ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к соединениям 2,3-дигидрохиназолина формулы (X), являющихся ингибиторами Nav1.8, или их фармацевтически приемлемым солям или таутомерным формам, соответствующим фармацевтическим композициям или лекарственным формам, к способам или процессам получения соединений, к способам, к соединениям для применения при комбинированной терапии и/или применения комбинированных терапий для лечения боли и/или связанного или ассоциированного с болью заболевания (заболеваний), нарушения (нарушений) или состояния (состояний), соответственно.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Боль является защитным механизмом, с помощью которого животные избегают потенциального повреждения тканей, однако существуют многочисленные проявления заболевания, при которых боль перестает выполнять свою полезную функцию и становится фактором, обуславливающим потерю трудоспособности. Проявления, при которых боль перестает выполнять свою полезную функцию, можно в общих чертах разделить на проявления, при которых инициирующим фактором является повреждение или травма нерва (нейропатическая боль), проявления, при которых воспалительная реакция или нарушение метаболизма сенсибилизируют ответную болевую реакцию (воспалительная боль), и проявления, при которых травма или хирургическое вмешательство приводит к кратковременному усилению ответной болевой реакции (послеоперационная боль/боль при амбулаторном лечении).
Потенциалозависимые натриевые каналы лежат в основе передачи электрических сигналов во всех возбудимых тканях путем установления пороговой величины и генерации на этой основе подъема потенциалов действия. Существует девять различных изоформ потенциалозависимых натриевых каналов. Натриевые каналы, которые обозначают как Nav1.1, Nav1.7, Nav1.8 и Nav1.9 преимущественно экспрессируются на периферических нервах, где они контролируют возбудимость нейронов. Nav1.5 является основной изоформой натриевых каналов, экспрессируемой в кардиомиоцитах, Nav1.4 экспрессируется и функционирует в скелетных мышцах, в то время как Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3 и Nav1.6 широко экспрессируются в центральной нервной системе (ЦНС) и, в некоторой степени, в периферической нервной системе. Основная роль этих девяти потенциалзависимых натриевых каналов подобна в том, что они контролируют приток натрия в клетки, но их биофизические свойства варьируют, что сильно влияет на физиологический профиль соответствующего типа клеток (Catterall, 2012).
В настоящее время, неселективные ингибиторы натриевых каналов применяют в клинической практике в качестве антиаритмических и противосудорожных лекарственных препаратов, они включают лидокаин, карбамазепин, амитриптилин и мексилетин. Однако, поскольку эти лекарственные средства характеризуются отсутствием селективности к различным изоформам натриевых каналов, их терапевтическая полезность значительно снижается из-за неблагоприятных побочных эффектов, в значительной степени опосредованных действием на ЦНС и сердце. Это стимулировало усилия по разработке новых лекарственных препаратов, селективных в отношении конкретных изоформ натриевых каналов, с целью исключить побочные эффекты в ЦНС и сердечно-сосудистой системе.
Канал Nav1.8 экспрессируется в нейронах дорсальных корешковых ганглий (DRG) и в высокой степени экспрессируется в нейронах малого диаметра этой ткани, которые образуют чувствительные к боли C- и Aδ-нервные волокна (Abrahamsen, 2008; Amaya, 2000; Novakovic, 1998). Канал был предложен в качестве терапевтической мишени для обезболивания, как только он был первоначально клонирован из крысиного DRG (Akopian, 1996) вследствие его важной физиологической роли в этом типе ткани и ограниченного профиля экспрессии. Впоследствии Nav1.8 был идентифицирован, клонирован и охарактеризован из ткани DRG человека (Rabart 1998). Ближайшим молекулярным родственником Nav1.8 является Nav1,5, который имеет гомологию последовательностей ~ 60%. Nav1.8 ранее был известен как натриевый канал сенсорных нейронов (SNS), натриевый канал периферических нервов типа 3 (PN3), и, поскольку он проявляет характерные фармакологические свойства в плане его резистентности к блокированию тетродотоксином, его также описывают как тетродотоксин(ТТХ)-резистентный натриевый канал.
Доказательство того, что Nav1.8 может быть использован в качестве терапевтической мишени при болевых проявлениях приведено в нескольких научных публикациях. Было показано, что Nav1.8 проводит большую часть тока при повышении потенциала действия в нейронах DRG (Blair & Bean, 2002), и из-за его скорости повторного прайминга также имеет решающее значение для способности этих нейронов повторно активироваться (Blair and Bean, 2003). Сообщалось об увеличении экспрессии и функции Nav1.8 в ответ на вызывающие боль раздражители, такие как медиаторы воспаления (England 1996 & Gold 1996), повреждение нервов (Roza 2003 & Ruangsri 2011) и в вызывающих боль невромах (Black 2008 & Coward 2000). Нокаут гена, кодирующего Nav1.8, у мышей приводил к уменьшению болевого фенотипа, в частности, при воспалительных проявлениях (Akopian 1999). Нокдаун мРНК, кодирующей Nav1.8, также приводило к снижению болевых фенотипов в моделях грызунов, особенно в моделях нейропатии (Lai 2002). Фармакологическое вмешательство с помощью селективных низкомолекулярных ингибиторов продемонстрировало эффективность на моделях воспалительной боли на грызунах, а также нейропатической боли (Jarvis 2007 & Payne 2015). Подтверждающие генетические доказательства участия Nav1.8 также присутствуют у пациентов с хронической невропатической болью, у которых, как сообщается, множественные мутации с усилением функций являются причиной эпизодических болезненных невропатий и невропатий мелких волокон (Faber 2012, Han 2014 & Eijkenboom 2018).
Таким образом, существует потребность в разработке новых соединений по настоящему изобретению, в частности соединений, которые ингибируют Nav1.8, или их фармацевтически приемлемых солей с новыми механизмами действия и фармакологической активностью.
На основании вышеизложенного, существует необходимость в разработке:
новых соединений или их фармацевтически приемлемых солей и/или их соответствующих таутомерных форм или их соответствующих фармацевтических композиций по настоящему изобретению, которые проявляют фармакологическую активность в качестве ингибиторов Nav1.8;
способов ингибирования Nav1.8 потенциалозависимого натриевого канала у субъекта;
способов лечения, соединений для применения в способах и/или их применения, соответственно, для лечения:
ассоциированного с болью заболевания (заболеваний), нарушения (нарушений) или состояния (состояний), которое включает, но этим не ограничивая, боль, вызванную различными заболеваниями (указанными в изобретении), боль, вызванную травмой, или боль, вызванную ятрогенными (то есть медицинскими или стоматологическими) процедурами, или
уменьшения или ослабления тяжести ассоциированное с болью заболевания (заболеваний), нарушения (нарушений) или состояния (состояний), описанных в изобретении; и/или
ассоциированных комбинированных терапий для лечения ассоциированного с болью заболевания (заболеваний), нарушения (нарушений) или состояния (состояний), боли, вызванной травмой или ятрогенной медицинской или стоматологической процедурой (процедурами).
Целью настоящего изобретение является преодоление этих и других проблем, с которыми приходится сталкиваться в данной области.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В целом, настоящее изобретение относится к соединениям 2,3-дигидрохиназолина формулы (X), являющимся ингибиторами Nav1.8, или их фармацевтически приемлемым солям или таутомерным формам, соответствующим фармацевтическим композициям или лекарственным формам, к способам или процессам получения соединения, к способам, к соединениям для применения в способах, к применению соединений для лечения и/или комбинированных терапий для лечения связанного с болью или ассоциированного с болью заболевания (заболеваний), нарушения (нарушений) или состояния (состояний), соответственно.
В частности, настоящее изобретение относится к новым соединениям 2,3-дигидрохиназолина, являющимся ингибиторами Nav1.8, любой из раскрытых в изобретении формул, включающих формулу (X) и формулы (I)-(III), соответственно, или их фармацевтически приемлемой соли и/или соответствующей таутомерной форме (то есть, включая субгенерические формулы, определенные выше) по настоящему изобретению и их соответствующим фармацевтическим композициям или лекарственным формам.
Настоящее изобретение также относится к процессам получения соединений любой из раскрытых в изобретении формул, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть, включая субгенерические формулы, определенные в изобретении), соответственно, или их фармацевтически приемлемой соли и/или соответствующей таутомерной формы или их соответствующих фармацевтических композиций.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения, соединениям для применения способах, к применению соединений для лечения и/или комбинированных терапий для лечения ассоциированного с болью заболевания (заболеваний), нарушения (нарушений) или состояния (состояний), таких как боль, вызванная различными заболеваниями, боль, вызванная травмой, или боль, вызванная ятрогенными (то есть медицинскими или стоматологическими) процедурами.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям 2,3-дигидрохиназолина формулы (X), являющимся ингибиторами Nav1.8, или их фармацевтически приемлемым солям или таутомерным формам, соответствующим фармацевтическим композициям или лекарственным формам, к способам или процессам получения соединения, к способам, к соединениям для применения в способах, к применению соединений для лечения и/или комбинированных терапий для лечения связанного с болью или ассоциированного с болью заболевания (заболеваний), нарушения (нарушений) или состояния (состояний), соответственно.
СОЕДИНЕНИЯ
В частности, настоящее изобретение относится к новым соединениям 2,3-дигидрохиназолина, являющимся ингибиторами Nav1.8, любой из раскрытых в изобретении формул, включающих формулу (X) и формулы (I)-(III), (то есть, включая субгенерические формулы, определенные в изобретении), соответственно, или к их фармацевтически приемлемой соли и/или соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, следует иметь в виду, что различные аспекты настоящего изобретения, описанные в настоящем изобретении, могут быть адаптированы для применения или включать в себя соединения описанных выше формул на протяжении всего описания изобретения.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (X):
где:
Y’ выбирают из CH2, C=O и C=S;
X’ представляет собой N или C-R4’;
где:
R4’ выбирают из водорода, галогена, -C≡N, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, -ORc и -S(O)pRd,
где, когда R4’ представляет собой линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или -ORc, алкильная цепь, в случае ее присутствия, необязательно замещена с помощью от одного до шести заместителей, независимо выбранных из галогена, -C≡N, оксо, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила и -ORc;
R1’, R2’ и R3’ независимо выбирают из водорода, галогена, -C≡N, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, карбоцикла, гетероцикла, бициклоалкила, -ORc и -S(O)pRd,
где, когда любой из R1’, R2’ и R3’ представляет собой линейный или разветвленный-(C1-6)-алкил или -ORc, алкильная цепь, в случае ее присутствия, необязательно замещена с помощью от одного до шести заместителей, независимо выбранных из галогена, -C≡N, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила, оксо и -ORc;
R5’ выбирают из карбоцикла, -CH2-ненасыщенного карбоцикла, гетероцикла или бициклоалкила,
где, R5’ необязательно замещен с помощью от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из -C≡N, -NRaRb, галогена, оксо, -C(O)NHRa, -C(O)NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, -ORc и (C3-6)циклоалкила,
где каждый из линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, алкильной цепи в -ORc, в случае ее присутствия, и (C3-6)-циклоалкила необязательно замещен с помощью от одного до шести заместителей, независимо выбранных из галогена, оксо, -OH, -NH2, -NHC1-4алкила, -N(C1-4алкил)2, -OC1-4алкила и -OC1-4алкила, замещенного с помощью от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из фтора, оксо, -OH, -NH2, -NHC1-4алкила, -N(C1-4алкил)2, -OC1-3алкила и -OC1-3алкила, замещенного от 1 до 6 раз с помощью фтора;
R6’ представляет собой водород, оксо, линейный или разветвленный-(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный-(C1-6)-галогеналкил;
B’ выбирают из арила, гетероциклоалкила и гетероарила;
каждый R7’ независимо выбирают из галогена, оксо, -C≡N, -NRaRb, -ORc, -S(O)pRd, линейного или разветвленного (C1-6) алкила, бициклоалкила и (C3-6)-циклоалкила,
где, когда R7’ представляет собой линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или -ORc, алкильная цепь, в случае ее присутствия, необязательно замещена с помощью от одного до трех заместителей, независимо выбранных из галогена, -C≡N, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила, оксо и -ORc;
Rd представляет собой водород, -OH, -NRaRb, линейный или разветвленный-(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный-(C1-6)-галогеналкил или (C3-6)-циклоалкил;
в каждом случае присутствия, Ra, Rb и Rc независимо выбирают из водорода, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила и (C3-6)-циклоалкила,
где каждый из линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила и (C3-6)-циклоалкила необязательно замещен с помощью от одного до шести заместителей, независимо выбранных из галогена, оксо, -OH, -NH2, -NHC1-4алкила, -N(C1-4алкил)2, -OC1-4алкила и -OC1-4алкила, замещенный с помощью от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из фтора, оксо, -OH, -NH2, -NHC1-4алкила, -N(C1-4алкил)2, -OC1-3алкила и -OC1-3алкила, замещенного от 1 до 6 раз с помощью фтора;
z1’ представляет собой целое число от 0 до 5; и
p представляет собой целое 0,1 или 2;
или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда Y’ представляет собой CH2.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда Y’ представляет собой C=O.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда Y’ представляет собой C=S.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда Y’ представляет собой C=O, R6’ представляет собой водород.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда X представляет собой N.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда X представляет собой C-H.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда X представляет собой C-CH3.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда X представляет собой C-F.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда X представляет собой C-Cl.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда X представляет собой C-Br.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда R1’, R2’ и R3’ независимо выбирают из водорода, фтора, хлор, бром, -CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3, -CF2CH2OH, -N(CH3)2, -NHCH3, -C≡N, -OH, -S(O)2CH3, циклопропила и оксетанила.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда R1’, R2’ и R3’ независимо выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, -C≡N, -CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3 и -CF2CH2OH.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда R5’ выбирают из фенила, циклопентила, циклогексила, 
, тиофенила, тиазолила, пиридила, тетрагидропиранила и -CH2-фенила,
где, R5’ необязательно замещен с помощью от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -NH2, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OH, -N(CH3)2, -NHCH3, -C≡N, -OH и циклопропила.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда R5’ представляет собой фенил, где фенил необязательно замещен с помощью от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из -C≡N, -NRaRb, галогена, оксо, -C(O)NHRa, -C(O)NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, -ORc и (C3-6)циклоалкила,
где каждый из линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, алкильная цепь в -ORc, в случае ее присутствия, и (C3-6)-циклоалкил необязательно замещены с помощью от одного до шести заместителей, независимо выбранных из галогена, оксо, -OH, -NH2, -NHC1-4алкила, -N(C1-4алкил)2, -OC1-4алкила и -OC1-4алкила, замещенного с помощью от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из фтора, оксо, -OH, -NH2, -NHC1-4алкила, -N(C1-4алкил)2, -OC1-3алкила и -OC1-3алкила, замещенного от 1 до 6 раз с помощью фтора.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда R5’ представляет собой фенил,
где, R5’ замещен с помощью одного или двух заместителей, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3 и -OCH2CH2OH.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда R6’ представляет собой водород, оксо или -CH3.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда R6’ представляет собой водород.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда B’ выбирают из пиридинила, пиримидинила, фенила, пиридазинила, тетрагидротиофенила, пиразолила, пиперидинила, тетрагидротиопиранила, дигидропиримидинила, тетрагидропиридинила, пиразинила, фуранила и гексагидропиримидинила.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда B’ представляет собой пиридинил.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда B’ выбирают из
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда каждый R7’ независимо выбирают из фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -NH2, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OH, -N(C1-4алкил)2, -NH(C1-4)алкил, -C≡N, -OH, оксо, -C(O)OH, -C(O)CH3, -OCH2C(O)OH, -NC(O)CH3, -NHCH2CH2OH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 и циклопропила.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда каждый R7’ независимо выбирают из фтора, хлора, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, оксо, -C(O)OH, -C(O)CH3 и -OCH2C(O)OH.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда каждый R7’ независимо выбирают из -CH3 и оксо.
Для соединений формулы (X), предпочтительно, когда Z1’ представляет собой целое число от 1 до 4, предпочтительно, целое число от 1 до 3, предпочтительно, целое число, выбранное из 1 и 2.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (XI):
где:
Y1’ выбирают из CH2, C=O и C=S;
X1’ представляет собой N или C-R14’;
где:
R14’ выбирают из водорода, галогена, -C≡N, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, -ORc и -S(O)pRd,
где, когда R4’ представляет собой линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или -ORc, алкильная цепь, в случае ее присутствия, необязательно замещена с помощью от одного до шести заместителей, независимо выбранных из фтора, хлора и брома;
R11’, R12’ и R13’ независимо выбирают из водорода, галогена, -C≡N, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, -ORc и -S(O)pRd,
где, когда любой из R11’, R12’ и R13’ представляет собой линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, или -ORc, алкильная цепь, в случае ее присутствия, необязательно замещена с помощью от одного до шести заместителей, независимо выбранных из галогена, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила и -ORc;
R15’ выбирают из фенила, циклоалкила, -CH2-фенила, гетероциклоалкила, гетероарила и бициклоалкила,
где, R15’ необязательно замещен с помощью от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из -C≡N, -NRaRb, галогена, оксо, -C(O)NHRa, -C(O)NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, -ORc и (C3-6)циклоалкила,
где каждый из линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, алкильной цепи в -ORc, в случае ее присутствия, и (C3-6)-циклоалкила необязательно замещены с помощью от одного до шести заместителей, независимо выбранных из галогена, оксо, -OH, -NH2, -NHC1-2алкила, и -N(C1-2алкил)2;
R16’ представляет собой водород, оксо, линейный или разветвленный -(C1-4)-алкил или линейный или разветвленный-(C1-4)-галогеналкил;
B1’ выбирают из фенила, гетероциклоалкила и гетероарил;
каждый R17’ независимо выбирают из галогена, оксо, -C≡N, -NRaRb, -ORc, -S(O)pRd, линейного или разветвленного (C1-6) алкила и (C3-6)-циклоалкила,
где, когда R17’ представляет собой линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или -ORc, алкильная цепь, в случае ее присутствия, необязательно замещена с помощью от одного до трех заместителей, независимо выбранных из галогена, -NRaRb, оксо и -ORc;
Rd представляет собой водород, -OH, -NRaRb, линейный или разветвленный-(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный-(C1-6)-галогеналкил или (C3-6)-циклоалкил;
в каждом случае присутствия, Ra, Rb и Rc независимо выбирают из водорода, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила и (C3-6)-циклоалкила,
где каждый из линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила и (C3-6)-циклоалкила необязательно замещен с помощью от одного до шести заместителей, независимо выбранных из галогена, оксо, -OH, -NH2, -NHC1-4алкила и -N(C1-4алкил)2;
z11’ представляет собой целое число от 0 до 5; и
p представляет собой целое 0,1 или 2;
или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда Y1’ представляет собой CH2.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда Y1’ представляет собой C=O.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда Y1’ представляет собой C=S.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда Y1’ представляет собой C=O, R16’ представляет собой водород.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда X1’ представляет собой N.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда X1’ представляет собой C-H.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда X1’ представляет собой C-CH3.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда X1’ представляет собой C-F.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда X1’ представляет собой C-Cl.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда X1’ представляет собой C-Br.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда R11’, R12’ и R13’ независимо выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, -CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3, -CF2CH2OH, -N(CH3)2, -NHCH3, -C≡N, -OH, -S(O)2CH3, циклопропила и оксетанила.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда R11’, R12’ и R13’ независимо выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, -C≡N, -CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3 и -CF2CH2OH.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда R15’ выбирают из фенила, циклопентила, циклогексила, 
, тиофенила, тиазолила, пиридила, тетрагидропиранила и -CH2-фенила,
где, R15’ необязательно замещен с помощью от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -NH2, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OH, -N(CH3)2, -NHCH3, -C≡N, -OH и циклопропила.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда R15’ представляет собой фенил,
где, R15’ замещен с помощью одного или двух заместителей, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3 и -OCH2CH2OH.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда R16’ представляет собой водород, оксо или -CH3.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда R16’ представляет собой водород.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда B1’ выбирают из пиридинила, пиримидинила, фенила, пиридазинила, тетрагидротиофенила, пиразолила, пиперидинила, тетрагидротиопиранила, дигидропиримидинила, тетрагидропиридинила, пиразинила, фуранила и гексагидропиримидинила.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда B1’ представляет собой пиридинил.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда B1’ выбирают из 
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда каждый R17’ независимо выбирают из фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -NH2, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OH, -N(C1-4алкил)2, -NH(C1-4)алкила, -C≡N, -OH, оксо, -C(O)OH, -C(O)CH3, -OCH2C(O)OH, -NC(O)CH3, -NHCH2CH2OH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 и циклопропила.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда каждый R17’ независимо выбирают из фтора, хлора, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, оксо, -C(O)OH, -C(O)CH3 и -OCH2C(O)OH.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда каждый R17’ независимо выбирают из -CH3 и оксо.
Для соединений формулы (XI), предпочтительно, когда Z11’ представляет собой целое число от 1 до 4, предпочтительно, целое число от 1 до 3, предпочтительно, целое число, выбранное из 1 и 2.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (XII):
где:
Y2’ выбирают из CH2, C=O и C=S;
X2’ представляет собой N или C-R24’;
где:
R24’ выбирают из водорода, фтора, хлора, брома и -CH3;
R21’, R22’ и R23’ независимо выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, -CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3, -CF2CH2OH, -N(CH3)2, -NHCH3, -C≡N, -OH, -S(O)2CH3, циклопропила и оксетанила;
R25’ выбирают из фенила, циклопентила, циклогексила, 
, тиофенила, тиазолила, пиридила, тетрагидропиранила и -CH2-фенила,
где, R25’ необязательно замещен с помощью от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -NH2, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OH, -N(CH3)2, -NHCH3, -C≡N, -OH и циклопропила;
R26’ представляет собой водород, оксо или -CH3;
B2’ выбирают из пиридинила, пиримидинила, фенила, пиридазинила, тетрагидротиофенила, пиразолила, пиперидинила, тетрагидротиопиранила, дигидропиримидинила, тетрагидропиридинила, пиразинила, фуранила и гексагидропиримидинила;
каждый R27’ независимо выбирают из фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -NH2, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OH, -N(C1-4алкил)2, -NH(C1-4)алкила, -C≡N, -OH, -C(O)OH, -C(O)CH3, оксо, -OCH2C(O)OH, -NC(O)CH3, -NHCH2CH2OH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 и циклопропила; и
Z21’ представляет собой целое число от 0 до 4;
или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда Y2’ представляет собой CH2.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда Y2’ представляет собой C=O.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда Y2’’ представляет собой C=S.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда Y2’ представляет собой C=O, R26’ представляет собой водород.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда X2’ представляет собой N.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда X2’ представляет собой C-H.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда X2’ представляет собой C-CH3.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда X2’ представляет собой C-F.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда X2’ представляет собой C-Cl.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда X2’ представляет собой C-Br.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда R21’, R22’ и R23’ независимо выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, -CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3, -CF2CH2OH, -N(CH3)2, -NHCH3, -C≡N, -OH, -S(O)2CH3, циклопропила и оксетанила.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда R21’, R22’ и R23’ независимо выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, -C≡N, -CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3 и -CF2CH2OH.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда R25’ выбирают из фенила, циклопентила, циклогексила, , тиофенила, тиазолила, пиридила, тетрагидропиранила и -CH2-фенила,
где, R25’ необязательно замещен с помощью от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -NH2, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OH, -N(CH3)2, -NHCH3, -C≡N, -OH и циклопропила.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда R25’ представляет собой фенил,
где, R25’ замещен с помощью одного или двух заместителей, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3 и -OCH2CH2OH.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда R26’ представляет собой водород, оксо или -CH3.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда R26’ представляет собой водород.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда B2’ выбирают из пиридинила, пиримидинила, фенила, пиридазинила, тетрагидротиофенила, пиразолила, пиперидинила, тетрагидротиопиранила, дигидропиримидинила, тетрагидропиридинила, пиразинила, фуранила и гексагидропиримидинила.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда B2’ представляет собой пиридинил.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда B2’ выбирают из
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда каждый R27’ независимо выбирают из фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -NH2, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OH, -N(C1-4алкил)2, -NH(C1-4)алкила, -C≡N, -OH, оксо, -C(O)OH, -C(O)CH3, -OCH2C(O)OH, -NC(O)CH3, -NHCH2CH2OH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 и циклопропила.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда каждый R27’ независимо выбирают из фтора, хлора, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, оксо, -C(O)OH, -C(O)CH3 и -OCH2C(O)OH.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда каждый R27’ независимо выбирают из -CH3 и оксо.
Для соединений формулы (XII), предпочтительно, когда Z21’ представляет собой целое число от 1 до 4, предпочтительно, целое число от 1 до 3, предпочтительно, целое число, выбранное из 1 и 2.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (XIII):
где:
Y3’ выбирают из CH2, C=O и C=S;
X3’ представляет собой N или C-R34’;
где:
R34’ выбирают из водорода, фтора, хлора, брома и -CH3;
R31’, R32’ и R33’ независимо выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, -CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3, -CF2CH2OH, -N(CH3)2, -NHCH3, -C≡N, -OH, -S(O)2CH3, циклопропила и оксетанила;
R35’ выбирают из фенила, циклопентила, циклогексила, 
, тиофенила, тиазолила, пиридила, тетрагидропиранила и -CH2-фенила,
где, R35’ необязательно замещен с помощью от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -NH2, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OH, -N(CH3)2, -NHCH3, -C≡N, -OH и циклопропила;
R36’ представляет собой водород, оксо или -CH3;
B3’ выбирают из пиридинила, пиримидинила, фенила, пиридазинила, тетрагидротиофенила, пиразолила, пиперидинила, тетрагидротиопиранила, дигидропиримидинила, тетрагидропиридинила, пиразинила, фуранила и гексагидропиримидинила;
каждый R37’ независимо выбирают из фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -NH2, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OH, -N(C1-4алкил)2, -NH(C1-4)алкил, -C≡N, -OH, -C(O)OH, -C(O)CH3, оксо, -OCH2C(O)OH, -NC(O)CH3, -NHCH2CH2OH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 и циклопропила; и
Z31’ представляет собой целое число от 0 до 4;
при условии, что когда Y3’ представляет собой O, R36’ представляет собой водород;
или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда Y3’ представляет собой CH2.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда Y3’ представляет собой C=O.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда Y3’’ представляет собой C=S.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда X3’ представляет собой N.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда X3’ представляет собой C-H.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда X3’ представляет собой C-CH3.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда X3’ представляет собой C-F.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда X3’ представляет собой C-Cl.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда X3’ представляет собой C-Br.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда R31’, R32’ и R33’ независимо выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, -CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3, -CF2CH2OH, -N(CH3)2, -NHCH3, -C≡N, -OH, -S(O)2CH3, циклопропила и оксетанила.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда R31’, R32’ и R33’ независимо выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, -C≡N, -CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3 и -CF2CH2OH.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда R31’ и R33’ представляют собой водород, и R32’ выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, -C≡N, -CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3 и -CF2CH2OH.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда R35’ выбирают из фенила, циклопентила, циклогексила, , тиофенила, тиазолила, пиридила, тетрагидропиранила и -CH2-фенила,
где, R35’ необязательно замещен с помощью от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -NH2, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OH, -N(CH3)2, -NHCH3, -C≡N, -OH и циклопропила.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда R35’ представляет собой фенил,
где, R35’ замещен с помощью одного или двух заместителей, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3 и -OCH2CH2OH.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда R35’ представляет собой фенил,
где, R35’ замещен с помощью одного или двух заместителей, независимо выбранных из фтора, -CH3 и -OCH3.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда R36’ представляет собой водород, оксо или -CH3.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда R36’ представляет собой водород.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда B3’ выбирают из пиридинила, пиримидинила, фенила, пиридазинила, тетрагидротиофенила, пиразолила, пиперидинила, тетрагидротиопиранила, дигидропиримидинила, тетрагидропиридинила, пиразинила, фуранила и гексагидропиримидинила.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда B3’ представляет собой пиридинил.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда B3’ выбирают из
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда каждый R37’ независимо выбирают из фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -NH2, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OH, -N(C1-4алкил)2, -NH(C1-4)алкила, -C≡N, -OH, оксо, -C(O)OH, -C(O)CH3, -OCH2C(O)OH, -NC(O)CH3, -NHCH2CH2OH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 и циклопропила.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда каждый R37’ независимо выбирают из фтора, хлора, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, оксо, -C(O)OH, -C(O)CH3 и -OCH2C(O)OH.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда каждый R37’ независимо выбирают из -CH3 и оксо.
Для соединений формулы (XIII), предпочтительно, когда Z31’ представляет собой целое число от 1 до 4, предпочтительно, целое число от 1 до 3, предпочтительно, целое число, выбранное из 1 и 2.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (XIV):
где:
X4’ представляет собой N или C-R44’;
где:
R44’ выбирают из водорода, фтора, хлора, брома и -CH3;
R41’, R42’ и R43’ независимо выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, -CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3, -CF2CH2OH, -N(CH3)2, -NHCH3, -C≡N, -OH, -S(O)2CH3, циклопропила и оксетанила;
R45’ выбирают из фенила, циклопентила, циклогексила, 
, тиофенила, тиазолила, пиридила, тетрагидропиранила и -CH2-фенила,
где, R45’ необязательно замещен с помощью от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -NH2, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OH, -N(CH3)2, -NHCH3, -C≡N, -OH и циклопропила; и
R55’ выбирают из
или его соответствующая таутомерная форма,
где, R48’, R49’, R50’, R51’ и R52’ независимо выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -NH2, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OH, -N(C1-4алкил)2, -NH(C1-4)алкила, -C≡N, -OH, -C(O)OH, -C(O)CH3, -OCH2C(O)OH, -NC(O)CH3, -NHCH2CH2OH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 и циклопропила;
или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
Для соединений формулы (XIV), предпочтительно, когда X4’ представляет собой N.
Для соединений формулы (XIV), предпочтительно, когда X4’ представляет собой C-H.
Для соединений формулы (XIV), предпочтительно, когда X4’ представляет собой C-CH3.
Для соединений формулы (XIV), предпочтительно, когда X4’ представляет собой C-F.
Для соединений формулы (XIV), предпочтительно, когда X4’ представляет собой C-Cl.
Для соединений формулы (XIV), предпочтительно, когда X4’ представляет собой C-Br.
Для соединений формулы (XIV), предпочтительно, когда R41’, R42’ и R43’ независимо выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, -CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3, -CF2CH2OH, -N(CH3)2, -NHCH3, -C≡N, -OH, -S(O)2CH3, циклопропила и оксетанил.
Для соединений формулы (XIV), предпочтительно, когда R41’, R42’ и R43’ независимо выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, -C≡N, -CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3 и -CF2CH2OH.
Для соединений формулы (XIV), предпочтительно, когда R41’ и R43’ представляют собой водород и R42’ выбирают из водорода, -CH3, фтора, хлора, брома, -C≡N, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3 и -CF2CH2OH.
Для соединений формулы (XIV), предпочтительно, когда R45’ выбирают из фенила, циклопентила, циклогексила, 
, тиофенила, тиазолила, пиридила, тетрагидропиранила и -CH2-фенила,
где, R45’ необязательно замещен с помощью от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -NH2, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OH, -N(CH3)2, -NHCH3, -C≡N, -OH и циклопропила.
Для соединений формулы (XIV), предпочтительно, когда R45’ представляет собой фенил,
где, R45’ замещен с помощью одного или двух заместителей, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3 и -OCH2CH2OH.
Для соединений формулы (XIV), предпочтительно, когда R55’ выбирают из
,
или его соответствующая таутомерная форма,
где, R48’, R49’, R51’ и R52’ независимо выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -NH2, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OH, -N(C1-4алкил)2, -NH(C1-4)алкила, -C≡N, -OH, -C(O)OH, -C(O)CH3, -OCH2C(O)OH, -NC(O)CH3, -NHCH2CH2OH, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2 и циклопропила;
Для соединений формулы (XIV), предпочтительно, когда R55’ выбирают из
,
или его соответствующая таутомерная форма,
где, R48’, R49’, R51’ и R52’ независимо выбирают из водорода, фтора, хлора, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, -C(O)OH, -C(O)CH3 и -OCH2C(O)OH.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):
где:
X представляет собой N или C-R4;
R1, R2 или R3 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -OH, -NHRa, -NRaRb, -линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или -линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил, -(CF2)n(CH2)oOH, -ORc или -S(O)pRd;
где:
R4 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -OH, -NHRa, -NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил, -(CF2)n(CH2)oOH, -ORc или -S(O)pRd;
где:
R4 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
R1, R2 или R3 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, NHRa, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
R5 представляет собой ненасыщенное или насыщенное карбоциклическое кольцо, -CH2-ненасыщенное карбоциклическое кольцо, ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое или гетероарильное кольцо;
где:
ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо для R5 или гетероарильное кольцо для R5, соответственно, содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы;
где:
R5 необязательно замещен с помощью водорода, галогена, -C≡N, NHRa, NRaRb, -O(CH2)nOH, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного (C1-6)-галогеналкила, -ORc или -(C3-6)-циклоалкила;
R6 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R7 представляет собой
;
или к его соответствующей таутомерной форме;
где:
A1, A2 или A3 представляет собой N или C;
R8, R9 или R12 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, NHRa, NRaRb, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6) алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
R10 или R11 представляет собой -водород или линейный или разветвленный -(C1-6) алкил;
где:
каждый Ra, Rb или Rc для R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11 или R12, определенных выше, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
Ra необязательно дополнительно замещен с помощью -OH;
Rd представляет собой -водород, -OH, NHRa, NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
каждый Ra или Rb для NHRa или NRaRb, определенных выше в Rd, представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
n, o или p представляет собой 0 или целое число от 1 до 5; или
к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (IA):
где:
X представляет собой N или C-R4;
R1 представляет собой -водород, -галоген, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R2 или R3 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -OH, -NHRa, -NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, -(CF2)n(CH2)oOH, -ORc или -S(O)pRd ;
где:
R4 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -OH, -NHRa, -NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил, -(CF2)n(CH2)oOH, -ORc или -S(O)pRd;
где:
R4 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
R1, R2 или R3 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
R5 представляет собой ненасыщенное или насыщенное карбоциклическое кольцо, -CH2-ненасыщенное карбоциклическое кольцо, ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое или гетероарильное кольцо;
где:
ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо для R5 или гетероарильное кольцо для R5, соответственно, содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы;
где:
R5 необязательно замещен с помощью -водорода, галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, -O(CH2)nOH, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила, -ORc или -(C3-6)-циклоалкила;
R6 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R7 представляет собой
;
или к его соответствующей таутомерной форме
где:
A1, A2 или A3 представляет собой N или C;
R8, R9 или R12 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, NHRa, NRaRb, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6) алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
R10 или R11 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6) алкил;
где:
Ra, Rb или Rc для R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11 или R12, определенных выше, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
Ra необязательно дополнительно замещен с помощью -OH;
Rd представляет собой -водород, -OH, NHRa, NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
каждый Ra или Rb для NHRa или NRaRb, определенных выше для Rd, соответственно, представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
n, o или p представляет собой 0 или целое число от 1 до 5; или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой N, или X представляет собой C-R4.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или формулы (IA), где X представляет собой C-R4.
