Способ лечения нозокомиальной пневмонии у кардиохирургических пациентов Российский патент 2025 года по МПК A61M16/00 A61M19/00 A61K9/72 A61P11/00 A61P31/04 C01B21/24 

Изобретение относится к медицине, а именно к технологиям интенсивной и респираторной терапии при кардиохирургических вмешательствах.

Несмотря на прогресс сердечно-сосудистой хирургии, внедрение малоинвазивных методик, совершенствование методик экстракорпорального кровообращения, периоперационного обеспечения и послеоперационной интенсивной терапии, частота осложнений после проведения кардиохирургических операций остается значительно. Нозокомиальная пневмония (НП) является наиболее распространенным инфекционным осложнением послеоперационного периода у кардиохирургических пациентов, оперированных в условиях искусственного кровообращения (ИК) [1]. В зависимости от типа вмешательства и коморбидного фона пациентов частота НП в послеоперационном периоде может достигать 37% [2].

Высокая частота НП у кардиохирургических пациентов обусловлена воздействием целого ряда этиопатогенетических факторов: проведение экстракорпорального кровообращения ассоциировано с гемолизом, при этом свободный гемоглобин выступает токсическим субстратом для легких; ишемически-реперфузионное повреждение легких приводит к экссудации альбумина, фибриногена и протеаз в интраальвеолярное пространство с последующей инактивацией сурфактанта и повреждением альвеолоцитов; длительная искусственная вентиляция легких (ИВЛ) является самостоятельным повреждающим фактором поскольку сопряжена с риском баро-, волюмо- и ателектотравмы; гипотермия и массивная трансфузионная терапия; нарушение каркасной целостности и нормальной экскурсии грудной клетки, что затрудняет откашливание мокроты вследствие болевого синдрома.

Послеоперационная НП в кардиохирургии сопровождается большей летальностью (до 28%) [3,4], пролонгированным пребыванием в стационаре и повышением экономических затрат [5,6]. При этом основными возбудителями НП являются представители госпитальной флоры: Enterobacteriaceae (в том числе Klebsiella pneumoniae и E.coli), Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa, фенотипически характеризующиеся высоким уровнем устойчивости к антимикробным препаратам [7,8].

Приблизительно 50% антибиотиков, назначаемых в отделениях интенсивной терапии, используются для лечения НП, при этом летальность при НП остается на неприемлемо высоком уровне [9].

Актуальным остается поиск новых методик, способных повысить эффективность стандартных лечебных вмешательств.

Известен способ лечения нозокомиальной пневмонии у кардиохирургических пациентов, заключающийся в ингаляционном применении антибактериальных средств, в качестве дополнения к системной антибиотикотерапии [10].

Данный способ является наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату и выбран в качестве прототипа.

Недостатками данного способа являются то, что традиционная парентеральная антибиотикотерапия для лечения НП эффективна не более, чем в 60% случаев, что связано с широкой распространенностью полирезистентных штаммов патогенных микроорганизмов[11]. Эффективная терапия НП требует достижения антибиотического агента в ткани легких, превышающей минимальную подавляющую концентрацию микроорганизмов. При этом коэффициент пенетрации антибиотиков в легкие при внутривенном введении крайне низок, а увеличение дозы сопряжено с риском побочных эффектов [12].

Целью изобретения является обеспечение эффективного способа лечения нозокомиальной пневмонии, в том числе вызванной полирезистентными штаммами, у кардиохирургических пациентов с достижением антибиотического агента в ткани легких, превышающим минимальную подавляющую концентрацию микроорганизмов и отсутствием токсических системных побочных эффектов.

Поставленная цель достигается путем проведения в дополнение к стандартной антибактериальной терапии ингаляций оксида азота в концентрации 200 ppm продолжительностью 30 минут каждая три раза в день в течение 7 дней с момента установки диагноза нозокомиальной пневмонии, либо до ее разрешения, если оно произошло раньше.

