СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СПАЗМАТИЧЕСКОГО КАШЛЯ ПРИ КОКЛЮШНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ Российский патент 2020 года по МПК A61K31/58 A61P11/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно педиатрии и может быть использовано для лечения спазматического кашля при коклюше у детей.

- острое инфекционное заболевание преимущественно детского возраста, возбудителем которого является грамотрицательная палочка Bordetella pertussis. Он характеризуется циклическим течением и приступообразным спазматическим кашлем (Коротаева А.И., Бабичева С.А. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология. С.-П. Спецлит. 2006 г. С. 509).

Главная особенность коклюша, на которую указывают многие авторы, обуславливающая широкое повсеместное распространение заболевания - это восприимчивость человека к инфекции в любом возрасте, начиная с первых дней жизни. В литературе описаны случаи заболевания начиная с 1 недели жизни. При тесном семейном контакте индекс контагиозности может достигать 100%. (М.С. Захарова, В.П. Брагинская // Многотомное руководство по микробиологии, клинике и эпидемиологии инфекционных болезней / отв. ред. Н.Н. Жуков-Вережников. - М.: Медицина, 1964. - Т. 6. - С. 349-433.).

Коклюш особенно тяжело течет и дает осложнения у детей первых месяцев жизни: с коротким катаральным периодом, более длительным периодом спазматического кашля, репризами и/или приступами апноэ. Основные осложнения: пневмония и/или ателектазы (25%), судороги (3%), энцефалопатия (1%), легочная гипертензия, являющиеся нередко причиной летальных исходов (Таточенко В.К., Озерецковский Н.А. Иммунопрофилактика-2018. Справочник, 13-е издание, расширенное. М.: Боргес. 2018 г. 272 с.).

У этих больных часто гиперлейкоцитоз с цифрами 75×10⁹/л и выше, протекающий по типу лейкемоидных реакций с лейкоцитарными тромбами в легочных сосудах и развитием рефрактерной гипоксемии и легочной гипертензии, вынуждает иногда использовать методы лейкодеплеции (Rowlands Н.Е, Goldman АР, Harrington K. et al. Impact of rapid leukodepletion on the outcome of severe clinical pertussis in young infants. Pediatrics. - 2010; 126: 816-827).

Факторы высокого риска: недоношенность, задержка внутриутробного развития, патология дыхательной, сердечно-сосудистой систем и ЦНС.

Актуальность проблемы коклюша, обусловлена тем, что это самостоятельная нозологическая единица (МКБ-10 A37), представляющая собой разную по степени тяжести течения инфекцию, с одной стороны, относится к группе управляемых с помощью вакцинации заболеваний. С другой стороны, коклюш, в отсутствие иммунопрофилактики у детей первых месяцев жизни становится заболеванием, угрожающим не только здоровью, но и жизни младенцев.

Основной клинический симптом при данном заболевании - это приступообразный спазматический кашель, который имеет специфичный неконтролируемый характер. Многократные повторные приступы изматывают ребенка, существенно ухудшая качество его жизни и жизни семьи. На пике тяжелого приступа кашля возможны приступы апное, а в крайне тяжелых случаях - длительная остановка дыхания, приводящая к фатальной гипоксии. Степень тяжести болезни также определяется по количеству эпизодов спазматического кашля: легкая - 10-15 приступов за сутки; среднетяжелая - 15-25 приступов и тяжелая - 30-60 приступов в сутки.

К проблемам лечения данной категории пациентов можно отнести то, что долгое время, терапия коклюша сводилась к назначению противокашлевых и антибактериальных препаратов. Вместе с тем медикаментозная терапия коклюшной инфекции должна быть направлена на основное патогенетическое звено - на воспалительный процесс в трахеобронхиальном дереве.

Гетерогенность различных форм коклюша обусловливает отсутствие единого общепринятого стандарта лечения таких больных. Однако, используемые на сегодняшний день схемы терапии коклюша не позволяют достичь желаемого результата. Поэтому разработка эффективных способов лечения коклюшного кашля является актуальной проблемой современной медицины и педиатрии, в частности.

Проведенными исследованиями по патентной и научно-медицинской литературе найдены различные способы лечения коклюшной инфекции.

В базе данных представлено 3 патента по лечению коклюша. Особенностью первого способа (А.С. 110113, МПК А61К 31/18, опубл. 25.06.1958 г. «Способ лечения коклюша») являлось применение препарата сульфодиамина - диацетильного производного диаминодифенилсульфона, который по мнению авторов должен был снимать спазматический кашель, нормализовать картину белой крови, а также бактериостатически действовать на коклюшную палочку, снижая количество таких осложнений, как пневмония. В середине прошлого века данный способ был одной из первых попыток с помощью химиотерапии повлиять на возбудителя инфекции. Однако в силу своих фармакологических свойств изменить тяжесть и частоту приступов кашля препарат не мог.

Авторы второго способа лечения (Пат. 2145872, МПК А61К 31/18 опуб. 27.02.2000, бюл. №6 «Способ лечения коклюша у детей») предлагали у детей в возрасте от 3 лет и старше дополнительно к другим видам терапии в течение 5 дней 2 раза в сутки с интервалом 12 часов использовать ректальное введение реальдирона (интерферон альфа - 2b) в дозе от 500000 ME. Предполагалось, что этот способ терапии позволит сократить частоту и длительность приступообразного кашля и ускорит сроки выздоровления коклюшных больных, снизив частоту осложнений. Однако к существенным изменениям в течение коклюша и влияния на кашель этот способ не привел, о чем свидетельствует почти 20-летний период, прошедший с тех пор.

Другой способ (Пат. 2542377, МПК А61К 39/395, А61Р 43/00, опуб. 20.02.2015, бюл. №5 «Способ лечения коклюша у детей в возрасте до 3 лет») предлагал детям до 3 лет дополнительно 1-2 раза в день в течение 5-7 дней вводить пероральный комплексный иммуноглобулиновый препарат по 1 дозе, содержащей 300 мг белка. Авторы предполагали, что способ позволит ускорить сроки выздоровления, снизит частоту осложнений, а также улучшит исходы заболевания. В последние годы данный препарат не рассматривается в списке лекарственных средств для лечения коклюша.

Поскольку синдром коклюша связан с воспалительным процессом в слизистой бронхов, напрашивалось использование препаратов с противовоспалительными свойствами, какими являются кортикостероиды, однако быстрый успех вакцинации снизил интерес к их изучению. Были опубликованы лишь единичные работы. Использование гидрокортизона по 30 мг/кг/сутки внутримышечно в течение 2 дней с последующим снижением дозы за 7-8 дней у детей до 3 лет привело к сокращению числа приступов кашля с репризами и рвотой до 2-3 (в контрольной группе - 8) однако в ней были более тяжелые формы (Zoumboulakis D, Anagnostakis D, Albanis V, Matsaniotis N. Steroids in treatment of pertussis: a control clinical trial. Arch Dis Child. 1973; 48:51-4.).

В настоящее время, согласно нормативным документам, в перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, зарегистрированных на территории Российской Федерации и использующихся для лечения коклюша, входят глюкокортикостероиды (ГКС). При этом лечение системными (Н02АВ) глюкокортикостероидами (преднизолон и дексаметазон) имеют уровень доказательности 1+. Кортикостероиды для местного применения (А07ЕА) будесонид имеет уровень доказательности 2++.

Рекомендации по лечению тяжелых форм коклюша системными глюкокортикостероидами вошли в ряд российских руководств и клинических рекомендаций (ФГБУ НИИДИ ФМБА России. Клинические рекомендации (протокол лечения) оказания медицинской помощи детям больным коклюшем, 2018). Этот документ рекомендует применение ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) только при осложнении коклюша вирусной инфекцией с обструктивным синдромом.

Клинические рекомендации (протокол лечения) оказания медицинской помощи детям больным коклюшем (http://niidi.ru/dotAsset/15a8a3b6-1802-4с93-8а5с-1aaaa2ea2fa6.pdf), созданные группой авторов под руководством Мартыновой Г.П., Кузнецовой Н.Ф., предлагают для лечения коклюша использовать системные глюкокортикостероиды для парентерального или перорального применения: «Гидрокортизон в средней суточной дозе (ССД) 250 мг и средней курсовой дозе (СКД) 1750 мг»; «Преднизолон ССД 100 мг СКД 500 мг»; «Дексаметазон ССД 4 мг СКД 28 мг». Однако эти рекомендации относятся только к тяжелым формам коклюша, с судорогами, нарушением ритма дыхания, отеке головного мозга. Показанием для назначения ИГКС (будесонид) является тяжесть пациентов и наличие бронхообструктивного синдрома при сочетанной инфекции.

Составители (С.А. Ларшутин, Д.А. Валишин, Т.Д. Просвиркина, Т.А. Хабелова) учебного пособия «Коклюш у детей», выпущенного в Уфе в 2019 г. описывают назначение системных ГКС для прекращения апное, уменьшения частоты и продолжительности приступов кашля. При этом рекомендуемая доза гидрокортизона 5-7 мг/кг, преднизолона 1-2 мг/г в сутки. Назначение более высоких доз гормонов при коклюше авторы считают нецелесообразным. Отмечают, что снижение дозы гормонов должно быть постепенным, так как при быстрой отмене препарата возможно резкое ухудшение состояния больного и рецидив остановок дыхания. Однако следует заметить, что эта рекомендация уместна, если длительно используется иммуносупрессивная доза преднизолона (2 мг/кг). Назначение преднизолона короткими курсами (7-10 дней) у детей раннего возраста с противовоспалительной целью в дозе 1 мг/кг не требует постепенной отмены и не вызывает рецидива основных симптомов заболевания.

Наиболее близким к заявляемому является способ назначения как системных, так и ингаляционных ГКС, которые входят в стандарт оказания лечебной помощи детям при коклюше (Приказ Минздрава РФ от 09.11.2012 N 797н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при коклюше легкой степени тяжести» (Зарегистрировано в Минюсте РФ 19.02.2013 N 27196); Приказ Минздрава РФ от 09.11.2012 N 806н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при коклюше средней степени тяжести» (Зарегистрировано в Минюсте РФ 07.02.2013 N 26888); Приказ Минздрава РФ от 20.12.2012 N 1130н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при коклюше тяжелой степени тяжести» (Зарегистрировано в Минюсте РФ 19.02.2013 N 27197). Однако эти рекомендации включены только в стандарты, относящиеся к тяжелой степени тяжести коклюша. Ингаляционные ГКС (будесонид) в ССД 0,5 мг, СКД 2,5. Системные ГКС: гидрокортизон ССД 250 мг, СКД 1750 мг; преднизолон ССД 100 мг, СКД 500 мг; дексаметазон ССД 4 мг СКД 28 мг.

К недостаткам данного способа лечения можно отнести:

1. Отсутствие четкой схемы лечения ингаляционными ГКС, в зависимости от степени тяжести коклюшной инфекции. Нет рекомендаций как лечить спазматический кашель при коклюше легкой и среднетяжелой степени.

2. Нет указаний на небулайзерное использование будесонида.

3. Не приводится длительность применения ингаляционных ГКС (рекомендуемое назначение будесонида в средней суточной дозе 0,5 мг и средней курсовой дозе 2,5 мг рассчитано максимум на 5-дневный курс лечения).

4. Данный метод не предусматривает непосредственного длительного противовоспалительного воздействия на трахеобронхиальное дерево.

В рубрикаторе клинических рекомендаций на сайте МЗ РФ http://cr.rosminzdrav.ru/#!/ в разделах: «Клинические рекомендации»; «Методические рекомендации»; «Алгоритм действий врача»; «Справочники» - информация по лечению коклюшной инфекции не представлена.

Назначением предлагаемого изобретения является повышение терапевтической эффективности лечения спазматического кашля ингаляционными ГКС при различной степени тяжести течения коклюша, за счет основного воздействия на патогенетическое звено - воспаление трахеобронхиального дерева, а также снижение риска осложнений применения системных глюкокортикостероидов.

Назначение изобретения достигается способом лечения спазматического кашля при коклюшной инфекции у детей включающий назначение ингаляционного глюкокортикостероида будесонида. Лечение проводят у детей, включая непривитых младенцев первых месяцев жизни, при легкой, среднетяжелой и тяжелой формах коклюша с помощью небулайзерного введения будесонида в дозе 0,25-0,5 мг 2-3 раза в сутки с интервалом 8-12 часов общей продолжительностью до 8 недель в зависимости от степени тяжести заболевания: при легкой степени тяжести заболевания и частоте спазматического кашля от 1 до 10 приступов, будесонид вводят в дозе 0,25 мг 2 раза в день с интервалом 12 часов продолжительностью до 2 недель; при средней степени тяжести заболевания и частоте спазматического кашля от 11 до 20 приступов, будесонид вводят в дозе 0,25 мг 3 раза в день с интервалом 8 часов, либо 0,5 мг 2 раза в день с интервалом 12 часов, продолжительностью до 4 недель;

при тяжелой степени тяжести заболевания и частоте спазматического кашля свыше 20 приступов, будесонид вводят в дозе 0,5 мг 3 раза в день с интервалом 8 часов, продолжительностью до 2 недель, либо 0,5 мг 2 раза в день с интервалом 12 часов, продолжительностью до 2 недель. При этом проводят корректировку дозировки и продолжительности применения ингаляций будесонидом в зависимости от изменения частоты спазматического кашля и степени тяжести заболевания в течении курса лечения.

Новизна изобретения:

1. Используется не системный, а местный ГКС препарат, который обладает рядом преимуществ: доставляется ингаляционным способом в очаг воспаления. Низкая биодоступность лекарственного средства позволит существенно уменьшить риск побочных эффектов системных ГКС.

2. Эффективность лечения достигается ранним (при появлении первых приступов спазматического кашля в дневное и ночное время, реприз и/или приступов апное) и длительным (учитывая патогенез заболевания) назначением ИГКС у детей, включая непривитых младенцев первых 3 месяцев жизни.

3. Рекомендуется использовать ИГКС начиная с легкой формы заболевания, так как степень тяжести при коклюше, в отсутствие противовоспалительной терапии, со временем только нарастает. При этом длительность легких форм заболевания в виде изнуряющего спазматического кашля (в отсутствие лечения) может достигать 2-4 месяцев.

Совокупность существенных признаков позволяет получить новый технический результат:

1. Мощная противовоспалительная терапия (к которой относятся глюкокортикостероиды), назначенная в ингаляционной форме в ранние сроки заболевания, вне зависимости от тяжести исходного состояния, позволит быстрее добиться противовоспалительного эффекта в бронхах, снизит выраженность симптомов путем уменьшения отека слизистой бронхов, продукции слизи, образование мокроты, а также уменьшит гиперреактивность дыхательных путей, тем самым сократит длительность спазматического периода и улучшит исходы заболевания.

