МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ) Российский патент 2020 года по МПК C07C311/37 C07C317/32 C07D213/81 C07D261/08 A61K31/10 A61K31/166 A61K31/18 A61K31/42 A61K31/44 A61P19/02 A61P29/00 A61P37/00 

Данное изобретение относится к модуляторам RORγ, к фармацевтическим композициям, содержащим их и к применению указанных соединений для лечения RORγ-медиированных заболеваний или состояний, в частности, аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

Связанный с рецептором ретиноевой кислоты рецептор-сирота γt (RORγt) действует как главный регулятор развития клеток T_H17, а также как критический компонент в не-T_H17 клетках, производящих ИЛ-17, таких как, например, γδ T-клетки. Семейство генов ROR является частью суперсемейства ядерного гормонального рецептора и состоит из трех членов (RORα, RORβ и RORγ). Каждый ген экспрессируется в различных изоформах, различаясь, прежде всего, последовательностью N-окончания. Были идентифицированы две изоформы RORγ: RORγ1 и RORγ2 (также известная как RORγt). Термин RORγ в данном описании относится к обоим RORγ1 и/или RORγ2.

Данное изобретение относится к новым соединениям формулы I

Мета или пара

(Формула I)

или их фармацевтически приемлемой соли, где:

- A₁₁-A₁₄ являются N или CR₁₁, CR₁₂, CR₁₃, CR₁₄, соответственно, при условии, что не более двух из четырех положений A одновременно могут быть N;

- R₁ является C(2-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, (ди)C(3-6)циклоалкиламино или (ди)(C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкил)амино, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F и где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом;

- R₂ и R₃ независимо являются H, F, метилом, этилом, гидрокси, метокси, или R₂ и R₃ вместе являются карбонилом, все алкильные группы, если присутствуют, необязательно замещены одним или более F;

- R₄ является H или C(1-6)алкилом;

- R₅ является H, гидроксиэтилом, метоксиэтилом, C(1-6)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, Cl, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано;

- сульфонильная группа с R₁ представлена одним из R₇, R₈ или R₉;

оставшиеся R₆-R₁₄ независимо являются H, галогеном, амино, C(1-3)алкокси, (ди)C(1-3)алкиламино или C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещены одним или более F;

- R₁₅ является H, C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, Cl, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано;

- и R₁₆ является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, Cl, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано.

Термин C(1-6)алкил в данном описании означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном.

Термин C(2-6)алкил в данном описании означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, например, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. Все атомы углерода необязательно замещены одним или более галогеном.

Термин C(1-4)алкил в данном описании означает алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, т.е. метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном.

Термин C(2-4)алкил в данном описании означает алкильную группу, содержащую 2-4 атома углерода, т.е. этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном.

Термин C(1-3)алкил в данном описании означает алкильную группу, содержащую 1-3 атома углерода, т.е. метил, этил, пропил или изопропил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном.

Термин C(1-2)алкил в данном описании означает алкильную группу, содержащую 1-2 атома углерода, т.е. метил или этил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном.

Термин C(6-10)арил в данном описании означает ароматическую углеводородную группу, содержащую 6-10 атомов углерода, например, фенил или нафтил. Предпочтительной ароматической углеводородной группой является фенил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном.

Термин C(6)арил в данном описании означает ароматическую углеводородную группу, содержащую 6 атомов углерода, т.е. фенил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном.

Термин C(6-10)арил-C(1-3)алкил в данном описании означает C(6-10)арильную группу, присоединенную к C(1-3)алкильной группе, обе которые имеют значения, описанные выше.

Термин C(6)арил-C(1-3)алкил в данном описании означает C(6)арильную группу, присоединенную к C(1-3)алкильной группе, обе которые имеют значения, описанные выше.

Термин гетероатом в данном описании относится к атому азота, серы или кислорода.

Термин C(1-9)гетероарил в данном описании означает ароматическую группу, содержащую 1-9 атомов углерода и 1-4 гетероатома, которые могут быть присоединены через атом азота, если возможно, или атом углерода. Примеры включают имидазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, фурил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тетразолил, тиофенил, тиазолил, тиадиазолил и хинолил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном или метилом.

Термин C(3)гетероарил в данном описании означает ароматическую группу, содержащую 3 атомов углерода и 2 гетероатома, которые могут быть присоединены через атом азота, если возможно, или атом углерода. Примеры включают имидазолил, пиразолил и оксазолил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном или метилом.

Термин C(1-9)гетероарил-C(1-3)алкил в данном описании означает C(1-9)гетероарильную группу, присоединенную к C(1-3)алкильной группе, обе которые имеют значения, описанные выше.

Термин C(3-6)циклоалкил в данном описании означает насыщенный циклический углеводород, содержащий 3-6 атомов углерода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном или метилом.

Термин C(3-5)циклоалкил в данном описании означает насыщенный циклический углеводород, содержащий 3-5 атомов углерода, т.е. циклопропил, циклобутил или циклопентил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном или метилом.

Термин C(3-4)циклоалкил в данном описании означает насыщенный циклический углеводород, содержащий 3-4 атома углерода, т.е. циклопропил или циклобутил. Все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном или метилом.

Термин C(3-6)циклоалкил-C(1-3)алкил в данном описании означает C(3-6)циклоалкильную группу, присоединенную к C(1-3)алкильной группе, обе которые имеют значения, описанные выше. Примером является циклопропилметил.

Термин C(3-5)циклоалкилC(1-3)алкил в данном описании означает C(3-5)циклоалкильную группу, присоединенную к C(1-3)алкильной группе, обе которые имеют значения, описанные выше.

Термин циклопропилметил в данном описании означает метильную группу, замещенную циклопропилом. Все атомы углерода необязательно замещены одним или более галогеном или метилом.

Термин C(2-5)гетероциклоалкил в данном описании означает насыщенный циклический углеводород, содержащий 2-5 атомов углерода и 1-3 гетероатомов, которые могут быть присоединены через атом азота, если возможно, или атом углерода. Примеры включают пиперазинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил и пирролидинил. Все атомы углерода необязательно замещены одним или более галогеном или метилом.

Термин C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкил в данном описании означает C(2-5)гетероциклоалкильную группу, присоединенную к C(1-3)алкильной группе, обе которые имеют значения, описанные выше.

Термин амино в данном описании означает NH₂ группу.

Термин (ди)C(1-6)алкиламино в данном описании означает аминогруппу, которая монозамещена или дизамещена C(1-6)алкильной группой, где последняя имеет значение, определенное выше.

Должно быть понятно, что в (ди)C(1-6)алкиламиногруппе, содержащей две C(1-6)алкильные группы, одна из C(1-6)алкильных групп может быть замещена C(3-6)циклоалкильной группой, как определено выше.

Термин (ди)C(1-3)алкиламино в данном описании означает аминогруппу, которая монозамещена или дизамещена C(1-3)алкильной группой, где последняя имеет значение, определенное выше.

Термин (ди)C(1-2)алкиламино в данном описании означает аминогруппу, которая монозамещена или дизамещена C(1-2)алкильной группой, где последняя имеет значение, определенное выше. Примером является диметиламино.

Термин (ди)C(3-6)циклоалкиламино в данном описании означает аминогруппу, которая монозамещена или дизамещена C(3-6)циклоалкильной группой, где последняя имеет значение, определенное выше. Примером является циклопропиламино.

Термин (ди)C(3-4)циклоалкиламино в данном описании означает аминогруппу, которая монозамещена или дизамещена C(3-4)циклоалкильной группой, где последняя имеет значение, определенное выше.

Термин циклопропиламино означает аминогруппу, замещенную циклопропилом. Все атомы углерода могут быть необязательно замещены одним или более галогеном или метилом.

Термин (ди)(C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкил)амино в данном описании означает аминогруппу, которая монозамещена или дизамещена C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкильной группой, такой, как описана выше.

Должно быть понятно, что в (ди)(C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкил)аминогруппах, содержащих две C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкильных группы, одна из C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкильных групп может быть замещена C(1-6)алкильной или C(3-6)циклоалкильной группой, обе которые такие, как определены выше.

Термин C(1-3)алкокси означает алкоксигруппу, содержащую 1-3 атома углерода, где алкильная часть разветвлена или не разветвлена. Все атомы углерода необязательно замещены одним или более F.

Термин C(1-2)алкокси означает алкоксигруппу, содержащую 1-2 атома углерода. Предпочтительным является метокси. Все атомы углерода необязательно замещены одним или более F.

Термин галоген в данном описании означает Br, Cl или F.

В представленных выше определениях с многофункциональными группами, место присоединения находится на последней группе.

Если, в определении заместителя, указано, что ʺвсе алкильные группыʺ указанного заместителя необязательно замещены, они также включают алкильную часть алкоксигруппы.

Термин ʺзамещенныйʺ означает, что один или более атомов водорода указанного атома/атомов замещены выбором из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанных атомов в существующих условиях не превышена, и что замещение дает стабильное соединение. Сочетания заместителей и/или переменных возможно, только если такие сочетания дают стабильные соединения. ʺСтабильное соединениеʺ или ʺстабильная структураʺ определены как соединение или структура, которые достаточно устойчивы для того, чтобы вынести выделение до полезной степени чистоты из реакционной смеси и составление в эффективный терапевтический агент.

Термин ʺнеобязательно замещенныйʺ означает необязательное замещение указанными группами, радикалами или частями.

Термин фармацевтически приемлемая соль означает такие соли, которые, с медицинской точки зрения, подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных, не вызывая нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобных, и соразмерны разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Они могут быть получены во время конечного выделения и очистки соединений в соответствии с данным изобретением или отдельно, взаимодействием функциональной группы свободного основания с подходящей минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или с органической кислотой, такой как, например, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, пропионовая кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное. Функциональная группа кислоты может взаимодействовать с органическим или минеральным основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.

В соответствии с данным изобретением, выделенными соединениями являются такие соединения формулы I, в которых:

- A₁₁-A₁₄ являются N или CR₁₁, CR₁₂, CR₁₃, CR₁₄, соответственно, при условии, что не более двух из четырех положений A одновременно могут быть N;

- R₁ является C(2-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом или (ди)C(3-6)циклоалкиламино, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F, и где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом;

- R₂ и R₃ независимо являются H, метилом, или R₂ и R₃ вместе являются карбонилом, все алкильные группы, если присутствуют, необязательно замещены одним или более F;

- R₄ является H;

- R₅ является H, гидроксиэтилом, метоксиэтилом, C(1-6)алкилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано;

- сульфонильная группа с R₁ представлена R₈;

- оставшиеся R₆-R₁₄ независимо являются H, галогеном, C(1-3)алкокси или C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещены одним или более F;

- R₁₅ является C(1-6)алкилом, необязательно замещенным одним или более F, или C(1-9)гетероарилом, замещенным одним C(1-2)алкилом;

- и R₁₆ является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F.

В соответствии с данным изобретением, выделенными соединениями являются соединения формулы I, в которых:

- A₁₁-A₁₄ является CR₁₁, CR₁₂, CR₁₃, CR₁₄;

- R₁ является C(2-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом или (ди)C(3-6)циклоалкиламино, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F, и где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом;

- R₂ и R₃ независимо являются H, метилом, или R₂ и R₃ вместе являются карбонилом, все алкильные группы, если присутствуют, необязательно замещены одним или более F;

- R₄ является H;

- R₅ является H, гидроксиэтилом, метоксиэтилом, C(1-6)алкилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано;

- сульфонильная группа с R₁ представлена R₈;

- оставшиеся R₆-R₁₄ независимо являются H, галогеном, C(1-3)алкокси или C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещены одним или более F;

- R₁₅ является C(1-6)алкилом, необязательно замещенным одним или более F, или C(1-9)гетероарилом, замещенным одним C(1-2)алкил;

- и R₁₆ является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F.

В соответствии с данным изобретением, выделенными соединениями являются соединения формулы I, в которых:

- одно или два положения A в A₁₁-A₁₄ являются N, оставшиеся положения A в A₁₁-A₁₄ являются CR₁₁, CR₁₂, CR₁₃ или CR₁₄, соответственно;

- R₁ является C(2-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом или (ди)C(3-6)циклоалкиламино, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F, и где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом;

R₂ и R₃ независимо являются H, метилом, или R₂ и R₃ вместе являются карбонилом;

R₄ являются H;

R₅ является H, гидроксиэтилом, метоксиэтилом, C(1-6)алкилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано;

- сульфонильная группа с R₁ представлена R₈;

- оставшиеся R₆-R₁₄ независимо являются H, галогеном, C(1-3)алкокси или C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещены одним или более F;

- R₁₅ является C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещенным одним или более F;

- и R₁₆ является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F.

В соответствии с данным изобретением, выделенными соединениями являются соединения формулы I, в которых:

- A₁₁-A₁₄ является CR₁₁, CR₁₂, CR₁₃, CR₁₄;

- R₁ является C(2-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, (ди)C(3-6)циклоалкиламино;

- R₂ и R₃ независимо являются H или метилом;

- R₄ является H;

- R₅ является H, C(1-6)алкилом или C(6-10)арилC(1-3)алкилом;

- сульфонильная группа с R₁ представлена R₈;

- оставшиеся R₆-R₁₄ независимо являются H или C(1-6)алкилом;

- R₁₅ является C(1)алкилом, необязательно замещенным одним или более F, или C(3)гетероарилом, замещенным одним метилом;

- и R₁₆ является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(6-10)арилом или C(6-10)арилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F.

В соответствии с данным изобретением, выделенными соединениями являются соединения формулы I, в которых:

- A₁₁-A₁₄ является CR₁₁, CR₁₂, CR₁₃, CR₁₄;

- R₁ является этилом, циклопропилметилом, циклопропиламино;

- R₂ и R₃ независимо являются H или метилом;

- R₄ является H;

- R₅ является H, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом или бензилом;

- сульфонильная группа с R₁ представлена R₈;

- оставшиеся R₆-R₁₄ независимо являются H или метилом;

- R₁₅ является метилом, CF₃ или 5-метилизоксазол-3-илом;

- и R₁₆ является метилом, CHF₂, CF₃, этилом, 2,2-диметилпропилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, трет-бутилом, циклопропилом, циклопентилом, фенилом или бензилом.

В соответствии с данным изобретением, выделенными соединениями являются соединения формулы I, в которых:

- A₁₁ или A₁₄ является N, оставшееся положение A является CR₁₁ или CR₁₄;

- A₁₂ и A₁₃ являются, соответственно, CR₁₂ и CR₁₃;

- R₁ является C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом;

- R₂ и R₃ независимо являются H;

- R₄ является H;

- R₅ является H;

- сульфонильная группа с R₁ представлена R₈;

- оставшиеся R₆-R₁₄ являются H;

- R₁₅ и R₁₆ являются C(1)алкилом, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F.

В соответствии с данным изобретением, выделенными соединениями являются соединения формулы I, в которых:

- A₁₁ или A₁₄ является N, оставшееся положение A является CR₁₁ или CR₁₄;

- A₁₂ и A₁₃ являются, соответственно, CR₁₂ и CR₁₃;

- R₁ является циклопропилметилом;

- R₂ и R₃ независимо являются H;

- R₄ является H;

- R₅ является H;

- сульфонильная группа с R₁ представлена R₈;

- оставшиеся R₆-R₁₄ независимо являются H или метилом;

- R₁₅ и R₁₆ являются CF₃.

Изобретение также относится к соединению формулы I, где R₁ является C(2-4)алкилом, C(3-5)циклоалкилC(1-3)алкилом или (ди)C(3-4)циклоалкиламино.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₁ является (ди)C(3-4)циклоалкиламино.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₁ является этилом.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₁ является циклопропиламино.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₁ является циклопропилметилом.

Изобретение также относится к соединению формулы I, где R₂ и R₃ независимо являются H or метил.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₂ и R₃ независимо являются H.

Изобретение также относится к соединению формулы I, где R₄ является H.

Изобретение также относится к соединению формулы I, где R₅ является H, гидроксиэтилом, метоксиэтилом, C(1-6)алкилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано;

В одном варианте, R₅ в формуле I является H, C(1-6)алкилом или C(6-10)арилC(1-3)алкилом.

В одном варианте, R₅ в формуле I является H, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом или бензилом.

В одном варианте, R₅ в формуле I является H.

В одном варианте, R₅ в формуле I является C(1-6)алкилом.

В одном варианте, R₅ в формуле I является C(6-10)арилC(1-3)алкилом.

Изобретение также относится к соединению формулы I, где одной из групп R₇, R₈, R₉ является сульфонильная группа с присоединенным к ней R₁, и другие, включая R₆ и R₁₀, независимо являются H или C(1-6)алкилом.

В одном варианте сульфонильная группа представлена R₈, т.е. сульфонильная группа присоединена в пара положении арильного кольца.

Изобретение также относится к соединению формулы I, где R₁₁-R₁₄ независимо являются H, галогеном, метилом или метокси.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₁₁-R₁₄ независимо являются H или метилом.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где A₁₁-A₁₄ являются атомами углерода.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где A₁₁ или A₁₄ является азотом, оставшееся положение A является CR₁₁ или CR₁₄.

Изобретение также относится к соединению формулы I, где

- R₁₅ является C(1-6)алкилом, необязательно замещенным одним или более F или C(1-9)гетероарилом, замещенным одним C(1-2)алкилом;

- и R₁₆ является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F.

В одном варианте изобретение относится к соединению формулы I, где

- R₁₅ является метилом, необязательно замещенным одним или более F, или C(3)гетероарилом, замещенным одним метилом;

- и R₁₆ является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(6-10)арилом или C(6-10)арилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F.

В одном варианте изобретение относится к соединению формулы I, где

- R₁₅ является метилом, CF₃ или 5-метилизоксазол-3-илом

- и R₁₆ является метилом, CHF₂, CF₃, этилом, 2,2-диметилпропилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, трет-бутилом, циклопропилом, циклопентилом, фенилом или бензилом.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где оба R₁₅ и R₁₆ являются CF₃.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где любой из R₁₅ или R₁₆ является CF₃.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₁₅ является CF₃ и R₁₆ является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(6-10)арилом или C(6-10)арилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₁₅ является CF₃ и R₁₆ является метилом, CHF₂, CF₃, этилом, 2,2-диметилпропилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, циклопропилом, циклопентилом, фенилом или бензилом.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₁₅ является CF₃ и R₁₆ является C(1-6)алкилом, где все атомы углерода алкильной группы необязательно замещены одним или более F.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₁₅ является CF₃ и R₁₆ является метилом, CHF₂, CF₃, этилом, 2,2-диметилпропилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₁₅ является CF₃ и R₁₆ является C(3-6)циклоалкилом.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₁₅ является CF₃ и R₁₆ является циклопропилом или циклопентилом.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₁₅ является CF₃ и R₁₆ является C(6-10)арилом.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₁₅ является CF₃ и R₁₆ является фенилом.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₁₅ является CF₃ и R₁₆ является или C(6-10)арилC(1-3)алкилом.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₁₅ является CF₃ и R₁₆ является бензилом.

Изобретение также относится к соединению формулы I, где R₅ является H и R₁₅ является CF₃ и R₁₆ является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(6-10)арилом или C(6-10)арилC(1-3)алкилом.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₅ является H, R₁₅ является CF₃ и R₁₆ является C(1-6)алкилом, где все атомы углерода алкильной группы необязательно замещенным одним или более F.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₅ является H, R₁₅ является CF₃ и R₁₆ является метилом, CHF₂, CF₃, этилом, 2,2-диметилпропилом, пропилом, изопропилом, бутил, изобутилом.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₅ является Н и оба R₁₅ и R₁₆ являются CF₃.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₅ является Н, R₁₅ является CF₃ и R₁₆ является C(6-10)арилом.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₅ является Н, R₁₅ является CF₃ и R₁₆ является фенилом.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₅ является Н, R₁₅ является CF₃ и R₁₆ является C(3-6)циклоалкилом.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₅ является Н, R₁₅ является CF₃ и R₁₆ является циклопропилом или циклопентилом.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, где R₅ является Н, R₁₅ является CF₃ и R₁₆ является C(6-10)арилC(1-3)алкилом.

В одном варианте изобретение также относится к соединению формулы I, R₅ является Н, R₁₅ является CF₃ и R₁₆ является бензилом.

Изобретение также относится к тем соединениям, в которых все конкретные определения для A₁₁-A₁₄, R₁-R₁₆ и всех замещающих групп в различных аспектах изобретения, определенных выше, существуют в любых сочетаниях в рамках определения соединения формулы I.

В другом аспекте соединение относится к соединениям формулы I, которые имеют pIC50 5 или выше. В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I с pIC50 более 6. В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I с pIC50 более 7.

В еще одном варианте изобретение относится к соединениям формулы I, выбранным как описано в примерах 1-38.

Среди соединений в соответствии с данным изобретением особенно отмечены соединения, представленные ниже:

№ Структура Наименование IUPAC 1
(-)-1
(+)-1 1: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид (рацемат)
(-)-1: (-)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид
(+)-1: (+)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид 2 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил)бензамид 3 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензамид 4 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид 5 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-(дифторметил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]бензамид 6 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)бутил]бензамид 7 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пентил]бензамид 8 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-3-метил-1-(трифторметил)бутил]бензамид 9 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензамид 10 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-2-метил-1-(трифторметил)пропил]бензамид 11 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(1-циклопропил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензамид 12 4-(1-циклопентил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид 13 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-фенилэтил)бензамид 14 4-(1-бензил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид 15 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-3-метил-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид 16 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-5-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]пиридин-2-карбоксамид 17 N-[(4-этилсульфонилфенил)метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид 18 N-[(4-этилсульфонилфенил)метил]-4-[1-гидрокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензамид 19 N-[(4-этилсульфонилфенил)метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид 20 N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пентил]бензамид 21 N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид 22 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]бензамид 23 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензамид 24 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-пропокси-1-(трифторметил)этил]бензамид 25 4-[1-бутокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид 26 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-изопропокси-1-(трифторметил)этил]бензамид 27 4-[1-бензилокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид 28 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)-2-метилфенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]бензамид 29 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)-2-метилфенил]метил]-4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензамид 30 N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]бензамид 31 N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензамид 32 N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-пропокси-1-(трифторметил)этил]бензамид 33 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-метокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензамид 34 N-[(1R)-1-[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]этил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид 35 N-[(1S)-1-[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]этил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид 36 N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-2-метил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)пропил]бензамид 37 4-[циклопропилгидрокси-(5-метилизоксазол-3-ил)метил]-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид 38 N-[(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)метил]-4-[1-гидрокси-2,2-диметил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)пропил]бензамид

Соединения формулы I могут образовывать соли, которые также включены в объем данного изобретения. Ссылка на соединение формулы I здесь включает ссылку на его соли, если не указано иначе.

Соединения формулы I могут содержать асимметрические или хиральные центры и, поэтому, существуют в различных стереоизомерных формах. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений формулы I а также их смеси, включая рацемические смеси, образуют часть данного изобретения.

Диастереомерные смеси могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основе их физико-химических различий, способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, такими как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены превращением энантиомерной смеси в диастереомерную смесь взаимодействием с подходящим оптически активным соединением (например, хиральной добавкой, такой как хиральный спирт или хлорид кислоты Мошера), разделяя диастереомеры и превращая (например, гидролизом) отдельные диастереомеры в соответствующие чистые энантиомеры. Энантиомеры также могут быть разделены с применением хиральной ВЭЖХ колонки.

Специалисты в данной области техники понимают, что желаемые значения IC50 зависят от тестируемого соединения. Например, соединение со значением IC50 менее 10^-5 M обычно считается кандидатом для отбора по чувствительности к лекарственному препарату. Предпочтительно, это значение ниже 10^-6 M. Однако соединение, которое имеет более высокое значение IC50, но является селективным к конкретному рецептору, может быть даже лучшим кандидатом.

Соединения в соответствии с данным изобретением ингибируют активность RORγ. Модулирование активности RORγ может быть измерена с применением, например, исследований замещения биофизического (природного) лиганда, биохимическими анализами AlphaScreen или FRET, клеточными анализами гена-репортера GAL4, клеточным анализом промотора-репортера ИЛ-17 или функциональными ELISA анализами ИЛ-17 с применением, например, мышиных спленоцитов или мононуклеарных клеток периферической крови человека (МКПК), культивированных в T_H17 поляризующих условиях.

В таких анализах взаимодействие лиганда с RORγ может быть определено измерением, например, лиганд-модулированного взаимодействия кофактор-производных пептидов со связывающим доменом лиганда RORγ или измерением генных продуктов лиганд-модулированной RORγ-медиированной транскрипции, с применением, например, исследований люциферазного репортера или ELISA исследований ИЛ-17.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения или их фармацевтически приемлемые соли, имеющих общую формулу I, в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнителями и, необязательно, другие терапевтически активные агенты. Наполнители должны быть ʺприемлемымиʺ в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредящими реципиентам.

Изобретение также включает соединение формулы I в сочетании с одним или более другими лекарственными средствами.

Композиции включают, например, композиции, подходящие для перорального, подъязычного, подкожного, внутривенного, внутримышечного, назального, местного или ректального введения, и подобных, все которые имеют стандартную лекарственную форму для введения.

Для перорального введения активный ингредиент может присутствовать в виде отдельных единиц, таких как таблетки, капсулы, порошки, грануляты, растворы, суспензии и подобные.

Для парентерального введения фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением может присутствовать в однодозных или многодозных контейнерах, например, жидкие инъекции в определенных количествах, например, в герметично закрытых флаконах или ампулах, а также могут храниться в высушенном вымораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды, перед применением.

При смешивании таких фармацевтически приемлемых добавок активный ингредиент может быть спрессован в твердые лекарственные формы, такие как пилюли, таблетки, или может быть переработан в капсулы или суппозитории. В виде фармацевтически приемлемых жидкостей активный ингредиент может быть нанесен в виде жидкой композиции, например, в виде препарата для инъекций, в форме раствора, суспензии, эмульсии, или в виде спрея, например, назального спрея.

Для получения твердых лекарственных форм рассматривается применение обычных добавок, таких как наполнители, красители, полимерные связующие агенты и подобные. В общем, могут применяться любые фармацевтически приемлемые добавки, которые не взаимодействуют с функциональными группами активных соединений. Подходящие носители, с которыми может вводиться активный агент в соответствии с данным изобретением в виде твердых композиций, включают лактозу, крахмал, производные целлюлозы и подобные, и их смеси, применяемые в подходящих количествах. Для парентерального введения могут применяться водные суспензии, изотонические солевые растворы и стерильные растворы для инъекций, содержащие фармацевтически приемлемые диспергирующие агенты и/или смачивающие агенты, такие как пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Изобретение также включает фармацевтическую композицию, как описана выше, в сочетании с упаковкой, подходящей для указанной композиции, где указанная упаковка включает инструкции по применению композиции, для описанного выше применения.

Точная доза и режим введения активного ингредиента или его фармацевтической композиции может варьироваться в зависимости от конкретного соединения, способа введения и возраста и состояния пациента, которому вводят лекарство.

В общем, парентеральное введение требует более низких доз, чем другие способы введения, которые больше зависят от абсорбции. Однако доза для человека предпочтительно включает 0,0001-100 мг на кг массы тела. Желаемая доза может быть представлена в виде однократной дозы или множества субдоз, вводимых с подходящим интервалом в течение суток.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться в терапии.

Другой аспект изобретения относится к применению соединений в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемой соли для лечения RORγ-медиированных заболеваний или RORγ-медиированных состояний.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться в качестве лекарственного средства.

Другой аспект изобретения относится к применению соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемой соли для лечения аутоиммунных заболеваний, в частности, таких заболеваний, в которых T_H17 клетки и не-T_H17 клетки, которые экспрессируют T_H17 характерные цитокины, играют важную роль. Оно включает, но не ограничено ими, лечение ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона и рассеянного склероза.

В другом аспекте, соединения общей формулы I или их фармацевтически приемлемая соль могут применяться для лечения воспалительных заболеваний, в которых T_H17 клетки и/или не-T_H17 клетки, которые экспрессируют T_H17 характерные цитокины, играют важную роль, таких как, но не ограниченных ими, респираторные заболевания, остеоартрит и астма. Также соединения или их фармацевтически приемлемая соль формулы I могут применяться для лечения инфекционных заболеваний, в которых T_H17 клетки и/или не-T_H17 клетки, которые экспрессируют T_H17 характерные цитокины, играют важную роль, таких как, но не ограниченных ими, слизистый лейшманиоз.

Соединения общей формулы I или их фармацевтически приемлемая соль также могут применяться для лечения других заболеваний, в которых T_H17 клетки и/или не-T_H17 клетки, которые экспрессируют T_H17 характерные цитокины, играют важную роль, таких как, но не ограниченных ими, болезнь Кавасаки и тиреоидит Хашимото.

В еще одном аспекте изобретения представлено применение соединений общей формулы I для лечения рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, псориаза, ревматоидного артрита, астмы, остеоартрита, болезни Кавасаки, тиреоидита Хашимото, рака и слизистого лейшманиоза.

В другом аспекте соединение в соответствии с данным изобретением может применяться в терапии для лечения или профилактики рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, псориаза и ревматоидного артрита, астмы, остеоартрита, болезни Кавасаки, тиреоидита Хашимото, рака и слизистого лейшманиоза.

В другом аспекте соединение в соответствии с данным изобретением может применяться для лечения или профилактики псориаза.

В другом аспекте соединение в соответствии с данным изобретением может применяться для лечения воспалительного заболевания кишечника.

Изобретение иллюстрировано следующими примерами.

ПРИМЕРЫ

Как изображено в примерах ниже, в определенных типовых вариантах соединения получают в соответствии со следующими общими методами. Должно быть понятно, что хотя в общих способах изображен синтез определенных соединений в соответствии с данным изобретением, следующие общие способы и другие способы, известные специалистам в данной области техники, могут применяться ко всем соединениям и подклассам и видам каждого из этих соединений, как описано здесь.

ОБЩИЕ СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ

Описанные здесь соединения, включая соединения общей формулы I, структурные элементы II, III, IV и V, могут быть легко получены согласно следующим реакционным схемам и примерам, или их модификациям, с применением легкодоступных исходных материалов, реагентов и обычных методов синтеза. Многие реакции также могут проводиться в микроволновых условиях или с применением обычного нагревания, или с применением других технологий, таких как твердофазные реагенты/акцепторы или поточная химия. Например, реакции гидрирования могут проводиться с применением аппарата поточной химии непрерывного действия, такого как H-Cube Pro® от ThalesNano Nanotechnology company в Budapest, Hungary. В этих реакциях также возможно применять варианты, которые сами по себе известны специалистам в данной области техники, но не описаны подробно. Например, если указаны конкретные кислоты, основания, реагенты, сочетающие агенты, растворители и т.д., понятно, что могут применяться другие подходящие кислоты, основания, реагенты, сочетающие агенты, растворители и т.д., которые включены в объем данного изобретения. Более того, другие способы получения соединений в соответствии с данным изобретением очевидны специалисту в данной области техники с учетом следующих реакционных схем и примеров. В случае, когда промежуточные соединения синтеза и конечные продукты содержат потенциально реакционноспособные функциональные группы, например, амино, гидроксил, тиол и группы карбоновой кислоты, которые могут взаимодействовать с желаемой реакцией, может быть предпочтительно применять защищенные формы промежуточного соединения. Способы выбора, введения и последующего удаления защитных групп хорошо известны специалистам в данной области техники. Соединения, полученные с применением общих реакционных последовательностей, могут быть недостаточной чистоты. Соединения могут быть очищены с применением любого способа очистки органических соединений, например, кристаллизации или хроматографии на колонке с силикагелем или окисью алюминия, с применением различных растворителей в подходящих соотношениях. Все возможные стереоизомеры предусматриваются в объеме изобретения. В описании ниже переменные имеют значения, указанные выше, если не указано иначе.

Аббревиатуры, применяемые в этих экспериментах, перечислены ниже, и дополнительные аббревиатуры должны быть известны специалисту в области синтетической химии.

Применяемые аббревиатуры: к.т.: комнатная температура; ГАТУ: гексафторфосфат 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония; ДМФ: диметилформамид; ДИПЭА: диизопропилэтиламин; ДМАП: 4-(диметиламино)пиридин; CH₂Cl₂, ДХМ: дихлорметан; ДЦК: N,N'-дициклогексилкарбодиимид; мХПБК: 3-хлорпероксибензойная кислота; ТФК: трифторуксусная кислота; ТФУА: трифторуксусный ангидрид; ТГФ: тетрагидрофуран; непр.: непрерывный; ДМСО: диметилсульфоксид; ПТСК: п-толуолсульфоновая кислота; PyBOP: гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония; EtOH: этанол; ДИАД: диизопропилазодикарбоксилат; ТСХ: тонкослойная хроматография; Pd(dba)₂: бис(дибензилиденацетон)палладий(0); PPh₃: трифенилфосфин; NMP: N-метил-2-пирролидинон; ЭДКИ: гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида; BuLi: н-бутиллитий; ФТБА: фторид тетра-n-бутиламмония; ТМС: триметилсилил; EtOAc: этилацетат; АЦН, CH₃CN: ацетонитрил; КТ: комнатная температура; MeOH: метанол; Et₃N, ТЭА: триэтиламин, K₂CO₃: карбонат калия, MgSO₄: сульфат магния; NaOH: гидроксид натрия, NaHCO₃: бикарбонат натрия; Na₂SO₃: сульфит натрия; TMSCF₃: трифторметилтриметилсилан; H₂O: вода; HCl: хлористоводородная кислота; LiOH: гидроксид лития; ГБТУ: гексафторфосфат N,N,N′,N′-тетраметил-O-(1H-бензотриазол-1-ил)урония

Химическими наименованиями являются предпочтительные IUPAC наименования, полученные с применением Accelrys Draw 4.1.

Если химическое соединение описано с помощью химической структуры и химического наименования, и между структурой и наименованием имеется неясность, преимущественной является структура.

ОБЩИЕ МЕТОДЫ

Схема 1:

Условия: i) ЭДКИ, ДМАП, CH₂Cl₂.

Как изображено на схеме 1, производные изобретения формулы I могут быть получены способами, известными в области органической химии. Соединения в соответствии с данным изобретением, например, могут быть получены реакцией амидного сочетания между производным амина структурного элемента II, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉ и R₁₀ такие, как определены для соединения формулы I, и производным карбоновой кислоты структурного элемента III (X₁ является OH), где R₅, R₁₅, R₁₆, A₁₁, A₁₂, A₁₃ и A₁₄ такие, как определены для соединения формулы I, с применением сочетающего реагента, такого как ЭДКИ, ГАТУ, ДЦК или PyBOP или подобные, в присутствии подходящего основания, такого как ДИПЭА или ДМАП.

Альтернативно, производное карбоновой кислоты структурного элемента III (X₁=OH) может быть превращено в производное хлорангидрида структурного элемента III (X₁=Cl), с применением, например, SOCl₂ или оксалилхлорида. Полученное производное хлорангидрида структурного элемента III (X₁=Cl), где R₅, R₁₅, R₁₆, A₁₁, A₁₂, A₁₃ и A₁₄ такие, как определены для соединений формулы I, может сочетаться с производным амина структурного элемента II, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉ и R₁₀ имеют описанные выше значения, в присутствии подходящего основания, такого как Et₃N или подобные.

Схема 2:

Условия: i) CuOSO₂CF₃, 1,2-диаминоциклогексан, ДМСО, 125°C.

Схема 2 демонстрирует альтернативный путь получения производных формулы I, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₅, R₁₆, A₁₁, A₁₂, A₁₃ и A₁₄ такие, как определены для соединений формулы I.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены, например, сочетанием производного арилбромида (X₂=Br) или йодида (X₂=I) структурного элемента IV и производного соли сульфиновой кислоты структурного элемента V, такого как сульфинат натрия, с применением медного(I) катализатора, такого как комплекс трифторметансульфоната меди(I) с бензолом, йодид меди(I) или подобного, в присутствии подходящего лиганда, такого как транс-1,2-диаминоциклогексан, фенантролин, диметилимидазолидинон или подобные. Реакцию проводят нагреванием смеси в полярном растворителе, таком как ДМСО, ДМФ или подобные, при температуре 80-140°C с применением микроволн или обычного нагревания.

Схема 3:

Условия: i) Na₂SO₃, NaHCO₃, вода, 70°C; ii) алкилгалогенид, безводный ДМСО, 100°C; iii) K₂CO₃, алкилгалогенид, CH₃CN, КТ; iv) мХПБК, ДХМ, 0°C→КТ; v) H₂, Ni Ренея, NH₃/MeOH, 70°C.

Схема 3 иллюстрирует общие способы получения структурных элементов II, где R₁, R₆, R₇, R₉ и R₁₀ такие, как определены для соединений формулы I.

Производные хлорида 4-цианобензолсульфонила 1 при взаимодействии с сульфитом натрия в присутствии подходящего основания, такого как бикарбонат натрия, дают соответствующие сульфинатные производные 2, которые могут быть алкилированы с подходящим алкилгалогенидом с получением производных алкилсульфонилбензонитрила 5.

Альтернативно, производные 4-меркапто-2-метилбензонитрила 3 могут быть алкилированы в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, с получением соответствующих производных тиоэфира 4. Окислением с применением, например, мХПБК, дает производные алкилсульфонилбензонитрила 5, которые после гидрирования нитрильной части с применением подходящего катализатора, такого как никель Ренея, дают бензиламины формулы II.

Схема 4:

Условия: i) подходящий первичный или вторичный амин, Et₃N, ДХМ, КТ; ii) H₂, Ni Ренея, NH₃/MeOH, cont. flow, 70°C.

Схема 4 иллюстрирует общую схему реакции для получения структурных элементов II, где R₁ является (ди)C(3-6)циклоалкиламино или (ди)(C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкил)амино как описано выше, и R₆, R₇, R₉ и R₁₀ такие, как определены для соединений формулы I.

Производные 4-цианобензолсульфонилхлорида 1 при реакции с первичными или вторичными аминами в присутствии подходящего основания, такого как ТЭА, дает соответствующие производные сульфонамида 6, которые могут быть гидрированы с применением подходящего катализатора, такого как никель Ренея, с получением бензиламинов формулы II, где R₁ является (ди)C(3-6)циклоалкиламино или (ди)(C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкил)амино, как описано выше.

Некоторые структурные элементы II, применяемые в примерах общей формулы I, коммерчески доступны, известны или получены способами, известными специалистам в данной области техники.

Схема 5:

Условия: (R₁₅=CF₃) i) TMSCF₃, ФТБА, ТГФ; ii) NaOH, ТГФ, EtOH; iii) подходящий алкилгалогенид, основание, растворитель.

Схема 5 иллюстрирует общую схему реакции получения структурных элементов III, где R₁₅ является CF₃ и R₅, R₁₆, A₁₁, A₁₂, A₁₃ и A₁₄ такие, как определены для соединений формулы I.

Производные кетона 7, где R является Н или низшим алкилом, таким как метил или этил, могут быть обработаны TMSCF₃ и ФТБА с получением соответствующих спиртовых производных 8, которые могут быть гидролизованы источником гидроксида, таким как NaOH, с получением структурных элементов III, где R₁₅ является CF₃, R₅ является Н и R₁₆, A₁₁, A₁₂, A₁₃ и A₁₄ такие, как описаны выше. В случае если R является Н, стадия гидролиза не нужна, так как спиртовые производные 8, где R является Н, соответствуют структурным элементам III, где R₁₅ является CF₃ и R₅ является Н.

Спиртовые производные 8 могут быть алкилированы подходящим алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия или подобные, с получением производных простого эфира 9, которые затем могут быть гидролизованы до структурных элементов III, где R₁₅ является CF₃ и R₅, R₁₆, A₁₁, A₁₂, A₁₃ и A₁₄, при условии, что R₅ не является H. В определенных случаях, если они коммерчески доступны, спиртовые производные 8, где R является Н, могут быть диалкилированы с 2 эквивалентами подходящего алкилгалогенида в присутствии основания с получением производных простого эфира 9, где R=R₅, которые затем могут быть гидролизованы до структурных элементов III, где R₁₅ является CF₃ и R₅ не является H.

Некоторые структурные элементы III, применяемые в примерах общей формулы I, коммерчески доступны, известны или получены способами, известными специалистам в данной области техники.

Схема 6

Условия: i) ЭДКИ, ДМАП, CH₂Cl₂.

Как изображено на схеме 6, структурные элементы IV могут быть получены реакцией амидного сочетания между производным амина 10, где R₂, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀ такие, как описаны выше и X₂ является Br или I, и производного карбоновой кислоты структурного элемента III, где R₅, R₁₅, R₁₆, A₁₁, A₁₂, A₁₃ и A₁₄ такие, как определены для соединений формулы I, с применением сочетающего реагента, такого как ЭДКИ, ГАТУ, ДЦК или PyBOP или подобного, в присутствии подходящего основания, такого как ДИПЭА или ДМАП.

Схема 7:

Условия: i) Na₂SO₃, NaHCO₃, H₂O, 50°C.

Схема 7 показывает общую схему реакции получения структурных элементов V, где R₁ имеет описанное выше значение.

Сульфонилхлориды 11 могут быть превращены в производные сульфината натрия структурного элемента V обработкой сульфитом натрия в присутствии подходящего основания, такого как бикарбонат натрия.

Некоторые структурные элементы V коммерчески доступны, известны или получены способами, известными специалистам в данной области техники.

Схема 8:

Условия: i) 1H-имидазол, CH₃CN, КТ; ii) tBuOK, ТГФ, нитрометан, кипение с обратным холодильником; iii) ПТСК, изопропенилацетат, кипение с обратным холодильником; iv) LiOH, H₂O, ТГФ, КТ; v) ГБТУ, ТЭА, ДМФ, КТ; vi) R₁₆MgX, ТГФ, 0°C, затем КТ.

Схема 8 иллюстрируют способ получения производных формулы I, где R₅ является Н, R₁₅ является 5-метилизоксазол-3-илом, R₁₆ является C(1-6)алкилом или C(3-6)циклоалкилом, как описано выше, и R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, A₁₁, A₁₂, A₁₃ и A₁₄ такие, как определены для соединений формулы I.

Производные хлорангидрида 12, где R является низшим алкилом, таким как метил или этил, при реакции с 1H-имидазолом с получением соответствующих производных N-ацилимидазола 13, который может быть превращен в производные α-нитрокетона 14 с применением нитрометана в присутствии подходящего основания, такого как tBuOK. Реакция производных 14 с изопропенилацетатом в катализированных кислотой условиях дает производные 15, которые могут быть гидролизованы источником гидроксида, таким как LiOH, с получением производных 16. Производные 17 могут быть получены реакцией амидного сочетания между аминовым производным структурного элемента II и производным карбоновой кислоты 16 с применением сочетающего реагента, такого как ГБТУ, в присутствии подходящего основания, такого как ТЭА или подобные. Реакция производных 17 с подходящим галогенидом алкилмагния (R₁₆MgX), где R₁₆ является C(1-6)алкилом или C(3-6)циклоалкилом и X является Cl или Br, дает производные формулы I, где R₅ является Н, R₁₅ является 5-метилизоксазол-3-илом, R₁₆ является C(1-6)алкилом или C(3-6)циклоалкилом, как описано выше, и R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, A₁₁, A₁₂, A₁₃ и A₁₄ такие, как определены для соединений формулы I.

Промежуточные соединения

Структурные элементы II-1 - II-3

II-1: [4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метанамин.

i) К раствору хлорида 4-цианобензолсульфонила (75 г) в воде (281 мл) порциями добавляют NaHCO₃ (62,5 г), затем сульфит натрия (93,8 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при 70°C, затем охлаждают до КТ и концентрируют при пониженном давлении. Добавляют MeOH (500 мл) и смесь концентрируют до небольшого объема, затем фильтруют. Твердое вещество помещают в MeOH (500 мл), механически перемешивают, затем фильтруют. Объединенные фильтраты помещают в EtOAc и концентрируют в высоком вакууме с получением 71 г 4-цианобензолсульфината натрия. МС(ЭР^-) m/z 166 [M-H]^-.

ii) Раствор соединения, полученного на предыдущей стадии (5g) в безводном диметилсульфоксиде (50 мл) и бромметилциклопропане (2,6 мл) перемешивают в течение 1 часа и 45 минут при 100°C в автоклаве. Затем добавляют бромметилциклопропан (2,6 мл) и смесь перемешивают еще час при 100°C. После охлаждения до КТ реакционную смесь выливают в воду (150 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (4×100 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении с получением 3,8 г 4-(циклопропилметилсульфонил)бензонитрила. МС(ЭР⁺) m/z 222 [M+H]⁺.

iii) Раствор соединения, полученного на предыдущей стадии (1,7 г) в 2N аммиаке в MeOH (250 мл) пропускают через аппарат поточной химии непрерывного действия H-Cube Pro®, оборудованный свежим картриджем с никелем Ренея (70×4 мм в.д.) с применением уставок: скорость потока 1 мл/мин, давление H₂ 50 бар и температура картриджа (70°C). Затем реакционную смесь выпаривают и очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 0%-18% MeOH в EtOAc в качестве элюента с получением 1,6 г ожидаемого продукта. МС(ЭР⁺) m/z 226.0 [M+H]⁺.

II-2: [4-(циклопропилметилсульфонил)-2-метилфенил]метанамин.

i) К раствору 2-метил-4-сульфанилбензонитрила (3,0 г) в АЦН (55 мл) под аргоном добавляют K₂CO₃ (7,0 г), затем бромметилциклопропан (2,3 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении с получением 4,06 г 4-(циклопропилметилсульфанил)-2-метилбензонитрила. МС(ЭР⁺) m/z 204 [M+H]⁺.

ii) К раствору соединения, полученного на предыдущей стадии (4,06 г) в ДХМ (180 мл), заранее охлажденному до 0°C, порциями добавляют мХПБК (13,4 г). Реакционную смесь затем перемешивают при КТ в течение одного часа, промывают водным раствором, насыщенным NaHCO₃, затем водой и, наконец, насыщенным раствором соли. Экстракт сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 0%-20% EtOAc в гептане в качестве элюента с получением 3,93 г 4-(циклопропилметилсульфонил)-2-метилбензонитрила. МС(ЭР⁺) m/z 236 [M+H]⁺.

iii) Раствор 1,0 г соединения, полученного на предыдущей стадии в 2N аммиаке в MeOH (80 мл) и никеле Ренея (24,9 мг) перемешивают в потоке H₂ (50 бар) в автоклаве в течение 4 часов при 70°C. После охлаждения до КТ, реакционную смесь фильтруют над целитом и концентрируют при пониженном давлении с получением 1,03 г ожидаемого продукта. МС(ЭР⁺) m/z 240,1 [M+H]⁺.

II-3: 4-(аминометил)-N-циклопропилбензолсульфонамид.

i) Циклопропанамин (0,4 мл) и затем ТЭА (1,5 мл) добавляют к раствору 4-цианобензолсульфонилхлорида (1,0 г) в ДХМ (10 мл). Реакция является экзотермической, и температуру поддерживают ниже 35°C. После перемешивания в течение ночи при КТ реакционную смесь выливают в воду (15 мл) и экстрагируют ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением ДХМ в качестве элюента с получением 449 мг 4-циано-N-циклопропилбензолсульфонамида. МС(ЭР^-) m/z 221 [M-H]^-.

ii) Раствор соединения, полученного на предыдущей стадии (449 мг) в 2N аммиаке в MeOH (250 мл) пропускают через аппарат поточной химии непрерывного действия H-Cube Pro®, оборудованный свежим картриджем с никелем Ренея (70×4 мм в.д.) с применением уставок: скорость потока 1 мл/мин, давление H₂ 50 бар и температура картриджа (70°C). Реакционную смесь затем выпаривают и очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 0%-18% MeOH в EtOAc в качестве элюента с получением 367 мг ожидаемого продукта. МС(ЭР⁺) m/z 226,0 [M+H]⁺.

Структурные элементы III-1 - III-14

III-1 : 4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил)бензойная кислота.

i) К раствору метил 4-ацетилбензоата (1 г) в безводном ТГФ (10 мл) добавляют TMSCF₃ (2,5 мл), затем по каплям добавляют 1M раствор ФТБА в ТГФ (15,7 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при КТ, затем помещают в простой эфир (50 мл), промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 0%-30% EtOAc в циклогексане в качестве элюента с получением 750 мг метил 4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил)бензоата. МС(ЭР⁺) m/z 249,0 [M+H]⁺.

ii) К раствору соединения, полученного на предыдущей стадии (600 мг) в ТГФ (10 мл) добавляют 1N водный раствор NaOH (3,6 мл). После перемешивания в течение 18 часов при КТ реакция не завершена. Добавляют еще 1N водный раствор NaOH (1,2 мл,). Реакционную смесь перемешивают в течение еще 5 часов при КТ, затем помещают в простой эфир (40 мл) и воду (20 мл). Водный слой отделяют, подкисляют 1N водным раствором HCl (2 эквивалента), экстрагируют дважды простым эфиром (50 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении с получением 550 мг ожидаемого соединения. МС(ЭР^-) m/z 233,0 [M-H]^-.

По методике, аналогичной описанной для соединения III-1, получают следующие соединения.

III-2 : 4-[1-(дифторметил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]бензойная кислота.

МС(ЭР^-) m/z 269,0 [M-H]^-.

III-3 : 4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензойная кислота.

МС(ЭР^-) m/z 247,0 [M-H]^-.

III-4 : 4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)бутил]бензойная кислота.

МС(ЭР^-) m/z 261,0 [M-H]^-.

III-5 : 4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пентил]бензойная кислота.

МС(ЭР^-) m/z 275,1 [M-H]^-.

III-6 : 4-[1-гидрокси-3-метил-1-(трифторметил)бутил]бензойная кислота.

МС(ЭР^-) m/z 275,0 [M-H]^-.

III-7 : 4-[1-гидрокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензойная кислота.

МС(ЭР^-) m/z 289,0 [M-H]^-.

III-8 : 4-[1-гидрокси-2-метил-1-(трифторметил)пропил]бензойная кислота.

МС(ЭР^-) m/z 261,0 [M-H]^-.

III-9 : 4-(1-циклопропил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензойная кислота.

МС(ЭР^-) m/z 259,0 [M-H]^-.

III-10 : 4-(1-циклопентил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензойная кислота.

МС(ЭР^-) m/z 287,0 [M-H]^-.

III-11 : 4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-фенилэтил)бензойная кислота.

МС(ЭР^-) m/z 295,0 [M-H]^-.

III-12 : 4-(1-бензил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензойная кислота.

МС(ЭР⁺) m/z 311,0 [M+H]⁺.

III-13 : 3-метил-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензойная кислота.

МС(ЭР^-) m/z 301,1 [M-H]^-.

III-14 : 5-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]пиридин-2-карбоновая кислота.

МС(ЭР^-) m/z 287,9 [M-H]^-.

Структурные элементы III-15 - III-21

III-15 : 4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензойная кислота.

i) К раствору 4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензойной кислоты (500 мг) в ацетоне (10 мл) добавляют K₂CO₃ (959,27 мг), затем йодэтан (1,08 г). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ, затем нагревают до 60°C в течение 5 часов, концентрируют при пониженном давлении и помещают в ДХМ/воду. Экстракт отделяют и концентрируют при пониженном давлении с получением 510 мг этил 4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензоата. МС(ЭР⁺) m/z 345 [M+H]⁺.

ii) К раствору соединения, полученного на предыдущей стадии (510 мг) в ТГФ (3 мл) и этанола (3 мл) добавляют 2M водный раствор NaOH (1,48 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при КТ, затем выливают в 2M водный раствор HCl (3,1 мл) и экстрагируют EtOAc. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и концентрируют при пониженном давлении с получением 430 мг ожидаемого соединения. МС(ЭР^-) m/z 315,0 [M-H]^-.

По методике, аналогичной описанной для соединения III-15, получают следующие соединения.

III-16 : 4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]бензойная кислота.

МС(ЭР^-) m/z 300,9 [M-H]^-.

III-17 : 4-[2,2,2-трифтор-1-пропокси-1-(трифторметил)этил]бензойная кислота.

МС(ЭР^-) m/z 329,0 [M-H]^-.

III-18 : 4-[1-бутокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензойная кислота.

МС(ЭР^-) m/z 343,0 [M-H]^-.

III-19 : 4-[2,2,2-трифтор-1-изопропокси-1-(трифторметил)этил]бензойная кислота.

МС(ЭР^-) m/z 329,0 [M-H]^-.

III-20 : 4-[1-бензилокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензойная кислота.

МС(ЭР^-) m/z 377,0 [M-H]^-.

III-21 : 4-[1-метокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензойная кислота.

МС(ЭР⁺) m/z 305,2 [M+H]⁺.

Структурные элементы IV-1 - IV-2

IV-1 : N-[(1R)-1-(4-бромфенил)этил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.

i) К раствору (1R)-1-(4-бромфенил)этанамина (694 мг) в ДХМ (25 мл) добавляют 4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензойную кислоту (1 г), ЭДКИ (679 мг) и ДМАП (85 мг). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 30 минут. Добавляют ДХМ и воду. Смесь фильтруют на водоотталкивающем фильтре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 20% EtOAc в гептане в качестве элюента, с получением 950 мг ожидаемого соединения. МС(ЭР⁺) m/z 470 [M+H]⁺.

По методике, аналогичной описанной для соединения IV-1, получают следующее соединение.

IV-2: N-[(1S)-1-(4-бромфенил)этил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 469,9 [M+H]⁺.

Структурные элементы V-1

V-1 : Циклопропилметансульфинат натрия.

i) Раствор Na₂SO₃ (414 мг) в воде (1,3 мл) перемешивают в течение 10 минут при КТ. К полученной смеси добавляют NaHCO₃ (547 мг). После перемешивания в течение 1 часа при 50°C по каплям добавляют циклопропилметансульфонилхлорид (430 мг). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 4 часов. Воду выпаривают промывкой аргоном. Остаток сушат в высоком вакууме. Остаток помещают в MeOH (1,3 мл), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 380 мг ожидаемого продукта. МС(ЭР⁺) m/z 120,9 [M+H]⁺.

Примеры 1-35 :

1 : N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид.

i) К раствору амина II-1 (100 мг) в ДХМ (3 мл) последовательно добавляют кислоту III-2 (121 мг), ЭДКИ (107,5 мг) и ДМАП (11 мг). Смесь перемешивают при КТ в течение 2 часов. Добавляют EtOAc (50 мл) и воду (50 мл). Водный слой отделяют и дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 0%-60% EtOAc в циклогексане в качестве элюента, с получением 130 мг ожидаемого продукта. МС(ЭР⁺) m/z 456,0 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,17 (т, J=6,02 Гц, 1 H) 7,83-7,94 (м, 4 H) 7,65 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,58 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 6,49 (шс, 1 H) 4,59 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,20-3,28 (м, 2 H) 2,23 (дкв, J=14,21, 7,31 Гц, 1 H) 1,97-2,07 (м, 1 H) 0,77-0,87 (м, 1 H) 0,67 (т, J=7,40 Гц, 3 H) 0,41-0,47 (м, 2 H) 0,09-0,14 (м, 2 H)

2 энантиомера из примера 1 разделяют хиральной надкритической жидкостной хроматографией с применением колонки Chiralcel OJ 20 мкм, 50×350 мм при 35°C и подвижной фазы CO₂ 75% MeOH 25% ТЭА 0,1%, затем MeOH 35%, 300 мл/мин, 100 бар с УФ определением при 230 нм.

Начиная со 115 мг рацемата, после концентрации, получают 48 мг (-)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамида (первый элюированный изомер) и 48 мг (+)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамида.

(-)-1 : (-)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид

Оптическое вращение: [α]_D²⁰= -16,9° (c=0,4352, ДМСО).

(+)-1 : (+)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид

Оптическое вращение: [α]_D²⁰=+16,0° (c=0,4554, ДМСО).

По методике, аналогичной описанной для примера 1, с применением подходящих структурных элементов II и III или любых коммерчески доступных, получают следующие соединения.

2: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил)бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 442,0 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,17 (т, J=6,02 Гц, 1 H) 7,83-7,94 (м, 4 H) 7,70 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,57 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 6,70 (с, 1 H) 4,60 (д, J=5,77 Гц, 2 H) 3,19-3,25 (м, 2 H) 1,71 (с, 3 H) 0,77-0,87 (м, 1 H) 0,41-0,47 (м, 2 H) 0,08-0,14 (м, 2 H).

3: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 388,2 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,06 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 7,82-7,88 (м, 4 H) 7,56 (д, J=8,28 Гц, 4 H) 5,10 (с, 1 H) 4,58 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,22 (д, J=7,03 Гц, 2 H) 1,44 (с, 6 H) 0,77-0,87 (м, 1 H) 0,41-0,47 (м, 2 H) 0,09-0,14 (м, 2 H).

4: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 496,2 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,2 (м, 1 H) 8,8 (с, 1 H) 7,9 (м, 2 H) 7,7 (м, 2 H) 7,6 (м, 2 H) 7,5 (м, 2 H) 4,5 (м, 2 H) 3,1 (м, 2 H) 0,7 (м, 1 H) 0,3 (м, 2 H) 0,0 (м, 2 H).

5: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-(дифторметил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 478,1 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,23 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 7,98 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,93 (шс, 1 H) 7,83-7,89 (м, 2 H) 7,77 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,58 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 6,58-6,97 (м, 1 H) 4,60 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,20-3,28 (м, 2 H) 0,77-0,88 (м, 1 H) 0,38-0,48 (м, 2 H) 0,09-0,17 (м, 2 H).

6: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)бутил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 470,1 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,16 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 7,83-7,93 (м, 4 H) 7,65 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,57 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 6,52 (с, 1 H) 4,59 (д, J=5,77 Гц, 2 H) 3,22 (д, J=7,28 Гц, 2 H) 2,13-2,22 (м, 1 H) 1,90-1,99 (м, 1 H) 1,26-1,38 (м, 1 H) 0,77-0,89 (м, 5 H) 0,41-0,46 (м, 2 H) 0,09-0,13 (м, 2 H).

7: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пентил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 484,1 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,16 (т, J=6,02 Гц, 1 H) 7,91 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,85 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,65 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,58 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 6,51 (шс, 1 H) 4,59 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,22 (д, J=7,03 Гц, 2 H) 2,13-2,25 (м, 1 H) 1,90-2,03 (м, 1 H) 1,19-1,34 (м, 3 H) 0,75-0,85 (м, 5 H) 0,40-0,48 (м, 2 H) 0,08-0,15 (м, 2 H).

8: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-3-метил-1-(трифторметил)бутил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 484,1 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,17 (т, J=6,02 Гц, 1 H) 7,83-7,93 (м, 4 H) 7,67 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,58 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 6,51 (с, 1 H) 4,59 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,18-3,28 (м, 2 H) 2,16 (дд, J=14,18, 5,65 Гц, 1 H) 1,86 (дд, J=14,31, 7,03 Гц, 1 H) 1,52 (дквин, J=13,05, 6,53, 6,53, 6,53, 6,53 Гц, 1 H) 0,76-0,89 (м, 4 H) 0,59 (д, J=6,53 Гц, 3 H) 0,40-0,48 (м, 2 H) 0,09-0,17 (м, 2 H).

9: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 498,2 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,17 (т, J=6,02 Гц, 1 H) 7,83-7,92 (м, 4 H) 7,72 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,58 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 6,41 (с, 1 H) 4,59 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,22 (д, J=7,03 Гц, 2 H) 2,24 (д, J=14,31 Гц, 1 H) 1,97 (д, J=14,56 Гц, 1 H) 0,77-0,89 (м, 1 H) 0,70-0,75 (м, 9 H) 0,41-0,47 (м, 2 H) 0,09-0,14 (м, 2 H).

10: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-2-метил-1-(трифторметил)пропил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 470,1 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,16 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 7,83-7,94 (м, 4 H) 7,56-7,67 (м, 4 H) 6,36 (шс, 1 H) 4,59 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,20-3,25 (м, 2 H) 2,47-2,51 (м, 1 H) 1,07 (шд, J=6,27 Гц, 3 H) 0,77-0,88 (м, 1 H) 0,63 (д, J=6,78 Гц, 3 H) 0,40-0,48 (м, 2 H) 0,09-0,17 (м, 2 H).

11: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(1-циклопропил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 468,0 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,17 (т, J=6,02 Гц, 1 H) 7,83-7,94 (м, 4 H) 7,74 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,57 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 6,19 (с, 1 H) 4,60 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,22 (д, J=7,28 Гц, 2 H) 1,69 (тт, J=8,34, 5,21 Гц, 1 H) 0,75-0,87 (м, 2 H) 0,51-0,60 (м, 1 H) 0,41-0,48 (м, 2 H) 0,31-0,40 (м, 1 H) 0,20-0,30 (м, 1 H) 0,09-0,17 (м, 2 H).

12: 4-(1-циклопентил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 496,2 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,16 (т, J=6,00 Гц, 1 H) 7,91 (м, J=8,53 Гц, 2 H) 7,85 (м, J=8,28 Гц, 2 H) 7,67 (м, J=8,53 Гц, 2 H) 7,58 (м, J=8,28 Гц, 2 H) 6,34 (с, 1 H) 4,59 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,22 (д, J=7,03 Гц, 2 H) 2,75 (квин, J=8,97 Гц, 1 H) 1,33-1,89 (м, 6 H) 1,04-1,27 (м, 2 H) 0,72-0,94 (м, 1 H) 0,41-0,46 (м, 2 H) 0,09-0,13 (м, 2 H).

13: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-фенилэтил)бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 504,0 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,17 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 7,83-7,93 (м, 4 H) 7,34-7,58 (м, 10 H) 4,59 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,19-3,28 (м, 2 H) 0,76-0,88 (м, 1 H) 0,41-0,46 (м, 2 H) 0,08-0,13 (м, 2 H).

14: 4-(1-бензил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 518,1 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,12 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 7,83 (т, J=8,53 Гц, 4 H) 7,63 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,56 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,03-7,14 (м, 5 H) 6,87 (с, 1 H) 4,56 (д, J=5,77 Гц, 2 H) 3,55 (д, J=14,05 Гц, 1 H) 3,31-3,39 (м, 1 H) 3,19-3,28 (м, 2 H) 0,76-0,86 (м, 1 H) 0,40-0,47 (м, 2 H) 0,08-0,15 (м, 2 H)

15 : N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-3-метил-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 510,1 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,21 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 8,67 (шс, 1 H) 7,76-7,87 (м, 4 H) 7,55-7,61 (м, 3 H) 4,59 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,22 (д, J=7,03 Гц, 2 H) 2,64 (с, 3 H) 0,77-0,87 (м, 1 H) 0,40-0,48 (м, 2 H) 0,09-0,17 (м, 2 H).

16: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-5-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]пиридин-2-карбоксамид.

МС(ЭР⁺) m/z 497,0 [M+H]⁺.

17: N-[(4-этилсульфонилфенил)метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 430,1 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,17 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 7,92 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,81-7,87 (м, 2 H) 7,65 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,59 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 6,49 (с, 1 H) 4,59 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,25 (кв, J=7,36 Гц, 2 H) 2,23 (дкв, J=14,31, 7,36 Гц, 1 H) 1,97-2,08 (м, 1 H) 1,09 (т, J=7,28 Гц, 3 H) 0,67 (т, J=7,28 Гц, 3 H).

18: N-[(4-этилсульфонилфенил)метил]-4-[1-гидрокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 472,1 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,17 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 7,90 (д, J=8,78 Гц, 2 H) 7,82-7,87 (м, 2 H) 7,72 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,59 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 6,40 (с, 1 H) 4,58 (д, J=5,77 Гц, 2 H) 3,25 (кв, J=7,36 Гц, 2 H) 2,24 (д, J=14,56 Гц, 1 H) 1,97 (д, J=14,56 Гц, 1 H) 1,09 (т, J=7,40 Гц, 3 H) 0,72 (с, 9 H).

19: N-[(4-этилсульфонилфенил)метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 470 [M+H]⁺.

20 : N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пентил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 485,1 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,14 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 7,91 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,85 (шс, 1 H) 7,77 (м, J=8,28 Гц, 2 H) 7,65 (м, J=8,28 Гц, 2 H) 7,53 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 6,51 (с, 1 H) 4,57 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 2,15-2,24 (м, 1 H) 2,07 (тт, J=6,87, 3,54 Гц, 1 H) 1,92-2,01 (м, 1 H) 1,19-1,33 (м, 3 H) 0,75-0,83 (м, 4 H) 0,35-0,49 (м, 4 H).

21: N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 497,2 [M+H]⁺.

22: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 510,1 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,33 (с, 1 H) 8,07-8,10 (м, 2 H) 7,84-7,87 (м, 2 H) 7,71 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,59 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 4,61 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,48 (с, 3 H) 3,23 (д, J=7,28 Гц, 2 H) 0,77-0,88 (м, 1 H) 0,42-0,46 (м, 2 H) 0,08-0,15 (м, 2 H).

23: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 524,1 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,32 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 8,08 (д, J=8,78 Гц, 2 H) 7,86 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,70 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,58 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 4,61 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,61 (кв, J=7,03 Гц, 2 H) 3,20-3,28 (м, 2 H) 1,31 (т, J=7,03 Гц, 3 H) 0,77-0,87 (м, 1 H) 0,41-0,47 (м, 2 H) 0,09-0,14 (м, 2 H).

24: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-пропокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 538,1 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,31 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 8,06-8,10 (м, 2 H) 7,84-7,87 (м, 2 H) 7,69 (м, J=8,28 Гц, 2 H) 7,58 (м, J=8,53 Гц, 2 H) 4,61 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,51 (т, J=6,40 Гц, 2 H) 3,20-3,29 (м, 2 H) 1,72 (секст, J=7,08 Гц, 2 H) 0,94 (т, J=7,40 Гц, 3 H) 0,77-0,87 (м, 1 H) 0,41-0,46 (м, 2 H) 0,09-0,13 (м, 2 H).

25: 4-[1-бутокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 552,1 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,31 (т, J=6,02 Гц, 1 H) 8,07 (д, J=7,96 Гц, 2 H) 7,84-7,88 (м, 2 H) 7,69 (м, J=8,28 Гц, 2 H) 7,59 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 4,61 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,55 (т, J=6,53 Гц, 2 H) 3,23 (д, J=7,03 Гц, 2 H) 1,64-1,72 (м, 2 H) 1,40 (дкв, J=15,00, 7,38 Гц, 2 H) 0,91 (т, J=7,40 Гц, 3 H) 0,77-0,87 (м, 1 H) 0,41-0,47 (м, 2 H) 0,09-0,14 (м, 2 H).

26: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-изопропокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 538,1 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,31 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 8,06 (д, J=7,89 Гц, 2 H) 7,86 (д, J=7,77 Гц, 2 H) 7,77 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,59 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 4,61 (д, J=6,02 Гц, 2 H) 3,98 (дт, J=12,05, 6,02 Гц, 1 H) 3,21-3,28 (м, 2 H) 1,25 (д, J=6,02 Гц, 6 H) 0,77-0,87 (м, 1 H) 0,41-0,47 (м, 2 H) 0,09-0,15 (м, 2 H).

27: 4-[1-бензилокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 586,1 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,33 (т, J=6,02 Гц, 1 H) 8,11 (д, J=8,78 Гц, 2 H) 7,85 (д, J=7,93 Гц, 2 H) 7,75 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,59 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,37-7,47 (м, 5 H) 4,60-4,67 (м, 4 H) 3,20-3,27 (м, 2 H) 0,77-0,87 (м, 1 H) 0,40-0,46 (м, 2 H) 0,09-0,14 (м, 2 H).

28: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)-2-метилфенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 524,1 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,22 (т, J=5,77 Гц, 1 H) 8,09 (д, J=7,27 Гц, 2 H) 7,67-7,74 (м, 4 H) 7,49 (д, J=8,03 Гц, 1 H) 4,56 (д, J=5,77 Гц, 2 H) 3,48 (с, 3 H) 3,20-3,25 (м, 2 H) 2,44 (с, 3 H) 0,78-0,87 (м, 1 H) 0,42-0,48 (м, 2 H) 0,11-0,16 (м, 2 H).

29: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)-2-метилфенил]метил]-4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 538,2 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,21 (т, J=5,77 Гц, 1 H) 8,08 (д, J=8,53 Гц, 2 H) 7,67-7,73 (м, 4 H) 7,49 (д, J=8,03 Гц, 1 H) 4,56 (д, J=5,77 Гц, 2 H) 3,61 (кв, J=6,78 Гц, 2 H) 3,19-3,25 (м, 2 H) 2,44 (с, 3 H) 1,31 (т, J=6,90 Гц, 3 H) 0,77-0,87 (м, 1 H) 0,42-0,47 (м, 2 H) 0,11-0,15 (м, 2 H).

30: N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.

МС(ЭР+) m/z 511,0 [M+H]+.

1H NMR (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,31 (т, J=5,87 Гц, 1 H) 8,09 (д, J=8,56 Гц, 2 H) 7,86 (шс, 1 H) 7,77 (м, J=8,31 Гц, 2 H) 7,71 (м, J=8,31 Гц, 2 H) 7,54 (д, J=8,31 Гц, 2 H) 4,59 (д, J=5,87 Гц, 2 H) 3,48 (с, 3 H) 2,05-2,10 (м, 1 H) 0,36-0,48 (м, 4 H).

31: N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 525,1 [M+H]⁺.

1H NMR (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,30 (шс, 1 H) 8,08 (шд, J=8,31 Гц, 2 H) 7,86 (шс, 1 H) 7,77 (м, J=7,82 Гц, 2 H) 7,70 (м, J=7,82 Гц, 2 H) 7,54 (шд, J=7,82 Гц, 2 H) 4,59 (шд, J=4,89 Гц, 2 H) 3,61 (шд, J=6,60 Гц, 2 H) 2,07 (шс, 1 H) 1,31 (br t, J=6,72 Гц, 3 H) 0,46 (шд, J=5,14 Гц, 2 H) 0,37 (шс, 2 H).

32: N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-пропокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 539,1 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,29 (шт, J=5,90 Гц, 1 H) 8,08 (шд, J=8,53 Гц, 2 H) 7,85 (шс, 1 H) 7,77 (шд, J=8,28 Гц, 2 H) 7,69 (шд, J=8,03 Гц, 2 H) 7,54 (шд, J=8,28 Гц, 2 H) 4,59 (шд, J=5,77 Гц, 2 H) 3,51 (шт, J=6,27 Гц, 2 H) 2,07 (шс, 1 H) 1,67-1,76 (м, 2 H) 0,94 (т, J=7,40 Гц, 3 H) 0,35-0,50 (м, 4 H).

33: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-метокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 512,2 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,09 (т, J=5,90 Гц, 1 H) 7,73-7,83 (м, 4 H) 7,62 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,47 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 4,48 (д, J=5,77 Гц, 2 H) 3,42 (д, J=2,01 Гц, 3 H) 3,12 (д, J=7,03 Гц, 2 H) 2,14-2,23 (м, 1 H) 2,00-2,06 (м, 1 H) 0,67-0,77 (м, 1 H) 0,64 (с, 9 H) 0,29-0,37 (м, 2 H) -0,01-0,03 (м, 2 H).

34: N-[(1R)-1-[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]этил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.

i) К раствору N-[(1R)-1-(4-бромфенил)этил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамида (250 мг) в диметилсульфоксиде (3 мл) добавляют сульфинатометилциклопропан натрия (110 мг), (+/-)-транс-циклогексан-1,2-диамин (26 мкл), комплекс трифторметансульфоната меди(I) с бензолом (45 мг). Полученную смесь нагревают до 125°C при микроволновом облучении в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду/простой эфир и экстрагируют три раза простым эфиром. Объединенные экстракты концентрируют при пониженном давлении, помещают в ДХМ/воду, фильтруют на водоотталкивающем фильтре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 10%-30% EtOAc в гептане в качестве элюента, затем растирают с простым эфиром/пентаном с получением 75 мг ожидаемого продукта. МС(ЭР⁺) m/z 510,1 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,03 (д, J=7,78 Гц, 1 H) 8,89 (шс, 1 H) 7,97-8,03 (м, 2 H) 7,83-7,88 (м, 2 H) 7,79 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,65 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 5,24 (квин, J=7,22 Гц, 1 H) 3,22 (д, J=7,28 Гц, 2 H) 1,51 (д, J=7,03 Гц, 3 H) 0,76-0,89 (м, 1 H) 0,40-0,49 (м, 2 H) 0,09-0,16 (м, 2 H).

35: N-[(1S)-1-[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]этил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид.

МС(ЭР⁺) m/z 510,1 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,03 (д, J=7,78 Гц, 1 H) 8,88 (шс, 1 H) 7,99 (д, J=7,96 Гц, 2 H) 7,85 (д, J=7,84 Гц, 2 H) 7,79 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 7,65 (д, J=8,28 Гц, 2 H) 5,24 (т, J=7,15 Гц, 1 H) 3,22 (д, J=7,03 Гц, 2 H) 1,51 (д, J=7,03 Гц, 3 H) 0,75-0,89 (м, 1 H) 0,42-0,47 (м, 2 H) 0,10-0,14 (м, 2 H).

Примеры 36-38:

36: N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-2-метил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)пропил]бензамид

i) К раствору метил-4-хлоркарбонилбензоата (1,2 г) в безводном ацетонитриле (10 мл) порциями добавляют 1H-имидазол (747 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при КТ. Реакционную смесь затем выливают в воду (60 мл) и экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении с получением 1,25 г метил 4-(1H-имидазол-1-карбонил)бензоата. МС(ЭР⁺) m/z 231 [M+H]⁺.

ii) К раствору трет-бутоксида калия (1,21 мг) в безводном ТГФ (25 мл) по каплям добавляют нитрометан (662 мг) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при КТ. Затем по каплям добавляют метил 4-(1H-имидазол-1-карбонил)бензоат (1,25 г). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при кипении с обратным холодильником. Нитронат отфильтровывают, промывают дихлорметаном (2×50 мл) и растворяют в холодной воде (100 мл). Водный раствор подкисляют медленно 2M HCl до pH 3 и экстрагируют AcOEt (3×50 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении с получением 338 мг метил 4-(2-нитроацетил)бензоата. МС(ЭР⁺) m/z 224 [M+H]⁺.

iii) Раствор метил 4-(2-нитроацетил)бензоата (670 мг) и ПТСК (34,6 мг) в изопропенилацетате (5 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере сухого азота в течение 5 часов. Прозрачную темно-коричневую реакционную смесь затем выливают в воду (10 мл) и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 0%-20% EtOAc в гептане в качестве элюента с получением 490 мг метил 4-(5-метилизоксазол-3-карбонил)бензоата. МС(ЭР⁺) m/z 246 [M+H]⁺.

iv) К раствору соединения, полученного на предыдущей стадии (345 мг), в ТГФ (10 мл) добавляют воду (10 мл) и LiOH (40 мг). После перемешивания в течение 2 часов при КТ реакция не завершена. Добавляют еще LiOH (40 мг). Полученную смесь энергично перемешивают в течение еще 3 часов при КТ. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и затем неочищенный остаток выливают в воду (10 мл). Водный раствор медленно подкисляют 2M HCl до pH 2, и полученный осадок отфильтровывают, промывают водой (15 мл) и сушат при пониженном давлении с получением 307 мг 4-(5-метилизоксазол-3-карбонил)бензойной кислоты. МС(ЭР⁺) m/z 232 [M+H]⁺.

v) К раствору 4-(5-метилизоксазол-3-карбонил)бензойной кислоты (307 мг) в ДМФ (15 мл) добавляют ТЭА (407 мкл) и ГБТУ (679 мг). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 15 минут. Добавляют амин II-1 (382 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов при КТ. ДМФ удаляют роторным выпариванием при пониженном давлении, и неочищенный остаток затем выливают в воду (25 мл) и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (2×20 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 0%-20% EtOAc в гептане в качестве элюента с получением 465 мг N-[4-((циклопропилметил)сульфонил)бензил]-4-(5-метилизоксазол-3-карбонил)бензамида. МС(ЭР⁺) m/z 439 [M+H]⁺.

vi) К раствору N-[4-((циклопропилметил)сульфонил)бензил]-4-(5-метилизоксазол-3-карбонил)бензамида (100 мг) в безводном ТГФ (5 мл) при 0°C в атмосфере азота по каплям добавляют бромид изопропилмагния (197 мкл, 2,9 M в метилтетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при КТ. Реакционную смесь затем выливают в воду (15 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 0%-20% EtOAc в дихлорметанe в качестве элюента с получением 59 мг N-[(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)метил]-4-[1-гидрокси-2-метил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)пропил]бензамида. МС(ЭР⁺) m/z 483 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,12 (т, J=6,14 Гц, 1 H) 7,82-7,84 (м, 4 H) 7,53-7,57 (м, 4 H) 6,16 (с, 1 H) 5,82 (с, 1 H) 4,57 (д, J=5,34 Гц, 2 H) 3,23 (д, J=7,20 Гц, 2 H) 2,60-2,64 (м, 1 H) 2,32 (с, 3H) 0,92 (д, J=6,66 Гц, 3H) 0,76-0,83 (м, 1 H) 0,67 (д, J=6,66 Гц, 3 H) 0,41-0,43 (м, 2 H) 0,08-0,10 (м, 2 H).

По методике аналогичной описанной для примера 36, с применением подходящих структурных элементов II или любых коммерчески доступных, получают следующие соединения.

37: 4-[циклопропилгидрокси-(5-метилизоксазол-3-ил)метил]-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид

МС(ЭР⁺) m/z 481 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,12 (т, J=6,05 Гц, 1 H) 7,83-7,85 (м, 4 H) 7,53-7,56 (м, 4 H) 6,14 (с, 1 H) 5,80 (с,1H) 4,57 (д, J=5,87 Гц, 2 H) 3,22 (д, J=7,20 Гц, 2 H) 2,35 (с, 3H) 1,66-1,72 (м, 1H) 0,77-0,85 (м, 1H) 0,58-0,61 (м, 1 H) 0,40-0,43 (м, 3 H) 0,32-0,38 (м, 2H) 0,09-0,16 (м, 2 H)

38: N-[(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)метил]-4-[1-гидрокси-2,2-диметил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)пропил]бензамид

МС(ЭР⁺) m/z 497 [M+H]⁺.

1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,12 (т, J=6,14 Гц, 1 H) 7,82-7,85 (м, 4 H) 7,66-7,68 (д, J=8,09 Гц, 2H) 7,54-7,56 (д, J=8,09 Гц, 2 H) 6,15 (с, 1 H) 5,99 (с,1H) 4,57 (д, J=5,39 Гц, 2 H) 3,24 (д, J=7,15 Гц, 2 H) 2,37 (с, 3H) 0,95 (с, 9H) 0,78-0,85 (м, 1 H) 0,40-0,48 (м, 2H) 0,08-0,14 (м, 2 H)

Пример 39

Анализ гена-репортера RORγ GAL4

Ингибиторы из примеров 1-38 тестируют на способность ингибировать активность RORγ в анализе гена-репортера RORγ GAL4. Методика анализа и результаты описаны ниже.

Описание анализа гена-репортера RORγ GAL4

GAL4 одногибридная система репортера, применяющая люциферазное считывание разработана для определения ингибирования RORγ в клетках 293FT. Лиганд-связывающий RORγ домен (ЛСД) конденсируют с ДНК-связывающим доменом дрожжей GAL4 (ДСД) и помещают под контроль немедленно-раннего промотора цитомегаловируса человека (ЦМВ) с применением вектора экспрессии pFN26A (Promega) и стандартных методов клонирования рекомбинантной ДНК. В качестве контроля в анализе создают подобный вектор, в котором GAL4-ДСД конденсирован с белком 16 вируса простого герпеса (VP16), конститутивным транскрипционным активатором.

Для отслеживания ингибирующего действия соединений на RORγ применяют конструкцию транскрипционного репортера. Вектор pGL4.35 (Promega) содержит девять копий GAL4 активирующей последовательность (UAS). Эта последовательность управляет транскрипцией гена-репортера люциферазы luc2P в ответ на связывание слитого белка, содержащего GAL4 ДНК связывающий домен, такой как, например, экспрессируемый векторами экспрессии GAL4-RORγ-ЛСД и GAL4-VP16, описанными выше. Для того чтобы GAL4 слитый белок управлял экспрессией репортера люциферазы, вектор экспрессии pGL4.35 и подходящий вектор экспрессии GAL4 слитого белка массово трансфицируют в клетки 293FT с применением стандартных методов трансфекции.

Через день после трансфекции клетки помещают 96-луночные планшеты, добавляют тестируемое соединение и планшеты инкубируют в течение ночи. Затем активность люциферазы светляков количественно оценивают с применением реагента для определения люциферазы и считывания люминесцентности.

Подробное описание анализа

Клетки 293FT (Invitrogen) трансфицируют вектором экспрессии GAL4 слитого белка (как описано выше) и конструкцией транскрипционного репортера (pGL4.35, Promega). 60 мкл реагента трансфекции TransIT-293 (Mirus Bio) добавляют по каплям в 1500 мкл Opti-MEM I восстановленной сывороточной среды (Invitrogen) и инкубируют при комнатной температуре (КТ) в течение от 5 до 20 минут. 1500 мкл этого реагента добавляют к 5 мкг вектора экспрессии GAL4 слитого белка и 5 мкг конструкции транскрипционного репортера, и инкубируют при КТ в течение 20 минут.

Для сбора клеток 293FT из колбы T75, сначала культуральную среду убирают от клеток. Затем клетки промывают физиологическим раствором с фосфатным буфером (ФРФБ) (Lonza), затем ФРФБ удаляют. Для разъединения клеток 1 мл TrypLE Express (Invitrogen) добавляют в колбу, затем инкубируют при КТ до тех пор, пока клетки не начнут визуально разъединяться. Клетки собирают в 5 мл аналитической среды (культуральная среда DMEM (Lonza), 10% диализированного ФРФБ (Invitrogen) и Pen/Strep (Lonza)) для получения суспензии отдельных клеток. 10×10⁶ клеток центрифугируют и ресуспендируют в 10 мл аналитической среды. Затем суспензию клеток добавляют в пробирку с трансфекционной смесью, и затем переносят как единое целое в колбу T75 (Greiner), затем инкубируют в течение ночи (16-24 часов) при 37°C и 5% CO₂.

Для скрининга соединения клетки собирают (как описано выше) и считают. 13×10⁶ клетки центрифугируют, надосадочную жидкость отсасывают и клетки ресуспендируют в 17,3 мл аналитической среды с получением суспензии клеток 0,75×10⁶ клеток/мл. 80 мкл суспензии клеток (60000 клеток) помещают на лунку в белые плоскодонные обработанные культурой тканей 96-луночные планшеты для скрининга (Greiner).

Тестируемые соединения разводят, начиная с 10 мМ исходного раствора диметилсульфоксида (ДМСО), до серийных разбавлений в ДМСО при 500× конечной тестируемой концентрации. Затем эти растворы разводят до 5× конечной тестируемой концентрации в две стадии с 10-кратным разведением в аналитической среде. Конечная концентрация ДМСО 5× раствора тестируемого соединения составляет 1%. 20 мкл 5× тестируемого соединения добавляют в каждую тестируемую лунку 96-луночного планшета, предварительно покрытого 80 мкл клеточной суспензии, с получением конечной тестируемой концентрации с 0,2% ДМСО.

Планшеты инкубируют в течение ночи (16-24 часов) при 37°C и 5% CO₂.

Для считывания люциферазы, люциферазный реагент (Britelite Plus, Perkin Elmer) доводят до КТ. В каждую тестируемую лунку планшетов для скрининга добавляют 100 мкл 2,5-кратно разведенного реагента Britelite Plus, затем инкубируют при КТ в течение 10 минут. Сигнал люциферазной люминесценции измеряют с применением микропланшетного ридера Wallac Victor Microplate Reader (Perkin Elmer).

Значения половины максимальной ингибирующей концентрации (IC₅₀) для тестируемых соединений рассчитывают из сигнала люциферазы с применением программы GraphPad Prism (GraphPad Software).

Было найдено, что примеры 1, (-)-1, (+)-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 и 38 имеют средние значения pIC₅₀ выше 5.

Было найдено, что примеры 1, (-)-1, (+)-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37 и 38 имеют средние значения pIC₅₀ выше или равные 6.

Было найдено, что примеры 1, (+)-1, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 33, 36 и 38 имеют средние значения pIC₅₀ выше или равные 7.

Неожиданно пример 3 имеет pIC₅₀ ниже 5.

Пример 40

Анализ мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) ИЛ-17

Пример ингибитора 5 тестируют на способность ингибировать производство ИЛ-17A в анти-CD3/анти-CD28 стимулированных мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), выделенных из крови человека. Методика анализа и результаты описаны ниже.

Описание анализа МКПК ИЛ-17

Этот анализ разработан для измерения уровней ИЛ-17A, секретированного из анти-CD3/анти-CD28 стимулированных МКПК с целью измерения RORγ медиированного ингибирования производства ИЛ-17A.

Аналитическая среда состоит из 90% RPMI 1640 (Lonza), 10% термоинактивированной фетальной бычьей сыворотки (ФБС, Lonza) и 100 ед./мл раствора пенициллина/стрептомицина.

Описание анализа

Анта-CD3 антитело (BD Pharmingen) разводят до 10 мкг/мл в ФРФБ (Lonza). 30 мкл 10 мкг/мл раствора анти-CD3 добавляют во внутренние 60 лунок, исключая лунки с отрицательным контролем, 96-луночного обработанного культурой U-донного планшета (Greiner). Планшеты инкубируют в течение ночи (16-24 часов) при 37°C и 5% CO₂.

Мононуклеарные клетки периферической крови отделяют из лейкоцитарной пленки (Sanquin) с применением среды для фракционирования Ficoll-Paque PREMIUM (GE Healthcare Life Sciences) согласно протоколу производителя и ресуспендируют в аналитической среде при 37°C.

Тестируемые соединения разводят, начиная с 10 мМ исходного раствора диметилсульфоксида (ДМСО), до серийных разведений в ДМСО при 200× конечной тестируемой концентрации. Затем эти растворы разводят в две стадии разведения в аналитической среде до 10x конечной тестируемой концентрации. Концентрация ДМСО 10× раствора тестируемого соединения составляет 5%.

Анти-CD28 антитело (BD Pharmingen) разводят до 20 мкг/мл в ФРФБ. МКПК разводят до концентрации 2,5×10⁶ клеток/мл в аналитической среде при 37°C.

Для скрининга соединений покрытые анти-CD3 планшеты промывают три раза ФРФБ, лунки затем отсасывают с помощью вакуума. В каждую лунку для скрининга добавляют 80 мкл суспензии МКПК, 10 мкл раствора анти-CD28 и 10 мкл 10× раствора тестируемого соединения, с получением конечной тестируемой концентрации с 0,5% ДМСО. Все внешние лунки заполняют аналитической средой для предотвращения испарения. Планшеты инкубируют в течение 5 дней при 37°C и 5% CO₂.

После инкубирования планшеты центрифугируют при 1500 об./мин в течение 4 минут, и надосадочную жидкость собирают. Затем уровни ИЛ-17A в надосадочных жидкостях определяют с помощью набора IL-17 ELISA (человеческий ИЛ-17 DuoSet, R&D systems) согласно протоколу производителя.

Значения половины максимальной ингибирующей концентрации (IC₅₀) для тестируемых соединений рассчитывают из сигнала ИЛ-17A с применением программы GraphPad Prism (GraphPad Software).

Было найдено, что тестированный пример 5 имеет среднее значение pIC₅₀ равное 7.

Изобретение относится к соединению формулы I, в котором A₁₁-A₁₄ являются CR₁₁, CR₁₂, CR₁₃ и CR₁₄ соответственно; R₁ является C(2-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, (ди)C(3-6)циклоалкиламино или (ди)(C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкил)амино, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F и где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом; R₂ и R₃ независимо являются H, метилом или этилом, где все алкильные группы, если присутствуют, необязательно замещены одним или более F; R₄ является H; R₅ является H, C(1-6)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, Cl, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано; сульфонильная группа с R₁ представлена R₈; оставшиеся R₆-R₁₄ независимо являются H или C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещены одним или более F; R₁₅ является H, C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, Cl, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано; и R₁₆ является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, Cl, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям и к фармацевтической композиции. Технический результат: получены новые соединения формулы I, которые могут применяться в качестве ингибиторов RORγ, а также для лечения RORγ-опосредованных заболеваний. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 40 пр.

(Формула I)

1. Соединение формулы I

Пара (Формула I)

где:

- A₁₁-A₁₄ являются CR₁₁, CR₁₂, CR₁₃ и CR₁₄ соответственно;

- R₁ является C(2-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, (ди)C(3-6)циклоалкиламино или (ди)(C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкил)амино, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F и где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом;

- R₂ и R₃ независимо являются H, метилом или этилом, где все алкильные группы, если присутствуют, необязательно замещены одним или более F;

- R₄ является H;

- R₅ является H, C(1-6)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, Cl, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано;

- сульфонильная группа с R₁ представлена R₈;

оставшиеся R₆-R₁₄ независимо являются H или C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещены одним или более F;

- R₁₅ является H, C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, Cl, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано; и

- R₁₆ является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(1-9)гетероарилом, C(1-9)гетероарилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, Cl, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано; и

где:

i) термин C(1-9)гетероарил означает ароматическую группу, содержащую 1-9 атомов углерода и 1-4 гетероатома, которые могут быть присоединены через атом азота, если возможно, или атом углерода, и в которой все атомы углерода необязательно могут быть замещены одним или более галогеном или метилом;

ii) термин C(2-5)гетероциклоалкил означает насыщенный циклический углеводород, содержащий 2-5 атомов углерода и 1-3 гетероатомов, которые могут быть присоединены через атом азота, если возможно, или атом углерода, в котором все атомы углерода необязательно замещены одним или более галогеном или метилом; и

i) термин гетероатом относится к атому азота, серы или кислорода.

2. Соединение по п. 1, где:

- A₁₁-A₁₄ являются CR₁₁, CR₁₂, CR₁₃ и CR₁₄, соответственно;

- R₁ является C(2-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом или (ди)C(3-6)циклоалкиламино, где все атомы углерода алкильных групп необязательно замещены одним или более F, и где все атомы углерода циклоалкильных групп необязательно замещены одним или более F или метилом;

- R₂ и R₃ независимо являются H или метилом, где все алкильные группы, если присутствуют, необязательно замещены одним или более F;

- R₄ является Н;

- R₅ является Н, C(1-6)алкилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F, C(1-2)алкилом, C(1-2)алкокси или циано;

- сульфонильная группа с R₁ представлена R₈;

- оставшиеся R₆-R₁₄ независимо являются H или C(1-6)алкилом, все алкильные группы необязательно замещены одним или более F;

- R₁₅ является C(1-6)алкилом, необязательно замещенным одним или более F, или C(1-9)гетероарилом, замещенным одним C(1-2)алкилом;

- и R₁₆ является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, C(6-10)арилом, C(6-10)арилC(1-3)алкилом, C(2-5)гетероциклоалкилом или C(2-5)гетероциклоалкил-C(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F.

3. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где:

- A₁₁-A₁₄ является CR₁₁, CR₁₂, CR₁₃ и CR₁₄ соответственно;

- R₁ является C(2-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилC(1-3)алкилом, (ди)C(3-6)циклоалкиламино;

- R₂ и R₃ независимо являются H или метилом;

- R₄ является Н;

- R₅ является Н, C(1-6)алкилом или C(6-10)арилC(1-3)алкилом;

- сульфонильная группа с R₁ представлена R₈;

- оставшиеся R₆-R₁₄ независимо являются H или C(1-6)алкилом;

- R₁₅ является C(1)алкилом, необязательно замещенным одним или более F, или C(3)гетероарилом, замещенным одним метилом; и

R₁₆ является C(1-6)алкилом, C(3-6)циклоалкилом, C(6-10)арилом или C(6-10)арилC(1-3)алкилом, все группы необязательно замещены одним или более F; и

где термин С(3)гетероарил означает ароматическую группу, содержащую 3 атомов углерода и 2 гетероатома, которые могут быть присоединены через атом азота, если возможно, или атом углерода.

4. Соединение по п. 1, где:

- A₁₁-A₁₄ является CR₁₁, CR₁₂, CR₁₃ и CR₁₄ соответственно;

- R₁ представляет собой этил, циклопропилметил или циклопропиламино;

- R₂ и R₃ независимо являются H или метилом;

- R₄ является Н;

- R₅ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или бензил;

- сульфонильная группа с R₁ представлена R₈;

- оставшиеся R₆-R₁₄ независимо являются H или метилом;

- R₁₅ представляет собой метил, CF₃ или 5-метилизоксазолил-3-ил;

- R₁₆ представляет собой метил, CHF₂, CF₃, этил, 2,2-диметилпропил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклопентил, фенил или бензил.

5. Соединение, которое выбирают из группы:

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид;

(-)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид;

(+)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил)бензамид;

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензамид;

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-(дифторметил)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)бутил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пентил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-3-метил-1-(трифторметил)бутил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-2-метил-1-(трифторметил)пропил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(1-циклопропил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензамид;

4-(1-циклопентил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-фенилэтил)бензамид;

4-(1-бензил-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-3-метил-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-5-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]пиридин-2-карбоксамид;

N-[(4-этиломсульфонилфенил)метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бензамид;

N-[(4-этиломсульфонилфенил)метил]-4-[1-гидрокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензамид;

N-[(4-этиломсульфонилфенил)метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пентил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-пропокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;

4-[1-бутокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-изопропокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;

4-[1-бензилокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)-2-метилфенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)-2-метилфенил]метил]-4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-метокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[1-этокси-2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилсульфамоил)фенил]метил]-4-[2,2,2-трифтор-1-пропокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-метокси-3,3-диметил-1-(трифторметил)бутил]бензамид;

N-[(1R)-1-[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]этил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;

N-[(1S)-1-[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]этил]-4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бензамид;

N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]-4-[1-гидрокси-2-метил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)пропил]бензамид;

4-[циклопропилгидрокси(5-метилизоксазол-3-ил)метил]-N-[[4-(циклопропилметилсульфонил)фенил]метил]бензамид; и

N-[(4-(циклопропилметилсульфонил)фенил)метил]-4-[1-гидрокси-2,2-диметил-1-(5-метилизоксазол-3-ил)пропил]бензамид.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, предназначенное для лечения RORγ-опосредованных заболеваний или состояний.

7. Фармацевтическая композиция для лечения RORγ-опосредованных заболеваний или состояний, которая содержит соединение формулы I по любому из пп. 1-5 в количестве из расчета от 0,0001 до 100 мг на кг массы тела пациента и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

8. Соединение по любому из пп. 1-5, предназначенное для лечения RORγ-опосредованных заболеваний, выбранных из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона и рассеянного склероза.

9. Соединение по любому из пп. 1-5, предназначенное для лечения RORγ-опосредованных заболеваний, выбранных из остеоартрита или астмы.

10. Соединение по любому из пп. 1-5, предназначенное для лечения RORγ-опосредованного заболевания, такого как слизистый лейшманиоз.

11. Соединение по любому из пп. 1-5, предназначенное для лечения RORγ-опосредованных заболеваний, болезни Кавасаки и тиреоидита Хашимото.

12. Соединение по любому из пп. 1-5, предназначенное для лечения RORγ- рака, RORγ-опосредованного аутоиммунного заболевания или RORγ-опосредованного респираторного заболевания.