Для лечения нозокомиальной пневмонии у кардиохирургических пациентов перспективным является ингаляции высоких концентраций оксида азота (NO) в дополнении к системной антибиотикотерапии. Антимикробная активность NO продемонстрирована в ряде исследований, при этом механизмы действия NO отличаются от таковых у традиционных антибиотиков. Описано восстановление чувствительности этиологического агента к антибиотикам в процессе лечения NO, а также способность NO вызывать дисперсию биопленки, являющейся причиной псевдорезистентности бактерий [14,15]. Применение NO в терапии НП у кардиохирургических пациентов патогенетически обосновано вследствие возникающего периоперационного дефицита эндогенного NO. Проведение ИК ассоциировано с травмой форменных элементов клеток крови и генерацией свободного гемоглобина который выступает поглотителем NO, продуцируемого эндотелиальными клетками. Это приводит к сужению сосудов малого круга кровообращения и снижению перфузии легких, усиливая интраоперационное повреждение [15].

Новым в предлагаемом изобретении является проведение ингаляционной терапии оксидом азота в концентрации 200 ppm продолжительностью 30 минут каждая три раза в день для эрадикации возбудителей нозокомиальной пневмонии.

Техническим результатом данного изобретения является сокращение длительности лечения нозокомиальных пневмоний у пациентов, оперированных в условиях искусственного кровообращения и улучшение результатов кардиохирургических вмешательств.

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе. Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть использован в практическом здравоохранении для повышения качества и эффективности лечения.

Исходя из вышеизложенного, следует считать данное техническое решение соответствующим условиям патентоспособности: «новизна», «изобретательский уровень», «промышленная применимость».

Способ осуществляют следующим образом: с момента установки диагноза нозокомиальной пневмонии дополнительно к стандартной антибактериальной терапии проводят ингаляции оксидом азота в концентрации 200 ppm. Каждая ингаляция проводятся по 30 мин три раза в день в течение 7 дней. Если происходит разрешение нозокомиальной пневмонии, ингаляции прекращают раньше.

Клинический пример.

Пациент Д., 68 лет; вес 100 кг; рост 170 см

Основной диагноз: Ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения 3 ФК, стеноз передней нисходящей артерии средней трети 75%, стеноз правой коронарной артерии проксимальной трети 75%, окклюзия огибающей артерии, ПИКС (2023), недостаточность митрального клапана 2 ст.

Сопутствующие заболевания: Сахарный диабет 2 типа с потребностью в инсулине. Ожирение 2 ст.

Пациенту выполнено маммарно-коронарное шунтирование ПНА, аортокоронарное шунтирование ПКА, ОА и протезирование митрального клапана в условиях ИК и фармако-холодовой кардиоплегии «Кустодиолом» на фоне комбинированной анестезии и ИВЛ. Продолжительность ИК составила 160 мин, время тотальной ишемии миокарда 140 мин. Подключение АИК по схеме «аорта - правое предсердие». Искусственное кровообращения осуществлялось в непульсирующем режиме. Перфузионный индекс 2,8л/мин/м2. В послеоперационном периоде продолжительность ИВЛ составило 8 ч. Пациент получал стандартную антибиотикопрофилактику цефазолином1 грамм 3 раза в сутки в течение 2 суток после операции. На 5 сутки после операции отмечалась лихорадка до 38,6°С, лейкоцитоз до 10х10⁹/л, признаки дыхательной недостаточности: потребность в кислородотерапии 3 л/мин, сатурация-94%. На рентгенограмме органов грудной клетки - инфильтративные изменения нижней доли правого легкого. Диагностирована правосторонняя нижнедолевая пневмония. Учитывая сроки развития НП, данные локальной микробиологической антибиотикорезистентности, национальные рекомендации начата эмпирическая антибактериальная терапия: цефоперазон+сульбактам 1+1 грамм 3 раза в сутки. Также для лечения нозокомиальной пневмонии с момента установки диагноза пациенту проводились ингаляции оксидом азота в концентрации 200 ppm. Ингаляции проводились по 30 мин три раза в сутки на протяжении 5 дней. На 5 сутки терапии отмечена положительная динамика по данным рентгенографии органов грудной клетки, лейкоциты периферической крови 5х10⁹/л, температуры и признаков дыхательной недостаточности нет. Установлено разрешение пневмонии. Продолжительность госпитализации составила 15 суток, пациент в удовлетворительном состоянии был выписан на амбулаторное наблюдение.

Клинический пример №2.

Пациентка Л., 70 лет; вес 190 кг; рост 174 см

Основной диагноз: Ревматическая болезнь сердца, стеноз митрального клапана 3 ст.

Сопутствующие заболевания: Гипертоническая болезнь 3 ст.

Пациентке выполнено протезирование митрального клапана в условиях ИК и фармако-холодовой кардиоплегии «Кустодиолом» на фоне комбинированной анестезии и ИВЛ. Продолжительность ИК составила 60 мин, время тотальной ишемии миокарда 40 мин. Подключение АИК по схеме «аорта - правое предсердие». Искусственное кровообращения осуществлялось в непульсирующем режиме. Перфузионный индекс 2,8л/мин/м2. В послеоперационном периоде продолжительность ИВЛ составило 7 ч. Пациентка получала стандартную антибиотикопрофилактику цефазолином 1грамм 3 раза в сутки в течение 2 суток после операции. На 6 сутки после операции отмечалась лихорадка до 38,2°С, лейкоцитоз до 12х10⁹/л, признаки дыхательной недостаточности: потребность в кислородотерапии 5 л/мин, сатурация-92%. На рентгенограмме органов грудной клетки - инфильтративные изменения нижних долей правого и левого легкого. Диагностирована двусторонняя нижнедолевая пневмония. Учитывая сроки развития НП, данные локальной микробиологической антибиотикорезистентности, национальные рекомендации, начата эмпирическая антибактериальная терапия: цефоперазон+сульбактам 1+1 грамм 3 раза в сутки. На 15 сутки терапии отмечена положительная динамика по данным рентгенографии органов грудной клетки, лейкоциты периферической крови 7х10⁹/л, температуры и признаков дыхательной недостаточности нет. Установлено разрешение пневмонии. Продолжительность госпитализации составила 25 суток.

Предлагаемый в качестве изобретения способ позволяет проводить лечение нозокомиальной пневмонии у кардиохирургических пациентов с улучшением результатов вмешательств.

Список использованной литературы:

1. Strobel RJ, Harrington SD, Hill C, Thompson MP, Cabrera L, Theurer P, Wilton P, Gandhi DB, DeLucia A 3rd, Paone G, Wu X, Zhang M, Krein SL, Prager RL, Likosky DS; Michigan Society of Thoracic and Cardiovascular Surgeons Quality Collaborative. Evaluating the Impact of Pneumonia Prevention Recommendations After Cardiac Surgery. Ann Thorac Surg. 2020 Sep;110(3):903-910. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2019.12.053.

2. Wang D, Abuduaini X, Development and validation of a risk prediction model for postoperative pneumonia in adult patients undergoing Stanford type A acute aortic dissection surgery: a J Cardiothorac Surg. 2022 doi: 10.1186/s13019-022-01769-y. PMID: 35197097; PMCID: PMC8864916.

3. Wang D, Chen X, Wu J, et al. Development and Validation of Nomogram Models for Postoperative Pneumonia in Adult Patients Undergoing Elective Cardiac Surgery. Front Cardiovasc Med. 2021; 8:750828. Published 2021 Oct 11. doi:10.3389/fcvm.2021.750828

4. Wang D, Huang X, Wang H, et al. Risk factors for postoperative pneumonia after cardiac surgery: a prediction model. J Thorac Dis. 2021;13(4):2351-2362. doi:10.21037/jtd-20-3586

5. He S, Chen B, Li W, et al. Ventilator-associated pneumonia after cardiac surgery: a meta-analysis and systematic review. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014;148(6):3148-55.e555. doi:10.1016/j.jtcvs.2014.07.107

6. Tamayo E, Álvarez FJ, Martínez-Rafael B, et al. Ventilator-associated pneumonia is an important risk factor for mortality after major cardiac surgery. J Crit Care. 2012;27(1):18-25. doi:10.1016/j.jcrc.2011.03.008

