БИВАЛЕНТНЫЕ ИНГИБИТОРЫ БРОМОДОМЕНОВ И ПУТИ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2021 года по МПК A61K31/551 A61K47/60 A61P11/00 A61P17/00 A61P19/02 A61P25/00 A61P29/00 A61P3/00 A61P3/10 A61P31/00 A61P35/00 A61P37/06 A61P39/02 A61P9/00 A61P5/00 C07D495/14 

Родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно статье 35 U.S.C. § 119(e) по предварительным заявкам на патент США с регистрационным номером США 62/259797, поданной 25 ноября 2015 года, с регистрационным номером США 62/261703, поданной 1 декабря 2016 года, и с регистрационным номером США 62/338968, поданной 19 мая 2016 года, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки.

Правительственная поддержка

Настоящее изобретение осуществляли при правительственной поддержке под номером гранта U01 HD076508, выданного Национальными институтами здравоохранения. Правительство обладает определенными правами в отношении настоящего изобретения.

Предпосылки изобретения

Межклеточные взаимодействия и передача сигнала часто зависят от поливалентных взаимодействий между рецепторами и их соответствующими лигандами (см. например, Mammen et al. Angewandte Chemie International Edition 1998, 37, 2754-2794). Такое часто имеет место при связывании углеводов (например, гликопротеинов, гликолипидов, полисахаридов или протеогликанов) с лектинами, которые имеют несколько сайтов связывания, отдельные слабые взаимодействия могут усиливаться более чем 1000-кратно посредством поливалентных взаимодействий, явлением, известным как эффект авидности (см. например, Monsigny et al. Carbohydrate letters 2000, 4, 35-52). Поливалентные лиганды, которые имеют как гомо-, так и гетеромотивы связывания, проявляют авидность с помощью нескольких механизмов, таких как взаимодействия с олигомерными рецепторами, олигомеризация мономерных рецепторов или увеличение эффективной молярности связывающих лигандов (см. например, Kiessling et al. Current opinion in chemical biology 2000, 4, 696-703). Также поливалентные лиганды могут проявлять пролонгированное время удержания (см. например, Illendula et al. Science 2015, 347, 779-784). Данные исторические наблюдения в природном окружении устанавливают прочное обоснование для открытия поливалентного лиганда (см. например, Profit, et al. Journal of the American Chemical Society 1999, 121, 280-283).

Молекулярное распознавание хроматина транскрипционными или эпигенетическими комплексами часто опосредовано белками с одним или несколькими "считывающими" доменами, которые связывают гистоновые белки, ДНК или факторы транскрипции в конкретных состояниях посттрансляционной модификации. В контексте транскрипционной активации вовлечение ацетилтрансфераз гистона приводит к N-ацетилированию (Kac) лизиновых остатков в гистонных белках и факторах транскрипции. Локальное гиперацетилирование приводит к последующему вовлечению коактивирующих белков с доменами распознавания ацетил-лизина, или бромодоменами. Бромодомен представляет собой антипараллельный пучок альфа-спиралей, который распознает моно- или диацетилированные пептиды с помощью гидрофобного кармана с примыкающим консервативным аспарагиновым остатком (см. например, Filippakopoulos, P. & Knapp, S. Nature reviews. Drug discovery 2014, 13, 337-356). Семейство BET (бромодомен и экстратерминальный домен) бромодоменов человека представляет собой транскрипционные коактиваторы, отвечающие за прохождение по клеточному циклу, транскрипционную активацию и элонгацию (см. например, Zeng, L. & Zhou, M. M. FEBS letters 2002, 513, 124-128; Smith, S. G. & Zhou, M. M. ACS Chem Biol 2015, doi:10.1021/acschembio.5b00831). Бромодомены BET (BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT) являются важными медиаторами в хроматин-зависимой передаче сигнала от основных регуляторных факторов транскрипции к РНК-полимеразе II. BRD4, в частности, выступил в качестве терапевтической цели в раковой опухоли как коактивирующий белок для распространенного онкопротеина, MYC (см. например, Zuber, J. et al. Nature 2011, 478, 524-528; Delmore, J. E. et al. Cell 2011, 146, 904-917). Также BRD4 способствует транскрипционной элонгации посредством рекрутирования или активации положительного фактора транскрипционной элонгации (P-TEFb) и перемещения отрицательных регуляторов (HEXIM1 и snRNA 7SK) (см. например, Yang, Z. et al. Molecular cell 2005, 19, 535-545; Krueger et al. PloS one 2010, 5, e12335).

Недавно были описаны соединения, которые являются связывающими бромодомен средствами, например, в международных публикациях согласно PCT WO 2015/013635, WO 2015/117083, WO 2015/117055, WO 2015/117053, WO 2015/117087, WO 2014/159392, WO 2014/195951, WO 2012/075383, WO 2011/054553, WO 2011/054841, WO 2011/054844, WO 2011/054845, WO 2011/054846, WO 2011/054848, WO 2011/143669 и WO 2011/161031, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки. Более того, в публикации заявки на патент Японии JP 2008/156311, включенной в настоящий документ посредством ссылки, раскрыто производное бензимидазола, которое представляет собой связывающее бромодомен BRD2 средство и, как было обнаружено, применимо в лечении вирусных инфекций и ингибировании репликации вируса. В международной публикации согласно PCT WO 2009/084693, включенной в настоящий документ посредством ссылки, раскрыт ряд производных тиенотриазолодиазепина, которые ингибируют связывание ацетилированного гистона и бромодоменсодержащего белка, которые применимы в качестве противораковых средств. В международной публикации согласно PCT WO 2011/054843, включенной в настоящий документ посредством ссылки, выдвинуто предположение, что соединения, которые ингибируют связывание бромодомена с его когнатными ацетилированными белками, могут быть применимы в лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

Первый антагонист бромодомена прямого действия, JQ1, описан в 2010 году (фигура 1a) (см. например, Filippakopoulos et al. Nature 2010, 468, 1067-1073; WO 2011/143669). JQ1 представляет собой эффективный и BET-селективный тиено-1,4-диазепин, который связывает существенно важный аспарагин с помощью метилтриазолового фрагмента. Доказано, что JQ1 является ценным химическим зондом для механистического и трансляционного поиска, обеспечивая подтверждение фармакологической цели в прогнозных моделях солидных опухолей и гематологических заболеваний. Структура JQ1 следующая:

(JQ1).

Совсем недавно был описан изоксазольный ингибитор BET, I-BET151, (см. например, Dawson, M. A. et al. Nature 2011, 478, 529-533). I-BET151 проявляет свойства, сравнимые с JQ1, в биохимических и клеточных анализах (см. например, на фигуре 6). Структура I-BET151 следующая:

(I-BET151).

Уже более восьми антагонистов BRD4 передали на стадию клинических исследований на человеке в качестве разновидностей терапии рака (см. например, Tanaka, M. et al. Pharmaceutical patent analyst 2015, 4, 261-284). В настоящий момент все подтвержденные антагонисты BRD4 представляют собой моновалентные ингибиторы, которые взаимодействуют как с бромодоменом 1 (BD1), так и с бромодоменом 2 (BD2) селективным или неселективным путем. Значимость тандемных бромодоменов BET на уровне механизма не была определена (см. например, Schroder et al. The Journal of biological chemistry 2012, 287, 1090-1099). На связывание хроматина в основном оказывает влияние BD1 (см. например, Baud, M. G. et al. Science 2014, 346, 638-641), но в генетических и химико-генетических исследованиях выявили роль обоих доменов в транскрипционной активации (см. например, Picaud et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2013, 110, 19754-19759, doi:10.1073/pnas.1310658110). Несмотря на прогресс в данной области, остается необходимость в дополнительных эффективных и безопасных связывающих бромодомен средствах. Принимая во внимание, что бромодоменсодержащие белки содержат более чем один сайт связывания лиганда, представляющий интерес, поливалентные лиганды, нацеленные на бромодоменсодержащие белки, потенциально обладают большой терапевтической ценностью.

Краткое описание изобретения

Регуляция генов в основном обеспечивается за счет обратимой, нековалентной сборки макромолекул. Передача сигнала РНК-полимеразе требует более упорядоченных белковых комплексов, пространственно регулируемых факторами сборки, способными интерпретировать состояния посттрансляционной модификации хроматина. Эпигенетические считыватели представляют собой структурно разные белки, и каждый из эпигенетических считывателей имеет один или несколько эволюционно консервативных эффекторных модулей, которые распознают ковалентные модификации белков (например, гистонов) или ДНК. ε-N-ацетилирование лизиновых остатков (Kac) на гистоновых хвостах ассоциировано с открытой структурой хроматина и его транскрипционной активацией. Контекстно-специфическое молекулярное распознавание ацетил-лизина в основном опосредуется бромодоменами.

Бромодоменсодержащие белки представляют существенный биологический интерес как компоненты комплексов факторов транскрипции (например, TBP (ТАТА-бокс связывающий белок)-ассоциированного фактора 1 (TAF1), CREB-связывающего белка (CBP или CREBBP), P300/CBP-ассоциированного фактора (PCAF) и Gcn5) и детерминанты эпигенетической памяти. Существует 41 белок человека, содержащий в общей сложности 57 разных бромодоменов. Несмотря на большие вариации последовательности, все бромодомены имеют консервативную складку, содержащую левосторонний пучок из четырех альфа-спиралей (α_Z, α_A, α_B и α_C), связанных разными петлевыми областями (петлями ZA и BC), которые определяют субстратную специфичность. Структуры сокристаллов с пептидными субстратами показали, что ацетил-лизин распознается центральной гидрофобной полостью и связывается водородной связью с аспарагиновым остатком, имеющимся у большинства бромодоменов. Представители семейства белков, содержащих бромодомен и экстратерминальный домен (BET) (например, BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT) характеризуются общей доменной структурой, представляющей собой два бромодомена на N-конце, которые демонстрируют высокие уровни консервативности последовательности, и более дивергентный домен рекрутирования на C-конце.

В результате недавнего исследования было убедительно обосновано нацеливание на BRD4 при раке. BRD4 функционирует с обеспечением продвижения клеточного цикла, а нокдаун у культивируемых линий раковых клеток обеспечивает остановку в G1. BRD4 является важным медиатором транскрипционной элонгации, функционируя с рекрутированием комплекса положительного фактора транскрипционной элонгации (P-TEFb). Циклин-зависимая киназа-9, основной компонент P-TEFb, является установленной мишенью при хроническом лимфоцитарном лейкозе, и недавно ее связали с c-Myc-зависимой транскрипцией. Бромодомены, имеющиеся в BRD4, рекрутируют P-TEFb в митотические хромосомы, что приводит к повышенной экспрессии генов, обеспечивающих рост. BRD4 остается связанным с сайтами начала транскрипции генов, экспрессируемых в ходе M/G1, но не обнаруживается в сайтах начала, которые экспрессируются позже в клеточном цикле. Было показано, что нокдаун BRD4 в пролиферирующихся клетках приводит к остановке в G1 и апоптозу за счет понижающихся уровней экспрессии генов, важных для продолжения митоза и выживания.

Важно отметить, что BRD4 недавно был идентифицирован как компонент рекуррентной хромосомной транслокации t(15;19) при агрессивной форме плоскоклеточной карциномы человека. Такие транслокации экспрессируют тандемные N-концевые бромодомены в BRD4 как химеру внутри одной рамки считывания с ядерным белком (NUT) в семеннике, что генетически определяет карциному средней линии NUT (NMC). В результате функциональных исследований на полученных от пациента линиях клеток NMC установили важную роль онкобелка BRD4-NUT в поддержании характерного преимущества пролиферации и блокирования дифференцировки при этом злокачественном новообразовании. Примечательно, что РНК-сайленсинг экспрессии гена BRD4-NUT блокирует пролиферацию и обеспечивает дифференцировку плоских клеток с заметным увеличением экспрессии цитокератина. Бромодомен также может подавлять Myc и другие транскрипционные факторы, такие как рецептор интерлейкина 7 (IL7R). Эти наблюдения подчеркивают применимость и терапевтический потенциал связывающего средства или ингибитора бромодоменсодержащих белков.

Некоторые бромодоменсодержащие белки (например, BRD4) характеризуются первичной структурой тандемного бромодомена, включающей более чем один бромодомен (например, BRD4 содержит BD1 и BD2). Настоящее изобретение отчасти относится к бивалентным ингибиторам бромодоменов BET, которые нацеливаются на бромодоменсодержащие белки посредством поливалентных взаимодействий. Бивалентные ингибиторы, предусмотренные в настоящем документе, представляют собой особенно эффективные ингибиторы бромодоменов BET и, таким образом, могут применяться для лечения заболеваний или состояний, ассоциированных с бромодоменсодержащими белками.

В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения формул (I), (II), (III), (IV), (V) и (VI). Соединения, описанные в настоящем документе, представляют собой средства, связывающие факторы транскрипции, такие как бромодоменсодержащие белки (например, белки BET). Соединения могут быть применимы в мужской контрацепции и в лечении и/или предупреждении широкого ряда заболеваний (например, заболеваний, ассоциированных с бромодоменами, заболеваний, ассоциированных с активностью (например, аберрантной активностью) бромодоменов, заболеваний, ассоциированных с бромодоменсодержащими белками, и заболевания, ассоциированного с активностью (например, аберрантной активностью) бромодоменсодержащих белков). Заболевания, которые можно лечить и/или предупреждать с помощью способов по настоящему изобретению, включают без ограничения пролиферативные заболевания (например, формы рака, доброкачественные новообразования, патологический ангиогенез, воспалительные заболевания и аутоиммунные заболевания), сердечно-сосудистые заболевания, вирусные инфекции, фиброзные заболевания, неврологические заболевания, метаболические заболевания, эндокринные заболевания и лучевую болезнь. Также в настоящем изобретении предусмотрены фармацевтические композиции, наборы, способы и пути применения, включающие или предусматривающие применение соединения, описанного в данном документе.

В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает гомодимеры, содержащие два мономера, где два мономера независимо представляют собой JQ-1 или его аналоги (см. например, Filippakopoulos et al. Nature 2010, 468, 1067-1073; WO 2011/143669). В определенных вариантах осуществления мономеры (т. е., JQ-1 или его аналоги) связаны в положениях мономеров 2 и 6 (называемые в настоящем документе как гомодимеры (2+6)). Например, в одном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I):

(I),

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, меченные изотопом производные и пролекарства, где L, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и m представляют собой описанные в настоящем документе.

В определенных вариантах осуществления JQ-1 или JQ-1-подобные мономеры связаны в положениях 6 мономеров (называемые в настоящем документе как гомодимеры (6+6)). Например, в другом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (II):

(II),

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, меченные изотопом производные и пролекарства, где L, R¹, R², R³, R⁴ и m представляют собой описанные в настоящем документе.

В определенных вариантах осуществления JQ-1 или JQ-1-подобные мономеры связаны в положениях 2 мономеров (называемые в настоящем документе как гомодимеры (2+2)). Например, в определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (III):

(III),

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, меченные изотопом производные и пролекарства, где L, R¹, R³, R⁴, R⁵ и m представляют собой описанные в настоящем документе.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает гетеродимеры, содержащие два мономера, где один мономер представляет собой JQ-1 или его аналог, а другой мономер представляет собой I-BET151 (см. например, Dawson, M. A. et al. Nature 2011, 478, 529-533) или его аналог. В определенных вариантах осуществления мономеры связаны в положении 6 мономера JQ-1 или JQ-1-подобного мономера. Например, в определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (IV):

(IV),

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, меченные изотопом производные и пролекарства, где L, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, m, p и q представляют собой описанные в настоящем документе.

В определенных вариантах осуществления гетеродимер по настоящему изобретению содержит мономеры, которые связаны в положении 2 мономера JQ-1 или JQ-1-подобного мономера. Следовательно, в другом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (V):

(V),

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, меченные изотопом производные и пролекарства, где L, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, m, p и q представляют собой описанные в настоящем документе.

Настоящее изобретение также предусматривает гомодимеры, содержащие два мономера, где мономеры представляют собой I-BET151 или его аналоги. Например, в другом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (VI):

(VI),

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, меченные изотопом производные и пролекарства, где L, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, p и q представляют собой описанные в настоящем документе.

Соединения, предусмотренные в настоящем документе, являются бивалентными и, следовательно, способны к одновременному связыванию двух различных сайтов одной цели (например, белка). Например, в любом из способов, предусмотренных в настоящем документе, соединение по настоящему изобретению может одновременно связывать два различных сайта бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе, одновременно связывает два различных бромодомена бромодоменсодержащиго белка. Например, в определенных вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе, одновременно связывает бромодомен 1 (BD1) и бромодомен 2 (BD2) бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления соединение, предусмотренное в настоящем документе, одновременно связывает два различных бромодомена бромодоменсодержащего белка 4 (BRD4). В определенных вариантах осуществления соединение, предусмотренное в настоящем документе, одновременно связывает BD1 и BD2 BRD2. В определенных вариантах осуществления соединение, предусмотренное в настоящем документе, одновременно связывает BD1 и BD2 BRD3. В определенных вариантах осуществления соединение, предусмотренное в настоящем документе, одновременно связывает BD1 и BD2 BRDT. В конкретном варианте осуществления соединение, предусмотренное в настоящем документе, одновременно связывает BD1 и BD2 BRD4.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции, содержащие соединение, описанное в данном документе (например, соединение формул (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI), или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство), и необязательно фармацевтически приемлемый наполнитель. В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции, описанные в данном документе, содержат терапевтически или профилактически эффективное количество соединения, описанного в данном документе. Фармацевтическая композиция может быть применима для лечения и/или предупреждения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом. Фармацевтическая композиция также может быть применима в ингибировании репликации вируса, уничтожении вируса, ингибировании активности бромодоменсодержащего белка, ингибировании активности бромодомена, ингибировании связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетилированным лизиновым остатком гистона или другого белка, модулировании (например, ингибировании) транскрипционной элонгации, в модулировании (например, подавлении или ингибировании) экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, индуцировании апоптоза и/или индуцировании остановки в G1 у субъекта или в клетке.

В определенных вариантах осуществления заболевание, описанное в данном документе, ассоциировано с активностью (например, аберрантной активностью, повышенной активностью) бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с функцией (например, c нарушением функции) бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с активностью (например, аберрантной активностью, повышенной активностью) бромодомена. В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с функцией (например, нарушением функции) бромодомена.

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой пролиферативное заболевание (например, рак, доброкачественное новообразование, патологический ангиогенез, воспалительное заболевание или аутоиммунное заболевание), сердечно-сосудистое заболевание, вирусная инфекция, фиброзное заболевание, неврологическое заболевание, метаболическое заболевание, эндокринное заболевание или лучевую болезнь.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения заболевания, описанного в настоящем документе, у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления способы лечения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включают введение субъекту соединения, предусмотренного в настоящем документе, или его соли, или фармацевтической композиции на его основе.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предусматривает способы предупреждения заболевания, описанного в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления способы включают введение субъекту соединения, предусмотренного в настоящем документе, или его соли, или фармацевтической композиции на его основе.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам снижения риска развития заболевания у субъекта, нуждающегося в этом. Заболевание может представлять собой любое заболевание, описанное в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления способы включают введение субъекту соединения, предусмотренного в настоящем документе, или его соли, или фармацевтической композиции на его основе.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам ингибирования репликации вируса (например, вируса иммунодефицита человека (HIV), вируса папилломы человека (HPV), вируса гепатита С (HCV), вируса простого герпеса (HSV), вируса Эбола и вируса гриппа) путем введения соединений, описанных в настоящем документе, субъекту или путем приведения в контакт клетки, инфицированной вирусом, с соединением, описанным в настоящем документе.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам уничтожения вируса (например, вируса иммунодефицита человека (HIV), вируса папилломы человека (HPV), вируса гепатита С (HCV), вируса простого герпеса (HSV), вируса Эбола и вируса гриппа) у субъекта или в биологическом образце путем введения соединений, описанных в настоящем документе, субъекту или путем приведения в контакт биологического образца с соединением, описанным в настоящем документе.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способы ингибирования активности бромодоменсодержащего белка у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления активность бромодоменсодержащего белка представляет собой аберрантную или нежелательную активность (например, повышенную активность) бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления активность бромодоменсодержащего белка селективно ингибируется (например, при сравнении с активностью киназы, которая отличается от бромодоменсодержащего белка) с помощью способов. В определенных вариантах осуществления способы включают введение субъекту соединения, описанного в настоящем документе, или его соли, или фармацевтической композиции на его основе. В определенных вариантах осуществления способы включают приведение в контакт клетки с соединением, описанным в настоящем документе, или его солью, или фармацевтической композицией на его основе.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предусматривает способы ингибирования активности бромодомена у субъекта или в биологическом образце. В определенных вариантах осуществления активность бромодомена, подлежащая ингибированию, представляет собой аберрантную или нежелательную активность (например, повышенную активность) бромодомена. В определенных вариантах осуществления способы включают введение субъекту соединения, описанного в настоящем документе, или его соли, или фармацевтической композиции на его основе. В определенных вариантах осуществления способы включают приведение в контакт биологического образца с соединением, описанным в настоящем документе, или его солью, или фармацевтической композицией на его основе.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предусматривает способы ингибирования связывания бромодомена с ацетилированным лизиновым остатком второго белка (например, гистона) у субъекта или в биологическом образце. В определенных вариантах осуществления второй белок представляет собой белок, который содержит по меньшей мере один ацетилированный лизиновый остаток. В определенных вариантах осуществления способы включают введение субъекту соединения, описанного в настоящем документе, или его соли, или фармацевтической композиции на его основе. В определенных вариантах осуществления способы включают приведение в контакт биологического образца с соединением, описанным в настоящем документе, или его солью, или фармацевтической композицией на его основе.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предусматривает способы модулирования экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или в биологическом образце. В определенных вариантах осуществления способы модулирования экспрессии (например, транскрипции) гена представляют собой способы подавления или ингибирования экспрессии (например, транскрипции) гена. Способ может приводить к пониженным уровням продукта гена (например, РНК, белка) в клетке. В определенных вариантах осуществления способ включает введение субъекту соединения, описанного в настоящем документе, или его соли, или фармацевтической композиции на его основе. В определенных вариантах осуществления способ включает приведение в контакт биологического образца с соединением, описанным в настоящем документе, или его солью, или фармацевтической композицией на его основе.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предусматривает способы модулирования (например., ингибирования) транскрипционной элонгации в клетке субъекта или биологического образца, при этом способы включают введение субъекту соединения, предусмотренного в настоящем документе, или его соли, или его фармацевтической композиции, или приведение в контакт биологического образца с соединением, предусмотренным в настоящем документе, или его солью, или фармацевтической композицией на его основе.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам индуцирования апоптоза (например., апоптоза раковой клетки) в клетке субъекта или биологического образца, при этом способы включают введение субъекту соединения, предусмотренного в настоящем документе, или его соли, или фармацевтической композиции на его основе, или приведение в контакт биологического образца с соединением, предусмотренным в настоящем документе, или его солью, или фармацевтической композицией на его основе.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам способа индуцирования остановки в G1 в клетке субъекта или биологического образца, при этом способы включают введение субъекту соединения, предусмотренного в настоящем документе, или его соли, или его фармацевтической композиции, или приведение в контакт биологического образца с соединением, предусмотренным в настоящем документе, или его солью, или фармацевтической композицией на его основе.

Способы по настоящему изобретению могут включать введение субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе. Способы по настоящему изобретению могут также включать приведение в контакт биологического образца (например, клетки) с эффективным количеством соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе. Способы по настоящему изобретению могут также включать приведение в контакт клетки, инфицированной вирусом, с эффективным количеством соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является терапевтически эффективное количество. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является профилактически эффективное количество. В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению дополнительно предусматривают введение субъекту дополнительного фармацевтического средства в комбинации с соединением или фармацевтической композицией, описанными в данном документе. В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению дополнительно предусматривают приведение в контакт биологического образца (например, клетки) с дополнительным фармацевтическим средством в комбинации с соединением или фармацевтической композицией, описанными в данном документе. В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению дополнительно предусматривают приведение в контакт вируса с дополнительным фармацевтическим средством в комбинации с соединением или фармацевтической композицией, описанными в данном документе. В определенных вариантах осуществления комбинация дополнительного фармацевтического средства и соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе, является синергетической.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам скрининга библиотеки соединений для идентификации соединения, применимого в способе по настоящему изобретению.

Другой аспект настоящего изобретения относится к наборам, содержащим контейнер с соединением или фармацевтической композицией, описанными в данном документе. Наборы, описанные в данном документе, могут содержать одну дозу или несколько доз соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе. Предусмотренные наборы могут быть применимы в способе по настоящему изобретению. В определенных вариантах осуществления набор дополнительно содержит инструкции по применению набора.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения и фармацевтические композиции, описанные в данном документе, для применения в способе по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также предусматривает пути применения соединений и фармацевтические композиции, предусмотренные в настоящем документе, для изготовления лекарственных препаратов для лечения заболеваний, обсуждаемых в настоящем документе.

В настоящей заявке упоминаются различные выданные патенты, опубликованные заявки на патенты, журнальные статьи и другие публикации, все из которых включены в данный документ посредством ссылки. В данном документе изложены подробности одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения. Другие признаки, цели и преимущества настоящего изобретения станут понятными из подробного описания, графических материалов, примеров и формулы изобретения.

Определения

Химические определения

Ниже более подробно описываются определения конкретных функциональных групп и химических терминов. Химические элементы определены согласно Периодической таблице элементов, версии CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^е изд., внутренняя сторона обложки, и конкретные функциональные группы в целом определяются, как описано в ней. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные фрагменты и реакционная способность описываются в Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; и Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Соединения, описанные в данном документе, могут содержать один или несколько центров асимметрии и, таким образом, могут существовать в различных стереоизомерных формах, например, энантиомеры и/или диастереомеры. Например, соединения, описанные в данном документе, могут быть в форме отдельного энантиомера, диастереомера или геометрического изомера или могут быть в форме смеси стереоизомеров, в том числе рацемические смеси и смеси, обогащенные одним или более стереоизомерами. Изомеры могут быть выделены из смесей с помощью способов, известных специалистам в данной области, в том числе хиральной жидкостной хроматографией высокого давления (HPLC) и образованием и кристаллизацией хиральных солей; или предпочтительные изомеры можно получить с помощью асимметрического синтеза. См. например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Настоящее изобретение дополнительно охватывает соединения в виде отдельных изомеров, практически не содержащих других изомеров, и, в качестве альтернативы, в виде смесей различных изомеров.

В формуле представляет собой одинарную связь, где стереохимия фрагментов, непосредственно присоединенных к ней, не определена, отсутствует или представляет собой одинарную связь, и или представляют собой одинарную или двойную связь.

Если не указано иное, подразумевается, что структуры, изображенные в данном документе, также включают соединения, которые отличаются только наличием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, замены ¹⁹F на ¹⁸F или замены ¹²C на ¹³C или ¹⁴C, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Такие соединения применимы, например, в качестве аналитических инструментов или зондов в биологических анализах.

Если указывается диапазон значений, то предполагается, что он охватывает каждое значение и поддиапазон в данном диапазоне. Например, предполагается, что "C_1-6алкил" охватывает C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5 и C_5-6алкил.

Термин "алифатический" относится к алкильной, алкенильной, алкинильной и карбоциклической группам. Аналогично термин "гетероалифатический" относится к гетероалкильной, гетероалкенильной, гетероалкинильной и гетероциклической группам.

Термин "алкил" относится к радикалу насыщенной углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода ("C_1-10алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 9 атомов углерода ("C_1-9алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода ("C_1-8алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 7 атомов углерода ("C_1-7алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода ("C_1-6алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 5 атомов углерода ("C_1-5алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода ("C_1-4алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода ("C_1-3алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 2 атомов углерода ("C_1-2алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит 1 атом углерода ("С₁алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода ("C_2-6алкил"). Примеры C_1-6алкильных групп включают метил (C₁), этил (C₂), пропил (C₃) (например, н-пропил, изопропил), бутил (C₄) (например, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, изобутил), пентил (C₅) (например, н-пентил, 3-пентанил, амил, неопентил, 3-метил-2-бутанил, третичный амил) и гексил (C₆) (например, н-гексил). Дополнительные примеры алкильных групп включают н-гептил (C₇), н-октил (C₈) и т. п. Если не указано иное, в каждом случае алкильная группа является независимо незамещенной ("незамещенный алкил") или замещенной ("замещенный алкил") одним или несколькими заместителями (например, галогеном, таким как F). В определенных вариантах осуществления алкильная группа представляет собой незамещенный C_1-10алкил (такой как незамещенный C_1-6алкил, например, -CH₃ (Me), незамещенный этил (Et), незамещенный пропил (Pr, например, незамещенный н-пропил (n-Pr), незамещенный изопропил (i-Pr)), незамещенный бутил (Bu, например, незамещенный н-бутил (n-Bu), незамещенный трет-бутил (трет-Bu или t-Bu), незамещенный втор-бутил (втор-Bu), незамещенный изобутил (i-Bu)). В определенных вариантах осуществления алкильная группа представляет собой замещенный C_1-10алкил (такой как замещенный C_1-6алкил, например, -CF₃, Bn).

Термин "галогеналкил" представляет собой замещенную алкильную группу, где один или несколько атомов водорода независимо заменены на атом галогена, например, фтора, брома, хлора или йода. В некоторых вариантах осуществления галогеналкильный фрагмент содержит от 1 до 8 атомов углерода ("C_1-8галогеналкил"). В некоторых вариантах осуществления галогеналкильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода ("C_1-6галогеналкил"). В некоторых вариантах осуществления галогеналкильный фрагмент содержит от 1 до 4 атомов углерода ("C_1-4галогеналкил"). В некоторых вариантах осуществления галогеналкильный фрагмент содержит от 1 до 3 атомов углерода ("C_1-3галогеналкил"). В некоторых вариантах осуществления галогеналкильный фрагмент содержит от 1 до 2 атомов углерода ("C_1-2галогеналкил"). Примеры галогеналкильных групп включают -CF₃, -CF₂CF₃, -CF₂CF₂CF₃, -CCl₃, -CFCl₂, -CF₂Cl и т. п.

Термин “гетероалкил” обозначает алкильную группу, которая дополнительно содержит по меньшей мере один гетероатом (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 гетероатомов), выбранный из кислорода, азота или серы, внутри (т. e. вставленный между соседними атомами углерода) основной цепи и/или размещенный в одном или нескольких положениях на ее конце. В определенных вариантах осуществления гетероалкильная группа относится к насыщенной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероС_1-10алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 9 атомов углерода и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероС_1-9алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероС_1-8алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероС_1-7алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероС_1-6алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома в основной цепи ("гетероС_1-5алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома в основной цепи ("гетероС_1-4алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и 1 гетероатом в основной цепи ("гетероС_1-3алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода и 1 гетероатом в основной цепи ("гетероС_1-2алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую 1 атом углерода и 1 гетероатом ("гетероС₁алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома в основной цепи ("гетероС_2-6алкил"). Если не указано иное, в каждом случае гетероалкильная группа является независимо незамещенной ("незамещенный гетероалкил") или замещенной ("замещенный гетероалкил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой незамещенный гетероС_1-10алкил. В определенных вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой замещенный гетероС_1-10алкил.

Термин "алкенил" относится к радикалу углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и одну или несколько углерод-углеродных двойных связей (например, 1, 2, 3 или 4 двойные связи). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода ("C_2-9алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода ("C_2-8алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода ("C_2-7алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода ("C_2-6алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода ("C_2-5алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода ("C_2-4алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода ("C_2-3алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит 2 атома углерода ("С₂алкенил"). Одна или несколько углерод-углеродных двойных связей могут быть внутренними (как, например, в 2-бутениле) или концевыми (как, например, в 1-бутениле). Примеры C_2-4алкенильных групп включают этенил (C₂), 1-пропенил (C₃), 2-пропенил (C₃), 1-бутенил (C₄), 2-бутенил (C₄), бутадиенил (C₄) и т. п. Примеры C_2-6алкенильных групп включают вышеупомянутые C_2-4алкенильные группы, а также пентенил (C₅), пентадиенил (C₅), гексенил (C₆) и т. п. Дополнительные примеры алкенила включают гептенил (C₇), октенил (C₈), октатриенил (C₈) и т. п. Если не указано иное, в каждом случае алкенильная группа является независимо незамещенной ("незамещенный алкенил") или замещенной ("замещенный алкенил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления алкенильная группа представляет собой незамещенный C_2-10алкенил. В определенных вариантах осуществления алкенильная группа представляет собой замещенный C_2-10алкенил. В алкенильной группе двойная связь C=C, для которой стереохимия не указана (например, -CH=CHCH₃ или ), может представлять собой двойную связь в (E)- или (Z)-конфигурации.

Термин “гетероалкенил” обозначает алкенильную группу, которая дополнительно содержит по меньшей мере один гетероатом (например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома), выбранный из кислорода, азота или серы, внутри (т. e. вставленный между соседними атомами углерода) основной цепи и/или размещенный в одном или нескольких положениях на ее конце. В определенных вариантах осуществления гетероалкенильная группа относится к группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероС_2-10алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероС_2-9алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероС_2-8алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероС_2-7алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероС_2-6алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или 2 гетероатома в основной цепи ("гетероС_2-5алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или 2 гетероатома в основной цепи ("гетероС_2-4алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 гетероатом в основной цепи ("гетероС_2-3алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или 2 гетероатома в основной цепи ("гетероС_2-6алкенил"). Если не указано иное, в каждом случае гетероалкенильная группа является независимо незамещенной ("незамещенный гетероалкенил") или замещенной ("замещенный гетероалкенил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления гетероалкенильная группа представляет собой незамещенный гетероС_2-10алкенил. В определенных вариантах осуществления гетероалкенильная группа представляет собой замещенный гетероС_2-10алкенил.

Термин "алкинил" относится к радикалу углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и одну или несколько углерод-углеродных тройных связей (например, 1, 2, 3 или 4 тройные связи) ("C_2-10алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода ("C_2-9алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода ("C_2-8алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода ("C_2-7алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода ("C_2-6алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода ("C_2-5алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода ("C_2-4алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода ("C_2-3алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит 2 атома углерода ("С₂алкинил"). Одна или несколько углерод-углеродных тройных связей могут быть внутренними (как, например, в 2-бутиниле) или концевыми (как, например, в 1-бутиниле). Примеры C_2-4алкинильных групп включают без ограничения этинил (C₂), 1-пропинил (C₃), 2-пропинил (C₃), 1-бутинил (C₄), 2-бутинил (C₄) и т. п. Примеры C_2-6алкенильных групп включают вышеупомянутые C_2-4алкинильные группы, а также пентинил (C₅), гексинил (C₆) и т. п. Дополнительные примеры алкинила включают гептинил (C₇), октинил (C₈) и т. п. Если не указано иное, в каждом случае алкинильная группа является независимо незамещенной ("незамещенный алкинил") или замещенной ("замещенный алкинил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления алкинильная группа представляет собой незамещенный C_2-10алкинил. В определенных вариантах осуществления алкинильная группа представляет собой замещенный C_2-10алкинил.

Термин “гетероалкинил” обозначает алкинильную группу, которая дополнительно содержит по меньшей мере один гетероатом (например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома), выбранный из кислорода, азота или серы, внутри (т. e. вставленный между соседними атомами углерода) основной цепи и/или размещенный в одном или нескольких положениях на ее конце. В определенных вариантах осуществления гетероалкинильная группа относится к группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероС_2-10алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероС_2-9алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероС_2-8алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероС_2-7алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или несколько гетероатомов в основной цепи ("гетероС_2-6алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или 2 гетероатома в основной цепи ("гетероС_2-5алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или 2 гетероатома в основной цепи ("гетероС_2-4алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 гетероатом в основной цепи ("гетероС_2-3алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или 2 гетероатома в основной цепи ("гетероС_2-6алкинил"). Если не указано иное, в каждом случае гетероалкинильная группа является независимо незамещенной ("незамещенный гетероалкинил") или замещенной ("замещенный гетероалкинил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления гетероалкинильная группа представляет собой незамещенный гетероС_2-10алкинил. В определенных вариантах осуществления гетероалкинильная группа представляет собой замещенный гетероС_2-10алкинил.

Термин "карбоциклил" или "карбоциклический" относится к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, содержащей от 3 до 14 атомов углерода в кольце ("C_3-14карбоциклил") и ноль гетероатомов в неароматической кольцевой системе. В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 10 атомов углерода в кольце ("C_3-10карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 8 атомов углерода в кольце ("C_3-8карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 7 атомов углерода в кольце ("C_3-7карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода в кольце ("C_3-6карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 4 до 6 атомов углерода в кольце ("C_4-6карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 5 до 6 атомов углерода в кольце ("C_5-6карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 5 до 10 атомов углерода в кольце ("C_5-10карбоциклил"). Иллюстративные C_3-6карбоциклильные группы включают без ограничения циклопропил (C₃), циклопропенил (C₃), циклобутил (C₄), циклобутенил (C₄), циклопентил (C₅), циклопентенил (C₅), циклогексил (C₆), циклогексенил (C₆), циклогексадиенил (C₆) и т.п. Иллюстративные C_3-8карбоциклильные группы включают без ограничения вышеупомянутые C_3-6карбоциклильные группы, а также циклогептил (C₇), циклогептенил (C₇), циклогептадиенил (C₇), циклогептатриенил (C₇), циклооктил (C₈), циклооктенил (C₈), бицикло[2.2.1]гептанил (C₇), бицикло[2.2.2]октанил (C₈) и т. п. Иллюстративные C_3-10карбоциклильные группы включают без ограничения вышеупомянутые C_3-8карбоциклильные группы, а также циклононил (C₉), циклононенил (C₉), циклодецил (C₁₀), циклодеценил (C₁₀), октагидро-1H-инденил (C₉), декагидронафталенил (C₁₀), спиро[4.5]деканил (C₁₀) и т. п. Как показано в примерах выше, в определенных вариантах осуществления карбоциклильная группа является моноциклической ("моноциклический карбоциклил") либо полициклической (например, содержащей слитую, мостиковую или спиро кольцевую систему, такую как бициклическая система ("бициклический карбоциклил") или трициклическая система ("трициклический карбоциклил")) и может быть насыщенной или может содержать одну или несколько углерод-углеродных двойных или тройных связей. "Карбоциклил" также предусматривает кольцевые системы, где карбоциклильное кольцо, определенное выше, является слитым с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на карбоциклильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода все также означает число атомов углерода в карбоциклической кольцевой системе. Если не указано иное, в каждом случае карбоциклильная группа является независимо незамещенной ("незамещенный карбоциклил") или замещенной ("замещенный карбоциклил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления карбоциклильная группа представляет собой незамещенный C_3-14карбоциклил. В определенных вариантах осуществления карбоциклильная группа представляет собой замещенный C_3-14карбоциклил.

В некоторых вариантах осуществления "карбоциклил" представляет собой моноциклическую насыщенную карбоциклильную группу, содержащую от 3 до 14 атомов углерода в кольце ("C_3-14циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 3 до 10 атомов углерода в кольце ("C_3-10циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 атомов углерода в кольце ("C_3-8циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода в кольце ("C_3-6циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 4 до 6 атомов углерода в кольце ("C_4-6циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 5 до 6 атомов углерода в кольце ("C_5-6циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 5 до 10 атомов углерода в кольце ("C_5-10циклоалкил"). Примеры C_5-6циклоалкильных групп включают циклопентил (C₅) и циклогексил (C₅). Примеры C_3-6циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C_5-6циклоалкильные группы, а также циклопропил (C₃) и циклобутил (C₄). Примеры C_3-8циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C_3-6циклоалкильные группы, а также циклогептил (C₇) и циклооктил (C₈). Если не указано иное, в каждом случае циклоалкильная группа является независимо незамещенной ("незамещенный циклоалкил") или замещенной ("замещенный циклоалкил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой незамещенный C_3-14циклоалкил. В определенных вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой замещенный C_3-14циклоалкил.

Термин "гетероциклил" или "гетероциклический" обозначает радикал 3-14-членной неароматической кольцевой системы, содержащей атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("3-14-членный гетероциклил"). В гетероциклильных группах, которые содержат один или несколько атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероциклильная группа может быть либо моноциклической ("моноциклический гетероциклил"), либо полициклической (например, конденсированной, мостиковой или спирокольцевой системой, такой как бициклическая система ("бициклический гетероциклил") или трициклическая система ("трициклический гетероциклил")) и может быть насыщенной или может содержать одну или несколько углерод-углеродных двойных или тройных связей. Гетероциклильные полициклические кольцевые системы могут содержать один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. "Гетероциклил" также предусматривает кольцевые системы, где гетероциклильное кольцо, определенное выше, является слитым с одной или несколькими карбоциклильными группами, где точка присоединения находится на карбоциклильном либо на гетероциклильном кольце, или кольцевые системы, где гетероциклильное кольцо, определенное выше, является слитым с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на гетероциклильном кольце, и в таких случаях число членов кольца все также означает число членов кольца в гетероциклильной кольцевой системе. Если не указано иное, в каждом случае гетероциклил является независимо незамещенным ("незамещенный гетероциклил") или замещенным ("замещенный гетероциклил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой незамещенный 3-14-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой замещенный 3-14-членный гетероциклил.

В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-10-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-10-членный гетероциклил"). В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-8-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-8-членный гетероциклил"). В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-6-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-6-членный гетероциклил"). В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил содержит 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил содержит 1-2 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил содержит 1 гетероатом в кольце, выбранный из азота, кислорода и серы. Иллюстративные 3-членные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают без ограничения азирдинил, оксиранил и тииранил. Иллюстративные 4-членные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают без ограничения азетидинил, оксетанил и тиетанил. Иллюстративные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают без ограничения тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Иллюстративные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие 2 гетероатома, включают без ограничения диоксоланил, оксатиоланил и дитиоланил. Иллюстративные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие 3 гетероатома, включают без ограничения триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают без ограничения пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие 2 гетероатома, включают без ограничения пиперазинил, морфолинил, дитианил и диоксанил. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие 2 гетероатома, включают без ограничения триазинанил. Иллюстративные 7-членные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают без ограничения азепанил, оксепанил и тиепанил. Иллюстративные 8-членные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают без ограничения азоканил, оксеканил и тиоканил. Иллюстративные бициклические гетероциклильные группы включают без ограничения индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, тетрагидробензотиенил, тетрагидробензофуранил, тетрагидроиндолил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, октагидрохроменил, октагидроизохроменил, декагидронафтиридинил, декагидро-1,8-нафтиридинил, октагидропирроло[3,2-b]пиррол, индолинил, фталимидил, нафталимидил, хроманил, хроменил, 1H-бензо[e][1,4]диазепинил, 1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-b]пирролил, 5,6-дигидро-4H-фуро[3,2-b]пирролил, 6,7-дигидро-5H-фуро[3,2-b]пиранил, 5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиранил, 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридинил, 2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидрофуро[3,2-c]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-b]пиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,6-нафтиридинил и т. п.

Термин "арил" относится к радикалу моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, содержащей 6, 10 или 14 π-электронов, распределенных в циклической структуре), содержащей 6-14 атомов углерода в кольце и ноль гетероатомов, представленных в ароматической кольцевой системе ("C_6-14арил"). В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит 6 атомов углерода в кольце (“С₆арил”; например, фенил). В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит 10 атомов углерода в кольце (“С₁₀арил”; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит 14 атомов углерода в кольце ("С₁₄арил"; например, антрацил). "Арил" также предусматривает кольцевые системы, где арильное кольцо, определенное выше, является слитым с одной или более карбоциклильными или гетероциклильными группами, где радикал или точка присоединения находится на арильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода все также означает число атомов углерода в арильной кольцевой системе. Если не указано иное, в каждом случае арильная группа является независимо незамещенной ("незамещенный арил") или замещенной ("замещенный арил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления арильная группа представляет собой незамещенный C_6-14арил. В определенных вариантах осуществления арильная группа представляет собой замещенный C_6-14арил.

Термин "гетероарил" относится к радикалу 5-14-членной моноциклической или полициклической (например, бициклической, трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, содержащей 6, 10 или 14 π-электронов, распределенных в циклической структуре), содержащей атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, представленных в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-14-членный гетероарил"). В гетероарильных группах, которые содержат один или несколько атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероарильные полициклические кольцевые системы могут содержать один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. "Гетероарил" предусматривает кольцевые системы, где гетероарильное кольцо, определенное выше, является слитым с одной или несколькими карбоциклильными или гетероциклильными группами, где точка присоединения находится на гетероарильном кольце, и в таких случаях число членов кольца все также означает число членов кольца в гетероарильной кольцевой системе. "Гетероарил" также предусматривает кольцевые системы, где гетероарильное кольцо, определенное выше, является слитым с одной или несколькими арильными группами, где точка присоединения находится на арильном либо на гетероарильном кольце, и в таких случаях число членов кольца означает число членов кольца в слитой полициклической (арильной/гетероарильной) кольцевой системе. В полициклических гетероарильных группах, где одно кольцо не содержит гетероатом (например, индолил, хинолинил, карбазолил и т. п.), точка присоединения может быть на любом кольце, т. е. либо на кольце, содержащем гетероатом (например, 2-индолил), либо на кольце, которое не содержит гетероатом (например, 5-индолил).

В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, представленных в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-10-членный гетероарил"). В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-8-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, представленных в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-8-членный гетероарил"). В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-6-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, представленных в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-6-членный гетероарил"). В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероарил содержит 1-2 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероарил содержит 1 гетероатом в кольце, выбранный из азота, кислорода и серы. Если не указано иное, в каждом случае гетероарильная группа является независимо незамещенной ("незамещенный гетероарил") или замещенной ("замещенный гетероарил") одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой незамещенный 5-14-членный гетероарил. В определенных вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой замещенный 5-14-членный гетероарил. Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают без ограничения пирролил, фуранил и тиофенил. Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие 2 гетероатома, включают без ограничения имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие 3 гетероатома, включают без ограничения триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие 4 гетероатома, включают без ограничения тетразолил. Иллюстративные 6-членные гетероарильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают без ограничения пиридинил. Иллюстративные 6-членные гетероарильные группы, содержащие 2 гетероатома, включают без ограничения пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Иллюстративные 6-членные гетероарильные группы, содержащие 3 или 4 гетероатома, включают без ограничения триазинил и тетразинил соответственно. Иллюстративные 7-членные гетероарильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают без ограничения азепинил, оксепинил и тиепинил. Иллюстративные 5,6-бициклические гетероарильные группы включают без ограничения индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил и пуринил. Иллюстративные 6,6-бициклические гетероарильные группы включают без ограничения нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил. Иллюстративные трициклические гетероарильные группы включают без ограничения фенантридинил, дибензофуранил, карбазолил, акридинил, фенотиазинил, феноксазинил и феназинил.

"Аралкил" представляет собой подмножество "алкила" и относится к алкильной группе, замещенной арильной группой, где точка присоединения находится на алкильном фрагменте (т.е. - алкиларил). В определенных вариантах осуществления аралкил представляет собой -C_1-10алкиларил. В определенных вариантах осуществления аралкил представляет собой -C_1-6алкиларил. В определенных вариантах осуществления аралкил представляет собой -C_1-3алкиларил. В определенных вариантах осуществления аралкил представляет собой -СН₂СН₂арил. В определенных вариантах осуществления аралкил представляет собой -СН₂арил. В определенных вариантах осуществления аралкил представляет собой -алкил-C_6-14арил. В определенных вариантах осуществления аралкил представляет собой -алкил-С₆арил. В определенных вариантах осуществления аралкил представляет собой -C_1-10алкил-С₆арил. В определенных вариантах осуществления аралкил представляет собой -C_1-6алкил-С₆арил. В определенных вариантах осуществления аралкил представляет собой -C_1-3алкил-С₆арил. Например, в определенных вариантах осуществления аралкил представляет собой -CH₂CH₂-С₆арил. В определенных вариантах осуществления аралкил представляет собой -CH₂-С₆арил (например, -СН₂фенил).

"Гетероарилалкил" представляет собой подмножество "алкила" и относится к алкильной группе, замещенной гетероарильной группой, где точка присоединения находится на алкильном фрагменте (т. е., -алкилгетероарил). В определенных вариантах осуществления гетероарилалкил представляет собой -C_1-10алкилгетероарил. В определенных вариантах осуществления гетероарилалкил представляет собой -C_1-6алкилгетероарил. В определенных вариантах осуществления гетероарилалкил представляет собой -C_1-3алкилгетероарил. В определенных вариантах осуществления гетероарилалкил представляет собой -СН₂гетероарил. В определенных вариантах осуществления гетероарилалкил представляет собой -алкилгетероарил, где гетероарильная группа представляет собой 5-14-членный гетероарил. В определенных вариантах осуществления гетероарилалкил представляет собой -алкилгетероарил, где гетероарильная группа представляет собой 5-6-членный гетероарил. В определенных вариантах осуществления гетероарилалкил представляет собой -алкилгетероарил, где гетероарильная группа представляет собой 5-членный гетероарил. В определенных вариантах осуществления гетероарилалкил представляет собой -C_1-10алкилгетероарил, где гетероарильная группа представляет собой 5-6-членный гетероарил. В определенных вариантах осуществления гетероарилалкил представляет собой -C_1-6алкилгетероарил, где гетероарильная группа представляет собой 5-6-членный гетероарил. В определенных вариантах осуществления гетероарилалкил представляет собой -C_1-3алкилгетероарил, где гетероарильная группа представляет собой 5-6-членный гетероарил. В определенных вариантах осуществления гетероарилалкил представляет собой -СН₂гетероарил, где гетероарильная группа представляет собой 5-6-членный гетероарил.

