ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ОМЕГА-3 ЖИРНУЮ КИСЛОТУ И ГИДРОКСИПРОИЗВОДНОЕ СТАТИНА, И СПОСОБЫ ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2021 года по МПК A61K31/4025 A61K31/202 A61P9/00 

Описание патента на изобретение RU2758369C2

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сердечнососудистые заболевания являются одной из основных причин смерти в Соединенных Штатах и большинстве Европейских стран. Оценивают, что более чем 70 миллионов людей только в Соединенных Штатах страдают от сердечнососудистых заболеваний или расстройств, включающих, но не ограничиваясь, повышенное артериальное давление, ишемическую болезнь сердца, дислипидемию, застойную сердечную недостаточность и удар. Существует необходимость в улучшенном лечении сердечнососудистых заболеваний и расстройств.

СУЩНОСТЬ

В различных вариантах осуществления настоящее изобретение представляет фармацевтические композиции и способы применения таких композиций для лечения и/или предупреждения сердечнососудистых заболеваний. В одном варианте осуществления изобретения представляют фармацевтическую композицию, включающую статин или производное статина, например гидрокси-производное статина или его фармацевтически приемлемую соль, и омега-3 жирную кислоту. Термин "гидрокси-производное статина" в настоящем описании относится к родоначальному соединению статина (т.е. известному классу ингибиторов HMG-CoA редуктазы), имеющему, по меньшей мере, одну замещающую гидроксигруппу. В одном варианте осуществления изобретения гидроксильная группа присоединена к фенильному циклу родоначального статина.

В другом варианте осуществления изобретения обеспечивают фармацевтическую композицию, включающую гидрокси-производное статина или его фармацевтически приемлемой соли, и масло, включающее омега-3 жирные кислоты. В связанном варианте осуществления изобретения масло включает, по меньшей мере, 95% масс. эйкозапентаеновой кислоты или ее производного, например, этилэйкозопентаноата.

В различных вариантах осуществления изобретения гидрокси-производное статина выбирают из гидрокси-производного аторвастатина, мевастатина, питавастатина, правастатина, розувастатина, флувастатина, симвастатина, ловастатина, церивастатина и их фармацевтически приемлемых солей.

В других вариантах осуществления изобретения гидрокси-производное статина выбирают из орто или пара гидрокси-аторвастатина, п-гидроксиаторвастатина кальция, п-гидроксиаторвастатина динатрия, o-гидроксиаторвастатина кальция, o-гидроксиаторвастатина лактона, o-гидроксиаторвастатина-d5 кальция, o-гидроксиаторвастатина-d5 динатрия, o-гидроксиаторвастатина-d5 лактона, 2-гидроксиаторвастатина бинатрия, п-гидроксиаторвастатина лактона, п-гидроксиаторвастатина-d5 кальция, п-гидроксиаторвастатина-d5 лактона, и 4-гидроксиаторвастатина бинатрия.

В дополнительных вариантах осуществления изобретения масло включает одно или более из: (a) от около 0,2% до около 0,5% масс. этилоктадекатетраеноата, (b) от около 0,05% до около 0,20% масс. этилнонаекапентаеноата, (c) от около 0,2% до около 3% масс. этиларахидоната, (d) от около 0,3% до около 0,5% масс. этилэйкозатетраеноата, (e) от около 0,8% до около 0,25% масс. этилгенейкозапентаеноата, (f) от около 0,02% до около 0,1% масс. этил 17E-икозапентаеноата, (g) от около 0,02% до около 0,1% масс. этил 5-икозапентаноата, (h) от около 0,01% до около 0,15% масс. этил 5E,8E-икозапентаеноата, (i) от около 0,01% до около 0,15% масс. этил 8E,11E-икозапентаеноата, (j) от около 0,01% до около 0,15% масс. этил 5E,14E-икозапентаеноата, (k) от около 0,01% до около 0,15% масс. этил 5E,8E,11E,17E-икозапентаеноата, (1) не содержит или по существу не содержит этиликозагексаеноата, (m) не содержит или по существу не содержит этил 11Z-эйкозеноата, (n) не содержит или по существу не содержит этилдокозагексаеновой кислоты, и/или (o) от около 0,02% до около 0,1% этилнонадекапентаеноата.

В еще одном варианте осуществления изобретение представляет способ лечения сердечнососудистых заболеваний у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту композиции, как описано в настоящем описании. В одном варианте осуществления изобретения сердечнососудистым заболеванием является атеросклероз.

Указанные и другие варианты осуществления настоящего изобретения будут описаны более подробно в настоящем описании ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 показаны эффекты EPA, DHA и EPA/DHA в комбинации с аторвастатином, гидроксиметаболитом аторвастатина, симвастатином или розувастатином, на перекисное окисление липидов мембран.

На фиг.2 показаны эффекты EPA в комбинации с аторвастатином, o-гидроксиметаболитом аторвастатина, симвастатином или розувастатином на перекисное окисление липидов мембран.

На фиг.3 показаны эффекты DHA в комбинации с аторвастатином, o-гидроксиметаболитом аторвастатина, симвастатином или розувастатином на перекисное окисление липидов мембран.

На фиг.4 показаны эффекты EPA/DHA в комбинации с аторвастатином, o-гидроксиметаболитом аторвастатина, симвастатином или розувастатином на перекисное окисление липидов мембран.

На фиг.5 показаны эффекты аторвастатина, o-гидроксиметаболита аторвастатина, симвастатина или розувастатина, в комбинации с EPA, DHA или EPA/DHA на перекисное окисление липидов мембран.

На фиг.6 показаны эффекты аторвастатина в комбинации с EPA, DHA или EPA/DHA на перекисное окисление липидов мембран.

На фиг.7 показаны эффекты o-гидроксиметаболита аторвастатина в комбинации с EPA, DHA или EPA/DHA, на перекисное окисление липидов мембран.

На фиг.8 показаны эффекты симвастатина в комбинации с EPA, DHA или EPA/DHA на перекисное окисление липидов мембран.

На фиг.9 показаны эффекты розувастатина в комбинации с EPA, DHA или EPA/DHA на перекисное окисление липидов мембран.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Тогда как настоящее изобретение возможно осуществлять в различных формах, описание ниже нескольких вариантов осуществления изобретения сделано с пониманием, что настоящее описание должно рассматриваться как иллюстрация изобретения и не предназначено для ограничения изобретения конкретными проиллюстрированными вариантами осуществления. Заголовки представлены только для удобства и не должны расцениваться как ограничивающие изобретение каким-либо образом. Варианты осуществления изобретения, проиллюстрированные под любым заголовком, могут быть скомбинированы с вариантами осуществления изобретения, проиллюстрированными под любым другим заголовком.

Применение численных значений различных количественных показателей, представленных в настоящей заявке, если в целом не указано иначе, установлено как приближение, как будто минимальным и максимальным значениям в установленных диапазонах обоим предшествует слово "около". Также описание диапазонов представлено как непрерывный диапазон, включающий каждое значение между указанными минимальным и максимальным значениями, а также любыми диапазонами, которые могут быть образованы такими значениями. Также в настоящем описании описаны любое и все соотношения (и диапазоны таких соотношений), которые могут быть образованы путем деления описанных численных значений на любые другие описанные численные значения. Соответственно, специалист в области техники понимает, что множество таких соотношений, диапазонов и диапазонов соотношений могут быть однозначно получены из численных значений, представленных в настоящем описании, и во всех обстоятельствах такие соотношения, диапазоны и диапазоны соотношений представляют собой различные варианты осуществления настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления изобретение представляет фармацевтическую композицию, включающую статин или гидрокси-производное статина или его фармацевтически приемлемую соль, и масло, включающее омега-3 жирную кислоту.

