Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к солям 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, в частности, к галогеноводородным солями и простым солям двухосновных карбоновых кислот, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению при лечении и/или профилактике заболеваний, связанных с сигма-рецептором.

Уровень техники

Поиск новых терапевтических средств в последние годы значительно помог лучшему пониманию структуры белков и других биомолекул, связанных с целевыми заболеваниями. Одним важным классом указанных белков являются сигма-рецепторы (σ), рецепторы поверхности клеток центральной нервной системы (ЦНС), которые могут иметь отношение к дисфорическим, галлюциногенным и сердечным стимулирующим эффектам опиоидов. При исследовании биологии и функции сигма-рецепторов были представлены доказательства того, что лиганды сигма-рецепторов могут быть использованы при лечении психозов и двигательных расстройств, таких как дистония и поздняя дискинезия, и двигательных нарушений, связанных с хореей Хантингтона или синдромом Туретта, а также при болезни Паркинсона (Walker, J.M. et al., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Сообщается, что известный лиганд сигма-рецепторов римказол клинически проявляет эффекты при лечении психозов (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Сайты связывания сигма-рецептора обладают преимущественной аффинностью в отношении правовращающих изомеров некоторых опиатных бензоморфанов, таких как (+)SKF 10047, (+)циклазоцин и (+)пентазоцин, а также к некоторым нарколептикам, таким как галоперидол.

Сигма-рецептор имеет по меньшей мере два подтипа, которые могут быть распознаны стереоселективными изомерами этих фармакоактивных лекарственных средств. SKF 10047 обладает наномолярной аффинностью в отношении рецептора сигма-1 (σ₁) и обладает микромолярной аффинностью в отношении изоформы сигма-2 (σ₂). Галоперидол обладает подобной аффинностью в отношении обоих подтипов. Эндогенные сигма лиганды не являются известными, хотя предполагается, что прогестерон является одним из них. Возможные сигма-сайт-опосредованные эффекты действия лекарственных средств включают модуляцию функции глутаматного рецептора, нейротрансмиттерный ответ, нейропротекцию, поведение и познавательную способность (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). Большинство исследований подразумевает, что сайтами связывания сигма (рецепторами сигма) являются элементы плазмалеммы каскада сигнальной трансдукции. Лекарственные средства, о которых сообщалось, что они являются селективными сигма-лигандами, были оценены как антипсихотические препараты (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). Присутствие рецепторов сигма в ЦНС, эндокринной и иммунной системах, предполагает вероятность того, что они могут служить в качестве связи между тремя системами.

С точки зрения возможного терапевтического применения агонистов или антагонистов рецепторов сигма, большие усилия были направлены на поиск селективных лигандов. Таким образом, предшествующий уровень техники раскрывает различные лиганды сигма-рецепторов. 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанон является одним из таких перспективных лигандов сигма-рецепторов. Соединение и его синтез описаны и заявлены в WO 2011/147910.

1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанон является высокоселективным антагонистом рецептора сигма-1 (σ₁). Он показывает сильное обезболивающее действие при лечении и профилактике хронической и острой боли, и, в частности, нейропатической боли. Соединение имеет молекулярную массу 364,39 Да и рКа 6,37. Структурная формула соединения является следующей:

Для осуществления фармацевтической разработки и реализации своего потенциала, в данной области техники существует необходимость поиска дополнительных форм 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, которые будут способствовать получению лучших композиций на основе этого фармацевтически активного ингредиента.

В этом отношении альтернативные формы соединения могут иметь самые разные свойств, такие как, например, повышенную термодинамическую стабильность, более высокую чистоту или улучшенную биодоступность (например, лучшее поглощение, характер растворения). Конкретные формы соединений могут также облегчить изготовление (например, за счет улучшенной сыпучести), обработку и хранение (например, за счет отсутствия гигроскопичности, из-за длительного срока хранения) препаратов, или позволят использовать более низкую дозу терапевтического агента, тем самым снижая потенциальные побочные эффекты. Таким образом, предоставление таких форм, обладающих улучшенными свойствами для фармацевтического применения, является важной проблемой.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении, после обширных исследований различных форм 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, неожиданно обнаружено и показано, что некоторые его кристаллические соли, и, в частности, галогеноводородные соли и простые соли двухосновных карбоновых кислот, обеспечивают удобство при производстве, обработке, хранении и/или обеспечивают выгодные терапевтические свойства.

Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической соли 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранной из группы, состоящей из солей неорганических кислот, сульфоновых кислот и органических кислот.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона выбрана из группы, состоящей из солей хлористоводородной кислоты и бромистоводородной кислоты.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона выбрана из группы, состоящей из солей малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, малоновой кислоты и янтарной кислоты.

В более предпочтительном варианте осуществления изобретения кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона выбрана из группы, состоящей из гидрохлорида, малеата, фумарата, малоната, сукцината, оксалата и/или гидробромида.

В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона выбрана из гидрохлорида и/или малеата.

Еще один аспект настоящего изобретения включает фармацевтические композиции, содержащие кристаллическую соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона и по меньшей мере фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.

В другом аспекте данное изобретение направлено на кристаллическую соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона для применения в качестве лекарственного средства, предпочтительно в качестве сигма-лиганда, то есть для применения при лечении и/или профилактике заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и/или профилактики заболевания, опосредованного сигма-рецептором, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, определенного выше, или фармацевтической композиции на его основе.

Эти аспекты и предпочтительные варианты осуществления изобретения также определены в формуле изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фигура 1: Рентгеновская порошковая дифрактограмма, Пример 0.

Фигура 2: Спектр ¹Н-ядерного магнитного резонанса, Пример 0.

Фигура 3: Рентгеновская порошковая дифрактограмма, Пример 1.

Фигура 4: Спектр ¹Н-ядерного магнитного резонанса, Пример 1.

Фигура 5: Термограмма, полученная методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), Пример 1.

Фигура 6: Спектр ¹Н-ядерного магнитного резонанса, Пример 2.

Фигура 7: Рентгеновская порошковая дифрактограмма, Пример 2.

Фигура 8: Термограмма, полученная методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), Пример 2.

Фигура 9: Спектр ¹Н-ядерного магнитного резонанса, Пример 3.

Фигура 10: Рентгеновская порошковая дифрактограмма, Пример 3.

Фигура 11: Термограмма, полученная методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), Пример 3.

Фигура 12: Спектр ¹Н-ядерного магнитного резонанса, Пример 4.

Фигура 13: Рентгеновская порошковая дифрактограмма, Пример 4.

Фигура 14: Термограмма, полученная методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), Пример 4.

Фигура 15: Спектр ¹Н-ядерного магнитного резонанса, Пример 5.

Фигура 16: Рентгеновская порошковая дифрактограмма, Пример 5.

Фигура 17: Термограмма, полученная методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), Пример 5.

Фигура 18: Спектр ¹Н-ядерного магнитного резонанса, Пример 6.

Фигура 19: Рентгеновская порошковая дифрактограмма, Пример 6.

Фигура 20: Термограмма, полученная методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), Пример 6.

Фигура 21: Спектр ¹Н-ядерного магнитного резонанса, Пример 7.

Фигура 22: Рентгеновская порошковая дифрактограмма, Пример 7.

Фигура 23: Термограмма, полученная методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), Пример 7.

Фигура 24: Концентрация в плазме после перорального введения, Пример 1.

Фигура 25: Концентрация в плазме после перорального введения, Пример 2.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанон трудно поддается кристаллизации. При попытке кристаллизации в различных условиях, с помощью осаждения или испарения в нескольких растворителях, во всех случаях было получено масло. Это масло очень медленно кристаллизуется с использованием затравочных кристаллов, и только через несколько дней оно образует кристаллическую форму. Трудность кристаллизации связана с низкой температурой плавления (46°C). Таким образом, существует потребность в альтернативных формах 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона с температурой плавления выше 46°С, которые обладают рядом преимуществ, включая, среди прочего, упрощение процедуры выделения, очистки и обработки.

Действительно, после обширного скрининга солей, было обнаружено, что большое количество кислот (например, серная кислота, бензолсульфоновая кислота, уксусная кислота или L-винная кислота) не приводят к получению твердого вещества при смешивании с 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этаноном, и вместо этого всегда получается масло.

Кроме того, было неожиданно обнаружено, что среди кислот, пригодных для получения соли в твердой форме, сильные неорганические монокислоты и органические двухосновными обеспечили лучшие результаты с точкой зрения легкости получения, физической стабильности, возможности масштабирования процесса, растворимости и т.п. Это особенно касается хлористоводородной кислоты и малеиновой кислоты. Для того, чтобы найти новые альтернативные формы, имеющие требуемые свойства для фармацевтического применения, должны быть достигнуты результаты, такие как увеличение температуры плавления и улучшение некоторых специфических свойств, таких как термодинамические показатели растворимости, или улучшение фармакокинетических параметров, таких как Cmax или AUC.

Таким образом, в одном предпочтительном аспекте, настоящее изобретение направлено на кристаллическую соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона.

В другом предпочтительном аспекте, настоящее изобретение направлено на кристаллическую соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранную из группы, состоящей из солей неорганических кислот, сульфоновых кислот и органических кислот.

В другом предпочтительном аспекте, настоящее изобретение направлено на кристаллическую соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранную из группы, состоящей из соли хлористоводородной кислоты и соли бромистоводородной кислоты.

В другом предпочтительном аспекте, настоящее изобретение направлено на кристаллическую соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранную из группы, состоящей из соли малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, малоновой кислоты и янтарной кислоты.

В другом предпочтительном аспекте, настоящее изобретение направлено на кристаллическую соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранную из группы, состоящей из гидрохлорида, малеата, фумарата, малоната, сукцината, оксалата и/или гидробромида.

В еще более предпочтительном аспекте, настоящее изобретение направлено на гидрохлорид 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона и малеат 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона.

Как было отмечено выше, сообщалось, что 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанон является высокоселективным антагонистом сигма-1 (σ₁) рецепторов, проявляя сильное обезболивающее действие при лечении и профилактике хронической и острой боли, и, в частности, нейропатической боли (см. WO 2011/147910).

Теперь было установлено, что кристаллические соли 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона особенно подходят для использования в качестве лекарственного средства.

Кроме того, было установлено, что кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранная из группы, состоящей из солей неорганических кислот, сульфоновых кислот и органических кислот, особенно подходит для использования в качестве лекарственного средства.

Кроме того, было установлено, что кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранная из группы, состоящей из солей хлористоводородной кислоты и бромистоводородной кислоты, особенно подходит для использования в качестве лекарственного средства.

Кроме того, было установлено, что кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранная из группы, состоящей из солей малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, малоновой кислоты и янтарной кислоты, является особенно подходящей для использования в качестве лекарственного средства.

Кроме того, было установлено, что кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранная из группы, состоящей из гидрохлорида, малеата, фумарата, малоната, сукцината, оксалата и/или гидробромида, является особенно подходящей для использования в качестве лекарственного средства.

В настоящее время было обнаружено, что гидрохлорид 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона или малеат 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона являются особенно подходящими для использования в качестве лекарственного средства.

Поэтому настоящее изобретение дополнительно предоставляет лекарственные средства или фармацевтические композиции для введения пациенту, содержащие кристаллическую соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона вместе с по меньшей мере фармацевтический приемлемым носителем, адъювантом или наполнителем.

Поэтому настоящее изобретение дополнительно предоставляет лекарственные средства или фармацевтические композиции для введения пациенту, содержащие кристаллическую соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранную из группы, состоящей из солей неорганических кислот, сульфоновых кислот и органических кислот, вместе с по меньшей мере фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или наполнителем.

Поэтому настоящее изобретение дополнительно предоставляет лекарственные средства или фармацевтические композиции для введения пациенту, содержащие кристаллическую соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранную из группы, состоящей из солей хлористоводородной кислоты и бромистоводородной кислоты, вместе с по меньшей мере фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или наполнителем.

Поэтому настоящее изобретение дополнительно предоставляет лекарственные средства или фармацевтические композиции для введения пациенту, содержащие кристаллическую соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранную из группы, состоящей из солей малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, малоновой кислоты и янтарной кислоты, вместе с по меньшей мере фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или наполнителем.

Поэтому настоящее изобретение дополнительно предоставляет лекарственные средства или фармацевтические композиции для введения пациенту, содержащие кристаллическую соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранную из группы, состоящей из гидрохлорида, малеата, фумарата, малоната, сукцината, оксалата и/или гидробромида, вместе с по меньшей мере фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или наполнителем.

Поэтому настоящее изобретение дополнительно предоставляет лекарственные средства или фармацевтические композиции для введения пациенту, содержащие гидрохлорид 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона или малеат 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона вместе с по меньшей мере фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или наполнителем.

Примеры фармацевтических композиций включают любые твердые (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и т.п.) или жидкие (растворы, суспензии или эмульсии) композиции для перорального, местного или парентерального введения.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции представлены в форме для перорального введения, либо в твердой форме, или в жидкой форме. Подходящими лекарственными формами для перорального введения могут быть таблетки, капсулы, сиропы или растворы, и они могут содержать обычные эксципиенты, известные в данной области, такие как связующие агенты, например сироп, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающие вещества для таблетирования, например, стеарат магния; дезинтегранты, например, крахмал, поливинилпирролидон, гликолят крахмал натрия или микрокристаллическую целлюлозу; или фармацевтически приемлемые смачивающие агенты, например, такой как лаурилсульфат натрия.

Твердые композиции для перорального введения могут быть получены обычными способами смешивания, наполнения или таблетирования. Повторные операции смешивания могут быть использованы для распределения активного агента в тех композициях, в которых используются большие количества наполнителей. Такие операции являются обычными в данной области. Таблетки, например, могут быть изготовлены путем влажного или сухого гранулирования, и затем необязательно покрыты оболочкой, в частности энтеросолюбильной, в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике.

Фармацевтические композиции также могут быть адаптированы для парентерального введения, и представлены, например, в виде стерильных растворов, суспензий или лиофилизированных продуктов в соответствующей единичной дозированной лекарственной форме. Для этого могут быть использованы соответствующие эксципиенты, такие как наполнители, буферные агенты или поверхностно-активные вещества.

Введение соединений или композиций по изобретению может быть осуществлено любым подходящим способом, таким как внутривенная инфузия, пероральный прием препаратов, внутрибрюшинное введение и внутривенное введение. Пероральное введение является предпочтительным из-за удобства для пациента и хронического характера заболеваний, подлежащих лечению.

Для обеспечения комбинированной терапии соединения и композиции по изобретению могут быть использованы с другими лекарственными средствами. Другие лекарственные средства могут быть представлены как часть той же самой композиции, или они могут быть представлены в виде отдельной композиции для одновременного введения или для введения в разное время.

Вспомогательные материалы или добавки для фармацевтической композиции по изобретению могут быть выбраны среди носителей, эксципиентов, вспомогательных материалов, смазывающих веществ, наполнителей, растворителей, разбавителей, красителей, вкусовых добавок, таких как сахара, антиоксидантов, связующих веществ, адгезивов, дезинтегрантов, антиадгезивов, глидантов и/или агглютинирующих веществ. В случае суппозиториев, выбор может предусматривать использование восков или эфиров жирных кислот, или консервантов, эмульгаторов и/или носителей для парентерального применения. Выбор этих вспомогательных материалов и/или добавок и их количеств будет зависеть от формы применения фармацевтической композиции.

Лекарственное средство или фармацевтическая композиция по изобретению могут быть в любой форме, подходящей для ведения человеку и/или животным, предпочтительно людям, включая младенца, ребенка и взрослого, и они могут быть получены с помощью стандартных процедур, которые известны специалистам в данной области техники. Таким образом, композиция по изобретению может быть адаптирована для местного или системного введения, особенно для кожного введения, трансдермального введения, подкожного введения, внутримышечного введения, внутрисуставного введения, интраперитонеального введения, внутривенного введения, внутриартериального введения, внутрипузырного введения, внутрикостного введения, интракавернозного введения, пульмонарного введения, буккального введения, сублингвального введения, глазного введения, интравитреального введения, интраназального введения, чрескожного введения, ректального введения, вагинального введения, орального введения, эпидурального введения, интратекального введения, интравентрикулярного введения, интрацеребрального введения, интрацеребровентрикулярного введения, внутриполостного введения, интраспинального введения, периспинального введения, внутричерепного введения, с помощью игл или катетеров, с насосом или без насоса, или другими применимыми путями введения.

Указанные препараты получают с использованием стандартных методов, таких как методы, которые описаны или упомянуты в Фармакопеи Испании, Фармакопеи США и в аналогичных справочных документах.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона используется в терапевтически эффективных количествах.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранная из группы, состоящей из солей неорганических кислот, сульфоновых кислот и органических кислот, используется в терапевтически эффективных количествах.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранная из группы, состоящей из солей хлористоводородной кислоты и бромистоводородной кислоты, используется в терапевтически эффективных количествах.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранная из группы, состоящей из солей малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, малоновой кислоты и янтарной кислоты, используется в терапевтически эффективных количествах.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранная из группы, состоящей из гидрохлорида, малеата, фумарата, малоната, сукцината, оксалата и/или гидробромида, используется в терапевтически эффективных количествах.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения гидрохлорид 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона или малеат 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона используется в терапевтически эффективных количествах.

Как правило, эффективное количество вводимого соединения по изобретению будет зависеть от относительной эффективности выбранного соединения, тяжести заболевания, подлежащего лечению, и веса больного. Врач может определить дозировку терапевтических агентов, которая будет наиболее подходящей, и она будет меняться в зависимости от формы введения и конкретного выбранного соединения, и, кроме того, она будет варьировать в зависимости от пациента, подвергаемого лечению, возраста пациента, типа заболевания или состояния, подлежащего лечению. Когда композицию вводят перорально, необходимо использовать большее количество активного агента, обеспечивающего такой же эффект, как меньшее количество агента, вводимого парентерально. Активное соединение обычно вводят один или несколько раз в день, например, 1, 2, 3 или 4 раза в день, с обычной общей дневной дозой, составляющей от 0,1 до 1000 мг/кг/день.

В частности, кристаллические соли 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона являются полезными для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения кристаллические соли 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона используются для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из диареи; липопротеиновых расстройств; мигрени; ожирения; артрита; гипертензии; аритмии; язвы; дефицита обучения, памяти и внимания; нарушений познавательной способности; нейродегенеративных заболеваний; демиелинизирующих заболеваний; зависимости от наркотиков и химических веществ, включая кокаин, амфетамин, этанол и никотин; поздней дискинезии; ишемического приступа; эпилепсии; инсульта; стресса; рака; психотических состояний, в частности, депрессии, тревоги или шизофрении; воспаления; или аутоиммунных заболеваний.

В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения кристаллические соли 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона используются для изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики боли, предпочтительно невропатической боли, воспалительной боли или других состояний, связанных с болью, включая аллодинию и/или гипералгезию.

В частности, кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранная из группы, состоящей из солей неорганических кислот, сульфоновых кислот и органических кислот, является полезной для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором.

В более предпочтительном варианте осуществления изобретения кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранная из группы, состоящей из солей неорганических кислот, сульфоновых кислот и органических кислот, используется для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из диареи; липопротеиновых расстройств; мигрени; ожирения; артрита; гипертензии; аритмии; язвы; дефицита обучения, памяти и внимания; нарушений познавательной способности; нейродегенеративных заболеваний; демиелинизирующих заболеваний; зависимости от наркотиков и химических веществ, включая кокаин, амфетамин, этанол и никотин; поздней дискинезии; ишемического приступа; эпилепсии; инсульта; стресса; рака; психотических состояний, в частности, депрессии, тревоги или шизофрении; воспаления; или аутоиммунных заболеваний.

В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранная из группы, состоящей из солей неорганических кислот, сульфоновых кислот и органических кислот, используется для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики боли, предпочтительно невропатической боли, воспалительной боли или других состояний, связанных с болью, включая аллодинию и/или гипералгезию.

В частности, кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранная из группы, состоящей из солей хлористоводородной кислоты и бромистоводородной кислоты, полезна для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором.

В более предпочтительном варианте осуществления изобретения кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранная из группы, состоящей из солей хлористоводородной кислоты и бромистоводородной кислоты, используется для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из диареи; липопротеиновых расстройств; мигрени; ожирения; артрита; гипертензии; аритмии; язвы; дефицита обучения, памяти и внимания; нарушений познавательной способности; нейродегенеративных заболеваний; демиелинизирующих заболеваний; зависимости от наркотиков и химических веществ, включая кокаин, амфетамин, этанол и никотин; поздней дискинезии; ишемического приступа; эпилепсии; инсульта; стресса; рака; психотических состояний, в частности, депрессии, тревоги или шизофрении; воспаления; или аутоиммунных заболеваний.

