СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,8-БИС-(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ, 4-КАРБОКСИФЕНИЛ)-2,3,8,9,12c,12d-ГЕКСАГИДРО-1Н,7Н-5,11-ДИОКСА-2,3a,4,6,6b,8,9a,10,12,12b-ДЕКААЗАДИЦИКЛОПЕНТА[e,l]ПИРЕНОВ Российский патент 2020 года по МПК C07D498/22 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно, к способу получения 2,8-бис(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пиренов общей формулы (1):

Гетероциклы, содержащие в своей структуре оксадиазольный фрагмент, представляют интерес в качестве соединений-кандидатов для разработки препаратов с антиатерогенной [Cabrera, М.; Lypez, G.V.; Gymez, L.Е.; et al. Drug Chem. Toxicol. 2011, 34, 3, 285-293], антималярийной [Cameron, A.; Read, J.; Tranter, R.; et al. J. Biologic. Chem. 2004, 279, 30, 31429-31439], антимикробной [Sravya, G.; Yamini, G.; Padmavathi, V.; Padmaja, A. Eur. J. Med. Chem. 2016, 122, 647-655, Babu, Y.H.; Kumar, M.A.; Srinivasulu, K.; Reddy, C.S.; Raju, C.N. ARKIVOC 2006, xv, 189-197], противоопухолевой [Elena B. Rakhimova, Victor Yu. Kirsanov, Ekaterina S. Mescheryakova, et al. ACS Medical Chemistry Letters 2019, 10(3), 378-382] активностью, а также нейропротективным [Schiefer, I.Т.; VandeVrede, L.; Fa M.; Arancio, O.; Thatcher, G. R. J. J. Med. Chem. 2012, 55, 3076-3087] и антипролиферативным [Sheremetev, А.В.; Dmitriev, D.E.; Lagutina, N.K.; et al. Mendeleev Commun. 2010, 20, 132-134] действием.

Известен способ [Okawara Т., Takaishi Н., Okamoto Yo., Yamasaki Т., Furakawa M. Heterocycles. 1995, 41, 5, 1023] получения тетраазапергидропирена (2) взаимодействием N,N'-бис-(3-аминопропил)этилендиамина с глиоксалем и бензотриазолом в этаноле при комнатной температуре.

Известный способ не позволяет получать 2,8-бис-(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирены общей формулы (1).

Известен способ получения [P. Neumann, A. Aumueller, Н. Trauth. US Patent 4,904,779 (1990)] 2,9-бис-замещенного гексаазапергидродибензотетрацена (3) циклоконденсацией 4-аминопиперидина, параформа и пергидротетраазатетрацена в среде этанола при кипячении в присутствии в качестве катализатора сильнокислого катионита Lewatit.

Известный способ не позволяет получать 2,8-бис-(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3a,4,6,6b,8,9a,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирены общей формулы (1).

Известен способ получения [Е.Б. Рахимова, В.Ю. Кирсанов, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. Журнал Органической Химии, 2018, 54, №7, 1078-1082] 2,7-бис-арилзамещенных 4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов (4) реакцией циклоконденсации ариламинов с формальдегидом и 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалином под действием катализатора YbCl₃⋅6H₂O.

Известный способ не позволяет получать 2,8-бис-(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3a,4,6,6b,8,9a,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирены общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о получении 2,8-бис(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пиренов общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения 2,8-бис-(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1Н,7Н-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пиренов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии ариламина общей формулы RNH₂, где R=4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил, с формальдегидом и 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалином в присутствии катализатора конц. HCl, взятых в мольном соотношении ариламин : формальдегид : 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалин : HCl=2:4:1:(0.03-0.07), предпочтительно 2:4:1:0.05. Реакционную смесь перемешивают 2.5-3.5 ч при температуре 20°С и атмосферном давлении в среде СН₃ОН-ДМСО. Выход 2,8-бис-(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7Н-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пиренов (1) составляет 62-75%. Реакция протекает по схеме:

2,8-Бис-(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирены общей формулы (1) образуются только лишь с участием ариламина общей формулы RNH₂ (где R=4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил), формальдегида и 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалина, взятых в мольном соотношении 2:4:1 (стехиометрические количества). При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевого продукта (1). Без катализатора реакция не осуществляется. Проведение указанной реакции в присутствии катализатора конц. HCl больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора конц. HCl менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, 0°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде CH₃OH-ДМСО, т.к. в ней хорошо растворяются исходные соединения.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве одного из исходных реагентов 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалина в среде СН₃ОН-H₂O под действием катализатора YbCl₃⋅6H₂O.

В предлагаемом способе реакция идет с участием в качестве одного из исходных реагентов 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалина в среде СН₃ОН-ДМСО в присутствии катализатора конц. HCl.