2. Длительное назначение местных ингаляционных ГКС с помощью небулайзерной терапии, являясь не инвазивным методом (что очень важно в детской практике), даст возможность избежать ряд побочных эффектов, свойственных системным ГКС.

3. Раннее назначение ИГКС позволит существенно сократить период дневного, и что, особенно важно, ночного спазматического кашля, улучшив качество жизни пациентов и их родителей.

Фармакотерапевтическая группа: глюкокортикостероид

Код ATX: R03BA

Международное непатентованное название: Будесонид (budesonide)

Лекарственная форма: суспензия для ингаляций дозированная.

Будесонид, ингаляционный глюкокортикостероид, оказывает противовоспалительное действие в бронхах, снижая выраженность симптомов, с меньшей частотой побочных эффектов, чем при использовании системных глюкокортикостероидов. Уменьшает выраженность отека слизистой оболочки бронхов, продукцию слизи, образование мокроты и гиперреактивность дыхательных путей. Хорошо переносится при длительном лечении, не обладает минералокортикостероидной активностью. Время начала терапевтического эффекта после ингаляции одной дозы препарата составляет несколько часов. Максимальный терапевтический эффект достигается через 1-2 недели после лечения. Применяется для ингаляций с использованием соответствующего небулайзера, оснащенного мундштуком и специальной маской. Небулайзер соединяется с компрессором для создания необходимого воздушного потока (5-8 л/мин), объем заполнения небулайзера должен составлять 2-4 мл.

Нами проведено изучение влияния ИГКС на течение кашля при коклюшной инфекции. Исследование проводилось в диагностическом (боксированном) отделении Национального медицинского исследовательского Центра Здоровья Детей г. Москва (НМИЦЗД), а также в реанимационном отделении перинатального центра г. Новокузнецка.

Открытое наблюдательное исследование в НМИЦЗД проводилось в 2010-2019 гг. за 16 больными коклюшем: 5 детей были в возрасте 2-5 месяцев, 3 детей - 6-18 мес., 8 детей 4-15 лет. Не были привиты от коклюша 12 детей, 4 детей (5 мес., 6 мес., 9 и 15 лет) были вакцинированы с нарушением календаря прививок.

Диагноз коклюша, помимо типичных клинических данных, подтверждался методом ПЦР и/или серологически: у 5 детей был высоко положительный титр специфических антител класса IgM к В. pertussis, у двух - положительный титр IgA и у всех - высоко положительный титр антител класса IgG.

Дети поступали в стационар в следующие сроки: 1 неделя болезни - 1, 2-я неделя - 4, 3-я неделя - 3 и 4-я неделя - 8 детей.

Поводом для госпитализации являлось наличие частых приступов спазматического кашля, в том числе ночного. У всех детей раннего возраста был более выраженный ночной кашель с числом ночных эпизодов от 30 раз, у детей старшего возраста - от 25 раз, сопровождающиеся репризами, нередко рвотой. У 2 детей, поступивших в поздние сроки, наряду с приступами спазматического кашля имел место бронхообструктивный синдром.

Терапию антибиотиками до госпитализации в стационар получали 13 детей, противокашлевыми препаратами центрального действия - 2 ребенка, лечение до госпитализации не проводилось у 3 детей. Независимо от принимавшихся мер, частота спазматического кашля только нарастала.

У всех 16 детей для лечения использовалась комбинация будесонида через небулайзер (в дозе от 0,25 мг до 0,5 мг 2-3 раза в день с интервалом 8-12 часов) и противокашлевого препарата центрального действия - бутамирата в возрастной дозировке. Макролиды получали 3 ребенка, не лечившиеся антибиотиками до поступления. Двое детей с обструкцией получали также селективные β₂-агонисты.

У детей раннего возраста на фоне терапии отмечено быстрое - в течение 5-7 дней - снижение частоты приступов спазматического кашля с 30-35 до 10-15 эпизодов, сокращение в большей степени касалось ночных приступов, что значительно влияло на качество жизни. У детей школьного возраста приступы сокращались быстрее - с 25 до 7-10 дневных эпизодов. У большинства детей репризы становились легче или прекращались полностью на вторые сутки лечения. Это позволило выписать через 2-3 дня 7 старших детей, через 4-6 дней - 5 детей раннего возраста; 4 детей провели в клинике 7-10 дней из-за наличия дополнительных проблем.

Со стороны крови лейкоцитоз (117-28×10⁹/л с лимфоцитозом 57-83%) имелся у 4 детей раннего возраста, а также у девочки 9 лет, поступившей на 8 сутки заболевания.

В отделении реанимации г. Новокузнецка в 2018 г. проходили лечение 3 младенца в возрасте от 2 до 3 месяцев с крайне тяжелым коклюшем, еще не привитые от инфекции. У всех детей был выявлен источник инфекции, диагноз коклюша был подтвержден серологически, в том числе исследованием парных сывороток. Во всех случаях имело место развитие тяжелой пневмонии (несмотря на лечение азитромицином в раннем периоде заболевания). 2 детей имели гиперлейкоцитоз 86×10⁹/л и 146×10⁹/л. Проводилась посиндромная терапия, коррекция гомеостаза, инфузии ВВИГ, седация барбитуратами. Системные ГКС не использовались. ИГКС получали все дети - длительно и большие дозы: в начале 1,0-1,5 мг (0,5 мг 2-3 раза в день с интервалом 8-12 часов) со снижением до 0,5-1,0 мг/сут после урежения частоты кашля. Длительность курса будесонида составила 32-54 дня.

