СТАБИЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2020 года по МПК A61K9/48 A61K31/232 A61P9/00 

ПРИТЯЗАНИЕ НА ПРИОРИТЕТ

Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США 61/173 763, поданной 29 апреля 2009, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сложные эфиры смесей омега-3 жирных кислот, как правило, помещают в желатиновые капсулы типа 2a, включающие желатин (~43,4%), глицерин (~20%) и воду (~36,6%), что не вызывает проблем со стабильностью на протяжении всего срока хранения. В то же время для инкапсулирования реакционноспособных ингредиентов применяли химически модифицированные желатины, например, сукцинированный/сукцинилированный желатин, причем применение таких производных желатина не получило одобрения в США и на рынках других стран.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что эйкозапентаеновая кислота (EPA) высокой степени чистоты в большей степени подвержена окислительному разрушению, чем смеси этиловых эфиров омега-3-кислот. В различных вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим жирную кислоту или ее производное, заключенные в оболочку капсулы, которая противостоит, затрудняет, ослабляет или предотвращает окисление жирной кислоты или производного жирной кислоты, например, в большей степени, чем это обеспечивает стандартная оболочка капсулы типа IIa. В родственном варианте осуществления, в число жирных кислот входят эйкозапентаеновая кислота (EPA) или производные EPA, например, этил эйкозапентаеноат (этил-EPA или E-EPA). В другом варианте осуществления, в число жирных кислот входит ультрачистая EPA.

В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей ультрачистую EPA, инкапсулированную в оболочку капсулы, где ультрачистая EPA имеет исходное пероксидное число не более 5 мэкв/кг, и при хранении композиции при 23°C и относительной влажности 50% в течение определенного периода времени, вторичное пероксидное число ультрачистой EPA не превышает примерно 20 мэкв/кг.

В других вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую EPA), инкапсулированную в оболочку капсулы, включающую пленкообразующий материал и гигроскопичный пластификатор, где соотношение масс пленкообразующего материала и гигроскопичного пластификатора составляет не менее, чем примерно 2,5:1. Кроме того, оболочка капсулы может необязательно включать негигроскопичный пластификатор. В одном из вариантов осуществления, капсула не содержит химически модифицированного желатина, например, сукцинированного или сукцинилированного желатина.

В еще одной группе вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой, с применением композиций по настоящему изобретению.

Эти и другие варианты осуществления настоящего изобретения будут более подробно раскрыты ниже по тексту заявки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

На фиг. 1 показан профиль растворения композиции, заключенной в капсулу по настоящему изобретению, содержащей ~500 мг E-EPA, по сравнению с композицией, содержащей EPA в капсуле из сукцинированного желатина.

На фиг. 2 показана биодоступность 300 мг EPA в капсулах из сукцинированного желатина.

На фиг. 3 показана биодоступность композиции в капсулах AMR101 по настоящему изобретению, содержащей ~500 мг E-EPA.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Хотя имеется возможность воплощения настоящего изобретения в различных формах, приведенное ниже описание ряда вариантов осуществления осуществлено с пониманием того, что настоящий текст следует рассматривать, как описание типовых вариантов осуществления изобретения, и он не преследует цель ограничить изобретение конкретными вариантами осуществления, приведенными в описании. Разделы текста созданы только для удобства, и их не следует считать каким-либо ограничением объема изобретения. Варианты осуществления, приведенные в любых разделах, могут быть скомбинированы с вариантами осуществления, приведенными в любых других разделах.

Считается, что использованные в настоящей заявке численные значения, описывающие различные количественные величины, если иное не указано в явном виде, являются приближенными, как если бы минимальные и максимальные значения указанных диапазонов предварялись словом «примерно». Вследствие этого могут применяться незначительные отклонения от указанных величин, для достижения практически тех же результатов, как и в случае указанных величин. Кроме того, приведенные диапазоны считаются непрерывными, и включают все значения между указанными минимальным и максимальным значением, а также любые диапазоны, которые могут быть образованы такими значениями. Помимо этого, в настоящем описании раскрыты все без исключения соотношения (и диапазоны этих соотношений), которые могут быть получены при делении приведенных числовых значений на другие приведенные числовые значения. Соответственно, специалист в данной области поймет, что многие из таких соотношений, диапазонов и диапазонов соотношений могут быть однозначно получены из приведенных в заявке численных значений, и во всех случаях эти соотношения, диапазоны и диапазоны соотношений представляют собой различные варианты осуществления настоящего изобретения.

Полиненасыщенные жирные кислоты

В одном из вариантов осуществления, композиции по настоящему изобретению включают в качестве действующего ингредиента полиненасыщенные жирные кислоты. В другом варианте осуществления, композиции по настоящему изобретению включают в качестве действующего ингредиента EPA. Термин «EPA» в настоящей заявке относится к эйкозанпентаеновой кислоте (например, эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновой кислоте) и/или к ее фармацевтически приемлемым эфирам, производным, конъюгатам или солям, или смесям любых из перечисленных соединений.

В одном из вариантов осуществления, EPA включает полностью цис эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновую кислоту. В другом варианте осуществления EPA имеет форму эфира эйкозанпентаеновой кислоты. В следующем варианте осуществления EPA включает C₁-C₅ алкиловый эфир EPA. В другом варианте осуществления, EPA включает этиловый эфир эйкозанпентаеновой кислоты, метиловый эфир эйкозанпентаеновой кислоты, пропиловый эфир эйкозанпентаеновой кислоты или бутиловый эфир эйкозанпентаеновой кислоты. В еще одном варианте осуществления EPA включает этиловый эфир полностью цис эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновой кислоты.

В других вариантах осуществления EPA включает этил-EPA, литиевую соль EPA, моно-, ди- или триглицериды EPA, или любые другие сложные эфиры или соли EPA, или EPA в форме свободной кислоты. EPA может также иметь форму 2-замещенного производного или другого производного, для которого характерна меньшая скорость окисления, но отсутствуют другие существенные изменения его биологического действия.

Термин «фармацевтически приемлемый» в контексте настоящего изобретения означает, что вещество, определяемое этим термином, не оказывает неприемлемого токсического действия на субъекта и не вступает во взаимодействие с другими компонентами композиции.

В одном из вариантов осуществления EPA, входящая в композицию по настоящему изобретению, включает ультрачистую EPA. Термин «ультрачистый», используемый в настоящей заявке в отношении EPA, относится к композиции, содержащей не менее 96 масс.% EPA (где термин «EPA» определен и проиллюстрирован в тексте заявки). Ультрачистая EPA может включать еще более чистую EPA, например, содержащую не менее 97 масс.% EPA или не менее 98 масс.% EPA, где EPA означает любую форму EPA, описанную в тексте заявки. Ультрачистую EPA можно дополнительно определить (например, профилем загрязнений) в соответствии с любым из описаний EPA, приведенных в тексте заявки.

В других вариантах осуществления, EPA присутствует в композиции по настоящему изобретению в количестве от примерно 50 мг до примерно 5000 мг, от примерно 75 мг до примерно 2500 мг, от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, например, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг, примерно 900 мг, примерно 925 мг, примерно 950 мг, примерно 975 мг, примерно 1000 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1100 мг, примерно 1125 мг, примерно 1150 мг, примерно 1175 мг, примерно 1200 мг, примерно 1225 мг, примерно 1250 мг, примерно 1275 мг, примерно 1300 мг, примерно 1325 мг, примерно 1350 мг, примерно 1375 мг, примерно 1400, примерно 1425 мг, примерно 1450 мг, примерно 1475 мг, примерно 1500 мг, примерно 1525 мг, примерно 1550 мг, примерно 1575 мг, примерно 1600 мг, примерно 1625 мг, примерно 1650 мг, примерно 1675 мг, примерно 1700 мг, примерно 1725 мг, примерно 1750 мг, примерно 1775 мг, примерно 1800 мг, примерно 1825 мг, примерно 1850 мг, примерно 1875 мг, примерно 1900 мг, примерно 1925 мг, примерно 1950 мг, примерно 1975 мг, примерно 2000 мг, примерно 2025 мг, примерно 2050 мг, примерно 2075 мг, примерно 2100 мг, примерно 2125 мг, примерно 2150 мг, примерно 2175 мг, примерно 2200 мг, примерно 2225 мг, примерно 2250 мг, примерно 2275 мг, примерно 2300 мг, примерно 2325 мг, примерно 2350 мг, примерно 2375 мг, примерно 2400 мг, примерно 2425 мг, примерно 2450 мг, примерно 2475 мг или примерно 2500 мг.

В различных вариантах осуществления в EPA (например, E-EPA или ультрачистой E-EPA) могут присутствовать один или несколько антиоксидантов. Не ограничивающие примеры подходящих антиоксидантов включают токоферол, лецитин, лимонную кислоту и/или аскорбиновую кислоту. Один или несколько антиоксидантов, если их присутствие желательно, как правило, содержатся в EPA в количестве от примерно 0,01% до примерно 0,1% по массе или от примерно 0,025% до примерно 0,05% по массе.

В одном из вариантов осуществления, композиция по настоящему изобретению в общей сложности содержит не более примерно 10 масс.%, не более примерно 9 масс.%, не более примерно 8 масс.%, не более примерно 7 масс.%, не более примерно 6 масс.%, не более примерно 5 масс.%, не более примерно 4 масс.%, не более примерно 3 масс.%, не более примерно 2 масс.%, не более примерно 1 масс.%, не более примерно 0,5 масс.% докозагексаеновой кислоты или ее производных, например, E-DHA, от общего количества жирных кислот, если DHA или ее производные вообще присутствуют в композиции. В другом варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению практически не содержит докозагексаеновой кислоты или ее производных, например, E-DHA. В еще одном варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению не содержит докозагексаеновой кислоты или E-DHA.

В другом варианте осуществления, EPA присутствует в количестве по меньшей мере примерно 60 масс.%, по меньшей мере примерно 70 масс.%, по меньшей мере примерно 80 масс.%, по меньшей мере примерно 90 масс.%, по меньшей мере примерно 95 масс.%, по меньшей мере примерно 97 масс.%, по меньшей мере примерно 98 масс.%, по меньшей мере примерно 99 масс.% или 100 масс.% от общего количества всех жирных кислот, присутствующих в композиции по настоящему изобретению.

В другом варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит в общей сложности менее 30 масс.%, менее 20 масс.%, менее 10 масс.%, менее 9 масс.%, менее 8 масс.%, менее 7 масс.%, менее 6 масс.%, менее 5 масс.%, менее 4 масс.%, менее 3 масс.%, менее 2 масс.%, менее 1 масс.%, менее 0,5 масс.% или менее 0,25 масс.% от общей массы композиции или от общего содержания жирных кислот, любых жирных кислот, которые не являются EPA или ее производными. Иллюстративные примеры «жирных кислот, не являющихся EPA», включают линоленовую кислоту (LA) или ее производные, например, этиллиноленовую кислоту, арахидоновую кислоту (AA) или ее производные, например, этил-AA, докозагексаеновую кислоту (DHA) или ее производные, например, этил-DHA, альфа-линоленовую кислоту (ALA) или ее производные, например, этил-ALA, стеаридоновую (6,9,12,15-октатетраеновую кислоту) (STA) или ее производные, например, этил-STA, эйкозатриеновую кислоту (ETA) или ее производные, например, этил-ETA и/или докозапентаеновую кислоту (DPA) или ее производные, например, этил-DPA.

В другом варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению обладает одним или несколькими из перечисленных ниже признаков: (a) этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты составляет по меньшей мере 96 масс.%, по меньшей мере 97 масс.% или по меньшей мере 98 масс.% от всех жирных кислот, присутствующих в композиции; (b) композиция в общей сложности содержит не более 4 масс.%, не более 3 масс.% или не более 2 масс.% е жирных кислот, которые не являются этиловым эфиром эйкозапентаеновой кислоты; (c) композиция содержит не более 0,6 масс.%, 0,5 масс.% или 0,4 масс.% любой отдельной жирной кислоты, которая не является этиловым эфиром эйкозапентаеновой кислоты; (d) композиция имеет показатель преломления (при 20°C) от примерно 1 до примерно 2, от примерно 1,2 до примерно 1,8, или от примерно 1,4 до примерно 1,5; (e) композиция имеет плотность (при 20°C) от примерно 0,8 до примерно 1,0, от примерно 0,85 до примерно 0,95 или от примерно 0,9 до примерно 0,92; (f) композиция содержит не более 20, 15 или 10 частей на млн. тяжелых металлов; (g) композиция содержит не более 5, 4, 3 или 2 частей на млн. соединений мышьяка и/или (h) пероксидное число композиции составляет не более 5,4,3 или 2 мэкв/кг.

В другом варианте осуществления, композиция, применимая в настоящем изобретении, включает, состоит в основном из или состоит из, по меньшей мере, 95 масс.% этил эйкозапентаеноата (EPA-E), от примерно 0,2 масс.% до примерно 0,5 масс.% этил октадекатетраеноата (ODTA-E), от примерно 0,05 масс.% до примерно 0,25 масс.% этил нонадекапентаеноата (NDPA-E), от примерно 0,2 масс.% до примерно 0,45 масс.% этил арахидоната (AA-E), от примерно 0,3 масс.% до примерно 0,5 масс.% этил эйкозатетраеноата (ETA-E) и от примерно 0,05 масс.% до примерно 0,32 масс.% этилгенэйкозапентаеноата (HPA-E). В другом варианте осуществления, композиция находится в оболочке капсулы. В еще одном варианте осуществления оболочка капсулы не содержит химически модифицированного желатина.

В следующем варианте осуществления, композиция, применимая в настоящем изобретении, включает, состоит в основном из или состоит из, как минимум, 95, 96 или 97 масс.% этил эйкозапентаеноата, от примерно 0,2 масс.% до примерно 0,5 масс.% этил октадекатетраеноата, от примерно 0,05 масс.% до примерно 0,25 масс.% этил нонадекапентаеноата, от примерно 0,2 масс.% до примерно 0,45 масс.% этил арахидоната, от примерно 0,3 масс.% до примерно 0,5 масс.% этил эйкозатетраеноата и от примерно 0,05 масс.% до примерно 0,32 масс.% этил генэйкозапентаеноата. Необязательно, композиция содержит не более примерно 0,06 масс.%, примерно 0,05 масс.% или примерно 0,04 масс.% DHA или ее производных, например, этил-DHA. В одном из вариантов осуществления композиция практически не содержит или не содержит DHA или ее производных, например, этил-DHA. Кроме того, композиция необязательно включает один или несколько антиоксидантов (например, токоферол) в количестве, не превышающем примерно 0,5% или не превышающем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция включает от примерно 0,05% до примерно 0,4%, например, приблизительно 0,2 масс.% токоферола. В другом варианте осуществления от примерно 500 мг до примерно 1 г композиции заключено в оболочку капсулы. В еще одном варианте осуществления, оболочка капсулы не содержит химически модифицированного желатина.

В следующем варианте осуществления, композиция, применимая в настоящем изобретении, включает, состоит в основном из или состоит из, как минимум, 96 масс.% этил эйкозапентаеноата, от примерно 0,22 масс.% до примерно 0,4 масс.% этил октадекатетраеноата, от примерно 0,075 масс.% до примерно 0,20 масс.% этил нонадекапентаеноата, от примерно 0,25 масс.% до примерно 0,40 масс.% этил арахидоната, от примерно 0,3 масс.% до примерно 0,4 масс.% этил эйкозатетраеноата и от примерно 0,075 масс.% до примерно 0,25 масс.% этил генэйкозапентаеноата. Необязательно, композиция содержит не более примерно 0,06 масс.%, примерно 0,05 масс.% или примерно 0,04 масс.% DHA или ее производных, например, этил-DHA. В одном из вариантов осуществления композиция практически не содержит или не содержит DHA или ее производных, например, этил-DHA. Кроме того, композиция необязательно включает один или несколько антиоксидантов (например, токоферол) в количестве, не превышающем примерно 0,5% или не превышающем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция включает от примерно 0,05% до примерно 0,4%, например, приблизительно 0,2 масс.% токоферола. В другом варианте осуществления изобретение относится к дозированной форме, включающей от примерно 500 мг до примерно 1 г описанной выше композиции в оболочке капсулы. В одном из вариантов осуществления эта дозированная форма представляет собой капсулу, содержащую гель или жидкость, которая упакована в блистерную упаковку от примерно 1 до примерно 20 капсул на лист.

В еще одном варианте осуществления, композиция, применимая в настоящем изобретении, включает, состоит в основном из или состоит из, по меньшей мере, 96, 97 или 98 масс.% этил эйкозапентаеноата, от примерно 0,25 масс.% до примерно 0,38 масс.% этил октадекатетраеноата, от примерно 0,10 масс.% до примерно 0,15 масс.% этил нонадекапентаеноата, от примерно 0,25 масс.% до примерно 0,35 масс.% этил арахидоната, от примерно 0,31 масс.% до примерно 0,38 масс.% этил эйкозатетраеноата и от примерно 0,08 масс.% до примерно 0,20 масс.% этил генэйкозапентаеноата. Необязательно, композиция содержит не более примерно 0,06 масс.%, примерно 0,05 масс.% или примерно 0,04 масс.% DHA или ее производных, например, этил-DHA. В одном из вариантов осуществления композиция практически не содержит или не содержит DHA или ее производных, например, этил-DHA. Кроме того, композиция необязательно включает один или несколько антиоксидантов (например, токоферол) в количестве, не превышающем примерно 0,5% или не превышающем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция включает от примерно 0,05% до примерно 0,4%, например, приблизительно 0,2 масс.% токоферола. В другом варианте осуществления изобретение относится к дозированной форме, включающей от примерно 500 мг до примерно 1 г описанной выше композиции в оболочке капсулы. В другом варианте осуществления эта оболочка капсулы не содержит химически модифицированного желатина.

