[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет заявки на патент КНР 201910200772.2 с датой подачи 17.03.2019 г. и приоритет заявки на патент КНР 201911073573.6 с датой подачи 06.11.2019 г. Настоящая заявка ссылается на полный текст вышеупомянутых заявок на патент КНР.
Область техники
[2] Настоящая заявка принадлежит к области медицинской химии, и конкретно относится к классу соединения ациламинопирролопиридона, являющегося ингибитором сигнального пути BET-BRD, способу его получения и его применению.
Уровень техники
[3] Нарушение эпигенетической регуляции является одним из важных факторов, приводящих к опухолеобразованию. Последние исследования показали, что нарушения эпигенетической регуляции, опосредованные белком BRD, тесно связаны со сверхэкспрессией онкогенов, и тесно связаны с ростом и пролиферацией раковых клеток. BRD4 является членом семейства белков BET, благодаря своему потенциальному значению в противоопухолевой активности он привлек большое внимание со стороны крупнейших фармацевтических компаний и научно-исследовательских учреждений.
[4] Белок BET, также известный как белок эпигенетического распознавания, обладает способностью распознавать изменения в эпигенетической информации, заключающейся в гистонах клетки, и передавать сигналы, которые стимулируют клеточное деление. Если привести в качестве примера лейкоз, то мутация гена белка BET в клетках крови может препятствовать такой передаче сигнала, что является причиной того, что пораженные клетки делятся бесконтрольно, повреждая тем самым ткани и органы человека. Образование химерного протоонкогена BRD-NUT путем транслокации хроматина области BRD3/BRD4, кодирующей бромодомен, и гена NUT (ядерный белок в семенниках) является частью патогенеза рака, возникающего вблизи cрединной линии, и это также является непосредственным свидетельством того, что белок BRD4 вовлечен в патогенез опухоли. В то же время в ходе исследований было также обнаружено, что в моделях форм рака кроветворной ткани, включая AML, лимфому Беркитта, множественную миелому и острый лимфобластный лейкоз из предшественников В-клеток, MYC подавляется непосредственно путем препятствования связыванию BRD4 в сайте MYC. Учитывая, что различные изомеры MYC известны в роли важных регуляторов пролиферации и выживаемости клеток, и MYC является предполагаемым онкогеном, который сверхэкспрессируется при многих формах рака, связанный с бромодоменом антагонизм также впервые обеспечивает возможность воздействия на MYC-обусловленные опухоли. В последнее время также было установлено, что BRD4 играет важную роль в том числе в регуляции транскрипции вирусных генов и имеет бесспорное отношение к патогенезу вирусных опухолей. Такие результаты исследований указывают на то, что BRD4 тесно связан с целым рядом опухолей, особенно в некоторых опухолях, которые трудно поддаются лечению либо эффективного лечения для которых не существует, исследования его взаимосвязи с опухолями обеспечивает новые стратегии для лечения опухолей. Направленная терапия опухоли может быть достигнута путем воздействия на низкомолекулярные соединения бромодомена белка BRD4, препятствуя специфическому связыванию бромодомена и ацетилированного лизина и оказывая влияние на регуляцию транскрипции и прочие клеточные процессы.
[5] Таким образом, белок BRD4 представляет собой весьма многообещающую новую эпигенетическую мишень, и низкомолекулярные ингибиторы, воздействующие на бромодомен белка BRD4, также имеют перспективы широкого применения в изучении опухолей, и при этом имеется возможность разработки новых противоопухолевых лекарственных средств на их основе. Сообщалось о селективных ингибиторах белка BRD4, таких как JQ1 и IBET151 и т. п., и их кристаллические комплексы свидетельствуют о том, что такие низкомолекулярные ингибиторы связываются в бромодомене с карманом распознавания ацетилированного лизина, блокируя тем самым опосредованную бромодоменом регуляцию ацетилирования. Терапевтические эффекты этих ингибиторов были подтверждены в отношении нескольких форм рака. На сегодняшний день большинство известных низкомолекулярных ингибиторов белка BRD4 принадлежат к нескольким структурным типам и их селективность в отношении бромодомена BD1 и BD2 не является в достаточно выраженной, что ограничивает проведение углубленных исследований с участием людей биологических функций бромодомен-содержащих белков и их противоопухолевых возможностей. Кроме того, эффект существующих ингибиторов белка BRD нуждается в улучшении, и их механизм нуждается в дальнейшем уточнении. Abbv744 от Abbvie представляет собой селективный ингибитор BRD4-BD2 с высокой степенью селективности и сильным цитотоксическим эффектом в отношении некоторых клеточных линий лейкоза и рака предстательной железы, вместе с тем свойства ADME у ABBV744 требуют дополнительной оптимизации и улучшения. Таким образом, весьма актуальной задачей в области эпигенетических исследований борьбы с опухолями является поиск эффективных и селективных новых низкомолекулярных ингибиторов конкретного BD-домена белка BRD или средств для разрушения белка BRD.
Содержание настоящего изобретения
[6] Одна из технических проблем, требующих решения с помощью настоящего изобретения, заключается в обеспечении нового типа ингибитора фермента BRD или средства для его разрушения с получением лекарственного препарата для терапии опухолей или воспалительных заболеваний.
[7] Решения вышеизложенных технических проблем являются следующими.
[8] Соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное общей формулой I, или его фармацевтически приемлемые соль или энантиомер, диастереомер, таутомер, сольват, полиморф или пролекарство на его основе,
(I),
[9] где:
[10] R1 независимо выбран из водорода, C1-C8алкила, 3-8-членного циклогидрокарбила или гетероциклоалкила, алкоксиалкила, алкиламиноалкила, гетероциклилалкила, арилалкила и т. д.; R2 независимо выбран из водорода, C1-C6алкила;
[11] каждый из X1 и X2 независимо выбран из CH или NH;
[12] каждый из R3 и R5 независимо выбран из водорода, галогена и C1-C6алкила;
[13] R4, R6 и R7 независимо выбраны из водорода, галогена, циано, нитро, алкенила, алкинила, ациламино, эфира или тиоэфира, замещенного или незамещенного C1-C6алкила, 3-8-членного циклогидрокарбила или гетероциклоалкила, 5-10-членного арила или гетероарила, алкокси, замещенного или незамещенного амино, алкилсульфона, алкилсульфоксида, алкилсульфонамино, алкилсульфиниламино, уреидо, сульфонилуреидо, сульфинилуреидо и т. д.;
[14] или R6 и R7 могут образовывать между собой 3-8-членную насыщенную, ненасыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему посредством атома углерода или гетероатома.
[15] Один или более атомов водорода в любой из групп могут быть замещены заместителями, выбранными из следующей группы, включающей без ограничения дейтерий, галоген, гидроксил, амино или циклоамино, циано, нитро, сульфон или сульфоксид, C1-C8алкил, 3-8-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, C1-C8алкокси или алкилтио, C1-C8алкиламино, алкенил, алкинил, ацил или сульфонил, уреидо или сульфонилуреидо, 5-8-членный арил или гетероарил; при этом гетероарил включает 1-3 гетероатома, выбранные из следующей группы N, O, P или S, и гетероциклоалкил включает 1-3 гетероатома, выбранные из следующей группы N, O, P или S, и кольцевая система включает насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, такую как спирокольцо, мостиковое кольцо, конденсированное кольцо и сочлененное кольцо и т. д.
[16] В дополнительном варианте осуществления соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемые соль или энантиомер, диастереомер, таутомер, сольват, полиморф или пролекарство на его основе, предпочтительно представлены формулой (II),
,
[17] где R8 и R9 независимо выбраны из водорода, галогена, C1-C6алкила, 3-8-членного циклоалкила или гетероциклоалкила, или R8 вместе с R9 и атомами углерода или гетероатомами, к которым они присоединены, образуют 3-8-членную насыщенную, ненасыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему; R10 выбран из водорода, C1-C10алкила, 3-10-членного циклоалкила или гетероциклоалкила, 5-10-членного арила или гетероарила; L выбран из O, S, NH и т. д.; и R1, R2, R3, R4, R5, R6 являются такими, как определено выше.
[18] В дополнительном предпочтительном варианте осуществления соединение, представленное общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемые соль или энантиомер, диастереомер, таутомер, сольват, полиморф или пролекарство на его основе, где:
[19] R1 предпочтительно выбран из замещенного или незамещенного C2-C8алкила, замещенного или незамещенного 3-8-членного циклоалкила или гетероциклоалкила; R2 предпочтительно выбран из водорода, C1-C6алкила; или R1 и R2 образуют между собой 4-8-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; более предпочтительно выбран из замещенного или незамещенного этила, этоксиэтила и т. д.;
[20] каждый из R3, R5 и R6 независимо выбран из водорода, фтора и C1-C6алкила;
[21] R4 предпочтительно выбран из C1-C6сульфона, C1-C6сульфонамино, C1-C6сульфоксида, C1-C6сульфиниламино, C1-C6сульфонилимино и C1-C6-замещенного алкила;
[22] каждые из R8 и R9 независимо предпочтительно выбраны из водорода, C1-C3алкила или образуют друг с другом 3-6-членную кольцевую систему;
[23] R10 предпочтительно выбран из водорода, C1-C8алкила, 3-8-членного циклоалкила и гетероциклоалкила, 5-8-членного арила и гетероарила; более предпочтительно
, где Rd выбран из водорода, галогена, циано, сульфона, сульфоксида, C1-C3алкила или алкокси, и Rd вместе с бензольным кольцом или циклогексановым кольцом или другим заместителем Rd могут образовывать 3-8-членную насыщенную или частично незамещенную кольцевую систему; при этом n равняется 0-5, предпочтительно 2 или 3.
[24] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[25] где X1 представляет собой CH; X2 представляет собой NH;
[26] R1 представляет собой водород, C1-C8алкил, 3-8-членный циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным циклоалкилом, C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным гетероциклоалкилом или 
; 3-8-членный гетероциклоалкил в 3-8-членном гетероциклоалкиле и C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным гетероциклоалкилом, при этом гетероатом выбран из одного или более из N, O, S, -S(=O)- и -S(=O)2-, причем число гетероатомов составляет 1, 2 или 3; при этом C1-C8алкил, 3-8-членный циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным циклоалкилом, или C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным гетероциклоалкилом, и 
необязательно замещены одним или более заместителями, причем заместители независимо выбраны из галогена, циано, гидроксила, =O, C1-C6алкила, C1-C6алкил-O-, C1-C6алкил-(SO2)- и
; в случае если имеется несколько заместителей, они являются одинаковыми или разными;
[27] Ra и Rb независимо представляют собой водород или C1-C8алкил;
[28] L1 представляет собой соединяющую связь, -(C1-C8алкил)-, -(C2-C6алкинил)- или -(C1-C6алкил)-(CH2OCH2)m1-(C1-C6алкил)-;
[29] m1 равняется 1, 2, 3 или 4;
[30] L2 представляет собой соединяющую связь, -O-, 
, 
или 
;
[31] W представляет собой -CH2- или -C(O)-;
[32] R2 представляет собой водород или C1-C6алкил;
[33] или R1 вместе с R2 и N, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный гетероциклоалкил или 3-8-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более галогенами; помимо N гетероатом в 3-8-членном гетероциклоалкиле и 3-8-членном гетероциклоалкиле, замещенном одним или более галогенами, также включает 0-2 гетероатома, выбранных из N, O, S, -S(=O)- и -S(=O)2-; в случае если имеется несколько заместителей, они являются одинаковыми или разными;
[34] каждый из R3 и R5 независимо представляет собой водород, галоген или C1-C6алкил;
[35] R4, R6 и R7 независимо представляют собой водород или -L-R10;
[36] L независимо представляет собой соединяющую связь, -O-, -(SO2)- или -(SO2)-NH- (включая -NH-(SO2)-);
[37] R10 независимо представляет собой C1-C6алкил, 6-10-членный арил, C1-C6алкил, замещенный одним или более заместителями, или 6-10-членный арил, замещенный одним или более заместителями, при этом заместители в C1-C6алкиле, замещенном одним или более заместителями, и 6-10-членном ариле, замещенном одним или более заместителями, независимо представляют собой галоген, гидрокси, циано или C1-C6алкил; в случае если имеется несколько заместителей, они являются одинаковыми или разными;
[38] или R6 вместе с R7 и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют: 6-членный гетероциклоалкил или 6-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, при этом гетероатомы в 6-членном гетероциклоалкиле выбраны из одного или более из N, O, S, -S(=O)- и -S(=O)2-, и число гетероатомов равняется 1, 2 или 3; при этом заместитель независимо представляет собой C1-C6алкил или =O; в случае если имеется несколько заместителей, они являются одинаковыми или разными.
[39] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[40] R1 представляет собой C1-C8алкил, 3-8-членный циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным циклоалкилом или , например, C1-C8алкил, 3-8-членный циклоалкил или .
[41] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[42] R1 представляет собой C1-C8алкил, 3-8-членный циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил или C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным гетероциклоалкилом, например, C1-C8алкил или 3-8-членный циклоалкил.
[43] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[44] R1 представляет собой .
[45] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[46] m1 равняется 3.
[47] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[48] L2 представляет собой соединяющую связь, 
, 
или 
.
[49] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[50] R2 представляет собой H.
[51] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[52] R1 вместе с R2 и N, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный гетероциклоалкил или 3-8-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более галогенами.
[53] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[54] R3 представляет собой H.
[55] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[56] R5 представляет собой H.
[57] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[58] R6 представляет собой H.
[59] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[60] L независимо представляет собой соединяющую связь, -O- или -(SO2)-, например, соединяющую связь или -(SO2)-.
[61] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[62] L независимо представляет собой -O-.
[63] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[64] R10 независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6алкил, замещенный одним или более заместителями.
[65] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[66] R10 независимо представляет собой 6-10-членный арил или 6-10-членный арил, замещенный одним или более заместителями.
[67] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[68] R4 представляет собой H или -L-R10, например -L-R10, в качестве другого примера L представляет собой соединяющую связь или -(SO2)-, и/или R10 независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6алкил, замещенный одним или более заместителями.
[69] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[70] R7 представляет собой H или -L-R10, например -L-R10, в качестве другого примера L представляет собой -O-, и/или R10 независимо представляет собой 6-10-членный арил или 6-10-членный арил, замещенный одним или более заместителями.
[71] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[72] R6 вместе с R7 и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероциклоалкил или 6-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями.
[73] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[74] в R1 заместители независимо выбраны из галогена, циано, гидроксила, =O, C1-C6алкила, C1-C6алкил-O- и C1-C6алкил-(SO2)-; например, галогена, циано, C1-C6алкила, C1-C6алкил-O- и C1-C6алкил-(SO2)-.
[75] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[76] в случае если R1 представляет собой C1-C8алкил, и этот C1-C8алкил замещен одним или более заместителями, эти заместители выбраны из галогена, циано, C1-C6алкила, C1-C6алкил-O- и C1-C6алкил-(SO2)-.
[77] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[78] в случае если R1 представляет собой 3-8-членный циклоалкил, C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным циклоалкилом, 3-8-членный циклоалкил и C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным циклоалкилом, независимо замещены одним или более заместителями, при этом заместители выбраны из галогена, гидроксила, циано, C1-C6алкила, C1-C6алкил-O- и C1-C6алкил-(SO2)-; например, галогена, C1-C6алкила или гидроксила и, в качестве другого примера, галогена.
[79] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[80] в случае если R1 представляет собой C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным циклоалкилом, и при этом C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным циклоалкилом, замещен одним или более заместителями, то заместители выбраны из галогена, гидроксила, циано, C1-C6алкила, C1-C6алкил-O- и C1-C6алкил-(SO2)-; например, галогена или гидроксила, в качестве другого примера – галогена.
[81] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[82] где X1 представляет собой CH; X2 представляет собой NH;
[83] R1 представляет собой C1-C8алкил, 3-8-членный циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным циклоалкилом или ; при этом в 3-8-членном гетероциклоалкиле гетероатом выбран из одного или более из N, O, S, -S(=O)- и -S(=O)2-, число гетероатомов равняется 1, 2 или 3; C1-C8алкил, 3-8-членный циклоалкил, C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным циклоалкилом, и необязательно замещены одним или более заместителями, причем заместители независимо выбраны из: галогена, циано, гидроксила =O, C1-C6алкила, C1-C6алкил-O- и C1-C6алкил-(SO2)-; в случае если имеется несколько заместителей, они являются одинаковыми или разными;
[84] L1 представляет собой соединяющую связь, -(C1-C8алкил)-, -(C2-C6алкинил)-, -(C1-C6алкил)-(CH2OCH2)m1-(C1-C6алкил)-;
[85] m1 равняется 1, 2, 3 или 4;
[86] L2 представляет собой соединяющую связь, , или ;
[87] W представляет собой -CH2- или -C(O)-;
[88] R2 представляет собой H;
[89] или R1 вместе с R2 и N, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный гетероциклоалкил или 3-8-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более галогенами; помимо N гетероатом в 3-8-членном гетероциклоалкиле и 3-8-членном гетероциклоалкиле, замещенном одним или более галогенами, включает 0-2 гетероатома, выбранных из N, O, S, -S(=O)- и -S(=O)2-; в случае если имеется несколько заместителей, они являются одинаковыми или разными;
[90] каждый из R3 и R5 независимо представляет собой водород, галоген или C1-C6алкил;
[91] R6 представляет собой H;
[92] R4 и R7 независимо представляют собой водород или -L-R10;
[93] L представляет собой соединяющую связь, -O- или -(SO2)-;
[94] R10 независимо представляет собой C1-C6алкил, 6-10-членный арил, C1-C6алкил, замещенный одним или более заместителями, или 6-10-членный арил, замещенный одним или более заместителями, при этом заместители в C1-C6алкиле, замещенном одним или более заместителями, и 6-10-членном ариле, замещенном одним или более заместителями, независимо представляют собой галоген, гидрокси, циано или C1-C6алкил; в случае если имеется несколько заместителей, они являются одинаковыми или разными;
[95] или R6 вместе с R7 и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членный гетероциклоалкил или 6-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, при этом заместители независимо выбраны из C1-C6алкила или =O.
[96] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[97] X1 представляет собой CH; X2 представляет собой NH;
[98] R1 представляет собой C1-C8алкил и 3-8-членный циклоалкил; при этом C1-C8алкил и 3-8-членный циклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями;
[99] каждый из R2, R3, R5 и R6 независимо представляет собой водород;
[100] R4 и R7 независимо представляют собой водород или -L-R10;
[101] или R6 вместе с R7 и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членный гетероциклоалкил или 6-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, при этом заместители выбраны из C1-C6алкила или =O.
[102] Предпочтительно, R4 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6алкил, замещенный одним или более заместителями;
[103] R7 представляет собой -L-R10; L представляет собой -O-; R10 представляет собой 6-10-членный арил или 6-10-членный арил, замещенный одним или более заместителями.
[104] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[105] X1 представляет собой CH; X2 представляет собой NH;
[106] R1 представляет собой C1-C8алкил или ;
[107] каждый из R2, R3, R5 и R6 независимо представляет собой водород;
[108] R4 и R7 независимо представляют собой водород или -L-R10;
[109] или R6 вместе с R7 и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членный гетероциклоалкил или 6-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, при этом заместители выбраны из C1-C6алкила или =O.
[110] Предпочтительно, R1 представляет собой ;
[111] R4 представляет собой -L-R10, L представляет собой соединяющую связь или -(SO2)-; R10 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6алкил, замещенный одним или более заместителями;
[112] R7 представляет собой -L-R10; L представляет собой -O-; R10 представляет собой 6-10-членный арил или 6-10-членный арил, замещенный одним или более заместителями;
[113] или R6 вместе с R7 и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероциклоалкил или 6-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, при этом заместители выбраны из C1-C6алкила или =O.
[114] Предпочтительно, L1 представляет собой соединяющую связь;
[115] L2 представляет собой или .
[116] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[117] В случае если R1 представляет собой C1-C8алкил, C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным циклоалкилом, или C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным гетероциклоалкилом, C1-C8алкил в C1-C8алкиле, C1-C8алкиле, замещенном 3-8-членным циклоалкилом, и C1-C8алкиле, замещенном 3-8-членным гетероциклоалкилом, независимо представляет собой C1-C4алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил; в качестве другого примера метил, этил или изопропил.
[118] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[119] в случае если R1 представляет собой 3-8-членный циклоалкил или C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным циклоалкилом, 3-8-членный циклоалкил в 3-8-членном циклоалкиле или C1-C8алкиле, замещенном 3-8-членным циклоалкилом, независимо представляет собой 3-6-членный циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; в качестве другого примера циклопропил, циклобутил или циклопентил.
[120] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[121] в случае если R1 представляет собой 3-8-членный гетероциклоалкил или C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным гетероциклоалкилом, 3-8-членный гетероциклоалкил в 3-8-членном гетероциклоалкиле или C1-C8алкиле, замещенном 3-8-членным гетероциклоалкилом, независимо представляет собой 3-6-членный гетероциклоалкил, где гетероатом выбран из одного или более из N, O и S, число гетероатомов равняется 1 или 2; например, 
, 
или 
.
[122] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[123] в случае если заместитель в R1 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6алкил-O- или C1-C6алкил-(SO2)-, то C1-C6алкил в C1-C6алкиле, C1-C6алкил-O- и C1-C6алкил-(SO2)- независимо представляет собой C1-C4алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил; в качестве другого примера метил или этил.
[124] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[125] в случае если Ra и/или Rb независимо представляют собой C1-C8алкил, C1-C8алкил независимо представляет собой C1-C6алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил; в качестве другого примера – метил.
[126] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[127] в случае если L1 представляет собой -(C1-C8алкил)-, то C1-C8алкил представляет собой C1-C6алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил; в качестве другого примера н-бутил, н-пентил или н-гексил.
[128] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[129] в случае если L1 представляет собой -(C2-C6алкинил)-, то C2-C6алкинил представляет собой этинил, проп-1-инил (
), бут-1-инил (
) или пент-4-инил (
), в качестве другого примера – . Где конечная буква «a» означает, что он присоединен к L2.
[130] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[131] в случае если L1 представляет собой -(C1-C6алкил)-(CH2OCH2)m1-(C1-C6алкил)-, то C1-C6алкил независимо представляет собой C1-C4алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил; в качестве другого примера метил, этил или н-пропил.
[132] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[133] m1 равняется 3 или 3.
[134] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[135] в случае если R2 представляет собой C1-C6алкильную группу, то C1-C6алкил представляет собой C1-C4алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил; в качестве другого примера метил, этил или изопропил.
[136] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[137] в случае если R1 вместе с R2 и N, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный гетероциклоалкил или 3-8-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более галогенами; то 3-8-членный гетероциклоалкил в 3-8-членном гетероциклоалкиле или 3-8-членном гетероциклоалкиле, замещенном одним или более галогенами, независимо представляет собой 3-6-членный гетероциклоалкил, в котором гетероатом представляет собой N; например .
[138] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[139] в случае если R10 независимо представляет собой C1-C6алкил или C1-C6алкил, замещенный одним или более заместителями, C1-C6алкил независимо представляет собой C1-C4алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил; в качестве другого примера метил или этил.
[140] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[141] в случае если R10 независимо представляет собой 6-10-членный арил или 6-10-членный арил, замещенный одним или более заместителями, 6-10-членный арил в 6-10-членном ариле или 6-10-членный арил, замещенный одним или более заместителями, независимо представляет собой фенил или нафтил.
[142] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[143] в случае если заместитель в R10 представляет собой C1-C6алкил, заместитель независимо представляет собой C1-C4алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил; в качестве другого примера метил или этил.
[144] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[145] в случае если R6 вместе с R7 и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членный гетероциклоалкил или 6-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, 6-членный гетероциклоалкил в 6-членном гетероциклоалкиле или 6-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, независимо представляет собой 
. Конечная буква «b» означает, что он присоединен к бензольному кольцу посредством сочлененного кольца.
[146] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[147] в случае если R6 вместе с R7 и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членный гетероциклоалкил или 6-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, в случае если заместители представляют собой C1-C6алкил, то C1-C6алкил представляет собой C1-C4алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил; в качестве другого примера метил или этил.
[148] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[149] L1 представляет собой 
, 
, 
, 
, 
или 
.
[150] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[151] -L1-L2- представляют собой , , 
, 
, 
, 
, 
или 
.
[152] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[153] представляет собой 
, например, 
или 
.
[154] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[155] в случае если R1 представляет собой C1-C8алкил или C1-C8алкил, замещенный одним или более заместителями, то, например, это этил, изопропил, 
,
,
,
,
,
или 
.
[156] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[157] в случае если R1 представляет собой 3-8-членный циклоалкил или 3-8-членный циклоалкил, замещенный одним или более заместителями, то, например, это циклопропил, циклопентил, 
, 
или 
.
[158] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[159] в случае если R1 представляет собой 3-8-членный гетероциклоалкил или 3-8-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, то, например, это или 
.
[160] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[161] в случае если R1 представляет собой C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным циклоалкилом, или C1-C8алкил, замещенный одним или более 3-8-членными циклоалкилами, то, например, это 
, 
или 
.
[162] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[163] в случае если R1 представляет собой или , замещенный одним или более заместителями, то, например, это 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
или 
.
[164] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[165] в случае если R1 вместе с R2 и N, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный гетероциклоалкил или 3-8-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более галогенами, 
представляет собой 
или 
.
[166] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[167] в случае если R4 представляет собой -L-R10, L независимо представляет собой соединяющую связь, и/или R10 независимо представляет собой C1-C6алкил или C1-C6алкил, замещенный одним или более заместителями, например 
.
[168] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[169] в случае если R4 представляет собой -L-R10, L независимо представляет собой -(SO2)-, и/или R10 независимо представляет собой C1-C6алкил или C1-C6алкил, замещенный одним или более заместителями, например, 
или 
.
[170] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[171] в случае если R4 представляет собой -L-R10, L независимо представляет собой -(SO2)-NH- и/или R10 независимо представляет собой C1-C6алкил или C1-C6алкил, замещенный одним или более заместителями, например, 
или 
.
[172] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[173] в случае если R10 независимо представляет собой 6-10-членный арил, замещенный одним или более заместителями, то, например, это 
.
[174] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[175] в случае если R7 представляет собой -O-R10, то, например, это 
.
[176] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом: соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное формулой I, является таким, как показано в формуле II-1 или II-2,
[177] где R1, R2, R3, R4, R5, R6, L и R10 являются такими, как определено выше; R8 и R9 независимо представляют собой C1-C6алкил (определение является тем же, как и для R6 вместе с R7 и атомом углерода, к которому они присоединены с образованием 6-членного гетероциклоалкила или 6-членного гетероциклоалкила, замещенного одним или более заместителями, при этом заместители выбраны из C1-C6алкила);
[178] предпочтительно соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное формулой I, является таким, как показано в формуле II-1' или II-2',
[179] где R1, R2, R4, R8 и R9 являются такими, как определено выше;
[180] в формуле II-1' R10 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6алкил, замещенный одним или более заместителями;
[181] в формуле II-2' R10 независимо представляет собой 6-10-членный арил или 6-10-членный арил, замещенный одним или более заместителями.
[182] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[183] в случае если R6 вместе с R7 и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членный гетероциклоалкил или 6-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, 
представляет собой 
.
[184] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[185] в случае если 
представляет собой 
, то, например, это 
.
[186] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[187] в случае если 
представляет собой 
, то, например, это 
, 
, 
, 
или 
.
[188] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения некоторые группы (неопределенные группы описаны в любом варианте осуществления настоящего изобретения) в соединении на основе ациламинопирролопиридона, представленном общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомере, диастереомере, таутомере, сольвате, полиморфе или пролекарстве на его основе, определяются следующим образом,
[189] соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное формулой I, выбрано из любой из структур, представленных ниже:
.
[190] Способ получения соединения, представленного формулой I, где способ включает стадии a-c:
a) преобразования соединения, представленного общей формулой (A), и соединения, представленного общей формулой (B), в соединение, представленное общей формулой (C), с помощью катализируемой металлом реакции сочетания; и
b) гидролиза соединения, представленного общей формулой (C), с получением промежуточного соединения, представленного общей формулой (D), в щелочной среде; и
c) осуществления реакции конденсации промежуточного соединения, представленного общей формулой (D), с R1R2NH в условиях среды с реагентом для конденсации с получением соединения, представленного общей формулой (I):
.
[191] Определение каждой указанной группы является таким, как описано выше;
[192] Предпочтительно, каждую из стадий a), b) и c) осуществляют в растворителе, и при этом растворитель выбран из следующей группы: вода, метанол, этанол, изопропанол, бутанол, этиленгликоль, метиловый эфир этиленгликоля, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диоксан или их комбинация.
[193] Предпочтительно, катализатор на основе переходного металла выбран из следующей группы: трис(дибензилиденацетон)дипалладия (Pd2(dba)3), тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3)4), ацетата палладия, хлорида палладия, бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида, трифторацетата палладия, трифенилфосфинацетата палладия, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия дихлорида, бис(три-о-бензилфосфино)палладия дихлорида, [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]дихлорпалладия(II) или их комбинации; лиганд катализатора выбран из следующей группы: три-трет-бутилфосфина, три-трет-бутилфосфинтетрафторбората, три-н-бутилфосфина, трифенилфосфина, три-п-бензилфосфина, трициклогексилфосфина, три-о-бензилфосфина или их комбинации.
[194] Предпочтительно, неорганическое основание выбрано из следующей группы: гидрида натрия, гидроксида калия, ацетата натрия, ацетата калия, трет-бутоксида калия, трет-бутоксида натрия, фторида калия, фторида цезия, фосфата калия, карбоната калия, бикарбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия или их комбинации; органическое основание выбрано из следующей группы: пиридина, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), гексаметилдисилазида лития, гексаметилдисилазида натрия, диметилпиридина или их комбинации.
[195] В настоящем изобретении дополнительно предусмотрен способ получения соединения на основе ациламинопирролопиридона, представленного формулой I, где способ получения включает схему 1 или схему 2;
[196] схема 1 включает следующие стадии: в растворителе в присутствии щелочи и реагента для конденсации осуществляют реакцию конденсации, показанную ниже, между соединением, представленным формулой D, и R1R2NH с получением соединения на основе ациламинопирролопиридона, представленного формулой I,
,
[197] схема 2 включает следующие стадии: в растворителе в присутствии щелочи и катализатора на основе переходного металла осуществляют катализируемую металлом реакцию сочетания, показанную ниже, между соединением, представленным формулой A', и соединением, представленным формулой B, с получением соединения на основе ациламинопирролопиридона, представленного формулой I,
,
[198] где X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено выше.
[199] В одном варианте осуществления настоящего изобретения схема 1 может дополнительно включать следующие стадии: в растворителе в присутствии щелочи и катализатора на основе переходного металла осуществляют катализируемую металлом реакцию сочетания, показанную ниже, между соединением, представленным формулой A, и соединением, представленным формулой B, с получением соединения, представленного формулой C,
,
[200] где X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено выше.
[201] В способе получения действие и условия для реакции конденсации можно рассматривать как действия и условия для таких реакций, традиционные в данной области.