Оценка эффективности будесонида была клинической - она не вызывала сомнений у лечащих врачей, поскольку во всех случаях спазматический характер кашля снижался заметно уже через 2-3 дня, так что основная тяжесть состояния этих детей была обусловлена присоединением пневмонии. Все дети были с факторами риска и имели плохой прогноз, без подавления воспалительного процесса будесонидом. Сопроводительная терапия ИВЛ и антибиотиками могли не дать должного эффекта.

Наблюдательный характер представленных данных связан с небольшим числом больных и сложностью создания группы сравнения. Достоверность наших выводов подтверждается тем, что у детей с разной тяжестью спазматического кашля после многодневного сохранения или нарастания тяжести кашля, улучшение наступало сразу после назначения лечения ИГКС. У всех детей при этом отмечалась четкое положительное влияние на тяжесть кашля со 2-го дня лечения, так что через 72 часа приступы становились более редкими и нетяжелыми, исчезали репризы и рвота. У детей с осложненным коклюшем после назначения ИГКС сохраняющаяся тяжесть обусловливалась наличием пневмонии.

Наши наблюдения показывают, что и у детей первых месяцев жизни с очень тяжелыми и осложненными формами коклюша, назначение ИГКС является мощным противовоспалительным средством, позволяющим быстро справиться со спазматическим кашлем и апноэ.

Мы считаем, что терапию ИГКС следует проводить с первых дней приступообразного кашля, что позволяет облегчить течение спазматического периода коклюша и сократить его длительность.

Способ осуществляется следующим образом.

На первом этапе проводят клиническую диагностику коклюшной инфекции: принимают во внимание наличие характерного приступообразного спазматического кашля в дневное и ночное время. У младенцев, особенно непривитых АКДС, первых 3 месяцев жизни возможны репризы и апное. У старших детей и/или привитых от коклюшной инфекции эквивалентом реприз является спазматический кашель до рвоты с покраснением лица. У всех больных тщательно собирают эпиданамнез с указанием на контакт с больным коклюшем и/или длительно кашляющим ребенком или взрослым, отсутствие вакцинации АКДС. При объективном осмотре больных старше 1 года важно оценить удовлетворительное самочувствие ребенка, отсутствие катаральных явлений и нормальную аускультативную картину в легких. Состояние детей первых месяцев жизни может ухудшаться уже в катаральный период и достигать крайне-тяжелого в спазматический.

При лабораторном исследовании, особенно у детей первого года жизни и непривитых, характерно выявить в общем анализе крови лейкоцитоз с абсолютным и относительным лимфоцитозом. Развитие лейкемоидной реакции может быть патогномоничным симптомом коклюша у детей первых месяцев жизни. Рентгенологическое исследование легких не выявляет изменений на рентгенограмме, которые лишь появляются при развитии осложненного течения заболевания: ателектазы, бронхиальная обструкция, пневмоническая инфильтрация. Для верификации диагноза используют методы бактериологической, серологической и ДНК-диагностики, результаты которых отсрочены по времени.

Наличие приступов спазматического кашля в дневное и ночное время, реприз, апное и лабораторных данных (лейкоцитоз с лимфоцитозом у не привитых от коклюша детей), могут быть достаточными для назначения противовоспалительной ИГКС-терапии предлагаемым способом.

Способ лечения спазматического кашля при коклюше осуществляют следующим образом. Используют ингаляционный ГКС будесонид в дозе 0,25-0,5 мг 2-3 раза в сутки с интервалом 8-12 часов в течение 2-4-6-8 недель, в зависимости от степени тяжести заболевания и частоты спазматического кашля с помощью небулайзерного введения препарата. При этом проводят корректировку дозировки и продолжительности применения ингаляций будесонидом в зависимости от изменения частоты спазматического кашля и степени тяжести заболевания в течении курса лечения.

Если состояние ребенка не тяжелое и частота спазматического кашля от 1 до 10 приступов, что соответствует легкой степени заболевания, то ИГКС будесонид вводят с помощью небулайзера в дозе 0,25 мг 2 раза в день с интервалом 12 часов, длительностью до 2 недель. СКД - 7,0 мг

Если состояние ребенка средней степени тяжести и частота спазматического кашля от 11 до 20 приступов, что соответствует средней степени тяжести течения коклюша, то ИГКС будесонид вводят с помощью небулайзера в дозе 0,25 мг 3 раза в день с интервалом 8 часов, либо 0,5 мг 2 раза в день с интервалом 12 часов, длительностью до 4 недель. При этом, если за 2 недели лечения количество приступов становится менее 10, то терапия проводится по схеме: 0,25 мг 2 раза в день с интервалом 12 часов, длительностью до 2 недель. СКД - 20,0-30,0 мг

Если состояние ребенка тяжелое, с развитием осложнений и частотой спазматического кашля свыше 20 приступов, что соответствует тяжелой степени тяжести заболевания, то ИГКС будесонид вводят с помощью небулайзера в дозе 0,25-0,5 мг 2-3 раза в день с интервалом 8-12 часов, длительностью до 6-8 недель: первые 2 недели в дозе 0,5 мг 2-3 раза в день с интервалом 8-12 часов, далее в дозе 0,25 мг 3 раза в день с интервалом 8 часов, либо 0,5 мг 2 раза в день с интервалом 12 часов, общей длительностью до 4 недель и последующие 2 недели в поддерживающей дозе 0,25 мг 2 раза в день с интервалом 12 часов. СКД - 40,0-50,0 мг.

Для применения будесонида используют компрессорные либо мембранные небулайзеры. Суспензию будесонида смешивают с 2 мл 0,9% раствором натрия хлорида. В случаях развития синдрома бронхиальной обструкции допустимо одновременное использование будесонида и бронхолитиков (сальбутамол, фенотерол, ипратропиум бромид) в возрастных дозах. Разбавленную суспензию следует использовать в течение 30 мин. После ингаляции следует прополоскать рот водой для снижения развития кандидоза ротоглотки. В случаях, когда ребенок не может самостоятельно сделать вдох через небулайзер, применяется специальная маска. Для предотвращения раздражения кожи после использования маски следует промыть кожу лица водой. Рекомендуется регулярно проводить очистку небулайзера в соответствии с указаниями. Камеру небулайзера, мундштук или маску следует очищать после каждого применения. Камеру небулайзера, мундштук или маску моют теплой водой, используя мягкий детергент или в соответствии с инструкциями.

Клинические примеры.

Пример 1. Девочка У. 2,5 мес. поступила через неделю от начала заболевания с жалобами на частый приступообразный кашель, одышку, бледность, вялость. Родилась с массой 2780 г., длина 49 см. Отказ мамы от профилактических прививок. Состояние при поступлении крайне тяжелое за счет дыхательной недостаточности (ДН) 3 степени с навязчивым, приступообразным кашлем с частотой приступов более 30 в дневное и ночное время, вздутием грудной клетки и наличием сухих свистящих хрипов при частоте дыхания (ЧД) 50 в минуту и снижением сатурации кислорода (SaO₂) до 85-90%, при температуре 37,0°. Рентгенологически в легких с обеих сторон множественные очаги пневмонической инфильтрации. Зависимость от кислорода на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) 50%. Обращал внимание гиперлейкоцитоз 146,3×10⁹/л, по типу лейкемоидной реакции со сдвигом до юных клеток и миелоцитов; лимфоцитов 53%. Лейкемоидная реакция сохранялась в течение недели. Уже в день госпитализации отмечались высокие уровни биомаркеров воспаления: С-реактивный белок (СРБ) - 40 мг/л, прокальцитонин (ПКТ) - 0,73 нг/мл. Из промывных вод бронхов выделен золотистый стафилококк в титре 5 млн КОЕ/мл.

Клинический диагноз: А37.9 Коклюш, типичный, тяжелой степени. Осложнения, связанные с действием вторичной инфекции: двусторонняя стафилококковая пневмония.

Учитывая, что при поступлении частота спазматического кашля соответствовала тяжелой степени (30 приступов в дневное и ночное время) с помощью небулайзера было назначено лечение будесонидом, в дозе 0,5 мг 3 раза в день с интервалом 8 часов. За 2 недели терапии отмечалась существенная положительная динамика (частота спазматического кашля снизилась до 10 приступов), что позволило снизить дозу будесонида до 0,25 мг 2 раза в день продолжительностью 2 недели. Стартовая терапия цефотаксимом с азитромицином ввиду неэффективности была заменена на меропенем с ванкомицином, затем на линезолид. ИВЛ проводилась 18 дней.

В дальнейшем ребенок переведен в инфекционное отделение и выписан с улучшением для амбулаторного долечивания. Курсовая доза будесонида - 28 мг.

Пример 2. Мальчик Н. поступил в инфекционное отделение в возрасте 2 месяца 3 недели с жалобами на 2-недельный приступообразный кашель до рвоты на фоне низкого субфебрилитета. Методом ИФА выявлен положительный титр IgM к коклюшу. Ребенок не привит. Через неделю мальчик был выписан домой, получив 5-дневный курс азитромицина 10 мг/кг.

Ребенок от 2 беременности, 2 родов путем кесарева сечения. Первый из тройни ЭКО. Недоношенность 34 недели, масса 2100 г. Отказ мамы от вакцинации.

