КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ РАДИОФАРМПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ АЛЬФА-ИЗЛУЧАЮЩИХ НУКЛИДОВ: РАДИЯ-223, РАДИЯ-224, АКТИНИЯ-225 И ИХ ДОЧЕРНИХ НУКЛИДОВ Российский патент 2021 года по МПК A61K51/00 A61K103/00 C01F13/00 C01G99/00 G21G5/00 

Описание патента на изобретение RU2760323C1

Изобретение относится к области производства радиофармпрепаратов, а более конкретно, к получению композиций для производства радиофармпрепаратов на основе альфа-излучающих нуклидов: радия-223, радия-224 и его дочернего нуклида свинца-212, актиния-225 и его дочернего нуклида висмута-213.

В настоящее время за рубежом и в России ведутся работы по созданию РФП на основе альфа-излучающих радионуклидов, которые являются перспективными источниками для лечения опухолей благодаря короткому пробегу и высокой ионизирующей способности альфа-частиц. Препараты на основе альфа-излучающего нуклида радий-223, например, препарат Xofigo фирмы Байер, уже внедрены в медицинскую практику и успешно используются для лечения метастатического рака простаты [Radium-223 Dichloride, Xofigo, Bayer Pharma AG, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), 19.09.2013, EMA/CHMP/578779/2013, Procedure No. ЕМЕА/Н/С/002653/0000]. Препараты на основе альфа - излучающих нуклидов актиния-225 и его дочернего изотопа - висмута-213 проходят завершающие стадии клинических испытаний или используются для лечения широкого круга онкологических заболеваний с использованием технологий адресной терапии [A. Morgenstern, et al., An overview of targeted alpha therapy with Actinium-225 and Bismuth-213. Current Radiopharmaceuticals, 2018, 11, 200-208]. Ведутся разработки препаратов на основе альфа - излучающего радия-224 и его дочернего изотопа свинца-212. Эффективность указанных препаратов основывается на сочетании удобного для практического использования времени жизни радионуклида: обычно это минуты, часы, сутки и высокой разрушающей способности продуктов радиоактивного распада этих радионуклидов: альфа - частицы, образующиеся при радиоактивном распаде, разрушают больные раковые клетки в радиусе нескольких микрон и не наносят вреда удаленным здоровым клеткам. Таким образом, альфа - излучающие нуклиды при использовании их в составе радиофармпрепаратов способны очень локально воздействовать на очаг заболевания, не оказывая вредного воздействия излучения на окружающие ткани.

Радиофармпрепараты на основе альфа-излучающих нуклидов изготавливают с использованием радиохимических композиций, представляющих собой раствор соответствующего радионуклида в виде соли неорганической или органической кислоты в воде, в которые дополнительно могут быть включены химические агенты для поддержания оптимальной кислотности раствора, стабильности при хранении и необходимого солевого фона.

Так, композиция для изготовления радиофармпрепарата на основе радия-223 [R.H. Larsen, патент США №6635234 В1 «Preparation and use of radium-223 to target calcified tissues for pain palliation, bone cancer therapy, and bone surface conditioning»] представляет собой раствор хлорида или нитрата радия-223 в изотоническом водном растворе, который дополнительно содержит стабилизирующие катионы щелочноземельных металлов -кальция, магния или стронция и карбоновую кислоту, или комбинацию карбоновых кислот, таких как щавелевая кислота, уксусная кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота или малоновая кислота, в качестве агентов для предотвращения осаждения или образование коллоидов. Композицию на основе соли радия-223: хлорида радия-223 или нитрата радия-223 получают при элюировании соответствующей кислотой радия-223 из генераторной колонки с ионообменной смолой, на которую нанесен материнский радионуклид - актиний-227/торий-227 с последующей коррекцией состава раствора путем внесения химических агентов для поддержания оптимальной кислотности раствора, стабильности при хранении и необходимого солевого фона: солей кальция или магния и органической кислоты.

