СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ, ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ПРИБАВКИ МАССЫ, СОДЕЙСТВИЯ СНИЖЕНИЮ МАССЫ, СОДЕЙСТВИЯ ПОХУДЕНИЮ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ РАЗВИТИЯ ДИАБЕТА Российский патент 2021 года по МПК A61K31/197 A61K31/277 A61K45/00 C07C311/13 A61P3/04 A61P3/10 

Уровень техники изобретения

Настоящее изобретение относится к способам, композициям и наборам для лечения и предотвращения диабета и прибавки массы.

Ожирение и возникающий в результате метаболический синдром, включая диабет, представляют собой серьезную угрозу для настоящего и будущего всемирного здоровья. В дополнение к диабету медицинское патологическое состояние ожирения повышает вероятность преждевременной смерти и различных заболеваний, таких как заболевание сердца, синдром обструктивного апноэ во сне, остеоартрит, гипертензия, дислипидемия и определенные виды рака. Всемирная организация здравоохранения официально признала ожирение глобальной эпидемией в 1997 году, и более чем 63 миллионов людей во всем мире борются с проблемой как ожирения, так и диабета. Более того, в мировом масштабе, предполагаемые расходы здравоохранения на лечение и предотвращение диабета, как ожидается, увеличатся с приблизительно 548 миллиардов долларов США в 2013 году до приблизительно 627 миллиардов долларов США к 2035 году.

Имеется недостаток эффективных, удобных и безопасных методов лечения, которые способствуют потере массы, снижению массы или предотвращению развития диабета у огромного числа лиц, для которых модификации упражнений и диеты являются неосуществимыми видами лечения. Ожирение и диабет являются взаимосвязанными расстройствами, которые имеют общие нарушения как клеточных, так и метаболических процессов; фактически, приблизительно 90% пациентов с ожирением являются также диабетиками. Субъекты с ожирением и/или диабетом часто борются с высокими уровнями триглицеридов в плазме крови. Другой отличительной чертой данных метаболических нарушений являются колеблющиеся уровни глюкозы крови, которая может быстро повышаться на продолжительный период. Таким образом, весьма желательными являются виды лечения, которые эффективно снижают уровни триглицеридов крови и стабилизируют уровни глюкозы крови у таких пациентов.

В свете повышающейся распространенности ожирения и диабета, сочетающейся с возникающими в результате последствий для здоровья и финансовых последствий, предотвращение и лечение данных метаболических нарушений являются первостепенными для настоящего и будущего всемирного здоровья. Таким образом, существует потребность в доступных по цене и безопасных фармакологических вмешательствах, которые предотвращают или лечат ожирение и диабет, и которые эффективно нормализуют уровни глюкозы и липидов крови. Более того, пригодные способы производства требуемых соединений и композиций вещества являются весьма выгодным для фармацевтических целей.

Сущность изобретения

Первый аспект изобретения характеризует способ лечения ожирения, предотвращения прибавки массы, содействия снижению массы, содействия похудению и/или лечения или предотвращения развития диабета, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом больному химического разобщителя или предшественника или соли или ее предшественника и L-карнитина или производного или соли или ее предшественника, такого как химический разобщитель или его предшественник или соль, причем L-карнитин или его производное или соль находятся в терапевтически или профилактически эффективных количествах для лечения ожирения, предотвращения прибавки массы, содействия потере массы тела, содействия похудению, или лечения или предотвращения развития диабета. Желательно, химический разобщитель или его предшественник или соль и L-карнитин или производное или его соль находятся в композиции, составленной в виде готовой формы для перорального, локального или парентерального введения.

В некоторых вариантах осуществления химический разобщитель или его предшественник или соль и L-карнитин или его производное или соль вводят подкожно одновременно (напр., в комбинации) или в пределах одного часа друг от друга. В других вариантах осуществления химический разобщитель или его предшественник или соль и L-карнитин или его производное или соль вводят последовательно (напр., в пределах одного часа, двух часов, трех часов, четырех часов, пяти часов, шести часов, семи часов, восьми часов, девяти часов, десяти часов друг от друга и т.д.).

В различных вариантах осуществления химический разобщитель или его предшественник или соль представляют собой соединение из таблицы 1. В определенных вариантах осуществления химический разобщитель представляет собой тирфостин 9.

В предпочтительных вариантах осуществления тирфостин 9 присутствует в количестве от приблизительно 2 мг до приблизительно 200 мг, а L-карнитин присутствует в количестве от приблизительно 50 мг до приблизительно 5000 мг. В определенных вариантах осуществления тирфостин 9 присутствует в количестве, составляющем приблизительно 10 мг, а L-карнитин присутствует в количестве, составляющем приблизительно 700 мг. В предпочтительных вариантах осуществления тирфостин 9 присутствует в количестве, составляющем от приблизительно 5 мг до приблизительно 10 мг, а L-карнитин присутствует в количестве, составляющем приблизительно 700 мг.

Второй аспект изобретения характеризует способ лечения ожирения, предотвращения прибавки массы, содействия снижению массы, содействия похудению или лечения или предотвращения развития диабета, при этом способ включает пероральное введение нуждающемуся в этом больному композиции, включающей химический разобщитель или его предшественник или соль в количестве от приблизительно 2 мг до приблизительно 200 мг, так что композиция является эффективной для лечения ожирения, предотвращения прибавки массы, содействия потере массы тела, содействия похудению или лечения или предотвращения развития диабета у больного.