Повторная госпитализация через 19 дней в крайне-тяжелом состоянии с жалобами на усиление приступов спазматического кашля (более 30 в сутки), частые эпизоды апное с цианозом, повышение температуры 38,0С°. Объективно: акроцианоз, вздутие грудной клетки, сухие свистящие хрипы, ЧД до 68 в минуту, SaO₂ до 70%, Рентгенологически в легких с обеих сторон множественные очаги пневмонической инфильтрации на фоне эмфизематозного вздутия. Зависимость от кислорода на ИВЛ максимальная (100%), признаки полиорганной недостаточности. Гиперлейкоцитоз - 82,8×10⁹/л по типу лейкемоидной реакции с нейтрофильным сдвигом до юных клеток (без гепато-спленомегалии, выраженной анемии и тромбоцитопении). Серологические исследования на группу герпетических вирусов выявила высоко авидные материнские IgG к ЦМВ, ВПГ2, вирусу краснухи.

Клинический диагноз: A37.0 Коклюш, вызванный Bordetella pertussis, типичный, тяжелой степени. Осложнения, связанные с коклюшной инфекцией: эмфизема, энцефалопатия; с действием вторичной инфекции: двусторонняя бактериальная пневмония.

Частота спазматического кашля около 40 приступов при поступлении позволила с помощью небулайзера назначить будесонид в стартовой дозе 0,5 мг 3 раза в день с интервалом 8 часов в течение 2 недель, далее частота кашля снизилась до 15 приступов, поэтому доза была снижена до 0,5 мг 2 раза в день еще на 2 недели. В завершении лечения, когда исчезли ночные приступы и дневной кашель составлял не более 5-7 эпизодов, мальчик получал поддерживающую дозу 0,25 мг 2 раза в день через 12 часов.

Стартовая антибиотикотерапия (АБТ) меропенемом 100 мг/кг/сут, амикацином 20 мг/кг/сут. Ребенок экстубирован через 23 дня, но зависимость от кислорода сохранялась в течение последующей недели. Снижение лейкоцитоза к моменту выписки (10,2×10⁹/л).

Длительность лечения ингаляциями будесонида - 42 дней. Выписан с улучшением. Курсовая доза будесонида составила 42 мг.

Пример 3. Девочка К. 3 месяца поступила на 4 день болезни в состоянии средней тяжести без температуры с жалобами на кашель и одышку. Родилась недоношенной на 31 неделе от матери ВИЧ+, масса 1490, рост 40 см. В отделении реанимации, затем в отделении патологии новорожденных, получила 4 недельный курс антиретровирусной терапии (АРВТ). ПЦР HIV ребенка - отрицательный. При поступлении кашель сухой, непродуктивный, в легких сухие свистящие хрипы, ЧД до 56 в минуту. Был заподозрен бронхиолит, но быстрое, в течение 2 дней, появление приступообразного кашля до рвоты позволило заподозрить коклюш. В анализе крови лейкоцитоз - 19,2×10⁹/л; гранулоциты 28%; лимфоциты 60% (11,5×10⁹/л); к 10-му дню болезни лейкоцитоз нарос до 35,2×10⁹/л, затем до 68,6×10⁹/л за счет нейтрофилов (п/я - 15%; с/я - 46%); прокальцитонин (ПКТ) повысился до 4,9 нг/мл, температура до 40С°. На рентгенограмме выявлены двусторонние очаговые тени пневмонической инфильтрации.

Клинический диагноз: А37.9 Коклюш, типичный, тяжелой степени. Осложнения, связанные с действием вторичной инфекции: двусторонняя бактериальная пневмония.

При поступлении частота спазматического кашля более 25 приступов, были назначены: азитромицин, бутамират, ИГКС будесонид через небулайзер. Схема назначения будесонида: 0,5 мг 3 раза в день 7 дней. Далее после снижения кашля до 15 приступов, назначены ингаляции будесонидом в дозе 0,5 мг 2 раза в день 21 дней. Частота кашля менее 10 приступов (5-7) позволила перевести ребенка на схему лечения будесонидом в дозе 0,25 мг 2 раза в день продолжительностью 2 недели. С 4-го дня на ИВЛ, девочка получала массивную антибактериальную терапию резервными препаратами. ИВЛ 1 мес с последующей Nasal СРАР.

Длительность ингаляций будесонида - 42 дня. Выписана с улучшением. Курсовая доза будесонида составила 38,5 мг.

Пример 4. Девушка Л. 15 лет. Поступила в поздние сроки: около 1 месяца спазматического кашля (в анамнезе до 40 эпизодов в сутки, иногда до рвоты). Получила всего 1 дозу коклюшной вакцины. Терапия бутамиратом, муколитическими и отхаркивающими препаратами, джозамицином 7 дней с последующей заменой на кларитромицин эффекта не дала.

При осмотре состояние девочки средней степени тяжести. Голос осиплый, кашель поверхностный, сухой, после, глубокого вдоха - приступообразный с репризами и отхождением светлой мокроты в конце приступа. При аускультации легких дыхание проводится во все отделы равномерно, при форсированном выдохе единичные свистящие хрипы в нижних отделах, ЧДД 15 в минуту. В общем анализе крови отклонений не было. Диагноз подтвержден положительными титрами антител к В. pertussis класса IgA, IgM и высоко положительный IgG.