В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранная из группы, состоящей из солей хлористоводородной кислоты и бромистоводородной кислоты, используется для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики боли, предпочтительно невропатической боли, воспалительной боли или других состояний, связанных с болью, включая аллодинию и/или гипералгезию.

В частности, кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранная из группы, состоящей из солей малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, малоновой кислоты и янтарной кислоты, является полезной для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором.

В более предпочтительном варианте осуществления изобретения кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранная из группы, состоящей из солей малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, малоновой кислоты и янтарной кислоты, используется для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из диареи; липопротеиновых расстройств; мигрени; ожирения; артрита; гипертензии; аритмии; язвы; дефицита обучения, памяти и внимания; нарушений познавательной способности; нейродегенеративных заболеваниях; демиелинизирующих заболеваний; зависимости от наркотиков и химических веществ, включая кокаин, амфетамин, этанол и никотин; поздней дискинезии; ишемического приступа; эпилепсии; инсульта; стресса; рака; психотических состояний, в частности, депрессии, тревоги или шизофрении; воспаления; или аутоиммунных заболеваний.

В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранная из группы, состоящей из солей малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, малоновой кислоты и янтарной кислоты, используется для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики боли, предпочтительно невропатической боли, воспалительной боли или других состояний, связанных с болью, включая аллодинию и/или гипералгезию.

В частности, кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранная из группы, состоящей из гидрохлорида, малеата, фумарата, малоната, сукцината, оксалата и/или гидробромида, является полезной для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором.

В более предпочтительном варианте осуществления изобретения кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранная из группы, состоящей из гидрохлорида, малеата, фумарата, малоната, сукцинат, оксалат и/или гидробромида, используется для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из диареи; липопротеиновых расстройств; мигрени; ожирения; артрита; гипертензии; аритмии; язвы; дефицита обучения, памяти и внимания; нарушений познавательной способности; нейродегенеративных заболеваний; демиелинизирующих заболеваний; зависимости от наркотиков и химических веществ, включая кокаин, амфетамин, этанол и никотин; поздней дискинезии; ишемического приступа; эпилепсии; инсульта; стресса; рака; психотических состояний, в частности, депрессии, тревоги или шизофрении; воспаления; или аутоиммунных заболеваний.

В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, выбранная из группы, состоящей из гидрохлорида, малеата, фумарата, малоната, сукцинат, оксалат и/или гидробромида, используется для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики боли, предпочтительно невропатической боли, воспалительной боли или других состояний, связанных с болью, включая аллодинию и/или гипералгезию.

Более конкретно, гидрохлорид 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона или малеат 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона являются полезными для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором.

В более предпочтительном варианте осуществления изобретения гидрохлорид 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона или малеат 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона используются для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из диареи; липопротеиновых расстройств; мигрени; ожирения; артрита; гипертензии; аритмии; язвы; дефицита обучения, памяти и внимания; нарушений познавательной способности; нейродегенеративных заболеваний; демиелинизирующих заболеваний; зависимости от наркотиков и химических веществ, включая кокаин, амфетамин, этанол и никотин; поздней дискинезии; ишемического приступа; эпилепсии; инсульта; стресса; рака; психотических состояний, в частности, депрессии, тревоги или шизофрении; воспаления; или аутоиммунных заболеваний.

В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения гидрохлорид 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона или малеат 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона используются для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики боли, предпочтительно невропатической боли, воспалительной боли или других состояний, связанных с болью, включая аллодинию и/или гипералгезию.

Следующие примеры являются лишь иллюстрацией некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения и не могут рассматриваться как ограничивающие его каким-либо образом.

ПРИМЕРЫ

Аналитические методы

Для идентификации полученного 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона или его различных солей в данном изобретении были использованы следующие методы:

- Анализ методом протонного ядерного магнитного резонанса (¹Н-ЯМР)

Анализы методом протонного ядерного магнитного резонанса выполняли в дейтерированном метаноле (CD₃OD) на спектрометре Varian Mercury 400, оснащенном широкополосным зондом ATB 1Н/19F/Х 5 мм. Спектры были получены для образцов массой 5-10 мг, растворенных в 0,7 мл дейтерированного растворителя.

- Анализ методом рентгеновской дифракции на порошке (XRPD)

Анализы методом XRPD осуществляли с использованием дифрактометра a Philips X'Pert с излучателем Cu Kα с геометрией Брэгга-Брентано. Система была оснащена одномерным мультиполосным детектором, работающим в реальном масштабе времени. Дифрактограммы были записаны для углов (2θ) от 3° до 40°, при скорости сканирования 17,6° в минуту.

- Анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC)

Анализы DSC выполняли на установке Mettler Toledo DSC822e. Образцы массой 1-2 мг отвешивали в алюминиевые тигли емкостью 40 мкл с точечным отверстием в крышке, и их нагревали в атмосфере азота (расход 50 мл/мин) от температуры 30°С до 300°С со скоростью нагрева 10°С/мин. Сбор данных и их оценку выполняли с использованием программного обеспечения STARe.

Пример 0: Характеризация 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона

Соединение Примера 0 может быть получено, как описано в более ранней патентной заявке WO 2011/147910, и оно характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (Фигура 1) и спектром ¹H-ядерного магнитного резонанса (Фигура 2).

В качестве альтернативы, соединение Примера 0 может быть получено следующим образом:

К суспензии 1-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)этанона (1) (16,98 г, 81,3 ммоль) в тетрагидрофуране (THF) (150 мл) при 0°C в течение 15 минут добавляли NaH (60% в минеральном масле, 8,13 г, 203,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 минут, а затем в течение 25 минут добавляли (1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метил-4-метилбензолсульфонат (33) (24,70 г, 67,8 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл). Суспензию оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 19 часов. Смесь охлаждали до 0°C и медленно добавляли H₂O (15 мл). Суспензию оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 10 минут. К смеси добавляли этилацетат (350 мл) и насыщенный водный раствор NH₄Cl (300 мл), и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (1×250 мл), объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (2×400 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Растворитель удаляли, и полученное таким образом неочищенное масло оранжевого цвета очищали с помощью хроматографии на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 98:2:1-95:5:1), получая указанное в заголовке соединение (LB19) в виде твердого вещества оранжевого цвета (20,50 г, выход 83%).

Общий способ получения солей соединения Примера 0

Ранее были проведены исследования растворимости соединения Примера 0. Результаты представлены в Таблице 1, где показано количество объемов соответствующих растворителей, необходимых для растворения твердого вещества при комнатной температуре. Если при использовании 50 объемов не наблюдали растворения при комнатной температуре, то смесь нагревали до температуры флегмы.

Таблица 1: Растворимость соединения Примера 0

Растворитель Пример 0 H₂O 50^[1] CH₃CN 15 EtOH 4 MIBK 17 THF 4 CH₂Cl₂ 3

^[1]При комнатной температуре растворения не наблюдали, поэтому смесь нагревали до температуры флегмы.

Кислоты, используемые для исследования кристаллических солей соединения Примера 0, были выбраны в соответствии со следующими критериями:

- кислоты с кислотностью, достаточной для протонирования соединения Примера 0;

- кислоты, которые являются фармацевтический приемлемыми соединениями.

Затем выбор кислот проводили из списка, представленного в P.H. Stahl, C.G. Wemuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 2002.

Были выбраны кислоты, имеющие достаточно низкие значения рКа, чтобы образовать соль с соединением Примера 0 (рКа (основание) - рКа (кислота) > 3), которые показаны в Таблице 2.

Таблица 2

Кислота Чистота (%) pKa₁ pKa₂ pKa₃ Фосфорная кислота - 2,15 7,20 12,35 Малеиновая кислота 99,3 1,92 6,23 - Бензолсульфоновая кислота - 0,7 - - Серная кислота - Сильная 1,99 - Уксусная кислота - 4,75 - - Пропионовая кислота - 4,87 - - Метансульфоновая кислота - -1,2 - - Этансульфоновая кислота - 2,05 - - Бензойная кислота - 4,2 - - Коричная кислота - 4,44 - - Никотиновая кислота - 4,85 - - Салициловая кислота - 2,97 - - Каприновая кислота - 4,9 - - Капроновая кислота - 4,88 - - Каприловая кислота - 4,89 - - Лимонная кислота - 3,13 4,76 6,40 Фумаровая кислота 100 3,03 4,38 - Малоновая кислота 100 2,83 5,70 - Щавелевая кислота 100 1,25 4,27 - Янтарная кислота 100 4,21 5,64 - L-(+)-винная кислота - 3,02 4,36 - Бромистоводородная кислота 100 Сильная - - Азотная кислота - Сильная - - Хлористоводородная кислота 99,4 Сильная - -

Хотя некоторые из выбранных кислот имеют два или даже три (лимонная кислота) кислотных остатка, в принципе, только серная кислота имеет протон во второй кислотной группе с достаточной степенью кислотности, чтобы образовать двухосновную соль с соединением Примера 0. В общей сложности существует двадцать четыре различных соли, которые могут быть образованы.

Экспериментальная часть:

Общие условия эксперимента:

Эксперименты по влажному измельчению:

Общая процедура: В микропробирку емкостью 2 мл добавляли соединение Примера 0 и 1 экв. соответствующей кислоты. В каждую пробирку вносили одну каплю растворителя и два стальных шарика, затем полученную смесь измельчали в шаровой мельнице (15 мин, 30 Гц, три раза) и сушили. В случае жидких кислот, предварительно готовили раствор в этилацетате, и в микропробиркивносили необходимый объем из расчета для 1 экв. кислоты.

