СОСТАВЫ ВНУТРИВЕННЫХ РАСТВОРОВ ПОЗАКОНАЗОЛА, СТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ ПОСРЕДСТВОМ ЗАМЕЩЕННОГО БЕТА-ЦИКЛОДЕКСТРИНА Российский патент 2016 года по МПК A61K31/715 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к водосодержащим фармацевтическим композициям позаконазола и комплексообразователя. Такие фармацевтические композиции обеспечивают достаточную растворимость позаконазола, что приводит к увеличенному сроку хранения препарата и пониженной вероятности осаждения во время инъекции в вену или в канюлю для внутривенного капельного введения.

Изобретение также относится к способам лечения и/или профилактики микозов с применением указанных фармацевтических композиций.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В патентах США №№ 5703079 и 5661151 (см. колонку 69, пример 24) описывают позаконазол, противогрибковое средство широкого спектра действия, структура которого проиллюстрирована ниже:

В патенте США № 6958337 описывают кристаллические формы позаконазола. В патентной заявке США 20060160823 описывают состав, содержащий инъекционную суспензию. Позаконазол в твердой лекарственной форме (капсула/таблетка) описывают в патентах США №№ 5972381 и 5834472.

Позаконазол представлен на рынке в качестве пероральной суспензии (40 мг/мл) под торговой маркой НОКСАФИЛ™ в США компанией Merck (ранее Schering Corporation, Kenilworth, Н J.). НОКСАФИЛ™ (позаконазол) показан для профилактики инвазивных инфекций Aspergillus и Candida у пациентов в возрасте 13 лет и старше, у которых имеется высокий риск развития этих инфекций вследствие сильно сниженного иммунитета, таких как реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток (HSCT) с реакцией «трансплантат против хозяина» (GVHD) или пациенты с гемобластозами с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии. НОКСАФИЛ™ (позаконазол) также показан для лечения орофарингеального кандидоза, включающего орофарингеальный кандидоз, рефрактерный к итраконазолу и/или флуконазолу.

Позаконазол является слабоосновным и слаборастворимым в воде лекарственным средством, которое обладает плохой биодоступностью и вариабельным всасыванием. Позаконазол обладает растворимостью менее чем 1 мкг/мл в нейтральных и основных водных растворах. Хотя растворимость повышается в кислой среде (например, 3 мкг/мл при pH 3 и 0,8 мг/мл при pH 1), для достижения предполагаемой ежедневной внутривенной дозы более чем 100 мг потребовалось бы более резкое повышение растворимости.

Таким образом, было бы желательно иметь доступный пациентам состав внутривенного раствора для повышения биодоступности позаконазола. Инъекционный состав также позволил бы осуществить введение состава пациентам, которым нельзя вводить пероральные лекарственные формы, как в случае с пациентами, у которых есть трудности с глотанием или которые находятся без сознания. Несомненно, любой такой внутривенный состав должен продемонстрировать химическую и физическую стабильность на протяжении срока годности препарата.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для внутривенного введения, содержащей:

позаконазол или его фармацевтически приемлемую соль; и модифицированный β-циклодекстрин,

в водном растворе, где pH указанной композиции находится между приблизительно 2,0 и приблизительно 3,5.

В дополнительных вариантах осуществления указанный модифицированный β-циклодекстрин включает сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин.

В дополнительных вариантах осуществления композиция дополнительно содержит хелатирующее средство.

В дополнительных вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция содержит свободное основание позаконазола, указанный модифицированный β-циклодекстрин включает сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин, указанное хелатирующее средство включает ЭДТА, и где указанный pH находится между приблизительно 2,3 и приблизительно 3,0.

В дополнительных вариантах осуществления концентрация свободного основания позаконазола находится между приблизительно 14 и приблизительно 22 мг/мл, концентрация сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрина находится между приблизительно 350 и приблизительно 450 мг/мл, и концентрация ЭДТА находится между приблизительно 0,1 и приблизительно 0,3 мг/мл.

В дополнительных вариантах осуществления концентрация свободного основания позаконазола составляет приблизительно 18 мг/мл, концентрация сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрина составляет приблизительно 400 мг/мл, и концентрация ЭДТА составляет приблизительно 0,2 мг/мл

В дополнительных вариантах осуществления в результате введения дозы указанной композиции, которая доставляет 200 мг позаконазола пациенту, C_max находится между приблизительно 1176 и приблизительно 18375 нг/мл, и AUC_last находится между приблизительно 21600 и приблизительно 33750 ч*нг/мл.

В дополнительных вариантах осуществления в результате введения дозы указанной композиции, которая доставляет 200 мг позаконазола пациенту, C_max составляет приблизительно 1470 нг/мл, и AUC_last составляет приблизительно 27000 ч*нг/мл.

В дополнительных вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция для внутривенного введения содержит компоненты и количества каждого из компонентов, как представлено ниже:

Компоненты Количество Позаконазол от приблизительно 5 до приблизительно 25 мг/мл Каптизол® (сульфобутиловый эфир-β- циклодекстрин) от приблизительно 25 мМ до приблизительно 200 мМ Динатрия эдетат (ЭДТА) от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,0 мг/мл 1Н соляная кислота количество, достаточное для доведения до pH от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0 1Н гидроксид натрия количество, достаточное для доведения до pH от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0 Вода в кол-ве, достаточном для 1 мл

В дополнительных вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция содержит компоненты и количества каждого из компонентов, как представлено ниже:

Компоненты Количество Позаконазол приблизительно 18 мг/мл Каптизол® (сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин) приблизительно 400 мг/мл (185 мМ) Динатрия эдетат (ЭДТА) приблизительно 0,2 мг/мл 1Н соляная кислота количество, достаточное для доведения до pH приблизительно 2,6 1Н гидроксид натрия количество, достаточное для доведения до pH приблизительно 2,6 Вода в кол-ве, достаточном для 1 мл

В дополнительных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекции у животного, нуждающегося в этом, который содержит введение указанному животному эффективного количества любых фармацевтических композиций, представленных выше.

В дополнительных вариантах осуществления инфекция вызвана грибком или паразитом.

В дополнительных вариантах осуществления инфекция является одной или несколькими выбранными из группы, состоящей из: орофарингеального или эзофагеального кандидоза; рефрактерного орофарингеального и эзофагеального кандидоза; инвазивного аспергиллеза, кандидоза, фузариоза, сцедоспориоза, инфекций, вызванных диморфными грибами, зигомикоза и инвазивных инфекций, вызванных редкими плесневыми и дрожжевыми грибками; инвазивных микозов у пациентов, рефрактерных к другим видам терапии или не переносящих их, кандидоза, инвазивных плесневых инфекций у пациентов, которые перенесли интенсивную химиотерапию и/или лучевую терапию по поводу гемабластозов, подготовки к трансплантации костного мозга или периферических стволовых клеток, и у пациентов, получавших комбинированную иммуносупрессивную терапию для лечения острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» или ее предотвращения при трансплантации паренхиматозных органов; болезни Шагаса и лейшманиоза.

В дополнительных вариантах осуществления после впрыскивания указанной композиции в инфузионный мешок, композицию и инфузат перемешивали и получившуюся смесь оставляли отстаиваться в течение периода до 24 часов, никакого осадка позаконазола не было видно.

В дополнительных вариантах осуществления способ содержит введение указанному животному композиции по п. 1 в количестве, достаточном для доставки дозы между приблизительно 180 и приблизительно 220 мг позаконазола указанному животному.

В дополнительных вариантах осуществления способ включает введение указанному животному композиции по п. 1 в количестве, достаточном для доставки дозы, составляющей приблизительно 200 мг позаконазола, указанному животному.

В дополнительных вариантах осуществления введение проводится один раз в сутки.

В дополнительных вариантах осуществления введение проводится два раза в сутки.

В дополнительных вариантах осуществления способ дополнительно содержит введение второго активного ингредиента, выбранного из одного или нескольких из группы, состоящей из противогрибковых, антибактериальных, противовирусных, стероидных, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, химиотерапевтических и противорвотных препаратов.

В дополнительных вариантах осуществления противогрибковые препараты выбирают из группы, состоящей из азолов, эхинокандина, аллиламина, полиена, флюцитозина, бензойной кислоты, циклопирокса, 1,3-дигидро-5-флюоро-1-гидрокси-2,1-бензоксабората, толнафталата, ундециленовой кислоты, гризеофульвина и галопрогина.

В дополнительных вариантах осуществления изобретение относится к набору, содержащему:

маленький разрушающийся контейнер;

инфузионный мешок;

и композицию,

где указанный контейнер содержит эту композицию,

и указанный инфузионный мешок содержит разбавитель, выбранный из группы, состоящей из нормального физиологического раствора и 5% раствора декстрозы, и где указанный маленький разрушающийся контейнер помещен непосредственно внутри указанного инфузионного мешка, пригодного для того, чтобы указанная композиция была разбавлена посредством разрушения указанного маленького разрушающегося контейнера непосредственно внутри разбавителя в указанном инфузионном мешке.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 представлена растворимость позаконазола в зависимости от концентрации каптизола® при различных значениях pH.

На фиг. 2 представлена гистограмма, показывающая растворимость позаконазола с различными сульфобутиловый эфир-β-циклодекстринами (SBE-CyDs) при 100 мМ и pH 4,5.

На фиг. 3 представлен процент позаконазола (10 мг/мл), сохраняющийся в растворе в динамике по времени в 200 мМ растворе каптизола® при pH 3,0.

На фиг. 4 представлен процент позаконазола (5 мг/мл), сохраняющегося в растворе в динамике по времени в 100 мМ растворе каптизола® при pH 3,0.

На фиг. 5 представлен процент позаконазола (18 мг/мл), сохраняющегося в растворе в динамике по времени в 400 мг/мл растворе каптизола® при pH 2,6,

На фиг. 6 представлена схема производственного процесса для установочных серий промышленного масштаба.

На фиг. 7 представлены профили зависимости средней (±SD) концентрации позаконазола в плазме от времени после однократной дозы введенного внутривенно 200 мг внутривенного раствора позаконазола здоровым взрослым добровольцам.

На фиг. 8 представлены обобщенные результаты наблюдаемых устойчивых концентраций позаконазола и предполагаемое распределение концентрации для внутривенного раствора позаконазола.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предпринимали различные подходы для получения стабильного раствора позаконазола, который бы подходил для внутривенного состава достаточной биодоступности и других фармацевтически желаемых характеристик.

Внутривенные растворы позаконазола

Известно, что циклодекстрины и их производные демонстрируют свойство повышения водной растворимости определенных соединений, как описано в патенте США № 5134127. Однако в этом документе не упоминают, могут ли циклодекстрины повысить растворимость в воде позаконазола или других родственных азольных соединений. Пример 32 патента США № 7635773 предполагает сообщить о стабилизации позаконазола сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрином (SBE ₆₆-β-CD), который подвергался однократной или двукратной обработке активированным углем.

Каптизол® является торговой маркой для сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрина, представленного ниже и поставляемого на рынок CyDex Pharmaceuticals, Inc., Lenexa, KS. Химическая структура каптизола® представлена ниже:

В таблице 1 представлена определенная релевантная информация, касающаяся каптизола®.

  Таблица 1 Названия Сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрины, (SBE-β-CD) натриевая соль Молекулярная масса 2163 г/моль
(степень растворимости = 6,5) Растворимость >800 мг/мл в воде CAS-номер 182410-00-0

Это соединение применяют в качестве комплексообразователя для улучшения растворимости и/или стабильности фармацевтических соединений.

С целью оценки диапазона растворимостей позаконазола, которые могли бы быть достигнуты при допустимых pH, получали серию растворов с фиксированной концентрацией каптизола®. При применении кислого раствора 20% каптизола® (масс./об.) растворимость позаконазола увеличивалась более чем в 1000 раз, и было определено, что таргетная концентрация 5 мг/мл могла быть достигнута. В таблице 2 представлены растворимости позаконазола в 20% растворах каптизола® при различных значениях pH.

Таблица 2 pH Растворимость позаконазола (мг/мл) 3,0 8,7 3,1 7,8* 3,2 6,9 3,4 5,2 3,6 4,0 3,8 3,1 *Рассчитано среднее значение измеренной растворимости при рН 3,0 и рН 3,2

Растворимость позаконазола также оценивали в подкисленных растворах с различными концентрациями каптизола®. Как представлено на фиг. 1, растворимость позаконазола увеличивается с pH так же, как и концентрация каптизола®. Однако на фиг. 1 также представлено, что при каждом рН увеличение растворимости позаконазола происходит нелинейно относительно каптизола®, и при pH 3,0 и 4,5 существует большее, чем линейное повышение концентрации позаконазола. Таким образом, при некоторых значениях pH, при которых концентрация каптизола® увеличивается, соотношение каптизола® и растворенного позаконазола уменьшается. Основанный на этом эффекте растворимости состав мог бы быть разработан, в результате чего для той же самой ежедневной дозировки позаконазола ежедневная доза каптизола® могла бы быть уменьшена. Например, при pH 3,1 растворимость позаконазола в 20% каптизоле® по расчетам составила 7,8 мг/мл (см. таблицу 2), тогда как в 40% каптизоле®, было определено, что растворимость составляла 22,5 мг/мл. В этом случае концентрацию каптизола® увеличивали посредством фактора 2, тогда как растворимость позаконазола увеличивали посредством фактора 2,9.

Однако если увеличивающаяся концентрация каптизола® производила больше чем линейный эффект на растворимость позаконазола, противоположный эффект также бы ожидался, т.е. разведение растворов каптизола®, содержащих позаконазол, при или при приблизительно равновесной растворимости позаконазола будет вызывать осаждение позаконазола. Этот эффект имеет значение в том отношении, что предпочтительным способом доставки состава позаконазола является разведение или нормальным физиологическим раствором или 5% декстрозой с последующей инфузией. К удивлению, однако при последующем разведении состава позаконазол/каптизол® никакого осаждения не было видно, по меньшей мере, в течение 24 часов.

В качестве окислителя в составе позаконазола применяли соляную кислоту. Однако помимо этого в отношении растворения позаконазола оценивали несколько дополнительных окислителей (т.е. лимонную, серную, малеиновую, фосфорную, уксусную, L-винную, D-винную, DL-винную, метансульфоновую, нафталинсульфоновую, p-толуолсульфоновую, молочную, L-молочную, L-аскорбиновую и яблочную кислоту, а также гидрохлорид глицина). Однако при таком же pH при применении этих окислителей не отмечали улучшения растворимости.

В целях исследования дополнительных улучшений состава рассматривали влияние различных сорастворителей и неионных поверхностно-активных веществ на растворимость позаконазола в 100 мМ растворе каптизола®. Растворы каптизола® доводили до pH 4,5 посредством HCl и к ним добавляли надлежащее количество сорастворителей.

К доведенному до нужного рН раствору циклодекстрин/сорастворитель добавляли дополнительное количество позаконазола и растворы оставляли для уравновешивания на трое суток. Содержимое пробирок центрифугировали и супернатант оценивали на предмет позаконазола.

В таблице 3 представлено влияние различных сорастворителей и нескольких поверхностно-активных веществ (0,1% 0,2% об./об. полоксамер F-68, твин 20 или твин 80) на растворимость позаконазола. Протестированные поверхностно-активные вещества не повысили растворимость позаконазола, в то время как сорастворители понизили его растворимость.

Таблица 3 Сорастворитель Позаконазол (мг/мл) Контроль (100 мМ каптизол®) 1,77 10% пропиленгликоль 0,41 10% ПЭГ 400 1,28 10% PVP 0,64 0,1% полоксамер F-68 1,63 0,1% твин 20 1,71 0,1% твин 80 1,74

Оценивали растворимости позаконазола в каждом из нескольких модифицированных β- и γ-циклодекстринов. Растворимость позаконазола тестировали с тремя гамма-циклодекстринами; SBE(5,2)-гамма, SBE(5,2) Et (3,9)-гамма и SBE(5,2) Et (4,9)-гамма циклодекстрин, (CyDex, Inc.). При концентрациях циклодекстрина 100 мМ и pH 4,5 самая высокая достигнутая растворимость позаконазола составляла 0,189 мг/мл, приблизительно в 8 раз меньше чем 1,51 мг/мл, достигнутая посредством каптизола®, SBE (6,5)-β-циклодекстрина, в сходных условиях (см. фиг. 2).

С другой стороны, некоторые изменения в замещениях β-циклодекстрина не привели к повышению растворимости. Применяя 100 мМ растворы циклодекстрина при pH 4,5, оценивали растворимость позаконазола в циклодекстринах SBE(4,6)-β, SBE(4,6)-Et(3,5)-β и SBE(4,6)-Et(8,5)-β относительно каптизола®. Циклодекстрины SBE (4,6)-Et(3,5)-β и SBE(4,6)-Et(8,5)-β растворяли в 2,6 и 6,6 раз больше позаконазола (соответственно), чем каптизол® (см. фиг. 2). Однако всесторонняя информация по безопасности каптизола® перевесила потенциальные преимущества большей растворимости, и по этой причине составы с другими сульфобутиловый эфир циклодекстринами далее не разрабатывали.

В заключение скрининговые исследования стабильности также продемонстрировали, что составы каптизола® с позаконазолом претерпевают изменения окраски в условиях ускоренных испытаний. Растворы 10 мг/мл позаконазола в 40% каптизоле® при pH 3,0 получали как в присутствии, так и в отсутствие 1 мг/мл ЭДТА, и как с присоединением азота, так и без него. Через 20 суток при 40°C растворы оценивали на предмет изменений окраски посредством калориметра, где изменение окраски обозначали посредством величины "b*" (растворы с величиной b*, равной 3 или выше, становятся желтыми). Как представлено в таблице 4, проявление окраски минимизировали как ЭДТА, так и подачей слоя азота. Однако в растворе, содержащем ЭДТА, не было замечено никакого дополнительного улучшения посредством включения подачи слоя азота.

Таблица 4 Описание Уровень ЭДТА N₂ b* 10 мг/мл позаконазол, 200 мМ каптизол® 0,0 мг/мл Нет 4,17 10 мг/мл позаконазол, 200 мМ каптизол® 1,0 мг/мл Нет 1,49 10 мг/мл позаконазол, 200 мМ каптизол® 0,0 мг/мл Да 2,33 10 мг/мл позаконазол, 200 мМ каптизол® 1,0 мг/мл Да 1,67 Условия устойчивости: 40°C/75%RH в течение 20 дней

На основе этих исследований, а также дополнительного скрининга состава ЭДТА применяли в действующем в настоящее время составе на уровне 0,2 мг/мл, что является подходящим для парентерального введения. Кроме того, хотя позаконазол является стабильным в подкисленных растворах каптизола® при комнатной температуре и в условиях ускоренных испытаний, как описано ниже, для дополнительной минимизации проявления желтой окраски предполагают температуру хранения 5°C.

Проводили ряд испытаний для исследования стабильности растворов позаконазола для различных композиций и pH. Исследовали ускоренную стабильность 10 мг/мл позаконазола в 200 мМ растворе каптизола® при pH 3,0 в течение трех месяцев. Добавляли позаконазол к доведенному до нужного pH раствору 200 мМ каптизола® и перемешивали в течение 24 часов. Затем раствор фильтровали и помещали в стабильные условия при 4°C, 25°C/60%RH и 40°C/75%RH. Образец не содержал хелатирующее средство и его не барботировали азотом. Результаты представлены на фиг. 3. Температура оказывала минимальное влияние на деградацию позаконазола в течение трех месяцев. Однако раствор стал бледно- желтым в течение двух недель и со временем потемнел. Таким образом, заключили, что хелатирующее средство является важным для получения композиций по настоящему изобретению.

Сходное исследование во времени стабильности позаконазола (5 мг/мл) в 100 мМ растворе каптизола® при pH 3,0 проводили в течение трех месяцев. Позаконазол добавляли в доведенный до нужного рН раствор 100 мМ каптизола® и перемешивали в течение 24 часов. Затем раствор фильтровали и помещали в стабильные условия при 4°C, 25°C/60%RH и 40°C/75%RH. Образец не содержал хелатирующее средство и не был барботирован азотом. Результаты представлены на фиг. 4. Температура оказывала минимальное влияние на деградацию позаконазола на протяжении трехмесячного периода. Однако раствор принял бледно-желтую окраску в течение двух недель и со временем потемнел.

Исследование стабильности позаконазола (18 мг/мл) в 400 мг/мл растворе каптизола® при pH 3,0 также проводили в течение девятимесячного периода. Образец производили с применением наиболее современного клинического производственного процесса. ЭДТА растворяли в воде для инъекции. Затем каптизол® растворяли в растворе ЭДТА и затем раствор подкисляли с применением HCl. Затем добавляли позаконазол и растворяли. По мере необходимости к раствору добавляли дополнительную HCl для доведения до нужного pH. Раствор также барботировали азотом в течение всего процесса.

Затем полученный раствор фильтровали в стерильных условиях, наливали во флаконы и помещали в стабильные условия при различных условиях хранения. Как представлено на фиг. 5, температура оказывала минимальное влияние на деградацию позаконазола в течение девятимесячного периода.

Также оценивали несколько опытных составов, основанных или на солютоле HS 15 (макрогол® 15 гидроксистеарат Ph. Eur.) или на циклодекстринах. Выявили, что эти составы имеют достаточную физическую и химическую стабильность для поддержки их дальнейшей разработки, но, как описано ниже, токсикологическое тестирование неожиданно продемонстрировало превосходящие результаты для 40% состава каптизола®.

Получили шесть опытных составов, представленных в таблицах 5 и 6.

В таблице 5 представлена композиция трех составов, основанных на солютоле® (№№ 1-3), и в таблице 6 представлены композиции трех других составов, основанных на циклодекстрине (№№ 4-6).

Эти шесть составов были предметом токсикологического скринингового исследования с применением суспензионного состава в качестве контроля. Составы вводили крысам с применением внутривенного вливания по 15 мин в течение двухнедельного периода. Доза позаконазола для всех животных составляла 10 мг/кг. Кроме того, перед введением дозы гемолитический потенциал каждого состава тестировали in vitro.

Таблица 5 IV растворы позаконазола: на основе солютола Компоненты No.1:
30% солютол
(в реальных условиях - никакого разбавления) мг/мл No.2:
30% солютол (1:5 разбавление NS¹)
мг/мл No.3:
75% солютол
(1:5 разбавление NS)
мг/мл Позаконазол 10 10 10 Солютол HS 15 300 300 750 Этанол 240 240 150 Полиэтиленгликоль 200 220 220 - Молочная кислота 50 50 - 0,9% физиологический раствор q.s.ad - - 1 мл Вода для инъекций q.s.ad 1 мл 1 мл - ¹ нормальный физиологический раствор

Таблица 6 IV растворы позаконазола: на основе циклодекстрина Компоненты No.4:
30% HPβCD¹ (1:5 разбавление D5W²) мг/мл No.5:
20% каптизол® (1:2,5 разбавление D5W) мг/мл No.6:
40% каптизол® (1:10 разбавление NS³) мг/мл Позаконазол 10 5 20 Каптизол® - 200 400 HPβCD 200   - ЭДТА -   0,1 Винная кислота 9 - - Соляная кислота - до pH 3 до pH 3 Гидроксид натрия до pH 3,5 - - Вода для инъекций q.s.ad 1 мл мл мл ¹гидроксипропил-бета-циклодекстрин
²5% декстроза
³нормальный Физиологический раствор

Один опытный образец (состав №1) вливали непосредственно. Однако остальные составы все были разбавлены до концентрации 2 мг позаконазола/мл перед вливанием.

Результаты скринингового исследования токсичности обобщены ниже.

30% состав солютола, который инъецировали непосредственно (состав №1), вызвал гемолиз в in vitro скрининге и продемонстрировал тяжелую местную непереносимость, и гемолиз был показан in vivo. Это исследование остановили до завершения и животных умертвили.

30% состав солютола, который разводили 1:5 перед вливанием (состав №2), вызвал гемолиз in vitro, сходный с гемолизом, вызванным составом №1. На основании этого результата животным не вводили дозу.

75% состав солютола, который разводили 1:5 перед вливанием (состав №3), продемонстрировал некоторые признаки гемолиза in vitro (зависимые от времени). Кроме того, у некоторых животных были замечены клинические признаки местной непереносимости.

Сходные результаты были замечены как для 20% состава HPβCD, разведенного 1:5 перед вливанием (состав №4), так и для 20% состава каптизола®, разведенного 1:2,5 перед вливанием (состав №5). Для обоих составов тестирование гемолиза in vitro продемонстрировало отсутствие гемолиза, но были замечены слабые эффекты на клетки почечных канальцев у крыс, кроме того, исследования на животных позволили предположить, что стерильные лекарственные формы HPβCD обладают значительным токсикологическим потенциалом.

40% состав каптизола® (состав №6) разводили 1:10 перед вливанием. Этот состав не вызывал гемолиза in vitro и не демонстрировал клинических признаков токсичности или эффектов на клинические патологические параметры.

Таким образом, только 40% состав каптизола® не имел токсикологических проявлений и, интересно, что этот состав также имел преимущество перед 20% составом каптизола®. Предполагается, что причиной этого различия было то, что для получения эквивалентной дозы позаконазола требуется вдвое больше 20% состава каптизола®, чем 40% состава.

Окончательный состав на основе 40% раствора каптизола® включал модификации для обеспечения растворимости позаконазола при любых потенциальных изменениях в составе. Например, для производства необходим как таргетный pH, так и приемлемый диапазон pH, и состав должен быть стабильным во всех нормативных пределах. Чтобы отвечать этим критериям, концентрацию позаконазола немного снизили, с 20 мг/мл до 18 мг/мл, и pH снизили с 3,0 до 2,6.

Клиническая композиция внутривенного состава раствора позаконазола представлена в таблице 7.

Таблица 7 Компоненты Количество Диапазон Позаконазол 18 мг/мл От 5 до 25 мг/мл каптизол® (сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин) 400 мг/мл (185 мМ) От 25 мМ до 200 мМ Эдетат натрия (ЭДТА) 0,2 мг/мл От 0,1 до 1,0 мг/мл 1Н соляная кислота Доведение pH (pH 2,6) От pH 2,0 до 3,0 1Н гидроксид натрия Доведение pH (pH 2,6) От pH 2,0 до 3,0 Вода в кол-ве, достаточном для 1 мл в кол-ве, достаточном для 1 мл

Проводили несколько исследований разведения состава, как описано ниже.

Исследование разведения проводили для оценки сходства осаждения во время разведения перед введением пациенту. Десятипроцентный избыток необходимого количества позаконазола взвешивали во флаконе янтарного цвета. Раствор каптизола®, доведенный до таргетного pH с применением HCl, добавляли во флакон. Флакон запечатывали и аккуратно перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Через 24 часа тестируемые флаконы фильтровали через 0,22 микронный фильтр Millipore PVDF Millex-GV®. Порцию фильтрованного образца (10 мл) добавляли в 100 мл пикнометр. Образец разводили до отметки 100 мл с применением или 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций USP (нормальный физиологический раствор) или 5% раствора декстрозы для инъекций USP ("D5W"). Образцы наблюдали в течение 24 часов при 4°C и температуре окружающей среды.

Результаты применения нормального физиологического раствора и D5W в качестве разбавителей обобщены в таблицах 8 и 9. Твердый осадок визуально наблюдали в следующих составах позаконазола через 24 часа после разведения нормальным физиологическим раствором: 20 мг/мл позаконазола в 200 мМ каптизоле® при pH 3, 3 мг/мл позаконазола в 100 мМ каптизоле® при pH 4 и 5 мг/мл позаконазола в 150 мМ или 200 мМ каптизоле® при pH 4. Все другие разбавленные образцы становились прозрачными через 24 часа. Твердый осадок визуально наблюдали в следующих составах позаконазола через 24 часа после разведения посредством D5W: 5 мг/мл позаконазола при pH 3, 10 мг/мл позаконазола при pH 3, 20 мг/мл позаконазола в 200 мМ каптизоле® при pH 3, 3 мг/мл позаконазола в 100 или 200 мМ каптизоле® при pH 4 и 5 мг/мл позаконазола в 150 мМ каптизоле® при pH 4. Все другие разведенные образцы были прозрачными через 24 часа. Этот эксперимент указывает на то, что возможно получать составы позаконазола, которые не выпадают в осадок при разведении для введения пациенту.

Таблица 8 Исследование разбавления в нормальном физиологическом растворе   Исходно 4°С (24 часа) Комнатная температура
(24 часа) Образец Органолептические свойства % позаконазола^а Органолептические свойства % позаконазола^а Органолептические свойства % позаконазола^а Позаконазол 20 мг/мл 100 мМ каптизол® при рН 2 Прозрачный раствор 100,00 Прозрачный раствор 102,52 Прозрачный раствор 102,59 Позаконазол 20 мг/мл 200 мМ каптизол® при рН 2 Прозрачный раствор 100,00 Прозрачный раствор 102,37 Прозрачный раствор 99,99 Позаконазол 5 мг/мл 100 мМ каптизол® при рН 3 Прозрачный раствор 100,00 Прозрачный раствор 100,29 Прозрачный раствор 100,26 Позаконазол 10 мг/мл 200 мМ каптизол® при рН 3 Прозрачный раствор 100,00 Прозрачный раствор 103,18 Прозрачный раствор 102,1 Позаконазол 20 мг/мл 200 мМ каптизол® при рН 3 Прозрачный раствор 100,00 Твердый 102,75 Твердый 101,20 Позаконазол 3 мг/мл 100 мМ каптизол® при рН 4 Прозрачный раствор 100,00 Твердый 101,56 Твердый 99,33 Позаконазол 3 мг/мл 200 мМ каптизол® при рН 4 Прозрачный раствор 100,00 Прозрачный раствор 100,93 Прозрачный раствор 100,27 Позаконазол 5 мг/мл 150 мМ каптизол® при рН 4 Прозрачный раствор 100,00 Твердый 101,22 Твердый 99,94 Позаконазол 5 мг/мл 200 мМ каптизол® при рН 4 Прозрачный раствор 100,00 Твердый 101,30 Твердый 99,59 a: В сравнении с исходным значением после разбавления.

Таблица 9 Dilution Study in D5W   Исходно 4°С (24 часа) Комнатная температура
(24 часа) Образец Органолептические свойства % позаконазола^а Органолептические свойства % позаконазола^а Органолептические свойства % позаконазола^а Позаконазол 20 мг/мл 100 мМ каптизол® при рН 2 Прозрачный раствор 100,00 Прозрачный раствор 99,35 Прозрачный раствор 101,19 Позаконазол 20 мг/мл 200 мМ каптизол® при рН 2 Прозрачный раствор 100,00 Прозрачный раствор 99,01 Прозрачный раствор 97,21 Позаконазол 5 мг/мл 100 мМ каптизол® при рН 3 Прозрачный раствор 100,00 Твердый 100,99 Твердый 100,05 Позаконазол 10 мг/мл 200 мМ каптизол® при рН 3 Прозрачный раствор 100,00 Твердый 99,90 Твердый 99,05 Позаконазол 20 мг/мл 200 мМ каптизол® при рН 3 Прозрачный раствор 100,00 Твердый 100,39 Твердый 101,05 Позаконазол 3 мг/мл 100 мМ каптизол® при рН 4 Прозрачный раствор 100,00 Твердый 100,72 Твердый 99,72 Позаконазол 3 мг/мл 200 мМ каптизол® при рН 4 Прозрачный раствор 100,00 Твердый 101,12 Твердый 100,69 Позаконазол 5 мг/мл 150 мМ каптизол® при рН 4 Прозрачный раствор 100,00 Твердый 101,13 Твердый 100,01 Позаконазол 5 мг/мл 200 мМ каптизол® при рН 4 Прозрачный раствор 100,00 Прозрачный раствор 101,63 Прозрачный раствор 102,53 a: В сравнении с исходным значением после разбавления.

Чтобы оценить потенциал осаждения во время инфузии разведенного раствора в вену, проводили исследование динамического осаждения с применением способа Yalkowsky et al. (J.L.H. Johnson, Y. He, S.H. Yalkowsky, Validation of an in Vitro Model for Prediction of In Vivo Phlebitis, AAPS, 2002, poster #14919) с небольшими модификациями. Скорость потока изотонического фосфатного буфера Соренсона (ISPB) была 5 мл/мин, что сравнимо со скоростью кровотока в организме человека в легкодоступных венах.

Перистальтический насос (Master Flex® модель 7518-10) обеспечивал поток водной фазы со скоростью 5 мл/мин через гибкую трубку (Cole-Parmer's L/S 14 Silicone (Platinum), который имел внутренний диаметр 1,6 мм), затем через UV проточную кювету. Водная фаза служила в качестве заменителя крови и состояла из изотонического фосфатного буфера Соренсона (ISPB) при pH 7,4. Раствор образца инъецировали в кювету через иглу, вводящую 30 см восходящий поток проточной кюветы. Для контроля скорости ввода пробы применяли шприцевый насос. Скорость ввода варьировала от 0,05 до 10 мл/мин. Появление осадка выявляли посредством спектрофотометра Beckman DU-7 при 540 нм. Это исследование проводили при комнатной температуре. Фильтрованный опытный образец разводили 1:10 нормальным физиологическим раствором или D5W перед инъекцией.

Результаты динамического исследования осаждения для образцов, инъецированных при 1,0 мл/мин, проиллюстрированы в таблице 10. Результаты динамического исследования осаждения предполагают, что различные составы можно получать и разводить без выпадения осадка. Меньшее осаждение также отмечали в образцах, введенных при скорости менее чем 1,0 мл/мин.

Таблица 10   pH 2 pH 3 pH 4 200 мМ каптизол® Позаконазол 20 мг/мл Осаждение^a Не может быть
получен Не может быть получен Позаконазол 10 мг/мл Прозрачный^b Прозрачный^b Не может быть получен Позаконазол
5 мг/мл Прозрачный^b Прозрачный^b Прозрачный^b Позаконазол
3 мг/мл Прозрачный^b Прозрачный^b Прозрачный^b 150 мМ каптизол® Позаконазол 20 мг/мл Осаждение^а Не может быть получен Не может быть получен Позаконазол 10 мг/мл Не тестировали Не тестировали Не может быть получен Позаконазол 5 мг/мл Прозрачный^b Прозрачный^b Не может быть получен Позаконазол 3 мг/мл Прозрачный^b Прозрачный^b Прозрачный^b 100 мМ каптизол Позаконазол 20 мг/мл Осаждение^а Не может быть получен Не может быть получен Позаконазол 10 мг/мл Осаждение^а Не может быть получен Не может быть получен Позаконазол 8 мг/мл Прозрачный^b Прозрачный^b Не может быть получен Позаконазол 5 мг/мл Прозрачный^b Прозрачный^b Не может быть получен Позаконазол 3 мг/мл Прозрачный^b Прозрачный^b Не может быть получен а. Осаждение после динамического введения in vitro
б. Никакого осаждения после динамического введения in vitro

Способы производства

Клинический внутривенный состав позаконазола можно получать следующими способами:

позаконазол можно получать способами, описанными в примерах 24 и 32 патентов США № 5661151 и W095/17407.

Концентрат внутривенного раствора можно получать в соответствии со следующей процедурой:

загрузите исходный объем воды для инъекции (WFI) в резервуар.

Добавьте ЭДТА к WFI в резервуаре и перемешайте до растворения.

Добавьте SBE-β-циклодекстрин к WFI в резервуаре и перемешайте до растворения.

Профильтруйте соответствующий объем раствора ЭДТА+SBE- β-циклодекстрин через осветляющий фильтр в главный резервуар для смешивания. Общий фильтрованный объем раствора ЭДТА+SBE- β-циклодекстрин зависит от эффективности перемешивания оборудования, применяемого во время смешивания.

Добавьте 1Н HCl в резервуар для окисления фильтрованного раствора.

Добавьте позаконазол в фильтрованный раствор. Во время смешивания посредством оборудования, которое обеспечивает достаточное встряхивание, позаконазол можно загружать в виде порошка. При смешивании посредством оборудования, которое обеспечивает ограниченное встряхивание, предварительно увлажните позаконазол в WFI в отдельном резервуаре в соотношении одна часть позаконазола к пяти частям воды (соотношение 1:5) и перемешайте до получения однородной суспензии.

Добавьте предварительно увлажненную суспензию позаконазола в основной резервуар и перемешайте до растворения.

Добавьте дополнительно 1Н HCl или 1Н NaOH для доведения рН до подходящего уровня.

Добавьте в достаточном количестве воды для инъекции для получения окончательного объема партии и перемешайте до получения однородного раствора.

Профильтруйте в стерильных условиях фармацевтическую композицию через 0,22 мкм фильтр. Поместите отфильтрованный продукт в стеклянные флаконы 6RDIN. Закупорьте и закройте обжимной крышкой.

Раствор барботируют азотом во время процесса смешивания.

Во время разработки производственного способа оценивали различные технологические процессы, включая оптимизацию позаконазола: соотношение WFI, изменение порядка добавления эксципиентов, и одновременно добавление порошкообразных эксципиентов. На основе исследований по разработке препарата подробно описанный выше производственный способ обеспечивает оптимальный процесс производства раствора.

Производство в промышленном масштабе

Процесс производства с использованием трех резервуаров применяли для 200 л партий промышленного масштаба. Для обеспечения равномерного перемешивания применяли подвесные миксеры для облегчения растворения каптизола и позаконазола. Во время процесса смешивания применяли барботирование азотом. На фиг. 6 представлена схема последовательности операций для опытных партий промышленного масштаба, процесс которого обобщен ниже:

ЭДТА и каптизол растворяют в воде для инъекций (WFI), барботированной азотом, в первом резервуаре. Раствор ЭДТА+каптизол затем фильтруют через 0,22 мкм мембранный осветляющий фильтр в резервуар для смешивания фармацевтического продукта.

В резервуаре для смешивания фармацевтического продукта фильтрованный раствор ЭДТА+каптизол подкисляют соляной кислотой и в подкисленный раствор добавляют API. Раствор перемешивают до растворения API. Затем pH доводят до 2,6 с применением соляной кислоты и/или гидроксида натрия по мере необходимости и продукт доводят до окончательного объема.

Фармацевтический продукт затем фильтруют через 0,22 мкм мембранный фильтр, сокращающий общее количество микробов, в принимающий резервуар. Из принимающего резервуара раствор стерилизуют через встроенный в линию 0,22 мкм стерилизующий фильтр и заполняют в стерильных условиях и закупоривают в стерильные апирогенные стеклянные флаконы в зоне расфасовки класса A.

Разведенная IV инфузия (смесь)

Разведенный внутривенный раствор (смесь) для инфузии можно получать в соответствии со следующей процедурой:

следующие концентрации и диапазоны доз ограничивают нижний и верхний уровни в исследовании однократных возрастающих доз, определенных в клиническом протоколе.

Нижняя доза, 150 мг (смесь 1 мг/мл):

обеспечьте уравновешивание температуры инъекционного раствора позаконазола, 18 мг/мл фармацевтический продукт, с комнатной температурой. Аккуратно переверните флакон с фармацевтическим продуктом десять раз.

Удалите соответствующий объем разбавителя (0,9% NaCl или 5% декстроза) из мешка со смесью таким образом, чтобы в мешке осталось 142 мл разбавителя.

Извлеките 8,4 мл инъекционного раствора позаконазола, 18 мг/мл, посредством соответствующего шприца, и впрысните все это количество фармацевтического продукта в IV мешок. Перемешайте содержимое мешка посредством десяти аккуратных переворачиваний.

Высокая дозировка, 450 мг (смесь 3 мг/мл):

обеспечьте уравновешивание температуры инъекционного раствора позаконазола, 18 мг/мл фармацевтический продукт, с комнатной температурой. Аккуратно переверните флакон с фармацевтическим продуктом десять раз.

Удалите соответствующий объем разбавителя (0,9% NaCl или 5% декстроза) из мешка со смесью таким образом, чтобы в мешке осталось 125 мл разбавителя.

Извлеките 25 мл инъекционного раствора позаконазола, 18 мг/мл, посредством шприца соответствующего размера, и впрысните все количество фармацевтического продукта в IV мешок. Перемешайте содержимое мешка посредством десяти аккуратных переворачиваний.

Испытания на здоровых индивидуумах

Для оценки фармакокинетики, безопасности и переносимости внутривенного раствора позаконазола при введении однократной дозы и многократных доз проводили одноцентровое, рандомизированное, слепое для эксперта (в пределах уровня дозы) плацебо-контролируемое исследование однократного введения 1 Фазы. Первая группа получала однократную дозу позаконазола 200 мг. Внутривенный позаконазол перемешивали в 150 мл 5% декстрозы для обеспечения конечной концентрации приблизительно 1,33 мг/мл позаконазола в растворе для 200 мг дозы и вливали в периферическую вену в руке в течение 90 минут. Хотя для инфузий составов с низким pH, как правило, рекомендуется введение центрального катетера, отсутствие сигнала в неклинических токсикологических исследованиях поддержало применение в этом исследовании введения внутривенного раствора позаконазола через периферические катетеры.

Группа из 12 индивидуумов (9 активное вещество и 3 плацебо на основе декстрозы) получали однократное вливание внутривенного раствора позаконазола в 1 день. Шесть из 9 индивидуумов перенесли постинфузионную местную реакцию, проявившуюся в виде эритемы, индурации и болезненности. У одного индивидуума произошло кровоизлияние, в результате чего возник отек на руке. Об этих явлениях сообщали между 4 и 24 часами после инфузии. Похоже, что местная непереносимость возникла вследствие раздражения, вызванного инфузатом с низким рН, медленно введенного через периферические катетеры. Наблюдаемая местная непереносимость ускорила прекращение этого испытания на здоровых добровольцах, которые получали внутривенный позаконазол посредством периферической инфузии. Альтернативные стратегии инфузии (быстрая или медленная инфузия через периферические катетеры) будут исследоваться на здоровых волонтерах. Составы с низким pH переносят лучше, если их вливают через центральные катетеры. Поэтому разработали стратегию продолжения этой программы на пациентах с центральными катетерами.

Фармакокинетический профиль внутривенного позаконазола был типичный для внутривенного лекарственного средства (см. фиг. 7) с низкой изменчивостью. Среднее значение T_max было 1 час, среднее C_max 1470 нг/мл, среднее AUC(0-24) 13500 ч·нг/мл, (подсчитанное C_avg 563 нг/мл), и изменчивость всех параметров около 25% или менее.

В таблице 11 представлены средние (CV%) фармакокинетические параметры позаконазола в плазме после введения однократной дозы, 200 мг внутривенного раствора позаконазола, здоровым взрослым добровольцам (все пациенты включены).

Таблица 11 Лечение Сутки C_max (нг/мл) T_maxa (ч) AUC_tf (ч*нг/ мл) AUC(I) (ч*нг/мл) t_1/2 (ч) Vd/F (L) C_avg ^b (нг/мл) POS IV раствор (200 мг; лечение A: n=9) 1 1470 (24) 1,00 (1,00- 4,00) 27000 (23) 28100 (26) 24,3 (22) 254 (17) 1170 (26) (диапазон:904-1900) IV=внутривенно, C_max=максимальная наблюдаемая концентрация в плазме; T_max=время до C_max; AUC_tf=площадь под кривой от начального момента времени до последнего измеримого образца; AUC(I)=площадь под кривой концентрация в плазме-время от момента времени 0 до бесконечности; t_1/2=терминальный период полувыведения, Vd/F=кажущийся объем распределения; C_avg=прогнозируемая средняя концентрация в стационарном состоянии.
a: Среднее (минимум, максимум),
b: Значения для C_avg прогнозируются без корректировки для возможных зависимостей от времени.

Наблюдаемыми фармакокинетическими параметрами были C_max и T_max. Индивидуальные данные о концентрации в плазме применяли для расчета следующих фармакокинетических параметров: AUC(tf), AUC(I), t_1/2, Vd/F и C_avg· Константу скорости реакции заключительной фазы (k) рассчитывали как отрицательное значение наклона линейно-логарифмического заключительного участка кривой концентрация в плазме-время с применением линейной регрессии. t_1/2 рассчитывали как t_1/2=ln(2)/K. AUC(tf) рассчитывали с применением линейного метода трапеций и экстраполировали на бесконечность, AUC(I), как описано далее: AUC(I)=AUC(tf)/Cest_tf/K, где Cest_tf - это подсчитанная концентрация, соответствующая времени последнего измеримого образца, определенная из линейной регрессии заключительного участка.

Как представлено в таблице 11, предполагается, что диапазон C_avg после введения однократной дозы 200 мг составит от приблизительно 900 до приблизительно 1900 нг/мл, что совпадает с таргетной C_avg, стремящейся перекрыться со значением для пероральной суспензии позаконазола. Таким образом, наиболее подходящей дозой является 200 мг QD, при условии, что предоставленные фармакокинетические данные для пациентов не отличаются от данных здоровых добровольцев и не наблюдается никакой нелинейности в результате введения многократных доз.

На фиг. 8 представлены обобщенные результаты наблюдаемых устойчивых эффектов позаконазола и прогнозируемое распределение воздействия внутривенного раствора позаконазола. Каждый прямоугольник отображает расстояние от 25-го до 75-го перцентиля, линия внутри прямоугольника отображает среднее значение, «усы» отображают 10-й и 90-й перцентили, и точки за пределами «усов» отображают резко отклоняющиеся значения; резко отклоняющиеся значения не представлены для прогнозируемого распределения воздействия.

Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения композиция является такой, которая доставляет 200 мг позаконазола пациенту, где введение такой дозы приводит к тому, что C_max составляет приблизительно 1470 нг/мл и AUC_last приблизительно 27000 ч*нг/мл.

Биоэквивалентные дозы и составы находятся в рамках объема изобретения. Для системно абсорбируемых лекарственных средств биодоступность обычно определяется, как отображающие релевантные фармакокинетические параметры (например, C_max и AUC) между 80% и 125% эталонного лекарственного средства. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения композиция является такой, которая доставляет 200 мг позаконазола пациенту, где введение такой дозы приводит к тому, что C_max составляет приблизительно от 1176 до приблизительно 18375 нг/мл и AUC_last составляет приблизительно от 21600 до приблизительно 33750 ч*нг/мл.

СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ

Антибактериальное применение

Настоящее изобретение относится к способам профилактики и лечения ряда инфекций, вызванных широким спектром возбудителей инфекции. Предполагают, что термин "инфекция" включает в качестве неограничивающих примеров болезненные состояния, вызванные плесневыми грибами, дрожжевыми грибками и другими возбудителями инфекций, такими как: Candida, dermatophytes, Dimorphics, Dematiaceous, (например, Alternaria и Bipolaris), Aspergillus, Acremonium, Basidiomycetes, Bjerkandera, Coprinus, Paecilomyces, Microsporum, Trichophyton, Pseudallescheria, Schizophyllum, Crytococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Fusarium, Exophiala, Zygomycocetes (например, Absidia, Mucor, Rhizopus и Rhizomucor), Kluyveromyces, Saccharomyces, Yarrowia, Pichia, Epidermophyton, Paracoccidioides, Scedosporium, Apophysomyces, Curvularia, Penicillium, Fonsecaea, Wangiella, Sporothrix, Pneumocystis, Trichosporon, Cladophialophora, Ramichloridium, Syncephalastrum, Madurella, Scytalidium или простейшими, такими как Leshmania, Trichomononas и Trypanosoma.

Настоящее изобретение предназначено для лечения как оппортунистических, так и неоппортунистических инфекций, где термин "оппортунистический", как применяют в настоящем документе, обозначает инфекции, вызванные организмами, способными вызвать заболевание только у хозяина, чья резистентность понижена, например, вследствие химиотерапии или ВИЧ. Позаконазол можно использовать для лечения прогрессирования инвазивных микозов, включающего профилактическое, эмпирическое, превентивное, первичное и рефрактерное лечение.

Конкретно, позаконазол применяют для предотвращения и/или лечения следующих болезненных состояний: стартовая терапия (первой линии) орофарингеального или эзофагеального кандидозов; консервативное лечение азол-резистентных орофарингеального и эзофагеального кандидозов (например, у пациентов, на которых не оказывает действие пероральный флуконазол и/или интраконазол); стартовая терапия инвазивных аспергиллеза, кандидоза, фузариоза, сцедоспориоза, инфекций, вызываемых диморфными грибами (например, криптококкоз, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, бластомикоз), зигомикоза и инвазивных инфекций, вызываемых редкими плесневыми и дрожжевыми грибами; консервативная терапия инвазивных микозов у пациентов, которые рефрактерны или у которых есть непереносимость других видов терапии (например, амфотерицин B, липидные составы амфотерицина B, флуконазол, каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин, вориконазол и/или интраконазол); профилактика инвазивного кандидоза, инвазивных плесневых инфекций (включающих зигомикоз и аспергиллез) у пациентов в группе высокого риска, включающей пациентов, которые перенесли интенсивную химиотерапию и/или лучевую терапию при гемабластозах, курс лечения, подготавливающий к трансплантации костного мозга или периферических стволовых клеток, и пациентов, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию для лечения острых или хронических реакций «трансплантат против хозяина» или профилактики при трансплантации солидных органов; болезни Шаггаса (трипаносомоз, вызванный T. cruzi), включая острую и хроническую формы; и лейшманиоз, включая висцеральную и локализованную формы.

В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекции у животного, нуждающегося в этом, что включает введение указанному животному эффективного количества состава. В некоторых вариантах осуществления животное представляет собой млекопитающее, птицу, рыбу или пресмыкающееся.

В некоторых вариантах осуществления животное представляет собой млекопитающее, включая в качестве неограничивающих примеров человека.

В некоторых вариантах осуществления инфекцию вызывают грибы или паразиты.

В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к способу, где указанный состав вводят внутривенно.

Введение препарата

Иммуносупрессивная терапия (например, химиотерапия, лучевая терапия, курс лечения, подготавливающий к отделению миелоцитарного ростка кроветворных клеток) часто приводит к одной или нескольким из вышеупомянутых инфекций. Настоящее изобретение относится к введению состава позаконазола дополнительно к иммуносупрессивной терапии, где состав позаконазола действует профилактически по отношению к оппортунистическим инфекциям, включая вышеупомянутые болезненные состояния.

Настоящее изобретение относится к ряду способов введения в любую часть, орган, интерстиций полости тела животного, который подвержен инфекции. Неограничивающий ряд примеров способов, посредством которых можно вводить составы позаконазола по настоящему изобретению, включают: внутривенный, внутримышечный, посредством ингаляции или интраваскулярный.

Со-состав или со-введение, включающие комбинации позаконазола и, по меньшей мере, одного другого активного ингредиента, также входят в объем настоящего изобретения. Неограничивающие примеры таких активных ингредиентов включают: противогрибковые средства, такие как эхинокандины (включая каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин) и азолы; амфотерицин B; дезоксихолат амфотерицин B; флуцитозин; и тербинафин.

Кроме того, в объем данного изобретения входят комбинации с антибактериальными, противовирусными, стероидными или нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами ("НПВС"), химиотерапевтическими и/или противорвотными препаратами. Подобным образом co-введение позаконазола с, по меньшей мере, одним из вышеназванных активных ингредиентов, помимо входящих в единый с ним состав, также входит в объем настоящего изобретения.

В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции, описываемые в настоящем документе, можно вводить нуждающемуся в этом пациенту в дозе от 100 мг до 400 мг каждые от 12 до 24 часов. В некоторых таких вариантах осуществления доза может содержать, по меньшей мере, одну внутривенную лекарственную форму.

В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции, описываемые в настоящем документе, можно вводить нуждающемуся в этом пациенту в дозе от 100 мг до 400 мг каждые от 12 до 24 часов. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композицию вводят в количестве, достаточном для доставки пациенту дозы, составляющей от приблизительно 180 до приблизительно 220 мг позаконазола. В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления эта доза составляет приблизительно 200 мг позаконазола. Введение можно осуществлять один раз в сутки или два раза в сутки.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению вводят пациенту в соответствии с режимом дозирования. Следует понимать, что специфический режим дозирования для любого конкретного пациента зависит от ряда факторов, включая вид, возраст, массу тела, площадь поверхности тела, рост, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, специфическое заболевание, лечение от которого получает пациент, тяжесть состояния, почечную и печеночную функции пациента, конкретный применяемый активный компонент и заключение лечащего врача.

Другие признаки и варианты осуществления изобретения становятся очевидными на следующих примерах, которые даны скорее для иллюстрации изобретения, чем для ограничения его предполагаемого объема.

Определения

Если не определено иначе, все технические и научные термины, применяемые в настоящем документе, имеют такое же значение, что и те, которые обычно понимают специалисты в данной области, к которой принадлежит данное изобретение. Хотя способы и материалы, подобные или эквивалентные описываемым в настоящем документе, можно использовать при практическом осуществлении или тестировании по настоящему изобретению, подходящие способы и материалы описаны ниже. Материалы, способы и примеры приведены только для иллюстрации и не предназначены быть ограничивающими. Все публикации, патенты и другие документы, упоминаемые в настоящем документе, в полном объеме включены в качестве ссылки.

Как применяют в настоящем документе, фраза "парентеральный препарат малой дозировки" относится к однократной или многократной инъекции малой дозировки, промаркированной как или действительно содержащей 100 мл или менее.

Как применяют в настоящем документе, термин "инъекционный" означает приспособленный для парентерального введения.

Как применяют в настоящем документе, термин "гриб" включает в качестве неограничивающих примеров одну из многообразных морфологических форм дрожжевых и плесневых грибов. Грибы включают организмы в следующих группах или родах: Candida, dermatophytes, Dimorphics, Dematiaceous (например, Alternaria и Bipolaris), Aspergillus, Acremonium, Basidiomycetes, Bjerkandera, Coprinus, Paecilomyces, Microsporum, Trichophyton, Pseudallescheria, Schizophyllum, Crytococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Fusarium, Exophiala, Zygomycocetes (например, Absidia, Mucor, Rhizopus и Rhizomucor), Kluyveromyces, Saccharomyces, Yarrowia, Pichia, Epidermophyton, Paracoccidioides, Scedosporium, Apophysomyces, Curvularia, Penicillium, Fonsecaea, Wangiella, Sporothrix, Pneumocystis, Trichosporon, Cladophiaiophora, Ramichloridium, Syncephalastrum, Madurella, Scytalidium или простейшие, такие как Leshmania, Trichomononas и Trypanosoma.