Гидрокси-производное статина

В одном варианте осуществления изобретения гидрокси-производное статина включает гидроксиаторвастатин следующей структуры:

или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте осуществления изобретения гидрокси-производное статина включает гидрокси-флувастатин следующей структуры:

или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте осуществления изобретения гидрокси-производное статина включает гидрокси-ловастатин, например, следующей структуры:

(6’β-гидрокси-ловастатин) или

(3”-гидрокси-ловастатин) или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеперечисленного.

В другом варианте осуществления изобретения гидрокси-производное статина включает гидрокси-симвастатин, например, следующей структуры:

или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеперечисленного.

В другом варианте осуществления изобретения гидрокси-производное статина включает гидрокси-церивастатин, например, следующей структуры:

или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте осуществления изобретения гидрокси-производное статина включает гидрокси-питавастатин, например, следующей структуры:

или фармацевтически приемлемую соль любого.

В других вариантах осуществления изобретения гидрокси-производное статина выбирают из орто или пара гидроксиаторвастатина и его солей, например, п-гидроксиаторвастатина кальция, п-гидроксиаторвастатина динатрия, o-гидроксиаторвастатина кальция, o-гидроксиаторвастатин лактона, o-гидроксиаторвастатин-d5 кальция, o-гидроксаторвастатин-d5 динатрия, o-гидроксиаторвастатин-d5 лактона, 2-гидроксиаторвастатин бинатрия, п-гидроксиаторвастатин лактона, п-гидроксиаторвастатин-d5 кальция, п-гидроксиаторвастатин-d5 лактона, и 4-гидроксиаторвастатина бинатрия. В других вариантах осуществления изобретения статин включает аторвастатин, симвастатин или розувастатин.

В различных вариантах осуществления композиция по изобретению включает статин, гидрокси-производное статина или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от около 0,01 мг до около 500 мг, от около 0,1 мг до около 250 мг, или от около 1 мг до около 100 мг, например, около 1 мг, около 5 мг, около 10 мг, около 15 мг, около 20 мг, около 25 мг, около 30 мг, около 35 мг, около 40 мг, около 45 мг, около 50 мг, около 60 мг, около 70 мг, около 80 мг, около 90 мг, около 100 мг, около 125 мг, около 150 мг, около 175 мг, около 200 мг, около 225 мг, около 250 мг, около 275 мг, около 300 мг, около 325 мг, около 350 мг, около 375 мг, около 400 мг, около 425 мг, около 450 мг, около 475 мг, или около 500 мг.

В различных вариантах осуществления композиции по изобретению включают и масло. В одном варианте осуществления изобретения масло включает жирную кислоту, например, омега-3 жирную кислоту. В другом варианте осуществления изобретения омега-3 жирная кислота включает эйкозапентаеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемый сложный эфир, производное, конъюгат или соль, или смеси любого из перечисленного, вместе называемого в настоящем описании как "EPA." Термин "фармацевтически приемлемый" в настоящем описании обозначает, что интересующее вещество не обладает неприемлемой токсичностью для пациента и не взаимодействует с другими компонентами композиции.

В другом варианте осуществления изобретения масло включает, по меньшей мере, около 95% масс. EPA. В одном варианте осуществления изобретения EPA включает все-цис эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновые кислоты. В другом варранте осуществлении изобретения EPA включает сложный эфир эйкозапентаеновой кислоты. В другом варианте осуществления изобретения EPA включает C1-C5 алкиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты. В другом варианте осуществления изобретения EPA включает этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты, метиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты, пропиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты или бутиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты. В еще одном варианте осуществления изобретения EPA включает этиловые эфиры все-цис эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновой кислоты.

В другом варианте осуществления изобретения EPA находится в форме этил-EPA, EPA лития, моно-, ди- или триглицерида EPA или любого другого сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли EPA, или формы свободной кислоты EPA. EPA также может быть в форме 2-замещенного производного или другого производного, которое замедляет свою скорость окисления, но иным образом не меняет свое биологическое действие в какой-либо существенной степени.

В другом варианте осуществления изобретения масло включает докозагексаеновую кислоту (DHA) или ее производное, например, этил-DHA. В другом варианте осуществления изобретения масло включает, по меньшей мере, около 95% масс. DHA или ее производного, например, E-DHA.

В еще одном варианте осуществления изобретения масло содержит не более чем около 10%, не более чем около 9%, не более чем около 8%, не более чем около 7%, не более чем около 6%, не более чем около 5%, не более чем около 4%, не более чем около 3%, не более чем около 2%, не более чем около 1%, или не более чем около 0,5% масс. DHA или ее производного, такого как этил-DHA, если есть. В другом варианте осуществления изобретения композиция по изобретению по существу не содержит докозагексаеновой кислоты или ее производного. В еще одном варианте осуществления изобретения композиция, применимая в настоящем изобретении, не содержит докозагексаеновой кислоты или ее производного.

В одном варианте осуществления изобретения масло включает этилэйкозапентаноат и этил докозагексаеновую кислоту в молярном соотношении от около 1:1 до около 1,5:1, от около 1,1:1 до около 1,4:1, например, около 1,3:1.

В другом варианте осуществления изобретения масло содержит менее чем 10%, менее чем 9%, менее чем 8%, менее чем 7%, менее чем 6%, менее чем 5%, менее чем 4%, менее чем 3%, менее чем 2%, менее чем 1%, менее чем 0,5% или менее чем 0,25% по массе жирной кислоты, иной чем EPA. Иллюстративные примеры "жирной кислоты, иной, чем EPA" включают линоленовую кислоту (LA), арахидоновую кислоту (AA), докозагексаеновую кислоту (DHA), альфа-линоленовую кислоту (ALA), стеарадоновую кислоту (STA), эйкозатриеновую кислоту (ETA) и/или докозапентаеновую кислоту (DPA). В другом варианте осуществления изобретения масло, применимое в композиции по изобретению, содержит от около 0,1% до около 4%, от около 0,5% до около 3%, или от около 1% до около 2% по массе всех жирных кислот, иных чем этил-EPA и/или этил-DHA.

В другом варианте осуществления изобретения масло, применимое в композициях по изобретению, имеет одну или более следующих характеристик (a) этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты составляет, по меньшей мере, около 96%, по меньшей мере, около 97%, или, по меньшей мере, около 98%, по массе, всех присутствующих жирных кислот; (b) масло содержит не более чем около 4%, не более чем около 3%, или не более чем около 2%, по массе, всех жирных кислот, иных, чем этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты; (c) масло содержит не более чем около 0,6%, не более чем около 0,5%, или не более чем около 0,4% любой отдельной жирной кислоты, иной, чем этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты; (d) масло имеет рефрактивный индекс (20°C) от около 1 до около 2, от около 1,2 до около 1,8 или от около 1,4 до около 1,5; (e) композиция имеет специфический удельный вес (20°C) от около 0,8 до около 1,0, от около 0,85 до около 0,95 или от около 0,9 до около 0,92; (e) масло содержит не более чем около 20 ч/млн, не более чем около 15 ч/млн или не более чем около 10 ч/млн тяжелых металлов, (f) масло содержит не более чем около 5 ч/млн, не более чем около 4 ч/млн, не более чем около 3 ч/млн, или не более чем около 2 ч/млн мышьяка, и/или (g) масло имеет перекисное число не более чем около 5 мэкв/кг, не более чем около 4 мэкв/кг, не более чем около 3 мэкв/кг, или не более чем около 2 мэкв/кг.