Клинический диагноз: A37.0 Коклюш, вызванный Bordetella pertussis. типичный, среднетяжелой степени. Не осложненное течение.

При поступлении частота спазматического кашля до 20 приступов, назначены ингаляции будесонидом в дозе 0,5 мг 2 раза в день с интервалом 12 часов, продолжительностью 2 недели. На вторые сутки лечения ингаляциями будесонида через небулайзер частота эпизодов кашля снизилась до 15 в день, уменьшилась их длительность и интенсивность, прекратились репризы. На третьи сутки лечения выписана домой на домашнее долечивание по назначенной схеме лечения: первые 2 недели ингаляции будесонидом в дозе 0,5 мг 2 раза в день с интервалом 12 часов, далее 0,25 мг 2 раза в день еще 14 дней. Курсовая доза будесонида составила 21 мг.

Пример 5. Мальчик П. 9 лет. Обратился в конце сентября с жалобами на дневные и ночные эпизоды спазматического кашля до 5 раз, иногда до рвоты, на фоне нормальной температуры тела в течение последних двух недель. Ребенок привит вакциной АКДС (3 дозы вакцины без ревакцинации). Самочувствие вне кашля не страдает. Рентгенологически изменений со стороны легких не выявлено. В общем анализе крови умеренный лейкоцитоз до 13,6×10⁹/л без абсолютного и относительного лимфоцитоза.

Клинический диагноз: А37.9 Коклюш, типичный, легкой степени тяжести. Не осложненное течение.

В терапии назначено: АБТ азитромицин, бутамират для подавления кашля. В обследовании: ИФА на коклюшные антитела. Однако на фоне терапии кашель усилился до 10 раз за счет ночных эпизодов до рвоты. К этому времени диагноз коклюша был подтвержден положительными титрами антител к В. pertussis класса IgM и положительными титрами IgG.

В лечении назначены ингаляции будесонида через небулайзер в дозировке 0,25 мг дважды в день с интервалом 12 часов продолжительностью 14 дней. Через 3 дня с момента лечения ИГКС частота кашля снизилась до 5-7 в день за счет ночных эпизодов, прекратилась рвота. К 14 дню терапии кашель прекратился. В дальнейшем течение гладкое. Курсовая доза будесонида составила 7 мг.

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу лечения спазматического кашля при коклюше у детей. Способ включает назначение ингаляционного глюкокортикостероида (ГКС) будесонида. Лечение проводят у детей, включая непривитых младенцев, в зависимости от степени тяжести заболевания: при легкой степени тяжести заболевания и частоте спазматического кашля от 1 до 10 приступов будесонид вводят в дозе 0,25 мг 2 раза в день с интервалом 12 часов продолжительностью до 2 недель; при средней степени тяжести заболевания и частоте спазматического кашля от 11 до 20 приступов будесонид вводят в дозе 0,25 мг 3 раза в день с интервалом 8 часов либо 0,5 мг 2 раза в день с интервалом 12 часов продолжительностью до 4 недель; при тяжелой степени тяжести заболевания и частоте спазматического кашля свыше 20 приступов будесонид вводят в дозе 0,5 мг 3 раза в день с интервалом 8 часов продолжительностью до 2 недель либо 0,5 мг 2 раза в день с интервалом 12 часов, продолжительностью до 2 недель; при этом проводят корректировку дозировки и продолжительности ингаляций в зависимости от изменения частоты спазматического кашля и степени тяжести заболевания в течение курса лечения. Способ повышает терапевтическую эффективность лечения спазматического кашля ингаляционным ГКС при различной степени тяжести коклюша. 1 табл., 5 пр.

Способ лечения спазматического кашля при коклюшной инфекции у детей, включающий назначение ингаляционного глюкокортикостероида будесонида, отличающийся тем, что лечение проводят у детей, включая непривитых младенцев первых месяцев жизни, при легкой, среднетяжелой и тяжелой формах коклюша с помощью небулайзерного введения будесонида в дозе 0,25-0,5 мг 2-3 раза в сутки с интервалом 8-12 часов общей продолжительностью до 8 недель в зависимости от степени тяжести заболевания:

при легкой степени тяжести заболевания и частоте спазматического кашля от 1 до 10 приступов будесонид вводят в дозе 0,25 мг 2 раза в день с интервалом 12 часов продолжительностью до 2 недель;

при средней степени тяжести заболевания и частоте спазматического кашля от 11 до 20 приступов будесонид вводят в дозе 0,25 мг 3 раза в день с интервалом 8 часов либо 0,5 мг 2 раза в день с интервалом 12 часов продолжительностью до 4 недель;

при тяжелой степени тяжести заболевания и частоте спазматического кашля свыше 20 приступов будесонид вводят в дозе 0,5 мг 3 раза в день с интервалом 8 часов продолжительностью до 2 недель либо 0,5 мг 2 раза в день с интервалом 12 часов продолжительностью до 2 недель;

при этом проводят корректировку дозировки и продолжительности применения ингаляций будесонидом в зависимости от изменения частоты спазматического кашля и степени тяжести заболевания в течение курса лечения.