Способ получения нанокапсул диакамфа Российский патент 2020 года по МПК A61K9/51 B82B3/00 

Изобретение относится к области нанотехнологии, фармакологии, фармацевтике и медицине.

Ранее были известны способы получения микрокапсул. Так, в пат. 2092155 МПК А61К047/02, А61К009/16 опубликован 10.10.1997 Российская Федерация предложен метод микрокапсулирования лекарственных средств, основанный на применении специального оборудования с использованием облучения ультрафиолетовыми лучами.

Недостатками данного способа являются длительность процесса и применение ультрафиолетового излучения, что может оказывать влияние на процесс образования микрокапсул.

В пат. 2095055 МПК А61К9/52, А61К9/16, А61К9/10 Российская Федерация опубликован 10.11.1997 предложен способ получения твердых непористых микросфер включает расплавление фармацевтически неактивного вещества-носителя, диспергирование фармацевтически активного вещества в расплаве в инертной атмосфере, распыление полученной дисперсии в виде тумана в замораживающей камере под давлением, в инертной атмосфере, при температуре от - 15 до - 50°С, и разделение полученных микросфер на фракции по размерам. Суспензия, предназначенная для введения путем парентеральной инъекции, содержит эффективное количество указанных микросфер, распределенных в фармацевтически приемлемом жидком векторе, причем фармацевтически активное вещество микросферы нерастворимо в указанной жидкой среде.

Недостатки предложенного способа: сложность и длительность процесса, применение специального оборудования.

В пат. 2159037 МПК A01N25/28, A01N25/30 Российская Федерация опубликован 20.11.2000 предложен способ получения микрокапсул реакцией полимеризации на границе раздела фаз, содержащие твердый агрохимический материал 0,1-55 мас. %, суспендированный в перемешивающейся с водой органической жидкости, 0,01-10 мас. % неионного диспергатора, активного на границе раздела фаз и не действующего как эмульгатор.

Недостатки предложенного метода: сложность, длительность, использование высокосдвигового смесителя.

В статье «Разработка микрокапсулированных и гелеобразных продуктов и материалов для различных отраслей промышленности», Российский химический журнал, 2001, т. XLV, №5-6, с. 125-135 Описан способ получения микрокапсул лекарственных препаратов методом газофазной полимеризации, так как авторы статьи считают непригодным метод химической коацервации из водных сред для микрокапсулирования лекарственных препаратов вследствие того, что большинство из них являются водорастворимыми. Процесс микрокапсулирования по методу газофазной полимеризации с использованием n-ксилилена включает следующие основные стадии: испарение димера n-ксилилена (170°С), термическое разложение его в пиролизной печи (650°С при остаточном давлении 0,5 мм рт.ст.), перенос продуктов реакции в «холодную» камеру полимеризации (20°С, остаточное давление 0,1 мм рт.ст.), осаждение и полимеризация на поверхности защищаемого объекта. Камера полимеризации выполнена в виде вращающегося барабана, оптимальная скорость для покрытия порошка 30 об/мин. Толщина оболочки регулируется временем нанесения покрытия. Этот метод пригоден для капсулирования любых твердых веществ (за исключением склонных к интенсивной сублимации). Получаемый поли-n-ксилилен высококристаллический полимер, отличающийся высокой ориентацией и плотной упаковкой, обеспечивает конформное покрытие.

Недостатками предложенного способа являются сложность и длительность процесса, использование метода газофазной полимеризации, что делает способ неприменимым для получения микрокапсул лекарственных препаратов в полимерах белковой природы вследствие денатурации белков при высоких температурах.

В статье «Разработка микро- и наносистем доставки лекарственных средств», Российский химический журнал, 2008, т. LII, №1, с. 48-57 представлен метод получения микрокапсул с включенными белками, который существенно не снижает их биологической активности, осуществляемый процессом межфазного сшивания растворимого крахмала или гидроксиэтилкрахмала и бычьего сывороточного альбумина (БСА) с помощью терефталоил хлорида. Ингибитор протеиназ - апротинин, либо нативный, либо с защищенным активным центром был микрокапсулирован при его введении в состав водной фазы. Сплющенная форма лиофилизованных частиц свидетельствует о получении микрокапсул или частиц резервуарного типа. Приготовленные таким образом микрокапсулы не повреждались после лиофилизации и легко восстанавливали свою сферическую форму после регидратации в буферной среде. Величина рН водной фазы являлась определяющим при получении прочных микрокапсул с высоким выходом.

Недостатком предложенного способа получения микрокапсул является сложность процесса, что, в свою очередь, приводит к уменьшению выхода конечных капсул.

В пат. 2173140 МПК А61К009/50, А61К009/127 Российская Федерация опубликован 10.09.2001 предложен способ получения кремнийорганолипидных микрокапсул с использованием роторно-кавитационной установки, обладающей высокими сдвиговыми усилиями и мощными гидроакустическими явлениями звукового и ультразвукового диапазона для диспергирования.

Недостатком данного способа является применение специального оборудования - роторно-квитационной установки, которая обладает ультразвуковым действием, что оказывает влияние на образование микрокапсул и при этом может вызывать побочные реакции в связи с тем, что ультразвук разрушающе действует на полимеры белковой природы, поэтому предложенный способ применим при работе с полимерами синтетического происхождения.