"Карбоциклилалкил" представляет собой подмножество "алкила" и относится к алкильной группе, замещенной карбоциклильной группой, где точка присоединения находится на алкильном фрагменте (т. е., -алкилкарбоциклил). В определенных вариантах осуществления карбоциклилалкил представляет собой -C_1-10алкилкарбоциклил. В определенных вариантах осуществления карбоциклилалкил представляет собой -C_1-6алкилкарбоциклил. В определенных вариантах осуществления карбоциклилалкил представляет собой -C_1-3алкилкарбоциклил. В определенных вариантах осуществления карбоциклилалкил представляет собой -CH₂-карбоциклил. В определенных вариантах осуществления карбоциклилалкил представляет собой -алкил-C_3-14карбоциклил. В определенных вариантах осуществления карбоциклилалкил представляет собой -алкил-C_3-6карбоциклил. В определенных вариантах осуществления карбоциклилалкил представляет собой -C_1-10алкил-C_3-6карбоциклил. В определенных вариантах осуществления карбоциклилалкил представляет собой -C_1-6алкил-C_3-6карбоциклил. В определенных вариантах осуществления карбоциклилалкил представляет собой -C_1-3алкил-C_3-6карбоциклил. В определенных вариантах осуществления карбоциклилалкил представляет собой -CH₂-C_3-6карбоциклил.

"Гетероциклилалкил" представляет собой подмножество "алкила" и относится к алкильной группе, замещенной карбоциклильной группой, где точка присоединения находится на алкильном фрагменте (т.е. -алкилгетероциклил). В определенных вариантах осуществления гетероциклилалкил представляет собой -C_1-10алкилгетероциклил. В определенных вариантах осуществления гетероциклилалкил представляет собой -C_1-6алкилгетероциклил. В определенных вариантах осуществления гетероциклилалкил представляет собой -C_1-3алкилгетероциклил. В определенных вариантах осуществления гетероциклилалкил представляет собой -СН₂СН₂гетероциклил. В определенных вариантах осуществления гетероциклилалкил представляет собой -СН₂гетероциклил. В определенных вариантах осуществления гетероциклилалкил представляет собой -алкилгетероциклил, где гетероциклильная группа представляет собой 3-14-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления гетероциклилалкил представляет собой -алкилгетероциклил, где гетероциклильная группа представляет собой 3-6-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления гетероциклилалкил представляет собой -алкилгетероциклил, где гетероциклильная группа представляет собой 5-10-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления гетероциклилалкил представляет собой -алкилгетероциклил, где гетероциклильная группа представляет собой 5-6-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления гетероциклилалкил представляет собой -алкилгетероциклил, где гетероциклильная группа представляет собой 5-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления гетероциклилалкил представляет собой -C_1-10алкилгетероциклил, где гетероциклильная группа представляет собой 3-6-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления гетероциклилалкил представляет собой -C_1-6алкилгетероциклил, где гетероциклильная группа представляет собой 3-6-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления гетероциклилалкил представляет собой -C_1-3алкилгетероциклил, где гетероциклильная группа представляет собой 3-6-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления гетероциклилалкил представляет собой -СН₂СН₂СН₂гетероциклил, где гетероциклильная группа представляет собой 3-6-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления гетероциклилалкил представляет собой -СН₂гетероциклил, где гетероциклильная группа представляет собой 3-6-членный гетероциклил.

Термин "ненасыщенная связь" относится к двойной или тройной связи.

Термин "ненасыщенный" или "частично ненасыщенный" относится к фрагменту, который содержит по меньшей мере одну двойную или тройную связь.

Термин "насыщенный" относится к фрагменту, который не содержит двойную или тройную связь, т. е., фрагмент содержит только одинарные связи.

Добавление суффикса "-ен" к группе указывает на то, что группа представляет собой двухвалентный фрагмент, например, алкилен представляет собой двухвалентный фрагмент алкила, алкенилен представляет собой двухвалентный фрагмент алкенила, алкинилен представляет собой двухвалентный фрагмент алкинила, гетероалкилен представляет собой двухвалентный фрагмент гетероалкила, гетероалкенилен представляет собой двухвалентный фрагмент гетероалкенила, гетероалкинилен представляет собой двухвалентный фрагмент гетероалкинила, карбоциклилен представляет собой двухвалентный фрагмент карбоциклила, гетероциклилен представляет собой двухвалентный фрагмент гетероциклила, арилен представляет собой двухвалентный фрагмент арила, и гетероарилен представляет собой двухвалентный фрагмент гетероарила.

Группа является необязательно замещенной, если явно не указано иное. Термин "необязательно замещенный" относится к замещенному или незамещенному. В определенных вариантах осуществления алкильные, алкенильные, алкинильные, гетероалкильные, гетероалкенильные, гетероалкинильные, карбоциклильные, гетероциклильные, арильные и гетероарильные группы являются необязательно замещенными. "Необязательно замещенный" относится к группе, которая может быть замещенной или незамещенной (например, "замещенный" или "незамещенный" алкил, "замещенный" или "незамещенный" алкенил, "замещенный" или "незамещенный" алкинил, "замещенный" или "незамещенный" гетероалкил, "замещенный" или "незамещенный" гетероалкенил, "замещенный" или "незамещенный" гетероалкинил, "замещенный" или "незамещенный" карбоциклил, "замещенный" или "незамещенный" гетероциклил, "замещенный" или "незамещенный" арил или "замещенная" или "незамещенная" гетероарильная группа). В целом, термин "замещенный" означает, что по меньшей мере один атом водорода, присутствующий в группе, заменен допустимым заместителем, например, заместителем, при замещении которым получается стабильное соединение, например, соединение, которое самопроизвольно не подвергается трансформации, как, например, путем перегруппировки, циклизации, отщепления или другой реакции. Если не указано обратное, "замещенная" группа содержит заместитель в одном или нескольких замещаемых положениях группы, и если более чем одно положение в какой-либо данной структуре замещено, то заместитель в каждом положении является либо одинаковым, либо отличным. Термин "замещенный" подразумевает как включающий замещение всеми допустимыми заместителями органических соединений, и он включает любые из заместителей, описанных в данном документе, которые обеспечивают образование стабильного соединения. Настоящее изобретение охватывает всевозможные такие комбинации для получения стабильного соединения. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любой подходящий заместитель, описанный в данном документе, который соответствует валентности гетероатомов и обеспечивает образование стабильного фрагмента. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается иллюстративными заместителями, описанными в данном документе.

Иллюстративные заместители при атоме углерода включают без ограничения галоген, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -N(R^bb)₂, -N(R^bb)₃⁺X-, -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^cc, -C(=O)R^aa, -CO₂H, -CHO, -C(OR^cc)₂, -CO₂R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -OC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbSO₂R^aa, -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa, -SO₂OR^aa, -OSO₂R^aa, -S(=O)R^aa, -OS(=O)R^aa, -Si(R^aa)₃, -OSi(R^aa)₃ -C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(N(R^bb)₂)₂, -OP(=O)(N(R^bb)₂)₂, -NR^bbP(=O)(R^aa)₂, -NR^bbP(=O)(OR^cc)₂, -NR^bbP(=O)(N(R^bb)₂)₂, -P(R^cc)₂, -P(OR^cc)₂, -P(R^cc)₃⁺X-, -P(OR^cc)₃⁺X-, -P(R^cc)₄, -P(OR^cc)₄, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃⁺X-, -OP(OR^cc)₂, -OP(OR^cc)₃⁺X-, -OP(R^cc)₄, -OP(OR^cc)₄, -B(R^aa)₂, -B(OR^cc)₂, -BR^aa(OR^cc) C_1-10алкил, C_1-10пергалогеналкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, гетероС_1-10алкил, гетероС_2-10алкенил, гетероС_2-10алкинил, C_3-10карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C_6-14арил и 5-14-членный гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd; где X- представляет собой противоион;

или два геминальных атома водорода при атоме углерода заменены группой =O, =S, =NN(R^bb)₂, =NNR^bbC(=O)R^aa, =NNR^bbC(=O)OR^aa, =NNR^bbS(=O)₂R^aa, =NR^bb или =NOR^cc;

в каждом случае R^aa независимо выбран из C_1-10алкила, C_1-10пергалогеналкила, C_2-10алкенила, C_2-10алкинила, гетероС_1-10алкила, гетероС_2-10алкенила, гетероС_2-10алкинила, C_3-10карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C_6-14арила и 5-14-членного гетероарила, или две группы R^aa соединяются с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

в каждом случае R^bb независимо выбран из водорода, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(N(R^cc)₂)₂, C_1-10алкила, C_1-10пергалогеналкила, C_2-10алкенила, C_2-10алкинила, гетероС_1-10алкила, гетероС_2-10алкенила, гетероС_2-10алкинила, C_3-10карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C_6-14арила и 5-14-членного гетероарила, или две группы R^bb соединяются с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd; где X- представляет собой противоион;

в каждом случае R^cc независимо выбран из водорода, C_1-10алкила, C_1-10пергалогеналкила, C_2-10алкенила, C_2-10алкинила, гетероС_1-10алкила, гетероС_2-10алкенила, гетероС_2-10алкинила, C_3-10карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C_6-14арила и 5-14-членного гетероарила, или две группы R^cc соединяются с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

в каждом случае R^dd независимо выбран из галогена, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂, -N(R^ff)₃⁺X-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -OSi(R^ee)₃, -C(=S)N(R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)(OR^ee)₂, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)₂, C_1-6алкила, C_1-6пергалогеналкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, гетероС_1-6алкила, гетероС_2-6алкенила, гетероС_2-6алкинила, C_3-10карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, C_6-10арила, 5-10-членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg, или два геминальных заместителя R^dd могут быть соединены с образованием =O или =S; где X- представляет собой противоион;

в каждом случае R^ee независимо выбран из C_1-6алкила, C_1-6пергалогеналкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, гетероС_1-6алкила, гетероС_2-6алкенила, гетероС_2-6алкинила, C_3-10карбоциклила, C_6-10арила, 3-10-членного гетероциклила и 3-10-членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg;

в каждом случае R^ff независимо выбран из водорода, C_1-6алкила, C_1-6пергалогеналкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, гетероС_1-6алкила, гетероС_2-6алкенила, гетероС_2-6алкинила, C_3-10карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, C_6-10арила и 5-10-членного гетероарила, или две группы R^ff соединяются с образованием 3-10-членного гетероциклила или 5-10-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg; и

в каждом случае R^gg независимо представляет собой галоген, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6алкил, -ON(C_1-6алкил)₂, -N(C_1-6алкил)₂, -N(C_1-6алкил)₃⁺X-, -NH(C_1-6алкил)₂⁺X-, -NH₂(C_1-6алкил) ⁺X-, -NH₃⁺X-, -N(OC_1-6алкил)(C_1-6алкил), -N(OH)(C_1-6алкил), -NH(OH), -SH, -SC_1-6алкил, -SS(C_1-6алкил), -C(=O)(C_1-6алкил), -CO₂H, -CO₂(C_1-6алкил), -OC(=O)(C_1-6алкил), -OCO₂(C_1-6алкил), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6алкил)₂, -OC(=O)NH(C_1-6алкил), -NHC(=O)(C_1-6алкил), -N(C_1-6алкил)C(=O)(C_1-6алкил), -NHCO₂(C_1-6алкил), -NHC(=O)N(C_1-6алкил)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6алкил), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6алкил), -OC(=NH)(C_1-6алкил), -OC(=NH)OC_1-6алкил, -C(=NH)N(C_1-6алкил)₂, -C(=NH)NH(C_1-6алкил), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6алкил)₂, -OC(NH)NH(C_1-6алкил), -OC(NH)NH₂, -NHC(NH)N(C_1-6алкил)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6алкил), -SO₂N(C_1-6алкил)₂, -SO₂NH(C_1-6алкил), -SO₂NH₂, -SO₂C_1-6алкил, -SO₂OC_1-6алкил, -OSO₂C_1-6алкил, -SOC_1-6алкил, -Si(C_1-6алкил)₃, -OSi(C_1-6алкил)₃ -C(=S)N(C_1-6алкил)₂, C(=S)NH(C_1-6алкил), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6алкил), -C(=S)SC_1-6алкил, -SC(=S)SC_1-6алкил, -P(=O)(OC_1-6алкил)₂, -P(=O)(C_1-6алкил)₂, -OP(=O)(C_1-6алкил)₂, -OP(=O)(OC_1-6алкил)₂, C_1-6алкил, C_1-6пергалогеналкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, гетероС_1-6алкил, гетероС_2-6алкенил, гетероС_2-6алкинил, C_3-10карбоциклил, C_6-10арил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил; или два геминальных заместителя R^gg могут быть соединены с образованием =O или =S; где X- представляет собой противоион.

Термин "галогеновый радикал" или "галоген" относится к фтору (фтор, -F), хлору (хлор, -Cl), брому (бром, -Br) или йоду (йод, -I).

Термин "гидроксил" или "гидрокси" относится к группе -OH. Термин "замещенный гидроксил" или "замещенный гидроксил" в широком смысле относится к гидроксильной группе, где атом кислорода, непосредственно присоединенный к основной молекуле, замещен группой, отличной от водорода, и включает группы, выбранные из -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -OC(=O)SR^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -OC(=O)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OS(=O)R^aa, -OSO₂R^aa, -OSi(R^aa)₃, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃⁺X-, -OP(OR^cc)₂, -OP(OR^cc)₃⁺X-, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂ и -OP(=O)(N(R^bb))₂, где X-, R^aa, R^bb и R^cc определены в данном документе.

Термин "амино" относится к группе -NH₂. Термин "замещенный амино" в широком смысле относится к однозамещенному амино, двузамещенному амино или тризамещенному амино. В определенных вариантах осуществления "замещенный амино" представляет собой однозамещенную аминогруппу или двузамещенную аминогруппу.

Термин "однозамещенный амино" относится к аминогруппе, где атом азота, непосредственно присоединенный к основной молекуле, замещен одним атомом водорода и одной группой, отличной от водорода, и включает группы, выбранные из -NH(R^bb), -NHC(=O)R^aa, -NHCO₂R^aa, -NHC(=O)N(R^bb)₂, -NHC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NHSO₂R^aa, -NHP(=O)(OR^cc)₂ и -NHP(=O)(N(R^bb)₂)₂, где R^aa, R^bb и R^cc определены в данном документе, и где R^bb в группе -NH(R^bb) не является водородом.

Термин "двузамещенный амино" относится к аминогруппе, где атом азота, непосредственно присоединенный к основной молекуле, замещен двумя группами, отличными от водорода, и включает группы, выбранные из -N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbP(=O)(OR^cc)₂ и -NR^bbP(=O)(N(R^bb)₂)₂, где R^aa, R^bb и R^cc определены в данном документе, при условии, что атом азота, непосредственно присоединенный к основной молекуле, не замещен водородом.

Термин “тризамещенный амино” обозначает аминогруппу, где атом азота, непосредственно присоединенный к основной молекуле, замещен тремя группами, и включает группы, выбранные из -N(R^bb)₃ и -N(R^bb)₃⁺X-, где R^bb и X- определены в данном документе.

Термин "сульфонил" относится к группе, выбранной из -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa и -SO₂OR^aa, где R^aa и R^bb определены в данном документе.

Термин "сульфинил" относится к группе -S(=O)R^aa, где R^aa определен в данном документе.

Термин "ацил" относится к группе, имеющей общую формулу -C(=O)R^X1, -C(=O)OR^X1, -C(=O)-O-C(=O)R^X1, -C(=O)SR^X1, -C(=O)N(R^X1)₂, -C(=S)R^X1, -C(=S)N(R^X1)₂ и -C(=S)S(R^X1), -C(=NR^X1)R^X1, -C(=NR^X1)OR^X1, -C(=NR^X1)SR^X1 и -C(=NR^X1)N(R^X1)₂, где R^X1 представляет собой водород; галоген; замещенный или незамещенный гидроксил; замещенный или незамещенный тиол; замещенный или незамещенный амино; замещенный или незамещенный ацил, циклическую или ациклическую, замещенную или незамещенную, разветвленную или неразветвленную алифатическую группу; циклическую или ациклическую, замещенную или незамещенную, разветвленную или неразветвленную гетероалифатическую группу; циклический или ациклический, замещенный или незамещенный, разветвленный или неразветвленный алкил; циклический или ациклический, замещенный или незамещенный, разветвленный или неразветвленный алкенил; замещенный или незамещенный алкинил; замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, алифатикокси, гетероалифатикокси, алкилокси, гетероалкилокси, арилокси, гетероарилокси, алифатиктиокси, гетероалифатиктиокси, алкилтиокси, гетероалкилтиокси, арилтиокси, гетероарилтиокси, моно- или диалифатикамино, моно- или дигетероалифатикамино, моно- или диалкиламино, моно- или дигетероалкиламино, моно- или диариламино или моно- или дигетероариламино; или две группы R^X1, взятые вместе, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо. Иллюстративные ацильные группы включают альдегиды (-CHO), карбоновые кислоты (-CO₂H), кетоны, ацилгалогениды, сложные эфиры, амиды, имины, карбонаты, карбаматы и мочевины. Ацильные заместители включают без ограничения любые из заместителей, описанных в данном документе, которые приводят к образованию стабильного фрагмента (например, алифатическую группу, алкил, алкенил, алкинил, гетероалифатическую группу, гетероциклическую группу, арил, гетероарил, ацил, оксо, имино, тиооксо, циано, изоциано, амино, азидо, нитро, гидроксил, тиол, галоген, алифатикамино, гетероалифатикамино, алкиламино, гетероалкиламино, ариламино, гетероариламино, алкиларил, арилалкил, алифатикокси, гетероалифатикокси, алкилокси, гетероалкилокси, арилокси, гетероарилокси, алифатиктиокси, гетероалифатиктиокси, алкилтиокси, гетероалкилтиокси, арилтиокси, гетероарилтиокси, ацилокси и т. п, каждый из которых может быть или может не быть дополнительно замещенным).

Термин "карбонил" относится к группе, в которой атом углерода, непосредственно присоединенный к основной молекуле, является sp²-гибридизированным и замещен атомом кислорода, азота или серы, например, к группе, выбранной из кетонов (-C(=O)R^aa), карбоновых кислот (-CO₂H), альдегидов (-CHO), сложных эфиров (-CO₂R^aa, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa), амидов (-C(=O)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -C(=S)N(R^bb)₂) и иминов (-C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa), -C(=NR^bb)N(R^bb)₂), где R^aa и R^bb определены в данном документе.

Термин "оксо" относится к группе =O, а термин "тиооксо" относится к группе =S.

Атомы азота могут быть замещенными или незамещенными, как позволяет валентность, и включают первичные, вторичные, третичные и четвертичные атомы азота. Иллюстративные заместители атома азота включают без ограничения водород, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(N(R^cc)₂)₂, C_1-10алкил, C_1-10пергалогеналкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, гетероС_1-10алкил, гетероС_2-10алкенил, гетероС_2-10алкинил, C_3-10карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C_6-14арил и 5-14-членный гетероарил, или две группы R^cc, присоединенные к атому N, соединяются с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd, и где R^aa, R^bb, R^cc и R^dd определены выше.

В определенных вариантах осуществления заместитель, находящийся при атоме азота, представляет собой защитную группу азота (также называемую в данном документе "защитной группой амино"). Защитные группы азота включают без ограничения -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, C_1-10алкил (например, аралкил, гетероаралкил), C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, гетероС_1-10алкил, гетероС_2-10алкенил, гетероС_2-10алкинил, C_3-10карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C_6-14арил и 5-14-членные гетероарильные группы, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, карбоциклил, гетероциклил, аралкил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd, и где R^aa, R^bb, R^cc и R^dd определены в данном документе. Защитные группы азота хорошо известны из уровня техники и включают таковые, подробно описанные в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенном в данный документ посредством ссылки.

Например, защитные группы азота, такие как амидные группы (например, -C(=O)R^aa), включают без ограничения формамид, ацетамид, хлорацетамид, трихлорацетамид, трифторацетамид, фенилацетамид, 3-фенилпропанамид, пиколинамид, 3-пиридилкарбоксамид, производное N-бензоилфенилаланила, бензамид, п-фенилбензамид, о-нитрофенилацетамид, o-нитрофеноксиацетамид, ацетоацетамид, (N’-дитиобензилоксиациламино)ацетамид, 3-(п-гидроксифенил)пропанамид, 3-(o-нитрофенил)пропанамид, 2-метил-2-(o-нитрофенокси)пропанамид, 2-метил-2-(o-фенилазофенокси)пропанамид, 4-хлорбутанамид, 3-метил-3-нитробутанамид, o-нитроциннамид, производное N-ацетилметионина, o-нитробензамид и o-(бензоилоксиметил)бензамид.

Защитные группы азота, такие как карбаматные группы (например, -C(=O)OR^aa), включают без ограничения метилкарбамат, этилкарбамат, 9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), 9-(2-сульфо)флуоренилметилкарбамат, 9-(2,7-дибром)флуоренилметилкарбамат, 2,7-ди-трет-бутил-[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метилкарбамат (DBD-Tmoc), 4-метоксифенацилкарбамат (Phenoc), 2,2,2-трихлорэтилкарбамат (Troc), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Teoc), 2-фенилэтилкарбамат (hZ), 1-(1-адамантил)-1-метилэтилкарбамат (Adpoc), 1,1-диметил-2-галогенэтилкарбамат, 1,1-диметил-2,2-дибромэтилкарбамат (DB-t-BOC), 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтилкарбамат (TCBOC), 1-метил-1-(4-бифенилил)этилкарбамат (Bpoc), 1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтилкарбамат (t-Bumeoc), 2-(2’- и 4’-пиридил)этилкарбамат (Pyoc), 2-(N,N-дициклогексилкарбоксамидо)этилкарбамат, трет-бутилкарбамат (BOC или Boc), 1-адамантилкарбамат (Adoc), винилкарбамат (Voc), аллилкарбамат (Alloc), 1-изопропилаллилкарбамат (Ipaoc), циннамилкарбамат (Coc), 4-нитроциннамилкарбамат (Noc), 8-хинолилкарбамат, N-гидроксипиперидинилкарбамат, алкилдитиокарбамат, бензилкарбамат (Cbz), п-метоксибензилкарбамат (Moz), п-нитробензилкарбамат, п-бромбензилкарбамат, п-хлорбензилкарбамат, 2,4-дихлорбензилкарбамат, 4-метилсульфинилбензилкарбамат (Msz), 9-антрилметилкарбамат, дифенилметилкарбамат, 2-метилтиоэтилкарбамат, 2-метилсульфонилэтилкарбамат, 2-(п-толуолсульфонил)этилкарбамат, [2-(1,3-дитианил)]метилкарбамат (Dmoc), 4-метилтиофенилкарбамат (Mtpc), 2,4-диметилтиофенилкарбамат (Bmpc), 2-фосфониоэтилкарбамат (Peoc), 2-трифенилфосфониоизопропилкарбамат (Ppoc), 1,1-диметил-2-цианоэтилкарбамат, м-хлор-п-ацилоксибензилкарбамат, п-(дигидроксиборил)бензилкарбамат, 5-бензизоксазолилметилкарбамат, 2-(трифторметил)-6-хромонилметилкарбамат (Tcroc), м-нитрофенилкарбамат, 3,5-диметоксибензилкарбамат, o-нитробензилкарбамат, 3,4-диметокси-6-нитробензилкарбамат, фенил(o-нитрофенил)метилкарбамат, трет-амилкарбамат, S-бензилтиокарбамат, п-цианобензилкарбамат, циклобутилкарбамат, циклогексилкарбамат, циклопентилкарбамат, циклопропилметилкарбамат, п-децилоксибензилкарбамат, 2,2-диметоксиацилвинилкарбамат, o-(N,N-диметилкарбоксамидо)бензилкарбамат, 1,1-диметил-3-(N,N-диметилкарбоксамидо)пропилкарбамат, 1,1-диметилпропинилкарбамат, ди(2-пиридил)метилкарбамат, 2-фуранилметилкарбамат, 2-йодэтилкарбамат, изоборнилкарбамат, изобутилкарбамат, изоникотинилкарбамат, п-(п'-метоксифенилазо)бензилкарбамат, 1-метилциклобутилкарбамат, 1-метилциклогексилкарбамат, 1-метил-1-циклопропилметилкарбамат, 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)этилкарбамат, 1-метил-1-(п-фенилазофенил)этилкарбамат, 1-метил-1-фенилэтилкарбамат, 1-метил-1-(4-пиридил)этилкарбамат, фенилкарбамат, п-(фенилазо)бензилкарбамат, 2,4,6-три-трет-бутилфенилкарбамат, 4-(триметиламмоний)бензилкарбамат и 2,4,6-триметилбензилкарбамат.

Защитные группы азота, такие как сульфонамидные группы (например, -S(=O)₂R^aa), включают без ограничения п-толуолсульфонамид (Ts), бензолсульфонамид, 2,3,6-триметил-4-метоксибензолсульфонамид (Mtr), 2,4,6-триметоксибензолсульфонамид (Mtb), 2,6-диметил-4-метоксибензолсульфонамид (Pme), 2,3,5,6-тетраметил-4-метоксибензолсульфонамид (Mte), 4-метоксибензолсульфонамид (Mbs), 2,4,6-триметилбензолсульфонамид (Mts), 2,6-диметокси-4-метилбензолсульфонамид (iMds), 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонамид (Pmc), метансульфонамид (Ms), β-триметилсилилэтансульфонамид (SES), 9-антраценсульфонамид, 4-(4’,8’-диметоксинафтилметил)бензолсульфонамид (DNMBS), бензилсульфонамид, трифторметилсульфонамид и фенацилсульфонамид.

Другие защитные группы азота включают без ограничения фенотиазинил-(10)-ацильное производное, N'-п-толуолсульфониламиноацильное производное, N'-фениламинотиоацильное производное, N-бензоилфенилаланильное производное, N-ацетилметиониновое производное, 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он, N-фталимид, N-дитиасукцинимид (Dts), N-2,3-дифенилмалеимид, N-2,5-диметилпиррол, N-1,1,4,4-тетраметилдисилилазациклопентановый аддукт (STABASE), 5-замещенный 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5-замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридон, N-метиламин, N-аллиламин, N-[2-(триметилсилил)этокси]метиламин (SEM), N-3-ацетоксипропиламин, N-(1-изопропил-4-нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил)амин, соли четвертичного аммония, N-бензиламин, N-ди(4-метоксифенил)метиламин, N-5-дибензосубериламин, N-трифенилметиламин (Tr), N-[(4-метоксифенил)дифенилметил]амин (MMTr), N-9-фенилфлуорениламин (PhF), N-2,7-дихлор-9-флуоренилметиленамин, N-ферроценилметиламино (Fcm), N-2-пиколиламино- N'-оксид, N-1,1-диметилтиометиленамин, N-бензилиденамин, N-п-метоксибензилиденамин, N-дифенилметиленамин, N-[(2-пиридил)мезитил]метиленамин, N-(N',N'-диметиламинометилен)амин, N,N'-изопропилидендиамин, N-п-нитробензилиденамин, N-салицилиденамин, N-5-хлорсалицилиденамин, N-(5-хлор-2-гидроксифенил)фенилметиленамин, N-циклогексилиденамин, N-(5,5-диметил-3-оксо-1-циклогексенил)амин, N-борановое производное, производное N-дифенилбориновой кислоты, N-[фенил(пентаацилхром- или вольфрам)ацил]амин, хелат N-меди, хелат N-цинка, N-нитроамин, N-нитрозоамин, N-оксид амина, дифенилфосфинамид (Dpp), диметилтиофосфинамид (Mpt), дифенилтиофосфинамид (Ppt), диалкилфосфорамидаты, дибензилфосфорамидат, дифенилфосфорамидат, бензолсульфенамид, o-нитробензолсульфенамид (Nps), 2,4-динитробензолсульфенамид, пентахлорбензолсульфенамид, 2-нитро-4-метоксибензолсульфенамид, трифенилметилсульфенамид и 3-нитропиридинсульфенамид (Npys).

В определенных вариантах осуществления заместитель, находящийся при атоме кислорода, представляет собой защитную группу кислорода (также называемую в данном документе "защитной группой гидроксила"). Защитные группы кислорода включают без ограничения -R^aa, -N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -S(=O)R^aa, -SO₂R^aa, -Si(R^aa)₃, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃⁺X-, -P(OR^cc)₂, -P(OR^cc)₃⁺X-, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂ и -P(=O)(N(R^bb) ₂)₂, где X-, R^aa, R^bb и R^cc определены в данном документе. Защитные группы кислорода хорошо известны из уровня техники и включают таковые, подробно описанные в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенной в данный документ посредством ссылки.

Иллюстративные защитные группы кислорода включают без ограничения метил, метоксилметил (MOM), метилтиометил (MTM), трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил (SMOM), бензилоксиметил (BOM), п-метоксибензилоксиметил (PMBM), (4-метоксифенокси)метил (p-AOM), гваяколметил (GUM), трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил (POM), силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил (MEM), 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEMOR), тетрагидропиранил (THP), 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил (MTHP), 4-метокситетрагидротиопиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил-S,S-диоксид, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил (CTMP), 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил, 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-(фенилселенил)этил, трет-бутил, аллил, п-хлорфенил, п-метоксифенил, 2,4-динитрофенил, бензил (Bn), п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, o-нитробензил, п-нитробензил, п-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, п-цианобензил, п-фенилбензил, 2-пиколил, 4-пиколил, 3-метил-2-пиколил-N-оксидо, дифенилметил, п,п’-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил, ди(п-метоксифенил)фенилметил, три(п-метоксифенил)метил, 4-(4’-бромфенацилоксифенил)дифенилметил, 4,4′,4″-трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метил, 4,4′,4″-трис(левулиноилоксифенил)метил, 4,4′,4″-трис(бензоилоксифенил)метил, 3-(имидазол-1-ил)бис(4′,4″-диметоксифенил)метил, 1,1-бис(4-метоксифенил)-1′-пиренилметил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил, бензизотиазолил-S,S-диоксидо, триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), триизопропилсилил (TIPS), диметилизопропилсилил (IPDMS), диэтилизопропилсилил (DEIPS), диметилтексилсилил, трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил (DPMS), трет-бутилметоксифенилсилил (TBMPS), формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат (левулиноилдитиоацеталь), пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат), метилкарбонат, 9-флуоренилметилкарбонат (Fmoc), этилкарбонат, 2,2,2-трихлорэтилкарбонат (Troc), 2-(триметилсилил)этилкарбонат (TMSEC), 2-(фенилсульфонил)этилкарбонат (Psec), 2-(трифенилфосфонио)этилкарбонат (Peoc), изобутилкарбонат, винилкарбонат, аллилкарбонат, трет-бутилкарбонат (BOC или Boc), п-нитрофенилкарбонат, бензилкарбонат, п-метоксибензилкарбонат, 3,4-диметоксибензилкарбонат, o-нитробензилкарбонат, п-нитробензилкарбонат, S-бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтилкарбонат, метилдитиокарбонат, 2-йодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-метилпентаноат, o-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этил, 4-(метилтиометокси)бутират, 2-(метилтиометоксиметил)бензоат, 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (E)-2-метил-2-бутеноат, o-(метоксиацил)бензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил-N,N,N’,N’-тетраметилфосфородиамидат, алкил-N-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил, алкил-2,4-динитрофенилсульфенат, сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат и тозилат (Ts).

В определенных вариантах осуществления заместитель, находящийся при атоме серы, представляет собой защитную группу серы (также называемую "защитной группой тиола"). Защитные группы серы включают без ограничения -R^aa, -N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -S(=O)R^aa, -SO₂R^aa, -Si(R^aa)₃, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃⁺X-, -P(OR^cc)₂, -P(OR^cc)₃⁺X-, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂ и -P(=O)(N(R^bb) ₂)₂, где R^aa, R^bb и R^cc определены в данном документе. Защитные группы серы хорошо известны из уровня техники и включают таковые, подробно описанные в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенном в данный документ посредством ссылки.

"Противоионом" или "анионным противоионом" является отрицательно заряженная группа, связанная с положительно заряженной группой для поддержания электронной нейтральности. Анионный противоион может быть одновалентным (т. е., содержащим один формальный отрицательный заряд). Анионный противоион может быть поливалентным (т. е., содержащим более одного формального отрицательного заряда), таким как двухвалентный или трехвалентный. Иллюстративные противоионы включают галогенидные ионы (например, F-, Cl-, Br-, I-), NO₃-, ClO₄-, OH-, H₂PO₄-, HCO₃-, HSO₄-,, сульфонатные ионы (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфора сульфонат, нафтален-2-сульфонат, нафтален-1-сульфоновая кислота-5-сульфонат, этан-1-сульфоновая кислота-2-сульфонат и т. п.), карбоксилатные ионы (например, ацетат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят, глюконат и т. п.), BF₄-, PF₄-, PF₆-, AsF₆-, SbF₆-, B[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]-, B(C₆F₅)₄-, BPh₄-, Al(OC(CF₃)₃)₄- и карборановые анионы (например, CB₁₁H₁₂- или (HCB₁₁Me₅Br₆)-). Иллюстративные противоионы, которые могут быть поливалентными, включают CO₃²-, HPO₄²-, PO₄³-_, B₄O₇²-, SO₄²-, S₂O₃²-, карбоксилатные анионы (например, тартрат, цитрат, фумарат, малеат, малат, малонат, глюконат, сукцинат, глутарат, адипат, пимелат, суберат, азелат, себацинат, салицилат, фталаты, аспартат, глутамат и т. п.) и карбораны.

Как используется в данном документе, "уходящая группа" (LG) представляет собой известный в данной области термин, относящийся к молекулярному фрагменту, который отходит с парой электронов при гетеролитическом расщеплении связи, при этом молекулярный фрагмент представляет собой анион или нейтральную молекулу. Как используется в данном документе, уходящая группа может представлять собой атом или группу, способные заменяться нуклеофилом. См., например, Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502). Иллюстративные уходящие группы включают без ограничения галоген (например, хлор, бром, йод) и активированные замещенные гидроксильные группы (например, , -OC(=O)SR^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -OC(=O)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OS(=O)R^aa, -OSO₂R^aa, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃, -OP(=O)₂R^aa, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, -OP(=O)₂N(R^bb)₂ и -OP(=O)(NR^bb)₂, где R^aa, R^bb и R^cc определены в данном документе). e.g.e.g.

В контексте данного документа использование фразы "по меньшей мере в одном случае" означает 1, 2, 3, 4 или более случаев, но также охватывает диапазон, например, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2, от 2 до 4, от 2 до 3 или от 3 до 4 случаев включительно.

"Отличная от водорода группа" относится к любой группе, которая определяется для конкретной переменной, не являющейся водородом.

"Отличный от водорода атом" относится к любому атому, отличному от водорода.

Эти и другие иллюстративные заместители описаны более подробно в подробном описании, примерах и формуле изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается приведенным выше иллюстративным перечнем заместителей.

Другие определения

Следующие определения являются терминами более общего характера, применяемыми в настоящей заявке.

Используемый в данном документе термин "соль" относится к всевозможным солям и охватывает фармацевтически приемлемые соли.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям, которые с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т. п. и соответствуют разумному отношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны из уровня техники. Например, Berge et al. в подробностях описывает фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенной в данный документ посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксических солей присоединения кислоты являются соли, образованные при участии аминогруппы и неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или органических кислот, таких как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с помощью других способов, известных из уровня техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипатные, альгинатные, аскорбатные, аспартатные, бензолсульфонатные, бензоатные, бисульфатные, боратные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные, цитратные, циклопентанпропионатные, диглюконатные, додецилсульфатные, этансульфонатные, формиатные, фумаратные, глюкогептонатные, глицерофосфатные, глюконатные, гемисульфатные, гептаноатные, гексаноатные, йодгидратные, 2-гидрокси-этансульфонатные, лактобионатные, лактатные, лауратные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, метансульфонатные, 2-нафталинсульфонатные, никотинатные, нитратные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, пектинатные, персульфатные, 3-фенилпропионатные, фосфатные, пикратные, пивалатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, тиоцианатные соли, соли п-толуолсульфоновой, ундекановой, валериановой кислоты и т. п. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N⁺(C_1-4 алкил)₄-. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т. п. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, в соответствующих случаях, соли нетоксических катионов аммония, четвертичного аммония и амина, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

Термин "сольват" относится к формам соединения или его соли, которые ассоциированы с растворителем, обычно путем реакции сольволиза. Эта физическая ассоциация может предусматривать водородную связь. Традиционные растворители включают воду, метанол, этанол, уксусную кислоту, DMSO, THF, диэтиловый эфир и т. п. Соединения, описанные в данном документе, могут быть получены, например, в кристаллической форме, и могут быть сольватированы. Подходящие сольваты включают фармацевтически приемлемые сольваты и дополнительно включают как стехиометрические сольваты, так и нестехиометрические сольваты. В определенных случаях сольват можно будет выделить, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. "Сольват" охватывает сольваты как в жидкой фазе, так и выделяемые. Типичные сольваты включают гидраты, этанолаты и метанолаты.

Термин "гидрат" относится к соединению, которое ассоциировано с водой. Как правило, число молекул воды, содержащихся в гидрате соединения, характеризуется определенным отношением к числу молекул соединения в гидрате. Таким образом, гидрат соединения может быть представлен, например, общей формулой R⋅x H₂O, где R представляет собой соединение, а x представляет собой число больше 0. Данное соединение может образовывать более одного типа гидрата, в том числе, например, моногидраты (x равняется 1), низшие гидраты (x равняется числу больше 0 и меньше 1, например, гемигидраты (R⋅0,5 H₂O)) и полигидраты (x равняется числу больше 1, например, дигидраты (R⋅2 H₂O) и гексагидраты (R⋅6 H₂O)).

[0001] Термин "таутомеры" или "таутомерный" относится к двум или более взаимопревращаемым соединениям, получаемым в результате по меньшей мере одной формальной перегруппировки атома водорода и по меньшей мере одного изменения валентности (например, одинарной связи на двойную связь, тройной связи на одинарную связь или наоборот). Точное отношение таутомеров зависит от нескольких факторов, в том числе от температуры, растворителя и pH. Таутомерные превращения (т. е., реакция, обеспечивающая таутомерную пару) может катализироваться кислотой или основанием. Иллюстративные таутомерные превращения включают таутомерные превращения кето-енол, амид-имид, лактам-лактим, енамин-имин и енамин-(другой енамин).

Также следует понимать, что соединения, которые характеризуются одинаковой молекулярной формулой, но отличаются природой или последовательностью связи своих атомов или расположением своих атомов в пространстве, называются "изомерами". Изомеры, которые отличаются расположением своих атомов в пространстве, называются "стереоизомерами".

Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называются "диастереомерами", а те, которые являются несовпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга, называются "энантиомерами". Если соединение имеет центр асимметрии, например, связанный с четырьмя разными группами, то возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией своего центра асимметрии и описывается правилами R- и S-последовательности Кана и Прелога, или тем, как молекула вращает плоскость поляризованного света, и обозначается как правовращающая или левовращающая (т. е., как (+) или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде отдельного энантиомера либо в виде их смеси. Смесь, содержащая равные части энантиомеров, называется "рацемической смесью".

Термин "полиморф" относится к кристаллической форме соединения (или его соли, гидрата или сольвата). Все полиморфы имеют одинаковый состав элементов. Разные кристаллические формы обычно характеризуются разными паттернами дифракции рентгеновских лучей, инфракрасными спектрами, точками плавления, плотностью, твердостью, формой кристаллов, оптическими и электрическими свойствами, стабильностью и растворимостью. Растворитель для рекристаллизации, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут приводить к преобладанию одной кристаллической формы. Различные полиморфы соединения могут быть получены путем кристаллизации при разных условиях.

Термин "пролекарства" относится к соединениям, которые содержат отщепляемые группы и под действием сольволиза или при физиологических условиях превращаются в соединения, описанные в данном документе, которые являются фармацевтически активными in vivo. Такие примеры включают без ограничения производные холинового сложного эфира и т. п., N-алкилморфолиновые сложные эфиры и т. п. Другие производные соединений, описанных в данном документе, проявляют активность как в своей кислотной, так и в производной от кислоты формах, но в чувствительной к кислоте форме зачастую обладают преимуществами растворимости, тканевой совместимости или замедленного высвобождения в организме млекопитающего (см., например, Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Пролекарства включают кислотные производные, хорошо известные специалистам в данной области, такие как, например, сложные эфиры, полученные с помощью реакции исходной кислоты с подходящим спиртом, или амиды, полученные с помощью реакции исходного кислотного соединения с замещенным или незамещенным амином, или кислотные ангидриды, или смешанные ангидриды. Простые алифатические соединения или ароматические сложные эфиры, амиды и ангидриды, полученные из кислотных групп в соединениях, описанных в данном документе, являются конкретными пролекарствами. В некоторых случаях желательно получение пролекарств типа двойного сложного эфира, таких как (ацилокси)алкиловые сложные эфиры или ((алкоксикарбонил)окси)алкиловые сложные эфиры. C₁-С₈алкиловые, C₂-С₈алкениловые, C₂-С₈алкиниловые, ариловые, C₇-С₁₂замещенные ариловые и C₇-С₁₂арилалкиловые сложные эфиры соединений, описанных в данном документе, могут быть предпочтительными.

Термины "композиция" и "состав" используются взаимозаменяемо.

Термин "ген" относится к фрагменту нуклеиновой кислоты, который экспрессирует конкретный белок, в том числе регуляторные последовательности перед (5'-некодирующие последовательности) и после (3'-некодирующие последовательности) кодирующей последовательности. "Нативный ген" относится к гену, встречающемуся в природе, со своими собственными регуляторными последовательностями. "Химерный ген" или "химерная конструкция" относится к любым гену или конструкции, но не к нативному гену, содержащим регуляторную и кодирующую последовательности, которые вместе не встречаются в природе. Соответственно, химерный ген или химерная конструкция могут содержать регуляторные последовательности и кодирующие последовательности, которые получены из разных источников, или регуляторные последовательности и кодирующие последовательности, полученные из одного и того же источника, но расположенные в порядке, отличном от встречающегося в природе. "Эндогенный ген" относится к нативному гену в своем естественном местоположении в геноме организма. "Чужеродный" ген относится к гену, обычно не встречающемуся в организме хозяина, но который вводится в организм хозяина путем переноса генов. Чужеродные гены могут включать нативные гены, вставленные в ненативный организм, или химерные гены. "Трансген" представляет собой ген, который был введен в геном с помощью процедуры трансформации.

Термин "гистон" относится к сильнощелочным белкам, находящимся в ядрах эукариотических клеток, которые упаковывают и упорядочивают ДНК в структурные элементы, называемые нуклеосомами. Они являются главными белковыми компонентами хроматина, действующими как катушки, на которые навивается ДНК, и играют определенную роль в регуляции генов. В определенных вариантах осуществления гистон представляет собой гистон H1 (например, гистон H1F, гистон H1H1). В определенных вариантах осуществления гистон представляет собой гистон H2A (например, гистон H2AF, гистон H2A1, гистон H2A2). В определенных вариантах осуществления гистон представляет собой гистон H2B (например, гистон H2BF, гистон H2B1, гистон H2B2). В определенных вариантах осуществления гистон представляет собой гистон H3 (например, гистон H3A1, гистон H3A2, гистон H3A3). В определенных вариантах осуществления гистон представляет собой гистон H4 (например, гистон H41, гистон H44).

Термин "бромодомен" относится к белковому домену, который распознает ацетилированные лизиновые остатки, такие как остатки на N-концевых хвостах гистонов. В определенных вариантах осуществления бромодомен белка BET содержит приблизительно 110 аминокислот и имеет консервативную складку, содержащую левосторонний пучок из четырех альфа-спиралей, связанных разными петлевыми областями, которые взаимодействуют с хроматином. В определенных вариантах осуществления бромодомен представляет собой ASH1L (ID в GenBank: gi|8922081), ATAD2 (ID в GenBank: gi|24497618), BAZ2B (ID в GenBank: gi|7304923), BRD1 (ID в GenBank: gi|11321642), BRD2(1) (ID в GenBank: gi|4826806), BRD2(2) (ID в GenBank: gi|4826806), BRD3(1) (ID в GenBank: gi|11067749), BRD3(2) (ID в GenBank: gi|11067749), BRD4(1) (ID в GenBank: gi|19718731), BRD4(2) (ID в GenBank: gi|19718731), BRD9 (ID в GenBank: gi|57770383), BRDT(1) (ID в GenBank: gi|46399198), BRPF1 (ID в GenBank: gi|51173720), CECR2 (ID в GenBank: gi|148612882), CREBBP (ID в GenBank: gi|4758056), EP300 (ID в GenBank: gi|50345997), FALZ (ID в GenBank: gi|38788274), GCN5L2 (ID в GenBank: gi|10835101), KIAA1240 (ID в GenBank: gi|51460532), LOC93349 (ID в GenBank: gi|134133279), PB1(1) (ID в GenBank: gi|30794372), PB1(2) (ID в GenBank: gi|30794372), PB1(3) (ID в GenBank: gi|30794372), PB1(5) (ID в GenBank: gi|30794372), PB1(6) (ID в GenBank: gi|30794372), PCAF (ID в GenBank: gi|40805843), PHIP(2) (ID в GenBank: gi|34996489), SMARCA2 (ID в GenBank: gi|48255900), SMARCA4 (ID в GenBank: gi|21071056), SP140 (ID в GenBank: gi|52487219), TAF1(1) (ID в GenBank: gi|20357585), TAF1(2) (ID в GenBank: gi|20357585), TAF1L(1) (ID в GenBank: gi|24429572), TAF1L(2) (ID в GenBank: gi|24429572), TIF1 (ID в GenBank: gi|14971415), TRIM28 (ID в GenBank: gi|5032179) или WDR9(2) (ID в GenBank: gi|16445436).

Термин "бромодоменсодержащий белок" или "бромодоменный белок" относится к белку либо дикого типа, либо к мутантному, природному или синтетическому, усеченному или полному белку, или к его варианту, который имеет минимальную аминокислотную последовательность, достаточную для функционального бромодомена, способного опосредовать молекулярное распознавание ацетил-лизина ацетилированных лизиновых остатков во втором белке (например, гистоне), таких как на хвостах гистонов. Бромодоменсодержащие белки включают, например, слитые белки, содержащие бромодомен и дополнительную часть, имеющую требуемую функциональность (например, репортерную часть).