В одном варианте осуществления изобретения масло включает, по меньшей мере, около 95% масс. этил эйкозапентаеноата (EPA-E), от около 0,2% до около 0,3% масс. этил октадекатетраеноата (ODTA-E), от около 0,05% до около 0,20% масс. этил нонэкапентаеноата (NDPA-E), от около 0,2% до около 0,4% масс этил арахидоната (AA-E), от около 0,3% до около 0,5% масс. этил эйкозатетраеноата (ETA-E), и от около 0,05% до около 0,15% этил генейкозапентаеноата (HPA-E).

В другом варианте осуществления изобретения масло включает, по меньшей мере, около 96% масс. этил эйкозапентаеноата, от около 0,22% до около 0,28% масс. этил октадекатетраеноата, от около 0,075% до около 0,15% масс. этил нонэкапентаеноата, от около 0,25% до около 0,35% масс. этил арахидоната, от около 0,3% до около 0,4% масс. этил эйкозатетраеноата (ETA-E), и от около 0,075% до около 0,15% этил генейкозапентаеноата (HPA-E).

В других вариантах осуществления изобретения масло включает одно или более из: (a) от около 0,2% до около 0,5% масс. этил октадекатетраеноата, (b) от около 0,05% до около 0,20% масс. этил нонаекапентаеноата, (c) от около 0,2% до около 3% масс. этил арахидоната, (d) от около 0,3% до около 0,5% масс. этил эйкозатетраеноата, (e) от около 0,8% до около 0,25% масс. этил генейкозапентаеноата, (f) от около 0,02% до около 0,1% масс. этил 17E-икозапентаеноата, (g) от около 0,02% до около 0,1% масс. этил 5-икозапентаноата, (h) от около 0,01% до около 0,15% масс. этил 5E,8E-икозапентаеноата, (i) от около 0,01% до около 0,15% масс. этил 8E,11E-икозапентаеноата, (j) от около 0,01% до около 0,15% масс. этил 5E,14E-икозапентаеноата, (k) от около 0,15% до около 0,15% масс. этил 5E,8E,11E,17E-икозапентаеноата, (1) не содержит или почти не содержит этил икозагексаеноата, (m) не содержит или почти не содержит этил 11Z-эйкозеноата, (n) не содержит или почти не содержит этил докозагексаеновой кислоты, и/или (o) от около 0,02% до около 0,1% этил нонадекапентаеноата. В других вариантах осуществления изобретения масло включает любой один или более, любые два или более, любые три или более, любые четыре или более, любые пять или более, любые шесть или более, любые семь или более, любые восемь или более, любые девять или более, любые десять или более, любые одиннадцать или более, любые двенадцать или более, любые тринадцать или более, любые четырнадцать или более или все пятнадцать из: (a)-(o) непосредственно выше.

В другом варианте осуществления изобретения масло включает, по меньшей мере, около 95% этил эйкозапентаеноата по массе, и от около 0,2% до около 3,5% этил арахидоната по массе.

В другом варианте осуществления изобретения EPA присутствует в композиции по изобретению в количестве от около 50 мг до около 5000 мг, от около 75 мг до около 2500 мг, или от около 100 мг до около 1000 мг, например, около 75 мг, около 100 мг, около 125 мг, около 150 мг, около 175 мг, около 200 мг, около 225 мг, около 250 мг, около 275 мг, около 300 мг, около 325 мг, около 350 мг, около 375 мг, около 400 мг, около 425 мг, около 450 мг, около 475 мг, около 500 мг, около 525 мг, около 550 мг, около 575 мг, около 600 мг, около 625 мг, около 650 мг, около 675 мг, около 700 мг, около 725 мг, около 750 мг, около 775 мг, около 800 мг, около 825 мг, около 850 мг, около 875 мг, около 900 мг, около 925 мг, около 950 мг, около 975 мг, около 1000 мг, около 1025 мг, около 1050 мг, около 1075 мг, около 1100 мг, около 1025 мг, около 1050 мг, около 1075 мг, около 1200 мг, около 1225 мг, около 1250 мг, около 1275 мг, около 1300 мг, около 1325 мг, около 1350 мг, около 1375 мг, около 1400 мг, около 1425 мг, около 1450 мг, около 1475 мг, около 1500 мг, около 1525 мг, около 1550 мг, около 1575 мг, около 1600 мг, около 1625 мг, около 1650 мг, около 1675 мг, около 1700 мг, около 1725 мг, около 1750 мг, около 1775 мг, около 1800 мг, около 1825 мг, около 1850 мг, около 1875 мг, около 1900 мг, около 1925 мг, около 1950 мг, около 1975 мг, около 2000 мг, около 2025 мг, около 2050 мг, около 2075 мг, около 2100 мг, около 2125 мг, около 2150 мг, около 2175 мг, около 2200 мг, около 2225 мг, около 2250 мг, около 2275 мг, около 2300 мг, около 2325 мг, около 2350 мг, около 2375 мг, около 2400 мг, около 2425 мг, около 2450 мг, около 2475 мг или около 2500 мг.

В другом варианте осуществления композиция по изобретению присутствует в капсуле, например, капсуле, содержащей желатин. В еще одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, от около 100 мг до около 2 г такой композиции присутствует в каждой капсуле.

Терапевтические методы

В одном варианте осуществления изобретения обеспечивают способ для лечения и/или предупреждения сердечнососудистых заболеваний, включающий введение композиции или композиций, как описано в настоящем описании, пациенту, нуждающемуся в этом. В другом варианте осуществления изобретение представляет способ для лечения и/или предупреждения сердечнососудистых заболеваний, включающий совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, первой фармацевтической композиции, включающей гидрокси-производное статина, и второй фармацевтической композиции, включающей масло, как указано в настоящем описании. Термины "совместное введение" и "ко-введение" в настоящем описании включают введение двух или более композиций, как части определенной схемы введения, когда композиции вводят последовательно, практически одновременно или отдельно.

Термин "сердечнососудистое заболевание" в настоящем описании относится к любому заболеванию или патологическому состоянию сердца или кровеносных сосудов (т.е. артерий и вен) или любого их симптома. Неограничивающие примеры сердечнососудистых заболеваний включают гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную дислипидемию, ишемическую болезнь сердца, сосудистые заболевания, удар, атеросклероз, аритмию, гипертонию, инфаркт миокарда и другие сердечнососудистые события.

Термин "лечение" в отношении данного заболевания и расстройства включает, но не ограничивается, ингибирование заболевания или расстройства, например, остановку развития заболевания или расстройства; облегчение заболевания или расстройства, например, вызывая обратное развитие заболевания или расстройства; или облегчение состояния, вызванного или возникающего в результате заболевания или расстройства, например, облегчения, предотвращения или лечения симптомов заболевания или расстройства. Термин "предупреждение" в отношении заданного заболевания или расстройства обозначает: предотвращение развития заболевания, если ничего не развилось, предотвращение заболевания или расстройства от развития у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию или расстройству, но которому еще не был поставлен диагноз расстройства или заболевания, и/или предупреждение развития заболевания/расстройства, если уже существует.

В одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение представляет способ лечения липидов крови, включающий введение пациенту или группе пациентов, нуждающимся в этом, фармацевтической композиции или композиций, как описано в настоящем описании. В другом варианте осуществления изобретения пациент или группа пациентов имеют гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную дислипидемию и/или очень высокий уровень триглицеридов.