В пат. WO/2010/076360 ES МПК B01J13/00; A61K9/14; A61K9/10; A61K9/12 опубликован 08.07.2010 предложен новый способ получения твердых микро- и наночастиц с однородной структурой с размером частиц менее 10 мкм, где обработанные твердые соединения имеют естественное кристаллическое, аморфное, полиморфное и другие состояния, связанные с исходным соединением. Метод позволяет получить твердые микро- и наночастиц с существенно сфероидальной морфологи.

Недостатком предложенного способа является сложность процесса, а отсюда низкий выход конечного продукта.

В пат. WO/2011/003805 ЕР МПК B01J13/18; B65D83/14; C08G18/00 опубликован 13.01.2011, описан способ получения микрокапсул, которые подходят для использования в композициях образующих герметики, пены, покрытия или клеи.

Недостатком предложенного способа является применение центрифугирования для отделения от технологической жидкости, длительность процесса, а также применение данного способа не в фармацевтической промышленности.

Наиболее близким методом является способ, предложенный в пат. 2134967 МПК A01N53/00, A01N25/28 опубликован 27.08.1999 Российская Федерация (1999). В воде диспергируют раствор смеси природных липидов и пиретроидного инсектицида в весовом отношении 2-4:1 в органическом растворителе, что приводит к упрощению способа микрокапсулирования.

Недостатком метода является диспергирование в водной среде, что делает предложенный способ неприменимым для получения микрокапсул водорастворимых препаратов в водорастворимых полимерах.

Техническая задача - упрощение и ускорение процесса получения нано-капсул водорастворимых диакамфа в каппа-каррагинане, уменьшение потерь при получении нанокапсул (увеличение выхода по массе).

Решение технической задачи достигается способом получения нанокапсул диакамфа, характеризующийся тем, что в качестве оболочки нанокапсул используется каппа-каррагинан, а также получение нанокапсул физико-химическим способом осаждения нерастворителем с использованием осадителя - гексафторбензола, процесс получения осуществляется без специального оборудования.

Результатом предлагаемого метода является получение нанокапсул диакамфа в каппа-каррагинане. Выход нанокапсул составляет 100%.

ПРИМЕР 1. Получение нанокапсул диакамфа в соотношение ядро:оболочка 1:3

К 3,0 г каппа-каррагинана в циклогексане добавляют 0,01 г препарата Е472 с (сложный эфир глицерина с одной-двумя молекулами пищевых жирных кислот и одной-двумя молекулами лимонной кислоты, причем лимонная кислота, как трехосновная, может быть этерифицирована другими глицеридами и как оксокислота - другими жирными кислотами. Свободные кислотные группы могут быть нейтрализованы натрием) в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. 1,0 г порошка диакамфа небольшими порциями добавляют в суспензию каппа-каррагинана в циклогексане при перемешивании 700 об/мин. После образования самостоятельной твердой фазы медленно добавляют 5 мл гексафторбензола. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают на фильтре и сушат.

Получено 4 г белого порошка. Выход составил 100%.

ПРИМЕР 2. Получение нанокапсул диакамфа в соотношение ядро:оболочка 1:1

К 1,0 г каппа-каррагинана в циклогексане добавляют 0,01 г препарата Е472 с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. 1,0 г порошка диакамфа небольшими порциями добавляют в суспензию каппа-каррагинана в циклогексане при перемешивании 700 об/мин. После образования самостоятельной твердой фазы медленно добавляют 6 мл гексафторбензола. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат.

Получено 2 г белого порошка. Выход составил 100%.

ПРИМЕР 3. Получение нанокапсул диакамфа в соотношении ядро:оболочка 1:2

К 2,0 г каппа-каррагинана в циклогексане добавляют 0,01 г препарата Е472 с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. 1,0 г порошка диакамфа небольшими порциями добавляют к суспензии каппа-каррагинана в циклогексане при перемешивании 700 об/мин. После образования самостоятельной твердой фазы медленно добавляют 6 мл гексафторбензола. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат.

Получено 3 г белого порошка. Выход составил 100%.

Изобретение относится к области медицины. Способ получения нанокапсул диакамфа в каппа-каррагинане характеризуется тем, что в качестве оболочки нанокапсул используется каппа-каррагинан, при этом диакамф порциями добавляют в суспензию каппа-каррагинана в циклогексане, содержащую препарат Е472 в качестве поверхностно-активного вещества при массовом соотношении диакамф:каппа-каррагинан 1:1, или 1:3, или 1:2, смесь перемешивают при 700 об/мин, затем добавляют гексафторбензол, полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат. Изобретение позволяет уменьшить потери при получении нанокапсул (увеличить выход по массе). 3 пр.

Способ получения нанокапсул диакамфа в каппа-каррагинане, характеризующийся тем, что в качестве оболочки нанокапсул используется каппа-каррагинан, при этом диакамф порциями добавляют в суспензию каппа-каррагинана в циклогексане, содержащую препарат Е472 в качестве поверхностно-активного вещества при массовом соотношении диакамф:каппа-каррагинан 1:1, или 1:3, или 1:2, смесь перемешивают при 700 об/мин, затем добавляют гексафторбензол, полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат.