Способ прогнозирования тромбоэмболических послеоперационных осложнений Российский патент 2020 года по МПК G01N33/49 G01N33/50 

Изобретение относится к медицине, а именно к абдоминальной хирургии, травматологии и реаниматологии, и может быть использовано для оценки течения раннего послеоперационного периода у больных, оперированных по поводу различных заболеваний и повреждений.

Несмотря на значительные достижения в хирургии и травматологии, до настоящего времени сохраняется на достаточно высоком уровне вероятность развития тромбоэмболических осложнений. В этой связи их профилактика остается одной из наиболее актуальных и сложных проблем. Актуальность проблемы тромбоэмболических осложнений определяется не только значительной частотой возникновения, но и скрытым клиническим течением, трудностью лечения, и высоким уровнем летальности. Так, частота развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей при эндопротезировании крупных суставов после операции достигает 45-70 %, при переломах бедра - 30-70 %, при множественной и сочетанной травме - 40-60 %, причем, клинически флеботромбоз в 80-85 % случаев протекает бессимптомно, и в 10 % осложняется тромбоэмболией легочной артерии (Копенкин С.С. Профилактика венозных тромбозов и легочных эмболии в ортопедии // Клиническая фармакология и терапия. - 2006.- № 2. - С. 38-42. Соколов В.А. Множественные и сочетанные травмы.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 512 с. Тромбоэмболические осложнения у пожилых пациентов с переломами шейки бедра при различных методах анестезии / С.В. Власов, В.А. Малеев, И.В. Власова, Н.В. Тлеубаева // Политравма. - 2007. - № 3. - С. 43-48).

Прогнозирование развития тромбоэмболических осложнений в ранние сроки послеоперационного периода могло бы решить эту сложнейшую проблему, поскольку при своевременной информации о вероятности их развития можно провести успешную профилактическую терапию. Как известно, своевременная профилактика тромбогеморрагических осложнений значительно эффективнее и дешевле, нежели проведение их лечения.

Известен способ прогнозирования развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с политравмой, который включает исследование венозной крови пациента на этапе стационарного лечения. При помощи Системы диагностической лабораторной «Регистратор Тромбодинамики Т-2» Hemacore определяют скорость роста фибринового сгустка и при увеличении скорости роста фибринового сгустка больше значения 29 мкм/мин, прогнозируют высокий риск развития тромбоэмболических осложнений и проводят профилактику антикоагулянтами с использованием препаратов низкомолекулярных гепаринов (RU 2699050, МПК G01N 33/86, опубл. 03.09.2019).

К недостаткам указанного способа следует отнести то, что результат основывается только на одном показателе свертывающей системы крови, не учитывает состояние микроциркуляции, важного для оценки системных и регионарных нарушений гемодинамики, по существу - критерия жизнеспособности тканей (Оценка микроциркуляции при заболеваниях и травмах конечностей в процессе лечения по Илизарову / В.И. Шевцов, Т.И. Долганова, В.А. Щуров и др. // Сб. статей «Методология флоуметрии». - М., 1999.- С. 99-108).

Разработан способ прогнозирования развития тромбоэмболических осложнений при переломах длинных трубчатых костей, включающий определение Международного нормализованного отношения (МНО), параметров микроциркуляции (показатель шунтирования и максимальную амплитуду дыхательного компонента) и уровень D-димера. Затем рассчитывают их относительные величины по отношению к средним значениям у здоровых лиц и вычисляют коэффициент К по формуле К=Р1·Р2·Р3, где P1 - величина относительного уровня MHO; Р2 - величина относительного содержания D-димера; Р3 - относительная величина произведения показателя шунтирования и максимальной амплитуды дыхательного компонента, и при значении коэффициента больше 1,59±0,09, прогнозируют развитие тромбоэмболических осложнений (RU 2432573, МПК G01N 33/48, A61B 8/04, опубл. 27.10.2011).

Однако существенным недостатком указанного способа является отсутствие возможности оценивать состояние триггерных гемостаз-регулирующих механизмов, которые и являются основой модификаций свертывающей системы крови.