В другом варианте осуществления изобретения пациент или группа пациентов, получающие лечение, имеют исходный уровень триглицеридов (или среднее или медиану базального уровня триглицеридов в случае группы пациентов), после еды или натощак от около 200 мг/дл до около 500 мг/дл. В другом варианте осуществления изобретения пациент или группа пациентов имеют исходный уровень Хс-ЛПНП (или среднее или медиану исходного уровня Хс-ЛПНП), несмотря на терапию статинами от около 40 мг/дл до около 100 мг/дл.

В другом варианте осуществления изобретения пациент или группа пациентов, получающие лечение в соответствии со способами изобретения, имеют индекс массы тела (ИМТ или средний ИМТ) не более чем около 45 кг/м2.

В одном варианте осуществления изобретения пациент или группы пациентов, получающие лечение в соответствии со способами изобретения, имеют натощак исходный абсолютный уровень в плазме свободных общих жирных кислот (или их среднее) не более чем около 300 нмоль/мл, не более чем около 250 нмоль/мл, не более чем около 200 нмоль/мл, не более чем около 150 нмоль/мл, не более чем около 100 нмоль/мл, или не более чем около 50 нмоль/мл.

В другом варианте осуществления изобретения пациент или группа пациентов, получающие лечение в соответствии со способами по изобретению, имеют натощак исходный абсолютный уровень в плазме свободных EPA (или его среднего в случае группы пациентов) не более чем около 0,70 нмоль/мл, не более чем около 0,65 нмоль/мл, не более чем около 0,60 нмоль/мл, не более чем около 0,55 нмоль/мл, не более чем около 0,50 нмоль/мл, не более чем около 0,45 нмоль/мл, или не более чем около 0,40 нмоль/мл. В другом варианте осуществления изобретения пациент или группа пациентов, получающие лечение в соответствии со способами по изобретению, имеют натощак исходный уровень в плазме (или его среднее) свободных EPA, выраженный как процент от общего количества свободных жирных кислот, не более чем около 3%, не более чем около 2,5%, не более чем около 2%, не более чем около 1,5%, не более чем около 1%, не более чем около 0,75%, не более чем около 0,5%, не более чем около 0,25%, не более чем около 0,2% или не более чем около 0,15%. В одном таком варианте осуществления изобретения уровень свободных EPA в плазме и/или уровень общих жирных кислот определяют перед началом лечения.

В другом варианте осуществления изобретения пациент или группа пациентов, получающие лечение в соответствии со способами по изобретению, имеют натощак исходный абсолютный уровень свободных ЕРА в плазме (или их среднее) не более чем около 1 нмоль/мл, не более чем около 0,75 нмоль/мл, не более чем около 0,50 нмоль/мл, не более чем около 0,4 нмоль/мл, не более чем около 0,35 нмоль/мл, или не более чем около 0,30 нмоль/мл.

В другом варианте осуществления изобретения пациент или группа пациентов, получающие лечение в соответствии со способами по изобретению, имеют натощак исходный уровень EPA в плазме, сыворотке или мембранах эритроцитов не более чем около 150 мкг/мл, не более чем около 125 мкг/мл, не более чем 100 мкг/мл, не более чем около 95 мкг/мл, не более чем около 75 мкг/мл, не более чем около 60 мкг/мл, не более чем около 50 мкг/мл, не более чем около 40 мкг/мл, не более чем около 30 мкг/мл, или не более чем около 25 мкг/мл.

В другом варианте осуществления изобретения способы по настоящему изобретению включают стадию измерения у пациента (или среднего группы пациентов) исходного профиля липидов перед началом лечения. В другом варианте осуществления изобретения способы по изобретению включают стадию определения пациента или группы пациентов, имеющих одно или более из следующего: исходное значение Хс не-ЛПВП- (или среднее значение) от около 200 мг/дл до около 400 мг/дл, например, по меньшей мере, около 210 мг/дл, по меньшей мере, около 220 мг/дл, по меньшей мере, около 230 мг/дл, по меньшей мере около 240 мг/дл, по меньшей мере, около 250 мг/дл, по меньшей мере, около 260 мг/дл, по меньшей мере, около 270 мг/дл, по меньшей мере, около 280 мг/дл, по меньшей мере, около 290 мг/дл, или, по меньшей мере, около 300 мг/дл; исходный уровень общего холестерина (или среднее значение) от около 250 мг/дл до около 400 мг/дл, например, по меньшей мере, около 260 мг/дл, по меньшей мере, около 270 мг/дл, по меньшей мере, около 280 мг/дл или, по меньшей мере, около 290 мг/дл; исходный уровень Хс-ЛОНП (или среднее значение) от около 140 мг/дл до около 200 мг/дл, например, по меньшей мере, около 150 мг/дл, по меньшей мере, около 160 мг/дл, по меньшей мере, около 170 мг/дл, по меньшей мере, около 180 мг/дл или, по меньшей мере, около 190 мг/дл; исходный уровень Хс-ЛПВП (или среднее значение) от около 10 до около 100 мг/дл, например, не более чем около 90 мг/дл, не более чем около 80 мг/дл, не более чем около 70 мг/дл, не более чем около 60 мг/дл, не более чем около 60 мг/дл, не более чем около 50 мг/дл, не более чем около 40 мг/дл, не более чем около 35 мг/дл, не более чем около 30 мг/дл, не более чем около 25 мг/дл, не более чем около 20 мг/дл, или не более чем около 15 мг/дл; и/или исходный уровень Хс-ЛПНП (или среднее значение) от около 30 до около 300 мг/дл, например, не менее чем около 40 мг/дл, не менее чем около 50 мг/дл, не менее чем около 60 мг/дл, не менее чем около 70 мг/дл, не менее чем около 90 мг/дл или не менее чем около 90 мг/дл.

В связанном варианте осуществления изобретения при лечении в соответствии с настоящим изобретением, например, в течение периода от около 1 до около 200 недель, от около 1 до около 100 недель, от около 1 до около 80 недель, от около 1 до около 50 недель, от около 1 до около 40 недель, от около 1 до около 20 недель, от около 1 до около 15 недель, от около 1 до около 12 недель, от около 1 до около 10 недель, от около 1 до около 5 недель, от около 1 до около 2 недель или около 1 недели, у пациента или группы пациентов проявляются один или более из следующих результатов:

(a) снижение уровня триглицеридов по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(b) снижение уровня Apo B по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(c) повышение уровня Хс-ЛПВП по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(d) отсутствие повышения уровня Хс-ЛПНП по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(e) снижение уровня Хс-ЛПНП по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(f) снижение уровня Хс не-ЛПВП по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(g) снижение уровня ЛОНП по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(h) увеличение уровня apo A-I по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(i) увеличение соотношения apo A-I/apo B по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(j) снижение уровня липопротеина a по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(k) снижение количества частиц ЛПНП по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(l) снижение размера ЛПНП по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(m) снижение остаточных частиц холестерина по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(n) снижение окисленных ЛПНП по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(o) снижение глюкозы плазмы натощак (ГПН) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(p) снижение гемоглобина Alc (HbAlc) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(q) снижение показателей гомеостатической модели инсулинорезистентности по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(r) снижение фосфолипазы А2, ассоциированной с липопротеином, по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(s) снижение внутриклеточных молекул адгезии-1 по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(t) снижение интерлейкина-2 по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(u) снижение ингибитора активатора плазминогена-1 по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(v) снижение высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(w) повышение EPA фосфолипидов сыворотки по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(x) повышение ЕРА мембран эритроцитов по сравнению с исходным или контролем плацебо;

и/или

(y) снижение или увеличение одного или более из содержания в фосфолипидах сыворотки и/или в эритроцитах докозагексаеновой кислоты (DHA), докозапентаеновой кислоты (DP A), арахидоновой кислоты (AA), пальмитиновой кислоты (PA), стеридоновой кислоты (SA) или олеиновой кислоты (OA) по сравнению с исходным или контролем плацебо.

В одном варианте осуществления изобретения способы по настоящему изобретению включают измерение исходного уровня одного или более маркеров, указанных в (a)-(y) выше перед введением пациенту или группе пациентов. В другом варианте осуществления изобретении способы включают введение композиции, как описано в настоящем изобретении, пациенту после того, как у пациента определены исходные уровни одного или более маркеров, указанных в (a)-(y), и впоследствии проведение дополнительных измерений указанного одного или более маркеров.

В другом варианте осуществления изобретения при лечении композицией по настоящему изобретению, например, в течение периода от около 1 до около 200 недель, от около 1 до около 100 недель, от около 1 до около 80 недель, от около 1 до около 50 недель, от около 1 до около 40 недель, от около 1 до около 20 недель, от около 1 до около 15 недель, от около 1 до около 12 недель, от около 1 до около 10 недель, от около 1 до около 5 недель, от около 1 до около 2 недель или около 1 недели, у пациента или группы пациентов проявлялись любые 2 или более из, любые 3 или более из, любые 4 или более из, любые 5 или более из, любые 6 или более из, любые 7 или более из, любые 8 или более из, любые 9 или более из, любые 10 или более из, любые 11 или более из, любые 12 или более из, любые 13 или более из, любые 14 или более из, любые 15 или более из, любые 16 или более из, любые 17 или более из, любые 18 или более из, любые 19 или более из, любые 20 или более из, любые 21 или более из, любые 22 или более из, любые 23 или более, любые 24 или более, или все 25 результатов (a)-(y), описанных непосредственно выше.

В другом варианте осуществления изобретения при лечении композицией по настоящему изобретению у пациента или группы пациентов проявляется один или более из следующих результатов:

(a) снижение уровня триглицеридов на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, по меньшей мере, около 55% или, по меньшей мере, около 75% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(b) менее чем 30% увеличение, менее чем 20% увеличение, менее чем 10% увеличение, менее чем 5% увеличение или отсутствие повышения уровня Хс не-ЛПВП или снижение уровня Хс не-ЛПВП на, по меньшей мере, около 1%, по меньшей мере, около 3%, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, по меньшей мере, около 55% или, по меньшей мере, около 75% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(c) повышение уровня Хс ЛПВП на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, по меньшей мере, около 55% или, по меньшей мере, около 75% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(d) менее чем 30% увеличение, менее чем 20% увеличение, менее чем 10% увеличение, менее чем 5% увеличение или отсутствие повышения уровня Хс ЛПНП или снижение уровня Хс ЛПНП на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, по меньшей мере, около 55%, по меньшей мере, около 55% или, по меньшей мере, около 75% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(e) снижение уровня Apo B на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%), по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, по меньшей мере, около 55% или, по меньшей мере, около 75% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(f) снижение уровня ЛОНП на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(g) повышение уровня apo A-I на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменения или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(h) повышение соотношения apo A-I/apo B на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(i) снижение уровня липопротеина (a) на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%o, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(j) снижение среднего количества частиц ЛПНП на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около, 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(k) увеличение среднего размера частиц ЛПНП на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(l) уменьшение остаточных частиц холестерина на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(m) снижение окисленных ЛПНП на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(n) снижение глюкозы плазмы натощак (ГПН) на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(o) снижение гемоглобина Alc (HbAlc) на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, или, по меньшей мере, около 50% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(p) снижение показателей гомеостатической модели инсулинорезистентности на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%0, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(q) снижение фосфолипазы А2, ассоциированной с липопротеином, на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(r) снижение внутриклеточных молекул адгезии-1 на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(s) снижение интерлейкина-2 на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей, мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(t) снижение ингибитора активатора плазминогена-1 на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(u) снижение высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP) на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(v) повышение EPA фосфолипидов сыворотки на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, по меньшей мере, около 100%, по меньшей мере, около 200% или, по меньшей мере, около 400% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(w) повышение ЕРА фосфолипидов сыворотки и/или мембран эритроцитов на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, по меньшей мере, около 100%, по меньшей мере, около 200%, или, по меньшей мере, около 400% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;

(x) снижение или увеличение одного или более из DHA, DPA, AA, PA и/или OA фосфолипидов сыворотки и/или эритроцитов на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, по меньшей мере, около 55% или, по меньшей мере, около 75% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо; и/или

(y) снижение общего холестерина на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%», по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%», по меньшей мере, около 50%, по меньшей мере, около 55% или, по меньшей мере, около 75% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным.

В одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение включает измерение исходных уровней одного или более маркеров, указанных в (a)-(y) перед введением пациенту или группе пациентов. В другом варианте осуществления изобретения способы включают введение композиции, как описано в настоящем описании, пациенту после определения исходного уровня одного или более маркеров, указанных в (a)-(y), и впоследствии получения второго измерения одного или более маркеров, которые измеряли исходно, для сравнения с ними.

В другом варианте осуществления изобретения при лечении композицией по настоящему изобретению, например в течение периода от около 1 до около 200 недель, от около 1 до около 100 недель, от около 1 до около 80 недель, от около 1 до около 50 недель, от около 1 до около 40 недель, от около 1 до около 20 недель, от около 1 до около 15 недель, от около 1 до около 12 недель, от около 1 до около 10 недель, от около 1 до около 5 недель, от около 1 до около 2 недель или около 1 недели, у пациента или группы пациентов имеют место любые 2 или более из, любые 3 или более из, любые 4 или более из, любые 5 или более из, любые 6 или более из, любые 7 или более из, любые 8 или более из, любые 9 или более из, любые 10 или более из, любые 11 или более из, любые 12 или более из, любые 13 или более из, любые 14 или более из, любые 15 или более из, любые 16 или более из, любые 17 или более из, любые 18 или более из, любые 19 или более из, любые 20 или более из, любые 21 или более из, любые 22 или более из, любые 23 или более из, любые 24 или более из, или все 25 или более из исходов (a)-(y), описанных непосредственно выше.

Параметры (a)-(y) могут быть измерены в соответствии с любой клинически приемлемой методологией. Например, триглицериды, общий холестерин, Хс ЛПВП и сахар крови натощак могут быть взяты из сыворотки и проанализированы с использованием стандартных фотометрических методик. Тг ЛОНП, Хс ЛПНП и Хс ЛОНП могут быть рассчитаны или определены с использованием фракционирования липопротеинов сыворотки путем препаративного ультрацентрифугирования и последующего количественного анализа посредством рефрактометрии или путем методики аналитического ультрацентрифугирования. Apo Al, Apo B и hsCRP могут быть определены из сыворотки с использованием стандартных нефелометрических методик. Липопротеин (a) может быть определен из сыворотки с использованием методик турбодиметрического иммуноанализа. Количество частиц ЛПНП и размер частиц могут быть определены с использованием ядерно-магнитно резонансной (ЯМР) спектрометрии. Остаточные липопротеины и ЛПНП-фосфолипаза A2 могут быть определены из ЭДТА плазмы или сыворотки, соответственно, с использованием методик ферментативной иммуносепарации. Уровни окисленных ЛПНП, внутриклеточных молекул адгезии-1 и интерлейкина-2 могут быть определены из сыворотки с использованием стандартных методик ферментативного иммуноанализа. Такие методики описаны подробно в стандартных руководствах, например Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company.