Как применяют в настоящем документе, термин "Dematiaceous" («темный») означает темноокрашенная спора и/или гифа и включает в качестве неограничивающих примеров: Alternaria и Bipolaris. Феогифомикоз является примером «темной» грибковой инфекции.

Как применяют в настоящем документе, термин "паразит" означает организм, который живет на или в другом организме и вытягивает его питательные вещества из него. Паразиты включают Leishmania, Trypanosoma и Trichomonas в числе прочих.

Как применяют в настоящем документе, термин "AUC" является площадью под кривой концентрация в плазме-время от нулевого момента времени до определенного периода времени взятия образца. Например, AUC (4 ч) означает площадь под кривой концентрация в плазме-время от нулевого момента времени до 4 часов.

Термин "пациент" относится к животному, включая млекопитающее (например, человека).

Термин «фармацевтически приемлемый эксципиент» относится к нетоксичному эксципиенту, который можно вводить пациенту вместе со слабоосновными и плохо растворимыми в воде азолами, как описано в настоящем документе, который не нарушает их фармакологической активности.

Предполагается, что термин "лечение" или "терапия" означает профилактическое применение для предотвращения заболевания или смягчения или частичного снятия симптомов излагаемого состояния, заболевания или нарушения у млекопитающего, такого как человек.

Термин "фармакокинетика" относится к процессу, посредством которого лекарственное средство всасывается, распределяется, метаболизируется и удаляется организмом. Фармакокинетические параметры включают в качестве неограничивающих примеров "максимальную концентрацию в плазме" или «C_max», «площадь под кривой концентрация в плазме-время» или «AUC» и «время до C_max» или «T_max».

Как применяют в настоящем документе, термин "t_1/2" относится к времени полувыведения лекарственного средства.

Настоящее изобретение не ограничивается в объеме специфическими вариантами осуществления, описанными в настоящем документе. Более того, различные модификации изобретения в дополнение к описываемым в настоящем документе становятся очевидными специалистам в данной области из вышеизложенного описания. Предполагается, что такие модификации попадают в объем прилагаемой формулы изобретения.

Настоящее изобретение относится к водным растворам, пригодным в качестве фармацевтических композиций позаконазола для внутривенного введения. Эти композиции включают растворитель, такой как модифицированный β-циклодекстрин в подкисленном растворе, а также хелатирующее средство, такое как динатрия эдетат (ЭДТА). В клинических испытаниях было обнаружено, что доза выбранной композиции, составляющая 200 мг позаконазола, позволяет достичь приемлемых фармакокинетических свойств. Полученная фармацевтическая композиция обладает физической и химической стабильностью. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 8 ил., 11 табл.

1. Фармацевтическая композиция для внутривенного введения, содержащая:
позаконазол или его фармацевтически приемлемую соль; и
модифицированный β-циклодекстрин, который содержит сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрина и хелатирующее средство;
в водном растворе, где pH указанной композиции составляет от 2,0 до 3,5,
где концентрация указанного позаконазола или его фармацевтически приемлемой соли находится между приблизительно 14 и приблизительно 22 мг/мл, а концентрация указанного модифицированного β-циклодекстрина составляет от приблизительно 350 до приблизительно 450 мг/мл.

2. Композиция по п. 1, где указанная фармацевтическая композиция содержит свободное основание позаконазола и указанное хелатирующее средство содержит ЭДТА.

3. Композиция по п. 2, где концентрация указанного ЭДТА находится между приблизительно 0,1 и приблизительно 0,3 мг/мл.

4. Композиция по п. 2, где концентрация указанного свободного основания позаконазола составляет приблизительно 18 мг/мл, концентрация указанного сульфобутилового эфира-β-циклодекстрина составляет приблизительно 400 мг/мл и концентрация указанного ЭДТА составляет приблизительно 0,2 мг/мл.

5. Композиция по п. 1, где в результате введения дозы указанной композиции, которая доставляет 200 мг позаконазола пациенту, C_max находится между приблизительно 1176 и приблизительно 18375 нг/мл и AUC_last находится между приблизительно 21600 и приблизительно 33750 ч*нг/мл.

6. Композиция по п. 1, где в результате введения дозы указанной композиции, которая доставляет 200 мг позаконазола пациенту, C_max составляет приблизительно 1470 нг/мл и AUC_last составляет приблизительно 27000 ч*нг/мл.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, где после введения указанной композиции в инфузионный мешок композицию и инфузат перемешивают, и после того, как получившуюся смесь оставляют стоять в течение 24 часов, никакого преципитата позаконазола не видно.

8. Композиция по п. 1, где модифицированный β-циклодекстрин содержит сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, имеющий степень замещения 6,5 и молекулярную массу 2163 г/моль.

9. Фармацевтическая композиция для внутривенного введения, содержащая компоненты и количества каждого компонента, как описано далее:

10. Фармацевтическая композиция по п. 9, содержащая компоненты и количества каждого компонента, как описано далее:

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-10, содержащая от 100 мг до 400 мг позаконазола.

12. Фармацевтическая композиция для внутривенного введения по любому из пп. 1-10, содержащая от 100 мг до 400 мг позаконазола, которая дополнительно содержит разбавитель.

13. Фармацевтическая композиция для внутривенного введения по любому из пп. 1-10, содержащая от 100 мг до 400 мг позаконазола, которая дополнительно содержит разбавитель, выбранный из физиологического раствора и 5% раствора декстрозы.

14. Способ лечения или профилактики инфекции у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 1-13.

15. Способ по п. 14, где указанная инфекция вызвана грибом или паразитом.

16. Способ по п. 14 для профилактики инвазивных инфекций Aspergillus или Candida.

17. Способ по п. 14, где указанная инфекция является одной или несколькими, выбранными из группы, состоящей из: орофарингеального или эзофагеального кандидоза; рефрактерного орофарингеального или эзофагеального кандидоза; инвазивного аспергиллеза, кандидоза, фузариоза, сцедоспориоза, инфекций, вызываемых диморфными грибами, зигомикоза и инвазивных инфекций, вызываемых редкими плесневыми и дрожжевыми грибами; инвазивных микозов у пациентов, которые являются рефрактерными к, или не переносящими другие виды терапии; кандидозов, инвазивных плесневых инфекций у пациентов, которые подверглись интенсивной химиотерапии и/или лучевой терапии гемобластозов, курса лечения, подготавливающего к трансплантации костного мозга или периферических стволовых клеток, и у пациентов, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию для лечения острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» или трансплантации паренхиматозных органов; болезни Шагаса; и лейшманиоза.

18. Способ по п. 14, где указанное введение происходит один раз в сутки или два раза в сутки.

19. Способ по п. 14, дополнительно содержащий введение второго активного компонента, выбранного из одного или нескольких из группы, состоящей из противогрибковых средств, антибактериальных средств, противовирусных средств, стероидов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, химиотерапевтических и противорвотных препаратов.

20. Способ по п. 14, дополнительно содержащий введение противогрибковых средств, выбранных из группы, состоящей из азолов, эхинокандина, аллиламина, полнена, флуцитозина, бензойной кислоты, циклопирокса, 1,3-дигидро-5-фтор-1-гидрокси-2,1-бензоксабората, толнафтата, ундециленовой кислоты, гризеофульвина и галопрогина.

21. Набор для лечения или профилактики инфекции у пациента, содержащий:
маленький разрушающийся контейнер;
инфузионный мешок;
и композицию по любому из пп. 1-13,
где указанный контейнер содержит композицию по любому из пп. 1-13,
и где указанный инфузионный мешок содержит разбавитель, выбранный из группы, состоящей из нормального физиологического раствора и 5% раствора декстрозы,
и где указанный маленький разрушающийся контейнер помещают непосредственно внутрь указанного инфузионного мешка соответствующим образом, чтобы обеспечить разбавление указанной композиции посредством разрушения указанного маленького разрушающегося контейнера непосредственно внутри разбавителя в указанном инфузионном мешке.