Способ получения генераторного радионуклида Pb-212 для производства терапевтического препарата на основе радионуклида Bi-212 Российский патент 2020 года по МПК G21G4/08 

Изобретение относится к области физико-химического разделения радионуклидов, в частности, к технологии получения радионуклида альфа-эмиттера Bi-212 для ядерной медицины на пучках протонов при проведении реакции и последующей цепочки альфа и бета распадов: ²³²Th(p,p4n)²²⁸Th^α→²²⁴Ra^α→²²⁰Rn^α→²¹⁶Po^α→²¹²Pb^β→²¹²Bi; 212Bi^α→²⁰⁸Tl^β→²⁰⁸Pb(стаб.); ²¹²Bi^β→²¹²Po^α→²⁰⁸Pb.

При терапии онкологических заболеваний все более широкое применение находят различные α-излучающие радионуклиды. Это связано с большой начальной энергией (5-8 МэВ) и коротким пробегом (десятки микрон) α-частиц в биологических тканях и, следовательно, высоким уровнем энерговыделения в области локализации распадающихся нуклидов. Носители α-излучающих радионуклидов (моноклональные антитела, пептиды и др.) с высокой специфичностью позволяют доставлять их точно в опухолевый узел или метастатический очаг. Благодаря малым пробегам α-частиц возможно селективное воздействие излучения на патологические объекты с минимальной лучевой нагрузкой на окружающие здоровые ткани. Уровень техники.

Активно используемые в настоящее время фармпрепараты изготавливаются на основе Bi-212, который является альфа-эмиттером и материнским изотопом Ро-212, также эмитирующим альфа-частицы. Bi-212 образуется при β-распаде его материнского изотопа Pb-212. По этой причине во всех предлагаемых способах получение Bi-212 осуществляется путем выделения Pb-212 и образующегося результате его бета-минус распада Bi-212. Предлагаемые способы отличаются тем, что в некоторых из них выделяется непосредственно Bi-212, образующийся в процессе распада Pb-212, а в других выделяется, накапливается и может быть транспортирован в отдаленные медицинские центры Pb-212, который, будучи материнским изотопом Bi-212, и имея значительно более долгий чем он период полураспада, может служить его генераторным радионуклидом, при помещении его в специальное устройство, называемое генератором Bi-212. В таких устройствах, находящихся в соответствующих медицинских центрах, из доставленного раствора, в котором находится Pb-212, «выдаивают» Bi-212 для последующего приготовления фармпрепарата для медицинского использования.

Радионуклид Pb-212, являющийся материнским ядром (генератором) Bi-212, распадается с испусканием β^--частиц: (T_1/2=10.64 ч., β^--частицы 0.3 МэВ, гамма кванты 239, 300 кэВ); после бета распада Pb-212 образуется дочерний радионуклид - альфа-эмиттер Bi-212 (два изомера Т_1/2=25 мин. и 60.6 мин., α-частицы 6.34, 6.051, 6.090 МэВ), в бета-распадной ветке которого образуется Ро-212 (T_1/2=45.1 сек., α-частицы 8.78 МэВ), также являющийся альфа-эмиттером. Как было указано выше, ценность получения генераторного радионуклида Pb-212 для последующего выделения Bi-212 заключается в том, что, обладая достаточно длительным периодом полураспада (T_1/2=10.64 ч.), выделенный и растворенный в небольшом количестве (неск. см³) раствора соляной или азотной кислоты он может быть доставлен без потерь в удаленные от места его получения медицинские центры, где из него с использованием специального генераторного устройства выделяется Bi-212, используемый для приготовления фармпрепаратов для терапии злокаческтвенных образований.

Известен патент РФ 2439727 «Способ получения радионуклида Bi-212», где показана возможность выделить радионуклид Pb-212 из азотнокислого раствора, содержащего смесь радионуклидов торий-228, торий-229 и их дочерних продуктов распада [1]. Способ заключается в следующем. Азотнокислый раствор, содержащий смесь радионуклидов торий-228 и торий-229 и их дочерних продуктов распада, смешивают с этиловым спиртом, элюируют эту смесь через ионообменную колонку с катионитом, на котором сорбируют все содержащиеся в смеси катионы.