В одном варианте осуществления изобретения пациент или группа пациентов голодали в течение до 12 часов перед сбором образцов крови, например, около 10 часов.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет способ лечения или предупреждения первичной гиперхолестеринемии и/или смешанной дислипидемии (Типы IIa и IIb по Фредериксону) у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту одной или более композиций, как описано в настоящем описании. В связанном варианте осуществления настоящее изобретение представляет способ снижения уровня триглицеридов у пациента или пациентов, когда монотерапия статином или ниацином с длительным высвобождением расценивается неадекватной (гиперлипидемия типа IV по Фредериксону).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет способ лечения или предупреждения риска повторного нефатального инфаркта миокарда у пациента с инфарктом миокарда в анамнезе, включающий введение пациенту одной или более композиций, как описано в настоящем описании.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет способ лечения, замедления прогрессирования или обеспечения обратного развития атеросклероза у пациента, нуждающегося в этом, одной или более композициями, как описано в настоящем описании.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет способ ингибирования окисления липопротеинов у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, одной или более композиций, как описано в настоящем описании.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет способ захвата свободных радикалов у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, одной или более композиций, как описано в настоящем описании.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет способ ингибирования хелатирования ионов металлов липопротеинов у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, одной или более композиций, как описано в настоящем описании.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет способ лечения или предупреждения очень высоких уровней триглицеридов сыворотки (например, гиперлипидемии типов IV и V) у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту одной или более композиций, как описано в настоящем описании.

В одном варианте осуществления композицию по изобретению вводят пациенту в количестве, достаточном для обеспечения суточной дозы этил-эйкозапентаеноата от около 1 мг до около 10000 мг, от около 25 до около 5000 мг, от около 50 до около 3000 мг, от около 75 мг до около 2500 мг или от около 100 мг до около 1000 мг, например, около 75 мг, около 100 мг, около 125 мг, около 150 мг, около 175 мг, около 200 мг, около 225 мг, около 250 мг, около 275 мг, около 300 мг, около 325 мг, около 350 мг, около 375 мг, около 400 мг, около 425 мг, около 450 мг, около 475 мг, около 500 мг, около 525 мг, около 550 мг, около 575 мг, около 600 мг, около 625 мг, около 650 мг, около 675 мг, около 700 мг, около 725 мг, около 750 мг, около 775 мг, около 800 мг, около 825 мг, около 850 мг, около 875 мг, около 900 мг, около 925 мг, около 950 мг, около 975 мг, около 1000 мг, около 1025 мг, около 1050 мг, около 1075 мг, около 1100 мг, около 1025 мг, около 1050 мг, около 1075 мг, около 1200 мг, около 1225 мг, около 1250 мг, около 1275 мг, около 1300 мг, около 1325 мг, около 1350 мг, около 1375 мг, около 1400 мг, около 1425 мг, около 1450 мг, около 1475 мг, около 1500 мг, около 1525 мг, около 1550 мг, около 1575 мг, около 1600 мг, около 1625 мг, около 1650 мг, около 1675 мг, около 1700 мг, около 1725 мг, около 1750 мг, около 1775 мг, около 1800 мг, около 1825 мг, около 1850 мг, около 1875 мг, около 1900 мг, около 1925 мг, около 1950 мг, около 1975 мг, около 2000 мг, около 2025 мг, около 2050 мг, около 2075 мг, около 2100 мг, около 2125 мг, около 2150 мг, около 2175 мг, около 2200 мг, около 2225 мг, около 2250 мг, около 2275 мг, около 2300 мг, около 2325 мг, около 2350 мг, около 2375 мг, около 2400 мг, около 2425 мг, около 2450 мг, около 2475 мг или около 2500 мг.

В другом варианте осуществления композицию по изобретению вводят пациенту в количестве, достаточном для обеспечения суточной дозы гидрокси-производного статина от около 0,01 мг до около 500 мг, от около 0,1 мг до около 250 мг, или от около 1 мг до около 100 мг, например от около 1 мг до около 5 мг, около 10 мг, около 15 мг, около 20 мг, около 25 мг, около 30 мг, около 35 мг, около 40 мг, около 45 мг, около 50 мг, около 60 мг, около 70 мг, около 80 мг, около 90 мг, около 100 мг, около 125 мг, около 150 мг, около 175 мг, около 200 мг, около 225 мг, около 250 мг, около 275 мг, около 300 мг, около 325 мг, около 350 мг, около 375 мг, около 400 мг, около 425 мг, около 450 мг, около 475 мг, или около 500 мг.

В другом варианте осуществления изобретения, любые способы, описанные в настоящем описании, используются в лечении пациента или пациентов, которые получают традиционную западную диету. В одном варианте осуществления изобретения способы по изобретению включают стадию определения пациента, как потребителя западного питания или потребителя рационального питания, и затем лечения пациента, если пациент расценивается как потребитель западной диеты. Термин "западная диета" в настоящем описании относится, в общем, к обычной диете, состоящей из, по процентному отношению общих калорий, от около 45% до около 50% углеводов, от около 35% до около 40% жира, и от около 10% до около 15% белка. Западная диета может альтернативно или дополнительно быть охарактеризована относительно высоким потреблением красного и обработанного мяса, сладостей, очищенных злаков и десертов, например, более чем 50%, более чем 60% или более чем 70% общей калорийности поступает из указанных источников.

В другом варианте осуществления изобретения, любые способы, описанные в настоящем описании, используют в лечении пациента или пациентов, которые потребляют менее чем (фактически или в среднем) около 150 г, менее чем около 125 г, менее чем около 100 г, менее чем около 75 г, менее чем около 50 г, менее чем около 45 г, менее чем около 40 г, менее чем около 35 г, менее чем около 30 г, менее чем около 25 г, менее чем около 20 г или менее чем около 15 г рыбы в сутки.

В другом варианте осуществления изобретения любые способы, описанные в настоящем описании, используют в лечении пациента или пациентов, которые потребляют менее чем (фактически или в среднем) около 10 г, менее чем около 9 г, менее чем около 8 г, менее чем около 7 г, менее чем около 6 г, менее чем около 5 г, менее чем около 4 г, менее чем около 3 г, менее чем около 2 г в сутки омега-3 жирных кислот из пищевых источников.

В другом варианте осуществления изобретения любой из способов, описанных в настоящем описании, используют в лечении пациента или пациентов, которые потребляют менее чем (фактически или в среднем) около 2,5 г, менее чем около 2 г, менее чем около 1,5 г, менее чем около 1 г, менее чем около 0,5 г, менее чем около 0,25 г, или менее чем около 0,2 г в сутки EPA и DHA или их производных из пищевых источников.

В одном варианте осуществления изобретения композицию, описанную в настоящем описании, вводят пациенту один или два раза в сутки. В другом варианте осуществления изобретения 1, 2, 3 или 4 капсулы, каждая содержащая от около 500 мг до около 1 г композиции, как описано в настоящем описании, вводят пациенту ежедневно. В другом варианте осуществления изобретения 1 или 2 капсулы, каждая содержащая около 1 г композиции, как описано в настоящем описании, дают пациенту утром, например между около 5 утра и около 11 утра, и 1 или 2 капсулы, содержащие каждая около 1 г композиции, как описано в настоящем описании, дают пациенту вечером, например, между около 5 вечера и около 11 вечера.

В другом варианте осуществления изобретения композиции, применимые в соответствии со способами по изобретению, вводят орально. Термины "вводимые орально" или "оральное введение" в настоящем описании включают любую форму доставки терапевтического средства или его композиции пациенту, где средство или композицию помещают в полость рта пациента, проглатывается ли средство или композиция или нет. Следовательно, "оральное введение" включает буккальное и сублингвальное, а также пищеводное введение. В одном варианте осуществления изобретения композиция присутствует в капсуле, например мягкой желатиновой капсуле.

Композиция для применения в соответствии с изобретением, может быть рецептирована в виде разовой дозы или множества доз. Термины "стандартная лекарственная форма” или "разовая дозировка" в настоящем описании относятся к части фармацевтической композиции, которая содержит количество терапевтического средства, подходящее для разового эффекта для обеспечения терапевтического эффекта. Такие стандартные лекарственные формы можно вводить от одной до множества (т.е. от 1 до около 10, от 1 до 8, от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 2) раз в сутки, или столько раз, сколько необходимо для получения терапевтического ответа.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет применение любой композиции, описанной в настоящем описании, для лечения от умеренной до выраженной гипертриглицеридемии у пациента, нуждающегося в этом, включающее: обеспечение пациента, имеющего базальный уровень триглицеридов натощак от около 500 мг/дл до около 1500 мг/дл и введение пациенту фармацевтической композиции, как описано в настоящем описании. В одном варианте осуществления изобретения композиция включает от около 1 г до около 4 г этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты, где композиция практически не содержит докозагексаеновой кислоты.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Эксперимент проводили для исследования EPA, DHA, EPA + DHA с и без определенных статинов и производных статинов (например, аторвастатин, розувастатин, симвастатин и гидроксиаторвастатин) в моделях мембран, обогащенных PUFA и холестерином в степени, которая воспроизводит заболевание или высокий риск СС состояний (т.е. гиперхолестеринемия).

EPA и DHA исследовали отдельно в фиксированной концентрации 10,0 мкМ или в комбинации 5,65 мкМ и 4,35 мкМ (EPA и DHA, соответственно), что является молярным соотношением 1,3:1. Отдельные и комбинированные эффекты таких средств на образование перекисей липидов (LOOH) исследовали в молярных соотношениях холестерина к фосфолипидам (C/P) 0,5:1, 1,0:1 и 1.5:1. Уровни гидроперекисей липидов также измеряли для EPA, DPH и EPA/DPH в мембранах, обогащенных холестерином, полученных в отсутствие и в присутствии статина.

1,2-дилинолеил-3-sn-фосфатидилхолин (DLPC) получали от Avanti Polar Lipids (Alabaster, AL) и хранили в хлороформе (25 мг/мл) при -80°C до применения. Холестерин получали и хранили в хлороформе (10 мг/мл) при -20°C. Реагент CHOD-йодид краситель (запас) получали в соответствии с методикой, модифицированной от El-Saadani et al. (El-Saadani M, Esterbauer H, El-Sayed M, Goher M, Nassar AY, Jurgens G. A spectrophotometric assay for lipid peroxides in serum lipoproteins using commercially available reagent. J Lipid Res 1989;30:627-30), состоящий из 0,2 M K2HPО4, 0,12 M KI, 0,15 мМ NaN3, 10 мкМ молибдата аммония, и 0,1 г/л хлорида бензалкония. Перед использованием в эксперименте реагент CHOD активировали добавлением 24 мкМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), 20 мкМ бутилированного гидрокситолуола (BHT), и 0,2% Triton X-100. Статин получали в этаноле непосредственно перед использованием в эксперименте и добавляли вместе с компонентами липидами, содержащими фиксированные количества EPA, DPH или EPA/DPH, в эквимолярных уровнях. Соединения и липиды добавляли в комбинации во время получения образца мембран для обеспечения полного включения в липидные бислои.

Образцы мембран, состоящие из DLPC ± холестерин с молярными с соотношениями холестерина к фосфолипидам (C/P), варьирующимся от 0,5 до 1,5, получали, как указано далее. Компоненты липидов (в хлороформе) переносили в 13×100 мм тестируемые пробирки и сушили в постоянном потоке газообразного азота при перемешивании вортексом. Липид сушили совместно с EPA, DPH или EPA/DPH, полученными в отсутствие или в присутствии статина в эквимолярных количествах.

Остаточный растворитель удаляли сушкой в течение минимум 3 ч в вакууме. После сушки каждый мембранный образец ресуспендировали в дифракционном буфере (0,5 мМ HEPES, 154 мM NaCl, pH 7,3) для получения конечной концентрации фосфолипидов 1,0 мг/мл. Многослойные пузырьки (MLV) образовывались путем перемешивания вортексом в течение 3 минут при температуре окружающей среды. Bangham AD, Standish MM, Watkins JC. Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids. J Mol Biol 1965;13:238-52. Непосредственно после получения исходных MLV аликвоты каждого мембранного образца получают для анализа исходного (0 ч) перекисного окисления.

Все образцы липидных мембран подвергали зависимому от времени автоокислению путем инкубации при 37°C в незакрытой, встряхиваемой водяной бане. Небольшие аликвоты каждого образца удаляли с интервалами 24 ч и смешивали с 1,0 мл активного реагента CHOD-йодистого красителя. Для обеспечения спектрофотометрических значений с оптимальным диапазоном поглощения, объемные образцы, полученные для измерения образования перекисей липидов, регулировали по протяженности перекисного окисления и диапазона между 100 и 10 мкл. Тестируемые образцы непосредственно покрывали фольгой и инкубировали при комнатной температуре в течение >4 ч в отсутствие света. Поглощение измеряли относительно контроля CHOD при 365 нм с использованием спектрофотометра Beckman DU-640.

CHOD колориметрический анализ основан на окислении йодида (I) гидроперекисями липидов (LOOH) и протекает в соответствии со следующей схемой реакции:

LOOH + 2Н+ + 3I-→ LOH + H2O + I3-

Количество аниона трийодида (I3-), высвобожденного в указанной реакции, является четко пропорциональным количеству гидроперекисей липидов, присутствующих в образце мембран. Значение молярной поглощаемости (ε) I3- составило 2,46×104M-1см-1 при 365 нм.

Как показано на фиг.1, EPA, DHA и EPA/DHA плюс гидроксиаторвастатин проявляли достоверно более низкое образование гидроперекисей липидов по сравнению с контролем.

Как показано на фиг.2, EPA плюс гидроксиаторвастатин проявляли достоверно более низкое образование гидроперекисей липидов по сравнению с EPA + аторвастатин, EPA + симвастатин или EPA + розувастатин.

Как показано на фиг.3, DHA плюс гидроксиаторвастатин проявляли достоверно более низкое образование гидроперекисей липидов по сравнению с DHA + аторвастатин, DHA + симвастатин или DHA + розувастатин.

Как показано на фиг.4, EPA/DHA плюс гидроксиаторвастатин проявляли достоверно более низкое образование гидроперекисей липидов чем EPA DHA плюс аторвастатин.

Как показано на фиг.5, EPA, DHA и EPA/DHA плюс гидроксиаторвастатин или розувастатин проявляли достоверно более низкое образование гидроперекисей липидов по сравнению с контролем.