[202] В одном варианте осуществления настоящего изобретения схема 1 может дополнительно включать следующие стадии: в растворителе в присутствии щелочи осуществляют реакцию гидролиза, показанную ниже,с участием соединения, представленного формулой C, с получением соединения, представленного формулой D,
,
[203] где X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено выше; Ra представляет собой C1-C6алкил (предпочтительно C1-C4алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил; в качестве другого примера метил, этил или изопропил).
[204] Действия и условия реакции гидролиза можно рассматривать как действия и условия для таких реакций, традиционные в данной области.
[205] В одном варианте осуществления настоящего изобретения схема 1 может дополнительно включать следующие стадии: в растворителе в присутствии щелочи и катализатора на основе переходного металла осуществляют катализируемую металлом реакцию сочетания, показанную ниже, между соединением, представленным формулой A, и соединением, представленным формулой B, с получением соединения, представленного формулой C,
,
[206] где X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 и Ra являются такими, как определено выше.
[207] Операции и условия для катализируемой металлом реакции сочетания можно рассматривать как действия и условия для таких реакций, традиционные в данной области. В настоящем изобретении предпочтительным является следующее.
[208] В катализируемой металлом реакции сочетания катализатор на основе переходного металла выбран из следующей группы: трис(дибензилиденацетон)дипалладия (Pd2(dba)3), тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3)4), ацетата палладия, хлорида палладия, бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида, трифторацетата палладия, трифенилфосфинацетата палладия, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия дихлорида, бис(три-о-бензилфосфино)палладия дихлорида, [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]дихлорпалладия(II) или их комбинации; лиганд катализатора выбран из следующей группы: три-трет-бутилфосфина, три-трет-бутилфосфинтетрафторбората, три-н-бутилфосфина, трифенилфосфина, три-п-бензилфосфина, трициклогексилфосфина, три-о-бензилфосфина или их комбинации.
[209] Каждую из реакции конденсации, реакции гидролиза, катализируемой металлом реакции сочетания осуществляют в растворителе, и при этом растворитель выбран из следующей группы: вода, метанол, этанол, изопропанол, бутанол, этиленгликоль, метиловый эфир этиленгликоля, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диоксан или их комбинация.
[210] Где в реакции конденсации растворитель предпочтительно представляет собой амидный растворитель (например, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или их комбинацию).
[211] В реакции гидролиза растворитель предпочтительно представляет собой растворитель на основе смеси воды и спирта (например, одного или более из метанола, этанола, изопропанола, бутанола и этиленгликоля).
[212] В катализируемой металлом реакции сочетания растворитель предпочтительно представляет собой спиртовой растворитель (например, один или более из метанола, этанола, изопропанола, бутанола и этиленгликоля), амидный растворитель (например, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или их комбинацию).
[213] В реакции конденсации, реакции гидролиза и катализируемой металлом реакции сочетания основание может являться неорганическим основанием и/или органическим основанием, при этом неорганическое основание выбрано из следующей группы: гидрида натрия, гидроксида калия, ацетата натрия, ацетата калия, трет-бутоксида калия, трет-бутоксида натрия, фторида калия, фторида цезия, фосфата калия, карбоната калия, бикарбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия или их комбинации; органическое основание выбрано из следующей группы: пиридина, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), гексаметилдисилазида лития, гексаметилдисилазида натрия, диметилпиридина или их комбинации.
[214] В настоящем изобретении предусмотрено соединение, представленное формулой D, формулой C, формулой A, формулой A',
,
[215] где X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 и Ra являются такими, как определено выше.
[216] В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение, представленное формулой D, выбрано из любой из следующих структур:
.
[217] В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение, представленное формулой C, выбрано из любой из следующих структур:
.
[218] В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение, представленное формулой A, представляет собой 
.
[219] В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение, представленное формулой A', представляет собой 
.
[220] Другой целью настоящего изобретения является получение лекарственного препарата и композиции на его основе для лечения или предупреждения опухолей или воспалительных заболеваний. Технические решения для достижения вышеуказанной цели являются следующими.
[221] Фармацевтическая композиция для лечения опухолей или воспалительных заболеваний, состоящая из соединения на основе ациламинопирролопиридона, представленного общей формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли или энантиомера, диастереомера, таутомера, сольвата, полиморфа или пролекарства на его основе и фармацевтически приемлемого носителя.
[222] Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение применения соединения. Технические решения для достижения вышеуказанной цели являются следующими.
[223] Применение соединения на основе ациламинопирролопиридона, представленного общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомера, диастереомера, таутомера, сольвата, полиморфа или пролекарства на его основе, в получении лекарственного препарата для лечения заболеваний, связанных с активностью или экспрессией BRD, c-Myc и других белков, в частности для лечения опухолей, иммунопатологических заболеваний и воспалительных заболеваний. Опухоль независимо выбрана из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, аденокарциномы легкого, плоскоклеточной карциномы легкого, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака печени, рака кожи, рака желудка, рака кишечника, холангиокарциномы, рака головного мозга, лейкоза, лимфомы, фибромы, саркомы, базально-клеточной карциномы, глиомы, рака почки, меланомы, рака кости, рака щитовидной железы, рака носоглотки, рака поджелудочной железы и т. д. Иммунопатологические заболевания и воспалительные заболевания независимо выбраны из отторжения трансплантированных органов, подагры, ринита, алопеции, болезни Альцгеймера, аппендицита, атеросклероза, астмы, артрита, аллергического дерматита, болезни Бехчета, буллезного дерматоза, холецистита, хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, хронической обструктивной болезни легких, цирроза печени, дегенеративного заболевания сустава, дерматита, дерматомиозита, экземы, энтерита, энцефалита, гастрита, нефрита, тиреоидита Хасимото, гепатита, воспаления гипофиза, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, болезни Кавасаки, цереброспинального менингита, рассеянного склероза, миокардита, тяжелой миастении, грибовидного микоза, миозита, нефрита, остеомиелита, панкреатита, болезни Паркинсона, перикардита, пернициозной анемии, пневмонии, первичного билиарного склерозирующего холангита, узелкового полиартериита, псориаза, фиброза, эритематозной волчанки, отторжения тканевого трансплантата, тиреоидита, диабета I типа, уретрита, увеита, васкулита, витилиго, макроглобулинемии Вальденстрема и т. п.
[224] Настоящее изобретение относится к соединениям на основе ациламинопирролопиридона со структурными свойствами согласно общей формуле (I), которые способны подавлять ряд опухолевых клеток, в частности, способны эффективно уничтожать опухоли, связанные с патологическими сигнальными путями, такими как BRD/c-Myc и т. д., как например, лейкоз, рак предстательной железы и т. д., принадлежащих к классу терапевтических препаратов с новым механизмом действия.
[225] В настоящем изобретении также предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное общей формулой I, или его фармацевтически приемлемые соль или энантиомер, диастереомер, таутомер, сольват, полиморф или пролекарство на его основе, и фармацевтически приемлемый носитель. Соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное общей формулой I, или его фармацевтически приемлемые соль или энантиомер, диастереомер, таутомер, сольват, полиморф или пролекарство на его основе, может находиться в терапевтически эффективных количествах.
[226] В настоящем изобретении дополнительно предусмотрено применение соединения на основе ациламинопирролопиридона, представленного общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомера, диастереомера, таутомера, сольвата, полиморфа или пролекарства на его основе или фармацевтической композиции в получении ингибиторов BRD и/или c-Myc.
[227] В настоящем изобретении дополнительно предусмотрено применение соединения на основе ациламинопирролопиридона, представленного общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомера, диастереомера, таутомера, сольвата, полиморфа или пролекарства на его основе или фармацевтической композиции в получении лекарственного препарата для лечения или предупреждения заболеваний, связанных с активностью или экспрессией белков BRD и/или c-Myc.
[228] Соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное общей формулой I, или его фармацевтически приемлемые соль или энантиомер, диастереомер, таутомер, сольват, полиморф или пролекарство на его основе или фармацевтическая композиция способны подавлять ряд опухолевых клеток, в частности, способны эффективно уничтожать опухоли, связанные с патологическими сигнальными путями BRD/c-Myc и другими, как например, лейкоз, рак предстательной железы и т. д.
[229] В настоящем изобретении дополнительно предусмотрено применение соединения на основе ациламинопирролопиридона, представленного общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомера, диастереомера, таутомера, сольвата, полиморфа или пролекарства на его основе или фармацевтической композиции в получении лекарственного препарата. Лекарственный препарат может представлять собой лекарственный препарат для лечения или предупреждения опухолей и/или воспалительных заболеваний.
[230] В настоящем изобретении дополнительно предусмотрен способ лечения опухолей и/или воспалительных заболеваний, включающий введение субъекту эффективного количества соединения на основе ациламинопирролопиридона, представленного общей формулой I, или его фармацевтически приемлемых соли или энантиомера, диастереомера, таутомера, сольвата, полиморфа или пролекарства на его основе или фармацевтической композиции.
[231] Опухоль независимо выбрана из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, аденокарциномы легкого, плоскоклеточной карциномы легкого, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака печени, рака кожи, рака желудка, рака кишечника, холангиокарциномы, рака головного мозга, лейкоза, лимфомы, фибромы, саркомы, базально-клеточной карциномы, глиомы, рака почки, меланомы, рака кости, рака щитовидной железы, рака носоглотки, рака поджелудочной железы и т. д. Иммунопатологические заболевания и воспалительные заболевания независимо выбраны из отторжения трансплантированных органов, подагры, ринита, алопеции, болезни Альцгеймера, аппендицита, атеросклероза, астмы, артрита, аллергического дерматита, болезни Бехчета, буллезного дерматоза, холецистита, хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, хронической обструктивной болезни легких, цирроза печени, дегенеративного заболевания сустава, дерматита, дерматомиозита, экземы, энтерита, энцефалита, гастрита, нефрита, тиреоидита Хасимото, гепатита, воспаления гипофиза, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, болезни Кавасаки, цереброспинального менингита, рассеянного склероза, миокардита, тяжелой миастении, грибовидного микоза, миозита, нефрита, остеомиелита, панкреатита, болезни Паркинсона, перикардита, пернициозной анемии, пневмонии, первичного билиарного склерозирующего холангита, узелкового полиартериита, псориаза, фиброза, эритематозной волчанки, отторжения тканевого трансплантата, тиреоидита, диабета I типа, уретрита, увеита, васкулита, витилиго и макроглобулинемии Вальденстрема и т. п.
[232] Следует понимать, что в пределах объема настоящего изобретения перечисленные выше технические характеристики настоящего изобретения и технические характеристики, конкретно описанные ниже (как например, в вариантах осуществления), могут быть объединены друг с другом для того, чтобы составить новое или предпочтительное техническое решение. Ввиду ограниченности размеров данного документа, они не будут перечислены в нем.
[233] Основываясь на недопущении нарушения общеизвестных знаний в данной области, вышеуказанные предпочтительные условия могут быть произвольно объединены для получения предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
[234] Все реагенты и исходные материалы, используемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными.
[235] Положительный перспективный эффект настоящего изобретения заключается в соединениях на основе ациламинопирролопиридона со структурными свойствами согласно общей формуле (I), которые способны подавлять ряд опухолевых клеток, в частности, способны эффективно уничтожать опухоли, связанные с патологическими сигнальными путями, такими как BRD/c-Myc и т. д., как например, лейкоз, рак предстательной железы и т. д., принадлежащих к классу терапевтических препаратов с новым механизмом действия.
Подробное описание вариантов осуществления
[236] После долговременного и углубленного исследования автором настоящего изобретения получен класс соединений с новой структурой, представленной формулой I, и обнаружено, что он обладает хорошей активностью в отношении ингибирования или разрушения фермента BRD, и при этом соединения обладают специфичным эффектом в отношении ингибирования или разрушения фермента BRD при очень низкой концентрации (которая может составлять всего лишь ≤ 10 нмоль/л), и характеризуется превосходной активностью в отношении ингибирования связанной с BRD/c-MYc пролиферации клеток, а следовательно, он может применяться для лечения заболеваний, связанных с мутацией BRD/c-MYc или патологической экспрессией, таких как опухоли. Автор изобретения осуществил настоящее изобретение на основе вышеупомянутых результатов исследований.
[237] Термины
[238] Если не указано иное, то все технические термины в данном документе имеют то же значение, которое обычно понятно специалистам в данной области, которые связаны с объектом формулы изобретения. Если не указано иное, то все патенты, заявки на патенты и публикации, упомянутые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки в их полном объеме. Если не указано иное, то все патенты, заявки на патенты и публикации, упомянутые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки в их полном объеме.
[239] Следует понимать, что вышеизложенное краткое описание и нижеследующее подробное описание являются иллюстративными и имеют лишь пояснительный характер, однако они не налагают каких-либо ограничений в отношении настоящего изобретения. Формы единственного числа, используемые в настоящей заявке, включают значение форм множественного числа, если не указано иное. Необходимо отметить, что формы единственного числа, используемые в описании и формуле настоящего изобретения, включают формы множественного числа объектов, на которые они указывают, если в данном документе явно не указано иное. Следует также отметить, что «или», «альтернативно» используются для того, чтобы обозначать «и/или», если не указано иное. Кроме того, используемые термины «включает» и другие его формы, такие как «включающий», «содержащий» и «состоящий из», не являются ограничивающими.
[240] Определения стандартных химических терминов доступны в литературных источниках (включая Carey и Sundberg «ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED», тома A (2000) и B (2001), Plenum Press, New York). Если не указано иное, то применяются способы, общепринятые в пределах уровня техники в данной области, такие как масс-спектрометрия, ЯМР, ИК-спектроскопия и спектроскопия в УФ/видимом диапазонах, а также фармакологические способы. Если дано определено конкретно, то термины, используемые в данном документе в описаниях аналитической химии, синтетической органической химии и фармацевтической и медицинской химии, являются известными из уровня техники. Стандартные методы могут применяться в химическом синтезе, химическом анализе, получении, составлении и доставке лекарственных средств и лечении пациентов. Например, реакция и очистка могут осуществляться в соответствии с инструкциями по применению набора от его изготовителя, или таким способом, который известен из уровня техники или в соответствии с описанием настоящего изобретения. Описанные выше методы и способы могут быть, как правило, реализованы в соответствии с общепринятыми способами, хорошо известными из уровня техники, на основе схематических и более конкретных описаний в многократно приводимых ссылках и рассмотренных в описании. В описании соответствующие группы и заместители могут быть выбраны специалистами в данной области, чтобы обеспечить устойчивые структурные фрагменты и соединения.
[241] Если заместитель описан традиционной химической формулой, написанной слева направо, то заместитель также охватывает химически эквивалентный заместитель, полученный при написании структурной формулы справа налево. Например, -CH2O- является эквивалентом -OCH2-.
[242] Заголовки разделов, используемые в данном документе, предназначены только с целью упорядочивания данной публикации, и не должны истолковываться как ограничивающие вышеописанный объект настоящего изобретения. Ссылки, целиком или частично процитированные в данном документе, включая без ограничения патенты, заявки на патенты, публикации, книги, руководства по эксплуатации и документацию, настоящим включены в данный документ посредством ссылки в их полном объеме.
[243] Перед некоторыми химическими группами, определенными в данном документе, приведены сокращенные символы, призванные представлять общее число атомов углерода, которые присутствуют в группах. Например, C1-6алкил, как определено ниже, относится к алкилу с общим количеством атомов углерода 1-6. Общее количество атомов углерода в упрощенном обозначении не включает углерод, который может присутствовать в заместителе группы.
[244] В дополнение к тем, что описаны выше, в случае применения в описании и формуле настоящей заявки следующие термины имеют описанные ниже значения, если не указано иное.
[245] В данной заявке термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду; «гидрокси» относится к -OH-группе; «гидроксиалкил» относится к алкилу, замещенному гидрокси (-OH), как определено ниже; «карбонил» относится к группе -C(=O)-; «нитро» относится к -NO2; «циано» относится к -CN; «амино» относится к -NH2; «замещенный амино» относится к аминогруппе, замещенной одним или двумя из алкила, алкилкарбонила, арилалкила и гетероарилалкила, как определено ниже, например, моноалкиламино, диалкиламино, алкиламидо, арилалкиламино и гетероарилалкиламино; «карбоксил» относится к -COOH.
[246] В данной заявке в качестве группы или части другой группы (например, используемой в группах, таких как галогензамещенный алкил и т. п.), термин «алкил» относится к группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, которая состоит исключительно из атомов углерода и атомов водорода, не содержит ненасыщенных связей, имеет, например, 1-12 (предпочтительно 1-8, более предпочтительно 1-6) атомов углерода и присоединена к остальной части молекулы посредством одинарной связи. Примеры алкила включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, октил, нонил, децил и т. д.
[247] В данной заявке в качестве группы или части другой группы термин «алкенил» относится к группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, которая состоит исключительно из атомов углерода и атомов водорода, содержит по меньшей мере одну двойную связь, имеет, например, 2-14 (предпочтительно 2-10, более предпочтительно 2-6) атомов углерода, и присоединена к остальной части молекулы посредством одинарной связи, например, без ограничения винил, пропенил, аллил, бут-1-алкенил, бут-2-алкенил, пент-1-енил, пент-1,4-диенил и т. п.
[248] В данной заявке в качестве группы или части другой группы термин «алкенил» относится к группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, которая состоит исключительно из атомов углерода и атомов водорода, содержит по меньшей мере одну тройную связь и необязательно одну или более двойных связей, имеет, например, 2-14 (предпочтительно 2-10, более предпочтительно 2-6) атомов углерода, и присоединена к остальной части молекулы посредством одинарной связи, например, без ограничения этинил, проп-1-алкинил, бут-1-алкинил, пент-1-ен-4-инил и т. п.
[249] В данной заявке в качестве группы или части другой группы термин «циклоалкил» относится к устойчивому неароматическому моноциклическому или полициклическому алкилу, состоящему только из атомов углерода и атомов водорода, где циклоалкил может включать систему сочлененных колец, мостиковую кольцевую систему или спироциклическую систему с 3-15 атомами углерода, предпочтительно 3-10 атомами углерода, более предпочтительно 3-8 атомами углерода, и циклоалкил является насыщенным или ненасыщенным и может быть присоединен к остальной части молекулы посредством одинарной связи через любой подходящий атом углерода. Если в описании не указано иное, то атомы углерода в циклоалкиле могут быть необязательно окислены. Примеры циклоалкила включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, 1H-инденил, 2,3-дигидроинденил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 5,6,7,8-тетрагидронафтил, 8,9-дигидро-7H-бензoциклогептен-6-ил, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензoциклогептенил, 5,6,7,8,9,10-гексагидробензoциклооктенил, флуоренил, бицикло[2.2.1]гептил, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.1.1]гептил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октенил, бицикло[3.2.1]октенил, адамантил, октагидро-4,7-метилен-1H-инденил и октагидро-2,5-метиленциклопентадиенил и т. п.
[250] В данной заявке в качестве группы или части другой группы термин «гетероциклил» относится к устойчивой 3-20-членной неароматической циклической группе, состоящей из 2-14 атомов углерода и 1-6 гетероатомов, выбранных из азота, фосфора, кислорода и серы. Если в описании не указано иное, то гетероциклил может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или кольцевую систему с большим количеством циклов, где гетероциклил может включать систему сочлененных колец, мостиковую кольцевую систему или спироциклическую систему; атом азота, углерода или серы в этом гетероциклиле может быть необязательно окислен; при этом атом азота может быть необязательно кватернизован; и гетероциклил может быть частично либо полностью насыщенным. Гетероциклил может быть присоединен к остальной части молекулы посредством одинарной связи через атомы углерода или гетероатомы. В гетероциклиле, содержащем сочлененное кольцо, одно или более колец могут представлять собой арил или гетероарил, как определено ниже, при условии, что соединение с остальной частью молекулы представляет собой неароматический атом кольца. Для целей настоящего изобретения гетероциклил предпочтительно является устойчивой 4-11-членной неароматической моноциклической, бициклической, мостиковой кольцевой или спироциклической группой, содержащей 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, и более предпочтительно является устойчивой 4-8-членной неароматической моноциклической, бициклической, мостиковой кольцевой или спироциклической группой, содержащей 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы. Примеры гетероциклила включают без ограничения пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиперидинил, тиоморфолинил, 2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил, азетидинил, пиранил, тетрагидропиранил, тиенил, тетрагидрофуранил, оксазинил, диоксолан, тетрагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, имидазолидинил, имидазолидинил, хиназинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, дигидроиндолил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, пирролидинил, пиразолидинил, фталимид и т. п.
[251] В данной заявке в качестве группы или части другой группы термин «арил» относится к группе в виде сопряженной углеводородной кольцевой системы с 6-18 атомами углерода (предпочтительно 6-10 атомами углерода). В соответствии с целями настоящего изобретения, арил может быть моноциклической, бициклической, трициклической или кольцевой системой с большим количеством циклов, или может быть сконденсирован с циклоалкилом или гетероциклилом, определенными выше, при условии, что арил присоединен к остальной части молекулы посредством одинарной связи через атомы на ароматическом кольце. Примеры арила включают без ограничения фенил, нафтил, антрил, фенантрил, флуоренил, 2,3-дигидро-1H-изоиндолил, 2-бензоксазолинон, 2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-кето-7-ил и т. п.
[252] В данной заявке термин «арилалкил» относится к вышеопределенному алкилу, который замещен вышеопределенным арилом.
[253] В данной заявке в качестве группы или части другой группы термин «гетероарил» относится к группе 5-16-членных сопряженных колец с 1-15 атомами углерода (предпочтительно 1-10 атомами углерода) и 1-6 гетероатомами в составе кольца, выбранными из азота, кислорода и серы. Если в описании не указано иное, то гетероарил может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или кольцевую систему с большим количеством циклов, или может быть сконденсирован с циклоалкилом или гетероциклилом, определенными выше, при условии, что арил присоединен к остальной части молекулы посредством одинарной связи через атомы на ароматическом кольце. Атомы азота, углерода или серы в гетероариле могут быть необязательно окислены; при этом атомы азота могут быть необязательно кватернизованы. Для целей настоящего изобретения гетероарил предпочтительно является устойчивой 5-12-членной ароматической группой, содержащей 1-5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и более предпочтительно является устойчивой 5-10-членной ароматической группой, содержащей 1-4 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, или 5-6 членной ароматической группой, содержащей 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы. Примеры гетероарила включают без ограничения тиенил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензимидазолил, бензoпиразолил, индолил, фурил, пирролил, триазолил, тетразолил, триазинил, индазинил, изоазинилиндолил, индазолил, изоиндазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, диазонафтил, нафтиридил, хиноксолинил, птеридинил, карбазолил, карбазолил, фенантридил, фенантролинил, акридил, феназинил, изотиазолил, бензотиазолил, бензoтиофенил, оксотриазолил, циннолинил, хиназолил, тиофенил, фенилтио, индолизинил, о-фенантролин, изоксазолил, феноксазинил, фенотиазинил, 4,5,6,7-тетрагидробензo[b]тиенил, нафтoпиридил, [1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин, [1,2,4]триазоло[4,3-c]пиримидин, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин, имидазо[1,2-a]пиридин, имидазо[1,2-b]пиридазин, имидазо[1,2-a]пиразин и т. п.
[254] В данной заявке термин «гетероарилалкил» относится к вышеопределенному алкилу, который замещен вышеопределенным гетероарилом.
[255] В данной заявке термины «необязательный» или «необязательно» указывают на то, что событие или условие, описанные в данном документе далее, могут происходить или могут не происходить, и при этом описание одновременно включает как наличие, так и отсутствие события или условия. Например, «необязательно замещенный арил» указывает на то, что арил является замещенным или незамещенным, и при этом описание охватывает одновременно как замещенный арил, так и незамещенный арил.
[256] Термины «фрагмент», «структурный фрагмент», «химический фрагмент», «группа» и «химическая группа», используемые в данном документе, относятся к конкретным фрагментам или функциональным группам в молекуле. Химический фрагмент в целом рассматривается как химическая структурная единица, встроенная или присоединенная к молекуле.
[257] Термин «стереоизомер» означает соединение, которое состоит из одних и тех же атомов, связанных с помощью таких же связей, но с иными пространственными структурами. В настоящем изобретении предусмотрены различные стереоизомеры и их смеси.
[258] В случае если соединение по настоящему изобретению содержит -еновую двойную связь, то предполагается, что соединение по настоящему изобретению содержит E- и Z-геометрические изомеры, если не указано иное.
[259] «Таутомер» относится к изомеру, образованному путем переносa протона с одного атома молекулы на другой атом той же молекулы. Все таутомерные формы соединения по настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения.
[260] Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут содержать один или более хиральных атомов углерода и могут давать таким образом энантиомер, диастереоизомер и другие стереоизомерные формы. Каждый хиральный атом углерода может быть определен как (R)- или (S)- на основе стереохимии. Предполагается, что настоящее изобретение включает все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Рацемат, диастереомер или энантиомер могут быть выбраны в качестве исходных материалов или промежуточных соединений для получения соединения по настоящему изобретению. Оптически активные изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделены с применением традиционных методов, таких как кристаллизация и хиральная хроматография.
[261] Традиционные методики для получения/разделения отдельных изомеров включают хиральный синтез из подходящих оптически чистых предшественников, или разделение рацематов (или рацематов солей или их производных) с использованием, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии, например, см. Gerald Gübitz and Martin G. Schmid (Eds.), Chiral Separations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol.243, 2004; A.M. Stalcup, Chiral Separations, Annu. Rev. Anal. Chem.3: 341-63, 2010; Fumiss et al.(eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991,809-816; Heller, Acc. Chem. Res., 1990, 23, 128.
[262] В данной заявке термин «фармацевтически приемлемая соль» включает фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и фармацевтически приемлемую соль присоединения основания.
[263] «Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты» относится к соли, которая образуется с участием неорганической кислоты или органической кислоты, и может сохранять биологическую эффективность свободного основания без дополнительных побочных эффектов, где соль неорганической кислоты включает без ограничения гидрохлорид, гидробромид, сульфат, нитрат, фосфат и т. д.; при этом соль органической кислоты включает без ограничения формиат, ацетат, 2,2-дихлорацетат, трифторацетат, пропионат, гексанoат, каприлат, деканоат, ундециленат, гликолят, глюконат, лактат, себакат, адипат, глутарат, малонат, оксалат, малеат, сукцинат, фумарат, тартрат, цитрат, пальмитат, стеарат, олеат, циннамат, лаурат, малат, глутамат, пироглутамат, аспартат, бензоат, метансульфонат, бензолсульфонат, п-тозилат, альгинат, аскорбат, салицилат, 4-аминосалицилат, нафталиндисульфонат и т. п. Соли могут быть получены с помощью способов, известных из уровня техники.
[264] Термин «фармацевтически приемлемая соль присоединения основания» относится к соли, которая образуется с участием неорганического основания или органического основания и может сохранять биологическую эффективность свободной кислоты без дополнительных побочных эффектов. Соли, полученные из неорганического основания, включают без ограничения соли натрия, соли калия, соли лития, соли аммония, соли кальция, соли магния, соли железа, соли цинка, соли меди, соли марганца, соли алюминия и т. д. Предпочтительными неорганическими солями являются соли аммония, соли натрия, соли калия, соли кальция и соли магния. Соли, полученные из органического основания, включают без ограничения следующие соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая амины, замещенные естественным образом, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аммиак, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, диметилэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкозамин, теобромин, пурин, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминная смола и т. п. Предпочтительные органические основания включают изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин. Соли можно получать с помощью способов, известных из уровня техники.
[265] Термин «полиморф» относится к различным видам кристаллической твердой фазы некоторых соединений по настоящему изобретению в твердом состоянии из-за существования двух или более различных способов расположения молекул. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут находиться в более чем одной кристаллической форме, и предполагается, что настоящее изобретение включает различные кристаллические формы и их смеси.
[266] Нередко кристаллизация может приводить к образованию сольвата соединения по настоящему изобретению. Термин «сольват», используемый в настоящем изобретении, относится к агрегату, содержащему одну или более молекул соединения по настоящему изобретению и одну или более молекул растворителя, где растворителем может быть вода, в этом случае сольват является гидратом. Альтернативно растворитель может представлять собой органический растворитель. Таким образом, соединение по настоящему изобретению может присутствовать в гидратах, включая моногидраты, дигидраты, полугидраты, полуторагидраты, тригидраты, тетрагидраты и т. д., и соответствующих сольватированных формах. Соединение по настоящему изобретению может образовывать истинные сольваты, но в некоторых случаях соединение также может удерживать лишь неопределенное количество воды или смеси воды и часть неопределенного растворителя. Соединение по настоящему изобретению может вступать в реакцию в растворителе или быть осажденным или кристаллизованным из растворителя. Сольват соединения по настоящему изобретению также включен в объем настоящего изобретения.
[267] Настоящее изобретение дополнительно охватывает пролекарство на основе вышеописанного соединения. В настоящем изобретении термин «пролекарство» указывает на соединение на основе биологически активного соединения по настоящему изобретению, которое может быть преобразовано впоследствии при физиологических условиях или с помощью сольволиза. Таким образом, термин «пролекарство» относится к фармацевтически приемлемому метаболическому предшественнику соединения по настоящему изобретению. Когда пролекарство вводят нуждающемуся в этом индивидууму, то пролекарство может быть неактивным, однако подвергаться преобразованию в активное соединение по настоящему изобретению in vivo. Обычно пролекарство быстро преобразуется in vivo с получением исходного соединения по настоящему изобретению, например, с помощью гидролиза в крови. Соединение, представляющее собой пролекарство, как правило, обеспечивает преимущества растворимости, гистосовместимости или замедленного высвобождения в организмах млекопитающих. Пролекарство имеет в своем составе известные защитные группы для аминогруппы и защитные группы для карбоксигруппы. По поводу конкретного способа получения пролекарства следует обратиться к Saulnier, M. G., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 1985-1990; Greenwald, R. B., et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 475.
[268] В настоящем изобретении «фармацевтическая композиция» относится к соединению по настоящему изобретению и составу среды, общепринятой в уровне техники, для доставки биологически активного соединения млекопитающему (например, человеку). При этом среда включает фармацевтически приемлемый носитель. Цель фармацевтической композиции состоит в том, чтобы способствовать введению в организм и облегчать поглощение активных ингредиентов, проявляя тем самым биологическую активность.
[269] Термин «фармацевтически приемлемый», используемый в данном документе, относится к веществу (например, носителю или разбавителю), которое не оказывает влияния на биологическую активность или природу соединения по настоящему изобретению и является относительно нетоксичным, т. е. это вещество можно вводить индивидууму, не вызывая каких-либо побочных биологических реакций или неблагоприятного взаимодействия с каким-либо компонентом, содержащимся в композиции.
[270] В данной заявке «фармацевтически приемлемый носитель» включает без ограничения любые вспомогательные средства, носители, вспомогательные вещества, флюидизирующие вещества, подсластители, разбавители, консерванты, красители/подкрашивающие средства, ароматизирующие средства, поверхностно-активные вещества, смачивающие средства, диспергирующие вещества, суспензии, стабилизаторы, изотонические средства, растворители или эмульгаторы, которые лицензированы соответствующими государственными органами в качестве приемлемых для применения у людей или сельскохозяйственных животных.
[271] Термины, такие как «опухоль», «заболевания, связанные с патологической пролиферацией клеток» и т. п., согласно настоящему изобретению включают без ограничения лейкоз, желудочно-кишечные стромальные опухоли, гистиоцитарную лимфому, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, плоскоклеточную карциному легкого, аденокарциному легкого, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак печени, рак кожи, эпителиально-клеточный рак, рак шейки матки, рак яичника, рак тонкого кишечника, рак носоглотки, рак головного мозга, рак кости, рак пищевода, меланому, рак почки, рак полости рта и т. д.
[272] Термины «предупрежденное» «предупреждать» и «предупреждение», используемые в данном документе, включают снижение вероятности возникновения или обострения заболеваний или патологических состояний у пациентов.
[273] Термин «лечение» и другие аналогичные синонимы, используемые в данном документе, включают следующие значения:
(i) предупреждение возникновения заболеваний или патологических состояний у млекопитающих, особенно когда такие млекопитающие восприимчивы к таким заболеваниям или патологическим состояниям, однако эти заболевания или патологические состояния не были диагностированы;
(ii) подавление заболеваний или состояний, т. е. ограничение развития заболеваний или состояний;
(iii) облегчение заболеваний или состояний, т. е. устранение заболеваний или состояний; или
(iv) уменьшение тяжести симптомов, обусловленных заболеваниями или состояниями.
[274] Термины «эффективное количество», «терапевтически эффективное количество» или «фармацевтически эффективное количество», используемые в данном документе, относятся к количеству по меньшей мере одного средства или соединения, достаточного для того, чтобы после введения до некоторой степени облегчать одно или более из симптомов заболевания или состояния, подвергающихся лечению. Результатом может быть разделение и/или ремиссия признаков, симптомов или этиологии, или любое другое требуемое изменение в биологической системе. Например, «эффективное количество» для лечения относится к количеству композиции, содержащей соединение, раскрытое в данном документе, которое необходимо для обеспечения клинически значимого эффекта ремиссии. Эффективное количество, пригодное для любого отдельного случая, может быть определено с использованием таких методов, как исследования с повышением дозы.
[275] Термины «прием», «осуществление введения», «введение» и т. д., используемые в данном документе, относятся к способам доставки соединения или композиция в требуемый участок для биологического действия. Способы включают, но не ограничиваются ими, пероральный путь, трансдуоденальный путь, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутриартериальную инъекцию или инфузию), местное введение и трансректальное введение. Специалисты в данной области знакомы с методами введения, которые можно использовать в отношении описанных в данном документе соединения и способов, например, методы, рассмотренные в Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon и Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa. В предпочтительных вариантах осуществления соединение и композицию, рассмотренные в данном документе, вводят перорально.
[276] Термины «фармацевтическая комбинация», «в комбинации с лекарственным средством», «совместное введение», «введение другой терапии», «введение другого терапевтического средства» и т. д., используемые в данном документе, относятся к терапии лекарственным средством, полученным с помощью смешивания или объединения более чем одного активного ингредиента, при этом терапия лекарственным средством включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин «фиксированная комбинация» относится к одновременному введению пациенту по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе, и по меньшей мере одного синергетического средства в форме отдельной единицы или отдельной лекарственной формы. Термин «нефиксированная комбинация» относится, в свой черед, к одновременному введению, совместному введению или последовательному введению пациенту по меньшей мере одного соединения и по меньшей мере одного синергетического состава, описанных в данном документе, в форме отдельной единицы. Эти термины также используются в терапии с использованием коктейлей, например, посредством введения трех или более активных ингредиентов.
[277] Специалисты в данной области должны также понимать, что в описанных ниже способах может возникнуть необходимость в защите функциональной группы промежуточного соединения с помощью подходящей защитной группы. Такая функциональная группа включает гидроксил, аминогруппу, меркаптогруппу и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидроксигруппы включают триалкилсилил или диарилалкилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил и т. п. Подходящие защитные группы для аминогруппы, амидиногруппы и гуанидиногруппы включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т. п. Подходящие защитные группы для меркаптогруппы включают -C(O)-R" (где R" представляет собой алкил, арил или арилалкил), п-метоксибензил, трифенилметил и т. п. Подходящие защитные группы для карбоксильной группы включают алкиловые, ариловые или арилалкиловые сложные эфиры.
[278] Защитные группы могут быть введены и удалены в соответствии со стандартными методами, известными специалистам в данной области и описанными в данном документе. Использование защитных групп подробно изложено в Greene, T. W. and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (1999), 4th Ed., Wiley. Защитная группа может также представлять собой полимерную смолу.
[279] Специалисты в данной области могут понять, что в соответствии с соглашениями, используемыми в данной области техники, «
», используемое в структурной формуле группы, описанной в настоящем изобретении, означает, что соответствующая группа связана с другими фрагментами и группами в соединении через этот участок.
[280] Следующие варианты осуществления дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, однако настоящее изобретение не ограничивается ими. В следующих вариантах осуществления экспериментальные способы без конкретных условий выбраны в соответствии с общепринятыми способами и условиями или в соответствии со спецификацией продукта.
[281] Получение промежуточного соединения A
[282] Стадия 1: соединение 1 (4 г, 18,6 ммоль) и этилазидоацетат (5,97 г, 46,3 ммоль) растворяли в безводном этаноле (200 мл), затем к полученному добавляли этилат натрия (3,14 г, 46,2 ммоль) и реакцию осуществляли в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли холодную воду, затем смесь экстрагировали этилацетатом, органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 2 (1,8 г, белое твердое вещество). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ8,60 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,13 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,39 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Гц, 3H).
[283] Стадия 2: соединение 2 (1,8 г, 5,5 ммоль) растворяли в толуоле (100 мл), и нагревали до 135oC, и реакцию осуществляли в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и выпаривали до сухого состояния с получением неочищенного продукта 3 (1,5 г, желтое твердое вещество), который использовали непосредственно на следующей стадии реакции. LC-MS: масса/заряд 297,0 [M-H]+.
[284] Стадия 3: соединение 3 (1,0 г, неочищенный продукт) растворяли в N,N-диметилформамиде, DMF, (15 мл), и последовательно добавляли карбонат калия (922 мг, 6,68 ммоль) и 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид SEMCl (665 мг, 4,0 ммоль), и реакцию осуществляли при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, затем смесь экстрагировали этилацетатом, концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 4 (0,6 г, бесцветное масло). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ8,11 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,45 (s, 2H), 4,45 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,60 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 1,48 (t, J = 7,2 Гц, 3H), 0,95 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 0,01 (s, 9H).
[285] Стадия 4: соединение 4 (0,6 г, 1,4 ммоль) растворяли в ацетонитриле (30 мл), к полученному добавляли йодид натрия (315 мг, 2,1 ммоль) и триметилхлорсилан TMSCl (227 мг, 2,1 ммоль) и реакцию осуществляли при комнатной температуре в течение 1 ч., а затем нагревали до 65oC в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировали, к полученному добавляли раствор тиосульфата натрия, затем смесь экстрагировали дихлорметаном и органическую фазу концентрировали с получением соединения 5 (0,5 г, белое твердое вещество). LC-MS: масса/заряд 415,1 [M+H]+.
[286] Стадия 5: соединение 5 (0,5 г, 1,2 ммоль) растворяли в DMF (20 мл) и последовательно добавляли карбонат цезия (782 мг, 2,4 ммоль) и метилиодид (256 мг, 1,8 ммоль), и реакцию осуществляли при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, затем смесь экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 6 (320 мг, белое твердое вещество). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ7,70 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 4,40 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,60 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 1,44 (t, J = 7,2 Гц, 3H), 0,94 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 0,01 (s, 9H).
[287] Стадия 6: соединение 6 (320 мг, 0,75 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и к полученному добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл), затем реакцию осуществляли в течение 5 ч. при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали, к полученному добавляли раствор бикарбоната натрия, затем смесь экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу концентрировали с получением промежуточного соединения A (200 мг, белое твердое вещество). LC-MS: масса/заряд 299,0/301,0 [M+H]+/[M+H+2]+.
[288] Получение промежуточного соединения B
[289] Стадия 1: соединение 1 (3,8 г, 16,8 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (DMF) (50 мл), смесь охлаждали до 0oC, затем порциями добавляли гидрид натрия (60%, в минеральном масле, 1,0 г, 24 ммоль). После его добавления перемешивание продолжали в течение 30 минут, затем добавляли п-толуолсульфонилхлорид (4,8 г, 25 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили путем добавления воды со льдом (200 мл) и осажденное твердое вещество отфильтровывали с получением соединения 2 (5,0 г, желтое твердое вещество). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 MГц): δ8,18 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 6,81 (d, J = 3,6 Гц, 1H). 3,82 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). LC-MS: масса/заряд 380,9 [M+H]+.
[290] Стадия 2: соединение 2 (380 мг, 1,0 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь охлаждали до -70oC с помощью бани с ацетоном и сухим льдом. Добавляли по каплям диизопропиламид лития, LDA, (2 M, 1 мл, 2,0 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 30 мин., затем добавляли по каплям этилхлорформиат (162 мг, 1,5 ммоль) при -50oC, температуру реакционной смеси поддерживали на уровне -50oC в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного раствора хлорида аммония, экстрагировали с помощью этилацетата и органическую фазу концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт суспендировали в метаноле с получением соединения 3 (400 мг, желтое твердое вещество). 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ8,26 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,08 (s, 1H), 4,48 (q, J = 6,8 Гц, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,47(s, 3H), 1,45 (t, J = 6,8 Гц, 3H). LC-MS: масса/заряд 453,0 [M+H]+.
[291] Стадия 3: соединение 3 (1,3 г, 2,9 ммоль), йодид натрия (645 мг, 4,3 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл), добавляли при комнатной температуре триметилхлорсилан (465 мг, 4,3 ммоль), смесь перемешивали в течение 1 ч., а затем к полученному добавляли 0,2 мл воды, затем температуру поднимали до 70oC, реакцию осуществляли в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, фильтрат концентрировали с получением соединения 4 (1,3 г, неочищенный продукт, желтое твердое вещество). 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ8,32 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,48 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,2 Гц, 3H). LC-MS: масса/заряд 438,9 [M+H]+.
[292] Стадия 4: соединение 4 (1,3 г, неочищенный продукт) растворяли в DMF (5 мл) и к полученному добавляли карбонат цезия (1,3 г, 3,9 ммоль) и метилйодид (550 мг, 3,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем к полученному добавляли воду, смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Органическую фазу высушивали и концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения B (1,2 г, белое твердое вещество). 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ8,48 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,46 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,2 Гц, 3H). LC-MS: масса/заряд 453,0 [M+H]+.
[293] Получение вариантов осуществления
[294] Вариант осуществления 1: N-этил-7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амид
[295] Стадия 1: промежуточное соединение A (100 мг, 0,34 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), к полученному добавляли воду (5 мл) и гидроксид натрия (53 мг, 1,32 ммоль) и реакцию осуществляли при 80°C в течение 4 ч. Реакционный раствор концентрировали с удалением большей части этанола, добавляли небольшое количество воды и значение рН доводили до 3-4 с помощью разбавленного раствора хлористоводородной кислоты, а затем смесь лиофилизировали с получением 7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (90 мг, белое твердое вещество). 1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6): δ 13,13 (brs, 1H), 12,39 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,46 (s, 3H).
[296] Стадия 2: 7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновую кислоту (90 мг, 0,33 ммоль) растворяли в DMF (5 мл) и последовательно добавляли этиламина гидрохлорид (54 мг, 0,67 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин, DIEA (213 мг, 1,65 ммоль), затем добавляли гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония HATU (250 мг, 0,66 ммоль) и реакцию осуществляли при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, затем смесь экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на геле с получением 7-бром-N-этил-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амида (50 мг, белое твердое вещество). LC-MS: масса/заряд 298,0 [M+H]+.
[297] Стадия 3: 7-бром-N-этил-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амид (40 мг, 0,13 ммоль) и (2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)бороновую кислоту (51 мг, 0,16 ммоль) растворяли в DMF (10 мл), к полученному последовательно добавляли карбонат цезия (131 мг, 0,40 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорид Pd(dppf)Cl2 (20 мг, 0,027 ммоль) и реакцию осуществляли в течение ночи в защитной атмосфере азота при 100oC. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, затем смесь экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с получением соединения N-этил-7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амида (15 мг, белое твердое вещество). LC-MS (M+H) 492,2. 1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 MГц): δ10,85(s, 1H), 8,36 (t, J=5,6 Гц, 1H), 7,50 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,37 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,97 (d, J=9,2 Гц, 2H), 6,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,98 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,22-3,27 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,45 (s, 6H), 1,10 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[298] Вариант осуществления 2: N-этил-5-метил-4-оксо-7-(2,2,4-триметил-6-(метилсульфонил)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-ил)-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амид
[299] В защитной атмосфере азота 8-бром-2,2,4-триметил-6-(метилсульфонил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он (35 мг, 0,1 ммоль) растворяли в DMF (3 мл), к полученному добавляли бис(пинаколато)дибор (51 мг, 0,2 ммоль), карбонат цезия (98 мг, 0,3 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (7 мг, 0,01 ммоль), смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч., затем к полученному добавляли 7-бром-N-этил-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амид (30 мг, 0,1 ммоль) и перемешивание продолжали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли воду, затем смесь экстрагировали с помощью дихлорметана, DCM, органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью препаративной хроматографии с получением N-этил-5-метил-4-оксо-7-(2,2,4-триметил-6-(метилсульфонил)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-ил)5-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-амида (3,6, белое твердое вещество). LC-MS (M+H) 487,1. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ11,29 (br, 1H), 7,74 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,53 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,09-7,12 (m,2H), 6,72 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,53 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,26 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[300] Вариант осуществления 3: N-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)-7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амид
[301] Стадия 1: промежуточное соединение A (500 мг, 1,68 ммоль) и 2-(4-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ол растворяли в DMF (10 мл), и добавляли карбонат цезия, Cs2CO3 (1,6 г, 4,91 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (245 мг, 0,33 ммоль), и реакцию осуществляли в течение ночи в защитной атмосфере азота при 100°C. Смесь непосредственно концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением этил-7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (420 мг, белое твердое вещество). LC-MS: масса/заряд 493,5 [M+H]+.
[302] Стадия 2: гидроксид натрия, NaOH (136 мг, 1,68 ммоль), добавляли к этил-7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксилату (420 мг, 0,85 ммоль) в растворе этанола/воды (10 мл, объемное соотношение 1:1). Реакцию осуществляли в течение ночи при комнатной температуре. Большую часть этанола выпаривали, смесь разбавляли путем добавления воды и рН доводили до значений кислой среды, затем смесь экстрагировали этилацетатом, органическую фазу высушивали и концентрировали с получением 7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (230 мг, белое твердое вещество). LC-MS: масса/заряд 465.3 [M+H]+.
[303] Стадия 3: 7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновую кислоту (28 мг, 0,060 ммоль) и 3-(4-(5-аминопентил-1-ин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона гидрохлорид (18 мг, 0,050 ммоль) растворяли в DCM (2 мл), и к полученному добавляли DIEA (36 мг, 0,28 ммоль) и 1-пропилфосфоновый ангидрид T3P (88 мг, 0,28 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре. Смесь подвергали непосредственному концентрированию, остаток очищали с помощью нейтральной препаративной хроматографии с получением N-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)-7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амида (3 мг, белое твердое вещество). LC-MS (M+H) 772,6. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ9,57 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,71 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,23-7,52 (m, 4H), 6,76 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,41 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,17 (br s, 1H), 4,25-4,60 (m, 2H), 3,55-3,72 (m, 5H), 2,79 (br s, 2H), 2,57 (br s, 2H), 1,96-2,17 (m, 10H), 1,61 (s, 6H).
[304] Вариант осуществления 4: N-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пентил)-7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амид
[305] В качестве исходного материала использовали 3-(4-(5-Аминопентил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион, и действия были такими же, как и в варианте осуществления 3. LC-MS(M+H) 776,6. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ9,67(s, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,72 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,58 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,26-7,45 (m, 4H), 6,78 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,57 (t, J=5,6 Гц, 1H), 6,44 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,27-5,35 (m, 1H), 4,50 (d, J=15,6 Гц, 1H), 4,28 (d, J=16,0 Гц, 1H), 3,60-3,72 (m, 5H), 3,10-3,15 (m, 1H), 2,83-2,87 (m, 2H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,53-2,58 (m, 1H), 2,04-2,35 (m, 11H), 1,48-1,60 (m, 8H).
[306] Вариант осуществления 5: N-(4-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)оксо)ацетамидо)бутил)-7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амид
[307] В качестве исходного материала использовали N-(4-аминобутил)-2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)оксо)ацетамид, и действия были такими же, как и в варианте осуществления 3. LC-MS (M+H) 849,5. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 9,87 (br s, 1H), 9,53 (s, 1H), 7,53-7,75 (m, 4H), 7,20-7,33 (m, 3H), 6,85 (br s, 1H), 6,77 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,42 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,93-4,98 (m, 1H), 4,61-4,66 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,34-3,57 (m, 4H), 2,68-2,86 (m, 3H), 2,30-2,34 (m, 1H), 1,90-2,15 (m, 8H), 1,49-1,60 (m, 8H).
[308] Вариант осуществления 6: N-(3-(2-(2-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)пропокси)этокси)этокси)пропил)-7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амид
[309] В качестве исходного материала использовали 4-((3-(2-(2-(3-аминопропокси)этокси)этокси)пропил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона гидрохлорид и операции были такими же, как и в варианте осуществления 3. LC-MS (M+H) 923,7. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 9,47(br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,56 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,43 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,23-7,34 (m, 2H), 7,04 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,87 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,77 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,41-6,45 (m, 2H), 4,87-4,91 (m, 1H), 3,48-3,79 (m, 17H), 3,34-3,36 (m, 2H), 2,70-2,88 (m, 3H), 2,26 (br s, 1H), 2,10 (s, 6H), 1,81-1,89 (m, 4H), 1,59 (s, 6H).
[310] Вариант осуществления 7: N-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-3-оксо-н-пропокси)этокси)этокси)этил)-5-метил-4-оксо-7-(2,2,4-триметил-6-(метилсульфонил)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-ил)-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амид
[311] Стадия 1: в защитной атмосфере азота 8-бром-2,2,4-триметил-6-(метилсульфонил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он (0,77 г, 2,2 ммоль) растворяли в DMF (20 мл), к полученному добавляли бис(пинаколато)дибор (1,1 г, 4,4 ммоль), карбонат цезия (2,1 г, 6,4 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (160 мг, 0,22 ммоль), смесь перемешивали при 110oC в течение 2 ч., затем к полученному добавляли промежуточное соединение A (1,0 г, 2,2 ммоль) и перемешивание продолжали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли воду, смесь экстрагировали с помощью DCM, затем органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением этил-5-метил-4-оксо-7-(2,2,4-триметил-6-(метилсульфонил)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-ил)4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (212 мг, белое твердое вещество). LC-MS: масса/заряд 642,2 [M-H]+.
[312] Стадия 2: гидроксид натрия (27 мг, 0,67 ммоль) добавляли к продукту, полученному на стадии 1 (212 мг, 0,33 ммоль), в растворе этанола/воды (10 мл, при объемном соотношении 1:1). Реакцию осуществляли в течение ночи при комнатной температуре. Большую часть этанола выпаривали, смесь разбавляли путем добавления воды и рН доводили до значений кислой среды, затем смесь экстрагировали этилацетатом, органическую фазу высушивали и концентрировали с получением 5-метил-4-оксо-7-(2,2,4-триметил-6-(метилсульфонил)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-ил)-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (130 мг, белое твердое вещество). LC-MS: масса/заряд 460,2 [M+H]+.
[313] Стадия 3: продукт, полученный на стадии 2 (46 мг, 0,10 ммоль), и 3-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этокси)-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)пропанамид (48 мг, 0,10 ммоль) растворяли в DCM (2 мл), и добавляли DIEA (26 мг, 0,20 ммоль) и T3P (63 мг, 0,20 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре. Смесь подвергали непосредственному концентрированию, остаток очищали с помощью нейтральной препаративной хроматографии с получением N-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-3-оксо-n-пропокси)этокси)этокси)этил)-5-метил-4-оксо-7-(2,2,4-триметил-6-(метилсульфонил)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-ил)-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амида (5 мг, белое твердое вещество). LC-MS (M+H) 918,3.
[314] Вариант осуществления 8: N-(6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)-н-гексил)-6-метил-7-оксо-4-(2,2,4-триметил-6-(метилсульфонил)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-8-ил)-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-амид
[315] В качестве исходного материала использовали 4-(6-аминогексил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион, и действия были такими же, как и в варианте осуществления 7. LC-MS (M+H) 799,3.
[316] Вариант осуществления 9: 7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-N-(2-метоксиэтил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амид
[317] Стадия 1: промежуточное соединение A (700 мг, 2,35 ммоль), 2-(4-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ол (1,1 г, 2,75 ммоль), карбонат цезия (2,3 г, 7,06 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (400 мг, 0,55 ммоль) растворяли в DMF(15 мл), смесь продували азотом в течение 10 мин. и реакцию осуществляли в течение ночи в защитной атмосфере азота при 100oC. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением этил-7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (753 мг, белое твердое вещество). LC-MS: масса/заряд 493,4 [M-H]+.
[318] Стадия 2: этил-7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксилат (753 мг, 1,53 ммоль) растворяли в этаноле (30 мл) и к полученному добавляли NaOH (183 мг, 4,59 ммоль) в водном растворе (6 мл), реакцию осуществляли при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, затем к полученному добавляли дихлорметан и воду для растворения и рН доводили до 7 с помощью 1 M раствора хлористоводородной кислоты, смесь встряхивали, органическую фазу отделяли, затем концентрировали с получением 7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (590 мг, бледно-желтое твердое вещество). LC-MS: масса/заряд 465,4 [M+H]+.
[319] Стадия 3: 7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновую кислоту (80 мг, 0,17 ммоль) растворяли в DMF (3 мл), к полученному добавляли HATU (99 мг, 0,26 ммоль) и DIEA (66 мг, 0,51 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. при комнатной температуре, добавляли 2-метоксиэтиламин (20 мг, 0,26 ммоль) и реакцию осуществляли в течение 2 ч. при комнатной температуре. Смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной хроматографии с получением 7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-N-(2-метоксиэтил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амида (26,9, белое твердое вещество). LC-MS (M+H) 522,0. 1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 MГц): δ10,95 (s, 1H), 8,47 (t, J=5,2 Гц, 1H), 7,51 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38 (dd, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,29 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,97 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,33 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,98 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,38-3,44 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,46 (s, 6H).
[320] Вариант осуществления 10: 7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-N-(2-метилсульфонил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амид
[321] В качестве исходного материала использовали 2-метилсульфонилэтиламин, действия были такими же, как и в варианте осуществления 9. LC-MS (M+H) 570,0. 1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 MГц): δ11,01 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,66 (t, J=5,6 Гц, 1H), 7,48 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (dd, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,29 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,97 (d, J=9,2 Гц, 2H), 6,31 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,97 (s, 1H), 3,62-3,67 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,33-3,37 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,45 (s, 6H).
[322] Вариант осуществления 11: N-(2,2-дифторэтил)-7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амид
[323] В качестве исходного материала использовали 2,2-дифторэтиламин, действия были такими же, как и в варианте осуществления 9. LC-MS (M+H) 528,0. 1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 MГц): δ11,09 (s, 1H), 8,73 (t, J=5,6 Гц, 1H), 7,50 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35-7,38 (m, 2H), 6,96 (d, J=9,2 Гц, 2H), 6,32 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,95-6,23 (m, 1H), 4,98 (s, 1H), 3,61-3,71 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,45 (s, 6H).
[324] Вариант осуществления 12: N-(циклопропилметил)-7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амид
[325] В качестве исходного материала использовали циклопропилметиламин, действия были такими же, как и в варианте осуществления 9. LC-MS (M+H) 518,0. 1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 MГц): δ10,93 (s, 1H), 8,47 (t, J=5,6 Гц, 1H), 7,50 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,37 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,29 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,97 (d, J=9,2 Гц, 2H), 6,33 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,12 (d, J=6,0 Гц, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,45 (s, 6H), 0,81-0,86 (m, 1H), 0,40-0,45 (m, 2H), 0,18-0,22 (m, 2H).
[326] Вариант осуществления 13: 7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-N-изопропил-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амид
[327] В качестве исходного материала использовали изопропиламин, действия были такими же, как и в варианте осуществления 9. LC-MS (M+H) 506,0. 1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 MГц): δ10,90 (s, 1H), 8,17 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,51 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,38 (dd, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,28 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,98 (d, J=9,2 Гц, 2H), 6,33 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,01-4.07 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,45 (s, 6H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 6H).
[328] Вариант осуществления 14: 7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-N-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амид
[329] В качестве исходного материала использовали 2,2,2-трифторэтиламин, действия были такими же, как и в варианте осуществления 9. LC-MS (M+H) 546,0. 1H-ЯМР (DMSO-d6/D2O, 400 MГц): δ7,50 (d, J=2,4 Гц, 2H), 7,36-7,41 (m, 2H), 6,97 (d, J=9,2 Гц, 2H), 6,33 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,07-4,11 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 1,46 (s, 6H).
[330] Вариант осуществления 15: N-(цианометил)-7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амид
[331] В качестве исходного материала использовали 2-аминоацетонитрил, действия были такими же, как и в варианте осуществления 9. LC-MS (M+H) 503,0. 1H-ЯМР (CD3OD, 400 MГц): δ7,60 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40-7,42 (m, 2H), 6,82 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,43 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,56 (s, 6H).
[332] Вариант осуществления 16: N-циклопропил-7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амид
[333] В качестве исходного материала использовали циклопропиламин, действия были такими же, как и в варианте осуществления 9. LC-MS (M+H) 504,0. 1H-ЯМР (CD3OD, 400 MГц): δ7,60 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,44 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,79-2,82 (m, 1H), 2,08 (s, 6H), 1,56 (s, 6H), 0,77-0,80 (m, 2H), 0,60-0,64 (m, 2H).
[334] Вариант осуществления 17: 2-(азетидин-1-карбонил)-7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-1,5-дигидро-4H-пирроло[3,2-c]пиридин-4-он
[335] В качестве исходного материала использовали азетидин, действия были такими же, как и в варианте осуществления 9. LC-MS (M+H) 504,0. 1H-ЯМР (CD3OD, 400 MГц): δ7,60 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (dd, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,43 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,61 (t, J=7,6 Гц, 2H), 4,20 (t, J=7,6 Гц, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,41-2,47 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 1,56(s, 6H).
[336] Вариант осуществления 18: N-(3,3-дифторциклобутил)-7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амид
[337] В качестве исходного материала использовали 3,3-дифторциклобутиламин, действия были такими же, как и в варианте осуществления 9. LC-MS (M+H) 554,0. 1H-ЯМР (CD3OD, 400 MГц): δ7,60 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39-7,43 (m, 2H), 6,83 (d, J=9,2 Гц, 2H), 6,44 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,30-4,35 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,92-3,01 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,56 (s, 6H).
[338] Вариант осуществления 19: 2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-1,5-дигидро-4H-пирроло[3,2-c]пиридин-4-он
[339] В качестве исходного материала использовали 3,3-дифторазетидин, действия были такими же, как и в варианте осуществления 9. LC-MS (M+H) 540,0. 1H-ЯМР (CD3OD, 400 MГц): δ7,60 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,41 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,43 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,40-5,00 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,56 (s, 6H).
[340] Вариант осуществления 20: N-(1,3-дифторпропил-2-ил)-7-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-амид
[341] В качестве исходного материала использовали 1,3-дифторпропил-2-амингидрохлорид, действия были такими же, как и в варианте осуществления 9. LC-MS (M+H) 542,0.
[342] Сравнительное соединение 1: N-этил-4-(2-(4-фтор-2,6-диметилфенокси)-5-(2-гидроксипроп-2-ил)фенил)-6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-амид
[343] В качестве исходного материала использовали промежуточное соединение B, сравнительное соединение 1 получали в соответствии со способом синтеза из варианта осуществления в патенте WO2017177955A1. LC-MS (M+H) 492,1. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ10,89 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,76-6,78 (m, 4H), 6,40 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,46 (bs, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,48-3,51 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,61 (s, 6H), 1,25 (t, J=7,8 Гц, 3H).
[344] Тестовый вариант осуществления 1: определение BRD4 AlphaScreen
[345] (1) 1× Буфер для анализа получали в соответствии с требованиями для набора ReactionBiologyCorp. (RBC). (2) Получение градиента концентрации соединения: тестируемые соединения тестировали при конечных концентрациях, начинающихся с 10 мкМ, с использованием 10 концентраций при 3-кратном разбавлении, и для каждой концентрации был установлен тест с одной лункой. Соединение из положительного контроля (+) -JQ-1 тестировали при конечных концентрациях, начинающихся с 1 мкМ, с использованием 10 концентраций при 3-кратном разбавлении, и для каждой концентрации был установлен тест с двумя лунками. Раствор градиентно разбавляли до соответствующей 1000-кратной конечной концентрации в 384-луночном исходном планшете, а затем для осуществления измерения 20 нл раствора переносили в 384-луночный реакционный планшет с использованием Echo550. Переносили 20 нл 100% DMSO в макс. лунку, и самую высокую концентрацию соединений, являющихся положительным контролем, переносили в мин. лунки. (3) Получали 4× раствор белка с использованием 1× реакционного раствора. (4) В каждую лунку добавляли по 5 мкл 4× раствора белка, центрифугировали при 1000 об/мин. в течение 1 мин. и инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин. (5) Получали 4× раствор пептида с использованием 1× реакционного раствора. (6) В каждую лунку реакционного планшета добавляли по 5 мкл 4× раствора пептида, центрифугировали при 1000 об/мин. в течение 1 мин. (7) Добавляли 10 мкл раствора для анализа, центрифугировали при 1000 об/мин. в течение 60 секунд, раствор перемешивали с помощью легкого встряхивания и инкубировали при комнатной температуре в течение 60 минут. (8) Считывание данных осуществляли с использованием EnVision. (9) Значения IC50 соединений для ингибирования связывания белка получали с помощью аппроксимации кривой «доза-эффект» с использованием аналитического программного обеспечения GraphPad Prism 5. (В отношении конкретных значений см. таблицу 1).
[346]
соединение 1
[347] Результаты: все предусмотренные настоящим изобретением варианты осуществления 1-20 имеют значения IC50 ингибирующей активности в отношении BRD4-BD 2, составляющие менее чем 10 нМ, и значения IC50 ингибирующей активности большей части вариантов осуществления составляли менее чем 1 нМ, демонстрируя более сильную ингибирующую активность, чем у сравнительного соединения 1; несмотря на то, что некоторые из вариантов осуществления также продемонстрировали более сильную ингибирующую активность в отношении BRD4-BD 1 по сравнению со сравнительным соединением, соединение согласно вариантам осуществления настоящего изобретения сохраняли относительную селективность в отношении BRD4-BD 2, и при этом кратность селективности находилась в диапазоне от 10-кратной до более чем 400-кратной.
[348] Тестовый вариант осуществления 2: тест ингибирующий активности соединений согласно вариантам осуществления в отношении пролиферации клеток MV4-11
[349] Конкретные стадии эксперимента. 1) День 0: обрабатывали инокулированные клетки трипсином 96 и суспендировали в среде для культивирования клеток, плотность клеток определяли с помощью автоматического цитометра и разбавляли клетки средой для культивирования до подходящей плотности, добавляли 100 мкл клеточной суспензии в 96-луночный планшет, и в качестве контрольной лунки использовали бесклеточную среду, и планшет с лунками инкубировали в течение ночи в инкубаторе для культивирования клеток при 37°C, 5% CO2. 2) День 1: всего тестировали 8 концентраций соединения, подлежащего тестированию в клетках, обработанных лекарственным средством, при 3-кратном разбавлении, при этом начальная концентрация для анализа соединения, подлежащего тестированию, составляла 10 мкМ. Конкретные стадии: получали 200x маточный раствор соединения, соединение разбавляли средой для культивирования до 3x конечной концентрации, т. е. добавляли 3 мкл 200x раствора соединения к 197 мкл среды для культивирования, добавляли 50 мкл разбавленного соединения в каждую лунку 96-луночного планшета и помещали при 37°C, 5% CO2, в инкубатор для культивирования клеточных культур в течение 72 ч. 3) День 4: Определение жизнеспособности клеток. Вначале 96-луночный планшет с клетками приводили к комнатной температуре, добавляли по 40 мкл реагента CellTiter-Glo® в каждую лунку, перемешивали на качалке в течение 2 минут, чтобы осуществить полный лизис клеток, инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут для стабилизации люминесцентного сигнала и значения интенсивности люминесценции считывали с помощью считывающего устройства для микропланшетов Envision; 4) для анализа данных их обработку осуществляли с помощью программного обеспечения GraphPad Prism 5.0, и при этом использовали нелинейную регрессию S-образной кривой для подгонки данных с получением кривой «доза-эффект», и по ним рассчитывали значение IC50. Степень ингибирования % = (лунки с клетками, обработанные DMSO – лунки с клетками, обработанные соединением) / (лунки с клетками обработанные DMSO – лунки с бесклеточной средой) x 100. Значение IC50 получали с помощью четырехпараметрического регрессионного метода с использованием произвольного программного обеспечения в считывающем устройстве для микропланшетов. (В отношении конкретных значений см. таблицу 2).
[350]
[351] Результаты: значения IC50 некоторых вариантов осуществления 1-20, предусмотренных настоящим изобретением, в отношении ингибирования пролиферации клеток MV 4-11 составляли менее чем 500 нМ, и значения IC50 некоторых вариантов осуществления были даже меньше чем 10 нМ, демонстрируя более сильную ингибирующую активность в отношении пролиферации клеток, чем у сравнительного соединения.
[352] Тестовый вариант осуществления 3: тест ингибирующий активности соединений согласно вариантам осуществления в отношении различных ферментов
[353] В случае способа BRD AlfaScreening, подобного тестовому варианту осуществления 1, и традиционного тестового способа ингибитора киназы, соединения некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения использовали по отношению к разным BRD, таким как ферменты BRD2 BD1/2, BRD3 BD1/2 и BRD-T BD1/2, HDAC, EZH2, LSD1, G9a и т. д., и разным протеинкиназам, таким как EGFR, VEGFR, PDGFR, FGFR, RET, MET, Src, Lyn, Syk, MEK, CDK, RAF и т. д., также тестировали варианты ингибирующей активности, некоторые из соединений согласно вариантам осуществления, как например, согласно вариантам осуществления 1, 11, 18 и т. д., продемонстрировали хорошую селективность в отношении BRD-BD2 и селективность в отношении мишени киназы, и при этом селективность была более чем 100-кратной.
[354] Тестовый вариант осуществления 4: тест ингибирующий активности соединений согласно вариантам осуществления в отношении пролиферации различных клеточных линий
[355] Ингибирующую активность в отношении пролиферации у некоторых соединений согласно вариантам осуществления, направленную на различные клеточные линии, такие как LNCAP (+R1881), SKM-1, 22RV1, DU145, MOLM13, MDA-PCA-2b, KASUMI 1, THP-1, КГ-1, IEC6, H1299 и т. д., тестировали с применением способов, аналогичных упомянутым в варианте осуществления 2 и в литературе. Некоторые варианты осуществления, такие как вариант осуществления 1, вариант осуществления 11, вариант осуществления 18 и т. д., продемонстрировали более высокую ингибирующую активность в отношении пролиферации, против большей части клеточных линий AML и клеточных линий рака предстательной железы с ингибирующей активностью IC50, составляющей менее чем 1000 нМ, и для некоторых клеточных линий составляющей даже менее чем 100 нМ, таких как LNCAP, SKM-1, MOLM13, KASUMI 1, THP-1, КГ-1 и т. д.; в то время как IC50 ингибирующей активности в отношении пролиферации против клеточных линий IEC6 и H1299 составляла более чем 1000 нМ, демонстрируя высокую селективность ингибирования пролиферации клеток.
[356] Тестовый вариант осуществления 5: тест свойств ADME у части соединений согласно вариантам осуществления
[357] (1) Тест метаболической стабильности: подвергали инкубации 150 мкл микросом печени (конечная концентрация составляла 0,5 мг/мл) с определением метаболической стабильности, при этом система содержала NADPH (конечная концентрация составляла 1 мМ), 1 мкМ тестируемого соединения и мидазолам в качестве положительного контроля или атенолол в качестве отрицательного контроля, реакцию прекращали с помощью ацетонитрила, содержащего тинидазол, через 0 мин., 5 мин., 10 мин. и 30 мин. соответственно, затем смесь перемешивали на вортексе в течение 10 мин. и центрифугировали при 15000 об/мин. в течение 10 мин., 50 мкл супернатанта вводили в 96-луночный планшет. Метаболическую стабильность соединения рассчитывали с помощью измерения относительного снижения количества исходного лекарственного средства. (В отношении конкретных значений см. таблицу 3).
[358] (2) Тест непосредственного ингибирования (тест DI): Систему со 100 мкл микросом печени человека (конечная концентрация составляла 0,2 мг/мл) подвергали инкубации с определением непосредственного ингибирования, при этом система содержала NADPH (конечная концентрация составляла 1 мМ), 10 мкМ соединения, коктейль из соединений в качестве положительного ингибитора (10 мкМ кетоконазола, 10 мкМ хинидина, 100 мкМ сульфапиразола, 10 мкМ α-нафтофлавона, 1000 мкМ транилципромина), отрицательный контроль (0,1% DMSO BPS) и смешанные субстраты зондов (10 мкМ мидазолама, 100 мкМ тестостерона, 10 мкМ декстрометорфана, 20 мкМ диклофенака, 100 мкМ фенацетина, 100 мкМ мефенитоина), реакцию прекращали после инкубирования в течение 20 мин. Относительную ферментативную активность рассчитывали с помощью измерения относительного продуцирования метаболитов.
[359]
[360] Сопоставляя метаболическую стабильность на микросомах печени крысы, мыши и собаки соединений согласно вариантам осуществления 1, 11 и 18 с соединением сравнения 1, стабильность в микросомах различных родов была в значительной степени улучшена, особенно в микросомах мышей и собак, и IC50 ингибирующей активности вариантов осуществления 1 и 18 на основные метаболические ферменты CYP1A2, 2C8, 2C19, 3A4 и т. д., все превышали 15 мкМ, демонстрируя широкие возможности применения в качестве лекарственного средства .
[361] Тестовый вариант осуществления 6: тест in vivo фармакокинетических параметров соединений согласно вариантам осуществления у крыс и мышей
[362] Шесть самцов крыс линии SD с SPF-статусом (свободных от специфических патогенов), или мышей Balb c (лабораторные животные от Shanghai B&K) разделяли на две группы и тестируемым соединениям придавали форму подходящих растворов или суспензий; одной группе вводили внутривенно, а другой группе вводили перорально. Кровь собирали путем пункции яремной вены, и в качестве каждого образца собирали приблизительно по 0,2 мл/в каждый момент времени, для антикоагуляции использовали гепарин натрия, при этом моменты времени забора крови были следующими: до введения и 5, 15 и 30 минут, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч. после введения, образцы крови собирали и помещали на лед, центрифугировали для отделения плазмы крови (условия центрифугирования: 8000 об/мин., 6 минут, 2-8°C), и перед проведением анализа собранные образцы плазмы крови хранили при -80°C. Образцы плазмы крови анализировали с помощью LC-MS/MS.
[363] В соответствии с данными о концентрации лекарственного средства в крови использовали фармакокинетическое программное обеспечение WinNonlin 5.2 для расчета фармакокинетических параметров на основе некомпартментной модели, с тем, чтобы рассчитать AUC0-t, AUC0-∞, MRT0-∞, Cmax, Tmax, T1/2 и Vd, и другие параметры, а также их среднее значение и стандартное отклонение. Кроме того, биодоступность (F) рассчитывали по следующей формуле:
[364] Для образцов с концентрацией более низкой, чем нижний предел количественного определения, при расчете фармакокинетических параметров образцы, собранные до достижения Cmax, следовало считать равными нулю, а образцы, собранные после достижения Cmax, следовало считать не поддающимися количественному определению (BLQ).
[365] Результаты: некоторые из соединений согласно вариантам осуществления настоящего изобретения, такие как в вариантах осуществления 1 и 18, характеризуются хорошими фармакокинетическими свойствами у животных, при этом мыши, которым осуществляли введение путем принудительного кормления при дозе 5 мг/кг, характеризовались превосходными PK-параметрами с Cmax, составляющим более чем 1,5 мкМ, T1/2, составляющим более чем 3 часа и AUC (ч.*нМ), составляющим более чем 5000. Биодоступность для мышей как соединения согласно варианту осуществления 1, так и соединения согласно варианту осуществления 18 составляла больше 40%, что лучше, чем биодоступность у сравнительного соединения 1 (биодоступность для мышей соединения сравнения 1 составляла 25%). Собаки породы бигль, которым осуществляли введение путем принудительного кормления, при дозе 10 мг/кг соединения согласно варианту осуществления 1 и соединения согласно варианту осуществления 18 характеризовались превосходными PK-параметрами с Cmax, составляющим 2,0 мкМ, T1/2, составляющим более чем 2 ч. и AUC (ч.*нМ), составляющим более чем 15000.
[366] Тестовый вариант осуществления 7: тест соединения согласно варианту осуществления в отношении ингибирования роста трансплантированной опухоли MV 4-11 у бестимусных («голых») мышей.
[367] Опухолевую ткань на стадии быстрого роста иссекали на фрагменты приблизительно 1,5 мм3 и инокулировали подкожно в правую подмышечную впадину бестимусным («голым») мышам в стерильных условиях. Диаметр подкожных трансплантированных опухолей у безтимусных («голых») мышей измеряли с помощью штангенциркуля с нониусом, и животных произвольным образом разделяли на группы, в случае если средний объем опухоли составлял приблизительно 130 мм3. Соединение согласно варианту осуществления или сравнительное соединение 1 (составленные до требуемой для использования концентрации с помощью воды для инъекции, содержащей 1% Tween80) вводили перорально в данной дозе ежедневно на протяжении трех последовательных недель, и контрольной группе с растворителем обеспечивали такое же количество растворителя. На протяжении всего эксперимента диаметр трансплантированной опухоли измеряли дважды в неделю и одновременно с этим определяли взвешиванием вес тела мышей. Формула для расчета объема опухоли (TV) была следующей: TV = 1/2 × a × b2, где a и b представляют собой длину и ширину соответственно. Относительный объем опухоли (RTV) рассчитывали в соответствии с результатами измерения, и формула для расчета была следующей: RTV = VT/v0, где V0 представляет собой объем опухоли, измеренный во время помещения в клетку (т. е., d0), и Vt представляет собой объем опухоли на момент каждого измерения. Индекс оценки противоопухолевой активности представлял собой 1) относительную скорость разрастания опухоли T/C (%), формула для расчета была следующей: T/C(%) = (TRTV/CRTV) × 100%, где TRTV: группа обработки RTV, CRTV: группа отрицательного контроля RTV; 2) степень ингибирования роста объема опухоли GI%, формула для расчета была следующей: GI% = [1- (TVt - TV0)/(CVt-CT0)] × 100%, где TVt представляет собой объем опухоли, измеренный у группы обработки при каждом измерении; TV0 представляет собой объем опухоли, измеренный при помещении группы обработки в клетки; CVt представляет собой объем опухоли, измеренный у контрольной группы при каждом измерении; CV0 представляет собой объем опухоли, измеренный при помещении контрольной группы в клетки; 3) степень ингибирования веса опухоли рассчитывали следующим образом: степень ингибирования веса опухоли % = (Wc - WT)/Wc × 100%, где Wc: вес опухоли в контрольной группе, WT: вес опухоли в группе обработки.
[368] Результаты: некоторые из соединений согласно вариантам осуществления настоящего описания продемонстрировали превосходные противоопухолевые эффекты у животных in vivo, как например, согласно варианту осуществления 1, согласно варианту осуществления 18 при более низкой дозе, такой как от 10 мг/кг до 30 мг/кг один раз в день, и вводившиеся путем принудительного кормления в течение 21 дня непрерывно, при этом соединения согласно вариантам осуществления продемонстрировали хороший эффект в отношении ингибировании роста опухолей, и их соотношение T/C составляло менее чем 40%; при более высоких дозах, таких как от 50 мг/кг до 100 мг/кг, ингибирующий эффект в отношении опухолей был очевидным, и экспериментальными животными это хорошо переносилось. При той же дозе соединения согласно вариантам осуществления 1 и 18 характеризовались очевидным ингибирующим эффектом в отношении роста трансплантированной опухоли у бестимусных («голых») мышей, и ингибирующий эффект был лучше, чем таковой у сравнительного соединения 1 (при дозе 15 мг/кг степень ингибирования согласно вариантам осуществления 1 и 18 составляла 82%, тогда как таковая у сравнительного соединения 1 составляла приблизительно 60%).
