Способ органопротекции при кардиохирургических вмешательствах, сопровождающихся циркуляторным арестом Российский патент 2020 года по МПК A61M1/10 A61M16/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к сердечно - сосудистой хирургии, к технологиям проведения анестезиологического обеспечения, искусственного кровообращения и интенсивной терапии при кардиохирургических вмешательствах, сопровождающихся циркуляторным арестом.

Для проведения реконструктивных вмешательств на грудном отделе и дуге аорты требуется обеспечения бесперфузионного периода для создания «сухого» операционного поля. С этой целью в подавляющем большинстве клиник применяется технология бесперфузионного гипотермического ареста [1]. Несмотря на совершенствование методологии обеспечения данных вмешательств, циркуляторный арест в условиях умеренной или глубокой гипотермии ассоциирован с ишемически-реперфузионным повреждением органов, окислительным стрессом и системной воспалительной реакцией [2]. Частота органных компликаций у данной категории пациентов по-прежнему остается неприемлемо высокой: периоперационный инфаркт миокарда встречается в 3-30% от общего числа вмешательств [3], при этом кардиогенный шок развивается у 2%-6% [4]; острое почечное повреждение развивается у 52% пациентов [5]; легочная дисфункция отмечается у 63% прооперированных больных, при этом нарушение оксигенирующей функции легких наблюдаются в течение 1 недели после вмешательства [6]; гастроинтестинальных осложнения встречаются в 1,5% случаев, однако их развитие ассоциировано с 67% летальностью [6]. Одним из главных субстратов периоперационного органного повреждения является гемолиз, ассоциированный с проведением вмешательств в условиях циркуляторного ареста [7]. Гемолиз приводит к повышению в плазме крови свободного гемоглобина, который связывает эндогенный вазодилататор и противовоспалительный медиатор - оксид азота (NO) [8]. Периоперационный дефицит NO приводит к аберрациям микроциркуляции и полиорганному повреждению [9].

За последние десятилетия накоплен большой массив исследований, выполненных как in vitro, так in vivo, посвященных вопросу NO-опосредованной органопротекции при вмешательствах на сердце и магистральных сосудах, в том числе в условиях циркуляторного ареста. Интраоперационная органопротекция NO является эффективным методом защиты миокарда [10, 11], почек [12], легких [13, 14] и желудочно-кишечного тракта [15].

Частота осложнений побуждает клиницистов на разработку эффективных способов и органопротекции у пациентов, перенесших кардиохирургическое вмешательство в условиях циркуляторного ареста.

Известен способ органопротекции при кардиохирургических вмешательствах, сопровождающихся циркуляторным арестом, заключающийся в доставке NO на протяжении искусственного кровообращения (ИК) до момента инициации циркуляторного ареста. При этом на период проведения циркуляторного ареста подачу NO не осуществляют, а возобновляют подачу NO с момента возобновления корпоральной перфузии и начала согревания пациента и осуществляют ее на протяжении всей операции и в послеоперационном периоде в течение 4 часов после вмешательства [16].

Данный способ является наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату и выбран в качестве прототипа.

Недостатком данного способа является ограничение максимальной реализации органопротективного воздействия NO за счет невозможности обеспечить терапевтические концентрации NO и его метаболитов в висцеральных органах перед инициацией циркуляторного ареста. Реализация органопротективного фенотипа возможна лишь при достижении целевой концетрации NO в органах спланхнического бассейна. Старт NO-терапии вместе с началом ИК позволяет создать таргетную концентрацию агента в плазме крови, однако, времени экспозиции NO при указанном способе недостаточно для активации каскада прекондиционирования в ткани органов-мишеней, страдающих при ишемически-реперфузионном повреждении, сопровождающим циркуляторный арест [17].

Задачей изобретения является создание способа, позволяющего максимально реализовать органопротективное воздействия NO за счет обеспечения терапевтических концентрации NO и его метаболитов в висцеральных органах перед инициацией циркуляторного ареста.

Поставленная задача решается путем начала подачи NO сразу после интубации пациента через контур аппарата искусственной вентиляции легких (ИВЛ) с последующей доставкой NO на протяжении искусственного кровообращения до момента инициации циркуляторного ареста. При этом на период проведения циркуляторного ареста доставку NO не осуществляют, а возобновляют подачу NO с момента возобновления корпоральной перфузии и начала согревания пациента и осуществляют ее на протяжении всей операции и в послеоперационном периоде в течение 4 часов после вмешательства.