В отличие от известных, предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные 2,8-бис-(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирены общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется примерами:

ПРИМЕР 1. Синтез исходного 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалина. Смесь 0.2 г (2 ммоль) 3,4-диаминофуразана и 0.14 г (1 ммоль) 40%-ного водного раствора глиоксаля в 10 мл воды с добавлением 0.004 г (0.1 ммоль) конц. HCl перемешивают 1 ч при 60°С. Образовавшийся белый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалин.

ПРИМЕР 2. В круглодонную колбу, установленную на магнитной мешалке, при температуре ~20°С помещают 0.22 г 4-аминофенола (2.00 ммоль) в 10 мл МеОН, 0.4 мл (4 ммоль) 37%-ного водного раствора формальдегида, 0.23 г (1 ммоль) 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалина в 1 мл ДМСО и 0.002 г (0.05 ммоль) конц. HCl. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°С в течение 3 ч. Образовавшийся белый осадок отфильтровывают, дважды промывают метанолом (2×5 мл) и получают 2,8-бис-(4-гидроксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1Н,7Н-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирен с выходом 71%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Все опыты проводили в среде СН₃ОН-ДМСО при комнатной температуре (~20°С).

Спектральные характеристики 2,8-бис-(4-гидроксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирена¹ (Спектры ЯМР (¹Н, ¹³С) сняты на спектрометре Bruker Avance 500 (125.78 МГц для ядер ¹³С и 500.17 МГц для ядер ¹Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель - DMSO-d₆. Масс спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.):

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 4.77 д (4Н, СН₂, ²J_ab 12.4, Н_а-1, 3, 7, 9), 5.17 д (4Н, СН₂, ²J_ba 12.4, H_b-1, 3, 7, 9), 5.41 уш. с (2Н, СН, Н-12с, 12d), 6.63 д (4Н, СН, Н-2', 2'', 6', 6'' ³J 8.8 Гц), 6.90 д (4Н, СН, Н-3', 3'', 5', 5'' ³J 8.8 Гц), 9.09 уш.с (2Н, ОН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 66.76 (С-12с, C-12d), 67.02 (С-1, С-3, С-7, С-9), 116.11 (С-2', С-2'', С-6', С-6''), 120.71 (С-3', С-3'', С-5', С-5''), 140.40 (С-4', С-4''), 148.03 (С-3b, C-6a, С-9b, С-12а), 153.12 (С-1', С-1'').

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 487 [М-Н]⁺ (100).

Спектральные характеристики 2,8-бис-(4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пирена:

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 4.91 д (4Н, СН₂, ²J_ab 12.8, Н_а-1, 3, 7, 9), 5.52 уш. с (2Н, СН, Н-12с, 12d), 5.60 д (4Н, СН₂, ²J_ba 12.8, H_b-1, 3, 7, 9), 7.13 д (4Н, СН, Н-3', 3'', 5', 5'' ³J 8.8 Гц), 7.80 д (4Н, СН, Н-2', 2'', 6', 6'' ³J 8.8 Гц).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 64.81 (С-1, С-3, С-7, С-9), 67.13 (С-12с, C-12d), 116.73 (С-3', С-3'', С-5', С-5''), 123.22 (С-1', С-1''), 131.22 (С-2', С-2'', С-6', С-6''), 147.96 (С-3b, С-6a, С-9b, С-12а), 151.39 (С-4', С-4''), 167.45 (СООН).

Изобретение относится к способу получения 2,8-бис(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,l]пиренов общей формулы (1):

, которые могут найти применение в качестве соединений-кандидатов для разработки лекарственных препаратов с антиатерогенной, антималярийной, антимикробной, противоопухолевой активностью, а также нейропротективным и антипролиферативным действием. Технический результат: разработан способ получения 2,8-бис(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,l]пиренов общей формулы (1), отличающийся тем, что ариламин формулы R-C₆H₄-NH₂, где R - указанные выше, подвергают взаимодействию с 37%-ным водным раствором формальдегида и 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалином в среде СН₃ОН-ДМСО в присутствии катализатора конц. HCl при мольном соотношении ариламин : формальдегид : 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалин : HCl=2:4:1:(0.03-0.07) при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч. 1 табл., 2 пр.

Способ получения 2,8-бис(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,]пиренов общей формулы (1):

отличающийся тем, что ариламин формулы R-C₆H₄-NH₂, где R - указанные выше, подвергают взаимодействию с 37%-ным водным раствором формальдегида и 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалином в среде СН₃ОН-ДМСО в присутствии катализатора конц. HCl при мольном соотношении ариламин : формальдегид : 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалин : HCl=2:4:1:(0.03-0.07) при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч.