ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-541254RU/045
НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
ПРИТЯЗАНИЕ НА ПРИОРИТЕТ
Для настоящей заявки испрашивается приоритет по заявке на патент США 62/047,599, поданной 8 сентября 2014 г.; заявке на патент США 62/170,596, поданной 3 июня 2015 г.; и заявке на патент США 62/213,015, поданной 1 сентября 2015, содержание которых включено в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки.
Уровень техники
Возбудимость головного мозга определяется как уровень возбуждения животного, включая состояния от комы до судорог, и регулируется различными нейромедиаторами. В общем случае, нейромедиаторы ответственны за регуляцию проводимости ионов через нейронные мембраны. В состоянии покоя потенциал (или мембранное напряжение) мембраны нейрона равен примерно -70 мВ, при этом внутренняя сторона мембраны клетки заряжена отрицательно по отношению к наружной. Потенциал (напряжение) является результатом ионного (K+, Na+, Сl-, органические анионы) баланса по обе стороны полупроницаемой нейронной мембраны. Нейромедиаторы хранятся в пресинаптических пузырьках и высвобождаются под воздействием нейронных потенциалов действия. При высвобождении в синаптическую щель возбуждающий химический медиатор, такой как ацетилхолин, вызывает деполяризацию мембраны, т.е. изменение потенциала от -70 до -50 мВ. Этот эффект передается никотиновыми рецепторами постсинаптической мембраны, стимулированными ацетилхолином, приводя к увеличению проницаемости мембраны для ионов Na+. Пониженный мембранный потенциал стимулирует возбуждение нейронов в форме постсинаптического потенциала действия.
В случае ГАМК рецепторного комплекса (ГРК) эффект, приводящий к возбуждению головного мозга, передается нейромедиатором ГАМК. ГАМК оказывает сильное воздействие на общую возбудимость головного мозга, поскольку до 40% нейронов головного мозга используют ГАМК в качестве нейромедиатора. ГАМК регулирует возбудимость отдельных нейронов, регулируя проводимость для хлорид-ионов через нейронную мембрану. ГАМК взаимодействует со своим участком узнавания на ГРС, способствует потоку хлорид-ионов в направлении более низкого электрохимического градиента ГРС внутрь клетки. Повышение содержания этого аниона внутри клетки приводит к гиперполяризации трансмембранного потенциала, в результате чего нейрон становится менее чувствительным к приходящим возбуждающим сигналам, т.е. переходит в состояние пониженной нейронной возбудимости. Другими словами, чем выше в нейроне концентрация хлорид-ионов, тем ниже возбудимость головного мозга и уровень активности.
Нейроактивные стероиды могут появляться эндогенно. Наиболее сильными эндогенными нейроактивными стероидами являются 3α-гидрокси-5-восстановленный прегнан-20-он и 3α-21-дигидрокси-5-восстановленный прегнан-20-он, метаболиты гормональных стероидов прогестерона и дезоксикортикостерона, соответственно. Способность этих метаболитов стероидов изменять возбудимость головного мозга была обнаружена в 1986 г. (Majewska, M. D. et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison, N. L. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)).
Было показано, что гормон яичников прогестерон и его метаболиты обладают сильным действием на возбудимость головного мозга (Backstrom, T. et al., Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 130:19-24 (1985); Pfaff, D.W and McEwen, B. S., Science 219:808-814 (1983); Gyermek et al., J Med Chem. 11: 117 (1968); Lambert, J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 8:224-227 (1987)). Уровни прогестерона и его метаболитов изменяются в зависимости от фазы менструального цикла. Было широко описано, что перед началом менструации уровни прогестерона и его метаболитов снижаются. Также было описано ежемесячное повторение определенных физических симптомов перед началом менструации. Эти симптомы, которые были связаны с предменструальным синдромом (ПМС), включают стресс, состояние тревоги и мигрени (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). У пациенток, страдающих ПМС, перед менструацией наблюдается ежемесячный рецидив симптомов, которые отсутствуют после менструации.
Другим синдромом, также связанным с низкими уровнями прогестерона, является постнатальная депрессия (ПНД) или послеродовая депрессия (ПРД). После родов уровень прогестерона резко снижается, инициируя развитие ПНД. Симптомы ПНД варьируют от легкой депрессии до психоза, требующего госпитализации. ПНД также связана с тяжелой тревогой и раздражительностью. Связанная с ПНД депрессия не поддается лечению классическими антидепрессантами, и женщины с ПНД чаще страдают ПМС (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)).
Кроме того, некоторые данные свидетельствуют о том, что дисфункция мозжечка играет, через церебелло-таламо-кортикальный путь, ключевую роль в эссенциальном треморе (ЭТ) (McAuley 2000; Pinto 2003; Elble 2009; Schnitzler 2009; Deuschl 2009). Таламотомия и стимуляция глубинных структур головного мозга, вентрального промежуточного ядра и субталамического ядра головного мозга, улучшает состояние пациента с ЭТ (Rajput 2014; Deuschl 2011; Zappia 2013). Была выявлена микроскопическая патология мозжечка, включающая глиоз, потерю клеток Пуркинье и увеличение "торпед" (отеков) аксонов клеток Пуркинье (Louis 2007, 2009; Axelrad 2008; Shill 2008). Активные исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) показывают наличие аномально увеличенного регионального церебрального кровотока в мозжечке как в покое, так и во время тремора, вызванного напряжением мышц одной руки (Boechker 1994, Wills 1996). Патологоанатомический анализ выявил 35% уменьшение количества рецепторов ГАМКА и 22-31% уменьшение количества рецепторов ГАМКВ в зубчатом ядре мозжечка пациентов с ЭТ (Paris-Robidas 2012).
Появляется все больше доказательств, подтверждающих роль нейроактивных стероидов в аффективной дисрегуляции. Имеющиеся данные свидетельствуют в пользу применения нейроактивных стероидов, например, прогестерона и его метаболитов; аллопрегнанолона, альфадолона, ганаксолона, альфаксалона, в лечении и профилактике тремора (например, эссенциального тремора), депрессии (например, послеродовой депрессии) и тревожного расстройства.
Сущность изобретения
Раскрытие включает, помимо прочего, способ, где указанный способ предусматривает введение субъекту нейроактивного стероида, например, прегнанолона, аллопрегнанолона, альфадолона, ганаксолона или альфаксалона, например, для лечения связанного с ЦНС расстройства, такого как тремор, депрессия, тревожное расстройство. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид составлен для парентеральной доставки (например, внутривенной доставки (В/В)). В раскрытии описаны способы лечения субъекта, имеющего расстройство ЦНС, например, тремор, например, эссенциальный тремор; депрессию, например, послеродовую депрессию; и тревожное расстройство, причем способы содержат введение субъекту композиции, раскрытой в настоящем описании, например, нейроактивного стероида, например, прегнанолона, аллопрегнанолона, альфадолона, ганаксолона или альфаксалона, и, необязательно, циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®. Помимо прочего, в раскрытии также описаны композиции, содержащие нейроактивный стероид, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон или альфаксалон; и, необязательно, циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, КАПТИЗОЛ®.
В одном из аспектов также раскрыт способ лечения субъекта-человека, страдающего двигательным расстройством, раскрытым в настоящем описании (например, тремором), причем способ содержит введение терапевтически эффективного количества нейроактивного стероида. В одном из аспектов также раскрыт способ лечения субъекта-человека, страдающего тремором, причем способ включает введение терапевтически эффективного количества нейроактивного стероида. В некоторых вариантах осуществления способ не вызывает седацию. В некоторых вариантах осуществления способ вызывает седацию. В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект в отсутствие седативного эффекта.
В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон или альфаксалон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон или альфаксалон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид выбирают из нейроактивных стероидов, которые раскрыты в публикациях ВОИС: WO2013/188792, WO 2013/056181, WO2015/010054, WO2014/169832, WO2014/169836, WO2014/169833, WO2014/169831, WO2015/027227, WO 2014/100228, и патенте США 5232917, патенте США 8575375 и патенте США 8759330.
В некоторых вариантах осуществления способы, раскрытые в настоящем описании, могут быть использованы для лечения тремора, например, мозжечкового тремора, или интенционного тремора, дистонического тремора, эссенциального тремора, ортостатического тремора, паркинсонического тремора, физиологического тремора, психогенного тремора или рубрального тремора. В некоторых вариантах осуществления тремор представляет собой эссенциальный тремор.
В некоторых вариантах осуществления введение осуществляется парентерально. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляется внутривенно. В некоторых вариантах осуществления введение представляет собой внутривенную болюсную инфузию. В некоторых вариантах осуществления введение представляет собой внутривенную непрерывную инфузию. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляется перорально.
В некоторых вариантах осуществления введение содержит применение одного или более циклов лечения, где цикл лечения содержит: введение первой дозы нейроактивного стероида, введение второй дозы нейроактивного стероида и введение третьей дозы нейроактивного стероида, причем указанные дозы нейроактивного стероида достаточны для лечения указанного субъекта.
В некоторых вариантах осуществления введение (или курс введения) содержит введение более одного цикла лечения (например, двух циклов лечения, трех циклов лечения). В некоторых вариантах осуществления после первого цикла лечения следует перерыв (например, следует сразу, следует менее чем через 60, 30, 20, 10, 5, 2 или 1 минуту). В некоторых вариантах осуществления перерыв предшествует второму циклу лечения. В некоторых вариантах осуществления перерыв следует за первым циклом лечения и предшествует второму циклу лечения. В некоторых вариантах осуществления перерыв составляет 6-8 дней (например, 7 дней).
В некоторых вариантах осуществления цикл лечения содержит первую (титруемую) дозу, вторую (поддерживающую) дозу и третью (постепенно уменьшающуюся) дозу.
В некоторых вариантах осуществления первая (титруемая) доза содержит введение множества доз этапа (например, первой, второй и третьей доз этапа), при этом каждая последующая доза этапа доставляет большее количество нейроактивного стероида в единицу времени, чем доза этапа, которая ей предшествует. В некоторых вариантах осуществления количество доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени изменяется в течение первой (титруемой) дозы. В некоторых вариантах осуществления первая доза доставляет меньшее количество нейроактивного стероида в единицу времени, чем вторая доза.
В некоторых вариантах осуществления вторую дозу этапа начинают вводить не более чем через 90, 60, 30, 10 или 5 минут после начала или окончания введения первой дозы этапа. В некоторых вариантах осуществления вторую дозу этапа начинают вводить через 0-90, 0-60, 0-30, 0-10 или 0-5 минут после начала или окончания введения первой дозы этапа. В некоторых вариантах осуществления вторую дозу этапа начинают вводить не более чем через 60, 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2, 1 минуту после начала или окончания введения первой дозы этапа. В некоторых вариантах осуществления вторую дозу начинают вводить в конце введения первой дозы этапа. В некоторых вариантах осуществления введение первой дозы этапа и начало введения второй дозы этапа осуществляют с помощью одного и того же устройства доставки, например, с помощью одной и той же канюли или резервуара.
В некоторых вариантах осуществления первая (титруемая) доза содержит введение множества доз этапа (например, первой, второй и третьей доз этапа). Например, первая (титруемая) доза может вводиться субъекту путем увеличения количества нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), вводимого субъекту в течение некоторого периода времени. В одном из вариантов осуществления период времени может составлять от примерно 15 минут до примерно 6 часов (например, от примерно 60 минут до примерно 4 часов). В одном из вариантов осуществления период представляет собой время, достаточное для того, чтобы субъект смог адаптироваться к действию нейроактивного стероида. В одном из вариантов осуществления первая (титруемая) доза составляет от примерно 20 до 100 мкг/кг/ч, например, от примерно 20 до примерно 40 мкг/кг/ч, от примерно 45 до примерно 65 мкг/кг/ч, от примерно 80 до примерно 100 мкг/кг/ч.
В некоторых вариантах осуществления первая (титруемая) доза включает введение множества доз этапа (например, первой, второй и третьей доз этапа). В некоторых вариантах осуществления первая доза этапа составляет от 20 до 40 мкг/кг/ч (например, примерно 30 мкг/кг/ч, 29 мкг/кг/ч). В некоторых вариантах осуществления вторая доза этапа составляет от 45 до 65 мкг/кг/ч (например, примерно 60 мкг/кг/ч, 58 мкг/кг/ч). В некоторых вариантах осуществления третья доза этапа составляет от 80 до 100 мкг/кг/ч (например, примерно 90 мкг/кг/ч, 86 мкг/кг/ч). В некоторых вариантах осуществления длительность каждой из первой, второй и третьей доз этапа составляет от 2 до 6 часов (например, 4 часа). В некоторых вариантах осуществления длительность каждой из первой, второй и третьей доз этапа оставляет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 часов. В некоторых вариантах осуществления каждую из первой, второй и третьей доз этапа вводят в течение равных периодов времени.
В одном из вариантов осуществления за первой (титруемой) дозой следует вторая (поддерживающая) доза. В одном из вариантов осуществления вторую (поддерживающую) дозу вводят в пределах 2 часов после первой (титруемой) дозы, например, в пределах 1 часа, 30 минут, 15 минут или менее. В одном из вариантов осуществления вторая (поддерживающая) доза составляет от примерно 70 до 175 мкг/кг/ч, например, от примерно 90 до примерно 150 мкг/кг/ч. В некоторых вариантах осуществления вторая (поддерживающая) доза содержит введение единичной (постоянной) дозы нейроактивного стероида в единицу времени.
В некоторых вариантах осуществления третья (постепенно уменьшающаяся) доза включает введение множества доз этапа (например, первой, второй и третьей доз этапа), при этом каждая последующая доза этапа доставляет меньшее количество нейроактивного стероида в единицу времени, чем доза этапа, которая ей предшествует. В некоторых вариантах осуществления количество доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени изменяется в течение первой дозы этапа. В некоторых вариантах осуществления первая доза этапа доставляет большее количество нейроактивного стероида в единицу времени, чем вторая доза этапа.
В некоторых вариантах осуществления третья (постепенно уменьшающаяся) доза включает введение множества доз этапа (например, первой, второй и третьей доз этапа). В некоторых вариантах осуществления вторую дозу этапа начинают вводить не более чем через 90, 60, 30, 10 или 5 минут после начала или окончания введения первой дозы этапа. В некоторых вариантах осуществления вторую дозу этапа начинают вводить через 0-90, 0-60, 0-30, 0-10 или 0-5 минут после начала или окончания введения первой дозы этапа. В некоторых вариантах осуществления вторую дозу этапа начинают вводить не более чем через 60, 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2, 1 минуту после начала или окончания введения первой дозы этапа. В некоторых вариантах осуществления вторую дозу начинают вводить в конце введения первой дозы этапа. В некоторых вариантах осуществления введение первой дозы этапа и начало введения второй дозы этапа осуществляют с помощью одного и того же устройства доставки, например, с помощью одной и той же канюли или резервуара.
В некоторых вариантах осуществления третья (постепенно уменьшающаяся) доза включает введение множества доз этапа (например, первой, второй и третьей доз этапа). Например, третья (постепенно уменьшающаяся) доза может вводиться субъекту путем уменьшения количества нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), вводимого субъекту в течение некоторого периода времени. В одном из вариантов осуществления период времени может составлять от примерно 15 минут до примерно 6 часов (например, от примерно 60 минут до примерно 4 часов). В одном из вариантов осуществления третья (постепенно уменьшающаяся) доза составляет от примерно 20 до 100 мкг/кг/ч, например, от примерно 20 до примерно 40 мкг/кг/ч, от примерно 45 до примерно 65 мкг/кг/ч, от примерно 80 до примерно 100 мкг/кг/ч.
В некоторых вариантах осуществления третья (постепенно уменьшающаяся) доза включает введение множества доз этапа (например, первой, второй и третьей доз этапа). В некоторых вариантах осуществления первая доза этапа составляет от 80 до 100 мкг/кг/ч (например, примерно 90 мкг/кг/ч, 86 мкг/кг/ч). В некоторых вариантах осуществления вторая доза этапа составляет от 45 до 65 мкг/кг/ч (например, примерно 60 мкг/кг/ч, 58 мкг/кг/ч). В некоторых вариантах осуществления третья доза этапа составляет от 20 до 40 мкг/кг/ч (например, примерно 30 мкг/кг/ч, 29 мкг/кг/ч). В некоторых вариантах осуществления длительность каждой из первой, второй и третьей доз этапа оставляет от 2 до 6 часов (например, 4 часа). В некоторых вариантах осуществления длительность каждой из первой, второй и третьей доз этапа составляет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 часов. В некоторых вариантах осуществления каждую первой, второй и третьей доз этапа вводят в течение равных промежутков времени.
В некоторых вариантах осуществления цикл лечения содержит первую (титруемую) дозу и вторую (поддерживающую) дозу.
В некоторых вариантах осуществления первая (титруемая) доза включает введение множества доз этапа (например, первой, второй и третьей доз этапа), при этом каждая последующая доза этапа доставляет большее количество нейроактивного стероида в единицу времени, чем доза этапа, которая ей предшествует. В некоторых вариантах осуществления количество доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени изменяется в течение первой (титруемой) дозы. В некоторых вариантах осуществления первая доза доставляет меньшее количество нейроактивного стероида в единицу интервала времени, чем вторая доза.
В некоторых вариантах осуществления вторую дозу этапа начинают вводить не более чем через 90, 60, 30, 10 или 5 минут после начала или окончания введения первой дозы этапа. В некоторых вариантах осуществления вторую дозу этапа начинают вводить через 0-90, 0-60, 0-30, 0-10 или 0-5 минут после начала или окончания введения первой дозы этапа. В некоторых вариантах осуществления вторую дозу этапа начинают вводить не более чем через 60, 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2, 1 минуту после начала или окончания введения первой дозы этапа. В некоторых вариантах осуществления вторую дозу начинают вводить в конце введения первой дозы этапа. В некоторых вариантах осуществления введение первой дозы этапа и начало введения второй дозы этапа осуществляют с помощью одного и того же устройства доставки, например, с помощью одной и той же канюли или резервуара.
В некоторых вариантах осуществления первая (титруемая) доза включает введение множества доз этапов (например, первой, второй и третьей доз этапа). Например, первая (титруемая) доза может вводиться субъекту путем увеличения количества нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), вводимого субъекту в течение некоторого периода времени. В одном из вариантов осуществления период времени может составлять от примерно 15 минут до примерно 6 часов (например, от примерно 60 минут до примерно 4 часов). В одном из вариантов осуществления период представляет собой время, достаточное для того, чтобы субъект смог адаптироваться к действию нейроактивного стероида. В одном из вариантов осуществления первая (титруемая) доза составляет от примерно 20 до 100 мкг/кг/ч, например, от примерно 20 до примерно 40 мкг/кг/ч, от примерно 45 до примерно 65 мкг/кг/ч, от примерно 80 до примерно 100 мкг/кг/ч.
В некоторых вариантах осуществления первая (титруемая) доза включает введение множества доз этапа (например, первой, второй и третьей доз этапа). В некоторых вариантах осуществления первая доза этапа составляет от 20 до 40 мкг/кг/ч (например, примерно 30 мкг/кг/ч, 29 мкг/кг/ч). В некоторых вариантах осуществления вторая доза этапа составляет от 45 до 65 мкг/кг/ч (например, примерно 60 мкг/кг/ч, 58 мкг/кг/ч). В некоторых вариантах осуществления третья доза этапа составляет от 80 до 100 мкг/кг/ч (например, примерно 90 мкг/кг/ч, 86 мкг/кг/ч). В некоторых вариантах осуществления длительность каждой из первой, второй и третьей доз этапа составляет от 2 до 6 часов (например, 4 часа). В некоторых вариантах осуществления длительность каждой из первой, второй и третьей доз этапа составляет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 часов. В некоторых вариантах осуществления каждую из первой, второй и третьей доз этапа вводят в течение равных промежутков времени.
В одном из вариантов осуществления за первой (титруемой) дозой следует вторая (поддерживающая) доза. В одном из вариантов осуществления вторую (поддерживающую) дозу вводят в пределах 2 часов после первой (титруемой) дозы, например, в пределах 1 часа, 30 минут, 15 минут или менее. В одном из вариантов осуществления вторая (поддерживающая) доза составляет от примерно 70 до 175 мкг/кг/ч, например, от примерно 90 до примерно 150 мкг/кг/ч. В некоторых вариантах осуществления вторая (поддерживающая) доза содержит введение единичной (постоянной) дозы нейроактивного стероида в единицу времени.
В некоторых вариантах осуществления цикл доз лечения не включает в себя третью (постепенно уменьшающуюся) дозу.
В некоторых вариантах осуществления цикл лечения включает поддерживающую дозу и постепенно уменьшающуюся дозу (например, поддерживающую дозу, вводимую перед постепенно уменьшающейся дозой).
В одном из вариантов осуществления поддерживающая доза составляет от примерно 70 до 175 мкг/кг/ч, например, от примерно 90 до примерно 150 мкг/кг/ч. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая доза содержит введение единичной (постоянной) дозы нейроактивного стероида в единицу времени.
В некоторых вариантах осуществления третья (постепенно уменьшающаяся) доза включает введение множества доз этапа (например, первой, второй и третьей доз этапа), при этом каждая последующая доза этапа доставляет меньшее количество нейроактивного стероида в единицу времени, чем доза этапа, которая ей предшествует. В некоторых вариантах осуществления количество доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени изменяется в течение первой дозы этапа. В некоторых вариантах осуществления первая доза этапа доставляет большее количество нейроактивного стероидного в единицу времени, чем вторая доза этапа.
В некоторых вариантах осуществления третья (постепенно уменьшающаяся) доза включает введение множества доз этапа (например, первой, второй и третьей доз этапа). В некоторых вариантах осуществления вторую дозу этапа начинают вводить не более чем через 90, 60, 30, 10 или 5 минут после начала или окончания введения первой дозы этапа. В некоторых вариантах осуществления вторую дозу этапа начинают вводить через 0-90, 0-60, 0-30, 0-10 или 0-5 минут после начала или окончания введения первой дозы этапа. В некоторых вариантах осуществления вторую дозу этапа начинают вводить не более чем через 60, 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2, 1 минуту после начала или окончания введения первой дозы этапа. В некоторых вариантах осуществления вторую дозу начинают вводить в конце введения первой дозы этапа. В некоторых вариантах осуществления введение первой дозы этапа и начало введения второй дозы этапа осуществляют с помощью одного и того же устройства доставки, например, с помощью одной и той же канюли или резервуара.
В некоторых вариантах осуществления третья (постепенно уменьшающаяся) доза включает введение множества доз этапа (например, первой, второй и третьей доз этапа). Например, третья (постепенно уменьшающаяся) доза может вводиться субъекту путем уменьшения количества нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), вводимого субъекту в течение некоторого периода времени. В одном из вариантов осуществления период времени может составлять от примерно 15 минут до примерно 6 часов (например, от примерно 60 минут до примерно 4 часов). В одном из вариантов осуществления третья (постепенно уменьшающаяся) доза составляет от примерно 20 до 100 мкг/кг/ч, например, от примерно 20 до примерно 40 мкг/кг/ч, от примерно 45 до примерно 65 мкг/кг/ч, от примерно 80 до примерно 100 мкг/кг/ч.
В некоторых вариантах осуществления третья (постепенно уменьшающаяся) доза включает введение множества доз этапа (например, первой, второй и третьей доз этапа). В некоторых вариантах осуществления первая доза этапа составляет от 80 до 100 мкг/кг/ч (например, примерно 90 мкг/кг/ч, 86 мкг/кг/ч). В некоторых вариантах осуществления вторая доза этапа составляет от 45 до 65 мкг/кг/ч (например, примерно 60 мкг/кг/ч, 58 мкг/кг/ч). В некоторых вариантах осуществления третья доза этапа составляет от 20 до 40 мкг/кг/ч (например, примерно 30 мкг/кг/ч, 29 мкг/кг/ч). В некоторых вариантах осуществления длительность каждой из первой, второй и третьей доз этапа составляет от 2 до 6 часов (например, 4 часа). В некоторых вариантах осуществления длительность каждой из первой, второй и третьей доз этапа составляет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 часов. В некоторых вариантах осуществления каждую из первой, второй и третьей доз этапа вводят в течение равных промежутков времени.
В некоторых вариантах осуществления цикл лечения включает поддерживающую дозу (например, единичную инфузию). В одном из вариантов осуществления вторая (поддерживающая) доза составляет от примерно 70 до 175 мкг/кг/ч, например, от примерно 90 до примерно 150 мкг/кг/ч. В некоторых вариантах осуществления вторая (поддерживающая) доза содержит введение единичной (постоянной) дозы нейроактивного стероида в единицу времени.
В некоторых вариантах осуществления количество доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени во второй (поддерживающей) дозе, например, измеренное в мкг/кг/ч, в 1-2 раза выше, чем количество в первой (титруемой) дозе. В некоторых вариантах осуществления количество доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени в третьей (постепенно уменьшающейся) дозе, например, измеренное в мкг/кг/ч, в 2-4 раза выше, чем количество в первой (титруемой) дозе.
В некоторых вариантах осуществления указанная первая (титруемая) доза обеспечивает концентрацию в плазме от 10 до 100 нМ, от 25 до 75 нМ, от 40 до 60 или 50 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная вторая (поддерживающая) доза обеспечивает концентрацию в плазме от 20 до 200 нМ, от 50 до 150 нМ, от 80 до 120 или 100 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная третья (постепенно уменьшающаяся) доза обеспечивает концентрацию в плазме от 30 до 300 нМ, от 100 до 200 нМ, от 120 до 180 или 150 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная первая (титруемая) доза обеспечивает концентрацию в плазме от 50 +/-10 нМ, 50 +/-5 нМ, 50 +/-2 нМ или 50 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная вторая (поддерживающая) доза обеспечивает концентрацию в плазме от 100 +/-20 нМ, 100 +/-10 нМ, 100 +/-5 нМ или 100 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная третья (постепенно уменьшающаяся) доза обеспечивает концентрацию в плазме от 150 +/-30 нМ, 150 +/-20 нМ, 150 +/-10 нМ или 150 нМ.
В некоторых вариантах осуществления указанную первую (титруемую) дозу вводят в течение периода времени, который не превышает 6, 5, 4 или 3 часов. В некоторых вариантах осуществления указанную первую (титруемую) дозу вводят в течение периода времени, который не превышает по меньшей мере 2, 3 или 4. В некоторых вариантах осуществления введение второй (поддерживающей) дозы происходит сразу после введения первой (титруемой) дозы. В некоторых вариантах осуществления введение третьей (постепенно уменьшающейся) дозы происходит сразу после введения второй (поддерживающей) дозы.
В некоторых вариантах осуществления продолжительность введения составляет, по меньшей мере, 12, 24, 48, 72, 96 часов. В некоторых вариантах осуществления продолжительность введения составляет, по меньшей мере, 40, 50, 60 или 70 часов.
В некоторых вариантах осуществления введение осуществляется непрерывно.
В некоторых вариантах осуществления введение (или курс лечения) содержит введение одного или более циклов лечения, причем курс лечения включает один или более циклов лечения, как раскрыто в настоящем описании. Например, курс лечения может включать цикл лечения, содержащий поддерживающую дозу (например, единичную инфузию). В некоторых вариантах осуществления курс лечения включает цикл лечения, содержащий поддерживающую дозу и постепенно уменьшающуюся дозу (например, поддерживающую дозу, вводимую перед постепенно уменьшающейся дозой). В некоторых вариантах осуществления курс лечения содержит цикл лечения, содержащий первую (титруемую) дозу и вторую (поддерживающую) дозу. В некоторых вариантах осуществления курс лечения включает цикл лечения, содержащий первую (титруемую) дозу, вторую (поддерживающую) дозу и третью (постепенно уменьшающуюся) дозу.
В некоторых вариантах осуществления курс лечения включает цикл лечения, содержащий введение первого нейроактивного стероида. В некоторых вариантах осуществления курс лечения включает цикл лечения, содержащий введение второго нейроактивного стероида. В некоторых вариантах осуществления курс лечения включает цикл лечения, содержащий введение первого нейроактивного стероида, и цикл лечения, содержащий введение второго нейроактивного стероида.
В некоторых вариантах осуществления доза содержит внутривенную инфузию. Например, в некоторых вариантах осуществления цикл лечения содержит: предоставление единственной инфузии нейроактивного стероида. В некоторых вариантах осуществления введение (или курс лечения) содержит введение одного или более циклов лечения, причем цикл лечения содержит: введение первой инфузии нейроактивного стероида; и введение второй инфузии нейроактивного стероида; причем инфузии нейроактивных стероидов достаточны для лечения указанного субъекта. В некоторых вариантах осуществления введение второй инфузии происходит сразу после введения первой инфузии. В некоторых вариантах осуществления количество доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени во второй инфузии, например, измеренное в мкг/кг/ч, выше его количества в первой инфузии. В некоторых вариантах осуществления количество доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени во второй (поддерживающей) дозе, например, измеренное в мкг/кг/ч, в 1-2 раза выше его количества в первой инфузии. В некоторых вариантах осуществления количество доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени во второй инфузии, например, измеренное в мкг/кг/ч, ниже его количества в первой инфузии. В некоторых вариантах осуществления количество доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени во второй инфузии, например, измеренное в мкг/кг/ч, по меньшей мере в 1-2 раза ниже его количества в первой инфузии.
В некоторых вариантах осуществления способ содержит введение множества инфузий. В некоторых вариантах осуществления способ содержит введение первой и второй инфузий. В некоторых вариантах осуществления введение второй инфузии начинают не более чем через 90, 60, 30, 10 или 5 минут после начала или окончания введения первой инфузии. В некоторых вариантах осуществления вторую инфузию начинают через 0-90, 0-60, 0-30, 0-10 или 0-5 минут после начала или окончания введения первой инфузии. В некоторых вариантах осуществления вторую инфузию начинают не более чем через 60, 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2, 1 минуту после начала или окончания введения первой инфузии. В некоторых вариантах осуществления вторую инфузию начинают в конце введения первой инфузии. В некоторых вариантах осуществления введение первой инфузии и начало введения второй инфузии осуществляют с помощью одного и того же устройства доставки, например, с помощью одной и той же канюли или резервуара. В некоторых вариантах осуществления количество доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени изменяется в течение первой инфузии. В некоторых вариантах осуществления первая инфузия доставляет меньшее количество нейроактивного стероида в единицу времени, чем вторая инфузия. В некоторых вариантах осуществления первая инфузия содержит введение множества доз этапа, при этом каждая последующая доза этапа доставляет большее количество нейроактивного стероида в единицу времени, чем доза этапа, которая ей предшествует. В некоторых вариантах осуществления количество доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени изменяется в течение второй инфузии. В некоторых вариантах осуществления вторая инфузия доставляет меньшее количество нейроактивного стероида в единицу времени, чем первая инфузия. В некоторых вариантах осуществления вторая инфузия содержит введение множества доз этапа, при этом каждая последующая доза этапа доставляет меньшее количество нейроактивного стероида в единицу времени, чем доза этапа, которая ей предшествует.
В некоторых вариантах осуществления возраст субъекта составляет от 35 до 75 лет. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет 2 балла или более по подшкале ʺФункциональная активностьʺ шкалы TETRAS для по меньшей мере одного теста, выбранного из позы вытянутых вперед рук, позы отведенных плеч и согнутых в локтях рук (позы ʺптицы, бьющей крыльямиʺ) или пальценосовой пробы в тесте "тремор верхних конечностей". В некоторых вариантах осуществления субъекту поставлен диагноз эссенциального тремора. В некоторых вариантах осуществления субъект страдал от тремора в течение по меньшей мере 2 лет.
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает неотложное лечение тремора (например, обеспечивает облегчение симптома менее чем через 1 неделю (например, в пределах 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней, 1 дня или 12 часов).
В некоторых вариантах осуществления способ уменьшает амплитуду тремора, по меньшей мере, на 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% (согласно измерениям по TETRAS или с помощью акселерометрии), например, по сравнению с амплитудой тремора до проведения способа.
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает быстрое появление эффекта (например, быстрое уменьшение симптома тремора, быстрое действие в отношении уменьшения симптома тремора, например, субъект испытывает облегчение симптома тремора в пределах 1 недели (например, в пределах 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней, 1 дня или 12 часов).
В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект является продолжительным (например, эффективное лечение симптома тремора, и эффективность сохраняется в течение по меньшей мере 1 дня (например, по меньшей мере 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев или 6 месяцев)).
В некоторых вариантах осуществления эффективность сохраняется после одного курса лечения (например, единичной дозы, множественных доз или цикла лечения) соединением, раскрытым в настоящем описании (например, аллопрегнанолоном).
В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект не вызывает нежелательного явления (например, не вызывает тяжелого или умеренного нежелательного явления, например, во время лечения или через 3 дня, 7 дней, 10 дней, 20 дней, 30 дней, 60 дней, 90 дней, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев или более после лечения).
В некоторых вариантах осуществления способ включает курс лечения с использованием множества дозировок или циклов лечения (например, первая доза или цикл лечения представляет собой парентеральную дозу, такую как внутривенная (в/в) доза, а вторая доза или цикл лечения представляет собой пероральную дозу). В некоторых вариантах осуществления первая и вторая дозы или циклы лечения включают введение одного и того же соединения. В некоторых вариантах осуществления первая доза или цикл лечения включает введение первого соединения (например, первого раскрытого в настоящем описании соединения, такого как аллопрегнанолон), а вторая доза или цикл лечения включает введение второго соединения, которое отличается от первого соединения.
В некоторых вариантах осуществления способ содержит этапы оценки (например, диагностика, прогнозирование и определение курса лечения) субъекта, страдающего от тремора (например, как раскрыто в настоящем описании), содержащий этапы: a) получения информации относительно терапевтического эффекта нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона) в отношении уменьшения тремора (например, симптомов тремора) у субъекта, получающего лечение нейроактивным стероидом (например, аллопрегнанолоном); и b) определения, уменьшился ли тремор (например, симптомы тремора) у субъекта относительно его состояния до приема нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), таким образом оценивая состояние субъекта.
В одном из аспектов изобретения раскрыт способ лечения субъекта, страдающего от тремора (например, эссенциального тремора), содержащий введение первой дозы, причем введение первой дозы приводит к уровню нейроактивного стероида в плазме от 50 до 300 нМ; перерыв, включающий по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дней; и введение второй дозы, причем введение второй дозы приводит к уровню нейроактивного стероида в плазме от 50 до 300 нМ; причем, в совокупности, введения предоставляются в количестве, достаточном для лечения указанного субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ не вызывает седацию. В некоторых вариантах осуществления способ вызывает седацию. В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект в отсутствие седативного эффекта.
В одном из аспектов изобретения раскрыт способ лечения субъекта, страдающего от тремора (например, эссенциального тремора), содержащий введение первой дозы, причем введение первой дозы продолжается в течение по меньшей мере 1 дня и приводит к уровню нейроактивного стероида в плазме от 100 до 200 нМ; перерыв, включающий по меньшей мере 5, 6 или 7 дней; и введение второй дозы, причем введение указанной второй дозы продолжается в течение по меньшей мере 1 дня и приводит к уровню нейроактивного стероида в плазме от 100 до 200 нМ; при этом, в совокупности, введения предоставляются в количестве, достаточном для лечения указанного субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ не вызывает седацию. В некоторых вариантах осуществления способ вызывает седацию. В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект в отсутствие седативного эффекта.
В одном из аспектов изобретения раскрыт способ лечения субъекта, страдающего от тремора (например, эссенциального тремора), содержащий введение первой дозы, причем введение первой дозы продолжается в течение 1 дня и приводит к уровню нейроактивного стероида в плазме, равному 150 нМ; перерыв, содержащий 7 дней; и введение второй дозы, причем введение указанной второй дозы продолжается в течение 1 дня и приводит к уровню нейроактивного стероида в плазме, равному 150 нМ; при этом, в совокупности, введения предоставляются в количестве, достаточном для лечения указанного субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ не вызывает седацию. В некоторых вариантах осуществления способ вызывает седацию. В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект в отсутствие седативного эффекта.
В некоторых вариантах осуществления введение второй дозы начинают не позже чем через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 дней после начала или окончания введения первой дозы. В некоторых вариантах осуществления вторую дозу начинают вводить через 1-14, 3-12, 0-30, 5-10 или 7 дней после начала или окончания введения первой дозы. В некоторых вариантах осуществления вторую дозу начинают вводить не позже чем через 14, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 3, 2 или 1 день после начала или окончания введения первой дозы. В некоторых вариантах осуществления введение первой дозы и начало введения второй дозы осуществляют с помощью одного и того же устройства доставки, например, с помощью одной и той же канюли или резервуара. В некоторых вариантах осуществления концентрацию в плазме, обеспечиваемую указанной третьей дозой, измеряют в заранее установленное время, например, через 10, 15, 20, 30, 45, 60 минут, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24 часа, 2, 3, 4 дня после начала введения третьей дозы. В некоторых вариантах осуществления указанная третья доза приводит к концентрации в плазме, равной 150 нМ, измеренной в заранее установленное время, например, через 10, 15, 20, 30, 45, 60 минут, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24 часа, 2, 3, 4 дня после начала введения третьей дозы.
В одном из раскрытых здесь аспектов предложен способ профилактического лечения раскрытого в настоящем описании заболевания или нарушения (например, тремора (например, эссенциального тремора) у субъекта-человека (например, как раскрыто в настоящем описании, например, у субъекта, идентифицированного как субъект, подверженный риску развития заболевания или нарушения, раскрытого в настоящем описании), причем способ включает введение терапевтически эффективного количества нейроактивного стероида. В некоторых вариантах осуществления способ не вызывает седацию. В некоторых вариантах осуществления способ вызывает седацию. В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект в отсутствие седативного эффекта.
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает быстрое появление эффекта (например, быстрое уменьшение симптома тремора, быстрое действие в отношении уменьшения симптома тремора, например, субъект испытывает облегчение симптома тремора в пределах 1 недели (например, в пределах 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней, 1 дня или 12 часов).
В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект является продолжительным (например, эффективное лечение симптома тремора, и эффективность сохраняется в течение по меньшей мере 1 дня (например, по меньшей мере 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев или 6 месяцев)).
В некоторых вариантах осуществления эффективность сохраняется после одного курса лечения (например, единичной дозы, множественных доз или цикла лечения) соединением, раскрытым в настоящем описании (например, аллопрегнанолоном).
В одном из аспектов настоящего изобретения предлагается способ лечения субъекта, страдающего от тремора (например, эссенциального тремора), содержащий этапы: а) получения информации относительно терапевтического эффекта нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона) в отношении уменьшения тремора (например, симптома тремора) у субъекта, получающего лечение нейроактивным стероидом (например, аллопрегнанолоном); и b) введение субъекту терапевтического соединения (например, нейроактивного стероида), если информация указывает на то, что тремор (например, симптомы тремора) у субъекта уменьшился относительно его состояния до получения нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), таким образом осуществляя лечение субъекта.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое соединение, вводимое в соответствии с этапом а), представляет собой аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид этапа а) вводят парентерально. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое соединение, вводимое в соответствии с этапом b), представляет собой нейроактивный стероид, который отличается от нейроактивного стероида, описанного на этапе а). В некоторых вариантах осуществления терапевтическое соединение, вводимое в соответствии с этапом b), представляет собой такой же нейроактивный стероид, как описано на этапе а). В некоторых вариантах осуществления терапевтическое соединение на этапе b) представляет собой аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид на этапе b) вводят парентерально. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид на этапе b) вводят перорально.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое соединение, вводимое в соответствии с этапом b), выбирают из прегнанолона, ганаксолона, альфадолона, альфаксалона и аллопрегнанолона. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является дейтерированный аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является эстрол. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид выбирают из нейроактивных стероидов, которые раскрыты в публикациях ВОИС: WO2013/188792, WO 2013/056181, WO2015/010054, WO2014/169832, WO2014/169836, WO2014/169833, WO2014/169831, WO2015/027227, WO 2014/10022, и патенте США 5232917, патенте США 8575375 и патенте США 8759330.
В одном из аспектов настоящего изобретения предлагается способ выбора терапевтического соединения (например, нейроактивного стероида) для лечения тремора (например, эссенциального тремора) у субъекта-человека, проходящего лечение с помощью нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), включающий этапы: а) получения информации относительно терапевтического эффекта нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона) в отношении уменьшения тремора (например, симптомов тремора) у субъекта; и b) выбора терапевтического соединения (например, нейроактивного стероида), если информация указывает на то, что тремор (например, симптомы тремора) у субъекта уменьшился относительно его состояния до получения нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона).
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое соединение, вводимое в соответствии с этапом а), представляет собой аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид на этапе а) вводят парентерально. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое соединение, вводимое в соответствии с этапом b), представляет собой нейроактивный стероид, который отличается от нейроактивного стероида, описанного на этапе а). В некоторых вариантах осуществления терапевтическое соединение, вводимое в соответствии с этапом b), представляет собой такой же нейроактивный стероид, как описано на этапе а). В некоторых вариантах осуществления терапевтическое соединение этапа b) представляет собой аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид на этапе b) вводят парентерально. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид на этапе b) вводят перорально.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое соединение, вводимое в соответствии с этапом b), выбирают из прегнанолона, ганаксолона, альфадолона, альфаксалона и аллопрегнанолона. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является дейтерированный аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является эстрол. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид выбирают из нейроактивных стероидов, которые раскрыты в публикациях ВОИС: WO2013/188792, WO 2013/056181, WO2015/010054, WO2014/169832, WO2014/169836, WO2014/169833, WO2014/169831, WO2015/027227, WO 2014/100228, и патенте США 5232917, патенте США 8575375 и патенте США 8759330.
В одном из аспектов раскрыт способ оценки (например, диагностика, прогнозирование и определение курса лечения) субъекта, страдающего от тремора (например, эссенциального тремора), содержащий этапы: a) получения информации относительно терапевтического эффекта нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона) в отношении уменьшения тремора (например, симптомов тремора) у субъекта, получающего лечение нейроактивным стероидом (например, аллопрегнанолоном); и b) определения, уменьшился ли тремор (например, симптомы тремора) у субъекта относительно его состояния до приема нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), таким образом оценивая состояние субъекта. В некоторых вариантах осуществления информацию получают, например, примерно через 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней; примерно 1, 2 или 3 недели; примерно через 1, 2 или 3 месяца после введения нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона).
В некоторых вариантах осуществления до получения информации субъекту вводили нейроактивный стероид менее чем примерно 3 месяца (например, менее чем примерно 2 или 1 месяц, 3, 2 или 1 недели, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 день). В некоторых вариантах осуществления субъекту вводили нейроактивный стероид (например, аллопрегнанолон) путем внутривенной инфузии.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое соединение вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое соединение вводят в виде твердой композиции (например, твердой дозированной формы).
В одном из вариантов осуществления, в котором оценка показывает, что лечение было эффективным (например, описанным выше способом), способ содержит введение субъекту второго нейроактивного стероида (например, второй нейроактивный стероид отличается от первого нейроактивного стероида). В одном из вариантов осуществления первым нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон. В одном из вариантов осуществления первый нейроактивный стероид вводится парентерально. В одном из вариантов осуществления первый нейроактивный стероид вводится перорально. В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид является нейроактивным стероидом, который отличается от первого нейроактивного стероида (например, является нейроактивным стероидом, отличающимся от аллопрегнанолона). В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид является таким же как и первый нейроактивный стероид (например, второй нейроактивный стероид является аллопрегнанолоном). В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид вводят парентерально. В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид выбирают из соединений, которые раскрыты в публикациях ВОИС: WO2013/188792, WO 2013/056181, WO2015/010054, WO2014/169832, WO2014/169836, WO2014/169833, WO2014/169831, WO2015/027227, WO 2014/100228, и патенте США 5232917, патенте США 8575375 и патенте США 8759330.
В одном из аспектов представляется способ оценки (например, диагностика, прогнозирование или определение курса лечения) субъекта, страдающего от тремора (например, эссенциального тремора), содержащий этапы: a) введения субъекту терапевтического соединения (например, нейроактивного стероида); и b) получения информации относительно терапевтического эффекта нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона) в отношении уменьшения тремора (например, симптомов тремора) у субъекта, получающего лечение нейроактивным стероидом (например, аллопрегнанолоном), таким образом осуществляя оценку субъекта.
В некоторых вариантах осуществления информацию получают путем визуализации субъекта или полученного от субъекта образца. В некоторых вариантах осуществления информацию получают с помощью фМРТ. В некоторых вариантах осуществления информацию получают с помощью ОФЭКТ.
В одном из вариантов осуществления, в котором оценка показывает, что лечение было эффективным (например, описанным выше способом), способ включает введение субъекту второго нейроактивного стероида (например, где второй нейроактивный стероид отличается от первого нейроактивного стероида). В одном из вариантов осуществления первым нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон. В одном из вариантов осуществления первый нейроактивный стероид вводится парентерально. В одном из вариантов осуществления первый нейроактивный стероид вводится перорально. В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид отличается от первого нейроактивного стероида (например, является нейроактивным стероидом, отличающимся от аллопрегнанолона). В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид является таким же как и первый нейроактивный стероид (например, второй нейроактивный стероид является аллопрегнанолоном). В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид вводят парентерально. В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид выбирают из соединений, которые раскрыты в публикациях ВОИС: WO2013/188792, WO 2013/056181, WO2015/010054, WO2014/169832, WO2014/169836, WO2014/169833, WO2014/169831, WO2015/027227, WO 2014/100228, и патенте США 5232917, патенте США 8575375 и патенте США 8759330.
В одном из аспектов изобретения раскрыт способ лечения субъекта-человека, страдающего от депрессии (например, послеродовой депрессии) или тревожного расстройства, причем способ содержит введение терапевтически эффективного количества нейроактивного стероида. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от тревожного расстройства. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от депрессии. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от послеродовой депрессии.
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает быстрое появление эффекта (например, быстрое уменьшение симптома депрессии или тревожного расстройства; быстрое действие в отношении уменьшения симптома депрессии или тревожного расстройства, например, субъект испытывает облегчение симптома депрессии или тревожного расстройства в пределах 1 недели (например, в пределах 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней, 1 дня или 12 часов).
В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект является продолжительным (например, эффективное лечение симптома депрессии или тревожного расстройства, и эффективность сохраняется в течение по меньшей мере 1 дня (например, по меньшей мере 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев или 6 месяцев).
В некоторых вариантах осуществления эффективность сохраняется после одного курса лечения (например, единичной дозы, множественных доз или цикла лечения) соединением, раскрытым в настоящем описании (например, аллопрегнанолоном).
В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон или альфаксалон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид выбирают из нейроактивных стероидов, которые раскрыты в публикациях ВОИС: WO2013/188792, WO 2013/056181, WO2015/010054, WO2014/169832, WO2014/169836, WO2014/169833, WO2014/169831, WO2015/027227, WO 2014/100228, и патенте США 5232917, патенте США 8575375 и патенте США 8759330.
В некоторых вариантах осуществления депрессия представляет собой клиническую депрессию (также известную как большая депрессия, большое депрессивное расстройство, тяжелая депрессия, униполярная депрессия, униполярное расстройство или рецидивирующая депрессия), постнатальную или послеродовую депрессию, атипичную депрессию, меланхолическую депрессию, психотическую большую депрессию (PMD), кататоническую депрессию, сезонное аффективное расстройство (SAD), дистимию, двойную депрессию, депрессивное расстройство личности (DPD), рекуррентную короткую депрессию (RBD), малое депрессивное расстройство, биполярное расстройство или маниакально-депрессивное расстройство, посттравматические стрессовые расстройства, депрессию, вызванную хроническими заболеваниями, терапевтически резистентную депрессию, рефрактерную депрессию, склонность к суициду, суицидальное мышление или суицидальное поведение. В некоторых вариантах осуществления депрессия представляет собой тяжелую депрессию. В некоторых вариантах осуществления депрессия представляет собой послеродовую депрессию. В некоторых вариантах осуществления депрессия представляет собой перинатальную депрессию.
В некоторых вариантах осуществления введение осуществляется парентерально. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляется внутривенно. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляется перорально.
В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой женщину. В некоторых вариантах осуществления субъект является взрослым. В некоторых вариантах осуществления возраст субъекта составляет от 18 до 45 лет. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от (например, поставлен диагноз) послеродовой депрессии (например, тяжелой послеродовой депрессии). В некоторых вариантах осуществления субъект испытал депрессивный эпизод тяжелой степени в послеродовом периоде. В некоторых вариантах осуществления этот период начинается в пределах первых 4 недель после родов. В некоторых вариантах осуществления субъект был идентифицирован как подверженный риску развития депрессии (например, послеродовой депрессии), например, способом оценки, раскрытым в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления субъект находится в третьем триместре беременности. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от перинатальной депрессии. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет пониженные уровни аллопрегнанолона относительно образца для сравнения (например, относительно уровня аллопрегнанолона у субъекта, который в дальнейшем не страдает от депрессии (например, послеродовой депрессии, перинатальной депрессии).
В одном из вариантов осуществления способ включает введение второго нейроактивного стероида. В одном из вариантов осуществления первым нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон. В одном из вариантов осуществления первый нейроактивный стероид вводится парентерально. В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид отличается от первого нейроактивного стероида (например, является нейроактивным стероидом, отличающимся от аллопрегнанолона). В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид вводят перорально.
В одном из аспектов изобретения раскрыт способ лечения человека, страдающего от депрессии (например, послеродовой депрессии) или тревожного расстройства, причем способ содержит введение субъекту терапевтически эффективного количества нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона). В некоторых вариантах осуществления введение осуществляется внутривенно. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляется перорально. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от тревожного расстройства. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от депрессии. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от послеродовой депрессии.
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает поддерживающее лечение или профилактическое лечение.
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает неотложное лечение депрессии (например, в пределах 72 часов, 48 часов, 24 часов, 12 часов или менее). В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает неотложное лечение депрессии (например, обеспечивает облегчение симптома менее чем через 1 неделю (например, в пределах 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней, 1 дня или 12 часов).
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает быстрое появление эффекта (например, быстрое уменьшение симптома депрессии или тревожного расстройства; быстрое действие в отношении уменьшения симптома депрессии или тревожного расстройства, например, субъект испытывает облегчение симптома депрессии или тревожного расстройства в пределах 1 недели (например, в пределах 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней, 1 дня или 12 часов).
В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект является продолжительным (например, эффективное лечение симптома депрессии или тревожного расстройства, и эффективность сохраняется в течение по меньшей мере 1 дня (например, по меньшей мере 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев или 6 месяцев).
В некоторых вариантах осуществления эффективность сохраняется после одного курса лечения (например, единичной дозы, множественных доз или цикла лечения) соединением, раскрытым в настоящем описании (например, аллопрегнанолоном).
В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект не вызывает нежелательного явления (например, не вызывает тяжелого или умеренного нежелательного явления, например, во время лечения или через 3 дня, 7 дней, 10 дней, 20 дней, 30 дней, 60 дней, 90 дней, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев или более после лечения).
В некоторых вариантах осуществления способ включает курс лечения с использованием множества дозировок или циклов лечения (например, первая доза или цикл лечения представляет собой парентеральную дозу, такую как внутривенная (в/в) доза, а вторая доза или цикл лечения составляет собой пероральную дозу). В некоторых вариантах осуществления первая и вторая дозы или циклы лечения включают одно и то же соединение. В некоторых вариантах осуществления первая доза или цикл лечения включает первое соединение (например, первое раскрытое в настоящем описании соединение, такое как аллопрегнанолон), а вторая доза или цикл лечения включает второе соединение, которое отличается от первого соединения.
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеренный по уменьшению балла по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D)) в пределах 4, 3, 2, 1 дней; 96, 84, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или менее. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой уменьшение балла по шкале HAM-D от исходного уровня в конце периода лечения (например, через 12, 24, 48 часов после введения, 24, 48, 72, 96 часов или более). В некоторых вариантах осуществления уменьшение от исходного уровня балла по шкале HAM-D представляет собой уменьшение от тяжелой формы (например, балл по шкале HAM-D 24 или выше) до бессимптомной (например, балл по шкале HAM-D 7 или ниже). В некоторых вариантах осуществления балл на исходном уровне находится в пределах от 10 до 52 (например, больше 10, 15 или 20, от 10 до 52, от 12 до 52, от 15 до 52, от 17 до 52, от 20 до 52, от 22 до 52). В некоторых вариантах осуществления балл на исходном уровне составляет, по меньшей мере, 10, 15 или 20. В некоторых вариантах осуществления балл по шкале HAM-D в конце периода лечения находится в пределах от примерно 0 до 10 (например, менее 10, от 0 до 10, от 0 до 6, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2, 1,8). В некоторых вариантах осуществления балл по шкале HAM-D в конце периода лечения меньше 10, 7, 5 или 3. В некоторых вариантах осуществления уменьшение балла по шкале HAM-D представляет собой уменьшение от исходного уровня, находящегося в пределах примерно от 20 до 30 (например, от 22 до 28, от 23 до 27, от 24 до 27, от 25 до 27, от 26 до 27), до балла по шкале HAM-D в конце периода лечения, находящегося в пределах от 0 до 10 (например, меньше 10, от 0 до 10, от 0 до 6, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2, 1,8). В некоторых вариантах осуществления балл по шкале HAM-D на исходном уровне уменьшается до балла по шкале HAM-D в конце периода лечения по меньшей мере в 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 25, 40, 50 или 100 раз). В некоторых вариантах осуществления процентное уменьшение балла по шкале HAM-D на исходном уровне до балла по шкале HAM-D в конце периода лечения составляет по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 25, 40, 50 или 100%). В некоторых вариантах осуществления анализ (например, оценка) терапевтического эффекта осуществляется путем измерения уменьшения балла по шкале HAM-D.
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеренный по уменьшению по Эдинбургской шкале постнатальной депрессии (EPDS)) в пределах 4, 3, 2, 1 дней; 96, 84, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или менее. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект является улучшением, измеренным по EPDS. В некоторых вариантах осуществления анализ (например, оценка) терапевтического эффекта путем измерения уменьшения балла по шкале EPDS.
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеренный по уменьшению балла по шкале общего клинического впечатления-улучшения (CGI)) в пределах 4, 3, 2, 1 дней; 96, 84, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или менее. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой балл по шкале CGI, равный 2 или менее. В некоторых вариантах осуществления анализ (например, оценка) терапевтического эффекта измеряется по уменьшению балла по шкале CGI.
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеренный по уменьшению балла по шкале оценки генерализованного тревожного расстройства, состоящей из 7 пунктов (GAD-7)) в пределах 4, 3, 2, 1 дней; 96, 84, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или менее. В некоторых вариантах осуществления анализ (например, оценка) терапевтического эффекта измеряется по уменьшению балла GAD-7.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта по существу исчезает по меньшей мере один симптом в пределах 3, 2, 1 дня; 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или менее после указанного введения. В некоторых вариантах осуществления у субъекта по существу исчезает по меньшей мере один симптом в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 дней; 1, 2, 3, 4 недель; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 месяцев или более. В некоторых вариантах осуществления этот симптом представляет собой грусть, усталость, изменения привычного режима сна и питания, снижение сексуального влечения, эпизоды плаксивости, тревожность или раздражительность. В некоторых вариантах осуществления этот симптом представляет собой суицидальные тенденции. В некоторых вариантах осуществления симптом представляет собой ослабленную когнитивную функцию.
В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид выбирают из прегнанолона, ганаксолона, альфадолона, альфаксалона и аллопрегнанолона. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является дейтерированный аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является эстрол. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид выбирают из нейроактивных стероидов, которые раскрыты в публикациях ВОИС: WO2013/188792, WO 2013/056181, WO2015/010054, WO2014/169832, WO2014/169836, WO2014/169833, WO2014/169831, WO2015/027227, WO 2014/100228, и патенте США 5232917, патенте США 8575375 и патенте США 8759330.
В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой женщину. В некоторых вариантах осуществления женщина не является кормящей грудью. В некоторых вариантах осуществления субъект является взрослым. В некоторых вариантах осуществления возраст субъекта составляет от 18 до 45 лет. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает (например, поставлен диагноз) послеродовой депрессией (например, тяжелой послеродовой депрессией). В некоторых вариантах осуществления субъект испытал депрессивный эпизод тяжелой степени в послеродовом периоде. В некоторых вариантах осуществления этот период начинается в пределах первых 4 недель после родов. В некоторых вариантах осуществления субъект был идентифицирован как подверженный риску развития депрессии (например, тяжелой депрессии, послеродовой депрессии), например, способом оценки, раскрытым в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления субъект находится в третьем триместре беременности. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от перинатальной депрессии.
В некоторых вариантах осуществления инфузия осуществляется в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней.
В некоторых вариантах осуществления инфузия осуществляется на протяжении 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней.
В некоторых вариантах осуществления инфузия представляет собой болюсную инфузию (например, единичную дозу, единичную инфузию). В некоторых вариантах осуществления инфузия представляет собой множество болюсных инфузий (например, множественные болюсные инфузии, например, более одной болюсной инфузии, например, 2, 3, 4, 5 или более болюсных инфузий). В некоторых вариантах осуществления множество болюсных инфузий вводят за 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев и более.
В некоторых вариантах осуществления инфузия представляет собой интермиттирующую инфузию (например, инфузию, которая выполняется через нерегулярные интервалы времени).
В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют путем непрерывной внутривенной инфузии. В некоторых вариантах осуществления инфузия осуществляется в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней. В некоторых вариантах осуществления инфузия осуществляется на протяжении 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней.
В некоторых вариантах осуществления введение содержит введение множества инфузий. В некоторых вариантах осуществления введение содержит введение первой, второй и третьей инфузий. В некоторых вариантах осуществления введение второй инфузии начинают не более чем через 90, 60, 30, 10 или 5 минут после начала или окончания введения первой инфузии. В некоторых вариантах осуществления вторую инфузию начинают через 0-90, 0-60, 0-30, 0-10 или 0-5 минут после начала или окончания введения первой инфузии. В некоторых вариантах осуществления вторую инфузию начинают вводить не более чем через 60, 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2, 1 минуту после начала или окончания введения первой инфузии. В некоторых вариантах осуществления вторую инфузию начинают в конце введения первой инфузии. В некоторых вариантах осуществления введение первой инфузии и начало введения второй инфузии осуществляют с помощью одного и того же устройства доставки, например, с помощью одной и той же канюли или резервуара.
В некоторых вариантах осуществления количество доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени изменяется в течение первой инфузии. В некоторых вариантах осуществления первая (ступенчато увеличивающаяся) инфузия доставляет меньшее количество нейроактивного стероида в единицу времени, чем поддерживающая инфузия. В некоторых вариантах осуществления первая (ступенчато увеличивающаяся) инфузия содержит введение множества доз этапа, причем каждая последующая доза этапа доставляет большее количество нейроактивного стероидов в единицу времени, чем доза этапа, которая ей предшествует. В некоторых вариантах осуществления третью инфузию вводят в течение периода времени, который составляет от 5 до 20 часов, от 8 до 16 часов, от 10 до 15 часов или от 10 до 13 часов. В некоторых вариантах осуществления первую инфузию вводят в течение 12±2 часов. В некоторых вариантах осуществления первую инфузию вводят в течение 12 часов. В некоторых вариантах осуществления количество доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени изменяется в течение первой инфузии. В некоторых вариантах осуществления введение указанной ступенчато увеличивающейся дозы содержит введение непрерывно увеличивающегося количества нейроактивного стероида. В некоторых вариантах осуществления введение указанной ступенчато увеличивающейся дозы содержит введение непрерывно увеличивающегося количества нейроактивного стероида в единицу времени.
В некоторых аспектах этих вариантов осуществления введение содержит первую, вторую и третью дозы этапа. В некоторых вариантах осуществления количество вводимого в единицу времени нейроактивного стероида в указанной первой дозе этапа составляет от 5 до 50 мкг/кг/ч (например, 21,5 мкг/кг/ч). В некоторых вариантах осуществления количество вводимого в единицу времени нейроактивного стероида в указанной первой дозе этапа составляет от 5 до 50 мкг/кг/ч, от 10 до 40 мкг/кг/ч, от 20 до 30 мкг/кг/ч, 20 мкг/кг/ч, 21 мкг/кг/ч, 22 мкг/кг/ч или 21,5 мкг/кг/ч. В некоторых вариантах осуществления количество вводимого в единицу времени нейроактивного стероида в указанной второй дозе этапа составляет от 10 до 100 мкг/кг/ч (например, 43 мкг/кг/ч). В некоторых вариантах осуществления количество вводимого в единицу времени нейроактивного стероида в указанной второй дозе этапа составляет от 10 до 100 мкг/кг/ч, от 20 до 70 мкг/кг/ч, от 30 до 50 мкг/кг/ч, 42 мкг/кг/ч, 43 мкг/кг/ч или 44 мкг/кг/ч. В некоторых вариантах осуществления количество вводимого в единицу времени нейроактивного стероида в указанной третьей дозе этапа составляет от 25 до 150 мкг/кг/ч. В некоторых вариантах осуществления количество вводимого в единицу времени нейроактивного стероида в указанной третьей дозе этапа составляет от 25 до 150 мкг/кг/ч, от 40 до 100 мкг/кг/ч, от 60 до 70 мкг/кг/ч, 63 мкг/кг/ч, 64 мкг/кг/ч, 65 мкг/кг/ч или 64,5 мкг/кг/ч. В некоторых вариантах осуществления указанная первая доза этапа составляет от 10 до 40% (например, 25%) второй/поддерживающей инфузии; вторая доза этапа составляет от 30 до 70% (например, 50%) второй/поддерживающей инфузии; и указанная третья доза этапа составляет от 60 до 90% (например, 75%) второй/поддерживающей инфузии. В некоторых вариантах осуществления количество доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени для указанной первой дозы этапа составляет от 10 до 40% (например, 25%) от количества доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени для указанной второй/поддерживающей инфузии; количество доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени для указанной второй дозы этапа составляет от 30 до 70% (например, 50%) от количества доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени для указанной второй/поддерживающей инфузии; и количество доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени для третьей дозы этапа составляет от 60 до 90% (например, 75%) от количества доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени для указанной второй/поддерживающей инфузии.
В некоторых вариантах осуществления третья (ступенчато уменьшающаяся/постепенно уменьшающаяся в дозе) инфузия доставляет меньшее количество нейроактивного стероида в единицу времени, чем вторая (поддерживающая) инфузия. В некоторых вариантах осуществления третья (ступенчато уменьшающаяся/постепенно уменьшающаяся в дозе) инфузия включает введение множества доз этапа, где каждая последующая доза этапа доставляет меньшее количество нейроактивного стероида в единицу времени, чем доза этапа, которая ей предшествует. В некоторых вариантах осуществления указанную третью инфузию вводят в течение периода времени, который составляет от 5 до 20 часов, от 8 до 16 часов, от 10 до 15 часов или от 10 до 13 часов. В некоторых вариантах осуществления третью инфузию вводят в течение 12±2 часов. В некоторых вариантах осуществления третью инфузию вводят в течение 12 часов. В некоторых вариантах осуществления введение указанной постепенно уменьшающейся дозы содержит введение непрерывно уменьшающегося количества нейроактивного стероида. В некоторых вариантах осуществления введение указанной постепенно уменьшающейся дозы содержит введение непрерывно уменьшающегося количества нейроактивного стероида в единицу времени.
В некоторых аспектах этих вариантов осуществления введение содержит первую, вторую и третью дозы этапов. В некоторых вариантах осуществления количество вводимого в единицу времени нейроактивного стероида в указанной первой дозе этапа составляет от 15 до 150 мкг/кг/ч. В некоторых вариантах осуществления количество вводимого в единицу времени нейроактивного стероида в указанной первой дозе этапа составляет от 15 до 150 мкг/кг/ч, от 40 до 100 мкг/кг/ч, от 60 до 70 мкг/кг/ч, 63 мкг/кг/ч, 64 мкг/кг/ч, 65 мкг/кг/ч или 64,5 мкг/кг/ч. В некоторых вариантах осуществления количество вводимого в единицу времени нейроактивного стероида в указанной второй дозе этапа составляет от 10 до 100 мкг/кг/ч (например, 43 мкг/кг/ч). В некоторых вариантах осуществления количество вводимого в единицу времени нейроактивного стероида в указанной второй дозе этапа составляет от 10 до 100 мкг/кг/ч, от 20 до 70 мкг/кг/ч, от 30 до 50 мкг/кг/ч, 42 мкг/кг/ч, 43 мкг/кг/ч или 44 мкг/кг/ч. В некоторых вариантах осуществления количество вводимого в единицу времени нейроактивного стероида в указанной третьей дозе этапа составляет от 5 до 50 мкг/кг/ч (например, 21,5 мкг/кг/ч). В некоторых вариантах осуществления количество вводимого в единицу времени нейроактивного стероида в указанной третьей дозе этапа составляет от 5 до 50 мкг/кг/ч, от 10 до 40 мкг/кг/ч, от 20 до 30 мкг/кг/ч, 20 мкг/кг/ч, 21 мкг/кг/ч, 22 мкг/кг/ч или 21,5 мкг/кг/ч.
В некоторых вариантах осуществления указанная первая доза этапа составляет от 60 до 90% (например, 75%) второй/поддерживающей инфузии; вторая доза этапа составляет от 30 до 70% (например, 50%) второй/поддерживающей инфузии; и указанная третья доза этапа составляет от 10 до 40% (например, 25%) второй/поддерживающей инфузии.
В некоторых вариантах осуществления количество доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени для указанной первой дозы этапа составляет от 60 до 90% (например, 75%) от количества доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени для указанной второй/поддерживающей инфузии; количество доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени для указанной второй дозы этапа составляет от 30 до 70% (например, 50%) от количества доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени для указанной второй/поддерживающей инфузии; и количество доставляемого нейроактивного стероида в единицу интервала времени для третьей дозы этапа составляет от 10 до 40% (например, 25%) от количества доставляемого нейроактивного стероида в единицу времени для указанной второй/поддерживающей инфузии.
В некоторых вариантах осуществления способ содержит введение второй/поддерживающей инфузии нейроактивного стероида в количестве от 50 до 150 мкг/кг/ч (например, 86 мкг/кг/ч). В некоторых вариантах осуществления вторая/поддерживающая инфузия составляет от 50 до 150 мкг/кг/ч, от 60 до 100 мкг/кг/ч, от 70 до 90 мкг/кг/ч, 85 мкг/кг/ч, 86 мкг/кг/ч или 87 мкг/кг/ч. В некоторых вариантах осуществления вторую/поддерживающую инфузию вводят в течение периода времени, который составляет от 5 до 80 часов, от 10 до 70 часов, от 20 до 50 часов или 30 и 40 часов. В некоторых вариантах осуществления указанную вторую/поддерживающую инфузию вводят в течение 36±5 часов. В некоторых вариантах осуществления указанную вторую/поддерживающую инфузию вводят в течение 36 часов.
В некоторых вариантах осуществления концентрацию в плазме указанной второй/поддерживающей инфузии измеряют в заранее установленное время, например, через 10, 15, 20, 30, 45, 60 минут, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24 часа, 2, 3, 4 дня после начала указанной второй/поддерживающей инфузии. В некоторых вариантах осуществления указанная вторая/поддерживающая инфузия приводит к концентрации в плазме, равной 150 нМ, например, измеренной в заранее установленное время, например, через 10, 15, 20, 30, 45, 60 минут, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24 часа, 2, 3, 4 дня после начала второй/поддерживающей инфузии. В некоторых вариантах осуществления указанную вторую/поддерживающую инфузию вводят с одним и тем же количеством нейроактивного стероида в единицу времени на протяжении всей второй/поддерживающей инфузии.
В одном из вариантов осуществления способ содержит введение второго нейроактивного стероида. В одном из вариантов осуществления первым нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон. В одном из вариантов осуществления первый нейроактивный стероид вводят парентерально (например, как описано в варианте осуществления выше). В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид отличается от первого нейроактивного стероида (например, является нейроактивным стероидом, отличающимся от аллопрегнанолона). В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид вводят перорально.
В одном из аспектов изобретение относится к способу лечения субъекта-человека, страдающего от депрессии (например, послеродовой депрессии) или тревожного расстройства, причем способ содержит: введение первой инфузии нейроактивного стероида, где указанную первую/ступенчато увеличивающуюся инфузию вводят в течение 8-16 часов (например, 12 часов); введение второй/поддерживающей инфузии нейроактивного стероида, где указанную вторую/поддерживающую инфузию вводят в течение 24-48 часов (например, 36 часов); и введение третьей инфузии нейроактивного стероида, где указанную третью/постепенно уменьшающуюся в дозе инфузию вводят в течение 8-16 часов (например, 12 часов); причем указанные дозы нейроактивного стероида являются достаточными для лечения указанного субъекта.
В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от тревожного расстройства. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от депрессии. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от послеродовой депрессии.
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает быстрое появление эффекта (например, быстрое уменьшение симптома депрессии или тревожного расстройства; быстрое действие в отношении уменьшения симптома депрессии или тревожного расстройства, например, субъект испытывает облегчение симптома депрессии или тревожного расстройства в пределах 1 недели (например, в пределах 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней, 1 дня или 12 часов).
В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект является продолжительным (например, эффективное лечение симптомов депрессии или тревожного расстройства, и эффективность сохраняется в течение по меньшей мере 1 дня (например, по меньшей мере 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев или 6 месяцев).
В некоторых вариантах осуществления эффективность сохраняется после одного курса лечения (например, единичной дозы, множественных доз или цикла лечения) соединением, раскрытым в настоящем описании (например, аллопрегнанолоном).
В одном из аспектов изобретение относится к способу лечения субъекта-человека, страдающего от депрессии (например, послеродовой депрессии) или тревожного расстройства, причем способ содержит: введение первой инфузии нейроактивного стероида, где указанная первая/ступенчато увеличивающаяся инфузия содержит введение непрерывно увеличивающегося количества нейроактивного стероида в количестве нейроактивного стероида в единицу времени от 5 до 100 мкг/кг/ч, от 10 до 80 мкг/кг/ч или от 15 до 70 мкг/кг/ч; введение второй поддерживающей инфузии нейроактивного стероида, где указанная вторая/поддерживающая инфузия содержит введение количества нейроактивного стероида в единицу времени от 50 до 100 мкг/кг/ч, от 70 до 100 мкг/кг/ч или 86 мкг/кг/ч; и введение третьей инфузии нейроактивного стероида, где указанная третья/постепенно уменьшающаяся в дозе инфузия содержит введение непрерывно уменьшающегося количества нейроактивного стероида в количестве нейроактивного стероида в единицу времени от 5 до 100 мкг/кг/ч, от 10 до 80 мкг/кг/ч или от 15 до 70 мкг/кг/ч; причем указанные дозы нейроактивного стероида являются достаточными для лечения указанного субъекта.
В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от тревожного расстройства. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от депрессии. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от послеродовой депрессии.
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает быстрое появление эффекта (например, быстрое уменьшение симптома депрессии или тревожного расстройства; быстрое действие в отношении уменьшения симптома депрессии или тревожного расстройства, например, субъект испытывает облегчение симптома депрессии или тревожного расстройства в пределах 1 недели (например, в пределах 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней, 1 дня или 12 часов).
В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект является продолжительным (например, эффективное лечение симптомов депрессии или тревожного расстройства, и эффективность сохраняется в течение по меньшей мере 1 дня (например, по меньшей мере 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев или 6 месяцев).
В некоторых вариантах осуществления эффективность сохраняется после одного курса лечения (например, единичной дозы, множественных доз или цикла лечения) соединением, раскрытым в настоящем описании (например, аллопрегнанолоном).
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеренный по уменьшению балла по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D)) в пределах 4, 3, 2, 1 дня; 96, 84, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или менее. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой уменьшение от исходного уровня балла по шкале HAM-D в конце периода лечения (например, через 12, 24, 48 часов после введения, 24, 48, 72, 96 часов или более). В некоторых вариантах осуществления анализ (например, оценка) терапевтического эффекта измеряется по уменьшению балла по шкале HAM-D.
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеренный по уменьшению балла по Эдинбургской шкале постнатальной депрессии (EPDS)) в пределах 4, 3, 2, 1 дня; 96, 84, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или менее. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект является улучшением балла по шкале EPDS. В некоторых вариантах осуществления анализ (например, оценка) терапевтического эффекта измеряется по уменьшению балла по шкале EPDS.
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеренный по уменьшению балла по шкале общего клинического впечатления улучшения (CGI)) в пределах 4, 3, 2, 1 дня; 96, 84, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или менее. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой балл по шкале CGI, равный 2 или менее. В некоторых вариантах осуществления анализ (например, оценка) терапевтического эффекта измеряют по уменьшению балла по шкале CGI.
В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон или альфаксалон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид выбирают из нейроактивных стероидов, которые раскрыты в публикациях ВОИС: WO2013/188792, WO 2013/056181, WO2015/010054, WO2014/169832, WO2014/169836, WO2014/169833, WO2014/169831, WO2015/027227, WO 2014/100228, и патенте США 5232917, патенте США 8575375 и патенте США 8759330.
В некоторых вариантах осуществления депрессия представляет собой клиническую депрессию (также известную как большая депрессия, большое депрессивное расстройство, тяжелая депрессия, униполярная депрессия, униполярное расстройство или рецидивирующая депрессия), постнатальную или послеродовую депрессию, атипичную депрессию, меланхолическую депрессию, психотическую большую депрессию (PMD), кататоническую депрессию, сезонное аффективное расстройство (SAD), дистимию, двойную депрессию, депрессивное расстройство личности (DPD), рекуррентную короткую депрессию (RBD), малое депрессивное расстройство, биполярное расстройство или маниакально-депрессивное расстройство, посттравматические стрессовые расстройства, депрессию, вызванную хроническими заболеваниями, терапевтически резистентную депрессию, рефрактерную депрессию, склонность к суициду, суицидальное мышление или суицидальное поведение. В некоторых вариантах осуществления депрессия представляет собой тяжелую депрессию. В некоторых вариантах осуществления депрессия представляет собой послеродовую депрессию. В некоторых вариантах осуществления депрессия представляет собой перинатальную депрессию.
В одном из вариантов осуществления способ включает введение второго нейроактивного стероида. В одном из вариантов осуществления первым нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон. В одном из вариантов осуществления первый нейроактивный стероид вводится парентерально. В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид отличается от первого нейроактивного стероида (например, является нейроактивным стероидом, отличающимся от аллопрегнанолона). В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид выбирают из соединений, которые раскрыты в публикациях ВОИС: WO2013/188792, WO 2013/056181, WO2015/010054, WO2014/169832, WO2014/169836, WO2014/169833, WO2014/169831, WO2015/027227, WO 2014/100228, и патенте США 5232917, патенте США 8575375 и патенте США 8759330.
В одном из аспектов настоящего изобретения предлагается способ лечения субъекта, страдающего от депрессии или тревожного расстройства, содержащий этапы: а) получения информации относительно терапевтического эффекта нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона) в отношении уменьшения депрессии или тревожного расстройства (например, симптомов депрессии или тревожного расстройства) у субъекта, принимающего лечение нейроактивным стероидом (например, аллопрегнанолоном); и b) введение субъекту терапевтического соединения (например, нейроактивного стероида), если информация указывает на то, что депрессия или тревожное расстройство (например, симптомы депрессии или тревожного расстройства) у субъекта уменьшилось относительно его состояния до получения нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), таким образом осуществляя лечение субъекта.
В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от тревожного расстройства. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от депрессии. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от послеродовой депрессии.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое соединение, вводимое в соответствии с этапом а), представляет собой аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид на этапе b) вводят парентерально. В некоторых вариантах осуществления этапом введения (например, этапом введения на этапе b) является пероральное введение. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое соединение, вводимое в соответствии с этапом b), представляет собой нейроактивный стероид, который отличается от нейроактивного стероида, описанного на этапе а).
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое соединение, вводимое в соответствии с этапом b), выбирают из прегнанолона, ганаксолона, альфадолона, альфаксалона и аллопрегнанолона. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является дейтерированный аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является эстрол. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид выбирают из нейроактивных стероидов, которые раскрыты в публикациях ВОИС: WO2013/188792, WO 2013/056181, WO2015/010054, WO2014/169832, WO2014/169836, WO2014/169833, WO2014/169831, WO2015/027227, WO 2014/100228, и патенте США 5232917, патенте США 8575375 и патенте США 8759330.
В некоторых вариантах осуществления информация, относящаяся к терапевтическому эффекту нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), измеряется по уменьшению балла по шкале HAM-D, EPDS, CGI или GAD-7.
В одном из аспектов настоящего изобретения предлагается способ выбора терапевтического соединения (например, нейроактивного стероида) для лечения депрессии или тревожного расстройства у человека, принимающего лечение нейроактивным стероидом (например, аллопрегнанолоном), содержащий этапы: а) получения информации относительно терапевтического эффекта нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона) в отношении уменьшения депрессии или тревожного расстройства (например, симптомов депрессии или тревожного расстройства) у субъекта; и b) выбора терапевтического соединения (например, нейроактивного стероида), если информация указывает на то, что депрессия или тревожное расстройство (например, симптомы депрессии или тревожного расстройства) у субъекта уменьшилось относительно его состояния до получения нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона).
В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от тревожного расстройства. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от депрессии. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от послеродовой депрессии.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое соединение, вводимое в соответствии с этапом а), представляет собой аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид на этапе b) вводят парентерально. В некоторых вариантах осуществления этапом введения (например, этапом введения на этапе b) является пероральное введение. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое соединение, вводимое в соответствии с этапом b), представляет собой нейроактивный стероид, который отличается от нейроактивного стероида, описанного на этапе а).
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое соединение, вводимое в соответствии с этапом b), выбирают из прегнанолона, ганаксолона, альфадолона, альфаксалона и аллопрегнанолона. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является дейтерированный аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является эстрол. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид выбирают из нейроактивных стероидов, которые раскрыты в публикациях ВОИС: WO2013/188792, WO 2013/056181, WO2015/010054, WO2014/169832, WO2014/169836, WO2014/169833, WO2014/169831, WO2015/027227, WO 2014/100228, и патенте США 5232917, патенте США 8575375 и патенте США 8759330.
В некоторых вариантах осуществления информация, относящаяся к терапевтическому эффекту нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), измеряется по уменьшению балла по шкале HAM-D, EPDS, CGI или GAD-7.
В одном из аспектов предоставляется способ оценки (например, диагностика, прогнозирование и определение курса лечения) субъекта, страдающего от депрессии или тревожного расстройства, содержащей этапы: a) получения информации относительно терапевтического эффекта нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона) в отношении уменьшения депрессии или тревожного расстройства (например, симптомов депрессии или тревожного расстройства) у субъекта, получающего курс лечения нейроактивным стероидом (например, аллопрегнанолоном); и b) определения, уменьшилась ли депрессия или тревожное расстройство (например, симптомы депрессии или тревожного расстройства) у субъекта относительно его состояния до приема нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), таким образом оценивая состояние субъекта. В некоторых вариантах осуществления информацию получают, например, примерно через 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней; примерно 1, 2 или 3 недели; примерно через 1, 2 или 3 месяцев после введения нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона).
В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от тревожного расстройства. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от депрессии. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от послеродовой депрессии.
В некоторых вариантах осуществления до получения информации субъекту вводили нейроактивный стероид менее чем примерно 3 месяца (например, менее чем примерно 2 или 1 месяц, 3, 2 или 1 неделю, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 день). В некоторых вариантах осуществления субъекту вводили нейроактивный стероид (например, аллопрегнанолон) путем внутривенной инфузии.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическое соединение вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое соединение вводят в виде твердой композиции (например, твердой дозированной формы).
В некоторых вариантах осуществления информация, относящаяся к терапевтическому эффекту нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), измеряется по уменьшению балла по шкале HAM-D, EPDS, CGI или GAD-7.
В одном из вариантов осуществления, в котором оценка показывает, что лечение было эффективным (например, описанным выше способом), способ включает введение субъекту второго нейроактивного стероида (например, где второй нейроактивный стероид отличается от первого нейроактивного стероида). В одном из вариантов осуществления первым нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон. В одном из вариантов осуществления первый нейроактивный стероид вводится парентерально. В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид отличается от первого нейроактивного стероида (например, является нейроактивным стероидом, отличающимся от аллопрегнанолона). В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид выбирают из соединений, которые раскрыты в публикациях ВОИС: WO2013/188792, WO 2013/056181, WO2015/010054, WO2014/169832, WO2014/169836, WO2014/169833, WO2014/169831, WO2015/027227, WO 2014/100228, и патенте США 5232917, патенте США 8575375 и патенте США 8759330.
В одном из аспектов предоставляется способ оценки (например, диагностика, прогнозирование или определение курса лечения) субъекта, страдающего от депрессии или тревожного расстройства, включающий этапы: a) введения субъекту терапевтического соединения (например, нейроактивного стероида); и b) получения информации относительно терапевтического эффекта нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона) в отношении уменьшения депрессии или тревожного расстройства (например, симптомов депрессии или тревожного расстройства) у субъекта, получающего лечение нейроактивным стероидом (например, аллопрегнанолоном), таким образом осуществляя оценку субъекта.
В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от тревожного расстройства. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от депрессии. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от послеродовой депрессии.
В некоторых вариантах осуществления информация, относящаяся к терапевтическому эффекту нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), измеряется по уменьшению балла по шкале HAM-D, EPDS, CGI или GAD-7.
В некоторых вариантах осуществления информацию получают путем визуализации субъекта или полученного от субъекта образца. В некоторых вариантах осуществления информацию получают с помощью фМРТ. В некоторых вариантах осуществления информацию получают с помощью ОФЭКТ.
В одном из вариантов осуществления, в котором оценка показывает, что лечение было эффективным (например, описанным выше способом), способ включает введение субъекту второго нейроактивного стероида (например, второго нейроактивного стероида, который отличается от первого нейроактивного стероида). В одном из вариантов осуществления первым нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон. В одном из вариантов осуществления первый нейроактивный стероид вводится парентерально. В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид отличается от первого нейроактивного стероида (например, является нейроактивным стероидом, отличающимся от аллопрегнанолона). В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления второй нейроактивный стероид выбирают из соединений, которые раскрыты в публикациях ВОИС: WO2013/188792, WO 2013/056181, WO2015/010054, WO2014/169832, WO2014/169836, WO2014/169833, WO2014/169831, WO2015/027227, WO 2014/100228, и патенте США 5232917, патенте США 8575375 и патенте США 8759330.
В одном из аспектов настоящего изобретения предлагается способ лечения субъекта, страдающего нейроэндокринным заболеванием (или нейроэндокринной дисфункцией), включающий: внутривенное введение субъекту терапевтически эффективного количества нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), причем введение осуществляют с помощью непрерывной внутривенной инфузии. В некоторых вариантах осуществления концентрация аллопрегнанолона в плазме больше, чем концентрация у нормального субъекта (например, субъекта, не страдающего нейроэндокринным заболеванием (или нейроэндокринной дисфункцией)). В некоторых вариантах осуществления концентрация аллопрегнанолона в плазме составляет 10 нМ или менее.
В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид выбирают из прегнанолона, ганаксолона, альфадолона, альфаксалона и аллопрегнанолона. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является дейтерированный аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является эстрол. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид выбирают из нейроактивных стероидов, которые раскрыты в публикациях ВОИС: WO2013/188792, WO 2013/056181, WO2015/010054, WO2014/169832, WO2014/169836, WO2014/169833, WO2014/169831, WO2015/027227, WO 2014/100228, и патенте США 5232917, патенте США 8575375 и патенте США 8759330.
В одном из аспектов настоящего изобретения предлагается способ лечения симптома нейроэндокринного заболевания (или нейроэндокринной дисфункции), включающий: внутривенное введение субъекту терапевтически эффективного количества нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), причем введение происходит путем непрерывной внутривенной инфузии. В некоторых вариантах осуществления уменьшается по величине или интенсивности проявления, отличающаяся от наблюдаемой у субъекта, не получающего лечение.
В одном из аспектов настоящего изобретения предлагается способ увеличения уровней аллопрегнанолона у субъекта (например, субъекта с низкими уровнями аллопрегнанолона по сравнению с субъектом с нормальными уровнями аллопрегнанолона), включающий: внутривенное введение субъекту терапевтически эффективного количества нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона), причем введение происходит путем непрерывной внутривенной инфузии.
В одном из раскрытых здесь аспектов предлагается способ профилактического лечения заболевания или нарушения, раскрытого в настоящем описании (например, депрессии (например, послеродовой депрессии), у субъекта-человека (например, как раскрыто в настоящем описании, например, у субъекта, идентифицированного как субъект, подверженный риску развития раскрытого в настоящем описании заболевания или нарушения), причем способ включает введение терапевтически эффективного количества нейроактивного стероида.
В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от тревожного расстройства. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от депрессии. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от послеродовой депрессии.
В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон или альфаксалон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид выбирают из прегнанолона, ганаксолона, альфадолона, альфаксалона и аллопрегнанолона. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является дейтерированный аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является эстрол. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид выбирают из нейроактивных стероидов, которые раскрыты в публикациях ВОИС: WO2013/188792, WO 2013/056181, WO2015/010054, WO2014/169832, WO2014/169836, WO2014/169833, WO2014/169831, WO2015/027227, WO 2014/100228, и патенте США 5232917, патенте США 8575375 и патенте США 8759330.
В некоторых вариантах осуществления субъект идентифицирован как подверженный риску развития заболевания или нарушения, раскрытого в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления субъект был идентифицирован как подверженный риску развития депрессии (например, послеродовой депрессии) или тревожного расстройства, например, раскрытым в настоящем описании способом оценки. В некоторых вариантах осуществления субъект идентифицирован на основании информации, относящейся к терапевтическому эффекту нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона). В некоторых вариантах осуществления информация измеряется по уменьшению балла по шкале HAM-D, EPDS, CGI или GAD-7. В некоторых вариантах осуществления субъект находится на третьем триместре беременности. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от перинатальной депрессии. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет пониженные уровни аллопрегнанолона относительно образца для сравнения (например, относительно уровня аллопрегнанолона у субъекта, который в дальнейшем не страдает от депрессии (например, послеродовой депрессии, перинатальной депрессии).
В одном из аспектов нейроактивный стероид представлен в композиции, содержащей циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, КАПТИЗОЛ. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид предоставляют в концентрации от 0,1 до 10 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид предоставляют в концентрации 0,1, 0,5, 1, 1,25, 2,5, 3,75, 5, 6,25, 7,5, 8, 9 или 10 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид предоставляют в концентрации 1,25 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид предоставляют в концентрации от 2,5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид предоставляют в концентрации от 3,75 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид предоставляют в концентрации от 5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин присутствует в композиции в количестве 1-30%, 2-18%, 10-15% по массе на объем композиции. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин присутствует в композиции в количестве 1, 2,5, 5, 10, 12, 13, 15, 30% по массе на объем композиции. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин присутствует в композиции в количестве 12% по массе на объем композиции. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин присутствует в композиции в количестве 1-30%, 2-18%, 10-15% по массе на объем композиции, и нейроактивный стероид присутствует в концентрации 0,1, 0,5, 1, 1,25, 2,5, 3,75, 5, 6,25, 7,5, 8, 9 или 10 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин присутствует в композиции в количестве 1, 2,5, 5, 10, 12, 13, 15, 30% по массе на объем композиции, и нейроактивный стероид присутствует в концентрации 0,1, 0,5, 1, 1,25, 2,5, 3,75, 5, 6,25, 7,5, 8, 9, или 10 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин присутствует в композиции в количестве 12% по массе на объем композиции, и нейроактивный стероид присутствует в концентрации 5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин присутствует в композиции в количестве 12% по массе на объем композиции, и нейроактивный стероид присутствует в концентрации 3,75 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин присутствует в композиции в количестве 12% по массе на объем композиции, и нейроактивный стероид присутствует в концентрации 2,5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин присутствует в композиции в количестве 12 12% по массе на объем композиции, и нейроактивный стероид присутствует в концентрации 1,25 мг/мл.
В другом аспекте изобретение относится к композиции, содержащей комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон или альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, нейроактивный стероид, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон или альфаксалон; и, необязательно, циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, КАПТИЗОЛ®. β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, КАПТИЗОЛ®, комплекс.
В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой производное прогестина, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон или альфаксалон. В одном из вариантов осуществления нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон. В одном из вариантов осуществления нейроактивным стероидом является ганаксолон. В одном из вариантов осуществления нейроактивным стероидом является альфаксалон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид выбирают из нейроактивных стероидов, которые раскрыты в публикациях ВОИС: WO2013/188792, WO 2013/056181, WO2015/010054, WO2014/169832, WO2014/169836, WO2014/169833, WO2014/169831, WO2015/027227, WO 2014/100228, и патенте США 5232917, патенте США 8575375 и патенте США 8759330.
В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин. В одном из вариантов осуществления циклодекстрин представляет собой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, КАПТИЗОЛ®. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин, раскрытый в патентах США №№ 5874418; 6046177; или 7635733, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой производное прогестина, например, аллопрегнанолон, а циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин. В одном из вариантов осуществления циклодекстрин представляет собой аллопрегнанолон, а циклодекстрин представляет собой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, КАПТИЗОЛ®.
В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой ганаксолон, а циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин. В одном из вариантов осуществления циклодекстрин представляет собой ганаксолон, а циклодекстрин представляет собой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, КАПТИЗОЛ®.
В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой альфаксалон, а циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин. В одном из вариантов осуществления циклодекстрин представляет собой альфаксалон, а циклодекстрин представляет собой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, КАПТИЗОЛ®.
В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлен для парентерального введения. В одном из вариантов осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составляют в виде водной композиции. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составляют в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид в концентрации 0,25-30 мг/мл, 0,5-30 мг/мл; 1-30 мг/мл; 5-30 мг/мл, 10-30 мг/мл; 15-30 мг/мл, 0,25-20 мг/мл; 0,5-20 мг/мл; 1-20 мг/мл, 0,5-20 мг/мл; 1-20 мг/мл, 5-20 мг/мл, 10-20 мг/мл, 0,25-15 мг/мл, 0,5-15 мг/мл; 0,5-10 мг/мл; 1-15 мг/мл, 1-10 мг/мл; 1-5 мг/мл; 5-15 мг/мл; 5-10 мг/мл; 10-15 мг/мл; 1-10 мг/мл; 2-8 мг/мл; 2-7 мг/мл; 3-5 мг/мл; 5-15 мг/мл; 7-12 мг/мл; 7-10 мг/мл; 8-9 мг/мл; 3-5 мг/мл; или 3-4 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составляют в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид в концентрации 0,25 мг/мл, 0,5 мг/мл; 1,0 мг/мл; 1,5 мг/мл, 2,0 мг/мл; 2,5 мг/мл, 3,0 мг/мл; 3,5 мг/мл; 4,0 мг/мл, 4,5 мг/мл; 5,0 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6,0 мг/мл, 6,5 мг/мл, 7,0 мг/мл; 7,5 мг/мл; 8,0 мг/мл, 8,5 мг/мл; 9,0 мг/мл; 9,5 мг/мл; 10 мг/мл; 15 мг/мл; 20 мг/мл; 25 мг/мл; или 30 мг/мл. В одном из вариантов осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составляют в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид в концентрации 1,5 мг/мл. В одном из вариантов осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составляют в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид в концентрации 5 мг/мл. В одном из вариантов осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составляют в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид в концентрации 15 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, в концентрации 25-400 мг/мл, 25-300 мг/мл; 25-200 мг/мл; 25-100 мг/мл, 25-50 мг/мл; 50-400 мг/мл, 50-300 мг/мл; 60-400 мг/мл; 60-300 мг/мл, 150-400 мг/мл; 150-300 мг/мл, 200-300 мг/мл, 200-400 мг/мл, 30-100 мг/мл, 300-400 мг/мл; 30-100 мг/мл; 45-75 мг/мл, 50-70 мг/мл; 55-65 мг/мл; или 50-60 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, в концентрации 25 мг/мл, 30 мг/мл; 35 мг/мл; 40 мг/мл, 45 мг/мл; 50 мг/мл, 55 мг/мл; 60 мг/мл; 65 мг/мл, 70 мг/мл; 75 мг/мл, 80 мг/мл, 85 мг/мл, 90 мг/мл, 95 мг/мл; 100 мг/мл; 150 мг/мл, 200 мг/мл; 250 мг/мл; 300 мг/мл; 350 мг/мл; или 400 мг/мл. В одном из вариантов осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, в концентрации 60 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей 2,5-40%, 2,5-30%, 2,5-20%, 2,5-10%, 5-40%, 5-30%, 5-20%, 5-10%, 6-40%, 6-30%, 6-20%, 6-10%, 10-40%, 10-30%, 10-20%, 20-40%, 20-30%, 25-40%, 25-30%, 3-10%, 4,5-7,5%, 5-7%, 5,5-6,5% циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей 2,5%, 3%, 4%, 4,5%, 5%, 5,5%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, или 40% циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®. В одном из вариантов осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей 6% циклодекстрина. В одном из вариантов осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей 15% циклодекстрина. В одном из вариантов осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей 30% циклодекстрина.
В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон в концентрации 0,25-30 мг/мл, 0,5-30 мг/мл; 1-30 мг/мл; 5-30 мг/мл, 10-30 мг/мл; 15-30 мг/мл, 0,25-20 мг/мл; 0,5-20 мг/мл; 1-20 мг/мл, 0,5-20 мг/мл; 1-20 мг/мл, 5-20 мг/мл, 10-20 мг/мл, 0,25-15 мг/мл, 0,5-15 мг/мл; 0,5-10 мг/мл; 1-15 мг/мл, 1-10 мг/мл; 1-5 мг/мл; 5-15 мг/мл; 5-10 мг/мл; 10-15 мг/мл; 1-10 мг/мл; 2-8 мг/мл; 2-7 мг/мл; 3-5 мг/мл; 5-15 мг/мл; 7-12 мг/мл; 7-10 мг/мл; 8-9 мг/мл; 3-5 мг/мл; или 3-4 мг/мл; и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, в концентрации 25-400 мг/мл; 25-300 мг/мл; 25-200 мг/мл; 25-100 мг/мл; 25-50 мг/мл; 50-400 мг/мл; 50-300 мг/мл; 60-400 мг/мл; 60-300 мг/мл; 150-400 мг/мл; 150-300 мг/мл; 200-300 мг/мл; 200-400 мг/мл; 30-100 мг/мл; 300-400 мг/мл; 30-100 мг/мл; 45-75 мг/мл; 50-70 мг/мл; 55-65 мг/мл; или 50-60 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, КАПТИЗОЛ®, составляют в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон в концентрации 0,25-30 мг/мл, 0,5-30 мг/мл; 1-30 мг/мл; 5-30 мг/мл, 10-30 мг/мл; 15-30 мг/мл, 0,25-20 мг/мл; 0,5-20 мг/мл; 1-20 мг/мл, 0,5-20 мг/мл; 1-20 мг/мл, 5-20 мг/мл, 10-20 мг/мл, 0,25-15 мг/мл, 0,5-15 мг/мл; 0,5-10 мг/мл; 1-15 мг/мл, 1-10 мг/мл; 1-5 мг/мл; 5-15 мг/мл; 5-10 мг/мл; 10-15 мг/мл; 1-10 мг/мл; 2-8 мг/мл; 2-7 мг/мл; 3-5 мг/мл; 5-15 мг/мл; 7-12 мг/мл; 7-10 мг/мл; 8-9 мг/мл; 3-5 мг/мл; или 3-4 мг/мл; и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, в концентрации 25 мг/мл; 30 мг/мл; 35 мг/мл; 40 мг/мл; 45 мг/мл; 50 мг/мл; 55 мг/мл; 60 мг/мл; 65 мг/мл; 70 мг/мл; 75 мг/мл; 80 мг/мл; 85 мг/мл; 90 мг/мл; 95 мг/мл; 100 мг/мл; 150 мг/мл; 200 мг/мл; 250 мг/мл; 300 мг/мл; 350 мг/мл; или 400 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составляют в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон в концентрации 0,25-30 мг/мл, 0,5-30 мг/мл; 1-30 мг/мл; 5-30 мг/мл, 10-30 мг/мл; 15-30 мг/мл, 0,25-20 мг/мл; 0,5-20 мг/мл; 1-20 мг/мл, 0,5-20 мг/мл; 1-20 мг/мл, 5-20 мг/мл, 10-20 мг/мл, 0,25-15 мг/мл, 0,5-15 мг/мл; 0,5-10 мг/мл; 1-15 мг/мл, 1-10 мг/мл; 1-5 мг/мл; 5-15 мг/мл; 5-10 мг/мл; 10-15 мг/мл; 1-10 мг/мл; 2-8 мг/мл; 2-7 мг/мл; 3-5 мг/мл; 5-15 м; 7-12 м; 7-10 мг/мл; 8-9 мг/мл; 3-5 мг/мл; или 3-4 мг/мл; и 2,5-40%, 2,5-30%, 2,5-20%, 2,5-10%, 5-40%, 5-30%, 5-20%, 5-10%, 6-40%, 6-30%, 6-20%, 6-10%, 10-40%, 10-30%, 10-20%, 20-40%, 20-30%, 25-40%, 25-30%, 3-10%, 4,5-7,5%, 5-7%, 5,5-6,5% циклодекстрина, например, КАПТИЗОЛ®. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон в концентрации 0,25-30 мг/мл, 0,5-30 мг/мл; 1-30 мг/мл; 5-30 мг/мл, 10-30 мг/мл; 15-30 мг/мл, 0,25-20 мг/мл; 0,5-20 мг/мл; 1-20 мг/мл, 0,5-20 мг/мл; 1-20 мг/мл, 5-20 мг/мл, 10-20 мг/мл, 0,25-15 мг/мл, 0,5-15 мг/мл; 0,5-10 мг/мл; 1-15 мг/мл, 1-10 мг/мл; 1-5 мг/мл; 5-15 мг/мл; 5-10 мг/мл; 10-15 мг/мл; 1-10 мг/мл; 2-8 мг/мл; 2-7 мг/мл; 3-5 мг/мл; 5-15 м; 7-12 м; 7-10 мг/мл; 8-9 мг/мл; 3-5 мг/мл; или 3-4 мг/мл; и 2,5%, 3%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5%, 5,5%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, или 40% циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®.
В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон в концентрации 0,25 мг/мл, 0,5 мг/мл; 1,0 мг/мл; 1,5 мг/мл, 2,0 мг/мл; 2,5 мг/мл, 3,0 мг/мл; 3,5 мг/мл; 4,0 мг/мл, 4,5 мг/мл; 5,0 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6,0 мг/мл, 6,5 мг/мл, 7,0 мг/мл; 8,0 мг/мл; 8,5 мг/мл, 9,0 мг/мл; 9,5 мг/мл; 10 мг/мл; 15 мг/мл; 20 мг/мл; 25 мг/мл; или 30 мг/мл; и циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, в концентрации 25-400 мг/мл; 25-300 мг/мл; 25-200 мг/мл; 25-100 мг/мл; 25-50 мг/мл; 50-400 мг/мл; 50-300 мг/мл; 60-400 мг/мл; 60-300 мг/мл; 150-400 мг/мл; 150-300 мг/мл; 200-300 мг/мл; 200-400 мг/мл; 30-100 мг/мл; 300-400 мг/мл; 30-100 мг/мл; 45-75 мг/мл; 50-70 мг/мл; 55-65 мг/мл; или 50-60 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон в концентрации 0,25 мг/мл, 0,5 мг/мл; 1,0 мг/мл; 1,5 мг/мл, 2,0 мг/мл; 2,5 мг/мл, 3,0 мг/мл; 3,5 мг/мл; 4,0 мг/мл, 4,5 мг/мл; 5,0 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6,0 мг/мл, 6,5 мг/мл, 7,0 мг/мл; 8,0 мг/мл; 8,5 мг/мл, 9,0 мг/мл; 9,5 мг/мл; 10 мг/мл; 15 мг/мл; 20 мг/мл; 25 мг/мл; или 30 мг/мл; и циклодекстрин, например КАПТИЗОЛ®, в концентрации 25 мг/мл; 30 мг/мл; 35 мг/мл; 40 мг/мл; 45 мг/мл; 50 мг/мл; 55 мг/мл; 60 мг/мл; 65 мг/мл; 70 мг/мл; 75 мг/мл; 80 мг/мл; 85 мг/мл; 90 мг/мл; 95 мг/мл; 100 мг/мл; 150 мг/мл; 200 мг/мл; 250 мг/мл; 300 мг/мл; 350 мг/мл; или 400 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон в концентрации 0,25 мг/мл, 0,5 мг/мл; 1,0 мг/мл; 1,5 мг/мл, 2,0 мг/мл; 2,5 мг/мл, 3,0 мг/мл; 3,5 мг/мл; 4,0 мг/мл, 4,5 мг/мл; 5,0 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6,0 мг/мл, 6,5 мг/мл, 7,0 мг/мл; 8,0 мг/мл; 8,5 мг/мл, 9,0 мг/мл; 9,5 мг/мл; 10 мг/мл; 15 мг/мл; 20 мг/мл; 25 мг/мл; или 30 мг/мл; и циклодекстрин, например КАПТИЗОЛ®, в концентрации 2,5-40%, 2,5-30%, 2,5-20%, 2,5-10%, 5-40%, 5-30%, 5-20%, 5-10%, 6-40%, 6-30%, 6-20%, 6-10%, 10-40%, 10-30%, 10-20%, 20-40%, 20-30%, 25-40%, 25-30%, 3-10%, 4,5-7,5%, 5-7%, 5,5-6,5%. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон в концентрации 0,25 мг/мл, 0,5 мг/мл; 1,0 мг/мл; 1,5 мг/мл, 2,0 мг/мл; 2,5 мг/мл, 3,0 мг/мл; 3,5 мг/мл; 4,0 мг/мл, 4,5 мг/мл; 5,0 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6,0 мг/мл, 6,5 мг/мл, 7,0 мг/мл; 8,0 мг/мл; 8,5 мг/мл, 9,0 мг/мл; 9,5 мг/мл; 10 мг/мл; 15 мг/мл; 20 мг/мл; 25 мг/мл; или 30 мг/мл; и циклодекстрин, например КАПТИЗОЛ®, в концентрации 2,5%, 3%, 4%, 4,5%, 5%, 5,5%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% или 40%.
В одном из вариантов осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составляют в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон в концентрации 1,5 мг/мл и циклодекстрин, например, циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрин, например, КАПТИЗОЛ® в концентрации 6%. В одном из вариантов осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон в концентрации 10 мг/мл и циклодекстрин, например, циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, в концентрации 6%. В одном из вариантов осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон в концентрации 15 мг/мл и циклодекстрин, например, циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, в концентрации 6%.
В одном из вариантов осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон в концентрации 1,5 мг/мл и циклодекстрин, например, циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, в концентрации 15%. В одном из вариантов осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон в концентрации 10 мг/мл и циклодекстрин, например, циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, в концентрации 15%. В одном из вариантов осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон в концентрации 15 мг/мл и циклодекстрин, например, циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, в концентрации 15%.
В одном из вариантов осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон в концентрации 1,5 мг/мл и циклодекстрин, например, циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, в концентрации 30%. В одном из вариантов осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон в концентрации 10 мг/мл и циклодекстрин, например, циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, в концентрации 30%. В одном из вариантов осуществления комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлен в виде водной композиции, содержащей нейроактивный стероид, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон в концентрации 15 мг/мл и циклодекстрин, например, циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, в концентрации 30%.
В некоторых вариантах осуществления комплекс прегнанолона, аллопрегнанолона, альфадолона, ганаксолона, альфаксалона; и КАПТИЗОЛ® составлен в виде водной композиции со значением pH, находящимся в пределах 3-10, 4-9, 4-8, 4-7, 4-6, 4-5, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 4,5-7,5 или 5,5-7,5. В некоторых вариантах осуществления комплекс прегнанолона, аллопрегнанолона, альфадолона, ганаксолона, альфаксалона; и КАПТИЗОЛ® составлен в виде водной композиции со значением pH, равным примерно 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5 или 9. В некоторых вариантах осуществления комплекс прегнанолона, аллопрегнанолона, альфадолона, ганаксолона, альфаксалона; и КАПТИЗОЛ® составлен в виде водной композиции со значением pH, равным примерно 6.
В одном из аспектов предоставляется композиция, содержащая комплекс нейроактивного стероида, такого как, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрина, такого как β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, где композиция содержит менее 100 ч./млн. фосфата, а циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, имеет величину поглощения менее 0,2 усл.ед., обусловленную действием разрушающего лекарственное средство агента, по данным спектрофотомерии в УФ/видимой области спектра, измеренным при длине волны от 245 до 270 нм в водном растворе, содержащем 300 мг циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, на мл раствора в ячейке с длиной пробега 1 см.
В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, имеет величину поглощения менее 0,2 усл.ед., обусловленную действием цветообразующего агента, по данным спектрофотомерии в УФ/видимой области спектра, измеренным при длине волны от 320 нм до 350 нм в водном растворе, содержащем 500 мг циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, на мл раствора в ячейке с длиной пробега 1 см.
В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, дополнительно содержит: менее 20 ч./млн. сульфоалкилирующего агента; менее 0,5 мас.% неразветвленного циклодекстрина; менее чем 1 мас.% соли галогенида щелочного металла; и менее чем 0,25 мас.% гидролизованного сульфоалкилирующего агента.
В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, имеет величину поглощения менее 0,2 усл.ед., обусловленную действием разрушающего лекарственное средство агента, по данным спектрофотомерии в УФ/видимой области спектра, измеренным при длине волны от 245 нм до 270 нм в водном растворе, содержащем 500 мг циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, на мл раствора в ячейке с длиной пробега 1 см.
В одном из вариантов осуществления циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, дополнительно содержит менее 50 ч./млн. фосфата; менее 10 ч./млн. сульфоалкилирующего агента, менее 0,2 мас.% неразветвленного циклодекстрина, менее 0,5 мас.% соли галогенида щелочного металла; и менее 0,1 мас.% гидролизованного сульфоалкилирующего агента, причем циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, имеет величину поглощения менее 0,2 усл.ед., обусловленную действием цветообразующего агента, по данным спектрофотомерии в УФ/видимой области спектра, измеренным при длине волны от 320 до 350 нм в водном растворе, содержащем 500 мг циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, на мл раствора в ячейке с длиной пробега 1 см.
В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, дополнительно содержит менее 10 ч./млн. фосфата; менее 2 ч./млн. сульфоалкилирующего агента, менее 0,1 мас.% неразветвленного циклодекстрина, менее 0,2 мас.% соли галогенида щелочного металла; и менее чем 0,08 мас.% гидролизованного сульфоалкилирующего агента, причем циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, имеет величину поглощения менее 0,1 усл.ед., обусловленную действием цветообразующего агента, по данным спектрофотомерии в УФ/видимой области спектра, измеренным при длине волны от 320 до 350 нм в водном растворе, содержащем 500 мг циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, на мл раствора в ячейке с длиной пробега 1 см.
В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, дополнительно содержит: менее 5 ч./млн. фосфата; менее 0,1 мас.% соли галогенида щелочного металла; и менее 0,05 весс.% гидролизованного сульфоалкилирующего агента.
В некоторых вариантах осуществления прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлены в виде водной композиции с величиной рН, находящейся в интервале 3-10, 4-9, 4-8, 4-7, 4-6, 4-5, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 4,5-7,5 или 5,5-7,5. В некоторых вариантах осуществления преганолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлены в виде водной композиции с величиной рН, равной примерно 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5 или 9. В некоторых вариантах осуществления прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон; и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®, составлены в виде водной композиции с величиной рН, равной примерно 6.
В одном из аспектов изобретение относится к набору, содержащему один или более компонентов из следующего: препарата нейроактивного стероида, например, множества препаратов нейроактивного стероида в концентрациях, подходящих для использования в первой, второй и третьей дозировках; и инструкции для применения для лечения субъекта, страдающего от тремора (например, эссенциального тремора).
В одном из аспектов изобретение относится к набору, содержащему один или более компонентов из следующего: препарата нейроактивного стероида, например, множества препаратов нейроактивного стероида в концентрациях, подходящих для использования в первом, втором и третьем режимах дозирования; и инструкции для применения для лечения субъекта, страдающего от депрессии (например, послеродовой депрессии) или тревожного расстройства.
В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от тревожного расстройства. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от депрессии. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от послеродовой депрессии.
В одном из аспектов изобретение относится к способу подбора количества разбавителей и/или нейроактивного стероида, подаваемого в или из устройства доставки, например, катетера, резервуара, причем способ содержит изменение, например, уменьшения скорости потока нейроактивного стероида, подаваемого в устройство доставки для последовательного высвобождения двух или более первых доз, второй дозы и одной или более доз этапа третьей дозы.
В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от тревожного расстройства. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от депрессии. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от послеродовой депрессии.
Определения
Химические определения
Ниже даются более подробные определения конкретных функциональных групп и химических терминов. Химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, версии CAS, Справочник по химии и физике (Handbook of Chemistry and Physics), 75-ое изд., внутренняя сторона обложки, и конкретные функциональные группы в целом определены, как раскрыто в этом справочнике. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные группы и реакционная способность описаны в Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, Advanced Organic Chemistry, March Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; и Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Раскрытые в настоящем описании соединения могут содержать один или более асимметричных центров и, следовательно, могут существовать в различных изомерных формах, например, в виде энантиомеров и/или диастереомеров. Например, раскрытые в настоящем описании соединения могут находиться в форме отдельного энантиомера, диастереомера или геометрического изомера или могут находиться в виде смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси и смеси, обогащенные одним или несколькими стереоизомерами. Изомеры могут быть выделены из смесей способами, известными специалистам в данной области, включая хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены асимметричным синтезом. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Изобретение дополнительно охватывает раскрытые в настоящем описании соединения виде отдельных изомеров, по существу свободных от других изомеров, и, альтернативно, в виде смесей различных изомеров.
Как используется в настоящем описании, чистое энантиомерное соединение по существу не содержит других энантиомеров или стереоизомеров соединения (т.е. находится в энантиомерном избытке). Другими словами, S-форма соединения по существу свободна от "R" формы соединения и, таким образом, находится в энантиомерном избытке относительно формы "R". Термин ʺэнантиомерно чистыйʺ или ʺчистый энантиомерʺ означает, что соединение содержит более 75 мас.%, более 80 мас.%, более 85 мас.%, более 90 мас.%, более 91 мас.%, более 92 мас.%, более 93 мас.%, более 94 мас.%, более 95 мас.%, более 96 мас.%, более 97 мас.%, более 98 мас.%, более 98,5 мас.%, более 99 мас.%, более 99,2 мас.%, более 99,5 мас.%, более 99,6 мас.%, более 99,7 мас.%, более 99,8 мас.% или более 99,9 мас.% этого энантиомера. В некоторых вариантах осуществления весовые величины даны из расчета на общую массу всех энантиомеров или стереоизомеров соединения.
В предлагаемых в настоящем описании композициях энантиомерно чистое соединение может присутствовать вместе с другими активными или неактивными ингредиентами. Например, фармацевтическая композиция, содержащая энантиомерно чистое R-соединение, может содержать, например, примерно 90% наполнителя и примерно 10% энантиомерно чистого R-соединения. В некоторых вариантах осуществления энантиомерно чистое R-соединение в таких композициях может содержать, например, по меньшей мере примерно 95 мас.% R-соединения и не более примерно 5 мас.% S-соединения от общей массы соединения. Например, фармацевтическая композиция, содержащая энантиомерно чистое S-соединение, может содержать, например, примерно 90% наполнителя и примерно 10% энантиомерно чистого S-соединения. В некоторых вариантах осуществления энантиомерно чистое S-соединение в таких композициях может содержать, например, по меньшей мере примерно 95 мас.% S-соединения и не более примерно 5 мас.% R-соединения от общей массы соединения. В некоторых вариантах осуществления активный ингредиент может быть составлен совместно с небольшим количеством наполнителя или носителя или без него.
Раскрытое в настоящем описании соединение также может содержать одну или более изотопных замен. Например, Н может находиться в любой изотопной форме, включая 1H, 2H (D или дейтерий) и 3H (Т или тритий); C может находиться в любой изотопной форме, включая 12C, 13C и 14C; O может находиться в любой изотопной форме, включая 16O и 18O; и т.п.
В настоящем описании может использоваться единственное число для обозначения одного или более одного (т.е., по меньшей мере одного) объекта, грамматически выраженного единственным числом. В качестве примера, ʺаналогʺ означает один или более одного аналогов.
Как используется в настоящем описании, термин ʺмодуляторʺ относится к ингибированию или потенцированию функции ГАМК рецептора. ʺМодуляторʺ (например, соединение модулятор) может представлять собой, например, агонист, частичный агонист, антагонист или частичный антагонист ГАМК рецептора.
ʺФармацевтически приемлемыйʺ означает одобренный или одобряемый регулирующим органом федерального или государственного управления или соответствующим агентством в других странах, кроме Соединенных Штатов, или указанный в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для использования на животных и, более конкретно, на людях.
ʺФармацевтически приемлемая сольʺ относится к соли соединения по изобретению, которая является фармацевтически приемлемой и имеет нужную фармакологическую активность родительского соединения. В частности, такие соли нетоксичны, могут быть солями присоединения неорганических или органических кислот и солями присоединения оснований. Такие соли, в частности, включают: 1) соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил) бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или (2) соли, образуемые когда протон кислоты, присутствующий в родительском соединении, либо замещается ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; либо когда он координирован с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п. Соли также включают, исключительно качестве примера, натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и т.п.; и, в случае соединений, содержащих функциональную группу со свойствами основания, соли нетоксичных органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и т.п.. Термин ʺфармацевтически приемлемый катионʺ относится к приемлемому катионному противоиону функциональной группы с кислотными свойствами. Примерами такие катионы являются катионами натрия, калия, кальция, магния, аммония, тетраалкиламмония и т.п. См., например, Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79.
ʺСольватʺ относится к формам соединения, которые ассоциируются с растворителем или водой (также называемые ʺгидратомʺ), обычно в результате реакции сольволиза. Такая физическая ассоциация включает водородную связь. Обычные растворители включают воду, этанол, уксусную кислоту и т.п. Соединения по изобретению могут быть получены, например, в кристаллической форме и могут быть сольватированы или гидратированы. Подходящие сольваты включают фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, а также включают как стехиометрические, так и нестехиометрические сольваты. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку твердого кристаллического вещества. ʺСольватʺ включает как растворы, так и выделяемые сольваты. Типичные сольваты включают гидраты, этанолаты и метанолаты.
ʺСтереоизомерыʺ: Также следует понимать, что соединения, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу, но различаются по природе или последовательностью связывания атомов или расположением атомов в пространстве, называются "изомерами". Изомеры, которые различаются по расположению атомов в пространстве, называются "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга, называются "диастереомерами", а стереоизомеры, которые являются не совпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга, называются "энантиомерами". В случае, когда соединение имеет асимметричный центр, например, связано с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией его асимметричного центра и описывается правилом R/S-последовательности Канна и Прелога или тем, как молекула вращает плоскость поляризованного света, и обозначается, соответственно, как правовращающая или левовращающая (т.е. в виде (+) или (-)-изомеров соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде отдельного энантиомера, и в виде смеси энантиомеров. Смесь, содержащая равные количества энантиомеров, называется "рацемической смесью".
"Таутомеры" относятся к соединениям, которые являются взаимозаменяемыми формами конкретной структуры соединения, и которые различаются расположением атомов водорода и электронов. Таким образом, две структуры могут находиться в равновесии благодаря перемещению π-электронов и атома (обычно H). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, потому что они быстро взаимопревращаются при обработке кислотой или основанием. Другим примером таутомерии являются аци- и нитро-формы фенилнитрометана, которые также образуются при обработке кислотой или основанием. Таутомерные формы могут иметь отношение к достижению оптимальной химической реакционной способности и биологической активности представляющего интерес соединения.
"Субъект", которому осуществляют введение, включает, без ограничения, людей (т.е. мужчин или женщин любой возрастной группы, например педиатрический субъект (например, младенец, ребенок, подросток) или взрослый субъект (например, молодой взрослый или пожилой взрослый) и/или животных, отличных от человека, например млекопитающих, таких как приматы (например, японский макак, макак-резус), крупный рогатый скот, свинью, лошадь, овцу, козу, грызунов, кошек и/или собак. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой человека. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой животное, не относящееся к человеку. Термины ʺчеловек,ʺ ʺпациентʺ и ʺсубъектʺ в настоящем описании используются как взаимозаменяемые термины.
Заболевание, расстройство и состояние используются в настоящем описании как взаимозаменяемые термины.
Как используется в настоящем описании, и если не указано иное, термины "лечить", "лечащий" и "лечение" подразумевают действие, которое происходит, когда субъект страдает от конкретного заболевания, расстройства или состояния, и которое уменьшает тяжесть заболевания, расстройства или состояния или тормозит или замедляет прогрессирование заболевания, расстройства или состояния ("терапевтическое лечение"), а также подразумевает действие, которое происходит до того, как субъект начинает страдать от указанного заболевания, расстройства или состояния ("профилактическое лечение").
Как используется в настоящем описании, и если не указано иное, "цикл лечения" содержит введение первой дозы нейроактивного стероида, введение второй дозы нейроактивного стероида и введение третьей дозы нейроактивного стероида, причем указанные дозы нейроактивного стероидна достаточны для лечения указанного субъекта.
В общем случае, "эффективное количество" соединения относится к количеству, достаточному для инициирования желаемого биологического ответа, например, для лечения расстройства, связанного с ЦНС, например раскрытого в настоящем описании расстройства (например, тремора (например, эссенциального тремора), депрессии (например, послеродовой депрессии) или тревожного расстройства). Как должно быть понятно специалистам в данной области, эффективное количество соединения по изобретению может варьировать в зависимости от таких факторов, как желаемая биологическая конечная точка, фармакокинетика соединения, подлежащее лечению заболевание, способ введения, а также возраст, вес, здоровье и состояние пациента. Эффективное количество включает терапевтическое и профилактическое лечение.
Как используется в настоящем описании, и если не указано иное, "терапевтически эффективное количество" соединения представляет собой количество, достаточное для обеспечения терапевтического эффекта при лечении заболевания, расстройства или состояния или для задержки или сведения к минимуму одного или более симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического агента, одного или в сочетании с другими терапевтическими средствами, которое оказывает терапевтически полезный эффект при лечении заболевания, расстройства или состояния. Термин "терапевтически эффективное количество" может включать количество, которое улучшает общую терапию, уменьшает или устраняет симптомы или причины заболевания или состояния или повышает терапевтическую эффективность другого терапевтического агента.
Как используется в настоящем описании и, если не указано иное, "профилактически эффективное количество" соединения представляет собой количество, достаточное для предупреждения развития заболевания, расстройства или состояния или одного или более симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием, или предупреждения его рецидива. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического агента, одного или в сочетании с другими терапевтическими средствами, которое оказывает профилактически полезный эффект при предупреждении развития заболевания, расстройства или состояния. Термин "профилактически эффективное количество" может включать количество, которое улучшает профилактику в целом или усиливает профилактическую эффективность другого профилактического агента.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
На Фиг. 1 показан дизайн клинического исследования по изучению применения аллопрегнанолона для лечения эссенциального тремора.
На Фиг.2 показаны режимы дозирования для клинического исследования по изучению применения аллопрегнанолона при эссенциальном треморе.
На Фиг.3 показана дизайн исследования по изучению применения аллопрегнанолона при послеродовой депрессии.
На Фиг.4 показаны режимы дозирования для клинического исследования по изучению применения аллопрегнанолона при послеродовой депрессии.
На Фиг.5 показаны исходный и конечный баллы по шкале Гамильтона для двух субъектов, проходящих клиническое исследование.
На Фиг.6 показаны исходный и конечный баллы по шкале общего клинического впечатления-улучшения для двух субъектов, проходящих клиническое исследование.
На Фиг.7 показана тяжесть, улучшение и эффективность для двух субъектов, проходящих клиническое исследование, через 12 часов и по завершении исследования.
Подробное описание некоторых вариантов осуществления изобретения
Способы применения и лечения
Согласно общему описанию, настоящее изобретение относится к нейроактивным стероидам, которые могут действовать, например, как модуляторы ГАМК-рецепторов. В некоторых вариантах осуществления такие соединения являются пригодными в качестве терапевтических агентов для лечения раскрытого в настоящем описании нарушения, например тремора (например, эссенциального тремора); депрессия (например, послеродовой депрессии); тревожного расстройства, включающего введение субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его композиции. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят путем внутривенного введения.
Более ранние исследования (см., например, Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)) показали, что некоторые 3α-гидроксилированные стероиды на несколько порядков более эффективны в качестве модуляторов ГАМК рецепторного комплекса (ГРК), в отличие от других источников (см., например, Majewska et al., Science 232: 1004-1007 (1986), Harrison et al., J Pharmacol, Exp. Ther., 241: 346-353 (1987)). Majewska et al. and Harrison et al. Отмечают значительно более низкие уровни эффективности 3α-гидроксилированных-5-восстановленных стероидов. Экспериментальными данными in vitro и in vivo продемонстрирована высокая эффективность этих стероидов, позволяющая их терапевтическое использование для модуляции возбудимости головного мозга через ГРС (см., Например, Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136: 419-423 (1987), Wieland et al., Psychopharmacology 118 (l): 65-71 (1995)).
В некоторых вариантах осуществления соединение, раскрытое в настоящем описании, например, описанный здесь нейроактивный стероид, такой как аллопрегнанолон, можно вводить субъекту в качестве гормональной или стероидной заместительной терапии. В одном из вариантов осуществления у описанного здесь субъекта уровень стероида или гормона был пониженным до лечения раскрытым в настоящем описании соединением. Например, после рождения младенца у субъекта обычно снижается уровень аллопрегнанолона. В одном из вариантов осуществления, после уменьшения у субъекта уровня стероида или гормона ему может быть введено раскрытое в данном описании соединение (например, аллопрегнанолон). В одном из вариантов осуществления, уровень гормона или стероида уменьшается, по меньшей мере в 2 раза (например, по меньшей мере, в 3 раза, 4, 5, 10 или 100 раз).
В качестве нейроактивных стероидов также были получены различные синтетические стероиды. См., например, патент США 5232917, в котором раскрыты нейроактивные стероидные соединения, полезные при лечении стресса, беспокойства, бессонницы, эпилепсии и расстройств настроения, поддающихся лечению путем воздействия ГРС-активных агентов, например, депрессия. Кроме того, ранее было продемонстрировано, что взаимодействие этих стероидов происходит с уникальным участком ГРК, который отличается от других известных участков взаимодействия (например, барбитуратов, бензодиазепинов и ГАМК), воздействуя на которые ранее были получены терапевтически полезные эффекты на стресс, беспокойство, расстройства сна и настроения и эпилептический припадок (см., например, Gee, K.W. and Yamamura, H.I., ʺBenzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders,ʺ in Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), pp. 123-147; Lloyd, K.G. and Morselli, P.L., ʺPsychopharmacology of GABAergic Drugs,ʺ in Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), pp. 183-195; and Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987). Эти соединения имеют нужную продолжительность воздействия, эффективность и пероральную активность (наряду с другими формами введения).
Раскрытые здесь соединения по настоящему изобретению могут модулировать функцию ГАМК и, следовательно, могут действовать в качестве нейроактивных стероидов для лечения и профилактики связанных с ЦНС состояний у субъекта. Используемый в настоящем описании термин ʺмодуляторʺ относится к ингибированию или потенцированию функции ГАМК рецептора. Соответственно, представленные в настоящем описании соединения и фармацевтические композиции находят применение в качестве терапевтических средств для профилактики и/или лечения состояний ЦНС у млекопитающих, включая людей и млекопитающих, не относящихся к человеку. Таким образом, как указано выше, настоящее изобретение включает в себя и распространяется на перечисленные способы лечения, а также на соединения для таких способов и на применение таких соединений для получения лекарственных средств, полезных для таких способов.
Примеры состояний ЦНС, связанных с модуляцией рецепторов ГАМК включают, без ограничения, расстройства сна [например, бессонницу], расстройства настроения [например, депрессию, такую как ПНД или перинатальную депрессию, дистимическое расстройство (например, легкую депрессию), биполярное расстройство (например, I и/или II), тревожные расстройства (например, генерализованное тревожное расстройство (GAD), социальное тревожное расстройство), стресс, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), компульсивные расстройства (например, обсессивно-компульсивное расстройство (OCT))], расстройства шизофренического спектра [например, шизофрению, шизоаффективное расстройство], судорожные расстройства [например, эпилепсию (например, эпилептический статус (SE)), припадки], нарушения памяти и/или познавательной способности [например, расстройства внимания (например, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD)), деменцию (например, деменцию при болезни Альцгеймера, деменцию с тельцами Льюиса, сосудистое слабоумие], двигательные расстройства [например, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона], расстройства личности [например, антисоциальное расстройство личности, обсессивно-компульсивное расстройство личности], расстройства аутистического спектра (ASD) [например, аутизм, моногенные модели наследования аутизма, такие как сенестопатия, например, синдром Ретта, синдром ломкой Х-хромосомы, синдром Ангельмана], боль [например, невропатическую боль, травмы, связанные с болевыми синдромами, острую боль, хроническую боль], черепно-мозговую травму (TBI), сосудистые болезни [например, инсульт, ишемию, сосудистые патологии], нарушения, связанные со злоупотреблениями психоактивными веществами и/или синдром отмены [например, зависимость от опиатов, кокаина и/или алкоголя] и звон в ушах.
В другом аспекте предоставляется комбинация соединения по настоящему изобретению и другого фармакологически активного агента. Раскрытые в настоящем описании соединения можно вводить в качестве единственного активного агента или их можно вводить в комбинации с другими агентами. Введение в комбинации можно выполнять любым способом, очевидным для специалистов в данной области, включая, например, раздельное, последовательное, одновременное и чередующееся введение.
В другом аспекте предоставляется способ лечения или профилактики возбудимости коры головного мозга у субъекта, восприимчивого к состоянию, связанному с возбудимостью коры головного мозга, содержащий введение субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения или профилактики тремора у субъекта, включающему введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления тремор представляет собой эссенциальный тремор.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения или профилактики расстройств настроения у субъекта, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления расстройство настроения представляет собой депрессию. В некоторых вариантах осуществления депрессия представляет собой послеродовую депрессию.
В другом аспекте изобретение относится к способу облегчения или профилактики у субъекта ПМС, ПНД или перинатальной депрессии, содержащий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения или профилактики стресса или тревоги у субъекта, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его композиции.
В другом аспекте изобретение относится к способу облегчения или профилактики бессонницы у субъекта, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его композиции.
В другом аспекте предоставляется способ стимуляции сна и поддержания, по существу, REM-фазы сна, наблюдаемой в нормальном сне, при этом не индуцируя по существу рикошетной бессонницы, включающий введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
В другом аспекте предоставляется способ улучшения когнитивной деятельности или лечения расстройства памяти путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера. В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой синдром Ретта.
В другом аспекте предоставляется способ лечения нарушения внимания путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления расстройство внимания представляет собой ADHD.
В одном из вариантов осуществления способ включает в себя неотложное лечение раскрытого в настоящем описании расстройства. Например, в одном из вариантов варианте осуществления раскрытый здесь способ обеспечивает облегчение раскрытого в настоящем описании симптома через менее чем 1 неделю (например, в пределах 6 дней, 5 дней, 4 дня, 3 дня, 2 дня, 1 день или 12 часов). В одном из вариантов осуществления при введении раскрытого в настоящем описании соединения (например, аллопрегнанолона) у субъекта наблюдают быстрое появление эффекта, обусловленного действием соединения. Например, в одном из вариантов осуществления субъект испытывает облегчение от симптома раскрытого в настоящем описании расстройства в пределах 1 недели (например, в пределах 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней, 1 дня или 12 часов).
В одном из вариантов осуществления описанный здесь способ обеспечивает продолжительную эффективность при лечении раскрытым в настоящем описании соединением. Например, в некоторых вариантах осуществления субъект получает лечение раскрытым в настоящем описании соединением, причем лечение эффективно избавляет от симптома раскрытого в настоящем описании заболевания, а эффективность сохраняется в течение по меньшей мере 1 дня (например, по меньшей мере 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев или 6 месяцев). В одном из вариантов осуществления эффективность сохраняется после одного курса лечения раскрытым в настоящем описании соединением (например, аллопрегнанолоном). Курс раскрытого в настоящем описании лечения представляет собой режим лечения, назначаемый субъекту такой, что он обеспечивает эффективное лечение симптома расстройства у субъекта. В одном из вариантов осуществления курс лечения представляет собой единичную дозу. В другом варианте осуществления курс лечения включает множество доз раскрытого в настоящем описании соединения. В другом варианте осуществления курс лечения включает цикл лечения раскрытым в настоящем описании соединением.
В одном из вариантов осуществления раскрытый в настоящем описании способ включает курс лечения с использованием множества дозировок или циклов лечения, например, где первая доза или цикл лечения представляет собой парентеральную дозу, такую как внутривенная (в/в) доза, а вторая доза или цикл лечения представляет собой пероральную дозу. В одном из вариантов осуществления первая и вторая доза или цикл лечения включают одно и то же раскрытое в настоящем описании соединение. В другом варианте осуществления первая доза или цикл лечения включает первое соединение (например, первое раскрытое в настоящем описании соединение, такое как аллопрегнанолон), а вторая доза или цикл лечения включает второе соединение, которое отличается от первого соединения.
В одном из вариантов осуществления раскрытый в настоящем описании способ обеспечивает эффективное лечение, не вызывая тяжелого нежелательного явления. В одном из вариантов осуществления раскрытый в настоящем описании способ обеспечивает эффективное лечение, не вызывая тяжелого или средней тяжести нежелательного явления. В одном из вариантов осуществления раскрытый в настоящем описании способ обеспечивает эффективное лечение, не вызывая нежелательного явления.
В некоторых вариантах осуществления соединение вводят субъекту постоянно в течение длительного времени. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят субъекту перорально, подкожно, внутримышечно или внутривенно.
Нейроэндокринные нарушения и дисфункция
В настоящем описании раскрыты способы, которые могут быть использованы для лечения нейроэндокринных нарушений и дисфункции. Как используется в настоящем описании, "нейроэндокринное нарушение" или "нейроэндокринная дисфункция" относится к множеству различных состояний, вызываемых дисбалансом продуцируемых в организме гормонов, связанных непосредственно с головным мозгом. Нейроэндокринные нарушения затрагивают взаимодействия между нервной системой и эндокринной системой. Поскольку гипоталамус и гипофиз являются двумя областями мозга, которые регулируют выработку гормонов, повреждение гипоталамуса или гипофиза, например, в результате травматического повреждения головного мозга, может повлиять на выработку гормонов и на другие нейроэндокринные функции головного мозга.
Симптомы нейроэндокринного нарушения включают, без ограничения, поведенческие, эмоциональные и связанные со сном симптомы, симптомы, связанные с репродуктивной функцией, и соматические симптомы; включая, без ограничений, усталость, слабую память, беспокойство, депрессию, прибавление в весе или потерю веса, эмоциональную лабильность, отсутствие концентрации внимания, трудности с вниманием, потерю либидо, бесплодие, аменорею, потерю мышечной массы, увеличенный жир на животе, пониженное кровяное давление, снижение сердечного ритма, выпадение волос, анемию, запоры, холодовую непереносимость и сухость кожи.
Нейродегенеративные заболевания и расстройства
Раскрытые в настоящем описании способы могут быть использованы для лечения нейродегенеративных заболеваний и расстройств. Термин ʺнейродегенеративное заболеваниеʺ включает заболевания и расстройства, которые связаны с прогрессирующей потерей структуры или функции нейронов или гибелью нейронов. Нейродегенеративные заболевания и расстройства включают, без ограничения, болезнь Альцгеймера (включая ассоциированные симптомы легкой, средней или тяжелой когнитивной недостаточности); боковой амиотрофический склероз (ALS); аноксические и ишемические повреждения; атаксию и судороги (в том числе для лечения и профилактики, и предупреждения судорог, вызванных шизоаффективным расстройством или лекарствами, применяемыми для лечения шизофрении); доброкачественную забывчивость; отек мозга; мозжечковую атаксию, включая синдром нейроакантоцитоза McLeod (MLS); закрытую травму головы; кому; контузионные травмы (например, травму спинного мозга и травму головы); деменцию, включая мультиинфарктную деменцию и старческое слабоумие; нарушения сознания; синдром Дауна; паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами или медикаментами (например, вызванную нейролептиками острую акатизию, острую дистонию, паркинсонизм или позднюю дискинезию, нейролептический злокачественный синдром или индуцированный медикаментозный постуральный тремор); эпилепсию; синдром хрупкой Х-хромосомы; синдром Жиля де ла Туретта; травму головы; ухудшение слуха и потерю слуха; болезнь Хантингтона; синдром Леннокса; Леводопа-индуцированную дискинезию; умственную отсталость; двигательные расстройства, включая акинезию и акинетические (ригидные) синдромы (включая кальцификацию базальных ганглиев, кортикобазальную дегенерацию, множественную системную атрофию, БАС-паркинсонизм-деменцию, болезнь Паркинсона, постэнцефалитный паркинсонизм и прогрессирующий супрануклеарный паралич); мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечной спастичностью или слабостью, включая хорею (такую как доброкачественную наследственную хорею, лекарственную хорею, гемибаллизм, болезнь Хантингтона, нейроакантоцитоз, хорею Сиденгама и симптоматическую хорею), дискинезию (включая тики, такие как сложные тики, простые тики (включая генерализованный миоклонус и очаговый киллоклонус), тремор (тремор покоя, постуральный тремор и интенционный тремор) и дистонию (включая аксиальную дистонию, дистонические судороги писателя, гемиплегическую дистонию, пароксизмальную дистонию и очаговую дистонию, такую как блефароспазм, оромандибулярную дистонию, спастическую дистонию и кривошею); повреждение нейронов, включая повреждение глаз, ретинопатию или макулярную дегенерацию глаза; нейротоксическое повреждение, которое следует за церебральным инсультом, тромбоэмболический инсульт, геморрагический инсульт, церебральную ишемию, церебральный вазоспазм, гипогликемию, амнезию, гипоксию, аноксию, перинатальную асфиксию и остановку сердца; болезнь Паркинсона; эпилептический припадок; эпилептический статус; инсульт; тиннитус; тубулярный склероз и индуцированную нейродегенерацией вирусную инфекцию (например, вызванную синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и энцефалопатией). Нейродегенеративные заболевания также включают, без ограничения, нейротоксическое повреждение, которое следует за церебральным инсультом, тромбоэмболический инсульт, геморрагический инсульт, церебральную ишемию, церебральный вазоспазм, гипогликемию, амнезию, гипоксию, аноксию, перинатальную асфиксию и остановку сердца. Способы лечения или предупреждения нейродегенеративного заболевания также включают лечение или профилактику потери нейрональной функции, характерной для нейродегенеративного расстройства.
Двигательные расстройства
В настоящем описании также раскрыты способы лечения двигательных расстройств. Как используется в настоящем описании, "двигательные расстройства" относятся к целому ряду различных заболеваний и расстройств, которые связаны с гиперкинетическими двигательными расстройствами и связанными с ними отклонениями в управлении мышцами. Примеры двигательных расстройств включают, без ограничения, болезнь Паркинсона и паркинсонизм (определяемый, в частности, брадикинезией), дистонию, хорею и болезнь Хантингтона, атаксию, тремор (например, эссенциальный тремор), миоклонус и испуг, тики и синдром Туретта, синдром беспокойных ног, синдром скованного человека и нарушение походки.
Тремор
В некоторых вариантах осуществления способы, раскрытые в настоящем описании, могут быть использованы для лечения тремора, например, мозжечкового тремора или интенционного тремора, дистонического тремора, эссенциального тремора, ортостатического тремора, паркинсонического тремора, физиологического тремора, психогенного тремора или рубрального тремора. Тремор включает наследственные, дегенеративные и идиопатические расстройства, такие как болезнь Вильсона, болезнь Паркинсона и эссенциальный тремор, соответственно; метаболические заболевания (например, заболевания щитовидной и паращитовидной желез, заболевание печени и гипогликемию); периферические невропатии (ассоциированным с болезнью Шарко-Мари-Тута, синдромом Русси-Леви, сахарный диабетом, комплексным региональным болевым синдромом); токсины (никотин, ртуть, свинец, СО, марганец, мышьяк, толуол); обусловленные действием лекарственных средств (нарколептиков, трициклических препаратов, лития, кокаина, алкоголя, адреналина, бронходилататоров, теофиллина, кофеина, стероидов, вальпроата, амиодарона, тиреоидных гормонов, винкристина); и психогенные расстройства. Клинический тремор можно классифицировать как физиологический тремор, усиленный физиологический тремор, синдромы эссенциального тремора (включая классический эссенциальный тремор, первичный ортостатический тремор, тремор, возникающий при выполнении определенных движений, и тремор, возникающий при удержании определенной позы), дистонический тремор, паркинсонический тремор, мозжечковый тремор, тремор Холмса (т.е., рубральный тремор), небный тремор, невропатический тремор, токсический или обусловленный действием лекарственных средств тремор и психогенный тремор.
Тремор представляет собой непроизвольное, порой ритмичное сокращение и расслабление мышц, которые могут включать в себя колебания или подергивания одной или нескольких частей тела (например, рук, плечей, глаз, лица, головы, голосовых связок, туловища, ног).
Мозжечковый тремор или интеционный тремор - это медленный тремор с широким движением конечностей, возникающий после целенаправленного движения. Мозжечковый тремор вызывается повреждениями или поражением мозжечка в результате, например, опухоли, инсульта, болезни (например, рассеянного склероза, наследственного дегенеративного расстройства).
Дистонический тремор возникает у людей, страдающих дистонией, двигательным расстройством, при котором длительные непроизвольные сокращения мышц вызывают скручивающие и повторяющиеся движения и/или болезненные и ненормальные позы или положения. Дистонический тремор может поражать любые мышцы тела. Дистонические треморы возникают нерегулярно и часто могут быть облегчены при полном покое.
Эссенциальный тремор или доброкачественный эссенциальный тремор является наиболее распространенным тремором. Эссенциальный тремор может быть умеренным и непрогрессирующим у некоторых пациентов, и может медленно прогрессировать, начиная с одной стороны тела, но в пределах трех лет поражает обе стороны. Чаще всего затронуты руки, но также могут быть затронуты голова, голос, язык, ноги и туловище. Частота тремора может с возрастом уменьшаться, но тяжесть может увеличиться. Повышенные эмоции, стресс, лихорадка, физическое истощение или низкий уровень сахара в крови могут вызвать тремор и/или усиливать его тяжесть. Симптомы обычно развиваются со временем и могут быть как видимыми, так и стойкими после начала.
Ортостатический тремор характеризуется быстрыми (например, более 12 Гц) ритмическими сокращениями мышц, которые возникают в ногах и туловище сразу после перехода в положение стоя. Судороги ощущаются в бедрах и ногах, и пациент может бесконтрольно дрожать, когда его просят стоять на одном месте. Ортостатический тремор может возникать у пациентов с эссенциальным тремором.
Паркинсонический тремор вызывается повреждением структур в головном мозге, которые контролируют движение. Паркинсонический тремор часто является предвестником болезни Паркинсона и обычно рассматривается как движение рук по типу "перекатывание пилюль", который также может поражать подбородок, губы, ноги и туловище. Проявление паркинсонического тремора обычно наблюдается после 60 лет. Движение начинается в одной конечности или на одной стороне тела и может развиваться, поражая другую сторону.
Физиологический тремор может возникать у нормальных людей и может быть клинически незначимым. Его можно увидеть во всех группах произвольно сокращающихся мышц. Физиологический тремор может быть вызван определенными лекарствами, отказом от алкоголя, или патологическими состояниями, включая сверхактивную щитовидную железу и гипогликемию. Тремор традиционно имеет частоту примерно 10 Гц.
Психогенный тремор или истерический тремор может возникать в состоянии покоя или во время постурального или кинетического движения. Пациент с психогенным тремором может иметь конверсионное расстройство или другое нарушение психики.
Рубральный тремор характеризуется грубым медленным тремором, который может присутствовать в состоянии покоя, в определенной позе и положении тела. Тремор связан с условиями, которые поражают красное ядро в среднем мозге, классическими атипичными инсультами.
Болезнь Паркинсона поражает нервные клетки в головном мозге, которые продуцируют дофамин. Симптомы включают ригидность мышц, тремор и изменения в речи и походке. Паркинсонизм характеризуется тремором, брадикинезией, ригидностью и постуральной нестабильностью. Паркинсонизм имеет такие же симптомы как при болезни Паркинсона, но представляет собой комплекс симптомов, а не прогрессирующее нейродегенеративное заболевание.
Дистония - это двигательное расстройство, характеризуемое продолжительными или прерывистыми мышечными сокращениями, вызывающими аномальные, часто повторяющиеся движения или позы. Дистонические движения могут быть стереотипными, скручивающими и могут быть дрожащими. Дистония часто инициируется или усиливается непроизвольными действиями и связана с избыточной активацией мышц.
Хорея - это неврологическое расстройство, характеризующееся прерывистыми непроизвольными движениями, обычно поражающее плечи, бедра и лицо.
Болезнь Хантингтона является наследственным заболеванием, которое вызывает истощение нервных клеток в головном мозге. Симптомы включают неконтролируемые движения, неуклюжесть и проблемы с равновесием. Болезнь Хантингтона может препятствовать хождению, разговору и глотанию.
Атаксия относится к потере полного контроля над движениями тела и может затрагивать движения пальцев, рук, плеч, ног, тела, речи и глаз.
Миоклонус и стартл-синдром - это ответ на внезапный и неожиданный стимул, который может быть акустическим, осязательным, визуальным или вестибулярным.
Тики - это непроизвольное движение, которое обычно наступает внезапно, кратко, повторяемо, но неритмично, обычно имитируя нормальное поведение и часто происходящее на фоне нормальной активности. Тики можно классифицировать как моторные или вокальные, моторные тики, связанные с движениями, а вокальные тики, связанные со звуком. Тики можно охарактеризовать как простые или сложные. Например, простые моторные тики включают только несколько мышц, ограниченных определенной частью тела. Синдром Туретта - унаследованное нейропсихиатрическое расстройство, возникающее в детстве, характеризующееся множественными моторными тиками и по меньшей мере одним вокальным тиком.
Синдром беспокойных ног является неврологическим сенсомоторным расстройством, характеризующимся непреодолимым желанием передвигать ногами, когда они находятся в состоянии покоя.
Синдром скованного человека - прогрессирующее двигательное расстройство, характеризующееся непроизвольными болезненными спазмами и ригидностью мышц, обычно затрагивающее нижнюю часть спины и ноги. Как правило, это приводит к походке со скованным движением ног с усиленным поясничным гиперлордозом. Обычно наблюдается характерная аномалия в записи ЭМГ с непрерывной двигательной активностью параспинальных осевых мышц. Варианты включают "синдром скованной конечности", приводящей к фокальной скованности, обычно затрагивающей дистальный отдел ноги и ступни.
Нарушения походки относятся к аномальной манере или стилю ходьбы, что является следствием нервно-мышечных, артритических или других изменений тела. Походка классифицируется в соответствии с системой, ответственной за нарушение локомоции, и включает гемиплегическую походку, диплегическую походку, невропатическую походку, миопатическую походку, паркинсоническую походку, хореиформную походку, атаксическую походку и сенсорную походку.
Расстройства настроения
Также настоящее изобретение относится к способам лечения расстройства настроения, например, клинической депрессии, постнатальной депрессии или послеродовой депрессии, перинатальной депрессии, атипичной депрессии, меланхолической депрессии, психотической большой депрессии, кататонической депрессии, сезонного аффективного расстройства, дистимии, двойной депрессии, депрессивного расстройства личности, рецидивирующей краткой депрессии, малого депрессивного расстройства, биполярного расстройства или маниакально-депрессивного расстройства, депрессии, вызванной хроническими заболеваниями, терапевтически резистентной депрессии, рефрактерной депрессии, суицидальность, суицидального мышления или суицидального поведения.
Клиническая депрессия также известна как большая депрессия, большое депрессивное расстройство (MDD), тяжелая депрессия, униполярная депрессия, униполярное расстройство и рецидивирующая депрессия и относится к психическому расстройству, характеризующемуся первазивным и постоянно плохим настроением, которое сопровождается низкой самооценкой и потерей интереса или удовольствия от обычно доставляющих удовольствие действий. Некоторые люди с клинической депрессией имеют проблемы со сном, худеют и вообще чувствуют возбуждение и раздражительность. Клиническая депрессия влияет на то, как человек чувствует, думает и ведет себя, и может привести ко множеству эмоциональных и физических проблем. Люди с клинической депрессией могут испытывать затруднения при выполнении повседневной работы и испытывать отдельное чувство, будто жизнь не стоит того, чтобы жить.
Постнатальная депрессия (ПНД) также называется послеродовой депрессией (ПРД) и относится к типу клинической депрессии, которая затрагивает женщин после родов. Симптомы могут включать грусть, усталость, изменения привычного режима сна и питания, снижение сексуального влечения, эпизоды плаксивости, тревожность и раздражительность. В некоторых вариантах осуществления ПНД является терапевтически резистентной депрессии (например, терапевтически резистентной депрессией, как раскрыто в настоящем описании). В некоторых вариантах осуществления ПНД является рефрактерной депрессией (например, рефрактерной депрессией, как раскрыто в настоящем описании).
В некоторых вариантах осуществления субъект, страдающий ПНД, также имеет депрессию или симптом депрессии во время беременности. Эта депрессия называется в настоящем описании перинатальной депрессией. В одном из вариантов осуществления субъект, испытывающий перинатальную депрессию, подвергается повышенному риску развития ПНД.
Атипичная депрессия (AD) характеризуется реактивностью настроения (например, парадоксальной ангедонией) и позитивностью, значительным увеличением веса или повышенным аппетитом. Пациенты, страдающие AD, также могут иметь избыточную продолжительность сна или страдать чрезмерной сонливостью (гиперсомния), иметь ощущение тяжести в конечностях и значительные социальные нарушения вследствие гиперчувствительности к испытываемому межличностному неприятию.
Меланхолическая депрессия характеризуется потерей удовольствия (агедония) от большинства или во всех видов активностей, неспособностью реагировать на приятные стимулы, депрессивным настроением более выраженным, чем грусть или потеря, чрезмерной потерей веса или чрезмерным ощущением вины.
Психотическая большая депрессия (PMD) или психотическая депрессия относится к большому депрессивному эпизоду, в частности меланхолического характера, когда у индивида возникают психотические симптомы, такие как бред и галлюцинации.
Кататоническая депрессия относится к большой депрессии, включающей нарушения моторного поведения и другие симптомы. Человек может стать немым и оцепеневшим, и либо неподвижным, либо выполняющим бесцельные или странные движения.
Сезонное аффективное расстройство (SAD) относится к типу сезонной депрессии, когда у индивида наблюдаются сезонные паттерны депрессивных эпизодов, которые появляются осенью или зимой.
Дистимия относится к состоянию, связанному с униполярной депрессией, при которой очевидны те же физические и когнитивные проблемы. Они не столь серьезны и имеют тенденцию длиться дольше (например, не менее 2 лет).
Двойная депрессия относится к довольно подавленному настроению (дистимии), которое длится по меньшей мере 2 года и прерывается периодами большой депрессии.
Депрессивное расстройство личности (DPD) относится к расстройству личности с депрессивными признаками.
Рекуррентная краткая депрессия (RBD) относится к состоянию, при котором у индивидов депрессивный эпизод появляется примерно раз в месяц, причем каждый эпизод длится 2 недели или менее и обычно менее 2-3 дней.
Малое депрессивное расстройство или малая депрессия относится к депрессии, по меньшей мере 2 симптома которой проявляются в течение 2 недель.
Биполярное расстройство или маниакально-депрессивное расстройство вызывает экстремальные перепады настроения, которые включают эмоциональные максимумы (мании или гипомании) и спады (депрессию). В периоды мании человек может чувствовать себя или действовать как аномально счастливый, энергичный или раздражительный. Они часто принимают плохо продуманные решения, не обращая внимания на последствия. Потребность во сне обычно снижается. В периоды депрессии они могут быть плаксивыми, избегать глазного контакта с другими и иметь негативный взгляд на жизнь. Суицидальный риск среди страдающих этим расстройством высок и составляет более 6% в течение 20 лет, а нанесения себе вреда - 30-40%. Другие проблемы психического здоровья, такие как тревожное расстройство и расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, обычно связаны с биполярным расстройством.
Депрессия, вызванная хроническими заболеваниями, относится к депрессии, вызванной хроническими заболеваниями, такими как рак или хроническая боль, химиотерапия, хронический стресс.
Терапевтически резистентная депрессия относится к состоянию, когда люди лечились от депрессии, но симптомы не улучшились. Например, антидепрессанты или физиологическое консультирование (психотерапия) не ослабляют симптомы депрессии у лиц с терапевтически резистентной депрессией. В некоторых случаях у людей с терапевтически резистентной депрессией симптомы исчезают, но потом возвращаются. Рефрактерная депрессия возникает у пациентов, страдающих депрессией, которые устойчивы к стандартным фармакологическим методам лечения, включая трициклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминовой оксидазы (MAOI), ингибиторами обратного захвата серотонина (SSRI), двойные и тройные ингибиторы обратного захвата и/или анксиолитические лекарственные средства, а также нефармакологические методы лечения (например, психотерапия, электросудорожная терапия, стимуляция блуждающего нерва и/или транскраниальная магнитная стимуляция).
Суицидальный риск, суицидальное мышление или суицидальное поведение относятся к склонности человека к совершению самоубийства. Суицидальное мышление касается мыслей или необычной озабоченности вопросом самоубийства. Диапазон суицидальности мышления сильно варьирует, например, мимолетных мыслей до длительных раздумий, детального планирования, ролевой игры, успешных попыток. Симптомы включают в себя разговоры о самоубийстве, получение средств к совершению самоубийства, избегание контактов с социумом, озабоченность смертью, ощущение себя в ловушке или безнадежности ситуации, увеличение употребления алкоголя или наркотиков, совершение рискованных или влекущих к самоубийству действий, прощание с людьми, как будто их больше не увидит.
Симптомы депрессии включают постоянные тревожные или печальные чувства, ощущение беспомощности, безнадежности, пессимизма, никчемности, низкой энергии, беспокойства, трудностей со сном, бессонницу, раздражительность, усталость, моторные проблемы, потерю интереса к приятным занятиям или хобби, потерю энергии, низкую самооценку, отсутствие позитивных мыслей или планов, чрезмерный сон, переедание, потерю аппетита, бессонницу, нанесение себе увечий, мысли о самоубийстве и попытки самоубийства. Наличие, тяжесть, частота и продолжительность симптомов могут изменяться в зависимости от конкретного случая. Симптомы депрессии и их облегчение могут быть установлены врачом или психологом (например, путем оценки психического состояния).
Тревожные расстройства
В настоящем описании раскрыты способы лечения тревожных расстройств. Тревожное расстройство - это общий термин, охватывающий несколько различных форм аномального и патологического страха и тревоги. Современные критерии психиатрической диагностики признают широкий спектр тревожных расстройств.
Генерализованное тревожное расстройство является распространенным хроническим расстройством, характеризующимся длительной тревожностью, которая не сфокусирована на каком-либо одном объекте или ситуации. Люди, страдающие от генерализованной тревоги, испытывают неспецифический постоянный страх и беспокойство и становятся чрезмерно озабоченными повседневными делами. Генерализованное тревожное расстройство является наиболее распространенным тревожным расстройством, затрагивающим пожилых людей.
При паническом расстройстве человек страдает от кратковременных приступов сильного ужаса и страха, часто выражаемых дрожью, тряской, спутанностью сознания, головокружением, тошнотой, затруднением дыхания. Эти приступы паники, определяемые APA как страх или дискомфорт, который внезапно возникает и достигает пика менее чем за десять минут, могут длиться в течение нескольких часов и могут быть вызваны стрессом, страхом или даже физическими нагрузками; хотя конкретная причина не всегда очевидна. Помимо повторяющихся неожиданных панических атак, диагноз панического расстройства ставится в тех случаях, когда указанные атаки имеют хронические последствия: либо беспокойство о потенциальных последствиях атак, постоянный страх перед будущими атаками, либо значительные изменения в поведении, связанные с атаками. Соответственно, люди, страдающие от панического расстройства, испытывают симптомы даже в отсутствие специфических панических эпизодов. Часто у страдающих паникой пациентов отмечаются нормальные изменения в сердцебиении, что приводит их к мысли, что с сердцем происходит что-то неладное, или что им опять придется испытать очередную паническую атаку. В некоторых случаях повышенное осознание (повышенная работоспособность) функционирования тела происходит во время приступов паники, при которых любое воспринимаемое физиологическое изменение интерпретируется как возможное опасное для жизни заболевание (то есть крайняя ипохондрия).
Обсессивно-компульсивное расстройство - это тип тревожного расстройства, в первую очередь характеризующийся повторяющимися навязчивыми идеями (беспокойными, постоянными и навязчивыми мыслями или образами) и компульсивных побуждений (настоятельными желанием к совершению определенных действий или ритуалов). Модель мышления OCD можно уподобить суевериям, поскольку она включает веру в причинную связь там, где на самом деле она не существует. Часто этот процесс совершенно нелогичен; например, принуждение ходить по определенной схеме может быть использовано для смягчения одержимостью надвигающейся беды. И во многих случаях побуждение совершенно необъяснимо - это просто стремление завершить ритуал, вызванный нервозностью. В меньшем числе случаев, страдающие OCD могут испытывать навязчивые идеи без явных компульсий; гораздо меньшее число страдающих испытывают только компульсии.
Самая большая категория тревожных расстройств - это фобия, которая включает все случаи, при которых страх и тревога вызваны определенным стимулом или ситуацией. Страдающие этим недугом обычно ожидают ужасающих последствий от столкновения с предметом их страха, который может быть чем-угодно, от животного до места нахождения в телесной жидкости.
Посттравматическое стрессовое расстройство или PTSD - тревожное расстройство, которое является результатом травматического опыта. Посттравматический стресс может быть результатом экстремальной ситуации, такой как борьба, изнасилование, ситуации с заложниками или даже серьезная авария. Это также может быть результатом длительного (хронического) воздействия сильного стрессора, например солдаты, которые переживают отдельные сражения, но не могут справиться с непрерывным боем. Общие симптомы включают непроизвольное прокручивание в памяти произошедшего, поведение избегания и депрессию.
Нейроактивные стероиды
Нейроактивные стероиды (или нейростероиды) представляют собой природные, синтетические или полусинтетические стероиды, которые быстро изменяют нейронную возбудимость посредством взаимодействия с ионными каналами, регулируемыми нейротрансмиттерами. Нейроактивные стероиды влияют на связывание со связанными с мембраной рецепторами, такими как ингибирующие и(или) возбуждающие нейротрансмиттеры, включая ГАМКА, NMDA и сигма-рецепторы.
Стероиды, которые могут быть классифицированы на функциональные группы в соответствии с химической структурой и физиологической активностью, включают эстрогенные гормоны, прогестационные гормоны и андрогенные гормоны. Особый интерес представляют прогестационные гормоны, называемые здесь "прогестины" или "прогестагены", а также их производные и биоактивные метаболиты. Члены этого широкого семейства включают стероидные гормоны, раскрытые в Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro et al., Mack Publishing Co. (18th ed. 1990), 990-993. Как и все другие классы стероидов, стереоизомерия имеет фундаментальное значение для половых гормонов. Согласно настоящему описанию можно использовать множество различных прогестинов (например, прогестерон) и их производных, включая как синтетические, так и натуральные продукты, а также метаболиты прогестина, такие как прогестерон.
Используемый здесь термин "прогестерон" относится к члену семейства прогестинов и включает стероидный гормон, состоящий из 21 атома углерода. Прогестерон также известен как D4-прегнен-3,20-дион; Δ4-прегнен-3,20-дион; или прегн-4-ен-3,20-дион. Согласно настоящему описанию "синтетический прогестин" представляет собой молекулу, имеющую структуру, родственную структуре прогестерона, которая получена синтетически и сохраняет биологическую активность прогестерона.
Типичные синтетические прогестины включают, без ограничения, замещения в положении 17 кольца прогестерона с целью введения гидроксильной, ацетильной, гидроксилацетильной, алифатической, нитро или гетероциклической группы, модификации для получения 17α-OH сложных эфиров (например, 17α-гидроксипрогестерон капроат), а также модификации, которые вводят 6-метил, 6-ен и 6-хлор-заместители в прогестерон (например, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат и хлормадинон ацетат) и которые сохраняют биологическую активность прогестерона. Такие производные прогестина включают 5-дегидропрогестерон, 6-дегидро-ретропрогестерон (дидрогестерон), аллопрегнанолон (аллопрегнан-3α или 3β-ол-20-он), этинодиолдиацетат, гидроксипрогестерон капроат (прегн-4-ен-3,20-дион, 17-(1-оксогексил)окси); левоноргестрел, норэтиндрон, ацетат норэтиндрона (19-норпрегн-4-ен-20-ин-3-он, 17-(ацетилокси)-, (17α)-); норэтинодрел, норгестрел, прегненолон, ганаксолон (также называемый CCD-1042 или INN) и мегестрола ацетат. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является ганаксолон.
Полезные прогестины также могут включать аллопрегнон-3α или 3β, 20α или 20β-диол (см. Merck Index 258-261); аллопрегнан-3β,21-диол-11,20-дион; аллопрегнан-3β,17α-диол-20-он; 3,20-аллопрегнандион, аллопрегнан, 3β,11β,17α,20β,21-пентол; аллопрегнан-3β,17α,20β,21-тетрол; аллопрегнан-3α или 3β,11β,17α,21-тетрол-20-он, аллопрегнан-3β,17α или 20β-триол; аллопрегнан-3β,17α,21-триол-11,20-дион; аллопрегнан-3β,11β,21-триол-20-он; аллопрегнан-3β,17α,21-триол-20-он; аллопрегнан-3α или 3β-ол-20-он; прегнандиол; 3,20-прегнандион; прегнан-3α-ол-20-он; 4-прегнен-20,21-диол-3,11-дион; 4-прегнен-11β,17α,20β,21-тетрол-3-он; 4-прегнен-17α,20β,21-триол-3,11-дион; 4-прегнен-17α,20β,21-триол-3-он и метиловый эфир прегненолона. Другие производные прогестина включают сложные эфиры с нетоксичными органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, капроновая кислота и лимонная кислота и неорганические соли, такие как гидрохлориды, сульфаты, нитраты, бикарбонаты и карбонаты. Другие подходящие прогестины включают альфаксалон (также имеющий МНН, альфаксолон), альфадолон, гидроксидион и минаксолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой альфаксалон.
Дополнительные подходящие нейроактивные стероиды раскрыты в публикациях ВОИС: WO 2013/188792, WO 2013/056181, WO 2015/010054, WO 2014/169832, WO 2014/169836, WO 2014/169833, WO 2014/169831, WO 201/027227, WO 2014/100228, и патентах США № 5232917, 87575375 и 8759330, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки для описанных здесь нейроактивных стероидов.
В конкретных вариантах осуществления стероиды представляют собой одно или более соединений из седативно-гипнотических 3-альфа-гидроксильных кольцевых A-восстановленных прегнановых стероидов, которые включают основные метаболиты прогестерона и дезоксикортикостерона, 3-альфа-гидрокси-5-альфа-прегнан-20-он (аллопрегнанолон) и 3-альфа,21-дигидрокси-5-альфа-прегнан-20-он (аллотетрагидро-DOC), соответственно. Эти 3 альфа-гидроксистероиды не взаимодействуют с классическими внутриклеточными рецепторами стероидных гормонов, но связываются стереоселективно и с высоким сродством с рецепторами главного ингибирующего нейротрансмиттера в головном мозге, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).
В некоторых вариантах осуществления нейроактивные стероиды представляют собой прогестерон, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон или альфаксалон или другие аналоги прогестерона. В конкретном варианте осуществления нейроактивный стероид представляет собой аллопрегнанолон или его производное. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон. Иллюстративные производные включают, без ограничения, (20R)-17бета-(1-гидрокси-2,3-бутадиенил)-5альфа-андростан-3альфа-ол (HBAO). Дополнительные производные описаны в WO 2012/127176.
В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является ганаксолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой альфаксалон.
Используемые в настоящем описании нейроактивные стероиды, например, "аллопрегнанолон", "ганаксолон" и "альфаксалон", также включают фармацевтически приемлемые, фармакологически активные производные, включая индивидуальные энантиомеры (правовращающие и левовращающие энантиомеры) и их фармацевтически приемлемые соли, смеси энантиомеров и их фармацевтически приемлемых солей, а также активные метаболиты и их фармацевтически приемлемые соли, если не указано иное. Понятно, что в некоторых случаях может потребоваться корректировка дозировок энантиомеров, производных и метаболитов, исходя из относительной активности рацемической смеси нейроактивного стероида, например, прегнанолона, аллопрегнанолона, альфадолона, ганаксолона или альфаксалона.
Липофильная природа нейроактивного стероида (например, прегнанолона, аллопрегнанолона, альфадолона, ганаксолона или альфаксалона) может быть изменена для включения его в препарат для in vivo введения. Как обсуждалось выше, нейроактивный стероид (например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон или альфаксалон) можно вводить в препарат вместе с хозяином, таким как циклодекстрин, для улучшения растворимости. Альтернативно, или дополнительно, нейроактивный стероид (например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон или альфаксалон) можно модифицировать с целью улучшения его растворимости. Например, полярные группы могут быть введены в положение 16α для увеличения растворимости в воде, доступности в мозге и потенцирования нейроактивных стероидов, как описано в Kasal et al., J. Med. Chem., 52 (7), 2119-215 (2009).
Солюбилизация нейроактивных стероидов
Некоторые нейроактивные стероиды обладают ограниченной растворимостью в воде. Для получения составов, способных доставлять терапевтически эффективные дозировки, можно использовать множество разных способов для повышения растворимости и биодоступности нейроактивных стероидов. См., например, ʺWater-Insoluble Drug Formulationʺ, 2nd Edition, edited by Rong Liu (CRC Press, Boca Raton, FL, 2008). Используя описанные ниже методы, можно получить солюбилизированный состав одного или нескольких нейроактивных стероидов.
Комплексы включения (аддукты)
Растворимость нейроактивных стероидов может быть улучшена с помощью комплексов включения (например, составов хозяин-гость). Комплексы включения образуются, когда неполярная молекула (т.е. гость, такая как лекарственное вещество нестабильное в воде) или часть молекулы встраивается в неполярную полость другой молекулы или группы молекул (т.е. хозяина). Если молекула или молекулы хозяина имеют хорошую растворимость в воде, растворимость комплекса хозяин-гость будет выше, чем растворимость гостя, взятого отдельно.
Комплексы включения, содержащие или состоящие из одного или более нейроактивных стероидов, могут быть образованы с использованием любой подходящей молекулы или молекул хозяина. Например, водорастворимость нейроактивных стероидов может быть увеличена путем образования комплекса включения с циклодекстринами. Комплексы стероид-циклодекстрин известны в данной области техники. См., например, патент США № 7569557 на имя Backensfeld, et al. и публикацию заявки на патент США № US 2006/0058262, Zoppetti et al.
Декстраны - растворимые полисахариды, продуцируемые бактериями и дрожжами. Они характеризуются преобладанием (> 95%) α(1-6) скелетных связей и различными соотношениями α(1-2), α(1-3) и α(1-4) связей, обычно в точках ветвления 1,2. Декстрины представляют собой частично гидролизованные гомополимеры глюкозы, состоящие исключительно из α(1-4) скелетных связей.
Циклодекстрины представляют собой циклические олигосахариды, содержащие или состоящие из шести (α-циклодекстрин), семи (β-циклодекстрин), восьми (γ-циклодекстрин) или более α-(1,4)-связанных остатков глюкозы. Гидроксильные группы циклодекстринов ориентированы во вне кольца, в то время как гликозидный кислород и два кольца не являющихся взаимозаменяемыми атомами водорода направлены внутрь полости. В результате циклодекстрины имеют гидрофобную внутреннюю полость, объединенную с гидрофильной наружной поверхностью, которая обеспечивает растворимость в воде. После объединения с гидрофобным лекарственным веществом, таким как нейроактивный стероид, нейроактивный стероид (т.е. гость) проникает в гидрофобную внутреннюю часть циклодекстрина (т.е. в хозяина). Комплекс хозяин-гость сохраняет растворимость в воде вследствие гидрофобной внешней поверхности циклодекстринового кольца.
Комплексы нейроактивный стероид-циклодекстрин могут, насколько позволяет растворимость, быть включены в любую из описанных ниже парентеральную и непарентеральную композицию. При желании, растворимость в воде твердых комплексов нейроактивный стероид-циклодекстрин можно дополнительно увеличить путем выделения комплекса нейроактивный стероид-циклодекстрин в виде твердого вещества, используя лиофилизацию и/или микронизацию твердого комплекса нейроактивный стероид-циклодекстрин.
Такая циклическая ориентация обеспечивает укороченную коническую структуру, которая является внешне гидрофильной и липофильной внутри. Циклодекстриновые комплексы образуются, когда молекула гостя частично или полностью находится во внутренней полости. Родительские α-, β- и γ-циклодекстрины (в частности, β) имеют ограниченную растворимость в воде и проявляют токсичность при парентеральном введении. Таким образом, родительская структура циклодекстрина может быть химически модифицирована для получения CD-производного, безопасного для парентерального введения. Модификации обычно выполняют в одном или более из 2, 3 или 6 положений гидроксилов.
Комплексы нейроактивный стероид-циклодекстрин предпочтительно получают из циклодекстрина, выбранного из группы, состоящей из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина, γ-циклодекстрина и их производных. Циклодекстрин может быть химически модифицирован таким образом, чтобы некоторые или все первичные или вторичные гидроксильные группы макроцикла или и те, и другие были функционализированы с помощью боковой группы. Подходящие боковые группы включают, без ограничения, сульфинил, сульфонил, фосфат, ацил и C1-C12 алкильные группы, необязательно замещенные одной или более (например, 1, 2, 3 или 4) группами гидрокси, карбокси, карбонил, ацил, окси, оксо; или их комбинацией. Способы модификации этих спиртовых остатков известны в данной области, и многие производные циклодекстрина являются коммерчески доступными, включая β-циклодекстрины сульфобутилового эфира, доступные под торговой маркой КАПТИЗОЛ® от Ligand Pharmaceuticals (La Jolla, CA).
Примеры подходящих циклодекстринов для использования в нейроактивном стероиде, например, прегнанолоне, аллопрегнанолоне, альфадолоне, ганаксолоне или альфаксалоне, могут включать циклодекстрины, раскрытые в патентах США №№ 5874418; 6046177; и 7635733, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки. Другие примеры циклодекстринов, подходящих для использования в составах нейроактивного стероида, включают α-циклодекстрин; β-циклодекстрин; γ-циклодекстрин; метил-α-циклодекстрин; метил-β-циклодекстрин; метил-γ-циклодекстрин; этил-β-циклодекстрин; бутил-α-циклодекстрин; бутил-β-циклодекстрин; бутил-γ-циклодекстрин; пентил-γ-циклодекстрин; гидроксиэтил-β-циклодекстрин; гидроксиэтил-γ-циклодекстрин; 2-гидроксипропил-α-циклодекстрин; 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин; 2-гидроксипропил-γ-циклодекстрин; 2-гидроксибутил-β-циклодекстрин; ацетил-α-циклодекстрин; ацетил-β-циклодекстрин; ацетил-γ-циклодекстрин; пропионил-β-циклодекстрин; бутирил-β-циклодекстрин; сукцинил-α-циклодекстрин; сукцинил-β-циклодекстрин; сукцинил-γ-циклодекстрин; бензоил-β-циклодекстрин; пальмитил-β-циклодекстрин; толуолсульфонил-β-циклодекстрин; ацетил-метил-β-циклодекстрин; ацетилбутил-β-циклодекстрин; глюкозил-α-циклодекстрин; глюкозил-β-циклодекстрин; глюкозил-γ-циклодекстрин; мальтозил-α-циклодекстрин; мальтозил-β-циклодекстрин; мальтозил-γ-циклодекстрин; карбоксиметиловый эфир α-циклодекстрина; карбоксиметиловый эфир β-циклодекстрина; карбоксиметиловый эфир γ-циклодекстрина; карбоксиметилэтил-β-циклодекстрин; фосфатный эфир α-циклодекстрина; фосфатный эфир β-циклодекстрина; фосфатный эфир γ-циклодекстрина; 3-триметиламмоний-2-гидроксипропил β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина; карбоксиметил α-циклодекстрин; карбоксиметил-β-циклодекстрин; карбоксиметил-γ-циклодекстрин и их комбинации.
Предпочтительные циклодекстрины включают, без ограничения, алкилциклодекстрины, гидроксиалкилциклодекстрины, такие как гидроксипропил β-циклодекстрин, карбоксиалкилциклодекстрины и сульфоалкиловые эфиры циклоадекстринов, такие как сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина.
В конкретных вариантах осуществления циклодекстрин является альфа-, бета- или гамма-циклодекстрином, имеющим на поверхности множество зарядов (например, отрицательных или положительных). В более частных вариантах осуществления циклодекстрин является β-циклодекстрином, содержащим или состоящим из множества функциональных групп, которые отрицательно заряжены при физиологическом значении рН. Примеры таких функциональных групп включают, без ограничения, группы карбоксильной кислоты (карбоксилатные), сульфонатные (RSO3-), фосфонатные группы, фосфинатные группы и аминокислоты, которые отрицательно заряжены при физиологическом значении рН. Заряженные функциональные группы могут быть связаны непосредственно с циклодекстринами или могут быть связаны через спейсер, такой как алкиленовая цепь. Число атомов углерода в алкиленовой цепи может варьировать, но обычно составляет от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно 1-6 атомов углерода, более предпочтительно 1-4 атома углерода. Высокосульфатированные циклодекстрины описаны в патенте США № 6316613.
В одном из вариантов осуществления циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин, функционализированный множеством групп сульфобутилового эфира. Такие циклодекстрины продаются под торговой маркой КАПТИЗОЛ®.
КАПТИЗОЛ® представляет собой полианионное производное бета-циклодекстрина с солью сульфоната натривой, отделенной от липофильной полости спейсерной группой бутилового эфира или сульфобутилового эфира (SBE). КАПТИЗОЛ® не является простым химическим веществом, а состоит из множества полимерных структур с различной степенью замещения и позиционных/региональных изомеров, наличие которых определяется и контролируется для получения единого паттерна запатентованным производственным процессом, который неуклонно соблюдается и улучшается в плане наличия примесей.
КАПТИЗОЛ® содержит от шести до семи сульфобутиловых эфирных групп на молекулу циклодекстрина. Из-за очень низкого значения pKa сульфокислотных групп КАПТИЗОЛ® несет множество отрицательных зарядов при физиологически совместимых значениях рН. Четырехуглеродная бутильная цепь, связанная за счет отталкивания отрицательных зарядов концевых групп, позволяет "удлинить" циклодекстриновую полость. Это часто приводит к более сильному связыванию с лекарственными веществами-кандидатами, чем может быть достигнуто с использованием других модифицированных циклодекстринов. Это также обеспечивает возможность ионного взаимодействия между циклодекстрином и положительно заряженной молекулой лекарственного вещества. Кроме того, эти производные наделяют молекулу хорошей растворимостью, а также делают ее безопасной для парентерального введения. По сравнению с бета-циклодекстрином КАПТИЗОЛ® имеет более высокие характеристики взаимодействия и превосходную растворимость в воде, более 100 г/100 мл, т.е. улучшенную в 50 раз.
В других вариантах осуществления циклодекстрины имеют множество функциональных групп, которые отрицательно заряжены при физиологическом значении рН. Подходящие положительно заряженные группы включают, без ограничения, группы четвертичного аммония. Типичные циклодекстрины включают, без ограничения, тозилат моно-6(A)-бутиламмоний-6(A)-деокси-бета-циклодекстрин (BuAM-бета-CD) и β-циклодекстрин дериватизированный амином и гуанидином (βCD).
Предпочтительно циклодекстрин присутствует в количестве от примерно 0,1% до примерно 40% вес./вес. от общего состава, предпочтительно от примерно 5% до примерно 40% вес./вес., более предпочтительно от примерно 10% до примерно 40% вес./вес., наиболее предпочтительно от примерно 10% до примерно 35% вес./вес. В некоторых вариантах осуществления концентрация циклодекстринов составляет от примерно 15 до примерно 35 мас.%, предпочтительно от примерно 20 до примерно 35 мас.%, более предпочтительно от примерно 30 до примерно 35 мас.%. В одном из вариантов осуществления композиция содержит примерно от 1 до 2, предпочтительно примерно 1,5 мг нейроактивного стероида (например, прегнанолона, аллопрегнанолона, альфадолона, ганаксолона, альфаксалона) на мл циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®.
Фармацевтические композиции
В одном из аспектов изобретения предоставляется фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению (также называемое "активным ингредиентом") и фармацевтически приемлемый наполнитель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит эффективное количество активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит профилактически эффективное количество активного ингредиента.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут вводиться различными путями, включая, без ограничения, пероральное (энтеральное) введение, парентеральное введение (путем инъекции), ректальное введение, чрескожное введение, внутрикожное введение, интратекальное введение, подкожное (SC) введение, внутривенное (В/В) введение, внутримышечное (IM) введение и интраназальное введение.
Как правило, соединения, представленные в настоящем описании, вводят в эффективном количестве. Количество фактически вводимого соединения, как правило, определяется врачом с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, фактическое вводимое соединение, возраст, вес и ответную реакцию отдельного пациента, тяжесть симптомов, наблюдаемых у пациента и т.п.
В случае применения с целью профилактики развития ЦНС-расстройства, предлагаемые в настоящем описании соединения обычно вводят субъекту с риском развития такого расстройства в описанной выше дозировке по рекомендации и под наблюдением врача. Субъекты с риском развития конкретного состояния, как правило, имеют семейный анамнез, отягощенный этим состоянием, или относится к субъектам, которые согласно проведенному генетическому тестированию или скринингу были идентифицированы как особенно восприимчивые к развитию такого состояния.
Представленные в настоящем описании фармацевтические композиции также могут вводиться длительное время ("хроническое введение"). Хроническое введение относится к введению соединения или его фармацевтической композиции в течение длительного периода времени, например, более 3 месяцев, 6 месяцев, 1 года, 2 лет, 3 лет, 5 лет и т.д., или оно может продолжаться неограниченное время, например, в течение всей оставшейся жизни субъекта. В некоторых вариантах осуществления хроническое введение необходимо для обеспечения постоянного уровня соединения в крови, например, в пределах терапевтического окна в течение длительного периода времени.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также можно доставлять с помощью различных методов дозирования. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может вводиться в виде болюса, например, для повышения концентрации соединения в крови до эффективного уровня. Размещение болюсной дозы зависит от системных уровней активного ингредиента, которые желательно поддерживать во всем организме, например, внутримышечная или подкожная болюсная доза обеспечивает медленное высвобождение активного ингредиента, в то время как болюс, введенный непосредственно в вену (например, капельно В/В), обеспечивает более быструю доставку, которая быстро повышает концентрацию активного ингредиента в крови до эффективного уровня. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить в виде непрерывной инфузии, например, капельно В/В, для поддержания устойчивой концентрации активного ингредиента в организме субъекта. Кроме того, в других вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть сначала введена в виде болюсной дозы, за которой следует непрерывная инфузия.
Композиции для перорального введения могут находиться в виде нерасфасованных жидких растворов или суспензий или нерасфасованных порошков. Однако чаще, композиции представлены в стандартных лекарственных формах для облегчения точного дозирования. Термин "стандартная лекарственная форма" относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для человека и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заданное количество активного вещества, рассчитанного для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем. Типичные стандартные лекарственные формы включают предварительно заполненные, предварительно взвешенные ампулы или шприцы жидких композиций или пилюли, таблетки, капсулы или т.п. в случае твердых композиций. В таких композициях соединение обычно представляет собой неосновной компонент (от примерно 0,1 до около 50 мас.% или предпочтительно от примерно 1 до примерно 40 мас.%), а остальная часть представляет собой различные носители или наполнители и технологические добавки, полезные для формирования желаемой дозирующей формы.
При пероральном дозировании типичные режимы дозирования обычно включают от одной до пяти, особенно от двух до четырех и, как правило, три дозы в сутки. В случае этих схем дозирования, каждая доза обеспечивает примерно от 0,01 до 20 мг/кг раскрытого в настоящем описании соединения, предпочтительно, каждая доза обеспечивает от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг, особенно предпочтительно от примерно 1 до примерно 5 мг/кг.
Трансдермальные дозы обычно выбирают таким образом, чтобы обеспечить в крови аналогичный или более низкий уровень соединения, чем в случае инъецируемых доз, как правило, в количестве от примерно 0,01 до примерно 20 мас.%, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 20 мас.%, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 10 мас.% и более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 15 мас.%.
Уровни инъецируемых доз варьируют от примерно 0,1 мг/кг/ч до по меньшей мере 20 мг/кг/ч, с продолжительностью введения от примерно 1 до примерно 120 часов и, в частности, от 24 до 96 часов. Для достижения уровней адекватного устойчивого состояния (плато концентрации) также можно предварительно ввести болюс в количестве от примерно 0,1 мг/кг до примерно 10 мг/кг или более. Предполагается, что максимальная суммарная доза не должна превышать 5 г/сутки для пациента в возрасте от 40 до 80 кг.
Жидкие формы, пригодные для перорального введения, могут включать подходящий водный или неводный носитель вместе с буферами, суспендирующими и диспергирующими агентами, красителями, ароматизаторами и т.п. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или соединений аналогичной природы: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза; дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, примогель, или кукурузный крахмал; лубрикант, такой как стеарат магния; глидант, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.
Инъекционные композиции обычно основаны на инъекционном стерильном солевом растворе или забуференном фосфатом солевом растворе или на других инъекционных наполнителях, известных в данной области техники. Как указывалось выше, активное соединение в таких композициях обычно представляет собой неосновной компонент, часто составляющий от примерно 0,05 до 10 мас.%, при этом остальная часть представляет собой инъекционный наполнитель и т.п.
Композиции для чрескожного введения обычно вводят в виде топической мази или крема, содержащего активный ингредиент (ингредиенты). Если готовят мазь, активные ингредиенты обычно объединяют либо с парафиновой, либо с водорастворимой мазевой основой. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть составлены в виде крема, например, с кремовой основой масло-в-воде. Такие трансдермальные препараты хорошо известны в данной области техники и обычно включают дополнительные ингредиенты для увеличения стабильности активных ингредиентов или состава при проникновении в кожные покровы. Все такие известные трансдермальные препараты и ингредиенты включены в объем настоящего изобретения.
Представленные здесь соединения также могут вводиться с помощью устройства для трансдермального введения. Соответственно, трансдермальное введение может быть осуществлено с помощью пластыря либо типа резервуара, либо пористой мембраны, либо любого из множества различных твердых матриксов.
Вышеописанные компоненты для перорально вводимых, инъекционных или вводимых местно композиций приведены исключительно с целью иллюстрации. Другие материалы, а также способы обработки и т.п. изложены в Части 8 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, включенного в настоящее описание в виде ссылки.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в форме с замедленным высвобождением или в системах доставки лекарственных средств с замедленным высвобождением. Описание типичных материалов с замедленным высвобождением можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences.
Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Кислотой, которую можно использовать для получения фармацевтически приемлемой соли, является кислота, которая образует нетоксичную соль присоединения кислоты, т.е. соль, содержащую фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидройодид, гидробромид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, лактат, цитрат, тартрат, сукцинат, малеат, фумарат, бензоат, паратолуолсульфонат и т.п.
В другом аспекте изобретения предоставляется фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый наполнитель, например композиция, подходящая для инъекции, такой как для внутривенное (В/В) введение.
Фармацевтически приемлемые наполнители включают любые разбавители или другие жидкие носители, добавки в виде дисперсий или суспензий, поверхностно-активные агенты, изотонические агенты, консерванты, лубриканты и т.п., которые подходят для конкретной желаемой лекарственной формы, например инъекции. Общие вопросы, относящиеся к разработке и/или изготовлению фармацевтических композиций, можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
Например, препараты для инъекций, такие как стерильные инъекционные водные суспензии, могут быть приготовлены в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Примеры наполнителей, которые могут быть использованы, включают, без ограничения, воду, стерильный солевой раствор или забуференный фосфатом солевой раствор или раствор Рингера.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит производное циклодекстрина. Наиболее распространенными циклодекстринами являются α-, β- и γ-циклодекстрины, состоящие из 6, 7 и 8 α-1,4-связанных звеньев глюкозы, соответственно, необязательно содержащие один или несколько заместителей на связанных звеньях сахара, которые включают, без ограничения, замещенные или незамещенные метилированные, гидроксиалкилированные, ацилированные, и замещенные сульфоалкиловым эфиром. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой сульфоалкиловый эфир β-циклодекстрина, например, простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, также известный как Каптизол®. См., например, US 5376645. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит гексапропил-β-циклодекстрин. В более конкретном варианте осуществления композиция содержит гексапропил-β-циклодекстрин (10-50% в воде).
Инъекционную композицию можно стерилизовать, например, фильтрованием через удерживающий бактерии фильтр или путем введения стерилизующих агентов в виде стерильных твердых композиций, которые перед использованием могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций.
Как правило, соединения, представленные в настоящем описании, вводят в эффективном количестве. Количество фактически вводимого соединения, как правило, определяется врачом с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, фактическое вводимое соединение, возраст, вес, ответ отдельного пациента, тяжесть симптомов, наблюдаемых у пациента, и т.п.
Композиции представлены в стандартных лекарственных формах для облегчения точного дозирования. Термин "стандартная лекарственная форма" относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для человека и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заданное количество активного вещества, рассчитанного для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем. Типичные стандартные лекарственные формы включают предварительно заполненные, предварительно измеренные ампулы или шприцы с жидкими композициями. В таких композициях соединение обычно представляет собой неосновной компонент (от примерно 0,1 до примерно 50 мас.% или предпочтительно от примерно 1 мас.% до примерно 40 мас.%), а остальная часть представляет собой различные носители или наполнители и технологические добавки, полезные для формирования желаемой дозирующей формы.
Раскрытые в настоящем описании соединения можно вводить в качестве единственного активного агента или их можно вводить в комбинации с другими агентами. В одном из аспектов настоящего изобретения предоставляется комбинация соединения по настоящему изобретению с другим фармакологически активным агентом. Введение в комбинации можно выполнять любым способом, очевидным для специалистов в данной области, включая, например, раздельное, последовательное, одновременное и чередующееся введение.
Несмотря на то, в настоящем документе описаны в основном фармацевтические композиции, подходящие для введения людям, специалисту в данной области будет понятно, что такие композиции, как правило, подходят для введения животному любого вида. Модификации фармацевтических композиций, подходящих для введения людям, позволяющие получить композицию, подходящую для введения различным животным, хорошо известны, и любой квалифицированный ветеринар-фармаколог может разработать и/или выполнить такую модификацию путем обычного экспериментирования. Общие вопросы по разработке и/или изготовлению фармацевтических композиций можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21-е изд., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
Композиции для введения, например парентерального введения
Соединения (например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон), раскрытые в настоящем описании, могут быть составлены для парентерального введения. Предпочтительные дозы, лекарственные формы или способы введения являются парентеральными, например, интраназальными, буккальными, внутривенными, внутримышечными, подкожными, интрапарентеральными, букозальными, подъязычными, внутриглазными и топическими (например, внутривенными или внутримышечными). В другом варианте осуществления информационный материал может включать инструкции для введения раскрытого в настоящем описании соединения подходящему субъекту, например человеку, например человеку, имеющему или подвергающемуся риску развития описанного здесь расстройства. В некоторых предпочтительных вариантах нейроактивный стероид составлен для парентерального введения.
Составы для парентерального введения могут быть получены в виде водных композиций методами, известными в данной области. Как правило, такие композиции могут быть получены в виде инъекционных составов, например растворов или суспензий; твердые формы, используемые для приготовления растворов или суспензий путем добавлении среды для восстановления перед инъекцией; эмульсии, такие как эмульсии вода-в-масле (в/м), эмульсии масло-в-воде (м/в) и их микроэмульсии, липосомы или эмульсомы.
В некоторых вариантах осуществления парентеральные препараты готовят в виде инъекционного состава, например, для внутривенного введения. В некоторых вариантах осуществления парентеральный состав содержит соединение (например, описанный здесь нейроактивный стероид, например, прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон, альфаксалон) и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, КАПТИЗОЛ®). В некоторых вариантах осуществления парентеральный состав содержит прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон или альфаксалон и сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®.
Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей или включающей, например, воду (например, воду для инъекций, USP), этанол, один или несколько полиолов (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), масла, такие как растительные масла (например, арахисовое масло, кукурузное масло, кунжутное масло и т.д.) и их комбинации.
Соответствующую текучесть можно поддерживать, например, с помощью покрытия, такого как лецитиновое, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и/или использования поверхностно-активных веществ. Во многих случаях предпочтительно включать изотонические агенты, например сахара или хлорид натрия.
Растворы и дисперсии активных соединений в виде свободной кислоты или основания или их фармакологически приемлемых солей могут быть получены в воде или другом растворителе или диспергирующей среде, подходящим образом смешанной с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, включая, без ограничения, поверхностно-активные вещества, диспергаторы, эмульгаторы, агенты, модифицирующие рН, и их комбинацию.
Подходящими поверхностно-активными веществами могут быть анионные, катионные, амфотерные или неионные поверхностно-активные вещества. Подходящие анионные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, вещества, которые содержат ионы карбоксилата, сульфоната и сульфата. Примеры анионных поверхностно-активных веществ включают натрий, калий, аммоний длинноцепочечных алкилсульфонатов и алкиларилсульфонатов, таких как додецилбензолсульфонат натрия; диалкилнатрийсульфосукцинаты, такие как додецилбензолсульфонат натрия; диалкилсульфосукцинаты натрия, такие как бис-(2-этилтиоксил)-сульфосукцинат натрия; и алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия. Катионные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, соединения четвертичного аммония, такие как хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бромид цетримония, хлорид стеарилдиметилбензиламмония, полиоксиэтилен и кокосовый амин. Примеры неионных поверхностно-активных веществ включают моностеарат этиленгликоля, миристат пропиленгликоля, моностеарат глицерина, стеарат глицерина, полиглицерил-4-олеат, сорбитан-ацилат, ацетат сахарозы, ПЭГ-150 лаурата, ПЭГ-400 монолаурата, полиоксиэтилен монолаурата, полисорбаты, октилфениловый эфир полиоксиэтилена, цетиловый эфир ПЭГ-1000, тридециловый эфир полиоксиэтилена, бутиловый эфир полипропиленгликоля, полоксамер® 401, стеароилмоноизопропаноламид и гидрогенизированного таллового амида полиоксиэтилен. Примеры амфотерных поверхностно-активных веществ включают N-додецил-β-аланин натрия, N-лаурил-β-иминодипропионат натрия, миристоамфоацетат, лаурилбетаин и лаурилсульфобетаин.
Состав может содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Подходящие консерванты включают, без ограничения, парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновую кислоту и тимеросал. Состав может также содержать антиоксидант для предотвращения деградации активного агента(агентов).
После восстановления состав обычно буферизуют до pH 3-8 для парентерального введения. Подходящие буферы включают, без ограничения, фосфатные буферы, ацетатные буферы и цитратные буферы.
Водорастворимые полимеры часто используют в составах для парентерального введения. Подходящие водорастворимые полимеры включают, без ограничения, поливинилпирролидон, декстран, карбоксиметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль.
Стерильные инъекционные растворы могут быть получены путем включения активных соединений в необходимом количестве в подходящем растворителе или в дисперсионной среде с одним или более из перечисленных выше наполнителей, если требуется, с последующей стерилизацией путем фильтрования. Как правило, дисперсии готовят путем включения различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и необходимые другие ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъекционных растворов предпочтительными способами приготовления являются вакуумная сушка и сушка замораживанием, в результате которых получается порошок активного ингредиента с любым дополнительным желательным ингредиентом из предварительно стерилизованного фильтрацией раствора. Порошки могут быть приготовлены таким образом, чтобы частицы были пористыми по природе, что может увеличить растворение частиц. Методы получения пористых частиц хорошо известны в данной области.
Раскрытые в настоящем описании парентеральные препараты могут быть составлены для контролируемого высвобождения, включая немедленное высвобождение, замедленное высвобождение, пролонгированное высвобождение, пульсирующее высвобождение и их комбинации.
Дозировка и фармакокинетические характеристики
Раскрытые в настоящем описании композиции включают терапевтически эффективное количество нейроактивного стероида, такого как прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон или альфаксалон; и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, КАПТИЗОЛ®), представленного в дозированной форме, пригодной для парентерального введения. Раскрытые в настоящем описании композиции включают терапевтически эффективное количество нейроактивного стероида, такого как прегнанолон, аллопрегнанолон, альфадолон, ганаксолон или альфаксалон; и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например КАПТИЗОЛ®), представленного в лекарственной форме, подходящей для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является дейтерированный аллопрегнанолон. В некоторых вариантах осуществления нейроактивным стероидом является эстрол. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид выбирают из нейроактивных стероидов, которые раскрыты в публикациях ВОИС: WO2013/188792, WO 2013/056181, WO2015/010054, WO2014/169832, WO2014/169836, WO2014/169833, WO2014/169831, WO2015/027227, WO 2014/100228, и патенте США 5232917, патенте США 8575375 и патенте США 8759330.
Площадь под кривой (AUC) относится к площади под кривой, которая показывает концентрацию сыворотки (нмоль/л) нейроактивного стероида в течение определенного времени после В/В введения стандартного референсного (сравнения) нейроактивного стероида. "Референсный (сравнения) нейроактивный стероид" означает состав нейроактивного стероида, который служит в качестве основы для определения общей почасовой дозы нейроактивного стероида, подлежащей введению человеку с тремором (например, эссенциальным тремором), депрессией (например, послеродовой депрессией), или тревожным расстройством для достижения желаемого положительного эффекта, т.е. положительного терапевтического ответа, который улучшен относительно наблюдаемого ответа, получаемого без введения нейроактивного стероида. В одном из вариантов осуществления доза вводимого нейроактивного стероида обеспечивает конечный уровень сыворотки нейроактивного стероида от примерно 100 нг/мл до примерно 1000 нг/мл, от примерно 1100 нг/мл до примерно 1450 нг/мл, от 100 нг/мл до примерно 250 нг/мл, от примерно 200 нг/мл до примерно 350 нг/мл, от примерно 300 нг/мл до примерно 450 нг/мл, от примерно 350 нг/мл до примерно 450 нг/мл, от примерно 400 нг/мл до примерно 550 нг/мл, от примерно 500 нг/мл до примерно 650 нг/мл, от примерно 600 нг/мл до примерно 750 нг/мл, от примерно 700 нг/мл до примерно 850 нг/мл, от примерно 800 нг/мл до примерно 950 нг/мл, от примерно 900 нг/мл до примерно 1050 нг/мл, от примерно 1000 нг/мл до примерно 1150 нг/мл, от примерно 100 нг/мл до примерно 1250 нг/мл, от примерно 1200 нг/мл до примерно 1350 нг/мл, от примерно 1300 нг/мл до примерно 1500 нг/мл. В конкретных вариантах осуществления уровень нейроактивного стероида в сыворотке составляет примерно 100 нг/мл, 250 нг/мл, 300 нг/мл, 350 нг/мл, 360 нг/мл, 370 нг/мл, 380 нг/мл, 390 нг/мл, 400 нг/мл, 410 нг/мл, 420 нг/мл, 430 нг/мл, 440 нг/мл, 450 нг/мл, 500 нг/мл, 750 нг/мл, 900 нг/мл, 1200 нг/мл, 1400 нг/мл или 1600 нг/мл.
В одном из вариантов осуществления доза вводимого нейроактивного стероида обеспечивает конечный уровень нейроактивного стероида в сыворотке от примерно 100 нмоль/л до примерно 5000 нмоль/л, от примерно 100 нмоль/л до около 2500 нмоль/л, примерно 100 нмоль/л до примерно 1000 нмоль/л, от 100 нмоль/л до примерно 500 нмоль/л, от примерно 100 нмоль/л до примерно 250 нмоль/л, от примерно 100 нмоль/л до примерно 200 нмоль/л, от примерно 125 нмоль/л до примерно 175 нмоль/л или от примерно 140 нмоль/л до примерно 160 нмоль/л. В конкретных вариантах осуществления уровень нейроактивного стероида в сыворотке составляет примерно 100 нмоль/л, 125 нмоль/л, 150 нмоль/л, 175 нмоль/л, 200 нмоль/л, 250 нмоль/л, 300 нмоль/л, 350 нмоль/л, 500 нмоль/л, 750 нмоль/л, 1000 нмоль/л, 1500 нмоль/л, 2000 нмоль/л, 2500 нмоль/л или 5000 нмоль/л.
Эквиваленты и объем
В формуле изобретения единственное число может означать одно или более чем одно, если не указано иное, или если иное не следует очевидным образом из контекста. Пункты формулы изобретения или описание, где содержится союз "или" между одним или несколькими членами группы, следует рассматривать как определяющие следующее: один, более одного или все члены группы присутствуют, используются или иным образом относятся к данному продукту или процессу, если не указано иное, или если иное не следует очевидным образом из контекста. Изобретение включает варианты осуществления, в которых каждый член группы присутствует, используется или иным образом связан с данным продуктом или процессом. Изобретение включает варианты осуществления, в которых более одного или все члены группы присутствуют, используются или иным образом связаны с данным продуктом или процессом.
Кроме того, изобретение охватывает все варианты, комбинации и перестановки, в которых одно или несколько ограничений, элементов, условий и описательных выражений из одного или нескольких из перечисленных пунктов формулы изобретения включены в другой пункт формулы изобретения. Например, любой пункт формулы изобретения, который зависит от другого пункта формулы, может быть изменен с тем, чтобы обеспечить возможность включения одного или нескольких ограничений, находящихся в любом другом пункте формулы изобретения, который зависит от того же базового пункта. Когда элементы представлены в виде списков, например, в формате группы Маркуша, каждая подгруппа элементов также раскрывается, и любой элемент(элементы) может быть удален из группы. Следует понимать, что в общем случае, когда изобретение или аспекты изобретения упоминаются как содержащие конкретные элементы и/или признаки, некоторые варианты осуществления изобретения или аспекты изобретения состоят по существу из таких элементов и/или признаков. Для простоты эти варианты осуществления не были специально раскрыты в настоящем описании. Также следует отметить, что термин "содержащий" следует рассматривать как открытое множество, которое допускает включение дополнительных элементов или этапов. В случаях, где указаны диапазоны, конечные точки включены в указанные диапазоны. Кроме того, если не указано иное, или иное не следует очевидным образом из контекста и понимания специалистом в данной области техники, значения, которые выражены в виде диапазонов, могут принимать любое конкретное значение или поддиапазон в пределах указанных диапазонов в различных вариантах осуществления изобретения до одной десятой от нижнего предела диапазона, если контекстом в явном виде не указано иное.
Эта заявка содержит ссылки на различные выданные патенты, опубликованные патентные заявки, журнальные статьи и другие публикации, включенные в настоящее описание в виде ссылки. В случае конфликта между любыми включенными ссылками и описанием, предпочтение следует отдать описанию. Кроме того, любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, который относится к уровню техники, может быть исключен в явном виде из любого одного или нескольких пунктов формулы изобретения. Поскольку такие варианты осуществления считаются известными специалисту в данной области техники, они могут быть исключены, даже если исключение не указано в настоящей заявке в явном виде. Любой конкретный вариант осуществления изобретения может быть исключен из любого пункта формулы изобретения по любой причине, независимо от того, связано ли оно с существованием предшествующего уровня техники или нет.
Специалисты в данной области техники поймут или смогут установить с помощью обычных рутинных экспериментов многие эквиваленты специфических вариантов осуществления, описанных в данном документе. Объем описанных здесь вариантов осуществления настоящего изобретения не ограничивается приведенным выше описанием, а скорее является таким, как изложено в прилагаемой формуле изобретения. Специалистам в данной области техники будет понятно, что различные изменения и модификации этого описания могут быть сделаны без отклонения от сущности или объема настоящего изобретения, определенных приведенной ниже формулой изобретения.
Примеры
Материалы и методы
Аллопрегнанолон поставляется в клиническое отделение в виде наборов 2 типов: предназначенных для хранения упаковках, содержащих несколько флаконов инъекций аллопрегнанолона, и вспомогательные наборы поставки, содержащие баллоны для В/В введения, наборы растворов и метки для В/В баллонов.
Аллопрегнанолон поставляется в виде не содержащего консерванты, стерильного, прозрачного, бесцветного 5 мг/мл раствора аллопрегнанолона и 250 мг/мл бета-сульфобутилового эфира натрия, NF (КАПТИЗОЛ) для внутривенного введения. Все неактивные наполнители, используемые в составе, имеют фармакопейное качество и соответствуют действующим стандартам USP. Продукт является асептически обработанным, стерильно отфильтрованным и разлитым в 20 мл стеклянные флаконы для парентерального введения типа 1 с системой упаковки/укупорки в закрытых пробками контейнеров. Продукт предназначен для использования в виде одноразового флакона и до применения должен храниться в охлажденном состоянии (при температуре от 2 до 8°C). Каждый одноразовый флакон необходимо разбавлять соответствующим объемом стерильной воды для инъекций для получения изотонического раствора. Подготовленную смесь доставляют к месту нахождения пациента и вводят при комнатной температуре. Приготовленная смесь может храниться при комнатной температуре (от 20 до 25°C) в течение 24 часов с момента ее приготовления.
Контроль плацебо, стерильный физиологический раствор (0,9% раствор NaCl), поставляется в оригинальных 150 мл предварительно заполненных баллонах.
Пример 1. Изучение аллопрегнанолона на фазе 1 с участием человека: Двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование с двумя периодами, проводимое с целью подтверждения концепции и предназначенное для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики, эффективности инъекции аллопрегнанолона при лечении пациентов с эссенциальным тремором
1. Дизайн исследования.
Двойное слепое исследование, проводимое с целью подтверждения концепции, было разработано для оценки безопасности, переносимости, ФК и эффективности инъекции аллопрегнанолона у пациентов мужского или женского пола с эссенциальным тремором верхних конечностей. Продолжительность участия каждого пациента не превышает 72 дней, включая 28-дневный период скрининга, 12-часовой период 1 лечения с последующим 12-часовым наблюдением, 7-дневный (+/-3 дня) период выведения препарата, 12-часовой период 2 лечения с последующим 12-часовым наблюдением, визит последующего 7-дневного наблюдения (День 18 +/-1 день) плюс дополнительно 23 дня для последующего наблюдения СНЯ (с оценкой в конце исследования через телефонный опрос на День 41). На Фиг.1 показан дизайн исследования и предпринимаемые действия.
Период скрининга: Как показано на Фиг.1, период скрининга начинается в любой календарный день в пределах интервала, отведенного для периода скрининга, начиная со Дня -28 до Дня -1. Пациенты проходят предварительный скрининг для определения пригодности, включая полный опросник TETRAS для установления тяжести заболевания и тремора верхних конечностей. Конец периода скрининга совпадает с началом периода 1 лечения в стационарном отделении.
Период 1 лечения с последующим 12-часовым наблюдением: Период 1 лечения начинается в День 1 и заканчивается в День 2. Пациенты могут быть приняты днем/вечером до (регистрация/визита в День -1) или утром в День 1 (с количеством времени до начала дозирования, достаточным для завершения всех процедур исследования). Начиная с утреннего дозирования (День 1), пациентов рандомизируют в группы пациентов, получающих либо 12-часовую внутривенную (В/В) инфузию аллопрегнанолона (дозу, увеличивающуюся через каждые 4 часа: 0-4 часа - 29 мг/кг/ч, 5-8 часа - 58 мг/кг/ч, 9-12 часов - 86 мг/кг/ч), либо 12-часовую внутривенную инфузию плацебо. Пациентов принимают и держат в стационарном отделении со дня регистрации/Дня -1 или Дня 1 до конца 12-часового периода наблюдения в День 2.
В течение 24-часового периода проводится оценка безопасности, анкетирование и лабораторные анализы, собирают образцы крови для анализа ФK и биохимического анализа крови, и получают итоговые показатели в заранее установленных временных точках.
Период выведения препарата: Пациентов выписывают домой на период 7-ми полных календарных дней (+3 дня) (со Дня 2 до Дня 9 [+3 дня]) до завершения периода выведения препарата перед возвращением в клинику для регистрации/визита в День 9 или визита в День 10.
Период 2 лечения с последующим 12-часовым наблюдением: Период 2 лечения начинается в День 10 и заканчивается в День 11. Пациенты могут быть приняты днем/вечером до (регистрации/визита в День 9) или утром в День 10 (с количеством времени до начала дозирования, достаточным для завершения всех процедур исследования). Начиная с утра дозирования (День 10), пациентов рандомизируют в группы пациентов, получающих либо 12-часовую внутривенную (В/В) инфузию аллопрегнанолона (дозу, увеличивающуюся через каждые 4 часа: 0-4 часа - 29 мг/кг/ч, 5-8 часов - 58 мг/кг/ч; 9-12 часов - 86 мг/кг/ч), либо 12-часовую внутривенную инфузию плацебо. Пациентов принимают и держат в стационарном отделении со дня регистрации до конца 12-часового периода наблюдения в День 11.
В течение 24-часового периода проводится оценка безопасности, анкетирование и лабораторные анализы, собирают образцы крови для анализа ФK и биохимического анализа крови, и получают итоговые показатели в заранее установленных временных точках.
Визит последующего 7-дневного наблюдения: 7 дней (+/-1 день) после завершения периода 2 лечения (День 18 +/-1 день) или, если пациент преждевременно выходит из исследования, пациенты возвращаются в клинику во время контрольного посещения для оценки безопасности и итоговых показателей.
Визит в конце исследования: Через 30 дней (+/-1 день) после завершения периода 2 лечения (День 41 +/-1 день) или 30 дней после преждевременного выхода из исследования с пациентами связываются по телефону для контрольной оценки безопасности.
Введение
Изучаемый продукт получают в виде не содержащего консервантов, стерильного, прозрачного, бесцветного 5 мг/мл раствора аллопрегнанолона и 250 мг/мл сульфобутилового эфира бетадекса натрия (например, КАПТИЗОЛ), предназначенного для инъекций.
Таблица 1. Величина и продолжительность инфузий
4 часа
4 часа
4 часа
58 мкг/кг/ч
86 мкг/кг/ч
Плацебо получают в дозе, эквивалентной дозе активного вещества (для сохранения слепого режима).
Пациенты могут быть приняты в стационарное отделение днем/вечером перед днем дозирования, где ни находятся в течение двух 24-часовых периодов 1 и 2 лечения и наблюдения. Дозы аллопрегнанолона или плацебо вводят в День 1 и День 10, начиная с 8 утра (+/-2 часа). Каждая инфузия длится 12 часов. Количество и продолжительность вводимых доз приведены в таблице 1.
Продолжительность участия каждого пациента не превышает 72 дней, включая 28-дневный период скрининга (скрининговый визит осуществляется в один из дней 28-дневного окна), 12-часовой период 1 лечения с последующим 12-часовым наблюдением, 7-дневный (+/-3 дня) период выведения препарата, 12-часовой период 2 лечения с последующим 12-часовым наблюдением, визит последующего 7-дневного наблюдения (День 18 +/-1 день) пи контрольный визит, состоящий из последующего наблюдения для оценки безопасности посредством телефонного звонка (День 41 +/-1 день). Пациентов рандомизируют в группы, получающие либо аллопрегнанолон, либо плацебо в течение периода 1 лечения. Те пациенты, которые получат аллопрегнанолон в течение периода 1 лечения, в период 2 лечения будут получать плацебо. Те пациенты, которые получат плацебо в период 1 лечения, период 2 лечения будут получать аллопрегнанолон.
Диагностика и основные критерии включения
Пригодными для участия в исследовании являются взрослые пациенты мужского и женского пола в возрасте, на момент скрининового визита, от 35 до 75 лет (включительно) с диагнозом эссенциального тремора, с явно выраженными симптомами, по меньшей мере, в 1 верхней конечности, которые подписали ICF и отвечают следующим основным критериям включения: баллы ≥ 2 по подшкале Функциональная активность шкалы TETRAS по меньшей мере для одного теста (поза вытянутых вперед рук, поза ʺптицы, бьющей крыльямиʺ или пальценосовая проба) в тесте "тремор верхних конечностей"; наличие тремора в течение по меньшей мере 2 лет до скринингового визита; не принимающие лекарств или получающие стабильную дозу препарата для лечения тремора в течение по меньшей мере 28 дней до скринингового визита (за исключением запрещенных препаратов согласно протоколу); согласны на В/В введение плацебо и аллопрегнанолона в течение 2 периодов по 12 часов каждый и согласны на период выведения или отсрочку начала введения запрещенных лекарств и применения любых новых режимов фармакотерапии до завершения визита последующего 7-дневнго наблюдения.
В один центр зачисляют 24 пациента, чтобы получить 16 пациентов, пригодных для участия в оценке. Пациентов, пригодных для участия в оценке безопасности, определяют как пациентов, которым начали введение В/В инфузии в период 1 лечения. Пациентов, пригодных для участия в оценке эффективности, определяют как пациентов, которым завершили введение В/В инфузии в период 1 лечения.
Критерии исключения
Пациентов исключают, если до регистрации они соответствовали любому из следующих критериев исключения:
1) Пациент недавно перенес или имеет активные клинически значимые проявления нарушений метаболизма; функции печени; почек; гематологического характера; функции легких; сердечно-сосудистой системы; желудочно-кишечного тракта; опорно-мышечной системы; дерматологического характера; функции мочеполовой системы; нарушений, связанных с глазами, ушами, носом или горлом; нарушений психиатрического; или неврологического характера (кроме эссенциального тремора).
2) Пациент имеет острое или хроническое состояние, которое могло бы ограничить участие и полное прохождение пациентом клинического исследования.
3) Пациент имеет известную аллергию на прогестерон, аллопрегнанолон или сульфобутиловый эфир циклодекстрина.
4) Пациент имеет в анамнезе эпилептические припадки.
5) Во время скринингового визита или в течение года до скринингового визита пациент находился в состоянии активного алкоголизма или наркотической зависимости (включая бензодиазепины).
6) Пациент получал другой исследуемый препарат или устройство в пределах 30 дней.
Сопутствующие лекарственные препараты и ограничения
Пациенты получают лечение, предоставляемое стандартным стационарным отделением пациентам с диагнозом эссенциального тремора. По усмотрению исследователя в любой момент времени в ходе исследования согласно описанному руководству может быть предоставлено любое сопутствующее лекарственное средство, необходимое для улучшения самочувствия пациента. Все сопутствующие медикаменты должны регистрироваться в ходе исследования, начиная со скрининга до визита в конце исследования (День 41 (+/-1 день)) и зарегистрированы в eCRF. Ранее принимавшиеся лекарства, т.е. лекарства, которые принимались до подписания информированного согласия (включая лекарства, которые требуют выведения из организма для зачисления на участие в исследовании, и лекарства, прием которых продолжается во время исследования) также должны быть зарегистрированы.
Ограничения на конкретные классы лекарственных препаратов включают следующие:
В максимально возможной степени следует избегать приема бензодиазепинов. Пригодным для участия в исследовании пациентам, принимающим бензодиазепины на момент начала исследования, может быть разрешено продолжать прием бензодиазепина в текущей дозе (для предупреждения абстинентного синдрома), но во время исследования не разрешается использовать новый бензодиазепин или увеличивать дозу бензодиазепина. Пациентам могут быть разрешены психотропные препараты в стабильной дозе, прием которых был начат по меньшей мере за 14 дней до поступления в стационарное отделение.
Следует избегать использования габапентина и прегабалина.
Следует избегать использования гипнотических средств для улучшения сна/против бессонницы, таких как амбиен и тразодон, и необходимо следовать тем же рекомендациям, которые были указаны выше для бензодиазепинов.
Аллопрегнанолон продемонстрировал ингибирующее действие в отношении цитохрома Р-450 (CYP) 2C9 (CYP2C9). Указанные ниже препараты метаболизируются в основном CYP2C9 и поэтому запрещены во время введения аллопрегнанолона: флуконазол и миконазол (противогрибковый), аментофлавон (входящий в состав гинкго билоба и зверобоя), сульфафеназол (антибактериальный), вальпроевая кислота (противосудорожное средство, стабилизирующее настроение) и апигенин.
Пациенты, которые нарушают ограничения, накладываемые на прием запрещенных лекарственных препаратов, должны быть исключены для улучшения эффективности анализа.
Критерии оценки и анализа
Безопасность и переносимость инъекции аллопрегнанолона оценивают по появлению НЯ, клиническим лабораторным показателям, результатам медицинского осмотра, физиологическим показателям, данным электрокардиограммамы (ЭКГ), использованию сопутствующих лекарств и баллам согласно Колумбийской шкале оценки тяжести суицида (C-SSRS) и шкале сонливости Стэнфорда (SSS) в соответствии с графиком, начиная со скринингового визита, на протяжении периодов 1 и 2 лечения, а также визитов последующего 7-дневного наблюдения и в конце исследования (30-дневное наблюдение для оценки безопасности).
Вторичную оценку эффективности, включая акселерометр (измерение с помощью преобразователя амплитуды тремора), полную оценку по шкале TETRAS и подшкале Функциональная активность шкалы TETRAS, завершают согласно графику во время периодов 1 и 2 лечения.
Плазму собирают для анализа уровней аллопрегнанолона до начала дозирования, во время лечения и в течение 24 часов после инфузии.
Оценка безопасности
Безопасность и переносимость оценивают по наличию НЯ, результатам клинических лабораторных тестов, результатам медицинского осмотра, краткого неврологического осмотра, физиологическим показателям, данным ЭКГ и использованию сопутствующих лекарств. Суицидальный риск контролируют с помощью шкалы C-SSRS. Седацию контролируют с помощью шкалы SSS. Все оценки безопасности должны выполняться согласно стандартам лечения, предоставляемого в стационарном отделении, и собираться периодически в ходе всего исследования в соответствии с графиком событий (Таблица 2). Все анализы по оценке безопасности должны быть завершены в пределах ±30 минут от запланированной временной точки.
В дополнение к графику, указанному в таблице 2, в случае чрезвычайной ситуации или СНЯ, по возможности, следует завершить анализ по оценке безопасности, включая медицинский осмотр, физиологические показатели и клинические лабораторные тесты (за исключением теста на беременность).
Нежелательные явления
Нежелательные явления регистрируются после подписания ICF. Медицинское состояние, которое возникает после подписания ICF, следует отражать в электронном документе eCRF как НЯ.
Нежелательные явления кодируют, используя системы кодирования согласно медицинскому словарю терминологии нежелательных явлений (Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) (версия 17.0 или более поздняя)).
Клинические лабораторные тесты
Образцы крови собирают для гематологического, биохимического анализа крови и тестов на беременность (только у женщин). Также собирают образцы мочи для анализа мочи и тестов на беременность (только у женщин) (после скрининга). Эти анализы должны проводиться в соответствии с графиком событий (Таблица 2) и как отдельно указано ниже.
Во время скринингового визита также проводят анализ мочи на наличие выбранных лекарственных веществ, допускающих злоупотребление (включая амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, кокаин, каннабиноид, метадон и опиаты) и скрининг-тест на уровень алкоголь в крови. До регистрации на участие в исследовании пациенты также проходят скрининг на гепатит (HBsAg и анти-HCV) и ВИЧ. Пациенты с положительными результатами тестов на допускающие злоупотребление лекарственные вещества гепатит или ВИЧ, исключаются из исследования.
Все результаты клинических лабораторных тестов за пределами контрольного диапазона интерпретируются исследователем как аномальные, не являющиеся клинически значимыми (NCS); или аномальные, клинически значимые (CS). По результатам скрининга, которые считаются аномальными, CS, полученными во время скринингового визита, пациент может оказаться непригодным для проведения анализа с помощью медицинского монитора. Результаты клинических лабораторных тестов, которые во время исследования стали аномальными, CS, но на исходном уровне находились в пределах нормального диапазона, и/или которые указывают на ухудшение от исходного уровня, следует рассматривать как НЯ и регистрировать в eCRF.
Гематология и биохимия крови
Образцы крови для обычного гематологического анализа и биохимического анализа крови собирают во время скринингового визита, во время регистрации или День 1, во время регистрации или День 10 и во время визита последующего 7-дневного наблюдения. Анализ крови включает следующие гематологические и биохимические параметры:
Гематология: общий анализ крови (CBC), включая количество лейкоцитов (WBC) с дифференцированным определением уровня тромбоцитов и эритроцитов (RBC), гемоглобин (Hgb) и гематокрит (Hct), средний корпускулярный объем (MCV) и среднюю корпускулярную концентрацию гемоглобина (MCH).
Биохимические показатели: альбумин, аланинаминотрансфераза (ALT), аспартатаминотрансфераза (AST), бикарбонат, билирубин (общий), азот мочевины крови (BUN), кальций, хлорид, диоксид углерода, креатинин, гамма-глутамилтрансфераза (GGT), калий, натрий, общий белок и глюкоза.
Тест на беременность:
Женщин детородного возраста проверяют на наличие беременности с помощью серологического теста на беременность во время скринингового визита и теста мочи на беременность перед введением исследуемого лекарственного средства при регистрации или День 1, при регистрации или День 10, а также во время визита последующего 7-дневного наблюдения. Пациенты-женщины с положительным тестом на беременность до начала введения исследуемого препарата во время любого из периодов 1 и 2 лечения исключаются из исследования.
Анализ мочи
Анализ мочи включает определение уровня белка, наличие крови, уровней глюкозы, кетонов, желчи, уробилиногена, Hgb, лейкоцитарной эстеразы, нитратов, определение цвета, мутности, рН и удельного веса. Мочу собирают для анализа во время скринингового визита, при регистрации или День 1, при регистрации или День 10, а также во время визита последующего 7-дневного наблюдения.
Медицинский осмотр
Медицинский осмотр проводят во время скринингового визита, при регистрации или День 1, при регистрации или День 10, во время визита последующего 7-дневного наблюдения. Во время скрининга измеряют массу тела и рост. Индекс массы тела (ИМТ) вычисляют программным путем в eCRF во время скрининга. Кроме того, вес также измеряют при регистрации или День 1 и при регистрации или День 10 для определения дозировки аллопрегнанолона.
Любое состояние во время медицинского осмотра после лечения, которое не было характерным или ухудшилось после проведения осмотра на исходном уровне, должно быть зарегистрировано как НЯ. По возможности, медицинский осмотр должен проводить один и тот же сотрудник. Медицинский осмотр включает оценку состояния систем организма (например, глаз, ушей, носа и горла, сердца, легких, живота и конечностей), а также оценку психического здоровья.
Краткий неврологический осмотр
Краткий неврологический осмотр выполняют во время скринингового визита, при регистрации или День 1, при регистрации или День 10 и во время визита последующего 7-дневного наблюдения.
Любое состояние согласно результатам краткого неврологического осмотра после лечения, которое не было характерным или ухудшилось после проведения осмотра на исходном уровне, должно быть зарегистрировано как НЯ (за исключением ЭТ верхних конечностей). По возможности, неврологический осмотр должен проводить один и тот же сотрудник. Неврологический осмотр включает оценку психического статуса, черепных нервов, ощущения, силы, глубоких сухожильных рефлексов и координации.
Физиологические показатели
Физиологические показатели включают температуру в полости рта (°C), частоту дыхания, частоту сердечных сокращений и кровяное давление (лежа на спине и стоя). Полный набор физиологических показателей получают во время скринингового визита, в дни 1 и 10, непосредственно перед началом инфузии, в конце каждой 12-часовой инфузии, в конце каждого 12-часового периода наблюдения и во время визита последующего 7-дневного наблюдения.
Электрокардиограмма
Для оценки наличия любых имеющихся или имевшихся в прошлом сердечно-сосудистых заболеваний во время скринингового визита получают ЭКГ с 12 отведениями на исходном уровне, которую также проводят во время визита последующего 7-дневного наблюдения. Регистрируют следующие параметры ЭКГ: частота сердечных сокращений; PR, QRS и QT интервалы; и корригированный QT интервал (QTc). Пациенты с клинически значимыми отклонениями, выявленными во время скринингового визита, не должны участвовать в исследовании.
Колумбийская шкала оценки тяжести суицида (C-SSRS)
Суицидальный риск во время исследования контролируют с помощью шкалы C-SSRS (Posner 2011). Эта шкала состоит из исходной оценки для выявления суицидального мышления и поведения пациента, а также последующей оценки, где основное внимание уделяется суицидальности после последнего визита. Суицидальное мышление и поведения пациента, оцениваемая по шкале C-SSRS, определяется по ответам ʺдаʺ или ʺнетʺ, а также по бальной оценке, отражающей тяжесть суицидального мышления, если таковая имеется (от 1 до 5, причем 5 относится к самому тяжелому случаю). Форму C-SSRS ʺИсходный уровеньʺ заполняют утром в Дни 1 и 10 перед началом дозирования. Форму C-SSRS ʺПосле последнего визитаʺ заполняют в дни 2 и 11 (после 12-часовой инфузии). Если исследователь считает, что у пациента проявляются суицидальные наклонности, дальнейшие исследование лекарственного препарата не проводятся, и пациента направляют к психологу или психиатру для дальнейшей оценки состояния.
Шкала сонливости Стэнфорда
SSS - это шкала оценки пациента, предназначенная для быстрой оценки тревожности у пациента. Степени сонливости и бодрствования оцениваются по бальной шкале от 1 до 7, где наименьший балл ʺ1ʺ указывает на то, что пациент ʺчувствует себя активным, живым, тревожным, неспящимʺ, а наивысший балл ʺ7ʺ указывает на то, что пациент ʺбольше не борется со сном, быстро засыпает; имеет сновиденияʺ. SSS заполняется в следующих временных точках: во время периодов 1 и 2 лечения непосредственно перед оценкой с помощью акселерометра/TETRAS: перед дозированием, через 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 10 часов и 12 часов (конец инфузии) и 24 часа (конец 12-часового периода наблюдения).
Оценка эффективности
Вторичные итоговые показатели эффективности
Вторичная оценка эффективности включает оценку симптомного ответа у пациента путем измерения амплитуды тремора, заполнения полной шкалы TETRAS и подшкалы Функциональная активность шкалы TETRAS (пункты 4, 6, 7 и 8). Вторичные оценки эффективности необходимо завершить в пределах ±30 минут от запланированных временных точек.
Измерения амплитуды тремора
Для измерения амплитуды эссенциального тремора пациенты носят беспроводный кольцевой датчик движения. Датчик движения измеряет линейное ускорение и угловую скорость (показатель кинезии). Данные передаются с датчика на компьютер с использованием технологии Bluetooth. Информация, поступающая с датчика движения, коррелирует с симптомами тремора. Степень кинезии выражают в баллах от 0 до 4 с шагом 0,5. Более высокие баллы указывают на более сильный тремор. Оценку с помощью акселерометра завершают вместе с оценкой по подшкале Функциональная активность шкалы TETRAS, пункт 4.
Шкала Функциональная активность шкалы оценки эссенциального тремора (TETRAS),
Полное анкетирование по шкале TETRAS проводится во время скрининга и в День 18, во время визита последующего 7-дневного наблюдения. Подшкала Функциональная активность шкалы TETRAS (пункты 4, 6, 7 и 8) заполняются в следующих временных точках в периоды 1 и 2 лечения: перед дозированием, через 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 10 часов и 12 часов (конец инфузии) и через 24 часа (конец 12-часового периода наблюдения). Пункт 4 (тремор верхних конечностей) подшкалы Функциональная активность шкалы TETRAS заполняют по показаниям акселерометра и по оценке клинициста. Тестирование должно быть завершено в пределах ±10 минут от запланированных временных точек. Все 3 теста в серии оценки тремора верхних конечностей (пункт 4) выполняют для обеих рук, сначала для ПРАВОЙ руки, а затем для ЛЕВОЙ. Оценку перед дозированием можно проводить в любое время в пределах двух часов до начала инфузии. Оценку во время визита последующего 7-дневного наблюдения можно проводить в любое время во время визита.
Оценку пациента по пункту 4 (тремор верхних конечностей) подшкалы Функциональная активность шкалы TETRAS проводят до тех пор, пока пациент носит акселерометр. Оценку по пункту 4 проводят вместе с оценкой клинициста. Оценку с помощью акселерометра проводят вместе с оценкой по подшкале Функциональная активность шкалы TETRAS в тех же временных точках в периоды 1 и 2 лечения: перед дозированием, через 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов (конец инфузии) и через 24 часа (конец 12-часового наблюдения) и во время визита последующего 7-дневного наблюдения.
Фармакокинетика
Образцы крови собирают для анализа уровней аллопрегнанолона перед началом инфузии (до введения уровня 1 дозы); после начала инфузии через 30 и 45 минут и через 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 12,5, 12,75, 13, 13,5, 14, 16 и 24 часа. Время сбора образцов крови для ФК анализа должно строго соблюдаться, насколько это возможно. Окно для 30 и 45-минутных точек должно находиться в пределах ±2 минут от запланированной временной точки. Окно для часовых временных точек должно находиться в пределах ±10 минут от запланированной временной точки. Окно для временной точки через 24 часа после начала инфузии должно находиться в пределах ±30 минут от запланированной временной точки. Кроме того, образцы для ФК анализа могут быть также собраны в другие моменты времени, если возникают вопросы, связанные с введением исследуемого лекарственного средства, такие как неверная скорость инфузии, прерванная инфузия или другие отклонения во время введения, когда время взятия образца крови для оценки ФК может быть важным для выяснения состояния пациента.
Концентрации аллопрегнанолона в крови определяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (HPLC MS/MS). По возможности, вычисляют следующие ФК параметры: площадь под кривой концентрация-время (AUC) от нуля до 12 часов (AUC0-12), AUC от нуля до бесконечности (AUCinf), максимальная (пиковая) концентрация в плазме (Cmax), время в максимуме (пик) концентрации в плазме (Tmax), устойчивая концентрация лекарственного средства в плазме при постоянной инфузии (Css) и средняя концентрация лекарственного средства в плазме в устойчивом состоянии в течение интервала дозирования (Cavg).
Образцы крови берут из руки, противоположной той, которая используется для введения лекарственного средства. ФК наборы для взятия образцов предоставляются для каждого пациента и включают инструкции по сбору образцов, методы обработки, а также условия хранения и доставки.
Таблица 2. График проведения оценки
(день 18±1)
CGI-I=шкала общего клинического впечатления-улучшения; C-SSRS=Колумбийская шкала оценки тяжести суицида; ЭКГ= электрокардиограмма; ВИЧ=вирус иммунодефицита человека; LFT=тесты для оценки функции печени; ФК=фрамакокинетика; SSS=Шкала сонливости Стэнфорда; TETRAS=Шкала оценки эссенциального тремора
Примечание: (X) указывает на то, что оценка должна быть выполнена в этой временной точке, если она не была выполнена во время регистрации.
Пример 2. Изучение аллопрегнанолона на фазе 1 с участием человека: Открытое исследование с целью подтверждения концепции, предназначенное для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и эффективности инъекций аллопрегнанолона при лечении взрослых пациентов женского пола, страдающих послеродовой депрессией
Дизайн исследования
Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование предназначено для оценки безопасности, переносимости, ФК и эффективности инъекций аллопрегнанолона у взрослых пациентов женского пола с диагнозом (согласно руководству по проведению структурированной беседы с пациентом по оси I DSM-V [SCID-I]) тяжелой ПРД. Продолжительность участия каждого пациента не превышает 37 дней, включая 3-дневный период скрининга, 4-дневный (84-часовой) период активного лечения, а также 7-дневное наблюдение НЯ плюс дополнительные 23 дня наблюдения СНЯ (посредством телефонного звонка в День 11 и День 34).
Период скрининга: Период скрининга начинается с момента подписания формы информированного согласия (ICF) в стационарном отделении перинатальной психиатрии (PPIU) во время скринингового визита, который может быть проведен в один из трех календарных дней (со дня -3 до дня -1, включительно). Потенциальными пациентами, которые могут принять участие в исследовании, являются взрослые пациенты женского пола, которые были приняты в PPIU. Пациенты проходят предварительные процедуры скрининга во время скринингового визита для определения их пригодности, включая заполнение HAM-D-17. Конец периода скрининга совпадает с началом периода активного лечения в PPIU.
Период активного лечения: Период активного лечения представляет собой период со Дня 1 внутривенной инфузии (В/В) аллопрегнанолона до завершения инфузии и постепенного уменьшения дозы в День 3 и 24-часового наблюдения в День 4. Пациенты находятся в PPIU со дня скринингового визита до завершения 84-часовой оценки в День 4. Утром с момента начала дозирования (День 1) пациенты вступают в 12-часовой период титрования дозы. По окончании титрования пациентов переводят на поддерживающую инфузию, которая продолжается в течение 36 часов до достижения концентрации в плазме 150 нМ. После терапии постоянной дозой аллопрегнанолона, дозу постепенно начинают уменьшать до ее полного прекращения на протяжении 12 часов. Общая продолжительность введения дозы аллопрегнанолона составляет 60 часов (12-часовое титрование дозы с последующей 36-часовой поддерживающей инфузией, за которой следует 12-часовое постепенное уменьшение дозы).
Для оценки безопасности берут образцы крови и получают итоговые показатели, измеренные в заранее установленных временных точках в пределах 84-часового периода активного лечения.
Активный период лечения заканчивается в День 4 после завершения 84-часовой оценки в графике событий. Конец периода активного лечения совпадает с началом периода наблюдения. На усмотрение исследователя и с учетом условий лечения, пациенты могут быть оставлены в PPIU до достижения ими клинического состояния, позволяющего их выписку из больницы.
В связи с ограниченным клиническим опытом введения инъекций аллопрегнанолона сигнальное дозирование проводят первым двум пациентам, зарегистрированным для участия в исследовании: главный врач спонсора и главный исследователь оценивают с помощью медицинского монитора соответствующие данные по безопасности, получаемые, начиная со Дня 1 до Дня 4 (нежелательные явления [НЯ], результаты клинических лабораторных тестов, физиологические показатели и электрокардиограмму [ЭКГ]) для первого (а впоследствии и второго) пациента, до начала дозирования одновременно всем последующим пациентам.
Период наблюдения: Через семь дней после окончания периода активного лечения (День 11 ±1 день) с пациентами связываются по телефону для последующей оценки безопасности. Пациентам, которые были выписаны из PPIU, звонят на дом. Последующую оценку состояния пациентов, которые остались в PPIU, проводят в день выписки согласно стандартным клиническим процедурам оценки, а не по протоколу. Результаты этой оценки регистрируют в виде отчета.
Через тридцать дней после окончания периода активного лечения (День 34 ±1 день) с пациентами снова связываются по телефону для последующей оценки безопасности.
Таблица 3. Величина и продолжительность инфузий
4 часа
4 часа
4 часа
43 мкг/кг/ч (50% от скорости введения поддерживающей дозы)
64,5 мкг/кг/ч (75% от скорости введения поддерживающей дозы)
36 часова
4 часа
4 часа
4 часа
43 мкг/кг/ч (50% от скорости введения поддерживающей дозы)
21,5 мкг/кг/ч (25% от скорости введения поддерживающей дозы)
а36-часовую поддерживающую инфузию начинают сразу после фазы титрования и продолжают вплоть до утра Дня 3.
Введение
Все связанные с исследованием процедуры проводят после получения письменного информированного согласия во время скринингового визита, который может состояться в любой календарный день в пределах окна периода скрининга (со Дня -3 до Дня -1). Взрослые пациенты женского пола, принятые в PPIU, проходят предварительные процедуры скрининга во время скринингового визита для определения их пригодности для участия в исследовании, включая заполнение HAM-D-17. Клинические данные, собранные согласно стандарту PPIU до получения информированного согласия, в случае необходимости также могут быть включены в данные скрининга, например, лабораторные тесты, ЭКГ, медицинский осмотр, а также физиологические показатели, измеряемые в пределах предыдущих 48 часов при условии, что ретроспективно собранные данные полностью удовлетворяют требованиям для скрининговой оценки. Для гарантии соблюдения протокола любой стандарт PPIU клинических данных, приемлемых для включения в качестве данных скрининга, должен включать указание точного механизма и сроков сбора данных.
Конец периода скрининга совпадает с началом периода активного лечения в PPIU. Период активного лечения представляет собой период со Дня 1 внутривенной инфузии (В/В) аллопрегнанолона до завершения инфузии и постепенного уменьшения дозы в День 4. Пациенты находятся в PPIU со дня скринингового визита до завершения 84-часовой оценки в День 4. Утром с момента начала дозирования (День 1) пациенты вступают в 12-часовой период титрования дозы, в течение которой дозы увеличивают (25%, 50%, 75% целевой поддерживающей дозы) через каждые 4 часа. После титрования, вводят поддерживающую инфузию, которая продолжается в течение 36 часов до достижения целевой устойчивой концентрации в плазме, 150 нМ. После терапии постоянной дозой аллопрегнанолона дозу постепенно уменьшают, и введение прекращают в течение 12 часов. Общая продолжительность введения аллопрегнанолона составляет 60 часов (12-часовое титрование дозы, 36-часовая поддерживающая инфузии с последующим 12-часовым уменьшением дозы). Если в любой момент в ходе исследования исследователь и/или пациент придет к выводу, что лечение аллопрегнанолоном должно быть прекращено, в идеале необходимо перейти к 12-часовому уменьшению дозы. Длительность уменьшения дозы, однако, может быть скорректирована, исходя из индивидуальных нужд пациента; решение о начале, а также длительности уменьшения дозы принимается исследователем в зависимости от конкретного случая.
Выполняемая в данном исследовании оценку безопасности, ФК, эффективности и поисковых итоговых показателей завершают в заранее установленное время в пределах 84-часового периода во время периода активного лечения:
Безопасность и переносимость инъекций аллопрегнанолона оценивают по наличию НЯ, клиническим лабораторным показателям, результатам медицинского осмотра (включая оценку когнитивного и психического состояния), физиологическим показателям, данным ЭКГ и использованию сопутствующих лекарств, а также по Колумбийской шкале оценки тяжести суицида (C-SSRS) во время скрининга, активного лечения и последующего наблюдения (до Дня 34 исследования ±1 день).
Плазму собирают для оценки по всей форме уровней аллопрегнанолона и метаболитов перед началом введения, во время лечения и в течение 12 часов после инфузии в День 3.
Вторичную оценку эффективности, включая шкалы HAM-D-17 и CGI-I, завершают в соответствии с графиком во время скрининга и в период активного лечения (до Дня 4 исследования).
Оценку поисковых итоговых показателей (EPDS, RMD VAS, GAD-7, PHQ-9 и SSS) завершают в соответствии с графиком во время скрининга и в период активного лечения (до Дня 4 исследования). Отдельные подкатегории HAM-D-17 выполняют в качестве компонента полной шкалы HAM-D-17 (вторичная оценка эффективности).
Конец периода активного лечения совпадает с началом периода наблюдения. На усмотрение исследователя и с учетом условий лечения пациенты могут быть оставлены в PPIU после определенного протоколом периода наблюдения до достижения ими клинического состояния, позволяющего их выписку из больницы.
Через семь дней после окончания периода активного лечения (День 11 ±1 день) с пациентами связываются по телефону для последующей оценки безопасности. Пациентам, которые были выписаны из PPIU, звонят на дом. Последующую оценку пациентов, которые остались в PPIU, проводят в день выписки согласно стандартным клиническим процедурам оценки, а не по протоколу.
Через тридцать дней после окончания периода активного лечения (День 34 ±1 день) с пациентами снова связываются по телефону для последующей оценки безопасности.
Запланированные оценки всех итоговых показателей безопасности, ФК, эффективности и поисковых итоговых показателей, запланированных в испытании, приведены в таблице 4 (График событий). Все пациенты, которые получают лечение аллопрегнанолоном, должны пройти все анализы, запланированные в исследовании, до Дня 34 (±1 день).
В связи с ограниченным клиническим опытом введения экзогенного аллопрегнанолона (включая инъекцию аллопрегнанолона) первым двум пациентам, зарегистрированным для участия в исследование, выполняют сигнальное дозирование. Главный врач спонсора (СМО) и главный исследователь оценивают с помощью медицинского монитора соответствующие данные по безопасности, получаемые, начиная со Дня 1 до Дня 4 (НЯ, результаты клинических лабораторных тестов, физиологические показатели и ЭКГ) для каждой из двух первых пациенток до начала дозирования одновременно всем последующим пациентам.
Медицинский монитор постоянно просматривают на наличие НЯ.
Диагностика и основные критерии включения
Взрослые пациенты женского пола (в возрасте от 18 до 45 лет включительно) с диагнозом тяжелой ПРД (согласно руководству SCID-I), подписавшие ICF и отвечающие следующим основным критериям включения, являются подходящими для участия в исследовании: Пациент находится в хорошем физическом состоянии и не имеет клинически значимых симптомов по результатам медицинского осмотра, ЭКГ с 12 отведениями и клинических лабораторных тестов (биохимический анализ крови, тесты функционирования печени [LFT], уровень тиреотропного гормона [TSH], коагуляция, гематология, скрининг мочи на наркотики и общий анализ мочи) перед получением аллопрегнанолона. В послеродовом периоде пациент должен был перенести большой депрессивный эпизод, который начался в пределах первых 4 недель после родов, диагностированный согласно руководству по проведению структурированной беседы с пациентом по оси I DSM-IV [SCID-I]), принят в PPIU в период от 14 дней до 6 месяцев после родов с анамнезом перинатального большого депрессивного расстройства, появившегося не ранее третьего триместра беременности и не позднее 2 месяцев после родов, и во время скринингового визита иметь исходный балл по шкале HAM-D-17 ≥ 20. Пациент согласен выполнять требования исследования. Пациент должен иметь отрицательный серологический тест на беременность во время скринингового визита в PPIU. Во время скринингового визита пациент должен иметь отрицательный результат вирусологического обследования на гепатит (включая поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и антител на вирус гепатита С [HCV]) и на антитела к вирусу иммунодефицита человека [ВИЧ]. Кроме того, пациенты должны выразить согласие на инфузию аллопрегнанолона в течение 60 часов (включая 12-часовое титрование дозы и 12-часовой период постепенного уменьшения дозы) и на отсрочку начала приема других антидепрессантов или препаратов для лечения тревожности и любых новых режимов фармакотерапии до окончания 60-часовой инфузии и последующей оценки результатов инфузии. Если пациент кормит ребенка грудью, он должен дать согласие на прекращение кормления ребенка грудью в период активного лечения и в течение 48 часов после завершения постепенного уменьшения дозы.
Критерии исключения
Пациентов исключают, если до регистрации они соответствовали любому из следующих критериев исключения:
1) Пациент недавно перенес или имеет активные клинически значимые проявления нарушений метаболизма; функции печени; почек; гематологического характера; функции легких; сердечно-сосудистой системы; желудочно-кишечного тракта; опорно-мышечной системы; дерматологического характера; функции мочеполовой системы; нарушений, связанных с глазами, ушами, носом или горлом (EENT).
2) Пациент имеет острое или хроническое состояние, которое могло бы ограничить участие и полное прохождение пациентом клинического исследования.
3) Известная аллергия на прогестерон или аллопрегнанолон.
4) Активный психоз по оценке исследователя.
5) Наличие в анамнезе эпилептических припадков.
6) Во время скринингового визита или в течение года до скринингового визита пациент находился в состоянии активного алкоголизма или наркотической зависимости (включая бензодиазепины).
7) Прием другого исследуемого препарата или устройства в пределах 30 дней.
8) Во время периода активного лечения запрещено начало приема бензодиазепинов, наркотических средств, антибиотиков, нейролептиков и других средств от тревожности. Однако пациентам разрешено принимать психотропные препараты, прием которых был начат по меньшей мере за 14 дней до поступления в PPIU и получения стабильной дозы.
Критерии оценки и анализа
Безопасность и переносимость инъекции аллопрегнанолона оценивают по появлению НЯ, результатам клинических лабораторных тестов, результатам медицинского осмотра, физиологическим показателям, данным электрокардиограммамы (ЭКГ), использованию сопутствующих лекарств. Суицидальный риск контролируют с помощью шкалы C-SSRS. Все оценки безопасности необходимо выполнять в соответствии со стандартом лечения в PPIU и должны периодически собираться в ходе всего исследования. Все оценки безопасности должны быть завершены в пределах ±30 минут от запланированных временных точек.
В дополнение к указанному графику в случае чрезвычайной ситуации или СНЯ необходимо, по возможности, следует завершить анализ по оценке безопасности, включая медицинский осмотр, физиологические показатели и клинические лабораторные тесты (за исключением теста на беременность).
Оценки безопасности
Популяция для оценки безопасности (SAF) определяется как все пациенты, которые начинают получать инфузию инъекции аллопрегнанолона. НЯ классифицируют по типу, частоте, тяжести и причинной обусловленности. Анализ НЯ основан на концепции НЯ, появившихся во время лечения (TEAE). TEAE означает НЯ, появившиеся после начала инфузии аллопрегнанолона. Регистрацию TEAE выполняют до конца 7-дневного периода наблюдения (День 11), а регистрацию СНЯ - в течение 30 дней после последнего приема исследуемого препарата (День 34). Общая частота TEAR суммируется с использованием системы кодирования согласно медицинскому словарю терминологии нежелательных явлений (MedDRA™) и классифицируется по классу систем и органов (SOC) и предпочтительному периоду. Данные по физиологическим показателям, результаты клинических лабораторных тестов, ЭКГ и использованию сопутствующих медикаментов также суммируются. Данные по Колумбийской шкале оценки тяжести суицида (C-SSRS) заполняются по каждому пациенту.
В случае необходимости, данные по безопасности суммируются и анализируются на наличие возможных связей между характеристиками пациента и концентрацией аллопрегнанолона в плазме. Оценку безопасности проводят согласно тому, как описано в разделе ʺОценки безопасностиʺ в Примере 1.
Оценка эффективности
Популяция для оценки эффективности включает всех пациентов SAF, которые завершили по меньшей мере 12-часовую инфузии и прошли оценку эффективности в 12-часовой временной точке в День 1. В качестве первичной оценки эффективности используется изменение от исходного уровня общего балла по шкале HAM-D-17 (диапазон 0-52) в конце периода активного лечения (через 84 часов, 24 часа после инфузии). Кроме того, балл по шкале CGI-I (диапазон 1-7) через 84 часов (24 часа после инфузии) используется для оценки улучшения симптомов, осуществляемой врачом. 50% уменьшение балла по шкале HAM-D-17 от исходного уровня и балл CGI-I ≤ 2 считается клинически значимым сигналом эффективности.
Шкала Гамильтона для оценки депрессии с 17 пунктами (HAM-D-17)
Симптомный ответ у пациента, определяемый по шкале HAM-D-17, выполняют во время скринингового визита, День 1 (перед дозированием и через 12 часов), День 2 (через 24 часа и 36 часов), День 3 (через 48 часов и 60 часов) и День 4 (через 84 часа, через 24 часа после окончания инфузии постепенно уменьшающейся дозы, далее упоминаемой как ʺчерез 24 часа после инфузииʺ) до завершения исследования. Результаты эффективности оценивают по изменению от исходного уровня общего балла по шкале HAM-D-17 в конце периода активного лечения (через 84 часа).
Шкале общего клинического впечатления-улучшения (CGI-I)
Шкалы общего клинического впечатления улучшения являются достоверными мерами, часто используемыми в клинических испытаниях, позволяющими врачам объединять несколько источников информации для получения единой оценки состояния пациента. В оценке CGI-улучшения (CGI-I) используется 7-балльная шкала Ликерта, измеряющая улучшение состояния пациента. Исследователь проводит оценку общего улучшения состояния пациента независимо от того, насколько полно оно связано с лечением лекарственным препаратом. Варианты ответов являются следующими: 0=не оценено, 1=очень сильное улучшение, 2=значительное улучшение, 3=минимальное улучшение, 4=нет изменений, 5=минимальное ухудшение, 6=небольшое ухудшение, и 7=сильное ухудшение. CGI-I оценивается клиницистом во время инфузии аллопрегнанолона в День 1 (через 12 часов), День 2 (через 24 часа и 36 часов), День 3 (через 48 часов и 60 часов) и в День 4 (через 84 часа, 24 часа после инфузии) до завершения исследования. По определению все оценки CGI-I выполняют относительно исходного состояния пациента. Результаты оценки эффективности оценивают по баллу CGI-I в конце периода активного лечения (через 84 часа).
Вторичные итоговые показатели эффективности
Вторичная оценка эффективности включает оценку симптомного ответа у пациента, определенного по шкале HAM-D-17, и оценку ответа пациента на лечение по шкале CGI-I. Все вторичные оценки эффективности необходимо завершить в пределах ±30 минут от запланированных временных точек.
Поисковые итоговые показатели эффективности
Поисковые итоговые показатели эффективности включают шкалу тяжести депрессивных симптомов пациента, специфичную для перинатального периода (EPDS), расстройства настроения, связанные с репродуктивным циклом VAS (RMD VAS), две отдельные шкалы оценки тяжести депрессивных симптомов (GAD-7 и PHQ-9), а также отдельные подкатегории шкалы HAM-D-17. Все оценки поисковых итоговых показателей должны быть завершены в пределах ±30 минут от запланированных временных точек.
Эдинбургской шкале постнатальной депрессии (EPDS)
EPDS - это шкала тяжести депрессивных симптомов пациента, специфичная для перинатального периода (Cox 1987). EPDS проводят во время скрининга, в День 1 (перед дозированием), День 2 (через 24 часа и 36 часов), День 3 (через 48 часов и 60 часов) и в День 4 (через 84 часа, 24 часа после инфузии) до завершения исследования.
Визуальная аналоговая шкала для оценки расстройств настроения, связанных с репродуктивным циклом (RMD VAS)
Система RMD VAS была разработана и протестирована в Национальном институте психического здоровья (NIMH) 20 лет назад и получила широкое распространение. VAS предоставляет средство измерения субъективных характеристик или установок, которые не поддаются непосредственному измерению. Отвечая на вопросы VAS, респонденты определяют свой уровень согласия на утверждение путем указания положения вдоль непрерывной линии между двумя конечными точками. RMD VAS содержит 14 пунктов, которые оценивают ряд симптомов, специфичных для расстройств настроения, связанных с репродуктивным циклом (то есть тревожность, бессонница, эмоциональность).
Пациенты оценивают свои ощущения непосредственно во время оценки путем проведения вертикальной линии через непрерывную горизонтальную линию длиной 100 мм в точке, которая лучше всего описывает их чувства при ответе на этот пункт. Левый край на линии указывает на самое тяжелое состояние, а дальний правый край указывает на наименее тяжелое состояние, например, ʺсамое тревожное против самого спокойного состоянияʺ. Место проведения пациентом вертикальной линии через стандартизованную 100 мм горизонтальную линию позволяет точно оценить измеряемый параметр по шкале от 1 до 100 мм.
RMD VAS выполняют во время скрининга, День 1 (перед дозированием), День 2 (через 24 часа и 36 часов), День 3 (через 48 часов и 60 часов) и День 4 (через 84 часа, 24 часа после инфузии) до завершения исследования.
Шкала оценки генерализованного тревожного расстройства (GAD-7)
GAD-7 - шкала тяжести депрессивных симптомов, заполняемая пациентом (Spitzer 2006). Генерализованная оценка тревожности по шкале GAD-7 рассчитывается путем присвоения баллов 0, 1, 2 и 3 согласно следующим категориям ответов: ʺотсутствует полностьюʺ, ʺнесколько днейʺ, ʺполовинаʺ и "почти каждый день". Общий балл GAD-7 по семибалльной шкале варьирует от 0 до 21, где балл от 0 до 4 означает минимальную тревожность, от 5 до 9 - легкую тревожность, от 10 до 14 - умеренную тревожность и от 15 до 21 - тяжелое тревожное расстройство. В этом исследовании GAD-7 выполняют во время скрининга, День 7 (перед дозированием), День 2 (через 24 часа и 36 часов), День 3 (через 48 часов и 60 часов) и День 4 (через 84 часа, 24 часа после инфузии) до завершения исследования.
Опросник здоровья пациента (PHQ-9)
PHQ-9 - шкала оценки тяжести депрессивных симптомов, заполняемая пациентом. Для отслеживания тяжести с течением времени у вновь диагностированных пациентов или пациентов, проходящих лечение от депрессии, пациенты могут заполнять опросники в исходном состояния, и затем через определенные промежутки времени. Оценка представляет собой общий бал, полученный на основе конкретных ответов, а именно: ʺотсутствует полностьюʺ=0; ʺнесколько днейʺ=1; ʺбольше чем в половине днейʺ=2; и ʺпочти каждый день=3ʺ. Тяжесть депрессии основана на интерпретации общей оценки пациента следующим образом: от 1 до 4=минимально выраженная депрессия, от 5 до 9=слабо выраженная депрессия, от 10 до 14=умеренно выраженная депрессия, от 15 до 19=умеренно тяжелая депрессия; и от 20 до 27=тяжелая депрессия. В этом исследовании PHQ-9 выполняют во время скрининга, День 1 (перед дозированием), День 2 (через 24 часа и 36 часов), День 3 (через 48 часов и 60 часов) и День 4 (через 84 часа, 24 часа после инфузии) до завершения исследования.
Шкала сонливости Стэнфорда (SSS)
Шкала сонливости Стэнфорда - это заполняемая пациентом шкала оценки, предназначенная для быстрой оценки тревожности пациента. Степени сонливости и бодрствования оцениваются по бальной шкале от 1 до 7, где наименьший балл ʺ1ʺ указывает на то, что пациент ʺчувствует себя активным, живым, тревожным, неспящимʺ, а наивысший балл ʺ7ʺ указывает на то, что пациент ʺбольше не борется со сном, быстро засыпает; имеет сновиденияʺ. Оценка выше 7 указывает на то, что у пациента нет трудностей с засыпанием. SSS выполняют в День 1 (перед дозированием и через 6 часов и 12 часов), День 2 (через 24 часа и 36 часов) и День 3 (через 48 часов и 60 часов).
Отдельные подкатегории HAM-D-17
Отдельные подкатегории HAM-D-17, связанные с депрессией, чувством вины, суицидальным мышлением, бессонницей, социальными взаимодействиями, тревожностью, соматическими симптомами и самооценкой, составляют общую оценку HAM-D-17 и поэтому заполняются по тому же графику оценки, описанному для HAM-D-17 в конечной точке вторичной оценки эффективности.
Фармакокинетика
Образцы крови собирают для оценки уровней аллопрегнанолона и метаболитов перед инфузией; после начала инфузии через 30 минут и через 1, 2, 3, 4, 6, 12, 24, 36, 40, 44, 48 часов (конец постоянной инфузии); через 60 часов (конец инфузии постепенно уменьшающейся дозы); и через 72 часа (через 12 часов после окончания инфузии постепенно уменьшающейся дозы) или когда пациент испытывает СНЯ, которые считаются имеющими отношение к исследуемому лекарственному средству. Временные точки сбора ФК данных должны строго соблюдаться. Запланированные временные точки для взятия образцов крови для ФК анализа после начала инфузии имеют окно ±2 минуты для проб, собираемых в течение первого часа (30 минут, 1 час), и ±10 минут для проб, собираемых после первого часа (начиная со 2 часа) и далее через 2, 3, 4, 6, 12, 24, 36, 40, 44, 48, 60 и 72 часа. Кроме того, образцы для ФК анализа также могут быть собраны в других временных точках, если возникают вопросы, связанные с введением исследуемого лекарственного средства, такие как неверная скорость инфузии, прерванная инфузия или другие отклонения во время введения, когда оценка уровня ФК может быть важной для выяснения состояния пациента.
Концентрации аллопрегнанолона в крови определяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (HPLC MS/MS). По возможности, вычисляют следующие ФК параметры: площадь под кривой концентрация-время (AUC) от нуля до 12 часов (AUC0-12), AUC от нуля до бесконечности (AUCinf), максимальная (пиковая) концентрация в плазме (Cmax), время в максимуме (пик) концентрации в плазме (Tmax), устойчивая концентрация лекарственного средства в плазме при постоянной инфузии (Css) и средняя концентрация лекарственного средства в плазме в устойчивом состоянии в течение интервала дозирования (Cavg).
Образцы крови берут из руки, противоположной той, которая используется для введения лекарственного средства. ФК наборы для взятия образцов предоставляются для каждого пациента и включают инструкции по сбору образцов, методы обработки, а также условия хранения и доставки.
Образцы крови также обязательно собирают для определения уровней аллопрегнанолона в случае проявления любых серьезных нежелательных явлений (СНЯ).
Поисковые конечные точки
Баллы по другим шкалам оценки депрессии, расстройства настроения и сонливости суммируют, используя методы дескриптивной статистики, включая n, среднее значение, SD, медиану, минимальное и максимальное значения, в виде изменений от исходного состояния. Эти оценочные шкалы включают: EPDS, RMD VAS, GAD-7, PHQ-9, SSS и отдельные подкатегории HAM-D-17, связанные с депрессией, чувством вины, суицидальное мышление, бессонницей, социальными взаимодействиями, тревожностью, соматическими симптомами и самооценкой.
Оценивают следующие дополнительные итоговые показатели эффективности:
EPDS: Заполняемая пациентом шкала тяжести депрессивных симптомов, специфичная для перинатального периода.
RMD VAS: заполняемая пациентом шкала, состоящая из 14 пунктов по оценке ряда симптомов, специфичных для расстройств настроения, связанных с репродуктивным циклом (то есть тревожность, бессонница, эмоциональность).
GAD-7: Заполняемая пациентом шкала оценки тяжести депрессивных симптомов.
PHQ-9 Заполняемая пациентом шкала оценки тяжести депрессивных симптомов.
SSS: Определяемая пациентом мера сонливости (бодрствования).
Отдельные подкатегории HAM-D-17, связанные с депрессией, чувством вины, суицидальным мышлением, бессонницей, социальными взаимодействиями, тревогой, соматическими симптомами и самооценкой.
EPDS, RMD VAS, GAD-7 и PHQ-9 выполняют во время скрининга, День 1 (перед дозированием), День 2 (через 24 часа и 36 часов), День 3 (через 48 часов и 60 часов) и День 4 (через 84 часа, 24 часа после инфузии) до завершения исследования. SSS выполняют в День 1 (перед дозированием и через 6 часов и 12 часов), День 2 (через 24 часа и 36 часов) и День 3 (через 48 часов и 60 часов). Отдельные подкатегории HAM-D-17 составляют общую оценку HAM-D-17 и поэтому заполняются по тому же графику оценки, описанному для HAM-D-17 в конечной точке вторичной оценки эффективности.
Другие оценки
В качестве дополнительной оценки у каждого подписавшего согласие пациента собирают грудное молоко перед инфузией (последний образец грудного молока, взятый перед дозированием) и после начала инфузии аллопрегнанолона во время 60-часовой инфузии и во время инфузии постепенно уменьшающейся дозы для биобанкинга и ФК анализа. Грудное молоко собирают и объединяют в течение представляющего интерес периода во время активного лечения (например, в течение 0-12, 12-24 и 24-48 часов), включая периоды постепенного уменьшения дозы (это может также включать периоды 48-52, 52-56, 56-60, 60-72 и 72-84 ч). Время первого и последнего сцеживания в каждом периоде сбора образцов записывают. Грудное молоко объединяют в течение каждого периода сбора образцов, и измеряют общий объем. Две аликвоты по 0,5 мл берут из каждого объединенного сбора и анализируют на ФК. Полные подробные инструкции по сбору образцов грудного молока на ФК анализ, обработке и хранению приведены в руководстве по проведению ФК анализа.
Для участия в этом исследовании, если пациент кормит ребенка грудью, он должен дать согласие на прекращение кормления ребенка грудью в период активного лечения и в течение 48 часов после завершения постепенного уменьшения дозы. Консервативное ограничение пациентов на безопасное возобновление кормления грудью через 48 часов после окончания постепенного уменьшения дозы основано на моделировании по данным ФK переноса препарата в молоко при внутривенном введении препаратов, обычно используемых для анестезии или сознательной седации, согласно оценкам, полученным для небольшой группы кормящих пациентов (Nitsun 2006). В этом исследовании было показано, что количество мидазолама, пропофола и фентанила, обнаруживаемое в грудном молоке у кормящих женщин в течение 24-часового периода после однократной дозы (вводимой в качестве компонента общего анестетика), было незначительным (согласно оценкам, менее 0,1% материнской дозы каждого из трех препаратов оказывает воздействие на вскармливаемого грудью ребенка). Следовательно, в рамках настоящего испытания 48-часовое ограничение, используемое при планировании исследования, превышает 24-часовой период времени, который был определен в предыдущем опубликованном исследовании.
Популяция для оценки грудного молока определяется как все пациенты, которые начинают получать инъекцию аллопрегнанолона, и у которых взят по меньшей мере один образец грудного молока. Параметры ФK суммируют, используя методы дескриптивной статистики, включая n, среднее значение, SD, медиану, минимальное и максимальное значения, и заполняются по каждому пациенту.
Методы статической обработки
Для полного анализа безопасности, эффективности и поисковых итоговых показателей, где это применимо, исходный уровень определяется как последнее измерение перед дозированием, наиболее близкое к началу инфузии аллопрегнанонона.
Размер выборки (n=10) для этого поискового исследования соответствует прагматичному плану исследования для обеспечения возможности обнаружения с разумной степенью вероятности, клинически значимого сигнала безопасности или эффективности.
Таблица - 4. График событий
скрининга
Клинический период в стационарном отделении (день 1 - день 4)а
День
-3 до -1
Д11 (±1 день)
Д34 (±1 день)
ИМТ=индекс массы тела; CGI-I=шкала общего клинического впечатления-улучшения; C-SSRS=Колумбийская шкала оценки тяжести суицида; ЭКГ=электрокардиограмма; EPDS=Эдинбургская шкала постнатальной депрессии; GAD-7=Шкала оценки генерализованного тревожного расстройства, состоящая из 7 пунктов; HAM-D-17=шкала Гамильтона для оценки депрессии (17 пунктов); PHQ-9=Опросник здоровья пациента; ФК=фрамакокинетика; RMD-VAS=Визуальная аналоговая шкала для оценки расстройств настроения, связанных с репродуктивным циклом; PPIU=стационарное отделение перинатальной психиатрии; SSS=Шкала сонливости Стэнфорда.
Пример 3. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование оценки эффективности, безопасности, фармакокинетики инъекции аллопрегнанолона при лечении депрессии
Основная задача:
Сравнить влияние инъекции аллопрегнанолона и плацебо, вводимых в виде внутривенной 48-часовой инфузии на симптомный ответ у испытуемого, измеренный по шкале Гамильтона для оценки депрессии, состоящей из 17 пунктов (HAM-D-17)
Второстепенная задача:
Сравнить влияние инъекции аллопрегнанолона и плацебо на:
Оценку клинициста, измеренную по шкале общего клинического впечатления-улучшения (CGI-I)
Седативный эффект, оцененный по шкале сонливости Стэнфорда (SSS)
Безопасность и переносимость, оцененные по сообщениям о нежелательных явлениях, физиологическим показателям, данным лабораторных тестов, параметров ЭКГ и суицидального мышления, определенной по Колумбийской шкале оценки тяжести суицида (C-SSRS)
Тяжесть депрессивных симптомов, нарушения настроения, связанные с репродуктивным циклом, и сонливость, измеренные по следующим итоговым показателям, полученным по оценке клинициста и испытуемого: Эдинбургской шкале постнатальной депрессии (EPDS), визуальной аналоговой шкале для оценки расстройств настроения, связанных с репродуктивным циклом (VAS RMD), шкале оценки генерализованного тревожного расстройства, состоящей из 7 пунктов (GAD-7), опросника здоровья испытуемого (PHQ-9), а также оценке отдельных подкатегорий HAM-D-17
Фармакокинетические задачи:
Для оценки фармакокинетического (ФК) профиля аллопрегнанолона, метаболитов аллопрегнанолона и Каптизола и, по возможности, концентрации аллопрегнанолона в грудном молоке.
Дизайн исследования и методология:
Это двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование эффективности, безопасности и фармакокинетики инъекции аллопрегнанолона у взрослых испытуемых женского пола с диагнозом тяжелой послеродовой депрессии (ПРД). В ходе исследования, в период лечения, который длится 60 часов или 2,5 дня, испытуемые должны находиться в стационаре. Оценка периода скрининга может проводиться как в стационаре, так и на основе амбулаторного приема. Оценка периода наблюдения проводится на основе амбулаторного приема.
Период скрининга: Период скрининг начинается с подписания информированного согласия (ICF). Пригодность для участия определяется по критериям включения/исключения. Диагноз ПРД должен быть поставлен на основе структурированного клинического интервью для расстройств по оси I DSM-IV (SCID-I).
Период лечения: После подтверждения пригодности испытуемых для участия в исследовании их рандомизируют в одну из двух групп лечения в отношении 1:1: одна группа будет получать аллопрегнанолон, а другая группа будет получать плацебо. Инфузия представляет собой внутривенную непрерывную инфузию исследуемого препарата слепым методом, путем смены баллонов и катетеров через каждые 24 часа в течение 48-часовой инфузии. Скорость инфузии будет увеличиваться, начиная с 25 мкг/кг/ч (0-2 часа), затем 45 мкг/кг/ч (2-4 часа) и затем 90 мкг/кг/ч (4-48 часов). Испытуемые могут вернуться домой после завершения +60 часового анализа (через 12 часов после завершения инфузии исследуемого препарата). Если выписка испытуемого невозможно в связи с его клиническим состоянием, его оставляют в стационаре с оказанием обычной стандартной медицинской помощи.
Прием бензодиазепинов, наркотических средств, антибиотиков, нейролептиков, а также других транквилизаторов запрещен, начиная с момента скрининга до окончания +60 часовой оценки. Дозы психотропных агентов, введение которых необходимо было начать по меньшей мере, за 14 дней до скрининга, должны оставаться стабильными до завершения +60 часовой оценки. Если при+60 часовой оценке ответ на лечение не наблюдался (балл по HAM-D 17 остался на уровне выше десяти), то до выписки лечение с помощью антидепрессантов может быть оптимизировано, и испытуемый, согласно клиническим показаниям, может остаться в стационаре или перейти на амбулаторное лечение.
В ходе исследования периодически выполняют оценку эффективности и безопасности, а также собирают образцы крови согласно графику событий для анализа концентраций аллопрегнанолона, метаболитов, и каптизола. Собирают образцы крови, и получают итоговые показатели в заранее установленных временных точках в течение 60-часового периода во время периода лечения.
Период наблюдения: Контрольные посещения происходят через неделю и один и два месяца (+7д ±1 день, 30д ±3 дня, и 60д ±3 дня) после начала инфузии исследуемого препарата.
Количество испытуемых:
Набор испытуемых продолжается до тех пор, пока не будут радомизированы 22 участника, или пока исследование не завершат 20 испытуемых, пригодных для участия в оценке, в зависимости от того, что произойдет раньше.
Критерии включения:
Испытуемые, пригодные для участия в исследовании, должны соответствовать следующим критериям включения:
1. Испытуемый подписал ICF до выполнения любых процедур исследования.
2. Испытуемый находится на амбулаторном лечении, в доме престарелых, является англоговорящей женщиной в возрасте от 18 до 45 лет.
3. Испытуемый находится в хорошем физическом состоянии и не имеет клинически значимых симптомов по результатам медицинского осмотра, ЭКГ с 12 отведениями или клинических лабораторных тестов.
4. Испытуемый согласен выполнять требования исследования.
5. Испытуемый должен либо прекратить кормление грудью во время скрининга; либо, если во время скрининга лактация продолжается, ребенок должен быть уже полностью и окончательно отучен от кормления грудью; либо, если во время скрининга продолжается активное кормление грудью, испытуемый должен согласиться на отказ от кормления младенца(младенцев) грудным молоком перед получением исследуемого препарата. Во избежание сомнений, испытуемые, которые во скрининга кормят грудью и не согласны на постоянное отучение ребенка(детей) от грудного молока, не имеют право принимать участие в исследовании.
6. Испытуемый должен иметь отрицательные результаты серологического теста на беременность.
7. Испытуемый пережил большой депрессивный эпизод, который начался не ранее третьего триместра беременности и не позднее первых 4 недель после родов, диагностированный согласно руководству по проведению структурированной беседы с испытуемым по оси I DSM-IV (SCID-I).
8. При скрининге исходный балл испытуемого по шкале HAM-D-17 ≥ 26.
9. После родов прошло ≤ шести месяцев.
10. Испытуемый готов отложить начало приема других антидепрессантов или транквилизаторов и любых новых схем фармакотерапии до окончания инфузии исследуемого препарата и +84 часовой оценки.
Во время скринингового визита у испытуемого не обнаружили детектируемых поверхностных антигенов гепатита В [HBsAg] и антител на вирус гепатита С [HCV]), а также антител на вирус иммунодефицита человека [HIV].
Критерии исключения:
Испытуемых исключают, если они соответствуют любому из следующих критериев исключения:
1. Испытуемый недавно перенес или имеет активные клинически значимые проявления нарушений метаболизма; функции печени; почек; гематологического характера; функции легких; сердечно-сосудистой системы; желудочно-кишечного тракта; опорно-мышечной системы; дерматологического характера; функции мочеполовой системы; нарушений, связанных с глазами, ушами, носом или горлом; или любое острое или хроническое состояние, которое, по мнению исследователя, могло бы ограничить участие и полное прохождение испытуемым клинического исследования.
2. Известная аллергия на прогестерон или аллопрегнанолон.
3. Активный психоз по оценке исследователя.
4. Наличие в анамнезе эпилептических припадков.
5. Нахождение в течение 12 месяцев до скрининга в состоянии активного алкоголизма или наркотической зависимости (включая бензодиазепины).
6. Прием другого исследуемого препарата или устройства в пределах 30 дней.
Введение психотропных веществ, которые были начаты в течение 14 дней до скрининга и не принимаются в стабильной дозе.
Исследуемый продукт, дозировка и способ введения:
Инъекция аллопрегнанолона, внутривенное введение: инъекция аллопрегнанолона представляет собой стерильный прозрачный бесцветный 5 мг/мл раствор аллопрегнанолона (аллопрегнанолон) и 250 мг/мл сульфобутилового эфира бетадекса натрия, Национальный Формуляр (NF) (КАПТИЗОЛ®), поставляемый в 20 мл флаконах одноразового использования для внутривенного введения. При поставке, инъекцию аллопрегнанолона, которая является гипертоническим раствором, необходимо разбавить стерильной водой для инъекций (SWFI) для получения изотонического раствора для внутривенной инфузии. Конкретные дозы для инфузии инъекций аллопрегнанолона рассчитывают, исходя из веса каждого испытуемого, и вводят в соответствии с графиком рандомизации. Баллоны для инфузии меняют каждые 12 часов. Подробная информация о подготовке инфузии исследуемого препарата фармацевтом в открытом исследовании обычно содержится в фармацевтическом руководстве.
Лечение референсным препаратом (препаратом сравнения), дозировка и способ введения:
Идентичный раствор для внутривенной инфузии плацебо готовят для внутривенного введения в соответствии с графиком рандомизации.
Рандомизации и правила остановки:
Испытуемых рандомизируют в группу А или В (как показано ниже в таблице 5); испытуемые, персонал отделения и врачи не имеют никакой информации о распределении испытуемых на группы лечения. Только фармацевт, готовящий баллоны для инфузии, в соответствии с графиком рандомизации, владеет этой информацией. Скорости инфузий являются одинаковыми для всех испытуемых в течение определенного периода дозирования (0-12 часов, 12-24 часов и т.д.).
Если во время бодрствования любой из испытуемых получает балл по шкале SSS, равный 7, во время двух или более последовательных оценок, скорость инфузии уменьшают до следующей самой низкой дозы инфузии (или прекращают введение, если это происходит на уровне дозы 25 мкг/кг/ч) в течение оставшейся части исследования.
Таблица 5. Группы лечения
Критерии оценки:
Первичная конечная точка
Первичная конечная точка представляет собой шкалу Гамильтона для оценки депрессии, состоящую из 17 пунктов (HAM-D-17). Симптомный ответ у испытуемого, определяемый по шкале HAM-D-17, оценивают до, во время и после инфузии исследуемого препарата слепым методом. Результат эффективности оценивают по изменению от исходного уровня общего балла по шкале HAM-D-17 в конце периода лечения (через +482 часа) путем сравнения двух групп лечения для оценки разницы между аллопрегнанолоном и плацебо.
Вторичные конечные точки
Ключевой вторичной конечной точкой является шкала общего клинического впечатления-улучшения (CGI-I): клиническая оценка ответа испытуемого на лечение, определяемая по шкале CGI-I, выполняется клиницистом до, во время и после инфузий исследуемого лекарственного вещества слепым методом. Изменение в CGI-I оценивают путем сравнения двух групп лечения для оценки разницы между аллопрегнанолоном и плацебо.
Ключевой конечной точкой безопасности является оценка седации по шкале сонливости Стэнфорда. Оценка выполняется периодически до, во время и после инфузии исследуемого препарата слепым методом. Изменения количества баллов в зависимости от времени представляют в графическом виде, при этом изменение измеряют от исходного уровня.
Безопасность и переносимость инъекции аллопрегнанолона оценивают путем суммирования частоты появления НЯ, тяжести и серьезности; по изменениям от исходного уровня средних значений в результатах клинических лабораторных тестов, физиологических показателей и ЭКГ; и использования сопутствующих лекарств. Суицидальный риск контролируют с помощью Колумбийской шкалы оценки тяжести суицида (C-SSRS)
В ходе исследования собирают и анализируют следующие итоговые показатели: EPDS, заполняемая испытуемым шкала оценки тяжести депрессивных симптомов, специфичная для перинатального периода; RMD VAS, заполняемая испытуемым, состоящая из 14 пунктов шкала оценки ряда симптомов, специфичных для расстройств настроения, связанных с репродуктивным циклом (например, тревожность, бессонница, смена настроения); GAD-7, заполняемая испытуемым шкала оценки тяжести депрессивных симптомов; PHQ-9, заполняемая испытуемым шкала оценки тяжести депрессивных симптомов; отдельных подкатегории шкалы HAM-D-17, связанные с депрессией, чувством вины, суицидальными наклонностями, бессонницей, социальными взаимодействиями, тревожностью, соматическими симптомами и самооценкой.
Для анализа концентраций аллопрегнанолона, метаболитов аллопрегнанолона и каптизола берут образцы крови. По концентрации в плазме определяют следующие параметры ФK (где возможно): площадь под кривой концентрация-время (AUC) от нулевой временной точки до 48 часов (AUC0-48), AUC от нуля до бесконечности (AUCinf), максимальная (пиковая) концентрация в плазме (Cmax), время в максимуме (пик) концентрации в плазме (Tmax), устойчивая концентрация лекарственного средства в плазме при постоянной инфузии (Css) и средняя концентрация лекарственного средства в плазме в устойчивом состоянии в течение интервала дозирования (Cavg).
В качестве дополнительной оценки, при получении согласия испытуемого, можно брать образец грудного молока. Образцы анализируют на концентрацию аллопрегнанолона.
Методы статической обработки:
Для оценки полной безопасности, эффективности и анализа поисковых итоговых показателей, где это применимо, исходный уровень определяют как последнее измерение перед дозированием, наиболее близкое к началу инфузии лекарственного препарата.
Расчет размера выборки
Из расчета двустороннего теста на альфа-уровне 0,1, размер выборки из 10 испытуемых, пригодных для участия в оценке, в каждой группе будет обеспечивать мощность 80%, позволяющую обнаружить величину эффекта в 1,2 между группами аллопрегнанолона и плацебо по изменению от исходного уровня значения первичной конечной точки, определенной по общему баллу по шкале HAM-D. Величина эффекта 1,2 соответствует скорректированной относительно плацебо разности по 12 точкам по изменению от исходного уровня общего балла по шкале HAM-D через 48 часов с предполагаемым стандартным отклонением по 10 точкам. Для случая двух групп лечения с соотношением при рандомизации 1:1, в общей сложности для обследования потребуется 20 испытуемых. Исходя из предположения, что в 10% случаях проведение оценки окажется невозможным, в рандомизации должно принять участие примерно 223 испытуемых.
Эффективность анализа
Популяция для оценки эффективности включает всех испытуемых, которые завершили по меньшей мере 12-часовую инфузию и прошли оценку эффективности в 12-часовой временной точке в День 1. Все анализы проводятся в группе А в сравнении с группой В. Изменение от исходного уровня общего балла по шкале HAM-D-17 (диапазон 0-52) через +48 часов является первичной оценкой эффективности. Дополнительный анализ балла по шкале HAM-D-17 выполняют путем сравнения изменений от исходного уровня для указанных групп в точках +12ч, +24ч, +36ч, +60ч, +84ч, +7д, +30д и +60д.
Балл по шкале CGI-I используется для определения выполненной клиницистом оценки улучшения симптомов, а также анализируется в качестве вторичной конечной точки таким же образом, как первичная конечная точка.
Баллы по другим шкалам оценки депрессии и расстройства настроения суммируют, используя методы дескриптивной статистики, включая n, среднее значение, SD, медиану, минимальное и максимальное значения, в виде изменения от исходного уровня. Эти шкалы оценки включают: EPDS, RMD VAS, GAD-7, PHQ-9 и отдельные подкатегории шкалы HAM-D-17, связанные с депрессией, чувством вины, суицидальным мышлением, бессонницей, социальными взаимодействиями, тревожностью, соматическими симптомами и самооценкой.
Анализ безопасности
Популяцию для оценки безопасности (SAF) определяют как все испытуемые, которые начали получать инфузию исследуемого препарата. Безопасность оценивают по шкале SSS, данным о нежелательных явлениях, физиологическим показателям, ЭКГ, клиническим лабораторным тестам, шкале C-SSRS и по приему сопутствующих лекарств. Данные по безопасности заполняются по каждому испытуемому и суммируются по группам лечения. Кроме того, анализ данных по шкале SSS выполняют путем сравнения групп лечения таким же образом, как для первичной конечной точки.
Данные по безопасности оценивают в отношении возможных взаимосвязей между характеристиками испытуемого и концентрациями аллопрегнанолона в плазме, при необходимости.
Таблица 6: График событий
Д5-Д1
Н0
Н2
+2ч
Н2
+4ч
Н2
+8ч
Н2
+12ч
Н2
+18ч
Н2
+24ч
Н2
+30ч
Н2
+36ч
Н2
+42ч
Н2
+48ч
Н2
+54ч
Н2
+60ч
(7 д±1д)
(30 д±3д)
(30 д±3д)
ИМТ=индекс массы тела; CGI-I=шкала общего клинического впечатления-улучшения; C-SSRS=Колумбийская шкала оценки тяжести суицида; ЭКГ=электрокардиограмма; EPDS=Эдинбургская шкала постнатальной депрессии; GAD-7=Шкала оценки генерализованного тревожного расстройства, состоящая из 7 пунктов; HAM-D-17=шкала Гамильтона для оценки депрессии (17 пунктов); PHQ-9=Опросник здоровья испытуемого; ФК=фрамакокинетика; RMD-VAS=Визуальная аналоговая шкала для оценки расстройств настроения, связанных с репродуктивным циклом; PPIU=стационарное отделение перинатальной психиатрии; SSS=Шкала сонливости Стэнфорда.
а лабораторные тесты для оценки безопасности включают полный анализ крови, тесты функции почек, тесты функции печени и уровня тиреотропного гормона. Другие собираемые результаты лабораторных тестов включают уровень прогестерона, эстрогена и окситоцина. Мочу оценивают с помощью анализа мочи. Все анализы клинических лабораторных тестов должны быть завершены в пределах ±30 минут от запланированной временной точки.
b Анализ мочи на наличие выбранных лекарственных веществ, допускающих злоупотребление, и анализ крови на алкоголь выполняют при скрининге.
с Образец буккального мазка/крови берут для генетического анализа.
d Физиологические показатели включают пероральную температуру (°C), частоту дыхания, частоту сердечных сокращений и артериальное давление (лежа на спине и стоя). Полный набор физиологических показателей получают ежедневно во всех указанных временных точках (±30 минут), если субъект не спит в интервале от 23.00 до 06.00 ч.
е ЭКГ с 12 отведениями выполняют через заданные промежутки времени (в пределах ±30 минут от запланированной временной точки, на День 4) и регистрируют стандартные интервалы, а также любые отклонения от нормы.
f Форму C-SSRS ʺисходный уровеньʺ завершают утром в День 1 до начала дозирования. Форму C-SSRS ʺПосле последнего визитаʺ завершают во всех последующих запланированных временных точках.
g HAM-D-17 заполняют во временных точках, указанных в графике событий. Оценка по шкале HAM-D-17 должна быть завершена в пределах ±30 минут от запланированной временной точки, но до начала дозирования в Д1 H0.
h CGI-I заполняют во временных точках, указанных в графике событий. Оценка CGI-I должна быть завершена в пределах ±30 минут от запланированных временных точек.
i SSS заполняют ежедневно каждые два часа, начиная с Д1H0 до Д3H12, если субъект не спит в интервале от 23.00 до 06.00 часов. Все оценки SSS должны быть завершены в пределах ±15 минут от запланированных временных точек.
j Вопросники (EPDS, RMD VAS, GAD-7, PHQ-9) заполняют во временных точках, указанных в графике событий. Все оценки должны быть завершены в пределах ±30 минут от запланированных временных точек.
k Образцы крови для ФК анализа собирают перед началом инфузии; и через +0,5, 1, 2, 2.5, 3, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 50, 52, 54, 56, 58 и 60 часов после начала инфузии. Запланированные временные точки для сбора крови на ФК анализ после начала инфузии имеют окно в пределах ±2 минут для образцов, собранных в течение первых шести часов (до D1H6), и ±10 минут для образцов, собранных позже. Образцы обрабатывают в соответствии с руководством по проведению ФК анализа и анализируют на концентрацию аллопрегнанолона, метаболитов аллопрегнанолона и каптизола.
l В качестве дополнительной оценки у каждого подписавшего согласие испытуемого собирают грудное молоко перед инфузией; образцы также собирают и объединяют в следующих представляющих интерес временных точках: 0 12, 12-24, 24-36, 36-48 и 48-60 часов после начало инфузии. Время первого и последнего сцеживания в каждом периоде сбора образцов записывают. Грудное молоко объединяют в течение каждого периода сбора образцов, и измеряют общий объем. Две аликвоты по 0,5 мл берут из каждого объединенного сбора и анализируют на ФК. Полные подробные инструкции по сбору образцов грудного молока на ФК анализ, обработке и хранению приведены в руководстве по проведению ФК анализа.
Результаты.
Были зачислены два испытуемых, подписавших согласие на участие в исследовании, которые соответствовали всем критериям включения и исключения. Ограничениями для зачисления являются лактация, наличие сопутствующих заболеваний, использование других психотропных средств.
У указанных двух испытуемых наблюдали ответ на лечение. Изменения наблюдали по шкалам HAM-D, EPDS, CGI (определено выше). На Фиг.5 показана оценка двух испытуемых по шкале HAM-D-17: испытуемого 01-001 и испытуемого 01-002. На Фиг. 6 показана оценка испытуемого 01-001 и испытуемого 01-002 по шкале EPD. На Фиг. 7 показана оценка испытуемого 01-001 и испытуемого 01-002 по шкале CGI-I.
У первого испытуемого не было зарегистрировано ухудшения симптомов во время фазы постепенного уменьшения дозы. Второй испытуемый сообщил о субъективном рецидиве легкой формы тревожности во время фазы постепенного уменьшения дозы (в конце последнего дня).
Результаты .
Улучшение состояния у четырех из четырех женщин с тяжелой формой послеродовой депрессией (ПРД) в пределах 24 часов после внутривенного введения аллопрегнанолона. Во время периода лечения аллопрегнанолоном у все четырех пациенток наблюдалась быстрая ремиссия согласно оценке по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D). Средний исходный балл пациенток по шкале HAM-D был равен 26.5 и к концу периода лечения улучшился до 1.8. Балл по шкале HAM-D больше чем 24,0 относится к тяжелой форме, а балл ниже 7,0 означает бессимптомную форму. У всех четырех пациенток было показано достоверное улучшение по шкале общего клинического впечатления-улучшения (CGI-I). Аллопрегнанолон хорошо переносился всеми пациентками как во время терапии, так и в течение 30-дневного периода наблюдения.
Удивительным оказалось то, что, в отличие от некоторых методов лечения депрессии, например, антидепрессантами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), которые обычно не являются эффективными в течение нескольких недель (например, по меньшей мере, 1 до 3 недель после приема антидепрессантов, и улучшение симптомов депрессии проявляется только через 6-8 недель), облегчение симптомов у четырех пациенток наблюдалось в пределах одного дня лечения аллопрегнанолоном (например, в пределах 24 часов после лечения, в пределах 12 часов после лечения, примерно через 12 часов после лечения).
Кроме того, ответ после лечения аллопрегнанолоном (например, облегчение симптомов) был продолжительным.
Все пациентки были зачислены с тяжелой формой депрессии, измеренной на исходном уровне по шкале HAM-D, и проходили лечение в стационаре. У всех четырех пациенток наблюдался неадекватный ответ на предшествующую терапию антидепрессантами.
Пример 4. Двойное слепое плацебо-контролируемое, перекрестное исследование с двумя периодами, проводимое с целью подтверждения концепции и предназначенное для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и эффективности инъекции аллопрегнанолона при лечении пациентов с эссенциальным тремором
Основная задача:
Для оценки безопасности и переносимости инъекции аллопрегнанолона при введении испытуемому с эссенциальным тремором
Второстепенная задача:
Для оценки действия инъекции аллопрегнанолона на ответ пациента, измеренный с помощью акселерометра (измерения датчика амплитуды тремора)
Для оценки действия инъекции аллопрегнанолона на ответ пациента, измеренный клиницистом, в целом, по шкале оценки эссенциального тремора (TETRAS) и, в частности, по подшкале Функциональная активность (пункты 4, 6, 7 и 8)
Для оценки действия инъекции аллопрегнанолона на сонливость, измеренную по шкале сонливости Стэнфорда (SSS)
Для оценки фармакокинетического (ФК) профиля аллопрегнанолона у пациентов, получающих инъекции аллопрегнанолона
Обзор дизайна исследования
Первая стадия этого испытания представляет собой двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, проводимое для проверки концепции и предназначенное для оценки безопасности, переносимости, ФК и эффективности инъекции аллопрегнанолона у мужчин или женщин с эссенциальным тремором верхних конечностей. Продолжительность участия каждого пациента не превышает 72 дней, включая 28-дневный период скрининга (скрининговый визит осуществляется в один из дней 28-дневного окна), 12-часовой период 1 лечения с последующим 12-часовым наблюдением, 7-дневный (+/-3 дня) период выведения препарата, 12-часовой период 2 лечения с последующим 12-часовым наблюдением и визит последующего 7-дневного наблюдения (День 18 +/-1 день) пи контрольный визит.
Период скрининга: Период скрининга начинается в любой календарный день в во время окна периода скрининга, начиная со дня -28 до дня -1, и начинается с подписания ICF во время скринингового визита. Во время скринингового визита испытуемые проходят предварительные процедуры скрининга для определения пригодности для участия в исследовании, включая тестирование по подшкале Функциональная активность по шкале TETRAS для определения тяжести тремора верхних конечностей. Испытуемые должны иметь балл ≥ 2 для по меньшей мере для одного теста при оценке тремора верхних конечностей по подшкале Функциональная активность (поза вытянутых вперед рук, поза ʺптицы, бьющей крыльямиʺ или пальценосовая проба).
Конец скринингового периода совпадает с началом периода 1 лечения в стационарном отделении.
Период 1 лечения с последующим 12-часовым наблюдением: Период 1 лечения начинается в День 1 и заканчивается в День 2. Испытуемые могут быть приняты в стационарное отделение днем/вечером до (регистрация/визит в День -1) или утром в День 1 (с количеством времени до начала дозирования, достаточным для завершения всех процедур исследования). Начиная с утреннего дозирования (День 1), испытуемых рандомизируют в группы, получающие либо 12-часовую внутривенную (В/В) инфузию аллопрегнанолона (дозу, увеличивающуюся тремя уровнями доз до 90 мкг/кг/ч (например, дозу, увеличивающуюся через каждые 4 часа: 0-4 часа - 29 мг/кг/ч, 5-8 часа - 58 мг/кг/ч, 9-12 часов - 86 мг/кг/ч)), либо 12-часовую внутривенную инфузию плацебо. Испытуемых принимают и держат в стационарном отделении со дня регистрации/Дня -1 или Дня 1 до конца 12-часового периода наблюдения в День 2.
В течение этого 24-часового периода выполняют оценку безопасности и лабораторный анализ, собирают образцы для анализа крови и ФK, и определяют итоговые показатели в заранее установленных временных точках (см. Таблицу 1).
Период выведения препарата: Испытуемых выписывают домой на 7 полных календарных дней (+3 дня) (со Дня 2 до Дня 9 [+3 дня]) до завершения периода выведения препарата перед возвращением в клинику для регистрации/визита в День 9 или визита в День 10.
Период 2 лечения с последующим 12-часовым наблюдением: Период 2 лечения начинается в День 10 и заканчивается в День 11. Испытуемые могут быть приняты в стационарное отделение днем/вечером до (регистрации/визита в День 9) или утром в День 10 (с количеством времени до начала дозирования, достаточным для завершения всех процедур исследования). Начиная с утра дозирования (День 10), испытуемые начинают принимать либо 12-часовую В/В инфузию аллопрегнанолона (дозу, увеличивающуюся тремя уровнями доз до 90 мкг/кг/ч (например, дозу, увеличивающуюся через каждые 4 часа: 0-4 часа - 29 мг/кг/ч, 5-8 часов - 58 мг/кг/ч; 9-12 часов - 86 мг/кг/ч)), либо 12-часовую В/В инфузию плацебо. Испытуемые получают то исследуемое вещество (аллопрегнанолон или плацебо), которое они не получали в период 1 лечения. Испытуемых принимают и держат в стационарном отделении со дня регистрации до конца 12-часового периода наблюдения в День 11.
В течение этого 24-часового периода проводятся оценка безопасности и лабораторные анализы, собирают образцы крови для анализа ФK и биохимического анализа крови, и получают итоговые показатели в заранее установленных временных точках (Таблица 7).
Визит последующего 7-дневного наблюдения/конец исследования на стадии один: 7 дней (+/-1 день) после завершения периода 2 лечения (День 18 +/-1 день) или, если испытуемый преждевременно выходит из исследования, он возвращается в клинику во время визита последующего 7-дневного наблюдения для итоговой оценки безопасности (таблица 6).
Стадия два: Это открытое исследование, предназначенное для оценки безопасности, переносимости, ФК и эффективности инъекции аллопрегнанолона в более высокой дозе, чем на стадии один, у мужчин и женщин с эссенциальным тремором верхних конечностей. Испытуемые, рекрутированные на стадии один, приглашаются для участия на стадии два. Продолжительность участие каждого испытуемого на стадии два составляет примерно девять дней.
Период лечения на стадии два: Испытуемых проверяют на пригодность для участия во время скрининга на стадии два. Их регистрируют в отделении вечером перед или утром в день 1 (с количеством времени, достаточным для завершения всех процедур исследования до начала введения дозы) до начала 10-часовой внутривенной (В/В) инфузии аллопрегнанолона [дозы, увеличивающейся в течение одного часа (90 мкг/кг/ч) и двух часов (120 мкг/кг/ч) до достижения скорости поддерживающей инфузии 150 мкг/кг/ч]. Испытуемых принимают и держат в стационарном отделении с момента регистрации в День 1 до завершения 24-часовых анализов.
Во время 24-часового периода лечения выполняют оценку безопасности и активности и берут образцы крови и мочи для анализа аллопрегнанолона, Каптизола® и метаболитов аллопрегнанолона.
Визит последующего 7-дневного наблюдения/конец исследования на стадии два: Через шесть дней (День 7 +/-1 день) после завершения периода 2 лечения стадии два или, если испытуемый преждевременно выходит из исследования, он возвращается в клинику во время контрольного визита для оценки безопасности и итоговых показателей (см. график проведения оценки).
Испытуемые
Для того, чтобы по меньшей мере 16 испытуемых прошли оценку на стадии один, в двух исследовательских центрах было зачислено 24 испытуемых, пригодных для участия в исследовании. Испытуемых, пригодных для участия в оценке безопасности, определяют как испытуемые, которым начали вводить В/В инфузию в период 1 лечения. Испытуемых, пригодных для участия в оценке эффективности, определяют как испытуемые, которые завершили получение В/В инфузии в период 1 лечения. Испытуемые, которые завершили стадию один, приглашаются для участия стадии два, без предварительно заданного минимального или максимального количества участников.
Критерии включения
Пригодными для участия в исследовании являются взрослые англоговорящие мужчины и женщины в возрасте, на момент скрининового визита, от 35 до 75 лет (включительно) с диагнозом эссенциального тремора, с явно выраженными симптомами, по меньшей мере, в 1 верхней конечности, которые подписали ICF и отвечают следующим основным критериям включения: баллы ≥ 2 по подшкале Функциональная активность шкалы TETRAS по меньшей мере для одного теста (поза вытянутых вперед рук, поза "птицы, бьющей крыльями" или пальценосовая проба) в тесте "тремор верхних конечностей" (пункт 4); наличие тремора в течение по меньшей мере 2 лет до скринингового визита; не принимающие лекарств или получающие стабильную дозу препарата для лечения тремора в течение по меньшей мере 28 дней до скринингового визита (за исключением запрещенных препаратов согласно протоколу); согласны на В/В введение плацебо и аллопрегнанолона в течение 2 периодов по 12 часов каждый и согласны на период выведения или отсрочку начала введения запрещенных лекарств и применения любых новых режимов фармакотерапии до завершения визита последующего 7-дневнго наблюдения.