Новым в предлагаемом изобретении является начало подачи NO сразу после интубации пациента через контур аппарата ИВЛ с последующей доставкой NO на протяжении искусственного кровообращения до момента инициации циркуляторного ареста. При этом на период проведения циркуляторного ареста доставку NO не осуществляют, а возобновляют подачу NO с момента возобновления корпоральной перфузии и начала согревания пациента и осуществляют ее на протяжении всей операции и в послеоперационном периоде в течение 4 часов после вмешательства

Техническим результатом данного изобретения является сокращение числа послеоперационных осложнений у пациентов, оперированных в условиях ИК и циркуляторного ареста, и улучшение результатов кардиохирургических вмешательств.

Начало доставки NO сразу после интубации пациента позволяет достичь целевые концентрации NO и его метаболитов не только в плазме крови, но и непосредственно в висцеральных органах до начала циркуляторного ареста и ассоциированного с ним ишемически-реперфузионного повреждения. Экспозиция NO-терапии увеличивается за счет подготовительного этапа хирургического вмешательства (обеспечение хирургического доступа; обеспечение схемы канюляции для проведения ИК и антеградной перфузии головного мозга). В этой связи начало доставки NO сразу после интубации является патогенетически обоснованной.

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе. Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть использован в практическом здравоохранении для повышения качества и эффективности лечения.

Исходя из вышеизложенного, следует считать данное техническое решение соответствующим условиям патентоспособности: «новизна», «изобретательский уровень», «промышленная применимость».

Способ осуществляют следующим образом: сразу после интубации пациента начинают подачу NO через контур аппарата искусственной вентиляции легких с последующей доставкой NO на протяжении искусственного кровообращения до момента инициации циркуляторного ареста. При этом на период проведения циркуляторного ареста доставку NO не осуществляют, а возобновляют подачу NO с момента возобновления корпоральной перфузии и начала согревания пациента и осуществляют ее на протяжении всей операции и в послеоперационном периоде в течение 4 часов после вмешательства

Клинический пример.

Пациент К., 54 года; вес 92 кг; рост 179 см.

Основной диагноз: Дисплазия соединительной ткани. Хроническое расслоение грудной аорты тип А по Стэнфордской классификации.

Сопутствующие заболевания: Гипертоническая болезнь III ст., риск 4. ХОБЛ, неполная ремиссия.

Пациенту было выполнено оперативное лечение в объеме протезирования восходящего отдела, дуги аорты с одномоментным стентированием нисходящей аорты гибридным стент-графтом «Е-vita open plus» 30 мм в условиях ИК, фармако-холодовой кардиоплегии раствором «Кустодиол» (Dr. Franz Kohler Chemie GmbH, Германия), циркуляторного ареста с антеградной билатеральной перфузией головного мозга и гипотермии (25С°) на фоне комбинированной анестезии и ИВЛ. Продолжительность ИК составила 174 мин, время тотальной ишемии миокарда 110 мин, продолжительность циркуляторного ареста 28 мин. Сразу после интубации пациенту начата подача NO в дозе 40 ррш через контур аппарата ИВЛ. Подключение аппарата искусственного кровообращения по схеме «аорта-правое предсердие». Искусственное кровообращения осуществлялось в непульсирующем режиме. Перфузионный индекс 2,8 л/мин/м². После достижения расчетной объемной скорости перфузии и перфузионного баланса уже в период первого параллельного кровообращения начата доставка NO в контур экстракорпоральной циркуляции в дозе 40 ррm. Данный протокол доставки NO сохранялся на протяжении всего периода проведения ИК до момента достижения целевой температуры ядра (25 С° в пищеводе). После редукции объемной скорости перфузии до 8-10%, начала проведения антеградной перфузии головного мозга и циркуляторного ареста, доставка NO в контур экстракорпоральной циркуляции была прекращена. На период проведения антеградной перфузии головного мозга и циркуляторного ареста доставку NO не осуществляли. Подачу NO в дозе 40 ррm в контур экстракорпоральной циркуляции возобновили с момента старта корпоральной перфузии и начала согревания пациента.