где:
R4 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -OH, -NHRa, -NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил, -(CF2)n(CH2)oOH, -ORc или -S(O)pRd;
где:
R4 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
где:
Ra, Rb или Rc представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
Ra необязательно дополнительно замещен с помощью -OH;
Rd представляет собой -водород, -OH, NHRa, NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
Ra или Rb для NHRa или NRaRb, определенных выше для Rd, соответственно, представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к любому соединению или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, где галоген выбирают из брома, хлора, фтора или йода.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой:
или
к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой:
или к фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (IB):
;
где:
X представляет собой N или C-R4;
R1 представляет собой -водород, -галоген, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R2 или R3 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -OH, -NHRa, -NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, -(CF2)n(CH2)oOH, -ORc или -S(O)pRd;
где:
R4 представляет собой -водород, -галоген, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R1, R2 или R3 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
где:
R4 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
R5 представляет собой ненасыщенное или насыщенное карбоциклическое кольцо, ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое или гетероарильное кольцо;
где:
ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо для R5 или гетероарильное кольцо для R5, соответственно, содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы;
где:
R5 необязательно замещен с помощью -водорода, галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, -O(CH2)nOH, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила, -ORc или -(C3-6)-циклоалкила;
R6 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R7 представляет собой:
или к его соответствующей таутомерной форме;
где:
R8, R9 или R12 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, NHRa, NRaRb, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6) алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
R10 или R11 представляет собой -водород или -линейный или разветвленный (C1-6) алкил;
где:
каждый Ra, Rb или Rc для R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11 или R12, определенных выше, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
Ra необязательно дополнительно замещен с помощью -OH;
Rd представляет собой -водород, -OH, NHRa, NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
каждый Ra или Rb для NHRa или NRaRb, определенных в Rd, соответственно, представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
n, o или p представляет собой 0 или целое число от 1 до 5; или
к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (II):
;
где:
R1 или R4 представляет собой -водород, -галоген, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R2 или R3 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -OH, -NHRa, -NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, -(CF2)n(CH2)oOH, -ORc или -S(O)pRd;
где:
каждый R1, R2, R3 или R4 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
R5 представляет собой ненасыщенное или насыщенное карбоциклическое кольцо, ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое или гетероарильное кольцо;
где:
ненасыщенный или насыщенный гетероцикл для R5 или гетероарильное кольцо для R5, соответственно, содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы;
где:
каждый R5 необязательно замещен с помощью водорода, галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, -O(CH2)nOH, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила, -ORc или -(C3-6)-циклоалкила;
R6 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R7 представляет собой
;
или к его соответствующей таутомерной форме;
где:
каждый R8, R9 или R12 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, NHRa, NRaRb, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6) алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
каждый R10 или R11 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6) алкил;
где:
каждый соответствующий Ra, Rb или Rc, определенный выше в замещающих группах R1, R2, R3, R4, R6, R8, R9, R11 , R13, R14, R15, R16 или R17, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
Ra необязательно дополнительно замещен с помощью -OH;
Rd представляет собой -водород, -OH, NHRa, NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
каждый соответствующий Ra или Rb, ассоциированный с NHRa или NRaRb, определенными в Rd, соответственно, представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
n, o или p представляет собой 0 или целое число от 1 до 5; или
к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (II):
;
где:
R1 или R4 представляет собой -водород, -галоген, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R2 или R3 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -OH, -NHRa, -NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, -(CF2)n(CH2)oOH, -ORc или -S(O)pRd;
где:
R1, R2, R3 или R4 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
R5 представляет собой ненасыщенное или насыщенное карбоциклическое кольцо, ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое или гетероарильное кольцо;
где:
ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо для R5 или гетероарильное кольцо для R5, соответственно, содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы;
где:
R5 необязательно замещен с помощью водорода, галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, -O(CH2)nOH, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила, -ORc или -(C3-6)-циклоалкила;
R6 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R7 представляет собой
;
или к его соответствующей таутомерной форме;
где:
R8, R9 или R12 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, NHRa, NRaRb, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6) алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
каждый R10 или R11 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6) алкил;
где:
каждый Ra, Rb или Rc для R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11 или R12, определенных выше, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
Ra необязательно дополнительно замещен с помощью -OH;
Rd представляет собой -водород, -OH, NHRa, NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
каждый Ra или Rb для NHRa или NRaRb, определенных в Rd, соответственно, представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
n, o или p представляет собой 0 или целое число от 1 до 5; или
к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIA):
;
где:
R1 представляет собой -водород, -галоген, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R2 или R3 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -OH, -NHRa, -NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, -(CF2)n(CH2)oOH, -ORc или -S(O)pRd;
где:
R1, R2 или R3 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
R5 представляет собой ненасыщенное или насыщенное карбоциклическое кольцо, ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое или гетероарильное кольцо;
где:
ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо для R5 или гетероарильное кольцо для R5, соответственно, содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы;
где:
R5 необязательно замещен с помощью водорода, галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, -O(CH2)nOH, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила, -ORc или -(C3-6)-циклоалкила;
R6 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R8, R9 или R12 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, NHRa, NRaRb, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6) алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
R10 или R11 представляет собой -водород или линейный или разветвленный -(C1-6) алкил;
где:
каждый Ra, Rb или Rc для R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11 или R12, определенных выше, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
Ra необязательно дополнительно замещен с помощью -OH;
Rd представляет собой -водород, -OH, NHRa, NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
Ra или Rb для NHRa или NRaRb, определенных для Rd, представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
n, o или p представляет собой 0 или целое число от 1 до 5; или
к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIB):
;
где:
R1 представляет собой -водород, -галоген, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R2 или R3 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -OH, -NHRa, -NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, -(CF2)n(CH2)oOH, -ORc или -S(O)pRd;
где:
R1, R2 или R3 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
R6 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R8, R9 или R12 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, NHRa, NRaRb, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6) алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
R13, R14, R15, R16 или R17 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6) алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)галогеналкил, -(C3-6)-циклоалкил, арил или гетероарил;
где:
R13, R14, R15, R16 или R17 необязательно замещен с помощью водорода, галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, -O(CH2)nOH, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила, -ORc или -(C3-6)-циклоалкила;
где:
каждый Ra, Rb или Rc для R1, R2, R3, R4, R8, R9, R11 , R13, R14, R15, R16 или R17, определенных выше, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил
где:
Ra необязательно дополнительно замещен с помощью -OH;
Rd представляет собой водород, -OH, NHRa, NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
каждый Ra или Rb для NHRa или NRaRb, определенных в Rd, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
n, o или p представляет собой 0 или целое число от 1 до 5; or
к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он:
;
или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (III):
;
где:
R1 или R4 представляет собой -водород, -галоген, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R2 или R3 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -OH, -NHRa, -NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, -(CF2)n(CH2)oOH, -ORc или -S(O)pRd;
где:
R1, R2, R3 или R4 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
R5 представляет собой ненасыщенное или насыщенное карбоциклическое кольцо, -CH2-ненасыщенное карбоциклическое кольцо, ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое или гетероарильное кольцо;
где:
ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо для R5 или гетероарильное кольцо для R5, соответственно, содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы;
где:
R5 необязательно замещен с помощью водорода, галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, -O(CH2)nOH, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила, -ORc или -(C3-6)-циклоалкила;
R6 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R7 представляет собой
;
или к его соответствующей таутомерной форме;
где:
R8, R9 или R12 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, NHRa, NRaRb, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6) алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
R10 или R11 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6) алкил;
где:
каждый Ra, Rb или Rc для R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11 или R12, определенных выше, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
Ra необязательно дополнительно замещен с помощью -OH;
Rd представляет собой -водород, -OH, NHRa, NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
каждый Ra или Rb для NHRa или NRaRb, определенных для Rd, соответственно, представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
n, o или p представляет собой 0 или целое число от 1 до 5; или
к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из следующих соединений:
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
N-(3-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-7-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)фенил)ацетамид;
N-(4-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-7-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)фенил)ацетамид;
5-(6-хлор-5-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)пиколинамид;
4-(6-хлор-5-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)пиколинамид;
1-(2-бром-4-фторфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-7-фтор-1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-3-(3-метилпиридин-4-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(2-этил-4-фторфенил)-7-фтор-3-(3-метилпиридин-4-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(4-(метилсульфонил)фенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(3-(метилсульфонил)фенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)-1-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(3-метилпиридин-4-ил)-6-(трифтор-метил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(1H-пиразол-4-ил)-6-(трифтор-метил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-3-(3-метилпиридин-4-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-7-(дифторметил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(3-метил-пиридин-4-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)-6-(трифтор-метил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(3-метилпиридазин-4-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-хлор-6-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метил-пиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(пиридазин-4-ил)-6-(трифтор-метил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(5-метилпиридин-3-ил)-6-(трифтор-метил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метилпиридин-3-ил)-6-(трифтор-метил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-((2R,3S)-2-метил-6-оксопиперидин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-6-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)пиперидинe-2,6-дион;
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-циклогексил-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2,6-диметилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метил-3-(6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-хлор-4-фторфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-(2-гидроксиэтокси)фенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2,4-дифторфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-этил-4-фторфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
8-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-8-метил-3-(6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(2-метил-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(o-толил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(3-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметокси)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(3-метил-5-оксо-4,5-дигидро-пиразин-2-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-7-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;
1-(2-этил-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(6-метокси-2,4-диметил-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-(диметиламино)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(метиламино)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(2-этокси-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-7-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-(дифторметил)-6-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
6,7-дихлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
6-хлор-5-фтор-1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-карбонитрил;
6-хлор-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-3-гидрокси-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-5-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-5-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(2-этил-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-3-(2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(o-толил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
5-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-5-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-фтор-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-(трет-бутил)-4-фторфенил)-6-хлор-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-5-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-7-фтор-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-метокси-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-гидрокси-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-метокси-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметокси)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-7-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил;
6-хлор-3-(2-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
5-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-хлор-6-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-4-оксо-6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-7-карбонитрил;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-4-оксо-7-(трифторметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-6-карбонитрил;
1-(4,5-дифтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-(трет-бутил)-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиримидин-5-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-этил-4-фторфенил)-6-фтор-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
4-(6-хлор-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)-3-метилбензонитрил;
1-(5-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
1-(3-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2,4-дифтор-6-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-(дифторметил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
3-метил-4-(3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-6-(трифторметокси)-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)-бензонитрил;
8-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-8-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-метокси-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-гидрокси-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(6-хлор-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)-2-метилбензонитрил;
6-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметокси)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
5-(дифторметил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(5-фтор-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6,7-дифтор-1-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(2-гидрокси-4-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(2-метокси-4-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-фтор-6-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-5-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-(дифторметил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-(дифторметил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-3-(2-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-фтор-2-метил-3-(3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-6-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)-бензонитрил;
6-фтор-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
1-(2-бром-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-Фторфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-бром-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-метил-4-(3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-7-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)бензонитрил;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
3-(2-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-бром-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил;
3-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-7-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбонитрил;
1-(2,4-дифторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-этоксифенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6,7-дифтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6,7-дифтор-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((1S,2R)-2-метилциклогексил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((1R,2S)-2-метилциклогексил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
N-(3-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-6-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-ацетамид;
3-(2-бром-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-метокси-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-4-оксо-7-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-6-карбонитрил;
6-хлор-7-(дифторметокси)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-7-(дифторметил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-карбонитрил;
6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-d]-пиримидин-7-карбонитрил;
6-хлор-1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-7-карбонитрил;
6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил;
1-(2-метил-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
1-(3-хлор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
1-(2-этил-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
1-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-фтор-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-циклопропил-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-циклопропил-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
5-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-этил-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-(дифторметокси)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион;
7-циклопропил-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметокси)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-(дифторметокси)-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифторметокси)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(2-этил-4-фторфенил)-7-фтор-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(2-этил-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил;
6-хлор-5,7-дифтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-5-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил;
1-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
1-(4-хлор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
7-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-((2-гидроксиэтил)амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(2-(диметиламино)-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(4-фтор-2-(метиламино)фенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-он;
1-(2,4-диметилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиримидин-5-ил)-7-(трифторметокси)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(2-этил-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-d]-пиримидин-7-карбонитрил;
1-((1S,3S)-3-фторциклопентил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-((1R,3R)-3-фторциклопентил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(1,2-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-бром-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
5-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-тиоксо-7-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-6-метилпиридин-2(1H)-он;
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фторбензил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-3-(6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил;
1-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-метил-тиазол-5-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-хлор-6-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(3-метил-тиофен-2-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-оксо-3-(6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(2,2,2-трифторэтокси)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-3-(4-хлор-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-карбонитрил;
6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-5-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(3,5-дифтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-5-метокси-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(3-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
5-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-1,4-дигидро-хиназолин-3(2H)-ил)-6-метилпиридин-2(1H)-он;
3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(2-(2,2,2-трифторэтил)фенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-(дифторметокси)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
6-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил;
6-хлор-1-(2-этил-4-фторфенил)-3-(3-метилпиридин-4-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил;
4-(6-Хлор-7-(дифторметил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-3-метилпиридин 1-оксид;
4-(6-хлор-1-(2-этил-4-фторфенил)-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-3-метилпиридин 1-оксид;
4-(6-хлор-7-фтор-1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-3-метилпиридин 1-оксид;
4-(6-хлор-7-циано-1-(2-этил-4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-3-метилпиридин 1-оксид;
2-карбамоил-5-(6-хлор-5-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)пиридин 1-оксид;
3-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-6-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)пиридин 1-оксид;
3-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-6-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-4-метилпиридин 1-оксид;
5-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-6-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)пиридазин 1-оксид;
4-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-6-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)пиридазин 1-оксид;
3-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-6-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-2-метилпиридин 1-оксид;
4-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-6-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-3-метилпиридин 1-оксид;
3-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-6-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-5-метилпиридин 1-оксид;
3-метил-4-(1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-4-оксо-6-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)пиридин 1-оксид;
3-(2-Амино-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(6-Амино-2-метилпиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
2-((5-(6-Хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хиназолин-3(2H)-ил)-6-метилпиридин-2-ил)окси)уксусная кислота;
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(2-метокси-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(6-Аминопиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифтор-метил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
4-(1-(4-Фтор-2-метилфенил)-4-оксо-7-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)бензойная кислота;
3-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-7-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)бензойная кислота;
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(2-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(оксетан-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(4-гидрокси-2-метилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-Фторфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-оксогексагидропиримидин-5-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(1-(4-Фтор-2-метилфенил)-4-оксо-7-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)бензамид;
3-(6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хиназолин-3(2H)-ил)фуран-2-карбоксамид;
4-Метил-3-(3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-6-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)бензамид;
4-(6-Хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хиназолин-3(2H)-ил)фуран-2-карбоксамид;
3-(1-(4-Фтор-2-метилфенил)-4-оксо-7-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)бензолсульфонамид;
3-(6-Амино-4-метилпиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((1S,2S)-2-метилциклогексил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((1R,2R)-2-метилциклогексил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((3S,4S)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-он;
3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((3R,4R)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-он;
3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((3R,4S)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-он;
3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((3S,4R)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-он;
rel-(R)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метил-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
rel-(R)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метил-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-((2S,3S)-2-метил-6-оксопиперидин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-((2R,3R)-2-метил-6-оксопиперидин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2,4-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-Хлор-3-(2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-Хлор-3-(2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-(трет-бутил)-4-фторфенил)-6-хлор-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-(трет-бутил)-4-фторфенил)-6-хлор-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро хиназолин-4(1H)-он;
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро хиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он; and
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из следующих соединений:
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
1-(4-бром-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он; и
3-метил-4-(3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-7-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)бензонитрил;
или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой:
или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIIA):
;
где:
R1 или R4 представляет собой -водород, -галоген, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R2 или R3 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -OH, -NHRa, -NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, -(CF2)n(CH2)oOH, -ORc или -S(O)pRd;
где:
R1, R2, R3 или R4 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
R5 представляет собой ненасыщенное или насыщенное карбоциклическое кольцо, -CH2-ненасыщенное карбоциклическое кольцо, ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое или гетероарильное кольцо;
где:
ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо для R5 или гетероарильное кольцо для R5, соответственно, содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы;
где:
R5 необязательно замещен с помощью водорода, галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, -O(CH2)nOH, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила, -ORc или -(C3-6)-циклоалкила;
R6 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R8, R9 или R12 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, NHRa, NRaRb, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6) алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
R11 представляет собой -водород или линейный или разветвленный -(C1-6) алкил;
где:
каждый Ra, Rb или Rc для R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11 или R12, определенных выше, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
Ra необязательно дополнительно замещен с помощью -OH;
Rd представляет собой -водород, -OH, NHRa, NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
каждый Ra или Rb для NHRa или NRaRb, определенных в Rd, соответственно, представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
n, o или p представляет собой 0 или целое число от 1 до 5; или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой:
или
к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIIA’):
;
где:
R1 или R4 представляет собой -водород, -галоген, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R2 или R3 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -OH, -NHRa, -NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, -(CF2)n(CH2)oOH, -ORc или -S(O)pRd;
где:
R1, R2, R3 или R4 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
R6 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R8, R9 или R12 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, NHRa, NRaRb, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
R11 представляет собой -водород или линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил;
R13, R14, R15, R16 или R17 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил, -(C3-6)-циклоалкил, арил или гетероарил;
где:
R13, R14, R15, R16 или R17 необязательно замещен с помощью водорода, галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, -O(CH2)nOH, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила, -ORc или -(C3-6)-циклоалкила;
где:
каждый Ra, Rb или Rc для R1, R2, R3, R4, R8, R9, R11 , R13, R14, R15, R16 или R17, определенных выше, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
Ra необязательно дополнительно замещен с помощью -OH;
Rd представляет собой водород, -OH, NHRa, NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
каждый Ra или Rb для NHRa или NRaRb, определенных для Rd, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
n, o или p представляет собой 0 или целое число от 1 до 5; или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной формы.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой:
или
к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой 1-циклогексил-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он:
или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIIA’’)
;
где:
R1 или R4 представляет собой -водород, -галоген, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R2 или R3 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -OH, -NHRa, -NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, -(CF2)n(CH2)oOH, -ORc или -S(O)pRd;
где:
R1, R2, R3 или R4 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
R6 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R18 представляет собой -2-пиридинил, -3-пиридинил, -4-пиридинил, -5-пиридинил или -6-пиридинил;
где:
R18 необязательно замещен с помощью водорода, галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, -O(CH2)nOH, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила, -ORc или -(C3-6)-циклоалкила;
R8, R9 или R12 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, NHRa, NRaRb, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
R11 представляет собой -водород или линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил;
где:
каждый Ra, Rb или Rc для R1, R2, R3, R4, R8, R9, R11, R12 или R18, определенных выше, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
Ra необязательно дополнительно замещен с помощью -OH;
Rd представляет собой водород, -OH, NHRa, NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
каждый Ra или Rb для NHRa или NRaRb, определенных для Rd, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
n, o или p представляет собой 0 или целое число от 1 до 5; или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой: 3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(2-метилпиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он:
;
или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIIB):
;
где:
R1 или R4 представляет собой -водород, -галоген, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R2 или R3 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -OH, -NHRa, -NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, -(CF2)n(CH2)oOH, -ORc или -S(O)pRd;
где:
R1, R2, R3 или R4 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
R5 представляет собой -(CH2)n-незамещенный циклогексил или -(CH2)n-замещенный циклогексил; -(CH2)n-незамещенный фенил или -(CH2)n-замещенный фенил; -(CH2)n-незамещенный пиридинил или -(CH2)n-замещенный пиридинил;
где:
R5 необязательно дополнительно замещен с помощью водорода, галогена, -C≡N, NRaRb, -O(CH2)nOH, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила, -ORc или -(C3-6)-циклоалкила;
R6 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R8, R9 или R12 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, NHRa, NRaRb, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил; линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил;
где:
каждый Ra, Rb или Rc для R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10 или R12, определенных выше, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
Ra необязательно дополнительно замещен с помощью -OH;
Rd представляет собой -водород, -OH, NHRa, NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
каждый Ra или Rb для NHRa или NRaRb, определенных в Rd, соответственно, представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
n, o или p представляет собой 0 или целое число от 1 до 5; или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIIB’):
;
где:
R1 или R4 представляет собой -водород, -галоген, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R2 или R3 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -OH, -NHRa, -NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, -(CF2)n(CH2)oOH, -ORc или -S(O)pRd;
где:
R1, R2, R3 или R4 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
R6 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R8, R9 или R12 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, NHRa, NRaRb, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
R10 представляет собой -водород или линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил;
R13, R14, R15, R16 или R17 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил, -(C3-6)-циклоалкил, арил или гетероарил;
где:
R13, R14, R15, R16 или R17 необязательно замещен с помощью водорода, галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, -O(CH2)nOH, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила, -ORc или -(C3-6)-циклоалкила;
где:
каждый Ra, Rb или Rc для R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10 , R12, R13, R14, R15, R16 или R17, определенных выше, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
Ra необязательно дополнительно замещен с помощью -OH;
Rd представляет собой водород, -OH, NHRa, NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
каждый Ra или Rb для NHRa для NRaRb, определенных для Rd, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
n, o или p представляет собой 0 или целое число от 1 до 5; или к его фармацевтически приемлемая соль и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой:
или;
к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIIC):
;
где:
R1 или R4 представляет собой -водород, -галоген, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R2 или R3 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -OH, -NHRa, -NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, -(CF2)n(CH2)oOH, -ORc или -S(O)pRd;
где:
R1, R2, R3 или R4 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
R5 представляет собой -(CH2)n-незамещенный циклогексил или -(CH2)n-замещенный циклогексил; -(CH2)n-незамещенный фенил или -(CH2)n-замещенный фенил; -(CH2)n-незамещенный пиридинил или -(CH2)n-замещенный пиридинил;
где:
R5 необязательно дополнительно замещен с помощью водорода, галогена, -C≡N, NRaRb, -O(CH2)nOH, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила, -ORc или -(C3-6)-циклоалкила;
R6 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R8 или R12 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, NHRa, NRaRb, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
R11 представляет собой -водород или линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил;
где:
каждый Ra, Rb или Rc для R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R11 или R12, определенных выше, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
Ra необязательно дополнительно замещен с помощью -OH;
Rd представляет собой водород, -OH, NHRa, NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
каждый Ra или Rb для NHRa или NRaRb, определенных для Rd, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
n, o или p представляет собой 0 или целое число от 1 до 5; или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIIC’):
;
где:
R1 или R4 представляет собой -водород, -галоген, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R2 или R3 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -OH, -NHRa, -NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, -(CF2)n(CH2)oOH, -ORc или -S(O)pRd;
где:
R1, R2, R3 или R4 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
R6 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R8 или R12 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, NHRa, NRaRb, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
R11 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил;
R13, R14, R15, R16 или R17 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил, -(C3-6)-циклоалкил, арил или гетероарил;
где:
R13, R14, R15, R16 или R17 необязательно замещен с помощью водорода, галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, -O(CH2)nOH, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила, -ORc или -(C3-6)-циклоалкила;
где:
каждый Ra, Rb или Rc для R1, R2, R3, R4, R8, R11, R12 , R13, R14, R15, R16 или R17, определенных выше, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
Ra необязательно дополнительно замещен с помощью -OH;
Rd представляет собой водород, -OH, NHRa, NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
каждый Ra или Rb для NHRa или NRaRb, определенных для Rd, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
n, o или p представляет собой 0 или целое число от 1 до 5; или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-он:
;
или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIID):
;
где:
R1 или R4 представляет собой -водород, -галоген, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R2 или R3 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -OH, -NHRa, -NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, -(CF2)n(CH2)oOH, -ORc или -S(O)pRd;
где:
R1, R2, R3 или R4 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
R6 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R9 или R12 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, NHRa, NRaRb, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
R11 представляет собой -водород или линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил;
R13, R14, R15, R16 или R17 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил, -(C3-6)-циклоалкил, арил или гетероарил;
где:
R13, R14, R15, R16 или R17 необязательно замещен с помощью водорода, галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, -O(CH2)nOH, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила, -ORc или -(C3-6)-циклоалкила;
где:
каждый Ra, Rb или Rc для R1, R2, R3, R4, R9, R11 , R12, R13, R14, R15, R16 или R17, определенных выше, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
Ra необязательно дополнительно замещен с помощью -OH;
Rd представляет собой -водород, -OH, NHRa, NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
каждый Ra или Rb для NHRa или NRaRb, определенных выше для Rd, представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
n, o или p представляет собой 0 или целое число от 1 до 5; или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(3-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он:
;
или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIIE)
;
где:
R1 или R4 представляет собой -водород, -галоген, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R2 или R3 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -OH, -NHRa, -NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, -(CF2)n(CH2)oOH, -ORc или -S(O)pRd;
где:
R1, R2, R3 или R4 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
R5 представляет собой ненасыщенное или насыщенное карбоциклическое кольцо, ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое или гетероарильное кольцо;
где:
ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо для R5 или гетероарильное кольцо для R5, соответственно, содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы;
где:
R5 необязательно замещен с помощью водорода, галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, -O(CH2)nOH, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила, -ORc или -(C3-6)-циклоалкила;
R6 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R8 или R9 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, NHRa, NRaRb, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
R11 представляет собой -водород или линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил;
где:
каждый Ra, Rb или Rc для R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9 или R11, определенных выше, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
Ra необязательно дополнительно замещен с помощью -OH;
Rd представляет собой водород, -OH, NHRa, NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
каждый Ra или Rb для NHRa или NRaRb, определенных для Rd, соответственно, представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
n, o или p представляет собой 0 или целое число от 1 до 5; или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIIE’):
;
где:
R1 или R4 представляет собой -водород, -галоген, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R2 или R3 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -OH, -NHRa, -NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, -(CF2)n(CH2)oOH, -ORc или -S(O)pRd;
где:
R1, R2, R3 или R4 необязательно замещен с помощью -водорода, -галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -ORc;
R6 представляет собой -водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил или линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил;
R8 или R9 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, NHRa, NRaRb, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
R11 представляет собой -водород или линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил;
R13, R14, R15, R16 или R17 представляет собой -водород, -галоген, -C≡N, -ORc, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил, -(C3-6)-циклоалкил, арил или гетероарил;
где:
R13, R14, R15, R16 или R17 необязательно замещен с помощью водорода, галогена, -C≡N, -NHRa, -NRaRb, -O(CH2)nOH, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила, -ORc или -(C3-6)-циклоалкила;
где:
каждый Ra, Rb или Rc для R1, R2, R3, R4, R8, R9, R11 , R13, R14, R15, R16 или R17, определенных выше, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
Ra необязательно дополнительно замещен с помощью -OH;
Rd представляет собой водород, -OH, NHRa, NRaRb, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
где:
каждый Ra или Rb для NHRa или NRaRb, определенных для Rd, представляет собой водород, линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил;
n, o или p представляет собой 0 или целое число от 1 до 5; или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-он:
;
или к его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме.
Следует иметь в виду, что соединения любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, определенные в изобретении), соответственно, или их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению (то есть, определенные выше и во всех других местах описания изобретения) могут существовать в формах стереоизомеров, региоизомеров или диастереоизомеров.
Эти соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более асимметрических атомов углерода и могут существовать в рацемических и оптически активных формах. Например, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде рацемической смеси энантиомеров R(+) и S(-) или в виде раздельных, соответственно, оптических формах, то есть существовать отдельно либо в форме энантиомера R (+), либо в форме S (+) энантиомера. Все эти индивидуальные соединения, изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров или в таутомерных формах. В области химии традиционно считают, что таутомеры представляют собой структурные или конституционные изомеры химических соединений, которые легко взаимно превращаются друг в друга. Эта реакция обычно приводит к перемещению протона. Структурный изомер или конституционный изомер (согласно IUPAC [1]) представляет собой тип изомера, в котором молекулы с одной и той же молекулярной формулой имеют разные типы связей и группировку атомов в отличие от стереоизомеров, в которых молекулярные связи всегда находятся в одном и том же порядке и отличаются только расположением в пространстве. Концепцию таутомеризаций называют таутомеризмом. Химическая реакция взаимного превращения этих двух соединений называется таутомеризацией. Следует проявлять внимательность, для того чтобы не путать таутомеры с изображениями "структур, способствующих химическому резонансу". Таутомеры представляют собой различные химические соединения и могут быть идентифицированы в качестве индивидуальных соединений по их отличающимся спектроскопическим данным, тогда как резонансные структуры представляют собой просто удобные изображения и физически не существуют.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ
В целом, настоящее изобретение относится к соединению любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, определенные в изобретении), или его фармацевтически приемлемой соли, соответственно, и к соответствующему ассоциированному заместителю или функциональным группам.
Определения для различных групп и замещающих групп любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, определенные в изобретении), соответственно, или фармацевтически приемлемой соли и/или соответствующей таутомерной формы (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше), представленные на всем протяжении описания изобретения, предназначены для конкретного индивидуального описания каждого вида соединений, раскрытых в изобретении, а также групп одного или нескольких видов соединений.
Используемый в изобретении термин "щелочной металл" предназначен для обозначения элементов группы I Периодической системы элементов, которые включают, но этим не ограничивая, литий (Li), натрий (Na) или калий (K) и другие щелочные металлы. Термин "щелочноземельный металл" может включать, но этим не ограничивая, кальций (Ca) или магний (Mg) и другие щелочноземельные металлы.
Используемые в изобретении термины "алкил" или "линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил", и другие подобные термины обозначают насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный углеводородный фрагмент, который может быть незамещенным или замещенные с помощью одного или более заместителей, определенных в изобретении. Примеры алкилов включают, но этим не ограничивая, метил (Me), этил (Et), этилен, пропил, изопропил, бутил, бутен, изобутил, трет-бутил, пентил и другие подобные алкилы. В качестве примера, термин "C1-C6" или "C1-6" относится к алкилу, содержащему от 1 до 6 углеродных атомов, и термин "C1-C4" или "C1-4" относится к алкилу, содержащему от 1 до 4 углеродных атомов.
Термины "алкил" или "линейный или разветвленный -(C1-6)-алкил" предпочтительно обозначают насыщенный, линейный или разветвленный углеводородный фрагмент, который может быть незамещенным или замещенным с помощью одного или более заместителей, определенных в изобретении. Примеры алкилов включают, но этим не ограничивая, метил (Me), этил (Et), пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и другие подобные алкилы. В качестве примера, термин "C1-C6" или "C1-6" относится к алкилу, содержащему от 1 до 6 углеродных атомов, и термин "C1-C4" или "C1-4" относится к алкилу, содержащему от 1 до 4 углеродных атомов.
Когда термин "алкил" используют в комбинации с другими замещающими группами, например, "галогеналкил" или "гидроксиалкил", "арилалкил", то предполагается, что термин "алкил" включает в себя двухвалентный линейный или разветвленный углеводородный радикал.
Термин "галоген" обозначает заместители в виде хлора, фтора, брома или йода.
Предполагается, что термин "гидрокси" или "гидроксил" обозначает радикал -OH.
Например, предполагается, что термины "галогеналкил" или "линейный или разветвленный -(C1-6)галогеналкил" обозначают насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный углеводородный фрагмент, замещенный с помощью одного или более галогена, где галоген независимо выбирают из фтора, хлора, брома и йода. Типичные галогеналкилы могут включать, но этим не ограничивая трифторметил (-CF3). тетрафторэтил (-CF2CHF2), пентафторэтил (-CF2CF3) и другие подобные галогеналкилы.
Например, предполагается, что гидроксиалкил обозначает насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный углеводородный фрагмент, замещенный с помощью одной или более гидроксильных групп.
Если не указано иное, то используемый в изобретении термин "циклоалкил" относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому углеводородному кольцу, имеющему от трех до семи углеродных атомов. Циклоалкильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы. Например, C3-C7 циклоалкил относится к циклоалкильной группе, имеющей от 3 до 7 атомов в кольце. Примеры используемого в изобретении циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептил. Циклоалкил предпочтительно выбирают из циклопропила, циклобутила и циклогексила. Предпочтительно, когда "циклоалкил" представляет собой циклопропил. Предпочтительно, когда "циклоалкил" представляет собой циклобутил. Предпочтительно, когда "циклоалкил" представляет собой циклопентенил. Предпочтительно, когда "циклоалкил" представляет собой циклогексил.
"Циклоалкил" предпочтительно относится к неароматическому насыщенному циклическому углеводородному кольцу. Термин "-C3-6 циклоалкил" относится к неароматическому насыщенному циклическому углеводородному кольцу, имеющему от трех до шести углеродных атомов в кольце. Примеры "-(C3-C6)циклоалкильных" или "-C3-6 циклоалкильных" групп, используемых в настоящем изобретении, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Предпочтительно, когда "циклоалкил" представляет собой циклопропил. Предпочтительно, когда "циклоалкил" представляет собой циклобутил. Предпочтительно, когда "циклоалкил" представляет собой циклопентенил. Предпочтительно, когда "циклоалкил" представляет собой циклогексил.
Если не указано иное, то используемый в изобретении термин "бициклоалкил" относится к мостиковому циклоалкилу, где циклоалкил определен в изобретении. Предпочтительно, когда мостик представляет собой мостик из одного атома углерода. Предпочтительно, когда мостик представляет собой мостик из двух атомов углерода. Предпочтительно, когда мостик представляет собой мостик из трех атомов углерода. Предпочтительно, когда "бициклоалкил" выбирают из 
, 
и 
. Предпочтительно, когда "бициклоалкил" представляет собой .
"Алкокси" или "-ORc" относится к группе, содержащий радикал, определенный в списке "R" алкильных заместителей, который присоединен через соединяющий атом кислорода. В частности, термин "-ORc" относится к случаю, когда замещающую переменную "Rc" выбирают, но этим не ограничивая, из водорода, линейного или разветвленного -(C1-6)-алкила, линейного или разветвленного -(C1-6)-галогеналкила или -(C3-6)-циклоалкила и других подобных алкилов. В качестве варианта, термин "(C1-C6)алкокси" относится к линейному или разветвленному углеводородному радикалу, имеющему, по меньшей мере, от 1 до 6 углеродных атомов, присоединенному через соединяющий атом кислорода. Примеры "(C1-C4)-алкокси" групп, применяемых в настоящем изобретении, включают, но этим не ограничивая, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, вторбутокси и трет-бутокси. Типичный галогеналкокси может включать, но этим не ограничивая, дифторметокси (-OCHCF2), трифторметокси (-OCF3), тетрафторэтокси (-OCF2CHF2) и другие подобные галогеналкокси.
"Карбоциклическое кольцо" относится к кольцу, в котором все кольцевые атомы являются углеродными атомами, которое может быть ненасыщенным или насыщенным, ароматическим или неароматическим, конденсированным или неконденсированным и другим подобным кольцом. Примеры карбоциклических колец могут включать, но этим не ограничивая, циклоалкилы, такие как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и другие подобные циклоалкилы, ароматические или арильные кольца, которые включают, но этим не ограничивая, такие кольца как фенил и другие подобные кольца.
Определенное выше "карбоциклическое кольцо" может быть необязательно дополнительно замещено или определено как -CH2-ненасыщенное карбоциклическое кольцо. Примеры CH2-ненасыщенных карбоциклических колец могут включать, но этим не ограничивая, бензил (то есть, -CH2-фенил) и другие подобные карбоциклические кольца.
"Арил" обозначает ароматическое углеводородное кольцо. Арильные группы представляют собой моноциклические, бициклические и трициклические кольцевые системы, имеющие суммарно от пяти до четырнадцати атомов в кольце, где, по меньшей мере, одна кольцевая система является ароматической, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 кольцевых атомов, например, фенил, нафталин и тетрагидронафталин. Предпочтительно, когда арил представляет собой фенил.
Предпочтительно, когда "арил" представляет группу или фрагмент, который является ароматическим, одновалентным моноциклическим или бициклическим углеводородным радикалом, содержащим, по меньшей мере, 6 углеродных кольцевых атомов, который может быть незамещенным или замещенным с помощью одного или более заместителей, определенных в изобретении, и к которому могут быть конденсированы одно или более циклоалкильных колец, которые могут быть незамещенными или замещенными с помощью одного или более Типичные арильные группы, подходящие для использования в настоящем изобретении, могут включать, но этим не ограничивая, фенил, бензил и другие арильные группы.
Под "гетероатомами" подразумевают кислород, азот, серу и другие подобные атомы. "Гетероатом" предпочтительно относится к атому азоту, серы или кислорода.
"Гетероциклические" представляет гетероарильные или гетероциклоалкильные группы. Гетероциклические группы могут быть ненасыщенными или насыщенными.
Каждое моноциклического гетероциклическое кольцо по настоящему изобретению имеет от 3 до 7 атомов в кольце и содержит до четырех гетероатомов. Моноциклические гетероциклические кольца или конденсированные гетероциклические кольца включают замещенные ароматические и неароматические кольца.
Каждое конденсированное гетероциклическое кольцо по настоящему изобретению необязательно включает карбоциклические кольца или гетероциклические кольца.
"Гетероциклоалкил" относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому кольцу, содержащему от 4 до 12 атомов в кольце, из которых от 1 до 11 являются углеродными атомами и от 1 до 6 являются гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, азота и серы. Гетероциклоалкильные группы, содержащие более чем один гетероатом, могут содержать различные гетероатомы. Гетероциклоалкильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы или моноциклическое кольцо, конденсированное с арильных кольцом или с гетероарильным кольцом, имеющим от 3 до 6 атомов в кольце. Гетероциклоалкил включает пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, пиранил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, оксазолидинил, имидазолидинил, оксетанил, тиазолидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатиоланил, 1,3-оксатианил, 1,3-дитианил, 1,3-оксазолидин-2-он, гексагидро-1H-азепин, 4,5,6,7,тетрагидро-1H-бензимидазол, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил и азетидинил. Предпочтительно, когда "гетероциклоалкил" включает пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, имидазолидинил, оксетанил и пирролидинил. Предпочтительно, когда "гетероциклоалкил" выбирают из имидазолидинила, тетрагидропиранила и пирролидинила.
Предпочтительно, когда "гетероциклоалкил" выбирают из имидазолидинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, 1,4-диоксанила, 1,4-оксазинила и оксетанила.
Предпочтительно, когда "гетероциклоалкил" представляет группу или фрагмент, включающий неароматический, одновалентный моноциклический или бициклический радикал, который является насыщенным или частично ненасыщенным, содержащим от 3 до 10 атомов в кольце, который включает от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и который может быть незамещенным или замещенным с помощью одного или более заместителей, определенных в изобретении. Обычно, в соединениях по настоящему изобретению, гетероциклоалкильные группы представляют собой 5членные и/или 6-членные гетероциклоалкильные группы.
В одном варианте осуществления, гетероциклоалкилы образуют пиридоновый кольцевой фрагмент, который может включать, но этим не ограничивая, -3-пиридонильные, -4-пиридонильные, -5-пиридонильные, тетрагидропиридазин-3(2H)-онильные, 2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-онильные кольца или производные пиридонильных заместителей, такие как показанные ниже, которые могут быть необязательно замещенными:
и другие подобные фрагменты.
"Гетероарил" представляет группу или фрагмент, включающий ароматический одновалентный моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 4 до 10 атомов в кольце, предпочтительно, содержащий от 5 до 10 атомов в кольце, включая от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, который может быть незамещенным или замещенным с помощью одного или более заместителей, определенных в изобретении. Этот термин также охватывает бициклические гетероциклические арильные соединения, содержащие арильный кольцевой фрагмент, конденсированный с гетероциклоалкильным кольцевым фрагментом, содержащим от 4 до 10 кольцевых атомов, содержащим от 5 до 10 кольцевых атомов, включая от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, которые могут быть незамещенными или замещенными с помощью одного или более заместителей, определенных в изобретении. Гетероарил включает, но этим не ограничивая, бензоимидазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензопиразинил, бензотриазолил, бензотриазинил, бензо[1,4]диоксанил, бензофуранил, 9H-a-карболинил, циннолинил, фуранил, пиразолил, имидазолил, индолизинил, нафтиридинил, оксазолил, оксотиадиазолил, оксадиазолил, фталазинил, пиридил, пирролил, пуринил, птеридинил, феназинил, пиразинил, пиразолoпиримидинил, пиразолoпиридинил, пирролизинил, пиримидил, изотиазолил, фуразанил, пиримидинил, тетразинил, изоксазолил, хиноксалинил, хиназолинил, хинолинил, хинолизинил, тиенил, тиофенил, триазолил, триазинил, тетразолопиримидинил, триазолопиримидинил, тетразолил, тиазолил и тиазолидинил. Предпочтительно, когда гетероарил выбирают из пиразолила, имидазолила, оксазолила и тиенила. Предпочтительно, когда гетероарил представляет собой пиридильную группу или имидазолильную группу. Предпочтительно, когда гетероарил представляет собой пиридил или пиразинил. Предпочтительно, когда гетероарил представляет собой пиридил.
В одном варианте осуществления, гетероарилы включают, но этим не ограничивая, пиридил (или пиридинил), пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил (или фуранил), изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, триазинил, тетразинил, триазолил, тетразолил и другие подобные гетероарилы.
Предпочтительно, когда гетероарил выбирают из пиридила, пиримидинила, пиридазинила, пиразолила, фуранила, тиофенила и тиазолила.
Обычно, гетероарильные группы, присутствующие в соединениях по настоящему изобретению, представляют собой 5-членные и/или 6-членные моноциклические гетероарильные группы. Выбранные 5-членные гетероарильные группы содержат один кольцевой гетероатом азота, кислорода или серы, и необязательно содержат, по меньшей мере, 1, 2 или 3 дополнительных кольцевых атомов азота. Выбранные 6-членные гетероарильные группы содержат, по меньшей мере, 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов азота. Выбранные 5- или 6-членные гетероарильные группы могут включать, но этим не ограничивая, пиридил (или пиридинил), пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, пирролил, имидазотиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил и другие подобные гетероарильные группы.
"Оксо" представляет фрагмент со связанным двойной связью кислородом, например, в случае присоединения непосредственно к атому углерода он образует карбонильный фрагмент (C=O), или присоединенный к N или S он образует оксиды, Nоксиды, сульфоны или сульфоксиды.
Используемый в изобретении термин "соединение (соединения) по изобретению" обозначает соединение любой из формул, раскрытых в изобретении, в любой форме, то есть, любую солевую или несолевую форму (например, в форме свободной кислоты или основания, или в форме его фармацевтически приемлемой соли) или любую его физическую форму (например, включая нетвердые формы (например, жидкие или полутвердые формы), и твердые формы (например, аморфные и кристаллические формы, конкретные полиморфные формы, сольваты, в том числе гидраты (например, моно-, ди- и полугидраты)), и смеси различных форм.
Используемый в изобретении термин "необязательно замещенный" означает, что группа, такая как, которая может включать, но этим не ограничивая, алкил, арил, гетероарил, и так далее, может быть незамещенной, или группа может быть замещенный с помощью одного или более заместителя (заместителей), определенных в любом месте описания изобретения. В случае, когда группы могут быть выбраны из ряда альтернативных групп, выбранные группы могут быть одинаковыми или различными. Например, различные замещающие группы в формулах соединений, определенных в настоящем изобретении, могут быть необязательно замещены, но этим не ограничивая, с помощью заместителей, таких как -водород, -галоген, -C≡N, амино, замещенные аминогруппы, алкокси, линейный или разветвленный -(C1-6)- алкил, линейный или разветвленный -(C1-6)-галогеналкил или -(C3-6)-циклоалкил и другие подобные заместители.
Термин "независимо" означает, что, когда более чем один заместитель выбирают и ряда возможных заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или различными.
ЭНАНТИОМЕРЫ, ДИАСТЕРЕОМЕРЫ И ПОЛИМОРФЫ
Соединения любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, определенные в изобретении), соответственно, или их фармацевтически приемлемая соль и/или соответствующая таутомерная форма (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, определенные выше) по настоящему изобретению, определенные выше, могут содержать один или более центр (центров) асимметрии (то есть, также называемый хиральным центром) и могут, поэтому, существовать в форме индивидуальных энантиомеров, диастереомеров или в других стереоизомерных формах, или в форме их смесей.
Хиральные центры, такие как хиральные атомы углерода, могут также присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. В случае, когда стереохимия хирального центра, присутствующего в соединении любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, определенные в изобретении), соответственно, или в его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) по настоящему изобретению или в любой проиллюстрированной в изобретении химической структуре, не указывается, то в этом случае подразумевается, что структура охватывает все индивидуальные стереоизомеры и все их смеси. Следовательно, соединения или их фармацевтически приемлемая соль и/или соответствующая таутомерная форма по настоящему изобретению, содержащие один или более хиральных центров, могут применяться в форме рацемических смесей, энантиомерно обогащенных смесей или в форме энантиомерно чистых индивидуальных стереоизомеров.
Индивидуальные стереоизомеры соединения любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, определенные в изобретении), соответственно, или его фармацевтически приемлемой соль и/или его соответствующей таутомерной формы (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) по настоящему изобретению, которые содержат один или более центров асимметрии, могут быть разделены методами, известными специалистам в данной области. Например, такое разделение может быть проведено:
(1) путем образования диастереоизомерных солей, комплексов или других производных;
(2) селективной реакцией с стереоизомер-специфическим реагентом, например, путем ферментативного окисления или восстановления; или
(3) путем использования газо-жидкостной или жидкостной хроматографии в хиральной среде, например, на хиральном носителе, таком как силикагель со связанным хиральным лигандом, или в присутствии хирального растворителя. Для специалиста в данной области является очевидным, что в случае, когда требуемый стереоизомер превращают в другую структурную химическую единицу с помощью одного из описанных выше методов разделения, потребуется проведение дополнительной стадии для выделения требуемой формы.
В качестве варианта, индивидуальные стереоизомеры могут быть синтезированы путем проведения асимметрического синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей, или путем превращения одного энантиомера в другой с использованием асимметрической трансформации.
В случае, когда раскрытому соединению или его соли дают химическое название или графически изображают их структуру, следует имеет иметь в виду, что соединение или соль, в том числе их сольваты (в частности, гидраты), могут существовать в кристаллических формах, некристаллических формах или в форме их смеси. Соединение или соль, или их сольваты (в частности, гидраты) могут также проявлять полиморфизм (то есть способность существовать в различных кристаллических формах). Эти различные кристаллические формы обычно известны как "полиморфы".
Следует иметь в виду, что в случае, когда приводят химическое название или графически изображенную структуру, раскрытое соединение или его сольваты (в частности гидраты) также включают все их полиморфы.
Полиморфы имеют одинаковый химический состав, но отличаются упаковкой, геометрическим расположением и другими описательными свойствами кристаллического твердого состояния. Вследствие этого, полиморфы могут иметь разные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и растворимость. Полиморфы обычно характеризуются разными температурами плавления, ИК-спектрами и порошковыми рентгенограммами, которые могут быть использованы для идентификации. Для обычного специалиста в данной области является очевидным, что различные полиморфы могут быть получены, например, путем изменения или корректировки условий, используемых при кристаллизации/перекристаллизации соединения.
СОЛИ
В связи с предполагаемым использованием в медицине, предпочтительно, когда соли соединений любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, определенные в изобретении), соответственно (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) по настоящему изобретению являются фармацевтически приемлемыми солями. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают соли, описанные в публикации Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp. 1-19.
Когда соединение по изобретению является основанием (содержит фрагмент с основными свойствами), требуемая форма соли может быть получена любым подходящим методом, известным в данной области, включая обработку свободного основания с помощью неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и другие подобные неорганические кислоты, или с помощью органической кислоты, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидрокси кислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота или другие подобные органические кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоллаты, тартраты, манделаты и сульфонаты, такие как ксилолсульфонаты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты и нафталин-2-сульфонаты.
Если соединение по изобретению с основными свойствами выделяет в форме соли, то соответствующая форма свободного основания этого соединения может быть получена любым подходящим методом, известным в данной области, включая обработку соли с помощью неорганического или органического основания, предпочтительно, с помощью неорганического или органического основания, имеющего более высокое значение pKa, чем форма свободного основания соединения.
Когда соединение по изобретению представляет собой кислоту (содержит фрагмент с кислотными свойствами), требуемая соль может быть получена любым подходящим методом, известным в данной области, включая обработку свободной кислоты с помощью неорганического или органического основания, такого как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного или щелочно-земельного металла или другие подобные основания. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, образованные с аминокислотами, такими как глицин и аргинин, аммиаком, первичными, вторичными и третичными аминами, а также циклическими аминами, такими как этилендиамин, дициклогексиламин, этаноламин, пиперидин, морфолин и пиперазин, а также неорганические соли, образованные с натрием, кальцием, калием, магнием, марганцем, железом, медью, цинком, алюминием и литием.
Конкретные соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли с одним или более эквивалентами кислоты (если соединение содержит фрагмент с основными свойствами) или основания (если соединение содержит фрагмент с кислотными свойствами). Настоящее изобретение включает в свой объем все возможные стехиометрические и нестехиометрические солевые формы. Поскольку соединения по настоящему изобретению могут содержать как фрагменты с кислотными, так и основные свойствами, то фармацевтически приемлемые соли могут быть получены обработкой этих соединений с помощью щелочных реагентов или кислотных реагентов, соответственно. Поэтому, в этом изобретение также предлагается превращение одной фармацевтически приемлемой соли соединения по настоящему изобретению, например, гидрохлоридной соли, в другую фармацевтически приемлемую соль соединения по настоящему изобретению, например, натриевую соль.
СОЛЬВАТЫ
В случае сольватов соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, которые находятся в кристаллической форме, для специалиста является очевидным, что фармацевтически приемлемые сольваты могут быть образованы при включении молекул растворителя в кристаллическую решетку в процессе кристаллизации. Сольваты могут включать неводные растворители, такие как этанол, изопропанол, DMSO, уксусная кислота, этаноламин и этилацетат, или они могут включать в качестве растворителя воду, которая включена в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых вода представляет собой растворитель, который включен в кристаллическую решетку, обычно называют "гидратами". Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие различные количества воды. Изобретение включает все такие сольваты.
ДЕЙТЕРИРОВАННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Изобретение также включает различные дейтерированные формы соединений любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, определенные в изобретении), соответственно, или их фармацевтически приемлемую соль и/или его соответствующую таутомерную форму (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) по настоящему изобретению. Каждый доступный атом водорода, присоединенный к атому углерода, может быть независимо заменен атомом дейтерия.
Обычному специалисту в данной области хорошо известно, как синтезировать дейтерированные формы соединений любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, определенные в изобретении), соответственно, или их фармацевтически приемлемую соль и/или их соответствующую таутомерную форму (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, определенные выше) по настоящему изобретению. Например, дейтерированные материалы, такие как алкильные группы, могут быть получены традиционными методами (смотрите, например: метил-d3-амин, выпускаемый фирмой Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, Cat. No,489,689-2).
ИЗОТОПЫ
Настоящее изобретение также включает меченые изотопами соединения, которые идентичны соединениям, указанным в любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, определенные в изобретении), соответственно, их фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемую таутомерную форму (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) по настоящему изобретению, но отличающиеся тем, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число отличное от атомной массы или массового числа, наиболее часто встречающихся в природе.
Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора, йода и хлора, такие как 3H, 11C, 14C, 18F, 123I или 125I.
Соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые содержат упомянутые выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Меченые изотопами соединения по настоящему изобретению, например соединения, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3H или 14C, применяют при исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Изотопы тритий, то есть 3H, и углерод-14, то есть 14C, являются особенно предпочтительными из-за простоты их получения и обнаружения. Изотопы 11C и 18F, применяют, в частности, в PET (позитронно-эмиссионной томографии).
ЧИСТОТА
Поскольку соединения по настоящему изобретению предназначены для использования в фармацевтических композициях, то очевидно, что каждое из них выделяют в практически чистой форме, например, предпочтительно, по меньшей мере, с чистотой 60%, более предпочтительно, по меньшей мере, с чистотой 75% и предпочтительно, по меньшей мере, с чистотой 85%, в частности, по меньшей мере, с чистотой 98% (% по массе). Неочищенные препараты фармацевтических соединений можно использовать для получения более чистых форм, используемых в композициях.
СХЕМЫ СИНТЕЗА И ОБЩИЕ МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Соединения любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, определенные в изобретении), соответственно, или их фармацевтически приемлемая соль и/или соответствующая таутомерная форма (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, определенные выше) по настоящему изобретению, могут быть получены путем использования процессов или методов получения упомянутых выше соединений или их фармацевтически приемлемых солей, получаемых путем использования методов синтеза, проиллюстрированных на схемах ниже, или опираясь на знание и опыт специалиста в области органической химии.
Синтез, представленный на этих схемах, может быть применен для получения соединений по изобретению, имеющих целый ряд различных групп R1 и R2, с использованием соответствующих предшественников, которые, в случае необходимости, предпочтительно защищать с целью достижения совместимости с проводимыми реакциями, описанными в изобретении. Последующее удаление защиты, если это необходимо, дает соответствующие соединения, раскрытые в общих чертах в изобретении. Несмотря на то, схемы приведены только для соединений формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, определенные в изобретении), соответственно, или их фармацевтически приемлемой соли и/или соответствующей таутомерной формы (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) по настоящему изобретению, тем не менее они иллюстрируют в общем виде процессы, которые могут быть использованы для получения соединений по изобретению.
Промежуточные соединения (соединения, используемые при получении соединений по изобретению) могут также присутствовать в форме солей. Поэтому, в отношении промежуточных продуктов, фраза "соединение (соединения) формулы (цифра)" обозначает соединение, имеющее эту структурную формулу, или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к процессам получения соединений любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, определенные в изобретении), соответственно, или их фармацевтически приемлемой соли и/или соответствующей таутомерной формы (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем использования методов синтеза, проиллюстрированных на схемах ниже, или опираясь на знание и опыт специалиста в области органической химии.
Синтез, представленный на этих схемах, может быть применен для получения соединений по изобретению, определенных любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, определенные в изобретении), соответственно, или их фармацевтически приемлемой соли и/или соответствующей таутомерной формы (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) по настоящему изобретению, соответственно, имеющих целый ряд различных определенных функциональных групп, с использованием соответствующих предшественников, которые, в случае необходимости, предпочтительно защищать с целью достижения совместимости с проводимыми реакциями, описанными в изобретении. Последующее удаление защиты, если это необходимо, дает соответствующие соединения, раскрытые в общих чертах в изобретении. Несмотря на то, схемы приведены только для соединений, определенных в изобретении, тем не менее они иллюстрируют в общем виде процессы, которые могут быть использованы для получения соединений по изобретению.
Промежуточные соединения (соединения, используемые при получении соединений по изобретению) могут также присутствовать в форме солей. Поэтому, в отношении промежуточных продуктов, фраза "соединение (соединения) формулы (цифра)" обозначает соединение, имеющее эту структурную формулу, или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения по любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, определенные в изобретении), соответственно, или их фармацевтически приемлемая соль и/или соответствующая таутомерная форма (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) по настоящему изобретению, получают с использованием традиционных методов органического синтеза. Подходящие пути синтеза изображены ниже на следующих общих схемах реакций.
Для специалиста в данной области является очевидным, что если описанный в изобретении заместитель несовместим с описанными в изобретении методами синтеза, то заместитель может быть защищен соответствующей защитной группой, которая стабильна при условиях проведения реакции. Защитная группа может быть удалена в подходящий момент при проведении последовательности реакции с получением требуемого промежуточного соединения или целевого соединения. Подходящие защитные группы и способы установки защиты и снятия защиты с различных заместителей с использованием таких подходящих защитных групп хорошо известны специалистам в данной области, и их примеры можно найти в монографии T. Greene and P. Wuts, Защитная группаs in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). В некоторых случаях, заместитель может быть специально выбран так, чтобы он был реакционноспособным при используемых условиях проведения реакции. В этих случаях, при условиях проведения реакции происходит превращение выбранного заместителя в другой заместитель, который либо используется в качестве заместителя в промежуточном соединении, либо является требуемым заместителем в целевом соединении.
СХЕМЫ СИНТЕЗА
Для более удобного ознакомления с описанием изобретения, следует обратить внимание на то, что следующие замещающие группы соединений, описанных в схемах, представляют, соответствуют и/или эквивалентны замещающим группам, определенным для соединений любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) для (III) (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, определенные в изобретении), определенных в настоящем изобретении.
1. Общие методы получения
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем использования методов, проиллюстрированных на схемах ниже, или путем применения соответствующих методов и принципов органического синтеза, известных специалистам в данной области. Представленные на этих схемах методы могут быть использованы для получения соединений по изобретению, содержащих целый ряд различных групп X’, R1', R2', R3', R4', R5', R6', R7' и B’ (описания показаны выше для соединений X-XIV) с использованием соответствующих предшественников. Для специалистов в данной области является очевидным, что при получении соединений по изобретению (например, соединений формулы (X), их таутомеров, их солей и/или их сольватов) может быть необходимо и/или желательно защитить одну или более малоустойчивых группы в молекуле или в соответствующем промежуточном соединении для предотвращения протекания нежелательных побочных реакций. Подходящие защитные группы для использования в соответствии с настоящим изобретением хорошо известны специалистам в данной области техники и могут быть использованы обычным способом. Смотрите, например, монографии "Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Green and P.G.M Wets (Wiley & Sons, 1991) или "Protecting groups" by P. J. Kocienski (Georg Thieme Verlag, 1994). Последующее удаление защиты, если это необходимо, дает описанные в общем виде соединения. Несмотря на то, что приведенные ниже схемы представляют методы получения соединений формулы (X), тем не менее, предполагается, что они являются только иллюстрациями процессов, которые могут быть использованы для получения соединений по настоящему изобретению.
Химические названия соединений генерировали с использованием компьютерной программа для названия химических соединений ChemDraw Ultra v12,0 фирмы Perkin Elmer, 940 Winter Street, Waltham, Massachusetts, 02451, USA. (http://www.perkinelmer.com/).
Схема I’
Получение соединений по настоящему изобретению обычно начинают с синтеза производных N-замещенных-2-аминоароматической кислоты I-4 (Схема I’). Этерификация предпочтительно замещенной 2-галогенароматической кислоты при стандартных условиях может давать соответствующий эфир I-2. Обычно, реакции этерификации могут быть проведены или в кислотных условиях в присутствии спирта, или в щелочных условиях в присутствии подходящего алкилгалогенида. Реакция 2-галогенароматического эфира I-2 (X1=Cl, Br или I) с соответствующим анилином или амином (R5'-NH2) дает соответствующие N-замещенный-2-аминоароматические эфиры I-3. Обычно, эта реакция может быть проведена при повышенной температуре, используя или стандартное нагревание, или микроволновое излучение, в присутствии катализатора, например, Pd2(dba)3 или Cu/CuO, подходящего лиганда, например, BINAP или Xantphos, и неорганического основания, обычно Cs2CO3 или K2CO3, в соответствующем растворителе, таком как 1,4-диоксан, толуол или 2-этоксиэтанол. В некоторых случаях, когда X1=F, превращение может быть достигнуто путем проведения SNAr реакция в присутствии основания, например, DIPEA, в соответствующем растворителе, таком как DMF.
Промежуточное соединение I-3 может быть также получено из 2-аминоароматической кислоты I-5 в результате проведения аналогичных стадий синтеза и использования описанных выше условий проведения реакций. После этерификации, полученный амино-ароматический эфир I-6 может быть подвергнут реакции с соответствующим арилгалогенидом (R5'-X) при аналогичных условиях проведения реакции сочетания с получением соответствующего I-3, где X может представлять собой Cl, Br или I. Такие реакции хорошо известны специалистам в данной области.
Омыление эфира I-3 в соответствующие производные N-замещенной-2-аминоароматической кислоты (I-4) обычно достигают при стандартных щелочных условиях, используя такие основания, как LiOH, KOH или NaOH, в подходящем растворителе или системе растворителей, например метанол/H2O, этанол/H2O или THF/H2O. Такие условия хорошо известны специалистам в данной области.
Альтернативный подход, который является очевидным для специалистов в данной области, предполагает реакцию 2-бромароматической кислоты I-1 с соответствующим анилином или амином (R5'-NH2) с получением непосредственно соединения I-4. Условия проведения реакции аналогичны условиям, описанным выше для превращения I-2 в I-3, но может быть или может не быть необходимым использование лиганда.
В некоторых случаях, когда X'=N, предпочтительно замещенная 2-хлорникотиновая кислота I-7 может быть подвергнута реакции с соответствующим анилином или амином (R5'-NH2) с получением 2-аминоароматической кислоты I-5 в кислотных условиях, таких как п-толуолсульфоновая кислота или уксусная кислота, при повышенной температуре в присутствии или без присутствия основания, такого как пиридин. Реакции могут быть также проведены в щелочных условиях, например, в присутствии LiHMDS, в соответствующем растворителе, таком как THF, при температуре окружающей среды.
При еще одном альтернативном подходе, производные промежуточного соединения N-замещенной-2-аминоароматической кислоты I-4 могут быть получены, исходя из предпочтительно замещенных 2-фтор-ароматических нитрилов I-8, используя SNAr реакцию. Например, соединение I-7 может быть подвергнуто взаимодействию с соответствующим анилином или амином (R5'-NH2) для проведения требуемой SNAr реакции с получением продукта замещения I-9. Эту реакцию обычно проводят в присутствии основания, часто в присутствии NaH или K2CO3, в соответствующем полярном растворителе, таком как DMF. Эта реакция может быть осуществлена или при комнатной температуре, или при нагревании, в зависимости от относительной реакционной способности исходных материалов. Нитрильную группу соединения I-9 затем гидролизуют до соответствующей карбоновой кислоты I-4 путем реакции с содержащим гидроксильную группу основанием, обычно с LiOH, KOH или NaOH, в подходящем растворителе или системе растворителей, например, метанол/H2O, этанол/H2O или THF/H2O. Соединение I-9 может быть также получено и предпочтительно замещенных 2-галоген-ароматических нитрилов I-10 (X2=Cl или Br) путем проведения традиционной реакции кросс-сочетания. Условия проведения реакций являются аналогичными условиям, описанным выше для превращения I-2 в I-3. Такие реакции хорошо известны специалистам в данной области.
Схема II’
Промежуточные соединения производные N-замещенной-2-аминоароматической кислоты I-4, полученные, как показано на схеме I’, могут быть превращены в II-2, как показано на схеме II’. Реакция сочетания I-5 с подходящим 2-алкокси-азагетероциклом B'-NH2, например, 2-метокси-4-аминопиридином, при различных условиях проведения реакции сочетания для получения амида, известных для специалистов в данной области, дает соответствующий амид II-1. Например, могут быть использованы стандартные реагенты для проведения реакции сочетания, такие как EDC/HOBT, HATU, HBTU или T3P, в присутствии амина с основными свойствами, такого как триэтиламин или основание Хунига (диизопропилэтиламин), в подходящем растворителе, обычно, в DMF, DMA или ацетонитриле. В качестве варианта, может быть проведено превращение кислоты в соответствующий хлорангидрид, используя такой реагент, как тионилхлорид или оксалилхлорид, затем проведена реакция хлорангидрида с подходящим 2-алкокси-азагетероциклом B'-NH2 (таким как 2-метокси-4-аминопиридин), в присутствии поглотителя кислоты или основания, такого как пиридин, 2,6-лутидин, триэтиламин или основание Хунига, в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан или пиридин, с получением требуемого продукта реакции сочетания II-1. В качестве варианта, соединение II-1 может быть непосредственно образовано из N-замещенных-2-аминоароматических эфиров I-3 путем обработки смеси I-3 и соответствующего B'-NH2 с помощью DABAL-Me3 при повышенной температуре в соответствующем растворителе, таком как THF.
Образование дигидрохиназолиноновой кольцевой системы, как в II-2, включает реакцию соединения II-1 с формальдегидом или с соответствующим эквивалентным реагентом. Например, реакция может быть проведена с использованием формальдегида, или с газообразным формальдегидом, параформальдегидом, или с с-триоксаном, в присутствии кислоты, предпочтительно, PTSA или серной кислоты. В случае, когда R6’ представляет собой карбонильный кислород, могут быть использованы CDI и DBU. Реакция может быть проведена при повышенной температуре, используя хлороформ, толуол или 2,2,2-трифторэтанол в качестве растворителя. В качестве варианта, дигидрохиназолиноновая кольцевая система может быть образована путем проведения реакции II-1, используя дийодметан или хлорйодметан в качестве эквивалентной замены формальдегида. В этом варианте реакции циклизирования, может быть использовано основание, обычно, Cs2CO3 или NaH, в подходящем растворителе, обычно, в ацетонитриле или DMF. Выбор использования формальдегида или дийодметана зависит от конкретных характеристик реакционной способности субстрата II-1.
В некоторых примерах, соединение II-2 может быть получено в качестве конечного продукта, который может быть также получен с помощью метода, описанного на схеме III’ и схеме IV’.
Схема III’
В разновидности методов, описанных на схемах I’ и II’, соединения по настоящему изобретению могут быть получены, как это показано на схеме III’. Реакция сочетания соединения III-1 с подходящим 2-алкокси-азагетероциклом B'-NH2, например, 2-метокси-4-аминопиридином, при различных условиях проведения реакции сочетания для получения амида, известных для специалистов в данной области, дает соответствующий амид III-2. Общие условия для получения амидов описаны на схеме II’. Затем, соединение III-2 может быть подвергнуто реакции с соответствующим анилином или амином (R5'-NH2) с осуществлением SNAr реакции с получением продукта II-1. Эта реакция может быть проведена в присутствии основания, например, Cs2CO3, LiHMDS или NaH, в нейтральном растворителе, таком как THF. Эта реакция может быть осуществлена или при комнатной температуре, или при нагревании, в зависимости от относительной реакционной способности используемой в качестве исходного материала 2-фтор-ароматической карбоновой кислоты. Соединение II-1 затем может быть превращено в соединение II-2 в соответствии с методами, проиллюстрированными на схеме II’.
Схема IV’
Альтернативный метод получения соединений по настоящему изобретению показан на схеме II’-2. Используя химические превращения, аналогичные тем, которые описаны на схемах I’, II’ и III’, могут быть легко получены соединения типа IV-1. N- дебензилирование соединения IV-1 может быть осуществлено путем проведения реакции гидрирования, используя катализатор, такой как Pd/C, и источник водорода (например, газообразный водород или формиат аммония), с получением соответствующих N-дебензилированных производных IV-2. Эти соединения могут быть подвергнуты N-арилированию с помощью реакции с арилгалогенидами при соответствующих условиях. Например, соединение IV-2 может реагировать с предпочтительно функционализованным арилхлоридом, арилбромидом или арилйодидом в присутствии катализатора, например, Pd2(dba)3, Cu2O, или Cu/CuO, и соответствующего лиганда, например, BINAP или Xantphos. Реакция может быть проведена при повышенной температуре в присутствии неорганического основания, обычно, NaOtBu, Cs2CO3 или K3PO4, в соответствующем растворителе, таком как 1,4-диоксан, толуол или DMSO. Может быть инициировано участие соединения IV-2 в реакции нуклеофильного ароматического замещения с конкретными арилгалогенидами с получением соединения II-2. Например, реакция соединения IV-2 с конкретными 2-галогенгетероциклами в присутствии основания, такого как Cs2CO3, NaH или LiHMDS, в нейтральном растворителе, таком THF, NMP или DMF, и, обычно, при повышенной температуре, могут быть получены N-арил производные II-2.
Схема V’
В случае, когда B'=2-алкокси-азагетероцикл, например 2-метокси-5-аминопиридин, 2-метокси-4-аминопиридин или 2-метокси-4-аминопиримидин, и другие подобные фрагменты, может потребоваться удаление алкоксильной (обычно, метоксильной) защитной группы для завершения синтеза соединений по настоящему изобретению. Предпочтительные методы для осуществления этой трансформации включают реакцию со смесью TMS-хлорида и NaI, или с раствором TMS-йодида, в нейтральном растворителе, таком как ацетонитрил, при повышенной температуре. В качестве варианта, это превращение может быть осуществлено путем использования смеси п-толуолсульфоновой кислоты и LiCl в таком растворителе, как DMF, при повышенной температуре. Реакция может быть также проведена с пиридингидробромидом в растворителе пиридин при повышенной температуре.
Схема VI’
В случае, когда B'=азагетероцикл, такой как 3-аминопиридин или 4-аминопиридин, и другие подобные фрагменты, может потребоваться проведение стадии окисления для получения соответствующих аналогов N-оксида пиридина по настоящему изобретению. Эти превращения обычно проводят в присутствии окислителя, например, mCPBA, в нейтральном растворителе (например, DCM) при 0ºC или при комнатной температуре.
Схема VII’
В случае, когда кольцо B’ в конечном соединении представляет собой ароматическую кислоту VII-1, она может быть получена из соответствующего ароматического эфира II-2 путем гидролиза. Аналогично условиям проведения реакции превращения I-3 в I-4, реакцию обычно осуществляют в присутствии неорганического основания, такого как LiOH, KOH или NaOH, в подходящем растворителе или системе растворителей, например метанол/H2O, этанол/H2O или THF/H2O. Затем реакция VII-1 с ацетатом аммония в присутствии реагента для реакции сочетания, такого как HATU, и амина с основными свойствами основания Хунига (диизопропилэтиламина), в подходящем растворителе, обычно, DMF, дает еще одно конечное соединение VII-2.
VII-1 и VII-2 могут быть также синтезированы из предпочтительно замещенного ароматического нитрила II-2' при гидролитических условиях, описанных для реакции из I-9 в I-4.
Для специалистов в данной области является очевидным, что химические превращения, проиллюстрированные на схеме VII’, являются характерными для общего метода, и что могут быть использованы аналоги с другими ароматическими кольцами или заместителями в других положениях.
Схема VIII’
В случае, когда R8', R9', R10', R11' или R12' в II-2 замещены с помощью соответствующих галогенов, в частности, с помощью хлора, брома или йода, галоген может быть заменен на другие функциональности путем реакции с соответствующим партнером по реакции сочетания при соответствующих условиях проведения реакции сочетания. Партнеры по реакции сочетания включают подходящий амин, спирт и бороновую кислоту или ее эфир. Обычно, этот тип реакции может быть проведен при повышенной температуре, используя или стандартное нагревание, или микроволновое излучение, в присутствии катализатора, обычно Pd2(dba)3, подходящего лиганда, например, tBuXphos, XPhos или Xantphos, и неорганического основания, обычно KOH, Cs2CO3 или K2CO3, в соответствующем растворителе, таком как 1,4-диоксан, THF, толуол или 2-этоксиэтанол. В некоторых случаях, когда X’=F, превращение может быть осуществлено путем проведения реакции SNAr в присутствии основания, например, DIPEA, в соответствующем растворителе, таком как DMF.
В некоторых конкретных примерах может потребоваться проведение дополнительной стадии удаления защиты. Такие трансформации хорошо известны специалистам в данной области. Например, в случаях, когда кольцо B' представляет собой 2-алкокси-азагетероцикл, алкоксильная защитная группа может быть удалена методом, описанном на схеме VI’.
Схема IX’
В случае, когда R3' в соединении II-2 замещен с помощью фтор- группы (R3'=F), фтор-группа может быть заменена на цианогруппу путем проведения реакции между соединением II-2 и цианидом натрия в присутствии бромид тетрабутиламмония в соответствующем полярном растворителе, обычно, DMSO, при повышенной температуре.
В качестве варианта, для соединения II-2, когда R3' представляет бром- или йод-группу, превращение из галогена в цианогруппу может быть осуществлено путем обработки II-2 с помощью цианида меди(I) в DMF при повышенной температуре. Этот метод может быть также применен для превращения бром-группы в других положениях в кольце в цианогруппу, например, в положении R2'.
При необходимости, конечное соединение IX-2 может быть получено из IX-1 путем проведения соответствующей реакции удаления защитной группы или, предпочтительно, методами, проиллюстрированными нас схемах V’ - VIII’. Для специалистов в этой области хорошо известно, как выбрать реакции и соответствующие условия их проведения.
Схема X’
Промежуточное соединение дигидрохиназолинoна II-2 может быть превращено в дигидрохиназолинтион X-1 путем реакции с тионирующим реагентом, например, с реагентом Лавессона, при повышенной температуре в соответствующем растворителе, таком как толуол. Так как кольцо B' в этом примере представляет собой 2-алкокси-азагетероцикл, алкоксильная защитная группа может быть удалена методом, описанным на схеме V’, с получением конечного соединения X-2.
Схема XI’
XI-4 представляет собой ключевое промежуточное соединение для получения соединения тетрагидрохиназолинона XI-7. Бромирование бромзамещенного метилбензола XI-1 с помощью NBS в присутствии пероксида бензоила дает дибромметилбензол XI-2. Монобромметилбензол XI-3 может быть получен из XI-2 путем использования диэтилфосфата в присутствии органического основания DIEA в соответствующем растворителе, таком как THF. Реакция сочетания XI-3 с подходящим 2-алкокси-азагетероциклом B'-NH2, например, с 2-метокси-4-аминопиридином, в присутствии карбоната цезия при повышенной температуре в соответствующем растворителе, таком как ацетонитрил, дает соответствующий амин XI-4. Используя химические превращения, аналогичные превращениям, описанным в схемах I’, II’ и V’, соединение XI-7 может быть легко получено из XI-4.
Схема XII’
В случае, когда кольцо B’ в конечном соединении представляет собой продукт гидропиридона, такой как XII-1 или XII-2, он может быть получен из соответствующего пиридона V-1 путем гидрирования. Реакция может быть осуществлена, используя платину на активированном угле в качестве катализатора в подходящем растворителе, таком как этанол, при комнатной температуре и атмосферном давлении. При использовании это метода образуются два продукта, пиперидон XII-1 и дигидропириндон XII-2.
(включая подродовые формулы, определенные в изобретении):
ненасыщенное или насыщенное карбоциклическое кольцо,
-CH2-ненасыщенное карбоциклическое кольцо,
ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое или гетероарильное кольцо
A1, A2 или A3 представляет собой N или C
R6, R7, R8=определены ниже
незамещенное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо:
A1, A2 ил A3 представляет собой N или C
R6, R7, R8=R8, R9, R10, R11, R12, соответственно
Общие методы получения
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем использования методов, проиллюстрированных на схемах ниже, или путем применения соответствующих методов и принципов органического синтеза, известных специалистам в данной области.
Представленные на этих схемах методы могут быть использованы для получения соединений по изобретению, содержащих целый ряд различных групп R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и G с использованием соответствующих предшественников.
Для специалистов в данной области является очевидным, что при получении соединений по изобретению (например, любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, определенные в изобретении), соответственно, или их фармацевтически приемлемой соли и/или их соответствующей таутомерной формы (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше), их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и других подобных форм), может быть необходимо и/или желательно защитить одну или более малоустойчивых группы в молекуле или в соответствующем промежуточном соединении для предотвращения протекания нежелательных побочных реакций.
Подходящие защитные группы для использования в соответствии с настоящим изобретением хорошо известны специалистам в данной области техники и могут быть использованы обычным способом. Смотрите, например, монографии "Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Green and P.G.M Wets (Wiley & Sons, 1991) или "Protecting groups" by P. J. Kocienski (Georg Thieme Verlag, 1994). Последующее удаление защиты, если это необходимо, дает описанные в общем виде соединения. Несмотря на то, что приведенные ниже схемы представляют методы получения соединений любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, описанные в изобретении), соответственно, или их фармацевтически приемлемой соли и/или их соответствующей таутомерной формы (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, описанные выше) по настоящему изобретению, тем не менее, предполагается, что они являются только иллюстрациями процессов, которые могут быть использованы для получения соединений по настоящему изобретению.
Химические названия соединений генерировали с использованием компьютерной программа для названия химических соединений ChemDraw Ultra v12,0 фирмы Perkin Elmer, 940 Winter Street, Waltham, Massachusetts, 02451, USA. (http://www.perkinelmer.com/).
СХЕМА I
Получение соединений по настоящему изобретению обычно начинают с синтеза производных N-замещенных-2-аминоароматической кислоты I-4 (Схема I). Этерификация предпочтительно замещенной 2-галогенароматической кислоты при стандартных условиях может давать соответствующий эфир I-2. Обычно, реакции этерификации могут быть проведены или в кислотных условиях в присутствии спирта, или в щелочных условиях в присутствии подходящего алкилгалогенида. Такие условия проведения реакции хорошо известны специалистам в данной области. Реакция 2-бромароматического эфира I-2 с соответствующим анилином или амином (G-NH2) дает соответствующие N-замещенный-2-аминоароматические эфиры I-3. Обычно, эта реакция может быть проведена при повышенной температуре, используя или стандартное нагревание, или микроволновое излучение, в присутствии катализатора, например, Pd2(dba)3 или Cu/CuO, подходящего лиганда, например, BINAP или Xantphos, и неорганического основания, обычно Cs2CO3 или K2CO3, в соответствующем растворителе, таком как 1,4-диоксан, толуол или 2-этоксиэтанол. Омыление эфира I-3 в соответствующие производные N-замещенной-2-аминоароматической кислоты (I-4) обычно осуществляют при стандартных щелочных условиях, используя основания, такие как LiOH, KOH или NaOH, в подходящем растворителе или системе растворителей, например, метанол/H2O, этанол/H2O или THF/H2O. Такие условия хорошо известны специалистам в данной области.
Альтернативный подход, который является очевидным для специалистов в данной области, предполагает реакцию 2-бромароматической кислоты I-1 с соответствующим анилином или амином (G-NH2) с получением непосредственно соединения. Условия проведения реакции аналогичны условиям, описанным выше для превращения I-2 в I-3, но может быть или может не быть необходимым использование лиганда.
При еще одном альтернативном подходе, производные промежуточного соединения N-замещенной-2-аминоароматической кислоты I-4 могут быть получены, исходя из предпочтительно замещенных 2-фтор-ароматических нитрилов I-5, используя SNAr реакцию. Например, соединение I-5 может быть подвергнуто взаимодействию с соответствующим анилином или амином (G-NH2) для проведения требуемой SNAr реакции с получением продукта замещения I-6. Эту реакцию обычно проводят в присутствии основания, часто в присутствии NaH или K2CO3, в соответствующем полярном растворителе, таком как DMF или DMSO. Эта реакция может быть осуществлена или при комнатной температуре, или при нагревании, в зависимости от относительной реакционной способности исходных материалов. Нитрильную группу соединения I-6 затем гидролизуют до соответствующей карбоновой кислоты I-4 путем реакции с содержащим гидроксильную группу основанием, обычно с LiOH, KOH или NaOH, в подходящем растворителе или системе растворителей, например, метанол/H2O, этанол/H2O или THF/H2O. Эта реакция может быть осуществлена или при комнатной температуре, или при нагревании. Такие условия хорошо известны специалистам в данной области.
СХЕМА II
Промежуточные соединения производные N-замещенной-2-аминоароматической кислоты I-4, полученные, как показано на схеме I, могут быть превращены в соединения по настоящему изобретению, как показано на схеме II. Синтез таких соединений как II-3 является иллюстрацией этого метода. Реакция сочетания I-4 с соответствующим 2-алкокси-азагетероциклом, например, 2-метокси-4-аминопиридином, при различных условиях проведения реакции сочетания для получения амида, известных для специалистов в данной области, дает соответствующий амид II-1. Например, могут быть использованы стандартные реагенты для проведения реакции сочетания, такие как EDC/HOBT, HATU или HBTU, в присутствии амина с основными свойствами, такого как триэтиламин или основание Хунига (диизопропилэтиламин), в подходящем растворителе, обычно, в DMF, DMA или ацетонитриле. В качестве варианта, может быть проведено превращение кислоты в соответствующий хлорангидрид, используя такой реагент, как тионилхлорид или оксалилхлорид, затем проведена реакция хлорангидрида с подходящим 2-алкокси-азагетероциклом (таким как 2-метокси-4-аминопиридин), в присутствии поглотителя кислоты или основания, такого как пиридин, 2,6-лутидин, триэтиламин или основание Хунига, в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан или пиридин, с получением требуемого продукта реакции сочетания II-1. Для специалистов в данной области является очевидным, что использование 2-метокси-4-аминопиридина в качестве партнера в реакции сочетания, проиллюстрированной на схеме Схема II, является иллюстрацией общего метода, и что могут быть использованы и другие аминогетероциклы. Образование 2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-оновой кольцевой системы, как в II-2, включает реакцию соединения II-1 с формальдегидом или с соответствующим эквивалентным реагентом. Например, реакция может быть проведена с использованием формальдегида, или с газообразным формальдегидом, параформальдегидом, или с с-триоксаном, в присутствии кислоты, обычно, пиридиния п-толуолсульфоната (PPTS) или п-толуолсульфоновой кислоты. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре, используя толуол или 2,2,2-трифторэтанол в качестве растворителя. В качестве варианта, 2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-оновая кольцевая система может быть образована путем проведения реакции II-1, используя дийодметан в качестве эквивалентной замены формальдегида. В этом варианте реакции циклизирования, может быть использовано основание, обычно, Cs2CO3 в подходящем растворителе, обычно, ацетонитриле. Выбор использования формальдегида или дийодметана зависит от конкретных характеристик реакционной способности субстрата II-1. Для проведения синтеза соединений по настоящему изобретению, может потребоваться удаление алкоксильной (обычно, метоксильной) защитной группы из 2-алкокси-азагетероцикла II-2. Предпочтительные методы для осуществления этой трансформации включают реакцию со смесью TMS-хлорида и NaI, или с раствором TMS-йодида, в нейтральном растворителе, таком как ацетонитрил, при повышенной температуре. В качестве варианта, это превращение может быть осуществлено путем использования смеси п-толуолсульфоновой кислоты и LiCl в таком растворителе, как DMF, при повышенной температуре.
СХЕМА III
В разновидности методов, описанных на схемах I и II, соединения по настоящему изобретению могут быть получены, как это показано на схеме III. Реакция сочетания соединения III-1 с подходящим 2-алкокси-азагетероциклом, например 2-метокси-4-аминопиридином, при различных условиях проведения реакции сочетания для получения амида, известных для специалистов в данной области, дает соответствующий амид III-2. Общие условия для получения амидов описаны на схеме II. Затем, соединение III-2 может быть подвергнуто реакции с соответствующим анилином или амином (G-NH2) с осуществлением SNAr реакции с получением продукта II-1. Эту реакцию обычно проводят в присутствии основания, например, LiHMDS или NaH, в нейтральном растворителе, таком как THF. Эта реакция может быть осуществлена или при комнатной температуре, или при нагревании, в зависимости от относительной реакционной способности используемой в качестве исходного материала 2-фтор-ароматической карбоновой кислоты. Соединение II-1 затем может быть превращено в соединение II-3 в соответствии с методами, проиллюстрированными на схеме II.
СХЕМА IV
Альтернативный метод получения соединений по настоящему изобретению показан на схеме IV. Используя химические превращения, аналогичные тем, которые описаны на схемах I, II и III, могут быть легко получены соединения типа IV-1. N- дебензилирование соединения IV-1 может быть осуществлено путем проведения реакции гидрирования, используя катализатор, такой как Pd/C, и источник водорода (например, газообразный водород или формиат аммония), с получением соответствующих N-дебензилированных производных IV-2. Эти соединения могут быть подвергнуты N-арилированию с помощью реакции с арилгалогенидами при соответствующих условиях. Например, соединение IV-2 может реагировать с предпочтительно функционализованным арилхлоридом, арилбромидом или арилйодидом в присутствии катализатора, например, Pd2(dba)3, Cu2O, или Cu/CuO, и соответствующего лиганда, например, BINAP или Xantphos. Реакция может быть проведена при повышенной температуре в присутствии неорганического основания, обычно, NaOtBu, Cs2CO3 или K3PO4, в соответствующем растворителе, таком как 1,4-диоксан, толуол или DMSO. Может быть инициировано участие соединения IV-2 в реакции нуклеофильного ароматического замещения с конкретными арилгалогенидами с получением соединения IV-3. Например, реакция соединения IV-2 с конкретными 2-галогенгетероциклами в присутствии основания, такого как Cs2CO3, NaH или LiHMDS, в нейтральном растворителе, таком THF, NMP или DMF, и, обычно, при повышенной температуре, могут быть получены N-арил производные IV-3. Соединения IV-3 могут быть превращены в конечные соединения, как это проиллюстрировано на схеме II.
СХЕМА V
В случае, когда промежуточные соединения замещены с помощью соответствующих галогенов, в частности, хлора, брома или йода (X=Cl, Br или I), для получения выбранных соединений по настоящему изобретению может быть использован другой метод. Например, как проиллюстрировано на схеме V, соединение V-1, где X=Cl, Br или I, полученное как показано на предшествующих схемах, может быть превращено в метил-замещенное производное, такое как V-2. Эта трансформация обычно включает реакцию с подходящей бороновой кислотой или ее эфиром, например CH3B(OH)2, в присутствии палладиевого катализатора и подходящего лиганда. Обычно, предпочтительным катализатором является Pd(OAc)2, а предпочтительными лигандами являются Cy3P∙HBF4 и Xphos. Эти реакции обычно проводят при повышенной температуре в присутствии подходящего неорганического основания, такого как Cs2CO3 или K3PO4, в нейтральном растворителе или смеси растворителей, такой как толуол/H2O. Аналогично, соединение V-4, где X=Cl, Br или I, получено как проиллюстрировано на схемах, может быть превращено в циано-замещенное производное, такое как V-5. Например, V-4 может взаимодействовать с Zn(CN)2 в присутствии катализатора, такого как Pd(OAc)2, и подходящего лиганда, например Xphos. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в присутствии кислоты, такой как HCl или H2SO4, со стехиометрическим количеством порошка Zn в соответствующем растворителе, таком как DMA. Для специалистов в данной области является очевидным, что методы, проиллюстрированные на схеме V, могут быть применены для введения метильных групп или цианогрупп в любое из доступных R1 - R7 положений. Соединения V-2 и V-5 могут быть превращены в конечные соединения V-3 и V-6, соответственно, с помощью общих методов, описанных на схеме II.
СХЕМА VI
Соединения по настоящему изобретению, где R8 представляет собой алкильную группу, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме VI. Соединение I-4, полученное в соответствии с методами, показанными на схеме I, может быть подвергнуто реакции сочетания с 1-алкилированным аминопиридоном, например, 5-амино-1-метилпиридин-2(1H)-оном, при различных условиях проведения реакции сочетания для получения амида, известных для специалистов в данной области, с получением соответствующего амида VI-1. Общие условия проведения реакций для получения амидов описаны на схеме II. Для специалистов в данной области является очевидным, что использование 5-амино-1-метилпиридин-2(1H)-она в качестве партнера в реакции сочетания, как это проиллюстрировано на схеме VI, является иллюстрацией общего метода, и что могут быть использованы другие 1-алкилированные аминопиридоны. Соединение VI-1 может затем быть подвергнуто реакции циклизирования в соответствующий 2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он в соответствии с методами, описанными на схеме II.
СХЕМА VII
Соединения по настоящему изобретению, где X представляет собой N, может быть получено, как проиллюстрировано на схеме VII. Используя химические превращения, аналогичные превращениям, описанным на схемах I и II, могут быть легко получены соединения, такие как VII-7. Этерификация предпочтительно замещенной 2-бромпиридиновой кислоты VII-1 при стандартных условиях дает соответствующий эфир VII-2. Общие условия проведения реакции этерификации описаны на схеме I. Реакция 2-бромпиридинового эфира VII-2 с соответствующим анилином или амином (G-NH2) дает соответствующие N-замещенные-2-аминопиридиновые эфиры VII-3. Условия проведения этой реакции описаны на схеме I. Омыление эфира VII-3 в соответствующие производные N-замещенной-2-аминопиридиновой кислоты (VII-4) описано на схеме I. Реакция сочетания соединения VII-4 с подходящим 2-алкокси-азагетероциклом, например, 2-метокси-4-аминопиридином, при различных условиях проведения реакции сочетания для получения амида, известных для специалистов в данной области, дает соответствующий амид VII-5. Общие условия проведения реакции получения амидов описаны на схеме II. Соединение VII-5 может затем быть подвергнуто реакции циклизирования в соответствующий дигидрохиназолинон и в конечное соединение VII-6 в соответствии с методами, описанными на схеме II.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОСТАВЫ, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, составам или лекарственным формам и другим подобным композициям, состоящим из:
[a] новых соединений любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть включая соответствующие подродовые формулы, описанные в изобретении), соответственно, их фармацевтически приемлемой соли и/или их соответствующей таутомерной формы (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) по настоящему изобретению; и
[b] по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества (веществ).
Соединения по изобретению обычно, но не обязательно, приготавливают в виде фармацевтических композиций, составов или лекарственных форм и других подобных препаратов перед введением пациенту.
В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, составам, лекарственным формам и другим подобным препаратам, определенным в изобретении, которые включают соединение или разновидность соединения по настоящему изобретению (то есть определенное в любом месте настоящего изобретения) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество (вещества).
В частности, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции или составу, которые включают:
[a] соединение, определяемое любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть включая соответствующие подродовые формулы, определенные в изобретении), соответственно, или его фармацевтически приемлемую соль и/или его соответствующую таутомерную форму (то есть включая соответствующие подродовые формулы, определенные в изобретении) по настоящему изобретению;
[b] по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество (вещества), и
[c] необязательно один или более других терапевтических ингредиентов.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены и упакованы в нерасфасованной форме, из которой может быть извлечено эффективное количество соединения по изобретению и затем введено пациенту, например, в форме порошков, сиропов и растворов для инъекции. В качестве варианта, фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены и расфасованы в лекарственной форме с разовой дозой.
В случае перорального введения, например, могут быть введены одна или более таблеток или капсул. Доза фармацевтической композиции содержит, по меньшей мере, терапевтически эффективное количество соединения по изобретению (то есть, любой из формул, раскрытых в изобретении, включая соединение формулы (X) и формул (I) - (III) (то есть, включая соответствующие подродовые формулы, определенные в изобретении), соответственно, или его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной формы (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) по настоящему изобретению, в частности, его фармацевтически приемлемой соли).
Фармацевтические композиции или составы, определенные в изобретении, обычно содержат одно соединение по настоящему изобретению. Однако, в конкретных вариантах осуществления, фармацевтические композиции могут содержать более чем одно соединение по настоящему изобретению. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут необязательно дополнительно включать одного или более дополнительных фармацевтически активных соединений.
Используемый в изобретении термин "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" обозначает материал, композицию или среду, используемые при приготовлении формы или для придания соответствующей консистенции композиции. Каждое вспомогательное вещество должно быть совместимо с другими ингредиентами фармацевтической композиции при смешении, для того чтобы предотвратить взаимодействия, которые могут существенно уменьшить эффективность соединения по изобретению при введении пациенту, и взаимодействия, которые могут давать в результате фармацевтические композиции, которые не будут являться фармацевтически приемлемыми. Кроме того, разумеется, что каждое вспомогательное вещество должно иметь достаточно высокую чистоту, для того чтобы его считали фармацевтически приемлемым.
Подходящие для использования фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть подобраны в зависимости от конкретно выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны, исходя из конкретной функции, которую они должны выполнять в композиции.
Например, конкретные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны, исходя из их способности облегчать изготовление стандартных лекарственных форм. Конкретные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны, исходя из их способности облегчать изготовление стабильных лекарственных форм. Конкретные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны, исходя из их способности облегчать перенос или транспортировку соединения или соединений по изобретению после введения пациенту от одного органа или части организма к другому органу или части организма. Конкретные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны, исходя из их способности улучшать соблюдение пациентом режима и схемы лечения.
Кроме того, фармацевтические композиции, составы, лекарственные формы и другие подобные препараты, могут быть приготовлены в целях удобства в лекарственной форме с разовой дозой и могут быть приготовлены любым из методов, хорошо известном в фармацевтике.
Все методы включают стадию смешения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. Обычно, лекарственные формы приготавливают путем однородного и тщательного смешения активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителя, или и с теми и другими, и затем, в случае необходимости, формования продукта в требуемую лекарственную форму.
Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают следующие типы вспомогательных веществ: разбавители, наполнители, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, скользящие вещества, гранулирующие вещества, вещества для нанесения покрытий, смачивающие вещества, растворители, со-растворители, суспендирующие средства, эмульгаторы, подсластители, вкусовые добавки, вещества, корригирующие вкус и запах, окрашивающие вещества, антислеживатели, увлажнители, хелатообразующие вещества, пластификаторы, загустители, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные вещества. Для специалиста в данной области является очевидным, что конкретные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут выполнять более чем одну функцию и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, какое количество вспомогательного вещества присутствует в лекарственной форме и какие другие ингредиенты присутствуют в лекарственной форме.
Специалисты в данной области на основе их знания и опыта могут выбрать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества в соответствующих количествах для использования в изобретении. Кроме того, существует ряд доступных для специалистов источников информации, в которых описаны фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и которые могут быть использованы при выборе подходящих фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Примеры включают монографии и справочники Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), and The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Соединения по изобретению и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или вспомогательные вещества могут быть приготовлены в лекарственной форме, предназначенные для введения пациенту с помощью требуемого способа введения.
Применительно к настоящему изобретению, обычно применяемые лекарственные формы включают лекарственные формы, предназначенные для:
(1) перорального введения в форме таблеток, капсул, капсуловидных таблеток, пилюль, пастилок, порошков, сиропов, эликсиров, суспензий, растворов, эмульсий, порошков для приготовления раствора, принимаемого внутрь, и крахмальных облаток;
(2) парентерального введения в форме стерильных растворов, суспензий и порошков для приготовления раствора;
(3) трансдермального введения в форме трансдермальных пластырей;
(4) ректального введения в форме суппозиториев;
(5) ингаляционного введения в форме аэрозолей и растворов; и
(6) местного введения в форме кремов, мазей, лосьонов, растворов, паст, распылителей, пен и гелей.
Фармацевтические композиции или лекарственный формы по изобретению приготавливают с использованием приемов и методов, известных специалистам в данной области. Некоторые из общепринятых в данной области методов описаны в монографии Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
Обычно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению приготавливают путем использования традиционных материалов и методов, таких как смешение, введение добавок и другие подобные методы.
Применительно к настоящему изобретению, термин "активное средство" определяется как любое химическое вещество или композиция по настоящему изобретению, которые могут быть доставлены из приспособления в среду применения для достижения требуемого результата.
Разумеется, что процентное содержание соединения в композициях может изменяться, так как количество активного вещества в таких применяемых в терапии композициях должно быть таким, чтобы можно было приготовить соответствующую дозу.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (I), или его фармацевтически приемлемую соль и/или его соответствующую таутомерную форму и, по меньшей мере, одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции или лекарственной форме, которые включают:
- соединение любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (I), или его фармацевтически приемлемую соль и/или его соответствующую таутомерную форму; и
- по меньшей мере, одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции или лекарственной форме, которые включают:
[a] соединение по настоящему изобретению по любой из формул, указанных ниже (то есть, которые определены в любом месте описания настоящего изобретения):
- формулы (I), (IA) или (IB);
- формулы (II), (IIA) или (IIB);
- формулы (III), (IIIA) или (IIIA’’);
- формулы (IIIB) или (IIIB’);
- формулы (IIIC) или (IIIC’);
- формулы (IIID);
- формулы (IIIE) или (IIIE’); или
его фармацевтически приемлемую соль и/или его соответствующую таутомерную форму; и
[b] по меньшей мере, одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции или лекарственной форме, которые включают:
[a] любое из соединений по настоящему изобретению, которое может включать любое из промежуточных соединений, разновидности соединений или соединений из Примеров, определенных в настоящем изобретении; или его фармацевтически приемлемую соль и/или его соответствующую таутомерную форму; и
[b] по меньшей мере, одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Следует иметь в виду, что фактические предпочтительные дозы соединений, используемых в композициях по настоящему изобретению, будут изменяться в зависимости от конкретно приготовленной лекарственной формы, способа введения, конкретного места введения и пациента, которого подвергают лечению.
Активные соединения по настоящему изобретению могут быть введены перорально, например, с инертным разбавителем или со способным усваиваться съедобным носителем, или они могут быть заключены в капсулы с твердой или мягкой оболочкой, или они могут быть подвергнуты прессованию в таблетки, или они могут быть введены непосредственно с едой при приеме пищи и другими подобными способами.
В одном аспекте, изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, такой как таблетка или капсула, содержащей безопасное и эффективное количество соединения по изобретению и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двухосновный фосфат кальция. Твердая пероральная лекарственная форма может дополнительно содержать связующее вещество. Подходящие связующие вещества включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал), желатин, гуммиарабик, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую камедь, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу). Твердая пероральная лекарственная форма может дополнительно содержать разрыхлитель. Подходящие разрыхлители включают кросповидон, натрия гликолят крахмала, кроскармеллозу, альгиновую кислоту и натрий карбоксиметилцеллюлозу. Твердая пероральная лекарственная форма может дополнительно содержать смазывающее вещество. Подходящие смазывающие вещества включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.
В случаях, когда это целесообразно, лекарственная форма с разовой дозой для перорального введения может быть микроинкапсулированной. Может быть также приготовлена композиция для пролонгированного или замедленного высвобождения путем, например, нанесения покрытия или заключения твердых частиц материала в оболочку из полимеров, воска или других подобных веществ.
Соединения по изобретению могут быть также связаны с растворимыми полимерами, выполняющими роль носителей для нацеленных на конкретную мишень лекарственных средств. Такие примеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтиласпартамид- фенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный с помощью пальмитоиловых остатков. Кроме того, соединения по изобретению могут быть связаны с классом биоразлагаемых полимеров, используемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимолочной кислотой, полепсилон капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
СПОСОБЫ, ПРИМЕНЕНИЕ (ПРИМЕНЕНИЯ), СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И/ИЛИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ
В целом, настоящее изобретение относится к способу (способам), применению (применениям) соединений в терапии, или к соединению (соединениям) для применения в производстве лекарственных препаратов и/или для лечения:
боли и/или ассоциированного с болью заболевания (заболеваний), нарушения (нарушений) или состояния (состояний), соответственно, которое включает введение терапевтически эффективного количества:
- соединения любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть включая соответствующие подродовые формулы, описанные в изобретении), соответственно, или его фармацевтически приемлемой соли и/или соответствующей таутомерной формы (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) или его фармацевтически приемлемой соли; или
- его соответствующей фармацевтической композиции или лекарственной формы
пациенту или субъекту, нуждающемуся в этом.
Используемый в изобретении термин "пациент" или "субъект", нуждающийся в лечении, относится к человеку или млекопитающему. Субъект, подвергаемый лечению, является, предпочтительно, человеком.
В другом аспекте, настоящее изобретение также относится к способу (способам) лечения, к применению (применениям) в терапии, к соединению (соединениям) для применения в производстве лекарственного препарата и/или для лечения:
- ассоциированного с болью заболевания (заболеваний), нарушения (нарушений) или состояния (состояний), таких как боль, вызванная различными заболеваниями, описанными в настоящем изобретении;
- боли, вызванной травмой;
- боли, вызванной ятрогенными (то есть такими как медицинские или стоматологические) процедурами;
- мерцания предсердий, которое или является по своему характеру идиопатическим, или вызвано различными заболеваниями, определенными в настоящем изобретении.