"Киназа" является типом фермента, который переносит фосфатные группы от высокоэнергетических донорных молекул, таких как ATP, на специфические субстраты, что называется фосфорилированием. Киназы являются частью более крупного семейства фосфотранфераз. Одними из самых крупных групп киназ являются протеинкиназы, которые действуют в отношении активности определенных белков и модифицируют ее. Киназы широко используются для передачи сигналов и контроля сложных процессов в клетках. Различные другие киназы действуют на малые молекулы, такие как липиды, углеводы, аминокислоты и нуклеотиды, либо для передачи сигналов, либо для примирования их для метаболических путей. Зачастую киназы называют по их субстратам. У людей идентифицировали более 500 различных протеинкиназ. Эти иллюстративные протеинкиназы человека включают без ограничения AAK1, ABL, ACK, ACTR2, ACTR2B, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK1, ALK2, ALK4, ALK7, AMPKa1, AMPKa2, ANKRD3, ANPa, ANPb, ARAF, ARAFps, ARG, AurA, AurAps1, AurAps2, AurB, AurBps1, AurC, AXL, BARK1, BARK2, BIKE, BLK, BMPR1A, BMPR1Aps1, BMPR1Aps2, BMPR1B, BMPR2, BMX, BRAF, BRAFps, BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, BUB1, BUBR1, CaMK1a, CaMK1b, CaMK1d, CaMK1g, CaMK2a, CaMK2b, CaMK2d, CaMK2g, CaMK4, CaMKK1, CaMKK2, caMLCK, CASK, CCK4, CCRK, CDC2, CDC7, CDK10, CDK11, CDK2, CDK3, CDK4, CDK4ps, CDK5, CDK5ps, CDK6, CDK7, CDK7ps, CDK8, CDK8ps, CDK9, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CDKL4, CDKL5, CGDps, CHED, CHK1, CHK2, CHK2ps1, CHK2ps2, CK1a, CK1a2, CK1aps1, CK1aps2, CK1aps3, CK1d, CK1e, CK1g1, CK1g2, CK1g2ps, CK1g3, CK2a1, CK2a1-rs, CK2a2, CLIK1, CLIK1L, CLK1, CLK2, CLK2ps, CLK3, CLK3ps, CLK4, COT, CRIK, CRK7, CSK, CTK, CYGD, CYGF, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMKL1, DCAMKL2, DCAMKL3, DDR1, DDR2, DLK, DMPK1, DMPK2, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3, DYRK4, EGFR, EphA1, EphA10, EphA2, EphA3, EphA4, EphA5, EphA6, EphA7, EphA8, EphB1, EphB2, EphB3, EphB4, EphB6, Erk1, Erk2, Erk3, Erk3ps1, Erk3ps2, Erk3ps3, Erk3ps4, Erk4, Erk5, Erk7, FAK, FER, FERps, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1, FLT1ps, FLT3, FLT4, FMS, FRK, Fused, FYN, GAK, GCK, GCN2, GCN22, GPRK4, GPRK5, GPRK6, GPRK6ps, GPRK7, GSK3A, GSK3B, Haspin, HCK, HER2/ErbB2, HER3/ErbB3, HER4/ErbB4, HH498, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1, HRI, HRIps, HSER, HUNK, ICK, IGF1R, IKKa, IKKb, IKKe, ILK, INSR, IRAK1, IRAK2, IRAK3, IRAK4, IRE1, IRE2, IRR, ITK, JAK1, JAK12, JAK2, JAK22, JAK3, JAK32, JNK1, JNK2, JNK3, KDR, KHS1, KHS2, KIS, KIT, KSGCps, KSR1, KSR2, LATS1, LATS2, LCK, LIMK1, LIMK2, LIMK2ps, LKB1, LMR1, LMR2, LMR3, LOK, LRRK1, LRRK2, LTK, LYN, LZK, MAK, MAP2K1, MAP2K1ps, MAP2K2, MAP2K2ps, MAP2K3, MAP2K4, MAP2K5, MAP2K6, MAP2K7, MAP3K1, MAP3K2, MAP3K3, MAP3K4, MAP3K5, MAP3K6, MAP3K7, MAP3K8, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5, MAPKAPKps1, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4, MARKps01, MARKps02, MARKps03, MARKps04, MARKps05, MARKps07, MARKps08, MARKps09, MARKps10, MARKps11, MARKps12, MARKps13, MARKps15, MARKps16, MARKps17, MARKps18, MARKps19, MARKps20, MARKps21, MARKps22, MARKps23, MARKps24, MARKps25, MARKps26, MARKps27, MARKps28, MARKps29, MARKps30, MAST1, MAST2, MAST3, MAST4, MASTL, MELK, MER, MET, MISR2, MLK1, MLK2, MLK3, MLK4, MLKL, MNK1, MNK1ps, MNK2, MOK, MOS, MPSK1, MPSK1ps, MRCKa, MRCKb, MRCKps, MSK1, MSK12, MSK2, MSK22, MSSK1, MST1, MST2, MST3, MST3ps, MST4, MUSK, MYO3A, MYO3B, MYT1, NDR1, NDR2, NEK1, NEK10, NEK11, NEK2, NEK2ps1, NEK2ps2, NEK2ps3, NEK3, NEK4, NEK4ps, NEK5, NEK6, NEK7, NEK8, NEK9, NIK, NIM1, NLK, NRBP1, NRBP2, NuaK1, NuaK2, Obscn, Obscn2, OSR1, p38a, p38b, p38d, p38g, p70S6K, p70S6Kb, p70S6Kps1, p70S6Kps2, PAK1, PAK2, PAK2ps, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PASK, PBK, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PCTAIRE3, PDGFRa, PDGFRb, PDK1, PEK, PFTAIRE1, PFTAIRE2, PHKg1, PHKg1ps1, PHKg1ps2, PHKg1ps3, PHKg2, PIK3R4, PIM1, PIM2, PIM3, PINK1, PITSLRE, PKACa, PKACb, PKACg, PKCa, PKCb, PKCd, PKCe, PKCg, PKCh, PKCi, PKCips, PKCt, PKCz, PKD1, PKD2, PKD3, PKG1, PKG2, PKN1, PKN2, PKN3, PKR, PLK1, PLK1ps1, PLK1ps2, PLK2, PLK3, PLK4, PRKX, PRKXps, PRKY, PRP4, PRP4ps, PRPK, PSKH1, PSKH1ps, PSKH2, PYK2, QIK, QSK, RAF1, RAF1ps, RET, RHOK, RIPK1, RIPK2, RIPK3, RNAseL, ROCK1, ROCK2, RON, ROR1, ROR2, ROS, RSK1, RSK12, RSK2, RSK22, RSK3, RSK32, RSK4, RSK42, RSKL1, RSKL2, RYK, RYKps, SAKps, SBK, SCYL1, SCYL2, SCYL2ps, SCYL3, SGK, SgK050ps, SgK069, SgK071, SgK085, SgK110, SgK196, SGK2, SgK223, SgK269, SgK288, SGK3, SgK307, SgK384ps, SgK396, SgK424, SgK493, SgK494, SgK495, SgK496, SIK, skMLCK, SLK, Slob, smMLCK, SNRK, SPEG, SPEG2, SRC, SRM, SRPK1, SRPK2, SRPK2ps, SSTK, STK33, STK33ps, STLK3, STLK5, STLK6, STLK6ps1, STLK6-rs, SuRTK106, SYK, TAK1, TAO1, TAO2, TAO3, TBCK, TBK1, TEC, TESK1, TESK2, TGFbR1, TGFbR2, TIE1, TIE2, TLK1, TLK1ps, TLK2, TLK2ps1, TLK2ps2, TNK1, Trad, Trb1, Trb2, Trb3, Trio, TRKA, TRKB, TRKC, TSSK1, TSSK2, TSSK3, TSSK4, TSSKps1, TSSKps2, TTBK1, TTBK2, TTK, TTN, TXK, TYK2, TYK22, TYRO3, TYRO3ps, ULK1, ULK2, ULK3, ULK4, VACAMKL, VRK1, VRK2, VRK3, VRK3ps, Wee1, Wee1B, Wee1Bps, Wee1ps1, Wee1ps2, Wnk1, Wnk2, Wnk3, Wnk4, YANK1, YANK2, YANK3, YES, YESps, YSK1, ZAK, ZAP70, ZC1/HGK, ZC2/TNIK, ZC3/MINK, ZC4/NRK.

Термины "композиция" и "состав" используются взаимозаменяемо.

"Субъект", для которого предусматривается введение, относится к человеку (т. е. к мужчине или женщине любой возрастной группы, например, к педиатрическому субъекту (например, младенцу, ребенку или подростку) или к взрослому субъекту (например, взрослому молодого возраста, взрослому среднего возраста или взрослому пожилого возраста)) или к отличному от человека животному. В определенных вариантах осуществления отличным от человека животным является млекопитающее (например, примат (например, яванский макак или макак-резус), коммерчески важное млекопитающее (например, крупный рогатый скот, свинья, лошадь, овца, коза, кошка или собака) или птица (например, коммерчески важная птица, такая как курица, утка, гусь или индейка)). В определенных вариантах осуществления отличным от человека животным является рыба, рептилия или земноводное. Отличное от человека животное может быть самцом или самкой на любой стадии развития. Отличным от человека животным может быть трансгенное животное или созданное методами генетической инженерии животное.

Термины "заболевание", "нарушение" и "состояние" используются в данном документе взаимозаменяемо.

Термин "биологический образец" относится к любому образцу, в том числе к образцам ткани (таким как тканевые срезы и игольные биопсии ткани); образцам клеток (например, цитологические мазки (такие как Pap или мазки крови) или образцы клеток, полученные путем микродиссекции); образцам целых организмов (таким как образцы дрожжей или бактерий) или фракциям, фрагментам или органеллам клеток (таким как полученные путем лизиса клеток и разделения их компонентов с помощью центрифугирования или иным способом). Другие примеры биологических образцов включают кровь, сыворотку крови, мочу, семенную жидкость, фекальные массы, спинномозговую жидкость, интерстициальную жидкость, слизь, слезы, пот, гной, биоптат ткани (например, полученный путем хирургической биопсии или игольной биопсии), аспираты из соска, молоко, влагалищное выделение, слюну, соскобы (такие как соскоб буккального эпителия) или любой материал, содержащий биомолекулы, которые получены из первого биологического образца.

Термины "вводить", "осуществление введения" или "введение" относятся к имплантации, абсорбции, поглощению, инъекции, ингаляции или иному введению соединения, описанного в данном документе, или его композиции в организм субъекта или субъекту.

Термины "состояние", "заболевание" и "нарушение" используются взаимозаменяемо.

Термины "лечение", "лечить" и "осуществление лечения" относятся к обращению, облегчению, замедлению начала проявления или ингибированию прогрессирования заболевания, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления лечение можно применять после развития или проявления одного или нескольких признаков или симптомов заболевания. В других вариантах осуществления лечение можно применять при отсутствии признаков или симптомов заболевания. Например, лечение можно применять по отношению к восприимчивому субъекту до проявления симптомов (например, с учетом истории симптомов и/или с учетом воздействия патогена). Лечение также можно продолжать после устранения симптомов, например, для замедления или предупреждения рецидива.

"Эффективное количество" соединения, описанного в данном документе, относится к количеству, достаточному для индуцирования требуемого биологического ответа, т. е. лечения состояния. Рядовому специалисту в данной области будет понятно, что эффективное количество соединения, описанного в данном документе, может варьироваться в зависимости от таких факторов как требуемый биологический конечный результат, фармакокинетика соединения, состояние, подлежащее лечению, путь введения, а также возраст и состояние здоровья субъекта. Эффективное количество охватывает терапевтическое и профилактическое лечение.

"Терапевтически эффективным количеством" соединения, описанного в данном документе, является количество, достаточное для обеспечения терапевтического эффекта при лечении состояния или для замедления развития или минимизации одного или нескольких симптомов, ассоциированных с состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, отдельно или в комбинации с другими терапевтическими средствами, которое обеспечивает терапевтический эффект при лечении состояния. Термин "терапевтически эффективное количество" может охватывать количество, которое улучшает общую терапию, уменьшает или устраняет симптомы, признаки или причины состояния и/или усиливает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства. В определенных вариантах осуществления терапевтически эффективное количество является эффективным для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления терапевтически эффективное количество является эффективным для лечения заболевания, описанного в данном документе. В определенных вариантах осуществления терапевтически эффективное количество является эффективным для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка и для лечения заболевания, описанного в данном документе.

"Профилактически эффективным количеством" соединения, описанного в данном документе, является количество, достаточное для предупреждения состояния или одного или нескольких симптомов, ассоциированных с состоянием, или для предупреждения его рецидива. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, отдельно или в комбинации с другими средствами, которое обеспечивает профилактический эффект при предупреждении состояния. Термин "профилактически эффективное количество" может охватывать количество, которое улучшает общую профилактику или усиливает профилактическую эффективность другого профилактического средства. В определенных вариантах осуществления профилактически эффективное количество является эффективным для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления профилактически эффективное количество является эффективным для предупреждения заболевания, описанного в данном документе. В определенных вариантах осуществления профилактически эффективное количество является эффективным для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка и для предупреждения заболевания, описанного в данном документе.

Термин "синергетический" или "синергизм" относится к явлению, когда при совместном действии двух или более различных средств результаты усиливаются по сравнению с эффектами при действии любого из средств по отдельности. Например, "синергетические" эффекты достигаются, когда совместное введение двух соединений приводит к усиленным биологическим эффектам по сравнению с биологическими эффектами, наблюдаемыми в отношении каждого из отдельных соединений, введенных при отсутствии второго.

Термины "ингибирование", "осуществление ингибирования", "ингибировать" или "ингибитор" обозначают способность соединения снижать, замедлять, останавливать или предупреждать активность конкретного биологического процесса (например, активность бромодомена и/или бромодоменсодержащего белка) в клетке по сравнению со средой-носителем. В некоторых вариантах осуществления данные термины относятся к снижению уровня ферментативной активности, например, (активности бромодомена, бромодоменсодержащего белка), до уровня, который статистически значимо ниже начального уровня, которым может быть, например, исходный уровень ферментативной активности. В некоторых вариантах осуществления данные термины относятся к снижению уровня ферментативной активности, например, (активности бромодомена, бромодоменсодержащего белка), до уровня, который составляет менее 75%, менее 50%, менее 40%, менее 30%, менее 25%, менее 20%, менее 10%, менее 9%, менее 8%, менее 7%, менее 6%, менее 5%, менее 4%, менее 3%, менее 2%, менее 1%, менее 0,5%, менее 0,1%, менее 0,01%, менее 0,001% или менее 0,0001% начального уровня, которым может быть, например, исходный уровень ферментативной активности.

Если соединение, фармацевтическая композиция, способ, применение или набор упоминаются в отношении "селективного", "специфического" или "конкурентного" связывания первого белка или первого хроматина, то соединение, фармацевтическая композиция, способ, применение или набор обеспечивают связывание первого белка или первого хроматина с более высокой аффинностью связывания (например, не менее чем приблизительно 2-кратной, не менее чем приблизительно 5-кратной, не менее чем приблизительно 10-кратной, не менее чем приблизительно 30-кратной, не менее чем приблизительно 100-кратной, не менее чем приблизительно 1000-кратной или не менее чем приблизительно 10000-кратной), чем при связывании второго белка или второго хроматина, которые отличаются от первого белка и первого хроматина. Если соединение, фармацевтическая композиция, способ, применение или набор упоминаются в отношении "селективного", "специфического" или "конкурентного" модулирования (например, повышения или ингибирования) активности бромодоменсодержащего белка, то соединение, фармацевтическая композиция, способ, применение или набор обеспечивают модулирование активности бромодоменсодержащего белка в большей степени (например, не менее чем приблизительно 2-кратной, не менее чем приблизительно 5-кратной, не менее чем приблизительно 10-кратной, не менее чем приблизительно 30-кратной, не менее чем приблизительно 100-кратной, не менее чем приблизительно 1000-кратной или не менее чем приблизительно 10000-кратной), чем активность по меньшей мере одного белка, который отличается от бромодоменсодержащего белка.

Термин "аберрантная активность" относится к активности, отклоняющейся от нормальной активности. Термин "повышенная активность" относится к активности, превышающей нормальную активность.

"Пролиферативное заболевание" относится к заболеванию, которое возникает вследствие аномального роста клеток или их распространения посредством размножения (Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990). Пролиферативное заболевание может быть ассоциировано с 1) патологической пролиферацией обычно покоящихся клеток; 2) патологической миграцией клеток из их естественного местоположения (например, метастаз неопластических клеток); 3) патологической экспрессией протеолитических ферментов, таких как матричные металлопротеазы (например, коллагеназы, желатиназы и эластазы); или 4) патологическим ангиогенезом, как при пролиферативной ретинопатии и метастазировании опухоли. Иллюстративные пролиферативные заболевания включают формы рака (т. е. "злокачественные новообразования"), доброкачественные новообразования, заболевания, ассоциированные с ангиогенезом, воспалительные заболевания и аутоиммунные заболевания.

Термин "ангиогенез" относится к физиологическому процессу, посредством которого образуются новые кровеносные сосуды из ранее существующих сосудов. Ангиогенез отличается от васкулогенеза, который представляет собой образование эндотелиальных клеток de novo из мезодермальных клеток-предшественников. Первые сосуды при развитии зародыша формируются посредством васкулогенеза, после чего за рост большей части сосудов отвечает ангиогенез при нормальном или аномальном развитии. Ангиогенез является жизненно важным процессом в росте и развитии, а также в заживлении ран и формировании грануляционной ткани. Однако ангиогенез также является фундаментальной стадией в переходе опухолей из доброкачественного состояния в злокачественное, что приводит к применению ингибиторов ангиогенеза в лечении рака. Ангиогенез может химически стимулироваться ангиогенными белками, такими как факторы роста (например, VEGF). "Патологический ангиогенез" относится к аномальному (например, избыточному или недостаточному) ангиогенезу, который доводит до заболевания и/или ассоциируется с заболеванием.

Термины "новообразование" и "опухоль" используются взаимозаменяемо и относятся к аномальной массе ткани, при этом рост массы превосходит рост нормальной ткани и не координируется с ним. Новообразование или опухоль могут быть "доброкачественными" или "злокачественными" в зависимости от следующих характеристик: степень клеточной дифференцировки (в том числе морфология и функциональность), скорость роста, локальная инвазия и метастаз. "Доброкачественное новообразование", как правило, является высокодифференцированным, характеризуется более медленным ростом, чем злокачественное новообразование, и остается локализованным на участке происхождения. Кроме того, доброкачественное новообразование не характеризуется способностью к инфильтрации, инвазии или метастазированию в отдаленные участки. Иллюстративные доброкачественные новообразования включают без ограничения липому, хондрому, формы аденомы, акрохордон, формы сенильной ангиомы, формы себорейного кератоза, лентиго и формы гиперплазии сальных желез. В некоторых случаях определенные "доброкачественные" опухоли могут впоследствии приводить к возникновению злокачественных новообразований, что может быть результатом дополнительных генетических изменений в субпопуляции опухолевых неопластических клеток, и эти опухоли называются "предраковыми новообразованиями". Иллюстративным предраковым новообразованием является тератома. В отличие от этого, "злокачественное новообразование", как правило, является слабодифференцированным (анаплазия) и характеризуется быстрым ростом, сопровождаемым прогрессирующей инфильтрацией, инвазией и разрушением окружающей ткани. Более того, злокачественное новообразование, как правило, характеризуется способностью к метастазированию в отдаленные участки. Термины "метастаз", "метастатический" или "метастазировать" относятся к распространению или миграции раковых клеток из первичной или исходной опухоли в другой орган или ткань, и, как правило, определяется присутствием "вторичной опухоли" или "вторичной клеточной массы" типа ткани первичной или исходной опухоли, а не типом органа или ткани, в которых расположена вторичная (метастатическая) опухоль. Например, рак предстательной железы, который мигрировал в кость, считается метастазирующим раком предстательной железы и включает раковые клетки рака предстательной железы, растущие в костной ткани.

Термин "рак" относится к злокачественному новообразованию (Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990). Иллюстративные формы рака включают без ограничения невриному слухового нерва; аденокарциному; рак надпочечников; рак анального канала; ангиосаркому (например, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, гемангиосаркому); рак аппендикса; доброкачественную моноклональную гаммапатию; рак желчного пузыря (например, холангиокарциному); рак мочевого пузыря; рак молочной железы (например, аденокарциному молочной железы, папиллярную карциному молочной железы, рак груди, медуллярную карциному молочной железы); рак головного мозга (например, менингиому, формы глиобластомы, глиому (например, астроцитому, олигодендроглиому), медуллобластому); рак бронхов; карциноидную опухоль; рак шейки матки (например, аденокарциному шейки матки); хориокарциному; хордому; краниофарингиому; колоректальный рак (например, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальную аденокарциному); рак соединительной ткани; эпителиальную карциному; эпендимому; эндотелиосаркому (например, саркому Капоши, множественную идиопатическую геморрагическую саркому); рак эндометрия (например, рак матки, саркому матки); рак пищевода (например, аденокарциному пищевода, аденокарциному Барретта); саркому Юинга; рак глаза (например, внутриглазную меланому, ретинобластому); семейную гиперэозинофилию; рак желчного пузыря; рак желудка (например, аденокарциному желудка); желудочно-кишечную стромальную опухоль (GIST); герминогенный рак; рак головы и шеи (например, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак ротовой полости (например, плоскоклеточную карциному ротовой полости), рак горла (например, рак гортани, рак глотки, рак носоглотки, рак ротоглотки)); гемопоэтические формы рака (например, лейкоз, такой как острый лимфоцитарный лейкоз (ALL) (например, В-клеточный ALL, Т-клеточный ALL), острый миелоцитарный лейкоз (AML) (например, В-клеточный AML, Т-клеточный AML), хронический миелоцитарный лейкоз (CML) (например, В-клеточный CML, Т-клеточный CML) и хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) (например, В-клеточный CLL, Т-клеточный CLL)); лимфому, такую как лимфома Ходжкина (HL) (например, В-клеточная HL, Т-клеточная HL) и неходжкинская лимфома (NHL) (например, В-клеточная NHL, такая как диффузная крупноклеточная лимфома (DLCL) (например, диффузная B-клеточная крупноклеточная лимфома), фолликулярная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз/малая лимфоцитарная лимфома (CLL/SLL), лимфома из клеток мантийной зоны (MCL), формы В-клеточной лимфомы из клеток маргинальной зоны (например, формы лимфомы ассоциированной со слизистыми оболочками лимфоидной ткани (MALT), В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны узлового типа, селезеночная В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны), первичная медиастинальная В-клеточная лимфома, лимфома Беркитта, лимфоплазмоцитарная лимфома (т. e. макроглобулинемия Вальденстрема), волосатоклеточный лейкоз (HCL), иммунобластная крупноклеточная лимфома, B-лимфобластная лимфома из клеток-предшественников и первичная лимфома центральной нервной системы (CNS); и T-клеточная NHL, такая как T-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников, лимфома периферических T-клеток (PTCL) (например, T-клеточная лимфома кожи (CTCL) (например, фунгоидная гранулема, синдром Сезари), ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома, внеузловая T-клеточная лимфома из натуральных киллеров, Т-клеточная лимфома энтеропатического типа, Т-клеточная лимфома типа подкожного панникулита и анапластическая крупноклеточная лимфома); комбинацию одного или нескольких из лейкоза/лимфомы, описанных выше; и множественную миелому (MM), болезнь тяжелых цепей (например, болезнь альфа-цепей, болезнь гамма-цепей, болезнь мю-цепей); гемангиобластому; рак гипофаринкса; воспалительные миофибробластные опухоли; иммуноцитарный амилоидоз; рак почек (например, нефробластому, также именуемую опухолью Вильмса, почечно-клеточную карциному); рак печени (например, гепатоцеллюлярный рак (HCC), злокачественную гепатому); рак легкого (например, бронхогенную карциному, мелкоклеточный рак легкого (SCLC), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), аденокарциному легкого); лейомиосаркому (LMS); мастоцитоз (например, системный мастоцитоз); рак мышцы; миелодиспластический синдром (MDS); мезотелиому; миелопролиферативное нарушение (MPD) (например, истинную полицитемию (PV), эссенциальный тромбоцитоз (ET), агногенную миелоидную метаплазию (AMM), именуемую также миелофиброзом (MF), хронический идиопатический миелофиброз, хронический миелоцитарный лейкоз (CML), хронический нейтрофильный лейкоз (CNL), гиперэозинофильный синдром (HES)), нейробластому; нейрофиброму (например, нейрофиброматоз (NF) типа 1 или типа 2, шванноматоз); нейроэндокринный рак (например, гастроэнтеропанкреатическую нейроэндокринную опухоль (GEP-NET), карциноидную опухоль); остеосаркому (например, рак кости); рак яичников (например, цистаденокарциному, эмбриональную карциному яичников, аденокарциному яичников); папиллярную аденокарциному; рак поджелудочной железы (например, аденокарциному поджелудочной железы, внутрипротоковую папиллярно-муцинозную опухоль (IPMN), опухоли островковых клеток); рак полового члена (например, педжетовскую форму рака полового члена и мошонки); пинеалому, примитивную нейроэктодермальную опухоль (PNT); новообразование плазматических клеток; паранеопластические синдромы; внутриэпителиальные новообразования; рак предстательной железы (например, аденокарциному предстательной железы); рак прямой кишки; рабдомиосаркому; рак слюнной железы; рак кожи (например, плоскоклеточную карциному (SCC), кератоакантому (KA), меланому, базально-клеточную карциному (BCC)); рак тонкого кишечника (например, рак аппендикса); саркому мягких тканей (например, злокачественную фиброзную гистиоцитому (MFH), липосаркому, злокачественную опухоль оболочки периферических нервов (MPNST), хондросаркому, фибросаркому, миксосаркому); карциному сальной железы; рак тонкой кишки; карциному потовой железы; синовиому; рак яичка (например, семиному, эмбриональную карциному яичка); рак щитовидной железы (например, папиллярную карциному щитовидной железы, папиллярную тиреоидную карциному (PTC), медуллярный рак щитовидной железы); рак уретры; рак влагалища и рак вульвы (например, педжетовскую форму рака вульвы).

Термин "воспалительное заболевание" относится к заболеванию, вызванному, возникающему в результате или являющемуся результатом воспаления. Термин "воспалительное заболевание" также может относиться к неуправляемой воспалительной реакции, которая вызывает чрезмерный ответ макрофагов, гранулоцитов и/или T-лимфоцитов, что приводит к аномальному повреждению ткани и/или клеточной гибели. Воспалительное заболевание может быть острым либо хроническим воспалительным состоянием и может возникать в результате инфекций или отличных от инфекций причин. Воспалительные заболевания включают без ограничения атеросклероз, артериосклероз, аутоиммунные нарушения, множественный склероз, системную красную волчанку, ревматическую полимиалгию (PMR), подагрический артрит, дегенеративный артрит, тендинит, бурсит, псориаз, кистозный фиброз, артроостеит, ревматоидный артрит, воспалительный артрит, синдром Шегрена, гигантоклеточный артериит, прогрессирующий системный склероз (склеродермию), анкилозирующий спондилит, полимиозит, дерматомиозит, пузырчатку, пемфигоид, диабет (например, I типа), миастению гравис, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, синдром Гудпасчера, смешанное заболевание соединительной ткани, склерозирующий холангит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, пернициозную анемию, воспалительные дерматозы, обычный интерстициальный пневмонит (UIP), асбестоз, силикоз, бронхоэктаз, бериллиоз, талькоз, пневмокониоз, саркоидоз, десквамативную интерстициальную пневмонию, лимфоидную интерстициальную пневмонию, гигантоклеточную интерстициальную пневмонию, клеточную интерстициальную пневмонию, экзогенный аллергический альвеолит, гранулематоз Вегенера и связанные с ним формы ангиита (темпоральный артериит и узелковый полиартериит), воспалительные дерматозы, реакции гиперчувствительности замедленного типа (например, дерматит при контакте с сумахом), пневмонию, воспаление дыхательных путей, синдром расстройства дыхания у взрослых (ARDS), энцефалит, реакции гиперчувствительности немедленного типа, астму, сенную лихорадку, аллергии, анафилактический шок, ревматическую лихорадку, гломерулонефрит, пиелонефрит, целлюлит, цистит, хронический холецистит, ишемию (ишемическое повреждение), реперфузионное повреждение, отторжение аллотрансплантата, отторжение типа "хозяин против трансплантата", аппендицит, артериит, блефарит, бронхиолит, бронхит, цервицит, холангит, хориоамнионит, конъюнктивит, дакриоаденит, дерматомиозит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасциит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гингивит, илеит, ирит, ларингит, миелит, миокардит, нефрит, омфалит, оофорит, орхит, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонию, проктит, простатит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тестит, тонзиллит, уретрит, цистит, увеит, вагинит, васкулит, вульвит, вульвовагинит, ангиит, хронический бронхит, остеомиелит, неврит зрительного нерва, темпоральный артериит, поперечный миелит, некротизирующий фасцит и некротизирующий энтероколит. Воспалительное заболевание глаз включает без ограничения постхирургическое воспаление.

"Аутоиммунное заболевание" относится к заболеванию, возникающему из-за несоответствующего иммунного ответа организма субъекта на вещества и ткани, обычно присутствующие в организме. Другими словами, иммунная система ошибочно воспринимает некую часть организма как патоген и атакует свои собственные клетки. Это может быть ограничено определенными органами (например, при аутоиммунном тиреоидите) или включать определенную ткань в разных местах (например, синдром Гудпасчера, которая может поражать базальную мембрану как в легком, так и в почке). Лечение аутоиммунных заболеваний, как правило, заключается в иммуносупрессии, например, с помощью лекарственных препаратов, которые уменьшают иммунный ответ. Иллюстративные аутоиммунные заболевания включают без ограничения гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, некротизирующий васкулит, лимфаденит, узелковый периартериит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную красную волчанку, псориаз, язвенный колит, системный склероз, дерматомиозит/полимиозит, синдром антифосфолипидных антител, склеродермию, обыкновенную пузырчатку, ANCA-ассоциированный васкулит (например, гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит), увеит, синдром Шегрена, болезнь Крона, синдром Рейтера, анкилозирующий спондилит, болезнь Лайма, синдром Гийена-Барре, тиреоидит Хашимото и кардиомиопатию.

Термин "неврологическое заболевание" относится к любому заболеванию нервной системы, в том числе к заболеваниям, которые затрагивают центральную нервную систему (головной мозг, ствол головного мозга и мозжечок), периферическую нервную систему (в том числе черепные нервы) и автономную нервную систему (части которой располагаются как в центральной, так и в периферической нервной системе). Нейродегенеративные заболевания относятся к типу неврологического заболевания, характеризующегося потерей нервных клеток, в том числе без ограничения болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, таупатии (в том числе лобно-височная деменция) и болезнь Гентингтона. Примеры неврологических заболеваний включают без ограничения головную боль, ступор и кому, деменцию, припадок, нарушения сна, травму, инфекции, новообразования, нейроофтальмологические нарушения, нарушения движения, демиелинизирующие заболевания, нарушения спинного мозга и нарушения периферических нервов, мышечных и нейромышечных соединений. Зависимость и психические заболевания, которые включают без ограничения биполярное расстройство и шизофрению, также включены в определение неврологических заболеваний. Дополнительные примеры неврологических заболеваний включают приобретенную эпилептиформную афазию; острый рассеянный энцефаломиелит; адренолейкодистрофию; агенез мозолистого тела; агнозию; синдром Экарди; болезнь Александера; болезнь Альперса; альтернирующую гемиплегию; болезнь Альцгеймера; боковой амиотрофический склероз; анэнцефалию; синдром Энгельмана; ангиоматоз; аноксию; афазию; апраксию; арахноидальные кисты; арахноидит; мальформацию Арнольда-Киари; артериовенозную мальформацию; синдром Аспергера; телеангиоэктатическую атаксию; синдром нарушения внимания с гиперактивностью; аутизм; вегетативную дисфункцию; позвоночную боль; болезнь Баттена; болезнь Бехчета; паралич Белла; доброкачественный эссенциальный блефароспазм; доброкачественный очаг; амиотрофию; доброкачественную внутричерепную гипертензию; болезнь Бинсвангера; блефароспазм; синдром Блоха-Сульцбергера; повреждение плечевого сплетения; абсцесс головного мозга; повреждение головного мозга; опухоли головного мозга (в том числе мультиформную глиобластому); опухоль позвоночника: синдром Броун-Секара; болезнь Канавана; синдром запястного канала (CTS); каузалгию; таламический синдром; центральный понтинный миелинолиз; пороки развития центральной нервной системы; мозговую аневризму; церебральный артериосклероз; церебральную атрофию; церебральный гигантизм; церебральный паралич; болезнь Шарко-Мари-Тута; вызванную химиотерапией невропатию и нейропатическую боль; мальформацию Киари; хорею; хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP); хроническую боль; хронический регионарный болевой синдром; синдром Коффина-Лоури; кому, в том числе стойкое вегетативное состояние; врожденную лицевую диплегию; кортико-базальную дегенерацию; височный артериит; краниосиностоз; болезнь Крейтцфельдта-Якоба; кумулятивные травматические расстройства; синдром Кушинга; инклюзионную цитомегалию (CIBD); цитомегаловирусную инфекцию; синдром "танцующих глаз и танцующих ног"; синдром Денди-Уокера; болезнь Доусона; синдром де Морсье; паралич Дежерин-Клюмпке; деменцию; дерматомиозит; диабетическую нейропатию; диффузный склероз; вегетативную дистонию; дисграфию; дислексию; формы дистонии; эпилептическую энцефалопатию раннего детского возраста; синдром пустого турецкого седла; энцефалит; энцефалоцеле; энцефалотригеминальный ангиоматоз; эпилепсию; паралич Эрба; эссенциальный тремор; болезнь Фабри; синдром Фара; обморок; семейный спастический паралич; фебрильные судороги; синдром Фишера; атаксию Фридрейха; лобно-височную деменцию и другие "таупатии"; болезнь Гоше; синдром Герстманна; гигантоклеточный артериит; гигантоклеточную инклюзионную болезнь; глобоидно-клеточную лейкодистрофию; синдром Гийена-Барре; ассоциированную с HTLV-1 миелопатию; болезнь Галлервордена-Шпатца; травму головы; головную боль; гемифациальный спазм; наследственную спастическую параплегию; наследственную полиневропатическую атаксию; синдром коленчатого узла; опоясывающий лишай; синдром Хираямы; HIV-ассоциированные деменцию и нейропатию (см. также неврологические проявления AIDS); голопрозэнцефалию; болезнь Гентингтона и другие болезни полиглутаминовых повторов; гидроанэнцефалию; гидроцефалию; гиперсекрецию кортизола; гипоксию; иммуноопосредованный энцефаломиелит; миозит с включенными тельцами; синдром недержания пигмента; инфантильную форму болезни накопления фитановой кислоты; инфантильную форму болезни Рефсума; инфантильные спазмы; воспалительную миопатию; внутричерепную кисту; внутричерепную гипертензию; синдром Жубера; синдром Кернса-Сейра; болезнь Кеннеди; синдром Кинсбурна; синдром Клиппеля-Фейля; болезнь Краббе; болезнь Кугельберга-Веландера; куру; болезнь Лафора; миастенический синдром Ламберта-Итона; синдром Ландау-Клеффнера; боковой мозговой синдром (синдром Валленберга); нарушения обучаемости; болезнь Лея; синдром Леннокса-Гасто; синдром Леша-Найхана; лейкодистрофию; деменцию с тельцами Леви; лиссэнцефалию; синдром "запертого внутри"; болезнь Лу Герига (также именуемую болезнью моторных нейронов или боковым амиотрофическим склерозом); болезнь поясничного диска; болезнь Лайма - неврологические последствия; болезнь Мачадо-Джозефа; макроэнцефалию; макроцефалию; синдром Мелькерссона-Розенталя; болезнь Меньера; менингит; болезнь Менкеса; метахроматическую лейкодистрофию; микроцефалию; мигрень; синдром Миллера-Фишера; мини-инсульты; митохондриальные миопатии; синдром Мебиуса; мономелическую амиотрофию; болезнь моторных нейронов; болезнь Моямоя; формы мукополисахаридоза; мультиинфарктную деменцию; многофокальную моторную нейропатию; множественный склероз и другие демиелинизирующие заболевания; множественную системную атрофию с постуральной гипотензией; мышечную дистрофию; миастению гравис; димиелинизирующий диффузный склероз; миоклоническую энцефалопатию раннего детского возраста; миоклонию; миопатию; врожденную миотонию; нарколепсию; нейрофиброматоз; злокачественный нейролептический синдром; неврологические проявления AIDS; неврологические осложнения волчанки; нейромиотонию; неврональный цероидный липофусциноз; нарушения миграции нейронов; болезнь Ниманна-Пика; синдром О’Салливана-Маклеода; затылочную невралгию; скрытую дизрафию спинного мозга; синдром Отахара; оливопонтоцеребеллярную атрофию; опсоклонус-миоклонус; неврит зрительного нерва; ортостатическую гипотензию; синдром перенапряжения; парестезию; болезнь Паркинсона; врожденную парамиотонию; паранеопластические заболевания; пароксизмальные атаки; синдром Парри-Ромберга; болезнь Пелицеуса-Мерцбахера; периодические параличи; периферическую нейропатию; болезненную нейропатию и нейропатическую боль; стойкое вегетативное состояние; первазивные расстройства развития; световой чихательный рефлекс; болезнь накопления фитановой кислоты; болезнь Пика; защемление нерва; опухоли гипофиза; полимиозит; порэнцефалию; постполиомиелитный синдром; постгерпетическую невралгию (PHN); постинфекционный энцефаломиелит; постуральную гипотензию; синдром Прадера-Вилли; первичный боковой склероз; прионные болезни; прогрессирующую гемифациальную атрофию; прогрессивную мультифокальную лейкоэнцефалопатию; прогрессирующую склерозирующую полиодистрофию; прогрессирующий надъядерный паралич; доброкачественную внутричерепную гипертензию; синдром Рамсея-Ханта (I типа и II типа); энцефалит Расмуссена; синдром рефлекторной симпатической дистрофии; болезнь Рефсума; нарушения в результате повторяющихся движений; нарушения в результате длительного напряжения; синдром беспокойных ног; миелопатию, вызываемую ретровирусами; синдром Ретта; синдром Рейе; пляску святого Витта; болезнь Сандгоффа; болезнь Шильдера; шизэнцефалия; септо-оптическую дисплазию; синдром детского сотрясения; опоясывающий герпес; синдром Шая-Дрейджера; синдром Шегрена; апноэ во время сна; синдром Сотоса; спастичность; расщепление позвоночных дуг; повреждение спинного мозга; опухоли спинного мозга; спинальную мышечную атрофию; синдром мышечной скованности; инсульт; синдром Стерджа-Вебера; подострый склерозирующий панэнцефалит; субарахноидальное кровоизлияние; субкортикальную артериосклеротическую энцефалопатию; хорею Сиденгама; обморок; сирингомиелию; позднюю дискинезию; болезнь Тея-Сакса; темпоральный артериит; скрытую дизрафию спинного мозга; болезнь Томсена; компрессионный синдром верхней апертуры грудной клетки; невралгию тройничного нерва; паралич Тодда; синдром Туретта; транзиторную ишемическую атаку; передающиеся губчатые энцефалопатии; поперечный миелит; травматическое повреждение головного мозга; тремор; тригеминальную невралгию; тропический спастический парапарез; туберозный склероз; сосудистую деменцию (мультиинфарктную деменцию); васкулит, в том числе темпоральный артериит; болезнь Гиппеля-Линдау (VHL); синдром Валленберга; болезнь Верднига-Хоффмана; синдром Веста; хлыстовую травму; синдром Вильямса; болезнь Вильсона и синдром Цельвегера.

Термин "метаболическое нарушение" относится к любому нарушению, которое вызывает изменение нормального метаболизма углеводов, липидов, белков, нуклеиновых кислот или их комбинации. Метаболическое нарушение ассоциируется либо с дефицитом, либо с избытком в метаболическом пути, что приводит к нарушению баланса в метаболизме нуклеиновых кислот, белков, липидов и/или углеводов. Факторы, влияющие на метаболизм, включают без ограничения эндокринную (гормональную) контролирующую систему (например, инсулиновый путь, энтероэндокринные гормоны, в том числе GLP-1, PYY или подобные), нервную контролирующую систему (например, GLP-1 в головном мозге) или т. п. Примеры метаболических нарушений включают без ограничения диабет (например, диабет I типа, диабет II типа, гестационный диабет), гипергликемию, гиперинсулинемию, инсулиновую резистентность и ожирение.

Краткое описание графических материалов

Прилагаемые графические материалы, которые составляют часть данного описания, иллюстрируют некоторые варианты осуществления настоящего изобретения и вместе с описанием предназначены для объяснения принципов настоящего изобретения.

Фигуры 1a-1d. Рациональный дизайн бивалентных ингибиторов бромодоменов семейства BET. На фигуре 1a представлена структура и активность прототипного ингибитора бромодоменов семейства BET JQ1. На фигуре 1b представлена кристаллическая структура BRD4(1) с JQ1 (pdb 3MXF). JQ1 связывается с BRD4(1) посредством своего ацетил-лизинового миметического триазольного фрагмента и имеет области, подверженные воздействию растворителя в положении 2 тиофена и положении 6 диазепина, которые подвержены химической модификации (отмечены стрелками). На фигуре 1c представлена первичная структура BRD4 человека. Структура домена иллюстрирует способность димерных аналогов JQ1, связанных в положениях C6 и C2, соединяться с двумя бромодоменами внутри- и/или межмолекулярным образом. На фигуре 1d представлена общая химическая структура и строение димерных молекул JQ1. Сайты связывания в положении 6 диазепина и положении 2 тиофена отмечены.

Фигуры 2a-2b. Гомодимерные бивалентные ингибиторы. На фигуре 2a представлено, что гомодимер (6+6) не увеличивал биохимическую или клеточную активность. На фигуре 2b представлено, что гомодимер (2+2) проявлял 20-кратную улучшенную ингибиторную активность в отношении BRD4(1), но она не преобразовывалась в клеточную активность. AlphaScreen™ и точки данных в клетках представлены в по меньшей мере 2 или 4 повторностях, соответственно, ± SD.

Фигуры 3a-3e. Гетеродимерные бивалентные ингибиторы и оптимизация активности. На фигурах 3a и 3b представлена общая химическая структура гетеродимерных бивалентных ингибиторов с изменениями как в длине линкера (a), так и в стереохимии (b). На фигуре 3c представлена теплокарта активности (IC₅₀) димерного соединения в биохимическом (BRD4(1) FP, BRD4(1) AlphaScreen™, BRDT(1) AlphaScreen™) и клеточном (MV4;11, NMC797) анализах по сравнению с прототипным ингибитором BRD4 JQ1 или I-BET151 (жирным шрифтом). Все биохимические и клеточные данные представлены в по меньшей мере в 2 или 4 повторностях, соответственно. На фигуре 3d представлены кривые IC₅₀, на которых проиллюстрированы различия в параметрах эффективности различных диастереомеров (6+2)-PEG1. На фигуре 3e представлено, что эффективность гетеродимерных соединений подтверждена Bromoscan, и показана увеличенная активность в отношении бромодоменов 1, 2, тандемной конструкции бромодомена и полноразмерного BRD4. Биохимические и клеточные точки данных представлены в по меньшей мере 2 или 4 повторностях, соответственно, ± SD.

Фигуры 4a-4d. Биохимические и физико-химические свойства бивалентных ингибиторов. На фигуре 4a представлено, что при эксклюзионной хроматографии показано, что гетеродимерное соединение (6S+2S)-PEG1 полностью смещает BRD4(1) в димерное состояние при добавлении в соотношении 1:2, в то время как избыток (6R+2R)-PEG1 или JQ1 не приводил к сдвигу пика мономеров. На фигуре 4b представлены данные изотермической титрационной калориметрии, показывающие, что (6S+2S)-PEG1 связывался с BRD4(1) в соотношении 1:2 с определением димеризации, в то время как JQ1 связывался в соотношении 1:1. На фигуре 4c представлен иммуноблот для BRD4, MYC и актина после обработки клеток MV4;11 (6S+2S)-PEG1 или JQ1 при указанных концентрациях в течение 2 часов. На фигуре 4d представлен иммуноблот для BRD4, MYC, HEXIM1 и актина после обработки клеток MV4;11 (6S+2S)-PEG1 при 10 нМ в указанные моменты времени.

Фигуры 5a-5g. Кинетическое и противоопухолевое преимущество двойного ингибирования бромодоменов BET. На фигуре 5a представлена химическая структура MT1. На фигуре 5b представлена биохимическая активность относительно BRD4(1) и клеточная активность в MV4;11 и NMC797 MT1. Биохимические и клеточные точки данных представлены в по меньшей мере 2 или 4 повторностях, соответственно, ± SD. На фигуре 5c с помощью AlphaScreen™ представлено, что MT1 индуцировал димеризацию рекомбинантного BRD4(1); трехкратное среднее значение ± SD; нормализовано относительно среды-носителя диметилсульфоксида. На фигуре 5d представлена сокристаллическая структура MT1, связанного с двумя мономерами BRD4(2). На фигуре 5e представлена сокристаллическая структура, на которой проиллюстрирован гидрофобный карман, где MT1 связывается между двумя мономерами бромодомена. На фигуре 5f представлен иммуноблот для BRD4, продуктов расщепления PARP, расщепляющей каспазы 3, MYC, HEXIM1 и актина из клеток MV4;11, обработанных 100 нМ MT1, в указанные моменты времени. На фигуре 5g представлена процентная доля клеток после раннего и позднего апоптоза и здоровых клеток MV4;11 после обработки или MT1, или JQ1, или DMSO через 24 часа после того, как проанализировано с помощью Annexin-V и окрашивания пропидиум иодидом, и анализа проточной цитометрии. Величины погрешностей представляют собой SD для трех биологических повторностей.

Фигуры 6a-6b. Виды активности (S)- и (R)-JQ1 и I-BET151. На фигуре 6a представлено химическое изображение энантиомеров S и R JQ1 и I-BET151. На фигуре 6b представлены биохимические и клеточные виды активности энантиомеров S и R JQ1 и I-BET151. Биохимические и клеточные точки данных представлены в по меньшей мере 2 или 4 повторностях, соответственно, ± SD.

Фигуры 7a-7b. SAR аналогов (6+2)-PEG. На фигуре 7a представлено химическое изображение аналогов (6+2)-PEG с различными параметрами длины линкера (n). На фигуре 7b представлены свойства SAR аналогов (6+2)-PEG, включая молекулярный вес (MW), логарифм коэффициента распределения (cLogP), общую площадь полярной поверхности (tPSA) и биохимические и клеточные параметры эффективности.

Фигуры 8a-8f. SAR гетеро- и гомодимеров I-BET151 и JQ1. На фигурах 8a, 8c и 8e представлено химическое изображение гетеро- и гомодимеров I-BET151 и JQ1 с различными показателями длины линкера (n). На фигурах 8b, 8d и 8f представлены свойства SAR гетеро- и гомодимеров I-BET151 и JQ1, включая молекулярный вес (MW), логарифм коэффициента распределения (cLogP), общую площадь полярной поверхности (tPSA) и параметры биохимической и клеточной эффективности.

Фигуры 9a-9b. Свойства бивалентных ингибиторов в кассете PK. На фигурах 9a и 9b показаны параметры PK у мышей в кассете PK 5-в-1. Пять соединений (1 мг/кг) вводили внутривенно мышам CD1 (n = 3).

Фигуры 10a-10b. Отдельные свойства PK бивалентных ингибиторов. На фигуре 10a представлены параметры PK у мышей в отношении отдельного PK. (6S+2S)-PEG0 (50 мг/кг) вводили интраперитонеально мышам CD1 (n = 3). На фигуре 10b представлены параметры PK у мышей в отношении отдельного PK. (6S+6S)-PEG7 (50 мг/кг) вводили интраперитонеально мышам CD1 (n = 3).

На фигуре 11 представлено апоптотическое преимущество MT1 над JQ1 с помощью проточной цитометрии. Процентная доля клеток после раннего и позднего апоптоза и здоровых клеток MV4;11 после обработки или MT1, или JQ1, или DMSO через 24 часа после того, как проанализировано с помощью Annexin-V, и окрашивания пропидиум иодидом, и анализа проточной цитометрии, показана в виде рядных контурных графиков. Показано гейтирование, применяемое здесь и на фигуре 5g. Процентные доли показаны как среднее значение трех биологических повторностей ± SD.

На фигуре 12 представлена увеличенная эффективность гетеродимерных соединений в отношении бромодоменов семейства BET.

Фигуры 13a-13e. Эффективность двойного ингибирования бромодоменов BET in vivo. На фигуре 13a представлено люминесцентное свечение (среднее значение ± SEM) у мышей, обработанных чем-либо из MT1 при 44,2 мкмоль/кг (n=8), 22,1 мкмоль/кг (n=9), JQ1 при 44,2 мкмоль/кг (n=8) или среды-носителя (n=8) с 7 по 21 день после первоначальной инъекции лейкозных клеток в клетки MV4;11 в диссеминированной модели ксенотрансплантата. На фигуре 13b представлена процентная доля лейкозных клеток mCherry+ (среднее значение ± SEM) в промытом костном мозге мышей (фигура 13a). На фигуре 13c представлены изображения люминесцентного свечения в трех репрезентативных клетках до (11 день) и после (45 день) обработки. MT1 (n = 11), JQ1 (n = 11) или среду-носитель (n = 11) вводили один раз в день при 44,2 мкмоль/кг с 17-28 дней по 31-35 дни после первоначальной инъекции лейкозных клеток в клетки MV4;11 в диссеминированной модели ксенотрансплантата. На фигуре 13d представлено люминесцентное свечение (среднее значение ± SEM) у мышей (фигура 13c), обработанных MT1, JQ1 или средой-носителем. На фигуре 13e представлен итоговый график выживаемости Каплана-Майера в отношении мышей (фигура 13c), обработанных MT1, JQ1 и средой-носителем. ns = не достоверно, *P = 0,01-0,05, **P = 0,001-0,01, ***P = 0,0001-0,001, ****P <0,0001. (Оценка Каплана-Майера: критерий Кокса-Мантеля Все остальные сравнения: непарный двухсторонний критерий Уэлча, отсутствует коррекция для множественных сравнений).

На фигуре 14 представлены биологические данные для гетеродимерного бивалентного ингибитора (6S+2S)-PEG1-эфира.

На фигуре 15 представлено, что MT1 проявляет ограниченную активность в отношении панели рецепторов рекомбинантных лигандов и ионов человека. MT1 (1 мкМ) исследовали в отношении 55 рецепторов лигандов, ионных каналов и транспортных белков с использованием утвержденного и широко применяемого коммерческого анализа (ExpresSProfile; CEREP, Париж, Франция). Изображено конкурентное связывание MT1 относительно агонистов (серые столбцы) и антагонистов (черные столбцы) указанных рецепторов, ионных каналов и транспортных белков. Конкурентное связывание диазепама с центральным рецептором бензодиазепина указано под надписью "Бензодиазепин (центральный)". Величины погрешностей представляют собой диапазон двух независимых измерений в отношении среднего значения. Полные данные предоставлены на фигуре 20.

На фигуре 16 представлена димеризация BRD4(1) альфа. Меченые по-разному (His и GST) конструкции BRD4(1) инкубировали в присутствии лекарственного средства и затем к раствору добавляли донор глутатиона и гранулы акцептора никеля AlphaScreen™, и наблюдали за люминесценцией для определения димеризации, опосредованной соединением. Точки данных даны для тройной повторности и представляют собой среднее значение ± SD.

Фигуры 17a-17c. Сокристаллические структуры MT1 с BRD4(2). На фигуре 17a представлена карта плотности неспаренных электронов вокруг MT1. На фигурах 17b и 17c показаны совмещения одного способа связывания JQ1/BRD4(1) (PDB: 3MXF, серый) и двух способов связывания MT1 в каждом связывающем кармане двух кристаллизованных единиц BRD4(2) (желтый).

На фигуре 18 представлен CETSA JQ1 и MT1. Клетки обрабатывали JQ1, MT1 или DMSO и затем подвергали тепловому шоку для денатурации и агрегации белков. Клетки лизировали, осветляли центрифугированием, и стабилизированный белок в надосадочной жидкости анализировали с помощью SDS-PAGE и иммуноблоттинга в технических трехкратных повторностях.

На фигуре 19 представлены переносимость и токсичность MT1. В модели ксенотрансплантата диссеминированного лейкоза (MV4;11) мышей обрабатывали средой-носителем (n=11), JQ1 (n=11), или MT1 (n=11) при 44 мкмоль/кг в указанные дни. Мышей взвешивали в указанные моменты времени. Точки данных представляют собой среднее значение ± SD.