В различных вариантах осуществления, изобретение относится к полиненасыщенной жирной кислоте, например, EPA (например, E-EPA или ультрачистой E-EPA), инкапсулированной в оболочку фармацевтической капсулы. В одном из вариантов осуществления капсула будет препятствовать, затруднять, ослаблять или предотвращать окисление жирной кислоты или производного жирной кислоты. В другом варианте осуществления, капсула будет препятствовать, затруднять, ослаблять или предотвращать окисление полиненасыщенной жирной кислоты или ее производного в большей степени, чем стандартная желатиновая капсула типа IIa. В еще одном варианте осуществления, капсула не содержит химически модифицированного желатина, например, сукцинированного, сукцинилированного, фталированного, карбанилированного и/или фенол карбанилированного желатина.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, описанной в настоящем изобретении и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, причем при хранении композиции при 23°C и относительной влажности 50% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число ультрачистой EPA не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.

«Исходное пероксидное число» и «вторичное пероксидное число» могут быть измерены любым подходящим способом, например с применением нормативных методик U.S, PhEur или JP. Как правило, готовят большое количество инкапсулированных композиций EPA, где каждую композицию, содержащую EPA, инкапсулируют примерно в одно и то же время. Сразу же после изготовления из полученной партии отбирают одну или несколько капсул, капсулы открывают и измеряют пероксидное число EPA, получая среднее исходное пероксидное число. Примерно в это же время, из общей партии отбирают вторую группу образцов, состоящую из одной или нескольких капсул, и помещают их в желаемые условия хранения на желаемый период времени. В конце желаемого периода времени, капсулы открывают и практически сразу же после этого определяют пероксидное число EPA, получая среднее значение вторичного пероксидного числа. Затем можно осуществить сравнение исходного и вторичного пероксидного чисел. В одном из вариантов осуществления, «исходное пероксидное число» и «вторичное пероксидное число» определяют с использованием большого числа единиц дозированной лекарственной формы инкапсулированной EPA, где каждая из единиц дозированной лекарственной формы была инкапсулирована (т.е. капсула была заполнена EPA и запечатана) в течение одного и того же 60-дневного периода, одного и того же 30-дневного периода, одного и того же 20-дневного периода, одного и того же 10-дневного периода, одного и того же 5-дневного периода или одного и того же 1-дневного периода.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, описанной в настоящем изобретении и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, причем при хранении композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число указанной композиции не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.

В следующем варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, описанной в настоящем изобретении, и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, причем при хранении композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число указанной композиции не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.

В следующем варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, описанной в настоящем изобретении, и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, причем при хранении композиции при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число указанной композиции не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.

В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, где капсула включает пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении не менее 1,75:1 и где при хранении композиции при 23°C и относительной влажности 50% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число указанной композиции не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, где капсула включает пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении не менее 1,75:1 и где при хранении композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число указанной композиции не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.

В следующем варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, где капсула включает пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении не менее 1,75:1 и где при хранении композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число указанной композиции не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.

В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, где капсула включает пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении не менее 1,75:1 и где при хранении композиции при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число указанной композиции не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащую указанное на этикете количество (т.е. исходное количество) EPA или E-EPA, где в случае хранения композиции при 23°C и относительной влажности 50% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит, как минимум, примерно 97 масс.%, примерно 98 масс.%, примерно 99 масс.%, примерно 99,5 масс.%, примерно 99,7 масс.%, примерно 99,9 масс.% или практически все или 100 масс.% указанного на этикетке количества EPA или E-EPA.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащую указанное на этикете количество (т.е. исходное количество) EPA или E-EPA, где в случае хранения композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит, как минимум, примерно 97 масс.%, примерно 98 масс.%, примерно 99 масс.%, примерно 99,5 масс.%, примерно 99,7 масс.%, примерно 99,9 масс.% или практически все или 100 масс.% указанного на этикетке количества EPA или E-EPA.

В следующем варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащую указанное на этикете количество EPA или E-EPA, где в случае хранения композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит, как минимум, примерно 97 масс.%, примерно 98 масс.%, примерно 99 масс.%, примерно 99,5 масс.%, примерно 99,7 масс.%, примерно 99,9 масс.% или практически все или 100 масс.% указанного на этикетке количества EPA или E-EPA.

В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащую указанное на этикете количество EPA или E-EPA, где в случае хранения композиции при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит, как минимум, примерно 97 масс.%, примерно 98 масс.%, примерно 99 масс.%, примерно 99,5 масс.%, примерно 99,7 масс.%, примерно 99,8 масс.%, примерно 99,9 масс.% или практически все или 100 масс.% указанного на этикетке количества EPA или E-EPA.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA, содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где при хранении композиции при 23°C и относительной влажности 50% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5%, не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада. Термин «продукт распада» в контексте настоящей заявки означает «примесь, возникшую в результате химических превращений в композиции, произошедших при производстве и/или хранении композиции под действием, например, света, температуры, pH, воды или в результате реакции с эксципиентом и/или из-за системы срочной укупорки контейнера». Термин «конкретно оговоренный продукт распада» в контексте настоящей заявки означает «продукт распада, идентифицированный или неидентифицированный, который индивидуально перечислен и ограничен конкретным критерием приемлемости в спецификации продукта» для данного продукта.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где при хранении композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5%, не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где при хранении композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где при хранении композиции при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал, гигроскопичный пластификатор и негигроскопичный пластификатор и при хранении композиции при 23°C и относительной влажности 50% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал, гигроскопичный пластификатор и негигроскопичный пластификатор и при хранении композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.

В следующем варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал, гигроскопичный пластификатор и негигроскопичный пластификатор и при хранении композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.

В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал, гигроскопичный пластификатор и негигроскопичный пластификатор и при хранении композиции при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении от примерно 2,5:1 до примерно 10:1 и при хранении композиции при 23°C и относительной влажности 50% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении от примерно 2,5:1 до примерно 10:1 и при хранении композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.

В следующем варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении от примерно 2,5:1 до примерно 10:1 и при хранении композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.

В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении от примерно 2,5:1 до примерно 10:1 и при хранении композиции при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей от примерно 0,5 г до примерно 1,5 г EPA (например, E-EPA или ультрачистой E-EPA), где указанное количество EPA или E-EPA инкапсулировано в фармацевтическую капсулу, причем в случае хранения при температуре от 15°C до 30°C в течение периода примерно 6 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев, 24 месяца, 30 месяцев или 36 месяцев, по крайней мере примерно 97%, примерно 98%, примерно 99%, примерно 99,5%, примерно 99,6%, примерно 99,7%, примерно 99,8%, примерно 99,9% или практически все указанное количество EPA по-прежнему присутствует в композиции. В родственном варианте осуществления, за указанный период хранения композиции не достигается дата окончания срока годности, указанная на упаковке.

В различных вариантах осуществления, оболочка капсулы, подходящая для применения в настоящем изобретении, включает один или несколько пленкообразующих материалов, один или несколько пластификаторов и, необязательно, растворитель (например, воду). В родственном варианте осуществления пленкообразующий материал включает желатин. В другом варианте осуществления, пластификатор включает гигроскопичный и/или негигроскопичный пластификатор. В еще одном варианте осуществления, оболочка капсулы включает пленкообразующий материал, гигроскопичный пластификатор, негигроскопичный пластификатор и растворитель.

В другом варианте осуществления, оболочка капсулы включает от примерно 30 масс.% до примерно 70 масс.% или от примерно 40 масс.% до примерно 65 масс.% пленкообразующего материала, от примерно 15 масс.% до примерно 40 масс.% или от примерно 20 масс.% до примерно 35 масс.% одного или нескольких пластификаторов и от примерно 3 масс.% до примерно 15 масс.% или от примерно 5 масс.% до примерно 10 масс.% растворителя, например, воды. Капсулы, необязательно, могут также содержать добавки, например, красители, вкусоароматические добавки, консерванты, дезинтегрирующие средства, ПАВ, отдушки, подсластители и т.д.

Капсулы, подходящие для применения в различных вариантах осуществления настоящего изобретения, включают пленкообразующий материал, например, желатин. Желатин обычно получают из субпродуктов животного происхождения, которые содержат коллаген, например, костей, кожи и соединительной ткани. Способы получения желатина из животных субпродуктов хорошо известны в технике. В различных вариантах осуществления, желатин может представлять собой желатин, полученный при щелочной обработке, желатин, полученный при кислотной обработке, химически модифицированный желатин или их смеси. Способы получения желатина при щелочной обработке, при кислотной обработке, а также химически модифицированного желатина известны в технике и описаны, например, в заявке Nakamura et al., U.S. 2003/0195246, полностью включенной в настоящую заявку с помощью ссылки.

Пленкообразующие материалы могут также включать, например, гидроколлоиды не животного происхождения, например, каррагинан, простые эфиры алкилированной или гидроксиалкилированной целлюлозы, крахмал, альфа-крахмал, гидроксиалкил крахмал, альгинат натрия, натриевую соль сополимера желатина и акриловой кислоты.

В другом варианте осуществления, пленкообразующий материал может включать смесь с массовым соотношением от 20:80 до примерно 80:20, например, смесь с массовым соотношением 60:40 гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилового спирта (например, омыленного примерно на 70-90%, например, приблизительно на 88,0%; и имеющего вязкость от примерно 30 до примерно 50, например, приблизительно 45,0 сантипуаз). В другом варианте осуществления, пленкообразующий материал может включать смесь с массовым соотношением от 20:80 до примерно 80:20, например, с массовым соотношением 60:40, гидроксиэтилцеллюлозы и поливинилового спирта (например, омыленного примерно на 70-99,9%, например, приблизительно на 98,5%; и имеющего вязкость от примерно 2 до примерно 30, например, приблизительно 5,5 сантипуаз).

Подходящая оболочка капсулы может дополнительно включать в качестве составной части пленкообразующего материала гелевый наполнитель, снижающий эластичность. Гелевый наполнитель, снижающий эластичность, может включать крахмал, производные крахмала, например, крахмал с высоким содержанием амилозы, окисленный крахмал, сложные эфиры крахмала, крахмал, крахмал, обработанный кислотой, простые эфиры крахмала, гидролизованный крахмал, гидролизованный и гидрированный крахмал, крахмал, обработанный ферментами, а также модифицированные целлюлозы или другие природные или модифицированные природные биополимеры, например, бактериальные полисахариды, растительные смолы или другие выделения растений, включая альгинаты, каррагинаны, гуаровую камедь, гуммиарабик, камедь гхатти, камедь карайи, камедь трагаканта, пектины, камедь тамаринда, ксантановую камедь и декстраны, а также синтетические полимеры, например, полимеры с углеродной цепью винилового и акрилового типа, или с цепями, включающими гетероатомы, типа полиоксидов или полиаминов, в т.ч. полиэтиленоксид, полипропиленоксид, полиоксиметилен, политриметиленоксид, блок-сополимеры этиленоксида, блок-сополимеры полиэтиленоксида, поливинилметиловый эфир, полиэтиленимин, полиакриловую кислоту, полиакриламид, полиметакриловую кислоту, полиметакриламид, поли(N,N-диметилакриламид), поли(N-изопропилакриламид), поли(N-акрилглицинамид), поли(N-метакрилглицинамид), акриловые сополимеры, поливинилацетат-поливиниловый спирт, сополимер поливинилацетата и винилового спирта, поливинилпирролидон, N-метилпирролидон, N-этилпирролидон, N-винилпирролидон, саркозиновый ангидрид, поливинилоксазолиндон и поливинилметилоксазолидон. Крахмал или другие гелевые наполнители, снижающие эластичность, можно добавлять в состав в количествах от примерно 8% до примерно 30% по массе, например, от примерно 10% до примерно 16% по массе.

Оболочки капсул, подходящие для применения в различных вариантах осуществления настоящего изобретения, могут включать один или несколько пластификаторов, например, гигроскопичных и/или негигроскопичных пластификаторов. Не ограничивающие примеры подходящих гигроскопичных пластификаторов включают глицерин, сорбит и алкиленгликоли (например, пропиленгликоль и полиэтиленгликоли низкой молекулярной массы). Не ограничивающие примеры подходящих негигроскопичных пластификаторов включают частично дегидратированный гидрированный сироп глюкозы, мальтит, мальтозу, лактит, ксилит, эритрит и полиэтиленгликоли со средней молекулярной массой от примерно 400 до примерно 6000.

В одном из вариантов осуществления, соотношение масс гигроскопичного пластификатора и не гигроскопичного пластификатора в оболочка капсулы, подходящей для применения в композиции по настоящему изобретению, составляет от примерно 1:1 до примерно 8:1, от примерно 2:1 до примерно 6:1, от примерно 3:1 до примерно 5:1, например, приблизительно 4:1, приблизительно 4,25:1, приблизительно 4,5:1 или приблизительно 4,75:1.

В другом варианте осуществления, соотношение масс желатина и глицерина в оболочке капсулы, подходящей для применения в композиции по настоящему изобретению, составляет от примерно 2,5:1 до примерно 10:1, от примерно 3,5:1 до примерно 9:1, от примерно 4:1 до примерно 8:1, от примерно 5:1, до примерно 7:1, например, как минимум примерно 2,6:1, как минимум примерно 2,7:1, как минимум примерно 2,8:1, как минимум примерно 2,9:1, как минимум примерно 3:1, как минимум примерно 3,1:1, как минимум примерно 3,2:1, как минимум примерно 3,3:1, как минимум примерно 3,4:1, как минимум примерно 3,5:1, как минимум примерно 3,6:1, как минимум примерно 3,7:1, как минимум примерно 3,8:1, как минимум примерно 3,9:1, как минимум примерно 4,0:1, как минимум примерно 4,1:1, как минимум примерно 4,2:1, как минимум примерно 4,3:1, как минимум примерно 4,4:1, как минимум примерно 4,5:1, как минимум примерно 4,6:1, как минимум примерно 4,7:1, как минимум примерно 4,8:1, как минимум примерно 4,9:1, как минимум примерно 5,0:1, как минимум примерно 5,1:1 или как минимум примерно 5,2:1.

В другом варианте осуществления, соотношение массы пленкообразующего материала (например, желатина) к общей массе пластификатора в подходящей оболочке капсулы составляет от примерно 1,75 до примерно 5, от примерно 1,78 до примерно 3 или от примерно 1,8 до примерно 2,5, например, как минимум примерно 1,76, как минимум примерно 1,77, как минимум примерно 1,78, как минимум примерно 1,79, как минимум примерно 1,80, как минимум примерно 1,81, как минимум примерно 1,82, как минимум примерно 1,83 или как минимум примерно 1,84.

В еще одном варианте осуществления, в оболочке капсулы по настоящему изобретению: (1) соотношение масс желатина и глицерина составляет от примерно 2,5:1 до примерно 10:1, от примерно 3,5:1 до примерно 9:1, от примерно 4:1 до примерно 8:1, от примерно 5:1, до примерно 7:1, например, как минимум примерно 2,6:1, как минимум примерно 2,7:1, как минимум примерно 2,8:1, как минимум примерно 2,9:1, как минимум примерно 3:1, как минимум примерно 3,1:1, как минимум примерно 3,2:1, как минимум примерно 3,3:1, как минимум примерно 3,4:1, как минимум примерно 3,5:1, как минимум примерно 3,6:1, как минимум примерно 3,7:1, как минимум примерно 3,8:1, как минимум примерно 3,9:1, как минимум примерно 4,0:1, как минимум примерно 4,1:1, как минимум примерно 4,2:1, как минимум примерно 4,3:1, как минимум примерно 4,4:1, как минимум примерно 4,5:1, как минимум примерно 4,6:1, как минимум примерно 4,7:1, как минимум примерно 4,8:1, как минимум примерно 4,9:1, как минимум примерно 5,0:1, как минимум примерно 5,1:1 или как минимум примерно 5,2:1 и/или (2) соотношение массы желатина и общей массы пластификаторов составляет от примерно 1,75:1 до примерно 5:1, от примерно 1,78:1 до примерно 3:1 или от примерно 1,8:1 до примерно 2,5:1, например, как минимум примерно 1,76:1, как минимум примерно 1,77:1, как минимум примерно 1,78:1, как минимум примерно 1,79:1, как минимум примерно 1,8:1, как минимум примерно 1,81, как минимум примерно 1,82, как минимум примерно 1,83 или как минимум примерно 1,84.

В одном из вариантов осуществления, оболочка капсулы включает один или несколько из следующих компонентов: желатин в количестве от примерно 50 масс.% до примерно 70 масс.%; глицерин в количестве от примерно 5 масс.% до примерно 15 масс.%; сорбит в количестве от примерно 15 масс.% до примерно 25 масс.%; и/или мальтит в количестве от примерно 3 масс.% до примерно 10 масс.% от массы неводных компонентов. Эта капсула может, кроме того, включать от примерно 2 масс.% до примерно 16 масс.% растворителя, например, воды.

В другом варианте осуществления, оболочка капсулы, подходящая для применения в композициях по настоящему изобретению, может быть получена с применением гелевой массы, включающей от примерно 40 масс.% до примерно 50 масс.% желатина, от примерно 2 масс.% до примерно 12 масс.% глицерина, от примерно 10 масс.% до примерно 20 масс.% раствора сорбита, от примерно 2 масс.% до примерно 10 масс.% сиропа мальтита, и от примерно 20 масс.% до примерно 35 масс.% воды. В одном из вариантов осуществления, оболочка капсулы, подходящая для применения в композициях по настоящему изобретению, может быть получена с применением гелевой массы, включающей примерно 45 масс.% желатина, примерно 7 масс.% глицерина, примерно 17 масс.% раствора сорбита (например, 30% воды), примерно 6 масс.% сиропа мальтита (например, 15%-32% воды), и примерно 25 масс.% воды. Капсулы, полученные из такой гелевой массы, могут быть высушены до конечного содержания влаги от примерно 2% до примерно 12%. Капсулы, полученные таким способом, которые содержат EPA (например, E-EPA или ультрачистый E-EPA) и способы их применения в лечении заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой, представляют собой еще одну группу вариантов осуществления настоящего изобретения. Композиции капсул, описанные в настоящей заявке, могут дополнительно включать покрытия, например, из кишечного полимера или восковые покрытия.

В одном из вариантов осуществления, композиция по настоящему изобретению обеспечивает относительно быстрый профиль растворения, при этом сохраняя отличную стабильность инкапсулированного вещества (например, EPA). В родственном варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению имеет профиль растворения (по данным, полученным на устройстве для исследования растворения во вращающейся диализной ячейке (RDC) в описанных ниже условиях), характеризующийся одним или несколькими из следующих параметров: (1) как минимум, примерно 20%, как минимум, примерно 23% или, как минимум, примерно 25% E-EPA растворяется в течение 10 минут; (2) как минимум, примерно 45%, как минимум, примерно 50% или, как минимум примерно 55% E-EPA растворяется в течение 30 минут; (3) как минимум, примерно 80%, как минимум, примерно 82% или, как минимум примерно 85% или, как минимум, примерно 87% E-EPA растворяется в течение 60 минут; и/или (4) как минимум, примерно 95%, как минимум, примерно 97% или 100% E-EPA растворяется в течение 100 минут. В родственном варианте осуществления, наполнитель капсулы продолжает сохранять свою стабильность/пероксидные числа, приведенные в тексте данного описания.

В другом варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению обеспечивает относительно короткое T_max, при этом сохраняя отличную стабильность инкапсулированного вещества (например, EPA). В родственном варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению при введении субъекту демонстрирует T_max для EPA менее 6 часов, менее, 5,8 часа, менее 5,6 часа, менее 5,4 часа или менее 5,2 часа, например, от приблизительно 4,8 часа до приблизительно 5,2 часа. В родственном варианте осуществления, наполнитель капсулы продолжает сохранять свою стабильность/пероксидные числа, приведенные в тексте данного описания.

В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой, с применением описанной в заявке композиции. Термин «заболевание, связанное с сердечно-сосудистой системой» относится в настоящей заявке к любому заболеванию или расстройству сердца или кровеносных сосудов (т.е. артерий и вен) или к любому симптому такого заболевания. Термин «заболевание, связанное с сердечно-сосудистой системой» в настоящей заявке относится к любому заболеванию или расстройству сердца или кровеносных сосудов (т.е. артерий или вен) или любому симптому такого заболевания, или любому заболеванию или состоянию, которое вызывает сердечно-сосудистое заболевание или способствует ему. Не ограничивающие примеры сердечно-сосудистых и связанных с ними заболеваний включают острые случаи сердечной ишемии, острый инфаркт миокарда, стенокардию, грудную жабу, аритмию, мерцательную аритмию, атеросклероз, артериальную фибрилляцию, сердечную недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания, хроническую сердечную недостаточность, стабильную хроническую стенокардию, застойную сердечную недостаточность, болезни коронарных артерий, коронарную болезнь сердца, тромбоз глубоких вен, диабет, сахарный диабет, диабетическую невропатию, диастолическую дисфункцию у субъектов с сахарным диабетом, отечность, первичную артериальную гипертензию, легочную эмболию, жировую дистрофию печени, сердечные заболевания, сердечную недостаточность, гомозиготную семейную гиперхолестеринемию (HoFH), гомозиготную семейную ситостеринемию, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, гиперлипидемию у ВИЧ-положительных субъектов, гипертонию, гипертриглицеридемию, ишемические осложнения при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, низкое кровяное давление, метаболический синдром, смешанную дислипидемию, сердечную недостаточность от слабой до умеренной, инфаркт миокарда, лечение ожирения, пароксизмальные предсердные/артериальные фибрилляции/мерцания, пароксизмальную суправентрикулярную тахикардию (PSVT), отек в особо тяжелой или быстро развивающейся форме, агрегацию тромбоцитов, первичную гиперхолестеринемию, первичную гиперлипидемию, легочную артериальную гипертензию, легочную гипертензию, рецидивирующую гемодинамически нестабильную желудочковую тахикардию (VT), рецидивирующие желудочковые аритмии, рецидивирующую фибрилляцию желудочков (VF), разорвавшуюся аневризму, ситистеринемию, инсульт, суправентрикулярную тахикардию, симптоматическую фибрилляцию/мерцание предсердий, тахикардию, диабет II типа, сосудистые заболевания, венозную тромбоэмболию, желудочковые аритмии и прочие сердечно-сосудистые заболевания.

Термин «лечение» в отношении к данному заболеванию или расстройству, включает, не ограничиваясь этим, подавление заболевания или расстройства, например, прекращение развития заболевания или расстройства; облегчение заболевания или расстройства, например, инициирование обратного развития заболевания или расстройства; или облегчение состояния, вызванного или возникшего в результате заболевания или расстройства, например, облегчение, предупреждение или лечение симптомов заболевания или расстройства. Термин «профилактика» в отношении к данному заболеванию или расстройству, означает: предупреждение начала развития заболевания, если оно не наблюдалось ранее, предупреждение появления заболевания или расстройства у субъекта, который может быть предрасположен к этому расстройству или заболеванию, но у которого до текущего момента не было диагностировано это расстройство или заболевание, и/или предупреждение дальнейшего развития заболевания/расстройства, если оно уже имеется.

В одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к способу улучшения липидного состава крови, включающему введение субъекту или группе субъектов, при наличии такой необходимости, фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. В другом варианте осуществления, у этого субъекта или группы субъектов имеется гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, смешанная дислипидемия и/или очень высокий уровень триглицеридов.

В другом варианте осуществления подвергаемый лечению субъект или группа субъектов имеет исходный уровень триглицеридов (или средний исходный уровень триглицеридов в случае группы субъектов) после еды или натощак, не менее примерно 300 мг/дл, не менее примерно 400 мг/дл, не менее примерно 500 мг/дл, не менее примерно 600 мг/дл, не менее примерно 700 мг/дл, не менее примерно 800 мг/дл, не менее примерно 900 мг/дл, не менее примерно 1000 мг/дл, не менее примерно 1100 мг/дл, не менее примерно 1200 мг/дл, не менее примерно 1300 мг/дл, не менее примерно 1400 мг/дл, не менее примерно 1500 мг/дл, например, от примерно 400 мг/дл до примерно 2500 мг/дл, от примерно 450 мг/дл до примерно 2000 мг/дл или от примерно 500 мг/дл до примерно 1500 мг/дл.

В другом варианте осуществления, субъект или группа субъектов, которые подвергаются лечению способами по настоящему изобретению, ранее подвергались лечению препаратом Lovaza® и у них увеличивались или не уменьшались уровни LDL-C и/или не-HDL-C. В одном из этих вариантов осуществления, прекращают терапию с применением Lovaza® и замещают ее способом лечения по настоящему изобретению.

В другом варианте осуществления, субъект или группа субъектов, которые подвергаются лечению способом по настоящему изобретению, демонстрируют исходный абсолютный уровень свободной EPA в плазме натощак (или среднее значение этого уровня в случае группы субъектов), не более примерно 0,70 нмоль/мл, не более примерно 0,65 нмоль/мл, не более примерно 0,60 нмоль/мл, не более примерно 0,55 нмоль/мл, не более примерно 0,50 нмоль/мл, не более примерно 0,45 нмоль/мл или не более примерно 0,40 нмоль/мл. В другом варианте осуществления, субъект или группа субъектов, которые подвергаются лечению способом по настоящему изобретению, демонстрируют исходный уровень свободной EPA в плазме натощак (или среднее значение этого уровня), выраженный в процентах от общего содержания свободных жирных кислот, не более примерно 3%, не более примерно 2,5%, не более примерно 2%, не более примерно 1,5%, не более примерно 1%, не более примерно 0,75%, не более примерно 0,5%, не более примерно 0,25%, не более примерно 0,2% или не более примерно 0,15%. В одном из этих вариантов осуществления, содержание свободной EPA в плазме и/или общее содержание жирных кислот определяют до начала терапии.

В другом варианте осуществления, субъект или группа субъектов, которые подвергаются лечению способами по настоящему изобретению, демонстрируют исходное абсолютное общее содержание жирных кислот в плазме натощак (или среднее значение этого параметра) не более примерно 250 нмоль/мл, не более примерно 200 нмоль/мл, не более примерно 150 нмоль/мл, не более примерно 100 нмоль/мл или не более примерно 50 нмоль/мл.

В другом варианте осуществления, субъект или группа субъектов, которые подвергаются лечению способами по настоящему изобретению, демонстрируют исходный уровень EPA в плазме, сыворотке или мембране красных кровяных телец натощак не более примерно 70 мкг/мл, не более примерно 60 мкг/мл, не более примерно 50 мкг/мл, не более примерно 40 мкг/мл, не более примерно 30 мкг/мл или не более примерно 25 мкг/мл.

В следующем варианте осуществления, способы по настоящему изобретению включают стадию измерения исходного липидного профиля субъекта (или среднего для группы субъектов) перед началом осуществления терапии. В другом варианте осуществления, способы по настоящему изобретению включают стадию выявления субъекта или группы субъектов, обладающих одним или несколькими из следующих параметров: исходный уровень не-HDL-C от примерно 200 мг/дл до примерно 400 мг/дл, например, не менее примерно 210 мг/дл, не менее примерно 220 мг/дл, не менее примерно 230 мг/дл, не менее примерно 240 мг/дл, не менее примерно 250 мг/дл, не менее примерно 260 мг/дл, не менее примерно 270 мг/дл, не менее примерно 280 мг/дл, не менее примерно 290 мг/дл или не менее примерно 300 мг/дл; исходный общий уровень холестерина от примерно 250 мг/дл до примерно 400 мг/дл, например, не менее примерно 260 мг/дл, не менее примерно 270 мг/дл, не менее примерно 280 мг/дл или не менее примерно 290 мг/дл; исходный уровень vLDL-C от примерно 140 мг/дл до примерно 200 мг/дл, например, не менее примерно 150 мг/дл, не менее примерно 160 мг/дл, не менее примерно 170 мг/дл, не менее примерно 180 мг/дл или не менее примерно 190 мг/дл; исходный уровень HDL-C от примерно 10 до примерно 60 мг/дл, например, не более примерно 40 мг/дл, не более примерно 35 мг/дл, не более примерно 30 мг/дл, не более примерно 25 мг/дл, не более примерно 20 мг/дл, или не более примерно 15 мг/дл; и/или исходный уровень LDL-C от примерно 50 до примерно 300 мг/дл, например, не менее примерно 100 мг/дл, не менее примерно 90 мг/дл, не менее примерно 80 мг/дл, не менее примерно 70 мг/дл, не менее примерно 60 мг/дл или не менее примерно 50 мг/дл.

В одном из вариантов осуществления, композиции по настоящему изобретению упакованы в блистерные упаковки. В другом варианте осуществления, блистерные упаковки включают PCTFE (полихлортрифторэтилен) (например, 50 мкм), ламинированный прозрачным PVC (например 190 мкм) с помощью клейкого вещества на водной основе, который термически запечатан алюминиевой фольгой.

В родственном варианте осуществления, при лечении способом по настоящему изобретению, например, в течение периода, равного от примерно 1 до примерно 200 недель, от примерно 1 до примерно 100 недель, от примерно 1 до примерно 80 недель, от примерно 1 до примерно 50 недель, от примерно 1 до примерно 40 недель, от примерно 1 до примерно 20 недель, от примерно 1 до примерно 15 недель, от примерно 1 до примерно 12 недель, от примерно 1 до примерно 10 недель, от примерно 1 до примерно 5 недель, от примерно 1 до примерно 2 недель или примерно 1 неделе, субъект или группа субъектов демонстрирует один или несколько из следующих результатов:

(a) снижение уровня триглицеридов по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(b) снижение уровней Apo B по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(c) увеличение уровней HDL-C по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(d) отсутствие увеличения уровней LDL-C по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(e) снижение уровней LDL-C по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(f) снижение уровней не-HDL-C по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(g) снижение уровней vLDL по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(h) увеличение уровней apo A-I по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(i) увеличение соотношения apo A-I/apo B по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(j) уменьшение уровней липопротеина A по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(k) уменьшение числа частиц LDL по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(l) увеличение среднего размера LDL по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(m) снижение ремнантных (остаточных) частиц холестерина по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(n) снижение окисленного LDL по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(o) отсутствие изменения или уменьшение уровня глюкозы в плазме натощак (FPG) по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(p) снижение гемоглобина A_1c (HbA_1c) по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(q) уменьшение результата в гомеостатической модели инсулинорезистентности по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(r) понижение липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2 по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(s) понижение уровней внутриклеточной молекулы адгезии-1 по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(t) понижение уровней интерлейкина-6 по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(u) понижение уровней ингибитора-1 активатора плазминогена по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(v) уменьшение результатов высокочувствительного анализа C-реактивного белка (hsCRP) по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(w) увеличение уровней EPA в фосфолипидах сыворотки по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(x) увеличение содержания EPA в мембране красных кровяных клеток по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;

(y) понижение или увеличение уровней в фосфолипидах сыворотки и/или в красных кровяных тельцах одного или нескольких из следующих веществ докозагексаеновой кислоты (DHA), докозапентаеновой кислоты (DPA), арахидоновой кислоты (AA), пальмитиновой кислоты (PA), стеаридоновой кислоты (SA) или олеиновой кислоты (OA) по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо.

В одном из вариантов осуществления, способы по настоящему изобретению включают измерение исходного уровня одного из нескольких маркеров, перечисленных выше в пп. (a)-(y) перед введением композиции субъекту или группе субъектов. В другом варианте осуществления, эти способы включают введение субъекту композиции по настоящему изобретению после того, как определены исходные уровни одного или нескольких маркеров, перечисленных в пп. (a)-(y), с последующим осуществлением дополнительных измерений указанного одного или нескольких маркеров.

В другом варианте осуществления, при лечении композицией по настоящему изобретению, например, в течение периода, равного от примерно 1 до примерно 200 недель, от примерно 1 до примерно 100 недель, от примерно 1 до примерно 80 недель, от примерно 1 до примерно 50 недель, от примерно 1 до примерно 40 недель, от примерно 1 до примерно 20 недель, от примерно 1 до примерно 15 недель, от примерно 1 до примерно 12 недель, от примерно 1 до примерно 10 недель, от примерно 1 до примерно 5 недель, от примерно 1 до примерно 2 недель или примерно 1 неделе, субъект или группа субъектов демонстрирует любые 2 или более, любые 3 или более, любые 4 или более, любые 5 или более, любые 6 или более, любые 7 или более, любые 8 или более, любые 9 или более, любые 10 или более, любые 11 или более, любые 12 или более, любые 13 или более, любые 14 или более, любые 15 или более, любые 16 или более, любые 17 или более, любые 18 или более, любые 19 или более, любые 20 или более, любые 21 или более, любые 22 или более, любые 23 или более, любые 24 или более или все 25 из описанных выше результатов (a)-(y).

В следующем варианте осуществления, при лечении композицией по настоящему изобретению, субъект или группа субъектов демонстрирует один или несколько из следующих результатов:

(a) снижение уровня триглицеридов, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50%, как минимум, примерно на 55% или, как минимум, примерно на 75% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(b) менее, чем 30% увеличение, менее, чем 20% увеличение, менее, чем 10% увеличение, менее, чем 5% увеличение или отсутствие увеличения уровней не-HDL-C или уменьшение уровней не-HDL-C, как минимум, примерно на 1%, как минимум, примерно на 3%, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум примерно на 50%, как минимум, примерно на 55%, как минимум, примерно на 75% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(c) практически полное отсутствие изменения, отсутствие изменения или увеличение уровней HDL-C, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50%, как минимум, примерно на 55% или, как минимум, примерно на 75% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(d) менее, чем 60% увеличение, менее, чем 50% увеличение, менее, чем 40% увеличение, менее, чем 30% увеличение, менее, чем 20% увеличение, менее, чем 10% увеличение, менее, чем 5% увеличение или отсутствие увеличения уровней LDL-C или, уменьшение уровней LDL-C, по меньшей мере, примерно на 5%, по меньшей мере, примерно на 10%, по меньшей мере, примерно на 15%, по меньшей мере, примерно на 20%, по меньшей мере, примерно на 25%, по меньшей мере, примерно на 30%, по меньшей мере, примерно на 35%, по меньшей мере, примерно на 40%, по меньшей мере, примерно на 45%, по меньшей мере, примерно на 50%, по меньшей мере, примерно на 55% или, по меньшей мере, примерно на 75% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(e) снижение уровней Apo B, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50%, как минимум, примерно на 55% или, как минимум, примерно на 75% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(f) снижение уровней vLDL, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(g) увеличение уровней apo A-I, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(h) увеличение соотношения apo A-I/apo B, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(i) уменьшение уровней липопротеина A, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(j) уменьшение числа частиц LDL, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(k) увеличение среднего размера частиц LDL, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(l) снижение ремнантных (остаточных) частиц холестерина, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(m) снижение уровней окисленного LDL, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(n) практически полное отсутствие изменений, отсутствие изменений или уменьшение уровня глюкозы в плазме натощак (FPG), как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(o) практически полное отсутствие изменений, отсутствие изменений или уменьшение уровня гемоглобина A_1c (HbA_1c), как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45% или как минимум, примерно на 50% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(p) уменьшение коэффициента в гомеостатической модели инсулинорезистентности, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(q) понижение липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(r) понижение уровней внутриклеточной молекулы адгезии-1, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(s) понижение уровней интерлейкина-6, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(t) понижение уровней ингибитора-1 активатора плазминогена, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(u) уменьшение результатов высокочувствительного анализа C-реактивного белка (hsCRP), как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(v) увеличение содержания EPA в сыворотке, плазме или RBC, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50%, как минимум, примерно на 100%, как минимум, примерно на 200% или, как минимум, примерно на 400% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(w) увеличение уровней EPA в фосфолипидах сыворотки и/или мембране красных кровяных клеток, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50%, как минимум, примерно на 100%, как минимум, примерно на 200% или, как минимум, примерно на 400% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;

(x) уменьшение или увеличение уровней в фосфолипидах сыворотки и/или красных кровяных клетках одного или нескольких из следующих веществ DHA, DPA, AA, PA и/или OA, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50%, как минимум примерно на 55% или, как минимум, примерно на 75% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо; и/или

(y) уменьшение общего уровня холестерина, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50%, как минимум, примерно на 55% или, как минимум, примерно на 75% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо.

В одном из вариантов осуществления, способы по настоящему изобретению включают измерение исходных уровней одного или нескольких маркеров, описанных выше в пп. (a)-(y), перед введением композиции по настоящему изобретению субъекту или группе субъектов. В другом варианте осуществления, эти способы включают введение субъекту раскрытой в настоящей заявке композиции, после определения исходных уровней одного или нескольких маркеров, описанных в пп. (a)-(y), с последующим осуществлением повторного измерения одного или нескольких маркеров, для которых был измерен исходный уровень, с целью сравнения с ним.

В другом варианте осуществления, при лечении композицией по настоящему изобретению, например, в течение периода, равного от примерно 1 до примерно 200 недель, от примерно 1 до примерно 100 недель, от примерно 1 до примерно 80 недель, от примерно 1 до примерно 50 недель, от примерно 1 до примерно 40 недель, от примерно 1 до примерно 20 недель, от примерно 1 до примерно 15 недель, от примерно 1 до примерно 12 недель, от примерно 1 до примерно 10 недель, от примерно 1 до примерно 5 недель, от примерно 1 до примерно 2 недель или примерно 1 неделе, субъект или группа субъектов демонстрирует любые 2 или более, любые 3 или более, любые 4 или более, любые 5 или более, любые 6 или более, любые 7 или более, любые 8 или более, любые 9 или более, любые 10 или более, любые 11 или более, любые 12 или более, любые 13 или более, любые 14 или более, любые 15 или более, любые 16 или более, любые 17 или более, любые 18 или более, любые 19 или более, любые 20 или более, любые 21 или более, любые 22 или более, любые 23 или более, любые 24 или более или все 25 из описанных выше результатов (a)-(y).

Параметры (a)-(y) можно измерить по любой клинически приемлемой методике. Например, для определения триглицеридов, общего холестерина, HDL-C и сахара в крови натощак, можно отобрать образец сыворотки и провести его анализ по стандартным фотометрическим методикам. Содержание VLDL-TG, LDL-C и VLDL-C можно вычислить или определить с помощью фракционирования липопротеинов препаративным ультрацентрифугированием с последующим количественным анализом с использованием рефрактометрии или методик аналитического ультрацентрифугирования. Apo A1, Apo B и hsCRP можно определить в образце сыворотки, используя стандартные нефелометрические методики. Содержание липопротеина A можно определить в сыворотке с помощью стандартных турбидиметрических методик иммуноанализа. Количество и размер частиц LDL можно определить с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Ремнантные липопротеины и LDL-фосфолипазу A2 можно определить из EDTA плазмы или сыворотки и сыворотки, соответственно, с применением методик ферментного иммуноразделения. Уровни окисленных LDL, внутриклеточной молекулы адгезии-1 и интерлейкина-2 можно определить в образце сыворотки, с помощью стандартных методик ферментного иммуноанализа. Перечисленные методики подробно описаны в стандартных руководствах, например, Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6^th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company.

В одном из вариантов осуществления, субъекты не принимают пищу в течение периода до 12 часов перед отбором образцов крови, например, в течение приблизительно 10 часов.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики первичной гиперхолестеринемии и/или смешанной дислипидемии (типов IIa и IIb по Фредриксону) у пациента, которому необходимо такое лечение, включающему введение пациенту одной или нескольких композиций, раскрытых в настоящей заявке. В родственном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу понижения уровней триглицеридов у субъекта или субъектов, если монотерапия с применением препаратов статина или ниацина пролонгированного действия признана недостаточной (при гиперлипидемии типа IV по Фредриксону).

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики опасности рецидивирующего несмертельного инфаркта миокарда у пациента с историей инфаркта миокарда, включающий введение пациенту одной или нескольких композиций, раскрытых в настоящей заявке.

В следующем варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу замедления прогрессирования или содействия регрессии атеросклеротического заболевания у пациента, которому это необходимо, включающему введение нуждающемуся пациенту одной или нескольких композиций, раскрытых в настоящей заявке.

В следующем варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики очень высоких уровней триглицеридов в сыворотке (например, гиперлипидемии типов IV и V) у пациента, которому это необходимо, включающему введение нуждающемуся пациенту одной или нескольких композиций, раскрытых в настоящей заявке.

В еще одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения субъектов с очень высокими уровнями триглицеридов в сыворотке (например, более 1000 мг/дл или более 2000 мг/дл), у которых имеется опасность развития панкреатита, включающему введение пациенту одной или нескольких композиций по настоящему изобретению.

В одном из вариантов осуществления, композицию по настоящему изобретению вводят субъекту в количестве, достаточном для обеспечения дневной дозы эйкозапентаеновой кислоты от примерно 1 мг до примерно 10000 мг, от 25 мг до примерно 5000 мг, от примерно 50 до примерно 3000 мг, от примерно 75 до примерно 2500 мг или от примерно 100 до примерно 1000 мг, например, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг, примерно 900 мг, примерно 925 мг, примерно 950 мг, примерно 975 мг, примерно 1000 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1100 мг, примерно 1125 мг, примерно 1150 мг, примерно 1175 мг, примерно 1200 мг, примерно 1225 мг, примерно 1250 мг, примерно 1275 мг, примерно 1300 мг, примерно 1325 мг, примерно 1350 мг, примерно 1375 мг, примерно 1400, примерно 1425 мг, примерно 1450 мг, примерно 1475 мг, примерно 1500 мг, примерно 1525 мг, примерно 1550 мг, примерно 1575 мг, примерно 1600 мг, примерно 1625 мг, примерно 1650 мг, примерно 1675 мг, примерно 1700 мг, примерно 1725 мг, примерно 1750 мг, примерно 1775 мг, примерно 1800 мг, примерно 1825 мг, примерно 1850 мг, примерно 1875 мг, примерно 1900 мг, примерно 1925 мг, примерно 1950 мг, примерно 1975 мг, примерно 2000 мг, примерно 2025 мг, примерно 2050 мг, примерно 2075 мг, примерно 2100 мг, примерно 2125 мг, примерно 2150 мг, примерно 2175 мг, примерно 2200 мг, примерно 2225 мг, примерно 2250 мг, примерно 2275 мг, примерно 2300 мг, примерно 2325 мг, примерно 2350 мг, примерно 2375 мг, примерно 2400 мг, примерно 2425 мг, примерно 2450 мг, примерно 2475 мг или примерно 2500 мг.

В еще одном варианте осуществления, любой из способов, раскрытых в настоящей заявке, применяют для лечения или профилактики субъекта или субъектов, имеющих традиционный для запада рацион питания. В одном из вариантов осуществления, способы по настоящему изобретению включают стадию идентификации субъекта, как субъекта, имеющего традиционный для запада рацион питания, или субъекта с целесообразным рационом питания, с последующим лечением субъекта, если его можно отнести к потребителям традиционного для запада рациона питания. Термин «традиционный для запада рацион питания» в настоящей заявке в основном относится к типовому рациону питания, состоящему из (в процентах от общей калорийности) от примерно 45% до примерно 50% углеводородов, от примерно 35% до примерно 40% жира, и от примерно 10% до примерно 15% белка. Дополнительно или в качестве альтернативы, традиционный для запада рацион питания может быть охарактеризован относительно высоким потреблением сырого мяса и мясных блюд, сладостей, очищенных зерновых продуктов и десертов, например, более 50%, более 60% или более 70% от общей калорийности, поступающей из этих источников.

ПРИМЕРЫ

Приведенные ниже примеры служат лишь иллюстративным целям, и их не следует рассматривать в качестве какого бы то ни было ограничения объема изобретения.

Пример 1

Готовили тестируемую композицию (TC), включающую ультрачистую этил-EPA (>96% E-EPA, ~3% родственных жирных кислот (без DHA) и ~0,2% альфа-токоферорла), и заполняли ей мягкие желатиновые оболочки капсул (~500 мг на капсулу), изготовленные из геля, включающего желатин (~44%), глицерин (~7%), раствор сорбита (~17%), раствор мальтита, желатин и очищенную воду. Получали сравнительную композицию (CC), включающую тот же наполнитель, что и в тестируемой композиции, но заключенный в капсулы типа IIa, изготовленные из геля, включающего глицерин (~20%), желатин (43,4%) и воду (~36,6%).

Затем тестируемые композиции и сравнительные композиции помещали в полиэтиленовые пакеты, которые плотно закрывали и хранили либо при 25°C/отн.влажн. 60% или 30°C/отн.влажн. 65% в течение 1, 3 или 6 месяцев. По завершении указанного срока, капсулы открывали и определяли пероксидное число содержимого капсул. Результаты показаны в таблице 1 (в среднем для капсул из трех различных партий).

Таблица 1
Пероксидные числа (мэкв./кг) после хранения Композиция Исх.значение 1 месяц 3 месяца 6 месяцев Хранение при 25°C/отн.влажн. 60% TC 1,6 - 3,2 3,4 CC 1,9 - 3,4 9,6 Хранение при 30°C/отн.влажн. 65% TC 1,6 2,0 3,6 4,8 CC 1,8 1,9 3,5 12,5

Как видно из таблицы 1, наполнитель тестируемой композиции продемонстрировал значительно меньшие пероксидные числа после 6 месяцев хранения в обоих вариантах условий хранения. На протяжении описанного исследования не наблюдалось значительных различий между наполнителями тестируемой композиции и сравнительной композиции с точки зрения эффективности действия EPA-E и родственных соединений.

Пример 2

Получали тестируемые композиции и сравнительные композиции примера 1 и упаковывали в блистерные упаковки (50 мкм PCTFE, ламинированного 190 мкм прозрачным PVC с помощью клейкого состава на водной основе и запечатанного алюминиевой фольгой при нагревании). Затем упакованные тестируемые композиции и сравнительные композиции хранили либо при 25°C/отн.влажн. 60% или 40°C/отн.влажн. 70% в течение 1, 3, 6, 12 или 36 месяцев. По завершении указанного срока хранения, капсулы открывали и определяли пероксидное число содержимого капсул, где результаты измерений показаны в таблице 2 (средние значения для трех различных партий).

Таблица 2
Пероксидные числа (мэкв./кг) после хранения Исх. значение 1 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес Хранение при 25°C/отн.влажн. 60% TC 2,5 - 1,1 2,1 2,2 5,4 CC 2,6 - 5,1 8,3 9,7 11,1 Хранение при 40°C/отн.влажн. 75% TC 2,5 2,1 3,2 4,9 - - CC 2,6 3,4 10,6 18,8 - -

Как видно из таблицы 2, тестируемая композиция демонстрирует значительно меньшие пероксидные числа после 3,6,9 и 12 месяцев хранения при 25°C/отн.влажн. 60% и после 1,3 и 6 месяцев хранения при 40°C/отн.влажн. 75%, чем сравнительные композиции.

При 40°C тестируемая композиция продемонстрировала среднее уменьшение эффективности E-EPA на 0,30% в месяц, в то время, как сравнительная композиция продемонстрировала среднее уменьшение эффективности E-EPA на 0,44% в месяц. Однако аналогичные результаты не были получены для тех же партий капсул в примере 1 (капсулы хранились не в блистерной упаковке). Кроме того, определение содержания родственных веществ не продемонстрировало какого-либо увеличения количества сопутствующих соединений, которое нельзя было бы отнести на счет нормальных вариаций результатов анализа.

При выстраивании пероксидных чисел в линейные зависимости, средние углы наклона линий для тестируемых композиций в эксперименте 1 (без блистерной упаковки) и в эксперименте 2 (в блистерной упаковке) были сходными, указывая на то, что упаковка, вероятно, не вносит вклада в предотвращение окисления.

Таблица 3
Пероксидные числа: углы наклона линейных зависимостей для примера 1 и примера 2 Тестируемая композиция Сравнительная композиция Угол наклона (мэкв/кг/мес) Угол наклона (мэкв/кг/мес) Пример 1 Пример 2 Пример 1 Пример 2 25°C/отн.влажн. 60% 0,33 0,35 1,45 1,03 40°C/отн.влажн. 75% 0,56 0,66 1,81 3,00

Пример 3

Проводили тест на растворение капсул примера 1, содержащих 500 мг E-EPA, используя методику вращающейся диализной ячейки, изложенную в Yamazaki et al., Dissolution tests by RDC method for soft gelatin capsules containing ethyl icosapentate, Pharmaceutical Technology Japan, 15: 595-603 (1999). Ниже приведены условия проведения эксперимента:

Ячейка RDC: Pharma Test Скорость вращения мешалки: 100 об/мин Температура: 37°C Фильтр: Гидрофобные фильтровальные листы Millipore Внутренняя среда: Дезинтегрирующая среда JP pH1,2 Внешняя среда Абсолютный этанол Отбор образцов: 5 мл, отбор на 10,20,30,40,60,100 и 120 минутах

Анализ образцов проводили с помощью стандартного раствора в этаноле с концентрацией 0,5 мг/мл, рассчитывая количество растворенного продукта в каждый из указанных моментов времени. Был получен хороший профиль растворимости с величиной Q₈₅ примерно 60 минут, причем полученный профиль был близок к профилю, полученному Yamazaki (данные JP; капсулы из сукцинированного желатина). Профиль растворимости капсул композиции по настоящему изобретению определяли также с помощью методики с применением мешалки в среде, содержащей буфер SDS и IPA (скорость вращения мешалки 100 об/мин, 1000 мл, 37°C). Образцы отбирали через определенные интервалы времени и анализировали относительно стандартного раствора (9,5 мг/мл в метаноле) с помощью ВЭЖХ. Все полученные данные показаны на фиг. 1

Пример 4

Данные по биодоступности получали для оболочек капсул примера 1, содержащих 500 мг E-EPA (AMR101), и сравнивали с данным, опубликованными Yamazaki для 300 мг капсул Epadel (сукцинированный желатин; Comparitor 1 и Comparitor 2). В таблице 4 показаны данные T_max и степень растворения через 60 мин (в процентах). Полные профили биодоступности для EPA в сукцинированных капсулах и капсулах AMR101 показаны на фиг. 2 и 3 соответственно.

Таблица 4
Степень растворения и Tmax Степень растворения через 60 мин Tmax (ч) Comparitor 11 77 6 Comparitor 22 75 6 AMR1013 87 5 ¹ Оболочка капсулы = 220 мг; содержимое = 323 мг;
² Оболочка капсулы = 134 мг; содержимое = 327 мг;
³ Средний результат для трех партий капсул, определенный с помощью RDC при pH 1,2

Как видно из таблицы 4, капсулы AMR101 обеспечивают большую степень растворения E-EPA через 60 минут и имеют более короткий период Tmax, по сравнению с известными из литературы данными для Epadel в капсулах из сукцинированного желатина.

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики. Первый объект представляет собой фармацевтическую композицию для лечения или предупреждения заболевания, связанного с сердечно-сосудистой системой, содержащую по меньшей мере 95% этил-эйкозапентаеновой кислоты (этил-EPA), заключенной в оболочку капсулы, которая содержит желатин в количестве от 50 до 70 масс.%, глицерин в количестве от 5 до 15 масс.% и сорбит в количестве от 15 до 25 масс.% и мальтит в количестве от 3 до 10 масс.% от массы неводных компонентов. Второй объект представляет собой способ лечения или предупреждения заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции. Технический результат заключается в ослаблении или предотвращении окисления этил-EPA в составе фармацевтической композиции, заключенной в оболочку капсулы по изобретению, в большей степени, чем это обеспечивает стандартная оболочка капсулы типа IIa. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл., 4 пр.

1. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения заболевания, связанного с сердечно-сосудистой системой, у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая по меньшей мере 95% этил-эйкозапентаеновой кислоты (этил-EPA), заключенной в оболочку капсулы, где

(а) композиция имеет исходное пероксидное число не более 5 мэкв/кг, и при хранении композиции при 25 °С и 60% относительной влажности в течение 6 месяцев композиция имеет второе пероксидное число не более 8 мэкв/кг,

(б) оболочка капсулы содержит (i) желатин в количестве от 50 до 70 масс.% от массы неводных компонентов, но не имеет химически модифицированного желатина, (ii) глицерин в количестве от 5 до 15 масс.% от массы неводных компонентов и сорбит в количестве от 15 до 25 масс.% от массы неводных компонентов и (iii) мальтит в количестве от 3 до 10 масс.% от массы неводных компонентов.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция не содержит докозагексаеновой кислоты (DHA) или этил-DHA.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где при хранении композиции при 25 °С и относительной влажности 60% в течение 6 месяцев этил-EPA имеет второе пероксидное число не более 7 мэкв/кг или не более чем 6 мэкв/кг.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где при хранении композиции при 30 °С и относительной влажности 65% в течение 6 месяцев этил-эйкозапентаеновая кислота (этил-EPA) имеет второе пероксидное число не более 12 мэкв/кг, или не более чем 10 мэкв/кг, или не более 6 мэкв/кг.

5. Способ лечения или предупреждения заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп. 1-4.

6. Способ по п. 5, где заболевание, связанное с сердечно-сосудистой системой, выбрано из острых случаев сердечной ишемии, острого инфаркта миокарда, стенокардии, аритмии, мерцательной аритмии, атеросклероза, артериальной фибрилляции, сердечной недостаточности, сердечно-сосудистого заболевания, хронической сердечной недостаточности, стабильной хронической стенокардии, застойной сердечной недостаточности, болезней коронарных артерий, коронарной болезни сердца, тромбоза глубоких вен, диабета, сахарного диабета, диабетической невропатии, диастолической дисфункции у субъектов с сахарным диабетом, отечности, первичной артериальной гипертензии, легочной эмболии, жировой дистрофии печени, сердечного заболевания, сердечной недостаточности, гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (HoFH), гомозиготной семейной ситостеролемии, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертонии, гипертриглицеридемии, ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, низкого кровяного давления, метаболического синдрома, смешанной дислипидемии, сердечной недостаточности от слабой до умеренной, инфаркта миокарда, агрегации тромбоцитов, первичной гиперхолестеринемии, первичной гиперлипидемии, легочной артериальной гипертензии, легочной гипертензии, рецидивирующей гемодинамически нестабильной желудочковой тахикардии (VT), рецидивирующих желудочковых аритмий, рецидивирующей фибрилляции желудочков (VF), разорвавшейся аневризмы, ситистеринемии, инсульта, суправентрикулярной тахикардии, симптоматической фибрилляции/мерцания предсердий, тахикардии, диабета II типа, сосудистых заболеваний, венозной тромбоэмболии и желудочковых аритмий.

7. Способ по п. 6, где заболевание, связанное с сердечно-сосудистой системой, представляет собой гипертриглицеридемию.

8. Композиция по п. 1, где химически модифицированный желатин представляет собой сукцинированный желатин.