Полученные результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3

Кислота Растворитель Внешний вид Результат анализа XRPD Бензолсульфоновая кислота H₂O Желтое масло Аморфное вещество Бензолсульфоновая кислота CH₃CN Желтое масло Аморфное вещество Бензолсульфоновая кислота THF Желтое масло Аморфное вещество Бензолсульфоновая кислота EtOH Желтое масло Аморфное вещество Бензолсульфоновая кислота Гептан Пастообразное твердое вещество Аморфное вещество Бензолсульфоновая кислота Et₂O Пастообразное твердое вещество Аморфное вещество Бензолсульфоновая кислота Циклогексан Пастообразное твердое вещество Аморфное вещество Бензолсульфоновая кислота EtOH-Et₂O Пастообразное твердое вещество Аморфное вещество Бензолсульфоновая кислота CH₂Cl₂ Пастообразное твердое вещество Аморфное вещество Бензолсульфоновая кислота MIBK Пастообразное твердое вещество Аморфное вещество Бензолсульфоновая кислота Гептан Пастообразное твердое вещество Аморфное вещество Бензолсульфоновая кислота Толуол Пастообразное твердое вещество Аморфное вещество Малеиновая кислота MIBK Желтое масло Аморфное вещество Малеиновая кислота CH₂Cl₂ Желтое масло Аморфное вещество Малеиновая кислота EtOH Почти белое пастообразное плотное вещество Пример 2 Малеиновая кислота Циклогексан Белое твердое вещество Пример 2 Малеиновая кислота Гептан Белое твердое вещество Пример 2 Малеиновая кислота Et₂O Белое твердое вещество Пример 2 Малеиновая кислота MTBE Белое твердое вещество Пример 2 Малеиновая кислота MTBE Белое твердое вещество Пример 2 Малеиновая кислота MTBE Белое твердое вещество Пример 2 Малеиновая кислота H₂O Не кристаллизуется ---- Малеиновая кислота CH₃CN-Et₂O Пастообразное твердое вещество Аморфное вещество Малеиновая кислота THF Белое твердое вещество Пример 2 Фумаровая кислота THF Белое твердое вещество Пример 3 Фумаровая кислота IPA Белое твердое вещество Пример 3 Фумаровая кислота EtOH Желтое масло ---- Фумаровая кислота IPA Белое твердое вещество Пример 3 Фумаровая кислота IPA Почти белое твердое вещество Пример 3 Малоновая кислота MIBK Белое твердое вещество Пример 4 Малоновая кислота MTBE Белое твердое вещество Пример 4 (низкая кристалличность) Малоновая кислота Et₂O Белое твердое вещество Пример 4 (низкая кристалличность) Малоновая кислота Простой эфир Белое твердое вещество Пример 4 Малоновая кислота MIBK Белое твердое вещество Пример 4 Малоновая кислота EtOH Желтое масло ---- Малоновая кислота CHCl₃ Желтая паста ---- Каприновая кислота H₂O Желтоватое масло ---- Каприновая кислота CH₃CN Желтоватое масло ---- Каприновая кислота CHCl₃ Желтоватое масло ---- Каприновая кислота AcOEt Желтоватое масло ---- Каприновая кислота MTBE Коричневая паста ---- Каприновая кислота Толуол Коричневое масло ---- Каприновая кислота CH₃CN Почти белое пастообразное плотное вещество Аморфное вещество Каприновая кислота EtOH Желтое масло ---- Каприновая кислота H₂O/AcOⁱBu Желтое масло ---- Каприновая кислота CH₃CN /MIBK Желтое масло ---- Каприновая кислота CH₂Cl₂ Желтое масло ---- Серная кислота H₂O Масло --- Серная кислота CH₃CN Масло --- Серная кислота IPA Масло --- Серная кислота H₂O Масло --- Серная кислота Гептан Масло Аморфное вещество Серная кислота Ацетон Масло Аморфное вещество

Янтарная кислота MIBK Белое твердое вещество Пример 6 Янтарная кислота MIBK Белое твердое вещество Пример 6 Янтарная кислота MTBE Почти белое твердое вещество Пример 6 Янтарная кислота MIBK Белое твердое вещество Пример 6 Янтарная кислота H₂O Паста Пример 6 (низкая кристалличность) Янтарная кислота CH₃CN Белое твердое вещество Пример 6 Янтарная кислота MTBE Белое твердое вещество Пример 6 Янтарная кислота AcOEt Белое твердое вещество Пример 6 Янтарная кислота EtOH Почти белое пастообразное плотное вещество Аморфное вещество Янтарная кислота EtOH Желтое масло ---- Янтарная кислота MIBK Белое твердое вещество Пример 6 Каприловая кислота CH₂Cl₂ Коричневое масло ---- Каприловая кислота Et₂O Коричневое масло ---- Каприловая кислота AcOEt Желтое масло ---- Каприловая кислота Гептан Бесцветный раствор ---- Каприловая кислота AcOEt Желтое масло ---- Капроновая кислота AcOEt Желтое масло ---- Капроновая кислота Толуол Коричневое масло ---- Капроновая кислота Гептан Бесцветный раствор ---- Капроновая кислота AcOEt Желтое масло ---- Капроновая кислота Et₂O Коричневое масло ---- Капроновая кислота CH₂Cl₂ Коричневое масло ---- Пропионовая кислота CH₂Cl₂ Коричневое масло ---- Пропионовая кислота Et₂O Коричневое масло ---- Пропионовая кислота AcOEt Желтое масло ---- Пропионовая кислота Толуол Коричневое масло ---- Пропионовая кислота AcOEt Желтое масло ---- Пропионовая кислота Гептан Коричневое масло ---- Фосфорная кислота Диоксан Масло Аморфное вещество Фосфорная кислота EtOH Масло Аморфное вещество Метансульфоновая кислота AcOEt Желтое масло ---- Метансульфоновая кислота CH₂Cl₂ Коричневое масло ---- Метансульфоновая кислота Толуол Зеленоватая паста Аморфное вещество Метансульфоновая кислота Et₂O Коричневое масло ---- Метансульфоновая кислота AcOEt Желтое масло ---- Метансульфоновая кислота Толуол Желтое масло ---- Метансульфоновая кислота Гептан Коричневое масло ---- Метансульфоновая кислота Циклогексан Желтое масло ---- Этансульфоновая кислота Циклогексан Желтое масло ---- Этансульфоновая кислота Гептан Коричневое масло ---- Этансульфоновая кислота Et₂O Коричневое масло ---- Этансульфоновая кислота CH₂Cl₂ Коричневое масло ---- Этансульфоновая кислота Толуол Зеленоватая паста Аморфное вещество Этансульфоновая кислота AcOEt Желтое масло ---- Этансульфоновая кислота Толуол Желтое масло ---- Этансульфоновая кислота AcOEt Желтое масло ---- Салициловая кислота H₂O Желтоватое масло ---- Салициловая кислота AcOEt Желтоватое масло ---- Салициловая кислота CH₂Cl₂ Желтоватое масло ---- Салициловая кислота CH₂Cl₂ Желтое масло ---- Салициловая кислота Толуол Красноватое масло ---- Салициловая кислота CH₃CN Желтое масло ---- Салициловая кислота MTBE Почти белое твердое вещество Аморфное вещество Салициловая кислота AcOEt Желтое масло ---- Салициловая кислота CH₂Cl₂ Красноватое масло ---- Салициловая кислота Толуол Коричневое масло ---- Салициловая кислота EtOH Желтое масло ---- Салициловая кислота Толуол/ Циклогексан Желтая паста Аморфное вещество Салициловая кислота MTBE/ Циклогексан Желтая паста Салициловая кислота Салициловая кислота Циклогексан Желтоватая паста Аморфное вещество Салициловая кислота Циклогексан Почти белое пастообразное плотное вещество Аморфное вещество Салициловая кислота CH₃CN Желтоватое масло ---- Салициловая кислота MTBE Желтоватое масло ---- Никотиновая кислота H₂O Белая паста Никотиновая кислота Никотиновая кислота CH₃CN Желтоватое масло ---- Никотиновая кислота MTBE Желтоватое масло ---- Никотиновая кислота AcOEt Желтоватое масло ---- Никотиновая кислота CH₂Cl₂ Желтоватое масло ---- Никотиновая кислота MTBE Почти белое пастообразное плотное вещество Никотиновая кислота Никотиновая кислота CH₂Cl₂ Белое твердое вещество Никотиновая кислота Никотиновая кислота IPA Почти белое твердое вещество Никотиновая кислота Никотиновая кислота CH₃CN Почти белое твердое вещество Никотиновая кислота Никотиновая кислота MTBE Почти белое твердое вещество Никотиновая кислота Никотиновая кислота AcOEt Почти белое твердое вещество Никотиновая кислота Никотиновая кислота CH₂Cl₂ Почти белое твердое вещество Никотиновая кислота Никотиновая кислота MTBE Белое твердое вещество Никотиновая кислота Никотиновая кислота EtOH Желтое твердое вещество Аморфное вещество+никотиновая кислота Никотиновая кислота CH₃CN Белое твердое вещество Никотиновая кислота Никотиновая кислота IPA Белое твердое вещество Никотиновая кислота Лимонная кислота Толуол Желтое масло ---- Лимонная кислота CH₃CN Желтое масло ---- Лимонная кислота MTBE Почти белое твердое вещество Аморфное вещество Лимонная кислота AcOEt Желтое масло ---- Лимонная кислота CH₂Cl₂ Желтое масло ---- Лимонная кислота CH₃CN Коричневое масло ---- Лимонная кислота MIBK Почти белое твердое вещество Лимонная кислота Лимонная кислота EtOH Желтое масло ---- Лимонная кислота Et₂O Желтоватая паста Аморфное вещество Лимонная кислота AcOEt Желтое твердое вещество Лимонная кислота Лимонная кислота CH₃CN /Циклогексан Почти белая паста Аморфное вещество Лимонная кислота H₂O Желтоватое масло ---- Лимонная кислота CH₃CN Желтоватое масло ---- Лимонная кислота MTBE Желтоватое масло ---- Лимонная кислота AcOEt Желтоватое масло ---- Лимонная кислота CH₂Cl₂ Желтоватое масло ---- Лимонная кислота CH₂Cl₂ Желтое масло ---- Лимонная кислота Et₂O Почти белое пастообразное плотное вещество Аморфное вещество Бензойная кислота MTBE Почти белое пастообразное плотное вещество Аморфное вещество Бензойная кислота H₂O/AcOⁱBu Желтое масло ---- Бензойная кислота CH₃CN /MIBK Желтое масло ---- Бензойная кислота CHCl₃/Толуол Почти белое твердое вещество Пример 1 Бензойная кислота AcOEt/Гептан Желтая паста/Масло Аморфное вещество Бензойная кислота Et₂O Желтая паста/Масло ---- Бензойная кислота CH₂Cl₂ Желтое масло ---- Бензойная кислота EtOH Коричневое масло ---- Бензойная кислота MTBE Коричневое масло ---- Бензойная кислота H₂O Желтоватое масло ---- Бензойная кислота CH₃CN Желтоватое масло ---- Бензойная кислота CHCl₃ Желтоватое масло ---- Бензойная кислота AcOEt Желтоватое масло ---- Коричная кислота MTBE Почти белое пастообразное плотное вещество Аморфное вещество Коричная кислота MTBE Коричневое масло ---- Коричная кислота CH₂Cl₂ Коричневое масло ---- Коричная кислота H₂O Желтоватое масло ---- Коричная кислота CH₃CN Желтоватое масло ---- Коричная кислота CHCl₃ Желтоватое масло ---- Коричная кислота AcOEt Желтоватое масло ---- Коричная кислота H₂O/AcOⁱBu Желтое масло ---- Коричная кислота CH₃CN/MIBK Коричневое масло ---- Коричная кислота AcOEt/
Гептан Желтая паста/Масло Аморфное вещество Коричная кислота Et₂O Желтая паста/Масло ---- Коричная кислота EtOH Желтое масло ---- Щавелевая кислота MTBE Белое твердое вещество Пример 5 Щавелевая кислота AcOiBu Белое твердое вещество Пример 5 Щавелевая кислота EtOH Белое твердое вещество Пример 5 Щавелевая кислота IPA Белое твердое вещество Пример 5 Щавелевая кислота MIBK Белое твердое вещество Пример 5 Щавелевая кислота AcOEt Белое твердое вещество Пример 5 Щавелевая кислота AcOEt Белое твердое вещество Пример 5 Щавелевая кислота AcOEt Белое твердое вещество Пример 5 Щавелевая кислота MIBK Почти белое твердое вещество Пример 5 Щавелевая кислота MIBK Почти белое твердое вещество Пример 5 Щавелевая кислота MIBK Почти белое твердое вещество Пример 5 Бромистоводородная кислота Циклогексан Желтое масло ---- Бромистоводородная кислота IPA Коричневая паста Аморфное вещество Бромистоводородная кислота CH₃CN Коричневая паста Аморфное вещество Бромистоводородная кислота Ацетон Коричневая паста Аморфное вещество Бромистоводородная кислота IPA Коричневая паста Аморфное вещество Бромистоводородная кислота CH₃CN Коричневая паста Аморфное вещество Бромистоводородная кислота Ацетон Коричневая паста Аморфное вещество Бромистоводородная кислота Толуол Без изменений ---- Бромистоводородная кислота MIBK/IPA Белое твердое вещество Пример 7 Бромистоводородная кислота THF/IPA Белое твердое вещество Пример 7 Бромистоводородная кислота MTBE/IPA Белое твердое вещество Пример 7 Бромистоводородная кислота Толуол/IPA Белое твердое вещество Пример 7 Бромистоводородная кислота MIBK/IPA Белое твердое вещество Пример 7 Бромистоводородная кислота IPA Желтая жидкость ---- Бромистоводородная кислота CH₃CN Желтое масло ---- Бромистоводородная кислота Ацетон Желтое масло ---- Бромистоводородная кислота THF Коричневое масло ---- Винная кислота AcOⁱBu Почти белое твердое вещество Винная кислота Винная кислота MIBK Почти белое твердое вещество Винная кислота Винная кислота Et₂O Почти белое твердое вещество Винная кислота Винная кислота Толуол Почти белое твердое вещество Винная кислота Винная кислота MIBK Почти белое твердое вещество Винная кислота Винная кислота CHCl₃ Желтое масло ---- Винная кислота CH₃CN Желтое масло ---- Винная кислота THF Желтое масло ---- Винная кислота Диоксан Почти белое твердое вещество Аморфное вещество Винная кислота H₂O Желтое масло ---- Винная кислота Ацетон Желтое масло ---- Винная кислота CH₃CN Масло+растворитель ---- Винная кислота EtOH Желтое масло ---- Винная кислота H₂O Почти белое пастообразное плотное вещество Аморфное вещество Винная кислота CH₃CN Почти белое пастообразное плотное вещество Аморфное вещество Винная кислота THF Почти белое пастообразное плотное вещество Аморфное вещество Винная кислота MTBE Почти белое пастообразное плотное вещество Аморфное вещество Винная кислота EtOH Почти белое пастообразное плотное вещество Аморфное вещество Винная кислота MIBK Желтоватая паста Аморфное вещество Азотная кислота Толуол Без изменений ---- Азотная кислота MTBE Без изменений ---- Азотная кислота AcOEt Без изменений ---- Азотная кислота Циклогексан Желтое масло ---- Азотная кислота IPA Желтая жидкость ---- Азотная кислота CH₃CN Желтое масло ---- Азотная кислота Ацетон Желтое масло ---- Азотная кислота THF Желтое масло ---- Уксусная кислота AcOEt Желтое масло ---- Уксусная кислота Et₂O Коричневое масло ---- Уксусная кислота AcOEt Желтое масло ---- Уксусная кислота CH₂Cl₂ Коричневое масло ---- Уксусная кислота Толуол Коричневое масло ---- Уксусная кислота MTBE Без изменений ----

В таблице: MIBK обозначает метилизобутилкетон, MTBE обозначает метил-трет-бутиловый эфир, IPA обозначает изопропанол и THF означает тетрагидрофуран.

Из представленных выше экспериментов и соответствующих данных DSC, показанных в Таблице 4, можно сделать вывод, что было достигнуто увеличение температуры плавления 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона (соединение Примера 0), что позволило найти новые альтернативные формы, имеющие требуемые свойства для фармацевтического применения.

Таблица 4

Пример Структура кислоты Название кислоты Температура плавления (°C)
DSC 1 HCl Хлористоводородная кислота 155-157 2 Цис-HOOC-CH=CH-COOH Малеиновая кислота 160-162 3 Транс-HOOC-CH=CH-COOH Фумаровая кислота 132-133 4 HOOC-CH₂-COOH Малоновая кислота 101-103 5 HOOC-COOH Щавелевая кислота 160-162 6 HOOC-CH₂-CH₂-COOH Янтарная кислота 102-104 7 HBr Бромистоводородная кислота 170-171

Пример 0: Температура плавления 46°C

Указанные выше соединения Примеров 1-7 могут быть специально получены в соответствии с приведенными ниже процедурами.

Пример 1: Синтез гидрохлорида 1-ацетил-4-({[1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси}метил)пиперазина

К раствору 1-ацетил-4-({[1-(3,4-дифторфенил)-1H-пиразол-3-ил]метокси}этил)пиперазина (57,41 г, 157,55 ммоль) в этилацетате (900 мл) добавляли HCl-Et₂O (2,0 М, 86,7 мл, 173,30 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь выпаривали досуха, добавляли этиловый эфир (300 мл) и снова выпаривали. Этот процесс повторяли два раза с использованием CH₂Cl₂ и этилового эфира. Полученное таким образом твердое вещество растирали в порошок с гексаном (400 мл) и фильтровали, промывали гексаном (200 мл) и смесью этиловый эфир/гексан (1:1, 100 мл). Твердое вещество высушивали, получая указанное в заголовке соединение (61,2 г, выход 97%).

¹Н-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц, δ): 8,24 (д, J=2,7 Гц, 1Н, ArH); 7,76 (дд, J=11,7, 7,0, 2,7 Гц, 1Н, ArH); 7,61-7,55 (м, 1H, ArH); 7,47-7,37 (м, 1Н, ArH); 6,58 (д, J=2,5 Гц, 1Н, ArH); 4,71 (с, 2H, CH₂); 4,59 (са, 1Н, СН₂); 4,20-4,05 (м, 1Н, СН₂); 3,96-3,85 (м, 2Н, СН₂); 3,69-3,39 (м, 4Н, СН₂); 3,24-2,99 (м, 2Н, СН₂); 2,14 (с, 3H, CH₃). (Фигура 4)

EM-ESI+ m/z: 365 (М+1 - HCI).

Соединение Примера 1 дополнительно охарактеризовывали с помощью рентгеновской дифракции на порошке (Фигура 3) и с помощью метода DSC (Фигура 5).

Пример 2: Синтез малеата 1-ацетил-4-({[1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси}метил)пиперазина

В пробирку Эппендорфа емкостью 2 мл, содержащую 1-ацетил-4-({[1-(3,4-дифторфенил)-1H-пиразол-3-ил]метокси}этил)пиперазин (19 мг, 0,052 ммоль) и малеиновую кислоту (6 мг, 0,052 ммоль), добавляли 1 каплю этанола и две мелющих шара из нержавеющей стали, и проводили измельчение в течение 45 минут со скоростью 30 Гц (3×15 мин) на шаровой мельнице Retsch MM400. После сушки под вакуумом при комнатной температуре получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого плотного пастообразного вещества, к которому добавляли этиловый эфир (0,2 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную смесь подвергали центрифугированию (комн. температура, 14000 об./мин, 10 минут). После сушки под вакуумом при комнатной температуре получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества с хорошей кристалличностью (17 мг, выход 82%).

¹Н-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц, δ): 8,23 (д, J=2,7 Гц, 1Н, ArH); 7,76 (ддд, J=11,1, 7,0, 2,7 Гц, 1Н, ArH); 7,62-7,55 (м, 1H, ArH); 7,46-7,36 (м, 1Н, ArH); 6,57 (д, J=2,7 Гц, 1Н, ArH); 6,26 (с, 2H, CH=); 4,69 (с, 2Н, СН₂); 3,92-3,84 (м, 2Н, СН₂); 3,84-3,70 (м, 4Н, СН₂); 3,39-3,15 (м, 6Н, СН₂); 2,13 (с, 3H, CH₃). (Фигура 6)

Соединение Примера 2 дополнительно охарактеризовывали с помощью рентгеновской дифракции на порошке (Фигура 7) и с помощью метода DSC (Фигура 8).

Альтернативно, соединение Примера 2 может быть получено с использованием следующей процедуры.

В пробирку, снабженную магнитной мешалкой, содержащую мутный раствор 1-ацетил-4-({[1-(3,4-дифторфенил)-1H-пиразол-3-ил]метокси}этил)пиперазина (109,1 мг, 0,2994 ммоль) в трет-бутилметиловом эфире (1,1 мл) при 45°C, добавляли малеиновую кислоту (35,2 мг, 0,303 ммоль). Полученную пасту энергично перемешивали в течение 1 часа при 45°С, получая суспензию кристаллического твердого вещества. Затем полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Твердое вещество фильтровали с помощью воронки с керамическим фильтром (пористость 3) и промывали трет-бутилметиловым эфиром (1×2 об.). После сушки под вакуумом при комнатной температуре получали указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества (109 мг, выход 76%).

Пример 3: Синтез фумарата 1-ацетил-4-({[1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси}метил)пиперазина

В пробирку, снабженную магнитной мешалкой, содержащую 1-ацетил-4-({[1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси}этил)пиперазин (35 мг, 0,1 ммоль) и фумаровую кислоту (11,7 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.), при комнатной температуре добавляли изопропанол (0,35 мл). Через 3 часа перемешивания при комнатной температуре полученную суспензию фильтровали и промывали изопропанолом (1×1,5 об.). После сушки под вакуумом при комнатной температуре получали указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества (33 мг, выход 68%).

¹Н-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц, δ): 8,21 (д, J=2,7 Гц, 1Н, ArH); 7,75 (дд, J=11,1, 7,0, 2,7 Гц, 1Н, ArH); 7,61-7,54 (м, 1H, ArH); 7,45-7,35 (м, 1Н, ArH); 6,73 (с, 2H, CH=); 6,55 (д, J=2,7 Гц, 1Н, ArH); 4,64 (с, 2Н, СН₂); 3,81-3,74 (м, 2Н, СН₂); 3,73-3,61 (м, 4Н, СН₂); 3,01-2,94 (м, 2Н, СН₂); 2,94-2,87 (м, 2Н, СН₂); 2,87-2,79 (м, 2Н, СН₂); 2,11 (с, 3H, CH₃). (Фигура 9)

Соединение Примера 3 дополнительно охарактеризовывали с помощью рентгеновской дифракции на порошке (Фигура 10) и с помощью метода DSC (Фигура 11).

Пример 4: Синтез малоната 1-ацетил-4-({[1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси}метил)пиперазина

В пробирку, снабженную магнитной мешалкой, содержащую 1-ацетил-4-({[1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси}этил)пиперазин (35 мг, 0,1 ммоль) и фумаровую кислоту (10 мг, 0,1 ммоль), при комнатной температуре добавляли метилизобутилкетон (0,3 мл). Через 3 часа полученную суспензию фильтровали и промывали метилизобутилкетоном (1×1,5 об.). После сушки под вакуумом при комнатной температуре получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (35 мг, выход 75%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, δ): 7,84 (д, J=2,7 Гц, 1Н, ArH); 7,57 (ддд, J=11,1, 7,0, 2,7 Гц, 1Н, ArH); 7,41-7,34 (м, 1Н, ArH); 7,30-7,21 (м, 1Н, ArH); 6,45 (д, J=2,7 Гц, 1Н, ArH); 4,61 (с, 2Н, СН₂); 3,96-3,83 (м, 4Н, СН₂); 3,81-3,73 (м, 2Н, СН₂); 3,29-3,17 (м, 6Н, СН₂); 3,17-3,09 (м, 2Н, СН₂); 2,11 (с, 3H, CH₃). (Фигура 12)

Соединение Примера 4 дополнительно охарактеризовывали с помощью рентгеновской дифракции на порошке (Фигура 13) и с помощью метода DSC (Фигура 14).

Пример 5: Синтез оксалата 1-ацетил-4-({[1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси}метил)пиперазина

В пробирку Эппендорфа емкостью 2 мл, содержащую 1-ацетил-4-({[1-(3,4-дифторфенил)-1H-пиразол-3-ил]метокси}этил)пиперазин (25 мг, 0,068 ммоль) и щавелевую кислоту (6,9 мг, 0,077 ммоль), добавляли 1 каплю трет-бутилметилового эфира и помещали два мелющих шара из нержавеющей стали, затем выполняли измельчение на шаровой мельнице Retsch MM400 в течение 45 минут со скоростью 30 Гц (3×15 мин). После сушки под вакуумом при комнатной температуре получали указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества с количественным выходом.

¹Н-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц, δ): 8,22 (д, J=2,7 Гц, 1Н, ArH); 7,76 (дд, J=11,7, 7,0, 2,7 Гц, 1Н, ArH); 7,61-7,55 (м, 1H, ArH); 7,45-7,36 (м, 1H, ArH); 6,57 (д, J=2,7 Гц, 1Н, ArH); 4,67 (с, 2H, CH₂); 3,92-3,85 (м, 2Н, СН₂); 3,82-3,75 (м, 4Н, СН₂); 3,38-3,29 (м, 4Н, СН₂); 3,29-3,21 (м, 2Н, СН₂); 2,13 (с, 3H, CH₃). (Фигура 15)

Соединение Примера 5 дополнительно охарактеризовывали с помощью рентгеновской дифракции на порошке (Фигура 16) и с помощью метода DSC (Фигура 17).

В качестве альтернативы, соединение Примера 5 может быть получено с использованием следующей процедуры.

В пробирку Эппендорфа, снабженную магнитной мешалкой, содержащую раствор 1-ацетил-4- ({[1-(3,4-дифторфенил)-1H-пиразол-3-ил]метокси}этил)пиперазина (30 мг, 0,082 ммоль) в этилацетате (0,3 мл), при комнатной температуре добавляли щавелевую кислоту (7,5 мг, 0,083 ммоль). Через 3 часа перемешивания наблюдали образование осадка, и полученную суспензию центрифугировали для выделения твердого вещества. К твердому веществу добавляли этилацетат (0,2 мл) и снова центрифугировали. Выделенное твердое вещество сушили в вакууме при комнатной температуре, с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества (37 мг, выход 99%).

Пример 6: Синтез сукцината 1-ацетил-4-({[1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси}метил)пиперазина

В пробирку Эппендорфа емкостью 2 мл, содержащую 1-ацетил-4-({[1-(3,4-дифторфенил)-1H-пиразол-3-ил]метокси}этил)пиперазин (24,6 мг, 0,067 ммоль) и янтарную кислоту (10 мг, 0,084 ммоль), добавляли 1 каплю трет-бутилметилового эфира и помещали два мелющих шара из нержавеющей стали, затем выполняли измельчение на шаровой мельнице Retsch MM400 в течение 45 минут со скоростью 30 Гц (3×15 мин). Полученное твердое вещество сушили в вакууме при комнатной температуре с получением аморфного твердого вещества (25 мг), к которому добавляли изобутилметилкетон (0,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и полученную суспензию центрифугировали. Полученное твердое вещество сушили при комнатной температуре в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (15 мг, выход 46%).

¹Н-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц, δ): 8,20 (д, J=2,7 Гц, 1Н, ArH); 7,75 (дд, J=11,7, 7,0, 2,7 Гц, 1Н, ArH); 7,60-7,54 (м, 1H, ArH); 7,44-7,35 (м, 1Н, ArH); 6,55 (д, J=2,7 Гц, 1Н, ArH); 4,61 (с, 2H, CH₂); 3,72 (т, J=5,5, 2H, CH₂); 3,67-3,53 (м, 4Н, СН₂); 2,84-2,73 (м, 2Н, СН₂); 2,73-2,65 (м, 2Н, СН₂); 2,65-2,58 (м, 2Н, СН₂); 2,56 (с, 4H); 2,09 (с, 3H, CH₃). (Фигура 18).

Соединение Примера 6 дополнительно охарактеризовывали с помощью рентгеновской дифракции на порошке (Фигура 19) и с помощью метода DSC (Фигура 20).

В качестве альтернативы, соединение Примера 6 может быть получено с использованием следующей процедуры.

В пробирку Эппендорфа, снабженную магнитной мешалкой, содержащую раствор 1-ацетил-4-({[1-(3,4-дифторфенил)-1H-пиразол-3-ил]метокси}этил)пиперазина (30 мг, 0,082 ммоль) в этилацетате (0,3 мл), при комнатной температуре добавляли янтарную кислоту (10 мг, 0,084 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение одной ночи наблюдали образование осадка. Полученную суспензию центрифугировали (25°C, 14000 об./мин, 10 минут) для выделения твердого вещества. Добавляли трет-бутилметиловый эфир (0,2 мл) и смесь снова центрифугировали (25°C, 14000 об./мин, 10 минут). Выделенное твердое вещество сушили в вакууме при комнатной температуре, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (36 мг, выход 91%).

Пример 7: Синтез гидробромида 1-ацетил-4-({[1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]метокси}метил)пиперазина

В пробирку Эппендорфа, снабженную магнитной мешалкой, содержащую раствор 1-ацетил-4-({[1-(3,4-дифторфенил)-1H-пиразол-3-ил]метокси}этил)пиперазина (15 мг, 0,041 ммоль) в изобутилметилкетоне (0,3 мл), при комнатной температуре добавляли раствор HBr в IPA (50 мкл раствора, приготовленного из 50 мкл 48% водного раствора HBr и 0,5 мл IPA, 0,04 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов наблюдали образование осадка. Полученную суспензию центрифугировали, и полученное таким образом твердое вещество сушили в вакууме при комнатной температуре, с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества (14 мг, выход 79%).

¹Н-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц, δ): 8,24 (д, J=2,7 Гц, 1Н, ArH); 7,76 (дд, J=11,7, 7,0, 2,7 Гц, 1Н, ArH); 7,62-7,55 (м, 1H, ArH); 7,47-7,37 (м, 1Н, ArH); 6,58 (д, J=2,5 Гц, 1Н, ArH); 4,70 (с, 2H, CH₂); 4,59 (са, 1Н, СН₂); 4,11 (са, 1Н, СН₂); 3,96-3,85 (м, 2Н, СН₂); 3,74-3,49 (м, 2Н, СН₂); 3,49-3,41 (м, 2Н, СН₂); 3,26-2,98 (м, 2Н, СН₂); 2,14 (с, 3H, CH₃). (Фигура 21).

Соединение Примера 7 дополнительно охарактеризовывали с помощью рентгеновской дифракции на порошке (Фигура 22) и с помощью метода DSC (Фигура 23).

Альтернативно, соединение Примера 7 может быть получено с использованием следующей процедуры.

В пробирку, снабженную магнитной мешалкой, содержащую раствор 1-ацетил-4-({[1-(3,4-дифторфенил)-1H-пиразол-3-ил]метокси}этил)пиперазина (47 мг, 0,129 ммоль) в изобутилметилкетоне (0,7 мл), при комнатной температуре добавляли раствор HBr в изопропаноле (140 мкл раствора, приготовленного из 150 мкл 48% водного раствора HBr и 1,5 мл изопропанола, 0,13 ммоль). Через 3 часа перемешивания осадка не наблюдали. Поэтому в раствор вносили затравку полученного ранее соединения, после чего наблюдали появление осадка. Через 2 часа перемешивания при комнатной температуре полученную суспензию фильтровали и промывали изобутилметилкетоном (0,5 мл). После сушки под вакуумом при комнатной температуре получали указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества (37 мг, выход 65%).

Пример 8: Термодинамика растворимости

Общий протокол для исследования термодинамики растворимости при рН 7,4 и рН 2

А) Термодинамика растворимости при рН 7,4

Буферный раствор

Фосфатный буфер для рН 7,4 (25 мМ) получали следующим образом:

Готовили 25 мМ раствор Na₂HPO₄·12H₂O (на 1 л воды навеска 8,96 г).

Готовили 25 мМ раствор КН₂РO₄ (на 1 л воды навеска 3,4 г).

Смешивали раствор динатрийфосфата (812 мл) и раствор фосфата калия (182 мл), проверяли рН, что бы значение составляло 7,4.

Оборудование

- Прецизионные аналитические весы Mettler Toledo AT20.

- Аналитические весы Mettler Toledo PJ300.

- Жидкостной хроматограф Waters Alliance 2695.

- Мешалка Thermomixer Control Eppendorf, работающая при 25°С и 1250 об./мин.

- измеритель pH с комбинированным полумикро-электродом.

Процедура

Испытуемое вещество

Приблизительно 4 мг соединения растворяли в 1 мл буферного раствора во флаконе для HPLC (ВЭЖХ) (в двух повторах). После перемешивания в системе Thermomixer Control при 25°С в течение 24 часов для достижения термодинамического равновесия раствор центрифугировали при 3000 об./мин в течение 15 минут.

Образовавшийся верхний слой собирали с помощью стеклянной пипетки и переносили во флаконы для HPLC для последующего введения проб (10 мкл) непосредственно в прибор HPLC.

Стандарты

Стандарты готовили в метаноле, чтобы гарантированно обеспечить полную растворимость соединения. Препараты стандартов для калибровки показаны ниже.

Раствор A: 4 мг в 1 мл метанола (4000 г/мл)

Раствор B: 0,5 мл раствора A доводили до объема 5 мл метанолом (400 мкг/мл)

Раствор C: 1 мл раствора B доводили до объема 10 мл метанолом (40 мкг/мл)

Раствор D: 5 мл раствора C доводили до объема 50 мл метанолом (4 мкг/мл)

Раствор E: 4 мл раствора D доводили до объема 10 мл метанолом (1,6 мкг/мл)

Калибровочную кривую получали по результатам анализа стандартов объемом 10 мкл, начиная с более разбавленного стандарта. Пустые пробы (контроли) также подвергали анализу для контроля наличия/отсутствия загрязнений.

Испытуемое соединение вводили в объеме 10 мкл в двух повторах, и полученную среднюю площадь пика интерполировали по калибровочной кривой (см Таблицы для Примеров, приведенные ниже).

Условия проведения хроматографического анализа

Колонка: XBridge С18 (или аналогичная), 2,5 мкм 4,6×50 мм

Температура: 35°С

Подвижная фаза: ACN/бикарбонат аммония 10 мМ

Градиент: 0-3,5 мин: от 15% ACN до 95% ACN
3,5-5 мин: 95% ACN
5-6 мин: от 95% ACN до 15% ACN
6-8 мин: 15% ACN

Расход: 1,5 мл/мин

Детектирование: длина волны вблизи максимума в УФ-области.

B) Термодинамика растворимости при рН 2

Указанная выше процедура была выполнена с 0,01 Н раствором HCl, вместо буферного раствора.

8.1 Термодинамика растворимости для соединения Примера 1

В соответствии с описанным выше протоколом соединение Примера 1 полностью растворилось, и его растворимость была выше 4000 мкг/мл (рН=7,4). (См. Таблицу 5 и Таблицу 6).

Таблица 5

ОБРАЗЦЫ Пробы Условия Флакон Время удерживания (RT) Дата и время анализа Разведение Анализируемый объем Детектирование Площадь пика Высота пика 1 Пример 1,
проба pH 7,4 (1) pH 7,4 44 2,2 21/04/2012 6:01 1 10 Детектор PDA,
290,0 нм 4351307 1096492 2 Пример 1,
проба pH 7,4 (1) pH 7,4 44 2,2 21/04/2012 6:10 1 10 Детектор PDA,
290,0 нм 4230788 1078515 3 Пример 1,
проба pH 7,4 (2) pH 7,4 45 2,2 21/04/2012 6:19 1 10 Детектор PDA,
290,0 нм 4757240 1203806 4 Пример 1,
проба pH 7,4 (2) pH 7,4 45 2,2 21/04/2012 6:28 1 10 Детектор PDA,
290,0 нм 4804788 1214183

Таблица 6

Концентр. Единицы Номер результата Номер калибровки Навеска 1 3928 мкг/мл 13370 13347 1 2 3817,1 мкг/мл 13371 13347 1 3 4301,5 мкг/мл 13372 13347 1 4 4345,3 мкг/мл 13373 13347 1 Среднее 4097,976 % RSD 6,5

% RSD - относительное стандартное отклонение, %

8.2 Термодинамика растворимости соединения Примера 2

В соответствии с вышеописанным протоколом соединение Примера 2 полностью растворилось, и его растворимость была выше 4000 мкг/мл (рН=7,4). (См. Таблицу 7 и Таблицу 8).

Таблица 7

ОБРАЗЦЫ Пробы Условия Флакон Время удерживания (RT) Дата и время анализа Разведение Анализируемый объем Детектирование Площадь пика Высота пика 1 Пример 1,
проба pH 7,4 (1) pH 7,4 11 2,8 15/04/2015 13:33 1 10 Детектор PDA,
290,0 нм 4533277 1173198 2 Пример 1,
проба pH 7,4 (1) pH 7,4 11 2,8 15/04/2015 13:42 1 10 Детектор PDA,
290,0 нм 4355437 1154617 3 Пример 1,
проба pH 7,4 (2) pH 7,4 12 2,8 15/04/2015 13:51 1 10 Детектор PDA,
290,0 нм 4288239 1131879 4 Пример 1,
проба pH 7,4 (2) pH 7,4 12 2,8 15/04/2015 14:00 1 10 Детектор PDA,
290,0 нм 4475398 1174356

Таблица 8

Концентр Единицы Номер результата Номер калибровки Навеска 1 4593,8 мкг/мл 2800 2784 1 2 4408,7 мкг/мл 2801 2784 1 3 4338,8 мкг/мл 2802 2784 1 4 4533,6 мкг/мл 2803 2784 1 Среднее 4468,706 % RSD 2,6

% RSD - относительное стандартное отклонение, %

Пример 9: Фармакокинетические параметры Cmax и AUC

Фармакокинетику соединений Примеров 1 и 2 определяли с использованием следующего протокола.

Животные

Использовали самцов крыс Wistar весом 250-300 г (± 20), поставляемых фирмой Harlan. Доступ к воде и корму был без ограничений на протяжении всего исследования.

Материалы

Поставщик Номер по каталогу Гидроксипропилметилцеллюлоза Sigma-Aldrich H9262 Физиологическая сыворотка Vitulia (изотоническая) ERN 999789.2 Флуоран-изофлуран Abbot 880393H0 Этанол Sharlau ET0010 Безводный диметилсульфоксид (DMSO) Carlo Erba 445131 Ацетонитрил Sigma-Aldrich 34967 Муравьиная кислота (чистота 98-100%) Riedel de Haën 33015 Гепаринизированные пробирки (Microvette®) Sarstedt CB300

Введение и отбор проб

В исследований фармакокинетики при пероральном введении использовали двух крыс (R1 и R2).

Одну дозу тестируемого соединения вводили перорально через зонд [10 мг/кг в виде свободного основания (Пример 0)] в 0,5% растворе гидроксипропилметилцеллюлозы (1 мг/мл). У каждой крысы отбирали серийные образцы крови в моменты времени 15 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 3 часа, 5 часов, 7 часов и 24 часа.

Кровь брали из подкожных вен в гепаринизированные пробирки. Плазму получали центрифугированием крови при 4°С и 2280 g в течение 10 минут, и хранили при -80°С до анализа.

Обработка проб

Концентрацию испытуемых соединений в образцах плазмы определяли методом наименьших квадратов для линейной регрессии с использованием калибровочной кривой из десяти точек. Калибровочную кривую получали с использованием чистой плазмы, из рабочего раствора 1 мг/мл в DMSO.

Образцы оттаивали при комнатной температуре в день проведения анализа. После осаждения белков плазмы в образцах и стандартах для калибровки с помощью ацетонитрила (1:4,3 об./об.), полученную смесь перемешивали и центрифугировали (4°С, при 16090 g в течение 10 минут). Аликвоты полученного супернатанта разводили 1/10 водой (0,1% муравьиной кислотой) перед анализом.

Аналитический метод

Концентрации испытуемых соединений в плазме определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с тройной квадрупольной масс-спектрометрией (HPLC-MS/MS) по следующей методике.

Колонка: колонка Atlantis® Т3 (2,1×100 мм, 3 мкм) (Waters).

Подвижная фаза:

А: 0,0155% муравьиная кислота в воде

В: 0,0155% муравьиная кислота в ацетонитриле

Промывка дозатора проб:

растворитель 1: ацетонитрил

растворитель 2: 5% ацетонитрила+95% воды

Фармакокинетический анализ

Стандартные фармакокинетические параметры, такие как площадь под кривой (AUC), пиковые концентрации в плазме (С_max), время достижения пиковой концентрации (Т_max), биодоступность при пероральном приеме (F), общий плазменный клиренс (Cl), объем распределения в стационарном состоянии (Vss), среднее время удержания (MRT) и время полужизни (t_1/2), определяли с помощью анализа без компартментализации кривых зависимости концентрации в плазме во времени (Phoenix v. 6.2.1.51, Pharsight, CA).