На фигуре 20 представлен гель очищенных белков. 2 мкг каждого рекомбинантного белка, применяемого в данном исследовании, пропускали в геле SDS-PAGE и затем окрашивали красителем кумасси синим. Стрелки отмечают основную желательную полосу белка.

На фигуре 21 представлены краткие результаты исследований связывания MT1, выполненных в отношении панели рецепторов рекомбинантных лигандов и ионов человека (ExpresSProfile; CEREP, Париж, Франция).

На фигуре 22 представлен сбор данных и усовершенствованная статистика (молекулярная замена).

На фигуре 23 представлена примерная синтетическая схема получения MT1.

Подробное описание определенных вариантов осуществления

В настоящем изобретении предусмотрены соединения формул (I), (II), (III), (IV), (V) и (VI), которые связывают бромодомены и/или бромодоменсодержащие белки. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, представляют собой гомодимеры JQ-1 или аналоги JQ-1 (например, соединения формул (I), (II) и (III). В определенных вариантах осуществления соединения представляют собой гомодимеры I-BET151 или его аналоги (например, соединения формулы (VI). В других вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, представляют собой гетеродимеры, содержащие мономер JQ-1 или JQ-1-подобный мономер и мономер I-BET151 или I-BET151-подобный мономер (например, соединения формул (IV) и (V). В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, связывают бромодомен (например, бромодомен бромодоменсодержащего белка). В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, могут связываться с карманом бромодомена и нарушать взаимодействие между бромодоменом и ацетилированным лизиновым остатком второго белка (например, гистона). В определенных вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе, одновременно связывает два различных сайта одного белка. Например, соединение, описанное в настоящем документе, может одновременно связывать BD1 и BD2 BRD4. В определенных вариантах осуществления соединение, предусмотренное в настоящем документе, одновременно связывает BD1 и BD2 BRD2. В определенных вариантах осуществления соединение, предусмотренное в настоящем документе, одновременно связывает BD1 и BD2 BRD3. В определенных вариантах осуществления соединение, предусмотренное в настоящем документе, одновременно связывает BD1 и BD2 BRDT.

Соединение, описанное в данном документе, также может модулировать (например, ингибировать) активность бромодомена и/или бромодоменсодержащего белка. Также в настоящем изобретении предусмотрены фармацевтические композиции, способы, пути применения и наборы, применимые в модулировании (например, ингибировании) активности бромодоменсодержащего белка (например, фактора транскрипции).

Соединения, фармацевтические композиции, способы, пути применения и наборы могут быть применимы в лечении и/или предупреждении заболеваний, ассоциированных с бромодоменом, заболеваний, ассоциированных с бромодоменсодержащим белком, заболеваний, ассоциированных с активностью (например, аберрантной активностью) бромодомена, и заболеваний, ассоциированных с активностью (например, аберрантной активностью) бромодоменсодержащего белка. Иллюстративные заболевания, которые можно предупреждать и/или лечить с помощью соединений, описанных в данном документе, включают пролиферативные заболевания (например, формы рака, доброкачественные новообразования, патологический ангиогенез, воспалительные заболевания и аутоиммунные заболевания), аутоиммунные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, вирусные инфекции, фиброзные заболевания, неврологические заболевания, метаболические заболевания, эндокринные заболевания и лучевую болезнь.

Соединения, фармацевтические композиции, способы, пути применения и наборы также могут быть применимы для мужской контрацепции и для предупреждения и/или лечения вирусной инфекции (например, путем ингибирования репликации вируса, путем уничтожения вируса).

Соединения

В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает новые соединения, которые применимы в качестве ингибиторов бромодомена. В определенных вариантах осуществления соединения, предусмотренные в настоящем документе, представляют собой гомодимеры JQ-1 или его аналоги (например, соединения формул (I), (II) и (III)). В определенных вариантах осуществления соединения представляют собой гомодимеры I-BET151 или его аналоги (например, соединения формулы (VI)). В других вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, представляют собой гетеродимеры, содержащие мономер JQ-1 или JQ-1-подобный мономер и мономер I-BET151 или I-BET151-подобный мономер (например, соединения формул (IV) и (V). В отношении любых соединений, предусмотренных в настоящем документе, линкеры, соединяющие два мономера, могут представлять собой любую связывающую группу, содержащую 1-40 атомов углерода. Линкер может быть замещенным или незамещенным, разветвленным или неразветвленным. В определенных вариантах осуществления линкер представляет собой алкиленовый линкер. В определенных вариантах осуществления линкер представляет собой гетероалкиленовый линкер (например, полиэфирный линкер, такой как полиэтиленгликолевый линкер). В определенных вариантах осуществления линкер содержит необязательно замещенный алкилен, необязательно замещенный гетероалкилен, необязательно замещенный алкенилен, необязательно замещенный гетероалкенилен, необязательно замещенный алкинилен, необязательно замещенный гетероалкинилен, необязательно замещенный карбоциклилен, необязательно замещенный гетероциклилен, необязательно замещенный арилен и необязательно замещенный гетероарилен или любую их комбинацию.

Соединения формулы (I)

Как в целом описано в данном документе, соединения формулы (I) представляют собой гомодимеры, содержащие два мономера, которые являются JQ-1 или его аналогами. Мономеры соединений формулы (I) связаны вместе в положениях 2 и 6 мономеров (называемых в данном документе гомодимерами (2+6)). В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I):

(I),

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, меченное изотопом производное или пролекарства, где

L представляет собой линкер, содержащий 1-40 атомов углерода, выбранный из группы, состоящей из необязательно замещенного алкилена, необязательно замещенного гетероалкилена, необязательно замещенного алкенилена, необязательно замещенного гетероалкенилена, необязательно замещенного алкинилена, необязательно замещенного гетероалкинилена, необязательно замещенного карбоциклилена, необязательно замещенного гетероциклилена, необязательно замещенного арилена и необязательно замещенного гетероарилена или любой их комбинации;

в каждом случае R¹, R², R³ и R⁴ представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, -OR^a, -N(R^b)₂ или -SR^c;

в каждом случае R^a представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу кислорода;

в каждом случае R^b представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу азота; или необязательно два R^3b соединены вместе с помощью промежуточных атомов с образованием необязательно замещенного гетероциклила или необязательно замещенного гетероарила;

в каждом случае R^c представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу серы;

R⁵ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный ацил, -OR^5a или -N(R^5b)₂;

в каждом случае R^5a представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный ацил или защитную группу кислорода;

в каждом случае R^5b представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный ацил или защитную группу азота; или необязательно два R^5b соединены вместе с помощью промежуточных атомов с образованием необязательно замещенного гетероциклила или необязательно замещенного гетероарила; и

в каждом случае m равняется независимо 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение одной из следующих формул:

, ,

, ,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-a):

(I-a),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство, где

L¹ представляет собой линкер, содержащий 1-36 атомов углерода, выбранный из группы, состоящей из необязательно замещенного алкилена, необязательно замещенного гетероалкилена, необязательно замещенного алкенилена, необязательно замещенного гетероалкенилена, необязательно замещенного алкинилена, необязательно замещенного гетероалкинилена, необязательно замещенного карбоциклилена, необязательно замещенного гетероциклилена, необязательно замещенного арилена и необязательно замещенного гетероарилена или любой их комбинации.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-b):

(I-b),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство, где

L² представляет собой линкер, содержащий 1-34 атома углерода, выбранный из группы, состоящей из необязательно замещенного алкилена, необязательно замещенного гетероалкилена, необязательно замещенного алкенилена, необязательно замещенного гетероалкенилена, необязательно замещенного алкинилена, необязательно замещенного гетероалкинилена, необязательно замещенного карбоциклилена, необязательно замещенного гетероциклилена, необязательно замещенного арилена и необязательно замещенного гетероарилена или любой их комбинации; и

каждый R^N представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу азота.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I-b) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I-b) представляет собой соединение формулы (I-c):

(I-c),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство, где

n равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I-c) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I-c) представляет собой соединение формулы (I-d):

(I-d),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I-c) представляет собой соединение формулы (I-e):

(I-e),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I-b) представляет собой соединение формулы (I-f):

(I-f),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I-f) представляет собой соединение формулы (I-g):

(I-g),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-h):

(I-h),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I-h) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I-a) представляет собой соединение формулы (I-i):

(I-i),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I-i) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I-b) представляет собой соединение формулы (I-j):

(I-j),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I-j) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I-c) представляет собой соединение формулы (I-k):

(I-k),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I-k) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение одной из следующих формул:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

Примеры соединений формулы (I) включают без ограничения следующие:

(6S+2S)-PEG0,

(6S+2S)-PEG1,

(6S+2R)-PEG1,

(6R+2S)-PEG1,

(6R+2R)-PEG1,

(6S+2S)-PEG2,

(6S+2S)-PEG3,

(6S+2S)-PEG4,

(6S+2S)-PEG7,

MT_4_188_1,

MT_5_155_1,

MT_3_236_1,

(6S+2S)-PEG1-эфир,

MT_5_180_1,

(6S+2S)-PEG1-pCN (MT_5_212_1),

MT_5_168_1,

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, меченные изотопом производные или пролекарства.

Соединения формулы (II)

Как в целом описано в данном документе, соединения формулы (II) представляют собой гомодимеры, содержащие два мономера, где мономеры представляют собой JQ-1 или его аналоги. Мономеры соединений формулы (II) связаны вместе в положениях 6 мономеров (называемых в данном документе гомодимерами (6+6)). В настоящем документе предусмотрены соединения формулы (II):

(II),

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, меченные изотопом производные и пролекарства, где

L представляет собой линкер, содержащий 1-40 атомов углерода, выбранный из группы, состоящей из необязательно замещенного алкилена, необязательно замещенного гетероалкилена, необязательно замещенного алкенилена, необязательно замещенного гетероалкенилена, необязательно замещенного алкинилена, необязательно замещенного гетероалкинилена, необязательно замещенного карбоциклилена, необязательно замещенного гетероциклилена, необязательно замещенного арилена и необязательно замещенного гетероарилена или любой их комбинации;

в каждом случае R¹, R², R³ и R⁴ представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, -OR^a, -N(R^b)₂ или -SR^c;

в каждом случае R^a представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу кислорода;

в каждом случае R^b представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу азота; или необязательно два R^3b соединены вместе с помощью промежуточных атомов с образованием необязательно замещенного гетероциклила или необязательно замещенного гетероарила;

в каждом случае R^c представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу серы;

R⁵ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу кислорода; и

в каждом случае m равняется независимо 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение одной из следующих формул:

, ,

, ,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-a):

(II-a),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство, где

L¹ представляет собой линкер, содержащий 1-36 атомов углерода, выбранный из группы, состоящей из необязательно замещенного алкилена, необязательно замещенного гетероалкилена, необязательно замещенного алкенилена, необязательно замещенного гетероалкенилена, необязательно замещенного алкинилена, необязательно замещенного гетероалкинилена, необязательно замещенного карбоциклилена, необязательно замещенного гетероциклилена, необязательно замещенного арилена и необязательно замещенного гетероарилена или любой их комбинации.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II-a) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-b):

(II-b),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство, где

L² представляет собой линкер, содержащий 1-34 атома углерода, выбранный из группы, состоящей из необязательно замещенного алкилена, необязательно замещенного гетероалкилена, необязательно замещенного алкенилена, необязательно замещенного гетероалкенилена, необязательно замещенного алкинилена, необязательно замещенного гетероалкинилена, необязательно замещенного карбоциклилена, необязательно замещенного гетероциклилена, необязательно замещенного арилена и необязательно замещенного гетероарилена или любой их комбинации; и

каждый R^N представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу азота.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II-b) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II-b) представляет собой соединение формулы (II-c):

(II-c),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство, где

n равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II-c) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II-b) представляет собой соединение формулы (II-d):

(II-d),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-e):

(II-e),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II-e) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II-a) представляет собой соединение формулы (II-f):

(II-f),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II-f) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II-b) представляет собой соединение формулы (II-g):

(II-g),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II-g) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II-c) представляет собой соединение формулы (II-h):

(II-h),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II-h) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение одной из следующих формул:

,

,

,

,

,

,

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

Примеры соединений формулы (II) включают без ограничения следующие:

,

(6S+6S)-PEG1,

,

,

,

,

,

,

(6S+6S)-PEG7 (MT1),

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, меченные изотопом производные или пролекарства.

Соединения формулы (III)

Как в целом описано в данном документе, соединения формулы (III) представляют собой гомодимеры, содержащие два мономера, где мономеры представляют собой JQ-1 или его аналоги. Мономеры соединений формулы (III) связаны вместе в положениях 2 мономеров (называемых в данном документе гомодимерами (2+2)). В настоящем документе предусмотрены соединения формулы (III):

(III),

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, меченные изотопом производные и пролекарства, где

L представляет собой линкер, содержащий 1-40 атомов углерода, выбранный из группы, состоящей из необязательно замещенного алкилена, необязательно замещенного гетероалкилена, необязательно замещенного алкенилена, необязательно замещенного гетероалкенилена, необязательно замещенного алкинилена, необязательно замещенного гетероалкинилена, необязательно замещенного карбоциклилена, необязательно замещенного гетероциклилена, необязательно замещенного арилена и необязательно замещенного гетероарилена или любой их комбинации;

в каждом случае R¹, R², R³ и R⁴ представляет собой независимо в каждом случае R⁴ представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, -OR^a, -N(R^b)₂ или -SR^c;

в каждом случае R^a представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу кислорода;

в каждом случае R^b представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу азота; или необязательно два R^3b соединены вместе с помощью промежуточных атомов с образованием необязательно замещенного гетероциклила или необязательно замещенного гетероарила;

в каждом случае R^c представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу серы;

R⁵ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный ацил, -OR^5a или -N(R^5b)₂;

в каждом случае R^5a представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный ацил или защитную группу кислорода;

в каждом случае R^5b представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный ацил или защитную группу азота; или необязательно два R^3b соединены вместе с помощью промежуточных атомов с образованием необязательно замещенного гетероциклила или необязательно замещенного гетероарила; и

в каждом случае m равняется независимо 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (III) представляет собой соединение одной из следующих формул:

, ,

, ,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (III-a):

(III-a),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство, где

L² представляет собой линкер, содержащий 1-34 атома углерода, выбранный из группы, состоящей из необязательно замещенного алкилена, необязательно замещенного гетероалкилена, необязательно замещенного алкенилена, необязательно замещенного гетероалкенилена, необязательно замещенного алкинилена, необязательно замещенного гетероалкинилена, необязательно замещенного карбоциклилена, необязательно замещенного гетероциклилена, необязательно замещенного арилена и необязательно замещенного гетероарилена или любой их комбинации; и

каждый R^N представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу азота.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (III-a) представляет собой соединение следующей формулы:

.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (III-a) представляет собой соединение формулы (III-a-1):

(III-a-1),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство, где

n равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (III-a-1) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (III-a) представляет собой соединение формулы (III-b):

(III-b),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство, где

n равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (III-b) представляет собой соединение формулы (III-c):

(III-c),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (III-d):

(III-d),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (III-d) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (III-a) представляет собой соединение формулы (III-e):

(III-e),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (III-e) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (III-b) представляет собой соединение формулы (III-f):

(III-f),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (III-f) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (III) представляет собой соединение одной из следующих формул:

,

,

,

,

,

,

,

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (III) выбрано из группы, состоящей из

,

(2S+2S)-PEG1,

,

,

,

,

,

,

,

и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, полиморфов, сокристаллов, таутомеров, стереоизомеров, меченных изотопом производных или пролекарств.

Соединения формулы (IV)

Как в целом описано в данном документе, соединения формулы (IV) представляют собой гетеродимеры, содержащие два мономера, где один мономер представляет собой JQ-1 или его аналог, и другой мономер представляет собой I-BET151 или его аналог. Мономеры соединений формулы (IV) связаны в положении 6 мономера JQ-1 или JQ-1-подобного мономера. В настоящем документе предусмотрены соединения формулы (IV):

(IV),

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, меченные изотопом производные или пролекарства, где

L представляет собой линкер, содержащий 1-40 атомов углерода, выбранный из группы, состоящей из необязательно замещенного алкилена, необязательно замещенного гетероалкилена, необязательно замещенного алкенилена, необязательно замещенного гетероалкенилена, необязательно замещенного алкинилена, необязательно замещенного гетероалкинилена, необязательно замещенного карбоциклилена, необязательно замещенного гетероциклилена, необязательно замещенного арилена и необязательно замещенного гетероарилена или любой их комбинации;

в каждом случае R¹, R², R³ и R⁴ представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, -OR^a, -N(R^b)₂ или -SR^c;

в каждом случае R^a представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу кислорода;

в каждом случае R^b представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу азота; или необязательно два R^3b соединены вместе с помощью промежуточных атомов с образованием необязательно замещенного гетероциклила или необязательно замещенного гетероарила;

в каждом случае R^c представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу серы;

в каждом случае m равняется независимо 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

в каждом случае R⁶, R⁷, R¹⁰ и R¹¹ представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, -OR^a, -N(R^b)₂ или -SR^c;

R⁹ представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, -OR^a, -N(R^b)₂ или -SR^c;

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу кислорода;

p равняется 0, 1, 2 или 3; и

q равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (IV) представляет собой соединение одной из следующих формул:

, ,

, ,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (IV) представляет собой соединение формулы (IV-a):

(IV-a),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство, где

L² представляет собой линкер, содержащий 1-34 атома углерода, выбранный из группы, состоящей из необязательно замещенного алкилена, необязательно замещенного гетероалкилена, необязательно замещенного алкенилена, необязательно замещенного гетероалкенилена, необязательно замещенного алкинилена, необязательно замещенного гетероалкинилена, необязательно замещенного карбоциклилена, необязательно замещенного гетероциклилена, необязательно замещенного арилена или необязательно замещенного гетероарилена или любой их комбинации; и

каждый R^N представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу азота.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (IV-a) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (IV-a) представляет собой соединение формулы (IV-b):

(IV-b),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство, где

n равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (IV-b) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (IV-b) представляет собой соединение формулы (IV-c):

(IV-c),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (IV) представляет собой соединение формулы (IV-d):

(IV-d),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (IV-d) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (IV-a) представляет собой соединение формулы (IV-e):

(IV-e),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (IV-e) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (IV-b) представляет собой соединение формулы (IV-f):

(IV-f),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (IV-f) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (IV) представляет собой соединение одной из следующих формул:

,

,

,

,

,

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

Примеры соединений формулы (IV) включают без ограничения следующие:

6S+IBET-PEG0,

6S+IBET-PEG1,

6S+IBET-PEG2,

6S+IBET-PEG3,

6S+IBET-PEG4,

6S+IBET-PEG7,

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, меченные изотопом производные или пролекарства.

Соединения формулы (V)

Как в целом описано в данном документе, соединения формулы (V) представляют собой гетеродимеры, содержащие два мономера, где один мономер представляет собой JQ-1 или его аналог, и другой мономер представляет собой I-BET151 или его аналог. Мономеры соединений формулы (V) связаны в положении 2 мономера JQ-1 или JQ-1-подобного мономера. В настоящем документе предусмотрены соединения формулы (V):

(V),

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, меченные изотопом производные или пролекарства, где

L представляет собой линкер, содержащий 1-40 атомов углерода, выбранный из группы, состоящей из необязательно замещенного алкилена, необязательно замещенного гетероалкилена, необязательно замещенного алкенилена, необязательно замещенного гетероалкенилена, необязательно замещенного алкинилена, необязательно замещенного гетероалкинилена, необязательно замещенного карбоциклилена, необязательно замещенного гетероциклилена, необязательно замещенного арилена и необязательно замещенного гетероарилена или любой их комбинации;

в каждом случае R¹, R³ и R⁴ представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, -OR^a, -N(R^b)₂ или -SR^c;

в каждом случае R^a представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу кислорода;

в каждом случае R^b представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу азота; или необязательно два R^3b соединены вместе с помощью промежуточных атомов с образованием необязательно замещенного гетероциклила или необязательно замещенного гетероарила;

в каждом случае R^c представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу серы;

R⁵ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный ацил, -OR^5a или -N(R^5b)₂;

в каждом случае R^5a представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный ацил или защитную группу кислорода;

в каждом случае R^5b представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный ацил или защитную группу азота; или необязательно два R^3b соединены вместе с помощью промежуточных атомов с образованием необязательно замещенного гетероциклила или необязательно замещенного гетероарила;

в каждом случае m равняется независимо 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

в каждом случае R⁶, R⁷, R¹⁰ и R¹¹ представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, -OR^a, -N(R^b)₂ или -SR^c;

R⁹ представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, -OR^a, -N(R^b)₂ или -SR^c;

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу кислорода;

p равняется 0, 1, 2 или 3; и

q равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (V) представляет собой соединение одной из следующих формул:

,,

,,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (V) представляет собой соединение формулы (V-a):

(V-a),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство, где

L² представляет собой линкер, содержащий 1-34 атома углерода, выбранный из группы, состоящей из необязательно замещенного алкилена, необязательно замещенного гетероалкилена, необязательно замещенного алкенилена, необязательно замещенного гетероалкенилена, необязательно замещенного алкинилена, необязательно замещенного гетероалкинилена, необязательно замещенного карбоциклилена, необязательно замещенного гетероциклилена, необязательно замещенного арилена и необязательно замещенного гетероарилена или любой их комбинации; и

каждый R^N представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу азота.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (V-a) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (V-a) представляет собой соединение формулы (V-b):

(V-b),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство, где

n равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (V-b) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (V-b) представляет собой соединение формулы (V-c):

(V-c),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (V-b) представляет собой соединение формулы (V-d):

(V-d),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (V) представляет собой соединение формулы (V-e):

(V-e),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (V-e) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (V-a) представляет собой соединение формулы (V-f):

(V-f),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (V-f) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (V-b) представляет собой соединение формулы (V-g):

(V-g),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (V-g) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (V) представляет собой соединение одной из следующих формул:

,

,

,

,

,

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

Примеры соединений формулы (IV) включают без ограничения следующие:

2S+IBET-PEG0,

2S+IBET-PEG1,

2S+IBET-PEG2,

2S+IBET-PEG3,

2S+IBET-PEG4,

2S+IBET-PEG7,

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, меченные изотопом производные или пролекарства.

Соединения формулы (VI)

Как в целом описано в данном документе, соединения формулы (VI) представляют собой гомодимеры, содержащие два мономера, где мономеры представляют собой I-BET151 или его аналоги. В настоящем документе предусмотрены соединения формулы (VI):

(VI),

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, меченные изотопом производные или пролекарства, где

L представляет собой линкер, содержащий 1-40 атомов углерода, выбранный из группы, состоящей из необязательно замещенного алкилена, необязательно замещенного гетероалкилена, необязательно замещенного алкенилена, необязательно замещенного гетероалкенилена, необязательно замещенного алкинилена, необязательно замещенного гетероалкинилена, необязательно замещенного карбоциклилена, необязательно замещенного гетероциклилена, необязательно замещенного арилена и необязательно замещенного гетероарилена или любой их комбинации;

в каждом случае R⁶, R⁷, R¹⁰ и R¹¹ представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, -OR^a, -N(R^b)₂ или -SR^c;

R⁹ представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, -OR^a, -N(R^b)₂ или -SR^c;

в каждом случае R^a представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу кислорода;

в каждом случае R^b представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу азота; или необязательно два R^3b соединены вместе с помощью промежуточных атомов с образованием необязательно замещенного гетероциклила или необязательно замещенного гетероарила;

в каждом случае R^c представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу серы;

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу кислорода;

p равняется 0, 1, 2 или 3; и

q равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VI) представляет собой соединение одной из следующих формул:

, ,

, ,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (VI-a):

(VI-a),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство, где

L² представляет собой линкер, содержащий 1-34 атома углерода, выбранный из группы, состоящей из необязательно замещенного алкилена, необязательно замещенного гетероалкилена, необязательно замещенного алкенилена, необязательно замещенного гетероалкенилена, необязательно замещенного алкинилена, необязательно замещенного гетероалкинилена, необязательно замещенного карбоциклилена, необязательно замещенного гетероциклилена, необязательно замещенного арилена и необязательно замещенного гетероарилена или любой их комбинации; и

каждый R^N представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил или защитную группу азота.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VI-a) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VI-a) представляет собой соединение формулы (VI-b):

(VI-b),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство, где

n равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VI-b) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VI-b) представляет собой соединение формулы (VI-c):

(VI-c),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (VI-d):

(VI-d),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VI-d) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VI-a) представляет собой соединение формулы (VI-e):

(VI-e),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VI-e) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VI-b) представляет собой соединение формулы (VI-f):

(VI-f),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VI-f) представляет собой соединение следующей формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство.

В определенных вариантах осуществления соединение формулы (VI) представляет собой соединение одной из следующих формул:

,

,

,

,

,

,

или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, меченные изотопом производные или пролекарство.

Примеры соединений формулы (VI) включают без ограничения следующие:

IBETx2-PEG0,

IBETx2-PEG1,

IBETx2-PEG2,

IBETx2-PEG3,

IBETx2-PEG4 или

I

BETx2-PEG7,

и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, меченные изотопом производные или пролекарство.

Линкеры L, L¹ и L²

Соединения формул (I), (II), (III), (IV), (V) и (VI) содержат линкеры, представленные L, L¹ и L². Как в целом определено в данном документе, L представляет собой линкер, содержащий 1-40 атомов углерода, выбранный из группы, состоящей из необязательно замещенного алкилена, необязательно замещенного гетероалкилена, необязательно замещенного алкенилена, необязательно замещенного гетероалкенилена, необязательно замещенного алкинилена, необязательно замещенного гетероалкинилена, необязательно замещенного карбоциклилена, необязательно замещенного гетероциклилена, необязательно замещенного арилена и необязательно замещенного гетероарилена или любой их комбинации. В определенных вариантах осуществления L содержит 1-10 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления L содержит 1-20 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления L содержит 1-30 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления L содержит 10-40 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления L содержит 20-40 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления L содержит 30-40 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления L содержит необязательно замещенный алкилен. В определенных вариантах осуществления L содержит необязательно замещенный гетероалкилен. В определенных вариантах осуществления L содержит необязательно замещенный алкенилен. В определенных вариантах осуществления L содержит необязательно замещенный гетероалкенилен. В определенных вариантах осуществления L содержит необязательно замещенный алкинилен. В определенных вариантах осуществления L содержит необязательно замещенный гетероалкинилен. В определенных вариантах осуществления L содержит необязательно замещенный карбоциклилен. В определенных вариантах осуществления L содержит необязательно замещенный гетероциклилен. В определенных вариантах осуществления L содержит необязательно замещенный арилен. В определенных вариантах осуществления L содержит необязательно замещенный гетероарилен.

В определенных вариантах осуществления L представляет собой необязательно замещенный алкилен. В определенных вариантах осуществления L представляет собой незамещенный алкилен. В определенных вариантах осуществления L характеризуется следующей формулой: , где s представляет собой целое число от 1 до 40 включительно.

В определенных вариантах осуществления L представляет собой необязательно замещенный гетероалкилен. В определенных вариантах осуществления L представляет собой замещенный гетероалкилен. В определенных вариантах осуществления L представляет собой незамещенный гетероалкилен. В определенных вариантах осуществления L характеризуется одной из следующих формул: или . В определенных вариантах осуществления L представляет собой необязательно замещенный гетероалкилен, содержащий один или несколько атомов азота. В определенных вариантах осуществления L представляет собой необязательно замещенный гетероалкилен, содержащий один или несколько атомов кислорода. В определенных вариантах осуществления L представляет собой необязательно замещенный гетероалкилен, содержащий один или несколько атомов азота или один или несколько атомов кислорода. В определенных вариантах осуществления L представляет собой замещенный гетероалкилен, содержащий один или несколько сложных эфиров (например, -C(=O)O- или -OC(=O)-). В определенных вариантах осуществления L представляет собой замещенный гетероалкилен, содержащий один или несколько амидов (например, -C(=O)N(R^N)- или -N(R^N)C(=O)-). В определенных вариантах осуществления L характеризуется одной из следующих формул: , , , , или . В определенных вариантах осуществления L характеризуется одной из следующих формул: , или .

В определенных вариантах осуществления L представляет собой необязательно замещенный гетероалкилен, содержащий один или несколько эфиров (например, -O-). В определенных вариантах осуществления L содержит полиэфирную цепь. В определенных вариантах осуществления L содержит полиэтиленгликоль (PEG-цепь). В определенных вариантах осуществления L характеризуется одной из следующих формул: , , или .

В определенных вариантах осуществления L представляет собой замещенный гетероалкилен, содержащий один или несколько амидов и один или несколько эфиров. В определенных вариантах осуществления L представляет собой замещенный гетероалкилен, содержащий один или несколько сложных эфиров и один или несколько простых эфиров. В определенных вариантах осуществления L характеризуется одной из следующих формул: , , , , , , или .

В определенных вариантах осуществления L характеризуется одной из следующих формул:, , или .

В определенных вариантах осуществления L характеризуется одной из следующих формул:

, , , , , , , , , , , , , , ,,

или .

В определенных вариантах осуществления L характеризуется одной из следующих формул:

или .

В определенных вариантах осуществления L предусматривает комбинацию необязательно замещенного гетероалкилена и необязательно замещенного гетероциклилена. Например, в определенных вариантах осуществления L характеризуется одной из следующих формул:

, ,

или .

Как в целом определено в данном документе, L¹ представляет собой линкер, содержащий 1-36 атомов углерода, выбранный из группы, состоящей из необязательно замещенного алкилена, необязательно замещенного гетероалкилена, необязательно замещенного алкенилена, необязательно замещенного гетероалкенилена, необязательно замещенного алкинилена, необязательно замещенного гетероалкинилена, необязательно замещенного карбоциклилена, необязательно замещенного гетероциклилена, необязательно замещенного арилена и необязательно замещенного гетероарилена или любой их комбинации. В определенных вариантах осуществления L¹ содержит 1-10 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления L¹ содержит 1-20 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления L¹ содержит 1-30 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления L¹ содержит 10-36 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления L¹ содержит 20-36 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления L¹ содержит необязательно замещенный алкилен. В определенных вариантах осуществления L¹ содержит необязательно замещенный гетероалкилен. В определенных вариантах осуществления L¹ содержит необязательно замещенный алкенилен. В определенных вариантах осуществления L¹ содержит необязательно замещенный гетероалкенилен. В определенных вариантах осуществления L¹ содержит необязательно замещенный алкинилен. В определенных вариантах осуществления L¹ содержит необязательно замещенный гетероалкинилен. В определенных вариантах осуществления L¹ содержит необязательно замещенный карбоциклилен. В определенных вариантах осуществления L¹ содержит необязательно замещенный гетероциклилен. В определенных вариантах осуществления L¹ содержит необязательно замещенный арилен. В определенных вариантах осуществления L¹ содержит необязательно замещенный гетероарилен.

В определенных вариантах осуществления L¹ представляет собой необязательно замещенный алкилен. В определенных вариантах осуществления L¹ представляет собой незамещенный алкилен. В определенных вариантах осуществления L¹ характеризуется следующей формулой: , где s представляет собой целое число от 1 до 36 включительно.

В определенных вариантах осуществления L¹ представляет собой необязательно замещенный гетероалкилен, содержащий один или несколько атомов азота. В определенных вариантах осуществления L¹ представляет собой необязательно замещенный гетероалкилен, содержащий один или несколько атомов кислорода. В определенных вариантах осуществления L¹ представляет собой необязательно замещенный гетероалкилен, содержащий один или несколько атомов азота и один или несколько атомов кислорода. В определенных вариантах осуществления L¹ представляет собой замещенный гетероалкилен, содержащий один или несколько сложных эфиров (например, -C(=O)O- или -OC(=O)-). В определенных вариантах осуществления L¹ представляет собой замещенный гетероалкилен, содержащий один или несколько амидов (например, -C(=O)N(R^N)- или -N(R^N)C(=O)-). В определенных вариантах осуществления L¹ характеризуется одной из следующих формул: , , или . В определенных вариантах осуществления L¹ характеризуется одной из следующих формул: или .

В определенных вариантах осуществления L¹ представляет собой необязательно замещенный гетероалкилен, содержащий один или несколько эфиров (например, -O-). В определенных вариантах осуществления L¹ содержит полиэфирную цепь. В определенных вариантах осуществления L¹ содержит полиэтиленгликоль (PEG-цепь). В определенных вариантах осуществления L¹ характеризуется одной из следующих формул: , , или .

В определенных вариантах осуществления L¹ представляет собой замещенный гетероалкилен, содержащий один или несколько амидов и один или несколько эфиров. В определенных вариантах осуществления L¹ представляет собой замещенный гетероалкилен, содержащий один или несколько сложных эфиров и один или несколько простых эфиров. В определенных вариантах осуществления L¹ представляет собой замещенный гетероалкилен, содержащий один или несколько амидов и один или несколько простых эфиров. В определенных вариантах осуществления L¹ характеризуется одной из следующих формул: , , , , или . В определенных вариантах осуществления L¹ характеризуется одной из следующих формул:, или . В определенных вариантах осуществления L¹ характеризуется одной из следующих формул: , , , , , , , , , ,

или .

В определенных вариантах осуществления L¹ характеризуется одной из следующих формул: или .

В определенных вариантах осуществления L¹ предусматривает комбинацию необязательно замещенного гетероалкилена и необязательно замещенного гетероциклилена. Например, в определенных вариантах осуществления L¹ характеризуется одной из следующих формул: или .

Как в целом определено в данном документе, L² представляет собой линкер, содержащий 1-34 атома углерода, выбранный из группы, состоящей из необязательно замещенного алкилена, необязательно замещенного гетероалкилена, необязательно замещенного алкенилена, необязательно замещенного гетероалкенилена, необязательно замещенного алкинилена, необязательно замещенного гетероалкинилена, необязательно замещенного карбоциклилена, необязательно замещенного гетероциклилена, необязательно замещенного арилена и необязательно замещенного гетероарилена или любой их комбинации. В определенных вариантах осуществления L² содержит 1-10 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления L² содержит 1-20 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления L² содержит 1-34 атома углерода. В определенных вариантах осуществления L² содержит 10-34 атома углерода. В определенных вариантах осуществления L² содержит 10-34 атома углерода. В определенных вариантах осуществления L² содержит 30-34 атома углерода. В определенных вариантах осуществления L² содержит необязательно замещенный алкилен. В определенных вариантах осуществления L² содержит необязательно замещенный гетероалкилен. В определенных вариантах осуществления L² содержит необязательно замещенный алкенилен. В определенных вариантах осуществления L² содержит необязательно замещенный гетероалкенилен. В определенных вариантах осуществления L² содержит необязательно замещенный алкинилен. В определенных вариантах осуществления L² содержит необязательно замещенный гетероалкинилен. В определенных вариантах осуществления L² содержит необязательно замещенный карбоциклилен. В определенных вариантах осуществления L² содержит необязательно замещенный гетероциклилен. В определенных вариантах осуществления L² содержит необязательно замещенный арилен. В определенных вариантах осуществления L² содержит необязательно замещенный гетероарилен.

В определенных вариантах осуществления L² представляет собой необязательно замещенный алкилен. В определенных вариантах осуществления L² представляет собой незамещенный алкилен. В определенных вариантах осуществления L² характеризуется следующей формулой: , где s представляет собой целое число от 1 до 34 включительно.

В определенных вариантах осуществления L² представляет собой замещенный гетероалкилен. В определенных вариантах осуществления L² представляет собой незамещенный гетероалкилен. В определенных вариантах осуществления L² представляет собой линкер на основе необязательно замещенного гетероалкилена, содержащий один или несколько атомов кислорода. В определенных вариантах осуществления L² представляет собой линкер на основе незамещенного гетероалкилена, содержащий один или несколько атомов кислорода. В определенных вариантах осуществления L² представляет собой линкер на основе необязательно замещенного гетероалкилена, содержащий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов кислорода. В определенных вариантах осуществления L² представляет собой линкер на основе незамещенного гетероалкилена, содержащий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов кислорода. В определенных вариантах осуществления L² представляет собой линкер на основе необязательно замещенного полиэфира. В определенных вариантах осуществления L² представляет собой линкер на основе незамещенного полиэфира. В определенных вариантах осуществления L² представляет собой линкер на основе необязательно замещенного полиэтиленгликоля (PEG). В определенных вариантах осуществления L² представляет собой линкер на основе незамещенного полиэтиленгликоля (PEG). В определенных вариантах осуществления L² характеризуется одной из следующих формул: , , или .

В определенных вариантах осуществления L² характеризуется одной из следующих формул: , , , , , .

Как в целом определено в данном документе, n равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. В определенных вариантах осуществления n равняется 0. В определенных вариантах осуществления n равняется 1. В определенных вариантах осуществления n равняется 2. В определенных вариантах осуществления n равняется 3. В определенных вариантах осуществления n равняется 4. В определенных вариантах осуществления n равняется 5. В определенных вариантах осуществления n равняется 6. В определенных вариантах осуществления n равняется 7. В определенных вариантах осуществления n равняется 8. В определенных вариантах осуществления n равняется 9. В определенных вариантах осуществления n равняется 10.

Группа R¹

Формулы (I), (II), (III), (IV) и (V) содержат группу R¹. Как в целом определено в данном документе, в каждом случае R¹ представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, -OR^a, -N(R^b)₂ или -SR^c; где R^a, R^b и R^c определены в данном документе. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой -CN. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой -NO₂. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой -N₃. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой необязательно замещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой необязательно замещенный арил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой необязательно замещенный ацил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой -OR^a. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой -N(R^b)₂. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой -SR^c. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой незамещенный C_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой незамещенный C_1-3алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹ представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления в каждом случае R¹ представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления, если в формуле содержатся две группы R¹, то две группы R¹ могут быть одинаковыми или отличными.

Группа R²

Формулы (I), (II) и (IV) содержат группу R². Как в целом определено в данном документе, в каждом случае R² представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, -OR^a, -N(R^b)₂ или -SR^c; где R^a, R^b и R^c определены в данном документе. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой -CN. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой -NO₂. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой -N₃. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой необязательно замещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой необязательно замещенный арил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой необязательно замещенный ацил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой -OR^a. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой -N(R^b)₂. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой -SR^c. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой незамещенный C_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой незамещенный C_1-3алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R² представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления в каждом случае R² представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления, если в формуле содержатся две группы R², то группы могут быть одинаковыми или отличными.

Группа R³

Формулы (I), (II), (III), (IV) и (V) содержат группу R³. Как в целом определено в данном документе, в каждом случае R³ представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, -OR^a, -N(R^b)₂ или -SR^c; где R^a, R^b и R^c определены в данном документе. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой -CN. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой -NO₂. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой -N₃. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой необязательно замещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой необязательно замещенный арил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой необязательно замещенный ацил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой -OR^a. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой -N(R^b)₂. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой -SR^c. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой незамещенный C_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой незамещенный C_1-3алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R³ представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления в каждом случае R³ представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления, если в формуле содержатся две группы R³, то группы могут быть одинаковыми или отличными.

Группа R⁴ и m

Формулы (I), (II), (III), (IV) и (V) содержат группу R⁴. Как в целом определено в данном документе, в каждом случае R⁴ представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, -OR^a, -N(R^b)₂ или -SR^c; где R^a, R^b и R^c определены в данном документе. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой -CN. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой -NO₂. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой -N₃. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой необязательно замещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой необязательно замещенный арил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой необязательно замещенный ацил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой -OR^a. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой -N(R^b)₂. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой -SR^c. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой -Cl, -Br, -F или -I. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой -Cl. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой -Br. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой -F. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой -I.

В определенных вариантах осуществления m равняется 1 и R⁴ находится в параположении относительно точки присоединения диазепинового кольца к бензоидному кольцу. В определенных вариантах осуществления m равняется 1 и R⁴ представляет собой галоген (например, -Cl, -Br, -F или -I). В определенных вариантах осуществления m равняется 1; R⁴ представляет собой галоген (например, -Cl, -Br, -F или -I) и R⁴ находится в пара-положении относительно точки присоединения диазепинового кольца к бензоидному кольцу. В определенных вариантах осуществления m равняется 1 и R⁴ представляет собой -Cl. В определенных вариантах осуществления m равняется 1; R⁴ представляет собой -Cl и R⁴ находится в пара-положении относительно точки присоединения диазепинового кольца к бензоидному кольцу. В определенных вариантах осуществления m равняется 1 и R⁴ представляет собой -CN. В определенных вариантах осуществления m представляет собой 1; R⁴ представляет собой -CN и R⁴ находится в пара-положении относительно точки присоединения диазепинового кольца к бензоидному кольцу.

Как в целом определено в данном документе, в каждом случае m независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5. В определенных вариантах осуществления m равняется 0. В определенных вариантах осуществления m равняется 1. В определенных вариантах осуществления m равняется 2. В определенных вариантах осуществления m равняется 3. В определенных вариантах осуществления m равняется 4. В определенных вариантах осуществления m равняется 5.

Группа R⁵

Формулы (I), (III) и (V) содержат группу R⁵. Как в целом определено в данном документе, R⁵ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный ацил, -OR^5a или -N(R^5b)₂. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой необязательно замещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой необязательно замещенный арил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой необязательно замещенный аралкил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой необязательно замещенный гетероарилалкил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой необязательно замещенный гетероциклилалкил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой необязательно замещенный карбоциклилалкил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой необязательно замещенный ацил.

В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -OR^5a. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -OR^5a, и R^5a представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -OR^5a, и R^5a представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -OR^5a, и R^5a представляет собой незамещенный C_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -OR^5a, и R^5a представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -OR^5a, и R^5a представляет собой незамещенный C_1-3алкил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -OR^5a и R^5a выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -OR^5a и R^5a выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и втор-бутила. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -OR^5a и R^5a выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила и изопропила. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -OR^5a, и R^5a представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -OCH₃.

В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -N(R^5b)₂. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -N(R^5b)₂, и по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -N(R^5b)₂, и по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -N(R^5b)₂, и по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -N(R^5b)₂, и по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой незамещенный C_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -N(R^5b)₂, и по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой замещенный C_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -N(R^5b)₂, и по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -N(R^5b)₂, и по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой незамещенный C_1-3алкил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -N(R^5b)₂, и по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой замещенный C_1-3алкил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -N(R^5b)₂, и по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой C_1-3алкил, замещенный в одном случае -OH. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -N(R^5b)₂, и по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой -CH₂CH₂OH. В определенных вариантах осуществления R⁵ характеризуется формулой: . В определенных вариантах осуществления R⁵ характеризуется формулой: . В определенных вариантах осуществления, В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -N(R^5b)₂, и по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой необязательно замещенный гетероциклилалкил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -N(R^5b)₂, и по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой необязательно замещенный -C_1-6алкилгетероциклил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -N(R^5b)₂, и по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой необязательно замещенный -C_1-6алкилпиперазинил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -N(R^5b)₂, и по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой необязательно замещенный -C_1-3алкилгетероциклил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -N(R^5b)₂, и по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой необязательно замещенный -C_1-3алкилпиперазинил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -N(R^5b)₂, и по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой необязательно замещенный -СН₂СН₂СН₂пиперазинил. В определенных вариантах осуществления R⁵ представляет собой -N(R^5b)₂, и по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой замещенный -СН₂СН₂СН₂пиперазинил. В определенных вариантах осуществления R⁵ характеризуется следующей формулой: . В определенных вариантах осуществления R⁵ характеризуется следующей формулой: .

Как в целом определено в данном документе, в каждом случае R^5a представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный ацил или защитную группу кислорода. В определенных вариантах осуществления R^5a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления R^5a представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R^5a представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления R^5a представляет собой необязательно замещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления R^5a представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. В определенных вариантах осуществления R^5a представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления R^5a представляет собой необязательно замещенный арил. В определенных вариантах осуществления R^5a представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления R^5a представляет собой необязательно замещенный аралкил. В определенных вариантах осуществления R^5a представляет собой необязательно замещенный гетероарилалкил. В определенных вариантах осуществления R^5a представляет собой необязательно замещенный гетероциклилалкил. В определенных вариантах осуществления R^5a представляет собой необязательно замещенный карбоциклилалкил. В определенных вариантах осуществления R^5a представляет собой необязательно замещенный ацил. В определенных вариантах осуществления R^5a представляет собой защитную группу кислорода. В определенных вариантах осуществления R^5a представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R^5a представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления R^5a представляет собой незамещенный C_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления R^5a представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. В определенных вариантах осуществления R^5a представляет собой незамещенный C_1-3алкил. В определенных вариантах осуществления R^5a выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. В определенных вариантах осуществления R^5a выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и втор-бутила. В определенных вариантах осуществления R^5a выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила и изопропила. В определенных вариантах осуществления R^5a представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления R^5a не является трет-бутилом. В определенных вариантах осуществления R^5a не является трет-бутилом, изобутилом или втор-бутилом.

Как в целом определено в данном документе, в каждом случае R^5b представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный ацил или защитную группу азота; или необязательно два R^5b соединены вместе с помощью промежуточных атомов с образованием необязательно замещенного гетероциклила или необязательно замещенного гетероарила. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой необязательно замещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой необязательно замещенный арил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой необязательно замещенный аралкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой необязательно замещенный гетероарилалкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой необязательно замещенный гетероциклилалкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой необязательно замещенный карбоциклилалкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой необязательно замещенный ацил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой защитную группу азота. В определенных вариантах осуществления два R^5b соединены вместе с помощью промежуточных атомов с образованием необязательно замещенного гетероциклила. В определенных вариантах осуществления два R^5b соединены вместе с помощью промежуточных атомов с образованием необязательно замещенного гетероарила. В определенных вариантах осуществления два R^5b, присоединенные к одному атому азота, соединены вместе с помощью промежуточных атомов с образованием необязательно замещенного гетероциклила. В определенных вариантах осуществления два R^5b, присоединенные к одному атому азота, соединены вместе с помощью промежуточных атомов с образованием необязательно замещенного гетероарила.

В определенных вариантах осуществления, если в формуле содержатся две группы R⁵, то две группы R⁵ могут быть одинаковыми или отличными.

Группа R⁶

Формулы (V) и (VI) содержат группу R⁶. Как в целом определено в данном документе, в каждом случае R⁶ представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, -OR^a, -N(R^b)₂ или -SR^c; где R^a, R^b и R^c определены в данном документе. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой -CN. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой -NO₂. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой -N₃. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой необязательно замещенный арил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой необязательно замещенный ацил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой -OR^a. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой -N(R^b)₂. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой -SR^c. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой незамещенный C_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой незамещенный C_1-3алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁶ представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления в каждом случае R⁶ представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления, если в формуле содержатся две группы R⁶, то группы могут быть одинаковыми или отличными.

Группа R⁷

Формулы (V) и (VI) содержат группу R⁷. Как в целом определено в данном документе, в каждом случае R⁷ представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, -OR^a, -N(R^b)₂ или -SR^c; где R^a, R^b и R^c определены в данном документе. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой -CN. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой -NO₂. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой -N₃. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой необязательно замещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой необязательно замещенный арил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой необязательно замещенный ацил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой -OR^a. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой -N(R^b)₂. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой -SR^c. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой незамещенный C_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой незамещенный C_1-3алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁷ представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления в каждом случае R⁷ представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления, если в формуле содержатся две группы R⁷, то группы могут быть одинаковыми или отличными.

Группа R⁸

Формулы (V) и (VI) содержат группу R⁸. Как в целом определено в данном документе, в каждом случае R⁸ представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, -OR^a, -N(R^b)₂ или -SR^c; где R^a, R^b и R^c определены в данном документе. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой -CN. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой -NO₂. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой -N₃. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой необязательно замещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой необязательно замещенный арил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой необязательно замещенный ацил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой -OR^a. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой -N(R^b)₂. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой -SR^c. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой незамещенный C_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой незамещенный C_1-3алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁸ представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления в каждом случае R⁸ представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления, если в формуле содержатся две группы R⁸, то группы могут быть одинаковыми или отличными.

Группа R⁹

Формулы (V) и (VI) содержат группу R⁹. Как в целом определено в данном документе, в каждом случае R⁹ представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, -OR^a, -N(R^b)₂ или -SR^c; где R^a, R^b и R^c определены в данном документе. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой -CN. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой -NO₂. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой -N₃. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой необязательно замещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой необязательно замещенный арил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой необязательно замещенный ацил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой -OR^a. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой -N(R^b)₂. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой -SR^c. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой незамещенный C_1-6алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой незамещенный C_1-3алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R⁹ представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления в каждом случае R⁹ представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления, если в формуле содержатся две группы R⁹, то группы могут быть одинаковыми или отличными.

Группа R¹⁰ и p

Формулы (V) и (VI) содержат группу R¹⁰. Как в целом определено в данном документе, в каждом случае R¹⁰ представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, -OR^a, -N(R^b)₂ или -SR^c; где R^a, R^b и R^c определены в данном документе. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹⁰ представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹⁰ представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹⁰ представляет собой -CN. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹⁰ представляет собой -NO₂. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹⁰ представляет собой -N₃. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹⁰ представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹⁰ представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹⁰ представляет собой необязательно замещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹⁰ представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹⁰ представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹⁰ представляет собой необязательно замещенный арил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹⁰ представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹⁰ представляет собой необязательно замещенный ацил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹⁰ представляет собой -OR^a. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹⁰ представляет собой -N(R^b)₂. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹⁰ представляет собой -SR^c. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹⁰ представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления в каждом случае R¹⁰ представляет собой водород.