Используемый в изобретении термин "ятрогенная" относится к боли, индуцированной непреднамеренно медицинским или стоматологическим персоналом, например, хирургом или стоматологом, во время проведения медицинского или стоматологического лечения (лечений) или диагностической процедуры (процедур), которая включает, но этим не ограничивая, боль, вызванную предоперационными (то есть, "до"), периоперационными (то есть, "во время" или индуцированная медицинской процедурой боль во время нехирургического или неоперационного лечения (лечений)) и послеоперационными (то есть, боль, вызванная послеоперационной или послехирургической процедурой) медицинскими или стоматологическими процедурами.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу (способам) лечения, к применению (применениям) в терапии, к соединению (соединениям) для применения в производстве лекарственного препарата и/или для лечения:
- ассоциированного с болью заболевания (заболеваний), нарушения (нарушений) или состояния (состояний);
- боли, вызванной травмой;
- боли, вызванной ятрогенными, медицинскими или стоматологическими процедурами; или
- идиопатического мерцания предсердий или мерцания предсердий, вызванного ассоциированным заболеванием (заболеваниями), нарушением (нарушениями) или состоянием (состояниями);
который включает введение терапевтически эффективного количества любого соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной формы; или его фармацевтической композиции или его лекарственной формы пациенту или субъекту, нуждающемуся в этом.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу (способам) лечения, к применению (применениям) в терапии, к соединению (соединениям) для применения в производстве лекарственного препарата и/или для лечения:
- ассоциированного с болью заболевания (заболеваний), нарушения (нарушений) или состояния (состояний);
- боли, вызванной травмой;
- боли, вызванной ятрогенными, медицинскими или стоматологическими процедурами, соответственно; или
- идиопатического мерцания предсердий или мерцания предсердий, вызванного ассоциированным заболеванием (заболеваниями), нарушением (нарушениями) или состоянием (состояниями);
где боль выбирают из
- хронической боли;
- острой боли;
- нейропатической боли;
- воспалительной боли различного физиологического происхождения;
- ноцицептивной боли;
- болевых нарушений, вызванных заболеваниями, ассоциированными или связанными с неврологическими, нейропатическими или нейрональными повреждениями; невралгий и ассоциированных с ними острой или хронической боли;
- постгерпетической невралгии;
- мышечноскелетной боли; поясничной боли и боли в шее; растяжения связок и растяжения мышц;
- миофасциальной боли; миозита или воспаления мышц;
- повторяющейся боли при движении;
- комплексного регионального болевого синдрома;
- боли при хроническом или остром артрите;
- симпатически поддерживаемая боль;
- боли, связанной с онкологическим заболеванием, токсинами и химиотерапией;
- послеоперационных болевых синдромов и/или ассоциированной фантомной боли в ампутированной конечности;
- боли после проведения медицинских или стоматологических процедур или лечений;
- боли, ассоциированной с ВИЧ, боли, индуцированной процессом лечения ВИЧ;
- пароксизмального мерцания предсердий;
- устойчивого мерцания предсердий;
- продолжительного мерцания предсердий;
- мерцания предсердий при сердечной недостаточности;
- мерцания предсердий при клапанной болезни сердца; или
- мерцания предсердий при хроническом заболевании почек.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к этим определениям боли, указанным ниже:
- ноцицептивную боль выбирают из послеоперационной боли, боли, связанной с онкологическим заболеванием, боли в спине и черепно-лицевой боли, боли при остеоартрите, зубной боли или диабетической периферической нейропатии;
- воспалительною боль выбирают из боли, ассоциированной с ревматоидным артритом, остеоартритом, ревматоидным спондилитом, подагрическим артритом или ювенильным артритом;
- мышечноскелетную боль выбирают из костной и суставной боли, остеоартрита; поясничной боли и боли в шее; боли, возникающей вследствие физической травмы или ампутации;
- болевые расстройства, вызванные заболеваниями, ассоциированными или связанными с неврологическим или нейрональным повреждением, выбранные из нейропатии, боли, ассоциированной с повреждением нерва, боли, ассоциированной с авульсиями корешка, болевых травматических мононейропатий, болевой полинейропатии, эритромелалгии, пароксизмального экстремального болевого расстройства (PEPD), синдрома жжения рта; таламических синдромов, вызванных поражением на уровне нервной системы; травматического повреждения нерва, сдавливания или ущемления нерва, врожденного отсутствия чувствительности к боли (CIP), дисменорейной первичной эритромелалгии; периферической сенсорной нейропатии при ВИЧ; пудендальной невралгии, повреждения спинального нерва, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (CIDP), синдрома запястного канала или васкулитной нейропатии; или
- воспалительная боль различного происхождения, выбранная из:
остеоартрита, ревматоидного артрита, ревматического расстройства, теносиновита и подагры, тендинита или бурсита плечевого сустава, подагрического артрита и ревматической полимиалгии, первичной гипералгезии, вторичной гипералгезии, первичной аллодинии, вторичной аллодинии или других видов боли, вызванных сенсибилизацией центральной нервной системы; комплексного регионального болевого синдрома, хронической артритической боли и относящихся к ней невралгий, острой боли или мерцания предсердий, выбранного из:
- пароксизмального мерцания предсердий, устойчивого мерцания предсердий, продолжительного мерцания предсердий, мерцания предсердий при сердечной недостаточности, мерцания предсердий при клапанной болезни сердца, или мерцания предсердий при хроническом заболевании почек.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к:
- ассоциированному с болью заболеванию (заболеваниям), нарушению (нарушениям) или состоянию (состояниям);
- боли, вызванной травмой; или
- боли, вызванной ятрогенными, медицинскими или стоматологическими процедурами, соответственно,
- идиопатическому мерцанию предсердий или мерцанию предсердий, вызванному ассоциированным заболеванием (заболеваниями), нарушением (нарушениями) или состоянием (состояниями);
выбранными из:
хронической, острой боли или предоперационная боли;
хронической, острой боли или послеоперационная боли; или
пароксизмального, устойчивого или продолжительного мерцания предсердий.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу (способам) лечения, к применению (применениям) в терапии, к соединению (соединениям) для применения в производстве лекарственного препарата и/или для лечения:
- хронической, острой или предоперационной боли, выбранной из нейропатической боли или хронической нейропатической боли, хронической боли при остеоартрите, зубной боли или воспалительной боли;
- острой, хронической или послеоперационной боли, выбранной из боли при бурсэктомии, боли при пластике грыжи, боли при операции на молочных железах или боли при косметической операции; или
- мерцания предсердий, выбранного из пароксизмального мерцания предсердий, устойчивого мерцания предсердий или продолжительного мерцания предсердий.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу (способам) лечения, к применению (применениям) в терапии, к соединению (соединениям) для применения в производстве лекарственного препарата и/или для лечения:
нейропатической боли или хронической нейропатической боли, выбранной из опосредованной малыми волокнами диабетической нейропатии, нейропатии малых волокон, идиопатической нейропатии малых волокон, болевой диабетической нейропатии или полинейропатии;
воспалительной боли, выбранной из остеоартрита, хронической боли при остеоартрите коленного сустава или хронического воспалительного демиелинизирующего полинейропатита; или
мерцания предсердий, выбранного из пароксизмального мерцания предсердий, устойчивого мерцания предсердий или продолжительного мерцания предсердий.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу (способам) лечения, к применению (применениям) в терапии, к соединению (соединениям) для применения в производстве лекарственного препарата и/или для лечения:
периферической нейропатической боли, центральной нейропатической боли, наследственной эритромелалгии (IEM), невралгии малых волокон (SFN), пароксизмального экстремального болевого расстройства (PEPD), болевой диабетической нейропатии, хронической боли в пояснице, нейропатической боли в пояснице, пояснично-крестцового радикулита, неспецифической боли в пояснице, боли при множественном склерозе, боли, связанной с ВИЧ нейропатией, постгерпетической невралгии, невралгии тройничного нерва, вульводинии, боли в результате физической травмы, боли после ампутации конечности, боли при невроме, фантомной боли в ампутированной конечности, рака, токсикаций, хронических воспалительных состояний или мерцания предсердий.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу (способам) лечения, к применению (применениям) в терапии, к соединению (соединениям) для применения в производстве лекарственного препарата и/или для лечения опосредованных воспалением болевых синдромов, который включает введение терапевтически эффективного количества:
- соединения любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть включая соответствующие подродовые формулы, описанные в изобретении), соответственно, или его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной формы (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) или его фармацевтически приемлемой соли; или
- его соответствующей фармацевтической композиции или лекарственной формы
пациенту или субъекту, нуждающемуся в этом.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу (способам) лечения, к применению (применениям) в терапии, к соединению (соединениям) для применения в производстве лекарственного препарата и/или для лечения или уменьшения тяжести:
- ассоциированного с болью заболевания (заболеваний), нарушения (нарушений) или состояния (состояний);
- боли, вызванной травмой;
- боли, вызванной ятрогенными (то есть, например, медицинскими или стоматологическими) процедурами, соответственно; или
- пароксизмального, устойчивого или продолжительного мерцания предсердий;
который включает введение терапевтически эффективного количества:
- соединения любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть включая соответствующие подродовые формулы, описанные в изобретении), соответственно, или его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной формы (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) или его фармацевтически приемлемой соли; или
- его соответствующей фармацевтической композиции или лекарственной формы
пациенту или субъекту, нуждающемуся в этом.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу (способам) лечения, к применению (применениям) в терапии, к соединению (соединениям) для применения в производстве лекарственного препарата и/или для лечения или ингибирования Nav1.8 потенциалозависимого натриевого канала у субъекта, включающему введение терапевтически эффективного количества:
- соединения любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть включая соответствующие подродовые формулы, описанные в изобретении), соответственно, или его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной формы (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) или его фармацевтически приемлемой соли; или
- его соответствующей фармацевтической композиции или лекарственной формы
человеку, нуждающемуся в этом.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу (способам) лечения, к применению (применениям) в терапии, к соединению (соединениям) для применения в производстве лекарственного препарата и/или для лечения:
- боли и/или ассоциированного с болью нарушения (нарушений) или состояния (состояний), соответственно, выбранных из:
хронической, острой или пери- или предоперационной боли;
острой, хронической или послеоперационной боли; или
пароксизмального, устойчивого или продолжительного мерцания предсердий.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу (способам) лечения, к применению (применениям) в терапии, к соединению (соединениям) для применения в производстве лекарственного препарата и/или для лечения:
- боли и/или ассоциированного с болью заболевания (заболеваний), нарушения (нарушений) или состояния (состояний), соответственно, выбранных из:
нейропатической боли, хронической нейропатической боли, хронической боли при остеоартрите, зубной боли или воспалительной боли;
острой, хронической или послеоперационной боли, выбранной из боли при бурсэктомии, боли при пластике грыжи, боли при операции на молочных железах или боли при косметической операции; или
пароксизмального, устойчивого или продолжительного мерцания предсердий.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу (способам) лечения, к применению (применениям) в терапии, к соединению (соединениям) для применения в производстве лекарственного препарата и/или для лечения хронической, острой или предоперационной боли, выбранной из
нейропатической боли или хронической нейропатической боли, выбранной из опосредованной малыми волокнами диабетической нейропатии, нейропатии малых волокон, идиопатической нейропатии малых волокон, болевой диабетической нейропатии или полинейропатии;
воспалительной боли, выбранной из боли при остеоартрите, хронической боли при остеоартрит коленного сустава или хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии; или
мерцания предсердий, выбранного из пароксизмального, устойчивого или продолжительного мерцания предсердий.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу (способам) лечения, к применению (применениям) в терапии, к соединению (соединениям) для применения в производстве лекарственного препарата и/или для лечения:
- нейропатической боли и/или ассоциированного с болью заболевания (заболеваний), нарушения (нарушений) или состояния (состояний), соответственно, включающему введение терапевтически эффективного количества:
соединения любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть включая соответствующие подродовые формулы, описанные в изобретении), соответственно, или его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной формы (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) или фармацевтически приемлемой соли; или
его соответствующей фармацевтической композиции или лекарственной формы
пациенту или субъекту, нуждающемуся в этом.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу (способам) для лечения, к применению (применениям) в терапии, к соединению (соединениям) для применения в производстве лекарственного препарата и/или для лечения:
периферической нейропатической боли, центральной нейропатической боли, наследственной эритромелалгии (IEM), невралгии малых волокон (SFN), пароксизмального экстремального болевого расстройства (PEPD), болевой диабетической нейропатии, хронической боли в пояснице, нейропатической боли в пояснице, пояснично-крестцового радикулита, неспецифической боли в пояснице, боли при множественном склерозе, боли, связанной с ВИЧ нейропатии, постгерпетической невралгии, невралгии тройничного нерва, вульводинии, боли в результате физической травмы, боли после ампутации конечности, боли при невроме, фантомная боль в ампутированной конечности, рака, токсикаций, хронических воспалительных состояний или мерцания предсердий.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится:
- к способу (способам) лечения, к применению (применениям) в терапии, к соединению (соединениям) для применения в производстве лекарственного препарата и/или для лечения синдромов, опосредованных воспалительной болью, или
- к способам лечения и снижения тяжести:
- ассоциированного с болью заболевания (заболеваний), нарушения (нарушений) или состояния (состояний), таких как боль, вызванная различными заболеваниями, определенных в любых местах описания настоящего изобретения;
- боли, вызванной травмой;
- боли, вызванной ятрогенными (то есть, например, медицинскими или стоматологическими) процедурами, соответственно; или
- идиопатического мерцания предсердий или мерцания предсердий, вызванного ассоциированным заболеванием (заболеваниями), нарушением (нарушениями) или состоянием (состояниями);
который включает введение терапевтически эффективного количества:
- соединения любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть включая соответствующие подродовые формулы, описанные в изобретении), соответственно, или его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной формы (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) или его фармацевтически приемлемая соли; или
- его соответствующей фармацевтической композиции или лекарственной формы.
В одном аспекте, в настоящем изобретении также предлагается применение соединений по изобретению в производстве лекарственного средства для лечения нарушений, описанных в изобретении.
В другом аспекте, в настоящем изобретении также предлагаются соединения по изобретению для применения в терапии, описанной в изобретении или общепринятой в медицинской практике.
Используемый в изобретении термин "лечить" применительно к болезненному состоянию, означает:
(1) облегчать или предотвращать болезненное состояние или одного или более из биологических проявлений болезненного состояния;
(2) препятствовать:
(a) одной или более точкам в биологическом каскаде, который приводит к болезненному состоянию или ответственен за возникновение этого состояния; или
(b) одному или более биологических проявлений болезненного состояния,
(3) облегчать один или более симптомов или эффектов, ассоциированных с болезненным состоянием; или
(4) замедлять прогрессирование болезненного состояния или одного или более биологических проявлений болезненного состояния.
Используемый выше термин "лечение" болезненного состояния включает предотвращение возникновения состояния. Для специалиста в данной области является очевидным, что "предотвращение" не является абсолютным термином.
В медицине, под "предотвращением" подразумевают профилактическое введение лекарственного средства для существенного снижения вероятности возникновения или тяжести болезненного состояния или его биологического проявления, или для отсрочки возникновения такого состояния или его биологического проявления.
Используемые в изобретении термины "эффективное количество" и "терапевтически эффективное количество" применяются взаимозаменяемо. Эффективное количество применительно к соединению по изобретению обозначает количество соединения, которое является достаточным для лечения состояния у пациента, но которое является достаточно низким для того, чтобы исключать проявления серьезных побочных эффектов (при целесообразном соотношении между выгодой и риском) на основании тщательной медицинской оценки.
Используемое в изобретении эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или его соответствующей фармацевтической композиции может изменяться в зависимости от:
- конкретно выбранного соединения (например, с учетом активности, эффективности и периода полувыведения соединения);
- выбранного способа введения;
- подвергаемого лечению состояния; тяжести подвергаемого лечению состояния; возраста, размера, массы тела и общего состояния здоровья подвергаемого лечению пациента;
- истории болезни подвергаемого лечению пациента;
- продолжительности лечения; природы одновременно проводимой терапии;
- требуемого терапевтического эффекта;
- других подобных факторов; и
эффективное количество может быть обычным способом определено специалистом в данной области.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям по изобретению или их соответствующим фармацевтическим композициям, которые могут применяться в качестве ингибиторов потенциалозависимых натриевых каналов.
В одном аспекте, соединения или их фармацевтически приемлемые соли по изобретению или их соответствующие фармацевтические композиции является ингибиторами Nav1.8 и, следовательно, но без привлечения в качестве доказательства какой-либо конкретной теории, эти соединения или композиции могут, в частности, применяться для лечения или облегчения тяжести заболевания, состояния или нарушения, при которых активация или гиперактивность Nav1.8 органически связаны с заболеванием, состоянием или нарушением. В случае, когда активация или гиперактивность Nav1.8 органически связаны с конкретным заболеванием, состоянием или нарушением, это заболевание, состояние или нарушение могут также называть "Nav1.8-опосредованным заболеванием, состоянием или нарушением".
Соответственно, в другом аспекте, в настоящем изобретении предлагается способ лечения или облегчения тяжести заболевания, состояния или нарушения, при которых активация или гиперактивность Nav1.8 органически связаны с болезненным состоянием. Активность соединения, используемого в настоящем изобретении в качестве ингибитора Nav1.8, может быть исследована с помощью методов, описанных в изобретении в общих чертах в Примерах, или с помощью методов, доступных для обычного специалиста в данной области.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу (способам) лечения, к применению (применениям) в терапии, к соединению (соединениям) для применения в производстве лекарственного препарата и/или для лечения или ингибирования Nav1.8 потенциалозависимого натриевого канала у субъекта, включающему введение терапевтически эффективного количества:
- соединения любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть включая соответствующие подродовые формулы, описанные в изобретении), соответственно, или его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной формы (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) или его фармацевтически приемлемой соли; или
- его соответствующей фармацевтической композиции или лекарственной формы
человеку, нуждающемуся в этом.
В другом аспекте, в изобретении предлагается применение соединения или его фармацевтической композиции, описанных в изобретении, для производства лекарственного препарата для применения при лечении или при облегчении тяжести у субъекта хронической боли, боли в кишечнике, нейропатической боли, мышечноскелетной боли, острой боли, воспалительной боли, боли при онкологическом заболевании, идиопатической боли, множественного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания или нарушения сердечного ритма.
В другом аспекте, в изобретении предлагается применение соединения или его фармацевтической композиции, описанных в изобретении, для производства лекарственного препарата для применения при лечении или при облегчении тяжести у субъекта боли в кишечнике, где боль в кишечнике включает боль при воспалительном заболевании кишечника, боль при болезни Крона или боль при интерстициальном цистите.
В другом аспекте, в изобретении предлагается применение соединения или его фармацевтической композиции, описанных в изобретении, для производства лекарственного препарата для применения при лечении или облегчении тяжести у субъекта нейропатической боли, где нейропатическая боль включает постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, болевую ВИЧ-ассоциированную сенсорную нейропатию, невралгию тройничного нерва, синдром жжения рта, боль после ампутации конечности, фантомную боль, болевую неврому, ампутационную неврому, неврому Мортона; повреждение в результате ущемления нерва, стеноз спинномозгового канала, синдром запястного канала, радикулит, боль при пояснично-крестцовом радикулите; травматическое повреждение нерва, травматическое повреждение плечевого нервного сплетения; комплексный региональный болевой синдром, невралгию, вызванную медикаментозной терапией, невралгию, вызванную противораковой химиотерапией, невралгию, вызванную противовирусной терапией; боль после травмы спинного мозга, идиопатическую нейропатию малых волокон, идиопатическую сенсорную нейропатию или вегетативную цефалгии тройничного нерва.
В другом аспекте, в изобретении предлагается применение соединения или его фармацевтической композиции, описанных в изобретении, для производства лекарственного препарата для применения при лечении или при облегчении тяжести у субъекта мышечноскелетной боли, где мышечноскелетная боль включает боль при остеоартрите, боль в спине, холодовую боль, боль при ожоге или зубную боль.
В другом аспекте, в изобретении предлагается применение соединения или его фармацевтической композиции, описанных в изобретении, для производства лекарственного препарата для применения при лечении или при облегчении тяжести у субъекта воспалительной боли, где воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите или вульводинию.
В другом аспекте, в изобретении предлагается применение соединения или его фармацевтической композиции, описанных в изобретении, для производства лекарственного препарата для применения при лечении или при облегчении тяжести у субъекта идиопатической боли, где идиопатическая боль включает боль при фибромиалгии.
В другом аспекте, в изобретении предлагается применение соединения или его фармацевтической композиции, описанных в изобретении, для производства лекарственного препарата в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими средствами, вводимых одновременно, до или после проведения лечения с помощью соединения или его фармацевтической композиции.
В другом аспекте, в изобретении предлагается применение соединения или его фармацевтической композиции, описанных в изобретении, для производства лекарственного препарата для применения при лечении или при облегчении тяжести острой боли, хронической боли, нейропатической боли, воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерных головных болей, невралгии тройничного нерва, невралгии при опоясывающем лишае, генерализованных невралгий, эпилепсии, эпилептических состояний, нейродегенеративных нарушений, психиатрических расстройств, тревожного состояния, депрессивного синдрома, биполярного расстройства, миотонии, аритмии, двигательных расстройств, нейроэндокринных расстройств, атаксии, множественного склероза, синдром раздраженного кишечника, недержания, висцеральной боли, боли при остеоартрите, постневралгии при опоясывающем лишае, диабетической нейропатии, радикулита, пояснично-крестцового радикулита, боли в спине, головной боли, боли в шее, сильной боли, некупируемой боли, ноцицептивной боли, приступа неконтролируемой боли, послеоперационной боли, боли при онкологическом заболевании, инсульта, ишемии головного мозга, травматического повреждения головного мозга, бокового амиотрофического склероза, вызванной стрессом стенокардии, вызванной физической нагрузкой стенокардии, учащенного сердцебиения, гипертензии или аномальной желудочно-кишечной моторики.
В другом аспекте, в изобретении предлагается применение соединения или его фармацевтической композиции, описанных в изобретении, для производства лекарственного препарата для применения при лечении или при облегчении тяжести боли при раке бедренной кости; хронической боли при доброкачественной опухоли кости; ревматоидного артрита; остеоартрита; стеноза спинномозгового канала; нейропатической боли в пояснице; синдрома миофасциальной боли; фибромиалгии; боли в височно-нижнечелюстном суставе; хронической висцеральной боли, абдоминальной боли; боли поджелудочной железы; боли при синдроме раздраженного кишечника (IBS); хронической острой головной боли; мигрени; головной боли напряжения, в том числе, кластерных головных болей; хронической и острой нейропатической боли, постгерпетической невралгии; диабетической нейропатии; ВИЧ-ассоциированной нейропатии; невралгии тройничного нерва; нейропатии Шарко-Мари-Тута; наследственных сенсорных нейропатий; повреждения периферического нерва; болевых невром; эктопических проксимальных и дистальных выделений; радикулопатии; вызванной химиотерапией нейропатической боли; вызванной лучевой терапией нейропатической боли; постмастэктомической боли; центральной боли; боли при повреждении спинного мозга; постинсультной боли; таламической боли; комплексного регионального болевого синдрома; фантомной боли; некупируемой боли; острой боли, острой послеоперационной боли; острой мышечноскелетной боли; суставной боли; механической боли в пояснице; боли в шее; тендинита; боли при повреждении/физической нагрузке; острой висцеральной боли; пиелонефрита; аппендицита; холецистита; непроходимости кишечника; грыжи; боли в груди, сердечной боли; тазовой боли, боли при почечной колике, острой боли при родовспоможении, боли при родовых схватках; боли при кесаревом сечении; острой боли при воспалении, ожоге и травме; острой периодической боли, эндометриоза; острой боли при опоясывающим лишаи; серповидноклеточной анемии; острого панкреатита; приступа неконтролируемой боли; орофациальной боли, в том числе боли при синусите, зубной боли; боли при множественном склерозе (MS); боли при депрессии; боли при проказе; боли при болезни Бехчета; болезненного ожирения; боли при флебите; боли при болезни Гийена-Барре; синдрома болезненных ног и движущихся пальцев; синдрома Хаглунда; боли при эритромелалгии; боли при болезни Фабри; заболевания мочевого пузыря и заболевания урогенитального тракта, в том числе недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря; синдрома болезненного мочевого пузыря; интерстициального цистита (IC); простатита; комплексного регионального болевого синдрома (CRPS) типа I и типа II; распространенной боли, пароксизмальной экстремальной боли, прурита, шумов в ушах или боли, вызванной стенокардией.
В другом аспекте, в изобретении предлагается применение соединения или его фармацевтической композиции, описанных в изобретении, для производства лекарственного препарата для применения при лечении или при облегчении тяжести нейропатической боли. В одном аспекте, нейропатическую боль выбирают из постгерпетической невралгии, диабетической невралгии, болевой ВИЧ-ассоциированной сенсорной нейропатии, невралгии тройничного нерва, синдрома жжения рта, боли после ампутации конечности, фантомной боли, болевой невромы, ампутационной невромы, невромы Мортона, повреждения в результате ущемления нерва, стеноза спинномозгового канала, синдрома запястного канала, радикулита, боли при пояснично-крестцовом радикулите, травматического повреждения нерва, авульсии плечевого нервного сплетения, комплексного регионального болевого синдрома, невралгии, вызванной медикаментозной терапией, невралгии, вызванной противораковой химиотерапией, невралгии, вызванной противовирусной терапией, боли после травмы спинного мозга, идиопатической нейропатии малых волокон, идиопатической сенсорной нейропатии или вегетативной цефалгии тройничного нерва.
ВВЕДЕНИЕ
Схема лечения с использованием введения соединений любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть включая соответствующие подродовые формулы, описанные в изобретении), соответственно, или их фармацевтически приемлемой соли и/или соответствующей таутомерной формы (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) по настоящему изобретению или их соответствующих фармацевтических композиций по настоящему изобретению также может быть легко определена обычными специалистами в данной области.
При приготовлении разовой дозы, содержащей эффективное количество действующего вещества, вводимое количество соединения, фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению может изменяться в широком диапазоне, с учетом массы тела пациента, чтобы ежедневно достигать требуемого эффекта, и способа введения.
Объем настоящего изобретения включает все соединения, фармацевтические композиции или составы с регулируемым высвобождением или лекарственные формы, которые содержат количество, эффективное для достижения предполагаемой цели. В случае каждого индивидуума может возникнуть необходимость изменения дозы, и определение оптимальных диапазонов для эффективного количества каждого компонента находится в пределах компетенции специалистов в данной области.
В одном аспекте:
- соединения любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть включая соответствующие подродовые формулы, описанные в изобретении), соответственно, или их фармацевтически приемлемая соль и/или соответствующая таутомерная форма (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) или их фармацевтически приемлемая соль; или
- их соответствующая фармацевтическая композиция или лекарственная форма,
по настоящему изобретению могут быть введены любым подходящим способом введения, включающим как системное введение, так и местное введение.
Системное введение включает пероральное введение, парентеральное введение, трансдермальное введение, ректальное введение и ингаляционное введение.
Парентеральное введение относится к способам введения, которые не являются энтеральным, трансдермальным или ингаляционным введением, и обычно оно осуществляется путем инъекции или инфузии. Парентеральное введение включает внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию или инфузию.
Ингаляционное введение относится к введению в легкие пациента либо путем ингаляции через рот, либо через носовые проходы. В одном аспекте, фармацевтические композиции, составы, дозы, лекарственные формы или режимы дозирования по настоящему изобретению приспособлены для ингаляционного введения.
Местное введение включает нанесение на кожу, а также интраокулярное, интравагинальное и интраназальное введение.
Соединение по настоящему изобретению, определение которому дано в описании изобретения, может быть введено однократно или в соответствии с режимом дозирования, при котором несколько доз вводят с различными интервалами времени в течение заданного периода времени. Например, дозы могут быть введены один, два, три или четыре раза в сутки. Дозы могут вводиться до тех пор, пока не будет достигнут требуемый терапевтический эффект или в течение неопределенного времени для поддержания требуемого терапевтического эффекта.
Подходящие режимы дозирования для соединений любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть соответствующие подродовые формулы, описанные в изобретении), соответственно, или их фармацевтически приемлемой соли и/или соответствующей таутомерной формы (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) по настоящему изобретению или соответствующих фармацевтических композиций по настоящему изобретению выбирают в зависимости от фармакокинетических свойств конкретного соединения, таких как абсорбция, распределение и период полувыведения, которые могут быть определены специалистом в данной области.
Кроме того, подходящие режимы дозирования, включая продолжительность проведения таких режимов, для соединения по настоящему изобретению зависят от подвергаемого лечению болезненного состояния, тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста и общего состояния здоровья подвергаемого лечению пациента, истории болезни подвергаемого лечению пациента, природы проводимой одновременно другой терапии, требуемого терапевтического эффекта и других подобных факторов, определяемых специалистом в данной области на основе имеющихся у него знаний и опыта. Для специалистов в данной области является также очевидным, что для подходящих режимов дозирования может потребоваться корректировка с учетом индивидуальной ответной реакции пациента на режим дозирования или с течением времени, если возникнет необходимость внести изменения в режим дозирования для конкретного пациента.
В другом аспекте, изобретение относится к жидкой пероральной лекарственной форме. Жидкости для перорального применения, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде лекарственной формы с разовой дозой, когда заданное количество лекарственной формы включает заданное количество соединения по настоящему изобретению. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения по настоящему изобретению в водном растворе, предпочтительно, с приятным вкусом и запахом, тогда как эликсиры приготавливают с использованием нетоксичной спиртовой среды. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения по изобретению в нетоксичной среде. Кроме того, могут быть также добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, вкусовые добавки, такие как масло перечной мяты или натуральные подсластители или сахарин, или другие искусственные подсластители и другие подобные вспомогательные вещества.
В другом аспекте, изобретение относится к парентеральному введению. Фармацевтические композиции, предназначенные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества и загустители. Композиции могут быть приготовлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, в герметичных ампулах и флаконах, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Инъекционные растворы и суспензии для немедленного приема могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Соединения или их фармацевтически приемлемые соли или таутомерные формы по настоящему изобретению или их соответствующие фармацевтические композиции, определенные в настоящем изобретении, могут быть введены парентерально или перорально в форме инъецируемого препарата, капсул, таблеток и гранул, и предпочтительно, в форме инъецируемого препарата.
При использовании в форме инъецируемого препарата, носители представляют собой, например, дистиллированную воду, физиологический раствор и другие подобные среды, и для корректировки величины pH может быть использовано основание и другие подобные вещества.
При использовании в форме капсул, гранул или таблеток, носители могут представлять собой известные вспомогательные вещества (например, крахмал, лактозу, сахарозу, карбонат кальция, фосфат кальция и другие подобные вещества), связующие вещества (например, крахмал, аравийскую камедь, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу, и другие подобные вещества), смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк и другие подобные вещества), и другие подобные вспомогательные вещества.
Для специалиста в данной области также является очевидным, что оптимальное количество и интервалы между введением индивидуальных доз соединений или их фармацевтически приемлемых солей или таутомерных форм по настоящему изобретению или их соответствующих фармацевтических композиций, определенных в настоящем изобретении, будут зависеть от природы и степени тяжести подвергаемого лечению болезненного состояния, формы, способа и места введения, а также от подвергаемого лечению конкретного пациента, и что эти оптимальные условия могут быть определены с помощью общепринятых методов.
Для специалиста в данной области также является очевидным, что оптимальный курс лечения, то есть, число доз соединения любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть включая соответствующие подродовые формулы, описанные в изобретении), соответственно, или его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной формы (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) по настоящему изобретению, вводимых в сутки в течение определенного количества дней, может быть определено специалистами в данной области, используя общепринятые испытания для определения курса лечения.
Разумеется, что количество соединений или их фармацевтически приемлемой соли или таутомерной формы по настоящему изобретению или их соответствующих фармацевтических композиций, определенных в настоящем изобретении, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, будет изменяться в зависимости от конкретного соединения, способа введения, субъекта, которого подвергают лечению, и конкретного расстройства или заболевания, подвергаемых лечению.
Подходящие режимы дозирования для соединения по изобретению зависят от фармакокинетических свойств этого соединения, таких как абсорбция, распределение и период полувыведения, которые могут быть определены специалистом в данной области.
Кроме того, выбор подходящих режимов дозирования, в том числе продолжительности применения таких режимов, для соединения по настоящему изобретению зависят от подвергаемого лечению болезненного состояния, тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста и общего состояния здоровья подвергаемого лечению пациента, истории болезни подвергаемого лечению пациента, природы проводимой сопутствующей терапии, требуемого терапевтического эффекта и других подобных факторов, определяемых специалистом в данной области на основе имеющихся у него знаний и опыта. Кроме того, для специалистов в данной области является очевидным, что может потребоваться корректировка подходящих режимов дозирования с учетом индивидуальной ответной реакции пациента на режим дозирования или с течением времени, если возникнет необходимость внести изменения в режим дозирования для конкретного пациента.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению обычно могут быть введены в форме пролекарств. Используемый в изобретении термин "пролекарство" соединения по изобретению относится к функциональному производному соединения, которое, при введении пациенту при соответствующих условиях высвобождает соединение по изобретению in vivo. Введение соединения по изобретению в форме пролекарства позволяет специалисту в данной области достигать одного или более из следующих результатов:
(a) модифицировать начало действия соединения in vivo;
(b) модифицировать продолжительность действия соединения in vivo;
(c) модифицировать транспортировку или распределения соединения in vivo;
(d) модифицировать растворимость соединения in vivo; и
(e) исключить проявление побочного эффекта или другой проблемы, возникающих при использовании соединения.
Типичные функциональные производные, используемые для приготовления пролекарств, включают модификации соединения, которые химически или ферментативно расщепляются in vivo. Такие модификации, которые включают приготовление фосфатов, амидов, эфиров, тиоэфиров, карбонатов и карбаматов, хорошо известны специалистам в данной области.
В изобретении также предлагается соединение по изобретению для применения при лекарственной терапии, в частности, при тех заболеваниях, которые определены в настоящем изобретении, таких как:
- ассоциированное с болью заболевание (заболевания), нарушение (нарушения) или состояние (состояния), такое как боль, вызванная различными заболеваниями;
- боль, вызванная травмой; или
- боль, вызванная ятрогенными (то есть, например, медицинскими или стоматологическими) процедурами, и так далее.
Так, в дополнительном аспекте, изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли при приготовлении лекарственного препарата для лечения указанных выше заболеваний, определенных выше и определенных в настоящем изобретении.
Дозы представленных в изобретении фармацевтически активных соединений в лекарственной форме с разовой дозой, описанной выше, будут представлять собой эффективное нетоксичное количество, предпочтительно выбранное в диапазоне 0,001-100 мг/кг активного соединения, предпочтительно, 0,001-50 мг/кг. При лечении человека, нуждающегося в ингибировании Nav1.8, выбранную дозу предпочтительно вводят 1-6 раз в сутки перорально или парентерально. Предпочтительные формы парентерального введения включают местное, ректальное, трансдермальное введение, введение путем инъекции и непрерывной инфузии. Пероральные лекарственные формы с разовой дозой для введения человеку предпочтительно содержат от 0,05 до 3500 мг активного соединения. Пероральное введение, при котором используют более низкие дозы, является предпочтительным. Однако, также может быть использовано парентеральное введение в высоких дозах, когда это безопасно и удобно для пациента.
В изобретении также представляются фармацевтическая композиция, включающая от 0,5 до 1000 мг соединения формулы (X) или его фармацевтически приемлемой соли и от 0,5 до 1000 мг фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.
КОМБИНИРОВАННЫЕ ТЕРАПИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ
В большинстве случаев, изобретение относится к комбинированным терапиям, способам, соединениям для применения или применений, при которых пациента или субъекта, нуждающегося в лечении, подвергают лечению с помощью одного или более дополнительных терапевтических средств, вводимых одновременно, до или после проведения лечения с помощью эффективного количества соединения любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X) и формулы (I) - (III) (то есть включая соответствующие подродовые формулы, описанные в изобретении), соответственно, или его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной формы (то есть, включая подродовые формулы, определенные выше) по настоящему изобретению или его соответствующей фармацевтической композиции.
Активные лекарственные или терапевтические средства, при использовании в комбинации с соединениями или фармацевтическими композициями по настоящему изобретению, могут быть применены или введены, например, в дозах, указанных в справочнике Physicians' Desk Reference (PDR), или же определенных обычным специалистом в данной области.
Применительно к этому изобретению, термин "одновременно", когда он относится к одновременному введению соответствующих лекарственных средств, означает "точно в одно и тоже время", как это возможно, например, в вариантах осуществления, в которых лекарственные средства объединяют в одном препарате. В других аспектах или вариантах осуществления, "одновременно" может означать, что одно лекарственное средство вводят в течение кратковременного периода времени после другого лекарственного средства, где "кратковременный период времени" означает период времени, который позволяет лекарственным средствам проявить их предполагаемый синергетический эффект.
В свете вышеизложенного, настоящее изобретение также относится к комбинированной терапии, которая может включать одновременное или совместное введение или последовательное введение комбинации соединений или их фармацевтических композиций по настоящему изобретению с другими активными лекарственными или терапевтическими средствами, например, которые включают, но этим не ограничивая, ацетаминофен, ацетилсалициловую кислоту, ингибиторы Nav1.7, ингибиторы Nav1.9, антидепрессанты (то есть такие как, но этим не ограничивая, дулоксетин или амитриптилин), противосудорожные средства (то есть такие как, но этим не ограничивая, прегабалин и габапентин), опиаты (то есть такие как, но этим не ограничивая, гидрокодон, кодеин, морфин, оксикодон, оксиморфон, фентанил и другие подобные опиаты) и другие подобные лекарственные средства, и где введение упомянутых выше лекарственных средств, соответственно, также определяется обычным специалистом в данной области. В одном аспекте, подходящие ингибиторы Nav1.7 или ингибиторы Nav1.9 для применения в настоящем изобретении, включают, но этим не ограничивая, ингибиторы Nav1,7 или ингибиторы Nav1.9, описанные в литературе по химии.
Другой пример комбинированной терапии по настоящему изобретению включает комбинацию субтерапевтических доз ацетаминофена или ацетилсалициловой кислоты с субтерапевтическими дозами перорального ингибитора Nav1.8, такого как соединения по настоящему изобретению, описанные в изобретении, в результате которой синергетические действия этих лекарственных средств обеспечивают адекватное обезболивание и при этом снижает профиль побочного действия и риски, связанные с проведением монотерапии с использованием терапевтических доз этих агентов.
В другом примере, комбинированная терапия по настоящему изобретению включает комбинацию субтерапевтических доз перорального антагониста опиоидных рецепторов с субтерапевтическими дозами перорального ингибитора Nav1.8 в результате которой синергетические действия этих лекарственных средств обеспечивают адекватное обезболивание и при этом снижает профиль побочного действия и риски, связанные с проведением монотерапии с использованием терапевтических доз этих агентов.
В еще одном аспекте, пример комбинированной терапии по настоящему изобретению включает проведение начального лечения с помощью внутривенного или парентерального препарата ингибитора Nav1.8 для быстрого достижения обезболивания, за которым следует проведение лечение с помощью перорального препарата ингибитора Nav1.8 для поддержания долговременного обезболивания.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к комбинированной терапии для лечения:
- ассоциированного с болью заболевания (заболеваний), нарушения (нарушений) или состояния (состояний);
- боли, вызванной травмой; или
- боли, вызванной ятрогенной медицинской или стоматологической процедурой (процедурами);
которое включает одновременное введение, совместное введение или последовательное введение терапевтически эффективной комбинации компонента (компонентов):
[a] соединения любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (X), включая формулу (I), или его фармацевтически приемлемой соли или его соответствующей таутомерной формы; или
[b] его соответствующей фармацевтической композиции или лекарственной формы; и
[c] других активных лекарственных или терапевтических средств, выбранных из:
ацетаминофена;
ацетилсалициловой кислоты;
ингибиторов Nav1,7;
ингибиторов Nav1,9;
антидепрессантов
противосудорожных средств или
опиатов;
пациенту или субъекту, нуждающемуся в этом.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, при которой каждый компонент такой комбинации, используемый для терапевтических целей, может быть введен перорально, внутривенно или парентерально или с использованием комбинации этих способов введения.
Другие аспекты также указывают, что каждый компонент упомянутой выше комбинации может быть введен в субтерапевтических дозах.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, при которой:
- каждый компонент терапевтической комбинации может быть введен, но этим не ограничивая:
путем одновременного введения, совместного введения или последовательного введения; и/или
путем использования одинаковых или различных способов введения или использования комбинаций способов введения;
где:
каждый одинаковый или различный способ введения или комбинации способов введения выбирают из перорального, внутривенного или парентерального введения.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, при которой используют опиаты, которые выбирают, но этим не ограничивая, из гидрокодона, кодеина, морфина, оксикодона, оксиморфона или фентанила и других подобных опиатов.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, при которой используют антидепрессанты, которые выбирают, но этим не ограничивая, из дулоксетина или амитриптилина и других подобных антидепрессантов.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, при которой используют противосудорожные средства, которые выбирают, но этим не ограничивая, из прегабалина и габапентина и других подобных противосудорожных средств.
В другом аспекте, каждое активное или терапевтическое средство (средства), определенное в изобретении, вводят в субтерапевтических дозах. Например, активные или терапевтические средства, такие как, но этим не ограничивая, ацетаминофен или ацетилсалициловая кислота, соответственно, могут быть введены в субтерапевтических дозах.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к комбинированной терапии для достижения целей, описанных выше и в других местах описания изобретения, которая включает одновременное введение или совместное введение, или последовательное введение терапевтически эффективной комбинации:
[a] субтерапевтической дозы (доз) перорального ингибитора Nav1.8 по настоящему изобретению, то есть, соединения любой из формул, раскрытых в изобретении, включая формулу (I), или его фармацевтически приемлемой соли или его соответствующей таутомерной формы; или его соответствующей фармацевтической композиции;
[b] субтерапевтических доз перорального антагониста опиоидных рецепторов;
пациенту или субъекту, нуждающемуся в этом.
В другом аспекте настоящего изобретения, синергетические действия комбинации:
[a] субтерапевтической дозы (доз) перорального ингибитора Nav1.8 или соединения по настоящему изобретению или определенного в изобретении; и
[b] субтерапевтической дозы (доз) антагониста опиоидных рецепторов или соединения по настоящему изобретению или определенного в изобретении
обеспечивает обезболивание и снижает побочные эффекты и риски, связанные с проведением монотерапии или монотерапий, соответственно, с использованием терапевтической дозы (доз) каждого из упомянутых выше лекарственных средств индивидуально или раздельно.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к комбинированной терапии для достижения целей, описанных выше и в других местах описания изобретения, которая включает последовательное введение терапевтически эффективной комбинации:
[a] начального лечения для достижения быстрого обезболивания с помощью внутривенного или парентерального ингибитора Nav1.8, то есть с помощью соединения или его фармацевтически приемлемой соли или его соответствующей таутомерной формы, или его соответствующей фармацевтической композиции или лекарственной формы про настоящему изобретению или известной в данной области; и
[b] и последующего лечения для поддержания долговременного обезболивания с помощью одинакового или различного перорального ингибитора Nav1.8, то есть с помощью соединения или его фармацевтически приемлемой соли или его соответствующей таутомерной формы, или его соответствующей фармацевтической композиции или лекарственной формы про настоящему изобретению или известной в данной области.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к комбинированной терапии для достижения целей, описанных выше и в других местах описания изобретения, которая включает последовательное введение терапевтически эффективной комбинации:
[a] начального лечения для достижения быстрого обезболивания путем внутривенного или парентерального введения:
соединения любой формулы, раскрытой в изобретении, включая формулу (I), или его фармацевтически приемлемой соли или его соответствующей таутомерной формы по настоящему изобретению; и/или
фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению; и
[b] последующего лечения для поддержания долговременного обезболивания путем перорального введения:
соединения любой формулы, раскрытой в изобретении, включая формулу (I), или его фармацевтически приемлемой соли или его соответствующей таутомерной формы по настоящему изобретению; и/или
фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к комбинированной терапии для достижения целей, описанных выше и в других местах описания изобретения, которая включает последовательное введение терапевтически эффективной комбинации:
[a] начального лечения для достижения быстрого обезболивания путем внутривенного или парентерального введения фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению; и
[b] последующего лечения для поддержания долговременного обезболивания путем перорального введения фармацевтической композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к:
- соединению любой формулы, раскрытой в изобретении, включая формулу (I), или его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме; или
- его соответствующей фармацевтической композиции
для применения в терапии.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к:
- соединению любой формулы, раскрытой в изобретении, включая формулу (I), или его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной форме; или
- его соответствующей фармацевтической композиции
для применения в комбинированной терапии для лечения:
- ассоциированного с болью заболевания (заболеваний), нарушения (нарушений) или состояния (состояний);
- боли, вызванной травмой; или
- боли, вызванной ятрогенной медицинской или стоматологической процедурой (процедурами);
у пациента или субъекта, нуждающегося в этом.
В еще одном аспекте, настоящее изобретение также относится к комбинированной терапии, описанной в изобретении, при которой используют композицию, лекарственную форму или состав, образованные из синергетической комбинации или смеси соединений по настоящему изобретению, соответствующих композиций с контролируемым высвобождением, лекарственных форм или составов, которые могут включать другое активное лекарственное или терапевтическое средство или средства, описанные в изобретении, и необязательно, которое включает фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество. Более того, в такой упомянутой выше комбинированной композиции, лекарственной форме или составе, каждый из активных лекарственных компонентов содержится в терапевтически эффективных и синергических величинах доз.
Приведенные ниже примеры являются иллюстрациями настоящего изобретения, и они никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Приведенные далее примеры являются иллюстрациями изобретения. Эти примеры не ограничивают объем настоящего изобретения, а обеспечивают специалиста в данной области инструкцией по получению и применению соединений, композиций и способов по настоящему изобретению.
Несмотря на то, что в изобретении описаны конкретные аспекты или варианты осуществления настоящего изобретения, тем не менее, для специалиста в данной области является очевидным, что могут быть сделаны различные изменения и модификации без отступления от сущности и объема настоящего изобретения.
Для специалиста в данной области является очевидным, что методы очистки (с использованием кислотных или основных модификаторов) или методы выделения соединений (с использованием кислотных или основных условий) могут приводить в результате к образованию соли названного соединения (например, солей бромистоводородной кислоты, муравьиной кислоты, хлористоводородной кислоты, трифторуксусной кислоты или аммиачных солей названного соединения). Предполагается, что настоящее изобретение охватывает все эти соли.
БИОЛОГИЯ И ИССЛЕДОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
Ингибитор Nav1.8, представляющий собой соединения 2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она или их фармацевтически приемлемые соли, может применяться для лечения боли, болевых расстройств или состояний, расстройств или состояний, связанных с болью, или боли, вызванной заболеваниями, соответственно, определенными в настоящем изобретении.
Биологическая активность соединений по настоящему изобретению может быть определена с использованием соответствующих исследований, таких как исследования, позволяющие измерять такое ингибирование, и исследования, позволяющие оценивать способность соединений ингибировать потенциалозависимые натриевые каналы Nav1.8 in vitro или на экспериментальных моделях инфицирования на животных.
Пример исследования биологической активности 1.
Полученные из эмбриональных почек человека клетки линии 293 (HEK293), экспрессирующие человеческий Nav1.8, человеческий Navβ1 и человеческий TREK1 (HEK293-Nav1.8), выращивали при 37°C, 5% CO2 в колбах емкостью 150 см3. Когда конфлюэнтность достигала 80-90%, HEK293-Nav1.8 пассировали каждые 2-3 дня в колбах для культивирования клеток T175.
Фармакологическую оценку проводили с использованием HEK293-Nav1.8 в сочетании с анализом, разработанным на электрофизиологической системе QPatch 48 HTX. HEK293-Nav1.8 приготавливали в день их использования путем удаления культуральной среды, промывки в DPBS, добавления Accutase (2 мл для покрытия поверхности, аспирация 1 мл, затем выдерживание 1,5 мин при 37°C), затем добавляли CHO-SFM II для остановки ферментативного расщепления с получением суспензии 3×106 клеток/мл.
Соединение по изобретению приготавливали во внеклеточном растворе следующего состава (в мМ): NaCl 145, KCl 4, CaCl2 2, MgCl2 2, HEPES 1, глюкоза 10, pH 7,4 с использованием NaOH, осмоляльность 300 мосм/л. Использовали внутриклеточный раствор следующего состава (в мМ): CsF 115, CsCl 20, NaCl 5, EGTA 10, HEPES 10, сахароза 20, pH 7,2 с использованием CsOH, осмоляльность 310 мосм/л.
Используя режим фиксации напряжения в системе QPatch 48 HTX, для определения фармакологической активности соединения по изобретению на ионных каналах Nav1.8 использовали протокол определения напряжения состояния полуинактивации (V1/2). Протокол V1/2 использовали при следующих стадиях напряжения: устанавливали напряжение открытого состояния -100 мВ, за которым следовала стадия напряжения до 0 мВ в течение 20 мс (P1), после чего следовала стадия инактивирующего напряжения при -46 мВ в течение 8 секунд, затем следовала стадия до -100 мВ в течение 20 мс, затем стадия до 0 мВ в течение 20 мс (P2), затем возврат к напряжению открытого состояния -100 мВ. Этот протокол напряжения повторяли при частоте 0,07 Гц, количественно определяли величину тока на стадии P2 на протяжении всей регистрации данных. Анализировали ингибирование с помощью соединения по изобретению измеренной амплитуды тока путем аппроксимации кривой зависимости из 6-8 точек ответной реакции от дозы, что позволяло определить концентрацию соединения, при которой достигается пятидесятипроцентное ингибирование (IC50). Используя программное обеспечение QPatch HTX, нормализовали ток P2 в соответствии с измерениями, выполненными на исходном уровне, после воздействия соединения по изобретению и после воздействия соединения для положительного контроля, и проводили вычисление по следующему уравнению:
Для оценки утечки тока в ходе эксперимента использовали лунки, заполненные только средой, и определяли нормализованный ток в случае присутствия только среды ( 
). Для корректировки ответной реакции на воздействие соединения с учетом утечки, величины токов корректировали в соответствии со следующей формулой:
Соединения по изобретению подвергают испытаниям на активность в отношении Nav1.8 натриевых каналов в описанном выше исследовании.
Соединения из примеров изобретения подвергали испытаниям, используя, по меньшей мере, одну приведенную в качестве примера форму соли или свободного основания, как правило, в соответствии с описанным выше исследованием Nav1.8 натриевых каналов и, по меньшей мере, на основании одного эксперимента определяли значение pIC50, или на основании двух или более параллельных экспериментов определяли среднее значение pIC50≥5,1 при ингибировании Nav1.8 натриевых каналов.
Соединения примеров 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 22, 24 to 27, 29 to 32, 37, 38, 39, 41, 42, 44, 45, 46, 49, 53, 54, 55, 59, 62, 80, 84, 86, 94, 100, 124, 125, 133, 135, 136, 151, 163, 186, 195, 197, 202, 204, 208, 211, 217, 219, 220, 222, 223, 224, 229, 232, 235, 236, 237, 238, 248, 249, 250 to 253, 255, 258 to 264, 266, 267, 272 to 276, 282, 284, 285, 286, 287, 289, 291 и 295 подвергали испытаниям обычно в соответствии с описанным выше исследованием Nav1.8 натриевых каналов, и, по меньшей мере, один набор экспериментов давал среднюю величину pIC50≥5,1 и≤6,1 при ингибировании Nav1.8.
Соединения примеров 4, 11, 12, 16, 21, 23, 28, 34, 36, 40, 43, 50, 58, 67, 68, 71, 75, 77, 78, 82, 88, 92, 102, 113, 118, 119, 121, 127, 128, 130, 132, 134, 140, 141, 144, 145, 146, 147, 149, 154, 155, 156, 157, 164, 165, 169, 174, 175, 179, 181, 183, 196, 199, 206, 209, 210, 213, 215, 216, 218, 221, 239, 241, 243, 254, 265, 268, 270, 277, 280, 281, 283, 288, 290, 292, 293 и 299 подвергали испытаниям обычно в соответствии с описанным выше исследованием Nav1.8 натриевых каналов, и, по меньшей мере, один набор экспериментов давал среднюю величину pIC50≥6,2 и≤6,9 при ингибировании Nav1.8.
Соединения примеров 33, 35, 47, 48, 51, 52, 56, 57, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 69, 70, 72, 73, 74, 76, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 90, 91, 93, 95, 96, 97, 98, 99, 101,103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 114, 115, 116, 117, 120, 122, 123, 126, 129, 131, 137, 138, 139, 142, 143, 148, 150, 152, 153, 158, 159, 160, 161, 162, 166, 167, 168, 170, 171, 172, 173, 176, 177, 178, 180, 182, 184, 185, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 198, 200, 201, 203, 205, 207, 212, 214, 225, 226, 227, 230, 231, 233, 234, 240, 242, 244, 245, 246, 247, 256, 257, 269, 271, 278, 279, 294, 296, 297 и 298 подвергали испытаниям обычно в соответствии с описанным выше исследованием Nav1.8 натриевых каналов, и, по меньшей мере, один набор экспериментов давал среднюю величину pIC50≥7,0 при ингибировании Nav1.8.
Соединения по изобретению подвергали испытаниям, используя, по меньшей мере, одну приведенную в качестве примера форму соли или свободного основания, как правило, в соответствии с описанным выше исследованием Nav1.8 натриевых каналов и, по меньшей мере, на основании одного эксперимента определяли значение pIC50, или на основании двух или более параллельных экспериментов определяли среднее значение pIC50, указанные в таблице 1 и таблице 2 ниже.
