Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии.
Наиболее близким к заявленному решению является Способ коррекции эндотелиальной дисфункции рекомбинантным эритропоэтином при ADMA-подобной модели гестоза (RU № 2462766, публ. 27.09.2012), включающий воспроизведение модели гестоза у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 день беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг. Для коррекции моделируемой патологии вводят подкожно рекомбинантный эритропоэтин в дозе 50 МЕ/кг на 7, 10, 13, 16, 19 сутки беременности.
Недостатком указанного способа является то, что связываясь с гомодимерным рецептором эритропоэтин может активировать эритропоэз, что приводит к нарушению реологических свойств крови и является нежелательным явлением при ишемии (Enhancement of ventricular-subventricular zone-derived neurogenesis and oligodendrogenesis by erythropoietin and its derivatives / N. Kaneko, E. Kako, K. Sawamoto // Front Cell Neurosci. - 2013.; Erythropoietin: recent developments in the treatment of spinal cord injury / S. Carelli, G. Marfia, A. Maria Di Giulio).
Данный факт обуславливает невозможность повышения дозы эритропоэтина при его низкой эффективности. Поэтому результаты коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели патологии у беременных животных с использованием рекомбинантного эритропоэтина неудовлетворительны.
Одним из направлений устранения этого недостатка, является создание производных эритропоэтина с коротким периодом жизни. Для активации цитопротекторных эффектов эритропоэтину достаточно связаться с гетеродимерным рецептором на короткое время (5 минут). Для активации эритропоэза необходимо длительное постоянное нахождение эритропоэтина на гомодимерном рецепторе. (Enhancement of ventricular-subventricular zone-derived neurogenesis and oligodendrogenesis by erythropoietin and its derivatives [Text] / N. Kaneko, E. Kako, K. Sawamoto // Front Cell Neurosci. - 2013; Erythropoietin: recent developments in the treatment of spinal cord injury [Text] / S. Carelli, G. Marfia, A. Maria Di Giulio [et al.] // Neurol Res Int. - 2011; The use of erythropoietin and its derivatives to treat spinal cord injury [Text] / A. Mofidi, A. Bader, S. Pavlica [et al.] // Mini Rev Med Chem. - 2011).
Однако, не смотря на очевидные предпосылки, вопрос об эффективности исследуемого производного в связи с изменением его времени жизни остается неоднозначным. Это связано с тем, что в различных тканях и органах метаболические, регуляторные и другие процессы имеют свои не только временные, но и другие особенности. Плацента представляет собой динамично развивающийся орган со сложным сочетанием процессов органогенеза и аппоптоза. Кроме этого изменение пространственной структуры, массы и заряда так же оставляют вопрос о проницаемости его через тканевые барьеры и в частности фетоплацентарный барьер открытым.
В связи с выше изложенным, задачей изобретения является способ коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающей использование асиалированного эритропоэтина, обладающего коротким периодом полувыведения.
Задача достигается тем, что на фоне моделирования преэклампсии в эксперименте внутрибрюшинным введением беременным самкам крыс линии Wistar в течение 7 суток ADMA-подобного блокатора эндотелиальной NO-синтазы - N-нитро-L-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится коррекция эндотелиальной дисфункции подкожным введением асиалированного эритропоэтина в дозировке 2,4 мкг/кг 1 раз в день с 10 по 20 сутки беременности.
Техническим результатом является более выраженная коррекция эндотелиальной дисфункции при моделируемой патологии. Данный эффект связан с выраженным противоишемическим и антиоксидантным действием асиалированного эритропоэтина.
СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ.
Опыты проводят на белых беременных крысах самках линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут в течение 7 дней (с 14 по 20 день беременности). Асиалированный эритропоэтин вводится подкожно с 10 по 20 сутки беременности в дозировке 2,4 мкг/кг 1 р/день.
На 21 день беременности под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводят катетер в правую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Проводят сосудистые пробы на эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВ)- внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, и эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг с расчетом коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) (RU № 2301015, публ. 20.06.2007).
При статистической обработке данных рассчитывается среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считаются достоверными при р<0,05.
ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ.
Блокада NO-синтазы, вызванная 7-дневным введением L-NAME беременным крысам, приводила к нарушению взаимоотношений вазодилатирующих и вазоконстрикторных механизмов регуляции сосудистого тонуса, о чем свидетельствуют результаты сосудистых проб на эндотелийзависимое расслабление (ацетилхолин) и эндотелийнезависимое (нитропруссид натрия) и увеличение КЭД с 1,21±0,08 у интактной группы беременных животных до 3,10±0,35 в группе контроля (р<0,05). Кроме этого, наблюдался значительный подъем систолического и диастолического артериального давления с 123,2±3,46 и 87,3±5,71 до 194,9±7,88 и 149,8±4,73 мм рт.ст. соответственно. Подкожное введение асиалированного эритропоэтина 1 р/сутки (2,4 мкг/кг) с 10 по 20 сутки беременности приводило к достоверному снижению КЭД до 1,67±0,12, что более чем в два раза меньше, чем в группе животных с введением L-NAME (р<0,05), а так же к коррекции систолического и диастолического артериального давления - 167,3±3,43 и 129,4±4,17 мм рт.ст. соответственно. Влияние асиалированного эритропоэтина на показатели артериального давления и КЭД приведены в таблице 1.
Таблица 1
Таким образом, полученные результаты убедительно свидетельствуют о выраженной коррекции эндотелиальной дисфункции в условиях воспроизводимой нами ADMA подобной модели преэклампсии у беременных крыс асиалированным эритропоэтином.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
Способ коррекции эндотелиальной дисфункции карбамилированным дарбэпоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии | 2019 |
|
RU2707057C1 |
Способ коррекции микроциркуляции в плаценте асиалированным эритропоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии | 2019 |
|
RU2709833C1 |
Способ коррекции эндотелиальной дисфункции пептидом, имитирующим альфа-спираль B эритропоэтина, при ADMA-подобной модели преэклампсии | 2020 |
|
RU2732107C1 |
Способ коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте карбамилированным дарбэпоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии | 2019 |
|
RU2720103C1 |
Способ коррекции микроциркуляции в плаценте пептидом, имитирующим альфа-спираль B эритропоэтина, при ADMA-подобной модели преэклампсии | 2020 |
|
RU2731919C1 |
Способ коррекции эндотелиальной дисфункции триметазидином при ADMA-подобной модели преэклампсии | 2018 |
|
RU2700563C1 |
Способ коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели преэклампсии с использованием ацетилсалициловой кислоты | 2019 |
|
RU2721290C1 |
Способ коррекции эндотелиальной дисфункции субстанцией 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотинат при ADMA-подобной модели преэклампсии | 2020 |
|
RU2735903C1 |
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ РЕКОМБИНАНТНЫМ ЭРИТРОПОЭТИНОМ ПРИ ADMA-ПОДОБНОЙ МОДЕЛИ ГЕСТОЗА | 2011 |
|
RU2462766C1 |
Способ коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели преэклампсии с использованием детралекса | 2019 |
|
RU2723453C1 |
Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии, может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели преэклампсии. Для этого осуществляют воспроизведение модели преэклампсии у крыс линии Wistar путём ежедневного с 14 по 20 день беременности внутрибрюшинного введения L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг. Коррекцию моделируемой патологии проводят путём подкожного введения асиалированного эритропоэтина с 10 по 20 сутки беременности в дозе 2,4 мкг/кг 1 раз в день. Способ обеспечивает выраженную коррекцию эндотелиальной дисфункции при моделируемой патологии за счёт выраженного противоишемического и антиоксидантного действия вводимого препарата. 1 табл., 1 пр.
Способ коррекции эндотелиальной дисфункции асиалированным эритропоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающий воспроизведение модели преэклампсии у крыс линии Wistar ежедневным с 14 по 20 день беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг, отличающийся тем, что для коррекции моделируемой патологии вводят подкожно асиалированный эритропоэтин в дозе 2,4 мкг/кг 1 раз в день с 10 по 20 сутки беременности.
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ РЕКОМБИНАНТНЫМ ЭРИТРОПОЭТИНОМ ПРИ ADMA-ПОДОБНОЙ МОДЕЛИ ГЕСТОЗА | 2011 |
|
RU2462766C1 |
УСТРОЙСТВО ДЛЯ ПРЕДОХРАНЕНИЯ ПАРОСОБИРАТЕЛЕЙ ВЕРТИКАЛЬНЫХ ВОДОТРУБНЫХ КОТЛОВ ОТ НЕПОСРЕДСТВЕННОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ГОРЯЧИХ ГАЗОВ | 1926 |
|
SU7967A1 |
ЕЛАГИН В.В | |||
и др | |||
"Исследование ренопротективных свойств производных эритропоэтина на модели ишемии-реперфузии почек" // "Кубанский научный медицинский вестник", N25(6), 2018, стр.73-77 | |||
АНЦИФЕРОВА О.Е | |||
и др | |||
"Коррекция триметазидином эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели |
Авторы
Даты
2019-11-21—Публикация
2019-06-14—Подача