7. Нозокомиальные пневмонии у взрослых. Российские национальные рекомендации / Под ред. Акад. РАН Б.Р. Гельфанда. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2016. - 176с

8. Первухин С.А. Антибиотикорезистентность грамотрицательных возбудителей нозокомиальной пневмонии у пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии / С. А. Первухин, И. А. Стаценко, Е. Ю. Иванова [и др.]. - Текст : непосредственный // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2019. - Т. 21, №1. - С. 62-68

9. Чучалин А.Г. (ред.). Респираторная медицина. Руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2007: 757.

10. Kalil A., Metersky M., Klompas M., Muscedere J., Sweeney D., Palmer L., Napolitano L., O’Grady N., Bartlett J., Carratalà J., El Solh A., Ewig S.,Fey P., File T., Restrepo M., Roberts J., Waterer G., Cruse P., Knight S., Brozek J. Executive Summary: Management of Adults With Hospital acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clin. Infect. Dis. 2016; 63 (5): 575-582. DOI: 10.1093/cid/ciw504. PMID: 27521441

11. Spellberg B., Bartlett J., Wunderink R., Gilbert D.N. Novel approaches are needed to develop tomorrow’s antibacterial therapies. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015; 191 (2): 135–140. DOI: 10.1164/rccm.201410- 1894OE. PMID: 25590154

12. Imberti R., Cusato M., Villani P., Carnevale L., Iotti G., Langer M., Regazzi M. Steady-state pharmacokinetics and BAL concentration of colistin in critically ill patients after IV colistin methanesulfonate administration. Chest. 2010; 138 (6): 1333–1339. DOI: 10.1378/ chest.10- 0463. PMID: 20558557

13. Deppisch C, Herrmann G, Graepler-Mainka U, Wirtz H, Heyder S, Engel C, Marschal M, Miller CC, Riethmller J. Gaseous nitric oxide to treat antibiotic resistant bacterial and fungal lung infections in patients with cystic fibrosis: a phase I clinical study. Infection. 2016 Aug;44(4):513-20. doi: 10.1007/s15010-016-0879-x. Epub 2016 Feb 9. PMID: 26861246.

14. Bartley BL, Gardner KJ, Spina S, Hurley BP, Campeau D, Berra L, Yonker LM, Carroll RW. High-Dose Inhaled Nitric Oxide as Adjunct Therapy in Cystic Fibrosis Targeting Burkholderia multivorans. Case Rep Pediatr. 2020 Jun 24;2020:1536714. doi: 10.1155/2020/1536714. PMID: 32685229; PMCID: PMC7334765.

15. Пичугин В.В., БаутинА.Е., Домнин С.Е., Рязанов М.В., Сандалкин Е.В. Доставка газообразного оксида азота в экстракорпоральный контур циркуляции: экспериментальные и клинические данные: обзор литературы. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2021;3:108-116. DOI: 10.21320/1818-474X-2021-3-108-11.

Изобретение относится к области медицины, а именно к технологиям интенсивной и респираторной терапии при кардиохирургических вмешательствах, и может использоваться для лечения нозокомиальной пневмонии у кардиохирургических пациентов. Способ заключается в проведении системной антибактериальной терапии. При этом дополнительно проводят ингаляции оксидом азота в концентрации 200 ppm продолжительностью 30 минут каждая 3 раза в день в течение 7 дней с момента установки диагноза или до разрешения болезни, если разрешение произошло раньше. Способ позволяет сократить длительность лечения нозокомиальной пневмонии у кардиохирургических пациентов. 2 пр.

Способ лечения нозокомиальной пневмонии у кардиохирургических пациентов, заключающийся в системной антибактериальной терапии, отличающийся тем, что дополнительно проводят ингаляции оксидом азота в концентрации 200 ppm продолжительностью 30 минут каждая 3 раза в день в течение 7 дней с момента установки диагноза нозокомиальной пневмонии либо до ее разрешения, если разрешение произошло раньше.