Таблица 1
Таблица 2
ПРИМЕРЫ СОЕДИНЕНИЙ
Приведенные далее примеры являются иллюстрациями изобретения. Эти примеры не ограничивают объем настоящего изобретения, а обеспечивают специалиста в данной области инструкцией по получению и применению соединений, композиций и способов по настоящему изобретению. Несмотря на то, что подробно описаны варианты осуществления изобретения, тем не менее, для специалиста в данной области является очевидным, что могут быть сделаны различные изменения и модификации без отступления от сущности и объема настоящего изобретения.
Для специалиста в данной области является очевидным, что методы очистки (с использованием кислотных или основных модификаторов) или методы выделения соединений (с использованием кислотных или основных условий) могут приводить в результате к образованию соли названного соединения (например, солей бромистоводородной кислоты, муравьиной кислоты, хлористоводородной кислоты, трифторуксусной кислоты или аммиачных солей названного соединения). Предполагается, что настоящее изобретение охватывает все эти соли.
Конечные соединения охарактеризовывали методом жидкостной хроматомасс-спектрометрии (LCMS) (условия указаны ниже) и методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Спектры 1H ЯМР или 19F ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker Avance III 500 МГц, спектрометре Bruker Avance 400 МГц и спектрометре Varian Mercury Plus-300 МГц. CDCl3 представляет собой дейтериохлороформ, DMSO-d6 представляет собой гексадейтериодиметилсульфоксид и CD3OD представляет собой тетрадейтериометанол. Химические сдвиги указаны в частях на миллион (ppm) относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана (ТМС) или относительно растворителя, используемого при проведении исследования методом ЯМР. Сокращения для данных ЯМР являются следующими: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, м=мультиплет, дд=дублет дублетов, дт=дублет триплетов, каж.=кажущийся, уш=уширенный. J обозначает константу взаимодействия ЯМР, измеренную в герцах.
ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Если не указано иное, то все исходные материалы были приобретены у фирм-поставщиков и использовались без дополнительной очистки. Если не указано иное, то все температуры выражены в °C (градусах Цельсия). Если не указано иное, то все реакции проводят в инертной атмосфере при температуре окружающей среды.
Все температуры приведены в градусах Цельсия, все растворители имеют наивысшую доступную степень чистоты, и все реакции проводят в безводных условиях в атмосфере аргона (Ar) или азота (N2), когда это необходимо.
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ПРИБОРЫ
Спектры 1H ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker Avance III 500 МГц, спектрометре Bruker Avance 400 МГц и спектрометре Varian Mercury Plus-300 МГц. CDCl3 представляет собой дейтериохлороформ, DMSO-d6 представляет собой гексадейтериодиметилсульфоксид и CD3OD представляет собой тетрадейтериометанол. Химические сдвиги указаны в частях на миллион (ppm) относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана (ТМС) или относительно растворителя, используемого при проведении исследования методом ЯМР. Сокращения для данных ЯМР являются следующими: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, м=мультиплет, дд=дублет дублетов, дт=дублет триплетов, каж.=кажущийся, уш=уширенный. J обозначает константу взаимодействия ЯМР, измеренную в герцах.
Масс-спектры регистрировали на системах LC-MS открытого доступа с масс-детектором Waters Acquity QDa. Соединение анализируют на колонках с обращенной фазой, например, Xbridge-C18, Sunfire-C18, Thermo Aquasil/Aquasil C18, Acquity HPLC C18, Thermo Hypersil Gold, элюируемых с использованием градиента ацетонитрила и воды с низким процентным содержанием кислотного модификатора, такого как 0,02% TFA.
АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
- Метод LCMS: система Acquity UPLC с масс-детектором Waters Acquity QDa, с использованием электрораспыления положительных ионов [ES+ve с получением M+H+], оборудованная колонкой CSH C18 (30 мм x 2,1 мм, внутренний диаметр, 1,7 мкм диаметр упаковки) при 45ºC элюирование с помощью 0,1% TFA в воде (растворитель A) и 0,1%TFA в ацетонитриле (растворитель B), с использованием следующего градиента элюирования: 1-100% (растворитель B) в течение 1,85 мин при расходе 1,3 мл/мин.
- Метод LCMS: система Acquity UPLC с масс-детектором Waters Acquity QDa, с использованием электрораспыления положительных ионов [ES+ve с получением M+H+], оборудованная колонкой CSH C18 (30 мм x 2,1 мм, внутренний диаметр, 1,7 мкм диаметр упаковки) при 45ºC элюирование с помощью муравьиной кислоты в воде (растворитель A) и муравьиной кислоты в ацетонитриле (растворитель B), с использованием следующего градиента элюирования: 1-100% (растворитель B) в течение 1,85 мин при расходе 1,3 мл/мин.
- Метод LCMS: система Acquity UPLC с масс-детектором Waters Acquity QDa, с использованием электрораспыления положительных ионов [ES+ve с получением M+H+], оборудованная колонкой CSH C18 (30 мм x 2,1 мм, внутренний диаметр, 1,7 мкм диаметр упаковки) при 45ºC элюирование с помощью 10 мМ бикарбоната аммония в воде, доведенной до pH=10 с помощью 25% раствора гидроксида аммония (растворитель A) и ацетонитрила (растворитель B), с использованием следующего градиента элюирования: 1-100% (растворитель B) в течение 1,85 мин при расходе 1,3 мл/мин.
- Метод LCMS: система Agilent 1290 Infinity II LC с детектором Agilent MSD 6125B/6130, с использованием режима мультиэлектрораспыления (ESI и APCI +ve и -ve), оборудованная колонкой Sunfire C18 (30 мм x 2,1 мм, внутренний диаметр, 3,5 мкм диаметр упаковки) при 25ºC элюирование с помощью 0,1% муравьиной кислоты в воде (растворитель А) и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле (растворитель B), с использованием следующего градиента элюирования: 0-100% (растворитель B) в течение 3,1 мин и выдержка при 100% в течение 0,8 мин при расходе 1,0 мл/мин.
- Метод LCMS: система Agilent 1290 Infinity II LC с детектором Agilent MSD 6125B/6130, с использованием режима мультиэлектрораспыления (ESI и APCI +ve и -ve), оборудованная колонкой Atlantis dC18 (50 мм x 4,6 мм, внутренний диаметр, 5,0 мкм диаметр упаковки) при 25ºC элюирование с помощью 0,1% муравьиной кислоты в воде (растворитель А) и метанола (растворитель B), с использованием следующего градиента элюирования: 5-95% (растворитель B) в течение 5,0 мин и выдержка при 95% в течение 1,5 мин при расходе 1,0 мл/мин.
- Метод LCMS: система Agilent 1290 Infinity II LC с детектором Agilent MSD 6125B/6130, с использованием режима мультиэлектрораспыления (ESI и APCI +ve и -ve), оборудованная колонкой Zorbax XDB C18 (50 мм x 4,6 мм, внутренний диаметр, 3,5 мкм диаметр упаковки) при 25ºC элюирование с помощью 10 мМ ацетата аммония в воде (растворитель А) и ацетонитрила (растворитель B), с использованием следующего градиента элюирования: растворитель B: 10-95% (растворитель B) в течение 3,5 мин и выдержка при 95% в течение 1,0 мин при расходе 1,0 мл/мин.
- Метод LCMS: система Agilent 1290 Infinity II LC с детектором Agilent MSD 6125B/6130, с использованием режима мультиэлектрораспыления (ESI и APCI +ve и -ve), оборудованная колонкой Xbridge C8 (50 мм x 4,6 мм, внутренний диаметр, 3,5 мкм диаметр упаковки) при 25ºC элюирование с помощью 10 мМ бикарбоната аммония в воде (растворитель А) и ацетонитрила (растворитель B), с использованием следующего градиента элюирования: 10-95% (растворитель B) в течение 4,0 мин и выдержка при 95% в течение 1,0 мин при расходе 1,0 мл/мин.
- Метод LCMS: система Acquity UPLC с масс-детектором Waters Acquity QDa, с использованием электрораспыления положительных ионов [ES+ve с получением M+H+], оборудованная колонкой CSH C18 (30 мм x 2,1 мм, внутренний диаметр, 1,7 мкм диаметр упаковки) при 55ºC элюирование с помощью 0,1% муравьиной кислоты в воде (растворитель А) и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле (растворитель B), с использованием следующего градиента элюирования: 1-99% (растворитель B) в течение 2,0 мин при расходе 1,0 мл/мин.
Примеры определений и условных сокращенных обозначений
В приведенных далее описаниях экспериментов могут быть использованы следующие условные сокращенные обозначения:
или TMSOtf
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Промежуточное соединение 1
6-Амино-3-хлор-2,4-дифторбензойная кислота
N-хлорсукцинимид (3,23 г, 24,21 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси 2-амино-4,6-дифторбензойной кислоты (3,81 г, 22,01 ммоль) в атмосфере N2 при 60°C. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (2,3 г, 11,17 ммоль, 51% выход). MS (m/z) 208,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 2 получали из указанного ариланилина методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 1
Промежуточное соединение 3
2-Бром-4-(метилсульфонил)бензойная кислота
К перемешиваемой суспензии 2-амино-4-(метилсульфонил)-бензойной кислоты (500 мг, 2,323 ммоль) в HBr (48% в воде) (8 мл, 147 ммоль) при 0°C добавляли по каплям раствор нитрит натрия (192 мг, 2,79 ммоль) в воде (0,6 мл) под поверхность суспензии. После перемешивания при 0°C в течение 10 минут, добавляли небольшими порциями бромид меди(I) (400 мг, 2,79 ммоль) при этой же температуре. Реакционную смесь подогревали до 30°C, и добавляли воду (5,0 мл) для облегчения перемешивания. Полученную реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 17 часов и выливали в насыщенный водный раствор Na2CO3 (50 мл). Полученный голубой раствор подкисляли до pH=1 с помощью 12 N HCl при 0°C и экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл). Органические экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (650 мг, 2,214 ммоль, 95% выход). MS (m/z) 276,8 (M-H)-
Промежуточное соединение 4
2-Бром-5-метокси-4-(трифторметил)бензойная кислота
К раствору 3-метокси-4-(трифторметил)бензойной кислоты (2 г, 9,08 ммоль) в смеси уксусной кислоты (20 мл) и воды (20 мл), перемешиваемому при комнатной температуре, добавляли бром (0,468 мл, 9,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой. Твердое вещество фильтровали и сушили под вакуумом в течение 2 часов с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (2,1 г, 46% purity, 3,23 ммоль, 35,6% выход). MS (m/z) 296,8 (M-H)-.
Промежуточное соединение 5
Этил 2-бром-4-(трифторметил)бензоат
К перемешиваемому раствору 2-бром-4-(трифторметил)бензойной кислоты (10,0 г, 37,2 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли K2CO3 (5,65 г, 40,9 ммоль), затем по каплям этилйодид (3,60 мл, 44,6 ммоль) в атмосфере N2 при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 3 часов. Добавляли воду (150 мл), и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×250 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (150 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 100 g SNAP, 10% EtOAc/петролейный эфир в течение 40 минут) с получением названного соединения в виде бесцветного масла (9,3 г, 31,3 ммоль, 84% выход). GCMS (m/z) 296,0 (M+H)+.
Промежуточные соединения 6-25 получали из указанной карбоновой кислоты методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 5.
Промежуточное соединение 26
Метил 2-бром-5-(трифторметил)бензоат
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-(трифторметил)бензойной кислоты (750 мг, 2,79 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли серную кислоту (0,4 мл, 7,50 ммоль), что приводило к выделению тепла. Полученный раствор нагревали в герметизированной колбе при 70°C в течение 2,5 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали 2 порциями TBME. Объединенные органические экстракты сушили путем фильтрации через воронку с гидрофобным стеклянным фильтром и концентрировали в токе азота с получением названного соединения в виде бледно-желтого масла (716 мг, 2,53 ммоль, 91% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,06 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,59-7,55 (м, 1H), 3,97 (с, 3H).
Промежуточные соединения 27-29 получали из указанной карбоновой кислоты методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 26
Промежуточное соединение 30
Этил 2-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензоат
Стадия 1. Этил 4-амино-2-бромбензоат
К перемешиваемому раствору этил 2-бром-4-нитробензоата (14,6 г, 53,3 ммоль) в изопропаноле (40 мл) и воде (160 мл) добавляли хлорид аммония (3,42 г, 63,9 ммоль) и железо (17,85 г, 320 ммоль) при 0°C. После перемешивания при 100°C в течение 2 часов, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита, промывая с помощью EtOAc (500 мл). Фильтрат промывали водой (200 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (12,4 г, 50,2 ммоль, 94% выход). MS (m/z) 244,0 (M+H)+.
Стадия 2. Этил 2-бром-4-гидроксибензоат
К перемешиваемому раствору этил 4-амино-2-бромбензоата (12,4 г, 50,8 ммоль) в воде (120 мл) добавляли по каплям серную кислоту (12,40 мл, 233 ммоль) в течение 5 минут при 0°C. После перемешивания в течение 5 минут, добавляли по каплям раствор нитрита натрия (3,51 г, 50,8 ммоль) в воде (30 мл) в течение 15 минут, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали водой (100 мл). Фильтрат кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×150 мл), промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 100 g SNAP, 0-50% EtOAc/петролейный эфир в течение 40 минут) с получением названного соединения в виде красного твердого вещества (7,4 г, 26,7 ммоль, 52,6% выход). MS (m/z) 245,0 (M+H)+.
Стадия 3. Этил 2-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензоат
К перемешиваемому раствору этил 2-бром-4-гидроксибензоата (2,0 г, 8,16 ммоль) в DMSO (20 мл) добавляли K2CO3 (1,692 г, 12,24 ммоль) в атмосфере N2 при комнатной температуре. После перемешивания в течение 15 минут, добавляли по каплям 1,1,1-трифтор-2-йодэтан (2,413 мл, 24,48 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при 100°C в атмосфере N2 в течение 22 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Isolera, 100 g SNAP, 0-25% EtOAc/петролейный эфир в течение 40 минут с получением названного соединения в виде бесцветной жидкости (1,5 г, 4,47 ммоль, 54,8% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,82 (д, J=8,40 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,80 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,80, 2,40 Гц, 1H), 4,92 (кв, J=8,80 Гц, 2H), 4,30 (кв, J=6,80 Гц, 2H), 1,32 (т, J=7,20 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 31
Метил 6-бром-3-хлор-2-метилбензоат
Стадия 1. Метил 3-амино-6-бром-2-метилбензоат
К перемешиваемому раствору метил 3-амино-2-метилбензоата (5 г, 30,3 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) и метаноле (200 мл) в атмосфере N2 при 0°C добавляли по каплям бром (1,560 мл, 30,3 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 15 минут, реакционную смесь гасили водой (200 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM (200 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Коричневый жидкий остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 100 g SNAP, 0-23% EtOAc/петролейный эфир в течение 60 минут) с получением названного соединения в виде оранжевой смолы (2,3 г, 9,23 ммоль, 30,5% выход). MS (m/z) 244,0 (M+H)+.
Стадия 2. Метил 6-бром-3-хлор-2-метилбензоат
К перемешиваемому раствору хлорид меди(II) (2,53 г, 18,85 ммоль) и трет-бутилнитрита (3,31 мл, 28,3 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли по каплям раствор метил 3-амино-6-бром-2-метилбензоата (2,3 г, 9,42 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) в атмосфере N2 при 0°C. Полученную реакционную смесь медленно подогревали до 30°C и перемешивали в течение 16 часов при этой же температуре. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Коричневый жидкий остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 25 g SNAP, 0-10% EtOAc/петролейный эфир в течение 40 минут) с получением названного соединения в виде оранжевой жидкости (1,75 г, 6,49 ммоль, 68,8% выход). GCMS (m/z) 264,0 (M+H)+.
Промежуточное соединение 32
Метил 6-амино-3-хлор-4-циано-2-фторбензоат
Смесь метил 6-амино-4-бром-3-хлор-2-фторбензоата (1,10 г, 3,89 ммоль) и цианида меди(I) (0,698 г, 7,79 ммоль) в DMF (20,00 мл) перемешивали при 140°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли насыщенным водным раствором Na2CO3 (100 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонки для высокоэффективной жидкостной флэш-хроматографии Isco, 40 г RediSep Rf Gold, 0-30% EtOAc/гептан в течение 30 минут) с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (0,28 мг, 1,2 ммоль, 31% выход). MS (m/z) 229,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 33 получали из указанного арилгалогена методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 32
Промежуточное соединение 34
Этил 2-хлор-6-(дифторметокси)никотинат
К перемешиваемой суспензии этил 2-хлор-6-гидроксиникотината (200 мг, 0,992 ммоль) и сульфата натрия (300 мг, 2,112 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при температуре окружающей среды добавляли 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусную кислоту (0,164 мл, 1,587 ммоль). Через 2 часа, добавляли дополнительное количество 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусной кислоты (0,1 мл, 0,968 ммоль) и продолжали перемешивание в течение еще 45 минут. Реакционную смесь разбавляли водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, затем экстрагировали 2 порциями EtOAc. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и сушили путем фильтрации через воронку с гидрофобным стеклянным фильтром. Фильтрат частично концентрировали при пониженном давлении (на водяной бане при 30°C и давлении вакуума > 0,0115 Мпа) с получением названного соединения в виде желтого масла. Выход по расчету составлял 100%. MS (m/z) 252 (M+H)+.
Промежуточное соединение 35
Метил 2-бром-5-циано-4-(трифторметил)бензоат
К раствору 2-бром-5-циано-4-(трифторметил)бензойной кислоты (2000 мг, 6,80 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли тионилхлорид (1,489 мл, 20,41 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 1 часа. Растворитель удаляли, и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением названного соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1,96 г, 6,11 ммоль, 90% выход). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 8,26 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 4,03 (с, 3H).
Промежуточные соединения 36-38 получали из указанной карбоновой кислоты методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 35.
Промежуточное соединение 39
Метил 2-хлор-5-фтор-6-метоксиникотинат
Стадия 1. Метил 2,6-дихлор-5-фторникотинат
К раствору 2,6-дихлор-5-фторникотиновой кислоты (5,00 г, 23,81 ммоль) в метаноле (29,8 мл) добавляли концентрированную HCl (1,955 мл, 23,81 ммоль). Раствор нагревали до 60°C в течение 21 часа. Затем добавляли H2SO4 (1,269 мл, 23,81 ммоль) и нагревали в течение 20 часов. Растворитель концентрировали, и остаток разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой (3X), насыщенным раствором NaHCO3, солевым раствором и сушили над MgSO4, и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (5,00 г, 22,10 ммоль, 93% выход). MS (m/z) 224 (M+H)+.
Стадия 2. Метил 2-хлор-5-фтор-6-метоксиникотинат
К раствору метил 2,6-дихлор-5-фторникотината (1,05 г, 4,69 ммоль) в метаноле (7,81 мл) добавляли метоксид натрия (10,31 мл, 5,16 ммоль), и раствор нагревали до 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали и гасили водой. Растворитель концентрировали, и остаток суспендировали между DCM и водой. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью DCM (3X). Объединенные органические фазы промывали водой, солевым раствором и сушили над MgSO4. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (0,946 г, 4,31 ммоль, 92% выход). MS (m/z) 220 (M+H)+.
Промежуточное соединение 40
Метил 2-бром-5-хлор-4-формилбензоат
Стадия 1. Метил 2-бром-4-(бромметил)-5-хлорбензоат
К раствору метил 2-бром-5-хлор-4-метилбензоата (1,3 г, 4,93 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли NBS (1,054 г, 5,92 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (50 мл), промывали водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором, и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (Isco, 0-30% EtOAc/гексаны) с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (1,2 г, 3,40 ммоль, 68,9% выход). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 7,87 (с, 1 H), 7,76 (с, 1 H), 4,53 (с, 2 H) 3,96 (с, 3 H).
Стадия 2. Метил 2-бром-5-хлор-4-формилбензоат
К раствору метил 2-бром-4-(бромметил)-5-хлорбензоата (200 мг, 0,467 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли триметиламина оксид (140 мг, 1.869 ммоль) и DMSO (1,1 мл, 15,50 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревали при 30°C в течение ночи. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали с помощью Et2O, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (Isco, 0-20% EtOAc/гексаны) с получением названного соединения (72 мг, 0,259 ммоль, 55,5% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10,19-10,31 (м, 1 H) 8,09 (с, 1 H) 8,01 (с, 1 H) 3,91 (с, 3H).
Промежуточное соединение 41
Метил 2-бром-5-фтор-4-формилбензоат
Это промежуточное соединение получали из метил 2-бром-5-фтор-4-метилбензоата методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 40. На стадии 2, бикарбонат калия использовали вместо триметиламина оксида. GCMS (m/z) 259,9 (M)+.
Промежуточное соединение 42
Этил 2-бром-6-формилбензоат
Стадия 1. Этил 2-бром-6-(дибромметил)бензоат
К раствору этил 2-бром-6-метилбензоата (2 г, 8,23 ммоль) и пероксида бензоила (0,598 г, 2,468 ммоль) в хлорбензоле (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли NBS (4,39 г, 24,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 50 g SNAP, 5% EtOAc/95% гексаны в течение 30 минут) с получением названного соединения в виде коричневого масла (2,9 г, 5,53 ммоль, 67,2% выход). MS (m/z) 400,0 (M+H)+.
Стадия 2. Этил 2-бром-6-формилбензоат
К раствору этил 2-бром-6-(дибромметил)бензоата (2 г, 4,99 ммоль) в изопропаноле (20 мл) и воде (4 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли нитрат серебра (1,695 г, 9,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, и целит промывали с помощью DCM (2×50 мл). Отфильтрованный органический слой промывали водой (100 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 25 g SNAP, 30% EtOAc/ 70% гексаны в течение 30 минут) с получением названного соединения в виде бесцветного масла (750 мг, 2,477 ммоль, 49,6% выход). MS (m/z) 257,0 (M+H)+.
Промежуточное соединение 43
Метил 2-бром-5-хлор-4-(дифторметил)бензоат
Стадия 3. Метил 2-бром-5-хлор-4-(дифторметил)бензоат
К раствору метил 2-бром-5-хлор-4-формилбензоата (1200 мг, 4,32 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли по каплям при 0°C DAST (1,714 мл, 12,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Isco, 40 g, 0-20% EtOAc/гексаны) с получением названного соединения (1,15 г, 3,65 ммоль, 84% выход). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 7,94-8,01 (м, 1 H) 7,87 (т, J =1,22 Гц, 1 H), 6,92 (т, J=52,82 Гц, 1H), 3,99 (с, 3 H).
Промежуточные соединения 44-46 получали из указанного альдегида методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 43.
Промежуточное соединение 47
Метил 2,5-дихлор-6-цианоникотинат
Стадия 1. 2,5-Дихлор-3-(метоксикарбонил)пиридина 1-оксид
К раствору, содержащему метил 2,5-дихлорникотинат (10 г, 48,5 ммоль) в TFA (60 мл) добавляли 30% пероксид водорода (10 мл, 98 ммоль). Реакционную смесь подогревали до 70°C в течение 1 часа, после чего концентрировали реакционную смесь на целите. Очистка колоночной хроматографией на Isco, SiO2 (120 g c 0-100% EtOAc/гептан в качестве элюента) давала названное соединение в виде бесцветного твердого вещества (5,66 г, 25,5 ммоль, 52,5% выход). MS (m/z) 222,1 (M+H)+.
Стадия 2. Метил 2,5-дихлор-6-цианоникотинат
К раствору, содержащему 2,5-дихлор-3-(метоксикарбонил)-пиридина 1-оксид (5,66 г, 25,5 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли триэтиламин (5,33 мл, 38,2 ммоль), затем TMS-CN (8,54 мл, 63,7 ммоль). Реакционную смесь подогревали до 70°C в течение 20 минут, после чего реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc, гасили холодным раствором K2CO3, экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией на Isco на SiO2 (120 g c 0-50% EtOAc/гептан в качестве элюента) давала названное соединение в виде бесцветного твердого вещества (5,33 г, 23,07 ммоль, 90% выход). MS (m/z) 231,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 48
5-Хлор-4-(дифторметокси)-2-фторбензонитрил
К раствору 5-хлор-2-фтор-4-гидроксибензонитрила (1 г, 5,83 ммоль) в DMF (12 мл) и воде (1,2 мл) добавляли K2CO3 (1,208 г, 8,74 ммоль) и 2-хлор-2,2-дифторацетат натрия (2,222 г, 14,57 ммоль). После нагревания при 100°C в течение 5 часов, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением названного соединения в виде светло-желтого твердого вещества (610 мг, 2,75 ммоль, 47,2% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,38 (д, J =6,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J =10,3 Гц, 1H), 7,49 (т, J =71,9 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 49
Метил 2-бром-4-(диметиламино)бензоат
К перемешиваемому раствору метил 2-бром-4-фторбензоата (5 г, 21,46 ммоль) в DMSO (50 мл) добавляли диметиламина гидрохлорид (2,099 г, 25,7 ммоль) и карбонат калия (6,23 г, 45,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при 70°C в химическом реакторе высокого давления. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ледяной водой (250 мл) и экстрагировали в DCM (2×100 мл). Объединенные слои DCM промывали 10% раствором NaHCO3 (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (3,2 г, 11,83 ммоль, 55,1%). MS (m/z) 260,0 (M+3H)+.
Промежуточное соединение 50
Метил 2-хлор-5-фтор-6-метилникотинат
Раствор метил 2,6-дихлор-5-фторникотината (1,0 г, 4,46 ммоль), метилбороновой кислоты (0,267 г, 4,46 ммоль) и K2CO3 (1,851 г, 13,39 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (10,00 мл) продували азотом в течение 15 минут, затем добавляли в атмосфере азота аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,365 г, 0,446 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита, и слой целита промывали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде вязкой красной смолы (1,4 г crude). Дополнительную очистку не проводили. GCMS (m/z) 203,1 (M)+.
Промежуточное соединение 51
Метил 2,5-дихлор-6-метилникотинат
Раствор метил 2,5,6-трихлорникотината (3,3 г, 13,72 ммоль), метилбороновой кислоты (0,411 г, 6,86 ммоль), трициклогексилфосфина тетрафторбората (1,512 г, 4,12 ммоль) и трикалийфосфата (8,74 г, 41,2 ммоль) в толуоле (50 мл) и воде (12,50 мл) в герметизированной колбе продували азотом в течение 15 минут, затем добавляли Pd(OAc)2 (0,431 г, 1,921 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 15 минут и затем перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита, и слой целита промывали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Isolera, 100 g, 0-20% EtOAc/петролейный эфир в течение 1 часа) с получением названного соединения в виде бледно-желтой смолы (2,6 г, 5,46 ммоль, 39,8% выход). GCMS (m/z) 219,1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 52
Метил 6-бром-3-хлор-2-метилбензоат
Стадия 1. Метил 3-амино-6-бром-2-метилбензоат
К перемешиваемому раствору метил 3-амино-2-метилбензоата (5,0 г, 30,3 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) и метаноле (200 мл) в атмосфере азота при 0°C, добавляли по каплям Br2 (1,559 мл, 30,3 ммоль) в течение 1 минуты. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут и затем концентрировали при пониженном давлении до коричневого жидкого остатка. Остаток растворяли в DCM (200 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и испаряли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Isolera, 100 g SNAP, 0-50% EtOAc/петролейный эфир в течение 1 часа) с получением названного соединения в виде оранжевой смолы (2,6 г, 10,52 ммоль, 34,8% выход). MS (m/z) 243,0 (M)+.
Стадия 2. Метил 6-бром-3-хлор-2-метилбензоат
К перемешиваемому раствору хлорида меди(II) (0,220 г, 1,639 ммоль) и трет-бутилнитрита (0,288 мл, 2,458 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота при 0°C добавляли по каплям раствор метил 3-амино-6-бром-2-метилбензоата (0,2 г, 0,819 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Полученную реакционную смесь медленно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции, реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×15 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и испаряли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Isolera, 5 g SNAP, 0-15% EtOAc/петролейный эфир в течение 30 минут) с получением названного соединения в виде оранжевой смолы (75 мг, 0,271 ммоль, 33,1% выход). GCMS (m/z) 262,0 (M)+.
Промежуточное соединение 53
Этил 2-амино-5-бром-4-(трифторметокси)бензоат
Стадия 1. Трет-бутил (2-бром-5-(трифторметокси)фенил)(трет-бутоксикарбонил)карбамат
К раствору 2-бром-5-(трифторметокси)анилина (5 г, 19,53 ммоль) и DMAP (0,239 г, 1,953 ммоль) в THF (100 мл), перемешиваемому в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляли по каплям Boc-ангидрид (13,60 мл, 58,6 ммоль) в течение 5 минут. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 90°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией (колонка Isolera, 100 g SNAP, 2-3% EtOAc/петролейный эфир) с получением требуемого продукта в виде желтовато-белого твердого вещества (6 г, 12,89 ммоль, 66,0% выход). 1H ЯМР (400 МГц , DMSO-d6) δ: 7,85 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,38-7,35 (м, 1H), 1,34 (с, 18H).
Стадия 2. Этил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(трифтор-метокси)бензоат
Раствор трет-бутил (2-бром-5-(трифторметокси)фенил)(трет-бутоксикарбонил)карбамата (6 г, 13,15 ммоль) и триэтиламина (3,99 г, 39,5 ммоль) в этаноле (50 мл) продували азотом в течение 15 минут в реакторе высокого давления из нержавеющей стали. Добавляли в атмосфере азота аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,074 г, 1,315 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при 120°C в атмосфере газообразного СО (0,345 МПа) в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Isolera, 100 g, 0-2% EtOAc/петролейный эфир в течение 1 часа) с получением названного соединения в виде бледно-желтого масла (1,7 г, 4,53 ммоль, 34,4% выход). MS (m/z) 250 (M-99H)+
Стадия 3. Этил 2-амино-5-бром-4-(трифторметокси)бензоат
К раствору этил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(трифтор-метокси)бензоата (1,5 г, 4,29 ммоль) в DMF (10 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при комнатной температуре добавляли по каплям раствор N-бромсукцинимида (764 мг, 4,29 ммоль) в DMF (3 мл) в течение 1 минуты. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Добавляли ледяную воду (50 мл), и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×70 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и испаряли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Isolera, 50 g SNAP, 4% EtOAc/петролейный эфир) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (560 мг, 1,417 ммоль, 33,0%). GCMS (m/z) 327,2(M+H)+/329,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 54
Метил 5-бром-4-фтор-2-нитробензоат
К перемешиваемому раствору m-CPBA (1,670 г, 9,68 ммоль) в DCE (60 мл) добавляли при комнатной температуре метил 2-амино-5-бром-4-фторбензоат (0,6 г, 2,419 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и объединяли с материалом, который получали по двум раздельным реакциям, проводимым при масштабе каждой 600 мг (в расчете на бромид). Смесь медленно гасили насыщенным раствором тиосульфата натрия (100 мл) и экстрагировали с помощью DCM (200 мл). Органический слой промывали 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Isolera, 25 g SNAP, 0-1% EtOAc/петролейный эфир) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (1,2 г). GCMS (m/z)=277(M)+/279 (M+H)+
Промежуточное соединение 55
Метил 4-фтор-2-нитро-5-(трифторметил)бензоат
К перемешиваемому раствору метил 5-бром-4-фтор-2-нитробензоата (1,2 г, 4,32 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (7,46 г, 38,8 ммоль) и йодид меди(I) (0,740 г, 3,88 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до 30°C, разбавляли этилацетатом (200 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и испаряли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Isolera, 25 g SNAP, 0-1% EtOAc/петролейный эфир) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (550 мг, 1,977 ммоль, 45,8% выход). GCMS (m/z) 266,9 (M)+.
Промежуточное соединение 56 получали из указанного арилбромида методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 55
Промежуточное соединение 57
Метил 2-амино-4-фтор-5-(трифторметил)бензоат
К перемешиваемому раствору метил 4-фтор-2-нитро-5-(трифторметил)бензоата (550 мг, 2,059 ммоль) в этаноле (18 мл) добавляли при комнатной температуре хлорид аммония (551 мг, 10,29 ммоль), воду (6 мл) и железо (690 мг, 12,35 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до 30°C, разбавляли этилацетатом (50 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и испаряли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Isolera, 25 g SNAP, 0-1% этилацетат/петролейный эфир) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (300 мг, 1,202 ммоль, 58,4% выход). 1H ЯМР (400 МГц , DMSO-d6) δ: 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,60-7,40 (м, 2H), 6,74 (д, J =13,6 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H).
Промежуточное соединение 58
Метил 2-амино-5-фтор-4-(трифторметил)бензоат
К перемешиваемому раствору метил 5-фтор-2-нитро-4-(трифторметил)бензоата (1,6 г, 5,99 ммоль) в метаноле (8 мл) добавляли уксусную кислоту (2,70 г, 44,9 ммоль), воду (8 мл) и железо (1,472 г, 26,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до 30°C, разбавляли этилацетатом (100 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и испаряли под вакуумом с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (1,2 г, 4,60 ммоль, 77%). MS (m/z) 238,0 (M+H)+.
Промежуточное соединение 59
Метил 2-амино-5-фтор-4-(трифторметокси)бензоат
Стадия 1. 2-Бром-4-фтор-5-(трифторметокси)анилин
К раствору 4-фтор-3-(трифторметокси)анилина (2 г, 10,25 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли по каплям раствор NBS (1,916 г, 10,76 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 50 g SNAP, 0-10% EtOAc/гексаны в течение 30 минут) с получением названного соединения в виде коричневой жидкости (2,4 г, 7,75 ммоль, 76% выход). MS (m/z) 272,9 (M+H)+.
Стадия 2. Метил 2-амино-5-фтор-4-(трифторметокси)бензоат
К раствору 2-бром-4-фтор-5-(трифторметокси)анилина (2,4 г, 8,76 ммоль) и триэтиламина (2,66 г, 26,3 ммоль) в метаноле (20 мл) в атмосфере азота добавляли PdCl2(Xantphos) (0,331 г, 0,438 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°C в атмосфере газообразного СО (0,345 Мпа) в течение 64 часов. Через 64 часа, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 50 g SNAP, 0-10% EtOAc/гексаны в течение 30 минут) с получением названного соединения в виде коричневого твердого вещества (750 мг, 2,85 ммоль, 32,6% выход). MS (m/z) 254,0 (M+H)+.
Промежуточное соединение 60
5-Фтор-6-метокси-2-метилпиридин-3-амин
Стадия 1. 3-Бром-5-фтор-6-метокси-2-метилпиридин
К раствору 3-фтор-2-метокси-6-метилпиридина (1 г, 7,08 ммоль) в DMF (15 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при комнатной температуре добавляли NBS (1,513 г, 8,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили 50 мл ледяной воды и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали холодной водой (2×50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бесцветного масла (1,05 г, 4,74 ммоль, 66,9% выход). MS (m/z) 219,0 (M+H)+.
Стадия 2. N-(5-Фтор-6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-1,1-дифенилметанимин
К раствору 3-бром-5-фтор-6-метокси-2-метилпиридина (1,2 г, 5,45 ммоль), бензофенонимина (1,007 мл, 6,00 ммоль) и трет-бутоксида натрия (1,310 г, 13,63 ммоль) в толуоле (20 мл) в атмосфере азота добавляли Pd2(dba)3 (0,250 г, 0,273 ммоль) и дитрет-бутил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфан (0,232 г, 0,545 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом (2×50 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 25 g SNAP, 0-20% EtOAc/петролейный эфир в течение 30 минут) с получением названного соединения в виде коричневой смолы (1,7 г, 3,36 ммоль, 61,7% выход). MS (m/z) 320,8 (M+H)+.
Стадия 3. 5-фтор-6-метокси-2-метилпиридин-3-амин
К N-(5-Фтор-6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-1,1-дифенил-метанимину (1,7 г, 3,36 ммоль) добавляли 1,5 N HCl в воде (4,49 мл, 6,73 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (100 мл). Два слоя разделяли. Корректировали величину pH водного слоя (pH=8) путем использования бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2×50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (500 мг, 2,344 ммоль, 69,7% выход). MS (m/z) 157,0 (M+H)+.
Промежуточное соединение 61
Метил 4-аминофуран-2-карбоксилата гидрохлорид
Стадия 1. Метил 4-((дифенилметилен)амино)фуран-2-карбоксилат
К суспензии метил 4-бромфуран-2-карбоксилата (1.8 г, 8,78 ммоль), дифенилметанимина (2,84 г, 10,54 ммоль) и Cs2CO3 (8,58 г, 26,3 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) в атмосфере азота добавляли Pd2(dba)3 (0,402 г, 0,439 ммоль) и Xantphos (0,508 г, 0,878 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, и слой целита промывали этилацетатом (100 мл). Отфильтрованный органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 5 g SNAP, 0-30% EtOAc/петролейный эфир в течение 40 минут) с получением названного соединения в виде коричневой смолы (1,4 г, 4,47 ммоль, 50,9% выход). MS (m/z) 305,1 (M+H)+.
Стадия 2. Метил 4-аминофуран-2-карбоксилата гидрохлорид
К раствору метил 4-((дифенилметилен)амино)фуран-2-карбоксилата (1,4 г, 4,59 ммоль) в (DCM) (20 мл) в атмосфере азота при 0°C добавляли по каплям хлористоводородную кислоту в 1,4 диоксане (4,59 мл, 18,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с диэтиловым эфиром (2×10 мл), затем с EtOAc (2×10 мл) с получением названного соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества. MS (m/z) 142,1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 62
1-Бром-2-(бромметил)-4-(трифторметил)бензол
К раствору 1-бром-2-метил-4-(трифторметил)бензола (2 г, 8,37 ммоль) и пероксида бензоила (0,608 г, 2,51 ммоль) в хлорбензоле (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли NBS (4,47 г, 25,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 50 g SNAP, 5% EtOAc/гексаны в течение 30 минут) с получением коричневого масла (3,1 г, 81%). К раствору коричневого масла (3,1 г, 7,81 ммоль) и диэтилфосфита (4,03 мл, 31,2 ммоль) в THF (30 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли DIPEA (6,82 мл, 39,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 25 g SNAP, 5% EtOAc/гексаны в течение 30 минут) с получением названного соединения в виде бесцветного масла (1,8 г, 3,16 ммоль, 40,5% выход). GCMS (m/z) 318,1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 63
N-(2-Бром-5-(трифторметил)бензил)-6-метокси-2-метилпиридин-3-амин
К раствору 1-бром-2-(бромметил)-4-(трифторметил)бензола (1,8 г, 5,66 ммоль) и 6-метокси-2-метилпиридин-3-амина (0,939 г, 6,79 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли карбонат цезия (5,53 г, 16,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов, затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли EtOAc (50 мл) и воду (50 мл). Два слоя разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 50 g SNAP, 30% EtOAc/гексаны в течение 30 минут) с получением названного соединения в виде коричневого твердого вещества (1,1 г, 2,68 ммоль, 47,4% выход). MS (m/z) 377,0 (M+H)+.
Промежуточное соединение 64
4-Фтор-2-(2-метоксиэтокси)анилин
Стадия 1. 4-Фтор-2-(2-метоксиэтокси)-1-нитробензол
1-Бром-2-метоксиэтан (1,690 мл, 17,50 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси 5-фтор-2-нитрофенола (2,5 г, 15,91 ммоль) и K2CO3 (6,60 г, 47,7 ммоль) в DMF (35 мл) в атмосфере N2 при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через слой целита, и слой целита промывали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные фильтраты промывали водой (3×50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением названного соединения в виде желтого масла (3,1 г, 13,88 ммоль, 87% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,97 (дд, J=9,1, 6,0 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=10,3, 2,5 Гц, 1H), 6,80-6,73 (м, 1H), 4,29-4,23 (м, 2H), 3,86-3,82 (м, 2H), 3,49 (с, 3H).
Стадия 2. 4-Фтор-2-(2-метоксиэтокси)анилин
К раствору 4-фтор-2-(2-метоксиэтокси)-1-нитробензола (3,1 г, 14,41 ммоль) в EtOAc (100 мл) в химическом реакторе высокого давления объемом 600 мл добавляли Pd/C (10% по массе) (0,767 г, 0,720 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 (4 кг газа) в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали с помощью EtOAc (3×50 мл). Фильтрат концентрировали с получением названного соединения в виде черного масла (2,65 г, 13,95 ммоль, 97% выход). MS (m/z) 186,1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 65
4-Фтор-2-изопропиланилин
Стадия 1. 4-Фтор-1-нитро-2-(проп-1-ен-2-ил)бензол
Аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,371 г, 0,455 ммоль) добавляли к смеси 2-бром-4-фтор-1-нитробензола (2,00 г, 9,09 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (1,833 г, 10,91 ммоль) и карбоната натрия (1,156 г, 10,91 ммоль) в 1,4-диоксане (32 мл) и воде (8,00 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь продували с помощью N2 в течение 20 минут и затем перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через слой целита, и слой целита промывали с помощью DCM (150 мл). Фильтрат промывали водой (3×10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 50 g SNAP, 2% EtOAc/петролейный эфир в течение 20 минут) с получением названного соединения в виде желтого масла (1,36 г, 7,44 ммоль, 82% выход). MS (m/z) 182,0 (M+H)+.
Стадия 2. 4-Фтор-2-изопропиланилин
Смесь 4-фтор-1-нитро-2-(проп-1-ен-2-ил)бензола (1,36 г, 7,51 ммоль) и Pd/C (10% по массе) (0,799 г, 0,751 ммоль) в EtOAc (20 мл) перемешивали в атмосфере H2 (0,1 МПа) при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, и слой промывали с помощью EtOAc (100 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 25 g SNAP, 7% EtOAc/петролейный эфир в течение 30 минут) с получением названного соединения в виде бесцветного масла (980 мг, 6,22 ммоль, 83% выход). MS (m/z) 154,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 66
2-Этил-4-фторанилин
Стадия 1. 2-Этил-4-фтор-1-нитробензол
В круглодонную колбу объемом 250 мл добавляли 2-бром-4-фтор-1-нитробензол (8 г, 36,4 ммоль), этилбороновую кислоту (2,96 г, 40,0 ммоль) и карбонат калия (15,08 г, 109 ммоль), затем 1,4-диоксан (80 мл) и воду (15,00 мл). Реакционную смесь продували с помощью N2 в течение 20 минут, затем добавляли аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,485 г, 1,818 ммоль). После перемешивания при 100°C в течение 16 часов, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита, и промывали с помощью DCM (300 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 100 g SNAP, 7% EtOAc/петролейный эфир в течение 40 минут) с получением названного соединения в виде бледно-желтого масла (3,4 г, 20,10 ммоль, 55,3% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,01 (дд, J=9,0, 5,5 Гц, 1H), 7,12-7,00 (м, 2H), 2,98 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,32 ppm (т, J=7,5 Гц, 3H).
Стадия 2. 2-Этил-4-фторанилин
К перемешиваемому раствору 2-этил-4-фтор-1-нитробензола (3,4 г, 20,10 ммоль) в THF (10 мл), этаноле (10,00 мл) и воде (2,00 мл) добавляли порошок железа (5,64 г, 101 ммоль) и хлорид аммония (1,613 г, 30,1 ммоль) при 25°C. Полученную реакционную смесь медленно нагревали до 90°C и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через слой целита, и слой целита промывали с помощью DCM (100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до остатка в виде коричневой смолы, который разбавляли с помощью DCM (20 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 100 g SNAP, 15-20% EtOAc/петролейный эфир в течение 30 минут) с получением названного соединения в виде коричневого масла (1,6 г, 10,96 ммоль, 54,5% выход). MS (m/z) 140,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 67
2-Циклопропил-4-фторанилин
Стадия 1. 2-Циклопропил-4-фтор-1-нитробензол
Аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,453 г, 0,555 ммоль) добавляли к смеси 2-бром-4-фтор-1-нитробензола (0,61 г, 2,77 ммоль), 2-циклопропил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,556 мл, 3,05 ммоль) и карбоната цезия (1,807 г, 5,55 ммоль) в 1,4-диоксане (19 мл) и воде (3,80 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь продували с помощью N2 в течение 20 минут и затем нагревали при воздействии микроволнового излучения при 80°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита и промывали с помощью EtOAc (150 мл). Фильтрат промывали водой (150 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонки для высокоэффективной жидкостной флэш-хроматографии Isco, 40 g RediSep Rf Gold, 0-15% EtOAc/гептан в течение 30 минут) с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (0,39 г, 2,153 ммоль, 78% выход). 1H ЯМР (400 МГц , DMSO-d6) δ: 7,99 (дд, J=5,1, 9,0 Гц, 1H), 7,26 (ддд, J=2,7, 7,8, 9,0 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=2,4, 10,3 Гц, 1H), 2,32-2,25 (м, 1H), 1,07-1,02 (м, 2H), 0,86-0,82 (м, 2H).
Стадия 2. 2-Циклопропил-4-фторанилин
Смесь 2-циклопропил-4-фтор-1-нитробензола (0,532 г, 2,94 ммоль) и Pd/C (10% по массе) (0,313 г, 0,294 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали в атмосфере H2 (0,1 МПа) при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, и слой промывали с помощью EtOAc (100 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (колонки для высокоэффективной жидкостной флэш-хроматографии Isco, 24 g RediSep Rf Gold, 0-30% EtOAc/гептан в течение 30 минут) с получением названного соединения в виде желтого масла (253 мг, 1,67 ммоль, 57% выход). MS (m/z) 152,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 68
4-Фтор-3-метокси-2-метиланилин
Стадия 1. 3-Бром-4-фтор-2-метиланилин
К раствору 2-бром-1-фтор-3-метил-4-нитробензола (2,0 г, 8,55 ммоль) в метаноле (60 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при комнатной температуре добавляли раствор хлорид аммония (2,286 г, 42,7 ммоль), растворенного в воде (40 мл), затем добавляли одной порцией железо (2,386 г, 42,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 22 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный материал разбавляли водой (100 мл) и DCM (100 мл). Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали с помощью DCM (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл) и водой (50 мл), сушили над Na2SO4 и испаряли под вакуумом с получением неочищенного соединения. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 50 g, 0-40% EtOAc/петролейный эфир в течение 45 минут) с получением названного соединения в виде коричневого твердого вещества (1,26 г, 5,82 ммоль, 68% выход). MS (m/z) 203,9 (M+H)+.
Стадия 2. 4-Фтор-2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин
К раствору 3-бром-4-фтор-2-метиланилина (1,25 г, 6,13 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (2,334 г, 9,19 ммоль) и ацетат калия (1,804 г, 18,38 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали с помощью азота в течение 20 минут, затем добавляли аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,750 г, 0,919 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал растворяли в воде (100 мл) и этилацетате (80 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×60 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия (60 мл) и водой (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и испаряли под вакуумом с получением неочищенного соединения. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 50 g, 0-50% EtOAc/петролейный эфир в течение 60 минут) с получением названного соединения (1,06 г, 4,19 ммоль, 69% выход). MS (m/z) 252,1 (M+H)+.