Композиции на основе актиния-225 и его дочернего изотопа висмута-213 для приготовления радиофармпрепаратов на их основе получают в настоящее время в США, Европе и России из тория-229 [R.A. Boll, et al., Production of actinium2-25 for alpha-particle mediated radioimmunotherapy. Appl. Radiat. Isot., 2005, 62(5), 667-679; C. Apostolids, et al., Produciton of Ac-225 from Th-229 for targeted alpha therapy. Anal. Chem., 2005, 77(19), 6288-6291; A.A. Kotovskii et al., Isolation of actinium-225 for medical purposes. Radiochem., 2015, 57(3), 285-291]. Общая схема получения композиции на основе актиния-225 включает нанесение тория-229 из 8 М азотной кислоты на анионообменную смолу, с которой фракция актиния-225 смывается раствором азотной кислоты. Процесс повторяется для дополнительной очистки от примесей тория-229, после чего полученный азотнокислый раствор актиния-225 упаривается досуха, затем растворяется в концентрированной соляной кислоте и очищается от примесей железа и урана на анионообменной смоле. Конечную композицию на основе актиния-225 из полученного на предыдущей стадии солянокислого раствора готовят путем перевода актиния-225 в форму нитрата и очистки его от примесей радия на катионообменной смоле. Конечная форма композиции актиния-225 - азотнокислый водный раствор актиния-225 с чистотой более 99%.

Композиции на основе радия-224 и его дочернего изотопа - свинца-212 готовят аналогичным образом: комбинацией анионообменных и катионообменных стадий разделения водного раствора радия-224, исходя из его материнского изотопа - тория-228. Например, [В.В. Шаповалов и др., Патент РФ Способ получения препарата на основе радия-224, RU 2441687, 09.04.2010] получение препарата на основе радия-224 включает сорбцию тория-228 из водного кислого раствора тория-228 и радия-224 на сорбенте, селективно удерживающем торий-228 и десорбируют радий-224 7-8 М раствором соляной кислоты. Полученный раствор радия-224 пропускают через колонку с анионитом Dowex 1×8 для очистки от неактивных примесных катионов, упаривают досуха и сухой остаток растворяют в 1М растворе азотной кислоты. Этот раствор пропускают через колонку с катионитом Dowex 50W×8. Колонку промывают 1М раствором азотной кислоты, после чего десорбируют радий-224 из колонки с катионитом 8М раствором азотной кислоты. Десорбат, содержащий радий-224, упаривают досуха и сухой остаток растворяют в требуемом объеме азотной или соляной кислоты необходимой концентрации. Этот раствор является конечным продуктом - композицией, которая может использоваться для производства радиофармпрепаратов на основе радия-224.

Таким образом, композиции для изготовления радиофармпрепаратов на основе альфа-излучающих нуклидов: радия-223, радия-224, актиния-225 и их дочерних нуклидов готовят из их материнских изотопов: актиния-227 в случае радия-223, тория-228 в случае радия-224 и тория-229 в случае актиния-225 путем последовательных процедур ионообменного разделения их азотнокислых или солянокислых водных растворов. Конечная композиция - это водный растров азотнокислой или солянокислой соли радионуклида радия-223, радия-224 или актиния-225, содержащий дополнительно, в ряде случаев, соли натрия, калия, кальция, магния и органические кислоты.

Безопасность обращения с указанными композициями при изготовлении, хранении, транспортировке, переработке в форму радиофармпрепарата обеспечивается путем соблюдения норм и правил радиационной безопасности, описывающих работу с данными радионуклидами [НРБ-99/2009. Санитарные правила и нормативы СанПин 2.6.1.2523-09]. Альфа - излучающие нуклиды распадаются, преимущественно, с образованием альфа - частиц, имеющих незначительную длину пробега и полностью поглощающихся в материале упаковки. Сопутствующее гамма - излучение для этих радионуклидов является незначительным, что, по сути, и обеспечивает возможность локализованного воздействия на больные ткани, исключая облучения всего организма.

Однако, более углубленное рассмотрение радиационной опасности композиций этих радионуклидов, представляющих собой водные растворы радия-223, радия-224 или актиния-225, показывает, что основная радиационная опасность этих композиций связана с сопутствующим излучением нейтронов. Образование нейтронов происходит по ядерной реакции альфа - н [V.A. Vukolov, F.E. Chukreev, Evaluated (α,n) reaction data on most important nuclei entered in comrosition of chemical reagents which used in nuclear fuel work process. J. Vopr. Atomn. Nauki I Tekhniki, Ser. Obshch., No 4/25, p.31, 1983, EXFOR/CSISRS] на кислороде-17 и кислороде-18, являющимися естественными составляющими природной воды и содержащимися в ней в количестве около 0,037% и 0,2% соответственно:

Цепочка распада альфа-излучающих радионуклидов радия-223, радия-224 и актиния-225 включает образование в цепи распада 4 альфа - частиц:

В итоге суммарный выход для всех альфа-излучающих нуклидов в цепочке распада радия-223, радия-224 и актиния-225 в водном растворе оказался равен около 4⋅10-1 нейтронов/α-частицу. При активности в образце композиции радия-223, радия-224 или актиния-225 равной 50 мКи (обычные рабочие количества в препарате), выход нейтронов составит 770 нейтронов/(с4ππ), что примерно в 50 раз выше среднегодовой допустимой плотности потока нейтронов в диапазоне энергий от 1 до 5 МэВ [НРБ-99/2009, Таблица 8.8: Значения эффективной дозы и среднегодовые допустимые плотности потока моноэнергетических нейтронов для лиц из персонала при внешнем облучении всего тела].

Следовательно, изготовление, хранение, транспортировка, переработка и применение композиций альфа-излучающих нуклидов: радия-223, радия-224 и актиния-225, полученных известными способами в виде водных растворов, представляет значительную радиационную опасность вследствие высокого потока нейтронного излучения, превышающего среднегодовую допустимую плотность потока нейтронов в 50 раз (при активностях радионуклидов в композициях на уровне 50 мКи).

В настоящее время применение препаратов на основе альфа-излучающих нуклидов стремительно расширяется. Для препарата радий-223 уже сейчас годовое потребление составляет десятки кюри. Соответственно, вопросы безопасного производства, распространения и применения этих препаратов имеют ключевое значения для их широкого использования.

Задача, на решение которой направлено предлагаемое техническое решение, заключается в устранение указанного недостатка, а именно - в снижении радиационной опасности композиций и, соответственно, препаратов на основе альфа-излучающих нуклидов из-за высокого уровня нейтронного излучения. Техническим результатом является снижение плотности нейтронного излучения от композиций на основе альфа-излучающих нуклидов и от радиофармпрепарата на основе такой композиции.

Для достижения технического результата предложена композиция для изготовления радиофармпрепарата на основе альфа-излучающих нуклидов, которая включает водный раствор соли соответствующего радионуклида из ряда: радий-223, радий-224, актиний-225 и их дочерние нуклиды, при этом в качестве растворителя для приготовления водных растворов, композиция содержит воду, обедненную по кислороду-18 и по кислороду-17.

Предлагаемая композиция в качестве растворителя для приготовления водных растворов содержит воду, обедненную по кислороду-18 и по кислороду-17 от 2 до 100 раз по сравнению с природной водой.

Предлагаемая композиция в качестве растворителя содержит воду, обедненную по кислороду-18 и по кислороду-17 с содержанием кислорода-17 от 0,0185% до 0,00037% и кислорода-18 от 0,1% до 0,002%.

Для достижения технического результата также предложен способ получения композиции для изготовления радиофармпрепарата на основе альфа-излучающих нуклидов, в котором, при приготовлении водных растворов компонентов композиции в качестве растворителя используют воду, обедненную по кислороду-18 и по кислороду-17.

Для достижения технического результата предложен способ изготовления радиофармпрепарата на основе альфа-излучающих нуклидов: радия-223, радия-224, актиния-225 и их дочерних нуклидов, по которому для изготовления композиции, включающей водный раствор соли соответствующего радионуклида из ряда: радий-223, радий-224, актиний-225,- и их дочерние нуклиды, в качестве водного компонента используют воду, обедненную по кислороду-18 и по кислороду-17, при этом содержание кислорода-17 и -18 понижено до уровня, обеспечивающего снижение нейтронного потока до безопасного уровня.

Проведена оценка снижения выхода нейтронов для водного раствора, обедненного изотопами кислорода-17 и кислорода 18 до уровня 0.00009% и 0.005% соответственно, т.е. примерно в 40 раз по сравнению с их природным содержанием [Г.Н. Власкин и др., Выход нейтронов реакции (α, n) на толстых мишенях легких элементов - Атомная энергия, т. 117, вып. 5, 2014 с. 287-293]. Оценка показывает, что суммарный выход для всех альфа-излучающих нуклидов в цепочке распада радия-223 в обедненном водном растворе оказался равен 1,7⋅10-8 нейтронов/α-част. При активности радия-223, равной 50 мКи, выход нейтронов составит 30 нейтронов/(с⋅4π), что лишь в два раза выше среднегодовой допустимой плотности потока нейтронов в диапазоне энергий от 1 до 5 МэВ.

Таким образом, применение воды, обедненной по изотопам кислорода кислород-17 и кислород-18, для приготовления композиций на основе альфа-излучающих нуклидов обеспечивает повышение радиационной безопасности при производстве, хранение, транспортировке и применении радиофармпрепаратов на их основе за счет снижения уровня нейтронного излучения до допустимых, безопасных уровней.

Техническое решение иллюстрируется следующим примером.

Для получения воды, обедненной изотопами кислород-17 и кислород-18, используется ректификационная колонна высотой 23 м и диаметром 100 мм, заполненная спирально-призматической насадкой с размерами элементов 2,5×2,5×0,2 и оборудованная кубом-испарителем объемом 10 л в нижней части и конденсором паров с накопительным резервуаром объемом 1 л в верхней части. Ректификационная колонна работает под вакуумом 0,2 атмосферы в голове (верхней части) колонны и 0,6 атмосферы в нижней части колонны. Нагрузка по пару - 9 кг/час, питание колонны осуществляется природной водой в куб колонны со скоростью 0,5 кг/час. Продукт - вода, обедненная по кислороду-17 и кислороду-18, накапливается в верхней части колонны, в накопительном резервуаре и отбирается периодически, 1 раз в сутки. Образец воды, полученный данным методом, и используемый в данном примере, имел содержание изотопа кислород-17 - 0.00009% и кислорода-18 - 0.005% вместо природного уровня 0,037% и 0,2% соответственно (Изотопный анализатор Los Gatos Research 912-0050). На основе полученной воды, обедненной по кислороду-17 и кислороду-18, также готовится реагент-раствор соляной кислоты, путем пропускания хлористого водорода через воду. Для дальнейшей работы используют раствор хлористого водорода в воде, обедненной кислород-17 и кислородом-18, с концентрацией хлористого водорода 20%.

Для получения композиции для изготовления радиофармпрепаратов на основе радия-223 используют актиний-227 в количестве 45 мКи в виде равновесной смеси актиний-227/торий-227/радий-223 в форме нитрата актиния-227. Раствор актиния-227 в 10 мл 8 М азотной кислоте наносят на хроматографическую колонку диаметром 6 мм и высотой 60 мм, заполненную смолой АВ-17-В. Колонку промывают 20 мл 8 моль/л азотной кислоты для отделения актиний-227 от остающегося на колонке тория-227. После выдержки колонки с торием-227 в течение 20 суток накопленный в колонке радий-223 элюируется с колонки 8 моль/л азотной кислотой. Получают около 18 мКи радия-223 в виде раствора в азотной кислоте. Раствор упаривают дважды досуха с раствором соляной кислоты, полученным из обедненной по кислороду-17 и кислороду-18 воды (приготовление описано выше). Полученный хлорид радия-223 растворяют в воде, обедненной по кислороду-17 и кислороду-18, и используют в качестве композиции для изготовления радиофармпрепарата.

Для получения композиции для изготовления радиофармпрепаратов на основе актиния-225 используют торий-229 в количестве 2 мКи. Раствор тория-229 в 3 мл 8 М азотной кислоте наносят на хроматографическую колонку диаметром 6 мм и высотой 60 мм, заполненную смолой АВ-17-В. Колонку промывают 5 мл 8 моль/л азотной кислоты для отделения актиний-225 от остающегося на колонке тория-229. В содержащем актиний-225 элюате корректируют концентрацию азотной кислоты до 4 моль/л. Для отделения актиния-225 от радия-225 3 мл полученного раствора пропускают через колонку диаметром 6 мм и высотой 60 мм с ТВЭКС-ТОДГА и колонку промывают 6 мл 4 моль/л азотной кислоты. Актиний-225 смывают с колонки 25 мл 0.1 моль/л азотной кислоты. Получают около 2 мКи актиния-225 в виде раствора в азотной кислоте. Раствор упаривают дважды досуха с раствором соляной кислоты, полученным из обедненной по кислороду-17 и кислороду-18 воды (приготовление описано выше). Полученный хлорид актиния-225 растворяют в воде, обедненной по кислороду-17 и кислороду-18, и используют в качестве композиции для изготовления радиофармпрепарата.

Композиция для изготовления радиофармпрепарата может дополнительно содержать химические реагенты для поддержания оптимальной кислотности раствора, стабильности при хранении и необходимого солевого фона: солей кальция или магния и органической кислоты.

Измерение плотности потока нейтронов от виалы с композицией на основе радия-223, полученной согласно описанному методу, показало значение плотности потока нейтронов 10±2 нейтронов/(с⋅4π), что не превосходит безопасных уровней нейтронного излучения. В качестве детектора нейтронов использована «Установка нейтронных совпадений» Радиевого института, позволяющая количественно измерить поток нейтронов с чувствительностью не хуже 10 н/с.

Измерение плотности потока нейтронов от виалы с композицией на основе радия-223 с активностью 18 мКи, полученной согласно известному методу [R.H. Larsen, патент США №6635234 В1, Подготовка и использование радия-223 для терапии и паллиативного применения при раковых заболевания костных тканей, 03.06.2000], показало значение плотности потока нейтронов 280±50 нейтронов/(с⋅4π), что превосходит безопасный уровень нейтронного излучения примерно в 20 раз.

Таким образом, композиция по данному техническому решению обладает преимуществами в сравнении с техническим решением по известным методам приготовления композиций для изготовления радиофармпрепаратов на основе альфа-излучающих нуклидов: радия-223, радия-224, актиния-225 и их дочерних нуклидов: обеспечивает безопасные в отношении нейтронного облучения условия работы с композицией, а также безопасные условия хранения, транспортировки и использования в медицинской практике для изготовления радиофармпрепаратов.

Похожие патенты RU2760323C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛИДА ВИСМУТ-212 2010
  • Чувилин Дмитрий Юрьевич
  • Прошин Михаил Алексеевич
  • Болдырев Петр Петрович
  • Николаев Виктор Иванович
RU2439727C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛИДОВ Th-228 И Ra-224 ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ РАДИОНУКЛИДОВ Bi-212 2006
  • Загрядский Владимир Анатольевич
  • Соснин Леонид Юрьевич
  • Чельцов Анатолий Николаевич
  • Чувилин Дмитрий Юрьевич
RU2317607C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛИДА ВИСМУТ-213 2010
  • Чувилин Дмитрий Юрьевич
  • Загрядский Владимир Анатольевич
  • Прошин Михаил Алексеевич
  • Панченко Владислав Яковлевич
  • Болдырев Петр Петрович
  • Захаров Анатолий Сергеевич
RU2430441C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКТИНИЯ-227, ТОРИЯ-228 и ТОРИЯ-229 ИЗ ОБЛУЧЕННОГО РАДИЯ-226 2019
  • Лебедев Ларион Александрович
RU2716272C1
Способ получения высокочистого радия-223 2020
  • Красников Леонид Владиленович
  • Лумпов Александр Александрович
  • Костылев Александр Иванович
  • Семенова Надежда Андреевна
RU2752845C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКТИНИЯ-225 И ИЗОТОПОВ РАДИЯ И МИШЕНЬ ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) 2008
  • Жуйков Борис Леонидович
  • Калмыков Степан Николаевич
  • Алиев Рамиз Автандилович
  • Ермолаев Станислав Викторович
  • Коханюк Владимир Михайлович
  • Коняхин Николай Александрович
  • Тананаев Иван Гундарович
  • Мясоедов Борис Фёдорович
RU2373589C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКТИНИЯ-227 И ТОРИЯ-228 ИЗ ОБЛУЧЕННОГО НЕЙТРОНАМИ В РЕАКТОРЕ РАДИЯ-226 2006
  • Шестаков Бронислав Иванович
  • Волкова Екатерина Алексеевна
RU2339718C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКТИНИЯ-225 2017
  • Мокров Юрий Геннадьевич
RU2666343C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛИДА ВИСМУТ-212 2010
  • Чувилин Дмитрий Юрьевич
  • Загрядский Владимир Анатольевич
  • Прошин Михаил Алексеевич
  • Панченко Владислав Яковлевич
RU2430440C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛИДА ТОРИЙ-229 - СТАРТОВОГО МАТЕРИАЛА ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ РАДИОНУКЛИДА ВИСМУТ-213 2001
  • Чувилин Д.Ю.
  • Ильин Е.К.
  • Марковский Д.В.
  • Сметанин Э.Я.
RU2199165C1

Реферат патента 2021 года КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ РАДИОФАРМПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ АЛЬФА-ИЗЛУЧАЮЩИХ НУКЛИДОВ: РАДИЯ-223, РАДИЯ-224, АКТИНИЯ-225 И ИХ ДОЧЕРНИХ НУКЛИДОВ

Группа изобретений относится к области радиохимии и радиофармацевтики. Первое изобретение представляет собой композицию для изготовления радиофармпрепарата на основе альфа-излучающих нуклидов, включающую водный раствор соли радионуклида из ряда: радий-223, радий-224, актиний-225 и их дочерние нуклиды, отличающуюся тем, что в качестве водного компонента она содержит воду, обедненную по кислороду-18 с содержанием кислорода-18 от 0,1% до 0,002% и по кислороду-17 с содержанием кислорода-17 от 0,0185% до 0,00037%. Второе изобретение - способ изготовления радиофармпрепарата на основе альфа-излучающих нуклидов: радия-223, радия-224, актиния-225 и их дочерних нуклидов, отличающийся тем, что для изготовления радиофармпрепарата используют указанную композицию. Техническим результатом является снижение плотности нейтронного излучения от композиций на основе альфа-излучающих нуклидов, что позволяет обеспечить безопасные условия хранения, транспортировки и использования в медицинской практике препаратов на основе радия-223, радия-224, актиния-225. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 пр.

Формула изобретения RU 2 760 323 C1

1. Композиция для изготовления радиофармпрепарата на основе альфа-излучающих нуклидов, включающая водный раствор соли радионуклида из ряда: радий-223, радий-224, актиний-225 и их дочерние нуклиды, отличающаяся тем, что в качестве водного компонента она содержит воду, обедненную по кислороду-18 с содержанием кислорода-18 от 0,1% до 0,002% и по кислороду-17 с содержанием кислорода-17 от 0,0185% до 0,00037%.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве водного компонента, она содержит воду, обедненную по кислороду-18 и по кислороду-17 до 100 раз по сравнению с природной водой.

3. Способ изготовления радиофармпрепарата на основе альфа-излучающих нуклидов: радия-223, радия-224, актиния-225 и их дочерних нуклидов, отличающийся тем, что для изготовления радиофармпрепарата используют композицию по любому из пп. 1, 2.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2021 года RU2760323C1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ РАДИЯ-224 2010
  • Нерозин Николай Александрович
  • Шаповалов Владимир Владимирович
  • Котовский Анатолий Алексеевич
  • Болонкин Александр Сергеевич
  • Ермолов Николай Антонович
RU2441687C2
БУТКАЛЮК П.С
и др
Получение экспериментальных образцов альфа-излучающих радионуклидов медицинского назначения // Сборник трудов АО "ГНЦ НИИАР"
Способ получения цианистых соединений 1924
  • Климов Б.К.
SU2018A1
Вып
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
С
Капельная масленка с постоянным уровнем масла 0
  • Каретников В.В.
SU80A1
GOTT M
et al
The Radiochemical and Radiopharmaceutical Applications of Radium // Open Chem
Токарный резец 1924
  • Г. Клопшток
SU2016A1
Vol
Паровоз для отопления неспекающейся каменноугольной мелочью 1916
  • Драго С.И.
SU14A1
P
Прибор для массовой выработки лекал 1921
  • Масленников Т.Д.
SU118A1
HOSONO M
et al
Introduction

RU 2 760 323 C1

Авторы

Костылев Александр Иванович

Рисованый Владимир Дмитриевич

Душин Виктор Николаевич

Красников Леонид Владиленович

Лумпов Александр Александрович

Мазгунова Вера Александровна

Трифонов Юрий Иванович

Мирославов Александр Евгеньевич

Зеленина Елена Владимировна

Яковлев Владимир Анатольевич

Бирагова Яна Вайнеровна

Станжевский Андрей Алексеевич

Шатик Сергей Васильевич

Даты

2021-11-24Публикация

2020-07-03Подача