Испытуемым, желающим вернуться на стадию два, предлагают прекратить прием запрещенных лекарств за 28 дней до начала дозирования и принимать стабильную дозу разрешенных лекарств для лечения тремора в течение по меньшей мере 28 дней до начала дозирования. Они должны дать согласие, что отложат начало приема любых запрещенных лекарств и не будут менять свой режим фармакотерапии для лечения тремора до окончания заключительного контрольного визита. В частности, испытуемый подписывает ICF до прохождения любых процедур исследования. Испытуемый не принимает лекарства или принимает стабильную дозу препарата для лечения тремора в течение по меньшей мере 28 дней до начала инфузии аллопрегнанолона на стадии два или не должен принимать запрещенные лекарства в течение по меньшей мере 28 дней до начала инфузии аллопрегнанолона. Испытуемый готов воздерживаться от приема алкоголя и кофеина в течение по меньшей мере 48 часов до регистрации в стационарном отделение и на протяжении всего периода пребывания там. Испытуемый находится в хорошем состоянии здоровья, у него не выявлены клинически значимые симптомы по результатам медицинского осмотра, ЭКГ с 12 отведениями и клинических лабораторных тестов (биохимический анализ крови, тесты функции печени [LFT], гематологии, скрининг мочи на наркотики и анализ мочи) после подписания ICF, но до получения В/В инфузии на стадии два. Испытуемый согласен выполнять предъявляемые в исследовании требования. Все женщины, не находящиеся на стадии менопаузы, должны иметь отрицательный тест на беременность перед началом приема аллопрегнанолона на стадии два и дать согласие на использование эффективной контрацепции во время исследования и в течение 30 дней после последней инфузии. Испытуемый согласен на период вымывания или отсрочку приема запрещенных лекарств и любых новых схем фармакотерапии до завершения контрольного визита на стадии два. У пациента после завершения стадии один не наблюдаются активные клинически значимые проявления (по мнению исследователя) нарушений метаболизма; функции печени; почек; гематологического характера; функции легких; сердечно-сосудистой системы; желудочно-кишечного тракта; опорно-мышечной системы; дерматологического характера; функции мочеполовой системы; нарушений, связанных с глазами, ушами, носом или горлом; нарушений психиатрического; или неврологического характера (включая эпилептические припадки, но исключая эссенциальный тремор). Испытуемый страдает от активной алкогольной или от наркотической зависимости (включая бензодиазепины) с момента завершения стадии один. Испытуемый подвергался воздействию другого исследуемого препарата или устройства в пределах 30 дней.
Критерии исключения
Испытуемых исключают, если до зачисления они соответствовали любому одному из следующих критериев исключения: Испытуемый недавно перенес или имеет активные клинически значимые проявления нарушений метаболизма; функции печени; почек; гематологического характера; функции легких; сердечно-сосудистой системы; желудочно-кишечного тракта; опорно-мышечной системы; дерматологического характера; функции мочеполовой системы; нарушений, связанных с глазами, ушами, носом или горлом; нарушений психиатрического; или неврологического характера (отличных от эссенциального тремора). Испытуемый имеет острое или хроническое состояние, которое, по мнению исследователя, которое могло бы ограничить участие и полное прохождение пациентом клинического исследования. У испытуемого имеется известная аллергия на прогестерон, аллопрегнанолон или Каптизол®. Испытуемый имеет в анамнезе эпилептические припадки. Во время скринингового визита или в течение года до скрининнгового визита испытуемый находился в состоянии активного алкоголизма или наркотической зависимости (включая бензодиазепины). Испытуемый подвергался воздействию другого исследуемого препарата или устройства в пределах 30 дней.
Таблица 7.
4 часа
4 часа
4 часа
58 мкг/кг/ч (примерно 60 мкг/кг/ч)
86 мкг/кг/ч (примерно 90 мкг/кг/ч)
1 час
1 час
8 часов
120 мкг/кг/ч
150 мкг/кг/ч
Аналогичным образом вводимое плацебо выполняют таким образом, чтобы ни исследователь, ни испытуемый не узнали, какое лечение проводится.
Инъекция плацебо, В/В: стадия один
Стадия один: Испытуемые могут быть приняты в стационарное отделение днем/вечером перед днем дозирования, куда их госпитализируют на время двух 24-часовых периодов 1 и 2 лечения и наблюдения.
Дозы аллопрегнанолона или плацебо вводят в день 1 и день 10, начиная с 8 утра (+/- 2 часа). Каждая инфузия длится 12 часов.
Продолжительность участия каждого испытуемого не превышает до 72 дней, включая 28-дневный период скрининга (скрининговый визит - один день этого 28-дневного периода), 12-часовой период 1 лечения с 12-часовым наблюдением, 7-дневный (+3 дня) период выведения препарата, 12-часовой период 2 лечения с последующим 12-часовым наблюдением, визит последующего 7-дневного наблюдения/конец исследования (день 18 +/-1 день). Испытуемых рандомизируют в группы, получающие либо аллопрегнанолон, либо плацебо в течение периода 1 лечения. Те испытуемые, которые в период 1 лечения получают аллопрегнанолон, в период 2 лечения переходят на прием плацебо. Те испытуемые, которые в период 1 лечения получают плацебо, в период 2 лечения переходят на прим аллопрегнанолон.
Стадия два: Пригодность испытуемых для участия в исследовании подтверждается в день скрининга до дня 1. Их кладут в отделение вечером до или в первой половине дня 1 для введения 10-часовой инфузии аллопрегнанолона открытым методом. Испытуемые остаются на ночь в отделении и могут вернуться домой после завершения 24-часовой оценки. Последний контрольный визит происходит в день 7 (±1).
Материалы и методы
Инъекция аллопрегнанолона
Аптечный пункт является ответственным за подготовку инъекции аллопрегнанолона для дозирования пациенту. Инъекция аллопрегнанолона не предназначена для введения субъекту в неразбавленном виде. Каждый одноразовый флакон инъекции аллопрегнанолона необходимо разбавлять соответствующим объемом стерильной воды для инъекций для получения изотонического раствора. Приготовленную смесь доставляют в место нахождения пациента и вводят при комнатной температуре. Приготовленная смесь может храниться при комнатной температуре (от 20 до 25°C) в течение 24 часов с момента ее приготовления.
Плацебо
Аптечный пункт является ответственным за подготовку плацебо для дозирования пациенту. В этом исследовании в качестве препарата сравнения используется коммерчески доступный стерильный физиологический раствор (раствор 0,9% NaCl).
Путь введения, дозировка, режим дозирования и период лечения
На стадии один инъекция аллопрегнанолона или соответствующее плацебо вводят в виде внутривенной инфузии в соответствии с режимом дозирования, указанным в таблице 7. Общая продолжительность дозирования аллопрегнанолона в период 1 лечения составляет 12 часов. Общая продолжительность дозирования плацебо в период 1 лечения составляет 12 часов.
Стадии два состоит из одного периода лечения, включающего 10-часовую инфузию аллопрегнанолона (90 мкг/кг/ч в течение одного часа, 120 мкг/кг/ч в течение одного часа и 150 мкг/кг/ч в течение восьми часов).
Обоснование дозы
Скорость инфузии аллопрегнанолона, которая изучается на стадии один этого испытания, выбирают для достижения максимального среднего количества в крови 150 нМ. Поскольку беременные женщины переносят этот уровень без видимых НЯ (Luisi 2000), 150 нМ выбирают в качестве целевого воздействия в этом исследовании и 50 нМ в качестве начальной дозы. Этот уровень воздействия уже был достигнут в клинике у 6 пациентов, получавших непрерывную инфузию аллопрегнанолона в экстренных условиях применения нового исследуемого лекарства (IND) для лечения супер-рефрактерного эпилептического статуса (SRSE), при этом сообщения о СНЯ, связанных с этим препаратом, отсутствуют. Аналогичное значение Cmax также было достигнуто в нескольких других исследованиях по внутривенному введению аллопрегнанолона (Timby 2011b), продемонстрировавших отличную переносимость.
Режим с повышением вводимой пациенту дозы был выбран для того, чтобы можно было титровать эффект лечения в зависимости от нежелательных явлений, в частности, седации, поскольку это имеет важное значение для продолжения разработки. Выбор воздействия в текущем исследовании основан на осторожном подходе, адаптированном к предполагаемому отношению риск/польза в группе с ЭТ. Начальная доза в этом испытании (29 мкг/кг/ч) примерно в 7-16 раз ниже, чем NOAEL у крыс и собак, хотя это не является первым исследованием на человеке. В этом испытании для достижения 150 нМ целевого уровня в плазме использовали три уровня доз (увеличивающихся каждые четыре часа) (29 мкг/кг/ч, 58 мкг/кг/ч и 86 мкг/кг/ч). В целом, воздействие аллопрегнанолона в этом исследовании существенно ниже, чем у пациентов, получавших IND в экстренных условиях и включенных в испытаниях по лечению SRSE.
Испытуемых госпитализируют, при этом они находятся под постоянным контролем для обеспечения безопасности лечения; и если возникают какие-либо серьезные проблемы с переносимостью, инфузию прекращают. Для отслеживания седации регулярно заполняется шкала сонливости Стенфорда, что также позволяет регулировать дозы на основе переносимости, путем обычного прерывания дозы и восстановления схемы, применяемой для этого и других нежелательных явлений.
Начальная доза в данном исследовании уже использовалась для лечения 11 пациентов с TBI без каких-либо наблюдаемых СНЯ. Максимальный уровень воздействия уже был достигнут в клинике у пациентов, получавших непрерывную инфузию аллопрегнанолона в экстренных условиях применения IND для лечения SRSE, при этом сообщения о СНЯ, связанных с этим препаратом, отсутствуют. Аналогичное значение Cmax также было достигнуто в нескольких других исследованиях по внутривенному введению аллопрегнанолона, продемонстрировавших отличную переносимость (Timby 2011b).
По завершении стадии один исследования между группами аллопрегнанолона и плацебо не было выявлено никаких четких различий по результатам измерения активности эссенциального тремора (акселерометр и балл по шкале TETRAS) и в показателях седации. Было зарегистрировано 10 нежелательных явлений, а именно: по одному случаю флебита, сонливости, нарушения сна, боли в спине, заложенности носа, головной боли, усталости и тошноты, и два случая головокружения. Поддерживающая доза 150 мкг/кг/ч вводилась шести испытуемым с SRSE, не вызывая при этом никаких серьезных нежелательных явлений, связанных с лекарством. Учитывая хорошую переносимость поддерживающей дозы 86 мкг/кг/ч на стадии один данного исследования, план заключался в увеличении поддерживающей дозы до 150 мкг/кг/ч на стадии два для поиска более высокой переносимой дозы и для определения, окажет ли она воздействие на измерения активности эссенциального тремора. С целью безопасного введения этой более высокой поддерживающей дозы, был добавлен короткий этап введения доз 90 мкг/кг/ч и 120 мкг/кг/ч, при этом принять участи в исследовании на стадии два было предложено пациентам, которые приняли участие в исследовании на стадии один, поскольку все они оказались толерантными по отношению к дозе 86 мкг/кг/ч на стадии один.
Величину дозы округляли согласно модифицированным режимам дозирования в других исследованиях с аллопрегнанолоном, так что вместо 86 мкг/кг/ч вводили 90 мкг/кг/ч. Целью округления было облегчить расчет дозы по массе. Согласно предсказаниям фармакокинетического моделирования, это приведет к менее чем 5% увеличению средних концентраций аллопрегнанолона в плазме.
Поставки инъекций аллопрегнанолона для исследования осуществляли в виде комплектов 2-х типов: предназначенных для хранения упаковки, содержащие несколько флаконов инъекций аллопрегнанолона, и вспомогательные наборы поставки, содержащие баллоны для В/В введения, наборы растворов и метки для В/В баллонов.
Инъекция аллопрегнанолона представляет собой не содержащий консерванты, стерильный, прозрачный, бесцветный 5 мг/мл раствор (аллопрегнанолона) и 250 мг/мл бета-сульфобутилового эфира натрия, NF (Каптизол®) для внутривенного введения. Все неактивные наполнители, используемые в составе, имеют фармакопейное качество и соответствуют действующим стандартам USP. Продукт является асептически обработанным, стерильно отфильтрованным и разлитым в 20 мл стеклянные флаконы для парентерального введения типа 1 с системой упаковки/укупорки в закрытых пробками контейнеров West FluroTec® в условиях надлежащей практики организации производства. Инъекция аллопрегнанолона предназначена для использования в виде одноразового флакона. Необходимое для поддержания длительности дозирования в исследовании количество флаконов одноразового использования упаковывают в наборы флаконов и доставляют к месту проведения исследования. Наборы флаконов с инъекцией аллопрегнанолона должны храниться в охлажденном состоянии (при температуре от 2 до 8°C).
Контроль плацебо, стерильный физиологический раствор (0,9% раствор NaCl), поставляется производителем в оригинальных 150 мл предварительно заполненных баллонах.
Баллоны для внутривенного введения (объемом 150 мл), наборы растворов и этикетки для В/В баллонов упаковывают и доставляют к месту проведения исследования в виде вспомогательных комплектов поставки. Вспомогательные комплекты поставки должны храниться при регулируемой комнатной температуре (от 20 до 25°C).
Все этикетки исследуемого препарата содержат информацию, соответствующую нормативным требованиям по применению и гарантирующую, что испытуемый и проводящий исследование персонал (за исключением фармацевта, работающего открытым способом) останутся неинформированными о лечении на стадии один.
Критерии оценки
Оценка безопасности (Стадии один и два)
Нежелательные явления (НЯ), физиологические показатели, клинические лабораторные анализы, медицинский осмотр, электрокардиограммы (ЭКГ), а также применение сопутствующих препаратов
Колумбийская шкала оценки тяжести суицида (C-SSRS)
Шкала сонливости Стэнфорда (SSS)
Оценка эффективности (стадии один и два)
Измерение датчика амплитуды тремора с использованием акселерометра
Подшкала Функциональная активность шкалы TETRAS
Поисковые оценки (стадия два)
ЭКГ
Оценка фармакокинетики (ФК)
Плазму для анализа уровней аллопрегнанолона как во время периода лечения 1, так и во время периода 2 лечения на стадии один собирают в следующих временных точках при каждом уровне дозы: перед инфузией первого уровня дозы (в любое время в пределах 2 ч перед началом инфузии); после начала инфузии через 30 и 45 минут (±2 мин), через 1, 1,5, 2, 4 часа (±10 минут; непосредственно перед изменением скорости инфузии), 6 часов (2 ч введения уровня 2 дозы), 8 (непосредственно перед изменением скорости инфузии), 10 часов (2 ч введения уровня 3 дозы), 12 часов (конец инфузии), 12,5 часа (через 30 мин после окончания инфузии), 12,75 (через 45 мин после окончания инфузии), 13 часов (через 1 час после окончания инфузии), 13,5 (через 90 мин после окончания инфузии), 14 часов (через 2 часа после окончания инфузии), 16 часов (через 4 часа после окончания инфузии) и через 24 часа (конец 12-часового наблюдения). Кроме того, образцы могут быть проанализированы для определения концентрации метаболитов аллопрегнанолона и каптизола®.
На стадии два плазму для анализа уровня аллопрегнанолона собирают в следующих временных точках: перед инфузией (любое время в пределах 2 часов перед началом инфузии); после начала инфузии через 30, 60 (непосредственно перед изменением скорости инфузии), 90 и 120 (непосредственно перед изменением скорости инфузии) минут (±2 мин) и через 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10 часов (непосредственно перед окончанием инфузии) и 10,5 часов (через 30 минут после окончания инфузии), 10,75 часов (через 45 минут после окончания инфузии), 11 часов (через 60 минут после окончания инфузии), 11,5 часов (через 90 минут после окончания инфузии), 12 часов (через 120 минут после окончания инфузии), 14 часов (через 4 часа после окончания инфузии), 16 часов (через 6 часов после окончания инфузии) и через 24 часа (через 22 ч после окончания инфузии). Кроме того, образцы могут быть проанализированы для определения концентрации метаболитов аллопрегнанолона и каптизола®.
На стадии два, собирают весь объем мочи, выделяемый в течение указанных ниже периодов времени, объединяют во время периода сбора, измеряют объем; первые 20 мл образца мочи отбраковывают. Все пациенты должны опорожнить мочевой пузырь в пределах 30 минут до начала инфузии; эта моча может быть отбракована. Периоды сбора следующие: 0-2 ч; 2-6 часов; 6-10 часов; 10-24 часов.
Первичные конечные точки
Безопасность
Безопасность и переносимость аллопрегнанолона оценивают путем суммирования НЯ, физиологических показателей, результатов клинических лабораторных тестов, медицинского осмотра, ЭКГ и сопутствующего применения лекарственных средств. Безопасность также оценивают по шкале C-SSRS (лечение проявлений суицидального мышления и/или суицидального поведения).
Анализ безопасности
Популяция для оценки безопасности (SAF) определяется как все испытуемые, принятые в стационарном отделении на стадии один, которые отвечают всем критериям, подписали информированное согласие и начали получать инфузию аллопрегнанолона или плацебо в период 1 лечения. Нежелательные явления классифицируют по типу, частоте, тяжести и причинной обусловленности. Общая частота возникновения НЯ суммируется с помощью системы кодирования согласно медицинскому словарю терминологии нежелательных явлений (MedDRA™) и классифицируется по классу систем и органов (SOC) и предпочтительному периоду. Физиологические показатели, результаты клинических лабораторных тестов, ЭКГ, медицинского осмотра, краткий неврологический осмотр и применение сопутствующих медикаментов также суммируются.
Данные по суицидальности, полученные с помощью шкалы C-SSRS на исходном уровне и во время визита в периоды активного лечения, заполняются по каждому пациенту. Перечень C-SSRS включает тип поведения и/или категорию суицидального мышления и суицидального поведения по шкале C-SSRS.
В случае необходимости, данные по безопасности суммируют и анализируют на наличие возможных связей между характеристиками пациента и концентрацией аллопрегнанолона в плазме.
Вторичные конечные точки
Безопасность
Шкалу сонливости Стэнфорда используют для оценки седации. Шкалу Бонда-Лейдера для оценки настроения и опросник для оценки действия лекарственного средства используют для оценки настроения и восприятия воздействия препарата.
Анализ безопасности
Шкала сонливости Стэнфорда (SSS): Баллы по шкале SSS (фактические значения и изменение от исходного уровня) обобщают, используя методы дескриптивной статистики, и зарегистрированный эффект лечения оценивают количественно посредством вторичной оценки эффективности.
Эффективность
Максимальное изменение от исходного уровня (перед дозированием) измеренного с помощью акселерометра тремора
Изменение от исходного уровня тремора верхних конечностей, измеренного по пунктами 4, 6, 7 и 8 подшкалы Функциональная активность шкалы ТЕТРАС
Эффективность анализа (Стадия один)
Популяция для оценки эффективности (EFF) определяются как все пациенты SAF, которые завершили по меньшей мере 12-часовую инфузию в периоды 1 и 2 лечения и прошли оценку эффективности во время визитов последующего 12-часового наблюдения. Эффективность оценивают по максимальному уменьшению от исходного уровня (перед введением дозы) измеренного с помощью акселерометра тремора и максимальному изменению от исходного уровня балла подшкалы Функциональная активность шкалы TETRAS. Конечные точки анализируют, используя анализ смешанных эффектов модели дисперсионного анализа для дизайна с перекрестным сравнением, в котором фиксированные эффекты представляют собой последовательность, период и лечение, в то время как случайный эффект включает испытуемого в последовательности. Из-за возможного влияния предшествующей терапии, измерения на исходном уровне (исходном уровне в начале каждого периода) включены как коварианты.
Измерения акселерометра и данные TETRAS оценивают и анализируют путем обработки в каждой временной точке оценки.
Эффективность анализа (Стадия два)
Популяция для оценки эффективности на стадии два (EFF2) определяются как все пациенты, которые завершили 10-часовую инфузию аллопрегнанолона открытым способом и прошли оценку эффективности во время визита пследующего 24-часового наблюдения. Эффективность оценивают по максимальному уменьшению от исходного уровня (перед введением дозы) тремора, измеренного с помощью акселерометра, и максимальному изменению от исходного уровня балла подшкалы Функциональная активность шкалы TETRAS. Измерения акселерометра и данные TETRAS оценивают и обобщают в каждой временной точке оценки.
Фармакокинетика
Концентрации аллопрегнанолона в плазме и моче (на стадии два) в каждой оцениваемой временной точке
Фармакокинетический анализ
Популяция для оценки ФК на стадии один состоит из всех испытуемых SAF, которые завершили по меньшей мере 12 часовую В/В инфузию аллопрегнанолона в период 1 или 2 лечения с концентрацией в плазме, достаточной для оценки ФК. Популяция для оценки ФК на стадии два состоит из всех испытуемых, которые завершили 10-часовую инфузию аллопрегнанолона с концентрацией в плазме, достаточной для оценки ФК. Параметры ФК, которые включают: площадь под кривой концентрация-время (AUC) от нуля до 12 часов (AUC0-12), AUC от нуля до бесконечности (AUCinf), максимальная (пиковая) концентрация в плазме (Cmax), время в максимуме (пик) концентрации в плазме (Tmax), устойчивая концентрация лекарственного средства в плазме при постоянной инфузии (Css) и средняя концентрация лекарственного средства в плазме в устойчивом состоянии в течение интервала дозирования (Cavg), обобщают (если таковые оценены), используя методы дескриптивной статистики и заполняются по каждому пациенту.
Таблица 8: График проведения оценок (Стадия один)
(день 18±1)
a. Испытуемых помещают в стационарное отделение на время проведения двух 24-часовых периодов 1 и 2 лечения. Испытуемые, получающие аллопрегнанолон в период 1 лечения, в период 2 лечения получают плацебо, а испытуемые, получающие плацебо в период 1 лечения, в период 2 лечения получат аллопрегнанолон.
b. Для облегчения соблюдения графика, испытуемые могут быть приняты в стационарное отделение за день до каждого периода лечения в день регистрации/День -1 и день регистрации/День 9 во время визита или в День 1 и День 10 перед началом инфузии. Если испытуемые приняты в стационарное отделение в День 1 или День 10, они должны быть приняты с достаточным количеством времени, чтобы завершить все процедуры по регистрации.
c. Краткий неврологический осмотр состоит из следующего осмотра: психического состояния, черепных нервов, ощущения, силы, глубоких сухожильных рефлексов и координации.
d. Физиологические показатели включают температуру полости рта (°C), частоту дыхания, частоту сердечных сокращений и кровяное давление (лежа на спине и стоя). Измерения частоты сердечных сокращений и кровяного давления должны быть проведены после того, как пациент пролежал на спине в течение по меньшей мере 5 минут и постоял в течение 2-х минут. Полный набор физиологических показателей получают во время скринингового визита, в Дни 1 и 10, непосредственно перед началом введения инфузии, через 4 и 8 часов после начала инфузии, в конце каждой 12-часовой инфузии, в конце каждого 12-часового периода наблюдения и во время визита последующего 7-дневного наблюдения.
e. Образцы для клинических лабораторных тестов (кровь и моча) собирают во время скринингового визита, при регистрации или День 1 и при регистрации или День 10, в конце каждого 12-часового наблюдения и во время визита последующего 7-дневного наблюдения. Анализы крови включают биохимический анализ крови, LFT и гематологию.
f. Испытуемые проходят скрининг-тест мочи на наличие отдельных лекарственных веществ, допускающих злоупотребление, и скрининг на алкоголь во время скринингового визита, во время регистрации или День 1 и во время регистрации или День 10. Испытуемые должны воздерживаться от употребления алкоголя в течение по меньшей мере 48 часов до регистрации. Скрининг на алкоголь представляет собой анализ крови на алкоголь во время скринингового визита и проверку на выдох при последующих визитах.
g. Серологический тест на беременность проводят во время скринингового визита, а тест мочи на беременность проводят во время регистрации или День 1 или во время регистрации или День 10 перед началом инфузии. Дополнительный анализ мочи на беременность выполняют во время визита в последующее 7-дневное наблюдение.
h. Исходное ЭКГ с 12-отведениями получают во время скринингового визита для оценки наличия каких-либо имеющихся или прошлых сердечно-сосудистых заболеваний, в Дни 1 и 10 непосредственно перед началом инфузии, через 4 часа и 8 часов после начала инфузии, в конце каждой 12-часовой инфузии, а также во время визита последующего 7-дневного наблюдения.
i. Полное анкетирование по шкале TETRAS проводится во время скрининга и в День 18, во время визита последующего 7-дневного наблюдения. Подшкала Функциональная активность шкалы TETRAS (пункты 4, 6, 7 и 8) заполняется в следующих временных точках в периоды 1 и 2 лечения: перед дозированием, через 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 10 часов и 12 часов (конец инфузии) и через 24 часа каждого периода лечения. Пункт 4 (тремор верхних конечностей) подшкалы Функциональная активность шкалы TETRAS заполняют по показаниям акселерометра и по оценке клинициста. Тестирование должно быть завершено после SSS и в пределах ±30 минут от запланированных временных точек. Все 3 теста в серии оценки тремора верхних конечностей (пункт 4) выполняют для обеих рук, сначала для ПРАВОЙ руки, а затем для ЛЕВОЙ. Оценку перед дозированием можно проводить в любое время в пределах двух часов до начала инфузии. Оценку в День 18 можно проводить в любое время во время визита.
j. Оценку испытуемого по пункту 4 (тремор верхних конечностей) подшкалы Функциональная активность шкалы TETRAS выполняют до тех пор, пока испытуемый носит акселерометр. Оценку по пункту 4 проводят вместе с оценкой клинициста. Оценку с помощью акселерометра проводят вместе с оценкой по подшкале Функциональная активность шкалы TETRAS в тех же временных точках в периоды 1 и 2 лечения: перед дозированием, через 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов (конец инфузии) и через 24 часа (конец 12-часового наблюдения) и и во время визита последующего 7-дневного наблюдения.
k. Серьезные НЯ регистрируют в течение 30 дней после последней инфузии.
l. Дозирования исследуемого лекарственного средства происходит в течение 12 часов (3×4-часовые уровни доз) в День 1 и День 10, начиная с 8 утра (±2 часа).
m. Образцы крови для анализа ФК собирают у всех испытуемых в следующих временных точках при каждом уровне дозы: перед инфузией, после начала инфузии через 30 и 45 минут, через 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 12,5, 12,75, 13, 13,5, 14, 16 и 24 часа. Временные точки 30 и 45-минут должны иметь окно для сбора образцов в пределах ±2 минут от запланированной временной точки. Часовые временные точки должны иметь окно для сбора образцов в пределах ±10 минут от запланированной временной точки. Временная точка ʺчерез 24 часа после начала инфузииʺ должна иметь окно для сбора образцов в пределах ±30 минут от запланированной временной точки.
n. Испытуемые сообщают о любых СНЯ, возникающих с момента визита последующего 7-дневного наблюдения в течение 30 дней после последней инфузии.
Таблица 9: График проведения оценок (Стадия два)
Скрининговый визит
(день -1 - день -7)
Визит в период лечения
(0-24ч)a
(>24ч)
Визит в период наблюдения (±1)n
a Для облегчения соблюдения графика испытуемые могут быть приняты в стационарное отделение за день до или в День 1 до начала инфузии. Если испытуемые приняты в стационарное отделение в День 1, они должны быть приняты с достаточным количеством времени, чтобы завершить все процедуры по регистрации.
b. Краткий неврологический осмотр состоит из следующего осмотра: психического состояния, черепных нервов, ощущения, силы, глубоких сухожильных рефлексов и координации.
c. Физиологические показатели включают температуру полости рта (°C), частоту дыхания, частоту сердечных сокращений и кровяное давление (лежа на спине и стоя). Измерения частоты сердечных сокращений и кровяного давления должны быть проведены после того, как пациент пролежал на спине в течение по меньшей мере 5 минут и постоял в течение 2-х минут. Полный набор физиологических показателей получают во время скринингового визита, в День 1, непосредственно перед началом введения инфузии, через 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 и 24 часа после начала инфузии и во время визита последующего 7-дневного наблюдения.
d. Образцы для клинических лабораторных тестов (анализов крови и мочи) собирают во время скринингового визита и во время во время визита последующего 7-дневного наблюдения. Анализы крови включают биохимический анализ крови, LFT и гематологию.
e. Испытуемые проходят скрининг-тест мочи на наличие отдельных лекарственных веществ, допускающих злоупотребление, и скрининг на алкоголь во время скринингового визита и/или День 1. Испытуемые должны воздерживаться от употребления алкоголя в течение по меньшей мере 48 часов до регистрации. Скрининг на алкоголь представляет собой анализ крови на алкоголь во время скринингового визита и проверку на выдох при последующих визитах.
f. Серологический тест на беременность проводят во время скринингового визита, а тест мочи на беременность проводят в День 1. Дополнительный тест мочи на беременность проводят во время визита в последующее 7-дневное наблюдение.
g. Исходное ЭКГ с 12-отведениями получают во время скринингового визита для оценки наличия каких-либо имеющихся или прошлых сердечно-сосудистых заболеваний, в дни перед началом инфузии, в конце 10-часовой инфузии и во время визита последующего 7-дневного наблюдения.
h. Полное анкетирование по шкале TETRAS проводится во время скрининга и в День 7. Подшкала Функциональная активность шкалы TETRAS (пункты 4, 6, 7 и 8) заполняется в следующих временных точках: перед дозированием, через 2 часа, 3 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 10 часов (конец инфузии), 12 часов, 14 часов и через 24 часа. Пункт 4 (тремор верхних конечностей) подшкалы Функциональная активность шкалы TETRAS заполняют по показаниям акселерометра и по оценке клинициста. Тестирование должно быть завершено после SSS и в пределах ±30 минут от запланированных временных точек. Все 3 теста в серии оценки тремора верхних конечностей (пункт 4) выполняют для обеих рук, сначала для ПРАВОЙ руки, а затем для ЛЕВОЙ. Оценку перед дозированием можно проводить в любое время в пределах двух часов до начала инфузии. Оценку в День 7 можно проводить в любое время во время визита.
i. Оценку испытуемого по пункту 4 (тремор верхних конечностей) подшкалы Функциональная активность шкалы TETRAS выполняют до тех пор, пока испытуемый носит акселерометр. Оценку по пункту 4 проводят вместе с оценкой по подшкале Функциональная активность шкалы TETRAS во время скрининга и перед дозированием, перед дозой, через 2 часа, 3 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 10 часов (конец инфузии), 12 часов, 14 часов и через 24 часа и во время визита последующего 7-дневного наблюдения.
j. Вводят в следующих временных точках (непосредственно перед оценкой с помощью акселерометра/TETRAS): перед дозированием, через 2, 3, 4, 6, 8, 10, 11, 12, 14 и 24 часа после начала инфузии.
k. Дозирование исследуемого препарата происходит в течение 10 часов, начиная с 8 утра (±2 часа).
l. Образцы крови для ФК анализа берут у всех пациентов в следующих временных точках: перед инфузией (любое время в пределах 2 часов перед началом инфузии); после начала инфузии через 30, 60 (непосредственно перед изменением скорости инфузии), 90 и 120 (непосредственно перед изменением скорости инфузии) минут (±2 мин), и через 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10 часов (непосредственно перед окончанием инфузии) и 10,5 часов (через 30 минут после окончания инфузии), 10,75 часов (через 45 минут после окончания инфузии), 11 часов (через 60 минут после окончания инфузии), 11,5 часов (через 90 минут после окончания инфузии), 12 часов (через 120 минут после окончания инфузии), 14 часов (через 4 часа после окончания инфузии), 16 часов (через 6 часов после окончания инфузии) и через 24 часа (через 22 ч после окончания инфузии). Временные точки 30 и 45-минут должны иметь окно для сбора образцов в пределах ±2 минуты от запланированной временной точки. Часовые временные точки должны иметь окно для сбора образцов в пределах ±10 минут от запланированной временной точки. Временная точка ʺво время 24-часового наблюденияʺ должна иметь окно для сбора образцов в пределах ±30 минут от запланированной временной точки.
m. Весь объем мочи, выделяемый в течение указанных ниже периодов времени, объединяют во время периода сбора, измеряют объем, первые 20 мл образца мочи отбраковывают. Все пациенты должны опорожнить мочевой пузырь в пределах 30 минут до начала инфузии; эта моча может быть отбракована. Периоды сбора следующие: 0-2 часа; 2-6 часов; 6-10 часов; 10-24 часов.
n. Испытуемые сообщают о любых СНЯ, возникающих с момента визита последующего 7-дневного наблюдения в течение 30 дней после последней инфузии.
C-SSRS=Колумбийская шкала оценки тяжести суицида; ЭКГ= электрокардиограмма; ВИЧ=вирус иммунодифицита человека; LFT=тесты функции печени; ФК=фрамакокинетика; SSS=Шкала сонливости Стэнфорда; TETRAS=Шкала оценки эссенциального тремора
Оценка
Безопасность и переносимость инъекции аллопрегнанолона оценивают по НЯ, результатам клинических лабораторных тестов, медицинского осмотра, физиологическим показателям, электрокардиограммаме (ЭКГ), использованию сопутствующих лекарств и по Колумбийской шкале оценки тяжести суицида (C-SSRS) и шкале сонливости Стэнфорда (SSS) в соответствии с графиком, начиная со скринингового визита (в случае необходимости), во время периодов 1 и 2 лечения, во время визита последующего 7-дневного наблюдения/конце исследования на стадии один, и периодически во время стадии два.
Вторичную оценку эффективности, включая акселерометр (измерение с помощью преобразователя амплитуды тремора), полную оценку по шкале TETRAS и по подшкале Функциональная активность шкалы TETRAS выполняют согласно графику во время периодов 1 и 2 лечения на стадии один и во время стадии два.
Образцы крови собирают для анализа уровней аллопрегнанолона перед дозированием, во время периода лечения и в течение 24 часов после инфузии. Кроме того, образцы могут быть проанализированы для определения концентрации метаболитов аллопрегнанолона и каптизола®.
Внутривенное дозирование аллопрегнанолона в случае НЯ
На стадии один, поскольку уровни аллопрегнанолона в предлагаемом клиническом испытании схожи с физиологическими уровнями, наблюдаемыми в третьем триместре беременности, и все зарегистрированные к настоящему моменту НЯ, связанные с аллопрегнанолоном или аллопрегнанолоном, были легкими и несерьезными, ожидается, что ассоциированные с аллопрегнанолоном НЯ будут легкими и контролируемыми без необходимости прерывания дозирования или сокращения дозы. Однако в случае тяжелой или угрожающей жизни токсичности исследователю рекомендуется прервать инфузию до уменьшения НЯ до легкой формы или до полного исчезновения и возобновить инфузию только в том случае, если это окажется наиболее благоприятным для испытуемого (см. Таблицу). На стадии один при уровнях доз 58 и 86 мкг возобновление инфузии путем введения следующего наиболее низкого уровня дозы в течение одного часа с последующим повторным повышением дозы до текущей скорости, по-видимому, позволит избежать потенциального рецидива НЯ. При повторении НЯ на более тяжелых или угрожающих жизни уровнях, введение инфузии должно быть окончательно прекращено.
На стадии два к увеличению/прерыванию дозирования применяются такие же общие указания, как показано в таблице 10. Если балл по шкале SSS сохраняется равным 7, исследователь может оставить текущую дозу или уменьшить дозу до более низкой.
Таблица 10: Модификации дозы аллопрегнанолона в случае НЯ
Возобновление инфузии в виде следующей наиболее низкой дозы в течение 1 часа, затем, если нет рецидива в виде тяжелого или опасного для жизни НЯ, повторное повышение дозы до уровня поддерживающей дозы
Для самого низкого уровня дозы, введение аллопрегнанолона следует прекратить.
1. По возможности, во время появления тяжелой или опасной для жизни токсичности взять кровь для ФК анализа
Сопутствующие лекарственные препараты и ограничения
Сопутствующие лекарственные препараты
Испытуемые получают стандартное лечение, предоставляемое стационарным отделением пациентам с диагнозом эссенциального тремора. По усмотрению исследователя в любой момент времени в ходе исследования может быть предоставлено любое сопутствующее лекарственное средство, необходимое для улучшения самочувствия испытуемого. Все сопутствующие медикаменты должны регистрироваться в ходе исследования, начиная со скрининга до визита в конце исследования и зарегистрированы в eCRF. Ранее принимавшиеся лекарства, т.е. лекарства, которые принимались до подписания информированного согласия (включая лекарства, которые требуют выведения из организма для зачисления на участие в исследовании, и лекарства, прием которых продолжается во время исследования) также должны быть зарегистрированы.
Запрещенные лекарственные препараты
Ограничения на конкретные классы лекарственных веществ включают следующие:
В максимально возможной степени следует избегать приема бензодиазепинов. Пригодным для участия в исследовании испытуемым, принимающим бензодиазепины на момент начала исследования, может быть разрешено продолжать прием бензодиазепина в текущей дозе (для предупреждения абстинентного синдрома), но во время исследования не разрешается принимать новый бензодиазепин или увеличивать дозу бензодиазепина. Пациентам могут быть разрешены психотропные препараты в стабильной дозе, прием которых был начат по меньшей мере за 14 дней до поступления в стационарное отделение.
Следует избегать использования габапентина и прегабалина.
Следует избегать использования гипнотических средств для улучшения сна/против бессонницы, таких как амбиен и тразодон, и необходимо следовать тем же рекомендациям, которые были указаны выше для бензодиазепинов.
Аллопрегнанолон продемонстрировал ингибирующее действие в отношении цитохрома Р-450 (CYP) 2C9 (CYP2C9). Указанные ниже препараты метаболизируются в основном CYP2C9 и поэтому запрещены во время введения аллопрагнанолона: флуконазол и миконазол (противогрибковый), аментофлавон (входящий в состав гинкго билоба и зверобоя), сульфафеназол (антибактериальный), вальпроевая кислота (противосудорожное средство, стабилизирующее настроение) и апигенин.
Испытуемые, которые нарушают ограничения, накладываемые на прием запрещенных лекарственных препаратов, должны быть исключены для обеспечения эффективности анализа.
Оценка безопасности
Безопасность и переносимость оценивают по наличию НЯ, результатам клинических лабораторных тестов, результатам медицинского осмотра, краткого неврологического осмотра, физиологическим показателям, данным ЭКГ и использованию сопутствующих лекарств. Суицидальный риск контролируют с помощью шкалы C-SSRS. Седацию контролируют с помощью шкалы SSS. Все оценки безопасности должны выполняться согласно стандартам лечения, предоставляемого в стационарном отделении, и собираться периодически в ходе всего исследования в соответствии с графиком событий. Все анализы по оценке безопасности должны быть завершены в пределах ±30 минут от запланированной временной точки.
Нежелательные явления
Нежелательные явления регистрируются после подписания ICF. Медицинское состояние, которое возникает после подписания ICF, следует отражать в электронном документе eCRF как НЯ.
Нежелательные явления кодируют, используя системы кодирования согласно медицинскому словарю терминологии нежелательных явлений (Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) (версия 17.0 или более поздняя)).
Клинические лабораторные тесты
Образцы крови собирают для гематологического, биохимического анализа крови и тестов на беременность (только у женщин). Также собирают образцы мочи для анализа мочи и тестов на беременность (только у женщин). Эти анализы должны проводиться в соответствии с графиком событий и как отдельно указано ниже.
Во время скринингового визита также проводят анализ мочи на наличие выбранных лекарственных веществ, допускающих злоупотребление (включая амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, кокаин, каннабиноид, метадон и опиаты) и скрининг-тест на уровень алкоголь в крови. До регистрации на участие в исследовании пациенты также проходят скрининг на гепатит (HBsAg и анти-HCV) и ВИЧ. Пациенты с положительными результатами тестов на допускающие злоупотребление лекарственные вещества гепатит или ВИЧ, исключаются из исследовании.
Все результаты клинических лабораторных тестов за пределами контрольного диапазона интерпретируются исследователем как аномальные, не являющиеся клинически значимыми (NCS); или аномальные, клинически значимые (CS). По результатам скрининга, которые считаются аномальными, CS, полученными во время скринингового визита, пациент может оказаться непригодным для проведения анализа с помощью медицинского монитора. Результаты клинических лабораторных тестов, которые во время исследования стали аномальными, CS, но на исходном уровне находились в пределах нормального диапазона, и/или которые указывают на ухудшение от исходного уровня, следует рассматривать как НЯ и регистрировать в eCRF.
Гематология и биохимия крови
Образцы крови для обычного гематологического и биохимического анализа крови собирают во время скринингового визита на стадии один, во время регистрации или в День 1, во время регистрации или в День 10, в конце каждого 12-часового наблюдения и во время визита последующего 7-дневного наблюдения; и на стадии два во время скринингового визита и визита в День 7. Анализ крови включает следующие гематологические и биохимические параметры:
Гематология: общий анализ крови (CBC), включая количество лейкоцитов (WBC) с дифференцированным определением уровня тромбоцитов и эритроцитов (RBC), гемоглобин (Hgb) и гематокрит (Hct), средний корпускулярный объем (MCV) и среднюю корпускулярную концентрацию гемоглобина (MCH).
Биохимические показатели: альбумин, аланинаминотрансфераза (ALT), щелочная фосфатаза, аспартатаминотрансфераза (AST), бикарбонат, билирубин (общий), азот мочевины крови (BUN), кальций, хлорид, холестерин, креатининфосфокиназа, креатинин, гамма-глутамилтрансфераза (GGT), лактатдегидрогеназа, калий, фосфор, натрий, общий белок, триглицериды, мочевая кислота и глюкоза.
Тест на беременность:
Женщин детородного возраста проверяют на наличие беременности с помощью серологического теста на беременность во время скринингового визита и теста мочи на беременность перед введением исследуемого лекарственного средства при регистрации или в День 1, при регистрации или в День 10, а также во время визита последующего 7-дневного наблюдения на стадии один и во время скринингового визита и визита в День 7 на стадии два. Испытуемые-женщины с положительным тестом на беременность до начала введения исследуемого препарата во время любого из периодов 1 и 2 лечения исключаются из исследования.
Анализ мочи
Анализ мочи включает определение уровня белка, наличие крови, уровней глюкозы, кетонов, желчи, уробилиногена, Hgb, лейкоцитарной эстеразы, нитратов, определение цвета, мутности, рН и удельного веса. Мочу собирают для анализа во время скринингового визита, во время регистрации или в День 1, во время регистрации или в День 10 дня, в конце каждого 12-часового наблюдения и во время визита последующего 7-дневного наблюдения на стадии один; а также во время скринингового визита и визита в День 7 на стадии два.
Медицинский осмотр
Медицинский осмотр проводят во время скринингового визита, при регистрации или День 1, при регистрации или День 10, во время визита последующего 7-дневного наблюдения на стадии один; а также время скринингового визита и визита в День 7 на стадии два. Во время скрининга измеряют массу тела и рост. Индекс массы тела (ИМТ) вычисляют программным путем в eCRF во время скрининга. Кроме того, вес также измеряют при регистрации или День 1 и при регистрации или День 10 на стадии один и во время скринингового визита на стадии два для определения дозировки аллопрегнанолона.
Любое состояние во время медицинского осмотра после лечения, которое не было характерным или ухудшилось после проведения осмотра на исходном уровне, должно быть зарегистрировано как НЯ. По возможности, медицинский осмотр должен проводить один и тот же сотрудник. Медицинский осмотр включает оценку состояния систем организма (например, глаз, ушей, носа и горла, сердца, легких, живота и конечностей), а также оценку психического здоровья.
Краткий неврологический осмотр
Краткий неврологический осмотр выполняют во время скринингового визита, при регистрации или в День 1, при регистрации или День 10 и во время визита последующего 7-дневного наблюдения на стадии один; а также во время скринингового визита и визита в День 7 на стадии два.
Любое состояние согласно результатам краткого неврологического осмотра после лечения, которое не было характерным или ухудшилось после проведения осмотра на исходном уровне, должно быть зарегистрировано как НЯ (за исключением ЭТ верхних конечностей). По возможности, неврологический осмотр должен проводить один и тот же сотрудник. Неврологический осмотр включает оценку психического статуса, черепных нервов, ощущения, силы, глубоких сухожильных рефлексов и координации.
Физиологические показатели
Физиологические показатели включают температуру полости рта (°C), частоту дыхания, частоту сердечных сокращений и кровяное давление (лежа на спине и стоя). Измерения частоты сердечных сокращений и кровяного давления должны быть проведены после того, как пациент пролежал на спине в течение по меньшей мере 5 минут и постоял в течение 2-х минут. Полный набор физиологических показателей получают во время скринингового визита, в Дни 1 и 10, непосредственно перед началом введения инфузии, через 4 часа и 8 часов после начала инфузии, в конце каждой 12-часовой инфузии, в конце каждого 12-часового наблюдения и во время визита последующего 7-дневного наблюдения на стадии один. На стадии два полный набор физиологических показателей получают непосредственно перед началом инфузии, через 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 и 24 часа после начала инфузии и во время визита в День 7.
Электрокардиограмма
На стадии один для оценки наличия любых имеющихся или имевшихся в прошлом сердечно-сосудистых заболеваний во время скринингового визита получают ЭКГ с 12 отведениями на исходном уровне, которую также выполняют в дни 1 и 10 непосредственно перед началом инфузии, через 4 часа и 8 часов после начала инфузии, в конце каждой 12-часовой инфузии, а также во время визита последующего 7-дневного наблюдения. На стадии два ЭКГ с 12 отведениями выполняют до начала инфузии, в конце 10-часовой инфузии и во время визита в День 7. Регистрируют следующие параметры ЭКГ: частота сердечных сокращений; PR, QRS и QT интервалы; и корригированный QT интервал (QTc). Пациенты с клинически значимыми отклонениями, выявленными во время скринингового визита, не должны участвовать в исследовании.
Колумбийская шкала оценки тяжести суицида (C-SSRS)
Суицидальный риск во время исследования контролируют с помощью шкалы C-SSRS (Posner 2011). Эта шкала состоит из исходной оценки для выявления суицидального мышления и поведения пациента, а также последующей оценки, где основное внимание уделяется суицидальности после последнего визита. Суицидальное мышление и поведения пациента, оцениваемая по шкале C-SSRS, определяется по ответам ʺдаʺ или ʺнетʺ, а также по бальной оценке, отражающей тяжесть суицидального мышления, если таковая имеется (от 1 до 5, причем 5 относится к самому тяжелому случаю). На стадии один, форму C-SSRS ʺИсходный уровеньʺ заполняют утром в Дни 1 и 10 до начала дозирования. Форму C-SSRS ʺПосле последнего визитаʺ заполняют в Дни 2 и 11 (после 12-часовой инфузии). На стадии два, форму C-SSRS ʺИсходный уровеньʺ заполняют во время скринингового визита. Форму C-SSRS ʺПосле последнего визитаʺ заполняют в конце 10-часовой инфузии аллопрегнанолона и повторно в День 7. Если исследователь считает, что у пациента проявляются суицидальные наклонности, дальнейшие исследование лекарственного препарата не проводятся, и пациента направляют к психологу или психиатру для дальнейшей оценки состояния.
Копии обеих версий C-SSRS приведены в Приложении 2.