Стадия 3. 3-Амино-6-фтор-2-метилфенол
К раствору 4-фтор-2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (1,05 г, 4,18 ммоль) в THF (20 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, при комнатной температуре добавляли одной порцией тетрагидрат пербората натрия (1,930 г, 12,54 ммоль) и воду (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал растворяли в воде (70 мл) и EtOAc (50 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×40 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл) и водой (40 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и испаряли под вакуумом с получением неочищенного соединения. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 25 g, 0-50% EtOAc/петролейный эфир в течение 60 минут) с получением названного соединения (388 мг, 2,73 ммоль, 65% выход). MS (m/z) 142,1 (M+H)+.
Стадия 4. 4-Фтор-3-метокси-2-метиланилин
К раствору 3-амино-6-фтор-2-метилфенола (330 мг, 2,321 ммоль) в диметилкарбонате (15 мл) добавляли DBU (0,420 мл, 2,79 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 115°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал растворяли в воде (40 мл) и этилацетате (50 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и испаряли под вакуумом с получением неочищенного соединения. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 25 g, 0-50% EtOAc/петролейный эфир в течение 60 минут) с получением названного соединения (277 мг, 1,75 ммоль, 75% выход). MS (m/z) 156,1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 69
2-(трет-бутил)-4-фторанилин
Стадия 1. N-(2-(трет-бутил)фенил)ацетамид
К перемешиваемому раствору 2-(трет-бутил)анилина (5 г, 33,5 ммоль) в THF (350 мл) добавляли TEA (15,43 мл, 111 ммоль) и ацетилхлорид (2,63 мл, 36,8 ммоль) при 30°C. Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение одного часа. После завершения реакции, реакционную смесь гасили водой (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и испаряли под вакуумом с получением названного соединения в виде коричневого твердого вещества . Очистку этого материала не проводили. MS (m/z) 192,2 (M+H)+.
Стадия 2. N-(2-(трет-бутил)-4-фторфенил)ацетамид
К перемешиваемому раствору N-(2-(трет-бутил)фенил)ацетамида (10,0 г, 52,3 ммоль) и HF-пиридина (70% ) (30,2 мл, 209 ммоль) в DCM (100 мл) в атмосфере азота при 0°C добавляли по каплям раствор йодбензолдиацетата (25,3 г, 78 ммоль), растворенного в (DCM) (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную массу охлаждали до 0°C и гасили с помощью TEA (10 мл). Реакционную массу концентрировали при пониженном давлении до коричневого остатка. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Isolera, 340 g SNAP, 0-60% EtOAc/петролейный эфир в течение 2 часов) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (4,5 г, 21,24 ммоль, 40,6% выход). MS (m/z) 210,2 (M+H)+.
Стадия 3. 2-(трет-бутил)-4-фторанилин
К перемешиваемому раствору N-(2-(трет-бутил)-4-фторфенил)-ацетамида (4,5 г, 21,50 ммоль) в этаноле (200 мл) в атмосфере азота при 0°C добавляли по каплям HCl (концентрированную, 12,0 M) (35,8 мл, 430 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 24 часов, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный коричневый остаток растворяли в EtOAc (200 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и испаряли под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде коричневой жидкости. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Isolera, 50 g SNAP, 0-50% EtOAc/петролейный эфир в течение 40 минут) с получением названного соединения в виде оранжевой жидкости (1,95 г, 10,95 ммоль, 50,9% выход). MS (m/z) 168,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 70
4-Аминопиколинамид
К раствору 4-аминопиколинонитрила (800 мг, 6,72 ммоль) в этаноле (24 мл), который перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляли раствор KOH (942 мг, 16,79 ммоль) в воде (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3,5 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал растворяли в воде (50 мл) и 10% MeOH в DCM (60 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью 10% MeOH в DCM (2×100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл) и водой (50 мл), сушили над Na2SO4 и испаряли под вакуумом с получением неочищенного продукта. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 50 g, 0-20% MeOH/DCM в течение 60 минут) с получением названного соединения. (165 мг, 1,19 ммоль, 18% выход). MS (m/z) 138 (M+H)+.
Промежуточное соединение 71
4-Хлор-2-метоксипиримидин-5-амин
К раствору 4-хлор-2-метокси-5-нитропиримидина (1 г, 5,28 ммоль) в этаноле (10 мл) и уксусной кислоте (5 мл) добавляли железо (1,768 г, 31,7 ммоль). После перемешивания при 90°C в течение 20 минут, реакционную смесь фильтровали через целит, промывая с помощью EtOAc (3×15 мл). Фильтрат концентрировали с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (0,23 г, 1,009 ммоль, 19,13% выход). MS (m/z) 160,1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 72
2-Метокси-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пиридин-3-амин
Стадия 1. 2-Метокси-3-нитро-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пиридин
К смеси 6-хлор-2-метокси-3-нитропиридина (773 мг, 4,10 ммоль) и гидрида натрия (60% по массе в минеральном масле) (295 мг, 7,38 ммоль) в THF (16,0 мл) медленно добавляли тетрагидро-2H-пиран-2-ол (628 мг, 6,15 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем подогревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1,5 часов, реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc (3X). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (406 мг, 1,597 ммоль, 39% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,38 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,45 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,30 (т, J=2,9 Гц, 1H), 4,09 (с, 3H), 3,96-3,90 (м, 1H), 3,72-3,66 (м, 1H), 2,04-1.88 (м, 3H), 1,79-1,62 (м, 3H).
Стадия 2. 2-Метокси-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-пиридин-3-амин
К раствору 2-метокси-3-нитро-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пиридина (396 мг, 1,558 ммоль) в THF (10 мл) добавляли Pd/C (10% по массе) (0,166 г, 0,156 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 (0,1 Мпа) в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде черного масла (310 мг, 1,381 ммоль, 89% выход). MS (m/z) 225,3 (M+H)+.
Промежуточное соединение 73
(5S,6R)-5-амино-6-метилпиперидин-2-он
Стадия 1. (5S,6R)-6-метил-5-нитропиперидин-2-он
К раствору метил 4-нитробутаноата (5 г, 34,0 ммоль) в этаноле (60 мл) добавляли ацетальдегид (1,919 мл, 34,0 ммоль) и ацетат аммония (5,24 г, 68,0 ммоль), и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли MeOH (50 мл) и повторно концентрировали три раза. К полутвердому остатку добавляли EtOH (~20 мл), и оставшееся твердое вещество фильтровали и промывали дополнительным количеством EtOH (10 мл). Твердое вещество сушили в сушильном шкафу в течение 1 часа с получением названного соединения (1,8 г, 11,38 ммоль, 33,5% выход). MS (m/z) 159,0 (M+H)+.
Стадия 2. 6-Метил-5-нитропиперидин-2-он
Раствор 6-метил-5-нитропиперидин-2-она (50 мг, 0,316 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли к Pd/C (5%, 20 мг), и полученный раствор гидрировали в течение 16 часов. Катализатор отфильтровывали в атмосфере азота, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (30 мг, 0,154 ммоль). Продукт непосредственно использовали в следующей реакции.
Промежуточное соединение 74
2-Бром-6-метокси-4-метилпиридин-3-амин
6-Метокси-4-метилпиридин-3-амин (2,073 г, 15 ммоль) и ацетат натрия (1,231 г, 15,00 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (15 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли бром (0,773 мл, 15,00 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали на водяной бане со льдом и нейтрализовывали путем добавления 5N раствора NaOH. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×60 мл). Объединенные органические слои промывали водой (40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колона Isco, 120 g силикагель, EtOAc/гептан 0%-30%) с получением названного соединения (1,952 г, 8,99 ммоль, 60,0% выход). MS (m/z) 217,1 (M+H)+ / 219,1 (M+3H)+
Промежуточное соединение 75
2-Метокси-4,6-диметилпиримидин-5-амин
К перемешиваемому раствору 2-метокси-4,6-диметил-5-нитро-пиримидина (900 мг, 4,91 ммоль) в THF (25 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли порциями Pd/C (10% по массе) (105 мг, 0,098 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода, подаваемого под давлением из баллона, в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную массу фильтровали через слой целита, промывая с помощью THF (2×75 мл). Фильтрат испаряли под вакуумом с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (700 мг, 4,39 ммоль, 89% выход). MS (m/z) 154,1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 76
4-хлор-6-метокси-2-метилпиридин-3-амин
Стадия 1. 4-хлор-6-метил-5-нитропиридин-2(1H)-он
В трехгорлой круглодонной колбе объемом 500 мл, снабженной конденсатором Дюара, конденсировали аммиак (200 мл) в THF (100 мл) при -78 °C. Добавляли трет-бутоксид калия (6,99 г, 62,3 ммоль), и полученную реакционную смесь подогревали до -35°C. В отдельную колбу, содержащую перемешиваемый раствор 4-хлор-2-метил-3-нитропиридина (4,3 г, 24,92 ммоль) в THF (50 мл), добавляли при 0°C трет-бутилгидропероксид (5,5 M в декане) (4,76 мл, 26,2 ммоль). Полученный раствор добавляли к упомянутой выше реакционной смеси при -35°C (цвет реакционной смеси изменялся от светло-коричневого до темно-коричневого). После перемешивания в течение 1,5 часов при -35°C, реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл), и реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный коричневый осадок разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и испаряли под вакуумом с получением названного соединения в виде коричневого твердого вещества (2,8 г, 12,45 ммоль, 50,0% выход). MS (m/z) 187,0 (M-H)-.
Стадия 2. 4-Хлор-6-метокси-2-метил-3-нитропиридин
К перемешиваемому раствору 4-хлор-6-метил-5-нитропиридин-2(1H)-она (2,5 г, 13,26 ммоль) и карбоната серебра (5,48 г, 19,89 ммоль) в THF (50 мл) в атмосфере азота при 0°C добавляли метилйодид (4,14 мл, 66,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную массу фильтровали через слой целита, и слой целита промывали с помощью EtOAc (2×50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до коричневой смолы. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Isolera, 50 g SNAP, 0-50% EtOAc/петролейный эфир) с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (0,85 г, 4,16 ммоль, 31,4% выход). MS (m/z) 203,0 (M+H)+.
Стадия 3. 4-Хлор-6-метокси-2-метилпиридин-3-амин
К перемешиваемому раствору 4-хлор-6-метокси-2-метил-3-нитро-пиридина (0,65 г, 3,21 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли железо (1,075 г, 19,25 ммоль), раствор хлорида аммония (1,030 г, 19,25 ммоль) в воде (6 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита, промывая с помощью EtOH (4×50 мл). Фильтрат испаряли под вакуумом с получением остатка в виде желтого твердого вещества. Остаток растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4 и испаряли под вакуумом с получением названного соединения в виде желтой смолы (520 мг, 2,95 ммоль, 92% выход). MS (m/z) 173,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 77
6-Метокси-4-метилпиридазин-3-амин
В сосуд для проведения реакций под воздействием микроволнового излучения загружали 6-хлор-4-метилпиридазин-3-амин (0,4 г, 2,79 ммоль) и метоксид натрия (25% в метаноле) (9,56 мл, 41.8 ммоль). Реакционный сосуд герметизировали и нагревали в системе Biotage Initiator, используя повышение начальной температуры до 130°C в течение 1 часа. После завершения реакции, реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью DCM (50 мл), промывали водой (25 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и испаряли под вакуумом с получением названного соединения в виде коричневого твердого вещества (245 мг, 1,467 ммоль, 52,7% выход). MS (m/z) 140,1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 78
Этил 2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-4-(трифторметил)бензоат
В герметизированной колбе, смесь этил 2-бром-4-(трифторметил)бензоата (3,5 г, 11,78 ммоль), 4-фтор-2-метиланилина (2,212 г, 17,67 ммоль) и Cs2CO3 (5,76 г, 17,67 ммоль) в толуоле (30 мл) продували с помощью N2 в течение 10 минут, затем добавляли Pd2(dba)3 (0,539 г, 0,589 ммоль) и BINAP (0,734 г, 1,178 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc (50 мл) и промывали водой (2×25 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 50 g SNAP, 0-15% EtOAc/петролейный эфир в течение 45 минут) с получением названного соединения в виде оранжевой смолы (3,35 г, 9,80 ммоль, 83% выход). MS (m/z) 342,0 (M+H)+.
Промежуточные соединения 79-194 получали из указанных арилгалогена и анилина методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 78.
Промежуточное соединение 97
Метил 2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-5-(трифторметил)-бензоат
К раствору метил 2-бром-5-(трифторметил)бензоата (2 г, 7,1 ммоль) и 4-фтор-2-метиланилина (1,06 г, 8,48 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли одной порцией Cs2CO3 (4,60 г, 14,13 ммоль) и BINAP (0,44 г, 0,71 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 10 минут, затем в реакционную смесь добавляли Pd2(dba)3 (0,324 г, 0,353 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали на SiO2. Очистка флэш-хроматографией на SiO2 (25 г) с градиентом 0→30% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента давала названное соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,3 г, 7,0 ммоль, 99% выход). MS (m/z) 328,0 (M+H)+.
анилин
Промежуточное соединение 172
Метил 2-((4-метилтиазол-5-ил)амино)-5-(трифторметил)бензоат
В герметизированную колбу объемом 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали метил 2-амино-5-(трифторметил)-бензоат (1 г, 4,56 ммоль), 5-бром-4-метилтиазол (0,894 г, 5,02 ммоль) и карбонат цезия (2,97 г, 9,13 ммоль). Добавляли 1,4-диоксан (20 мл), и полученную реакционную смесь продували азотом в течение 10 минут, затем добавляли xantphos (0,264 г, 0,456 ммоль) и Pd2(dba)3 (0,209 г, 0,228 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и фильтровали через слой целита. Слой целита промывали этилацетатом (80 мл), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 50 g SNAP, 0-40% EtOAc/петролейный эфир в течение 30 минут) с получением названного соединения в виде оранжевой смолы (440 мг, 1,165 ммоль, 25,5% выход). MS (m/z) 317,0 (M+H)+
Промежуточные соединения 173-194 получали из указанных арилгалогена и анилина методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 172.
(M+H)+
(M-H)-
(M-H)-
Промежуточное соединение 195
Этил 2-(бицикло[1,1,1]пентан-1-иламино)-4-(трифторметил)-бензоат
В герметизированную колбу объемом 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали этил 2-фтор-4-(трифторметил)бензоат (2,2 г, 9,32 ммоль), бицикло[1,1,1]пентан-1-амина дигидрохлорид (1,744 г, 11,18 ммоль), DMF (20 мл) и DIPEA (8,14 мл, 46,6 ммоль). Герметизированную колбу нагревали при 80°C в течение 20 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Isolera, 100 g SNAP, 1% EtOAc/петролейный эфир в течение 60 минут) с получением названного соединения в виде бесцветного масла (1,1 г, 1,662 ммоль, 9,55% выход). GCMS (m/z) 298,1 (M-H)-
Промежуточное соединение 196
2-((4-Бром-2-метилфенил)амино)-4-(трифторметил)бензонитрил
Гидрид натрия (60% по массе в минеральном масле) (2,068 г, 51,7 ммоль) добавляли порциями в течение 5 минут к раствору 4-бром-2-метиланилина (5,90 г, 31,7 ммоль) в DMSO (23,19 мл) в атмосфере N2, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и обрабатывали раствором 2-фтор-4-(трифторметил)-бензонитрила (3 г, 15,86 ммоль) в DMSO (11,60 мл) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и затем охлаждали на ледяной бане. Медленно добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (~140 мл), затем EtOAc. Слои разделяли, и органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в DCM (15 мл) и очищали колоночной хроматографией (ISCO, 220 г колонка, гептан: 3 минуты; 0-20% EtOAc/гептан в течение 20 минут) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (3,32 г, 9,35 ммоль, 58,9% выход). MS (m/z) 355,1 (M+H)+.
Промежуточные соединения 197-211 получали из указанных бензонитрила и анилина методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 196.
Промежуточное соединение 212
2-((2-Метилциклогексил)амино)-4-(трифторметил)бензонитрил
2-Фтор-4-(трифторметил)бензонитрил (2,209 мл, 15,86 ммоль) и 2-метилциклогексан-1-амин (10,45 мл, 79 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл) и нагревали до 80°C в течение 18 часов. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией (колонка 220 g, 0-5% EtOAc/гептан) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (3,9 г, 13,8 ммоль, 87%). MS (m/z) 283,2 (M+H)+.
Промежуточные соединения 213-215 получали из указанных бензонитрила и анилина методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 212
Промежуточное соединение 216
2-((4-Фтор-2-метилфенил)амино)-4-(трифторметил)бензойная кислота
LiOH·H2O (2,434 г, 58,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору этил 2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-4-(трифторметил)-бензоата (3,3 г, 9,67 ммоль) в THF (20 мл) и воде (6,67 мл) при 30°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Растворители испаряли при пониженном давлении, и полученное желтовато-белое твердое вещество подкисляли до pH=2, используя 1,5 N HCl. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом. Твердое вещество затем растворяли в DCM (10 мл) и концентрировали с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (3 г, 9,43 ммоль, 98% выход). MS (m/z) 311,9 (M-H)-.
Промежуточные соединения 217-326 получали из указанного эфира методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 216.
Промежуточное соединение 229
2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-5-(трифторметил)бензойная кислота
К раствору метил 2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-5-(трифтор-метил)бензоата (2,3 г, 7,03 ммоль) в THF (20 мл) и воде (10 мл) в атмосфере азота добавляли LiOH (1,68 г, 70,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал экстрагировали с помощью 100 мл DCM и промывали 50 мл воды. Водный слой подкисляли, используя 1,5 N HCl 20 мл, и экстрагировали с помощью DCM (100 мл) два раза. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (2,1 г, 6,7 ммоль, 95% выход). MS (m/z) 314,0 (M+H)+.
(M-H)-
(M-H)-
Промежуточное соединение 306
2-((2-метил-4-(трифторметокси)фенил)амино)-5-(трифтор-метил)никотиновая кислота
К раствору, содержащему 2-метил-4-(трифторметокси)анилин (42,4 г, 222 ммоль) в воде (500 мл) добавляли 2-хлор-5-(трифторметил)никотиновую кислоту (50 г, 222 ммоль) и PTSOH (12,65 г, 66,5 ммоль) и пиридин (17,93 мл, 222 ммоль). Реакционную смесь подогревали до 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (1400 мл), фильтровали и промывали водой (500 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°C в течение 18 часов с получением неочищенного твердого вещества. Твердое вещество помещали в EtOAc (500 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (74,6 г, 196 ммоль, 89% выход). MS (m/z) 381,1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 327
2-((4-Бром-2-метилфенил)амино)-4-(трифторметил)бензойная кислота
Суспензию 2-((4-бром-2-метилфенил)амино)-4-(трифторметил)-бензонитрила (1,5 г, 4,22 ммоль) и гидроксида калия (0,948 г, 16,89 ммоль) в этаноле (11 мл) и воде (11,00 мл) перемешивали при 97°C в течение 16 часов. В результате реакционная смесь становилась желтым раствором. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Водный остаток разбавляли водой и корректировали величину рН до pH~ 2, используя 6N HCl. Твердый осадок собирали фильтрацией под вакуумом, промывали водой, сушили на воздухе и затем сушили в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи с получением названного продукта в виде желтовато-белого твердого вещества (1,5771 г, 4,22 ммоль, 100% выход). MS (m/z) 374,1 (M+H)+.
Промежуточные соединения 216 и 328-350 получали из указанного бензонитрила методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 327.
Промежуточное соединение 351
2-(Циклогексиламино)-4-(трифторметил)бензойная кислота
Циклогексанамин (1,475 г, 14,87 ммоль), карбонат калия (1,541 г, 11,15 ммоль), медь (0,047 г, 0,743 ммоль) и оксид меди(II) (0,030 г, 0,372 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-бром-4-(трифторметил)бензойной кислоты (2,0 г, 7,43 ммоль) в этоксиэтаноле (20 мл) при 25°C в атмосфере N2. Реакционную смесь медленно нагревали до 130°C и перемешивали при этой температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до 30°C и концентрировали при пониженном давлении. Полученную темно-красную смолу разбавляли с помощью EtOAc (50 мл) и фильтровали через слой целита. Слой целита промывали этилацетатом (50 мл). Фильтрат промывали 2M раствором HCl (50 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (Biotage, 20 г SNAP колонка, 5-20% EtOAc/петролейный эфир в течение 40 минут) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (500 мг, 1,735 ммоль, 23,33% выход). MS (m/z) 288,0 (M+H)+.
Промежуточное соединение 352 получали из указанного амина методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 351.
Промежуточное соединение 353
2-((2-Метил-3-(трифторметил)фенил)амино)-5-(трифторметил)-никотиновая кислота
К раствору, содержащему 2-метил-3-(трифторметил)анилин (1,242 г, 7,09 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл), добавляли 2-хлор-5-(трифторметил)никотиновую кислоту (1 г, 4,43 ммоль). Реакционную смесь подогревали до 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали 1N раствором KOH и твердым KOH до pH 12. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат подкисляли 1N раствором HCl до pH 3. Фильтровали и промывали водой. Твердое вещество помещали в этилацетат, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением названного соединения в виде бежевого твердого вещества (590 мг, 1,620 ммоль, 36,5% выход). MS (m/z) 365,1 (M+H)+.
Промежуточные соединения 354-356 получали из указанных амина и карбоновой кислоты методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 353.
Промежуточное соединение 357
6-Хлор-5-фтор-2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)никотиновая кислота
к перемешиваемому раствору 2,6-дихлор-5-фторникотиновой кислоты (250 мг, 1,191 ммоль) и 4-фтор-2-метиланилина (0,132 мл, 1,191 ммоль) в THF (15 мл) при температуре окружающей среды добавляли порциями LiHMDS (1,0 M в THF) (3,57 мл, 3,57 ммоль) в течение одной минуты. перемешивание продолжали в течение еще 90 минут. Реакционную смесь разбавляли 2M водным раствором HCl (2 мл), затем концентрировали в токе азота. Остаток растворяли в воде (2 мл) и EtOAc (8 мл). Слои разделяли, величину pH водного слоя доводили до pH=2 2M водным раствором HCl, затем повторно экстрагировали в EtOAc (~8 мл). Объединенные органические экстракты сушили фильтрацией через воронку с гидрофобным стеклянным фильтром и концентрировали в токе азота. Остаток объединяли с материалом, который получали в отдельной реакции, проводимой в масштабе 200 мг (в расчете на кислоту). Материал растворяли в DMSO и очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (колонка Isco, 50 g RediSep C18 Gold, вода (0,1% муравьиной кислоты): ацетонитрил 10-100% в течение 40 минут) с получением названного соединения (221 мг, 0,74 ммоль, 35% выход). MS (m/z) 299 (M+H)+. 1H ЯМР (DMSO-d6,600 МГц): δ (ppm) 14,03 (уш.с, 1H), 10,13 (уш.с, 1H), 8,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=8,9, 5,6 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=9,5, 2,9 Гц, 1H), 7,04-7,09 (м, 1H), 2,26 (с, 3H).
Промежуточное соединение 358
2-(Бензиламино)-5-(трифторметил)бензойная кислота
К перемешиваемому раствору 2-фтор-5-(трифторметил)бензойной кислоты (9,50 г, 45,6 ммоль) в DMSO (100 мл) в атмосфере азота при 0°C добавляли K2CO3 (25,2 г, 183 ммоль) и бензиламин (9,97 мл, 91 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 24 часов. После завершения реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ледяную воду (100 мл). Полученную смесь подкисляли 1,5N раствором HCl до pH=4-5. После подкисления, наблюдалось образование желтовато-белого твердого вещества. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Через 1 час, осажденное твердое вещество фильтровали, промывали ледяной водой (1000 мл) и сушили под вакуумом с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (12,9 г, 40,8 ммоль, 89% выход). MS (m/z) 296,0 (M+H)+.
Промежуточное соединение 359
2-((4-Фтор-2-метилфенил)амино)-N-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамид
Раствор 6-метокси-2-метилпиридин-3-амина (265 мг, 1,915 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-4-(трифторметил)бензойной кислоты (500 мг, 1,596 ммоль), HATU (910 мг, 2,394 ммоль) и DIPEA (0,836 мл, 4,79 ммоль) в DMF (3,0 мл) при 0°C в атмосфере N2. После перемешивания при 28°C в течение 16 часов, реакционную смесь выливали в смесь льда и воды (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадок фильтровали и сушили под вакуумом в течение 2 часов с получением названного соединения в виде коричневого твердого вещества (650 мг, 1,449 ммоль, 91% выход). MS (m/z) 433,9 (M+H)+.
Промежуточные соединения 360-577 получали из указанных амина и карбоновой кислоты методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 359.
Промежуточное соединение 403
2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-N-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)бензамид
К раствору 2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-5-(трифторметил)-бензойной кислоты (2,1 г, 6,7 ммоль), DIPEA (2,34 мл, 13,4 ммоль) и HATU (3,82 г, 10,1 ммоль) в DMF (20 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли по каплям 6-метокси-2-метилпиридин-3-амин (1,02 г, 7,4 ммоль) в течение 1 минуты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (100 мл), и полученное твердое вещество фильтровали и сушили под вакуумом с получением названного соединения в виде коричневого твердого вещества (2,4 г, 5,5 ммоль, 82% выход). MS (m/z) 434,0 (M+H)+.
пиколин-амид
Промежуточное соединение 578
4-Циано-2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)бензамид
К раствору 4-фтор-2-метиланилина (1,385 г, 11,07 ммоль) в THF (3 мл) добавляли LiHMDS (14,76 мл, 14,76 ммоль) при -78°C, и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 20 минут. Добавляли 4-циано-2-фтор-N-(6-метоксипиридин-3-ил)бензамид (2,0016 г, 7,38 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 28°C в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили смесью ледяной воды и MeOH (1:1) и затем концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли воду (20 мл), и реакционную смесь экстрагировали с помощью DCM (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Isolera, 50 g SNAP, 0-25% EtOAc/петролейный эфир) с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (608 мг, 1,373 ммоль, 18,61% выход). MS (m/z) 377,0 (M+H)+.
Промежуточные соединения 579-580 получали из указанных арилфторида и анилина методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 578.
Промежуточное соединение 581
N-(2,6-Диметоксипиримидин-4-ил)-2-((4-фтор-2-метилфенил)-амино)-4-(трифторметил)бензамид
В колбу для проведения реакций при микроволновом облучении объемом 30 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружали этил 2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-4-(трифторметил)бензоат (600 мг, 1,758 ммоль), 2,6-диметоксипиримидин-4-амин (273 мг, 1,758 ммоль) и THF (5 мл) при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли порциями DABAL-Me3 (451 мг, 1,758 ммоль) при 0°C. Реакционный сосуд герметизировали и нагревали в установке Anton Parr при 130°C в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили добавляемой по каплям ледяной водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x 25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Isolera, 100 g SNAP, 0-30% EtOAc/петролейный эфир в течение 30 минут) с получением названного продукта в виде желтого твердого вещества (610 мг, 1,183 ммоль, 67,3% выход). MS (m/z) 451,0 (M+H)+.
Промежуточное соединение 582
Цис-рац-N-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2-(((3R,4R)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-(трифторметил)бензамид
Цис-рац-2-(((3R,4R)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-(трифторметил)бензойную кислоту (0,367 г, 1,210 ммоль) растворяли в тионилхлориде (0,883 мл, 12,10 ммоль) в колбе объемом 20 мл и перемешивали при 60°C в течение двух часов. В отдельной колбе, 6-метокси-2-метилпиридин-3-амин (0,159 г, 1,150 ммоль) растворяли в DCM (3,03 мл). Затем добавляли пиридин (0,098 мл, 1,210 ммоль) к упомянутому выше хлорангидриду в DCM (9,08 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом 0-10% EtOAc/DCM, с получением названного соединения (390 мг, 0,921 ммоль, 76% выход). MS (m/z) 424 (M+H)+.
Промежуточные соединения 583-587 получали из указанных карбоновой кислоты и амина методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 582.
Промежуточное соединение 588
2-((4-Фтор-2-метилфенил)амино)-N-(3-метилпиридазин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид
К суспензии 2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-5-(трифторметил)-бензойной кислоты (0,115 г, 0,367 ммоль) и 3-метилпиридазин-4-амина гидрохлорида (0,0996 г, 0,684 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли DIEA (0,192 мл, 1,101 ммоль), затем T3P® (50% в EtOAc) (0,328 мл, 0,551 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали с помощью азота при 40ºC. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель (12 г) с градиентом от 100% гептана до 100% EtOAc) с получением названного соединения в виде желтого масла (103,5 мг, 0,256 ммоль, 69,7% выход). MS (m/z) 405,3 (M+H)+.
Промежуточное соединение 589
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(трифторметил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион
К раствору 2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-N-(6-метокси-пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида (165 мг, 0,393 ммоль) в THF (3,00 мл) добавляли CDI (159 мг, 0,984 ммоль) и DBU (0,148 мл, 0,984 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонки для высокоэффективной жидкостной флэш-хроматографии Isco, 24 g RediSep Rf Gold, 0-30% EtOAc/гептан в течение 30 минут) с получением названного соединения в виде бесцветного масла (158 мг, 0,355 ммоль, 90% выход). MS (m/z) 446,3 (M+H)+.
Промежуточное соединение 590
N-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-метилфенил)-2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-5-(трифторметил)бензамид
Смесь 2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-N-(4-гидрокси-2-метил-фенил)-5-(трифторметил)бензамида (100 мг, 0,239 ммоль), TBDMS-Cl (108 мг, 0,717 ммоль) и имидазола (48,8 мг, 0,717 ммоль) в DCM (2390 мкл) перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Добавляли воду (5 мл), и реакционную смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью Isco CombiFlash Rf (колонка 24 g Si2O, 0%-10% EtOAc/гептан в течение 15 минут) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (42 мг, 0,079 ммоль, 33,0%). MS (m/z) 533,33 (M+H)+.
Промежуточное соединение 591
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Дийодметан (0,363 мл, 4,50 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-N-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида (650 мг, 1,500 ммоль) и Cs2CO3 (1955 мг, 6,00 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) при 0°C в атмосфере N2. После перемешивания при 80°C в течение 16 часов, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита, и слой промывали с помощью EtOAc (3×45 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученную оранжевую жидкость очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 50 g SNAP, 0-30% EtOAc/петролейный эфир в течение 45 минут) с получением названного соединения в виде оранжевого твердого вещества (600 мг, 1,118 ммоль, 74,5% выход). MS (m/z) 446,0 (M+H)+.
Промежуточные соединения 592-755 получали из указанного амида методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 591.
Промежуточное соединение 756
1-(4-Фторфенил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Смесь 2-((4-фторфенил)амино)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида (280 мг, 0,691 ммоль), параформальдегида (830 мг, 27,6 ммоль) и PTSOH (131 мг, 0,691 ммоль) в толуоле (5,00 мл) кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 45 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью DCM и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (Isco, 24 г колонка, 0~30% EtOAc/гептан) с получением названного соединения в виде бледно-желтого масла (156 мг, 0,374 ммоль, 54,1% выход). MS (m/z) 418,3 (M+H)+.
Промежуточные соединения 757-778 получали из указанного амида методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 756. Для промежуточного соединения 757, ацетальдегид использовали вместо параформальдегида.
1-((1R,3R)-3-фторцикло-пентил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-он
Промежуточное соединение 779
1-(4-Фтор-2-изопропилфенил)-5-метокси-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
К перемешиваемой суспензии NaH (60% в масле) (0,189 г, 4,72 ммоль) в DMF (3 мл) при 0°C добавляли раствор 2-((4-фтор-2-изопропилфенил)амино)-6-метокси-N-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)бензамид (1 г, 2,361 ммоль) в DMF (7 мл). Реакционную смесь подогревали до 30°C и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям хлорйодметан (0,514 мл, 7,08 ммоль). Полученную реакционную смесь подогревали до 30°C и перемешивали в течение 3 часов. После завершения реакции, реакционную смесь гасили водой (150 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (25 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 25 g SNAP, 0-38% EtOAc/петролейный эфир в течение 60 минут) с получением названного продукта в виде бледно-розового твердого вещества (530 мг, 1,169 ммоль, 49,5% выход). MS (m/z) 436,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 780
Цис-рац-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-1-((3R,4R)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-он
К раствору цис-рац-N-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2-(((3R,4R)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-(трифтор-метил)бензамида (0,390 г, 0,921 ммоль) в хлороформе (36,8 мл) добавляли параформальдегид (0,055 г, 1,842 ммоль), затем серную кислоту (0,103 мл, 1.842 ммоль) и нагревали до 60°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали, и растворитель концентрировали. Остаток суспендировали между EtOAc и водой. Слои разделяли, и органический слой промывали водой. Объединенные водные слои промывали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы промывали водой, солевым раствором и сушили над MgSO4,и растворитель концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (Isco, 40 г колонка, 0-50% EtOAc/гептан) с получением названного соединения (284 мг, 0,646 ммоль, 70% выход). MS (m/z) 436 (M+H)+.
Промежуточные соединения 781-784 получали из указанного амида методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 780.
Промежуточное соединение 785
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-8-метил-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
К смеси 3-хлор-2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида (450 мг, 0,966 ммоль), метилбороновой кислоты (121 мг, 2,029 ммоль) и трикалийфосфата (1312 мг, 6,18 ммоль) добавляли толуол (18 мл) и воду (2 мл), и реакционную смесь продували с помощью N2 в течение 5 минут. Затем добавляли трициклогексилфосфина тетрафторборат (49,7 мг, 0,135 ммоль) и Pd(OAc)2 (15,18 мг, 0,068 ммоль), и полученную темно-коричневую смесь продували с помощью N2 в течение 5 минут и затем нагревали при 110°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита, промывая с помощью EtOAc (20 мл). Фильтрат сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом до коричневого смолообразного остатка. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (Isolera, 25 г SNAP колонка, 30% EtOAc/петролейный эфир). Полученное желтое твердое вещество очищали опять методом препаративной HPLC (колонка ymc,19 X 250 мм, C18, 5 микрон, THF/MeCN) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (250 мг, 0,531 ммоль, 55,0% выход). MS (m/z) 446,0 (M+H)+.
Промежуточные соединения 786-788 получали из указанного хлорида методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 785.
Промежуточное соединение 789
4-(3-(6-Метокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-7-(трифтор-метил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)-3-метилбензонитрил
В колбу добавляли Pd(OAc)2 (0,044 г, 0,198 ммоль) и XPhos (0,188 г, 0,395 ммоль). Колбу продували с помощью N2 в течение 10 минут, затем добавляли серную кислоту (50 мM в DMA) (3,95 мл, 0,198 ммоль). Смесь снова продували с помощью N2 и затем нагревали до 80°C в атмосфере N2 в течение 10 минут с получением гомогенного раствора с кофейно-коричневым цветом. В другую колбу добавляли 1-(4-бром-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он (0,5 г, 0,988 ммоль), дицианоцинк (0,1 г, 0,852 ммоль), цинк (0,06 г, 0,918 ммоль) и DMA (4,94 мл), и реакционную смесь продували с помощью N2 в течение 10 минут, затем добавляли приготовленный выше раствор катализатора. Реакционную смесь продували с помощью N2 и затем перемешивали при 120°C в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду, после чего добавляли солевой раствор. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Isco, 24 g, 0-40% EtOAc/гептан) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (292 мг, 0,645 ммоль, 65,4% выход). MS (m/z) 453,3 (M+H)+.
Промежуточные соединения 790-791 получали из указанного бромида методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 789.
Промежуточное соединение 792
N-(3-(1-(4-Фтор-2-метилфенил)-4-оксо-6-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-6-метоксипиридин-2-ил)ацетамид
В продуваемую азотом колбу объемом 20 мл добавляли ацетамид (0,014 г, 0,235 ммоль), карбонат цезия (0,089 г, 0,274 ммоль), Pd2(dba)3 (8,97 мг, 9,80 мкмоль) и Xantphos (0,017 г, 0,029 ммоль). В отдельную продуваемую азотом колбу добавляли 3-(2-бром-6-метоксипиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он (0,100 г, 0,196 ммоль) и растворяли в 1,4-диоксане (2,450 мл). Диоксановый раствор добавляли к смеси компонентов и нагревали до 95°C в течение 4,5 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли с помощью DCM и фильтровали через целит. Органический слой промывали водой (2X), солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Isco, 24 g, 0-40% EtOAc/DCM) с получением названного соединения (71 мг, 0,145 ммоль, 74% выход). MS (m/z) 489 (M+H)+.
Промежуточное соединение 793 получали из указанного бромида методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 792.
Промежуточное соединение 794
3-(4-Амино-2-метоксипиримидин-5-ил)-1-(4-фтор-2-метил-фенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Аммиак (1 мл, 7,00 ммоль) (7 M в MeOH) добавляли к 3-(4-хлор-2-метоксипиримидин-5-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифтор-метил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-ону (61 мг, 0,131 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждали, растворитель удаляли, и неочищенный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (m/z) 448,3 (M+H)+.
Промежуточное соединение 795
6-Хлор-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-1-(2-метил-4-(три-фторметокси)фенил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил
К раствору, содержащему 6-хлор-7-фтор-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он (,85 г, 1,714 ммоль), в DMSO (10,08 мл) добавляли цианид натрия (0,101 г, 2,057 ммоль) и тетрабутиламмония бромид (0,663 г, 2,057 ммоль). Реакционную смесь подогревали до 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Isco, 40 g, 0-30% EtOAc/гептан) с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (830 мг, 1,650 ммоль, 96% выход). MS (m/z) 503,1 (M+H)+.
Промежуточные соединения 796-799 получали из указанного фторида методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 795.
Промежуточное соединение 800
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-7-(трифторметокси)1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-карбонитрил
К раствору 6-бром-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-7-(трифторметокси)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (270 мг, 0,500 ммоль) в DMF (5 мл), перемешиваемому в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляли цианид меди(I) (270 мг, 3,01 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 145°C в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита, промывая этилацетатом (50 мл). К фильтрату добавляли воду (10 мл), и смесь перемешивали в течение 5 минут. Слои разделяли, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (колонка Grace reveleris X2, 40 g C18, подвижная фаза A: 0,1% HCOOH в воде, подвижная фаза B: ацетонитрил, 0-67% B/A в течение 0-40 минут, 67% B/A в течение 40-50 минут) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (75 мг, 0,149 ммоль, 29,9% выход). MS (m/z) 487,0 (M+H)+.
Промежуточное соединение 801
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил
К перемешиваемому раствору 6-бром-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-7-карбонитрила (440 мг, 0,914 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли при комнатной температуре метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (1581 мг, 8,23 ммоль) и йодид меди(I) (157 мг, 0,823 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (30 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и испаряли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Isolera, 25 g SNAP, 16-18% EtOAc/петролейный эфир) с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (125 мг, 0,218 ммоль, 23,84% выход). MS (m/z) 471,0 (M+H)+.
Промежуточное соединение 802
7-(1,1-Дифтор-2-гидроксиэтил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Стадия 1. Этил 2,2-дифтор-2-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)ацетат
Суспензию 7-бром-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (0,5 г, 1,096 ммоль), [Pd(Pi-Cinnamyl)Cl]2 (0,045 г, 0,087 ммоль), цинка (0,215 г, 3,29 ммоль), Xantphos (0,095 г, 0,164 ммоль) и тетрабутиламмония бромида (0,530 г, 1,644 ммоль) в THF (10,96 мл) в герметизированной колбе продували с помощью N2 в течение 15 минут, затем добавляли этил 2-бром-2,2-дифторацетат (0,422 мл, 3,29 ммоль). Колбу герметизировали и перемешивали при 70°C в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Isco, 40 g, 0-35% EtOAc/гептан) с получением названного соединения в виде желтой пены (299 мг, 0,599 ммоль, 54,6% выход). MS (m/z) 500,3 (M+H)+.
Стадия 2. 7-(1,1-Дифтор-2-гидроксиэтил)-1-(4-фтор-2-метил-фенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Боргидрид натрия (0,12 г, 3,17 ммоль) добавляли порциями к суспензии этил 2,2-дифтор-2-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)ацетата (0,4 г, 0,801 ммоль) в этаноле (2 мл) и метаноле (2 мл) при 0°C в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (10 мл) и водой (5 мл). Растворители испаряли при пониженном давлении. Осадок твердого вещества собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (300 мг, 0,656 ммоль, 82% выход). MS (m/z) 458,3 (M+H)+.
Промежуточное соединение 803
1-(4-(1,1-Дифтор-2-гидроксиэтил)-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-он
Это промежуточное соединение получали из 1-(4-бром-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 802. MS (m/z) 508,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 804
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(2-изопропил-6-метоксипиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Стадия 1. 1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Суспензию 3-(2-бром-6-метоксипиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (0,2 г, 0,392 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (0,099 г, 0,588 ммоль), карбоната натрия (0,125 г, 1,176 ммоль) и аддукта PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,032 г, 0,039 ммоль) продували с помощью N2, затем добавляли 1,4-диоксан (2,488 мл) и воду (0,124 мл). Реакционную смесь продували с помощью N2 в течение 10 минут, герметизировали и перемешивали при 80°C в течение ночи. После охлаждения, реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в DCM (~ 5 мл) и очищали колоночной хроматографией (колонка Isco, 24 g, 0-25% EtOAc/гептан) с получением названного соединения в виде желтовато-белой пены (73 мг, 0,155 ммоль, 39,5% выход). MS (m/z) 472,4 (M+H)+.
Стадия 2. 1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(2-изопропил-6-метокси-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Pd/C (0,016 г, 0,015 ммоль) добавляли в колбу, содержащую 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он (0,07 г, 0,148 ммоль) в атмосфере N2. Добавляли этанол (5 мл), и реакционную смесь продували с помощью N2 в течение 10 минут. Реакционную смесь гидрировали в течение 1 часа, используя водород из баллона. Реакционную смесь продували с помощью N2 и затем фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (65 мг, 0,137 ммоль, 92% выход). MS (m/z) 474,3 (M+H)+.
Промежуточное соединение 805
3-(2-Циклопропил-6-метоксипиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метил-фенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
В круглодонную колбу объемом 50 мл, снабженную магнитной мешалкой и патрубком для подачи азота, загружали 3-(2-бром-6-метоксипиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он (0,35 г, 0,686 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл), карбонат калия (0,114 г, 0,823 ммоль), воду (2 мл) и циклопропилбороновую кислоту (0,071 г, 0,823 ммоль). К этой смеси добавляли аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,028 г, 0,034 ммоль). Колбу продували азотом в течение 5 минут и затем нагревали до 80°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Isolera, 100 g SNAP, EtOAc/петролейный эфир, 0-30% в течение 80 минут) с получением названного соединения в виде желтой жидкости (0,2 г, 0,399 ммоль, 58,1% выход). MS (m/z) 472,0 (M+H)+.
Промежуточное соединение 806
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(2-((2-гидроксиэтил)амино)-6-метоксипиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
В колбе для проведения реакций при микроволновом излучении, продували с помощью N2 в течение 15 минут суспензию 3-(2-бром-6-метоксипиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (0,3 г, 0,588 ммоль), 2-аминоэтан-1-ола (0,142 мл, 2,352 ммоль), BINAP (0,037 г, 0,059 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,027 г, 0,029 ммоль) и карбоната цезия (0,287 г, 0,882 ммоль) в толуоле (5 мл). Колбу герметизировали и перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (колонка Isco, 24 g, 0-50% EtOAc/гептан) с получением названного соединения в виде бежевого твердого вещества (221 мг, 0,451 ммоль, 77% выход). MS (m/z) 491,3 (M+H)+.
Промежуточное соединение 807
6-Хлор-1-(4-фтор-2-(метиламино)фенил)-3-(6-метокси-2-метил-пиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Суспензию 1-(2-бром-4-фторфенил)-6-хлор-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (0,5 г, 1,049 ммоль), метанамина (3,15 мл, 6,29 ммоль), BINAP (0,065 г, 0,105 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,048 г, 0,052 ммоль) и карбоната цезия (0,513 г, 1,573 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) в колбе для проведения реакций при микроволновом излучении, продували с помощью N2 в течение 15 минут. Колбу герметизировали и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов. После охлаждения, реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией (колонка Isco Combiflash Rf, 24 g, 0-100% EtOAc/гептан в течение 30 минут). Полученный продукт опять очищали с использованием аналогичных условий с получением названного продукта в виде бежевой пены (127 мг, 0,298 ммоль, 28,4% выход). MS (m/z) 427,3 (M+H)+.
Промежуточное соединение 808
6-Хлор-1-(2-(диметиламино)-4-фторфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Гидрид натрия (0,019 г, 0,478 ммоль) добавляли к раствору 6-хлор-1-(4-фтор-2-(метиламино)фенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (0,034 г, 0,080 ммоль) в DMF (0,675 мл) в атмосфере N2, и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли метилйодид (0,050 мл, 0,796 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, гасили насыщенным водным раствором NH4Cl, экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Isco, 12 g, 0-100% EtOAc/гептан) с получением названного соединения в виде клейкого твердого вещества (61 мг, 0,138 ммоль, 66,8% выход). MS (m/z) 441,3 (M+H)+.
Промежуточное соединение 809
1-(2,4-Диметилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
В колбе для проведения реакций при микроволновом излучении, суспензию 1-(4-бром-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (0,16 г, 0,316 ммоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (0,048 г, 0,379 ммоль), карбоната цезия (0,175 г, 0,537 ммоль) и аддукта PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,026 г, 0,032 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и воде (0,214 мл) продували с помощью N2 в течение 20 минут. Реакционную колбу герметизировали и нагревали при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Растворитель удаляли, и остаток распределяли между EtOAc и водой. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Isco, 12 g, 0-20% EtOAc/гептан в течение 17 минут) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (79 мг, 0,179 ммоль, 56,6% выход). MS (m/z) 442,3 (M+H)+.
Промежуточное соединение 810
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-7-(метиламино)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Раствор 7-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метил-пиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (600 мг, 1,457 ммоль), карбоната цезия (2136 мг, 6,56 ммоль), (t-Bu)PhCPhos прекатализатора (226 мг, 0,291 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) продували азотом в течение 15 минут в герметизированной колбе, затем добавляли Pd2(dba)3 (133 мг, 0,146 ммоль), после чего метиламина гидрохлорид (197 мг, 2,91 ммоль) в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывая с помощью EtOAc, и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Isolera, 50 g, 0-100% EtOAc/петролейный эфир) с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,2 г, 51,7% pure, 0,254 ммоль, 17,5% выход). MS (m/z) 407,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 811
3-(6-Метокси-2-метилпиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Раствор 1-бензил-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (730 мг, 1,708 ммоль) в метаноле (15 мл) гидрировали при давлении водорода 0,1 МПа (из баллона) на катализаторе Pd-C (10% по массе) (182 мг, 0,171 ммоль) при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь продували азотом в течение 5 минут и к реакционной смеси еще раз добавляли Pd-C (10% по массе) (145 мг, 0,137 ммоль). Полученную реакционную смесь гидрировали при давлении водорода 0,1 МПа (из баллона) при комнатной температуре в течение еще 6 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, и слой целита промывали с помощью EtOAc (100 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Isolera, 25 g, 0-25% EtOAc/петролейный эфир) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (320 мг, 0,915 ммоль, 53,5% выход). MS (m/z) 338,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 812 получали из указанного бензила бензил методом, аналогичным методам, описанным для промежуточного соединения 811.
Промежуточное соединение 813
3-(6-Метокси-2-метилпиридин-3-ил)-1-фенил-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
К раствору 3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-7-(трифтор-метил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (0,5 г, 1,482 ммоль) и бромбензола (0,349 г, 2,224 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл), перемешиваемому в атмосфере N2, при комнатной температуре добавляли карбонат цезия (0,966 г, 2,96 ммоль) и 2,2'-бис(дифенил-фосфанеил)-1,1'-бинафталин (0,092 г, 0,148 ммоль). Реакционную смесь продували с помощью N2 в течение 10 минут, затем добавляли Pd2(dba)3 (0,068 г, 0,074 ммоль). После перемешивания при 100°C в течение 16 часов, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Isolera, 100 g SNAP, 0-30% EtOAc/петролейный эфир в течение 80 минут) с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (500 мг, 0,798 ммоль, 53,9% выход). MS (m/z) 414,0 (M+H)+.
Промежуточные соединения 814-816 получали из указанных арилбромида и анилина методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 813. Для промежуточного соединения 816, использовали BrettPhos-Pd-G3 вместо 2,2'-бис(дифенил-фосфанеил)-1,1'-бинафталина и Pd2(dba)3. Кроме того, использовали трет-бутоксид натрия вместо карбоната цезия.
Промежуточное соединение 817
2-((4-Фтор-2-метилфенил)амино)-N-(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамид
К перемешиваемому раствору 2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-N-(6-метокси-4-метилпиридазин-3-ил)-4-(трифторметил)бензамида (1,00 г, 2,302 ммоль) в DMF (50 мл) в атмосфере азота при 0°C добавляли хлорид лития (0,488 г, 11,51 ммоль) и моногидрат п-толуол-сульфоновой кислоты (2,189 г, 11,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1,5 часов. После завершения реакции, реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (300 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Осадок фильтровали и сушили под вакуумом с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (0,94 г, 2,221 ммоль, 96% выход). MS (m/z) 420,8 (M)+.
Промежуточное соединение 818
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолинe-4(1H)-тион
К смеси 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (200 мг, 0,449 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляли реагент Лавессона (109 мг, 0,269 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Растворитель удаляли под вакуумом, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Isco, 24 g silica, EtOAc/гептан 0% - 40%) с получением названного соединения (158 мг, 0,312 ммоль, 69,4% выход). LCMS: 462,3 (M+H)+
Промежуточное соединение 819
3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-1-(2-метил-4-(трифтор-метокси)фенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он
К раствору, содержащему N-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2-((2-метил-4-(трифторметокси)фенил)амино)-5-(трифторметил)-никотинамид (43,09 г, 86 ммоль) и Cs2CO3 (112 г, 344 ммоль) в DMF (861 мл) при комнатной температуре добавляли дийодметан (20,84 мл, 258 ммоль). Реакционную смесь подогревали до 100°C в течение 18 часов. Добавляли дополнительное количество дийодметана (6,95 мл, 86 ммоль), и реакционную смесь перемешивали еще в течение 18 часов (суммарно 48 часов). Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой, и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт разделяли на 2 порции для очистки. Очистка флэш-хроматографией на SiO2 (330 г) градиентом 0→30% EtOAc в гептане, используя градиент с шагом 10% (4 объема колонки на каждой стадии) в качестве элюента, давала названное соединение в виде бежевой пены (26,79 г, 52,3 ммоль, 61% выход). MS (m/z) 513,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 820
2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-5-(трифторметил)никотиновая кислота
К раствору, содержащему 4-фтор-2-метиланилин (2,66 г, 21,3 ммоль) в уксусной кислоте (40 мл), добавляли 2-хлор-5-(трифторметил)никотиновую кислоту (3 г, 13,3 ммоль). Реакционную смесь подогревали до 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали 1N раствором KOH и твердым KOH для доведения до величины pH=12. Полученные твердые вещества фильтровали, и фильтрат подкисляли 1N раствором HCl до pH=3. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали водой. Твердое вещество помещали в DCM, этилацетат и минимальное количество THF, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок помещали в гексаны и фильтровали, и промывали гексанами с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (2,86 г, 9,1 ммоль, 68% выход). MS (m/z) 315,1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 821
2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-N-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)никотинамид
К раствору, содержащему 6-метокси-2-метилпиридин-3-амин (0,66 г, 4,8 ммоль) в ацетонитриле (13,3 мл) добавляли 2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-5-(трифторметил)никотиновую кислоту (1,25 г, 4,0 ммоль), затем HATU (2,27 г, 6,0 ммоль) и DIPEA (3,47 мл, 19,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водным раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на SiO2 (40 г) с градиентом 0→30% этилацетат в гептанах в качестве элюента давала названное соединение в виде желтого твердого вещества (1,17 г, 2,7 ммоль, 68% выход). MS (m/z) 435,1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 822
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он
К раствору, содержащему 2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-N-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)никотинамид (1,17 г, 2,7 ммоль) и Cs2CO3 (3,51 г, 10,8 ммоль) в ацетонитриле (26,9 мл), при комнатной температуре добавляли дийодметан (0,65 мл, 8,1 ммоль). Реакционную смесь подогревали до 80ºC в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на SiO2 (120 g) с градиентом 0→30% этилацетат в гептане в качестве элюента давала названное соединение в виде бесцветной пены (370 мг, 0,83 ммоль, 31% выход). MS (m/z) 447,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 823
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
К раствору 2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-N-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)бензамида (2,4 г, 5,5 ммоль) и Cs2CO3 (7,22 г, 22,2 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли по каплям дийодметан (1,34 мл, 16,61 ммоль) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали на SiO2. Очистка флэш-хроматографией на SiO2 (50 г) с градиентом 0 → 100% EtOAc/петролейный эфир в качестве элюента давала названное соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,0 г, 4,1 ммоль, 74% выход). MS (m/z) 446,0 (M+H)+.
Промежуточное соединение 824
N-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2-((2-метил-4-(трифторметокси)фенил)амино)-5-(трифторметил)никотинамид
К раствору, содержащему 6-метокси-2-метилпиридин-3-амин (35,2 г, 255 ммоль) в ацетонитриле (654 мл) добавляли 2-((2-метил-4-(трифторметокси)фенил)амино)-5-(трифторметил)никотиновую кислоту (74,6 г, 196 ммоль), затем HATU (112 г, 294 ммоль) и DIPEA (171 мл, 981 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (1000 мл), экстрагировали этилацетатом, и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Концентрированный раствор помещали в минимальное количество DCM и разбавляли гептанами, в результате чего осаждались светло-желтое твердое вещество и темно-коричневое твердое вещество. Светло-желтое твердое вещество аккуратно декантировали и промывали гептанами с получением продукта. Оставшееся темно-коричневое твердое вещество помещали в DCM, и очистка флэш-хроматографией на SiO2 (330 г) с градиентом 0 →10% этилацетата в дихлорметане в качестве элюента давала продукт. Полученный выше фильтрат также концентрировали, и очистка флэш-хроматографией порциями на SiO2 (330 г) с градиентом 0→10% этилацетата в дихлорметане в качестве элюента давала продукт. Все порции продукта объединяли и сушили с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (93 г, 186 ммоль, 95% выход). MS (m/z) 501,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 825
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-7-(оксетан-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Стадия 1. 1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метил-пиридин-3-ил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Суспензию 7-бром-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (0,5 г, 1,096 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,362 г, 1,424 ммоль), ацетата калия (0,213 г, 2,170 ммоль) и аддукта PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,089 г, 0,110 ммоль) в 1,4-диоксане (7,30 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через слой целита. Фильтрат распределяли между водой и EtOAc, и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Isco, 24 g, 0-23% EtOAc/гептан в течение 20 минут) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (620 мг, 0,862 ммоль, 79% выход). MS (m/z) 504,4 (M+H)+.
Стадия 2. 1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метил-пиридин-3-ил)-7-(оксетан-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
В колбу для проведения реакций при микроволновом излучении добавляли 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-он (0,3 г, 0,596 ммоль), бис(триметилсилил)амид натрия (0,131 г, 0,715 ммоль), йодид никеля(II) (0,019 г, 0,060 ммоль), (1R,2R)-2-аминоциклогексан-1-ола гидрохлорид (9,04 мг, 0,060 ммоль) и дегазированный изопропанол (3 мл). Реакционную смесь дегазировали в течение 5 минут, затем добавляли 3-йодоксетан (0,052 мл, 0,596 ммоль) и нагревали при микроволновом излучении при 120°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Isco, 24 g, 0-100% EtOAc/гептан) с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (29 мг, 0,067 ммоль, 11,23% выход). MS (m/z) 434,3 (M+H)+.
Примеры соединений
Соединения примеров 1-10 получали из указанных бензамидов методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 591.
MS (m/z) 432,0 (M+H)+
MS (m/z) 402,3 (M+H)+
MS (m/z) 433,3 (M+H)+
MS (m/z) 405,4 (M+H)+
MS (m/z) 457,9 (M)+
MS (m/z) 457,9 (M)+
MS (m/z) 429,0 (M+H)+
MS (m/z) 429,0 (M+H)+
MS (m/z) 510,0 (M+H)+
MS (m/z) 432,0 (M+H)+
Соединения примеров 11-22 получали из указанного бензамида методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 756.
MS (m/z) 466,3 (M+H)+
MS (m/z) 479,2 (M+H)+
MS (m/z) 479,3 (M+H)+
MS (m/z) 443,2
(M+H)+
MS (m/z) 416,4 (M+H)+
MS (m/z) 457,3 (M+H)+
MS (m/z) 391,3 (M+H)+
MS (m/z) 446,3 (M+H)+
Соединения примеров 23-34 получали из указанных амидов методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 780.
MS (m/z) 432,3 (M+H)+
MS (m/z) 402,3 (M+H)+
MS (m/z) 416,0 (M+H)+
MS (m/z) 417,4 (M+H)+
MS (m/z) 430,2 (M+H)+
MS (m/z) 405,3 (M+H)+
MS (m/z) 450,4 (M+H)+
MS (m/z) 403,3 (M+H)+
MS (m/z) 416,4 (M+H)+
MS (m/z) 416,3 (M+H)+
MS (m/z) 436,0 (M+H)+
MS (m/z) 436 (M+H)+
Пример 35
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Йодтриметилсилан (0,367 мл, 2,69 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (300 мг, 0,674 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) при 0°C в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Осадок фильтровали и сушили под вакуумом. Коричневый твердый неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 20 g SNAP, 0-15% MeOH/DCM в течение 45 минут) с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (92 мг, 0,213 ммоль, 31,6% выход). 1H ЯМР (400 МГц , DMSO-d6) δ: 11,79 (уш.с, 1H), 8,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,44-7,29 (м, 3H), 7,29-7,14 (м, 2H), 6,46-6,29 (м, 1H), 6,20 (д, J=9,5 Гц, 1H), 5,48 (уш.с, 0,5H), 5,26-5,01 (м, 1H), 4,79 (уш.с, 0,5H), 2,23 (с, 3H), 2,11 (уш.с, 3H). MS (m/z) 432,0 (M+H)+.
Примеры 36-143 получали из указанного промежуточного соединения методами, аналогичными методам, описанным для примера 35.
MS (m/z) 418,0 (M+H)+
MS (m/z) 431,9 (M+H)+
MS (m/z) 432,2 (M+H)+
MS (m/z) 437,9 (M+H)+
MS (m/z) 464,0 (M+H)+
MS (m/z) 422,0 (M+H)+
MS (m/z) 432,0 (M+H)+
MS (m/z) 452,0 (M+H)+
MS (m/z) 432,0 (M+H)+
MS (m/z) 415,0 (M+H)+
MS (m/z) 460,1 (M+H)+
MS (m/z) 398,0 (M+H)+
MS (m/z) 350,0 (M+H)+
MS (m/z) 346,2 (M+H).
MS (m/z) 378,2 (M+H)+
MS (m/z) 364,0 (M+H)+
MS (m/z) 432,0 (M+H)+
MS (m/z) 432,2 (M+H)+
MS (m/z) 432,0 (M+H)+
MS (m/z) 448,0 (M+H)+
MS (m/z) 378,1 (M+H)+
MS (m/z) 433,1 (M+H)+
MS (m/z) 435,0 (M+H)+
MS (m/z) 446,2 (M+H)+
MS (m/z) 399,0 (M+H)+
MS (m/z) 474,2 (M+H)+
MS (m/z) 461,2 (M+H)+
MS (m/z) 446,2 (M+H)+
MS (m/z) 407,2 (M+H)+
MS (m/z) 398,0 (M+H)+
MS (m/z) 393,2 (M+H)+
MS (m/z) 428,0 (M+H)+
MS (m/z) 406,2 (M+H)+
MS (m/z) 432,0 (M+H)+
MS (m/z) 397,2 (M+H)+
MS (m/z) 413,1 (M+H)+
MS (m/z) 433,0 (M+H)+
MS (m/z) 482,0 (M+H)+
MS (m/z) 389,0 (M+H)+
MS (m/z) 426,0 (M+H)+
MS (m/z) 448 (M+H)+
MS (m/z) 402,0 (M+H)+
MS (m/z) 416,0 (M+H)+
MS (m/z) 442,0 (M+H)+
MS (m/z) 412,0 (M+H)+
MS (m/z) 440,0 (M+H)+
MS (m/z) 474,0 (M+H)+
MS (m/z) 419,0 (M+H)+
MS (m/z) 396,1 (M+H)+
MS (m/z) 400,1 (M+H)+
MS (m/z) 414,1 (M+H)+
MS (m/z) 398,0 (M+H)+
MS (m/z) 378,1 (M+H)+
MS (m/z) 458,1 (M+H)+
MS (m/z) 413,8 (M)+
MS (m/z) 421,2 (M+H)+
MS (m/z) 410,0 (M+H)+
MS (m/z) 447,0 (M+H)+
MS (m/z) 440,2 (M+H)+
MS (m/z) 450,0 (M+H)+
MS (m/z) 440,0 (M+H)+
MS (m/z) 444,0 (M+H)+
MS (m/z) 394,2 (M+H)+
MS (m/z) 448,0 (M+H)+
MS (m/z) 462,2 (M+H)+
MS (m/z) 399,0 (M+H)+
MS (m/z) 476,0 (M+H)+
MS (m/z) 416,0 (M+H)+
MS (m/z) 423,0(M+H)+
MS (m/z) 412,0 (M+H)+
MS (m/z) 450,0 (M+H)+
MS (m/z) 450,0 (M+H)+
MS (m/z) 416,0 (M+H)+
MS (m/z) 450,0 (M+H)+
MS (m/z) 457,0 (M+H)+
MS (m/z) 472,8 (M)+
MS (m/z) 450,0 (M+H)+
MS (m/z) 474,2 (M+H)+
MS (m/z) 433,0 (M+H)+
MS (m/z) 396,2 (M+H)+
MS (m/z) 405,0 (M+H)+
MS (m/z) 432,2 (M+H)+
MS (m/z) 484,8 (M+H)+
MS (m/z) 432,0 (M+H)+
MS (m/z) 450,0 (M+H)+
MS (m/z) 443,1 (M+H)+
MS (m/z) 455,1 (M+H)+
MS (m/z) 397,8 (M)+
MS (m/z) 378,2 (M+H)+
MS (m/z) 444,0 (M+H)+
MS (m/z) 430,0 (M+H)+
MS (m/z) 405,0 (M+H)+
MS (m/z) 466,0 (M+H)+
MS (m/z) 414,0 (M+H)+
MS (m/z) 450,0 (M+H)+
MS (m/z) 416 (M+H)+
MS (m/z) 396 (M+H)+
MS (m/z) 410 (M+H)+
MS (m/z) 432 (M+H)+
MS (m/z) 402 (M+H)+
MS (m/z) 442,1 (M+H)+
MS (m/z) 414,0 (M+H)+
MS (m/z) 440,0 (M+H)+
MS (m/z) 457,2 (M+H)+
MS (m/z) 411,2 (M+H)+
MS (m/z) 495,8 (M+H)+
MS (m/z) 382,2 (M+H)+
Пример 144
1-(4-Фторфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(три-фторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
К смеси 1-(4-фторфенил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (150 мг, 0,359 ммоль) и йодида натрия (354 мг, 2,365 ммоль) в ацетонитриле (1,50 мл) добавляли TMS-Cl (0,300 мл, 2,364 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой экстрагировали с помощью EtOAc, промывали 1N раствором HCl и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (колонка EZ Prep Isco, 50 g Aq C18, 20-85% градиент, ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты/вода с 0,1% муравьиной кислоты, расход 40 мл/мин, суммарное время записи хроматограммы 25 минут) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (96 мг, 0,226 ммоль, 62,9% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 11,71 (уш.с, 1 H), 8,09 (д, J=8,11 Гц, 1 H), 7,50-7,30 (м, 7 H), 6,95 (с, 1 H), 6,35 (д, J=9,63 Гц, 1 H), 5,31 (с, 2 H). MS (m/z) 404,3 (M+H)+.
Соединения примеров 145-214 получали из указанного промежуточного соединения методами, аналогичными методам, описанным для соединения примера 144.
MS (m/z) 419,2 (M+H)+
MS (m/z) 478,1 (M+H)+
MS (m/z) 418,3 (M+H)+
MS (m/z) 439,3 (M+H)+
MS (m/z) 433,3 (M+H)+
MS (m/z) 446,2 (M+H)+
MS (m/z) 452,1 (M+H)+
MS (m/z) 442,0 (M+H)+
MS (m/z) 389,1 (M+H)+
MS (m/z) 443,0 (M+H)+
MS (m/z) 436,2 (M+H)+
MS (m/z) 444,3 (M+H)+
MS (m/z) 418,3 (M+H)+
MS (m/z) 400,2 (M+H)+
MS (m/z) 428,3 (M+H)+
MS (m/z) 417,3 (M+H)+
MS (m/z) 430,4 (M+H)+
MS (m/z) 475 (M+H)+
MS (m/z) 496(M+H)+ / 498 (M+3H)+
MS (m/z) 413 (M+H)+
MS (m/z) 457,3 (M+H)+
MS (m/z) 464,3 (M+H)+
MS (m/z) 447,0/449,0 (M+H)+
MS (m/z) 434,3 (M+H)+
MS (m/z) 490,2 (M+H)+
MS (m/z) 424,2 (M+H)+
MS (m/z) 489,1 (M+H)+
MS (m/z) 449,2 (M+H)+
MS (m/z) 447,3 (M+H)+
MS (m/z) 451,3 (M+H)+
MS (m/z) 460,2 (M+H)+
MS (m/z) 432,3 (M+H)+
MS (m/z) 410,4 (M+H)+
MS (m/z) 390,2 (M+H)+
MS (m/z) 458,3 (M+H)+
MS (m/z) 382,3 (M+H)+
MS (m/z) 446,3 (M+H)+
MS (m/z) 430,3 (M+H)+
MS (m/z) 432,2 (M+H)+
MS (m/z) 404,3 (M+H)+
MS (m/z) 480,3 (M+H)+
MS (m/z) 462,3 (M+H)+
MS (m/z) 430,2 (M+H)+
MS (m/z) 437,3 (M+H)+
MS (m/z) 434,3 (M+H)+
MS (m/z) 441,3 (M+H)+
MS (m/z) 483,3 (M+H)+
MS (m/z) 449,3 (M+H)+
MS (m/z) 444,2 (M+H)+
MS (m/z) 460,1 (M+H)+
MS (m/z) 477,0 (M+H)+
MS (m/z) 427,2 (M+H)+
MS (m/z) 413,3 (M+H)+
MS (m/z) 428,3 (M+H)+
MS (m/z) 418,2 (M+H)+
MS (m/z) 449,0 (M+H)+
MS (m/z) 379,3 (M+H)+
MS (m/z) 438,3 (M+H)+
и
1-((1R,3R)-3-фтор-цикло-пентил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифтор-метил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-он
Подвергнутое испытанию в исследовании в виде смеси 50/50 двух соединений
MS (m/z) 410,4 (M+H)+
1-((1R,3R)-3-фтор-цикло-пентил)-3-(6-метокси-2-метил-пиридин-3-ил)-7-(трифтор-метил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-он
MS (m/z) 446,3 (M+H)+
MS (m/z) 452,3 (M+H)+
MS (m/z) 509,8 (M)+
MS (m/z) 461,3 (M+H)+
MS (m/z) 427,3 (M+H)+
MS (m/z) 448,0 (M+H)+
Пример 215
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
К перемешиваемому раствору 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (110 мг, 0,255 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли гидрат 4-метилбензолсульфоновой кислоты (340 мг, 1,785 ммоль), затем хлорид лития (76 мг, 1,785 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 16 часов и затем охлаждали до 25°C. Реакционную смесь гасили ледяной водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученную темно-коричневую жидкость очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 10 g SNAP, 0-5% MeOH/DCM) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (84 мг, 0,197 ммоль, 77% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 11,75 (с, 1H), 8,08 (д, J=2,00 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=2,40, 8,80 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,50 (дд, J=2,80, 9,60 Гц, 1H), 7,40-7,41 (м, 1H), 7,33 (дд, J=3,20, 9,80 Гц, 1H), 7,18-7,19 (м, 1H), 6,32-6,34 (м, 2H), 5,41 (д, J=9,60 Гц, 1H), 5,05 (д, J=8,80 Гц, 1H), 2,23 (с, 1H). MS (m/z) 417,9 (M+H)+.
Соединения примеров 216-239 получали из указанного промежуточного соединения методами, аналогичными методам, описанным для соединения примера 215.
MS (m/z) 434,0 (M+H)+
MS (m/z) 417,9 (M+H)+
MS (m/z) 431,9 (M+H)+
MS (m/z) 419,0 (M+H)+
MS (m/z) 418,0 (M+H)+
MS (m/z) 432,0 (M+H)+
MS (m/z) 375,0 (M+H)+
MS (m/z) 434,0 (M+H)+
MS (m/z) 420,8 (M)+
MS (m/z) 460,3 (M+H)+
MS (m/z) 448,2 (M+H)+
MS (m/z) 417 (M+H)+
MS (m/z) 419,8 (M+H)+
MS (m/z) 391,0 (M+H)+
MS (m/z) 462,0 (M+H)+
MS (m/z) 483,8 (M)+
MS (m/z) 432,0 (M+H)+
MS (m/z) 422,8 (M)+
MS (m/z) 412,0 (M+H)+
MS (m/z) 450,0 (M+H)+
MS (m/z) 422,2 (M+H)+
MS (m/z) 390,2 (M+H)+
MS (m/z) 431,8 (M)+
MS (m/z) 418,0 (M+H)+
Пример 240
3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(2-(2,2,2-трифторэтил)фенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Перемешиваемую суспензию 3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-1-(2-(2,2,2-трифторэтил)фенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (11 мг, 0,022 ммоль) и пиридин-1-ия бромида (35,5 мг, 0,222 ммоль) в пиридине (1 мл) нагревали в герметизированной колбе при 105°C в течение 20 часов. Реакционную смесь затем нагревали до 130°C при воздействии микроволнового излучения в течение 90 минут. Реакционную смесь частично концентрировали в токе азота, и остаток распределяли между водой и EtOAc. Органический экстракт сушили фильтрацией через воронку с гидрофобным стеклянным фильтром и концентрировали в токе азота. Остаток очищали методом MDAP с использованием муравьиной кислоты с получением названного продукта, 4 мг (8,41 мкмоль, 37% выход).
MS (m/z) 482 (M+H)+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,20-8,02 (уш.с, 1H), 7,67-7,46 (м, 4H), 7,39-7,30 (м, 2H), 6,50 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,32-6,22 (м, 1H), 5,51-5,30 (м, 1H), 4,81-4,58 (м, 1H), 3,70-3,54 (м, 1H), 3,46-3,32 (м, 1H), 2,35 (с, 3H)
Пример 241 получали из указанного промежуточного соединения методами, аналогичными методам, описанным для соединения примера 240.
MS (m/z) 431,0 (M+H)+
Примеры 242-243 получали из указанного промежуточного соединения методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 795.
MS (m/z) 407,3 (M+H)+
MS (m/z) 421,3 (M+H)+
Пример 244
4-(6-Хлор-7-(дифторметил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-3-метилпиридин 1-оксид
К раствору 6-хлор-7-(дифторметил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(3-метилпиридин-4-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (62,8 мг, 0,145 ммоль) в DCM (1 мл) при 0°C добавляли mCPBA (50,2 мг, 0,291 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией (колонка Isco, 24 g, 0-10% MeOH/DCM) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (47,7 мг, 0,104 ммоль, 71.8% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,30-8,24 (м, 1 H), 8,14 (дд, J=6,85, 1,96 Гц, 1 H), 7,96 (с, 1 H), 7,43-7,35 (м, 2 H), 7,32 (дд, J=9,78, 2,93 Гц, 1 H), 7,19 (тд, J=8,56, 2,93 Гц, 1 H), 7,13 (т, J= 53,8 Гц, 1H), 6,49 (с, 1 H), 5,76-4,99 (м, 2 H), 2,23 (с, 3 H), 2,10 (с, 3 H). MS (m/z) 448,3 (M+H)+.
Примеры 245-256 получали из указанного пиридина методами, аналогичными методам, описанным для соединения примера 244.
MS (m/z) 482,2 (M+H)+
MS (m/z) 437,3 (M+H)+
MS (m/z) 445,3 (M+H)+
MS (m/z) 418,3 (M+H)+
MS (m/z) 432,3 (M+H)+
MS (m/z) 419,3 (M+H)+
MS (m/z) 419,3 (M+H)+
MS (m/z) 432,1 (M+H)+
MS (m/z) 432,4 (M+H)+
MS (m/z) 432,3 (M+H)+
MS (m/z) 498,1 (M+H)+
Пример 257
3-(2-Амино-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
N-(3-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-6-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-ацетамид (42,32 мг, 0,089 ммоль) растворяли в 7N растворе аммиака в MeOH (2,00 мл, 14,00 ммоль) в реакционной колбе для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения объемом 10 мл. Колбу герметизировали и нагревали до 60°C. Растворитель концентрировали, и остаток очищали методом MDAP (колонка XSELECT CSH C18 (150 мм x 30 мм) 5 мкм, A=0,1% по объему раствор муравьиной кислоты в воде, B=0,1% по объему раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле, 30-99% B, время градиентного элюирования 3-17 минут) с получением названного соединения (28,5 мг, 0,066 ммоль, 74% выход). MS (m/z) 489 (M+H)+. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 10,5-10,7 (м, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,61 (дд, 1H, J=2,0, 8,8 Гц), 7,4-7,5 (м, 1H), 7,31 (дд, 1H, J=2,9, 9,8 Гц), 7,1-7,2 (м, 2H), 6,28 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,9-6,0 (м, 2H), 5,50 (уш.д, 1H, J=7,8 Гц), 5,1-5,3 (м, 1H), 4,7-5,0 (м, 1H), 2,2-2,3 (м, 3H).
Пример 258
3-(6-Амино-2-метилпиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Смесь N-(5-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-6-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-6-метилпиридин-2-ил)ацетамида (186 мг, 0,394 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли к метоксиду натрия (25% в MeOH, 3 мл, 12,65 ммоль) в герметизированной колбе объемом 10 мл. Колбу нагревали до 70°C в течение 2 часов. Растворитель удаляли, и неочищенный продукт очищали методом MDAP (колонка XSELECT CSH C18 (150 мм x 30 мм) 5 мкм, A=0,1% по объему раствор муравьиной кислоты в воде, B=0,1% по объему раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле, 5-35% B, время градиентного элюирования 3-12 минут) с получением названного соединения (48 мг, 0,112 ммоль, 28,3% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,14-8,05 (м, 1 H), 7,65 (дд, J=8,31, 1,96 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,80, 5,38 Гц, 1H), 7,36-7,25 (м, 2H), 7,20 (уш.с, 1 H), 6,26-6,40 (м, 2H), 6,04 (с, 2 H), 5,65-4,65 (м, 2 H), 2,24 (с, 3 H), 2,18 (с, 3 H). MS (m/z) 431,3 (M+H)+.
Пример 259
2-((5-(6-Хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хиназолин-3(2H)-ил)-6-метилпиридин-2-ил)окси)уксусная кислота
Стадия 1. Этил 2-((5-(6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-6-метилпиридин-2-ил)окси)ацетат
К раствору 6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (200 мг, 0,503 ммоль) в DMF (3,00 мл) добавляли гидрид натрия (60% по массе в минеральном масле) (30,2 мг, 0,754 ммоль) при 0°C. Через 1 час 1, добавляли этил 2-бромацетат (0,100 мл, 0,905 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc (3X). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (колонки для высокоэффективной жидкостной флэш-хроматографии Isco RediSep Rf Gold, 40 g, 0-100% EtOAc/гептан в течение 30 минут) с получением названного соединения в виде бесцветного масла (168 мг, 0,347 ммоль, 69% выход). MS (m/z) 484,3 (M+H)+.
Стадия 2. 2-((5-(6-Хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-6-метилпиридин-2-ил)окси)уксусная кислота
LiOH·H2O (149 мг, 3,55 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору этил 2-((5-(6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-6-метилпиридин-2-ил)окси)ацетата (172 мг, 0,355 ммоль) в метаноле (2,00 мл) и воде (2,00 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь подкисляли 1 N раствором HCl и экстрагировали с помощью EtOAc (3X). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (153 мг, 0,336 ммоль, 94% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,83 (уш.с, 1H), 7,80 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,66 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,32-7,27 (м, 2H), 7,15 (т, J=1,0 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,24 (уш.с, 1H), 5,52-5,13 (м, 2H), 4,80 (с, 2H), 2,25-2,23 (м, 6H). MS (m/z) 456,3 (M+H)+.
Пример 260
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(2-метокси-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
К раствору 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метокси-6-((тетра-гидро-2H-пиран-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (144 мг, 0,271 ммоль) добавляли HCl (4 N раствор в 1,4-диоксане, 0,50 мл, 2,000 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали методом MDAP (колонка XSELECT CSH C18 (150 мм x 30 мм) 5 мкм, A=0,1% по объему раствор муравьиной кислоты в воде, B=0,1% по объему раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле, 50-99% B, суммарное время записи хроматограммы 17 минут) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (90,3 мг, 0,202 ммоль, 74,5% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10,84 (уш.с, 1H), 8,06 (д, J=8,07 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,31 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,68, 5,50 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=9,66, 2,81 Гц, 1H), 7,24-7,16 (м, 2H), 6,40 (с, 1H), 6,24 (д, J=8,07 Гц, 1H), 5,30 (уш.с, 1H), 4,82 (уш.с, 1H), 3,76 (с, 3H), 2,25 (с, 3H). MS (m/z) 448,3 (M+H)+.
Пример 261
3-(6-Аминопиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифтор-метил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
К раствору 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-нитропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (49,5 мг, 0,111 ммоль) в метаноле (1,50 мл) добавляли Pd/C (10% по массе) (5,90 мг, 0,055 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (0,1 Мпа, из баллона) в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали большим количеством MeOH. Фильтрат концентрировали, и неочищенный продукт очищали методом MDAP (колонка XSELECT CSH C18 (150 мм x 30 мм) 5 мкм, A=0,1% по объему раствор муравьиной кислоты в воде, B=0,1% по объему раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле, 15-55% B, время градиентного элюирования 1-10,5 минут) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (25,9 мг, 0,062 ммоль, 56% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,07 (д, J=8,07 Гц, 1 H) 7,92 (д, J=2,69 Гц, 1 H) 7,42-7,38 (м, 2 H) 7,31 (дд, J=9,78, 2,93 Гц, 1H), 7,25-7,16 (м, 2H), 6,48 (д, J=8,80 Гц, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,13 (уш.с, 2H), 5,39 (уш.с, 1H), 5,04 (уш.с, 1H), 2,23 (с, 3H). MS (m/z) 417,3 (M+H)+.
Пример 262
4-(1-(4-Фтор-2-метилфенил)-4-оксо-7-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)бензойная кислота
Суспензию метил 4-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-7-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)бензоата (0,13 г, 0,284 ммоль) и LiOH (0,034 г, 1,418 ммоль) в THF (2,000 мл)и воде water (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, и полученную водную суспензию промывали с помощью Et2O и подкисляли 6N раствором HCl до pH ~ 2. Осадок твердого вещества собирали фильтрацией, промывали водой и сушили на воздухе с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (90 мг, 0,203 ммоль, 71,4% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,14 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,93 (дт, J=8,6, 1.8 Гц, 2H), 7,4-7,5 (м, 3H), 7,33 (дд, J=9,6, 3,0 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,4, 1,3 Гц, 1H), 7,21 (тд, J=8,6, 3,3 Гц, 1H), 6,4-6,5 (м, 1H), 5,53 (уш.с, 1H), 5,22 (уш.с, 1H), 2,23 (с, 2H). MS (m/z) 445,2 (M+H)+.
Соединения пример 263 получали из указанного промежуточного соединения методами, аналогичными методам, описанным для соединения примера 262.
MS (m/z) 445,2 (M+H)+
Пример 264
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(2-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Стадия 1. 3-(2-Бром-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Это соединение получали из 3-(2-бром-6-метоксипиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она методами, аналогичными методам, описанным для соединения примера 26. MS (m/z) 498,1 (M+3H)+
Стадия 2. 1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(2-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Смесь 3-(2-бром-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (0,070 г, 0,141 ммоль) в 1,4-диоксане (0,705 мл) продували с помощью N2 в течение 15 минут, затем добавляли Pd2(dba)3 (6,46 мг, 7,05 µmol), tBuXphos (0,012 г, 0,028 ммоль) и KOH (0,024 г, 0,423 ммоль) (в 0,705 мл воды). Реакционную смесь продували с помощью N2 в течение 15 минут, герметизировали и перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, подкисляли до pH ~ 2 1N раствором HCl и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой концентрировали и очищали методом MDAP (колонка XSelect CSH Prep C18 5 мкм OBD, 30-85% градиент, ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты/вода с 0,1% муравьиной кислоты, расход 40 мл/мин, время записи хроматограммы 17 минут) с получением названного соединения в виде бежевого твердого вещества (12 мг, 0,028 ммоль, 19,63% выход). MS (m/z) 434,3 (M+H)+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,10-11,10 (м, 2H), 8,05 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,48-7,38 (м, 2H), 7,31 (дд, J=2,9, 9,8 Гц, 1H), 7,24-7,13 (м, 2H), 6,34 (с, 1H), 5,60 (уш.с, 1H), 5,31 (уш.с, 1H), 4,78 (уш.с, 1H), 2,24 (с, 3H).
Пример 265
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(оксетан-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
TMS-Cl (0,044 мл, 0,346 ммоль) добавляли к смеси 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-7-(оксетан-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (0,025 г, 0,058 ммоль) и йодида натрия (0,052 г, 0,346 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) в атмосфере N2, и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, обрабатывали с помощью MeOH (3 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Растворитель удаляли, и остаток споласкивали водой и сушили в токе N2. Полученное коричневое вещество растворяли в DMF (~ 1,5 мл) и обрабатывали с помощью NaH (избыток). После перемешивания в течение 1 часа, реакционную смесь охлаждали на ледяной бане and гасили раствором NH4Cl (2 мл). Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2X) и DCM. Объединенные органические экстракты концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Isco, 12 g, MeOH/DCM) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (14 мг, 0,033 ммоль, 57,9% выход). 1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ: 7,95 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,53 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=5,4, 8,8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=2,7, 9,5 Гц, 1H), 7,14-7,03 (м, 2H), 6,48-6,32 (м, 2H), 5,41-5,34 (м, 2H), 4,30 (с, 2H), 3,33 (тд, J=1,5, 3,3 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,26 (уш.с, 3H). MS (m/z) 420,4 (M+H)+.
Пример 266
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(4-гидрокси-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Смесь 3-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-метилфенил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (11 мг, 0,020 ммоль) и HCl (15,15 мкл, 0,061 ммоль, 4N раствор в диоксане) нагревали в течение 18 часов при 80°C, затем температуру поднимали до 95°C в течение 36 часов. Остаток очищали хроматографией на силикагеле Isco Combiflash Rf (25% -100% в EtOAc в гептанах; колонка 24 g REDI Sep в течение 15 минут). Продукт дополнительно очищали методом MDAP (колонка XSELECT CSH C18 (150×30 мм) 5мкм, градиент 50% - 90% от 0,1% по объему раствора TFA в воде до 0,1% по объему раствора TFA в ацетонитриле при температуре окружающей среды в течение 15 минут). Чистые фракции собирали, экстрагировали в EtOAc, промывали насыщенным раствором NaHCO3 и концентрировали с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (8,3 мг, 0,019 ммоль, 95% выход). MS (m/z) 431,3 (M+H)+,1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 8,41 (д, J=1,96 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,80, 1,96 Гц, 2H), 7,21-7,15 (м, 1H), 7,10 (дд, J=9,05, 2,69 Гц, 1H), 7,04-6,97 (м, 1H), 6,57 (уш.д, J=7,83 Гц, 2H), 6,43-6. 30 (м, 1H), 5,46 (уш.д, J=9,78 Гц, 1H), 5,14-4,99 (м, 1 H), 4,69 (уш.д, J=9,78 Гц, 1 H), 2,30 (уш.с, 3 H), 2,20-2,26 (м, 3 H).
Пример 267
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(4-гидрокси-2-метилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Раствор 3-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-метилфенил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (42 мг, 0,077 ммоль) и TBAF (231 мкл, 0,231 ммоль) в дихлорметане (771 мкл) перемешивали в течение 2 часов при 25°C. Материал испаряли досуха и очищали колоночной хроматографией (Isco Combiflash Rf, колонка 40 g REDI Sep, gradient 25% - 100% EtOAc в гептане в течение 15 минут) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (25 мг, 0,058 ммоль, 75% выход). MS (m/z) 431,3 (M+H)+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,50 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,31 Гц, 1H), 7,41 (уш.д, J=3,42 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=9,54, 2,69 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,34 Гц, 1H), 7,19 (уш.с, 1H), 7,08 (д, J=8,31 Гц, 1H), 6,69 (уш.с, 1H), 6,64 (дд, J=8,31, 2,93 Гц, 1H), 6,46-6,30 (м, 1H), 5,59 (уш.с, 0,5 H), 5,20-5,00 (м, 1H), 4,67 (уш.с, 0,5H), 2,24 (уш.с, 3H), 2,12 (с, 3H).
Пример 268
1-(4-Фторфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Раствор 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (20 мг, 0,048 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли к Pt/C (5%, 26 мг), и полученную смесь гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор отфильтровывали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO (0,9 мл) и очищали методом MDAP, используя высокое значение pH, с получением названного соединения (10,6 мг, 0,025 ммоль, 52,5% выход). MS (m/z) 422,2 (M+H)+. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ: 8,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,41-7,27 (м, 2H), 7,24-7,12 (м, 2H), 6,33 (с, 1H), 5,20-4,77 (м, 2H), 4,70 (уш.с, 1H), 3,22-3,09 (м, 2H), 2,25 (уш.с, 2H), 2,23-2,17 (м, 4H), 1,78 (уш.д, J=2,6 Гц, 1H).
Соединения примеров 269-271 получали из указанного промежуточного соединения методами, аналогичными методам, описанным для соединения примера 268.
MS (m/z) 434,0 (M+H)+
MS (m/z) 423,0 (M+H)+
MS (m/z) 435,0 (M+H)+
Пример 272
3-(1-(4-Фтор-2-метилфенил)-4-оксо-7-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)бензамид
К перемешиваемому раствору 3-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-7-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)бензойной кислоты (350 мг, 0,788 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (0,481 мл, 2,76 ммоль), HATU (359 мг, 0,945 ммоль) и ацетат аммония (304 мг, 3,94 ммоль) при 30°C в атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили ледяной водой (15 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывали ледяной водой (15 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и испаряли под вакуумом с получением неочищенного продукта. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 25 g, 50% EtOAc/петролейный эфир в течение 40 минут) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества. Полученное твердое вещество снова очищали методом препаративной HPLC (колонка X-Bridge C18, 19 х 150 мм, 5 микрон, MeCN/(0,1% муравьиная кислота в воде) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (133 мг, 0,297 ммоль, 38% выход). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ:=8,13 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,03 (уш.с, 1H), 7,84 (уш.с, 1H), 7,77 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,59 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,54-7,39 (м, 3H), 7,37-7,25 (м, 2H), 7,24-7,16 (м, 1H), 6,42 (с, 1H), 5,56 (уш.с, 1H), 5,22 (уш.с, 1H), 2,24 (с, 3H). MS (m/z) 444,0 (M+H)+.
Пример 273
3-(6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хиназолин-3(2H)-ил)фуран-2-карбоксамид
В герметизированную колбу загружали метил 3-(6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)фуран-2-карбоксилат (450 мг, 1,085 ммоль) в DMF (10 мл) и перемешивали в атмосфере азота при 0°C. Добавляли одной порцией водный раствор аммиака (4,5 мл, 25,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 20 часов. Через 20 часов, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили ледяной водой (200 мл) и затем добавляли EtOAc (200 мл). Два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл x 2). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом препаративной HPLC (Grace reveleris X2, 12 g Grace C18, градиент 20-85%, ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты/вода с 0,1% муравьиной кислоты, расход 20 мл/мин, суммарное время записи хроматограммы 50 минут) с получением белого твердого вещества, которое было загрязнено примесями. Твердое вещество затем очищали колоночной хроматографией (колонка Grace, 25 g SNAP, 100% EtOAc в течение 40 минут) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (96 мг, 0,235 ммоль, 21,69% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6)δ: 7,82-7,76 (м, 2H), 7,754 (с, 1H), 7,500 (с, 1H), 7,40-7,32 (м, 2H), 7,26 (дд, J=2,80, 9,80 Гц, 1H), 7,14 (дт, J=2,80, 12,27 Гц, 1H), 6,82 (д, J=2,00 Гц, 1H), 6,22 (д, J=8,80 Гц, 1H), 5,45-4,35 (м, 2H), 2,21 (с, 3H). MS (m/z) 400,2 (M+H)+.
Пример 274
4-Метил-3-(3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-6-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)бензамид
Стадия 1. 4-Метил-3-(3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-6-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)-бензонитрил
Это соединение получали методами, аналогичными методам, описанным для соединения примера 35, используя 3-(3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-6-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)-4-метилбензонитрил вместо 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-она. MS (m/z) 439,2 (M+H)+.
Стадия 2. 4-Метил-3-(3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-6-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)-бензамид
К раствору 4-метил-3-(3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-4-оксо-6-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)-бензонитрила (100 мг, 0,228 ммоль) в этаноле (20 мл) и воде (7 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли KOH (38,4 мг, 0,684 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывали раствором бикарбоната натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом препаративной HPLC (X-Bridge C18(10 х 150 мм) 5 мкм, 20% ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты/80% воды с 0,1% муравьиной кислоты, расход 8 мл/мин, суммарное время записи хроматограммы 17 минут) с получением белого твердого вещества (20 мг, 0,044 ммоль, 19,15% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 11,79 (с, 1H), 8,10 (д, J=1,60 Гц, 1H),7,98 (с, 1H), 7,87-7,80 (м, 2H), 7,66 (дд, J=2,00, 8,80 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,00 Гц, 1H), 7,45-7,37 (м, 2H), 6,43-6,31 (м, 1H), 6,20 (д, J=8,40 Гц, 1H), 5,60-4,82 (м, 2H), 2,25-2,27 (м, 3H), 2,11 (с, 3H). MS (m/z) 457,2 (M+H)+.
Пример 275
4-(6-Хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-хиназолин-3(2H)-ил)фуран-2-карбоксамид
Стадия 1. 4-(6-Хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)фуран-2-карбоновая кислота
Это соединение получали методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 216, используя метил 4-(6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)фуран-2-карбоксилат вместо этил 2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)-4-(трифторметил)бензоата. MS (m/z) 401,0 (M+H)+.
Стадия 2. 4-(6-Хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)фуран-2-карбоксамид
Это соединение получали методами, аналогичными методам, описанным для промежуточного соединения 359, используя 4-(6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)фуран-2-карбоновую кислоту вместо 2-((4-фтор-2-метил-фенил)амино)-4-(трифторметил)бензойной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,26 (с, 1H), 7,88-7,75 (м, 2H), 7,50 (с, 1H), 7,46-7,37 (м, 3H), 7,32 (дд, J=2,80, 10,00 Гц, 1H), 7,20 (дт, J=2,80, 12,27 Гц, 1H), 6,25 (д, J=8,80 Гц, 1H), 5,32 (уш.с, 2H), 2,20 (с, 3H). MS (m/z) 400,0 (M+H)+.
Пример 276
3-(1-(4-Фтор-2-метилфенил)-4-оксо-7-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)бензолсульфонамид
Стадия 1. Метил 3-((3-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-7-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)фенил)сульфонил)-пропаноат
К раствору 3-(3-бромфенил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(три-фторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (900 мг, 1,878 ммоль) в DMSO (1 мл), перемешиваемому в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляли одной порцией 3-метокси-3-оксопропан-1-сульфинат натрия (981 мг, 5,63 ммоль), затем йодид мели(I) (1073 мг, 5,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат растворяли в этилацетате (50 мл), промывали холодной водой (100 мл), сушили над сульфатом натрия и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Biotage, 40 g SNAP, 6-8% EtOAc/петролейный эфир в течение 40 минут) с получением названного соединения в виде бесцветного масла (390 мг, 0,588 ммоль, 31% выход). MS (m/z) 551 (M+H)+.
Стадия 2. 3-(1-(4-Фтор-2-метилфенил)-4-оксо-7-(трифтор-метил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)бензолсульфонамид
К раствору метил 3-((3-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-7-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)фенил)сульфонил)-пропаноата (340 мг, 0,618 ммоль) в DMSO (3 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, добавляли метоксид натрия (133 мг, 0,618 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 15 минут, к реакционной смеси добавляли при комнатной температуре (аминоокси)сульфоновую кислоту (349 мг, 3,09 ммоль) и раствор ацетата натрия (177 мг, 2,162 ммоль) в 3 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, и фильтрат растворяли в этилацетате (50 мл), промывали холодной водой (100 мл), сушили над сульфатом натрия и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной HPLC (Grace C18, 0,1% бикарбоната аммония в воде/ацетонитрил) с получением названного соединения (10 мг, 0,020 ммоль, 3,3% выход). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ:=7,72 (д, J=1,60 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,60 Гц, 1H), 7,65-7,64 (м, 1H), 7,39-7,37 (м, 2H), 7,43-7,42 (м, 3H), 7,35-7,27 (м, 2H), 7,20-7,19 (м, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,58-5,24 (м, 2H), 2,23 (с, 3H). MS (m/z) 478 (M-H)-
Пример 277
3-(6-Амино-4-метилпиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Стадия 1. Трет-бутил (5-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-6-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-4-метилпиридин-2-ил)карбамат
К перемешиваемому раствору 3-(6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (350 мг, 0,778 ммоль) и трет-бутилкарбамата (911 мг, 7,78 ммоль) в THF (30 мл) добавляли карбонат цезия (1268 мг, 3,89 ммоль). После чего реакционную смесь продували азотом в течение 10 минут, добавляли XPhos (74,2 мг, 0,156 ммоль) и Pd2(dba)3 (71,3 мг, 0,078 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (30 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия (2,8 г) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения в виде коричневого твердого вещества (410 мг, 0,606 ммоль, 78% выход). MS (m/z) 531,2 (M+H)+.
