Способ профилактики кишечно-ассоциированных осложнений при кардиохирургических операциях в условиях циркуляторного ареста Российский патент 2025 года по МПК A61M16/00 A61M19/00 A61M1/14 A61H31/00 C01B21/24 

Изобретение относится к медицине, а именно к сердечно-сосудистой хирургии, к технологиям проведения анестезиологического обеспечения, искусственного кровообращения и интенсивной терапии при кардиохирургических вмешательствах, сопровождающихся циркуляторным арестом.

Кардиохирургические операции с применением искусственного кровообращения (ИК) и циркуляторного ареста (ЦА) в условиях гипотермии ассоциированы с ишемически-реперфузионными повреждениями. Ишемия кишечника является одним из наиболее жизнеугрожающим состоянием в клинической практике врача [1]. Ишемически-реперфузионное повреждение кишечника способно оказывать влияние на дистантные органы, например, легкие, приводя к острому повреждению легких и острому респираторному дистресс-синдрому. Доказано, что такие бактерии микробиома кишечника, как Klebsiella pneumoniae, представители Enterobacteriaceae и Enterococcus faecium, распространены в кишечнике человека и в норме не способны вызывать его воспаление, но в условиях повреждающих кишечник приводят к развитию бактериемии [2]. Дж. Файном и его коллегами была выдвинута теория о том, что гипоперфузия кишечника способна приводить к транслокации эндотоксина и бактерий, вызывая сепсис [3]. На сегодняшний день установлено, что гипоперфузия желудочно-кишечного тракта играет ключевую роль в инициировании и/или поддержании критического состояния у больного. Одну из ключевых ролей в инициации ишемически-реперфузионного повреждения играет ИК и ЦА, которые ассоциированы с кишечной гипоперфузией, системным воспалением, микроциркуляторными нарушениями, снижением барьерной функции слизистой кишечника и гемолизом, что в совокупности может приводить к полиорганной недостаточности [4]. Ишемически-реперфузионное повреждение кишечника возникает вследствие гипоперфузии спланхнической системы, что провоцирует развитие оксидативного стресса в кишечнике. Окислительная реакция, вызванная накоплением внутриклеточных активных форм кислорода, повреждает клеточные липиды, белки и ДНК, разрушает эпителиальный барьер кишечника и, в конечном итоге, вызывает гибель клеток с последующей транслокацией бактерий во внепросветные ткани, такие, как брыжеечные лимфатические узлы и экстраинтестинальные органы [1]. Системная воспалительная реакция запускает каскад реакций с высвобождением провоспалительных цитокинов и бактериальных эндотоксинов из реперфузионно-ишемизированной ткани кишечника вызывая, острое повреждение легких [5]. Поэтому в кардиохирургии крайне актуальна проблема защиты висцеральных органов для того, чтобы предупредить и снизить риски бактериемии, сепсиса и ПОН. Оксид азота (NO) является плюрипотентной молекулой и участвует практически во всех физиологических процессах организма человека. NO участвует в модуляции тонуса гладкой мускулатуры, регуляции секреции кислоты и желудочной слизи, участвует в модуляции восстановления целостности слизистой оболочки и тканей, поддержании кровотока слизистой оболочки желудка и кишечника, поддерживает вазодилатацию, контролирует базальное артериальное давление. Истощение запасов NO в организме приводит к системным нарушениям [6]. Последствием применения ИК является развитие внутрисосудистого гемолиза с повышением уровня свободного гемоглобина, который секвестрирует NO из сосудистого депо. В результате снижается микроциркуляторная биодоступность NO с последующим нарушением микроциркуляции и развитием полиорганной дисфункции.

Известен способ профилактики кишечно-ассоциированных осложнений при кардиохирургических операциях в условиях циркуляторного ареста, заключающийся в поддержании целостности кишечного барьера за счет селективной деконтаминации кишечника неабсорбируемыми антимикробными препаратами, введенными энтеральным способом [7].

Селективную деконтаминацию кишечника начинают до начала операции, которая сопровождается высокими рисками инфекционных осложнений, или при поступлении пациента в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в критическом состоянии, сразу после установки назогастрального зонда.

Данный способ является аналогом к заявляемому по технической сущности и достигаемым результатам, за счет сохранения барьерной функции слизистой оболочки кишечника с последующим снижением частоты развития инфекционных осложнений.

Недостатком данного способа является увеличение риска развития антибиотик-ассоциированной диареи и антибиотикорезистентности, а концентрации используемых антибактериальных препаратов в сыворотке крови могут достигать токсических значений, что может приводить к снижению функции печени и почек. Также исследования показали, что использование режимов селективной деконтаминации кишечника без ванкомицина или метронидазола увеличивает риски развития осложнений, ассоциированных с Clostridium difficile [8]. Лекарственный способ селективной деконтаминации кишечника доказал свою эффективность в профилактике инфекционных осложнений при различных критических состояниях, снижая частоту инфекционных осложнений у пациентов в ОРИТ [9], однако очевидные его недостатки ограничивают его применение.

Задачей изобретения является создание способа, позволяющего профилактировать кишечно-ассоциированные осложнения за счет сохранения барьерной функции слизистой оболочки кишечника и снижения транслокации кишечной флоры без увеличения риска развития антибиотик-ассоциированной диареи и антибиотикорезистентности, а также лишенного рисков развития органных дисфункций.

В настоящее время существуют данные о механизмах влияния NO на клеточные и органные структуры организма, а также продолжаются исследования, связанные с его органопротективными свойствами [10, 11]. NO оказывает протективные свойства на сердце, почки, легкие и головной мозг при вмешательствах на сердце и магистральных сосудах, в том числе в условиях ЦА. Таким образом, интраоперационная доставка NO может стать эффективным методом сохранения барьерной функции кишечника с последующим снижением частоты развития бактериемии и полиорганной дисфункции при кардиохирургических операциях в условиях ЦА.

Поставленная задача решается путем доставки оксида азота в концентрации 80 ppm сразу после интубации трахеи в контур аппарата искусственной вентиляции легких, далее после начала искусственного кровообращения в контур экстракорпоральной циркуляции до инициации циркуляторного ареста, на период которого, доставку NO прекращают. Далее доставку NO возобновляют после завершения циркуляторного ареста в контур экстракорпоральной циркуляции до окончания согревания и достижения целевой температуры тела 36,6 °С. После отлучения от искусственного кровообращения доставку оксида азота продолжают через контур аппарата искусственной вентиляции легких в концентрации 80 ppm в течение 6 часов после оперативного вмешательства.

Данное предлагаемое изобретение является аналогом для профилактики кишечно-ассоциированных осложнений, так как адекватного прототипа не было обнаружено.

Техническим результатом данного изобретения является профилактика кишечно-ассоциированных осложнений, сохранение барьерной функции кишечника без увеличения риска развития антибиотик-ассоциированной диареи, антибиотикорезистентности и органных дисфункций.

Применение данного способа приводит к сокращению числа послеоперационных инфекционных осложнений у пациентов оперированных в условиях ИК и ЦА и улучшению результатов кардиохирургических вмешательств.

Начало доставки NO сразу после интубации пациента позволяет достичь целевые концентрации NO и его метаболитов не только в плазме крови, но и непосредственно в спланхнической системе до начала гипотермического циркуляторного ареста и ассоциированного с ним ишемически-реперфузионного повреждения. Данный способ не является токсичным, не имеет побочных эффектов, как при приеме антимикробных препаратов, и не вызывает антибиотикорезистентность. NO воздействует непосредственно на звенья патогенеза развития кишечной гипоперфузии, улучшая барьерную функцию слизистой оболочки кишечника во время ишемии-реперфузии, что является патогенетически обоснованным методом.

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе. Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть использован в практическом здравоохранении для повышения качества и эффективности лечения.

Исходя из вышеизложенного следует считать данное техническое решение соответствующим условиям патентоспособности: «новизна», «изобретательский уровень», «промышленная применимость».

Способ осуществляют следующим образом: доставку оксида азота в концентрации 80 ppm начинают сразу после интубации трахеи в контур аппарата искусственной вентиляции легких, далее после начала искусственного кровообращения в контур экстракорпоральной циркуляции до инициации циркуляторного ареста, на период которого, доставку NO прекращают, и возобновляют после завершения циркуляторного ареста в контур экстракорпоральной циркуляции до окончания согревания и достижения целевой температуры тела 36,6 °С, далее после отлучения от искусственного кровообращения доставку оксида азота продолжают через контур аппарата искусственной вентиляции легких в концентрации 80 ppm в течение 6 часов после оперативного вмешательства.

Клинический пример.

Пациент Г., 61 год; вес 74 кг; рост 164 см.

Основной диагноз: Дисплазия соединительной ткани. Аневризма восходящего отдела аорты без признаков диссекции. Бискуспидальный аортальный клапан с формированием аортальной недостаточности до 1 степени.

Сопутствующие заболевания: Хронический гастрит, ремиссия. Желчекаменная болезнь. Хронический холецистит, латентное течение, ремиссия.

Пациенту было выполнено оперативное лечение в объеме протезирования восходящего отдела и дуги аорты по типу «Hemiarch» сосудистым протезом «Polythese» 28 мм №0103134876 в условиях ИК, фармако-холодовой кардиоплегии раствором «Кустодиол» (Dr. Franz Kohler Chemie GmbH, Германия), циркуляторного ареста с антеградной билатеральной перфузией головного мозга и гипотермии (28°С) на фоне комбинированной анестезии и ИВЛ. Продолжительность ИК составила 121 мин, время сердечного ареста 90 мин, продолжительность циркуляторного ареста 19 мин. Сразу после интубации пациенту начата подача NO в дозе 80 ppm через контур аппарата ИВЛ. Подключение аппарата искусственного кровообращения по схеме «аорта-правое предсердие». Искусственное кровообращения осуществлялось в непульсирующем режиме. Перфузионный индекс 2,8 л/мин/м². После достижения расчетной объемной скорости перфузии начали доставку NO в контур экстракорпоральной циркуляции в дозе 80 ppm. Данный протокол доставки NO сохранялся на протяжении всего периода проведения ИК.

Адекватность проведения механической перфузии оценивалась с помощью мониторинговой системы и лабораторных показателей. После снятия зажима с аорты отмечалось спонтанное восстановление сердечной деятельности с исходом в синусовый ритм. Отлучение от ИК произошло на фоне стартовых доз инотропной поддержки (допмин 5 мкг/кг/мин), без потребности в высокой ингалируемой фракции кислорода (FiO₂-0,35). Сразу после отлучения от ИК начата подача NO в дозе 80 ppm через контур аппарата ИВЛ. Данный протокол подачи NO через контур аппарата ИВЛ сохраняли в течение всей операции и на протяжении 6 часов после вмешательства. Ранний послеоперационный период протекал без особенностей. Пациент не требовал массивных доз инотропной и вазопрессорной поддержки. Время искусственной вентиляции легких составило 10 ч. Объем инфузий на протяжении 48ч послеоперационного периода составил 5300 мл, диурез 5150 мл, дренажные потери 200 мл, расчетные перспирационные потери - 1000 мл. Средний гемоглобин составил 105 г/л, в трансфузиях компонентов крови пациент не нуждался. Лихорадки в послеоперационном периоде не наблюдалось. Пациент не требовал проведения дополнительной антибиотикотерапии на всем протяжении послеоперационного периода до выписки. У пациента не отмечалось клинических или лабораторных признаков дыхательной недостаточности, печеночной недостаточности, почечной недостаточности, гастроинтестинальной недостаточности. Отмечалось раннее восстановление перистальтики кишечника, в первые сутки после операции.

Осложнений в раннем послеоперационном периоде не наблюдалось. Время пребывания в ОРИТ составило 1 сутки. Время пребывания в стационаре составило 12 дней.

Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован у 62 пациентов. Данный способ позволяет профилактировать кишечно-ассоциированные осложнения, сохранить барьерную функцию кишечника без увеличения риска развития антибиотик-ассоциированных диарей и антибиотикорезистентности, а так же снизить риски развития органных осложнений у пациентов, оперированных в условиях циркуляторного ареста, и улучшить результаты кардиохирургических вмешательств.

Список литературы

1. Wang J, Zhang W, Wu G. Intestinal ischemic reperfusion injury: Recommended rats model and comprehensive review for protective strategies. Biomed Pharmacother. 2021;138:111482. doi: 10.1016/j.biopha.2021.111482.

2. Sorbara MT, Pamer EG. Interbacterial mechanisms of colonization resistance and the strategies pathogens use to overcome them. Mucosal Immunol. 2019;12(1):1-9. doi: 10.1038/s41385-018-0053-0.