Как в целом определено в данном документе, p равняется 0, 1, 2 или 3. В определенных вариантах осуществления p равняется 0. В определенных вариантах осуществления p равняется 1. В определенных вариантах осуществления p равняется 2. В определенных вариантах осуществления p равняется 3.

Группа R¹¹ и q

Формулы (V) и (VI) содержат группу R¹¹. Как в целом определено в данном документе, в каждом случае R¹¹ представляет собой независимо водород, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный ацил, -OR^a, -N(R^b)₂ или -SR^c; где R^a, R^b и R^c определены в данном документе. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹¹ представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹¹ представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹¹ представляет собой -CN. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹¹ представляет собой -NO₂. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹¹ представляет собой -N₃. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹¹ представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹¹ представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹¹ представляет собой необязательно замещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹¹ представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹¹ представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹¹ представляет собой необязательно замещенный арил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹¹ представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹¹ представляет собой необязательно замещенный ацил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹¹ представляет собой -OR^a. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹¹ представляет собой -N(R^b)₂. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹¹ представляет собой -SR^c. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R¹¹ представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления в каждом случае R¹¹ представляет собой водород.

Как в целом определено в данном документе, q равняется 0, 1, 2, 3 или 4. В определенных вариантах осуществления q равняется 0. В определенных вариантах осуществления q равняется 1. В определенных вариантах осуществления q равняется 2. В определенных вариантах осуществления q равняется 3. В определенных вариантах осуществления q равняется 4.

Группы R^a, R^b и R^c

Как в целом определено в данном документе, в каждом случае R^a представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный ацил или защитную группу кислорода. В определенных вариантах осуществления R^a представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления R^a представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R^a представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления R^a представляет собой необязательно замещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления R^a представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. В определенных вариантах осуществления R^a представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления R^a представляет собой необязательно замещенный арил. В определенных вариантах осуществления R^a представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления R^a представляет собой необязательно замещенный аралкил. В определенных вариантах осуществления R^a представляет собой необязательно замещенный гетероарилалкил. В определенных вариантах осуществления R^a представляет собой необязательно замещенный гетероциклилалкил. В определенных вариантах осуществления R^a представляет собой необязательно замещенный карбоциклилалкил. В определенных вариантах осуществления R^a представляет собой необязательно замещенный ацил. В определенных вариантах осуществления R^a представляет собой защитную группу кислорода.

Как в целом определено в данном документе, в каждом случае R^b представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный ацил или защитную группу азота; или необязательно два R^b соединены вместе с помощью промежуточных атомов с образованием необязательно замещенного гетероциклила или необязательно замещенного гетероарила. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^b представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^b представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^b представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^b представляет собой необязательно замещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^b представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^b представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^b представляет собой необязательно замещенный арил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^b представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^b представляет собой необязательно замещенный аралкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^b представляет собой необязательно замещенный гетероарилалкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^b представляет собой необязательно замещенный гетероциклилалкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^b представляет собой необязательно замещенный карбоциклилалкил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^b представляет собой необязательно замещенный ацил. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере в одном случае R^b представляет собой защитную группу азота. В определенных вариантах осуществления два R^b соединены вместе с помощью промежуточных атомов с образованием необязательно замещенного гетероциклила. В определенных вариантах осуществления два R^b соединены вместе с помощью промежуточных атомов с образованием необязательно замещенного гетероарила. В определенных вариантах осуществления два R^b, присоединенные к одному атому азота, соединены вместе с помощью промежуточных атомов с образованием необязательно замещенного гетероциклила. В определенных вариантах осуществления два R^b, присоединенные к одному атому азота, соединены вместе с помощью промежуточных атомов с образованием необязательно замещенного гетероарила.

Как в целом определено в данном документе, в каждом случае R^c представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный ацил или защитную группу серы. В определенных вариантах осуществления R^c представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления R^c представляет собой необязательно замещенный алкил. В определенных вариантах осуществления R^c представляет собой необязательно замещенный алкенил. В определенных вариантах осуществления R^c представляет собой необязательно замещенный алкинил. В определенных вариантах осуществления R^c представляет собой необязательно замещенный карбоциклил. В определенных вариантах осуществления R^c представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления R^c представляет собой необязательно замещенный арил. В определенных вариантах осуществления R^c представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В определенных вариантах осуществления R^c представляет собой необязательно замещенный аралкил. В определенных вариантах осуществления R^c представляет собой необязательно замещенный гетероарилалкил. В определенных вариантах осуществления R^c представляет собой необязательно замещенный гетероциклилалкил. В определенных вариантах осуществления R^c представляет собой необязательно замещенный карбоциклилалкил. В определенных вариантах осуществления R^c представляет собой необязательно замещенный ацил. В определенных вариантах осуществления R^c представляет собой защитную группу серы.

Фармацевтические композиции, наборы и введение

В настоящем изобретении предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие соединение, описанное в данном документе (например, соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство), и необязательно фармацевтически приемлемый наполнитель. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, содержит соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI) или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно фармацевтически приемлемый наполнитель. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, содержит соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В определенных вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, обеспечено в эффективном количестве в фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является терапевтически эффективное количество. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является профилактически эффективное количество. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для лечения и/или предупреждения заболевания (например, заболевания, описанного в данном документе) у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для лечения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для предупреждения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для снижения риска развития заболевания у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для мужской контрацепции (например, эффективное для ингибирования образования сперматозоидов) у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для ингибирования репликации вируса. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для уничтожения вируса. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для ингибирования активности (например, аберрантной активности, такой как повышенная активность или нежелательная активность) бромодоменсодержащего белка у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для ингибирования активности (например, аберрантной активности, такой как повышенная или нежелательная активность) бромодомена у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для ингибирования связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для модулирования (например, ингибирования) транскрипционной элонгации у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для модулирования (например, подавления или ингибирования) экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для индуцирования апоптоза клетки. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для индуцирования апоптоза у субъекта. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для индуцирования остановки в G1 у субъекта или в клетке. Эффективное количество соединения может варьироваться от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг в одной или нескольких дозах, вводимых в течение одного или нескольких дней (в зависимости от способа введения). В определенных вариантах осуществления эффективное количество из расчета на одну дозу варьируется от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг, от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 750 мг/кг, от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг, от приблизительно 1,0 мг/кг до приблизительно 250 мг/кг и от приблизительно 10,0 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг.

В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка, активности бромодомена, связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона), транскрипционной элонгации и/или экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, для индуцирования или усиления апоптоза или для индуцирования или усиления остановки в G1 по меньшей мере на приблизительно 10%, по меньшей мере на приблизительно 20%, по меньшей мере на приблизительно 30%, по меньшей мере на приблизительно 40%, по меньшей мере на приблизительно 50%, по меньшей мере на приблизительно 60%, по меньшей мере на приблизительно 70%, по меньшей мере на приблизительно 80%, по меньшей мере на приблизительно 90%, по меньшей мере на приблизительно 95% или по меньшей мере на приблизительно 98%. В определенных вариантах осуществления эффективным количеством является количество, эффективное для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка, связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) и/или экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, не более чем на приблизительно 90%, не более чем на приблизительно 80%, не более чем на приблизительно 70%, не более чем на приблизительно 60%, не более чем на приблизительно 50%, не более чем на приблизительно 40%, не более чем на приблизительно 30%, не более чем на приблизительно 20% или не более чем на приблизительно 10%. Комбинации диапазонов, описанных в данном документе (например, по меньшей мере приблизительно 20% и не более чем приблизительно 50%), также находятся в пределах объема настоящего изобретения. В определенных вариантах осуществления активность бромодоменсодержащего белка, связывание бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) и/или экспрессия (например, транскрипция) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, ингибируются в процентном значении или диапазоне процентных значений, описанных в данном документе, с помощью эффективного количества соединения, описанного в данном документе.

В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой ген, регулируемый белком, содержащим бромодомен и экстратерминальный домен (BET). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRD2. В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRD2(1). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRD2(2). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRD3. В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRD3(1). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRD3(2). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRD4. В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRD4(1). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRD4(2). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRDT. В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRDT(1). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой BRDT(2). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой ген, регулируемый белком, представляющим собой TBP (ТАТА-бокс связывающий белок)-ассоциированный фактор (TAF). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой TAF1. В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой TAF1L. В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой ген, регулируемый CREB-связывающим белком (CBP). В определенных вариантах осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой ген, регулируемый E1A-связывающим белком p300 (EP300).

Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно получить с помощью любого способа, известного в области фармакологии. В целом такие способы получения предусматривают стадии объединения соединения, описанного в данном документе (т. е. "активного ингредиента"), с носителем или наполнителем и/или с одним или несколькими другими вспомогательными ингредиентами, а затем при необходимости и/или потребности формования и/или упаковки продукта в требуемую единицу с одной или несколькими дозами.

Фармацевтические композиции могут быть получены, упакованы и/или продаваться нерасфасованными, в виде однократной единичной дозы и/или в виде множества однократных единичных доз. "Единичная доза" представляет собой дискретное количество фармацевтической композиции, содержащей предварительно определенное количество активного ингредиента. Количество активного ингредиента, как правило, равняется дозировке активного ингредиента, которая подлежит введению субъекту, и/или подходящей части такой дозировки, такой как, например, одна вторая или одна третья такой дозировки.

Относительные количества активного ингредиента, фармацевтически приемлемого наполнителя и/или любых дополнительных ингредиентов в фармацевтической композиции, описанной в данном документе, будут варьироваться в зависимости от особенностей, метрических данных и/или состояния субъекта, подлежащего лечению, и дополнительно в зависимости от пути, посредством которого будут вводить композицию. Композиция может содержать от 0,1% до 100% (вес/вес) активного ингредиента.

Фармацевтически приемлемые наполнители, применяемые в изготовлении предусмотренных фармацевтических композиций, включают инертные разбавители, диспергирующие и/или гранулирующие вещества, поверхностно-активные вещества и/или эмульгаторы, разрыхлители, связующие вещества, консерванты, буферные вещества, смазывающие вещества и/или масла. Наполнители, такие как масло какао и суппозиторные воски, красители, средства для нанесения покрытия, подсластители, ароматизаторы и отдушки, также могут присутствовать в композиции.

Иллюстративные разбавители включают карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат кальция, фосфат дикальция, сульфат кальция, гидрофосфат кальция, фосфат натрия, лактозу, сахарозу, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, маннит, сорбит, инозит, хлорид натрия, сухой крахмал, кукурузный крахмал, сахарную пудру и их смеси.

Иллюстративные гранулирующие и/или диспергирующие вещества включают картофельный крахмал, кукурузный крахмал, тапиоковый крахмал, крахмалгликолят натрия, глины, альгиновую кислоту, гуаровую камедь, цитрусовую пульпу, агар, бентонит, целлюлозу и продукты древесины, натуральную губку, катионообменные смолы, карбонат кальция, силикаты, карбонат натрия, сшитый полимер винила и пирролидона (кросповидон), карбоксиметилкрахмал натрия (крахмалгликолят натрия), карбоксиметилцеллюлозу, сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия (кроскармеллозу), метилцеллюлозу, прежелатинизированный крахмал (крахмал 1500), микрокристаллический крахмал, не растворимый в воде крахмал, карбоксиметилцеллюлозу кальция, алюмосиликат магния (Veegum), лаурилсульфат натрия, соединения четвертичного аммония и их смеси.

Иллюстративные поверхностно-активные вещества и/или эмульгаторы включают натуральные эмульгаторы (например, аравийскую камедь, агар, альгиновую кислоту, альгинат натрия, трагакант, карраген, холестерин, ксантановую камедь, пектин, желатин, яичный желток, казеин, ланолин, холестерин, воск и лецитин), коллоидные глины (например, бентонит (алюминия силикат) и Veegum (алюмосиликат магния)), производные длинноцепочечных аминокислот, высокомолекулярные спирты (например, стеариловый спирт, цетиловый спирт, олеиловый спирт, триацетина моностеарат, этиленгликоля дистеарат, глицерилмоностеарат и пропиленгликоля моностеарат, поливиниловый спирт), карбомеры (например, карбоксиполиметилен, полиакриловую кислоту, полимер акриловой кислоты и полимер карбоксивинила), каррагинан, производные целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, порошковую целлюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу), сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты (например, монолаурат полиоксиэтиленсорбитана (Tween^® 20), полиоксиэтиленсорбитан (Tween^® 60), моноолеат полиоксиэтиленсорбитана (Tween^® 80), монопальмитат сорбитана (Span^® 40), моностеарат сорбитана (Span^® 60), тристеарат сорбитана (Span^® 65), глицерилмоноолеат, моноолеат сорбитана (Span^® 80), полиоксиэтиленовые сложные эфиры (например, моностеарат полиоксиэтилена (Myrj^® 45), полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло, полиэтоксилированное касторовое масло, стеарат полиоксиметилена и Solutol^®), сложные эфиры сахарозы и жирной кислоты, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирной кислоты (например, Cremophor^®), полиоксиэтиленовые эфиры (например, полиоксиэтиленлауриловый эфир (Brij^® 30)), полимер винила и пирролидона, монолаурат диэтиленгликоля, триэтаноламинолеат, олеат натрия, олеат калия, этилолеат, олеиновую кислоту, этиллаурат, лаурилсульфат натрия, Pluronic^® F-68, Poloxamer P-188, цетримония бромид, цетилпиридиния хлорид, бензалкония хлорид, докузат натрия и/или их смеси.

Иллюстративные связующие вещества включают крахмал (например, кукурузный крахмал и крахмальный клейстер), желатин, сахара (например, сахарозу, глюкозу, декстрозу, декстрин, разновидности мелассы, лактозу, лактит, маннит и т. д.), натуральные и синтетические камеди (например, аравийскую камедь, альгинат натрия, экстракт ирландского мха, камедь Panwar, камедь гхатти, растительный клей из шелухи, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, ацетат целлюлозы, полимер винила и пирролидона, алюмосиликат магния (Veegum^®) и арабогалактан из лиственницы), альгинаты, полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль, неорганические соли кальция, кремниевую кислоту, полиметакрилаты, воски, воду, спирт и/или их смеси.

Иллюстративные консерванты включают антиоксиданты, хелатирующие вещества, противомикробные консерванты, противогрибковые консерванты, антипротозойные консерванты, спиртовые консерванты, кислотные консерванты и другие консерванты. В определенных вариантах осуществления консервантом является антиоксидант. В других вариантах осуществления консервантом является хелатирующее вещество.

Иллюстративные антиоксиданты включают альфа-токоферол, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, монотиоглицерол, метабисульфит калия, пропионовую кислоту, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия и сульфит натрия.

Иллюстративные хелатирующие вещества включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), а также ее соли и гидраты (например, эдетат натрия, эдетат динатрия, тринатрия эдетат, эдетат кальция динатрия, эдетат дикалия и т. п.), лимонную кислоту, а также ее соли и гидраты (например, моногидрат лимонной кислоты), фумаровую кислоту, а также ее соли и гидраты, яблочную кислоту, а также ее соли и гидраты, фосфорную кислоту, а также ее соли и гидраты, и винную кислоту, а также ее соли и гидраты. Иллюстративные противомикробные консерванты включают бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензиловый спирт, бронопол, цетримид, цетилпиридиния хлорид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, хлорксиленол, крезол, этиловый спирт, глицерин, гексетидин, имидмочевину, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути, пропиленгликоль и тиомерсал.

Иллюстративные противогрибковые консерванты включают бутилпарабен, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бензойную кислоту, гидроксибензойную кислоту, бензоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия и сорбиновую кислоту.

Иллюстративные спиртовые консерванты включают этанол, полиэтиленгликоль, фенол, фенольные соединения, бисфенол, хлорбутанол, гидроксибензоат и фенилэтиловый спирт.

Иллюстративные кислотные консерванты включают витамин A, витамин C, витамин E, бета-каротин, лимонную кислоту, уксусную кислоту, дегидроуксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, сорбиновую кислоту и фитиновую кислоту.

Другие консерванты включают токоферол, ацетат токоферола, мезилат детероксима, цетримид, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), этилендиамин, лаурилсульфат натрия (SLS), лаурилэфирсульфат натрия (SLES), бисульфит натрия, метабисульфит натрия, сульфит калия, метабисульфит калия, Glydant^® Plus, Phenonip^®, метилпарабен, Germall^® 115, Germaben^® II, Neolone^®, Kathon^® и Euxyl^®.

Иллюстративные буферные вещества включают цитратные буферные растворы, ацетатные буферные растворы, фосфатные буферные растворы, хлорид аммония, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, глюбионат кальция, глюцептат кальция, глюконат кальция, D-глюконовую кислоту, глицерофосфат кальция, лактат кальция, пропановую кислоту, левулинат кальция, пентановую кислоту, двухосновный фосфат кальция, фосфорную кислоту, трехосновный фосфат кальция, гидрофосфат кальция, ацетат калия, хлорид калия, глюконат калия, смеси на основе калия, двухосновный фосфат калия, одноосновный фосфат калия, смеси на основе фосфата калия, ацетат натрия, бикарбонат натрия, хлорид натрия, цитрат натрия, лактат натрия, двухосновный фосфат натрия, одноосновный фосфат натрия, смеси на основе фосфата натрия, трометамин, гидроксид магния, гидроксид алюминия, альгиновую кислоту, апирогенную воду, изотонический солевой раствор, раствор Рингера, этиловый спирт и их смеси.

Иллюстративные смазывающие вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, оксид кремния, тальк, солод, беганат глицерила, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, лаурилсульфат магния, лаурилсульфат натрия и их смеси.

Иллюстративные натуральные масла включают масло миндаля, абрикосовых косточек, авокадо, бабассу, бергамота, семян черной смородины, бурачника, можжевельника, ромашки, канолы, тмина, карнаубы, касторовое, коричное масла, масло какао, кокосовое масло, жир печени трески, кофейное, кукурузное масла, масло семян хлопчатника, эму, эвкалипта, ослинника двухлетнего, рыбий жир, масло семян льна, гераниольное, тыквенное масла, масло семян винограда, лесного ореха, иссопа, изопропилмиристат, жожоба, ореха лакового дерева, лавандиновое, лавандовое, лимонное масла, масло лицеа кубеба, ореха макадамии, мальвы, семян манго, семян пенника лугового, норковый жир, масло мускатного ореха, оливковое, апельсиновое масла, масло исландского берикса, пальмовое, пальмоядровое масла, масло косточек персика, арахиса, семян мака, семян тыквы, семян рапса, рисовых отрубей, розмариновое, сафлоровое, сандаловое масла, масло сасанквы, пряностей, облепиховое, кунжутное масла, масло ши, кремнийорганическое, соевое, подсолнечное масла, масло чайного дерева, артишока, камелии, ветиверии, грецкого ореха и проростков пшеницы. Иллюстративные синтетические масла включают без ограничения бутилстеарат, каприловый триглицерид, каприновый триглицерид, циклометикон, диэтилсебацинат, диметикон 360, изопропилмиристат, минеральное масло, октилдодеканол, олеиловый спирт, кремнийорганическое масло и их смеси.

Жидкие лекарственные формы для перорального и парентерального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и настойки. Кроме активных ингредиентов жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, широко используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (например, масло семян хлопчатника, земляного ореха, кукурузное масло, масло проростков, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты, а также их смеси. Помимо инертных разбавителей композиции для перорального применения могут содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подсластители, ароматизаторы и отдушки. В определенных вариантах осуществления для парентерального введения конъюгаты, описанные в данном документе, смешивают с солюбилизирующими веществами, такими как Cremophor^®, спирты, масла, модифицированные масла, гликоли, полисорбаты, циклодекстрины, полимеры и их смеси.

Инъекционные препараты, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии, можно составлять в соответствии с известным уровнем техники с применением подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильный инъекционный препарат может представлять собой стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми средами-носителями и растворителями, которые можно использовать, являются вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла широко используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в получении инъекционных препаратов используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Инъекционные составы могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде перед применением.

Для продления эффекта лекарственного средства зачастую требуется замедлять абсорбцию лекарственного средства из подкожной или внутримышечной инъекции. Этого можно достичь путем применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции лекарственного средства в таком случае зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и формы кристаллов. В качестве альтернативы, замедленная абсорбция парентерально вводимой формы лекарственного средства может быть достигнута путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляной среде-носителе.

Композиции для ректального или вагинального введения, как правило, представляют собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания конъюгатов, описанных в данном документе, с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, поэтому, плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активный ингредиент.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный ингредиент смешивают по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или (a) заполнителями или средствами для увеличения объема, такими как разновидности крахмала, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, (c) увлажнителями, такими как глицерин, (d) разрыхлителями, такими как агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия, (e) веществами, замедляющими растворение, такими как парафин, (f) веществами, ускоряющими абсорбцию, такими как соединения четвертичного аммония, (g) смачивающими веществами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, (h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и (i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может содержать буферное вещество.

Твердые композиции подобного типа могут использоваться в качестве заполнителей в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т. п. Твердые лекарственные формы, представляющие собой таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармакологии. Они необязательно могут содержать замутнители и могут содержать композицию, из которой высвобождается активный(активные) ингредиент(ингредиенты) исключительно или преимущественно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно замедленным способом. Примеры инкапсулирующих композиций, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа могут использоваться в качестве заполнителей в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т. п.

Активный ингредиент может находиться в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими наполнителями, упомянутыми выше. Твердые лекарственные формы, представляющие собой таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия, контролирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических препаратов. В таких твердых лекарственных формах активный ингредиент может быть смешан по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут содержать в соответствии с обычной практикой дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества, предназначенные для получения таблеток, и другие добавки, предназначенные для получения таблеток, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут содержать буферные вещества. Они необязательно могут содержать замутнители и могут содержать композицию, из которой высвобождается активный(активные) ингредиент(ингредиенты) исключительно или преимущественно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно замедленным способом. Примеры инкапсулирующих средств, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски.

Лекарственные формы для местного и/или трансдермального введения соединения, описанного в данном документе, могут включать мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, аэрозоли, ингаляционные препараты и/или пластыри. Как правило, активный ингредиент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем и/или любыми необходимыми консервантами и/или буферами, которые могут потребоваться. Кроме того, настоящее изобретение охватывает применение трансдермальных пластырей, которые часто обладают дополнительным преимуществом в виде обеспечения контролированной доставки активного ингредиента в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены, например, путем растворения и/или диспергирования активного ингредиента в соответствующей среде. В качестве альтернативы или в дополнение, скорость можно контролировать путем обеспечения мембраны, контролирующей скорость, и/или путем диспергирования активного ингредиента в полимерной матрице и/или геле.

Внутрикожные композиции можно вводить с помощью устройств, которые ограничивают глубину эффективного проникновения иглы в кожу. В качестве альтернативы или в дополнение, обычные шприцы можно использовать в классической пробе Манту при внутрикожном введении. Подходящими являются устройства безыгольного впрыскивания, с помощью которых жидкие составы доставляются в дерму посредством безыгольного устройства для инъекций и/или посредством иглы, которой прокалывают роговой слой и которая обеспечивает достигающую дермы струю. Подходящими являются баллистические устройства для доставки порошка/частиц, в которых применяется сжатый газ для ускорения проникновения соединения в порошковой форме через внешние слои кожи в дерму.

Составы, подходящие для местного введения, включают без ограничения жидкие и/или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, эмульсии типа масло-в-воде и/или вода-в-масле, такие как кремы, мази, и/или пасты, и/или растворы, и/или суспензии. Составы, вводимые местным путем, могут содержать, например, от приблизительно 1% до приблизительно 10% (вес/вес) активного ингредиента, хотя концентрация активного ингредиента может достигать предела растворимости активного ингредиента в растворителе. Составы для местного введения могут дополнительно содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, описанных в данном документе.

Фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, может быть получена, упакована и/или продаваться в виде состава, подходящего для легочного введения через ротовую полость. Такой состав может содержать сухие частицы, которые содержат активный ингредиент и которые имеют диаметр в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 7 нанометров или от приблизительно 1 до приблизительно 6 нанометров. Такие композиции удобны в форме сухих порошков для введения с применением устройства, содержащего резервуар для сухого порошка, в который может быть направлен поток газа-вытеснителя для диспергирования порошка, и/или с применением самоходного диспергирующего растворитель/порошок контейнера, такого как устройство, содержащее активный ингредиент, растворенный и/или суспендированный в низкокипящем газе-вытеснителе, в герметичном контейнере. Такие порошки содержат частицы, при этом по меньшей мере 98% частиц по весу имеют диаметр более 0,5 нанометра, и по меньшей мере 95% частиц по количеству имеют диаметр менее 7 нанометров. В качестве альтернативы, по меньшей мере 95% частиц по весу имеют диаметр более 1 нанометра, и по меньшей мере 90% частиц по количеству имеют диаметр менее 6 нанометров. Композиции в виде сухого порошка могут содержать твердый тонкоизмельченный порошковый разбавитель, такой как сахар, и их в целях удобства получают в форме с единичной дозой.

Низкокипящие газы-вытеснители, как правило, включают жидкие газы-вытеснители с точкой кипения ниже 65F при атмосферном давлении. Как правило, газ-вытеснитель может составлять 50-99,9% (вес/вес) композиции, а активный ингредиент может составлять 0,1-20% (вес/вес) композиции. Газ-вытеснитель может дополнительно содержать дополнительные ингредиенты, такие как жидкое неионное и/или твердое анионное поверхностно-активное вещество и/или твердый разбавитель (который может иметь размер частиц того же порядка, что и частицы, содержащие активный ингредиент).

В описанных в данном документе фармацевтических композициях, составленных для легочной доставки, активный ингредиент может обеспечиваться в форме капель раствора и/или суспензии. Такие составы могут быть получены, упакованы и/или продаваться в виде водных и/или разбавленных спиртовых растворов и/или суспензий, необязательно стерильных, содержащих активный ингредиент, и их можно удобно вводить с применением любого устройства для распыления и/или разбрызгивания. Такие составы могут дополнительно содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, в том числе без ограничения ароматизатор, такой как сахарин натрия, эфирное масло, буферное вещество, поверхностно-активное вещество и/или консервант, такой как метилгидроксибензоат. Капли, получаемые этим путем введения, могут иметь средний диаметр в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 200 нанометров.

Составы, описанные в данном документе как применимые для легочной доставки, применимы для интраназальной доставки фармацевтической композиции, описанной в данном документе. Другой состав, подходящий для интраназального введения, представляет собой крупнозернистый порошок, содержащий активный ингредиент и имеющий средний размер частиц от приблизительно 0,2 до 500 микрометров. Такой состав вводят путем быстрой ингаляции через носовой ход из контейнера с порошком, который держат близко к ноздрям.

Составы для назального введения могут содержать, например, от приблизительно всего лишь 0,1% (вес/вес) до не менее 100% (вес/вес) активного ингредиента, и могут содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, описанных в данном документе. Фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, может быть получена, упакована и/или продаваться в виде состава для буккального введения. Такие составы, например, могут иметь форму таблеток и/или пастилок, полученных с помощью традиционных способов, и могут содержать, например, 0,1-20% (вес/вес) активного ингредиента, при этом остаток содержит перорально растворимую и/или распадающуюся композицию и необязательно один или несколько дополнительных ингредиентов, описанных в данном документе. В качестве альтернативы, составы для буккального введения могут предусматривать порошок и/или распыляемые и/или разбрызгиваемые раствор и/или суспензию, содержащие активный ингредиент. Такие порошковые, распыляемые и/или распыляемые составы при диспергировании могут характеризоваться средним размером частиц и/или капель в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 200 нанометров, и они могут дополнительно содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, описанных в данном документе.

Фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, может быть получена, упакована и/или продаваться в виде состава для глазного введения. Такие составы, например, могут иметь форму глазных капель, содержащих, например, могут иметь форму глазных капель, содержащих например, 0,1-0,1/1,0% (вес/вес) раствора и/или суспензии активного ингредиента в водном или масляном жидком носителе или наполнителе. Такие капли могут дополнительно содержать буферные вещества, соли и/или один или несколько других дополнительных ингредиентов, описанных в данном документе. Другие применимые составы, вводимые глазным путем, включают составы, содержащие активный ингредиент в микрокристаллической форме и/или в форме липосомального препарата. Ушные капли и/или глазные капли также охватываются объемом настоящего изобретения.

Хотя описания фармацевтических композиций, предусмотренных в данном документе, в основном направлены на фармацевтические композиции, которые подходят для введения людям, специалисту в данной области будет понятно, что такие композиции обычно подходят для введения животным всех видов. Модификация подходящих для введения людям фармацевтических композиций для того, чтобы сделать данные композиции подходящими для введения различным животным, хорошо понятна, и рядовой ветеринарный фармаколог сможет разработать и/или выполнить такую модификацию с помощью рутинного эксперимента.

Соединения, предусмотренные в данном документе, как правило, составляют в дозированной единичной форме для удобства введения и однородности дозировки. Однако следует понимать, что общий суточный прием композиций, описанных в данном документе, будет определяться врачом с медицинской точки зрения. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозы для любого конкретного субъекта или организма будет зависеть от ряда факторов, в том числе от заболевания, подлежащего лечению, и тяжести нарушения; активности конкретного используемого активного ингредиента; конкретной используемой композиции; возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и рациона субъекта; времени введения, пути введения и скорости выведения конкретного используемого активного ингредиента; продолжительности лечения; лекарственных средств, используемых в комбинации или совместно с конкретным используемым активным ингредиентом; и подобных факторов, хорошо известных в области медицины.

Соединения и композиции, предусмотренные в данном документе, можно вводить любым путем, в том числе энтеральным (например, пероральным), парентеральным, внутривенным, внутримышечным, внутриартериальным, интрамедуллярным, интратекальным, подкожным, интравентрикулярным, трансдермальным, внутрикожным, ректальным, внутривагинальным, внутрибрюшинным, местным (в виде порошков, мазей, кремов и/или капель), чрезслизистым, назальным, буккальным, подъязычным; с помощью внутритрахеального вливания, бронхиального вливания и/или ингаляции и/или в виде перорального распыления, назального распыления и/или аэрозоля. Конкретными предполагаемыми путями являются пероральное введение, внутривенное введение (например, системная внутривенная инъекция), введение в конкретную область посредством кровоснабжения и/или лимфоснабжения и/или непосредственное введение в пораженный участок. В целом наиболее подходящий путь введения будет зависеть от ряда факторов, в том числе от природы средства (например, от его стабильности в среде желудочно-кишечного тракта) и/или от состояния субъекта (например, от того, способен ли субъект переносить пероральное введение). В определенных вариантах осуществления соединение или фармацевтическая композиция, описанные в данном документе, подходят для местного введения в глаз субъекта.

Точное количество соединения, необходимое для достижения эффективного количества, будет варьировать от субъекта к субъекту в зависимости от, например, вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести побочных эффектов или нарушения, особенностей конкретного соединения, способа введения и т. п. Требуемую дозировку можно доставлять три раза в сутки, два раза в сутки, один раз в сутки, через сутки, каждые трое суток, каждую неделю, через две недели, каждые три недели или каждые четыре недели. В определенных вариантах осуществления требуемую дозировку можно доставлять с помощью нескольких введений (например, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти, одиннадцати, двенадцати, тринадцати, четырнадцати или более введений). Эффективное количество может быть включено в однократную дозу (например, однократную пероральную дозу) или в многократные дозы (например, многократные пероральные дозы). В определенных вариантах осуществления, если многократные дозы вводят субъекту или наносят на ткань или клетку, то любые две дозы из многократных доз включают разные или практически одинаковые количества соединения, описанного в данном документе. В определенных вариантах осуществления, если многократные дозы вводят субъекту или наносят на ткань или клетку, то частота введения многократных доз субъекту или нанесения многократных доз на ткань или клетку составляет три дозы в сутки, две дозы в сутки, одну дозу в сутки, одну дозу через сутки, одну дозу каждые трое суток, одну дозу каждую неделю, одну дозу каждые две недели, одну дозу каждые три недели или одну дозу каждые четыре недели. В определенных вариантах осуществления частота введения многократных доз субъекту или нанесения многократных доз на ткань или клетку составляет одну дозу в сутки. В определенных вариантах осуществления частота введения многократных доз субъекту или нанесения многократных доз на ткань или клетку составляет две дозы в сутки. В определенных вариантах осуществления частота введения многократных доз субъекту или нанесения многократных доз на ткань или клетку составляет три дозы в сутки. В определенных вариантах осуществления, если многократные дозы вводят субъекту или наносят на ткань или клетку, то продолжительность между первой дозой и последней дозой из многократных доз составляет одни сутки, двое суток, четверо суток, одну неделю, две недели, три недели, один месяц, два месяца, три месяца, четыре месяца, шесть месяцев, девять месяцев, один год, два года, три года, четыре года, пять лет, семь лет, десять лет, пятнадцать лет, двадцать лет или всю жизнь субъекта, ткани или клетки. В определенных вариантах осуществления продолжительность между первой дозой и последней дозой из многократных доз составляет три месяца, шесть месяцев или один год. В определенных вариантах осуществления продолжительность между первой дозой и последней дозой из многократных доз составляет всю жизнь субъекта, ткани или клетки. В определенных вариантах осуществления доза (например, однократная доза или любая доза из многократных доз), описанная в данном документе, включает независимо от 0,1 мкг до 1 мкг, от 0,001 мг до 0,01 мг, от 0,01 мг до 0,1 мг, от 0,1 мг до 1 мг, от 1 мг до 3 мг, от 3 мг до 10 мг, от 10 мг до 30 мг, от 30 мг до 100 мг, от 100 мг до 300 мг, от 300 мг до 1000 мг или от 1 г до 10 г включительно соединения, описанного в данном документе. В определенных вариантах осуществления доза, описанная в данном документе, включает независимо от 1 мг до 3 мг включительно соединения, описанного в данном документе. В определенных вариантах осуществления доза, описанная в данном документе, включает независимо от 3 мг до 10 мг включительно соединения, описанного в данном документе. В определенных вариантах осуществления доза, описанная в данном документе, включает независимо от 10 мг до 30 мг включительно соединения, описанного в данном документе. В определенных вариантах осуществления доза, описанная в данном документе, включает независимо от 30 мг до 100 мг включительно соединения, описанного в данном документе.

В определенных вариантах осуществления эффективное количество соединения для введения один или несколько раз в сутки взрослому человеку весом 70 кг может содержать от приблизительно 0,0001 мг до приблизительно 3000 мг, от приблизительно 0,0001 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 0,0001 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг или от приблизительно 100 мг до приблизительно 1000 мг соединения на единичную лекарственную форму.

В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, могут иметь уровни дозировки, достаточные для доставки от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 40 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг, от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг и более предпочтительно от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 25 мг/кг веса тела субъекта в сутки один или несколько раз в сутки для получения требуемого терапевтического и/или профилактического эффекта.

Следует понимать, что диапазоны доз, описанные в данном документе, представляют рекомендацию по введению предусмотренных фармацевтических композиций взрослому. Количество, подлежащее введению, например, ребенку или подростку, может быть определено медицинским работником или специалистом в данной области и может быть ниже или таким же, что и вводимое взрослому.

Также следует понимать, что соединение или композиция, описанные в данном документе, могут вводиться в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими средствами (например, терапевтически и/или профилактически активными средствами). Соединения или композиции могут вводиться в комбинации с дополнительными фармацевтическими средствами, которые улучшают их активность (например, активность (например, действенность и/или эффективность) в лечении заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, в предупреждении заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, в снижении риска развития заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, в ингибировании репликации вируса, в уничтожении вируса, в ингибировании активности бромодоменсодержащего белка у субъекта или в клетке, в ингибировании активности бромодомена у субъекта или в клетке, в ингибировании связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) у субъекта или в клетке, в модулировании (например, ингибировании) транскрипционной элонгации, в модулировании (например, ингибировании) экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком у субъекта или в клетке, в индуцировании апоптоза клетки, в индуцировании апоптоза у субъекта или в индуцировании остановки в G1 у субъекта или в клетке), биодоступность и/или безопасность, снижают устойчивость к лекарственному средству, снижают и/или модифицируют их метаболизм, подавляют их выведение и/или модифицируют их распределение в организме субъекта. Также следует понимать, что с помощью используемой терапии может достигаться требуемый эффект в отношении того же нарушения, и/или с ее помощью могут достигаться разные эффекты. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, включающая соединение, описанное в данном документе, и дополнительное фармацевтическое средство, демонстрирует синергетический эффект, который отсутствует у фармацевтической композиции, включающей одно из соединения и дополнительного фармацевтического средства, а не оба.

Соединение или композиция могут вводиться одновременно, до или после одного или нескольких дополнительных фармацевтических средств, которые могут быть применимы в качестве, например, средств для комбинированной терапии. Фармацевтические средства включают терапевтически активные средства. Фармацевтические средства также включают профилактически активные средства. Фармацевтические средства включают малые органические молекулы, такие как лекарственные соединения (например, соединения одобренные для применения человеком или для ветеринарного применения Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США согласно своду федеральных нормативных актов (CFR)), пептиды, белки, углеводы, моносахариды, олигосахариды, полисахариды, нуклеопротеины, мукопротеины, липопротеины, синтетические полипептиды или белки, малые молекулы, связанные с белками, гликопротеины, стероиды, нуклеиновые кислоты, ДНК, РНК, нуклеотиды, нуклеозиды, олинуклеотиды, антисмысловые олинуклеотиды, липиды, гормоны, витамины и клетки. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой фармацевтическое средство, применимое для лечения и/или предупреждения заболевания, описанного в данном документе. Каждое дополнительное фармацевтическое средство может вводиться в дозе и/или согласно графику, определяемым для этого фармацевтического средства. Дополнительные фармацевтические средства также могут вводиться вместе друг с другом и/или с соединением или композицией, описанными в данном документе, в однократной дозе или могут вводиться отдельно в разных дозах. Для конкретной комбинации, используемой в схеме, следует учитывать совместимость соединения, описанного в данном документе, с дополнительным(дополнительными) фармацевтическим(фармацевтическими) средством(средствами) и/или требуемый достигаемый терапевтический и/или профилактический эффект. В целом предполагается, что дополнительное(дополнительные) фармацевтическое(фармацевтические) средство(средства), используемое(используемые) в комбинации, будут использоваться при уровнях, не превышающих уровни, при которых они используются отдельно. В некоторых вариантах осуществления уровни, используемые в комбинации, будут ниже уровней, применяемых отдельно.

Дополнительные фармацевтические средства включают без ограничения антипролиферативные средства, противораковые средства, антиангиогенные средства, противовоспалительные средства, иммуносупрессанты, противобактериальные средства, противовирусные средства, сердечно-сосудистые средства, снижающие уровень холестерина средства, противодиабетические средства, противоаллергические средства, контрацептивные средства и болеутоляющие средства. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой антипролиферативное средство. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой противораковое средство. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой противолейкозное средство. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой ABITREXATE (метотрексат), ADE, Adriamycin RDF (доксорубицина гидрохлорид), амбохлорин (хлорамбуцил), ARRANON (неларабин), ARZERRA (офатумумаб), BOSULIF (босутиниб), BUSULFEX (бусульфан), CAMPATH (алемтузумаб), CERUBIDINE (даунорубицина гидрохлорид), CLAFEN (циклофосфамид), CLOFAREX (клофарабин), CLOLAR (клофарабин), CVP, CYTOSAR-U (цитарабин), CYTOXAN (циклофосфамид), ERWINAZE (аспарагиназа Erwinia chrysanthemi), FLUDARA (флударабина фосфат), FOLEX (метотрексат), FOLEX PFS (метотрексат), GAZYVA (обинутузумаб), GLEEVEC (иматиниба мезилат), Hyper-CVAD, ICLUSIG (понатиниба гидрохлорид), IMBRUVICA (ибрутиниб), LEUKERAN (хлорамбуцил), LINFOLIZIN (хлорамбуцил), MARQIBO (липосома с винкристина сульфатом), METHOTREXATE LPF (метотрексат), MEXATE (метотрексат), MEXATE-AQ (метотрексат), митоксантрона гидрохлорид, MUSTARGEN (мехлорэтамина гидрохлорид), MYLERAN (бусульфан), NEOSAR (циклофосфамид), ONCASPAR (пэгаспаргаза), PURINETHOL (меркаптопурин), PURIXAN (меркаптопурин), рубидомицин (даунорубицина гидрохлорид), SPRYCEL (дазатиниб), SYNRIBO (омацетаксина мепесукцинат), TARABINE PFS (цитарабин), TASIGNA (нилотиниб), TREANDA (бендамустина гидрохлорид), TRISENOX (триоксид мышьяка), VINCASAR PFS (винкристина сульфат), ZYDELIG (иделализиб) или их комбинацию. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой противолимфомное средство. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой ABITREXATE (метотрексат), ABVD, ABVE, ABVE-PC, ADCETRIS (брентуксимаб ведотин), ADRIAMYCIN PFS (доксорубицина гидрохлорид), ADRIAMYCIN RDF (доксорубицина гидрохлорид), AMBOCHLORIN (хлорамбуцил), AMBOCLORIN (хлорамбуцил), ARRANON (неларабин), BEACOPP, BECENUM (кармустин), BELEODAQ (белиностат), BEXXAR (тозитумомаб и меченный йодом I 131 тозитумомаб), BICNU (кармустин), BLENOXANE (блеомицин), CARMUBRIS (кармустин), CHOP, CLAFEN (циклофосфамид), COPP, COPP-ABV, CVP, CYTOXAN (циклофосфамид), DEPOCYT (липосомальный цитарабин), DTIC-DOME (дакарбазин), EPOCH, FOLEX (метотрексат), FOLEX PFS (метотрексат), FOLOTYN (пралатрексат), HYPER-CVAD, ICE, IMBRUVICA (ибрутиниб), INTRON A (рекомбинантный интерферон альфа-2b), ISTODAX (ромидепсин), LEUKERAN (хлорамбуцил), LINFOLIZIN (хлорамбуцил), ломустин, MATULANE (прокарбазина гидрохлорид), METHOTREXATE LPF (метотрексат), MEXATE (метотрексат), MEXATE-AQ (метотрексат), MOPP, MOZOBIL (плериксафор), MUSTARGEN (мехлорэтамина гидрохлорид), NEOSAR (циклофосфамид), OEPA, ONTAK (денилейкина дифтитокс), OPPA, R-CHOP, REVLIMID (леналидомид), RITUXAN (ритуксимаб), STANFORD V, TREANDA (бендамустина гидрохлорид), VAMP, VELBAN (винбластина сульфат), VELCADE (бортезомиб), VELSAR (винбластина сульфат), VINCASAR PFS (винкристина сульфат), ZEVALIN (ибритумомаб тиуксетан), ZOLINZA (вориностат), ZYDELIG (иделализиб) или их комбинацию. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой REVLIMID (леналидомид), DACOGEN (децитабин), VIDAZA (азацитидин), CYTOSAR-U (цитарабин), IDAMYCIN (идарубицин), CERUBIDINE (даунорубицин), LEUKERAN (хлорамбуцил), NEOSAR (циклофосфамид), FLUDARA (флударабин), LEUSTATIN (кладрибин) или их комбинацию. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой ABITREXATE (метотрексат), ABRAXANE (состав на основе стабилизированного альбумином нанодисперсного паклитаксела), AC, AC-T, ADE, ADRIAMYCIN PFS (доксорубицина гидрохлорид), ADRUCIL (фторурацил), AFINITOR (эверолимус), AFINITOR DISPERZ (эверолимус), ALDARA (имиквимод), ALIMTA (пеметрексед динатрия), AREDIA (памидронат динатрия), ARIMIDEX (анастрозол), AROMASIN (эксеместан), AVASTIN (бевацизумаб), BECENUM (кармустин), BEP, BICNU (кармустин), BLENOXANE (блеомицин), CAF, CAMPTOSAR (иринотекана гидрохлорид), CAPOX, CAPRELSA (вандетаниб), CARBOPLATIN-TAXOL, CARMUBRIS (кармустин), CASODEX (бикалутамид), CEENU (ломустин), CERUBIDINE (даунорубицина гидрохлорид), CERVARIX (рекомбинантная бивалентная вакцина против HPV), CLAFEN (циклофосфамид), CMF, COMETRIQ (кабозантиниб-s-малат), COSMEGEN (дактиномицин), CYFOS (ифосфамид), CYRAMZA (рамуцирумаб), CYTOSAR-U (цитарабин), CYTOXAN (циклофосфамид), DACOGEN (децитабин), DEGARELIX, DOXIL (липосома с доксорубицина гидрохлоридом), DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE, DOX-SL (липосома с доксорубицина гидрохлоридом), DTIC-DOME (дакарбазин), EFUDEX (фторурацил), ELLENCE (эпирубицина гидрохлорид), ELOXATIN (оксалиплатин), ERBITUX (цетуксимаб), ERIVEDGE (висмодегиб), ETOPOPHOS (этопозида фосфат), EVACET (липосома с доксорубицина гидрохлоридом), FARESTON (торемифен), FASLODEX (фулвестрант), FEC, FEMARA (летрозол), FLUOROPLEX (фторурацил), FOLEX (метотрексат), FOLEX PFS (метотрексат), FOLFIRI, FOLFIRI-BEVACIZUMAB, FOLFIRI-CETUXIMAB, FOLFIRINOX, FOLFOX, FU-LV, GARDASIL (рекомбинантная четырехвалентная вакцина против вируса папилломы человека (HPV)), GEMCITABINE-CISPLATIN, GEMCITABINE-OXALIPLATIN, GEMZAR (гемцитабина гидрохлорид), GILOTRIF (афатиниба дималеат), GLEEVEC (иматиниба мезилат), GLIADEL (имплант с кармустином), GLIADEL WAFER (имплант с кармустином), HERCEPTIN (трастузумаб), HYCAMTIN (топотекана гидрохлорид), IFEX (ифосфамид), IFOSFAMIDUM (ифосфамид), INLYTA (акситиниб), INTRON A (рекомбинантный интерферон альфа-2b), IRESSA (гефитиниб), IXEMPRA (иксабепилон), JAKAFI (руксолитиниба фосфат), JEVTANA (кабазитаксел), KADCYLA (адотрастузумаб эмтанзин), KEYTRUDA (пембролизумаб), KYPROLIS (карфилзомиб), LIPODOX (липосома с доксорубицина гидрохлоридом), LUPRON (лейпролида ацетат), LUPRON DEPOT (лейпролида ацетат), LUPRON DEPOT-3 MONTH (лейпролида ацетат), LUPRON DEPOT-4 MONTH (лейпролида ацетат), LUPRON DEPOT-PED (лейпролида ацетат), MEGACE (мегестрола ацетат), MEKINIST (траметиниб), METHAZOLASTONE (темозоломид), METHOTREXATE LPF (метотрексат), MEXATE (метотрексат), MEXATE-AQ (метотрексат), MITOXANTRONE HYDROCHLORIDE, MITOZYTREX (митомицин c), MOZOBIL (плериксафор), MUSTARGEN (мехлорэтамина гидрохлорид), MUTAMYCIN (митомицин c), MYLOSAR (азацитидин), NAVELBINE (винорелбина тартрат), NEOSAR (циклофосфамид), NEXAVAR (сорафениба тозилат), NOLVADEX (тамоксифена цитрат), NOVALDEX (тамоксифена цитрат), OFF, PAD, PARAPLAT (карбоплатин), PARAPLATIN (карбоплатин), PEG-INTRON (пегинтреферон альфа-2b), PEMETREXED DISODIUM, PERJETA (пертузумаб), PLATINOL (цисплатин), PLATINOL-AQ (цисплатин), POMALYST (помалидомид), преднизон, PROLEUKIN (алдеслейкин), PROLIA (денозумаб), PROVENGE (сипулейцел-t), REVLIMID (леналидомид), RUBIDOMYCIN (даунорубицина гидрохлорид), SPRYCEL (дазатиниб), STIVARGA (регорафениб), SUTENT (сунитиниба малат), SYLATRON (пегинтреферон альфа-2b), SYLVANT (силтуксимаб), SYNOVIR (талидомид), TAC, TAFINLAR (дабрафениб), TARABINE PFS (цитарабин), TARCEVA (эрлотиниба гидрохлорид), TASIGNA (нилотиниб), TAXOL (паклитаксел), TAXOTERE (доцетаксел), TEMODAR (темозоломид), THALOMID (талидомид), TOPOSAR (этопозид), TORISEL (темсиролимус), TPF, TRISENOX (триоксид мышьяка), TYKERB (лапатиниба дитозилат), VECTIBIX (панитумумаб), VEIP, VELBAN (винбластина сульфат), VELCADE (бортезомиб), VELSAR (винбластина сульфат), VEPESID (этопозид), VIADUR (лейпролида ацетат), VIDAZA (азацитидин), VINCASAR PFS (винкристина сульфат), VOTRIENT (пазопаниба гидрохлорид), WELLCOVORIN (лейковорин кальция), XALKORI (кризотиниб), XELODA (капецитабин), XELOX, XGEVA (денозумаб), XOFIGO (радия 223 дихлорид), XTANDI (энзалутамид), YERVOY (ипилимумаб), ZALTRAP (зивафлиберцепт), ZELBORAF (вемурафениб), ZOLADEX (гозерелина ацетат), ZOMETA (золендроновая кислота), ZYKADIA (церитиниб), ZYTIGA (абиратерона ацетат) или их комбинацию. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой противовирусное средство. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой средство, связывающее бромодоменсодержащий белок. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой средство, связывающее бромодомен. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой средство, связывающее бромодоменсодержащий белок, или его ингибитор. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой средство, связывающее бромодомен, или его ингибитор. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство выбрано из группы, состоящей из эпигенетических или транскрипционных модуляторов (например, ингибиторов ДНК-метилтрансферазы, ингибиторов гистондеацетилазы (ингибиторов HDAC), ингибиторов лизинметилтрансферазы), антимитотических лекарственных средств (например, таксанов и алкалоидов барвинка), модуляторов рецепторов гормонов (например, модуляторов эстрогеновых рецепторов и модуляторов андрогеновых рецепторов), ингибиторов пути передачи сигнала в клетке (например, ингибиторов тирозинкиназы), модуляторов стабильности белка (например, ингибиторов протеасом), ингибиторов Hsp90, глюкокортикоидов, полностью транс-ретиноевых кислот и других средств, которые способствуют дифференцировке. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, или фармацевтические композиции можно вводить в комбинации с противораковой терапией, в том числе без ограничения хирургическим вмешательством, лучевой терапией, трансплантацией (например, трансплантацией стволовых клеток, трансплантацией костного мозга), иммунотерапией, противовирусным средством. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой средство, связывающее бромодоменсодержащий белок. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой средство, связывающее бромодомен. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой средство, связывающее бромодоменсодержащий белок, или его ингибитор. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой средство, связывающее бромодомен, или его ингибитор. В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство выбрано из группы, состоящей из эпигенетических или транскрипционных модуляторов (например, ингибиторов ДНК-метилтрансферазы, ингибиторов гистондеацетилазы (ингибиторов HDAC), ингибиторов лизинметилтрансферазы), антимитотических лекарственных средств (например, таксанов и алкалоидов барвинка), модуляторов рецепторов гормонов (например, модуляторов эстрогеновых рецепторов и модуляторов андрогеновых рецепторов), ингибиторов пути передачи сигнала в клетке (например, ингибиторов тирозинкиназы), модуляторов стабильности белка (например, ингибиторов протеасом), ингибиторов Hsp90, глюкокортикоидов, полностью транс-ретиноевых кислот и других средств, которые способствуют дифференцировке. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, или фармацевтические композиции можно вводить в комбинации с противораковой терапией, в том числе без ограничения хирургическим вмешательством, лучевой терапией и химиотерапией.