9.1 Фармакокинетические параметры для соединения Примера 1

Таблица 9. Концентрация в плазме после однократного перорального введения дозы 10 мг/кг самцам крыс Wistar (Фигура 25)

Время
(час) Концентрация в плазме (нг/мл) R1 R2 24
7
5
3
2
1
0,5
0,25 < lloq
12,8
49,6
323,1
722,8
1066,8
1301,9
1310,9 < lloq
11,5
46,9
233,1
673,9
1045,9
741,6
534,9 lloq (нижний предел количественного обнаружения): 2 нг/мл

Таблица 10. Фармакокинетические параметры после однократного перорального введения дозы 10 мг/кг самцам крыс Wistar

Животное t _1/2
(час) C_max
(нг/мл) t_max
(час) AUC
(нг·час/мл) F
(%)^a 1 0,9 1311 0.25 2950 66 2 0,9 1046 1.00 2340 53 Среднее 0,9 1178 0.63 2645 60 Станд. отклон. 0,0 187 0.53 432 9 ^a для расчета F использовали среднее значение AUC после внутривенного введения

Таким образом, можно сделать следующие выводы:

- После перорального введения крысе соединения Примера 1 в дозе 10 мг/кг пиковая концентрация в плазме достигает величины приблизительно 1000 нг/мл через 0,6 часа после введения (Таблица 9) и соединение показывает хорошую биодоступность при пероральном введении (60%) (Таблица 10).

- Время полужизни очень короткое (< 1 часа). Это время полужизни связано с высоким клиренсом в плазме (70% кровотока печени).

- Соединение Примера 1 показывает объем распределения выше, чем общий объем воды в организме (1,2 против 0,6 л/кг). Этот результат позволяет предположить, что в соединение Примера 1 способно проходить через клеточные мембраны и/или оно имеет сродство к компонентам ткани.

Когда объем распределения выше, чем общий объем воды в организме, то считается, что соединение имеет хорошее распространение в организме, и можно ожидать хорошего воздействия на терапевтическую мишень.

9.2 Фармакокинетические параметры для соединения Примера 2

Таблица 11. Концентрация в плазме после однократного перорального введения дозы 10 мг/кг самцам крыс Wistar (Фигура 26)

Время
(час) Концентрация в плазме (нг/мл) R1 R2 24 < lloq < lloq 7 41 13 5 45 75 3 157 95 2 289 317 1 907 639 0,5 1251 1039 0,25 1386 1002 lloq (нижний предел количественного обнаружения): 2 нг/мл

Таблица 12. Фармакокинетические параметры после однократного перорального введения дозы 10 мг/кг самцам крыс Wistar

Животное t _1/2
(час) C_max
(нг/мл) t_max
(час) AUC
(нг·час/мл) F
(%)^a 1 1,7 1386 0,25 2227 50 2 1,2 1039 0,50 1768 40 Среднее 1,5 1213 0,38 1997 45 Станд. отклон. 0,3 246 0,18 325 7 ^a для расчета F использовали среднее значение AUC после внутривенного введения

Таким образом, можно сделать следующие выводы:

- После перорального введения крысе соединения Примера 2 в дозе 10 мг/кг пиковая концентрация в плазме достигает величины приблизительно 1213 нг/мл через 0,4 часа после введения (Таблица 11)

- Время полужизни является умеренным (1,5 часа) (Таблица 12).

Пик концентрации в плазме достигается через 0,63 часа (Пример 1) и 0,38 часа (Пример 2) после введения, что предполагает быстрое поглощение и, следовательно, можно ожидать быстрого начала действия.

Чтобы обеспечить желаемую активность соединения, высокий уровень воздействия является предпочтительным. После введения дозы 10 мг/кг площадь под кривой (AUC), отражающая уровень воздействия, при пероральном приеме составляет приблизительно 2600 нг·час/мл (Пример 1) и 2000 нг·час/мл (Пример 2), и такие величины могут рассматриваться как достаточно высокие.

Биодоступность (F) представляет собой часть дозы, которая попадает в системную циркуляцию крови без изменений. Полученные высокие значения (60% для Примера 1 и 45% для Примера 2) позволяют считать, что можно обеспечить достаточно высокий уровень воздействия, а также избежать риска высокой изменчивости концентрации соединения в крови от пациента к пациенту, как в случае соединений с низкой биодоступностью.

Настоящее изобретение относится к кристаллическим солям 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, а именно к гидрохлориду, к малеату, фумарату, малонату, сукцинату, оксалату и гидробромиду. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанные соли, и к их применению в терапии и/или при профилактике заболеваний, связанных с сигма-рецептором. Технический результат: получены и описаны новые кристаллические соли, которые могут найти свое применение в медицине. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 25 ил., 12 табл., 9 пр.

1. Кристаллическая соль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона, где указанную соль выбирают из гидрохлорида, малеата, фумарата, малоната, сукцината, оксалата и/или гидробромида.

2. Кристаллическая соль по п.1, где соль представляет собой гидрохлорид 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона.

3. Кристаллическая соль по п.1, где соль представляет собой соль малеиновой кислоты и 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона.

4. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором, содержащая по меньшей мере кристаллическую соль по любому из пп. 1-3.

5. Кристаллическая соль по любому из пп. 1-3 для применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором.

6. Кристаллическая соль по любому из пп. 1-3 для применения при лечении и/или профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором.

7. Кристаллическая соль по любому из пп. 1-3 для применения при лечении и/или профилактике заболевания, выбранного из группы, состоящей из диареи; липопротеиновых расстройств; мигрени; ожирения; артрита; гипертензии; аритмии; язвы; дефицита обучения, памяти и внимания; нарушений познавательной способности; нейродегенеративных заболеваний; демиелинизирующих заболеваний; зависимости от наркотиков и химических веществ, включая кокаин, амфетамин, этанол и никотин; поздней дискинезии; ишемического приступа; эпилепсии; инсульта; стресса; рака; психотических состояний, в частности, депрессии, тревоги или шизофрении; воспаления; или аутоиммунных заболеваний.

8. Кристаллическая соль по любому из пп. 1-3 для применения при лечении и/или профилактике заболевания, где заболевание представляет собой боль, предпочтительно невропатическую боль, воспалительную боль или другие состояния, связанные с болью, включая аллодинию и/или гипералгезию.

9. Гидрохлоридная соль по п.2 для применения при лечении и/или профилактике заболевания, где заболевание представляет собой боль, предпочтительно невропатическую боль, воспалительную боль или другие состояния, связанные с болью, включая аллодинию и/или гипералгезию.

10. Малеатная соль по п.3 для применения при лечении и/или профилактике заболевания, где заболевание представляет собой боль, предпочтительно невропатическую боль, воспалительную боль или другие состояния, связанные с болью, включая аллодинию и/или гипералгезию.

название	год	авторы	номер документа
СОЕДИНЕНИЯ ПИРАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СИГМА РЕЦЕПТОРОВ	2011	Гарсия Лопес Моника Торренс Ховер Антони Диас Фернандес Хосе Луис Кааманьо Моуре Ана Мария	RU2582338C2
НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 2-{ 3-[2-(1-{ [3,5-БИС(ДИФТОРМЕТИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]АЦЕТИЛ} ПИПЕРИДИН-4-ИЛ)-1,3-ТИАЗОЛ-4-ИЛ]-4,5-ДИГИДРО-1,2-ОКСАЗОЛ-5-ИЛ} -3-ХЛОРФЕНИЛМЕТАНСУЛЬФОНАТА	2014	Оленик Бритта Хиллебранд Штефан Васнер Пьерр Вайсс Мартин Вахендорфф-Нойманн Ульрике	RU2691948C2
ИНГИБИТОРЫ СИГМА-РЕЦЕПТОРА	2005	Лаггнер Кристиан Куберес-Алтисент Мария Роса Холенц Йорг Беррокаль-Ромеро Хуана Мария Контихоч-Льобет Мария Монтсеррат	RU2417987C2
АЗОЛЬНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ	2012	Оно Наоя Курода Соити Сирасаки Йосихиса Такаяма Тецуо Секигути Йосинори Усияма Фумихито Ока Юсуке	RU2573634C2
ИНГИБИТОР СВЯЗЫВАНИЯ СФИНГОЗИН-1-ФОСФАТА	2007	Оно Наоя Такаяма Тецуо Сиозава Фумиясу Катакаи Хиронори Ябуути Тецуя Ота Томоми Коами Такеси Нисикава Рие	RU2395499C2
ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ГЕТЕРОЦИКЛИЛ-КАРБОКСАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ	2012	Ходжз Аластэр Дж. Маттеуччи Мицио Шарп Эндрю Сан Минхуа Цуи Вики Х. Ван Сяоцзин	RU2638552C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ДИФТОРФЕНИЛ)-ПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)-ПИРАЗОЛО[1,5-A]ПИРИМИДИН-3-ИЛ)-3-ГИДРОКСИПИРРОЛИДИН-1-КАРБОКСАМИДА ГИДРОСУЛЬФАТА	2015	Эрриго Алиша Б. Джуэнгст Деррик Шах Халид	RU2723990C2
СОЛИ 4-[2-[[5-МЕТИЛ-1-(2-НАФТАЛИНИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-3-ИЛ]ОКСИ]ЭТИЛ]МОРФОЛИНА	2010	Куберес-Алтисент Мария Роса Сола-Карандель Льюис Гарсия-Коусейро Урко	RU2559325C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОРИКОНАЗОЛА И ЕГО АНАЛОГОВ	2013	Баррел Адам Джеймс Масгрейв О'Нейл Пэдрейг Мэри Петтман Алан Джон	RU2619928C2
НИТРАТНЫЕ СОЛИ АНТИМИКРОБНЫХ СОЕДИНЕНИЙ	2001	Дель Солдато Пьерро Бенедини Франческа Антогнацца Патриция	RU2288231C2

Способ приготовления лака	1924	Петров Г.С.	SU2011A1
ESTEVE, S.A.), 01.12.2011, реферат стр.51, соединение 39, п.10, стр.61, строки2-3, стр
Печь-кухня, могущая работать, как самостоятельно, так и в комбинации с разного рода нагревательными приборами	1921	Богач В.И.	SU10A1
BASTIN ET AL., "Salt Selection and Optimisation Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities", ORGANIC PROCESS RESEARCH AND DEVELOPMENT, vol
Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды	1921	Богач Б.И.	SU4A1
Кипятильник для воды	1921	Богач Б.И.	SU5A1

Описание патента на изобретение RU2727974C2

Похожие патенты RU2727974C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 727 974 C2

Реферат патента 2020 года СОЛИ 1-(4-(2-((1-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-3-ИЛ)МЕТОКСИ)ЭТИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ЭТАНОНА

Формула изобретения RU 2 727 974 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2020 года RU2727974C2

RU 2 727 974 C2