Адекватность проведения механической перфузии оценивалась по комплексу параметров. Состояние микроциркуляции оценивалось по данным тканевой оксиметрии тенора правой кисти-оксиметр INOVUS (Somanetics). В период проведения ИК с подачей NO в контур АИК средний показатель насыщения капиллярной крови кислородом составил 68%. Во время циркуляторного ареста средний показатель насыщения капиллярной крови кислородом на теноре правой кисти составил 52%. Сатурация смешанной венозной крови на протяжении механической перфузии оставалась в пределах 74-75%, отражая удовлетворительный общий кислородный бюджет организма. Ректально-периферический градиент на этапах охлаждения-согревания не превышал 3°С, что указывает на хорошее состояние микроциркуляции. После снятия зажима с аорты отмечалось спонтанное восстановление сердечной деятельности с исходом в синусовый ритм. Подача NO в контур экстракорпоральной циркуляции прекращена за 5 мин до отлучения пациента от АИК. Отлучение от ИК произошло на фоне стартовых доз инотропной поддержки (допмин 5 мкг/кг/мин), без признаков перегрузки левых или правых отделов сердца (ЦВД- 6 мм рт.ст., ДЗЛА-4 мм рт. ст.) и без потребности в высокой ингалируемой фракции кислорода (FiO₂-0,3). Сразу после отлучения от ИК начата подача NO в дозе 40 ррm через контур аппарата ИВЛ. Данный протокол подачи NO через контур аппарата ИВЛ сохраняли в течение всей операции и на протяжении 4 часов после вмешательства. Ранний послеоперационный период протекал без особенностей. Пациент не требовал массивных доз инотропной и вазопрессорной поддержки, что подтверждает кардиопротективные эффекты данного протокола подачи NO. P/F индекс при поступлении в отделение реанимации составил 360, что указывает на сохранность хорошей оксигенирующей функции легких. Время искусственной вентиляции легких составило 7 ч. Объем инфузий на протяжении 48 ч послеоперационного периода составил 5800 мл, диурез 5000 мл, дренажные потери 350 мл (объем возвращенных эритроцитов аппаратом Cell Saver Electa (Sorin Group, Италия) составил 300 мл), расчетные перспирационные потери-600 мл. Средний гемоглобин составил 92 г/л, трансфузий аллогенной эритроцитарной массы пациент не требовал. Лихорадки в послеоперационном периоде не наблюдалось. Пациент не требовал проведения терапии диуретиками, на протяжении 7 суток послеоперационного периода не было отмечено значимое повышение уровня креатинина плазмы, позволяющее диагностировать острое почечное повреждение по критериям RIFLE. У пациента не отмечалось клинических или лабораторных признаков дыхательной недостаточности, печеночной недостаточности, гастроинтестинальный недостаточности или илеуса. Отмечалось раннее восстановление перистальтики кишечника.

Осложнений в раннем послеоперационном периоде не наблюдалось. Время пребывания в ОАР составило 2 суток.

Предлагаемый авторами способ апробирован у 10 пациентов и позволяет нивелировать органное повреждение и негативные эффекты циркуляторного ареста, что ведет к сокращению числа послеоперационных осложнений у пациентов, оперированных в условиях циркуляторного ареста, и улучшению результатов кардиохирургических вмешательств.

Список использованной литературы:

1. Ueda, Y., et al. "Surgical treatment of aneurysm or dissection involving the ascending aorta and aortic arch, utilizing circulatory arrest and retrograde cerebral perfusion." The Journal of cardiovascular surgery 31.5 (1990): 553-558.

2. Borhetti V., Piccin C, Luciani G.B. et al. Postperfusionssyndrom // Extrakorporale Zirkulation in Theorie und Praxis / Ed. R. J. Tschaut. - Lengerich; Berlin; Dusseldorf; Leipzig; Riga; Scottdale (USA); Wien; Zagreb: Pabst, 1999. - S. 467- 488.

3. Yau J. M., Alexander J. H., Hafley G., Mahaffey K. W., Mack M. J., Kouchoukos N.,... & Harrington R. A. Impact of perioperative myocardial infarction on angiographic and clinical outcomes following coronary artery bypass grafting (from PRoject of Ex-vivo Vein graft ENgineering via Transfection [PREVENT] TV) //The American journal of cardiology. - 2008. - T. 102.-№. 5.-C. 546-551.

4. Рае J. W. E., Miller C.A., Matthews Y., & Pierce W.S. Ventricular assist devices for postcardiotomy cardiogenic shock. A combined registry experience // The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. - 1992. - T. 104. - №. 3. - C. 541-52; discussion 552-3.

5. , Shaw AD, Billings FT 4^th: Acute kidney injury following cardiac surgery: current understanding and future directions. Crit Care 2016:20:187. https://doi.org/10.1186/s1l3054-016-1352-z

6. Eisenberg, Paul, and Nicholas Pesa. "Perioperative complications of cardiac surgery, and postoperative care." Cardiac Emergencies in the ICU, An Issue of Critical Care Clinics,>E-Book: 30.3 (2014): 527-555.