Шкала сонливости Стэнфорда
SSS - это шкала оценки пациента, предназначенная для быстрой оценки тревожности у пациента. Степени сонливости и бодрствования оцениваются по бальной шкале от 1 до 7, где наименьший балл ʺ1ʺ указывает на то, что пациент ʺчувствует себя активным, живым, тревожным, неспящимʺ, а наивысший балл ʺ7ʺ указывает на то, что пациент ʺбольше не борется со сном, быстро засыпает; имеет сновиденияʺ. На стадии один SSS заполняется в следующих временных точках: во время периодов 1 и 2 лечения непосредственно перед оценкой с помощью акселерометра/TETRAS: перед дозированием, через 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 10 часов и 12 часов (конец инфузии) и 24 часа (конец 12-часового периода наблюдения). На стадии два SSS заполняется в следующих временных точках (непосредственно перед оценкой с помощью акселерометра/TETRAS): перед дозированием, через 2, 3, 4, 6, 8, 10, 11, 12, 14 и 24 часа после начала инфузии.
Копия SSS приведена в приложении 4.
Сопутствующие лекарственные средства
Сопутствующие лекарственные средства регистрируют при каждом посещении, указывая сопутствующие лекарственные средства и средства, на которые наложены ограничения. Контрацептивы регистрируют как сопутствующие лекарства.
Шкала Бонда-Лейдера для оценки настроения
Шкала Бонда-Лейдера для оценки настроения предназначена для оценки настроения испытуемого. Это заполняемый испытуемым визуальный аналоговый показатель, который выполняется на стадии два исследования в следующих временных точках: до начала инфузии, через 10 часов после начала инфузии и во время визита в День 7.
Опросник для оценки действия лекарственного средства
Опросник для оценки действия лекарственного средства заполняют на стадии два исследования в следующих временных точках: до начала инфузии и через 6 и 9 часов после начала инфузии. Предлагается ответить на следующие вопросы:
a Ощущаете ли Вы в настоящий момент какой-либо эффект от приема лекарственного средства?
b Ощущаете ли Вы в настоящий момент прилив сил?
c. Нравится ли Вам какое-либо из действий лекарственного средства, которые Вы ощущаете в данный момент?
d. Доставляет ли Вам неприятное ощущение какое-либо из действий лекарственного средства, которые Вы ощущаете в данный момент?
e. Есть ли у Вас желание получать большее количества лекарственного вещества, которое Вам сейчас вводят?
Ответы отмечаются на 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале в виде ответов, при этом ответы ʺНетʺ и ʺОчень сильноʺ располагаются на границах шкалы. Для вопросов c и d возможны варианты ответов ʺНе применимоʺ, если действие лекарственного средства не ощущается, такой же ответ возможен для вопроса e перед введением инфузии аллопрегнанолона.
Оценка эффективности
Вторичные итоговые показатели эффективности
Вторичная оценка эффективности включает оценку симптомных ответов у испытуемого путем измерения амплитуды тремора, оценке по полной шкале TETRAS и подшкале Функциональная активность шкалы TETRAS. Оценку всех вторичных показателей эффективности необходимо завершить в пределах ±30 минут от запланированных временных точек.
Измерения амплитуды тремора
Для измерения амплитуды эссенциального тремора пациенты носят беспроводный кольцевой датчик движения. Датчик движения измеряет линейное ускорение и угловую скорость (показатель кинезии). Данные передаются с датчика на компьютер с использованием технологии Bluetooth. Информация, поступающая с датчика движения, коррелирует с симптомами тремора. Степень кинезии выражают в баллах от 0 до 4 с шагом 0,5. Более высокие баллы указывают на более сильный тремор. Оценку с помощью акселерометра завершают вместе с оценкой по подшкале Функциональная активность шкалы TETRAS, пункт 4.
Шкала Функциональная активность Шкалы оценки эссенциального тремора (TETRAS)
Полное анкетирование по шкале TETRAS проводится во время скрининга и в День 18, во время последующего 7-дневного наблюдения на стадии один и во время скринингового визита и визита в День 7 на стадии два.
Подшкала Функциональная активность шкалы TETRAS (пункты 4, 6, 7 и 8) заполняются в следующих временных точках в периоды 1 и 2 лечения на стадии один: перед дозированием, через 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 10 часов и 12 часов (конец инфузии) и через 24 часа (конец 12-часового периода наблюдения).
Подшкала Функциональная активность шкалы TETRAS (пункты 4, 6, 7 и 8) заполняют в следующих временных точках на стадии два: перед дозированием (дважды, с интервалом в 30 минут) и через 2 (перед изменением дозы), 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14 и 24 часа после начала инфузии.
Пункт 4 (тремор верхних конечностей) подшкалы Функциональная активность шкалы TETRAS заполняют по показаниям акселерометра и по оценке клинициста. Тестирование должно быть завершено в пределах ±10 минут от запланированных временных точек. Все 3 теста в серии оценки тремора верхних конечностей (пункт 4) выполняют для обеих рук, сначала для ПРАВОЙ руки, а затем для ЛЕВОЙ. Оценку перед дозированием можно проводить в любое время в пределах двух часов до начала инфузии. Оценку во время визита последующего 7-дневного наблюдения можно проводить в любое время во время визита.
Оценку пациента по пункту 4 (тремор верхних конечностей) подшкалы Функциональная активность шкалы TETRAS выполняют до тех пор, пока пациент носит акселерометр. Оценку по пункту 4 проводят вместе с оценкой клинициста. Оценку с помощью акселерометра проводят вместе с оценкой по подшкале Функциональная активность шкалы TETRAS в тех же временных точках во время исследования.
Фармакокинетика
На стадии один образцы крови собирают для анализа уровней аллопрегнанолона перед началом инфузии (до введения уровня 1 дозы); после начала инфузии через 30 и 45 минут и через 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 12,5, 12,75, 13, 13,5, 14, 16 и 24 часа. Время сбора образцов крови для ФК анализа должно строго соблюдаться, по возможности. Окно для 30 и 45-минутных точек должно находиться в пределах ±2 минут от запланированной временной точки. Окно для часовых временных точек должно находиться в пределах ±10 минут от запланированной временной точки. Окно для временных точек ʺчерез 24 часа после начала инфузииʺ должно находиться в пределах ±30 минут от запланированных временных точек. Кроме того, образцы для ФК анализа могут быть также собраны в другие моменты времени, если возникают вопросы, связанные с введением исследуемого лекарственного средства, такие как неверная скорость инфузии, прерванная инфузия или другие отклонения во время введения, когда время взятия образца крови для оценки ФК может быть важным для выяснения состояния испытуемого.
На стадии два образцы крови для анализа уровня аллопрегнанолона собирают в следующих временных точках: перед инфузией (любое время в пределах 2 часов перед началом инфузии); после начала инфузии через 30, 60 (непосредственно перед изменением скорости инфузии), 90 и 120 (непосредственно перед изменением скорости инфузии) минут (±2 мин) и через 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10 часов (непосредственно перед окончанием инфузии), и через 10,5 часов (через 30 минут после окончания инфузии), 10,75 часов (через 45 минут после окончания инфузии), 11 часов (через 60 минут после окончания инфузии), 11,5 часов (через 90 минут после окончания инфузии), 12 часов (через 120 минут после окончания инфузии), 14 часов (через 4 часа после окончания инфузии), 16 часов (через 6 часов после окончания инфузии) и через 24 часа (через 22 ч после окончания инфузии). Кроме того, образцы могут быть проанализированы для определения концентрации метаболитов аллопрегнанолона и каптизола®. На стадии два, собирают весь объем мочи, выделяемый в течение указанных ниже периодов времени, объединяют во время периода сбора, измеряют объем; первые 20 мл образца мочи отбраковывают. Все пациенты должны опорожнить мочевой пузырь в в пределах 30 минут до начала инфузии; эта моча может быть отбракована. Периоды сбора следующие: 0-2 ч; 2-6 часов; 6-10 часов; 10-24 часов.
Концентрации аллопрегнанолона в крови определяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (HPLC MS/MS). По возможности, вычисляют следующие ФК параметры: площадь под кривой концентрация-время (AUC) от нуля до 12 часов (AUC0-12), AUC от нуля до бесконечности (AUCinf), максимальная (пиковая) концентрация в плазме (Cmax), время в максимуме (пик) концентрации в плазме (Tmax), устойчивая концентрация лекарственного средства в плазме при постоянной инфузии (Css) и средняя концентрация лекарственного средства в плазме в устойчивом состоянии в течение интервала дозирования (Cavg). Кроме того, образцы могут быть проанализированы для определения концентрации метаболитов аллопрегнанолона и каптизола®.
Образцы крови берут из руки, противоположной той, которая используется для введения лекарственного средства. ФК наборы для взятия образцов предоставляются для каждого пациента и включают инструкции по сбору образцов, методы обработки, а также условия хранения и доставки.
Поисковые конечные точки: ЭКГ
На стадии два ЭЭГ регистрируют непрерывно, начиная за час до начала инфузии и заканчивают через два часа после окончания инфузии (всего 13 часов записи). Данные подвергаются количественному анализу ЭЭГ для поиска корреляции между степенью сонливости по шкале SSS и глубине седации по ЭЭГ.
Статистические методы обработки и обсуждение
В целом сводная статистика по всем конечным точкам исследования представлена в виде среднего значения, стандартного отклонения (SD), медианы, диапазонов (минимальных, максимальных значений) для непрерывных конечных точек, а также встречаемость и проценты для категориальных конечных точек. Для полной оценки безопасности, эффективности и поискового анализа, где это применимо, исходный уровень определяется как последнее измерение перед дозированием, наиболее близкое к началу инфузии. Отдельные значения исходного уровня вычисляются для каждой стадии исследования (если применимо).
Весь статистический анализ выполняется с использованием SAS (версия 9.1.3 или выше), если не указано иное.
Наборы для анализа данных
Стадия один
Популяция для оценки безопасности (SAF): Все испытуемые, принятые в стационарное отделение, удовлетворяющие всем критериям пригодности, которые подписали информированное согласие и начали получать инъекцию аллопрегнанолона или плацебо в период 1 лечения, включены в популяцию для оценки безопасности и учитываются при оценке безопасности.
Популяция для оценки эффективности (EFF): Все испытуемые SAF, которые завершили по меньшей мере 12-часовую инфузии и прошли оценку эффективности во время визита последующего 12-часового наблюдения в периоды 1 и 2 лечения, считаются подходящими для участия в оценке эффективности. Пациенты с данными, полученными для одной инфузии, могут быть включены в оценку результатов некоторых анализов, но не считаются полностью подходящими для участия в полной оценке эффективности. Пациенты, которые являются пригодными для участия в оценке эффективности и которые завершили визит в Д18, считаются завершившими курс лечения.
Популяция для оценки ФК: Все пациенты SAF, которые завершили получение по меньшей мере 12-часовой В/В инфузии аллопрегнанолона в период 1 лечения или период 2 лечения с достаточной концентрацией в плазме для оценки ФК.
Стадия два
Популяция для оценки безопасности (SAF): Все испытуемые, принятые в стационарное отделение, которые удовлетворяют всем критериям пригодности, подписали информированное согласие и начали получать инъекцию аллопрегнанолона, включены в популяцию для оценки безопасности и считаются подходящими для участия в оценке безопасности.
Популяция для оценки эффективности (EFF): Все пациенты SAF, которые завершили по меньшей мере 10 часовую инфузию и прошли оценку эффективности во время визита 10-часового наблюдения, считаются подходящими для участия в оценке эффективности. Пациенты, которые являются подходящими для участия в оценке эффективности и которые завершили контрольное наблюдение в Д7, считаются завершившими курс лечения.
Популяция для оценки ФК: Все пациенты SAF, которые завершили получение по меньшей мере 10-часовой В/В инфузии аллопрегнанолона с достаточной концентрацией в плазме для оценки ФК.
Первичные конечные точки
Безопасность и переносимость являются основными целями этого протокола. Переносимость оценивается по частоте НЯ и приему сопутствующих лекарств, тогда как безопасность оценивается по изменениям от исходного уровня результатов медицинского смотра, физиологических показателей, гематологии, биохимии крови, анализа мочи и ЭКГ с 12 отведениями. Суицидальный риск контролируют по шкале C-SSRS. Все данные по безопасности и переносимости регистрируют для популяции SAF на каждой стадии. Результаты суммируют отдельно для каждой стадии. Показатели стадии один суммируют отдельно для каждой группы лечения.
Нежелательные явления: Анализ НЯ основан на концепции НЯ, появившихся во время лечения (TEAE). TEAE означает НЯ, появившиеся после начала инфузии аллопрегнанолона на каждой стадии. Все показатели TEAE суммируют и группируют по классам систем и органов (SOC) MedDRA и предпочтительному обозначению конкретного НЯ (PT). Результаты отображают в порядке уменьшения частоты SOC и PT; результаты стадии один также отображают по группам лечения. Для презентации, вербальное описание НЯ кодируют в терминах MedDRA и классифицируют по SOC и PT с использованием MedDRA версии 17.0 или выше. Кроме того, суммарные данные представляют по степени тяжести (легкой, средней и тяжелой) и причинности (связанной, не связанной) для изучения лекарственного средства; для стадии один суммарные данные представляют по каждой группе лечения отдельно.
Возникшие после начала лечения СНЯ и TEAE, приведшие к прекращению лечения, суммируют и регистрируют по каждой стадии отдельно.
Нежелательные явления с началом после завершения скрининга, но до начала исходной инфузии на любой из стадий (рассматриваемые как не связанные с лечением) заполняются по каждому пациенту.
Клинические лабораторные тесты: Образцы для биохимического анализа крови, гематологии и анализа мочи собирают в запланированных временных точках, за исключением случаев, когда при незапланированном визите возникает необходимость в проведении дополнительного лабораторного теста. Результаты регистрируют по ID испытуемого и времени сбора. Списки снабжают комментариями о результатах, выходящих за пределы диапазона, отмеченных как клинически значимые или клинически незначимые.
Медицинский осмотр: Медицинский осмотр проводят в запланированных временных точках. Любое обнаруженное при медицинском осмотре клинически значимое изменение по сравнению с наблюдаемым во время скрининга должно быть отмечено как НЯ.
Краткий неврологический осмотр: Краткий неврологический осмотр проводят в запланированных временных точках. Любое обнаруженное при неврологическом осмотре клинически значимое изменение по сравнению с наблюдаемым во время скрининга должно быть отмечено как НЯ.
Физиологические показатели: Физиологические показатели получают в запланированных временных точках, которые включают температуру полости рта (°C), частоту дыхания, частоту сердечных сокращений (лежа на спине и стоя) и кровяное давление (лежа на спине и стоя). Фактические физиологические показатели и изменение с момента начала инфузии суммируют отдельно для каждой стадии и записывают для каждого субъекта после каждой оценки.
ЭКГ с 12 отведениями: ЭКГ регистрируют в запланированных временных точках. Для каждого субъекта записывают следующие параметры ЭКГ: частоту сердечных сокращений, PR, QRS, QT и QTc. Любые клинически значимые отклонения от нормы или изменения в ЭКГ должны быть указаны как НЯ. Результаты электрокардиограммы заполняются по каждому пациенту во время каждого визита.
Сопутствующие лекарственные препараты: Прием сопутствующих препаратов регистрируют в запланированных временных точках. Суммарную информацию по всем сопутствующим препаратам, принимаемым в ходе исследования, представляют в табличной форме по терапевтическим классам лекарственных средств и родовому названию лекарственного средства, согласно центру сотрудничества Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) по методологии статистики лекарственных средств в Норвежском институте здравоохранения (http://www.whocc.no).
C-SSRS: C-SSRS выполняют в запланированных временных точках. Данные по суицидальности, полученные согласно шкале C-SSRS на исходном уровне во время визита в периоды активного лечения, регистрируют и представляют в табличном виде для всех испытуемых по каждой стадии; Данные стадии один представляют в табличном виде для каждой группы лечения. Перечень включает тип поведения и/или категорию суицидального мышления и суицидального поведения по шкале C-SSRS.
Вторичные конечные точки
Анализ безопасности
Седацию оценивают по шкале сонливости Стэнфорда, и результаты суммируют по стадиям; результаты стадии один отображают по группам лечения.
Анализ эффективности
Эффективность оценивают по максимальному уменьшению от исходного уровня (перед введением дозы) тремора, измеренного с помощью акселерометра, и максимальному изменению от исходного уровня по подшкале Работоспособность шкалы TETRAS, пункты 4, 6, 7, и 8.
Стадия один: Конечные точки анализируют, используя анализ смешанных эффектов модели дисперсионного анализа для дизайна с перекрестным сравнением, в котором фиксированные эффекты представляют собой последовательность, период и лечение, в то время как случайный эффект включает испытуемого в последовательности. Из-за возможного влияния предшествующей терапии, измерения на исходном уровне (исходном уровне в начале каждого периода) включены как коварианты.
Симптомные ответы, показания акселерометра и результаты по шкале TETRAS анализируют и представляют в виде таблицы по группам лечения для каждой временной точки, где проводилась оценка, и по каждому пациенту.
Стадия два: Симптомный ответ, измерения с помощью акселерометра и по шкале TETRAS суммируют и представляют в табличном виде для каждой временной точки и по каждому пациенту.
Фармакокинетический анализ
Образцы крови для оценки концентрации аллопрегнанолона собирают, как описано. ФК параметры: AUC0-12, AUCinf, Cmax, Tmax, Css и Cavg, вычисляют (где возможно) для всех пациентов в популяции для оценки ФК для каждой стадии. Эти ФК параметры суммируют по стадиям с помощью методов дескриптивной статистики и регистрируют по каждому пациенту.
Концентрации в плазме регистрируют по каждому пациенту и суммируют по периоду сбора. Фармакокинетические параметры суммируют по каждому пациенту и стадии в целом. Корреляции между концентрациями и НЯ или показателями переносимости определяют по мере необходимости.
Определение размера выборки
Описанное здесь является исследованием, проводимым для подтверждения концепции, с целью определения, безопасна ли и переносима ли инъекция аллопргнанолона, и обеспечивает ли лечение с помощью инъекции аллопрегнанолона клинический сигнал улучшения эссенциального тремора. Степень кинезии выражают в баллах от 0 до 4 с шагом 0,5. Более высокие баллы указывают на более сильный тремор. Минимальный размер выборки из 16 испытуемых (8 на каждую группу) достаточен для обнаружения 2 точечных изменений в показателях кинезии при альфа=0,05 с по меньшей мере 80% мощностью, если оцененная среднеквадратичная ошибка в модели кроссовера составляет 0,93 или менее. Поэтому для того чтобы осталось по меньшей мере 16 человек, пригодных для участия в оценке, регистрируют не менее 24 испытуемых (по 12 человек на группу). Поскольку стадия два является поисковой, для участия в стадии два приглашаются только те пациенты, которые завершили стадию один, без какого-либо заданного минимального или максимального количества участников.
Результаты.
Поисковое клиническое исследование для оценки механизма действия ГАМКА в качестве лечения эссенциального тремора с использованием инъекции аллопрегнанолона. В рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании 25-ти испытуемых, страдающих эссенциальным тремором, в котором пациенты подвергались воздействию целевой устойчивой дозы в течение двух часов, инъекция аллопрегнанолона с низкой дозой продемонстрировала клинически значимое уменьшение амплитуды тремора (> 30% уменьшение от исходного уровня) у 35% пациентов по сравнению с 12,5% пациентов в группе плацебо. Пациенты также получали высокие дозы инъекции аллопрегнанолона, которые продемонстрировали аналогичное уменьшение амплитуды тремора (у 17 из той же популяции пациентов). Инъекция аллопрегнанолона была безопасной и хорошо переносимой без серьезных нежелательных явлений, наблюдаемых во время терапии или в течение 30-дневного периода наблюдения. Кроме того, незначительная седация у пациентов на инъекцию аллопрегнанолона наблюдалась в плацебо-контролируемой части исследования с применением низкой дозы.
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование предназначено для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и эффективности механизма действия ГАМКА у пациентов с эссенциальным тремором.
Поисковое исследование состояло из рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного лечения 25 пациентов, получавших либо аллопрегнанолон, либо плацебо в течение двух периодов перекрестной терапии. Открытое с увеличенной дозой расширенное исследование испытуемых, вернувшихся с перекрестной стадии, использовали для изучения введения высокой дозы аллопрегнанолона с целью определения диапазона фармакодинамических параметров и дозолимитирующего эффекта механизма действия модулятора ГАМКА рецепторов у осознанно принявших участие в исследовании испытуемых. Испытуемых наблюдали в течение 30 дней после лечения. Испытание было разработано как исследование увеличенной дозы для доказательства механизма и методологии, в котором предлагалось участие пациентов в возрасте от 35 до 75 лет с умеренным или тяжелым эссенциальным тремором по оценочной шкале клинициста, TETRAS. Тремор измеряли во время испытания по физическим показателям амплитуды и частоты тремора с использованием акселерометрии. Пациенты, включенные в исследование, должны были иметь диагноз эссенциального тремора в течение по меньшей мере двух лет и получать лекарство или стабильную дозу лекарства для лечения тремора в течение по меньшей мере 28 дней до скрининга.
Явное уменьшение амплитуды тремора, измеренное акселерометром, наблюдалось при сравнении результатов для инъекции аллопрегнанолона в низких дозах и плацебо. Анти-тремморная активность инъекции аллопрегнанолона без седативного эффекта наблюдалась при введении низких доз аллопрегнанолона, что подтверждает возможность достижения клинической активности без седации и пиковой анти-треморной активности, связанной с устойчивыми уровнями вводимой инъекции аллопрегнанолона. При открытом введении высокой дозы аллопрегнанолона, наблюдаемый дозозависимый положительный анти-треморный эффект сопровождался незначительным седативным эффектом, но даже во время введения препарата у пациентов развивалась толерантность к седации, который уменьшался в течение нескольких часов после введения препарата. Полученные данные подтверждают, что анти-треморный эффект может быть не связан с седацией, и что возможно быстрое развитие устойчивости к седации. Полученные результаты согласуются с экстрасинаптической активностью аллопрегнанолона.
Инъекция аллопрегнанолона была безопасной и хорошо переносимой без серьезных нежелательных явлений, регистрируемых во время терапии или периодов наблюдения. Из 25 пациентов, включенных в исследование, три пациента сообщили о по меньшей мере одном нежелательном явлении во время инъекции аллопрегнанолона в низких дозах, по сравнению с пятью пациентами, сообщившими по меньшей мере об одном нежелательном явлении во время введения плацебо. В открытой части исследования с введением высокой дозы аллопрегнанолона восемь пациентов сообщили по меньшей мере об одном нежелательном явлении. Единственными нежелательными явлениями, о которых сообщалось более одного раза во время лечения аллопрегнанолоном, были пять сообщений об усталости и головокружении, одно из них при введении низкой дозы и 4 - в части исследования высокой дозы. В одном случае расширенное исследование по введению инъекции аллопрегнанолона в высоких дозах было приостановлено из-за седации и гипотонии с быстрым восстановлением отмены препарата.
Приложение 1. Шкала оценки эссенциального тремора (TETRAS)
Шкала оценки эссенциального тремора (TETRAS©), версия 3.1
Подшкала повседневной деятельности
Оцените влияние тремора на повседневную деятельности (0-4 балла).
1. Речь
0=Нормально.
1=Слабое дрожание голоса, только в «нервном» состоянии.
2=Умеренный голосовой тремор. Все слова легко понять.
3=Средний голосовой тремор. Некоторые слова трудно понять.
4=Сильный голосовой тремор. Большинство слов трудно понять.
2. Прием пищи с использованием ложки
0=Нормально
1=Слегка ненормально. Тремор присутствует, но не мешает приему пищи с использованием ложки.
2=Заметно ненормально. Немного расплескивается.
3=Умеренно ненормально. Большая часть расплескивается, либо для выполнения задачи меняется стратегия например, используются две руки или облокачивание.
4=Сильно ненормально. Прием пищи с использованием ложки невозможен.
3. Прием жидкости из стакана
0=Нормально.
1=Слегка ненормально. Тремор присутствует, но не мешает пить из стакана.
2=Заметно ненормально. Немного расплескивается.
3=Умеренно ненормально. Большая часть расплескивается либо для выполнения задачи меняется стратегия например, используются две руки или облокачивание.
4=Сильно ненормально. Не в состоянии пить из стакана или используется трубочка или чашка с насадкой.
4. Гигиенические процедуры
0=Нормально.
1=Слегка ненормально. Тремор присутствует, но не мешает гигиеническим процедурам.
2=Заметно ненормально. Имеются некоторые трудности, но задача может быть выполнена.
3=Умеренно ненормально. Невозможно выполнить большинство тонких задач, например, нанесение помады или бритье, без изменения стратегии, например, использование двух рук или использование менее пораженной руки.
4=Сильно ненормально. Не удается выполнить гигиенические процедуры без посторонней помощи.
5. Одевание
0=Нормально.
1=Слегка ненормально. Тремор присутствует, но не мешает одеванию.
2=Заметно ненормально. Одевание возможно, но имеются трудности из-за тремора.
3=Умеренно ненормально. Невозможно одевание в большей части невозможно, без использования такой стратегии, как использование липучки, застегивая рубашки перед ее надеванием или не использование обуви со шнурками.
4=Сильно ненормально. Самостоятельное одевание невозможно.
6. Наливание жидкости
0=Нормально.
1=Слегка ненормально. Тремор присутствует, но не мешает наливанию жидкости.
2=Заметно ненормально. Должен быть очень осторожным, чтобы избежать проливания жидкости, но иногда может пролить жидкость.
3=Умеренно ненормально. Должен использовать две руки или использует другие стратегии, чтобы избежать проливания.
4=Сильно ненормально. Не может налить жидкость.
7. Способность к переносу подносов, тарелок или аналогичных предметов
0=Нормально
1=Слегка ненормально. Тремор присутствует, но не мешает переносить подносы, тарелки или аналогичные предметы.
2=Заметно ненормально. Должен быть очень осторожным, чтобы не допустить расплескивания из объектов на подносе.
3=Умеренно ненормально. Использует при переносе такие стратегии, как плотное прижатие к телу.
4=Сильно ненормально. Не может переносить подносы или аналогичные предметы.
8. Использование ключей
0=Нормально
1=Слегка ненормально. Тремор присутствует, но возможно без затруднений вставить ключ одной рукой.
2=Заметно ненормально. Обычно промахивается, но все еще вставляет ключ в замок одной рукой.
3=Умеренно ненормально. Необходимо использовать две руки или другие стратегии, чтобы вставить ключ в замок.
4=Сильно ненормально. Не удается вставить ключ в замок.
9. Письмо
0=Нормально
1=Слегка ненормально. Тремор присутствует, но не мешает письму.
2=Заметно ненормально. Сложности при письме из-за тремора
3=Умеренно ненормально. Не может писать без использования таких стратегий, как поддержка пишущей руки другой рукой, другой способ держание ручки или использование большой ручки.
4=Сильно ненормально. Не может писать.
10. Работа. Если пациент на пенсии, спросить, работает ли он еще. Если пациент домохозяйка, задать вопрос, как она относится к домашней работе:
0=Нормально
1=Слегка ненормально. Тремор присутствует, но не влияет на производительность труда на работе или дома.
2=Заметно ненормально. Тремор мешает работе; в состоянии сделать все, но с ошибками.
3=Умеренно ненормально. Невозможно продолжить работу без использования таких стратегий, как изменение вида работы или применение специального оборудования.
4=Сильно ненормально. Невозможно выполнить любую работу или работу по дому.
11. Полная невозможность выполнения определенных задач (укажите задачи, например, использование компьютерной мыши, письмо и т.д.)
Задача _______________________________
0=Нормально.
1=Слегка ненормально. Тремор присутствует, но не влияет на выполнение задачи.
2=Заметно ненормально. Тремор мешает выполнению задачи, но задача все еще может быть выполнена.
3=Умеренно ненормально. Может выполнить задачу, но необходимо использовать стратегии.
4=Сильно ненормально. Не может выполнить задачу.
12. Социальные последствия
0=Нет
1=Осознает наличие тремора, но это не влияет на образ жизни или профессиональную деятельность.
2=Смущается из-за наличия тремора в некоторых социальных ситуациях или на профессиональных встречах.
3=Избегает участия в некоторых социальных ситуациях или профессиональных встречах из-за тремора.
4=Избегает участия в большинстве социальных ситуаций или профессиональных встреч из-за тремора.
Подшкала Функциональная активность
Инструкции
Оценка 0-4 балла. Для большинства пунктов, количество баллов определяются только целыми числами, но может быть использовано приращение 0,5, если вы считаете, что значение находится между двумя баллами, определяемыми целыми числами и не может быть приведен к целому числу. Каждое приращение балла на 0,5 конкретно определяется для оценки постурального и кинетического тремора верхних конечностей и задачи точечной аппроксимации (пункты 4 и 8). Все пункты обследования, за исключением теста на тремор в положении стоя, выполняются в положении сидя с комфортом. Для каждого пункта следует оценивать наибольшую амплитуду, наблюдаемую во время обследования. Следует проинструктировать пациента, не пытаться подавить тремор, а дать ему проявляться свободно.
1. Тремор головы: Голова поворачивается полностью влево и вправо, затем наблюдается в течение 10 секунд в среднем положении. Затем пациент получает указание перевести взгляд в крайне левое положение, затем в крайне правое положение, с головой в среднем положении. Нос следует использовать в качестве ориентира при испытании и оценить наибольшую амплитуду отклонений во время обследования.
0=нет тремора
1=слабый тремор (<0,5 см)
2=умеренный тремор (0,5- <2,5 см)
3=средний тремор (2,5-5 см)
4=сильный (тяжелый) или уродующий тремор (> 5 см)
2. Тремор лица (в том числе челюстей): улыбнуться, закрыть глаза, открыть рот, выпятить губы. Оценивается самая высокая амплитуда наиболее вовлеченной анатомической части лица, независимо от того, происходит ли это во время отдыха или активности. Последовательное моргание или дергание глаза не следует рассматривать как часть тремора лица.
0=нет тремора
1=слабый; едва заметный тремор
2=умеренный: заметный тремор
3=средний: очевидный тремор, присутствует при большинстве произвольных мимических движений
4=сильный: полностью уродующий тремор
3. Голосовой тремор: Сначала попросите пациента произнести длинный звук ʺаааʺ и "иии" в течение 5 секунд. Затем оцените речь во время обычного разговора, спрашивая пациента ʺКак Вы обычно проводите день?ʺ.
0=нет тремора
1=слабый: тремор во время ʺаааʺ и "иии" и отсутствие тремора во время речи
2=умеренный: тремор в ʺаааʺ и "иии" и минимальный тремор во время речи
3=средний: очевидный тремор во время речи, которая является полностью разборчивой
4=сильный: некоторые слова трудно понять
4. Тремор верхних конечностей: Тремор оценивают в процессе выполнения трех тестов: вытянуть руки вперед, развести руки в стороны и согнуть в локтях, и дотронуться до носа пальцем. Каждая верхняя конечность оценивается индивидуально. Поза с вытянутыми вперед руками удерживается в течение 5 секунд.
Поза отведенных плеч и согнутых в локтях рук (поза ʺптицы, бьющей крыльямиʺ) в течение 20 секунд. Пальценосовая проба выполняется три раза. Оценка амплитуды должна выполняться по точке максимального смещения руки в сторону вдоль какой-либо одной плоскости. Например, амплитуда чистого тремора супинация-пронация, при повороте запястья будет оцениваться либо по большому пальцу либо по пятому пальцу.
а. Тремор в положении руки вытянуты вперед: Субъекты должны вытянуть свои руки вперед, слегка латерально по отношению к средней линии и параллельно земле. Запястье также должно быть прямым, а пальцы раздвинуты так, чтобы они не соприкасались друг с другом.
б. Тремор в положении отведенных плеч и согнутых в локтях рук (поза ʺптицы, бьющей крыльямиʺ): Субъекты должны раздвинуть свои руки параллельно земле и согнуть в локтях так, чтобы обе руки не совсем соприкасались друг с другом и находились на уровне носа. Пальцы раздвинуты так, чтобы они не касались друг друга. Поза должна удерживаться в течение 20 секунд.
с. Кинетический тремор: Субъекты вытягивают только указательный палец. Затем они касаются нескольких объектов или пальца врача, расположенного в пределах их досягаемости, который расположен на той же высоте (параллельно земле) и слегка сбоку от средней линии. Затем субъекты касаются своего носа (или подбородка, если тремор тяжелый) и повторяют это три раза. Оценивается только отклонение от траектории с наибольшей амплитудой тремора. Это, как правило, либо в нос либо точке полного выпрямления конечности.
Для всех трех оценок тремора рук
0=нет тремора
1=тремор едва заметен
1,5=тремор виден, но не превышает 1 см
2=тремор с амплитудой 1 - <3 см; 2,5=тремор с амплитудой 3 - <5 см
3=тремор с амплитудой 5 - <10 см; 3,5=тремор с амплитудой 10- <20 см
4=тремор с амплитудой ≥ 20 см
5. Тремор нижних конечностей: Поднять каждую нижнюю конечность в горизонтальном направлении параллельно земле в течение 5 секунд. Затем каждой ногой три раза выполнить стандартное движение пятки к голени. Оценивать максимальный тремор при любом движении, и только в отношении конечности с наибольшим тремором. Тремор может существовать в любой части конечности, включая ступни ног.
0=нет тремора
1=незначительный: едва заметный
2=умеренные, менее 1 см в любой точке
3=средний тремор, менее 5 см в любой точке
4=сильный тремор, больше, чем 5 см
6. Спираль Архимеда: Нарисовать спираль Архимеда, которая заполняет примерно ¼ чистого стандартного листа бумаги. Линии спирали должны находиться приблизительно в 1,3 см (0,5 дюйма) друг от друга. Затем попросите субъекта скопировать спираль. Тестировать и оценивать каждую руку по отдельности. Используйте шариковую ручку. Ручка должна удерживаться таким образом, чтобы ни одна из частей конечности не касалась стола. Зафиксировать бумагу на столе в месте, которое подходит для способа рисования пациента. Оценивать тремор по спирали, а не по движению конечности.
0=Нормально
1=незначительно: тремор едва заметен.
2=умеренный: очевидный тремор
3=средний: некоторые части рисунка не распознается.
4=сильный: фигура не распознается
7. Рукописный текст: Пациент должен написать стандартное предложение ʺЭто образец моего лучшего почеркаʺ, используя только доминирующую руку. Пациенты должны писать слитно (то есть, не печатными буквами). Они не могут держать или стабилизировать руку другой рукой. Используйте шариковую ручку. Зафиксировать бумагу на столе в месте, которое подходит для стиля письма пациента. Оценивать тремор по написанному тексту, а не по движению конечности.
0=Нормально
1=слабый: неаккуратно из-за тремора, который едва заметен.
2=умеренный: разборчиво, но с заметным тремором.
3=средний: несколько слов неразборчиво.
4=сильный: полностью неразборчиво
8. Задача приближения к точке: Экзаменатор наносит точку или знак X и инструктирует субъекта держать кончик ручки « как можно ближе к точке (или центру Х), не касаясь его, (в идеале приблизительно 1 мм) в течение 10 секунд ». Каждая рука оценивается отдельно.
0=нет тремора
1=тремор едва заметен
1,5=тремор виден, но не превышает 1 см
2=тремор с амплитудой 1 - <3 см; 2,5=тремор с амплитудой 3 - <5 см
3=тремор с амплитудой 5 - <10 см; 3,5=тремор с амплитудой 10- <20 см
4=тремор с амплитудой ≥ 20 см
9. Тремор в положении стоя: Субъекты стоят, без посторонней помощи, если это возможно. Колени 10-20 см друг от друга, и согнуты на 10-20 °. Руки вниз по бокам субъекта. Тремор оценивается в любой точке на ногах или туловище
0=нет тремора
1=едва заметный тремор
2=очевидный, но умеренный тремор, не вызывает неустойчивость
3=средний тремор, ухудшает устойчивость позиции
4=сильный тремор, невозможно стоять без помощи
Приложение 2. Колумбийской шкале оценки тяжести суицида (C-SSRS)
КОЛУМБИЙСКАЯ ШКАЛА ОЦЕНКИ
ТЯЖЕСТИ СУИЦИДАЛЬНОСТИ
(C-SSRS)
Исходный уровень лечения/Скрининг
Фаза 1 исследования
Редакция от 14/01/2009
Posner, K.; Brent, D.; Lucas, C.; Gould, M.; Stanley, B.; Brown, G.; Fisher, P.; Zelazny, J.; Burke, A.; Oquendo, M.; Mann, J.
Отказ от ответственности:
Эта шкала предназначена для использования лицами, прошедшими подготовку по ее применению. Вопросы, включенные в Колумбийскую шкалу оценки тяжести суицидальности, являются рекомендуемыми образцами. В конечном итоге решение о наличии суицидального мышления или поведения основывается на заключении лица, применяющего данную шкалу.
Определения случаев суицидального поведения, используемые в этой шкале, основаны на определениях, используемых в The Columbia Suicide History Form , разработанной John Mann, MD и Maria Oquendo, MD, Conte Center for the Neuroscience of Mental Disorders (CCNMD), New York State Psychiatric Institute, 1051 Riverside Drive, New York, NY, 10032. (Oquendo M. A., Halberstam B. & Mann J. J., Risk factors for suicidal behavior: utility and limitations of research instruments. In M.B. First [Ed.] Standardized Evaluation in Clinical Practice, стр. 103-130, 2003.)
По вопросам перепечатки C-SSRS обращаться к Kelly Posner, Ph.D., New York State Psychiatric Institute, 1051 Riverside Drive, New York, New York, 10032; все вопросы, в том числе связанные с обучением работе с инструментом, присылать на: posnerk@nyspi.columbia.ed
© 2008 The Research Foundation for Mental Hygiene, Inc,
КОЛУМБИЙСКАЯ ШКАЛА ОЦЕНКИ
ТЯЖЕСТИ СУИЦИДАЛЬНОСТИ
(C-SSRS)
С момента последнего приема
Редакция от 14/01/2009
Posner, K.; Brent, D.; Lucas, C.; Gould, M.; Stanley, B.; Brown, G.; Fisher, P.; Zelazny, J.; Burke, A.; Oquendo, M.; Mann, J.
Отказ от ответственности:
Эта шкала предназначена для использования лицами, прошедшими подготовку по ее применению. Вопросы, включенные в Колумбийскую шкалу оценки тяжести суицидальности, являются рекомендуемыми образцами. В конечном итоге решение о наличии суицидального мышления или поведения основывается на заключении лица, применяющего данную шкалу.
Определения случаев суицидального поведения, используемые в этой шкале, основаны на определениях, используемых в The Columbia Suicide History Form , разработанной John Mann, MD и Maria Oquendo, MD, Conte Center for the Neuroscience of Mental Disorders (CCNMD), New York State Psychiatric Institute, 1051 Riverside Drive, New York, NY, 10032. (Oquendo M. A., Halberstam B. & Mann J. J., Risk factors for suicidal behavior: utility and limitations of research instruments. In M.B. First [Ed.] Standardized Evaluation in Clinical Practice, стр. 103-130, 2003.)
По вопросам перепечатки C-SSRS обращаться к Kelly Posner, Ph.D., New York State Psychiatric Institute, 1051 Riverside Drive, New York, New York, 10032; все вопросы, в том числе связанные с обучением работе с инструментом, присылать на:
posnerk@nyspi.columbia.edu
© 2008 The Research Foundation for Mental Hygiene, Inc
Приложение 3. Шкала Гамильтона для оценки депрессии (17 пунктов) (HAM-D-17)
ID исследования: _____________ Дата:_______
Указание: Для каждого пункта выбрать балл, который наилучшим образом характеризует пациента за последнюю неделю
1. Депрессивное настроение
(подавленность, безнадежность, беспомощность, чувство собственной малоценности)
0- отсутствие
1- выражение указанного чувства только при прямом вопросе
2- жалоба высказывается спонтанно
3- определяется невербально (поза, мимика, голос, плаксивость)
4- пациент выражает только эти чувства, как в высказываниях, так и невербально
2. Чувство вины
0- отсутствие
1- самоуничижение, считает, что подвел других
2- чувство собственной вины, мучительные размышления о собственных ошибках и грехах
3- настоящее заболевание расценивается как наказание, бредовые идеи виновности
4- вербальные галлюцинации обвиняющего и/или осуждающего содержания, и/или зрительные галлюцинации угрожающего содержания
3. Суицидальные намерения
0- отсутствие
1- чувство, что жить не стоит
2- желание смерти или мысли о возможности собственной смерти
3- суицидальные высказывания или жесты
4- суицидальные попытки
4. Ранняя бессонница
0- отсутствие затруднений при засыпании
1- жалобы на эпизодические затруднения при засыпании (более 30 минут)
2- жалобы на невозможность заснуть каждую ночь
5. Средняя бессонница
0- отсутствие
1- жалобы на беспокойный сон в течение всей ночи
2- многократные пробуждения в течение всей ночи, подъем с постели
6. Поздняя бессонница
0- отсутствие
1- раннее пробуждение с последующим засыпанием
2- окончательное раннее утреннее пробуждение
7. Работоспособность и активность
0- отсутствие трудностей
1- мысли и ощущение несостоятельности, чувство усталости и слабости, связанное с работой или хобби
2- утрата интереса к работе или хобби, выраженная непосредственно в жалобах или опосредованно, через апатичность и нерешительность (чувство потребности в дополнительном усилии приступить к работе или проявить активность)
3- уменьшение реального времени проявления активности или снижение продуктивности
4- отказ от работы вследствие настоящего заболевания
8. Заторможенность
(замедленность мышления и речи, нарушение способности концентрировать внимание, снижение моторной активности)
0- нормальная речь и мышление
1- легкая заторможенность в беседе
2- заметная заторможенность в беседе
3- выраженные затруднения при проведении опроса
4- ступор
9. Ажитация
0- отсутствие
1- беспокойство
2- беспокойные движения руками, теребление волос
3- подвижность, неусидчивость
4- постоянное перебирание руками, обкусывание ногтей, выдергивание волос, кусание губ
10. Психическая тревога
0- отсутствие
1- субъективное напряжение и раздражительность
2- беспокойство по незначительным поводам
3- тревога, выражающаяся в выражении лица и речи
4- страх, выражаемый и без расспроса
11. Соматическая тревога
(физиологические проявления тревоги - гастроинтестинальные - сухость во рту, метеоризм, диспепсия, диарея, спазмы, отрыжка, сердечно-сосудистые - сердцебиение, головные боли, дыхательные - гипервентиляция, одышка, учащенное мочеиспускание, повышенное потоотделение)
0- отсутствие
1- слабая
2- средняя
3- сильная
4- крайне сильная
12. Желудочно-кишечные соматические симптомы
0- отсутствие
1- утрата аппетита, но с приемом пищи без сильного принуждения, чувство тяжести в животе
2- прием пищи только с упорным принуждением, потребность в слабительных средствах или препаратах для купирования гастроинтестинальных симптомов
13. Общие соматические симптомы
0- отсутствие
1- тяжесть в конечностях, спине, голове, мышечные боли, чувство утраты энергии или упадка сил
2- любые резко выраженные симптомы
14. Генитальные симптомы
(Утрата либидо, менструальные нарушения)
0- отсутствие симптомов
1- слабо выраженные
2- сильно выраженные
15. Ипохондрия
0- отсутствие
1- поглощенность собой (телесно)
2- чрезмерная озабоченность здоровьем
3- частые жалобы, просьбы о помощи
4- ипохондрический бред
16. Потеря в весе
(оценивается либо А, либо Б)
А. По данным анамнеза
0- отсутствие
1- вероятная потеря в весе в связи с настоящим заболеванием
2- явная (со слов) потеря в весе
3- не поддается оценке
Б. Если изменения в весе имеют место еженедельно
0- менее 0,5 кг в неделю
1- более 0,5 кг в неделю
2- более 1 кг в неделю
3- не поддается оценке
17. Критичность отношения к болезни
0- осознание болезни
1- осознание болезненности состояния, но отнесение его на счет плохой пищи, климата, переутомление и т.д.
2- полное отсутствие сознания болезни
Приложение 4. Шкала сонливости Стэнфорда (SSS)
Шкала сонливости Стэнфорда
Это быстрый способ оценить, насколько бодро вы себя чувствуете. Если это происходит в течение дня, когда вы занимаетесь своими делами, в идеальном случае Ваш балл - 1. Учтите, что большинство людей ежедневно испытывают два пика активности, примерно в 9 утра и 9 вечера. Бодрость снижается до самой низкой точки около 3 часов; после чего она снова начинает возрастать. Оцените свою бодрость в разное время суток. Если ваш балл упал ниже трех, в то время, когда вы должны чувствовать себя бодрым, это признак того, что у вас есть серьезные проблемы со сном и вам нужно больше спать.
Интроспективная мера сонливости
Стэндфордская Шкала сонливости (SSS)
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ, ИХ КОМПОЗИЦИИ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2017 |
|
RU2766155C2 |
| НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДНЫЕ РАСТВОРЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2803464C2 |
| АНЕСТЕЗИРУЮЩИЙ СОСТАВ | 2011 |
|
RU2574022C2 |
| СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ ИЛИ ЭПИЛЕПТИЧЕСКОГО СТАТУСА | 2013 |
|
RU2667010C2 |
| СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ ИЛИ ЭПИЛЕПТИЧЕСКОГО СТАТУСА | 2013 |
|
RU2824132C2 |
| ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ НЕЙРОАКТИВНЫХ СТЕРОИДОВ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ЦНС | 2013 |
|
RU2681835C2 |
| СОСТАВЫ ВНУТРИВЕННЫХ РАСТВОРОВ ПОЗАКОНАЗОЛА, СТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ ПОСРЕДСТВОМ ЗАМЕЩЕННОГО БЕТА-ЦИКЛОДЕКСТРИНА | 2011 |
|
RU2575768C2 |
| НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ В ПОЛОЖЕНИИ 10 ЦИКЛИЧЕСКОЙ ГРУППОЙ, ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАССТРОЙСТВ ЦНС | 2019 |
|
RU2796006C2 |
| АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА СВ1 | 2012 |
|
RU2593751C2 |
| СОСТАВЫ 2-ИМИНОБИОТИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2011 |
|
RU2627460C2 |
Изобретение относится к медицине, а именно психиатрии, и может быть использовано для лечения послеродовой депрессии. Способ включает проведение непрерывной внутривенной инфузии аллопрегнанолона в течение 60 часов, где инфузия включает введение в количестве от 15 до 70 мкг/кг/ч, далее вводят аллопрегнанолон в количестве от 50 до 100 мкг/кг/ч. Затем вводят аллопрегнанолон в количестве от 15 до 70 мкг/кг/ч. Использование изобретения позволяет сократить сроки лечения послеродовой депрессии, снизить число побочных эффектов лечения. 5 з.п. ф-лы, 10 таб., 7 ил., 4 пр.
1. Способ лечения субъекта-человека, страдающего от послеродовой депрессии, включающий проведение непрерывной внутривенной инфузии аллопрегнанолона в течение 60 часов, где инфузия включает введение множества доз этапа в количестве от 15 до 70 мкг/кг/ч, далее включающий введение аллопрегнанолона в количестве от 50 до 100 мкг/кг/ч, и далее включающий множество доз этапа, включающих введение аллопрегнанолона в количестве от 15 до 70 мкг/кг/ч, где указанные дозы аллопрегнанолона являются достаточными для лечения указанного субъекта.
2. Способ по п.1, где аллопрегнанолон предоставляется в композиции, содержащей сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина.
3. Способ по п.1, где аллопрегнанолон предоставляется в концентрации от 1 до 5 мг/мл.
4. Способ по п.1, где аллопрегнанолон предоставляется в концентрации 5 мг/мл.
5. Способ по п.2, где циклодекстрин присутствует в композиции в количестве от 2 до 18% по массе циклодекстрина на объем композиции.
6. Способ по п.2, где циклодекстрин присутствует в композиции в количестве 2-18% по массе циклодекстрина на объем композиции, и аллопрегнанолон предоставляется в концентрации 1-5 мг/мл.
| US 20090074677 A1, 19.03.2009 | |||
| RU 20176248 C2, 27.11.2001 | |||
| AU 2009201956, 04.06.2009 | |||
| US 20120142645, 07.06.2012. |