[369] Все документы, упомянутые в настоящем изобретении, включены в настоящую заявку посредством ссылки, как если бы каждый документ был по отдельности включен посредством ссылки. Также следует понимать, что после ознакомления с его основной идеей, изложенной выше в содержании настоящего изобретения, специалист в данной области может внести различные изменения или модификации в настоящее изобретение, которые равным образом в эквивалентной форме находятся в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(1-ОКСОИЗОИНДОЛИН-2-ИЛ)ПИПЕРИДИН-2,6-ДИОНА И ВАРИАНТЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2018 |
|
RU2795850C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ ИНГИБИТОРОВ SHP2 | 2018 |
|
RU2776846C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ ТРИПТОЛИДА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2018 |
|
RU2753036C1 |
| ТЕТРАГИДРОПИРАНИЛ АМИНО-ПИРРОЛОПИРИМИДИНОН И СПОСОБЫ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ | 2020 |
|
RU2747991C1 |
| ТЕТРАГИДРОПИРАНИЛ АМИНО-ПИРРОЛОПИРИМИДИНОН И СПОСОБЫ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ | 2015 |
|
RU2715421C2 |
| N1-(4-(5-(ЦИКЛОПРОПИЛМЕТИЛ)-1-МЕТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-4-ИЛ)ПИРИДИН-2-ИЛ)ЦИКЛОГЕКСАН-1,4-ДИАМИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СK1 И/ИЛИ IRAK1 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2018 |
|
RU2761457C2 |
| N-9-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПУРИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2010 |
|
RU2607635C2 |
| СПИРООКСИНДОЛЬНЫЕ АНТАГОНИСТЫ MDM2 | 2010 |
|
RU2553269C2 |
| ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[3,4-b]ИНДОЛЬНЫЕ АНТИЭСТРОГЕННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА | 2016 |
|
RU2745742C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(5-АМИНО-1-ОКСОИЗОИНДОЛИН-2-ИЛ)ПИПЕРИДИН-2,6-ДИОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С БЕЛКОМ С "ЦИНКОВЫМИ ПАЛЬЦАМИ" 2 СЕМЕЙСТВА IKAROS (IKZF2) | 2019 |
|
RU2815714C2 |
Изобретение относится к области медицинской химии, в частности к соединению на основе ациламинопирролопиридона, представленному общей формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 независимо выбран из C1-C8алкила, 3-8-членного циклоалкила, C1-C8алкила, замещенного 3-8-членным циклоалкилом, и 
; при этом C1-C8алкил, 3-8-членный циклоалкил, C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным циклоалкилом, и 
необязательно замещены одним или более заместителями, причем заместители независимо выбраны из галогена, циано, C1-C6алкила, C1-C6алкил-O- и C1-C6алкил-(SO2)-; в случае если имеется несколько заместителей, они являются одинаковыми или разными; L1 представляет собой -(C1-C8алкил)-, -(C2-C6алкинил)- или -(C1-C6алкил)-(CH2OCH2)m1-(C1-C6алкил)-; m1 равняется 1, 2, 3 или 4; L2 представляет собой соединяющую связь, 
, 
или 
; W представляет собой -CH2- или -C(O)-; R2 представляет собой водород; X1 представляет собой CH; X2 представляет собой NH; каждый из R3 и R5 независимо представляет собой водород; R4 представляет собой 
, R6 и R7 независимо выбраны из водорода и -L-R10; L представляет собой -O-; R10 независимо выбран из C1-C6алкила, 6-10-членного арила и 6-10-членного арила, замещенного одним или более заместителями; при этом заместители в 6-10-членном ариле, замещенном одним или более заместителями, независимо представляют собой галоген или C1-C6алкил; в случае если имеется несколько заместителей, они являются одинаковыми или разными; или R4 представляет собой C1-C6алкилсульфон или C1-C6алкилсульфоксид, R6 и R7 образуют 6-членный гетероциклоалкил или 6-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, при этом гетероатомы в 6-членном гетероциклоалкиле выбраны из N и O, и число гетероатомов равняется 2; при этом заместитель независимо представляет собой C1-C6алкил или =O; в случае если имеется несколько заместителей, они являются одинаковыми или разными. Кроме того, изобретение относится к способу получения соединения, представленного формулой I, фармацевтической композиции на его основе, применению этого соединения и содержащей его фармацевтической композиции в получении лекарственного препарата, а также к промежуточному соединению, представленному формулой D, формулой C, формулой A или формулой A', где Ra представляет собой C1-C6алкил. Технический результат изобретения заключается в обеспечении нового типа ингибитора фермента BRD и/или c-Myc, который может применяться для получения лекарственного препарата для терапии опухолей или воспалительных заболеваний. 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл., 27 пр.
1. Соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное общей формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 независимо выбран из C1-C8алкила, 3-8-членного циклоалкила, C1-C8алкила, замещенного 3-8-членным циклоалкилом, и 
; при этом C1-C8алкил, 3-8-членный циклоалкил, C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным циклоалкилом, и 
необязательно замещены одним или более заместителями, причем заместители независимо выбраны из галогена, циано, C1-C6алкила, C1-C6алкил-O- и C1-C6алкил-(SO2)-; в случае если имеется несколько заместителей, они являются одинаковыми или разными;
L1 представляет собой -(C1-C8алкил)-, -(C2-C6алкинил)- или -(C1-C6алкил)-(CH2OCH2)m1-(C1-C6алкил)-;
m1 равняется 1, 2, 3 или 4;
L2 представляет собой соединяющую связь, 
, 
или 
;
W представляет собой -CH2- или -C(O)-;
R2 представляет собой водород;
X1 представляет собой CH; X2 представляет собой NH;
каждый из R3 и R5 независимо представляет собой водород;
R4 представляет собой 
, R6 и R7 независимо выбраны из водорода и - L-R10;
L представляет собой -O-;
R10 независимо выбран из C1-C6алкила, 6-10-членного арила и 6-10-членного арила, замещенного одним или более заместителями; при этом заместители в 6-10-членном ариле, замещенном одним или более заместителями, независимо представляют собой галоген или C1-C6алкил; в случае если имеется несколько заместителей, они являются одинаковыми или разными;
или R4 представляет собой C1-C6алкилсульфон или C1-C6алкилсульфоксид, R6 и R7 образуют 6-членный гетероциклоалкил или 6-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, при этом гетероатомы в 6-членном гетероциклоалкиле выбраны из N и O и число гетероатомов равняется 2; при этом заместитель независимо представляет собой C1-C6алкил или =O; в случае если имеется несколько заместителей, они являются одинаковыми или разными.
2. Соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное общей формулой I, по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение является таким, как показано на общей формуле (II), или его фармацевтически приемлемая соль,
где R8 и R9 независимо выбраны из водорода и C1-C6алкила; когда соединение, показанное на общей формуле (II), представляет собой 
, R10 представляет собой C1-C6алкил; когда соединение, показанное на общей формуле (II), представляет собой 
, R10 представляет собой 6-10-членный арил; L представляет собой O; и R1, R2, R3, R4, R5, R6 являются такими, как определено в п. 1.
3. Соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное общей формулой I, по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 выбран из C2-C8алкила и 3-8-членного циклоалкила;
R2 представляет собой водород;
каждый из R3, R5 и R6 независимо представляет собой водород;
каждый из R8 и R9 независимо выбран из водорода и C1-C3алкила.
4. Соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное общей формулой I, по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
m1 равняется 3;
и/или R6 представляет собой H;
и/или R7 представляет собой -L-R10;
и/или в случае если R1 представляет собой 3-8-членный циклоалкил, C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным циклоалкилом, то 3-8-членный циклоалкил и C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным циклоалкилом, независимо замещены одним или более заместителями, при этом заместители выбраны из галогена и C1-C6алкила.
5. Соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное общей формулой I, по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
X1 представляет собой CH; X2 представляет собой NH;
R1 представляет собой C1-C8алкил и 3-8-членный циклоалкил; при этом C1-C8алкил и 3-8-членный циклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями;
каждый из R2, R3, R5 и R6 независимо представляет собой водород;
R4 представляет собой 
, R7 представляет собой -L-R10;
или R4 представляет собой C1-C6алкилсульфон или C1-C6алкилсульфоксид, R6 вместе с R7 и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членный гетероциклоалкил или 6-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, при этом заместители независимо выбраны из C1-C6алкила или =O.
6. Соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное общей формулой I, по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
X1 представляет собой CH; X2 представляет собой NH;
R1 независимо представляет собой C1-C8алкил или 
;
каждый из R2, R3, R5 и R6 независимо представляет собой водород;
R4 представляет собой , R7 представляет собой -L-R10;
или R4 представляет собой C1-C6алкилсульфон или C1-C6алкилсульфоксид ,R6 вместе с R7 и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членный гетероциклоалкил или 6-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, при этом заместители независимо выбраны из C1-C6алкила или =O.
7. Соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное общей формулой I, по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
в случае если R1 представляет собой C1-C8алкил или C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным циклоалкилом, C1-C8алкил в C1-C8алкиле и C1-C8алкиле, замещенном 3-8-членным циклоалкилом, независимо представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил;
и/или в случае если R1 представляет собой 3-8-членный циклоалкил или C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным циклоалкилом, 3-8-членный циклоалкил в 3-8-членном циклоалкиле или C1-C8алкиле, замещенном 3-8-членным циклоалкилом, независимо представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил;
и/или в случае если заместитель в R1 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6алкил-O- или C1-C6алкил-(SO2)-, то C1-C6алкил в C1-C6алкиле, C1-C6алкил-O- и C1-C6алкил-(SO2)- независимо представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил;
и/или в случае если L1 представляет собой -(C1-C8алкил)-, C1-C8алкил представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил;
и/или в случае если L1 представляет собой -(C2-C6алкинил)-, C2-C6алкинил представляет собой этинил, 
, 
или 
, где конечная буква «a» означает, что он присоединен к L2;
и/или в случае если L1 представляет собой -(C1-C6алкил)-(CH2OCH2)m1-(C1-C6алкил)-, C1-C6алкил независимо представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил;
и/или m1 равняется 2 или 3;
и/или в случае если R10 независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6алкил независимо представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил;
и/или в случае если R10 независимо представляет собой 6-10-членный арил или 6-10-членный арил, замещенный одним или более заместителями, 6-10-членный арил в 6-10-членном ариле или 6-10-членный арил, замещенный одним или более заместителями, независимо представляет собой фенил или нафтил;
и/или в случае если заместитель в R10 представляет собой C1-C6алкил, заместитель независимо представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил;
и/или в случае если R6 вместе с R7 и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членный гетероциклоалкил или 6-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, 6-членный гетероциклоалкил в 6-членном гетероциклоалкиле или 6-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, представляет собой 
, где конечная буква «b» означает, что он присоединен к бензольному кольцу посредством сочлененного кольца;
и/или в случае если R6 вместе с R7 и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членный гетероциклоалкил или 6-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, и заместители независимо представляют собой C1-C6алкил, C1-C6алкил независимо представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.
8. Соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное общей формулой I, по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где
в случае если R1 представляет собой C1-C8алкил или C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным циклоалкилом, C1-C8алкил в C1-C8алкиле и C1-C8алкиле, замещенном 3-8-членным циклоалкилом, независимо представляет собой метил, этил или изопропил;
и/или в случае если R1 представляет собой 3-8-членный циклоалкил или C1-C8алкил, замещенный 3-8-членным циклоалкилом, 3-8-членный циклоалкил в 3-8-членном циклоалкиле или C1-C8алкиле, замещенном 3-8-членным циклоалкилом, независимо представляет собой циклопропил или циклобутил;
и/или в случае если заместитель в R1 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6алкил-O- или C1-C6алкил-(SO2)-, то C1-C6алкил в C1-C6алкиле, C1-C6алкил-O- и C1-C6алкил-(SO2)- независимо представляет собой метил или этил;
и/или в случае если L1 представляет собой -(C1-C8алкил)-, C1-C8алкил представляет собой н-бутил, н-пентил или н-гексил;
и/или в случае если L1 представляет собой -(C2-C6алкинил)-, C2-C6алкинил представляет собой , где конечная буква «a» означает, что он присоединен к L2;
и/или в случае если L1 представляет собой -(C1-C6алкил)-(CH2OCH2)m1-(C1-C6алкил)-, C1-C6алкил независимо представляет собой метил, этил или н-пропил;
и/или в случае если R10 независимо представляет собой C1-C6алкил, C1-C6алкил независимо представляет собой метил или этил;
и/или в случае если заместитель в R10 представляет собой C1-C6алкил, заместитель независимо представляет собой метил или этил;
и/или в случае если R6 вместе с R7 и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членный гетероциклоалкил или 6-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, и заместители независимо представляют собой C1-C6алкил, C1-C6алкил независимо представляет собой метил или этил.
9. Соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное общей формулой I, по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
-L1-L2- представляет собой 
, 
, 
, 
, 
, 
или 
;
и/или 
представляет собой 
;
и/или R4 представляет собой 
, R7 представляет собой 
;
и/или в случае если R6 вместе с R7 и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членный гетероциклоалкил или 6-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, 
представляет собой 
.
10. Соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное общей формулой I, по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное формулой I, является таким, как показано в формуле II-1 или II-2:
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, L и R10 являются такими, как определено в п. 2; R8 и R9 независимо представляют собой C1-C6алкил.
11. Соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное общей формулой I, по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой этил, изопропил, 
, 
, 
, 
, 
, 
, циклопропил, циклопентил, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
или 
;
и/или в случае если 
представляет собой 
, 
представляет собой 
;
и/или в случае если 
представляет собой 
, 
представляет собой 
.
12. Соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное общей формулой I, по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное формулой I, выбрано из любой из структур, представленных ниже:
.
13. Способ получения соединения на основе ациламинопирролопиридона, представленного формулой I, по любому из пп. 1-12, где способ получения включает следующие стадии: в растворителе, в присутствии щелочи и реагента для конденсации, осуществляют реакцию конденсации, показанную ниже, между соединением, представленным формулой D, и R1R2NH с получением соединения на основе ациламинопирролопиридона, представленного формулой I,
или способ получения включает следующие стадии: в растворителе в присутствии щелочи и катализатора на основе переходного металла осуществляют катализируемую металлом реакцию сочетания, показанную ниже, между соединением, представленным формулой A', и соединением, представленным формулой B, с получением соединения на основе ациламинопирролопиридона, представленного формулой I,
где X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 определены в любом из пп. 1-12.
14. Фармацевтическая композиция для получения лекарственного препарата для лечения или предупреждения заболеваний, связанных с активностью или экспрессией белков BRD и/или c-Myc, содержащая соединение на основе ациламинопирролопиридона, представленное общей формулой I, по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Применение соединения на основе ациламинопирролопиридона, представленного общей формулой I, по любому из пп. 1-12, или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 14 в получении лекарственного препарата для лечения или предупреждения заболеваний, связанных с активностью или экспрессией белков BRD и/или c-Myc.
16. Применение по п. 15, где заболевание, связанное с активностью или экспрессией белков BRD и/или c-Myc, выбрано из рака желудка, рака молочной железы, мелкоклеточного рака легкого, лейкоза, лимфомы, рака предстательной железы, иммунопатологических заболеваний и воспалительных заболеваний; иммунопатологические заболевания и воспалительные заболевания независимо выбраны из отторжения трансплантированных органов, подагры, ринита, алопеции, болезни Альцгеймера, аппендицита, атеросклероза, астмы, артрита, аллергического дерматита, болезни Бехчета, буллезного дерматоза, холецистита, хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, хронической обструктивной болезни легких, цирроза печени, дегенеративного заболевания сустава, дерматита, дерматомиозита, экземы, энтерита, энцефалита, гастрита, нефрита, тиреоидита Хасимото, гепатита, воспаления гипофиза, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, болезни Кавасаки, цереброспинального менингита, рассеянного склероза, миокардита, тяжелой миастении, грибовидного микоза, миозита, остеомиелита, панкреатита, болезни Паркинсона, перикардита, пернициозной анемии, пневмонии, первичного билиарного склерозирующего холангита, узелкового полиартериита, псориаза, фиброза, эритематозной волчанки, отторжения тканевого трансплантата, тиреоидита, диабета I типа, уретрита, увеита, васкулита, витилиго и макроглобулинемии Вальденстрема.
17. Соединение, представленное формулой D, формулой C, формулой A, формулой A',
где X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 определены в любом из пп. 1-12; Ra представляет собой C1-C6алкил.
18. Соединение, представленное формулой D, формулой C, формулой A, формулой A', по п. 17, где соединение, представленное формулой D, выбрано из любой из следующих структур:
и/или, соединение, представленное формулой C, выбрано из любой из следующих структур:
;
и/или, соединение, представленное формулой A, представляет собой 
;
и/или, соединение, представленное формулой A', представляет собой 
.
| WO 2014206345 A1, 31.12.2014 | |||
| WO 2017177955 A1, 19.10.2017 | |||
| WO 2014139324 A1, 18.09.2014 | |||
| WO 2014125408 A2, 21.08.2014 | |||
| ИНГИБИТОРЫ БРОМДОМЕНА | 2012 |
|
RU2647592C2 |
| WO 2018086604 A1, 17.05.2018 | |||
| US 20150148372 A1, 28.05.2015. | |||
