Способ коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели преэклампсии с использованием детралекса Российский патент 2020 года по МПК A61M31/00 A61K31/353 A61K31/7048 A61P15/00 G09B23/28 

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции у беременных.

Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции эндотелиальной дисфункции L-норвалином при ADMA-подобной модели гестоза (RU №2449381, публ. 27.04.2012), в котором моделирование ADMA-подобной модели гестоза у лабораторных беременных крыс линии Wistar проводят ежедневным введением с 14 по 20 день беременности ингибитора NO-синтазы L-NAME в дозе 25 мг/кг. Коррекцию эндотелиальной дисфункции обеспечивают L-норвалином, который на фоне моделирования вводят внутрижелудочно ежедневно в течение 7 суток в дозе 10 мг/кг однократно в сутки.

Недостатком указанного способа является невозможность использования природных флавоноидов снижающих веноспецифическое воспаление (Воронков А.В., Гамзелева О.Ю. Обзор современных флеботропных препаратов на основе флавоноидов как перспективных эндотелиопротекторов при лечении хронических заболеваний вен. Стационарозамещающие технологии: Амбулаторная хирургия. 2019; (1-2) :27-33) . Поэтому результаты коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели преэклампсии у беременных животных с использованием L-норвалина неудовлетворительны.

В связи с вышеизложенным, задачей изобретения является создание выраженного способа коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA- подобной модели преэклампсии с использованием детралекса, включающего в себя природные флавоноиды: диасмин и гиспиридин (Инструкция к препарату, https://yandex.ru/turbo?text=https%3A%2F%2Fwww.tiensmed.ru%2Fnews%2Fdetralex-f9h.html).

Задача достигается тем, что на фоне моделирования преэклампсии в эксперименте внутрибрюшинным введением беременным самкам крыс линии Wistar в течение 7 суток (с 14 по 20 сутки беременности) ADMA-подобного блокатора эндотелиальной NO-синтазы - N-нитро- L -аргинин-

метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится коррекция эндотелиальной дисфункции внутрижелудочным введением через зонд детралекса 2 60 мг/кг однократно в сутки с 14 по 20 сутки беременности.

Техническим результатом является выраженная коррекция эндотелиальной дисфункции в условиях воспроизводимой ADMA-подобной модели преэклампсии у беременных крыс с использованием детралекса.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Опыты проводят на белых беременных крысах самках линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро- L -аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут в течение 7 дней (с 14 по 20 день беременности). Детралекс вводят однократно в сутки внутрижелудочно с 14 по 20 сутки беременности 260 мг/кг 1р/день.

На 21 день беременности под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводят катетер в правую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Проводят сосудистые пробы на эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВ) – внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, и эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг с расчетом коэффициента эндотелиальной дисфункции(КЭД) [патент №2301015 от 20.06.2007 г. (Бюл. №17)].

Результаты подвергаются статистической обработке путем расчета среднего арифметического (М) и стандартной ошибки среднего (±ш). Оценка статистической значимости различий при межгрупповых сравнениях производится по двустороннему t-критерию Стьюдента для независимых групп. Различия считаютсястатистически значимыми при значениях р<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ.

Блокада NO-синтазы, вызванная 7-дневным введением L-NAME беременным крысам, приводила к нарушению взаимоотношений вазодилатирующих и вазоконстрикторных механизмов регуляции сосудистого тонуса, о чем свидетельствуют результаты сосудистых проб на эндотелийзависимое расслабление (ацетилхолин) и эндотелийнезависимое(нитропруссид натрия) и увеличение КЭД с 1,21±0,13 у интактной группы беременных животных до 2,89±0,25 в группе контроля (р<0,05). Кроме этого, наблюдался значительный подъем систолического и диастолического артериального давления с 123,4+3,54 и 83,8±5,47 до 193,6±6,28 и 150,8±80 мм рт. ст. соответственно. Пероральное однократное введение детралекса 2 60мг/кг с 14 по 20 сутки беременности приводило к достоверному снижению КЭД до 1,79 ± 0,11, что статистически достоверно меньше, чем в группе животных с введением L-NAME (р<0,05), также это способствовало значимому снижению систолического и диастолического АД(Табл. 1).

Таким образом, полученные результаты убедительно свидетельствуют о выраженной коррекции эндотелиальной дисфункции в условиях воспроизводимой нами ADMA-подобной модели преэклампсии у беременных крыс с использованием детралекса. Влияние детралекса на артериальное давление и коэффициент эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной преэклампсии приведены в таблице 1.

Таблица 1

Примечания: САД, ДАД - систолическое и диастолическое артериальное давление (мм рт. ст.); КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции; *- р<0,05 в сравнении с группой интактных животных; у-р<0,05 в сравнении с группой L-NAME.

Таким образом, полученные результаты убедительно свидетельствуют о выраженной коррекции эндотелиальной дисфункции в условиях воспроизводимой ADMA-подобной модели преэклампсии у беременных крыс с использованием детралекса.

Изобретение относится к области медицины, а именно к экспериментальной фармакологии. Для коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели преэклампсии воспроизводят модель преэклампсии у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 день беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг. Для коррекции возникающей эндотелиальной дисфункции вводят внутрижелудочно через зонд детралекс 260 мг/кг однократно в сутки с 14 по 20 сутки беременности. Изобретение способствует выраженной коррекции эндотелиальной дисфункции в условиях воспроизводимой ADMA-подобной модели преэклампсии у беременных крыс с использованием детралекса. 1 пр.

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающий воспроизведение модели преэклампсии у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 день беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг, отличающийся тем, что для коррекции возникающей эндотелиальной дисфункции вводят внутрижелудочно через зонд детралекс 260 мг/кг однократно в сутки с 14 по 20 сутки беременности.