По скорости роста коэффициента распределения в зависимости от увеличения концентрации спирта в растворе участвующие в процессе элементы можно расположить в ряд Th, Ra, Ac, Pb, Bi (Th - высокая скорость роста, Bi - низкая скорость роста);

- концентрация используемой кислоты в спиртовом растворе слабо влияет на изменение коэффициента распределения всех участвующих в процессе элементов, кроме тория.

Опираясь на эти закономерности, были определены следующие параметры процесса:

- исходный раствор для элюирования содержит 70-95% этилового спирта (96,8%) и 30-5% раствора радионуклидов в 8М азотной кислоты;

- вымывание висмута-212 проводят разбавленной соляной кислотой (0,1-0,5М HCl);

- с повышением концентрации кислоты можно последовательно вымывать Pb, Ас, Ra, Th.

К недостаткам данного способа следует отнести сложные радиохимические процессы выделения: сначала выделяются радионуклиды Th-228 и Th-229 и их продукты распада и далее в результате элюации азотнокислого раствора с Th-228 и Th-229, смешанного с этиловым спиртом после прохождения ионообменной колонки, собирают на катионите содержащиеся в смеси катионы, в том числе Pb-112.

Известен патент РФ 2430440 «Способ получения радионуклида Bi-212», где показана возможность выделить радионуклид Pb-212 [2]. Способ заключается в следующем. Раствор, содержащий смесь радионуклидов торий-228 и торий-229, а также дочерние продукты распада этих радионуклидов, барботируют газом, удаляя при этом из раствора один из дочерних продуктов распада тория-228 - газообразный радионуклид радон-220. Направляют газ через аэрозольный фильтр в сорбционное устройство, где в результате радиоактивного распада по цепочке ²²⁰Rn→²¹⁶Ро→²¹²Pb накапливают радионуклид свинец-212, являющийся материнским ядром - генератором висмута-212, который после выхода активности свинца-212 на насыщение, десорбируют.В данном способе - получают долгоживущий генераторный радиоизотоп Pb-212, что значительно облегчает дальнейшее использование генератора Pb-212/Bi-212.

Однако, к его недостаткам относится сложность проведения многостадийного процесса радиохимического выделения материнского генераторного изотопа Pb-212 с применением газового барбатирования и большого количества различных растворителей, приводящих к наличию большого количества ЖРО.

В качестве прототипа рассмотрен патент РФ 2498434 «Способ получения радионуклида Bi-212», где показана возможность выделить радионуклид Pb-212. [3] Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины, в частности для терапии онкологических заболеваний. В заявленном способе в раствор, содержащий радионуклид тория и его дочерние продукты распада, добавляют ионообменную смолу, после чего раствор декантируют, а ионообменную смолу высушивают и помещают в реактор, через который пропускают газ, удаляя при этом из реактора один из дочерних продуктов распада тория-228 - газообразный радионуклид радон-220, и направляют газ через аэрозольный фильтр в сорбционное устройство, где в результате радиоактивного распада накапливают радионуклид свинец-212, который после выхода активности свинца-212 на насыщение десорбируют со стенок сорбционного устройства кислым раствором и полученный раствор направляют на колонку с ионообменной смолой, с которой периодически смывают дочерний продукт распада радионуклид висмут-212. Исходный раствор может быть смесью изотопов тория торий-228, торий-229, торий-232. В качестве газа для продувки системы используют воздух, и/или азот, и/или гелий, и/или аргон, и/или криптон, и/или ксенон. В качестве сорбционного устройства используют сосуд или сосуды, объем которых обеспечивает время пребывания радона-220, достаточное для его полного распада в радионуклид свинец-212.

Недостатки: несмотря на некоторые преимущества по сравнению с аналогами, представленными выше, способ этот также связан с проведением многостадийного процесса радиохимического выделения материнского генераторного изотопа Pb-212.

Техническим результатом заявляемого изобретения является упрощение способа выделения материнского генераторного изотопа Pb-212 из исходного материала, в котором он производится для получения радионуклида альфа-эмиттера Bi-212.

Задача заключается в том, чтобы исключить многоступенчатые радиохимические процессы обработки материалов, содержащих радиоактивные компоненты.

Технический эффект достигается тем, что в способе получения генераторного радионуклида Pb-212 для производства терапевтических препаратов на основе радионуклида Bi-212, образующегося при распаде генераторного изотопа Pb-212, новым является то, что в качестве исходного вещества используют карбид тория-232, причем мишень, содержащая карбид тория-232, облучают пучком протонов энергии ≥ 80 МэВ, после облучения протонами исходное вещество карбид тория-232 нагревают в высоком вакууме до температуры ~1300°С. При этом через отверстие в нагреваемом объеме, куда помещено облученное вещество, атомы свинца -212 селективно испаряют и высаживают на охлаждаемый коллектор, с которого его смывают минимальным количеством (3-4 см³ раствора) соляной или азотной кислоты. Для дальнейшего медицинского использования кислый раствор, содержащий Pb-212, заправляется в специальное устройство - генератор, выделяющий образующийся при распаде свинца Bi-212, которым могут быть оборудованы соответствующие медицинские центры.

В отличие от прототипа в заявляемом изобретении предложено использовать вещество карбид тория, приготовленный из природного тория-232, а не высокорадиоактивные растворы, которые образуются при проведении сложных радиохимических процессов и содержат смесь радионуклидов: торий-228, торий-229, а также дочерние продукты распада этих радионуклидов.

На фиг. 1 представлен альфа-спектр изотопов ²¹²Bi и ²¹²Ро дочерних радионуклидов выделяемого ²¹²Pb, измеренный после выделения ²¹²Pb на охлаждаемый коллектор при нагреве мишенного вещества при температуре 1300°С. Измеренный период полураспада (T_1/2 ~11 ч.) соответствует периоду полураспада ²¹²Pb (Т_1/2=10.6 ч.)

Для сравнения на фиг. 2 показан альфа-спектр нуклида ²²⁴Ra и его дочерних радионуклидов, выделенных из того же облученного мишенного вещества на коллектор при нагреве в течение часа при температуре 1500°С. Из фиг. 2 видно, что в облученном мишенном веществе карбида тория присутствует ²²⁴Ra и все его дочерние изотопы и, что нагрев мишенного вещества при определенной более низкой температуре (~1300°С) обеспечивает селективное выделение ²¹²Pb.

Заявляемый способ заключается в следующем. Исходное вещество карбид тория-232 облучают протонным пучком энергией ≥ 80 МэВ, после облучения его нагревают в высоком вакууме (2-4×10^-5 мбар) до температуры 1300°С.При этом через отверстие в нагреваемом объеме, в который помещено облученное вещество, атомы свинца-212 испаряют и высаживают на охлаждаемый коллектор. Затем Pb-212 смывают с коллектора раствором соляной или азотной кислоты. При этом облучаемое вещество (карбид тория, Т_пл ~ 2200°С, Т_кип > 4000°С) полностью сохраняет свои свойства и может быть использовано для последующих облучений». Измеренная эффективность высадки Pb-212, на охлаждаемый коллектор, определенная по интенсивности гамма-линий, составляет величину, равную (95% ±10)%. Эффективность смывки раствором соляной или азотной кислоты в количестве нескольких см³ составляет величину около 100%. Предварительные оценки с использованием полученных альфа-спектров показали, что может быть обеспечена радиохимическая чистота Bi-212 около 1%. Она может быть значительно улучшена в результате оптимизации режимов температурного испарения (выделения) Pb-212.

Преимущество данного способа получения радионуклида Pb-212 заключается в том, что исключены из процедуры его выделения операции радиохимической «мокрой» переработки, как это делается при использовании чисто химических методов выделения.

Это упрощает способ и позволяет свести к минимуму количество жидких радиоактивных отходов, переработка которых достаточно трудоемка и дорогостояща.

Дополнительным преимуществом можно считать полное сохранение мишенного вещества, которое без потерь остается в мишенном контейнере в процессе высокотемпературного испарения в вакууме радионуклида-генератора Pb-212/ Bi-212. Это удешевляет способ, так как мишень может быть использована многократно и процесс высокотемпературного выделения может быть конструктивно организован непосредственно в камере, где проводится облучение протонным пучком.

Настоящее изобретение может быть использовано для получения на пучках протонов медицинского радионуклида альфа эмиттера Pb-212/Bi-212 с периодом полураспада T_1/2=10.64 ч., что позволяет транспортировать его с минимальными потерями в отдаленные медицинские центры и изготавливать фармпрепараты на основе Bi-212 для лечения злокачественных образований на самой ранней стадии их образования.

Литература

1. Патент РФ №2439727, приоритет 05.08.2010, МПК G21G 1/08. Способ получения радионуклида Bi-212, авторы: Чувилин Д.Ю. и др.

2. Патент РФ №2430440, приоритет 12.04.2010, МПК G21G 1/08. Способ получения радионуклида Bi-212, авторы: Чувилин Д.Ю. и др.

3. Патент РФ №2498434, приоритет 21.08.2012, МПК G21G 4/08. Способ получения радионуклида Bi-212, авторы: Чувилин Д.Ю. и др. - прототип.

Изобретение относится к технологии получения радионуклида альфа-эмиттера Pb-212/Bi-212 для производства терапевтического препарата на основе радионуклида Bi-212 для ядерной медицины на пучках протонов при проведении реакции и последующей цепочки альфа и бета распадов: ²³²Th(p,p4n)²²⁸Th^α→²²⁴Ra^α→²²⁰Rn^α→²¹⁶Po^α→²¹²Pb^β→²¹²Bi. В способе получения генераторного радионуклида Pb-212 для производства терапевтического препарата на основе радионуклида Bi-212 предусмотрены следующие этапы: исходное вещество - карбид тория-232 облучают пучком протонов энергии ≥ 80 МэВ, после облучения протонами исходное вещество карбид тория-232 нагревают в высоком вакууме до температуры 1300°С для селективного выделения Pb-212, затем Pb-212 высаживают на охлаждаемый коллектор, с которого его смывают минимальным количеством раствора соляной или азотной кислоты. Раствор соляной или азотной кислоты, содержащий Pb-212, заправляют в устройство - генератор, выделяющий Bi-212, образующийся при распаде свинца Pb-212. Техническим результатом является упрощение процесса выделения материнского генераторного изотопа Pb-212 из исходного материала, в котором он производится для получения радионуклида альфа-эмиттера Bi-212. 1 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Способ получения генераторного радионуклида Pb-212 для производства терапевтических препаратов на основе радионуклида Bi-212, заключающийся в том, что исходное вещество - карбид тория-232 облучают пучком протонов энергии ≥ 80 МэВ, после облучения протонами исходное вещество карбид тория-232 нагревают в высоком вакууме до температуры 1300°С, при этом через отверстие в нагреваемом объеме, в который помещено облученное вещество, атомы свинца-212 селективно испаряют и высаживают Pb-212 на охлаждаемый коллектор, с которого его смывают минимальным количеством раствора соляной или азотной кислоты.

2. Способ получения генераторного радионуклида Pb-212 для производства терапевтического фармпрепарата на основе радионуклида Bi-212 по п. 1, отличающийся тем, что раствор соляной (азотной) кислоты, содержащий Pb-212, заправляют в устройство - генератор, выделяющий Bi-212, образующийся при распаде свинца Pb-212.