[0002] В определенных вариантах осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой иммуномодулятор (например, ингибитор контрольных точек). В некоторых вариантах осуществления иммуномодулятор активирует экспрессию или активность стимулирующей иммунной молекулы. В некоторых вариантах осуществления стимулирующая иммунная молекула выбрана из группы, состоящей из 4-1BB (CD137), CD137L, OX40, OX40L, ICOS, CD40, CD40L, CD70, CD27, CD28, CD80, CD86, B7RP1 и HVEM. В некоторых вариантах осуществления иммуномодулятор ингибирует экспрессию или активность ингибиторной иммунной молекулы (например, молекулы иммунной контрольной точки). В некоторых вариантах осуществления иммуномодулятор представляет собой ингибитор иммунных контрольных точек. В некоторых вариантах осуществления ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор белка иммунной контрольной точки, выбранного из группы, состоящей из: CTLA-4, PD-1, PDL-1, PDL-2, TIM3, LAG3, B7-H3, B7-H4, BTLA, GAL9 и A2aR. В некоторых вариантах осуществления иммуномодулятор представляет собой пептид, антитело, интерферирующую РНК или малую молекулу. В некоторых вариантах осуществления иммуномодулятор представляет собой моноклональное антитело или белок, слитый с Ig. В некоторых вариантах осуществления иммуномодулятор представляет собой агонистическое антитело, направленное на стимулирующую иммунную молекулу (например, 4-1BB (CD137), CD137L, OX40, OX40L, ICOS, CD40, CD40L, CD70, CD27, CD28, CD80, CD86, B7RP1 или HVEM). В некоторых вариантах осуществления иммуномодулятор представляет собой ингибитор иммунных контрольных точек. В некоторых вариантах осуществления ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой пептид, антитело, интерферирующую РНК или малую молекулу. В некоторых вариантах осуществления ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой моноклональное антитело или белок, слитый с Ig. В некоторых вариантах осуществления ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор белка иммунной контрольной точки, выбранного из группы, состоящей из: CTLA-4, PD-1, PDL-1, PDL-2, TIM3, LAG3, B7-H3, B7-H4, BTLA, GAL9 и A2aR.

Также настоящее изобретение охватывает наборы (например, фармацевтические пакеты). Предусмотренные наборы могут содержать фармацевтическую композицию или соединение, описанные в данном документе, и контейнер (например, флакон, ампулу, бутылку, шприц и/или упаковку с дозатором или другой подходящий контейнер). В некоторых вариантах осуществления предусмотренные наборы необязательно дополнительно могут включать второй контейнер, содержащий фармацевтический наполнитель для разбавления или суспендирования фармацевтической композиции или соединения, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе фармацевтическая композиция или соединение, предусмотренные в первом контейнере и во втором контейнере, объединяют с образованием одной единичной лекарственной формы.

Таким образом, в одном аспекте предусмотрены наборы, включающие первый контейнер, содержащий соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, меченное изотопом производное или пролекарство, или фармацевтическую композицию на его основе. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для лечения и/или предупреждения заболевания, описанного в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для лечения заболевания, описанного в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для предупреждения заболевания, описанного в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для снижения риска развития заболевания, описанного в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для мужской контрацепции. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для ингибирования образования сперматозоидов. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для ингибирования репликации вируса. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для уничтожения вируса. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для ингибирования активности (например, аберрантной активности, такой как повышенная активность) бромодоменсодержащего белка у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для ингибирования активности (например, аберрантной активности, такой как повышенная активность) бромодомена у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для ингибирования связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для модулирования (например, ингибирования) транскрипционной элонгации у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для модулирования (например, подавления или ингибирования) экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для индуцирования апоптоза клетки. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для индуцирования апоптоза у субъекта. В определенных вариантах осуществления наборы применимы для индуцирования остановки в G1 у субъекта или в клетке.

В определенных вариантах осуществления наборы применимы для скрининга библиотеки соединений для идентификации соединения, которое применимо в способе по настоящему изобретению.

В определенных вариантах осуществления набор, описанный в данном документе, дополнительно включает инструкции по применению набора, такие как инструкции по применению набора в способе по настоящему изобретению (например, инструкции по введению соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе, субъекту). Набор, описанный в данном документе, также может включать информацию в соответствии с требованиями регулирующего ведомства, такого как Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA). В определенных вариантах осуществления информация, включенная в наборы, представляет собой инструкцию по медицинскому применению препарата. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для лечения и/или предупреждения заболевания, описанного в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для лечения заболевания, описанного в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для предупреждения заболевания, описанного в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для снижения риска развития заболевания, описанного в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для мужской контрацепции. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для ингибирования репликации вируса. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для уничтожения вируса. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для ингибирования активности (например, аберрантной активности, такой как повышенная активность) бромодоменсодержащего белка у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для ингибирования активности (например, аберрантной активности, такой как повышенная активность) бромодомена у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для ингибирования связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для модулирования (например, ингибирования) транскрипционной элонгации. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для модулирования (например, подавления или ингибирования) экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для индуцирования апоптоза клетки in vitro. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для индуцирования апоптоза клетки у субъекта. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для индуцирования остановки в G1 у субъекта или в клетке. В определенных вариантах осуществления наборы и инструкции предусмотрены для скрининга библиотеки соединений для идентификации соединения, которое применимо в способе по настоящему изобретению. Набор, описанный в данном документе, может включать одно или несколько дополнительных фармацевтических средств, описанных в данном документе, в виде отдельной композиции.

Способы лечения и применения

Было обнаружено, что соединения, описанные в данном документе (например, соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (V) и (VI)), связывают бромодоменсодержащие белки. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, связываются с бромодоменсодержащим белком. Без углубления в какую-либо конкретную теорию, предполагают, что соединения, описанные в данном документе, связываются с карманом бромодомена бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления считается, что соединения, описанные в настоящем документе, одновременно связываются с карманами двух различных бромодоменов бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, связываются со связывающим карманом бромодомена путем имитации ацетил-лизинового остатка второго белка (например, гистона).

В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, нековалентно связываются с бромодоменсодержащим белком. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, обратимо связываются с бромодоменсодержащим белком. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, ингибируют активность (например, аберрантную активность, повышенную активность) бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, ингибируют активность (например, аберрантную активность, повышенную активность) бромодомена. В определенных вариантах осуществления активность бромодомена заключается в способности бромодомена связываться с ацетилированным лизиновым остатком (например, ацетилированным лизиновым остатком на N-концевых хвостах гистонов), которые могут быть частью другого белка или пептида (например, гистона). В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, специфически связываются с бромодоменсодержащим белком (например, связываются с бромодоменсодержащим белком с более высокой аффинностью связывания, чем с другим бромодоменсодержащим белком и/или с белком, который не является бромодоменсодержащим белком). В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, специфически связываются с бромодоменом бромодоменсодержащего белка (например, связываются с бромодоменом бромодоменсодержащего белка с более высокой аффинностью связывания, чем с отличным от бромодомена доменом бромодоменсодержащего белка). В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, неспецифически связываются с бромодоменсодержащим белком (например, связываются с бромодоменом бромодоменсодержащего белка). В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, снижают транскрипционную элонгацию. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, нарушают субклеточную локализацию бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, снижают связывание хроматина. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, ингибируют образование хроматина путем снижения связывания белка (например, гистона) с ДНК. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, ингибируют связывание пептида Kac гистона H4 с бромодоменом бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, образуют одну или несколько водородных связей с эволюционно консервативным аспарагином в бромодомене бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления аспарагин представляет собой Asn140 в BRD4(1) и Asn429 в BRD2(2). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD4 или BRD2; и аспарагин представляет собой Asn140 в BRD4(1) и Asn429 в BRD2(2). В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, конкурентно связываются в хроматине с бромодоменом в клеточном окружении. Таким образом, предполагается, что соединения, описанные в данном документе, могут быть применимы в лечении заболевания, ассоциированного с активностью бромодоменсодержащего белка (например, пролиферативного заболевания).

Как описано в настоящем документе, соединение по настоящему изобретению является бивалентным и, таким образом, способно к связыванию двух различных сайтов в одном белке одновременно. В определенных вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе, связывает два различных сайта бромодоменсодержащего белка одновременно. В определенных вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению связывает бромодомен 1 (BD1) и бромодомен 2 (BD2) бромодоменсодержащего белка одновременно. В определенных вариантах осуществления соединение, предусмотренное в настоящем документе, одновременно связывает два различных бромодомена бромодоменсодержащего белка 4 (BRD4). В определенных вариантах осуществления соединение, предусмотренное в настоящем документе, одновременно связывает BD1 и BD2 BRD4.

Соединения, описанные в данном документе, могут связывать бромодоменсодержащие белки и могут ингибировать активность бромодоменсодержащих белков. В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой белок, содержащий бромодомен и экстратерминальный домен (BET). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD2. В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD2(1). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD2(2). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD3. В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD3(1). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD3(2). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD4. В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD4(1). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD4(2). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRDT. В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRDT(1). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRDT(2). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок является белком, представляющим собой TBP (ТАТА-бокс связывающий белок)-ассоциированный фактор (TAF). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой TAF1. В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой TAF1L. В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой CREB-связывающий белок (CBP). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой E1A-связывающий белок p300 (EP300).

Аффинность связывания соединения, описанного в данном документе, с бромодоменсодержащим белком может быть измерена с помощью значения константы диссоциации (K_d) аддукта соединения, описанного в данном документе, и бромодоменсодержащего белка с применением способов, известных из уровня техники (например, изотермической титрационной калориметрии (ITC)). В определенных вариантах осуществления аддукт содержит соединение, описанное в данном документе, и бромодоменсодержащий белок, которые связаны (например, ковалентно или нековалентно) друг с другом. В определенных вариантах осуществления значение K_d аддукта составляет не более чем приблизительно 100 мкМ, не более чем приблизительно 30 мкМ, не более чем приблизительно 10 мкМ, не более чем приблизительно 3 мкМ, не более чем приблизительно 1 мкМ, не более чем приблизительно 300 нМ, не более чем приблизительно 100 нМ, не более чем приблизительно 30 нМ, не более чем приблизительно 10 нМ, не более чем приблизительно 3 нМ или не более чем приблизительно 1 нМ. В определенных вариантах осуществления значение K_d аддукта составляет по меньшей мере приблизительно 1 нМ, по меньшей мере приблизительно 10 нМ, по меньшей мере приблизительно 100 нМ, по меньшей мере приблизительно 1 мкМ, по меньшей мере приблизительно 10 мкМ или по меньшей мере приблизительно 100 мкМ. Комбинации вышеуказанных диапазонов (например, не более чем приблизительно 10 мкМ и по меньшей мере приблизительно 1 нМ) также находятся в пределах объема настоящего изобретения. Также возможны другие диапазоны.

В определенных вариантах осуществления активность бромодоменсодержащего белка ингибируется соединением, описанным в настоящем документе. Ингибирование активности бромодоменсодержащего белка соединением, описанным в данном документе, может быть измерено с помощью значения полумаксимальной ингибиторной концентрации (IC₅₀) соединения, описанного в данном документе, в случае когда соединение, описанное в данном документе, или фармацевтическую композицию на его основе приводят в контакт с бромодоменсодержащим белком. В определенных вариантах осуществления значения IC₅₀ получают с помощью анализа конкурентного связывания. В определенных вариантах осуществления значения IC₅₀ получают с помощью способа, описанного в данном документе. В определенных вариантах осуществления значение IC₅₀ соединения, описанного в данном документе, составляет не более чем приблизительно 1 мМ, не более чем приблизительно 300 мкМ, не более чем приблизительно 100 мкМ, не более чем приблизительно 30 мкМ, не более чем приблизительно 10 мкМ, не более чем приблизительно 3 мкМ, не более чем приблизительно 1 мкМ, не более чем приблизительно 300 нМ, не более чем приблизительно 100 нМ, не более чем приблизительно 30 нМ, не более чем приблизительно 10 нМ, не более чем приблизительно 3 нМ или не более чем приблизительно 1 нМ. В определенных вариантах осуществления значение IC₅₀ соединения, описанного в данном документе, составляет по меньшей мере приблизительно 1 нМ, по меньшей мере приблизительно 3 нМ, по меньшей мере приблизительно 10 нМ, по меньшей мере приблизительно 30 нМ, по меньшей мере приблизительно 100 нМ, по меньшей мере приблизительно 300 нМ, по меньшей мере приблизительно 1 мкМ, по меньшей мере приблизительно 3 мкМ, по меньшей мере приблизительно 10 мкМ, по меньшей мере приблизительно 30 мкМ, по меньшей мере приблизительно 100 мкМ, по меньшей мере приблизительно 300 мкМ или по меньшей мере 1 мМ. Комбинации вышеуказанных диапазонов (например, не более чем приблизительно 300 мкМ и по меньшей мере приблизительно 1 мкМ) также находятся в пределах объема настоящего изобретения. Также возможны другие диапазоны. В определенных вариантах осуществления значение IC₅₀ соединения, описанного в настоящем документе, составляет не более чем приблизительно 300 мкМ. В определенных вариантах осуществления значение IC₅₀ соединения, описанного в настоящем документе, составляет не более чем приблизительно 30 мкМ. В определенных вариантах осуществления значение IC₅₀ соединения, описанного в настоящем документе, составляет не более чем приблизительно 10 мкМ.

Соединения, описанные в данном документе, могут селективно ингибировать активность бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют активность определенного бромодоменсодержащего белка в отличие от другого бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют активность бромодоменсодержащего белка в отличие от белка, который не является бромодоменсодержащим белком. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют белок BET. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют BRD2. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют BRD3. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют BRD4. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют BRDT. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют белок TAF (например, TAF1 или TAF1L), CBP и/или EP300. В определенных вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, является неселективным ингибитором двух или более бромодоменсодержащих белков. В определенных вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, является неселективным ингибитором бромодоменсодержащего белка и белка, который не является бромодоменсодержащим белком.

В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют активность бромодоменсодержащего белка по сравнению с киназой (например, киназой, описанной в данном документе). В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют активность бромодоменсодержащего белка в отличие от MPS1 (TTK), ERK5 (BMK1, MAPK7), polo-киназы (например, polo-киназы 1, polo-киназы 2, polo-киназы 3, polo-киназы 4), Ack1, Ack2, AbI, DCAMKL1, ABL1, мутанта AbI, DCAMKL2, ARK5, BRK, MKNK2, FGFR4, TNK1, PLK1, ULK2, PLK4, PRKD1, PRKD2, PRKD3, ROS 1, RPS6KA6, TAOK1, TAOK3, TNK2, Bcr-Abl, GAK, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, Aurora, AxI, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKC, Raf, ROCK-H, Rsk1, SGK, TrkA, TrkB и/или TrkC. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют активность бромодоменсодержащего белка в отличие от MAP-киназы. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют активность бромодоменсодержащего белка в отличие от киназы митотического веретена. В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, селективно ингибируют активность бромодоменсодержащего белка в отличие от polo-киназы.

Селективность соединения, описанного в данном документе, в отношении ингибирования активности бромодоменсодержащего белка по сравнению со вторым белком (например, киназой), который отличается от бромодоменсодержащего белка, может быть измерена с помощью отношения значения IC₅₀ соединения, описанного в данном документе, в отношении ингибирования активности второго белка к значению IC₅₀ соединения, описанного в данном документе, в отношении ингибирования активности бромодоменсодержащего белка. Селективность соединения, описанного в данном документе, в отношении бромодоменсодержащего белка по сравнению со вторым белком также может быть измерена с помощью отношения значения K_d аддукта соединения, описанного в данном документе, и второго белка к значению K_d аддукта соединения, описанного в данном документе, и бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления селективность является по меньшей мере приблизительно 1-кратной, по меньшей мере приблизительно 2-кратной, по меньшей мере приблизительно 3-кратной, по меньшей мере приблизительно 5-кратной, по меньшей мере приблизительно 10-кратной, по меньшей мере приблизительно 30-кратной, по меньшей мере приблизительно 100-кратной, по меньшей мере приблизительно 300-кратной, по меньшей мере приблизительно 1000-кратной, по меньшей мере приблизительно 3000-кратной, по меньшей мере приблизительно 10000-кратной, по меньшей мере приблизительно 30000-кратной или по меньшей мере приблизительно 100000-кратной. В определенных вариантах осуществления селективность является не более чем приблизительно 100000-кратной, не более чем приблизительно 10000-кратной, не более чем приблизительно 1000-кратной, не более чем приблизительно 100-кратной, не более чем приблизительно 10-кратной или не более чем приблизительно 1-кратной. Комбинации вышеуказанных диапазонов (например, по меньшей мере приблизительно 2-кратная и не более чем приблизительно 10000-кратная) также находятся в пределах объема настоящего изобретения. Также возможны другие диапазоны. В определенных вариантах осуществления селективность является по меньшей мере приблизительно 3-кратной. В определенных вариантах осуществления селективность является по меньшей мере приблизительно 10-кратной. В определенных вариантах осуществления селективность является по меньшей мере приблизительно 50-кратной. В определенных вариантах осуществления селективность является по меньшей мере приблизительно 100-кратной. В определенных вариантах осуществления селективность является по меньшей мере приблизительно 1000-кратной.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способы ингибирования активности бромодоменсодержащего белка у субъекта. В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способы ингибирования активности бромодоменсодержащего белка в биологическом образце (например, в клетке, образце ткани). В определенных вариантах осуществления бромодоменсодержащим белком является бромодоменсодержащий белок, описанный в данном документе (например, белок BET, такой как BRD2, BRD3, BRD4 или BRDT). В определенных вариантах осуществления активность бромодоменсодержащего белка у субъекта или в биологическом образце (например, в клетке) ингибируется в описанных способах. В определенных вариантах осуществления активность бромодоменсодержащего белка у субъекта или в биологическом образце (например, в клетке) ингибируется в описанных способах по меньшей мере на приблизительно 1%, по меньшей мере на приблизительно 3%, по меньшей мере на приблизительно 10%, по меньшей мере на приблизительно 20%, по меньшей мере на приблизительно 30%, по меньшей мере на приблизительно 40%, по меньшей мере на приблизительно 50%, по меньшей мере на приблизительно 60%, по меньшей мере на приблизительно 70%, по меньшей мере на приблизительно 80%, по меньшей мере на приблизительно 90%, по меньшей мере на приблизительно 95% или по меньшей мере на приблизительно 98%. В определенных вариантах осуществления активность бромодоменсодержащего белка у субъекта или в биологическом образце (например, в клетке) ингибируется в описанных способах не более чем на приблизительно 90%, не более чем на приблизительно 80%, не более чем на приблизительно 70%, не более чем на приблизительно 60%, не более чем на приблизительно 50%, не более чем на приблизительно 40%, не более чем на приблизительно 30%, не более чем на приблизительно 20%, не более чем на приблизительно 10%, не более чем на приблизительно 3% или не более чем на приблизительно 1%. Комбинации вышеуказанных диапазонов (например, по меньшей мере приблизительно 10% и не более чем приблизительно 50%) также находятся в пределах объема настоящего изобретения. Также возможны другие диапазоны. В некоторых вариантах осуществления активность бромодоменсодержащего белка у субъекта или в биологическом образце (например, в клетке) селективно ингибируется в описанных способах. В некоторых вариантах осуществления активность бромодоменсодержащего белка у субъекта или в биологическом образце (например, в клетке) селективно ингибируется в описанных способах по сравнению с активностью киназы (например, MAP-киназы, киназы митотического веретена, polo-киназы). В других вариантах осуществления активность бромодоменсодержащего белка у субъекта или в биологическом образце (например, в клетке) неселективно ингибируется в описанных способах. В определенных вариантах осуществления уровень цитокинов и/или высвобождение гистамина снижается в описанных способах.

В определенных вариантах осуществления активностью бромодоменсодержащего белка является аберрантная активность бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления активностью бромодоменсодержащего белка является повышенная активность бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления активностью бромодоменсодержащего белка является нежелательная активность бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления активность бромодоменсодержащего белка снижается в способе по настоящему изобретению.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам ингибирования связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) у субъекта. Другой аспект настоящего изобретения относится к способам ингибирования связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) в биологическом образце (например, в клетке). В определенных вариантах осуществления второй белок представляет собой белок с ацетил-лизиновым остатком. В определенных вариантах осуществления второй белок не является бромодоменсодержащим белком. В определенных вариантах осуществления второй белок представляет собой гистон. В определенных вариантах осуществления гистон выбран из группы, состоящей из H1, H2A, H2B, H3, H4 и H5. В определенных вариантах осуществления связывание бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) ингибируется в описанных способах.

Из уровня техники известно, что бромодоменсодержащий белок вовлечен в широкий спектр заболеваний. Например, BRD3 и BRD4 связаны со срединной NUT/BRD3-карциномой и срединной NUT/BRD4-карциномой соответственно. BRDT связан с образованием сперматозоидов, а CBP связан с лейкозом смешанного происхождения (MLL). Таким образом, предполагается, что соединения, описанные в данном документе, применимы в лечении и/или предупреждении заболеваний, ассоциированных с бромодоменсодержащими белками, или в качестве мужского контрацептива.

В настоящем изобретении предусмотрены способы лечения широкого спектра заболеваний, таких как заболевания, ассоциированные с бромодоменами, заболевания, ассоциированные с активностью (например, аберрантной активностью) бромодоменов, заболевания, ассоциированные с бромодоменсодержащими белками, и заболевание, ассоциированное с активностью (например, аберрантной активностью) бромодоменсодержащих белков. Иллюстративные заболевания включают без ограничения пролиферативные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, вирусные инфекции, фиброзные заболевания, неврологические заболевания, метаболические заболевания, эндокринные заболевания и лучевую болезнь. В настоящем изобретении также предусмотрены способы мужской контрацепции. В настоящем изобретении также предусмотрены способы ингибирования образования сперматозоидов. В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены способы ингибирования активности (например, аберрантной активности, такой как повышенная активность или нежелательная активность) бромодомена или бромодоменсодержащего белка, способы ингибирования связывания бромодомена бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона), способы модулирования (например, ингибирования) транскрипционной элонгации, способы модулирования (например, подавления или ингибирования) экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, способы индуцирования апоптоза и способы индуцирования остановки в G1.

В настоящем документе предусмотрены способы лечения заболевания у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с бромодоменсодержащим белком. В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с активностью бромодоменсодержащего белка. В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с аберрантной активностью или повышенной активностью бромодоменсодержащего белка.

В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с бромодоменом (например, бромодоменом бромодоменсодержащего белка). В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с активностью бромодомена. В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с аберрантной активностью, нежелательной активностью или повышенной активностью бромодомена. В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с функцией (например, нарушением функции) бромодомена.

В определенных вариантах осуществления заболевание, описанное в данном документе, обуславливается активатором транскрипции. В определенных вариантах осуществления активатор транскрипции представляет собой Myc. В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с перегруппировкой NUT. В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с аберрантной функцией Myc. В определенных вариантах осуществления заболевание ассоциировано с рецептором интерлейкина 7 (IL7R).

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой пролиферативное заболевание (например, пролиферативное заболевание, описанное в данном документе). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой рак (например, рак, описанный в данном документе). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой рак легкого. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой множественную миелому. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой нейробластому. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой рак толстой кишки. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой рак яичка. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой рак яичника. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой рак легкого (например, мелкоклеточный рак легкого или немелкоклеточный рак легкого). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой срединную NUT-карциному (например, срединную NUT/BRD3-карциному или срединную NUT/BRD4-карциному). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой лейкоз. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой лейкоз смешанного происхождения (MLL). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой острый миелоцитарный лейкоз (AML), бифенотипический В миеломоноцитарный лейкоз или эритролейкоз. В определенных вариантах осуществления заболевание выбрано из группы, состоящей из лимфомы Беркитта, рака молочной железы, рака толстой кишки, нейробластомы, мультиформной глиобластомы, хронического лимфоцитарного лейкоза и плоскоклеточной карциномы.

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой доброкачественное новообразование (например, доброкачественное новообразование, описанное в данном документе).

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой воспалительное заболевание (например, воспалительное заболевание, описанное в данном документе). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой заболевание, которое включает воспалительный ответ на инфекцию бактерии, вируса, грибка, паразита и/или простейшего. В определенных вариантах осуществления заболевание выбрано из группы, состоящей из остеоартрита, острой подагры, множественного склероза, воспалительного заболевания кишечника (например, болезни Крона и язвенного колита), нейровоспаления, астмы, хронической обструктивной болезни дыхательных путей, пневмонии, миозита, экземы, дерматита, акне, целлюлита, окклюзионной болезни, тромбоза, алопеции, нефрита, васкулита, ретинита, увеита, склерита, склерозирующего холангита, гипофизита, тироидита, септического шока, синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), синдрома токсического шока, острого поражения легкого, ARDS (синдрома острой дыхательной недостаточности у взрослых), острой почечной недостаточности, ожогов, панкреатита (например, острого панкреатита), постхирургических синдромов, саркоидоза, реакций Герксгеймера, энцефалита, миелита, менингита и малярии. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой острый или хронический панкреатит. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой ожоги. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой нейровоспаление. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой сепсис или септический синдром. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой реакцию "трансплантат против хозяина" (GVHD).

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание (например, аутоиммунное заболевание, описанное в данном документе). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой ревматоидный артрит. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой псориаз, системную красную волчанку, витилиго, буллезное заболевание кожи.

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой сердечно-сосудистое заболевание. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой атерогенез или атеросклероз. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой окклюзию стента артерии, сердечную недостаточность (например, застойную сердечную недостаточность), заболевание коронарной артерии, миокардит, перикардит, заболевание сердечного клапана, стеноз, рестеноз, стеноз стента, стенокардию, инфаркт миокарда, острые коронарные синдромы, шунтирование коронарной артерии, процедуру искусственного кровообращения, эндотоксикоз, ишемически-реперфузионное повреждение, цереброваскулярную ишемию (инсульт), почечное реперфузионное повреждение, эмболию (например, легочную, почечную, печеночную, желудочно-кишечную эмболию или эмболию периферических артерий конечностей) или ишемию миокарда.

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой вирусную инфекцию. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную ДНК-вирусом. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную dsDNA-вирусом. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную ssDNA-вирусом. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную РНК-вирусом. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную dsRNA-вирусом. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную (+)ssRNA-вирусом. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную (-)ssRNA-вирусом. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом, размножающимся с помощью обратной транскрипции (RT). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную ssRNA-RT-вирусом. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную dsDNA-RT-вирусом. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита человека (HIV). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом синдрома приобретенного иммунодефицита (AIDS). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом папилломы человека (HPV). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом гепатита С (HCV). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом герпеса (например, вирусом простого герпеса (HSV)). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом Эбола. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом тяжелого острого респираторного синдрома (SARS). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом гриппа. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом гриппа. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом гриппа А. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой грипп человека (например, грипп человека, вызванный вирусом H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3 или H10N7). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой птичий грипп (например, птичий грипп, вызванный вирусом H5N1 или H7N9). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой свиной грипп (например, свиной грипп, вызванный вирусом H1N1, H1N2, H2N1, H3N1, H3N2, H2N3 или гриппа C). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой лошадиный грипп (например, лошадиный грипп, вызванный вирусом H7N7 или H3N8). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой собачий грипп (например, собачий грипп, вызванный вирусом H3N8). В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом гриппа В. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом гриппа С. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой лихорадку денге, геморрагическую лихорадку денге (DHF), синдром шока денге (DSS), гепатит A, гепатит B, гепатит D, гепатит E, гепатит F, инфекцию, вызванную вирусом Коксаки А, инфекцию, вызванную вирусом Коксаки B, скоротечный вирусный гепатит, вирусный миокардит, инфекцию, вызванную вирусом парагриппа, инфекцию вызванную RS-вирусом (RSV) (например, вызванный RSV бронхиолит, вызванную RSV пневмонию, характерную для младенческого и детского возраста инфекцию, вызванную RSV, и вызванную RSV пневмонию у пациентов с сердечно-легочными нарушениями), инфекцию, вызванную вирусом кори, инфекцию, вызванную вирусом везикулярного стоматита, инфекцию, вызванную вирусом бешенства, японский энцефалит, инфекцию, вызванную вирусом Хунин, инфекцию, вызванную цитомегаловирусом человека, инфекцию, вызванную Varicellovirus, инфекцию, вызванную цитомегаловирусом, инфекцию, вызванную Muromegalovirus, инфекцию, вызванную Proboscivirus, инфекцию, вызванную Roseolovirus, инфекцию, вызванную Lymphocryptovirus, инфекцию, вызванную Macavirus, инфекцию, вызванную Percavirus, инфекцию, вызванную Rhadinovirus, инфекцию, вызванную Poliovirus, инфекцию, вызванную вирусом "марбургской болезни", инфекцию, вызванную вирусом лихорадки Ласса, венесуэльский энцефалит лошадей, инфекцию, вызванную вирусом лихорадки долины Рифт, инфекцию, вызванную вирусом корейской геморрагической лихорадки, инфекцию, вызванную вирусом конго-крымской геморрагической лихорадки, энцефалит, энцефалит Сент-Луис, болезнь Кьясанурского леса, энцефалит долины Муррея, клещевой энцефалит, энцефалит Западного Нила, желтую лихорадку, инфекцию, вызванную аденовирусом, инфекцию, вызванную поксивирусом, или вирусную инфекцию у субъектов с иммунными нарушениями.

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой фиброзное состояние. В определенных вариантах осуществления заболевание выбрано из группы, состоящей из почечного фиброза, послеоперационного сужения сосудов, келоидного образования, цирроза печени, билиарного цирроза и фиброза сердца. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой склеродермию. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой идиопатический легочный фиброз.

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой эндокринное заболевание. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой болезнь Аддисона.

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой неврологическое заболевание (например, болезнь Альцгеймера).

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой метаболическое заболевание. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой диабет. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой диабет 1 типа. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой диабет II типа или гестационный диабет. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой ожирение. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой жировую дегенерацию печени (NASH или иное), кахексию, гиперхолестеринемию или нарушение липидного обмена из-за регуляции аполипопротеина A1 (APOA1).

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой лучевую болезнь. В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой лучевое поражение.

В определенных вариантах осуществления заболевание представляет собой острое отторжение трансплантированных органов или синдром мультиорганной дисфункции.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предусматривает способы предупреждения заболевания, описанного в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом. В настоящем изобретении также предусмотрены способы снижения риска развития заболевания, описанного в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрены способы мужской контрацепции у субъекта мужского пола, нуждающегося в этом.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предусматривает способы ингибирования образования сперматозоидов у субъекта, нуждающегося в этом.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам ингибирования репликации вируса. В определенных вариантах осуществления репликация вируса ингибируется с помощью описанных способов. В определенных вариантах осуществления вирус находится in vitro. В определенных вариантах осуществления вирус, описанный в настоящем документе, находится ex vivo. В определенных вариантах осуществления вирус находится in vivo. Другой аспект настоящего изобретения относится к способам уничтожения вируса. В определенных вариантах осуществления вирус уничтожают с помощью описанных способов.

В определенных вариантах осуществления способ лечения и/или предупреждения, предусмотренный в настоящем документе, включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, полиморфа, сокристалла, таутомера, стереоизомера, меченного изотопом производного или пролекарства, или фармацевтической композиции на его основе. В определенных вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе, вводят субъекту. В определенных вариантах осуществления профилактически эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе, вводят субъекту.

В определенных вариантах осуществления субъектом является животное. Животное может быть любого пола и может находиться на любой стадии развития. В определенных вариантах осуществления субъект является субъектом мужского пола. В определенных вариантах осуществления субъект является субъектом женского пола. В определенных вариантах осуществления субъектом, описанным в данном документе, является человек. В определенных вариантах осуществления субъектом, описанным в данном документе, является мужчина. В определенных вариантах осуществления субъектом, описанным в данном документе, является женщина. В определенных вариантах осуществления субъектом является человек с диагнозом заболевания, описанного в данном документе. В определенных вариантах осуществления субъектом является человек с диагнозом превышающего норму риска развития заболевания, описанного в данном документе. В определенных вариантах осуществления субъектом является человек, предположительно имеющий заболевание, описанное в данном документе. В определенных вариантах осуществления субъектом является отличное от человека животное. В определенных вариантах осуществления субъектом является рыба. В определенных вариантах осуществления субъектом является млекопитающее. В определенных вариантах осуществления субъектом является отличное от человека млекопитающее. В определенных вариантах осуществления субъектом является человек или отличное от человека млекопитающее. В определенных вариантах осуществления субъектом является домашнее животное, такое как собака, кошка, корова, свинья, лошадь, овца или коза. В определенных вариантах осуществления субъектом является животное-компаньон, такое как собака или кошка. В определенных вариантах осуществления субъектом является сельскохозяйственное животное, такое как корова, свинья, лошадь, овца или коза. В определенных вариантах осуществления субъектом является животное зоопарка. В другом варианте осуществления субъектом является лабораторное животное, такое как грызун (например, мышь, крыса), собака, свинья или отличный от человека примат. В определенных вариантах осуществления животным является созданное методами генетической инженерии животное. В определенных вариантах осуществления животным является трансгенное животное (например, трансгенные мыши и трансгенные свиньи).

В определенных вариантах осуществления клетка, описанная в данном документе, находится in vitro. В определенных вариантах осуществления клетка находится ex vivo. В определенных вариантах осуществления клетка находится in vivo.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способы модулирования (например, ингибирования) транскрипционной элонгации. В определенных вариантах осуществления транскрипционная элонгация модулируется (например, ингибируется) в описанных способах. В определенных вариантах осуществления способы включают введение субъекту соединения, описанного в настоящем документе, или его соли, или фармацевтической композиции на его основе. В определенных вариантах осуществления способы включают приведение в контакт клетки или биологического образца с соединением, описанным в настоящем документе, или его солью, или фармацевтической композицией на его основе.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способы модулирования экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта. В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способы модулирования экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, в биологическом образце (например, в клетке, ткани). В определенных вариантах осуществления способы включают введение субъекту соединения, описанного в настоящем документе, или его соли, или фармацевтической композиции на его основе. В определенных вариантах осуществления способы включают приведение в контакт клетки или биологического образца с соединением, описанным в настоящем документе, или его солью, или фармацевтической композицией на его основе.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способы подавления или ингибирования экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или в биологическом образце (например, в клетке, ткани). Без углубления в какую-либо конкретную теорию, соединения и фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут быть способными препятствовать связыванию бромодоменсодержащего белка с сайтом начала транскрипции гена. В определенных вариантах осуществления соединения и фармацевтические композиции, описанные в данном документе, препятствуют распознаванию ацетил-лизина бромодоменом или бромодоменсодержащим белком в ходе экспрессии (например, транскрипции) гена. В определенных вариантах осуществления соединения и фармацевтические композиции, описанные в данном документе, препятствуют прикреплению бромодоменсодержащего белка к ацетилированному хроматину (например, прикреплению бромодомена бромодоменсодержащего белка к ацетил-лизину в ацетилированном хроматине) в ходе экспрессии (например, транскрипции) гена. В определенных вариантах осуществления экспрессия (например, транскрипция) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или в биологическом образце (например, в клетке) модулируется в описанных способах. В определенных вариантах осуществления экспрессия (например, транскрипция) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком у субъекта или в биологическом образце (например, в клетке), подавляется или ингибируется в описанных способах. В определенных вариантах осуществления ген, который регулируется бромодоменсодержащим белком, представляет собой онкоген.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам ингибирования взаимодействия между бромодоменсодержащим белком и регуляторным элементом иммуноглобулина (Ig) у субъекта. Другой аспект настоящего изобретения относится к способам ингибирования взаимодействия между бромодоменсодержащим белком и регуляторным элементом иммуноглобулина (Ig) в биологическом образце (например, в клетке). В определенных вариантах осуществления способы включают введение субъекту соединения, описанного в настоящем документе, или его соли, или фармацевтической композиции на его основе. В определенных вариантах осуществления способы включают приведение в контакт биологического образца с соединением, описанным в настоящем документе, или его солью, или фармацевтической композицией на его основе.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам индуцирования апоптоза (например, апоптоза раковой клетки) в клетке у субъекта. Другой аспект настоящего изобретения относится к способам индуцирования апоптоза в клетке в биологическом образце (например, в клетке in vitro, раковой клетке). В определенных вариантах осуществления способ индуцирования апоптоза у субъекта включает введение субъекту соединения, описанного в настоящем документе, или его соли, или фармацевтической композиции на его основе. В определенных вариантах осуществления способ индуцирования апоптоза в биологическом образце (например, в клетке) включает приведение в контакт биологического образца с соединением, описанным в настоящем документе, или его солью, или фармацевтической композицией на его основе.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам индуцирования остановки в G1 в клетке у субъекта. Другой аспект настоящего изобретения относится к способам индуцирования остановки в G1 в клетке в биологическом образце. В определенных вариантах осуществления способы включают введение субъекту соединения, описанного в настоящем документе, или его соли, или фармацевтической композиции на его основе. В определенных вариантах осуществления способы включают приведение в контакт клетки или биологического образца с соединением, описанным в настоящем документе, или его солью, или фармацевтической композицией на его основе.

В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению предусматривают введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе. В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению предусматривают введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе. В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению предусматривают введение субъекту, нуждающемуся в этом, профилактически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе. В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению предусматривают приведение в контакт биологического образца (например, клетки) с эффективным количеством соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе. В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению предусматривают приведение в контакт вируса с эффективным количеством соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения, описанные в данном документе, для применения в способе по настоящему изобретению или для применения в изготовлении лекарственного препарата для применения в способе или лечении, описанных в данном документе.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции, описанные в данном документе, для применения в способе по настоящему изобретению или для применения в изготовлении лекарственного препарата для применения в способе или лечении, описанных в данном документе.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предусматривает пути применения описанных соединений или фармацевтических композиций на их основе для изготовления лекарственных препаратов для лечения заболеваний, обсуждаемых в настоящем документе.

Примеры

В дальнейшем эти и другие аспекты настоящего изобретения станут понятными после рассмотрения следующих примеров, которые предназначены для иллюстрирования определенных конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, но не предназначены для ограничения его объема, определяемого формулой изобретения.

Эффективные и селективные бивалентные ингибиторы бромодоменов семейства BET

Разрабатывали, получали и оценивали бивалентные ингибиторы BRD4. С учетом предварительно полученной структуры с высоким разрешением JQ1, связанного с BD1 и BD2 (см. например, Filippakopoulos, P. et al. Nature 2010, 468, 1067-1073), и взаимосвязи "внутренняя структура-активность" (SAR) обеспечивали химическое замещение объемной t-бутилэфирной функциональной группой по C6 в диазепиновом кольце и замещение метиловым фрагментом по C2 в тиофеновом кольце, поскольку оба обращены к растворителю (фигура 1b). Поскольку бромодомены BD1 и BD2 отделены линкерной областью из 280 остатков (фигура 1c), и поскольку связывание может являться межмолекулярным или внутримолекулярным, химический спейсер между мономерными лигандами считался переменной для направленного синтеза с использованием библиотеки. Поскольку в отношении полноразмерного BRD4 доступны ограниченные биохимические данные, что обусловлено сложностями при получении активного белка, способ присоединения линкера к мономерным лигандам в дальнейшем рассматривали при создании упорядоченной библиотеки. Сперва получали три серии димерных молекул, характеризующиеся конъюгированием различным образом расположенного линкера на основе полиэтиленгликоля (PEG) как в положении C6, так и в положении C2, называемые в дальнейшем (6+6), (2+2) и (6+2) (фигура 1d).

Сперва синтезировали гомодимеры (6+6) и (2+2) со спейсером PEG минимального размера (фигуры 2a и 2b). Данные соединения сравнивали с контрольными лигандами в биохимическом и клеточном анализах прямого ингибирования BRD4. Для оценки конкурентного связывания относительно JQ1 с бромодоменами BET адаптировали гомогенный анализ усиления люминесценции при сближении, основанный на наноматериале (AlphaScreen™) в отношении BRD4(1) в качестве способа первичного скрининга (см. например, McKeown, M. R. et al. Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57, 9019-9027; Roberts, J. M. & Bradner, J. E. Current protocols in chemical biology 2015, 7, 263-278). Для синтеза гомодимеров (2+2) выбрали аналог JQ1 на основе метилового сложного эфира (MS417, фигура 1a) в качестве альтернативного остова. В данной системе анализа активный (S)-энантиомер JQ1 проявлял IC₅₀, составляющую 21 нМ (фигура 6). В отличие от этого, IC₅₀ для неактивного (R)-энантиомера составляла >5 мкМ. Эффекты в отношении роста ингибирования BRD4 оценивали с использованием BRD4-перестроенных клеток карциномы (так называемой срединной карциномы NUT; NMC797) и клеточных линий острого миелоидного лейкоза (AML) (MV4;11). (S)-JQ1 ослабляет пролиферацию каждой клеточной линии со значениями IC₅₀, составляющими 69 и 72 нМ, соответственно. MS417 проявлял сходные уровни ингибирования как с использованием AlphaScreen™, так и в клетках (фигура 1a).

Гомодимер (6+6), который характеризовался линкером PEG1 (далее называемый (6+6)-PEG1), не проявлял улучшенную активность ни в биохимическом, ни в клеточном анализах (фигура 2a). Примечательно то, что гомодимер (2+2), (2+2)-PEG1, характеризовался 20-кратным увеличением биохимической эффективности (IC₅₀ = 1,17 нМ) (фигура 2b). Однако данный эффект не отражался должным образом на клеточной активности, возможно по причине сниженной проницаемости, возникающей из-за двух дополняющих сложноэфирных фрагментов. Чтобы преодолеть данные сложности, фокус был обращен на гетеродимеры (6+2) с различными параметрами длины линкера PEG. Данные молекулы характеризуются наличием сложного эфира в одном положении C6 (фигура 3a). Следует отметить, что все синтезированные исследователями гетеродимеры (6+2) проявляли значительные показатели улучшения эффективности (однозначные и субнаномолярные значения IC₅₀ ) в биохимических анализах (фигура 7). Сходные результаты получали для другого белка BRDT(1) семейства BET (фигура 3c). Важно отметить, что увеличенная биохимическая эффективность сохранялась в клеточных анализах (значения IC₅₀ = 0,22-2,6 нМ). Для исключения неспецифического взаимодействия соединений при проведении анализа (например, агрегации) синтезировали все диастереомеры (6+2)-PEG1 (фигура 3b-3d) (см. например, Dahlin, J. L. et al. Journal of medicinal chemistry 2015, 58, 2091-2113). Только гомокомбинация активных (S)-энантиомеров JQ1 ((6S+2S)-PEG1) сохраняла активность, выраженную однозначными и субнаномолярными значениями, и в биохимических, и в клеточных анализах, при этом гомодимер неактивного (R)-JQ1 ((6R+2R)-PEG1) проявлял намного более слабую активность (IC₅₀ = 5,956 нМ с помощью AlphaScreen™). Гетерокомбинации (S)- и (R)-JQ1 ((6S+2R)-PEG1 и (6R+2S)-PEG1) сохраняли почти такой же уровень активности, что и JQ1, в биохимических анализах (IC₅₀ = 59 и 103 нМ, соответственно), что предполагает возможность конъюгирования линкера в положениях как C2, так и C6. Взятые вместе, эти данные подтверждают резкое увеличение связывания BRD4 бивалентными ингибиторами в биохимических и клеточных анализах.

Для дальнейшей характеристики бивалентных ингибиторов применяли анализ флуоресцентной поляризации (FP) и мультиплексный анализ вытеснения бромодоменов с использованием фагового дисплея (BROMOscan™, DiscoveRx). Все аналоги проявляли сходную тенденцию в анализе FP (фигура 3c) с некоторым увеличением чувствительности анализа BROMOscan™ в отношении JQ1 по сравнению с AlphaScreen™ (BROMOscan™, K_d = 8,0 нМ; AlphaScreen™, IC₅₀ = 20,9 нМ для BRD4(1)). Данная тенденция была более явной в отношении (6S+2S)-PEG1 (фигура 3d). Соединение проявляло пикомолярное вытеснение фагов, экспрессирующих BRD4(1), BRD4(2), тандемную конструкцию бромодоменов (BRD4(1,2)) и полноразмерный белок (BRD4(full)). Подтверждено, что данные показатели резкого увеличения в видах активности являлись селективными в отношении семейства BET с применением панели из 32 бромодоменов с использованием фагового дисплея (таблица S1). Соединение (6S+2S)-PEG1 не проявляло значительного связывания с бромодоменами, не относящимися к семейству BET, при более высоких концентрациях (K_d = 2,5 мкМ для CBP, 5,0 мкМ для EP300, 9,9 мкМ для WDR9(2), >10 мкМ для других). Относительная селективность остова JQ1 отражена в данном димере JQ1.

Для подтверждения бивалентного ингибирования BET с использованием ортогонального химического остова недавно описанный изоксазольный ингибитор BET, IBET-151 адаптировали в отношении гомодимерной стратегии (см. например, Dawson, M. A. et al. Nature 2011, 478, 529-533). IBET-151 проявляет свойства, сравнимые с JQ1, в биохимических и клеточных анализах (фигура 6). Принимая во внимание описанную сокристаллическую структуру IBET-151, связанного с BRD4(1) (PDB: 3ZYU), изоксазольное кольцо связывается с консервативным аспарагином, в то время как аминофрагмент в цикломочевине повернут в направлении области, обращенной к растворителю. Гетеро- и гомодимерные комбинации I-BET151 и JQ1 синтезировали снова с применением серий линкеров PEG (фигура 8). В ярко выраженной форме 5-кратное увеличение биохимического ингибирования наблюдали в отношении некоторых комбинаций.

Бивалентные ингибиторы, связанные с двумя сайтами связывания Kac бромодоменов семейства BET

Чтобы определить, опосредовано ли наблюдаемое увеличение эффективности бивалентным взаимодействием с двумя отдельными бромодоменами, применяли эксклюзионную хроматографию (SEC) и изотермическую титрационную калориметрию (ITC). При помощи SEC показано, что активная молекула (6S+2S)-PEG1 при добавлении к белку в соотношении 1:2 полностью смещает мономерный пик BRD4(1) к более медленно смещаемому димерному пику, в то время как добавление избытка JQ1 и неактивной молекулы (6R+2R)-PEG1 не приводило к смещению мономерного пика (фигура 4a). Экспериментально выраженных признаков агрегации белка не наблюдали. В экспериментах ITC, как ожидалось, выявили, что JQ1 и (6S+2S)-PEG1 связываются при одинаковом диапазоне значений K_d (40 и 17 нМ, соответственно) с выделенным BRD4(1). Тем не менее, стехиометрия связывания различалась. JQ1 связывался с BRD4(1) в соотношении 1:1 , в то время как (6S+2S)-PEG1 связывался с BRD4(1) в соотношении 1:2 (фиг. 4b). Взятые вместе, данные полученные результаты обеспечивают возможность эффекта авидности посредством димеризации отдельных бромодоменов BET.

Индуцирование бивалентными ингибиторами остановки роста клеток AML, связанное с понижающей регуляцией MYC и повышающей регуляцией HEXIM1

Затем анализировали последствия применения в клетках бивалентных ингибиторов BET в сериях анализов с использованием раковых клеток, ранее проверенных в отношении BRD4-специфичной биологии с помощью JQ1. Для оценки того, опосредовано ли ингибирование клеточного роста (2S+6S)-PEG1 понижающей регуляцией транскрипции MYC, что наблюдалось в отношении JQ1, измеряли уровни экспрессии MYC и HEXIM1 после обработки соединением с помощью иммуноблоттинга. На протяжении двух часов обработки (2S+6S)-PEG1 в клетках MV4;11 количество MYC снижалось в зависимости от концентрации при значениях концентрации ниже 10 нМ (фигура 4c). Данный эффект являлся зависимым от времени и обратимым (фигура 4d) с максимальным эффектом, достигаемым через 2 часа. В соответствии с ингибиторным эффектом в отношении транскрипционной элонгации, наблюдали повышающую регуляцию компенсаторного отрицательного фактора элонгации HEXIM1 в более поздние моменты времени (4-24 часа). Взятые вместе, эти данные подтверждают точную активность BRD4 в клетках (см. например, Chaidos, A. et al. Blood 2014, 123, 697-705; Bartholomeeusen, K et al. The Journal of biological chemistry 2012, 287, 36609-36616). Недавно описаны высокоэффективные соединения, способные к разрушению белков бромодоменов BET посредством химического конъюгирования фталимидов, рекрутирующих лигазу E3. Для исключения усиленной эффективности, обусловленной разрушением BET, выполняли иммуноблоттинг после обработки соединением (см. например, Winter, G. E. et al. Science (New York, N.Y.) 2015, 348, 1376-1381, doi:10.1126/science.aab1433). Эффекта в отношении стабильности белков не наблюдали, предполагая, что отсутствие данного эффекта вероятно обусловлено олигомеризацией и последующим разрушением BRD4 в клетках. Данные полученные результаты подтверждают, что ингибирование клеточного роста (2S+6S)-PEG1 связано со специфическим участием BRD4.

MT1: бивалентный химический зонд бромодоменов BET

Хотя JQ1 обладает приемлемыми фармакокинетическими (PK) свойствами для исследований на животных, период полувыведения гетеродимера (2S+6S) в плазме крови in vivo являлся коротким, что, вероятно, предполагает экстенсивное метаболизирование нововведенного участка линкера (фигура 9a и фигура 9b) (см. например, Matzuk, M. M. et al. Cell 2012, 150, 673-684). Следовательно, предполагали биостабильное производное для обеспечения применения в качестве химического зонда in vivo. Во время оптимизации линкера было ясно, что производное гомодимера (6S+6S) с длинным линкером PEG7 (далее называемое MT1) характеризуется активностью (IC₅₀ = 3,09 нМ для BRD4(1)), сравнимой с активностью гетеродимерных молекул, применяемых ранее, но с улучшенными свойствами PK (фигура 5a и фигура 10a). MT1 не содержит сложноэфирных фрагментов, которые подвержены метаболизированию. Также следует отметить, что гетеродимер (6S+2S) с коротким линкером "PEG0" (этилендиамин) характеризуется свойствами PK, сравнимыми с MT1 (фигура 10b). Биохимическая активность MT1 хорошо преобразовывалась в виды клеточной активности (фигура 5e), что воодушевляло исследователей для дальнейшего определения характеристик молекулы. MT1 проявляет несколько нецелевых эффектов в отношении клеточных рецепторов и ионных каналов из более чем 50 тестированных. Как в случае исходного остова JQ1, наблюдали только частичное ингибирование связывания агониста радиолиганда [Nleu-10]-NKA с рецептором нейрокинина NK2 (фигура 15 и фигура 21) (см. например, Filippakopoulos, P. et al. Nature 2010, 468, 1067-1073). Эти данные привели к дальнейшему определению характеристик MT1.

Для оценки того, димеризует ли MT1 мономерные бромодомены BET, адаптировали анализ AlphaScreen™ для лиганд-индуцируемого сближения двух разным образом меченных конструкций BRD4(1). Наблюдали люминесцентный перенос между гранулами GSH-донора и гранулами никель-акцептора при введении конструкций GST-BRD4(1) и His-BRD4(1) с MT1. Наблюдали увеличение сигнала над исходными уровнями в субмикромолярном диапазоне (фигура 5b). Люминесцентный сигнал ослаблялся при более высоких концентрациях, что характерно для хук-эффекта, наблюдавшегося в отношении поливалентных ингибиторов (см. например, Dutta Roy, R. & Stefan, M. I. bioRxiv 2015).

Для определения способа связывания MT1 расшифровывали сокристаллические структуры лиганда в комплексе с очищенными рекомбинантными BRD4(1) и BRD4(2). Сокристаллическую структуру BRD4(2) успешно получали при добавлении избытка MT1 (фигура 5c, фигура 5d и фигура 17). Сводные данные и усовершенствованную статистику см. на фигуре 22. Аналогично высокая концентрация MT1 являлась несовместимой с кристаллизацией BRD4(1). Установленная структура с высоким разрешением четко раскрывает одну молекулу MT1, одновременно распознающую два бромодомена BRD4(2) (фигура 5c). Посредством связывания MT1 установлен новообразованный гидрофобный карман между двумя мономерами бромодоменов (фигура 5d). В целом, способ связывания каждой головки очень сходен с таковым JQ1 в BRD4(1) (см. например, Filippakopoulos, P. et al. Nature 2010, 468, 1067-1073). Каждое триазольное кольцо образовывало водородную связь с эволюционно консервативным аспарагином и проявляло высокую комплементарность формы с сайтом связывания Kac, полностью занимая карман связывания. Снова данные полученные результаты подтверждают эффект авидности, основанный на димеризации бромодоменов, в отношении эффективности MT1.

Для изучения, связывается ли MT1 с BRD4 межмолекулярным или внутримолекулярным образом, снова применяли SEC, используя в этот раз тандемные конструкции бромодоменов и дикого типа, или характеризующиеся точечной мутацией в одном из ключевых консервативных аспарагиновых остатков в каждом кармане связывания бромодоменов (N140A в BRD4(1) и N433A в BRD4(2)), что делает их неспособными к связыванию JQ1. Полную димеризацию наблюдали у второго мутанта бромодомена (BRD4(1,2^MUT)) при добавлении половины эквивалентного количества MT1, в отличие от отсутствия димеризации при использовании белка BRD4(1,2) дикого типа. Подобным образом частичную димеризацию наблюдали в отношении конструкции BRD4(1^MUT,2) (фигура 5h). Данные результаты подтверждают модель, в которой MT1 связывается с тандемными бромодоменами межмолекулярным образом и оба, BRD4(1) и BRD4(2), непосредственно участвуют в данном событии связывания.

Для установления целевого участия MT1 в клеточном контексте исследователи выполняли клеточный анализ теплового сдвига (CETSA) (см. например, Martinez Molina, D. et al. Science 2013, 341, 84-87, doi:10.1126/science.1233606). В анализе CETSA клетки обрабатывали средой-носителем или лекарственным средством, нагревали для денатурации и осаждения белков и лизировали. Клеточный дебрис и агрегаты отделяли от растворимой фракции белков посредством центрифугирования. В то время как несвязанные белки денатурировались и осаждались при повышенных температурах, лиганд-связанные белки оставались в растворе. Стабилизированный белок в надосадочной жидкости измеряли с помощью количественного иммуноблоттинга. Как JQ1, так и MT1 стабилизировали BRD2, 3 и 4 в зависимости от концентрации, хотя MT1 был способен связывать и стабилизировать белки BET при более низких концентрациях (фигура 5i и фигура 18). Данные результаты эффективно демонстрируют участие белков семейства BET в качестве клеточной цели MT1.

Наконец, оценивали эффект MT1 в отношении жизнеспособности раковых клеток. После обработки MT1 наблюдали значительное проявление апоптоза с помощью каспазы-3 и расщепления PARP (фигура 5f). Данные клеточные явления имели место после повышающей регуляции HEXIM1 и понижающей регуляции MYC. Анализировали ранний и поздний апоптоз с помощью аннексина-V и окрашивания пропидиум иодидом для сравнения индуцирования апоптоза у MT1 и JQ1 (фигура 5g и фигура 11). Важно отметить, что MT1 индуцировал апоптоз в большей степени при 10-кратно более низких концентрациях по сравнению с JQ1.

MT1 обладает всеми необходимыми характеристиками химического зонда и/или терапевтического средства, такими как высокая целевая эффективность в гомогенном и клеточном анализах, хорошо изученный профиль селективности и доступность для синтезирования (схемы синтезирования MT1 см. на фигуре 23) (см. например, Arrowsmith, C. H. et al. Nature chemical biology 2015, 11, 536-541, doi:10.1038/nchembio.1867).

Противоопухолевая эффективность MT1 в моделях ксенотрансплантата лейкоза

Чтобы определить, может ли MT1 ослаблять рост BRD4-зависимого лейкоза в качестве единственного средства in vivo, выбрали модель агрессивного диссеминированного лейкоза (mCherry⁺, Luciferase⁺, MV4;11) и проводили лечение животных с установленным заболеванием с применением эквимолярного (44,2 мкмоль/кг) и половины эквивалентного (22,1 мкмоль/кг) количеств MT1 по сравнению с JQ1 в течение 14 дней. Во время исследования лейкозную нагрузку контролировали с помощью неинвазивного биолюминесцентного получения изображений. Даже половина эквивалентного количества MT1 значительно сокращала лейкозную нагрузку в ходе проведения исследования по сравнению с использованием как среды-носителя, так и JQ1 (фигура 13a). В посмертном анализе лейкозной нагрузки в костном мозге с помощью FACS также выявлено значительное снижение заболевания в mCherry⁺ при введении MT1 при 22,1 мкг/кг (фигура 13b).

Проводили второе исследование для оценки преимущества в выживаемости, обусловленного MT1 перед JQ1 или средой-носителем, с использованием той же модели ксенотрансплантата, где лечение мышей осуществляли эквимолярными концентрациями JQ1 и MT1 в течение 12 дней (44,2 мкмоль/кг). После двухдневного перерыва в введении лекарственных средств продолжали лечение в течение еще 5 дней. При данной высокой дозе лекарственного средства двух мышей (из 11) в группе MT1 необходимо было умертвить из-за истощения, вызванного токсичностью лекарственного средства. Введение лекарственного средства прекратили после этой точки и наблюдали за выживаемостью оставшихся мышей. Стоит отметить, что мыши, характеризовавшиеся потерей веса при MT1, восстановили вес тела после удаления лекарственного средства (фигура 19). Как и ранее, степень заболевания, контролируемая с помощью биолюминесценции, значительно снижалась при лечении MT1 по сравнению с JQ1 (фигура 13c, фигура 13d). Важно отметить, что при MT1 значительно повышалась общая выживаемость по сравнению с мышами, лечение которых проводили с использованием среды-носителя или JQ1 (фигура 13e).

Существует необходимость в разработке подходящих зондов для транскрипционных и эпигеномных белков. Одними из этих привлекающих внимание целей являются эпигенетические считывающие белки, которые выполняют функцию посредством белок-белковых взаимодействий с посттранляционно модифицированным хроматином и факторами транскрипции. Ингибиторы отдельных белок-белковых взаимодействий являются исторически сложными для понимания, но эпигенетические считывающие белки, как правило, обладают поливалентными модулями распознавания.

Структурную гипотезу изучали в отношении поливалентного распознавания белков бромодоменов семейства BET бивалентными органическими лигандами. Гетеродимерные производные проявляли в высокой степени улучшенную активность как в биохимическом отношении, так и в клетках с небольшой зависимостью от длины линкера. Улучшенная активность гетеродимерных соединений, вероятно, имеет место благодаря их способности димеризовать бромодомены, как доказано с помощью анализов SEC, ITC и анализа сближения, основанного на наноматериале. Данные бивалентные ингибиторы характеризуются явной эффективностью и быстрой кинетической понижающей регуляцией MYC в культивируемых раковых клетках человека, устанавливая прочное обоснование для производных, подобных лекарственному средству, для передачи в клиническое исследование на человеке. В самом деле, наиболее оптимизированный бивалентный ингибитор MT1 характеризуется 400-кратным улучшением активности в отношении AML по сравнению с JQ1 и более продолжительным временем воздействия in vivo. Следует отметить, что улучшенные параметры в отношении метаболической стабильности и свойств PK обеспечиваются с помощью варьирования длины линкера и точек присоединения, несмотря на то, что MT1 представляет собой достаточно крупную молекулу по сравнению с каноническим низкомолекулярным ингибитором (молекулярный вес 1134 Да). Данная химическая модификация привела к получению селективного и высокоэффективного химического зонда, превосходящего по своим характеристикам JQ1 в модели лейкоза in vivo.

Общие способы

Клеточная культура

Клетки MV4;11 приобретали у ATCC, а клетки NMC 797 были любезно предоставлены Dr. Christopher French (Brigham and Women's Hospital), упомянутым ранее (см. например, French, C. A. et al. J Clin Oncol 2004, 22, 4135-4139, doi:10.1200/JCO.2004.02.107). Клетки культивировали при 37°C с 5% CO₂ и в DMEM (NMC797), и в RPMI1640 (MV4;11), дополненных 10% FBS (Sigma), 100 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 2 мМ глутамина (Gibco). Клетки тестировали в отношении отсутствия микоплазмы с использованием набора MycoAlert™ (Lonza). Ни одна из применяемых клеточных линий не являлась той, которую обычно неправильно определяют, как перечислено ICLAC.

AlphaScreen™ BRD4(1) и BRDT(1)

Анализы выполняли с минимальными модификациями протокола изготовителя (PerkinElmer, США). Все реагенты разбавляли в буфере AlphaScreen™ (50 мМ HEPES, 150 мМ NaCl, 0,1% вес./об. BSA, 0,01% вес./об. Tween20, pH 7,5) и обеспечивали уравновешивание до комнатной температуры перед добавлением в планшеты. После добавления гранул Alpha к маточным растворам все последующие стадии выполняли в условиях низкой освещенности. 2x раствор компонентов с конечными концентрациями His-BRD4(1) или His-BRDT(1) (см. раздел экспрессии белка) при 40 нМ, Ni-покрытые акцепторные гранулы при 10 мкг/мл и 20 нМ биотинилированного JQ1 добавляли в 10 мкл в 384-луночные планшеты (AlphaPlate-384, PerkinElmer) (см. например, Anders, L. et al. Nature biotechnology 2014, 32, 92-96). Планшеты центрифугировали при 150xg, добавляли 100 нл соединения в DMSO из исходных планшетов посредством игольного механизма с использованием Janus Workstation (PerkinElmer). Добавляли покрытые стрептавидином донорные гранулы (конечная концентрация 10 мкг/мл), как и ранее, в 2x, объем 10 мкл. После этого добавления планшеты запечатывали фольгой для предотвращения воздействия света и испарения. Планшеты снова центрифугировали при 150xg. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем считывали на Envision 2104 (PerkinElmer) с использованием протокола изготовителя.

AlphaScreen™ димеризации BRD4(1)

Анализы выполняли с минимальными модификациями протокола изготовителя (PerkinElmer, США). Все реагенты разбавляли в буфере AlphaScreen™ (50 мМ HEPES, 150 мМ NaCl, 0,1% вес./об. BSA, 0,01% вес./об. Tween20, pH 7,5) и обеспечивали уравновешивание до комнатной температуры перед добавлением в планшеты. После добавления гранул Alpha к маточным растворам все последующие стадии выполняли в условиях низкой освещенности. Добавляли 2x раствор компонентов с конечными концентрациями His-BRD4(1) (см. экспрессию белка) и GST-BRD4(1) (BPS Biosciences) при 40 нМ в 10 мкл в 384-луночные планшеты (AlphaPlate-384, PerkinElmer). Планшеты центрифугировали при 150xg, добавляли 100 нл соединения в DMSO из исходных планшетов посредством игольного механизма с использованием Janus Workstation (PerkinElmer). Планшеты оставляли для инкубирования в течение 30 минут перед добавлением Ni-покрытых акцепторных и GSH-покрытых донорных гранул, как и ранее, в 2x, объем 10 мкл. После этого добавления планшеты запечатывали фольгой для предотвращения воздействия света и испарения. Планшеты снова центрифугировали при 150xg. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем считывали на Envision 2104 (PerkinElmer) с использованием протокола изготовителя. Данные анализировали с использованием GraphPad PRISM v6 и значения IC₅₀ определяли с помощью модуля анализа ‘log(ингибитор) относительно нормализованного ответа - переменный наклон'.

Анализ флуоресцентной поляризации BRD4(1)

В 384-луночных черных планшетах (Nunc) разбавляли 250 нМ His-BRD4(1) (см. раздел экспрессии белка) и 20 нМ JQ1-FITC в 20 мкл буфера для анализа (50 мМ HEPES, 150 мМ NaCl, 0,01% вес./об. Tween20, pH 7,5), содержащего конкурирующее соединение или DMSO. После 30 мин. инкубирования при RT измеряли флуоресцентную поляризацию (mP) с использованием Envision 2104 Multilabel Reader (двойной оптический модуль FP FITC; длина волны возбуждения: 480 нм, длина волны испускания: 535 нм для S- и P-каналов). Нормализованные значения mP рассчитывали путем установления среднего фонового значения (лунки без фермента) как 0%, среднего значения в лунках с DMSO как 100% активность. Значения стандартного отклонения определяли из четырех повторных измерений для каждой концентрации соединений. Данные анализировали и изображали графически с использованием GraphPad PRISM v6 и значения IC₅₀ определяли с помощью модуля анализа ‘log(ингибитор) относительно нормализованного ответа - переменный наклон'.

Анализ жизнеспособности клеток с использованием ATPLite

Клетки помещали при 1000 клеток/лунка в 50 мкл/лунка среды в 384-луночные белые планшеты для культивирования (Thermo). Клетки NMC797 оставляли для прилипания в течение ночи перед добавлением 100 мкл соединения в DMSO из исходных планшетов с соединением с использованием игл Janus Workstation (PerkinElmer, США). После добавления соединения планшеты инкубировали в течение 72 часов при 37°C. Жизнеспособность клеток считывали с использованием набора ATPlite (PerkinElmer). Планшеты переносили в условия комнатной температуры перед добавлением реагента. Лиофилизированный порошок повторно суспендировали в лизирующем буфере и разбавляли 1:2 деионизированной водой. В каждую лунку добавляли 20 мкл этого раствора и планшеты инкубировали в течение 15 мин. при комнатной температуре до считывания сигнала на устройстве для считывания планшетов Envision 2104 (Perkin Elmer).

Клеточный анализ теплового сдвига (CETSA)

Соединение или DMSO инкубировали с 4x10⁶ клеток MV411 в течение 1 ч. при 37°C. Клетки помещали на лед и промывали PBS, и переносили в пробирки для ПЦР. Надосадочную жидкость отсасывали, оставляя ~5 мкл в каждой пробирке, и затем клетки подвергали тепловому шоку в термоциклере при 48,5°C в течение 3 мин. для денатурации белков. Затем клетки оставляли охлаждаться при RT в течение 3 мин., а потом повторно суспендировали в 35 мкл лизирующего буфера (50 мМ Tris-HCl pH 7,5, 5% глицерина, 100 мМ NaCl, 1,5 мМ MgCl, 0,2% NP-40 + коктейль ингибиторов протеаз (Halt)) и проводили замораживание-оттаивание 3 раза с применением жидкого азота для лизирования клеток. Затем лизаты центрифугировали при 20,000xg в течение 20 мин. для осветления и осаждения агрегированного белка. Надосадочную жидкость кипятили с LDS и разделяли на три образца для проведения иммуноблоттинга. Полосы подсчитывали с применением программного обеспечения Image Studio™ и изображали графически с использованием GraphPad PRISM v6 в виде средних значений тройной повторности ± SEM.

Ксенотрансплантатные эксперименты

Клетки лейкоза человека MV4;11 (mCherry+ и Luciferase+) инъецировали в хвостовую вену самок мышей возрастом 8 недель с иммунной недостаточностью (NOD.Cg-Prkdc^scid Il2rg^tm1Wjl/SzJ, NSG) (2x10e6 клеток/животное), приобретенных в The Jackson Laboratory (005557). Клетки тестировали в отношении отсутствия микоплазмы и возбудителей инфекций грызунов в Charles River Laboratories (полная мышиная панель). Применяли люминесценцию для контроля приживления (явного через 7 дней после инъекции), после чего мышей случайным образом разделяли на четыре когорты, которые получали MT1 при 44,2 мкмоль/кг (n=8), MT1 при 22,1 мкмоль/кг (n=9), JQ1 при 44,2 мкмоль/кг (n=8) или среду-носитель (n =8), составленные в 10% каптизоле, 10% растворе DMSO в воде. Мышей, которым не удалось осуществить пересадку, исключали из исследования. Каждой группе давали дозу один раз в день в течение 14 дней (7-21 дни) и контролировали биолюминесценцию еженедельно на 7, 14 и 21 дни после инъекции. На 21 день мышей умерщвляли, извлекали костный мозг из обеих бедренных костей у каждой мыши и определяли лейкозную нагрузку путем измерения % клеток mcherry⁺ с помощью проточного цитометра LSRFortessa X-20 (фиг. 6b).

Второй эксперимент выполняли, как описано выше, с использованием мышей возрастом 12 недель с выраженным приживлением через 17 дней после инъекции, после чего мышей случайным образом разделяли на три когорты, которые получали лечение MT1 (n=11), JQ1 (n=11) или средой-носителем (n=11) один раз в день в течение 12 последующих дней. Перерыв во введении лекарственных средств проводили в течение 2 дней (29-30 дни), возобновляли лечение еще через 5 дней (31-35) и затем завершали. Мышей контролировали и умерщвляли, когда проявлялся паралич задних конечностей или вес тела падал на 15%. Оба средства дозировали в эквимолярных концентрациях, составляющих 44,2 мкмоль/кг (50 мг/кг и 20.2 мг/кг MT1 и JQ1, соответственно).

Проточная цитометрия

Для анализа апоптозных клеток клетки промывали буфером для связывания Annexin V (140 мМ NaCl, 10 мМ HEPES, 2,5 мМ CaCl₂, pH 7,4) и затем окрашивали 250 нг/мл FITC-аннексина V и 500 нг/мл пропидиум иодида в буфере для связывания Annexin V. Все стадии центрифугирования выполняли при 400xg при 4°C в течение 5 минут. Анализы проточной цитометрии выполняли на проточном цитометре LSRFortessa X-20 (BD Biosciences) и все данные анализировали с использованием программного обеспечения FlowJo (v10, Tree Star).

Иммуноблоттинг

Клетки лизировали с помощью буфера RIPA, дополненного коктейлем ингибиторов протеаз (Roche) и 0,1% бензоназы (Novagen) на льду в течение 20 минут. Лизаты центрифугировали при 20,000xg в течение 15 минут при 4°C и концентрацию белка определяли с помощью анализа BCA (Pierce). Следующие антитела применяли в данном исследовании: BRD4 (Bethyl labs), c-MYC и актин (оба от Santa Cruz), HEXIM1, PARP, расщепляющая каспаза 3 (все от Cell Signaling Technology). Результаты блоттинга проявляли с помощью флуоресцентно меченых вторичных антител (LI-COR) на OdysseyCLxImager (LI-COR).

Экспрессия и очистка белка

Конструкцию BRD4 человека, охватывающую остатки 44-168 (His-BRD4(1)) или 333-460 (His-BRD4(2)), в векторе pNIC28Bsa4 (Addgene) сверхэкспрессировали в E. coli BL21 (DE3) в среде LB в присутствии 50 мг/мл канамицина. Клетки выращивали при 37°C до значения OD, составляющего 0,8, охлаждали до 17°C, индуцировали 500 мкМ изопропил-1-тио-D-галактопиранозида, инкубировали в течение ночи при 17°C, собирали посредством центрифугирования и хранили при -80°C. Для His-BRD4(1) клеточные осадки разрушали ультразвуком в буфере A (50 мМ HEPES, pH 7,4, 400 нМ NaCl, 1 мМ BME, 10 мМ имидазола), и для His-BRD4(2) клеточные осадки разрушали ультразвуком в буфере B (50 мМ HEPES, pH 7,5, 300 мМ NaCl, 10% глицерина, 10 мМ имидазола, 3 мМ BME) и полученный в результате лизат центрифугировали при 30000 xg в течение 30 мин. Гранулы Ni-NTA (Qiagen) смешивали с надосадочной жидкостью лизата в течение 30 мин. и промывали буфером A или B. Гранулы переносили в FPLC-совместимую колонку, и связавшийся белок промывали 15% буфером C (50 мМ HEPES, pH 7,4, 400 нМ NaCl, 1 мМ BME, 500 мМ имидазола) или буфером D (50 мМ HEPES, pH 7,5, 300 мМ NaCl, 10% глицерина, 300 мМ имидазола и 3 мМ BME), и элюировали 100% буфером C или D. His-BRD4(1) диализировали относительно 20 мМ HEPES, pH 7,5, 150 мМ NaCl, 1 мМ BME, и замораживали при -80°C для использования в анализах AlphaSceen™ и FP. Для кристаллографических исследований BRD4(2) к элюированному белку добавляли TEV и инкубировали при 4°C в течение ночи. Затем образец пропускали через обессоливающую колонку (колонка 26/10), предварительно уравновешенную буфером B без имидазола, и элюированный белок подвергали второй стадии Ni-NTA для удаления His-метки и сайта TEV. Элюент концентрировали и пропускали через колонку Superdex 200 10/300 (GE healthcare) в буфере, содержащем 20 мМ HEPES 7,5, 150 мМ NaCl и 1 мМ DTT. Фракции объединяли, концентрировали до 14 мг/мл (BD1) или 48 мг/мл (BD2) и замораживали при -80°C.

Для проведения анализов AlphaSceen™ димеризации BRD4(1) конструкцию BRD4 человека, охватывающую остатки 2-170 (GST-BRD4(1)) в векторе pgex-6p-1, совместимом с технологией Gateway (Amersham), сверхэкспрессировали в E. coli BL21 (DE3) в среде LB в присутствии 50 мг/мл карбенициллина. Клетки выращивали при 37°C до значения OD, составляющего 0,6, индуцировали 500 мкМ изопропил-1-тио-D-галактопиранозида (IPTG), инкубировали в течение 4 ч. при 37°C, собирали посредством центрифугирования и хранили при -80°C. Клеточные осадки повторно суспендировали в буфере E (50 мМ HEPES, pH 8,0, 300 мМ NaCl, 10% глицерина), и затем добавляли лизоцим до концентрации 0,33 мг/мл, и осадок инкубировали при RT в течение 30 минут, а затем разрушали ультразвуком. Полученный в результате лизат центрифугировали при 30000 xg в течение 30 мин. Надосадочную жидкость добавляли к 2 мл упакованных гранул Glutathione Sepharose^® 4B (GE Healthcare, 17-0756-01), и инкубировали в течение ночи при 4°C, и затем очищали в порционном режиме буфером E + 16 мМ глутатиона. Порции объединяли, и затем диализировали относительно буфера E для удаления загрязняющего глутатиона, и замораживали при -80°C при концентрации 3,23 мг/мл.

His-BRDT(1) получали, как описано ранее (см. например, Filippakopoulos, P. et al. Selective inhibition of BET bromodomains. Nature 2010, 468, 1067-1073). Гель SDS page, на котором показана чистота каждого рекомбинантного белка, представлен на фигуре 20.

Кристаллизация, сбор данных и определение структуры

Половину эквивалентного количества MT1 (10 мМ в DMSO) смешивали с 500 мкМ белка и кристаллизовали с помощью диффузии паров в сидячей капле при 20°C в следующем кристаллизующем буфере: 2 M NH4SO4 и 0,1 M BisTris, pH 5,5. Кристаллы быстро переносили в кристаллизующий буфер, содержащий 25% глицерина, перед быстрой заморозкой в жидком азоте. Данные дифракции сложных кристаллов собирали в пучке 24ID-E NE-CAT на Advanced Photon Source (Argonne National Laboratory). Группы данных объединяли и приводили к масштабу с использованием XDS (см. например, Kabsch, W. Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography 2010, 66, 133-144). Структуры определяли посредством молекулярной замены с использованием программы Phaser (см. например, McCoy, A. J. et al. Phaser crystallographic software. J Appl Crystallogr 2007, 40, 658-674, doi:10.1107/S0021889807021206). Положение лиганда определяли и предварительно детализировали с использованием Buster и Rhofit (см. например, Smart, O. S. et al. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 2012, 68, 368-380, doi:10.1107/S0907444911056058). Многократная ручная разработка модели и детализация с помощью Phenix и Coot привела к получению модели с отличной статистикой (см. например, Adams, P. D. et al. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 2010, 66, 213-221, doi:10.1107/S0907444909052925; Emsley, P. & Cowtan, K. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 2004, 60, 2126-2132, doi:10.1107/S0907444904019158). Разгаданную структуру подвергли PDB как 5JWM.

Эксклюзионная хроматография

Олигомерное состояние BRD4(1) в растворе анализировали с помощью гель-фильтрации в буфере, содержащем 20 мМ Hepes pH 7,5, 150 мМ NaCl с использованием колонки Superdex 200 10/300GL (GE Healthcare), калиброванной с помощью глобулярных белков с известным молекулярным весом (GE Healthcare, 28-4038-41/42). Белок (50 мкМ) и лиганды (6S+2S)-PEG1 (25 мкМ), (6R+2R)-PEG1 (100 мкМ), JQ1 (100 мкМ) или DMSO смешивали и инкубировали при 20°C в течение 20 мин. перед инъекцией. Пики элюирования контролировали с использованием ультрафиолетового поглощения при 280 нМ. BRD4(1,2) и мутанты доменов BRD4(1^MUT,2) и BRD4(1,2^MUT), соответствующие мутантам N140A и N433A в указанном порядке, анализировали с помощью того же способа, но 42 мкМ белка применяли с половиной эквивалентного количества MT1.

Изотермическая титрационная калориметрия

Эксперименты проводили на титрационном микрокалориметре Auto-ITC200 (Malvern Instruments). Все эксперименты проводили при 25°C с перемешиванием при 1000 rpm в буфере ITC (50 мМ HEPES pH 7,4 при 25°C, 150 мМ NaCl). Загружали микрошприц с раствором образца лиганда. Все титрования проводили при использовании первоначальной инъекции 0,4 мкл, после которой следовали 19 идентичных инъекций по 2,0 мкл с продолжительностью 4 с (на инъекцию) и промежутком 120 с между инъекциями. Теплоту растворения определяли с помощью независимых титрований (лиганда в буфер) и вычитали из экспериментальных данных. Собранные данные анализировали в программном обеспечении MicroCal™ Origin, оснащенном инструментом для получения показателей энтальпии связывания (ΔH) и констант связывания (KB), как описано ранее Wiseman и коллегами (см. например, Wiseman et al. Analytical biochemistry 1989, 179, 131-137). Рассчитывали термодинамические параметры (ΔG = ΔH - TΔS = -RTlnKB, где ΔG, ΔH и ΔS представляют собой изменения свободной энергии, энтальпии и энтропии связывания соответственно). Во всех случаях применяли модель с единственным сайтом связывания.

Исследования по определению характеристик рецепторов

Определение характеристик селективности (ExpresSProfile) выполняли на MT1 при 1 мкМ в отношении 55 рецепторов лигандов, ионных каналов и транспортных белков с помощью CEREP (Eurofins, Париж, Франция) с использованием протоколов изготовителя.

Общие сведения о статистическом анализе и животной модели

Для всех экспериментов число повторностей (n), центральные значения, величины погрешностей и ограничения p-значений описаны в соответствующих обозначениях фигур. Величины погрешностей показаны для всех точек данных с повторностями в виде измерения вариации внутри каждой группы данных. Все полученные значения t-критерия представляли собой значения критерия Уэлча, которые обеспечивали неоднородную дисперсию и распределения, принятые, чтобы придерживаться распределения Стьюдента. Данные допущения не вступали в противоречие с данными. Все значения t-критерии являлись двусторонними. Статистические способы не применяли для предварительного определения размера образца. Эксперименты не рандомизировали, и исследователи не были в неведении относительно распределения во время проведения экспериментов и оценки результатов. Эксперименты на животных проводили, следуя протоколу 13-053, одобренному комитетом по уходу за животными и их использованию Института раковых исследований Дана-Фарбер и соответствующему утвержденным стандартам DFCI.

Способы синтеза

Общая процедура синтеза производных (6S+2S)-PEG

(S)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)уксусную кислоту (№ по CAS 202592-23-2) (40 мг, 0,1 ммоль), соответствующий моно-Boc-амино-PEG-амин (1,5 экв.), HATU (1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (1,5 экв.) добавляли к DMF (0,1 M). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали 1 н. NaOH и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии с получением моноамидов (49-99%). Моноамид растворяли в дихлорметане (0,5 M). В раствор добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 M). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли с помощью дихлорметана, промывали 1 н. NaOH, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Свободный амин использовали на следующей стадии без очистки. Свободный амин, (S)-4-(4-хлорфенил)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-2-карбоновую кислоту (№ по CAS 916493-82-8) (1,1 экв.), HATU (1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (1,5 экв.) добавляли в DMF (0,1 M). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 н. NaOH и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии с получением названных соединений (50-81%, в 2 стадии).

(6S+2S)-PEG0

Метил-2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2-((2-(2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетамидо)этил)карбамоил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,54 (s, 3 H) 1,97 (s, 3 H) 2,32 (s, 3 H) 2,55 (s, 6 H) 3,24 - 3,61 (m, 8 H) 3,68 (s, 3 H) 4,54 (ddd, J=9,68, 7,92, 6,26 Гц, 2 H) 7,15 - 7,25 (m, 4 H) 7,28 - 7,33 (m, 4 H) 7,73 (br. s., 1 H) 7,86 (br. s., 1 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 11,71, 11,78, 13,03, 14,30, 16,55, 36,55, 38,88, 39,18, 41,61, 51,81, 53,72, 54,17, 128,69, 129,65, 129,72, 130,28, 130,32, 130,78, 130,82, 131,23, 131,89, 136,18, 136,22, 136,64, 136,94, 137,20, 149,81, 150,02, 155,10, 155,44, 161,68, 163,16, 164,14, 171,62, 172,06. MS (ESI) масса/заряд: 869 (M+H)⁺. HRMS (ESI) масса/заряд: C₄₁H₃₈Cl₂N₁₀O₄S₂ требует масса/заряд 868,1896, найденное значение масса/заряд 869,1957 (M+H)⁺.

(6S+2S)-PEG1

Метил-2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2-((2-(2-(2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетамидо)этокси)этил)карбамоил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,59 (s, 3 H) 2,03 (s, 3 H) 2,34 (s, 3 H) 2,50 (s, 3 H) 2,57 (s, 3 H) 3,15 (dd, J=13,69, 4,30 Гц, 1 H) 3,27 - 3,65 (m, 11 H) 3,67 (s, 3 H) 4,41 - 4,56 (m, 2 H) 7,13 - 7,25 (m, 4 H) 7,19 - 7,24 (m, 4 H) 7,52 - 7,67 (m, 2 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 11,71, 13,06, 14,30, 16,61, 36,54, 39,34, 39,61, 40,27, 51,86, 53,74, 54,63, 69,20, 69,43, 128,73, 128,76, 129,65, 129,73, 129,90, 130,57, 130,80, 130,91, 131,17, 131,68, 136,07, 136,22, 136,53, 136,96, 137,01, 137,37, 149,81, 149,91, 154,65, 155,17, 155,61, 161,84. MS (ESI) масса/заряд: 913 (M+H)⁺. HRMS (ESI) масса/заряд: C₄₃H₄₂Cl₂N₁₀O₅S₂ требует масса/заряд 912,2158, найденное значение масса/заряд 913,2219 (M+H)⁺.

(6S+2S)-PEG2

Метил-2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2-((2-(2-(2-(2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетамидо)этокси)этокси)этил)карбамоил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,68 (m, 3 H) 2,07 (s, 3 H) 2,41 (s, 3 H) 2,56 (s, 3 H) 2,61 (s, 3 H) 3,29 - 3,74 (m, 16 H) 3,76 (s, 3 H) 4,65 (ddd, J=18,00, 8,22, 5,87 Гц, 2 H) 7,18 (br. s., 2 H) 7,28 - 7,36 (m, 4 H) 7,38 - 7,48 (m, 4 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 11,68, 13,13, 14,39, 15,26, 16,52, 36,58, 39,32, 40,12, 53,79, 54,31, 69,65, 69,80, 70,28, 128,83, 129,75, 130,05, 130,20, 130,95, 131,14, 136,29, 137,07, 137,21, 150,08, 155,15, 163,34, 170,00. MS (ESI) масса/заряд: 957 (M+H)⁺.

(6S+2S)-PEG3

Метил-2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2-((1-((S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)-2-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадекан-14-ил)карбамоил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,60 (s, 3 H) 1,98 (s, 3 H) 2,33 (s, 3 H) 2,55 (s, 3 H) 2,57 - 2,61 (m, 3 H) 3,23 - 3,65 (m, 20 H) 3,68 - 3,75 (m, 3 H) 4,47 - 4,65 (m, 2 H) 6,94 - 7,19 (m, 2 H) 7,20 - 7,28 (m, 4 H) 7,28 - 7,40 (m, 4 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 11,70, 13,03, 14,13, 14,33, 16,44, 36,53, 38,89, 39,31, 39,95, 51,88, 53,78, 54,25, 69,34, 69,65, 70,10, 70,39, 128,62, 128,76, 129,67, 129,77, 130,49, 130,89, 131,92, 136,29, 136,48, 136,64, 136,74, 136,98, 149,76, 149,98, 155,13, 155,66, 161,66, 163,18, 163,86, 170,39, 171,73. MS (ESI) масса/заряд: 1001 (M+H)⁺.

(6S+2S)-PEG4

Метил-2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2-((1-((S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)-2-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадекан-17-ил)карбамоил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,60 (br. s., 3 H) 1,98 (br. s., 3 H) 2,32 (br. s., 3 H) 2,49 - 2,57 (m, 3 H) 2,59 (br. s., 3 H) 3,22 - 3,63 (m, 24 H) 3,69 (br. s., 3 H) 4,48 - 4,66 (m, 2 H) 5,22 (br. s., 2 H) 7,23 - 7,25 (m, 5 H) 7,32 - 7,34 (m, 4 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 11,69, 11,75, 12,99, 14,30, 16,42, 36,51, 38,78, 39,27, 39,80, 51,82, 53,74, 54,20, 69,37, 69,80, 69,97, 70,11, 70,31, 70,39, 128,56, 128,73, 129,63, 129,75, 130,44, 130,55, 130,78, 130,81, 131,93, 136,26, 136,50, 136,55, 136,62, 136,68, 136,92, 149,66, 149,95, 155,10, 155,64, 161,52, 163,14, 163,66, 170,41, 171,66. MS (ESI) масса/заряд: 1045 (M+H)⁺.

(6S+2S)-PEG7

Метил-2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2-((1-((S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)-2-оксо-6,9,12,15,18,21,24-гептаокса-3-азагексакозан-26-ил)карбамоил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,60 (s, 3 H) 1,99 (s, 3 H) 2,33 (s, 3 H) 2,58 (s, 3 H) 2,63 (s, 3 H) 3,26 - 3,64 (m, 28 H) 3,70 (s, 3 H) 4,50 - 4,66 (m, 2 H) 6,61 - 6,72 (m, 1 H) 6,86 (t, J=5,09 Гц, 1 H) 7,20 - 7,30 (m, 4 H) 7,31 - 7,40 (m, 4 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 11,80, 12,97, 14,29, 16,41, 36,48, 38,96, 39,33, 39,92, 51,82, 53,77, 54,24, 69,24, 69,69, 70,13, 70,27, 70,41, 128,55, 128,77, 129,61, 129,75, 130,34, 130,69, 130,78, 130,90, 132,05, 136,22, 136,56, 136,59, 136,89, 137,00, 149,69, 149,96, 155,10, 155,55, 161,32, 163,05, 170,41, 171,66. MS (ESI) масса/заряд: 1177 (M+H)⁺.

Общая процедура синтеза производных (2S+2S)-PEG

(S)-4-(4-хлорфенил)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-2-карбоновую кислоту (№ по CAS 916493-82-8) (44 мг, 0,1 ммоль), моно-Boc-амино-PEG-амин (1,5 экв.), HATU (1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (1,5 экв.) добавляли в DMF (0,1 M). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 н. NaOH и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением моноамидов (93%). Моноамид растворяли в дихлорметане (0,5 M). В раствор добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 M). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли с помощью дихлорметана, промывали 1 н. NaOH, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Свободный амин использовали на следующей стадии без очистки. Свободный амин, (S)-4-(4-хлорфенил)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-2-карбоновую кислоту (№ по CAS 916493-82-8) (1,1 экв.), HATU (1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (1,5 экв.) добавляли в DMF (0,1 M). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 н. NaOH и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением названных соединений (55%, в 2 стадии).

(2S+2S)-PEG1

Диметил-2,2'-((6S,6'S)-(((оксибис(этан-2,1-диил))бис(азанедиил))бис(карбонил))бис(4-(4-хлорфенил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-2,6-диил))диацетат

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,98 (s, 6 H) 2,59 (s, 6 H) 3,44 - 3,64 (m, 12 H) 3,68 (s, 6 H) 4,53 (t, J=6,85 Гц, 2 H) 6,54 (br. s., 2 H) 7,17 - 7,27 (m, 4 H) 7,29 - 7,40 (m, 4 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 11,78, 16,49, 36,44, 39,94, 51,88, 53,77, 69,43, 128,82, 129,58, 130,20, 131,03, 136,71, 136,83, 137,15, 149,93, 155,16, 161,53, 163,00, 171,67. MS (ESI) масса/заряд: 957 (M+H)⁺.

Общая процедура синтеза производных (6S+6S)-PEG

(S)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)уксусную кислоту (№ по CAS 202592-23-2) (40 мг, 0,1 ммоль), моно-Boc-амино-PEG-амин (1,5 экв.), HATU (1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (1,5 экв.) добавляли в DMF (0,1 M). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 н. NaOH и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением моноамидов (78-99%). Моноамид растворяли в дихлорметане (0,5 M). В раствор добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 M). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли с помощью дихлорметана, промывали 1 н. NaOH, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Свободный амин использовали на следующей стадии без очистки. Свободный амин, (S)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)уксусную кислоту (№ по CAS 202592-23-2) (1,1 экв.), HATU (1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (1,5 экв.) добавляли в DMF (0,1 M). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 н. NaOH и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением названных соединений (69-72%, в 2 стадии).

(6S+6S)-PEG1

Метил-2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2-((2-(2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетамидо)этил)карбамоил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,66 (br. s., 6 H) 2,38 (br. s., 6 H) 2,65 (br. s., 6 H) 3,25 (d, J=10,96 Гц, 2 H) 3,49 (br. s., 2 H) 3,59 (br. s., 2 H) 3,79 (br. s., 2 H) 3,87 - 4,01 (m, 2 H) 4,10 (d, J=7,04 Гц, 2 H) 4,77 (d, J=7,04 Гц, 2 H) 7,26 (d, J=7,04 Гц, 5 H) 7,37 (d, J=7,43 Гц, 4 H) 8,49 - 8,95 (m, 2 H). ¹³C ЯМР (125 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 11,73, 13,00, 14,28, 38,86, 39,58, 54,68, 68,85, 128,53, 129,86, 130,57, 130,79, 131,99, 136,49, 136,60, 149,73, 155,75, 163,72, 170,71. MS (ESI) масса/заряд: 869 (M+H)⁺.

(6S+6S)-PEG7

Метил-2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2-((2-(2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетамидо)этил)карбамоил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,61 (s, 6 H) 2,40 (s, 6 H) 2,58 (s, 6 H) 3,15 - 3,30 (m, 10 H) 3,43 - 3,68 (m, 28 H) 4,41 - 4,57 (m, 2 H) 7,42 (s, 4 H) 7,45 - 7,56 (m, 4 H) 8,18 - 8,42 (m, 2 H). ¹³C ЯМР (125 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 11,31, 12,71, 14,08, 37,52, 38,65, 53,86, 69,22, 69,63, 69,78, 128,48, 129,59, 129,86, 130,18, 130,74, 132,29, 135,24, 136,77, 149,83, 155,14, 163,03, 169,72. MS (ESI) масса/заряд: 1133 (M+H)⁺. HRMS (ESI) масса/заряд: C₅₄H₆₆Cl₂N₁₀O₉S₂ требует масса/заряд 1132,3833, найденное значение масса/заряд 1133,3923 (M+H)⁺.

Общая процедура синтеза производных 6S+IBET

I-BET151 (№ по CAS 1300031-49-5) (42 мг, 0,1 ммоль) растворяли в DMF (0,5 M). В раствор добавляли гидрид натрия (1,2 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. В смесь добавляли метилбромацетат (1,3 экв.). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Метиловый сложный эфир использовали на следующей стадии без очистки. Метиловый сложный эфир растворяли в THF (0,5 M) и метаноле (0,5 M). В смесь добавляли 1 н. NaOH (4 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали 1 н. HCl и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Карбоновую кислоту использовали на следующей стадии без очистки. Карбоновую кислоту, соответствующий моноамид (1,5 экв.), HATU (1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (1,5 экв.) добавляли в DMF (0,1 M). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали 1 н. NaOH и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением названных соединений (17-52%, в 3 стадии).

6S+IBET-PEG0

2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)-N-(2-(2-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-метокси-2-оксо-1-((R)-1-(пиридин-2-ил)этил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]хинолин-3-ил)ацетамидо)этил)ацетамид

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,68 (s, 3 H) 2,09 - 2,16 (m, 5 H) 2,24 - 2,33 (m, 3 H) 2,38 - 2,46 (m, 3 H) 2,61 - 2,69 (m, 3 H) 3,17 - 3,38 (m, 4 H) 3,41 - 3,71 (m, 6 H) 4,64 (dd, J=9,39, 5,48 Гц, 1 H) 4,83 - 5,01 (m, 2 H) 6,41 (d, J=7,04 Гц, 1 H) 7,12 - 7,21 (m, 1 H) 7,29 - 7,35 (m, 2 H) 7,36 - 7,44 (m, 2 H) 7,48 - 7,63 (m, 2 H) 7,84 (s, 1 H) 7,92 (br. s., 1 H) 8,61 (d, J=4,70 Гц, 1 H) 8,78 (s, 1 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 10,7, 11,7, 11,8, 13,1, 14,4, 38,8, 39,1, 39,6, 54,5, 55,7, 76,7, 77,0, 77,3, 112,3, 115,8, 121,6, 122,7, 123,7, 128,8, 129,8, 130,4, 130,9, 131,1, 132,1, 136,4, 137,0, 137,3, 149,3, 150,0, 155,5, 155,9, 159,6, 164,2, 166,4, 166,8, 171,4. MS (ESI) масса/заряд: 898 (M+H)⁺.

6S+IBET-PEG1

2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)-N-(2-(2-(2-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-метокси-2-оксо-1-((R)-1-(пиридин-2-ил)этил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]хинолин-3-ил)ацетамидо)этокси)этил)ацетамид

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,66 (s, 3 H) 2,05 (s, 3 H) 2,16 (s, 3 H) 2,32 (s, 3 H) 2,42 (s, 3 H) 2,72 (s, 3 H) 3,11 - 3,28 (m, 4 H) 3,43 - 3,60 (m, 6 H) 3,61 - 3,71 (m, 2 H) 3,74 - 3,84 (m, 1 H) 3,86 - 3,97 (m, 1 H) 4,69 (dd, J=11,35, 3,91 Гц, 1 H) 4,96 (s, 2 H) 6,42 (d, J=7,43 Гц, 1 H) 6,62 - 6,94 (m, 1 H) 7,21 (dd, J=7,24, 4,89 Гц, 1 H) 7,28 - 7,42 (m, 4 H) 7,59 (td, J=7,63, 1,57 Гц, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 8,55 (br. s., 1 H) 8,63 (d, J=4,30 Гц, 1 H) 8,86 (br. s., 1 H) 9,19 (s, 1 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 10,8, 11,7, 11,9, 13,1, 14,3, 39,2, 39,6, 39,9, 44,9, 54,9, 55,8, 55,8, 69,1, 69,2, 112,4, 115,9, 121,7, 122,6, 128,8, 129,8, 130,5, 131,0, 131,1, 131,9, 136,6, 136,8, 137,3, 149,2, 149,8, 155,7, 159,6, 164,2, 166,3, 167,0, 170,7. MS (ESI) масса/заряд: 942 (M+H)⁺.

6S+IBET-PEG2

2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)-N-(2-(2-(2-(2-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-метокси-2-оксо-1-((R)-1-(пиридин-2-ил)этил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]хинолин-3-ил)ацетамидо)этокси)этокси)этил)ацетамид

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,18 (br. s., 2 H) 1,59 (br. s., 3 H) 1,97 (br. s., 1 H) 2,01 - 2,15 (m, 4 H) 2,22 (br. s., 3 H) 2,33 (br. s., 3 H) 2,61 (br. s., 3 H) 3,16 - 3,74 (m, 10 H) 3,96 - 4,13 (m, 1 H) 4,64 (br. s., 1 H) 4,70 - 4,87 (m, 2 H) 6,36 (br. s., 1 H) 6,76 (br. s., 1 H) 7,08 - 7,41 (m, 5 H) 7,52 (br. s., 1 H) 7,67 - 7,86 (m, 2 H) 8,20 (br. s., 1 H) 8,48 - 8,65 (m, 1 H) 8,76 (br. s., 1 H). MS (ESI) масса/заряд: 986 (M+H)⁺.

6S+IBET-PEG3

2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)-N-(1-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-метокси-2-оксо-1-((R)-1-(пиридин-2-ил)этил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]хинолин-3-ил)-2-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадекан-14-ил)ацетамид

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,66 (s, 3 H) 2,12 (s, 3 H) 2,14 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 2,41 (s, 3 H) 2,61 - 2,73 (m, 3 H) 3,28 - 3,47 (m, 4 H) 3,48 - 3,57 (m, 3 H) 3,59 - 3,72 (m, 11 H) 3,74 - 3,83 (m, 2 H) 4,66 - 4,84 (m, 3 H) 6,40 (br. s., 1 H) 6,79 (br. s., 1 H) 7,13 - 7,24 (m, 2 H) 7,29 - 7,45 (m, 3 H) 7,53 - 7,65 (m, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 8,08 (br. s., 1 H) 8,37 - 8,49 (m, 1 H) 8,54 (br. s., 1 H) 8,64 (d, J=4,30 Гц, 1 H), ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 10,73, 11,65, 11,83, 13,08, 14,37, 29,67, 38,68, 39,27, 39,33, 54,44, 55,7, 69,69, 69,88, 70,05, 70,19, 112,5, 115,9, 121,63, 122,6, 128,53, 129,76, 130,73, 130,95, 131,0, 131,3, 131,85, 133,07, 136,23, 136,69, 137,33, 149,15, 150,04, 154,58, 155,28, 156,12, 159,68, 163,97, 166,27, 166,73, 170,74. Точная масса: 1029,3723. MS (ESI) масса/заряд: 1030 (M+H)⁺.

6S+IBET-PEG4 (MT_5_112_1)

2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)-N-(1-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-метокси-2-оксо-1-((R)-1-(пиридин-2-ил)этил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]хинолин-3-ил)-2-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадекан-17-ил)ацетамид

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,55 (s, 3 H) 1,93 (s, 3 H) 1,99 - 2,07 (m, 3 H) 2,12 - 2,21 (m, 3 H) 2,28 (s, 3 H) 2,35 - 2,49 (m, 2 H) 2,52 - 2,60 (m, 3 H) 3,30 - 3,45 (m, 8 H) 3,46 - 3,64 (m, 15 H) 4,60 (t, J=6,85 Гц, 1 H) 4,74 (s, 2 H) 6,32 (d, J=6,65 Гц, 1 H) 7,05 - 7,13 (m, 1 H) 7,14 - 7,24 (m, 2 H) 7,29 (d, J=8,61 Гц, 2 H) 7,48 (t, J=7,04 Гц, 1 H) 7,57 (br. s., 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,80 (br. s., 1 H) 8,52 (d, J=4,30 Гц, 1 H) 8,58 (s, 1 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 14,38, 121,61, 130,62, 136,58, 136,65, 166,57, 170,56, 223,24, 223,78. MS (ESI) масса/заряд: 1074 (M+H)⁺.

6S+IBET-PEG7 (MT_5_102_1)

2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)-N-(1-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-метокси-2-оксо-1-((R)-1-(пиридин-2-ил)этил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]хинолин-3-ил)-2-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадекан-17-ил)ацетамид

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,56 (s, 3 H) 2,00 - 2,09 (m, 5 H) 2,18 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 2,55 (s, 3 H) 3,28 (dd, J=14,67, 7,24 Гц, 1 H) 3,35 - 3,45 (m, 5 H) 3,47 - 3,63 (m, 32 H) 4,56 (t, J=7,04 Гц, 1 H) 4,67 - 4,83 (m, 2 H) 6,33 (d, J=7,43 Гц, 1 H) 7,12 (dd, J=7,24, 4,89 Гц, 1 H) 7,15 - 7,26 (m, 3 H) 7,30 (d, J=8,61 Гц, 2 H) 7,51 (t, J=7,04 Гц, 1 H) 7,70 (s, 2 H) 8,54 (d, J=4,70 Гц, 1 H) 8,58 (s, 1 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 10,64, 10,71, 11,55, 11,64, 11,69, 11,79, 12,96, 13,05, 14,32, 38,88, 39,30, 39,47, 54,25, 54,34, 70,15, 70,21, 70,36, 112,40, 115,84, 121,63, 122,65, 123,67, 128,15, 128,59, 129,77, 129,83, 130,41, 130,73, 130,82, 131,31, 131,37, 132,06, 133,09, 133,20, 136,59, 136,64, 140,93, 149,18, 149,24, 149,74, 154,55, 155,30, 155,65, 159,60, 163,70, 166,23, 166,48, 170,54. MS (ESI) масса/заряд: 1206 (M+H)⁺.

Общая процедура синтеза производных 6S+IBET

I-BET151 (№ по CAS 1300031-49-5) (42 мг, 0,1 ммоль) растворяли в DMF (0,5 M). В раствор добавляли гидрид натрия (1,2 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. В смесь добавляли метилбромацетат (1,3 экв.). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Метиловый сложный эфир использовали на следующей стадии без очистки. Метиловый сложный эфир растворяли в THF (0,5 M) и метаноле (0,5 M). В смесь добавляли 1 н. NaOH (4 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали 1 н. HCl и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Карбоновую кислоту использовали на следующей стадии без очистки. Карбоновую кислоту, соответствующий моно-Boc-амино-PEG-амин (1,5 экв.), HATU (1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (1,5 экв.) добавляли в DMF (0,1 M). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали 1 н. NaOH и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением моноамида (54-88%, в 3 стадии). Моноамид растворяли в дихлорметане (0,5 M). В раствор добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 M). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли с помощью дихлорметана, промывали 1 н. NaOH, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Амин использовали на следующей стадии без очистки. Свободный амин, (S)-4-(4-хлорфенил)-6-(2-метокси-2-оксоэтил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-2-карбоновую кислоту (№ по CAS 916493-82-8) (1,1 экв.), HATU (1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (1,5 экв.) добавляли в DMF (0,1 M). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали 1 н. NaOH и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением названных соединений (38-64%, в 2 стадии).

2S+IBET-PEG0

Метил-2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2-((2-(2-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-метокси-2-оксо-1-((R)-1-(пиридин-2-ил)этил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]хинолин-3-ил)ацетамидо)этил)карбамоил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат

¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ ppm 1,90 (s, 3 H) 1,94 (s, 3 H) 2,07 - 2,14 (m, 5 H) 2,61 (s, 3 H) 3,08 (s, 3 H) 3,27 (dt, J=3,23, 1,71 Гц, 2 H) 3,44 - 3,46 (m, 2 H) 3,69 (s, 3 H) 3,72 (s, 1 H) 4,60 (t, J=7,24 Гц, 1 H) 4,77 - 4,82 (m, 3 H) 4,86 (d, J=4,70 Гц, 2 H) 6,33 (d, J=7,43 Гц, 1 H) 6,73 (br. s., 1 H) 7,12 - 7,18 (m, 2 H) 7,20 - 7,26 (m, 2 H) 7,29 (dd, J=7,43, 5,09 Гц, 1 H) 7,34 - 7,40 (m, 1 H) 7,43 (s, 2 H) 7,45 - 7,49 (m, 1 H) 7,72 (td, J=7,83, 1,57 Гц, 1 H) 8,53 (d, J=4,30 Гц, 1 H) 8,59 (s, 1 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ ppm 10,76, 11,63, 11,76, 11,87, 15,79, 16,92, 18,52, 37,33, 40,56, 41,45, 45,14, 52,58, 54,99, 56,7, 113,61, 117,38, 122,78, 123,2, 124,46, 125,48, 129,81, 129,96, 130,06, 130,3, 131,29, 131,44, 131,62, 132,42, 132,58, 133,47, 135,5, 137,66, 138,11, 138,59, 139,35, 141,84, 150,73, 152,62, 156,18, 156,81, 156,95, 160,91, 164,29, 165,34, 168,09, 169,91, 173,1, 173,21. MS (ESI) масса/заряд: 942 (M+H)⁺_.

2S+IBET-PEG1

Метил-2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2-((2-(2-(2-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-метокси-2-оксо-1-((R)-1-(пиридин-2-ил)этил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]хинолин-3-ил)ацетамидо)этокси)этил)карбамоил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат

¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ ppm 1,94 (s, 3 H) 2,00 (s, 3 H) 2,04 - 2,08 (m, 3 H) 2,18 (s, 3 H) 2,61 (s, 3 H) 3,04 (s, 2 H) 3,24 (dt, J=3,13, 1,57 Гц, 2 H) 3,35 - 3,62 (m, 6 H) 3,63 (s, 3 H) 3,69 (s, 1 H) 3,96 - 4,06 (m, 1 H) 4,76 - 4,78 (m, 5 H) 6,30 (q, J=7,30 Гц, 1 H) 6,75 (br. s., 1 H) 7,21 - 7,30 (m, 3 H) 7,31 - 7,37 (m, 3 H) 7,38 - 7,47 (m, 2 H) 7,63 - 7,66 (m, 1 H) 7,70 (td, J=7,73, 1,76 Гц, 1 H) 8,50 (d, J=4,30 Гц, 1 H) 8,59 (s, 1 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ ppm 10,77, 11,65, 11,74, 11,83, 14,61, 15,78, 16,81, 18,36, 37,27, 40,85, 41,26, 52,54, 52,56, 55,04, 56,73, 70,41, 70,49, 113,74, 122,76, 123,41, 124,46, 125,50, 129,96, 130,07, 131,38, 131,44, 132,54, 132,59, 133,49, 135,53, 137,93, 138,25, 138,28, 138,35, 138,37, 139,35, 141,75, 150,75, 152,61, 156,93, 157,06, 161,00, 164,09, 165,62, 165,75, 168,20, 169,36, 173,14. MS (ESI) масса/заряд: 986 (M+H)⁺.

2S+IBET-PEG2

Метил-2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2-((2-(2-(2-(2-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-метокси-2-оксо-1-((R)-1-(пиридин-2-ил)этил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]хинолин-3-ил)ацетамидо)этокси)этокси)этил)карбамоил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,94 (d, J=8,22 Гц, 3 H) 2,01 (s, 3 H) 2,09 (m, 2 H) 2,117 (s, 3 H) 2,55 (s, 3 H) 3,25 - 3,55 (m, 18 H) 3,64 (s, 3 H) 4,53 (dd, J=7,83, 6,26 Гц, 1 H) 4,58 - 4,73 (m, 2 H) 6,29 (q, J=6,78 Гц, 1 H) 6,53 - 6,77 (m, 1 H) 6,85 (br. s., 1 H) 6,93 (br. s., 1 H) 7,09 - 7,16 (m, 2 H) 7,17 - 7,22 (m, 2 H) 7,23 - 7,32 (m, 2 H) 7,54 (td, J=7,63, 1,57 Гц, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 8,49 (d, J=4,70 Гц, 1 H) 8,56 (s, 1 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 10,68, 10,76, 11,60, 11,77, 16,49, 36,53, 45,04, 52,02, 53,90, 69,45, 70,09, 112,28, 115,83, 122,16, 123,26, 128,80, 128,91, 129,64, 131,03, 133,09, 133,20, 136,25, 136,71, 136,94, 137,11, 141,07, 149,41, 150,03, 154,44, 155,21, 155,56, 159,54, 161,64, 163,13, 166,34, 168,45, 171,88. MS (ESI) масса/заряд: 1030 (M+H)⁺.

2S+IBET-PEG3

Метил-2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2-((1-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-метокси-2-оксо-1-((R)-1-(пиридин-2-ил)этил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]хинолин-3-ил)-2-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадекан-14-ил)карбамоил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,98 (d, J=8,22 Гц, 3 H) 2,02 - 2,11 (m, 5 H) 2,21 (s, 3 H) 2,38 (br. s., 2 H) 2,55 - 2,66 (m, 3 H) 3,04 (s, 2 H) 3,32 - 3,65 (m, 16 H) 3,66 - 3,76 (m, 3 H) 4,49 - 4,63 (m, 1 H) 4,65 - 4,82 (m, 2 H) 6,32 (d, J=7,04 Гц, 1 H) 6,71 (br. s., 1 H) 7,04 (br. s., 1 H) 7,12 - 7,40 (m, 6 H) 7,56 (t, J=7,43 Гц, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 8,55 (d, J=4,30 Гц, 1 H) 8,61 (s, 1 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 10,64, 10,72, 11,65, 11,82, 14,10, 15,62, 16,53, 36,50, 39,43, 40,04, 44,69, 51,84, 51,98, 53,74, 53,83, 69,52, 69,93, 70,04, 70,20, 70,31, 112,29, 115,83, 121,96, 122,70, 122,80, 123,43, 128,79, 129,68, 130,46, 130,94, 131,13, 131,21, 133,09, 133,20, 136,21, 136,72, 136,84, 137,03, 140,98, 149,32, 149,38, 150,01, 152,18, 155,17, 155,46, 159,53, 161,58, 163,11, 166,35, 171,81. MS (ESI) масса/заряд: 1074 (M+H)⁺.

2S+IBET-PEG4

Метил-2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2-((1-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-метокси-2-оксо-1-((R)-1-(пиридин-2-ил)этил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]хинолин-3-ил)-2-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадекан-17-ил)карбамоил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,93 (s, 3 H) 1,96 (s, 3 H) 2,00 - 2,06 (m, 3 H) 2,17 (s, 3 H) 2,21 - 2,35 (m, 2 H) 2,56 (s, 3 H) 3,26 - 3,61 (m, 23 H) 3,62 - 3,69 (m, 3 H) 4,47 - 4,56 (m, 1 H) 4,64 - 4,83 (m, 2 H) 6,28 (d, J=7,04 Гц, 1 H) 6,69 (br. s., 1 H) 7,04 - 7,24 (m, 5 H) 7,29 (d, J=8,22 Гц, 2 H) 7,51 (t, J=7,04 Гц, 2 H) 7,64 - 7,75 (m, 1 H) 8,51 (d, J=4,30 Гц, 1 H) 8,55 (s, 1 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 16,51, 16,58, 36,54, 53,77, 53,84, 70,13, 70,28, 112,34, 115,87, 121,91, 123,57, 128,81, 129,73, 130,37, 130,96, 136,24, 136,76, 136,99, 137,06, 140,97, 149,30, 149,37, 150,07, 153,90, 155,21, 155,45, 159,57, 161,70, 163,18, 166,30, 166,51, 171,81. MS (ESI) масса/заряд: 1118 (M+H)⁺.

2S+IBET-PEG7

Метил-2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2-((1-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-метокси-2-оксо-1-((R)-1-(пиридин-2-ил)этил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]хинолин-3-ил)-2-оксо-6,9,12,15,18,21,24-гептаокса-3-азагексакозан-26-ил)карбамоил)-3,9-диметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил)ацетат

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,93 (s, 3 H) 1,95 (s, 3 H) 2,04 (d, J=7,43 Гц, 2 H) 2,17 (s, 3 H) 2,49 (br. s., 2 H) 2,58 (s, 3 H) 3,31 - 3,60 (m, 36 H) 3,62 - 3,71 (m, 3 H) 4,52 (dd, J=7,83, 6,26 Гц, 1 H) 4,66 - 4,82 (m, 2 H) 6,32 (d, J=7,04 Гц, 1 H) 6,49 - 6,85 (m, 2 H) 7,04 (br. s., 1 H) 7,12 (dd, J=7,04, 5,09 Гц, 1 H) 7,16 - 7,25 (m, 2 H) 7,26 - 7,33 (m, 2 H) 7,46 - 7,60 (m, 2 H) 7,68 (s, 1 H) 8,53 (d, J=4,70 Гц, 1 H) 8,57 (s, 1 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 36,52, 39,53, 39,99, 44,46, 53,84, 55,60, 59,38, 70,26, 112,36, 115,83, 121,77, 123,65, 128,76, 129,69, 130,63, 130,92, 136,25, 136,64, 136,84, 137,01, 140,91, 155,16, 155,36, 159,56, 161,48, 163,14, 166,26, 166,42. MS (ESI) масса/заряд: 1250 (M+H)⁺.

Общая процедура синтеза производных IBETx2

I-BET151 (№ по CAS 1300031-49-5) (42 мг, 0,1 ммоль) растворяли в DMF (0,5 M). В раствор добавляли гидрид натрия (1,2 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. В смесь добавляли метилбромацетат (1,3 экв.). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Метиловый сложный эфир использовали на следующей стадии без очистки. Метиловый сложный эфир растворяли в THF (0,5 M) и метаноле (0,5 M). В смесь добавляли 1 н. NaOH (4 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали 1 н. HCl и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Карбоновую кислоту использовали на следующей стадии без очистки. Карбоновую кислоту, соответствующий моно-Boc-амино-PEG-амин (1,5 экв.), HATU (1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (1,5 экв.) добавляли в DMF (0,1 M). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали 1 н. NaOH и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением моноамида (54-88%, в 3 стадии). Моноамид растворяли в дихлорметане (0,5 M). В раствор добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 M). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли с помощью дихлорметана, промывали 1 н. NaOH, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Амин использовали на следующей стадии без очистки. Амин, карбоновую кислоту (1,1 экв.), HATU (1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (1,5 экв.) добавляли к DMF (0,1 M). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали 1 н. NaOH и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением названных соединений (26-45%, в 2 стадии).

IBETx2-PEG0

N,N'-(этан-1,2-диил)бис(2-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-метокси-2-оксо-1-((R)-1-(пиридин-2-ил)этил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]хинолин-3-ил)ацетамид)

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 2,07 - 2,19 (m, 12 H) 2,24 - 2,29 (m, 6 H) 3,48 (d, J=17,22 Гц, 10 H) 4,62 - 4,86 (m, 4 H) 6,42 (q, J=6,65 Гц, 2 H) 6,66 - 6,92 (m, 2 H) 7,22 (dd, J=7,24, 4,89 Гц, 2 H) 7,35 - 7,50 (m, 4 H) 7,63 (td, J=7,73, 1,76 Гц, 2 H) 7,78 - 7,83 (m, 2 H) 8,57 - 8,62 (m, 2 H) 8,68 (s, 2 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 112,30, 115,87, 122,14, 137,38, 141,13, 149,32, 153,82, 155,58, 159,57, 166,34, 167,65, 223,24. Точная масса: 970,3875. MS (ESI) масса/заряд: 971 (M+H)⁺.

IBETx2-PEG1

N,N'-(оксибис(этан-2,1-диил))бис(2-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-метокси-2-оксо-1-((R)-1-(пиридин-2-ил)этил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]хинолин-3-ил)ацетамид)

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 2,07 - 2,19 (m, 12 H) 2,30 (s, 6 H) 3,44 - 3,65 (m, 14 H) 4,79 (q, J=16,04 Гц, 4 H) 6,42 (d, J=7,04 Гц, 2 H) 6,63 - 6,98 (m, 2 H) 7,23 (dd, J=7,43, 4,70 Гц, 2 H) 7,35 (br. s., 2 H) 7,62 (td, J=7,83, 1,57 Гц, 2 H) 7,78 - 7,88 (m, 2 H) 8,04 (t, J=5,28 Гц, 2 H) 8,62 (d, J=4,70 Гц, 2 H) 8,77 (s, 2 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 10,69, 10,76, 11,62, 11,71, 17,74, 39,71, 45,04, 55,71, 55,78, 69,21, 112,27, 115,92, 121,26, 122,27, 122,77, 123,43, 128,48, 131,07, 131,15, 132,93, 133,05, 137,30, 137,40, 140,90, 149,36, 149,42, 154,35, 154,46, 155,62, 159,55, 166,35, 166,74, 223,78. Точная масса: 1014,4137. MS (ESI) масса/заряд: 1015 (M+H)⁺.

IBETx2-PEG2

N,N'-((этан-1,2-диилбис(окси))бис(этан-2,1-диил))бис(2-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-метокси-2-оксо-1-((R)-1-(пиридин-2-ил)этил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]хинолин-3-ил)ацетамид)

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,97 (s, 6 H) 2,21 (br. s, 10 H) 2,47 (br. s., 4 H) 3,41 (d, J=17,22 Гц, 10 H) 3,48 - 3,58 (m, 6 H) 4,62 - 4,85 (m, 4 H) 6,36 (d, J=7,04 Гц, 2 H) 6,52 - 6,89 (m, 2 H) 7,09 - 7,18 (m, 2 H) 7,31 (br. s., 2 H) 7,44 - 7,64 (m, 4 H) 7,74 (s, 2 H) 8,53 (d, J=4,70 Гц, 2 H) 8,62 (s, 2 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 10,67, 10,75, 11,59, 11,69, 39,54, 55,75, 69,49, 70,11, 101,03, 112,32, 115,86, 121,27, 121,35, 122,04, 122,74, 122,85, 123,43, 128,32, 131,16, 131,24, 133,09, 133,21, 137,38, 137,49, 141,04, 149,29, 154,51, 155,51, 159,38, 159,57, 166,33, 166,62. Точная масса: 1058,4399. MS (ESI) масса/заряд: 1059 (M+H)⁺.

IBETx2-PEG3

N,N'-(((оксибис(этан-2,1-диил))бис(окси))бис(этан-2,1-диил))бис(2-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-метокси-2-оксо-1-((R)-1-(пиридин-2-ил)этил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]хинолин-3-ил)ацетамид)

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 2,09 - 2,21 (m, 12 H) 2,28 (s, 6 H) 2,58 (br. s., 4 H) 3,36 - 3,56 (m, 8 H) 3,58 - 3,73 (m, 10 H) 4,69 - 4,96 (m, 4 H) 6,41 (d, J=7,04 Гц, 2 H) 6,62 - 6,96 (m, 2 H) 7,21 (dd, J=7,43, 5,09 Гц, 2 H) 7,35 (br. s., 2 H) 7,51 - 7,71 (m, 4 H) 7,80 (s, 2 H) 8,61 (d, J=4,30 Гц, 2 H) 8,68 (s, 2 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 10,66, 10,73, 11,57, 11,66, 14,12, 39,58, 44,58, 55,71, 60,33, 69,61, 69,96, 70,17, 101,05, 112,34, 115,85, 121,28, 121,38, 121,86, 122,64, 122,74, 123,56, 128,23, 131,24, 131,31, 133,13, 133,22, 137,29, 137,39, 140,99, 149,25, 149,32, 154,52, 155,43, 159,57, 166,28, 166,50. Точная масса: 1102,4661. MS (ESI) масса/заряд: 1103 (M+H)⁺.

IBETx2-PEG4

N,N'-(3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1,14-диил)бис(2-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-метокси-2-оксо-1-((R)-1-(пиридин-2-ил)этил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]хинолин-3-ил)ацетамид)

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 2,08 - 2,20 (m, 6 H) 2,28 (s, 6 H) 2,53 (br. s., 4 H) 3,52 (d, J=3,52 Гц, 4 H) 3,63 (t, J=4,89 Гц, 4 H) 3,66 - 3,75 (m, 10 H) 4,74 - 4,99 (m, 4 H) 6,43 (d, J=7,04 Гц, 2 H) 6,63 - 7,02 (m, 2 H) 7,15 - 7,25 (m, 2 H) 7,34 (br. s., 2 H) 7,60 (t, J=7,24 Гц, 2 H) 7,72 - 7,87 (m, 4 H) 8,62 (d, J=4,70 Гц, 2 H) 8,68 (s, 2 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 10,66, 10,73, 11,58, 11,66, 14,13, 17,66, 39,62, 44,41, 55,61, 55,70, 69,76, 70,14, 70,35, 101,12, 112,38, 115,89, 121,47, 121,79, 122,61, 122,71, 123,67, 128,24, 131,28, 131,36, 133,11, 133,23, 137,29, 137,38, 140,98, 149,25, 154,64, 155,40, 159,60, 166,28, 166,56. Точная масса: 1146,4923. MS (ESI) масса/заряд: 1147 (M+H)⁺.

IBETx2-PEG7

N,N'-(3,6,9,12,15,18,21-гептаоксатрикозан-1,23-диил)бис(2-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-метокси-2-оксо-1-((R)-1-(пиридин-2-ил)этил)-1,2-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]хинолин-3-ил)ацетамид)

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 2,08 - 2,20 (m, 12 H) 2,27 (s, 6 H) 3,40 - 3,73 (m, 34 H) 4,74 - 4,94 (m, 4 H) 6,43 (d, J=6,65 Гц, 2 H) 6,62 - 6,99 (m, 2 H) 7,21 (dd, J=7,04, 5,09 Гц, 2 H) 7,32 (br. s., 2 H) 7,54 - 7,65 (m, 4 H) 7,79 (s, 2 H) 8,63 (d, J=4,69 Гц, 2 H) 8,66 (s, 2 H). ¹³C ЯМР (100 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 10,64, 10,72, 11,55, 11,66, 39,57, 44,43, 55,60, 55,71, 69,61, 70,26, 70,36, 101,12, 112,38, 115,84, 121,37, 121,47, 121,73, 122,57, 122,69, 123,63, 128,19, 131,27, 131,35, 133,09, 133,20, 137,22, 137,32, 140,95, 149,20, 149,28, 154,55, 155,36, 159,59, 166,25, 166,48. Точная масса: 1278,5710. MS (ESI) масса/заряд: 1279 (M+H)⁺.

Эквиваленты и объем

В формуле изобретения формы единственного числа могут означать один или несколько, если не указано обратное или из контекста не очевидно иное. В формуле изобретения или описании, где включено "или" между одним или несколькими представителями группы считаются отвечающими требованиям, если один, несколько или все из представителей группы присутствуют в данном продукте или способе, используются в таковых или иным образом относятся к таковым, если не указано обратное или из контекста не очевидно иное. Настоящее изобретение включает варианты осуществления, в которых ровно один представитель группы присутствует в данном продукте или способе, используется в таковых или иным образом относится к таковым. Настоящее изобретение включает в себя варианты осуществления, в которых несколько или все из представителей группы присутствуют в данном продукте или способе, используются в таковых или иным образом относятся к таковым.

Более того, настоящее изобретение охватывает все вариации, комбинации и преобразования, в которых одно или несколько из ограничений, элементов, условий и описательных выражений из одного или нескольких приведенных пунктов формулы изобретения вводятся в другой пункт формулы изобретения. Например, любой пункт формулы изобретения, который является зависимым от другого пункта формулы изобретения, может быть модифицирован с включением одного или нескольких ограничений, находящихся в любом другом пункте формулы изобретения, который является зависимым от того же независимого пункта формулы изобретения. Если элементы представлены в виде перечней, например, в формате групп Маркуша, то каждая подгруппа элементов также раскрывается, и любой элемент(ы) может быть удален из этой группы. Следует понимать, что, в целом, если настоящее изобретение или аспекты настоящего изобретения упоминается/упоминаются как содержащее/содержащие конкретные элементы и/или признаки, то определенные варианты осуществления настоящего изобретения или аспекты настоящего изобретения состоят или состоят главным образом из таких элементов и/или признаков. Для упрощения такие варианты осуществления не излагаются специально in haec verba в данном документе. Также следует отметить, что термины "содержащий" и "состоящий" предусматриваются открытыми и допускают включение дополнительных элементов или стадий. Если приводятся диапазоны, то включаются предельные значения. Более того, если не указано обратное или иное не очевидно из контекста и понимания рядового специалиста в данной области, значения, которые выражаются в виде диапазонов, могут принимать любое конкретное значение или поддиапазон в пределах указанных диапазонов в разных вариантах осуществления настоящего изобретения до одной десятой от единицы нижнего предела диапазона, если в контексте четко не указано иное.

В настоящей заявке упоминаются различные выданные патенты, опубликованные заявки на патенты, журнальные статьи и другие публикации, все из которых включены в данный документ посредством ссылки. При возникновении противоречий между любой из включенных ссылок и настоящим описанием преимущество будет иметь описание. Кроме того, любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, который попадает в пределы уровня техники, может быть явно исключен из любого одного или нескольких пунктов формулы изобретения. Поскольку такие варианты осуществления считаются известными рядовому специалисту в данной области, то они могут быть исключены, даже если исключение явно не указано в данном документе. Любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения может быть исключен из любого пункта формулы изобретения по любой причине, независимо от того, связано ли это с существующим уровнем техники.

Специалистам в данной области будут понятны или они смогут установить, используя не более чем рутинные эксперименты, многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления, описанных в данном документе. Предполагается, что объем представленных вариантов осуществления, описанных в данном документе, не ограничивается приведенным выше описанием, а скорее соответствует изложенному в прилагаемой формуле изобретения. Рядовым специалистам в данной области будет понятно, что различные изменения и модификации настоящего описания могут быть выполнены без отступления от сущности или объема настоящего изобретения, определяемого в следующей формуле изобретения.

Настоящее изобретение предусматривает бивалентные ингибиторы бромодоменов BET. В частности, изобретение относится к соединению формулы (I-a) или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру или таутомеру, где L¹ представляет собой C_1-36 гетероалкилен, содержащий гетероатомы, независимо выбранные из N и O, необязательно содержащий C_3-6 гетероциклилен, содержащий один или несколько гетероатомов N, и в котором каждый атом углерода необязательно замещен карбонильной группой (=O); L¹ присоединен к тиофенильному кольцу через группу, выбранную из группы, состоящей из –CH₂– и –C(=O)-; в каждом случае R¹, R², R³ и R⁴ представляет собой независимо галоген, –CN или С_1-10 алкил; R⁵ представляет собой –OR^5a или –N(R^5b)₂; R^5a представляет собой независимо С_1-10 алкил; в каждом случае R^5b представляет собой независимо водород, С_1-10 алкил, необязательно замещенный −OH или C_3-6 гетероциклилом, содержащим один или несколько гетероатомов N, где C_3-6 гетероциклил необязательно замещен одним экземпляром C_1-6алкила; и в каждом случае m равняется 1. Некоторые бромодоменсодержащие белки (например, BRD4) характеризуются первичной структурой тандемного бромодомена, содержащей более чем один сайт связывания бромодомена (например, BRD4 содержит BD1 и BD2). Бивалентные ингибиторы бромодоменов BET, предусмотренные в настоящем документе, могут нацеливаться на бромодомены посредством предпочтительных поливалентных взаимодействий и, следовательно, могут применяться для лечения заболеваний или состояний, ассоциированных с бромодоменсодержащими белками. Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические композиции и наборы, содержащие соединения по настоящему изобретению, а также способы применения соединений по настоящему изобретению. 27 н. и 93 з.п. ф-лы, 54 ил.

Формула (I-a)

1. Соединение формулы (I-a):

(I-a),

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или таутомер, где:

L¹ представляет собой C_1-36 гетероалкилен, содержащий гетероатомы, независимо выбранные из N и O, необязательно содержащий C_3-6 гетероциклилен, содержащий один или несколько гетероатомов N, и в котором каждый атом углерода необязательно замещен карбонильной группой (=O);

L¹ присоединен к тиофенильному кольцу через группу, выбранную из группы, состоящей из -CH₂- и -C(=O)-;

в каждом случае R¹, R², R³ и R⁴ представляет собой независимо галоген, -CN или С_1-10 алкил;

R⁵ представляет собой -OR^5a или -N(R^5b)₂;

R^5a представляет собой независимо С_1-10 алкил;

в каждом случае R^5b представляет собой независимо водород, С_1-10 алкил, необязательно замещенный -OH или C_3-6 гетероциклилом, содержащим один или несколько гетероатомов N, где C_3-6 гетероциклил необязательно замещен одним экземпляром C_1-6алкила; и

в каждом случае m равняется 1.

2. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой соединение формулы (I-b):

(I-b),

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер, где:

L² представляет собой С_1-10 алкилен или С_1-34 гетероалкилен, содержащий один или несколько гетероатомов O; и

каждый R^N представляет собой водород.

3. Соединение по п. 2, где соединение представляет собой соединение формулы (I-c):

(I-c),

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер, где:

n равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.

4. Соединение по п. 3, где соединение представляет собой соединение формулы (I-d):

(I-d),

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер.

5. Соединение по п. 4, где соединение представляет собой соединение формулы (I-e):

(I-e),

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер.

6. Соединение по п. 3, где соединение представляет собой соединение формулы (I-f):

(I-f),

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер.

7. Соединение по п. 6, где соединение представляет собой соединение формулы (I-g):

(I-g),

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер.

8. Соединение формулы (II-b):

(II-b),

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или таутомер, где:

L² представляет собой C_1-34 гетероалкилен, содержащий один или несколько гетероатомов O;

каждый R^N представляет собой водород;

в каждом случае R¹, R², R³ и R⁴ представляет собой независимо галоген или С_1-10 алкил;

и в каждом случае m равняется 1;

при условии, что соединение не является соединением формулы:

,

или его фармацевтически приемлемой солью, стереоизомером или таутомером.

9. Соединение по п. 8, где соединение представляет собой соединение формулы (II-c):

(II-c),

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер, где:

n равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.

10. Соединение по п. 9, где соединение представляет собой соединение формулы (II-d):

(II-d),

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер.

11. Соединение формулы (III-а):

(III-а),

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или таутомер, где:

L² представляет собой C_1-34 гетероалкилен, содержащий один или несколько гетероатомов O;

каждый R^N представляет собой водород;

в каждом случае R¹, R³ и R⁴ представляет собой независимо галоген или С_1-10 алкил;

в каждом случае R⁵ представляет собой-OR^5a;

в каждом случае R^5a представляет собой независимо С_1-10 алкил;

и в каждом случае m равняется 1.

12. Соединение по п. 11, где соединение представляет собой соединение формулы (III-b):

(III-b),

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер, где:

n равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.

13. Соединение по п. 12, где соединение представляет собой соединение формулы (III-c):

(III-c),

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер.

14. Соединение формулы (IV-а):

(IV-а),

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или таутомер, где:

L² представляет собой C_1-10 алкилен или C_1-34 гетероалкилен, содержащий один или несколько гетероатомов O;

каждый R^N представляет собой водород;

в каждом случае R¹, R², R³ и R⁴ представляет собой независимо галоген или С_1-10 алкил;

m равняется 1;

в каждом случае R⁶, R⁷, R¹⁰ и R¹¹ представляет собой независимо водород или С_1-10 алкил;

R⁹ представляет собой С_1-10 алкил;

R⁸ представляет собой С_1-10 алкил;

p равняется 1; и

q равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

15. Соединение по п. 14, где соединение представляет собой соединение формулы (IV-b):

(IV-b),

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер, где:

n равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.

16. Соединение по п. 15, где соединение представляет собой соединение формулы (IV-c):

(IV-c),

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер.

17. Соединение формулы (V-а):

(V-а),

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или таутомер, где:

L² представляет собой C_1-10 алкилен или C_1-34 гетероалкилен, содержащий один или несколько гетероатомов O;

каждый R^N представляет собой водород;

в каждом случае R¹, R³ и R⁴ представляет собой независимо галоген или С_1-10 алкил;

R⁵ представляет собой-OR^5a;

R^5a представляет собой С_1-10 алкил;

m равняется 1;

в каждом случае R⁶, R⁷, R¹⁰ и R¹¹ представляет собой независимо водород или С_1-10 алкил;

R⁹ представляет собой С_1-10 алкил;

R⁸ представляет собой С_1-10 алкил;

p равняется 1; и

q равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

18. Соединение по п. 17, где соединение представляет собой соединение формулы (V-b):

(V-b),

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер, где:

n равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.

19. Соединение по п. 18, где соединение представляет собой соединение формулы (V-d):

(V-d),

или его фармацевтически приемлемую соль стереоизомер или таутомер.

20. Соединение формулы (VI-а):

(VI-а),

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или таутомер, где:

L² представляет собой C_1-10 алкилен или C_1-34 гетероалкилен, содержащий один или несколько гетероатомов O;

каждый R^N представляет собой водород;

в каждом случае R⁶, R⁷, R¹⁰ и R¹¹ представляет собой независимо водород или С_1-10 алкил;

R⁹ представляет собой независимо С_1-10 алкил;

в каждом случае R⁸ представляет собой независимо С_1-10 алкил;

в каждом случае p равняется 1; и

в каждом случае q равняется независимо 0, 1, 2, 3 или 4.

21. Соединение по п. 20, где соединение представляет собой соединение формулы (VI-b):

(VI-b),

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер, где:

n равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.

22. Соединение по п. 21, где соединение представляет собой соединение формулы (VI-c):

(VI-c),

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер.

23. Соединение по любому из пп. 1-19, где в каждом случае R¹ представляет собой независимо С_1-10 алкил.

24. Соединение по п. 23, где в каждом случае R¹ представляет собой независимо C_1-3алкил.

25. Соединение по п. 23, где в каждом случае R¹ представляет собой метил.

26. Соединение по любому из пп. 1-10, 14-16 или 23-25, где в каждом случае R² представляет собой независимо С_1-10 алкил.

27. Соединение по п. 26, где в каждом случае R² представляет собой независимо C_1-3 алкил.

28. Соединение по п. 26, где в каждом случае R² представляет собой метил.

29. Соединение по любому из пп. 1-19 или 23-28, где в каждом случае R³ представляет собой независимо С_1-10 алкил.

30. Соединение по п. 29, где в каждом случае R³ представляет собой независимо C_1-3 алкил.

31. Соединение по п. 29, где в каждом случае R³ представляет собой метил.

32. Соединение по любому из пп. 1-19 или 23-31, где по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой галоген.

33. Соединение по п. 32, где по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой -Cl.

34. Соединение по любому из пп. 1-7 или 23-31, где по меньшей мере в одном случае R⁴ представляет собой -CN.

35. Соединение по любому из пп. 1-3, где R⁵ представляет собой -OR^5a.

36. Соединение по любому из пп. 1-5, 11-13, 17-19 или 23-35, где в каждом случае R^5a представляет собой независимо C_1-3 алкил.

37. Соединение по п. 36, где в каждом случае R^5a представляет собой независимо метил.

38. Соединение по любому из пп. 1-3, 11, 17-19 или 23-35, где в каждом случае R⁵ представляет собой независимо -OCH₃.

39. Соединение по любому из пп. 1-3 или 23-35, где R⁵ представляет собой -N(R^5b)₂ и по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой -C_1-6алкилпиперазинил, где пиперазинил необязательно замещен одним экземпляром C_1-6алкила.

40. Соединение по п. 39, где R⁵ представляет собой соединение формулы: .

41. Соединение по любому из пп. 1-3 или 23-35, где R⁵ представляет собой -N(R^5b)₂ и по меньшей мере в одном случае R^5b представляет собой C_1-3 алкил, необязательно замещенный -OH.

42. Соединение по п. 41, где R⁵ представляет собой соединение формулы: .

43. Соединение по любому из пп. 14-33 или 36-38, где в каждом случае R⁶ представляет собой независимо С_1-10 алкил.

44. Соединение по п. 43, где в каждом случае R⁶ представляет собой независимо C_1-3 алкил.

45. Соединение по п. 43, где в каждом случае R⁶ представляет собой метил.

46. Соединение по любому из пп. 14-33, 36-38 или 43-45, где в каждом случае R⁷ представляет собой независимо С_1-10 алкил.

47. Соединение по п. 46, где в каждом случае R⁷ представляет собой независимо C_1-3 алкил.

48. Соединение по п. 46, где в каждом случае R⁷ представляет собой метил.

49. Соединение по любому из пп. 14-33, 36-38 или 43-48, где в каждом случае R⁸ представляет собой независимо С_1-10 алкил.

50. Соединение по п. 49, где в каждом случае R⁸ представляет собой независимо C_1-3 алкил.

51. Соединение по п. 49, где в каждом случае R⁸ представляет собой метил.

52. Соединение по любому из пп. 14-33, 36-38 или 43-51, где в каждом случае R⁹ представляет собой независимо С_1-10 алкил.

53. Соединение по п. 52, где в каждом случае R⁹ представляет собой независимо C_1-3 алкил.

54. Соединение по п. 52, где в каждом случае R⁹ представляет собой метил.

55. Соединение по п. 8, где соединение представляет собой соединение формулы (II-g):

(II-g),

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер.

56. Соединение по п. 9, где соединение представляет собой соединение формулы (II-h):

(II-h),

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер.

57. Соединение по любому из пп. 1 или 23-42, где L¹ представляет собой C_1-20 гетероалкилен, содержащий гетероатомы, независимо выбранные из N и O, в котором каждый атом углерода необязательно замещен карбонильной группой (=O).

58. Соединение по любому из пп. 2, 8, 11, 14, 17, 20 или 23-55, где L² представляет собой C_1-20 гетероалкилен, содержащий один или несколько гетероатомов O.

59. Соединение по любому из пп. 3-7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 18, 19, 21-54 или 56, где n равняется 1.

60. Соединение по любому из пп. 3-7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 18, 19, 21-54 или 56, где n равняется 7.

61. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой соединение одной из следующих формул:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер.

62. Соединение по п. 61, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

и его фармацевтически приемлемых солей, стереоизомеров и таутомеров.

63. Соединение по п. 8, где соединение представляет собой соединение одной из следующих формул:

,

,

,

,

,

,

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер.

64. Соединение по п. 63, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

,

,

,

,

,

,

и его фармацевтически приемлемых солей, стереоизомеров и таутомеров.

65. Соединение по п. 11, где соединение представляет собой соединение формул:

,

,

,

,

,

,

,

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер.

66. Соединение по п. 65, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

,

,

,

,

,

,

,

и его фармацевтически приемлемых солей, стереоизомеров и таутомеров.

67. Соединение по п. 14, где соединение представляет собой соединение одной из следующих формул:

,

,

,

,

,

,

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер.

68. Соединение по п. 67, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

,

,

,

,

,

,

и его фармацевтически приемлемых солей, стереоизомеров и таутомеров.

69. Соединение по п. 17, где соединение представляет собой соединение одной из следующих формул:

,

,

,

,

,

,

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер.

70. Соединение по п. 69, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

,

,

,

,

,

,

и его фармацевтически приемлемых солей, стереоизомеров и таутомеров.

71. Соединение по п. 20, где соединение представляет собой соединение одной из следующих формул:

,

,

,

,

,

,

или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер.

72. Соединение по п. 71, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

,

,

,

,

, и

,

и его фармацевтически приемлемых солей, стереоизомеров и таутомеров.

73. Фармацевтическая композиция для ингибирования бромодомена или бромодоменсодержащего белка у субъекта, содержащая соединение по любому из пп. 1-72 или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель.

74. Набор для ингибирования бромодомена или бромодоменсодержащего белка у субъекта, содержащий контейнер, эффективное количество соединения по любому из пп. 1-72, или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или таутомер, или фармацевтическую композицию по п. 73 и инструкции по введению соединения или композиции субъекту.

75. Способ лечения заболевания, ассоциированного с бромодоменсодержащим белком, у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-72, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции по п. 73; где заболевание представляет собой пролиферативное заболевание, воспалительное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание, аутоиммунное заболевание, вирусную инфекцию, фиброзное заболевание, неврологическое заболевание или метаболическое заболевание.

76. Способ лечения заболевания, ассоциированного с бромодоменом, у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-72, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции по п. 73; где заболевание представляет собой пролиферативное заболевание, воспалительное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание, аутоиммунное заболевание, вирусную инфекцию, фиброзное заболевание, неврологическое заболевание или метаболическое заболевание.

77. Способ лечения заболевания, ассоциированного с аберрантной активностью бромодоменсодержащего белка, у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-72, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции по п. 73; где заболевание представляет собой пролиферативное заболевание, воспалительное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание, аутоиммунное заболевание, вирусную инфекцию, фиброзное заболевание, неврологическое заболевание или метаболическое заболевание.

78. Способ лечения заболевания, ассоциированного с аберрантной активностью бромодомена, у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-72, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции по п. 73; где заболевание представляет собой пролиферативное заболевание, воспалительное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание, аутоиммунное заболевание, вирусную инфекцию, фиброзное заболевание, неврологическое заболевание или метаболическое заболевание.

79. Способ по п. 77 или 78, где аберрантная активность представляет собой повышенную активность.

80. Способ мужской контрацепции, при этом способ предусматривает введение субъекту мужского пола, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп. 1-72, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции по п. 73.

81. Способ ингибирования активности бромодоменсодержащего белка у субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-72, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции по п. 73.

82. Способ ингибирования активности бромодоменсодержащего белка в биологическом образце, при этом способ предусматривает приведение в контакт биологического образца с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-72, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции по п. 73.

83. Способ ингибирования активности бромодомена у субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-72, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции по п. 73.

84. Способ ингибирования активности бромодомена в биологическом образце, при этом способ предусматривает приведение в контакт биологического образца с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-72, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции по п. 73.

85. Способ ингибирования связывания бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка у субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-72, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции по п. 73, где второй белок представляет собой белок с ацетил-лизиновым остатком.

86. Способ ингибирования связывания бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка в биологическом образце, при этом способ предусматривает приведение в контакт биологического образца с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-72, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции по п. 73, где второй белок представляет собой белок с ацетил-лизиновым остатком.

87. Способ по п. 85 или 86, где второй белок представляет собой гистон.

88. Способ ингибирования экспрессии гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-72, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции по п. 73.

89. Способ ингибирования экспрессии гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, в биологическом образце, при этом способ предусматривает приведение в контакт биологического образца с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-72, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции по п. 73.

90. Способ индуцирования апоптоза в клетке у субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-72, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции по п. 73.

91. Способ индуцирования апоптоза в клетке в биологическом образце, при этом способ предусматривает приведение в контакт биологического образца с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-72, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции по п. 73.

92. Способ индуцирования остановки в G1 в клетке у субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-72, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции по п. 73.

93. Способ индуцирования остановки в G1 в клетке в биологическом образце, при этом способ предусматривает приведение в контакт биологического образца с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-72, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции по п. 73.

94. Способ по любому из пп. 75-86, где бромодоменсодержащий белок представляет собой белок, содержащий бромодомен и экстратерминальный домен (BET).

95. Способ по любому из пп. 75-86, где бромодоменсодержащий белок представляет собой бромодоменсодержащий белок 2 (BRD2), бромодоменсодержащий белок 3 (BRD3), бромодоменсодержащий белок 4 (BRD4) или семенникоспецифичный бромодоменсодержащий белок (BRDT).

96. Способ по п. 95, где бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD4.

97. Способ по любому из пп. 75-86, где бромодоменсодержащий белок является белком, представляющим собой TBP (ТАТА-бокс связывающий белок)-ассоциированный фактор (TAF).

98. Способ по любому из пп. 75-86, где бромодоменсодержащий белок представляет собой TAF1 или TAF1L.

99. Способ по любому из пп. 75-86, где бромодоменсодержащий белок представляет собой CREB-связывающий белок (CBP).

100. Способ по любому из пп. 75-86, где бромодоменсодержащий белок представляет собой E1A-связывающий белок p300 (EP300).

101. Способ по любому из пп. 75-79, где заболевание представляет собой пролиферативное заболевание.

102. Способ по любому из пп. 75-79, где заболевание представляет собой рак.

103. Способ по любому из пп. 75-79, где заболевание представляет собой рак легкого, множественную миелому, нейробластому, рак толстой кишки, рак яичка, рак яичника, срединную NUT-карциному, лейкоз смешанного происхождения (MLL), рак предстательной железы, медуллобластому или острый нелимфоцитарный лейкоз (ANLL).

104. Способ по любому из пп. 75-79, где заболевание представляет собой лейкоз, лимфому или множественную миелому.

105. Способ по любому из пп. 75-79, где заболевание представляет собой доброкачественное новообразование.

106. Способ по любому из пп. 75-79, где заболевание ассоциировано с патологическим ангиогенезом.

107. Способ по любому из пп. 75-79, где заболевание представляет собой воспалительное заболевание.

108. Способ по любому из пп. 75-79, где заболевание представляет собой сердечно-сосудистое заболевание.

109. Способ по любому из пп. 75-79, где заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.

110. Способ по любому из пп. 75-79, где заболевание представляет собой вирусную инфекцию.

111. Способ по любому из пп. 75-79, где заболевание представляет собой фиброзное заболевание.

112. Способ по любому из пп. 75-79, где заболевание представляет собой неврологическое заболевание.

113. Способ по любому из пп. 75-79, где заболевание представляет собой метаболическое заболевание.

114. Способ по любому из пп. 75-79, где заболевание представляет собой ревматоидный артрит, сепсис, атерогенез, атеросклероз, инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита человека (HIV), синдром приобретенного иммунодефицита (AIDS), инфекцию, вызванную вирусом папилломы человека (HPV), инфекцию, вызванную вирусом гепатита С (HCV), инфекцию, вызванную вирусом простого герпеса (HSV), инфекцию, вызванную вирусом Эбола, тяжелый острый респираторный синдром (SARS), грипп, лучевую болезнь, склеродермию, идиопатический легочный фиброз, реакцию "трансплантат против хозяина" (GVHD), диабет или ожирение.

115. Способ по любому из пп. 75-79, где заболевание представляет собой диабет II типа или гестационный диабет.

116. Способ по любому из пп. 75-79, где соединение одновременно связывает два различных бромодомена бромодоменсодержащего белка.

117. Способ по п. 116, где соединение одновременно связывает бромодомен 1 (BD1) и бромодомен 2 (BD2) бромодоменсодержащего белка.

118. Способ по п. 116, где соединение одновременно связывает бромодомен 1 (BD1) и бромодомен 2 (BD2) бромодоменсодержащего белка 4 (BRD4).

119. Применение соединения по любому из пп. 1-72, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции по п. 73 для лечения заболевания или состояния, опосредуемого ингибированием активности бромодомена или бромодоменсодержащего белка, у субъекта, нуждающегося в этом; где заболевание представляет собой пролиферативное заболевание, воспалительное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание, аутоиммунное заболевание, вирусную инфекцию, фиброзное заболевание, неврологическое заболевание или метаболическое заболевание.

120. Применение соединения по любому из пп. 1-72, или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера, или фармацевтической композиции по п. 73 для изготовления лекарственного препарата для лечения заболевания или состояния, опосредуемого ингибированием активности бромодомена или бромодоменсодержащего белка; где заболевание представляет собой пролиферативное заболевание, воспалительное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание, аутоиммунное заболевание, вирусную инфекцию, фиброзное заболевание, неврологическое заболевание или метаболическое заболевание.