3. Wang YH. Current progress of research on intestinal bacterial translocation. Microb Pathog. 2021;152:104652. DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104652.

4. Dohle DS, Bestendonk C, Petrat F, et al. Serum markers for early detection of patients with mesenteric ischemia after cardiac surgery. Innov Surg Sci. 2018 30;3(4):277-283. DOI: 10.1515/iss-2018-0035.

5. Yang Z, Zhang XR, Zhao Q, Wang SL, Xiong LL, Zhang P, Yuan B, Zhang ZB, Fan SY, Wang TH, Zhang YH. Knockdown of TNF-α alleviates acute lung injury in rats with intestinal ischemia and reperfusion injury by upregulating IL-10 expression. Int J Mol Med. 2018;42(2):926-934. doi: 10.3892/ijmm.2018.3674.

6. Vermeulen Windsant IC, de Wit NC, Sertorio JT, et al. Hemolysis during cardiac surgery is associated with increased intravascular nitric oxide consumption and perioperative kidney and intestinal tissue damage. Front Physiol. 2014;5:340. DOI:10.3389/fphys.2014.00340.

7. Barsuk AL, Nekaeva ES, Lovtsova LV, Urakov AL. Selective Intestinal Decontamination as a Method for Preventing Infectious Complications (Review). Sovrem Tekhnologii Med. 2021;12(6):86-95. doi: 10.17691/stm2020.12.6.10.

8. SuDDICU Investigators for the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group; Myburgh JA, Seppelt IM, Goodman F, Billot L, Correa M, Davis JS, Gordon AC, Hammond NE, Iredell J, Li Q, Micallef S, Miller J, Mysore J, Taylor C, Young PJ, Cuthbertson BH, Finfer SR. Effect of Selective Decontamination of the Digestive Tract on Hospital Mortality in Critically Ill Patients Receiving Mechanical Ventilation: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;328(19):1911-1921. doi: 10.1001/jama.2022.17927.

9. Wittekamp BHJ, Oostdijk EAN, Cuthbertson BH, Brun-Buisson C, Bonten MJM. Selective decontamination of the digestive tract (SDD) in critically ill patients: a narrative review. Intensive Care Med. 2020;46(2):343-349. doi: 10.1007/s00134-019-05883-9.

10. Kamenshchikov NO, Anfinogenova YJ, Kozlov BN, et al. Nitric oxide delivery during cardiopulmonary bypass reduces acute kidney injury: A randomized trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2022;163(4):1393-1403.e9. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2020.03.182.

11. Kamenshchikov NO, Mandel IA, Podoksenov YK, et al. Nitric oxide provides myocardial protection when added to the cardiopulmonary bypass circuit during cardiac surgery: Randomized trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2019;157(6):2328-2336.e1. DOI:10.1016/j.jtcvs.2018.08.117.

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, сердечно-сосудистой хирургии, интенсивной терапии. Может использоваться для профилактики кишечно-ассоциированных осложнений при кардиохирургических операциях в условиях циркуляторного ареста. В ходе операции в контур аппарата искусственной вентиляции легких сразу после интубации трахеи проводят доставку оксида азота в концентрации 80 ppm. После начала искусственного кровообращения до инициации циркулярного ареста доставку оксида азота прекращают и возобновляют только после завершения циркуляторного ареста до окончания согревания пациента и достижения целевой температуры тела 36,6 °С. При отлучении пациента от искусственного кровообращения доставку оксида азота продолжают через контур аппарата искусственной вентиляции легких в указанной концентрации в течение 6 ч после оперативного вмешательства. 1 пр.

Способ профилактики кишечно-ассоциированных осложнений при кардиохирургических операциях в условиях циркуляторного ареста, характеризующийся тем, что для этого проводят доставку оксида азота в концентрации 80 ppm сразу после интубации трахеи в контур аппарата искусственной вентиляции легких, далее после начала искусственного кровообращения в контур экстракорпоральной циркуляции до инициации циркуляторного ареста, на период которого доставку NO прекращают, и возобновляют после завершения циркуляторного ареста в контур экстракорпоральной циркуляции до окончания согревания и достижения целевой температуры тела 36,6 °С, далее после отлучения от искусственного кровообращения доставку оксида азота продолжают через контур аппарата искусственной вентиляции легких в концентрации 80 ppm в течение 6 ч после оперативного вмешательства.