Известен способ раннего прогнозирования развития тромбоэмболических осложнений после операций на органах брюшной полости, основанный на определении MHO и исследовании кровотока. Проводят исследование методом лазерной доплеровской флоуметрии на передней поверхности в средней трети голени, с помощью которого определяют максимальную амплитуду колебаний миогенного, нейрогенного и дыхательного компонентов. Рассчитывают показатель Т по формуле: T=(MHOp/MHOd)*((AmaxN*AmaxM/AmaxD)p/(AmaxN*AmaxM/AmaxD)d), где AmaxN- максимальная амплитуда нейрогенного компонента, AmaxM - максимальная амплитуда миогенного компонента, AmaxD - максимальная амплитуда дыхательного компонента, р- указывает на значения после операции, d - на показатели до оперативного вмешательства. При значении Т<0,40 прогнозируют развитие тромбоэмболических осложнений (RU 2367350, МПК А61В 8/06, опубл. 20.09.2009).

Однако данный способ не достаточно точен, так как не учитывается состояние системы фибринолиза, а именно конечный продукт плазминового расщепления фибрина- D-димер как маркер внутрисосудистого отложения фибрина (Гуманенко Е.К., Немченко Н.С., Бояринцев В.В., Гаврилин С.В. Нарушения в системе гемостаза при тяжелых ранениях и травмах: диагностика и лечение. - СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2006. - 96 с.).

Как видно, ни один из известных способов прогнозирования развития послеоперационных тромбоэмболических осложнений не дает возможности в полной мере оценить направленность и характер расстройств в системе гемостаза, а значит, исключает раннее начало терапии и благоприятный исход заболевания.

Прототипом для заявленного изобретения служит способ прогнозирования тромбоэмболических осложнений, основанный на определении показателя MHO, который рассчитывается по формуле: MHO = (Протромбиновое время пациента/Нормальное среднее Протромбиновое время (МИЧ)), где МИЧ (Международный индекс чувствительности) - показатель чувствительности тромбопластина к снижению концентрации факторов протромбинового комплекса относительно международного стандарта тромбопластина. В норме МНО равно 1. Снижение показателя говорит о состоянии гиперкоагуляции, и расценивается как риск тромбообразования (Гаранина Е.Н. Стандартизация и контроль качества исследования протромбинового времени / Е.Н. Гаранина, Н.А. Авдеева // Клиническая и лабораторная диагностика. - 1994. - № 6. - С. 23-25).

Однако известный способ имеет недостатки. В его основе лежит исследование состояния свертывающей системы крови, основанном на оценке только одного фактора. Кроме того, не определяется гемокоагуляционное состояние в сравнительной динамике. К важнейшим недостаткам относится и то, что способ не оценивает состояние основных триггерных механизмов гемостатических расстройств.

Поэтому для получения сведений, позволяющих сделать выбор правильной лечебной тактики лечения больного в послеоперационном периоде в направлении профилактики тромбогеморрагических осложнений, необходимо определение комплекса факторов и механизмов, приводящих к развитию местных и системных предикторных состояний гемокоагуляционных модификаций, характеризующихся большей достоверностью.

Отмеченные недостатки могут быть устранены в заявленном решении.

Техническим результатом, достигаемом при использовании заявленного изобретения, является повышение точности и адекватности оценки состояния свертывающей системы крови у больных в раннем послеоперационном периоде, поскольку заявленный способ позволяет оценить не только ее состояние, но и выраженность процессов, приводящих к его изменению- модификации коагуляционного потенциала.

Безусловным преимуществом способа прогнозирования тромбоэмболических послеоперационных осложнений является и то, что оценка показателей указанных процессов (явлений) производится в динамике. Это позволяет существенно повысить уровень достоверности. Основанием тому является высокая лабильность свертывающей системы крови. Поэтому регистрация ее состояния в динамике раннего послеоперационного периода позволяет более адекватно проводить эту оценку.

Сущность изобретения заключается в том, что в способе прогнозирования тромбоэмболических послеоперационных осложнений осуществляют забор и анализ венозной крови у больного. В раннем послеоперационном периоде в динамике в крови определяют значение MHO, содержание МДА и лизоформ фосфолипидов. На основе полученных данных рассчитывают индекс прогнозирования тромбоэмболических послеоперационных осложнений по формуле:

где ИПТПО - индекс прогнозирования тромбоэмболических послеоперационных осложнений, MNO₁ - Международное нормализованное отношение в предыдущий момент, MNO₂ - Международное нормализованное отношение в текущий момент, MDA_2- содержание малонового диальдегида в текущий момент, MDA₁ - содержание малонового диальдегида в предыдущий момент, LF₂ - содержание лизоформ фосфолипидов в текущий момент, LF₁ - содержание лизоформ фосфолипидов в предыдущий момент. При этом значение ИПТПО менее 3,0 свидетельствует об отсутствии вероятности развития тромбоэмболических осложнений, значение ИПТПО от 3,1 до 4,4 констатирует низкую вероятность развития тромбоэмболических осложнений, значение ИПТПО более 4,5 констатирует высокую вероятность развития тромбоэмболических осложнений.

В табл. 1 представлен ИПТПО, в табл. 2 показаны значения в динамике раннего послеоперационного периода ИПТПО больного Н. с закрытым поперечным переломом костей левой голени в средней трети со смещением отломков, в табл. 3 - значения в динамике ИПТПО больной С. закрытым оскольчатым переломом левой бедренной кости в нижней трети, со смещением отломков, в табл. 4 - значения в динамике ИПТПО больной Р. с прободной язвой желудка, осложненная перитонитом, в табл. 5 - значения в динамике ИПТПО больного К. с раком сигмовидной кишки с перфорацией опухоли, развитием кишечной непроходимости и перитонита в раннем послеоперационном периоде.

В основу расчета взяты информативные показатели состояния свертывающей системы крови, а также показатели перекисного окисления липидов и выраженности мембранодестабилизирующих явлений тканевых структур - источника тканевого тромбопластина- основного индуктора запуска каскада реакций свертывания крови.

В качестве оценочного критерия состояния свертывающей системы крови в раннем послеоперационном периоде выбрано MHO. Степень же системных поражений определяют на основе одного из ведущих мембранодестабилизирующих агентов- перекисного окисления мембранных липидов, оцененных по содержанию МДА (малонового диальдегида), а саму выраженность мембранодестабилизирующих явлений устанавливают по содержанию лизоформ фосфолипидов - одних из молекулярных продуктов этих патологических явлений со стороны биомембран клеток - проявлений тканевой деструкции - источника тромбопластина.

Исследование показателей перекисного окисления липидов обосновано тем, что этот процесс не только обладает способностью активизировать свертывающую систему крови, но и приводить к мембранодеструктивным явлениям в клеточных структурах не только органа-поражения, но и органов мишеней. Как известно, об этом указано выше, одним их продуктов мембранодеструктивных явлений является тканевый тромбопластин.

Однако следует помнить, что сама активация перекисного окисления липидов, даже чрезмерная, не всегда может приводить к мембранодеструкции. Поэтому чрезвычайно важно установить само существование и выраженность этого процесса. С этой целью в крови определяется содержание лизоформ фосфолипидов - одних из информативных показателей деструкции фосфолипидного бислоя мембран.

Многочисленными исследованиями нами установлено, что изменения содержания этой фракции фосфолипидов в тканях органа-поражения сопряжены с таковыми в тканях органов-мишеней, а в целом- с их уровнем и в плазме крови (коэффициент корреляции r=0,783-0,942, р<0,05). Поэтому по содержанию этой фракции фосфолипидов в плазме крови, а также по активности перекисного окисления липидов и представляется возможность с достаточной степенью достоверности объективно судить о выраженности мембранодеструктивных процессов в тканях различных органов у больных в раннем послеоперационном периоде, то есть об источнике тканевого тромбопластина.

Итак, все исследованные показатели оценивают в крови, что упрощает расчеты.

Новизна способа:

1. По рутинным показателям (значение МНО) оценивается состояние свертывающей системы крови, по ряду показателей определяется состояние одного из основных агентов поражения (по содержанию МДА) биомембран клеток различных органов, а также их выраженность (содержанию лизоформ фосфолипидов) - источника тканевого тромбопластина (основного триггера свертывания крови по внешнему пути).

2. Проводится не статическая оценка исследованных показателей, а их изменения в различные сроки наблюдения за больными в раннем послеоперационном периоде, что позволяет в динамике дать интегральную количественную характеристику гемостатических расстройств.

3. Важным является и то, что при расчете индекса прогнозирования тромбоэмболических послеоперационных осложнений апеллируют не абсолютными данными, которые зависят от многих обстоятельств, связанных и с техническими нюансами каждой лаборатории, а относительными, что в целом позволяет исключить вероятность ошибочного прогноза, то есть исследованные показатели могут быть не стандартизованы.

Способ осуществляют следующим образом.

Определение значения МНО, содержания МДА и лизоформ фосфолипидов в венозной крови больных производят в динамике раннего послеоперационного периода. Это обусловлено тем, что при различных травмах и ургентных болезнях живота течение раннего послеоперационного периода может быть различным и персонифицированной. Поэтому наиболее объективной оценка может быть тогда, когда указанный индекс рассчитывается в динамике. Своевременная диагностика, и, что более важно, прогнозирование тромбоэмболических осложнений при различных травмах и ургентных болезнях живота весьма значимы для назначения адекватной терапии по их своевременной профилактике. Далее производят расчет ИПТПО по формуле:

где MNO₁ - Международное нормализованное отношение в предыдущий момент, MNO₂ - Международное нормализованное отношение в текущий момент, MDA₂ - содержание малонового диальдегида в текущий момент, MDA₁ - содержание малонового диальдегида в предыдущий момент, LF₂ - содержание лизоформ фосфолипидов в текущий момент, LF₁ - содержание лизоформ фосфолипидов в предыдущий момент.

Определение значения МПО.

МПО определяют рутинным способом: к плазме с кальцием добавляется III фактор свертывания крови (тканевой фактор) и засекается время до образования сгустка.

Определение содержания МДА.

К 1 мл плазмы крови добавляют 3 мл 1 %-ной фосфорной кислоты, содержащей 0,5 ммоль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) и 1 мл 0,5 %-ного раствора 2-тиобарбитуровой кислоты. Образцы перемешивают и инкубируют 45 мин при температуре 100 °С. Затем образцы охлаждают и приливают 4 мл н-бутанола, тщательно встряхивают и центрифугируют 15 мин при 1500 g. В верхней бутанольной фазе регистрируют спектр поглощения в области 515-550 нм. Определяют оптическую плотность при 532 нм, используя в качестве базовых точки спектра при 515 и 550 нм (Егоров Д. Ю., Козлов А. В., 1988).

Содержание лизоформ фосфолипидов.

Содержание лизоформ фосфолипидов определяют методом тонкослойной хроматографии на силикагелевых пластинах. Молекулярный их анализ проводят на денситометре Model GS-670 (BIO-RAD, США) с соответствующим программным обеспечением (Phosphor Analyst/ PS Sowtware) (Хиггинс Д.,1990).

На основе полученных лабораторных данных рассчитывают ИПТПО по вышеуказанной формуле.

Значение ИПТПО менее 3,0 свидетельствует об отсутствии вероятности развития тромбоэмболических осложнений, что в целом указывает на адекватность проводимой терапии.

Значение ИПТПО от 3,1 до 4,4 констатирует низкую вероятность развития тромбоэмболических осложнений.

Значение ИПТПО более 4,5 констатирует высокую вероятность развития тромбоэмболических осложнений и является основанием для кардинального пересмотра схем терапии (табл. 1).

Таким образом, определение ИПТПО при травмах и ургентных болезнях живота позволяет судить о вероятности развития в раннем послеоперационном периоде разного рода тромбоэмболических осложнений и эффективности проводимой терапии.

Значения ИПТПО определены опытным путем в результате клинико-лабораторного анализа 85 больных: травмами длинных трубчатых костей (30) и ургентной патологией живота (55).

Пример 1. Больной Н., 44 лет, госпитализирован в клинику с диагнозом: закрытый поперечный перелом костей левой голени в средней трети со смещением отломков. На вторые сутки пациенту выполнено оперативное вмешательство: закрытая репозиция, металлоостеосинтез блокируемым штифтом. При поступлении в стационар и в динамике после операции пациенту произведено исследование показателей MHO, МДА, лизоформ фосфолипидов. Оказалось, что ИПТПО составил 2,7, 2,1 и 1,4 через сутки, двое и трое после операции - отсутствие вероятности развития тромбоэмболических осложнений (табл. 2).

Было предположено благоприятное течение посттравматического периода. Консервативная терапия проводилась по общепринятым методам (пероральное введение дезагрегантов, лечебная физкультура, массаж). Послеоперационный период протекал без осложнений, пациент выписан в удовлетворительном состоянии.

Пример 2. Больной С., 63 лет, госпитализирован с диагнозом: закрытый оскольчатый перелом левой бедренной кости в нижней трети, со смещением отломков. При поступлении в стационар и в динамике после операции пациенту произведено исследование показателей MHO, МДА, лизоформ фосфолипидов. ИПТПО через 2, 3 и 4-о суток составил соответственно 4,6, 4,3, 3,3. Была прогнозирована вероятность развития тромбоэмболического осложнения, в результате чего пациенту наряду с внутривенным введением дезагрегантов, эластичным бинтованием нижних конечностей дополнительно назначен курс антикоагулянтов прямого действия. В раннем посттравматическом периоде осложнений не отмечено. Пациенту на пятые сутки после травмы выполнено оперативное вмешательство: открытая репозиция, металлоостеосинтез пластиной. В динамике после операции пациенту произведено исследование показателей MHO, МДА, лизоформ фосфолипидов. ИПТПО через 1, 2 и 3-е суток после операции составил соответственно 4,6, 4,9, 5,1 (табл. 3). Прогнозирована высокая вероятность развития тромбоэмболических осложнений в раннем послеоперационном периоде, в результате чего на фоне традиционного лечения дополнительно проведена профилактика тромбоэмболических осложнений (внутривенное введение дезагрегантов, эластичное бинтование нижних конечностей). Несмотря на проводимое лечение, на третьи сутки после операции диагностирован тромбоз глубоких вен левой нижней конечности.

Пример 3. Больная Р., 63 лет, госпитализирована с диагнозом прободная язва желудка, осложненная перитонитом. Оперирована. Произведено ушивание прободной язвы. При поступлении в стационар и в динамике после операции пациентке произведено исследование показателей MHO, МДА, лизоформ фосфолипидов. ИПТПО через 2, 3 и 4-о суток после операции составил соответственно 4,9, 4,8, 5,3 (табл.4). Прогнозирована высокая вероятность развития тромбоэмболических осложнений в раннем послеоперационном периоде. На фоне традиционного лечения дополнительно проведена профилактика тромбоэмболических осложнений (введение антикоагулянтов прямого действия, эластичное бинтование нижних конечностей). Несмотря на проводимое лечение, на третьи сутки после операции диагностирован тромбоз глубоких вен правой нижней конечности.

Пример 4. Больной К., 73 лет, госпитализирована с диагнозом острая кишечная непроходимость, осложненная перитонитом. Оперирован. Интраоперационно диагностирован рак сигмовидной кишки с перфорацией опухоли и развитием перитонита. Произведена операция по типу Гартмана с резекцией сигмовидной кишки вместе с опухолью, санация и дренирование брюшной полости. При поступлении в стационар и в динамике после операции пациенту произведено исследование показателей MHO, МДА, лизоформ фосфолипидов. ИПТПО через 2, 3 и 4-о суток после операции составил соответственно 2,7, 2,5, 1,8 (табл. 5). Прогнозировано отсутствие вероятности развития тромбоэмболических осложнений в раннем послеоперационном периоде. Тромбоэмболических осложнений не возникло.

По сравнению с известными решениями предлагаемое позволяет точно и адекватно отражать вероятность развития тромбоэмболических осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных различными травмами и ургентными болезнями живота. Основой этому является то, что оцениваются данные не только об основных проявлениях возможных осложнений - МНО, но и сведения об основных патогенетических механизмах, которые лежат в основе активации процесса свертывания крови, - активности оксидативного стресса и проявлений его катаболического действия.

Безусловную базу для объективизации и адекватности оценки по прогнозированию развития тромбоэмболических осложнений у больных различными травмами и ургентными болезнями живота придает и то, что оценка производится ни в один какой-то момент (этап послеоперационного периода), а в динамике. Указанное в значительной степени повышает вероятность безошибочного прогноза. Этот вывод подтверждается еще и тем, что развитие осложнений может быть не только в самые ранние сроки после операции, но и позже.

Изобретение относится к медицине, а именно к абдоминальной хирургии, травматологии и реаниматологии, и может быть использовано для оценки течения раннего послеоперационного периода у больных, оперированных по поводу различных заболеваний и повреждений. В способе прогнозирования тромбоэмболических послеоперационных осложнений осуществляют забор и анализ венозной крови у больного. В раннем послеоперационном периоде в динамике в крови определяют значение Международного нормализованного отношения, содержание малонового диальдегида и лизоформ фосфолипидов. На основе полученных данных рассчитывают индекс прогнозирования тромбоэмболических послеоперационных осложнений (ИПТПО) по формуле: где MNO₁ – Международное нормализованное отношение в предыдущий момент, MNO₂ – Международное нормализованное отношение в текущий момент, MDA₂ – содержание малонового диальдегида в текущий момент, MDA₁ – содержание малонового диальдегида в предыдущий момент, LF₂ – содержание лизоформ фосфолипидов в текущий момент, LF₁ – содержание лизоформ фосфолипидов в предыдущий момент. Значение ИПТПО менее 3,0 свидетельствует об отсутствии вероятности развития тромбоэмболических осложнений, значение ИПТПО от 3,1 до 4,4 констатирует низкую вероятность развития тромбоэмболических осложнений, значение ИПТПО более 4,5 констатирует высокую вероятность развития тромбоэмболических осложнений. Изобретение обеспечивает повышение точности и адекватности оценки состояния свертывающей системы крови у больных в раннем послеоперационном периоде. 5 табл., 4 пр.

Способ прогнозирования тромбоэмболических послеоперационных осложнений путем исследования венозной крови с определением в ней Международного нормализованного отношения, отличающийся тем, что у больных в раннем послеоперационном периоде в динамике определяют значение Международного нормализованного отношения, содержание малонового диальдегида и лизоформ фосфолипидов, на основе полученных данных рассчитывают индекс прогнозирования тромбоэмболических послеоперационных осложнений по формуле

где ИПТПО – индекс прогнозирования тромбоэмболических послеоперационных осложнений, MNO₁ – Международное нормализованное отношение в предыдущий момент, MNO₂ – Международное нормализованное отношение в текущий момент, MDA₂ – содержание малонового диальдегида в текущий момент, MDA₁ – содержание малонового диальдегида в предыдущий момент, LF₂ – содержание лизоформ фосфолипидов в текущий момент, LF₁ – содержание лизоформ фосфолипидов в предыдущий момент,

при этом значение индекса прогнозирования тромбоэмболических послеоперационных осложнений менее 3,0 свидетельствует об отсутствии вероятности развития тромбоэмболических осложнений, значение индекса от 3,1 до 4,4 констатирует низкую вероятность развития тромбоэмболических осложнений, значение индекса более 4,5 констатирует высокую вероятность развития тромбоэмболических осложнений.