Стадия 2. 3-(6-Амино-4-метилпиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
К перемешиваемому раствору трет-бутил (5-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-6-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-4-метилпиридин-2-ил)карбамата (410 мг, 0,773 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (1,932 мл, 3,86 ммоль) при 0°C, и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали методом препаративной HPLC (колонка X-BRIDGE C18 (19×150 мм) 5 мкм, CH3CN/H2O). Растворитель частично концентрировали, и образовавшийся белый осадок фильтровали и сушили под высоким вакуумом с получением названного соединения (32 мг, 0,074 ммоль, 9,5% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,08 (д, J=2,00 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,64 (дд, J=2,00, 8,80 Гц, 1H), 7,45-7,36 (м, 1H), 7,32 (дд, J=2,80, 9,60 Гц, 1H), 7,23-7,15(м, 1H), 6,40-6,28 (м, 2H), 5,99 (с, 2H), 4,72-5,59 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,07 (с, 3H). MS (m/z) 431 (M+H)+.
Пример 278
Смесь 3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((1R,2R)-2-метилциклогексил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она и 3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((1S,2S)-2-метилциклогексил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она
Стадия 1. 3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(2-метилциклогексил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Это соединение получали методами, аналогичными методам, описанным для соединения примера 26, используя 3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-1-(2-метилциклогексил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он. MS (m/z) 420,4 (M+H)+.
Стадия 2. Смесь 3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((1R,2R)-2-метилциклогексил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-она и 3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((1S,2S)-2-метилциклогексил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-она
3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(2-метилцикло-гексил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он подвергали очистке методом хиральной HPLC (Agilent Semi-Prep 1200, колонка AD-H (250 * 20 мм) 5 мкм, подвижная фаза: 40:60:0,1 гептан:этанол: изопропиламин, расход 45 мл/мин, детекция при 235 нм). Продукт дополнительно очищали методом MDAP (колонка XSELECT CSH C18 (150×30 мм) 5 мкм, растворитель А=0,1% по объему раствор муравьиной кислоты в воде, B=0,1% по объему раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле, 30-99% B/A) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (70 мг, 0,159 ммоль, 16,76% выход). MS (m/z) 420,3 (M+H)+. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 8,16 (д, J=7.Гц, 1H), 7,35 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,14-7,06 (м, 2H), 6,52 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,88-4,54 (м, 2H), 3,38-3,22 (м, 1H), 2,35 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,00-1.84 (м, 3H), 1.82-1,73 (м, 1H), 1,52-1,13 (м, 5H), 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H). Аналитическая хиральная HPLC RT=3,90 мин, 100% на колонка AD-H 5 мкм (150 × 4,6 мм), элюируя 40:60:0,1 гептан:этанол:изопропиламин, расход 1,0 мл/мин, детекция при 254 нм.
Испытывали при проведении исследования в виде 50/50 смеси двух соединений.
Примеры 279 и 280
3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((1S,2S)-2-метилциклогексил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он и 3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((1R,2R)-2-метил-циклогексил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Смесь 3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((1R,2R)-2-метилциклогексил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она и 3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((1S,2S)-2-метилциклогексил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она разделяли методом хиральной HPLC (колонка Agilent Semi-Prep 1200, CC4 (250 * 20 мм) 5 мкм, подвижная фаза: 80:20 MeCN, расход 1,0 мл/мин, детекция при 235 нм) с получением 3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((1S,2S)-2-метилциклогексил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она в виде белого твердого вещества (40 мг, 0,094 ммоль, 9,98% выход). MS (m/z) 420,3 (M+H)+. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 8,14 (д, J=8,07 Гц, 1H), 7,36 (д, J=9,54 Гц, 1H), 7,14-7,07 (м, 2H), 6,54 (д, J=9,54 Гц, 1H), 4,84-4,54 (м, 2H), 3,40-3,25 (м, 1H), 2,35 (д, J=5,87 Гц, 3H), 1,99-1,84 (м, 3H), 1,80-1,59 (м, 2H), 1,50-1,16 (м, 4H), 1,01 (д, J=6,36 Гц, 3H). Аналитическая хиральная HPLC RT=3,79 минут, 100% на колонка CC4 5 мкм (150 × 4,6 мм, элюируя смесью 80:20:0,1 ацетонитрил:метанол:изопропиламин, расход 1,0 мл/мин, детекция при 235 нм.
3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((1R,2R)-2-метилциклогексил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он (38 мг, 0,090 ммоль, 9,48% выход). MS (m/z) 420,3 (M+H)+. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 8,14 (д, J=8,07 Гц, 1H), 7,35 (д, J=9,54 Гц, 1H), 7,15-7,07 (м, 2H), 6,53 (д, J=9,54 Гц, 1H), 4,84-4,56 (м, 2H), 3,39-3,25 (м, 1H), 2,34 (д, J=6,11 Гц, 3H), 1,98-1,85 (м, 3H), 1,82-1,60 (м, 2 H), 1,47-1,16 (м, 4H), 1,01 (д, J=6,60 Гц, 3H). Аналитическая хиральная HPLC RT=4,71 минут, 98%.
Примеры 281 и 282
3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((3S,4S)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-он и 3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((3R,4R)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он.
К раствору цис-рац-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-1-((3R,4R)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (0,283 г, 0,650 ммоль) и йодида натрия (0,195 г, 1,300 ммоль) в ацетонитриле (6,50 мл) добавляли TMS-Cl (0,166 мл, 1,300 ммоль) и нагревали до 60°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали и растворяли в DCM и воде. Слои разделяли, и органический слой промывали водой. Объединенные водные слои экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фазы промывали водой, солевым раствором и сушили над MgSO4. Остаток очищали на колонке Isco Combiflash EZ Prep с обращенной фазой C18, загруженной с помощью DMSO, 0-100% ACN (0,1% муравьиная кислота)/water (0,1% муравьиная кислота) с получением рацемического названного соединения (0,208 г, 0,494 ммоль, 76% выход), MS (m/z) 422 (M+H)+. Два энантиомера разделяли методом хиральной сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) на колонке Chiralcel IG (250 мм × 20мм), элюируя с помощью 70% CO2 30% EtOH, при расходе 50 г/мин, детекция при 220 нм, с получением:
(3S,4S)-энантиомера (95 мг, 0,225 ммоль, 34%). MS (m/z) 422 (M+H)+. 1H ЯМР (хлороформ-d, 400 МГц) δ 13,05 (уш.д, 1H, J=2,0 Гц), 8,20 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,36 (д, 1H, J=9,8 Гц), 7,3-7,3 (м, 1H), 7,2-7,2 (м, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,51 (т, 1H, J=9,5 Гц), 4,7-5,0 (м, 2H), 4,1-4,2 (м, 1H), 3,98 (tt, 1H, J=4,0, 11,6 Гц), 3,86 (д, 1H, J=11,7 Гц), 3,7-3,8 (м, 1H), 3,56 (уш.т, 1H, J=11,7 Гц), 2,35 (д, 3H, J=19,1 Гц), 2,2-2,3 (м, 2H), 1,16 (д, 3H, J=6,8 Гц). Аналитическая SFC RT=4,07 минут, 100% на колонке Chiralcel IG (150 мм × 4,6 мм), элюируя с помощью 70% CO2/30% EtOH, при 30°C, при расходе 3 мл/мин, детекция при 220 нм.
(3R, 4R)-энантиомера (95,7 мг, 0,227 ммоль, 35%) MS (m/z) 422 (M+H)+. 1H ЯМР (хлороформ-d, 400 МГц) δ 12,90 (уш.т, 1H, J=13,0 Гц), 8,20 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,36 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,3-7,3 (м, 1H), 7,2-7,2 (м, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,51 (т, 1H, J=9,5 Гц), 4,7-5,0 (м, 2H), 4,15 (уш.д, 1H, J=11,2 Гц), 3,9-4,0 (м, 1H), 3,86 (д, 1H, J=11,7 Гц), 3,7-3,8 (м, 1H), 3,56 (уш.т, 1H, J=11,7 Гц), 2,34 (д, 3H, J=19,6 Гц), 2,2-2,3 (м, 2H), 1,16 (д, 3H, J=6,8 Гц) Аналитическая SFC RT=5,64 минут, 100%.
Примеры 283 и 284
3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((3R,4S)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-он и 3-(2-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((3S,4R)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он.
К раствору транс-рац-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-1-((3R,4S)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (0,063 г, 0,145 ммоль) и йодида натрия (0,043 г, 0,289 ммоль) в ацетонитриле (1,447 мл) добавляли TMS-Cl (0,037 мл, 0,289 ммоль) и нагревали до 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали и растворяли в DCM и воде. Слои разделяли, и органический слой промывали водой. Объединенные водные слои экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фазы промывали водой, солевым раствором и сушили над MgSO4. Остаток очищали колоночной хроматографией (колонка Isco, 24 g, 0-80% (3:1 EtOAc:EtOH)/гептан) с получением рацемического названного соединения (40 мг, 0,090 ммоль, 62% выход). MS (m/z) 422 (M+H)+. Эти два энантиомера энантиомеры разделяли методом хиральной SFC на колонке Chiral CC4 (250 мм × 20 мм), элюируя 80% CO2 20% EtOH, при расходе 50 г/min, детекция при 220 нм, 30°C с получением:
(3R,4S)-энантиомера (11,6 мг, 0,028 ммоль, 19%). MS (m/z) 422 (M+H)+. 1H ЯМР (хлороформ-d, 400 МГц) δ: 13,05 (уш.д, 1H, J=2,0 Гц), 8,20 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,36 (д, 1H, J=9,8 Гц), 7,3-7,3 (м, 1H), 7,2-7,2 (м, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,51 (т, 1H, J=9,5 Гц), 4,7-5,0 (м, 2H), 4,1-4,2 (м, 1H), 3,98 (tt, 1H, J=4,0, 11,6 Гц), 3,86 (д, 1H, J=11,7 Гц), 3,7-3,8 (м, 1H), 3,56 (уш.т, 1H, J=11,7 Гц), 2,35 (д, 3H, J=19,1 Гц), 2,2-2,3 (м, 2H), 1,16 (д, 3H, J=6,8 Гц). Аналитическая SFC RT=5,37 минут, 100% на колонке Chiral CC4 (150 мм × 4,6 мм), элюируя с помощью 75% CO2/25% EtOH, при 30°C, при расходе 3 мл/мин, детекция при 220 нм.
(3S, 4R)-энантиомера (11,6 мг, 0,027 ммоль, 19%) MS (m/z) 422 (M+H)+. 1H ЯМР (хлороформ-d, 400 МГц) δ 13,40 (уш.с, 1H), 8,18 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=5,9, 9,3 Гц), 7,18 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,14 (д, 1H, J=6,4 Гц), 6,51 (д, 1H, J=9,8 Гц), 4,6-4,9 (м, 2H), 4,1-4,2 (м, 1H), 4,03 (дд, 1H, J=4,4, 11,7 Гц), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,20 (т, 1H, J=11,0 Гц), 2,35 (д, 3H, J=7,8,8 (м, 1H), 0,96 (д, 3H, J=6,4 Гц) Аналитическая SFC RT=6,72 минут, 100%.
Примеры 285 и 286
rel-(R)-1-(4-Фтор-2-метилфенил)-2-метил-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Рацемическое соединение 1-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метил-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-он (34 мг, 0,079 ммоль) подвергали хиральному разделению методом HPLC на колонке Chiralpak AS-H, используя изократическую смесь 95:5 ацетонитрил:метанол, с получением:
энантиомер-1 (10,0 мг, 0,022 ммоль, 28%). MS (m/z) 432,3 (M+H)+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 11,75 (уш.с, 1 H) 8,10-8,04 (м, 1 H) 7,51-7,12 (м, 6 H) 6,60-6,37 (м, 2 H) 5,28-5,21 (м, 1 H) 2,34 (уш.с, 1 H) 2,23 (с, 2 H) 1,51 (д, J=5,38 Гц, 2 H) 1,40 (уш.с, 1 H). Аналитическая HPLC RT=5,68 минут, 100% на колонке Chiralpak AS-H, элюируя смесью ацетонитрил/метанол 95:5;
энантиомер-2 (10,0 мг, 0,022 ммоль, 28%). MS (m/z) 432,3 (M+H)+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 11,75 (уш.с, 1 H) 8,10-8,04 (м, 1 H) 7,51-7,12 (м, 6 H) 6,60-6,37 (м, 2 H) 5,28-5,21 (м, 1 H) 2,34 (уш.с, 1 H) 2,23 (с, 2 H) 1,51 (д, J=5,38 Гц, 2 H) 1,40 (уш.с, 1 H). Аналитическая HPLC RT=9,67 минут, 100%.
Примеры 287 и 288
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-((2S,3S)-2-метил-6-оксопиперидин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он и 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-((2R,3R)-2-метил-6-оксопиперидин-3-ил)-7-(три-фторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Рацемическое названное соединение получали из 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(три-фторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она методами, аналогичными методам, описанным для соединения примера 268. Эти два энантиомера разделяли методом хиральной HPLC, используя колонку Chiralpak IF (250×4,6 мм) 5 микрон, элюируя смесью гептан:EtOH:изопропиламин 60:40:0,2, при расходе: 1 мл/мин, детекция при 250 нм, 25°C, с получением:
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-((2S,3S)-2-метил-6-оксопиперидин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (5,5 мг, 0,012 ммоль). MS (m/z) 436,4 (M+H)+,1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,12 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,30 (тд, J=8,6, 5,5 Гц, 1H), 7,25-7,18 (м, 2H), 7,12 (тд, J=8,3, 2,9 Гц, 1H), 6,43 (уш.д, J=6,4 Гц, 1H), 5,29-5,02 (м, 1H), 4,95-4,84 (м, 2H), 3,97-3,87 (м, 1H), 2,58-2,38 (м, 2H), 2,28-2,15 (м, 4H), 2,06-1,91 (м, 1H), 1,24 (дд, J=16,3, 6,7 Гц, 3H). Аналитическая HPLC RT=7,51 минут, 100% на колонке Chiralpak IF (4,6 мм x 25 мм), элюируя смесью 40% гептан/60% EtOH(+0,2% изопропиламин), при расходе 1 мл/мин, при температуре окружающей среды;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-((2R,3R)-2-метил-6-оксопиперидин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (7 мг, 0,015 ммоль). MS (m/z) 436,4 (M+H)+. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ: 8,12 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,36-7,26 (м, 1H), 7,25-7,18 (м, 2H), 7,12 (тд, J=8,3, 2,9 Гц, 1H), 6,43 (уш.д, J=6,4 Гц, 1H), 5,24-5,06 (м, 1H), 4,95-4,83 (м, 2H), 3,97-3,86 (м, 1H), 2,59-2,38 (м, 2H), 2,31-2,15 (м, 4H), 2,01 (уш.с, 1H), 1,24 (дд, J=16,3, 6,7 Гц, 3H). Аналитическая HPLC RT=9,56 минут, 99%.
Примеры 289 и 290
3-(2,4-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он (атропоизомер 1) и 3-(2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-он (атропоизомер 2)
Рацемический 3-(2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-7(трифторметил)-2,3-дигидро-хиназолин-4(1H)-он разделяли методом хиральной SFC на колонке YMC CELLULOSE-SC (250 * 30 мм) 5 мкм, элюируя смесью 60% CO2 40% IPA, при расходе 3 мл/мин, детекция при 220 нм, с получением:
атропоизомера 1 (58 мг, 0,121 ммоль, 14%). MS (m/z) 474,0 (M+H)+. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 11,64 (уш.с, 1H), 8,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,48-7,40 (м, 2H), 7,26-7,20 (м, 2H), 6,27 (с, 1H), 6,10 (д, J=4,0 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=1,6, 10,0, Гц, 1H), 4,77 (дд, J=10,0, 12,8 Гц, 1H), 3,21-3,10 (м, 1H), 2,14 (д, J=1,6 Гц, 3H), 2,06 (д, J=10,0 Гц, 3H), 1,17 (дд, J=2,8, 6,8 Гц, 3H), 1,10 (д, J=6,8 Гц, 3H). Аналитическая SFC RT=3,46 минут, 99,7% на YMC CELLULOSE-SC, элюируя смесью 60% CO2 40% IPA, при расходе 3 мл/мин, детекция при 220 нм;
атропоизомера 2 (61 мг, 0,128 ммоль, 15%). MS (m/z) 474,2 (M+H)+. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 11,64 (уш.с, 1H), 8,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,48-7,39 (м, 2H), 7,26-7,20 (м, 2H), 6,27 (с, 1H), 6,10 (д, J=4,4 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=2,0, 10,0, Гц, 1H), 4,77 (дд, J=9,6, 12,4 Гц, 1H), 3,20-3,10 (м, 1H), 2,14 (д, J=1,6 Гц, 3H), 2,06 (д, J=10,0 Гц, 3H), 1,17 (дд, J=2,4, 6,8 Гц, 3H), 1,10 (д, J=6,8 Гц, 3H). Аналитическая SFC RT=5,37 мин, 99,7% на YMC CELLULOSE-SC, элюируя смесью 60% CO2 40% IPA, при расходе 3 мл/мин, детекция при 220 нм.
Примеры 291 и 292
6-Хлор-3-(2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он и 6-хлор-3-(2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изо-пропилфенил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Рацемический 6-хлор-3-(2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он (125 мг) # разделяли методом хиральной SFC на CELLULOSE-SC (250 * 30 мм) 5 мкм, элюируя смесью 60% CO2 40% MeOH, суммарный расход 70 г/мин, детекция при 220 нм, с получением:
атропоизомера 1 (26 мг, 0,059 ммоль, 20,8%). MS (m/z) 440,2 (M+H)+. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 11,63 (уш.с, 1H), 7,77 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,41-7,36 (м, 3H), 7,19 (тд, J=3,2, 8,4 Гц, 1H), 6,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,09 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,41 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,68 (т, J=11,2 Гц, 1H), 3,23-3,11 (м, 1H), 2,12 (д, J=8,8 Гц, 3H), 2,04 (д, J=2,0 Гц, 3H), 1,21-1,08 (м, 6H). Аналитическая SFC RT=3,33 минут, >99% на YMC CELLULOSE-SC, элюируя смесью 60% CO2 40% MeOH, расход 3 мл/мин, детекция при 220 нм.
атропоизомера 2 (23 мг, 0,052 ммоль, 18,4%). MS (m/z) 440,2 (M+H)+. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 11,63 (уш.с, 1H), 7,77 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,41-7,36 (м, 3H), 7,18 (тд, J=2,8, 8,0 Гц, 1H), 6,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,09 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,41 (д, J=10,0 Гц, 1H), 4,68 (дд, J=9,6, 12,0 Гц, 1H), 3,20-3,13 (м, 1H), 2,12 (д, J=9,2 Гц, 3H), 2,04 (д, J=1,6 Гц, 3H), 1,21-1,08 (м, 6H). Аналитическая SFC RT=4,52 минут, >99% на YMC CELLULOSE-SC, элюируя смесью 60% CO2 40% MeOH, расход 3 мл/мин, детекция при 220 нм.
Примеры 293 и 294
1-(2-(трет-бутил)-4-фторфенил)-6-хлор-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он и 1-(2-(трет-бутил)-4-фторфенил)-6-хлор-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Рацемический 1-(2-(трет-бутил)-4-фторфенил)-6-хлор-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он (450 мг) разделяли методом хиральной SFC на CELLULOSE-SC (250 * 30 мм) 5 мкм, элюируя смесью 60% CO2 40% MeOH, суммарный расход 70 г/мин, детекция при 220 нм. Каждый из атропоизомеров очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (колонка RediSep Gold C-18 15 g, подвижная фаза: A: 0,01% HCOOH в H2O, B: ACN, 0-100% B в течение 40 минут) с получением:
атропоизомера 1: (95 мг, 0,214 ммоль, 13,87%). MS (m/z) 440,2 (M+H)+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ=11,82 (уш.с, 1H), 7,80-7,76 (м, 1H), 7,45-7,30 (м, 3H), 7,29-7,21 (м, 1H), 7,17 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,20 (дд, J=9,6, 4,0 Гц, 1H), 6,06 (дд, J=8,8, 4,0 Гц, 1H), 5,61 (д, J=9,2 Гц, 0,6H), 5,49 (д, J=9,6 Гц, 0,4H), 4,47 (д, J=9,6 Гц, 0,4H), 4,43 (д, J=8,8 Гц, 0,6 H), 2,15-2,05 (м, 3H), 1,38-1,32 (м, 9H). Аналитическая SFC RT=4,30 минут, 97,8% на колонке Lux A1, элюируя смесью 60% CO2 40% IPA, расход 4 мл/мин, детекция при 220 нм;
атропоизомера 2: (100 мг, 0,226 ммоль, 14,67%). MS (m/z) 440,0 (M+H)+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ=11,80 (уш.с, 1H), 7,80-7,76 (м, 1H), 7,45-7,30 (м, 3H), 7,29-7,22 (м, 1H), 7,17 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,20 (дд, J=9,2, 4,0 Гц, 1H), 6,06 (дд, J=8,8, 3,6 Гц, 1H), 5,61 (д, J=9,2 Гц, 0,6H), 5,49 (д, J=9,6 Гц, 0,4H), 4,47 (д, J=9,6 Гц, 0,4H), 4,43 (д, J=9,2 Гц, 0,6 H), 2,15-2,05 (м, 3H), 1,38-1,32 (м, 9H). Аналитическая SFC RT=3,17 минут, 98,3%
Примеры 295 и 296
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро хиназолин-4(1H)-он и 1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
Рацемический 1-(2-(трет-бутил)-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он (75 мг) разделяли методом хиральной SFC (PIC 100, колонка Chiracel OXH (250 * 30 мм) 5 мкм, элюируя смесью 60% CO2 40% MeOH, суммарный расход 70 г/мин, детекция при 220 нм) с получением:
атропоизомера 1 (30 мг). MS (m/z) 474,0 (M+H)+,1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ=11,82 (уш.с, 1H), 8,06 (дд, J=8,0, 5,6 Гц, 1H), 7,52-7,15 (м, 5H), 6,21 (дд, J=9,2, 5,6 Гц, 1H), 6,17-6,15 (м, 1H), 5,71 (д, J=9,2 Гц, 0,6H), 5,60 (д, J=9,6 Гц, 0,4H), 4,52 (дд, J=12, 10 Гц, 1H), 2,15-2,05 (м, 3H), 1,38-1,33 (м, 9H). Аналитическая SFC RT=5,03 минут, 99,1% на Chiralpak OX-H, элюируя смесью 60% CO2 40% MeOH, расход 3 мл/мин, детекция при 220 нм.
атропоизомера 2 (23 мг). MS (m/z) 474,2 (M+H)+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ=11,82 (уш.с, 1H), 8,06 (дд, J=8,0, 5,6 Гц, 1H), 7,52-7,15 (м, 5H), 6,21 (дд, J=9,6, 5,6 Гц, 1H), 6,17-6,15 (м, 1H), 5,72 (д, J=9,2 Гц, 0,6H), 5,60 (д, J=9,6 Гц, 0,4H), 4,52 (дд, J=12, 9,6 Гц, 1H), 2,15-2,05 (м, 3H), 1,38 -1,33 (м, 9H). Аналитическая SFC RT=3,05 минут, 96,9% на Chiralpak OX-H, элюируя смесью 60% CO2 40% MeOH, расход 3 мл/мин, детекция при 220 нм.
Пример 297
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он
К раствору 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метил-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она (0,6 г, 1,4 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли по каплям йодтриметилсилан (0,54 г, 2,7 ммоль) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток растворяли в DCM (100 мл) и промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали на целите. Очистка хроматографией с обращенной фазой на C18 (40 g) с градиентом 0 → 100% с 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле в 0,1% муравьиной кислоты в воде в качестве элюента давала чистые фракции, которые концентрировали, и полученный осадок фильтровали, промывали водой и сушили с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,21 г, 0,5 ммоль, 36% выход). MS (m/z) 432,1 (M+H)+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,80 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,65 (д, J=8,40 Гц, 1H), 7,45-7,29 (м, 3H), 7,25-7,15 (м, 1H), 6,38-6,15 (м, 2H), 5,51 (д, J=9,20 Гц, 0,6H), 5,07 (д, J=9,20 Гц, 0,4H), 4,94 (д, J=10,40 Гц, 0,4H), 4,78 (д, J=9,20 Гц, 0,6H), 2,23 (с, 3H), 2,12 (с, 3H).
Пример 298
1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он
К раствору, содержащему 3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-пиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он (90,24 г, 176 ммоль) и йодид натрия (174 г, 1162 ммоль) в ацетонитриле (766 мл), добавляли триметилхлорсилан (149 мл, 1162 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали, гасили водой и перемешивали при добавлении твердого метабисульфита натрия до тех пор, пока не обнаруживалось изменение цвета после добавления. Экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором метабисульфита натрия, промывали солевым раствором и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на SiO2 (1,5 кг) с градиентом 0→30% 25% этанол в этилацетате при шаге градиента увеличения 10% и 3 объемов колонки на шаг в качестве элюента давала продукт. Загрязненные примесями фракции объединяли и очищали флэш-хроматографией на SiO2 (330 г) с градиентом 0→4% метанол в дихлорметане в качестве элюента, используя градиент с шагом 2% и 4 объема колонки, получая продукт. Порции продукта объединяли, сушили в сушильном вакуумном шкафу в течение 18 часов при 50°C с получением названного соединения в виде бледно-желтой пены (63,41 г, 127 ммоль, 72% выход). MS (m/z) 499,2 (M+H)+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,82 (уш.с, 1H), 8,60 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,32 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,47 (уш.д, J=7,3 Гц, 1H), 7,44-7,38 (м, 2H), 7,32 (уш.д, J=8,3 Гц, 1H), 6,22 (уш.д, J=8,8 Гц, 1H), 5,63 (уш.д, J=9,8 Гц, 0,6H), 5,38 (уш.д, J=9,8 Гц, 0,4H), 5,23-5,15 (м, 0,4H), 4,96 (уш.д, J=9,8 Гц, 0,6H), 2,24 (с, 3H), 2,13 (уш.с, 3H).
Пример 299
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он
К раствору, содержащему 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо-[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он (370 мг, 0,83 ммоль) и триметилхлорсилан (699 мкл, 5,5 ммоль) в ацетонитриле (3,6 мл), добавляли йодид натрия (820 мг, 5,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Реакция охлаждали, гасили водой и солевым раствором. Экстрагировали этилацетатом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на SiO2 (120g) с градиентом 0→10% метанол в дихлорметане в качестве элюента давала названное соединение в виде бесцветного твердого вещества (251 мг, 0,58 ммоль, 70% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,82 (уш.с, 1H), 8,58 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,30 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,47-7,33 (м, 2H), 7,25 (дд, J=9,5, 2,2 Гц, 1H), 7,14 (тд, J=8,3, 2,9 Гц, 1H), 6,26-6,17 (м, 1H), 5,60 (уш.д, J=9,8 Гц, 0,6H), 5,32 (уш.д, J=9,8 Гц, 0,4H), 5,17 (уш.д, J=10,3 Гц, 0,4H), 4,92 (д, J=9,8 Гц, 0,6H), 2,21 (с, 3H), 2,18-2,11 (м, 3H). MS (m/z) 433,2 (M+H)+.
Пример лекарственной формы 1. Композиция капсулы
Пероральную лекарственную форму для введения по настоящему изобретению приготавливают путем заполнения стандартной состоящей из двух частей твердой желатиновой капсулы ингредиентами, приведенными в таблице для лекарственной формы 1’ниже.
Таблица. Лекарственная форма 1’
Пример лекарственной формы 2. Композиция инъецируемой парентеральной формы
Инъецируемую форму для введения по настоящему изобретению приготавливают путем перемешивания 1,7% по массе 1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-она соединения из примера 2) в 10% по объему пропиленгликоля в воде.
Пример лекарственной формы 3. Композиция таблетки
Сахарозу, дигидрат сульфата кальция и ингибитор Nav1.8, приведенный в таблице для лекарственной формы 2’ ниже, смешивают и гранулируют с 10% раствором желатина. Влажные гранулы просеивают, сушат, смешивают с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой, просеивают и прессуют в таблетку.
Таблица. Лекарственная форма 2’
Следует иметь в виду, что изобретение не ограничивается вариантами осуществления, проиллюстрированными выше, и подразумевается, что проиллюстрированные варианты осуществления и все их модификации входят в объем приведенной далее формулы изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| АМИДЫ КОНДЕНСИРОВАННОГО ПИПЕРИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ИОННЫХ КАНАЛОВ | 2014 |
|
RU2741810C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ОКСОХИНАЗОЛИНА КАК ИНГИБИТОРЫ МЕТИОНИН АДЕНОЗИЛТРАНСФЕРАЗЫ 2A | 2019 |
|
RU2830169C2 |
| 1-ГИДРОКСИИМИНО-3-ФЕНИЛ-ПРОПАНЫ | 2011 |
|
RU2579114C9 |
| ИНГИБИТОРЫ СОМТ | 2013 |
|
RU2642779C2 |
| ИНГИБИТОРЫ БРОМДОМЕНА | 2012 |
|
RU2671571C1 |
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО N-(3-ФТОРПРОПИЛ)ПИРРОЛИДИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2017 |
|
RU2742278C2 |
| ИНГИБИТОРЫ КАТЕХОЛ-О-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПСИХОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ | 2011 |
|
RU2586974C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛОПИРИДИНОНА В КАЧЕСТВЕ TTX-S БЛОКАТОРОВ | 2013 |
|
RU2646754C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ТРАНСГЛУТАМИНАЗЫ 2 (TG2) | 2019 |
|
RU2781370C2 |
| ПЕРВИЧНЫЕ КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ BТK | 2014 |
|
RU2708395C2 |
Изобретение относится к ингибитору Nav1.8, представляющему собой соединение 2,3-дигидрохиназолина формулы (XIV), где X4’, R41’, R42’, R43’ и R45’ определены в формуле изобретения, или к его фармацевтически приемлемым солям, или его таутомерным формам. Также предложены его фармацевтические композиции и применение в способе лечения боли и/или связанного или ассоциированного с болью заболевания, нарушения или состояния. 9 н. и 12 з.п. ф-лы, 299 пр.
1. Соединение, представленное следующей формулой (XIV):
где
X4’ представляет собой N или C-R44’;
где
R44’ выбирают из водорода, хлора и -CH3;
R41’, R42’ и R43’ независимо выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, -CH3, -CF3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CF3, -OCHF2, -OCF3, -CF2CH2OH, -N(CH3)2, -NHCH3, -C≡N, -OH, -S(O)2CH3, циклопропила и оксетанила;
R45’ выбирают из фенила, циклопентила, циклогексила, 
, тиофенила, тиазолила, пиридила, тетрагидропиранила и -CH2-фенила,
где R45’ необязательно замещен с помощью от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CF2CH2OH, -C(O)NH2, -OCH3, -NH2, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2OH, -N(CH3)2, -NHCH3, -C≡N, -OH и циклопропила; и
R55’ выбирают из
или его соответствующая таутомерная форма,
где, R48’, R49’, R50’, R51’ и R52’ независимо выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, -CH3, -CH2CH3, -C(O)NH2, -OCH3, -NH2, -OCH2CH3, -C≡N, -OH, NC(O)CH3, -NHCH2CH2OH, и циклопропила;
или его таутомер,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, которое выбирают из следующих соединений:
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро хиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-циклогексил-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2,6-диметилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-хлор-4-фторфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-(2-гидроксиэтокси)фенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2,4-дифторфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-этил-4-фторфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
8-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-8-метил-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(2-метилпиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(o-толил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(3-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметокси)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(3-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-этил-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-(диметиламино)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(метиламино)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(2-этокси-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-7-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-(дифторметил)-6-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
6,7-дихлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
6-хлор-5-фтор-1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-карбонитрил;
6-хлор-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-3-гидрокси-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-5-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-5-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(2-этил-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-3-(2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(o-толил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
5-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-5-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-циклопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-фтор-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-(трет-бутил)-4-фторфенил)-6-хлор-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-5-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-7-фтор-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-метокси-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-гидрокси-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-метокси-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметокси)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-7-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил;
6-хлор-3-(2-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
5-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-хлор-6-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-7-карбонитрил;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-7-(трифторметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-6-карбонитрил;
1-(4,5-дифтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-(трет-бутил)-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-этил-4-фторфенил)-6-фтор-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
4-(6-хлор-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)-3-метилбензонитрил;
1-(5-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
1-(3-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2,4-дифтор-6-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-(дифторметил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
3-метил-4-(3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-6-(трифторметокси)-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)-бензонитрил;
8-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-8-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-метокси-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-гидрокси-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(6-хлор-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)-2-метилбензонитрил;
6-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметокси)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
5-(дифторметил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(5-фтор-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6,7-дифтор-1-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(2-гидрокси-4-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(2-метокси-4-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-фтор-6-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-5-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-(дифторметил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-(дифторметил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-3-(2-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-фтор-2-метил-3-(3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-6-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)-бензонитрил;
6-фтор-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
1-(2-бром-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фторфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-бром-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-метил-4-(3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-7-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)бензонитрил;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
3-(2-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-бром-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил;
3-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-7-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбонитрил;
1-(2,4-дифторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-этоксифенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6,7-дифтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6,7-дифтор-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((1S,2R)-2-метилциклогексил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((1R,2S)-2-метилциклогексил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
N-(3-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-6-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-ацетамид;
3-(2-бром-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-метокси-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-7-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-6-карбонитрил;
6-хлор-7-(дифторметокси)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-7-(дифторметил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-карбонитрил;
6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-d]-пиримидин-7-карбонитрил;
6-хлор-1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-7-карбонитрил;
6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил;
1-(2-метил-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
1-(3-хлор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
1-(2-этил-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
1-(3,4-дифтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-фтор-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-циклопропил-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-циклопропил-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
5-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-этил-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-(дифторметокси)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-циклопропил-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметокси)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-(дифторметокси)-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифторметокси)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(2-этил-4-фторфенил)-7-фтор-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(2-этил-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил;
6-хлор-5,7-дифтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-5-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил;
1-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
1-(4-хлор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
7-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-((2-гидроксиэтил)амино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(2-(диметиламино)-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(4-фтор-2-(метиламино)фенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2,4-диметилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-7-(трифторметокси)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(2-этил-4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-d]-пиримидин-7-карбонитрил;
1-((1S,3S)-3-фторциклопентил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-((1R,3R)-3-фторциклопентил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(1,2-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-бром-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
6-хлор-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фторбензил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил;
1-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-метилтиазол-5-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2,4-диметоксифенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-хлор-6-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(3-метилтиофен-2-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метоксифенил)-4-оксо-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(2,2,2-трифторэтокси)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-3-(4-хлор-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-карбонитрил;
6-хлор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-5-метил-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(3,5-дифтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-5-метокси-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(бицикло[1,1,1]пентан-1-ил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(3-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(2-(2,2,2-трифторэтил)фенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
7-(дифторметокси)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-4(1H)-он;
6-фтор-1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил;
4-(6-хлор-7-(дифторметил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-3-метилпиридина 1-оксид;
4-(6-хлор-1-(2-этил-4-фторфенил)-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-3-метилпиридина 1-оксид;
4-(6-хлор-7-фтор-1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-3-метилпиридина 1-оксид;
4-(6-хлор-7-циано-1-(2-этил-4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-3-метилпиридина 1-оксид;
4-(1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-6-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)-3-метилпиридина 1-оксид;
3-метил-4-(1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-4-оксо-6-(трифторметил)-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)пиридина 1-оксид;
3-(2-амино-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(оксетан-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фторфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
4-метил-3-(3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-6-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)бензамид;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((1S,2S)-2-метилциклогексил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((1R,2R)-2-метилциклогексил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((3S,4S)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((3R,4R)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((3R,4S)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-((3S,4R)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
3-(2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-хлор-3-(2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
6-Ххлор-3-(2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-изопропилфенил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-(трет-бутил)-4-фторфенил)-6-хлор-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-(трет-бутил)-4-фторфенил)-6-хлор-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро хиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро хиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он; и
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
или его таутомер,
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1, которое выбирают из следующих соединений
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-d]-пиримидин-4(1H)-он;
1-(4-бром-2-метилфенил)-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фторфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он;
1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-он; и
3-метил-4-(3-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-оксо-7-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)бензонитрил;
или его таутомер,
или его фармацевтически приемлемая соль
4. Соединение, которое представляет собой
или его таутомер,
или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Фармацевтическая композиция для лечения ассоциированного с болью заболевания (заболеваний), включающая:
- терапевтически эффективное количество соединения формулы (XIV) или его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной формы по п. 1; и
- одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
6. Способ лечения:
- ассоциированного с болью заболевания (заболеваний);
- боли, вызванной травмой; или
- боли, вызванной ятрогенными, медицинскими или стоматологическими процедурами,
включающий введение терапевтически эффективного количества:
- соединения по любому одному из пп. 1-4 его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной формы; или
- его фармацевтической композиции по п. 5;
человеку, нуждающемуся в этом.
7. Способ по п. 6, где:
- ассоциированное с болью заболевание (заболевания);
- боль, вызванную травмой; или
- боль, вызванную ятрогенными, медицинскими или стоматологическими процедурами, соответственно, выбирают из
- хронической боли;
- острой боли;
- нейропатической боли;
- воспалительной боли различного физиологического происхождения;
- ноцицептивной боли;
- болевых расстройств, ассоциированных или связанных с неврологическим, нейропатическим и нейрональным повреждением, вызванных заболеваниями; невралгий и ассоциированной острой или хронической боли;
- постгерпетической невралгии;
- мышечноскелетной боли; поясничной боли и боли в шее; растяжения связок и растяжения мышц;
- миофасциальной боли; миозита или воспаления мышц;
- повторяющейся боли при движении;
- комплексного регионального болевого синдрома;
- боли при хроническом или остром артрите;
- симпатически поддерживаемой боли;
- боли, связанной с онкологическим заболеванием, токсинами и химиотерапией;
- послеоперационных болевых синдромов и/или ассоциированной фантомной боли в ампутированной конечности;
- боли после медицинских или стоматологических процедур или лечений; или
- боли, ассоциированной с ВИЧ, боли, индуцированной процессом лечения ВИЧ.
8. Способ по п. 7, где:
- ноцицептивную боль выбирают из послеоперационной боли, боли при онкологическом заболевании, боли в спине или черепно-лицевой боли, боли при остеоартрите, зубной боли или диабетической периферической нейропатии;
- воспалительную боль выбирают из боли, ассоциированной с ревматоидным артритом, остеоартритом, ревматоидным спондилитом, подагрическим артритом и ювенильным артритом;
- мышечноскелетную боль выбирают из костной и суставной боли, остеоартрита; поясничной боли и боли в шее; боли, возникающей вследствие физической травмы или ампутации;
- болевые расстройства, ассоциированные или связанные с неврологическим или нейрональным повреждением, вызванным заболеваниями, выбранными из нейропатия, боли, ассоциированной с повреждением нерва, боли, ассоциированной с авульсиями корешков, болевой травматической мононейропатии, болевой полинейропатии, эритромелалгии, пароксизмального экстремального болевого расстройства (PEPD), синдрома жжения рта; таламических синдромов, вызванных поражением на уровне нервной системы; травматического повреждения нерва, сдавливания или ущемления нерва, врожденного отсутствия чувствительности к боли (CIP), дисменорейной первичной эритромелалгии; периферической сенсорной нейропатии при ВИЧ; пудендальной невралгии, повреждения спинального нерва, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (CIDP), синдрома запястного канала или васкулитной нейропатии; или
- воспалительную боль различного происхождения, выбранную из:
остеоартрита, ревматоидного артрита, ревматического расстройства, теносиновита и подагры, тендинита или бурсита плечевого сустава, подагрического артрита и ревматической полимиалгии, первичной гипералгезии, вторичной гипералгезии, первичной аллодинии, вторичной аллодинии или другой боли, вызванной центральной сенсибилизацией; комплексного регионального болевого синдрома, хронической артритической боли и относящихся к ней невралгии или острой боли.
9. Способ по п. 8, где:
- ассоциированное с болью заболевание (заболевания);
- боль, вызванную травмой; или
- боль, вызванную ятрогенными, медицинскими или стоматологическими процедурами, соответственно,
выбирают из
хронической, острой или предоперационной ассоциированной боли; или
острой, хронической или послеоперационной ассоциированной боли.
10. Способ по п. 9, где:
- хроническую, острую или предоперационную ассоциированную боль выбирают из нейропатической боли или хронической нейропатической боли, хронической боли при остеоартрите, зубной боли или воспалительной боли; или
- острую, хроническую или послеоперационную ассоциированную боль выбирают из боли при бурсэктомии, пластике грыжи, боли при операции на молочных железах или боли при косметических операциях.
11. Способ по п. 10, где:
нейропатическую боль или хроническую нейропатическую боль выбирают из опосредованной малыми волокнами диабетической нейропатии, нейропатии малых волокон, идиопатической нейропатия малых волокон, болевой диабетической нейропатии или полинейропатии; или
воспалительную боль выбирают из остеоартрита, хронической боли при остеоартрите коленного сустава или хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии.
12. Применение:
- соединения по любому одному из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной формы, или
- его фармацевтической композиции по п. 5,
для лечения:
- ассоциированного с болью заболевания (заболеваний), такого как боль, вызванная различными заболеваниями;
- боли, вызванной травмой; или
- боли, вызванной ятрогенными, медицинскими или стоматологическими процедурами, соответственно,
где:
каждый тип боли, определенный выше, выбирают из
хронической, острой предоперационной ассоциированной боли, выбранной из
нейропатической боли, хронической нейропатической боли, хронической боли при остеоартрите, зубной боли или воспалительной боли; или
острой, хронической или послеоперационной ассоциированной боли, выбранной из
боли при бурсэктомии, пластики грыжи, боли при операции на молочных железах или боли при косметических операциях.
13. Применение:
- соединения по любому одному из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной формы, или
- его фармацевтической композиции по п. 5,
для лечения нейропатической боли и/или заболевания (заболеваний), соответственно,
где:
нейропатическую боль и/или заболевание (заболевания), соответственно, выбирают из
периферической нейропатической боли, центральной нейропатической боли, наследственной эритромелалгии (IEM), невралгии малых волокон (SFN), пароксизмального экстремального болевого расстройства (PEPD), болевой диабетической нейропатии, хронической боли в пояснице, нейропатической боли в пояснице, пояснично-крестцового радикулита, неспецифической боли в пояснице, боли при множественном склерозе, боли, связанной с ВИЧ нейропатией, постгерпетической невралгии, невралгии тройничного нерва, вульводинии, боли в результате физической травмы, боли после ампутации конечности, боли при невроме, фантомной боли в ампутированной конечности, рака, токсикаций или хронических воспалительных состояний.
14. Применение:
- соединения по любому одному из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной формы, или
- его фармацевтической композиции по п. 5,
для ингибирования Nav 1.8 потенциалозависимого натриевого канала у пациента.
15. Применение:
- соединения по любому одному из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной формы, или
- его фармацевтической композиции по п. 5,
для производства лекарственного препарата для лечения или уменьшения тяжести боли и/или ассоциированного заболевания (заболеваний).
16. Применение:
- соединения по любому одному из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемой соли и/или его соответствующей таутомерной формы, или
- его фармацевтической композиции по п. 5,
для производства лекарственного препарата для ингибирования Nav1.8 потенциалозависимого натриевого канала у пациента.
17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль и/или его соответствующая таутомерная форма по любому одному из пп. 1-4 или его фармацевтическая композиция по п. 5 для применения при лечении:
- ассоциированное с болью заболевания (заболеваний), таких как боль, вызванная различными заболеваниями;
- боли, вызванной травмой; или
- боли, вызванной ятрогенными, медицинскими или стоматологическими процедурами, соответственно,
где:
каждый тип определенной выше боли выбирают из
хронической, острой или предоперационной ассоциированной боли, выбранной из
нейропатической боли, хронической нейропатической боли, хронической боли при остеоартрите, зубной боли или воспалительной боли; или
острой, хронической или послеоперационной ассоциированной боли, выбранной из
боли при бурсэктомии, пластике грыжи, боли при операции на молочных железах или боли при косметических хирургических операциях.
18. Соединение по любому одному из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль и/или его соответствующая таутомерная форма, или его фармацевтическая композиция по п. 5, для применения при лечении нейропатической боли и/или заболевания (заболеваний), соответственно,
где:
нейропатическую боль и/или заболевание (заболевания), соответственно, выбирают из
периферической нейропатической боли, центральной нейропатической боли, наследственной эритромелалгии (IEM), невралгии малых волокон (SFN), пароксизмального экстремального болевого расстройства (PEPD), болевой диабетической нейропатии, хронической боли в пояснице, нейропатической боли в пояснице, пояснично-крестцового радикулита, неспецифической боли в пояснице, боли при множественном склерозе, боли, связанной с ВИЧ нейропатией, постгерпетической невралгии, невралгии тройничного нерва, вульводинии, боли в результате физической травмы, боли после ампутации конечности, боли при невроме, фантомной боли в ампутированной конечности, рака, токсикаций или хронических воспалительных состояний.
19. Соединение по любому одному из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль и/или его соответствующая таутомерная форма, или его фармацевтическая композиция по п. 5, для применения при ингибировании Nav 1.8 потенциалозависимого натриевого канала у пациента.
20. Соединение по любому одному из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль и/или его соответствующая таутомерная форма, или его фармацевтическая композиция по п. 5, для применения в производстве лекарственного препарата для лечения и уменьшения тяжести боли и/или ассоциированного заболевания (заболеваний).
21. Соединение по любому одному из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль и/или его соответствующая таутомерная форма, или его фармацевтическая композиция по п. 5, для применения в производстве лекарственного препарата для ингибирования Nav1.8 потенциалозависимого натриевого канала у пациента.
| DANG VAN TINH & STADELBAUER WOLFGANG, Synthesis of 5-mono- and 5,7-diamino-pyrido[2,3-d]-pyrimidinediones with potential biological activity by regioselective amination, JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, 2009, v | |||
| Железобетонный фасонный камень для кладки стен | 1920 |
|
SU45A1 |
| Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. | 1921 |
|
SU3A1 |
| Ручной ткацкий станок | 1923 |
|
SU821A1 |
| AHMED FA KHATTAB et al., Ring closure reaction of 5-hydroxy-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7-triones to | |||
