким образом, что при введении два раза в день каждому субъекту в группе, составляющей по меньшей мере 12 субъектов, в течение периода, составляющего по меньшей мере 84 дня, менее чем у 20% субъектов концентрация тестостерона в сыворотке составляет менее чем 300 нг/дл в течение более чем 3,5 часов в сутки.

Согласно одному варианту реализации изобретения, предложена фармацевтическая композиция для перорального введения субъектам, нуждающимся в терапии тестостероном, которая содержит сложный эфир тестостерона и фармацевтически приемлемый носитель. Сложный эфир тестостерона может иметь следующую структуру:

где R представляет собой -C₁₃H₂₅O или -C₁₄H₂₇O. Кроме того, композиция может содержать один или оба сложных эфира. Кроме того, композиция может быть получена таким образом, что два последовательных введения субъекту, представляющему собой человека, в пределах 24 часов с интервалом примерно 12 часов, обеспечивает концентрацию тестостерона в сыворотке указанного субъекта, которая снижается ниже 300 нг/дл в течение не более чем 7 часов в пределах 24 часов.

Согласно одному варианту реализации изобретения, предложена фармацевтическая композиция для перорального введения субъектам, нуждающимся в терапии тестостероном, которая содержит сложный эфир тестостерона и фармацевтически приемлемый носитель. Сложный эфир тестостерона может иметь следующую структуру:

где R представляет собой -C₁₃H₂₅O или -C₁₄H₂₇O. Кроме того, композиция может содержать один или оба сложных эфира. Кроме того, композиция может быть получена таким образом, что два последовательных введения субъекту, представляющему собой человека, в течение 48 часов с интервалом примерно 24 часа обеспечивает концентрацию тестостерона в сыворотке указанного субъекта, которая снижается ниже 300 нг/дл в течение не более 14 часов в пределах 48 часов.

Согласно дополнительному варианту реализации изобретения, предложена лекарственная форма сложного эфира тестостерона в виде капсулы для перорального введения. Лекарственная форма в виде капсулы может содержать от примерно 100 мг до примерно 400 мг, содержащих по меньшей мере один сложный эфир тестостерона и липофильную добавку. Сложный эфир тестостерона может иметь следующую структуру:

где R представляет собой -C₁₃H₂₅O или -C₁₄H₂₇O, и один или оба сложных эфира могут присутствовать в лекарственной форме.

Лекарственная форма в виде капсулы может быть получена таким образом, что сложный эфир тестостерона не полностью растворяется при температуре примерно 20°C по меньшей мере в одной липофильной добавке.

Согласно дополнительному варианту реализации изобретения, предложена лекарственная форма сложного эфира тестостерона в виде капсулы для перорального введения. Лекарственная форма в виде капсулы может содержать от примерно 100 мг до примерно 400 мг по меньшей мере одного сложного эфира тестостерона и липофильную добавку. Сложный эфир тестостерона может иметь следующую структуру:

где R представляет собой -C₁₃H₂₅O или -C₁₄H₂₇O, и один или оба сложных эфира могут присутствовать в лекарственной форме.

Лекарственная форма в виде капсулы может быть получена таким образом, что два последовательных введения субъекту, представляющему собой человека, в пределах 24 часов с интервалом примерно 12 часов обеспечивают концентрацию тестостерона в сыворотке указанного субъекта, которая снижается ниже 300 нг/дл в течение не более чем 7 часов в пределах 24 часов.

Согласно дополнительному варианту реализации изобретения, предложена лекарственная форма сложного эфира тестостерона в виде капсулы для перорального введения. Лекарственная форма в виде капсулы может содержать от примерно 100 мг до примерно 400 мг, содержащих по меньшей мере один сложный эфир тестостерона и липофильную добавку. Сложный эфир тестостерона может иметь следующую структуру:

где R представляет собой -C₁₃H₂₅O или -C₁₄H₂₇O, и один или оба сложных эфира могут присутствовать в лекарственной форме.

Лекарственная форма в виде капсулы может быть получена таким образом, что два последовательных введения субъекту, представляющему собой человека, в пределах 48 часов с интервалом примерно 24 часа обеспечивают концентрацию тестостерона в сыворотке указанного субъекта, которая снижается ниже 300 нг/дл в течение не более чем 14 часов в пределах 48 часов.

Согласно другому варианту реализации изобретения, предложен способ лечения субъекта, представляющего собой человека, нуждающегося в терапии тестостероном. Способ может включать этапы введения любой из фармацевтических композиций или лекарственных форм в виде капсул для перорального введения, описанных в настоящей заявке.

Следует отметить, что обсуждение, относящееся к компонентам композиции, которые могут использоваться в фармацевтических композициях для перорального введения, также равно применимо к вариантам реализации лекарственных форм (например, лекарственных форм в виде капсулы) и связанным способам, описанным в настоящей заявке, если иное специально не указано. Также следует отметить, что обсуждение, относящееся к компонентам композиции, которые могут использоваться в фармацевтических композициях для перорального введения, также равно применимы к вариантам реализации лекарственных форм в виде таблетки и связанным способам, описанным в настоящей заявке, если иное специально не указано. Таким образом, например, информация, относящаяся к применению липофильных добавок для применения в фармацевтических композициях для перорального введения, описанных в настоящей заявке, также применима в равной степени к лекарственным формам в виде капсулы или таблетки и связанным способам, описанным в настоящей заявке, и наоборот.

Основные сложные эфиры тестостерона, включенные согласно настоящему изобретению, имеют следующую структуру:

где R представляет собой -C₁₃H₂₅O (сложный эфир тестостерона Т13) или -C₁₄H₂₇O (сложный эфир тестостерона Т14). Композиции и лекарственные формы в виде капсул могут содержать один или оба сложных эфира. Точное количество сложного эфира тестостерона в фармацевтической композиции или лекарственной форме для перорального введения может варьироваться в зависимости от конкретного включенного сложного эфира тестостерона или смеси сложных эфиров тестостерона. Когда доза композиции для перорального введения представлена в виде лекарственной формы для перорального введения, такой как лекарственная форма в виде капсул или таблеток, указанная лекарственная форма может содержать от примерно 100 мг до примерно 1250 мг сложного эфира тестостерона Т13 или сложного эфира тестостерона Т14. Согласно конкретному варианту реализации изобретения, когда композиции дозы для перорального введения представлены в виде лекарственных форм для перорального введения, таких как капсула, указанная лекарственная форма может содержать от примерно 100 мг до примерно 1250 мг сложного эфира тестостерона Т13 или сложного эфира тестостерона Т14. Согласно одному варианту реализации изобретения, когда сложный эфир представляет собой сложный эфир тестостерона Т13, суточная доза сложного эфира может составлять от примерно 480 мг до примерно 850 мг. Согласно одному варианту реализации изобретения, когда сложный эфир представляет собой сложный эфир тестостерона Т14, суточная доза указанного сложного эфира может составлять от примерно 525 мг до примерно 1250 мг. Согласно одному варианту реализации изобретения, сложный эфир тестостерона может составлять от примерно 0,5% до 50% по массе фармацевтической композиции или лекарственной формы в виде капсулы для перорального введения. Согласно одному варианту реализации изобретения, сложный эфир тестостерона может составлять от примерно 5% до 50% или 10-50% или 15-50% или 10-35% или 10-30% или 10-25% или 15-25% или 15-30% или 20-30% или 20-25% или более, в частности, примерно 35%, примерно 30%, примерно 25%, примерно 20%, примерно 18%, примерно 16%, примерно 15%, примерно 12%, или примерно 10% по массе композиции, фармацевтической композиции или лекарственной формы для перорального введения (например, капсулы или таблетки).

Композиции лекарственных форм (например, капсулы или таблетки), описанные в настоящей заявке, могут содержать различные фармацевтически приемлемые носители, известные в данной области техники. Неограничивающие примеры компонентов, которые могут быть включены в качестве компонентов фармацевтического носителя, включают липофильные поверхностно-активные вещества, гидрофильные поверхностно-активные вещества, триглицериды, жирные кислоты или глицериды жирных кислот и их комбинации.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, фармацевтически приемлемый носитель композиции может содержать липофильную добавку. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, липофильная добавка может содержать по меньшей мере примерно 50 масс. % фармацевтически приемлемого носителя. Неограничивающие примеры липофильных добавок могут включать липофильные поверхностно-активные вещества, триглицериды, токоферол, производные токоферола и их комбинации. Согласно одному варианту реализации изобретения, липофильная добавка может включать жирную кислоту или глицериды жирных кислот. Согласно одному варианту реализации изобретения, липофильная добавка может содержать глицерид жирной кислоты, и указанный глицерид жирной кислоты может представлять собой моноглицерид, диглицерид или их смесь. Неограничивающие примеры глицеридов жирных кислот, которые могут использоваться в фармацевтических композициях и лекарственных формах для перорального введения согласно настоящему изобретению, включают моноглицериды и/или диглицериды, произошедшие из таких источников, как маисовое масло, маковое масло, сафлоровое масло, подсолнечное масло, масло бурачника, мятное масло, кокосовое масло, пальмоядровое масло, касторовое масло и их смеси. Согласно одному варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция или ее лекарственная форма содержит 50% по массе или менее триглицерида. Согласно конкретному варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция или ее лекарственная форма содержит менее 50% по массе касторового масла. Согласно одному варианту реализации изобретения, композиция содержит 10 масс. % или менее триглицеридов. Согласно другому варианту реализации изобретения, композиция содержит 5 масс. % или менее триглицеридов. Согласно другому варианту реализации изобретения, композиция содержит примерно 3 масс. % или менее триглицеридов. Согласно другому варианту реализации изобретения, композиция содержит примерно 1 масс. % или менее триглицеридов. Согласно одному варианту реализации изобретения, композиция не содержит или по существу не содержит триглицеридов. Согласно одному варианту реализации изобретения, композиции и лекарственные формы не содержат фитостеролы и сложные эфиров жирных кислот фитостерола.

Согласно одному варианту реализации изобретения, липофильная добавка может содержать липофильное поверхностно-активное вещество.

В настоящей заявке поверхностно-активное вещество считается липофильным поверхностно-активным веществом, когда оно имеет значение ГЛБ 10 или менее. Могут использоваться различные липофильные поверхностно-активные вещества, включая, но не ограничиваясь указанными, моно-, ди- глицериды жирных кислот типа глицерилмонолинолеата (например, Maisine® 35-1), моно- и диглицериды каприловых, каприновых кислот (например, Capmul® МСМ), глицерилмоноолеат, реакционные смеси спиртов или полиспиртов с различными природными и/или гидрогенизированными маслами, такие как ПЭГ-5 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-7 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-9 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-6 кукурузное масло (например, Labrafil® М 2125 CS), ПЭГ-6 миндальное масло (например, Labrafil®M 1966 CS), ПЭГ-6 масло из косточек абрикоса (например, Labrafil®M 1944 CS), ПЭГ-6 оливковое масло (например, Labrafil®M 1980 CS), ПЭГ-6 арахисовое масло (например, Labrafil®M 1969 CS), ПЭГ-6 гидрогенизированное пальмоядровое масло (например, Labrafil®. М 2130 BS), ПЭГ-6 пальмоядровое масло (например, Labrafil® М 2130 CS), ПЭГ-6 триолеин (например, Labrafil® М 2735 CS), ПЭГ-8 кукурузное масло (например, Labrafil® WL 2609 BS), ПЭГ-20 кукурузные глицериды (например, Crovol® М40), ПЭГ-20 миндальные глицериды (например, Crovol® А40), липофильные блок-сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена (например, Pluronic® L92, L101, L121 и т.д.); пропиленгликолевые сложные эфиры жирных кислотв, такие как пропиленгликоль монолаурат (например, лаурогликоль FCC), пропиленгликоль рицинолеат (например, Propymuls), пропиленгликоль моноолеата (например, Myverol Р-O6), пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат (например, Captex® 200) и пропиленгликоль диоктаноат (например, Captex® 800), пропиленгликоль моно каприлат (например, Capryol® 90); пропиленгликоль олеат (например, Lutrol ОР2000); пропиленгликоль миристат; пропиленгликоль моностеарат; пропиленгликоль гидроксистеарат; пропиленгликоль рицинолеат; пропиленгликоль изостеарат; пропиленгликоль моноолеат; пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат; пропиленгликоль диоктаноат; пропиленгликоль каприлат-капрат; пропиленгликоль дилаурат; пропиленгликоль дистеарат; пропиленгликоль дикаприлат; пропиленгликоль дикапрат; смеси пропиленгликолевых сложных эфиров и сложных эфиров глицерина, такие как смеси, состоящие из пропиленгликолевых сложных эфиров олеиновой кислоты и глицерина (например, Arlacel® 186); стерол и производные стерола, такие как холестерин, ситостерол, фитостерол, сложные эфиры жирных кислот фитостерола, ПЭГ-5 соевый стерол, ПЭГ-10 соевый стерол, ПЭГ-20 соевый стерол и т.д.; глицерил пальмитостеарат, глицерилстеарат, глицерилдистеарат, глицерилмоностеарат или их комбинации; сложные эфиры жирных кислот сорбитана, такие как сорбитан монолаурат (например, Arlacel 20), сорбитан монопальмитат (например, Span-40), сорбитан моноолеат (например, Span-80), сорбитан моностеарат и сорбитан тристеарат, сорбитан монолаурат, сорбитан монопальмитат, сорбитан моноолеата, сорбитан триолеат, сорбитан сесквиолеат, сорбитан тристеарат, сорбитан моноизостеарат, сорбитан сесквистеарат и т.д.; жирные кислоты, такие как каприновая кислота, каприловая кислота, олеиновая кислота, линолеиновая кислота, миристиновая кислота, ментол, производные ментола, лецитин, фосфатидилхолин, соли желчных кислот и т.д. и их смеси. Важно отметить, что некоторые липофильные поверхностно-активные вещества также могут действовать как солюбилизирующий компонент композиций и лекарственных форм для перорального введения.

Согласно одному варианту реализации изобретения, липофильное поверхностно-активное вещество может быть выбрано из группы, состоящей из глицерилмонолинолеата (например, Maisine® 35-1), моно- и диглицеридов каприловой, каприновой кислоты (например, Capmul® МСМ), глицерилмоноолеата, пропиленгликоль монокаприлата, пропиленгликоль олеата, пропиленгликоль моностеарата, пропиленгликоль монолаурата, пропиленгликоль моноолеата, пропиленгликоль дикаприлата/дикапрата, сорбитан моноолеата, ПЭГ-5 гидрогенизированного касторового масла, ПЭГ-7 гидрогенизированного касторового масла, ПЭГ-9 гидрогенизированного касторового масла, ПЭГ-6 кукурузного масла, ПЭГ-6 миндального масла, ПЭГ-6 масла из косточек абрисоса, ПЭГ-6 оливкового масла, ПЭГ-6 арахисового масла, ПЭГ-6 гидрогенизированного пальмоядрового масла, сорбитан монолаурата (например, Arlacel 20), сорбитан монопальмитата, сорбитан моноолеата, сорбитан моностеарата, сорбитан тристеарата, сорбитан монолаурата, сорбитан монопальмитата, сорбитан моноолеата, сорбитан триолеата, сорбитан сесквиолеата, сорбитан тристеарата, сорбитан моноизостеарата и их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, липофильные поверхностно-активные вещества могут содержать по меньшей мере примерно 50 масс. % общей массы фармацевтически приемлемого носителя. Необходимо отметить, что комбинации двух или более липофильных поверхностно-активных веществ одного или разных классов также находятся в пределах объема настоящего изобретения и вместе могут называться липофильным поверхностно-активным веществом, если иное не указано.

Согласно вариантам реализации настоящего изобретения, фармацевтические композиции или лекарственной формы для перорального введения (например, капсула или таблетка) могут содержать гидрофильную добавку. Согласно одному варианту реализации изобретения, гидрофильная добавка выбрана из группы, состоящей из гидрофильного поверхностно-активного вещества, целлюлоз, таких как типы гидроксипропилцеллюлозы с низкой молекулярной массой и низкой вязкостью (например, Methocel® E5, E6, E10 Е15, LV100 и другие виды) и гидроксипропилцеллюлозы, имеющие более высокую молекулярную массу и среднюю или высокую вязкость (например, Methocel® K4M, K15M, K100M и т.д.); поливинилпирролидонов (например, Kollidon k17, K30 и т.д.; поливинилацетаты и их комбинации.

Согласно одному варианту реализации изобретения, гидрофильная добавка может представлять собой гидрофильное поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество считается гидрофильным поверхностно-активным веществом, когда оно имеет значение ГЛБ более 10. Неограничивающие примеры гидрофильных поверхностно-активных веществ включают неионные поверхностно-активные вещества, ионные поверхностно-активные вещества и цвиттерионные поверхностно-активные вещества. Конкретно гидрофильные поверхностно-активные вещества, подходящие для настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются указанными, продукты трансэстерификации спирт-масло; полиоксиэтиленовые гидрогенизированные растительные масла; полиоксиэтиленовые растительные масла; соли алкилсульфата, соли диоктилсульфоукцината; сложные эфиры полиэтиленгликолевых жирных кислот; смеси сложных моно- и диэфиров полиэтиленгликолевых жирных кислот; полисорбаты, полиэтиленгликолевые производные токоферола и т.д. Необходимо отметить, что комбинации двух или более гидрофильных поверхностно-активных веществ из одного или разных классов находятся в пределах объема настоящего изобретения и вместе могут называться гидрофильным поверхностно-активным веществом, если иное специально не указано. Согласно одному варианту реализации изобретения, гидрофильная добавка может представлять собой гидрофильное поверхностно-активное вещество. Неограничивающие примеры гидрофильных поверхностно-активных веществ могут включать ПЭГ-8 каприловые/каприновые глицериды, лауроил макрогол-32 глицерид, стеароил макрогол глицерид, ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-35 касторовое масло, лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, смеси сложных полиэтиленгликолевых моно- и диэфиров жирных кислот, полисорбат 80, полисорбат 20, полиэтиленгликоля 1000 токоферола сукцинат, фитостеролы, сложные эфиры жирных кислот фитостерола и их смеси.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, поверхностно-активные вещества, используемые в фармацевтических композициях, описанных в настоящей заявке, включают стеролы и производные стеролов. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, указанные поверхностно-активное вещества являются гидрофильными или липофильными. Примеры гидрофильных стерольных поверхностно-активных веществ представляют собой ланостерола ПЭГ-24 эфир холестерина (например, Solulan С-24, Amerchol), ПЭГ-30 соевый стерол (например, Nikkol BPS-30, из компании Nikko), ПЭГ-25 фитостерол (например, Nikkol BPSH-25 из компании Nikko), ПЭГ-30 холестанол (например, Nikkol DHC, из компании Nikko). Примеры липофильных стерольных поверхностно-активных веществ представляют собой холестерин, ситостерол, фитостерол (например, серия GENEROL от компании Henkel), ПЭГ-5 соевый стерол (например, Nikkol BPS-S, из компании Nikko), ПЭГ-10 соевый стерол (например, Nikkol BPS-10 из компании Nikko), ПЭГ-20 соевый стерол (например, Nikkol BPS-20 из компании Nikko)

Согласно одному варианту реализации изобретения, фармацевтические композиции или лекарственные формы для перорального введения согласно настоящему изобретению содержат сложный эфир тестостерона Т13 или Т14 и фармацевтически приемлемый носитель, где сложный эфир тестостерона Т13 или Т14 составляет от примерно 0,5 масс. % до примерно 50 масс. % композиции или лекарственной формы. Согласно одному варианту реализации изобретения, композиция или лекарственная форма согласно настоящему изобретению содержит сложный эфира тестостерона Т13 или Т14 и фармацевтически приемлемый носитель, где сложный эфир тестостерона Т13 или Т14 составляет от примерно 5 масс. % до примерно 50 масс. % композиции или лекарственной формы, и где носитель содержит по меньшей мере 50 масс. % композиции или лекарственной формы, и где сложный эфир тестостерона не солюбилизирован при температуре 30°C или выше 30°C или при температурном диапазоне выше 30°C, включая температуру от 30°C до примерно 40°C. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения, сложный эфир тестостерона не полностью растворяется в носителе при температуре человеческого тела.

Согласно одному варианту реализации изобретения, композиции или лекарственные формы согласно настоящему изобретению содержат сложный эфир Т13 или Т14 и фармацевтически приемлемый носитель, где сложного эфир тестостерона Т13 или Т14 составляет от примерно 5 масс. % до примерно 50 масс. % композиции или лекарственной формы, и где носитель содержит от примерно 50 масс. % до примерно 100 масс. % липофильного поверхностно-активного вещества и от 0 масс. % до примерно 50 масс. % гидрофильного поверхностно-активного вещества. Согласно другому варианту реализации изобретения, сложный эфир тестостерона не солюбилизирован при температуре 30°C или выше 30°C, или при температурном диапазоне выше 30°C, включая температуру от 30°C до примерно 40°C. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения, сложный эфир тестостерона не полностью растворяется в носителе при температуре человеческого тела.

Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения, композиция или лекарственная форма согласно настоящему изобретению содержит сложный эфир тестостерона Т13 или Т14 и фармацевтически приемлемый носитель, где сложный эфир тестостерона Т13 или Т14 составляет от примерно 5 масс. % до примерно 50 масс. % композиции или лекарственной формы, и носитель содержит от примерно 50 масс. % до примерно 95 масс. % липофильного поверхностно-активного вещества и от 5 масс. % до примерно 30 масс. % гидрофильного поверхностно-активного вещества. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения, сложный эфир тестостерона не солюбилизирован при температуре 30°C, или выше 30°C, или при температурном диапазоне выше 30°C, включая от 30°C до примерно 40°C. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения, сложный эфир тестостерона не полностью растворяется в носителе при температуре человеческого тела. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения, композиция или лекарственная форма может необязательно содержать примерно 10 масс. % или менее этилового спирта.

Согласно одному варианту реализации изобретения, гидрофильное поверхностно-активное вещество может составлять по меньшей мере примерно 20% от общего количества фармацевтического носителя. Согласно одному варианту реализации изобретения, гидрофильное поверхностно-активное вещество может составлять по меньшей мере примерно 5 масс. % носителя. Согласно одному варианту реализации изобретения, гидрофильное поверхностно-активное вещество может составлять менее 5 масс. % носителя.

Согласно одному варианту реализации изобретения, композиция или лекарственная форма согласно настоящему изобретению включает сложный эфир Т13 или Т14, где сложный эфир тестостерона Т13 или Т14 составляет от примерно 5 масс. % до примерно 50 масс. % композиции или лекарственной формы, и где композиция содержит от примерно 50 масс. % до примерно 100 масс. % липофильной добавки и от 0 масс. % до примерно 50 масс. % гидрофильной добавки. Согласно конкретному варианту реализации изобретения, липофильная добавка может представлять собой липофильное поверхностно-активное вещество, и гидрофильная добавка может представлять собой гидрофильное поверхностно-активное вещество. Согласно другому варианту реализации изобретения, сложный эфир тестостерона не солюбилизирован при температуре 30°C, или выше 30°C, или при температуре в диапазоне выше 30°C, включая температуру от 30°C до примерно 40°C. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения, сложный эфир тестостерона не полностью растворяется в липофильной добавке или композиции при температуре человеческого тела.

Согласно одному варианту реализации изобретения, гидрофильное поверхностно-активное вещество может составлять по меньшей мере примерно 20% композиции. Согласно одному варианту реализации изобретения, гидрофильное поверхностно-активное вещество может составлять по меньшей мере примерно 5 масс. % композиции. Согласно одному варианту реализации изобретения, гидрофильное поверхностно-активное вещество может составлять менее 5 масс. % композиции.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, фармацевтические композиции или лекарственные формы для перорального введения могут содержать как липофильное поверхностно-активное вещество, так и гидрофильное поверхностно-активное вещество. Согласно одному варианту реализации изобретения, липофильное поверхностно-активное вещество и гидрофильное поверхностно-активное вещество могут присутствовать в таком количестве, что отношение количества (масс. %) липофильного поверхностно-активного вещества к количеству (масс. %) гидрофильного поверхностно-активного вещества составляет более 2:1. Согласно одному варианту реализации изобретения, липофильное поверхностно-активное вещество и гидрофильное поверхностно-активное вещество могут присутствовать в таком количестве, что отношение количества (масс. %) липофильного поверхностно-активного вещества к количеству (масс. %) гидрофильного поверхностно-активного вещества составляет более 2,5:1. Согласно одному варианту реализации изобретения, липофильное поверхностно-активное вещество и гидрофильное поверхностно-активное вещество могут присутствовать в таком количестве, что отношение количества (масс. %) липофильного поверхностно-активного вещества к количеству (масс. %) гидрофильного поверхностно-активного вещества составляет более 3,5:1. Согласно другому варианту реализации изобретения, липофильное поверхностно-активное вещество и гидрофильное поверхностно-активное вещество могут присутствовать в таком количестве, что отношение количества (масс. %) липофильного поверхностно-активного вещества к количеству (масс. %) гидрофильного поверхностно-активного вещества составляет по меньшей мере 6,5:1.

Сложные эфиры тестостерона, присутствующие в фармацевтических композициях для перорального введения и лекарственных формах согласно настоящему изобретению могут присутствовать как в растворенном, так и в «не растворенном» виде. Например, согласно одному варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция или лекарственная форма для перорального введения (например, капсула или таблетка) может содержать липофильную добавку и сложный эфир тестостерона, не полностью растворенный в липофильной добавке при температуре 20°C. Согласно одному варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция или лекарственная форма для перорального введения (например, капсула или таблетка) может содержать липофильную добавку и сложный эфир тестостерона, не полностью растворенный в липофильной добавке при температуре человеческого тела. Например, в Примерах композиций №1А, 2А и в случаях, когда гидрофильное поверхностно-активное вещество не присутствует в композициях №14-16, 18, 20-22, все из указанных композиций являются примерами описанных вариантов реализации изобретения.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, когда в фармацевтически приемлемом носителе или композиции или лекарственной форме (например, капсуле или таблетке) для перорального введения согласно настоящему изобретению присутствуют как липофильные поверхностно-активные вещества, так и гидрофильные поверхностно-активные вещества, сложный эфир тестостерона Т13 и/или Т14 может быть не солюбилизированном в композиции, в фармацевтически приемлемом носителе или в лекарственной форме (например, капсуле или таблетке). Согласно одному варианту реализации изобретения, когда в фармацевтически приемлемом носителе, композиции или лекарственной форме для перорального введения (например, капсуле или таблетке) согласно настоящему изобретению присутствуют как липофильные поверхностно-активные вещества, так и гидрофильные поверхностно-активные вещества, сложный эфир тестостерона Т13 и/или Т14 может быть не солюбилизирован в композиции, в фармацевтически приемлемом носителе или в лекарственной форме при температуре 30°C. Более конкретно, сложный эфир тестостерона может быть не солюбилизирован в композиции, в фармацевтически приемлемом носителе или в лекарственной форме при температуре 30°C или выше; или при температуре выше 30°C, включая температуру от 30°C до 40°C; или при температуре человеческого тела. Например, в Примерах композиций № 1С, 2С, 5, 6, 8-13, а также случаях, когда гидрофильное поверхностно-активное вещество присутствует в композициях №14-16, 18, 20-22, все указанные композиции иллюстрируют описанные варианты реализации изобретения. Согласно одному варианту реализации изобретения, когда в фармацевтической композиции или лекарственной форме для перорального введения присутствуют как липофильные поверхностно-активные вещества, так и гидрофильные поверхностно-активные вещества, сложный эфир тестостерона может быть не солюбилизирован в композиции, в фармацевтически приемлемом носителе или в лекарственной форме при температуре выше 30°C. Согласно другому варианту реализации изобретения, когда в фармацевтической композиции или лекарственной форме для перорального введения присутствуют как липофильные поверхностно-активные вещества, так и гидрофильные поверхностно-активные вещества, сложный эфир тестостерона может быть не солюбилизирован в композиции, в фармацевтически приемлемом носителе или в лекарственной форме при температуре выше 30°C, включая температуру от 30°C до 40°C. Согласно указанным вариантам реализации изобертения, лекарственная форма может представлять собой капсулу или таблетку.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, сложный эфир тестостерона Т13 или Т14 не растворен в носителе (например, липофильной добавке, гидрофильных добавках или их комбинации) или композиции или лекарственной форме согласно настоящему изобретению. Необязательно часть сложного эфира присутствует в виде суспензии в жидком носителе (например, липофильной добавке, гидрофильных добавках или их комбинации) или композиции или лекарственной форме согласно настоящему изобретению при нормальной температуре таким образом, что указанный сложный эфир не полностью растворен в носителе (например, липофильной добавке, гидрофильных добавках или их комбинации) или композиции или лекарственной форме при температуре тела.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, лекарственные формы для перорального введения согласно настоящему изобретению и композиции, образующие указанные лекарственные формы, содержат сложный эфир тестостерона Т13 или Т14, не растворенный в фармацевтически приемлемом носителе (например, липофильной добавке, гидрофильных добавках или их комбинации). В частности, сложный эфир тестостерона Т13 или Т14 не растворен в липофильном поверхностно-активном веществе и гидрофильном поверхностно-активном веществе. Согласно другому аспекту настоящего изобретения, каждый из компонентов лекарственной формы для перорального введения (например, композиция в целом или фармацевтический носитель, который содержит липофильное добавку или гидрофильную добавку или их комбинации) отдельно или вместе не вносит вклад в полное растворение сложного эфира тестостерона Т13 или Т14.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, компонент лекарственной формы для перорального введения согласно настоящему изобретению (например, композиция в целом или фармацевтический носитель, который содержит липофильную добавку или гидрофильную добавку, или их комбинация) отдельно или вместе не имеют солюбилизирующих характеристик для солюбилизирования сложного эфира тестостерона Т13 или Т14. Следует отметить однако, что композиции или их лекарственные формы для перорального введения согласно настоящему изобретению, содержащие, например, примерно 20% по массе сложного эфира тестостерона Т13 или Т14, остаются «не солюбилизированными» при температуре 30°C или выше, включая температуру в диапазоне от 30°C до примерно 40°C.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, термин «не солюбилизирован» в настоящей заявке может относиться к описанию состояния сложного эфира тестостерона Т13 или Т14 как компонента лекарственных форм и композиций для перорального введения согласно настоящему изобретению, где указанный сложный эфир не растворен или не полностью растворен в жидком растворе. Кроме того, такая система «нерастворенного» сложного эфира может быть равномерно распределена (например, путем адсорбции) в твердом носителе, таком как диоксид кремния, силикат кальция или алюмометасиликат магния для получения свободнотекучего порошка, которым можно либо заполнять твердые капсулы, либо прессовать в таблетки. Следует понимать, что порошки (например, саше) для восстановления или употребления в виде суспензии, и также лекарственные формы типа саше могут быть сделаны и находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Фармацевтические композиции и лекарственные формы для перорального применения в виде капсул, согласно некоторым вариантам реализации изобретения, могут содержать по меньшей мере 10 масс. % спирта. Неограничивающие примеры спиртов, которые можно использовать в качестве солюбилизаторов, включают токоферол, этиловый спирт, изопропанол, бутанол, бензиловый спирт, этиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль, бутандиол, глицерин, пентаэритритол, транскутол, диметилизосорбид, полиэтиленгликоль и их смеси. Согласно одному варианту реализации изобретения, спирт может представлять собой этиловый спирт, бензиловый спирт, токоферол, изопропиловый спирт или их комбинации. Согласно одному варианту реализации изобретения, спирт представляет собой алкиловый спирт, ароматический спирт или их смесь. Согласно одному варианту реализации изобретения, алкиловый спирт представляет собой спирт с прямой или разветвленной углеводородной цепью. Согласно одному конкретному варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция или лекарственная форма для перорального введения в виде капсулы может не содержать спирт.

Помимо сложных эфиров тестостерона Т13 и Т14 фармацевтические композиции и лекарственные формы для перорального введения (например, капсула или таблетка) могут дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный агент или могут быть представлены в форме для совместного введения с другими активными агентами для лечения предполагаемого состояния. Неограничивающие примеры дополнительных активных агентов, которые могут быть входить в состав или вводиться совместно с фармацевтической композицией для перорального введения или лекарственной формой для перорального введения в виде капсулы включают ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (PDE-5), такие как силденафила цитрат, тадалафил, варденафил, аванафил, лоденафил, мироденафил, уденафил и т.д., которые используются для преотвращения разрушающего воздействия фермента фосфодиэстеразы типа 5 на циклический ГМФ в гладкомышечных клетках, выстилающих кровеносные сосуды, снабжающие пещеристое тело пениса, и часто используется для лечения эректильной дисфункции. Такие соединения можно вводить совместно с композициями и лекарственными формами для перорального введения согласно настоящему изобретению для улучшения клинических результатов в результате синергического фармакологического действия, измеренного на основе улучшенной (более быстрой, лучшей и более продолжительной) эрекции, потенции, полового влечения, настроения, массы тела и т.д. у мужчин по сравнению с введением тестостерона или совместно вводимой PDE-5 отдельно.

Кроме того, помимо сложных эфиров тестостерона Т13 и Т14 фармацевтические композиции и лекарственные формы для перорального введения (например, капсула или таблетка) могут дополнительно содержать масло бурачника, мятное масло или их смеси для повышения метаболической стабильности тестостерона путем снижения уровня образования ДГТ.

Фармацевтические композиции и лекарственные формы сложного эфира тестостерона для перорального введения (например, капсула или таблетка) также можно вводить совместно с одним или более другими активными агентами, такими как ингибиторы ароматазы (например, летрозол, анастрозол, эксеместан, фадрозол, ворозол, форместан и т.д.), агонисты дофамина (например, апоморфин, бромокриптин, каберголин, перголид, ропинорол, ротиготин, прамипексол, фенолдопам и т.д.), простагландины (например, альпростадил), альфа-блокаторы (например, йохимбин, фентоламин), вазодилататоры (например, миноксидил) и т.д., для улучшения клинических результатов благодаря синергическому фармакологическому действию, измеренного на основе улучшения одного или более вторичных половых признаков у мужчин, таких как сексуальная активность, потенция, половое влечение, эрекция и т.д., настроение, масса тела и т.д., по сравнению с введением либо тестостерона, либо совместно вводимого активного агента отдельно. Согласно одному варианту реализации изобретения, дополнительный фармацевтический агент может представлять собой другую форму тестостерона, включая, но не ограничиваясь указанными, тестостерон, ципионат тестостерона, буциклат тестостерона, пропионат тестостерона, фенилпропионат тестостерона, изокапрат тестостерона, деканоат тестостерона, ундеканоат тестостерона, додеканоат тестостерона и их комбинации.

Согласно другому аспекту согласно изобретению, фармацевтические композиции и/или лекарственные формы в виде капсул для перорального введения, а именно наполнитель капсулы, может содержать отверждающий агент. Отверждающий агент представляет собой фармацевтически приемлемую добавку, которая находится в твердом физическом состоянии при температуре 20°C. Как правило, отверждающие агенты облегчают отвердевание фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению при температуре около комнатной температуры. Композиции и наполнитель капсулы согласно настоящему изобретению, включая композиции и наполнитель капсулы с отверждающими агентами, могут являться не жидкими при стандартной температуре и давлении. Согласно одному варианту реализации изобретения, композиция и наполнитель капсулы может являться полутвердом при стандартной температуре и давлении. Согласно другому варианту реализации изобретения, композиция и наполнитель капсулы может быть твердым при стандартной температуре и давлении. Когда присутствует отверждающий агент, он может составлять от примерно 0,1 масс. % до примерно 25 масс. % фармацевтической композиции или лекарственной формы в виде капсулы. Согласно одному варианту реализации изобретения, отверждающий агент может составлять от примерно 2 масс. % до примерно 20 масс. % композиции или лекарственной формы в виде капсулы. Согласно другому варианту реализации изобретения, отверждающий агент может составлять от примерно 3 масс. % до примерно 15 масс.% композиции или лекарственной формы в виде капсулы. Согласно другому варианту реализации изобретения, отверждающий агент может составлять от примерно 3 масс. % до примерно 9 масс. % наполнителя капсулы. Согласно другому варианту реализации изобретения, отверждающий агент может составлять от 6 масс. % до 9 масс. % наполнителя капсулы. Согласно одному варианту реализации изобретения, отверждающий агент может плавиться при температуре от примерно 45°C до примерно 75°C. Неограничивающие примеры отверждающих агентов, которые могут использоваться, включают полиэтиленгликоли; сорбит; желатин; стеариновую кислоту; цетиловый спирт; цетостеариловый спирт; парафиновый воск; поливиниловый спирт; глицерилстеараты; глицерилдистеарат; глицерилмоностеарат; глицерилпальмитостеарат; глицерилбегенат; воска; гидрогенизированное касторовое масла; гидрогенизированное растительное масло; пчелиный воск, микрокристаллический воск; стеролы; фитостеролы; сложные эфиры жирных кислот фитостеролов, холестерин и их смеси. Согласно одному варианту реализации изобретения, отверждающий агент включает полиэтиленгликоль (ПЭГ), имеющий молекулярную массу от примерно 1000 до примерно 20000, и его смеси. Согласно одному варианту реализации изобретения отверждающий агент включает один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля; желатина; стеариновой кислоты; поливинилового спирта; глицерилстеаратов; глицерилдистеарата; глицерилмоностеарата; глицерилпальмитостеарата; гидрогенизированного касторового масла; гидрогенизированного растительного масла и холестерина. Согласно одному варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция может быть твердой при температуре примерно 20°C. Согласно другому варианту реализации изобретения, «не растворенный» кристаллический сложный эфир тестостерона Т13 и/или Т14 может действовать как отверждающий агент.

Композиции и лекарственные формы (например, капсула или таблетка) согласно настоящему изобретению также могут содержать одну или более других добавок, выбранных из связующих веществ, буферных веществ, разбавителей, дезинтегрирующих веществ, ароматизаторов, красителей, маскирующих вкус агентов, смол, регуляторов pH, смазывающих веществ, регуляторов сыпучести, загустителей, опалесцирующих веществ, увлажнителей, поглотителей влаги, пенообразователей, пластификаторов и т.д.

Композиция согласно настоящему изобретению может быть получена таким образом, что она может быть представлена в виде любой лекарственной формы, общеизвестной в области фармацевтической техники, такой как гранулы, таблетка или капсула. Согласно одному варианту реализации изобретения, фармацевтические композиции для перорального введения согласно настоящему изобретению могут быть представлены как лекарственной формы для перорального введения, такие как капсулы или таблетки. Согласно одному варианту реализации изобретения, лекарственная форма для перорального введения может представлять собой капсулу, содержащую помещенную в не фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению. Можно использовать как мягкие, так и твердые желатиновые и не желатиновые капсулы. Капсула может иметь любой размер, известный в данной области техники, варьирующий в зависимости от желаемого размера дозы. Например, согласно одному варианту реализации изобретения, капсула может представлять собой твердую желатиновую капсулу, объем наполнителя которой составляет от примерно 0,25 мл до примерно 1,1 мл. Подобным образом, согласно одному варианту реализации изобретения, капсула может представлять собой мягкую желатиновую капсулу, объем наполнителя которой составляет от примерно 0,25 мл до примерно 1,5 мл.

Согласно конкретному варианту реализации изобретения, композиция согласно настоящему изобретению может быть представлена в виде гранул, порошковых смесей или таблеток. Согласно конкретному варианту реализации изобретения, Т13 и/или Т14, присутствующие в лекарственной форме, могут присутствовать в виде наночастиц или аморфных частиц или их смеси. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения, Т13 и/или Т14, присутствующий в указанной лекарственной форме может присутствовать в виде кристаллических, не кристаллических или аморфных частиц или их смесей, средний размер частиц которых составляет примерно 2000 нм или менее, 1500 нм или менее, 1000 нм, 800 нм или менее, 600 нм или менее, 500 нм или менее, 400 нм или менее, 300 нм или менее, 250 нм или менее, 200 нм или менее, 100 нм или менее, 50 нм или менее, или 25 нм или менее; или средний размер частиц указанных кристаллических, не кристаллических или аморфных частиц или их смесей находится в диапазоне от 10 нм до 2000 нм, от 10 нм до 1500 нм, от 10 нм до 1000 нм, 10 нм до 800 нм, от 10 нм до 750 нм; от 10 нм до 600 нм, от 10 нм до 500 нм, от 10 нм до 400 нм, от 10 нм до 300 нм, от 10 нм до 250 нм, от 10 нм до 200 нм, или от 10 нм до 100 нм.

Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения, предложен раствор сложных эфиров тестостерона Т13 и/или Т14 в носителе (например, липофильной добавке или гидрофильной добавке или их комбинации). Растворы могут быть диспергированы (например, путем адсорбции) в твердом носителе, таком как коллоидный диоксид кремния, лактоза, силикат кальция, алюмосиликаты магния, микрокристаллическая целлюлоза или их комбинации и т.д., и получены в виде порошковых смесей или гранул или пеллет для помещения в капсулы или для наполнения капсул или саше или для смешивания с таблетирующими добавками и прессования в виде таблеток. Также могут быть получены саше, капсулы или таблетки, содержащие дополнительное количество соответствующего сложного эфира тестостерона в кристаллической и/или не кристаллической форме таким образом, что в конечной композиции или лекарственной форме общее количество сложного эфира представляет собой комбинацию, состоящую по меньшей мере из двух форм, включая раствор, кристаллическую и не кристаллическую форму, примерно при температуре 20°C или примерно при температуре человеческого тела или при температуре 30°C или выше 30°C, включая диапазон от 30°C до 40°C. Согласно другому варианту реализации изобретения, указанные лекарственной формы обеспечивают стабильный уровень тестостерона в сыворотке и фармакокинетические параметры, описанные согласно настоящему изобретению для сложных эфиров тестостерона Т13 и Т14 при одном введении или двух последовательных введениях.

Согласно другому варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция для перорального введения может быть представлена в виде лекарственной формы (например, капсулы или таблетки) для введения для обеспечения суточной дозы сложного эфира тестостерона Т13 или Т14, составляющей от примерно 420 мг до примерно 1250 мг на основе единичного или многократного дозирования. Согласно конкретному варианту реализации изобретения, единичное дозирование представляет собой введение целой требуемой дозы сложного эфира на время введения в форме одной единичной лекарственной формы; таким образом, субъект должен принимать одну лекарственную форму на введение. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения, многократное дозирование представляет собой введение целой требуемой дозы сложного эфира на время введения в форме двух или более единичных лекарственных форм; таким образом субъект должен употреблять две, три, четыре или более единичных доз на введение.

Лекарственной формы (например, капсула или таблетка) могут представлять собой лекарственные формы с немедленным высвобождением, пролонгированным высвобождением, направленным высвобождением, кишечным высвобождением, отложенным действием, или их комбинации. При получении в виде лекарственной формы для перорального введения, включая описанную лекарственную форму в виде капсулы или таблетки, могут быть получены лекарственной формы для введения один раз в день или для введения два раза в день. Также может быть получена композиция и лекарственная форма для перорального введения с пищей, включая введение один раз в день с пищей. Несмотря на то что лекарственной формы композиций, описанные в настоящей заявке, можно вводить с пищей, указанное введение с пищей не является обязательным.

Согласно одному варианту реализации изобретения, при проверке растворимости in vitro композиций и лекарственных форм согласно настоящему изобретению, содержащих сложный эфир тестостерона Т13, с использованием прибора USP типа 2 примерно в 1000 мл водной среды, содержащийся в них сложный эфир тестостерона Т13 высвобождается по существу полностью (>90%) примерно за 4 часа. Согласно одному варианту реализации изобретения, примерно 15% или менее сложного эфира тестостерона Т13, присутствующего в композиции, высвобождается в течение первых 15 минут. Согласно одному варианту реализации изобретения, примерно 25% или менее сложного эфира тестостерона Т13, присутствующего в композиции, высвобождается в течение первых 30 минут. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения, примерно 60% или менее сложного эфира тестостерона Т13, присутствующего в композиции, высвобождается в течение первых 60 минут. Согласно одному варианту реализации изобретения, примерно 90% или менее количества сложного эфира тестостерона Т13, присутствующего в композиции, высвобождается в течение первых 120 минут. Согласно одному варианту реализации изобретения, по существу все (>90%) количество сложного эфира тестостерона Т13, присутствующего в композиции, высвобождается от примерно 2 до примерно 4 часов.

Согласно одному варианту реализации изобретения, при проверке растворимости in vitro композиций и лекарственных форм согласно настоящему изобретению, содержащих сложный эфир тестостерона Т13, с использованием прибора USP типа 2 примерно в 1000 мл водной среды наблюдается такой профиль высвобождения сложного эфира тестостерона Т13, что примерно 15% или менее высвобождается в течение 30 минут; примерно 60% или менее высвобождается в течение 60 минут; примерно 90% или менее высвобождается в течение 120 минут. Согласно одному варианту реализации изобретения, при проверке растворимости in vitro композиций и лекарственных форм согласно настоящему изобретению, содержащих сложный эфир тестостерона Т13, с использованием прибора USP типа 2 примерно в 1000 мл 8% раствора тритона X100 в воде, наблюдали следующий профиль высвобождения тридеканоата тестостерона: высвобождение по меньшей мере на 25% ниже примерно через 30 минут и 60 минут, и по меньшей мере на 10% ниже примерно через 120 минут по сравнению с наблюдаемым высвобождением в соответствующих точках высвобождения из идентичной лекарственной формы, содержащей эквивалентное количество тестостерона в виде ундеканоата тестостерона при лечении in vitro таким же образом.

Подобным образом, согласно одному варианту реализации изобретения, при проверке растворимости in vitro композиции и лекарственной формы, описанных в настоящей заявке, содержащих сложный эфир тестостерона Т14, с использованием прибора USP типа 2 примерно в 1000 мл водной среды высвобождается по существу все (>90 масс. %) количество сложного эфира тестостерона Т14 из композиции или лекарственной формы примерно за 2 часа. Согласно одному варианту реализации изобретения, из композиции или лекарственной формы высвобождается примерно 90 масс. % или менее сложного эфира тестостерона Т14, содержащегося в ней, в первые 15 минут. Согласно одному варианту реализации изобретения, по существу весь (>90%) сложный эфир Т13 в композиции или лекарственной форме высвобождается примерно за 1-2 часа.

Необходимо отметить, что водная среда для указанной выше среды для анализа высвобождения in vitro может представлять собой любую из следующих сред, включая от примерно 4% до 8% (масса к объему) раствор тритона X100 в воде или от 0,5% (масса к объему) до 2,5% (масса к объему) раствор лаурилсульфата натрия в воде, имитацию желудочного сока или имитацию кишечного сока.

Согласно одному варианту реализации изобретения, композицию или лекарственную форму (например, капсулу или таблетку) можно вводить с пищей, например, с пищей, которая обеспечивает от примерно 200 до примерно 1000 калорий энергии, 20-35% которой получается из жиров пищи. Согласно одному варианту реализации изобретения, композицию или лекарственную форму можно вводить со стандартной пищей. Согласно одному варианту реализации изобретения, композицию или лекарственную форму в виде капсулы можно вводить с пищей, которая обеспечивает примерно 50% калорий, получаемых из жира. Согласно одному варианту реализации изобретения, композицию или лекарственную форму можно вводить с богатой жирами высококалорийной пищей. Согласно одному варианту реализации изобретения, композицию или лекарственную форму можно вводить с пищей, которая обеспечивает от примерно 500 до примерно 1000 калорий энергии. Согласно одному варианту реализации изобретения, композицию или лекарственную форму можно вводить с пищей, которая обеспечивает от примерно 400 до примерно 700 калорий, получаемых из жира указанной пищи. Состав пищи, с которой вводят композицию, может варьировать в зависимости от вкусов и требований диеты субъекта. Однако в некоторых случаях может являться благоприятным введение композиций и лекарственных форм для перорального введения с пищей, не содержащей жира или содержащей не более чем до примерно 50 г жира. Согласно одному варианту реализации изобретения, пища может содержать от примерно 10 г до примерно 50 г жира. Согласно другому варианту реализации изобретения, пища может содержать примерно 20-35 г жира.

Согласно одному варианту реализации изобретения, композицию или лекарственную форму согласно настоящему изобретению можно вводить перорально субъекту вместе с пищей, такой как завтрак, закуска, ланч, обед и т.д. Согласно конкретному варианту реализации изобретения, пища может содержать примерно 15-55% жира. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения, пища может содержать примерно 20-35% жира. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения, пища может содержать примерно 20-55% жира. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения, пища может содержать примерно 15-55% жира. Согласно конкретному варианту реализации изобретения, композиции и лекарственной формы, содержащие сложные эфиры тестостерона Т13 или Т14 согласно настоящему изобретению могут обеспечить указанные фармакокинетические благоприятные эффекты у субъекта при пероральном введении вместе с пищей, содержащей примерно 35 г±20 г жира. Согласно одному варианту реализации изобретения, фармакокинетический благоприятный эффект сывороточного Т, обеспеченный композициями и лекарственными формами сложного эфира тестостерона Т13 и Т14 согласно настоящему изобретению при введении с пищей, содержащей от примерно 30% до 35% жира, не отличается на статистически значимом уровне от введения с пищей, содержащей не более чем от 15% до 20% жира, или с пищей, содержащей от 50% до 55% жира.

Фармацевтическая композиция или лекарственная форма для перорального введения (например, капсула или таблетка) может быть получена таким образом, что она обеспечивает конкретные желаемые фармакокинетические результаты. Согласно одному варианту реализации изобретения, введение одной дозы композиции или лекарственной формы группе мужчин, страдающих гипогонадизмом, обеспечивает среднюю концентрацию тестостерона в сыворотке C_{ср t0-t24} составляющую по меньшей мере 1,2 нг/дл/мг на мг вводимого эквивалента тестостерона. Согласно одному варианту реализации изобретения, введение одной дозы композиции или лекарственной формы группе мужчин, страдающих гипогонадизмом, обеспечивает среднюю концентрацию тестостерона в сыворотке C_{ср t0-t24} на мг вводимого эквивалента тестостерона, составляющую примерно 2,2 нг/дл/мг или менее. Согласно одному варианту реализации изобретения, введение одной дозы композиции или лекарственной формы группе мужчин, страдающих гипогонадизмом, обеспечивает среднюю концентрацию тестостерона в сыворотке C_{ср t0-t24} на мг вводимого эквивалента тестостерона, составляющую от примерно 1,2 нг/дл/мг до примерно 2,2 нг/дл/мг. Согласно другому варианту реализации изобретения, введение одной дозы композиции или лекарственной формы группе мужчин, страдающих гипогонадизмом, обеспечивает среднюю концентрацию тестостерона в сыворотке C_max на мг вводимого эквивалента тестостерона, составляющую не более чем примерно 5,5 нг/дл/мг. Согласно одному варианту реализации изобретения, введение одной дозы композиции или лекарственной формы группе мужчин, страдающих гипогонадизмом, обеспечивает среднюю концентрацию тестостерона в сыворотке C_max на мг вводимого эквивалента тестостерона, составляющую не менее чем примерно 1,4 нг/дл/мг. Согласно дополнительному варианту реализации изобретения, введение одной дозы композиции или лекарственной формы группе мужчин, страдающих гипогонадизмом, обеспечивает отношение средней сывороточной концентрации тестостерона C_{ср t0-t12} к средней сывороточной концентрации тестостерона C_{ср t12-t24}, составляющее от примерно 1:0,7 до примерно 1:1,5.

Согласно одному варианту реализации изобретения, фармацевтические композиции или лекарственной формы для перорального введения (например, капсула или таблетка) могут быть получены таким образом, что когда сложный эфир тестостерона представляет собой сложный эфир тестостерона T13, введение одной дозы указанной композиции или лекарственной формы группе мужчин, страдающих гипогонадизмом, может обеспечить среднюю концентрацию тестостерона в сыворотке C_{ср t0-t24} на мг вводимого эквивалента тестостерона, составляющую по меньшей мере 1,5 нг/дл/мг и менее чем примерно 2,2 нг/дл/мг. Согласно одному варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция или лекарственная форма для перорального введения может быть получена таким образом, что когда сложный эфир тестостерона представляет собой сложный эфир тестостерона Т13, введение одной дозы указанной композиции или лекарственной формы группе мужчин, страдающих гипогонадизмом, обеспечивает среднюю концентрацию тестостерона в сыворотке C_max до на мг вводимого эквивалента тестостерона, составляющую от примерно 2,9 нг/дл/мг до примерно 4,5 нг/дл/мг. Согласно одному варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция или лекарственная форма для перорального введения может быть получена таким образом, что когда сложный эфир тестостерона представляет собой сложный эфир тестостерона Т14, введение одной дозы указанной композиции или лекарственной формы группе мужчин, страдающих гипогонадизмом, обеспечивает среднюю концентрацию тестостерона в сыворотке C_{ср t0-t24} на мг вводимого эквивалента тестостерона, составляющую по меньшей мере 1,4 нг/дл/мг и менее чем примерно 1,8 нг/дл/мг. Согласно одному варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция или лекарственная форма для перорального введения может быть получена таким образом, что когда сложный эфир тестостерона представляет собой сложный эфир тестостерона Т14, введение одной дозы указанной композиции или лекарственной формы группе мужчин, страдающих гипогонадизмом, обеспечивает среднюю концентрацию тестостерона в сыворотке C_max на мг вводимого эквивалента тестостерона, составляющую от примерно 1,4 нг/дл/мг до примерно 2,8 нг/дл/мг.

Согласно другому варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция или лекарственная форма для перорального введения (например, капсула или таблетка) может быть получена таким образом, что введение одной дозы группе субъектов, представляющих собой людей обеспечивает среднюю концентрацию тестостерона в сыворотке C_{ср t12-t24}, которая составляет от 35% до 70% средней концентрации тестостерона в сыворотке C_{cp t0-t24}.

Согласно одному варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция или лекарственная форма для перорального введения может быть получена таким образом, что два последовательных введения в пределах 24 часов с интервалом примерно 12 часов субъекту, представляющему собой человека, обеспечивает концентрацию тестостерона в сыворотке субъекта, которая снижается ниже 300 нг/дл в течение не более чем 7 часов в пределах 24 часов. Необходимо отметить, что при обсуждении вариантов реализации изобретения в настоящей заявке, подобных варианту, описанному выше, термин «24-часовой период» относится в целом к 12 часам после введения первой дозы и 12 часам после введения после второй дозы. Другими словами, 24-часовой период начинается при введении первой из двух последовательных доз (при этом вторую дозу вводят примерно через 12 часов после первой дозы).

Согласно одному варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция или лекарственная форма для перорального введения может быть получена таким образом, что два последовательных введения субъекту, представляющему собой человека, в пределах 48 часов с интервалом 24 часа обеспечивают концентрацию тестостерона в сыворотке субъекта, которая снижается ниже 300 нг/дл в течение не более чем 14 часов в пределах 48 часов. Необходимо отметить, что когда в настоящей заявке обсуждаются варианты реализации, подобные выше указанному варианту реализации, термин «48 часов» относится к общему времени, составляющему 24 часа, после введения первой дозы и времени, составляющему 24 часа, после введения второй дозы. Другими словами, период 48 часов начинается при введении первой из двух последовательных доз (вторую дозу при этом вводят примерно через 24 часа после первой дозы).

Согласно одному варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция или лекарственная форма для перорального введения может быть получена таким образом, что при непрерывном введении каждому субъекту в группе, составляющей по меньшей мере 12 субъектов, один раз в день в течение периода, составляющего по меньшей мере 84 дня, у 50% или менее субъектов в группе стабильная концентрация тестостерона в сыворотке снижается ниже 300 нг/дл в течение более чем 7 часов в сутки.

Согласно одному варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция или лекарственная форма для перорального введения может быть получена таким образом, что при непрерывном введении каждому субъекту в группе, составляющей по меньшей мере 12 субъектов, один раз в день в течение периода, составляющего по меньшей мере 84 дня, у 25% или менее субъектов в группе стабильная концентрация тестостерона в сыворотке снижается ниже 300 нг/дл в течение более чем 7 часов в сутки.

Согласно одному варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция или лекарственная форма для перорального введения может быть получена таким образом, что при непрерывном введении каждому субъекту в группе, составляющей по меньшей мере 12 субъектов, два раза в день в течение периода, составляющего по меньшей мере 84 дня, менее чем у 50% субъектов в группе стабильная концентрация тестостерона в сыворотке снижается ниже 300 нг/дл в течение более чем 3,5 часов в сутки.

Согласно одному варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция или лекарственная форма для перорального введения может быть получена таким образом, что при непрерывном введении каждому субъекту в группе, составляющей по меньшей мере 12 субъектов, два раза в день в течение периода, составляющего по меньшей мере 84 дня, менее чем у 20% субъектов в группе стабильная концентрация тестостерона в сыворотке снижается ниже 300 нг/дл в течение более чем 3,5 часов в сутки.

Согласно одному варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция или лекарственная форма для перорального введения может быть получена таким образом, что при непрерывном введении каждому субъекту в группе, составляющей по меньшей мере 12 субъектов, два раза в день в течение периода, составляющего по меньшей мере 84 дня, менее чем у 10% субъектов в группе стабильная концентрация тестостерона в сыворотке снижается ниже 300 нг/дл в течение более чем 3,5 часов в сутки.

Согласно другому варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция или лекарственная форма для перорального введения может быть получена таким образом, что при непрерывном введении каждому субъекту в группе, составляющей по меньшей мере 12 субъектов, два раза в день в течение периода, составляющего по меньшей мере 84 дня, ни у одного субъекта в группе не наблюдается стабильной концентрации тестостерона в сыворотке ниже 300 нг/дл в течение более чем 3,5 часов в сутки.

Согласно одному варианту реализации изобретения, фармацевтическая композиция или лекарственная форма для перорального введения (например, капсула или таблетка) может быть получена таким образом, что при непрерывном введении каждому субъекту в группе, составляющей по меньшей мере 12 мужчин, страдающих гипогонадизмом, один или два раза в день в течение периода, составляющего по меньшей мере 84 дня, лекарственная форма обеспечивает стабильную концентрацию тестостерона в сыворотке C_ср, составляющую от 300 нг/дл до 1100 нг/дл, по меньшей мере у 75% субъектов в группе, и по меньшей мере одно из следующих условий: 1) концентрация тестостерона в сыворотке C_max составляет менее 1500 нг/дл по меньшей мере у 85% субъектов в группе; 2) концентрация тестостерона в сыворотке C_max составляет от примерно 1800 нг/дл до примерно 2500 нг/дл у 20% или менее субъектов в группе; и 3) концентрация тестостерона в сыворотке C_max составляет более 2500 нг/дл примерно у 1% или менее субъектов в группе.

Как обсуждается выше, настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения субъекта, представляющего собой человека, нуждающегося в терапии тестостероном. Способ может включать этапы введения любой их фармацевтических композиций или лекарственных форм для перорального введения (например, капсулы или таблетки), описанной в настоящей заявке. Фармацевтическим композициям и лекарственные формы для перорального введения согласно настоящему изобретению могут использоваться для лечения любого состояния, связанного с недостаточностью тестостерона, включая полное отсутствие эндогенного тестостерона у субъектов, представляющих собой мужчин или женщин. Примеры состояний, связанных с недостаточностью тестостерона, которые можно лечить с использованием лекарственных форм (например, капсул или таблеток) и/или композиций согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются указанными, врожденный или приобретенный первичный гипогонадизм, гипогонадотропный гипогонадизм, крипторхидизм, билатеральный перекрут, орхит, синдром исчезающего яичка, орхидэктомию, синдром Клайнфелтера, последствия кастрации, евнухоидизм, гипофункцию гипофиза, эндокринную импотенцию, бесплодие из-за сперматогенных расстройств, импотенцию, мужскую половую дисфункцию (МПД), включая состояния, такие как преждевременная эякуляция, нарушение эрекции, понижение полового влечения и т.д., микропенис и конституционную задержку, увеличение пениса, стимуляцию аппетита, недостаточность тестостерона, связанную с химиотерапией, недостаточность тестостерона, связанную с токсическим алкогольным повреждением, недостаточность тестостерона, связанную с токсическим повреждением тяжелыми металлами, остеопороз, связанный с недостаточностью андрогена, и их комбинации.

Другие состояния, которые можно лечить с помощью композиций и лекарственных форм для перорального введения, описанных в настоящей заявке, включают идиопатическую недостаточность гонадотропина РФЛГ или гипоталамо-гпофизарное повреждение в результате опухоли, травмы или облучения. Как правило, у указанных субъектов наблюдается низкий уровень тестостерона в сыворотке, но уровень гонадотропинов в нормальном или пониженном диапазоне. Согласно одному варианту реализации изобретения, композиции или лекарственной формы для перорального введения можно использовать для стимуляции полового созревания у тщательно отобранных мужчин с явной задержкой полового созревания, не являющейся вторичной по отношению к патологическому расстройству. Согласно одному варианту реализации изобретения, композиции и лекарственные формы для перорального введения можно использовать у транссексуалистов (из женщины в мужчину) для поддержания или восстановления мужских физических и половых характеристик, включая мышечную массу тела, мышечный тонус, плотность костей, индекса массы тела (ИМТ), повышения энергии, мотивации и выносливости, восстановление психосексуальной активности и т.д. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, композиции, содержащие сложный эфир тестостерона Т13 и/или Т14, и их лекарственные формы могут быть применимы для обеспечения гормональной мужской контрацепции. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, композиции, содержащие сложный эфир тестостерона Т13 и/или Т14, и их лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут использоваться для обеспечения лечения одного или более симптомов, связанных с женской половой дисфункцией, аноргазмии, остеоартрита, в качестве гормональной мужской контрацепции.

Дополнительно композиции, содержащие сложный эфир тестостерона Т13 или Т14, и их лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут использоваться для лечения и/или улучшения результатов с точки зрения пациентов, включая качество жизни и благосостояние субъектов, страдающих недостаточностью эндогенного тестостерона. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, композиции, содержащие сложный эфир тестостерона Т13 или Т14, и их лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут использоваться для лечения или улучшения симптомов у субъектов, страдающих такими состояниями, как пониженное половое влечение, снижение памяти, анемия из-за поражения костного мозга, почечная недостаточность, хроническая респираторная или сердечная недостаточность, зависимое от стероидов аутоиммунное заболевание, потеря мышечной массы, связанная с различными заболеваниями, такими как СПИД, предотвращение атак врожденного ангионевротического отека или крапивницы; андропауза и временное облегчение терминальных стадий рака молочной железы. В некоторых ситуациях конкретные биомаркеры, такие как, например, повышенный уровень ГСПГ, могут использоваться для диагностики субъекта, который может нуждаться в терапии тестостероном. Указанные биомаркеры могут быть связаны с состоянием/заболеванием, таким как нервная анорексия, гипертиреоидит, гипогонадизм, нечувсвительность/недостаточность андрогенов, алкогольный цирроз печени, первичный билиарный цирроз и т.д.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, композиции и лекарственные формы сложных эфиров тестостерона Т13 или Т14 согласно настоящему изобретению обеспечивают улучшение по меньшей мере одного параметра из биологической абсорбции и метаболической стабильности сложного эфира тестостерона. Согласно одному варианту реализации изобретения, биологическая абсорбция сложного эфира тестостерона Т13 или Т14 представляет собой кишечную лимфатическую абсорбцию.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, композиции и лекарственные формы для перорального введения (например, капсула или таблетка) согласно настоящему изобретению обеспечивают способ введения сложного эфира тестостерона Т13 или Т14 путем тонкой регулировки общей вводимой дозы эквивалента тестостерона таким образом, что могут быть достигнуты различные желаемые уровни тестостерона в сыворотке у отдельных субъектов наряду с поддержанием или контролем нормального физиологического уровня дигидротестостерона (ДГТ). Согласно одному варианту реализации изобретения, композиции и лекарственные формы для перорального введения согласно настоящему изобретению обеспечивают способ поддержания или контроля физиологического уровня ДГТ у субъекта, нуждающегося в терапии тестостероном, таким образом, что физиологический уровень ДГТ является нормальным или близок к нормальному, и превышение физиологического уровня ДГТ не допускается в результате контроля или поддержания.

Согласно одному варианту реализации изобретения, композицию или дозу согласно настоящему изобретению, содержащую комбинацию сложных эфиров тестостерона Т13 и Т14, можно вводить для поддержания или контроля физиологического уровня ДГТ у субъекта, нуждающегося в терапии тестостероном. Согласно другому варианту реализации изобретения, композицию или дозу согласно настоящему изобретению, содержащую сложный эфир тестостерона Т13 или Т14, можно вводить в комбинации с тестостероном и/или другим сложным эфиром тестостерона (например, ундеканоатом тестостерона) для поддержания или контроля физиологического уровня ДГТ у субъекта, нуждающегося в терапии тестостероном. Согласно другому варианту реализации изобретения, композиция или доза согласно настоящему изобретению может обладать по меньшей мере одним из следующих свойств: быстрое высвобождения, модифицированное высвобождение и направленная доставка в различные участки ЖКТ, и указанную композицию или дозу можно вводить для поддержания или контроля физиологического уровня ДГТ у субъекта, нуждающегося в терапии тестостероном.

Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, введение композиций и лекарственных форм для перорального введения (например, капсулы или таблетки), содержащей сложный эфира тестостерона Т13 или Т14 согласно настоящему изобретению, субъектам, нуждающимся в терапии тестостероном, в течение по меньшей мере 7 дней не приводит к статистически значимому изменению по сравнению с базовым уровнем печеночных ферментов, таких как фракция щелочной фосфатазы, SGOT/AST, SGPT/ALT, GGT, по сравнению с введением композиций плацебо (без сложного эфира тестостерона Т13 или Т14), вводимых в течение такого же периода времени и при таких же условиях. Следует отметить, что базовый уровень определяется на основе по меньшей мере двух последовательных измерений до начала введения (или лечения) композиций/лекарственных форм, содержащих тестостерон Т13 и/или Т14 согласно настоящему изобретению, или соответствующих композиций/лекарственных форм, содержащих плацебо.

Подобным образом, согласно одному варианту реализации изобретения, введение композиций и лекарственных форм для перорального введения (например, капсулы или таблетки), содержащих сложный эфир тестостерона Т13 и/или Т14, согласно настоящему изобретению при введении субъектам, нуждающимся в терапии тестостероном, в течение по меньшей мере 7 дней не приводит к статистически значимому изменению по сравнению с базовым уровнем ЛНП (липопротеинов низкой плотности) в сыворотке по сравнению с введением композиций плацебо (не содержащих сложный эфир тестостерона Т13 и Т14) в течение такого же периода времени и при таких же условиях. Следует отметить, что базовый уровень определяется на основе по меньшей мере двух последовательных измерений до начала введения (или лечения) композиций/лекарственных форм, содержащих тестостерон Т13 и/или Т14 согласно настоящему изобретению или соответствующих композиций, содержащих плацебо.

Субъекты, которых можно лечить с помощью композиций и лекарственных форм, содержащих сложный эфир тестостерона Т13 и/или Т14 согласно настоящему изобретению, могут представлять собой мужчин, нуждающихся в указанном лечении. В частности, согласно одному варианту реализации изобретения, возраст мужчины может составлять по меньшей мере 14 лет. Согласно одному варианту реализации изобретения, мужчина представляет собой взрослого человека возрастом по меньшей мере 30 лет. Согласно другому варианту реализации изобретения, субъект может представлять собой взрослого мужчину возрастом по меньшей мере 50 лет. Согласно другому варианту реализации изобретения, субъект может представлять собой взрослого мужчину возрастом по меньшей мере 60 лет. Субъекты, которых можно лечить с помощью композиций и лекарственных форм, содержащих сложный эфир тестостерона Т13 и/или Т14 согласно настоящему изобретению, могут представлять собой любую женщину, нуждающуюся в указанном лечении. В частности, согласно одному варианту реализации изобретения, возраст женщины может составлять по меньшей мере 14 лет. Согласно одному варианту реализации изобретения, женщина представляет собой взрослого человека возрастом по меньшей мере 30 лет. Согласно другому варианту реализации изобретения, субъект может представлять собой взрослую женщину возрастом по меньшей мере 50. Согласно другому варианту реализации изобретения, субъект может представлять собой взрослую женщину, страдающую недостаточностью эндогенного уровня сывороточного тестостерона. Согласно другому варианту реализации изобретения, субъект может представлять собой взрослую женщину, подверженную унилатеральной или билательной овариэктомии. Согласно другому варианту реализации изобретения, субъект может представлять собой взрослую женщину, подверженную унилатеральной или билательной овариэктомии. Согласно другому варианту реализации изобретения, субъект может представлять собой женщину в период постменопаузы.

Как обсуждалось ранее, композиции и лекарственные формы согласно настоящему изобретению содержат сложный эфир тестостерона, имеющий химическую структуру, как показано ниже:

Согласно одному варианту реализации изобретения, способ согласно изобретению может является таким, что когда R сложного эфира тестостерона представляет собой -C₁₃H₂₅O, и когда указанный сложный эфир постоянно вводят каждому субъекту в группе мужчин, страдающих гипогонадизмом, один раз в день в течение периода, составляющего по меньшей мере 84 дня, менее чем у 50% мужчин, страдающих гипогонадизмом, стабильная концентрация тестостерона в сыворотке составляет <300 нг/дл в течение более чем 7 часов в сутки, когда вводимая общая суточная доза сложного эфира тестостерона составляет от примерно 420 мг до примерно 850 мг. Согласно одному варианту реализации изобретения, способ согласно изобретению может являться таким, что когда R представляет собой -C₁₃H₂₅O, и когда введение каждому субъекту в группе мужчин, страдающих гипогонадизмом, является постоянным один раз в день в течение периода, составляющего по меньшей мере 84 дня, введение является таким, что менее чем у 50% мужчин, страдающих гипогонадизмом, стабильная концентрация тестостерона в сыворотке составляет <300 нг/дл в течение более чем 7 часов в сутки, когда вводимая общая суточная доза сложного эфира тестостерона составляет от примерно 420 мг до 850 мг. Согласно одному варианту реализации изобретения, способ согласно изобретению может быть таким, что когда R представляет собой -C₁₄H₂₇O, и когда введение каждому субъекту в группе мужчин, страдающих гипогонадизмом, является постоянным один раз в день в течение периода, составляющего по меньшей мере 84 дня, введение является таким, что менее чем у 50% мужчин, страдающих гипогонадизмом, стабильная концентрация тестостерона в сыворотке составляет <300 нг/дл в течение более чем 7 часов в сутки, когда вводимая общая суточная доза сложного эфира тестостерона составляет от примерно 525 мг до 1250 мг.

Согласно одному варианту реализации изобретения, способ согласно изобретению может быть таким, что когда R представляет собой -C₁₃H₂₅O, и когда суточную дозу, составляющую от 420 мг до 850 мг сложного эфира тестостерона, вводят постоянно один раз в день каждому субъекту в группе мужчин, страдающих гипогонадизмом, в течение периода, составляющего по меньшей мере 84 дня, введение является таким, что по меньшей мере у 75% мужчин, страдающих гипогонадизмом, в группе концентрация тестостерона в сыворотке C_ср составляет от примерно 300 нг/дл до примерно 1100 нг/дл, и соблюдается по меньшей мере одно из следующих условий: 1) концентрация тестостерона в сыворотке C_max составляет менее 1500 нг/дл по меньшей мере у 85% субъектов в группе; 2) концентрация тестостерона в сыворотке C_max составляет от примерно 1800 нг/дл до примерно 2500 нг/дл у 10% или менее субъектов в группе; и 3) концентрация тестостерона в сыворотке C_max составляет более 2500 нг/дл примерно у 5% или менее субъектов в группе. Согласно одному варианту реализации изобретения, способ согласно изобретению может быть таким, что когда R представляет собой -C₁₄H₂₇O, и когда суточную дозу, составляющую от 525 мг до 1250 мг сложного эфира тестостерона вводят постоянно один раз в день каждому субъекту в группе мужчин, страдающих гипогонадизмом, в течение периода, составляющего по меньшей мере 84 дня, введение является таким, что по меньшей мере у 75% мужчин, страдающих гипогонадизмом, в группе концентрация тестостерона в сыворотке C_ср составляет от примерно 300 нг/дл до примерно 1100 нг/дл, и соблюдается по меньшей мере одно из следующих условий: концентрация тестостерона в сыворотке C_max составляет менее 1500 нг/дл по меньшей мере у 85% субъектов в группе; концентрация тестостерона в сыворотке C_max составляет от примерно 1800 нг/дл до примерно 2500 нг/дл у 10% или менее субъектов в группе; и концентрация тестостерона в сыворотке C_max составляет более чем 2500 нг/дл примерно у 5% или менее субъектов в группе.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры предложены для более ясного понимания определенных вариантов реализации изобретения и никоим образом не ограничивают настоящее изобретение.

ПРИМЕР 1 - Композиции сложного эфира тестостерона

Получали тестостерон-содержащие композиции, содержащие сложный эфир тестостерона, имеющий структуру:

где R представляет собой по меньшей мере одну группу, выбранную из групп -C₁₃H₂₅O (тридеканоата тестостерона, сложного эфира тестостерона Т13) и -C₁₄H₂₇O (тетрадеканоата тестостерона Т14, сложного эфира тестостерона Т14). Необходимо отметить, что 1,68 миллиграмм (мг) сложного эфира Т13 или 1,73 мг сложного эфира тестостерона Т14 является эквивалентным 1 мг тестостерона.

В Таблицах 1 и 1А показаны типичные компоненты и их относительные пропорции, которые могут использоваться в композициях согласно настоящему изобретению, содержащих сложные эфиры тестостерона, перечисленные выше.

ПРИМЕР 2 - Сравнительное фармакокинетическое исследование сложных эфиров тестостерона

Некоторые композиции согласно настоящему изобретению, содержащие сложный эфир тестостерона Т13 и Т14, и композиции, содержащие другие сложные эфиры тестостерона, вводили субъектам, представляющим собой людей, в виде одной дозы сложных эфиров. Серийные образцы крови отбирали в заранее определенное время (например, t=0, 12, 24 и т.д) и анализировали концентрацию тестостерона с использованием валидированного ВЭЖХ-МС/МС аналитического метода. C_max, C_{ср t1-t2}, T_max и ППК_t1-t2 рассчитывали для тестостерона в сыворотке субъектов. Проводили фармакокинетический и статистический анализ данных, полученных от субъектов. Фармакокинетические параметры определяли как следует:

ППК_t1-t2: Площадь под кривой зависимости концентрации в сыворотке от времени; измеренная концентрация вводимого лекарственного средства от точки времени t1 (в часах) до точки времени t2 (в часах), рассчитанная с помощью линейного метода трапеций. Например, ППК_t0-t24 обозначает площадь под кривой зависимости концентрации в сыворотке от времени от точки времени 0 (ноль) часов до точки времени 24 часа после введения дозы. C_max: Максимальная измеренная концентрация вводимого лекарственного средства в сыворотке. C_{cp t1-t2}: Средняя концентрация тестостерона в сыворотке, полученная путем деления ППК_t1-t2/|t2-t1|, где t представляет собой время после введения дозы, выраженное в часах T_max: Время (в часах), при котором достигается максимальная измеренная концентрация вводимого лекарственного средства в плазме крови Среднее: Среднее значение измеренного параметра для всех отдельных субъектов. C_{ср t0-t24}: Средняя концентрация тестостерона в сыворотке, полученная путем деления значения ППК t_0-t24 на 24, которая представляет собой средний уровень тестостерона в сыворотке в течение периода, начинающегося от точки времени 0 (ноль) часов до точки времени 24 часа после введения дозы. Также следует отметить, что C_{ср t0-t24} также называется просто «C_ср» в настоящем изобретении. C_{сp t0-t12}: Средняя концентрация в сыворотке тестостерона, полученная путем деления значения ППК t_0-t12 на 12, которая отражает средний уровень тестостерона в сыворотке в течение периода, начинающегося от точки времени 0 (ноль) часов до точки времени 24 часов после введения дозы. С_{ср t12-t24}: Средняя концентрация в сыворотке тестостерона, полученная путем деления значения ППК t_12-t24 на 12, которая представляет собой средний уровень тестостерона в сыворотке в течение второй половины 24-часового периода после введения дозы; т.е. в течение периода, начинающегося от точки времени 12 часов до точки времени 24 часа после введения дозы.

Некоторые из результатов указанных фармакокинетических анализов композиций суммированы в Таблицах ниже.

ПРИМЕР 3 - Сравнительные композиции сложного эфира тестостерона

Получали сравнительные композиции сложного эфира тестостерон, содержащие сложные эфиры тестостерона, показанные в Таблице 2. Композиции получали, как описано в Примере 4 ниже, и исследовали в соответствии с фармакокинетическим (ФК) методом, описанным в Примере 2. ФК результаты после введения одной дозы каждой композиции для перорального введения 3-7 с пищей суммированы в Таблицах 2A, 2B и 2C.

Композиции Таблицы 2 могут быть представлены в виде лекарственных форм в виде капсул или таблеток. Кроме того, каждая из лекарственных форм может быть содержать от примерно 100 мг до примерно 400 мг общего сложного эфира. Например, композиции Таблицы 2, используемые для фармакокинетических исследований, были получены в виде лекарственных форм в виде капсул, полученных подобным образом, как описано в Примере 4. Вводимая общая суточная доза сложного эфира тестостерона составляла от 420 до 1250 мг для композиций в Таблицах 2. В частности, композиции 1А, 1B, 1C и 5 вводили таким образом, что общая суточная доза тридеканоата тестостерона составляла от примерно 420 мг до примерно 850 мг. Подобным образом, композиции 2А, 2B, 2C и 6 вводили таким образом, что общая суточная доза тетрадеканоата тестостерона составляла от примерно 525 мг до примерно 1250 мг.

Композиция 7 содержит пальмитат тестостерона и имеет слабую биодоступность, тогда как композиции 3 и 4, содержащие сложные эфиры тестостерона Т11 и Т12 соответственно, являются более биодоступными по сравнению с композицией 7, и композициями, содержащими сложный эфир тестостерона Т13 (1А, 1B, 1С и 5), и сложный эфир тестостерона Т14 (2А, 2B, 2С и 6). Следует отметить, что композиции, содержащие сложные эфиры тестостерона Т13 и Т14, являются биодоступными с обеспечением желаемой средней концентрации тестостерона в сыворотке C_{ср t0-t24} на мг эквивалентной дозы Т, варьирующей от 1,2 нг/дл/мг до примерно 2,2 нг/дл/мг. Кроме того, в отличие от композиций 3 и 4, которые обеспечивают уровень Т в сыворотке >300 нг/дл в течение 8-11 часов, композиции, содержащие сложные эфиры тестостерона Т13 и Т14 поддерживают уровень Т в сыворотке >300 нг/дл в течение значительно более продолжительного времени (12-20 часов). Из Таблицы 2А очевидно, что композиция 7, содержащая сложный эфир тестостерона с намного более длинной углеводородной цепью (Т-пальмитат), обеспечивает значительно менее продолжительное поддержание эугонадного уровня Т в сыворотке при практической суточной дозе, равной 350 мг эквивалента Т, что, вероятно, связано с высокой липофильностью и очень низкой биодоступностью указанного сложного эфира.

Кроме того, композиции 3 и 4 (содержащие сложные эфиры тестостерона T11 и Т12 соответственно) являются более биодоступными по сравнению с композицией 7, но повышенная биодоступность потенциально обеспечивает более высокие значения C_max, а также имеет другие недостатки. Композиции, содержащие сложные эфиры тестостерона Т13 и Т14, обладают приемлемой биодоступностью для обеспечения желаемой средней концентрации тестостерона в сыворотке C_{ср t0-t24} на мг эквивалентной дозы Т, варьирующей от примерно 1,2 нг/дл/мг до примерно 2,2 нг/дл/мг, и средней C_max на мг эквивалентной дозы Т, варьирующей от примерно 1,4 до 4,5 нг/дл/мг. Такие свойства обеспечивают удобный для пациента режим дозирования (более низкая общая суточная доза эквивалента Т, менее частое введение в течение 24-часового периода и меньше количеством единиц дозирования на введение.

Кроме того, как можно видеть из Таблицы 2А, в отличие от композиций 3 и 4 (с низко липофильным сложными эфирами Т11 и Т12, соответственно), композиции 1A, 1B, 1C, 5, 2A, 2B, 2C и 6 с липосбалансированными сложными эфирами Т13 или Т14 являются обладают адекватной биодоступностью и обеспечивают более продолжительного поддержание уровня Т в сыворотке, обеспечивающее желаемую концентрацию Т в сыворотке C_{ср t0-t12}/C_{cp t12-t24}, где отношение составляет от 1:0,7 до 1:1,5, и также такой уровень Т в сыворотке, при котором C_{cp t12-t24} находится в пределах от 35% до 70% C_{cp t0-t24}.

В Таблице 2B ниже показаны сравнительные результаты после двух последовательных введений композиций 3-7 два раза в день (примерно каждые двенадцать часов) в течение 24 часов или один раз в день в течение 48 часов с пищей субъектам. В частности, в Таблице 2B показано время (в пределах 24-часового периода), в течение которого уровень тестостерона в сыворотке субъекта опускался ниже 300 нг/дл.

Подобным образом, в Таблице 2С показаны сравнительные результаты для стабильного состояния (достигнутого после ежедневного введения в течение по меньшей мере 7 дней) для ФК параметров тестостерона в сыворотке для композиций 3-7, вводимых один или два раза в день с пищей каждому субъекту в группе, составляющей по меньшей мере 12 субъектов.

Из результатов фармакокинетических анализов в Таблицах 2B и 2С очевидно, что композиции 5 (со сложным эфиром тестостерона Т13) и 6 (со сложным эфиром тестостерона Т14) обеспечивают отдельные преимущества по сравнению с композициями 3 и 4 (с низко липофильными сложными эфирами тестостерона T11 и Т12 соответственно) и являются уникальными с точки зрения поддержания у большинства пациентов (% пациентов в группе) уровня тестостерона, не соответствующего гипогонадному уровню (<300 нг/дл) в течение более чем 7 часов в течение 24-часового периода при введении один раз в день в течение по меньшей мере 7 дней. Подобным образом, композиции согласно изобретению, содержащие сложные эфиры тестостерона Т13 и Т14, являются уникальными с точки зрения поддержания у большинства пациентов (% пациентов в группе) уровня тестостерона, не соответствующего гипогонадному уровню (<300 нг/дл) в течение более чем 3,5 ч в течение 24-часового периода при введении два раза в день в течение по меньшей мере 7 дней.

Как показано в Таблице 2D, в отличие от композиций не липосбалансированных сложных эфиров тестостерона (например, Т11 и Т16), композиции уникальных липосбалансированных сложных эфиров тестостерона Т13 и Т14 применимы для лечения гипогонадизма при суточной дозе в диапазоне от примерно 250 мг до 700 мг эквивалента Т для достижения продолжительного действия. Другими словами, уникальные липосбалансированные сложные эфиры тестостерона Т13 и Т14 применимы для лечения гипогонадизма в указанном диапазоне суточной дозы, составляющим от примерно 420 мг до примерно 1250 мг сложного эфира.

В Таблице 2E показано, что в отличие от композиции 7 (сложный эфир тестостерона Т16), которая обладает слабой биодоступностью при более низкой сывороточной концентрации C_max, композиций 3 (сложный эфир тестостерона Т11) и 4 (сложный эфир тестостерона Т12), которые обеспечивают более быструю скорость появления Т в сыворотке при более высокой C_max, композиции 5 и 6, содержащие сложный эфир тестостерона Т13 и Т14 соответственно, обладают адекватной биодоступностью при скоростью появления Т в сыворотке, приводящей к достижению желаемой более безопасной средней концентрации C_max на мг эквивалентной дозы Т, варьирующей от 1,4 нг/дл/мг до 4,5 нг/дл/мг.

ПРИМЕР 4 - Композиции, содержащие сложный эфир тестостерона Т13 и Т14

Примеры композиций, содержащих сложные эфиры тестостерона Т13 и Т14, получали в соответствии с компонентами, перечисленными в Таблицах 4 и 5.

Композиции, описанные в Таблице 4, могут быть получены путем взвешивания требуемых количеств липофильной добавки и гидрофильной добавки в снабженном рубашкой смесителе, нагреваемом до температуры 70±10°C, и осторожного перемешивания. Желаемое количество лекарственного средства добавляли в контейнер с расплавленной смесью добавки при перемешивании. Смешанные композиции перемешивали непрерывно до тех пор, пока все лекарственное средство не распределялось равномерно в расплавленной смеси добавок. Заранее определенную массу полученной в результате однородной смеси затем помещали в желатиновые капсулы для получения лекарственной формы в виде капсулы, каждая из которых содержит от примерно 100 мг до 400 мг сложного эфира тестостерона. Также необходимо отметить, что композиции из Таблицы 4 могут быть получены в виде лекарственных форм в виде таблеток. Кроме того, каждая из лекарственных форм в виде таблетки может быть получена таким образом, что она содержит от примерно 100 мг до примерно 1000 мг общего сложного эфира Т13 или Т14.

Вводимая общая суточная доза сложного эфира тестостерона составляет от 420 мг до 1250 мг для композиций, показанных в Таблицах 4, полученных, например, в виде лекарственной формы в виде капсулы. В частности, когда композиция содержит тридеканоат тестостерона, вводимая доза составляет от примерно 420 мг до примерно 850 мг. Подобным образом, когда композиция содержит тетрадеканоат тестостерона, вводимая общая суточная доза сложного эфира тестостерона составляет от примерно 525 мг до примерно 1250 мг. Кроме того, композиции 8-13 или их лекарственная форма при введении одной дозы субъекту, представляющему собой человека, может обеспечить среднюю концентрацию тестостерона в сыворотке C_{ср 12-24h}, составляющую от 35% до 70% C_{ср 0-24h}. Несмотря на то что липофильное поверхностно-активное вещество (например, с ГЛБ <10) приведено в качестве примера липофильной добавки в композициях 8-13, необходимо отметить, что можно использовать другие липофильные добавки, такие как глицериды жирных кислот (моноглицерид, диглицерид, токоферол, производные токоферола или смеси) и триглицериды и их комбинации может использоваться.

Такие липофильные добавки могут включать, но не ограничиваются указанными, жирные кислоты (C₆-C₂₂ жирные кислоты, такие как олеиновая, линолеиновая, пальмитиновая, миристиновая); триглицериды (типа касторового масла, кукурузного масла, пальмового масла, кокосового масла, гидрогенизированного касторового масла, соевого масла и т.д); моно-, ди-, триглицериды или комбинации моно-, ди- или триглицеридов жирных кислот (типа глицерилмоноолеата [Maisine 35-1®], моно-, диглицеридов каприловой и каприновой кислоты [Capmul МСМ®], глицерилмонолинолеата, глицерилмонолаурата, глицерилдистеарата, глицерилмоностеарата); ПГ сложные эфиры жирных кислот (пропиленгликоль монолаурат, пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат, пропиленгликоль каприлат/капрат), полиглицеринизированные жирные кислоты (полиглицерин-3 олеат, полиглицерил-6 диолеат); продукты трансэстерификации спирт-масло (например, ПЭГ-6 кукурузное масло, ПЭГ-6 масло из косточек абрисоса, ПЭГ-4 каприловые/каприновые триглицериды, ПЭГ-20 сорбитан моностеарат); сложные эфиры жирных спиртов (иопропилмиристат); сложные эфиров жирных кислот сорбитана (сорбитан моноолеат), липофильные стерольные поверхностно-активные вещества, такие как холестерин, ситостерол, фитостерол (например, серия GENEROL от компании Henkel), ПЭГ-5 соевый стерол (например, Nikkol BPS-S, от компании Nikko), ПЭГ-10 соевый стерол (например, Nikkol BPS-10 из компании Nikko), ПЭГ-20 соевый стерин (например, Nikkol BPS-20 из компании Nikko).

Подобным образом, когда в композиции присутствует гидрофильная добавка, она может представлять собой гидрофильную добавку или одно или более гидрофильных поверхностно-активных веществ, имеющих ГЛБ >10. Необязательные гидрофильные поверхностно-активные вещества могут включать, но не ограничиваются указанными, продукты трансэстерификации спирт-масло (например, ПЭГ-8 каприловые/каприновые глицериды, лауроил макрогол-32 глицерид, стеароил макрогол глицерид); полиоксиэтиленовые гидрогенизированные растительные масла (например, ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло); полиоксиэтиленовые растительные масла (например, ПЭГ-35 касторовое масло); ионные поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия); полиэтиленгликолевые сложные эфиры жирных кислот; смеси сложных полиэтиленгликолевых моно- и диэфиров жирных кислот; и полисорбат 80. Гидрофильные стерольные поверхностно-активные вещества, такие как ланостерол-ПЭГ-24 эфир холестерина (например, Solulan С-24, Amerchol), ПЭГ-30 соевый стерол (например, Nikkol BPS-30, из компании Nikko), ПЭГ-25 фитостерол (например, Nikkol BPSH-25 из компании Nikko), ПЭГ-30 холестанол (например, Nikkol DHC, из компании Nikko) также можно использовать в качестве гидрофильных поверхностно-активных веществ.

Адъюванты могут представлять собой фармацевтические и технологические добавки, наполнители, связующие вещества, ароматизаторы, регуляторы pH, желатинизирующие полимеры, pH-чувствительные полимеры, буферные агенты, загустители, отвердители и т.д. Некоторые примеры включают, но не ограничиваются указанными, глицерин; пропиленгликоль; полиэтиленгликоль (например, ПЭГ 300, 6000, 8000 или 20000); ароматические сложные эфиры (например, бензилбензоат); антиоксиданты (аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, пропилгаллат, токоферол); кислоты; основания; соли; буферы; амиды; сорбит; целлюлозу; сложные эфиры целлюлозы; циклодекстрины; диоксиды кремния; пирролидоны; поливиниловые спирты; стеролы и производные стеролов; токоферолы; сложные эфиры токоферола; полиэтиленгликолевые производные токоферола; кремниевые масла; симетиконы; воска; шеллак; парафины и их смеси.

Липофильные добавки, гидрофильные добавки и адъювант для примеров композиций согласно изобретению, показанных в Таблице 5, могут быть подобны липофильным добавкам, гидрофильным добавкам и адъюванту, описанным для композиций в Таблице 4. Также необходимо отметить, что композиции 14-16 могут быть представлены в виде лекарственных форм в виде капсул или таблеток. Кроме того, каждая из лекарственных форм может содержать от примерно 100 мг до примерно 400 мг общего сложного эфира. Например, композиции 14-16 могут быть представлены как лекарственной формы в виде капсулы, полученные, как описано в Примере 4.

Введение одной дозы композиций 14-16 или их лекарственных форм группе субъектов, представляющих собой людей, может обеспечить среднюю концентрацию тестостерона в сыворотке C_{ср t12-t24}, составляющую от 35% до 70% от средней концентрации тестостерона в сыворотке C_{ср t0-t24}. Введение одной дозы всех типичных композиций или лекарственных форм из Таблиц 4 и 5 с пищей может обеспечить среднюю концентрацию Т в сыворотке C_{ср t0-t24} на мг эквивалента Т в пределах диапазона от примерно 1,2 до 2,2 нг/дл/мг Т; среднюю сывороточную концентрацию Т C_max на мг эквивалента Т в пределах диапазона от примерно 1,4 до примерно 1,5 нг/дл/мг Т; и среднюю сывороточную концентрацию Т C_{ср t12-t24}, составляющую от примерно 35 до примерно 70% средней сывороточной концентрации T C_{ср t0-t24}. Вводимая общая суточная доза сложного эфира тестостерона может составлять от примерно 420 до примерно 1250 мг. В частности, когда композиция содержит тридеканоат тестостерона, вводимая доза составляет от примерно 420 мг до примерно 850 мг. Подобным образом, когда композиция содержит тетрадеканоат тестостерона, вводимая общая суточная доза сложного эфира тестостерона составляет от примерно 525 мг до примерно 1250 мг.

ПРИМЕР 5 - Клиническое исследование

Далее следует общее описание схемы ранней фазы клинического исследования композиций уникальных сложных эфиров тестостерона Т13 и Т14 согласно настоящему изобретению.

Популяция субъектов: Группа мужчин возрастом 18-65 лет, у которых концентрация тестостерона в сыворотке утром составляет <300 нг/дл по результатам двух измерений с интервалом по меньшей мере 1 час

Лечебные группы

Способ лечения A: Лекарственная форма композиции 5, вводимая в начальной дозе, составляющей 250 мг эквивалента Т один раз в день с пищей

Способ лечения B: Лекарственная форма композиции 6, вводимая в начальной дозе, составляющей 325 мг эквивалента Т один раз в день с пищей

Способ лечения C: Лекарственная форма композиции 5, вводимая в начальной дозе, составляющей 150 мг эквивалента Т два раза в день (с интервалом 12 часов, общая суточная доза составляет 300 мг эквивалента Т) с пищей

Способ лечения D: Лекарственная форма композиции 6, вводимая в начальной дозе, составляющей 175 мг эквивалента Т два раза в день (с интервалом 12 часов, общая суточная доза составляет 350 мг эквивалента Т) с пищей

Способ лечения Е: Лекарственная форма композиции 3, вводимая в начальной дозе, составляющей 250 мг эквивалента Т один раз в день с пищей

Способ лечения F: Лекарственная форма композиции 7, вводимая в начальной дозе, составляющей 450 мг эквивалента Т один раз в день с пищей

Через три и/или семь недель после введения дозы на основе концентрации тестостерона в сыворотке суточную дозу сложного эфира тестостерона можно титровать путем изменения в сторону повышения или снижения дозы до 50% от исходной или предыдущей суточной дозы. На 84 день множество образцов крови, отобранных у субъектов, использовали для определения ФК параметров.

Для оценки эффективности различных композиций согласно изобретению проводили анализ группы респондентов; соответственно, количество субъектов, имеющих измеренную C_ср в пределах 300-1000 нг/дл при 90% CI и % субъектов, имеющих C_max<1500, C_max между 1800-2500 и % субъектов, имеющих C_max>2500 нг/дл. Предполагаемые результаты исследования вместе с критериями эффективности и безопасности терапии тестостероном показаны в Таблице 3 ниже.

На основе описанного выше анализа фармакокинетических даннх группы респондентов для четырех лечебных групп, лекарственная форма композиции 5, содержащая сложный эфир тестостерона Т13, вводимая при начальной дозе, составляющей 250 мг эквивалента Т (420 мг сложный эфир тестостерона Т13), один раз в день или при начальной дозе, составляющей 150 мг эквивалента Т, два раза в день, с интервалом примерно 12 часов (общая суточная доза составляет 300 мг эквивалента Т, или примерно 505 мг сложного эфир тестостерона Т13) с пищей должна обеспечить безопасную и эффективную заместительную терапию тестостерона. Подобным образом, лекарственная форма композиции 6, содержащая сложный эфир тестостерона Т14, вводимая при начальной дозе, составляющей 325 мг эквивалента Т (примерно 758 мг сложный эфир тестостерона Т14), один раз в день или при начальной дозе, составляющей 175 мг эквивалента Т два раза в день, примерно с интервалом 12 часов (общая суточная доза составляет 350 мг эквивалента Т или примерно 625 мг сложного эфира тестостерона Т14) вместе с пищей должна обеспечить безопасную и эффективную заместительную терапию тестостерона. Тогда как с точки зрения удобного для пациента режима дозирования композиция 3 не удовлетворяет приемлемым критериям респондента по безопасности (концентрация Т в сыворотке C_max), композиция 7 (содержащая сложный эфир тестостерона Т16) не удовлетворяет приемлемым критериях респондента по эффективности (концентрация Т в сыворотке C_ср), вероятно в связи с низкой или очень высокой липофильностью указанных сложных эфиров соответственно.

ПРИМЕР 6 - Растворимость различных сложных эфиров тестостерона в различных липофильных добавках

Растворимость сложных эфиров тестостерона (ундеканоата, додеканоата, тридеканоата и тетрадеканоата) определяли в различных липофильных добавках, таких как триглицерид с длинной углеводородной цепью (например, касторовое масло), жирная кислота с длинной углеводородной цепью (например, олеиновая кислота), и моно-, диглицериды (например, глицерилмоно- и дилинолеат). Эксперимент проводили путем перемешивания добавленного избытка отдельного сложного эфира Т в липофильной добавке при комнатной температуре до достижения равновесия. При достижении равновесия образцы центрифугирвоали и супернатант анализировали с помощью ВЭЖХ с использованием стандартов соответствующего сложного эфира. Растворимость каждого сложного эфира тестостерона оценивали как мг сложного эфира, растворенного в 1 г раствора. Растворимость в олеиновой кислоте, глицерилмоно-/дилинолеате и касторовом масле как функция липофильности сложного эфира (длина цепи жирной кислоты) показана на Фигурах 1, 2, и 3 соответственно.

Из результатов растворимости очевидно, что тридеканоат тестостерона (Т13) и тетрадеканоат тестостерона (Т14) имеют неожиданно не пропорциональную более низкую растворимость при условии их более высокого ClogP по сравнению со сложным эфиром ундеканоата (Т11). Соответственно, получение лекарственной формы с полностью растворенным лекарственным средством, содержащим Т13 и Т14, требовало бы значительного количество единиц дозирования для обеспечения адекватной дозы для терапевтической эффективности. Более низкая растворимость уникальных сложных эфиров тестостерона Т13 и Т14 создает трудности в получении полностью растворенных композиций с высокой нагрузкой лекарственного средства, содержащего указанные сложные эфиры для терапии Т.

ПРИМЕР 7 - Уникальный диапазон эффективной дозы композиций, содержащих соложные эфиры Т13 и Т14

В таблице 6 показаны результаты анализа ожидаемых эффектов суточной дозы (как мг эквивалента Т) и режима дозирования композиций, содержащих сложные эфиры тестостерона Т13 и Т14 на группу респондентов, полученные на основе результатов ФК анализов, обсуждаемых ранее.

На основе указанного выше анализа фармакокинетических данных группы респондентов, лекарственной формы, содержащие композиции со сложным эфиром Т13 при начальной суточной дозе, составляющей 250-510 - мг эквивалента Т, вводимая со стандартным американским рационом, должна обеспечить успешную безопасную и эффективную заместительную терапию тестостерона. Подобным образом, лекарственная форма композиций, содержащих сложный эфир Т14 при начальной дозе, составляющей от 300 мг до 750 мг эквивалента Т, вводимая со стандартным американским рационом, должна обеспечить успешную безопасную и эффективную заместительную терапию тестостерона. Диапазон общей вводимой суточной дозы сложного эфира тестостерона Т13 или Т14 составляет от 420 до 1250 мг для композиций 5 и 6. В частности, общая суточная доза тридеканоата тестостерона составляет от примерно 420 мг до примерно 850 мг, и общая суточная доза тетрадеканоата тестостерона составляет от примерно 525 мг до примерно 1250 мг

ПРИМЕР 8 - Т13 и Т14 - содержащие композиции в виде лекарственной формы в виде капсул

Также необходимо отметить, что композиции 17-22 могут быть представлены в виде лекарственных форм в виде капсул или таблеток. Кроме того, каждая из лекарственных форм в виде капсулы может быть получена таким образом, что она содержит от примерно 100 мг до примерно 400 мг сложного эфира. Например, композиции 17-22 могут быть получены в виде лекарственной формы в виде капсулы, полученной, как описано в Примере 4.

Общие вводимые суточные дозы сложного эфира составляют от 420 до 1250 мг для композиций 17-22. В частности, для композиций 17, 18 и 21 общая вводимая суточная доза сложного эфира тестостерона Т13 составляет от примерно 420 мг до примерно 850. Однако следует отметить, что в отличие от композиции 17, которая не содержит «не растворенный» сложный эфир, для композиций 18 и 21 требуется меньшее количество единиц дозирования на введение. Кроме того, для композиций 19, 20 и 22 общая вводимая суточная доза сложного эфира тестостерона Т14 составляет от примерно 525 мг до примерно 1250 мг. Однако следует отметить, что в отличие от композиции 19, которая не содержит «не растворенный» сложный эфир, для композиций 18 и 21 требуется меньшее количество единиц дозирования на введение.

В Таблице 7 показано, что чем больше не растворенная или не солюбилизированная фракция липосбалансированного сложного эфира, тем меньшее количество единичных лекарственных форм (например, капсул) требуется вводить в сутки для достижения желаемого уровня тестостерона в сыворотке при лечении гипогонадизма у мужчин с помощью сложных эфиров тестостерона Т13 и Т14. Необходимо отметить, что для обеспечения общей суточной дозы от примерно 420 мг до 850 мг сложного эфира тестостерона Т13 для субъекта, страдающего гипогонадизмом, требуется не более четырех единичных лекарственных форм для перорального введения; еще более предпочтительно требуется не более двух единичных лекарственных форм для перорального введения в сутки. Подобным образом, для обеспечения общей суточной дозы от примерно 525 мг - 1250 мг сложного эфира тестостерона Т14 для субъекта, страдающего гипогонадизмом, требуется не более шести единичных лекарственных форм для перорального введения; более предпочтительно, требуется не более трех единичных лекарственной формы для перорального введения в сутки.

Могут быть получены композиции 18-22, содержащие липофильное поверхностно-активное вещество и гидрофильное поверхностно-активное вещество в таком количестве, что отношение количества (масс. %) липофильного поверхностно-активного вещества к количеству (масс. %) гидрофильного поверхностно-активного вещества составляет более 2:1. В частности, отношение количества (масс. %) липофильного поверхностно-активного вещества к количеству (масс. %) гидрофильного поверхностно-активного вещества может составлять более чем 2,5:1. Кроме того, отношение количества (масс. %) липофильного поверхностно-активного вещества к количеству (масс. %) гидрофильного поверхностно-активного вещества может составлять более чем 3,5:1. Кроме того, отношение количества (масс. %) липофильного поверхностно-активного вещества к количеству (масс. %) гидрофильного поверхностно-активного вещества может составлять более чем 6,5:1.

Могут быть получены композиции 18-22, содержащие гидрофильное поверхностно-активное вещество, составляющее 20 масс. % или более общей массы носителя. Могут быть получены композиции 18-22, содержащие гидрофильное поверхностно-активное вещество, составляющее 5 масс. % или менее общей массы носителя. Липофильные добавки, гидрофильные добавки и адъювант для примеров композиций согласно изобретению, показанные в Таблице 7, могут быть подобны липофильным добавкам, гидрофильным добавкам и адъюванту, описанным для композиций из Таблице 4. Способ оценки фармакокинетических (ФК) параметров показан в Примере 2. Результаты ФК анализа для композиций 18, 20-22 или связанных лекарственных форм в виде капсул после перорального введения одной дозы, двух последовательных доз или стабильного состояния у группы субъектов, например, мужчинам, страдающим гипогонадизмом, вместе с пищей, суммированы в Таблице 7А.

Следует отметить, что в отличие от композиций 17 и 19 сложный эфир тестостерона в композициях 18, 20, 21 и 22 не полностью растворен и не полностью солюбилизирован в указанной композиции или лекарственной форме. Кроме того, одно введение композиций 18, 20, 21 и 22 с пищей субъекту, представляющему собой человека, обеспечивает среднюю концентрацию Т в сыворотке C_{ср t0-t24} /мг эквивалентной дозы Т, находящуюся в диапазоне между 1,2 и 2,2 нг/дл/мг. Кроме того, композиции 18, 20, 21 и 22 обеспечивают удобный для пациента режим дозирования, например, в результате меньшего необходимого количества единиц дозирования на введение.

ПРИМЕР 9 - Дополнительные композиции, содержащие Т13 и Т14

Согласно некоторым вариантам реализации, композиции согласно изобретению могут дополнительно содержать другой сложный эфир тестостерона. Лекарственные формы, содержащие дополнительные сложные эфиры тестостерона, можно найти в Таблицах 8 и 8A.

Композиции, описанные в Таблице 9, получали, как описано в Примере 4; композицию наполнителя капсулы получали из расчета 800 мг массы на лекарственную форму, такую как капсула.

Композиции Р, Q, R и S вводили субъектам с пищей и исследовали в соответствии с методом фармакокинетического (ФК) анализа, описанным в Примере 2. Данные, полученные из ФК анализа для каждого из четырех сложных эфиров были нормированы относительно C_max и T_max, ФК профиль показан на Фигуре 4.

Композиции, описанные в Таблице 10, содержат фитостеролы в качестве липофильных и/или гидрофильных поверхностно-активных веществ. Указанные композиции получают, как описано в Примере 4. Композиции 30, 32, 34 и 36 могут быть получены в виде лекарственной формы типа капсулы или таблетки.

Необходимо понимать, что описанные выше различные типы композиций, лекарственных форм и/или способов применения приведены исключительно для иллюстрации предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения. Специалисты в данной области техники могут осуществлять множество модификаций и альтернативных схем в пределах сущности и объема настоящего изобретения, и прилагаемая формула изобретения включает такие модификации и схемы. Таким образом, несмотря на то что настоящее изобретение описано с помощью в деталях и подробностях с помощью наиболее практичных и предпочтительных вариантов реализации изобретения, специалисту в данной области техники очевидно, что возможны различные вариации, включая, но не ограничиваясь указанными, вариации размера, материала, формы, вида, функции и способа действия, сборки и применения, в пределах принципов и идей, описанных в настоящей заявке.

Изобретение относится к применению фармацевтической композиции для перорального введения при лечении состояния, связанного с недостаточностью тестостерона у субъекта, представляющего собой человека, где композиция содержит сложный эфир тестостерона, имеющий структуру

,

в которой R представляет собой -C₁₃H₂₅O или -C₁₄H₂₇O и один или оба сложных эфира могут присутствовать в композиции, и фармацевтически приемлемый носитель, причем композиция представлена в виде лекарственной формы для перорального введения, причем субъект, представляющий собой человека, является мужчиной, страдающим гипогонадизмом, причем лечение включает пероральное введение лекарственной формы субъекту, представляющему собой человека, в количестве, достаточном для обеспечения суточной дозы сложного эфира тестостерона, составляющей от 420 до 1250 мг, при введении однократной единицы дозирования или многократных единиц дозирования, и причем при введении одной дозы группе мужчин, страдающих гипогонадизмом, указанная композиция обеспечивает среднюю концентрацию тестостерона в сыворотке C_{ср t12-t24}, которая составляет от 35 до 70% средней концентрации тестостерона в сыворотке C_{ср t0-t24}. Технический результат: предложено применение фармацевтической композиции с улучшенной биоактивностью и биодоступностью сложных эфиров тестостерона при лечении состояния, связанного с недостаточностью тестостерона. 5 з.п. ф-лы, 4 ил., 20 табл., 9 пр.

1. Применение фармацевтической композиции для перорального введения при лечении состояния, связанного с недостаточностью тестостерона у субъекта, представляющего собой человека, где композиция содержит:

сложный эфир тестостерона, имеющий структуру

,

где R представляет собой –C₁₃H₂₅O или –C₁₄H₂₇O и один или оба сложных эфира могут присутствовать в композиции; и

фармацевтически приемлемый носитель,

причем композиция представлена в виде лекарственной формы для перорального введения,

причем субъект, представляющий собой человека, является мужчиной, страдающим гипогонадизмом,

причем лечение включает пероральное введение лекарственной формы субъекту, представляющему собой человека, в количестве, достаточном для обеспечения суточной дозы сложного эфира тестостерона, составляющей от 420 до 1250 мг, при введении однократной единицы дозирования или многократных единиц дозирования, и

причем при введении одной дозы группе мужчин, страдающих гипогонадизмом, указанная композиция обеспечивает среднюю концентрацию тестостерона в сыворотке C_{ср t12-t24}, которая составляет от 35 до 70% средней концентрации тестостерона в сыворотке C_{ср t0-t24}.

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что лекарственная форма представлена в форме для введения один раз в день.

3. Применение по п. 1 на основе многократного дозирования, причем многократное дозирование представляет собой введение целой требуемой дозы сложного эфира тестостерона на время введения в форме двух или более единичных лекарственных форм.

4. Применение по п. 1, где R представляет собой -C₁₃H₂₅O и при непрерывном введении суточной дозы сложного эфира тестостерона, составляющей от 420 до 850 мг, каждому субъекту в группе мужчин, страдающих гипогонадизмом, один раз в сутки в течение периода, составляющего по меньшей мере 84 дня, при этом по меньшей мере у 75% мужчин, страдающих гипогонадизмом, в указанной группе концентрация тестостерона в сыворотке C_ср составляет от 300 до 1100 нг/дл и соблюдается по меньшей мере одно из следующих условий:

концентрация тестостерона в сыворотке C_max составляет менее 1500 нг/дл по меньшей мере у 85% субъектов в группе;

концентрация тестостерона в сыворотке C_max составляет от 1800 до 2500 нг/дл у 10% или менее субъектов в группе и

концентрация тестостерона в сыворотке C_max составляет более 2500 нг/дл у 5% или менее субъектов в группе.

5. Применение по п. 1, где R представляет собой -C₁₄H₂₇O и при непрерывном введении суточной дозы сложного эфира тестостерона, составляющей от 525 до 1250 мг, каждому субъекту в группе мужчин, страдающих гипогонадизмом, один раз в день в течение периода, составляющего по меньшей мере 84 дня, при этом по меньшей мере у 75% мужчин, страдающих гипогонадизмом, в указанной группе концентрация тестостерона в сыворотке C_ср составляет от 300 до 1100 нг/дл и соблюдается по меньшей мере одно из следующих условий:

концентрация тестостерона в сыворотке C_max составляет менее 1500 нг/дл по меньшей мере у 85% субъектов в группе;

концентрация тестостерона в сыворотке C_max составляет от 1800 до 2500 нг/дл у 10% или менее субъектов в группе и

концентрация тестостерона в сыворотке C_max составляет более 2500 нг/дл у 5% или менее субъектов в группе.

6. Применение по п. 1, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемый носитель включает липофильную добавку, которая представляет собой поверхностно-активное вещество.