Похожие патенты RU2758369C2

название год авторы номер документа
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПОНИЖЕНИЯ УРОВНЯ ТРИГЛИЦЕРИДОВ БЕЗ ПОВЫШЕНИЯ УРОВНЯ ХС-ЛПНП У СУБЪЕКТА, ПОЛУЧАЮЩЕГО СОПУТСТВУЮЩУЮ ТЕРАПИЮ 2010
  • Остерлох Ян
  • Уикер Пьер
  • Бракман Рене
  • Сони Пареш
  • Манку Мехар
RU2519043C2
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ 2011
  • Роу, Джонатан
RU2728825C2
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ 2011
  • Роу Джонатан
RU2606853C2
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИИ 2013
  • Манку Мехар
  • Остерлох Ян
  • Уикер Пьер
  • Бракман Рене
  • Сони Пареш
RU2686315C2
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИИ 2010
  • Манку Мехар
  • Остерлох Ян
  • Уикер Пьер
  • Бракман Рене
  • Сони Пареш
RU2505292C2
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИИ 2019
  • Манку, Мехар
  • Остерлох, Ян
  • Уикер, Пьер
  • Бракман, Рене
  • Сони, Пареш
RU2797547C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЕРА И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЕ СРЕДСТВО, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ 2013
  • Манку Мехар
  • Роу Джонатан
RU2648826C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЕРА И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЕ СРЕДСТВО, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ 2010
  • Манку Мехар
  • Роу Джонатан
RU2624506C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ EPA И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЕ СРЕДСТВО, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ 2017
  • Манку Мехар
  • Роу Джонатан
RU2746945C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЕРА И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЕ СРЕДСТВО, И СПОСОБ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ 2010
  • Манку Мехар
  • Роу Джонатан
RU2489145C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 758 369 C2

Реферат патента 2021 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ОМЕГА-3 ЖИРНУЮ КИСЛОТУ И ГИДРОКСИПРОИЗВОДНОЕ СТАТИНА, И СПОСОБЫ ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ

Группа изобретений относится к лечению сердечно-сосудистых заболеваний. Фармацевтическая композиция для перорального введения для снижения гидроперекисей липидов в клеточных мембранах включает 2,5-100 мг гидроксипроизводного аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли и масло, включающее омега-3 жирную кислоту, при этом омега-3 жирная кислота включает по меньшей мере 95 масс.% этилэйкозапентаеноата от всех присутствующих жирных кислот или по меньшей мере 95 масс.% этилдокозагексаеноата от всех присутствующих жирных кислот. Также раскрыты капсула для снижения гидроперекисей липидов в клеточных мембранах и способ снижения гидроперекисей липидов в клеточных мембранах у субъекта. Группа изобретений обеспечивает низкое образование гидроперекисей липидов в клеточных мембранах. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 9 ил., 1 пр.

Формула изобретения RU 2 758 369 C2

1. Фармацевтическая композиция для перорального введения для снижения гидроперекисей липидов в клеточных мембранах, включающая (a) от 2,5 мг до 100 мг гидроксипроизводного аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли и (b) масло, включающее омега-3 жирную кислоту, при этом омега-3 жирная кислота включает по меньшей мере 95 масс.% этилэйкозапентаеноата от всех присутствующих жирных кислот или по меньшей мере 95 масс.% этилдокозагексаеноата от всех присутствующих жирных кислот.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где масло включает по меньшей мере 95 масс.% этилэйкозапентаеноата.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где масло включает по меньшей мере 95 масс.% этилдокозагексаеновой кислоты.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где масло включает этилэйкозапентаеноат и этилдокозагексаеновую кислоту.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где гидроксипроизводное аторвастатина выбирают из орто- или пара-гидроксиаторвастатина и его фармацевтически приемлемых солей.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где гидроксипроизводное аторвастатина или его фармацевтически приемлемую соль выбирают из o-гидроксиаторвастатина, п-гидроксиаторвастатина, п-гидроксиаторвастатина кальция, п-гидроксиаторвастатина динатрия, o-гидроксиаторвастатина кальция, o-гидроксиаторвастатина лактона, o-гидроксиаторвастатин-d5 кальция, o-гидроксиаторвастатин-d5 динатрия, o-гидроксиаторвастатин-d5 лактона, 2-гидроксиаторвастатина бинатрия, п-гидроксиаторвастатина лактона, п-гидроксиаторвастатин-d5 кальция, п-гидроксиаторвастатин-d5 лактона и 4-гидроксиаторвастатина бинатрия.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно включающая токоферол в количестве от около 0,1 масс.% до около 0,3 масс.%.

8. Капсула для снижения гидроперекисей липидов в клеточных мембранах, включающая фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-7.

9. Капсула по п. 8, в которой содержится от около 0,5 г до около 2 г фармацевтической композиции.

10. Способ снижения гидроперекисей липидов в клеточных мембранах у субъекта, нуждающегося в этом, включающий пероральное введение пациенту композиции, включающей (a) от 2,5 мг до 100 мг гидроксипроизводного аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли и (b) масло, включающее омега-3 жирную кислоту, включающую по меньшей мере 95 масс.% этилэйкозапентаеноата от всех присутствующих жирных кислот или по меньшей мере 95 масс.% этилдокозагексаеноата от все присутствующих жирных кислот.

11. Способ по п. 10, где масло включает по меньшей мере 95 масс.% этилэйкозапентаеноата.

12. Способ по п. 10, где масло включает по меньшей мере 95 масс.% этилдокозагексаеновой кислоты.

13. Способ по п. 10, где гидроксипроизводное аторвастатина или его фармацевтически приемлемую соль выбирают из орто- или пара-гидроксиаторвастатина и его фармацевтически приемлемых солей.

14. Способ по п. 10, где гидроксипроизводное аторвастатина или его фармацевтически приемлемую соль выбирают из o-гидроксиаторвастатина, п-гидроксиаторвастатина, п-гидроксиаторвастатина кальция, п-гидроксиаторвастатина динатрия, o-гидроксиаторвастатина кальция, o-гидроксиаторвастатина лактона, o-гидроксиаторвастатин-d5 кальция, o-гидроксиаторвастатин-d5 динатрия, o-гидроксиаторвастатин-d5 лактона, 2-гидроксиаторвастатина бинатрия, п-гидроксиаторвастатина лактона, п-гидроксиаторвастатин-d5 кальция, п-гидроксиаторвастатин-d5 лактона и 4-гидроксиаторвастатина бинатрия.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2021 года RU2758369C2

СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ЛИПИДКОРРИГИРУЮЩИМИ, ГИПОКОАГУЛЯЦИОННЫМИ И АНТИОКСИДАНТНЫМИ СВОЙСТВАМИ 2005
  • Касьянов Сергей Павлович
  • Новгородцева Татьяна Павловна
  • Бочаров Лев Николаевич
  • Акулин Валерий Николаевич
  • Блинов Юрий Григорьевич
  • Якуш Евгений Валентинович
  • Виткина Татьяна Исааковна
  • Янькова Вера Иннокентьевна
RU2302248C2
US 2006211763 A1, 21.09.2006
US 2007104779 A1, 10.05.2007
Lins R.L
et
al
Pharmacokinetics of atorvastatin and its metabolites after single and multiple dosing in hypercholesterrolaemic haemodialysis patients // Nwphrol Dial Transplant, 18, 2003, р.967-976.

RU 2 758 369 C2

Авторы

Роу Джонатан

Даты

2021-10-28Публикация

2010-09-23Подача