7. Hanssen, S.J., Derikx, J.P., Vermeulen Wiftdsant, I.C., Hdjxhans, J.H., Koeppel, T.A., Schurink, G.W., et al. (2008). Visceral injury and systemic inflammation in patients undergoing extracorporeal circulation during aortic surgery. Ann. Surg. s248, 117-125. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181784cc5

8. Rother, R.P., Bell, L., Hillmen, P., and Gladwin, M.T, (2005). The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: a.novel mechanism of human disease. JAMA 293,1653-1662. doi: 10.1001/jama.29i.i3.1653

9. Vermeulen Windsant, I.C, Snoeijs, M.G., Hanssen, S.J.; Altintas, S., Heijmans, J.H.,. Koeppel, T.A., et al. (2010).Hemolysis is associated with acute kidney injury during major aortic surgery. Kidney Int. 77,913-920. doi: 10.1038/ki.2010.24

_{10. James С, Millar J., Horton S., Brizard C, Molesworth C, & Butt W. Nitric oxide administration during paediatric cardiopulmonary bypass: a randomised controlled trial // Intensive care medicine. - 2016. - T. 42. - №. 11. - C. 1744-1752.}

11. Gianetti J., Del Sarto P., Bevilacqua S., Vassalle C, De Filippis R., Kacila M.,… & Biagini A. Supplemental nitric oxide and its effect on myocardial injury and function in patients undergoing cardiac surgery with extracorporeal circulation //The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. - 2004. - T. 127. - №. 1. - C. 44-50.

12. Lei, Chong, et al. "Nitric Oxide Decreases Acute Kidney Injury and Stage 3 Chronic Kidney Disease after Cardiac Surgery." American journal of respiratory and critical care medicine ja (2018).

13. Date H et al. Inhaled nitric oxide reduces human lung allograft dysfunction. J Thorac Cardiovasc Surg. 1996;111: 913-919.

14. Ardehali A et al. A prospective trial of inhaled nitric oxide in clinical lung transplantation. Transplantation. 2001;72: 112-115

15. Vermeulen Windsant IС, de Wit NCJ, Sertorio JTC, van Bijnen AA, Ganushchak YM, Heijmans JH, Tanus-Santos JE, Jacobs MJ, Maessen JG and Buurman WA (2014) Hemolysis during cardiac surgery is associated with increased intravascular nitric oxide consumption and perioperative kidney and intestinal tissue damage. Front. Physiol. 5:340. doi:10.3389/fphys.2014.00340.

16. Патент на изобретении №2611956 «Способ мультиорганной защиты при кардиохирургических вмешательствах, сопровождающихся циркуляторным арестом» от 01.03.2017.

17. Nagasaka Y. et al. Pharmacological preconditioning with inhaled nitric oxide (NO): Organ-specific differences in the lifetime of blood and tissue NO metabolites //Nitric Oxide. - 2018. -T. 80. - C. 52-60.

Изобретение относится к медицине, а именно к сердечно-сосудистой хирургии, к технологиям проведения анестезиологического обеспечения, искусственного кровообращения и интенсивной терапии при кардиохирургических вмешательствах, сопровождающихся циркуляторным арестом. Выполняют подачу NO сразу после интубации пациента через контур аппарата искусственной вентиляции легких с последующей доставкой NO на протяжении искусственного кровообращения до момента инициации циркуляторного ареста. При этом на период проведения циркуляторного ареста доставку NO не осуществляют, а возобновляют подачу NO с момента возобновления корпоральной перфузии и начала согревания пациента и осуществляют ее на протяжении всей операции и в послеоперационном периоде в течение 4 часов после вмешательства. Способ позволяет осуществить органопротективное воздействие NO за счет обеспечения терапевтических концентраций NO и его метаболитов в висцеральных органах перед инициацией циркуляторного ареста, сократить число послеоперационных осложнений у пациентов, оперированных в условиях искусственного кровообращения и циркуляторного ареста, и улучшить результаты кардиохирургических вмешательств. 1 пр.

Способ органопротекции при кардиохирургических вмешательствах, сопровождающихся циркуляторным арестом, заключающийся в доставке NO на протяжении искусственного кровообращения до момента инициации циркуляторного ареста без осуществления доставки NO на период проведения циркуляторного ареста и возобновлении подачи NO с момента возобновления корпоральной перфузии и начала согревания пациента и осуществлении ее на протяжении всей операции и в послеоперационном периоде в течение 4 часов после вмешательства, отличающийся тем, что подачу NO начинают сразу после интубации пациента через контур аппарата искусственной вентиляции легких.