Желательно, стандартная лекарственная форма композиции представляет собой капсулу или таблетку. В различных вариантах осуществления химический разобщитель или его предшественник или соль представляют собой соединение из таблицы 1. В предпочтительных вариантах осуществления химический разобщитель представляет собой тирфостин 9 или его соль или производное или предшественник.

В некоторых вариантах осуществления способ может дополнительно включать введение одного или более лекарственного средства (средств), выбранного из группы, состоящей из инсулина, сульфонилмочевины, бигуанида, ингибитора альфа-глюкозидазы, тиазолидиндиона, меглитинида, противодиабетического агента, статина и пищевой добавки для снижения массы тела.

В определенных вариантах осуществления химический разобщитель или его предшественник или соль и L-карнитин или его производное или соль, или композицию, которая включает только химический разобщитель, предпочтительно тирфостин 9, вводят один или более раз в день. В дополнительных вариантах осуществления химический разобщитель или его предшественник или соль и L-карнитин или его производное или соль, или композицию, которая включает только химический разобщитель, вводят в течение по меньшей мере от двух до тридцати дней. В других вариантах осуществления химический разобщитель или его предшественник или соль и L-карнитин или его производное или соль или композицию, которая включает только химический разобщитель, вводят в течение более тридцати дней.

В любом из вышеуказанных аспектов диабет представляет собой диабет 2 типа. В определенных вариантах осуществления больной страдает ожирением или избыточным весом.

В любом из вышеуказанных аспектов способ может дополнительно включать изменение образа жизни или соблюдение диеты до, во время или после введения композиции. В некоторых вариантах осуществления изменение образа жизни включает повышение физической активности. В других вариантах осуществления соблюдение диеты включает низкокалорийную диету или очень низкокалорийную диету.

В любом из вышеуказанных аспектов способ может дополнительно включать стадию мониторинга, испытывает ли больной улучшение признака или симптома диабета. В определенных вариантах осуществления улучшение признака или симптома диабета выбирают из группы, состоящей из уменьшения голода, повышения энергичности, понижения глюкозы плазмы, понижения триглицеридов плазмы, повышения чувствительности к инсулину, улучшения индекса массы тела и улучшения функции почек и печени.

В любом из вышеуказанных аспектов композиция (напр., включающая химический разобщитель, или его соль или предшественник и L-карнитин, или его соль или производное) может предоставить синергетический эффект в понижении глюкозы плазмы или понижении триглицеридов плазмы и/или предотвращении прибавки массы, в содействии потере массы тела/похудению или при лечении или предотвращении развития диабета. Указанный синергетический эффект очевиден из наблюдения, что и термогенез, и скорость снижения массы (или скорость похудения) заметно повышаются при замене монотерапии тирфостином 9 - при прочих равных условиях - одновременным введением тирфостина 9 и L-карнитина тартрата (см. Пример 3).

Третий аспект изобретения характеризует набор, включающий химический разобщитель или предшественник или его соль, и инструкции по введению химического разобщителя или его предшественника или соли больному для лечения ожирения, предотвращения прибавки массы, содействия потере массы тела/похудение или лечения или предотвращения развития диабета. В некоторых вариантах осуществления химический разобщитель представляет собой соединение из таблицы 1 или соль или предшественник или производное соединения из таблицы 1. В предпочтительных вариантах осуществления химический разобщитель представляет собой тирфостин 9, который вводят подкожно одновременно с L-карнитином или его солью или производным.

В определенных вариантах осуществления набор дополнительно содержит L-карнитин или его производное или соль и инструкции по введению L-карнитина или его производного или соли одновременно или последовательно с химическим разобщителем или его предшественником или солью больному для лечения ожирения, предотвращения прибавки массы, содействия потере массы тела/похудению или лечения или предотвращения развития диабета.

В других вариантах осуществления набор может дополнительно содержать одно или более лекарственного средства (средств), выбранного из группы, состоящей из инсулина, сульфонилмочевины, бигуанида, ингибитора альфа-глюкозидазы, тиазолидиндиона, меглитинида, противодиабетического агента, статина и пищевой добавки для снижения массы тела.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеперечисленных аспектов L-карнитин или его производное или соль выбирают из группы, состоящей из: L-карнитина тартрата, L-карнитина хлорида, L-карнитина бромида, L-карнитина оротата, L-карнитина кислого аспартата, L-карнитина кислого фосфата, L-карнитина фумарата, L-карнитина лактата, L-карнитина малеата, L-карнитина кислого малеата, L-карнитина кислого оксалата, L-карнитина кислого сульфата, L-карнитина глюкозофосфата, L-карнитина кислого тартрата, L-карнитина иодата, L-карнитина аспартата, L-карнитина цитрата, L-карнитина кислого цитрата, L-карнитина кислого фумарата, L-карнитина глицерофосфата, L-карнитина муката, L-карнитина оксалата, L-карнитина сульфата, L-карнитина трихлорацетата, L-карнитина трифторацетата, L-карнитина метансульфоната, L-карнитина памоата, L-карнитина кислого памоата, C_2-8 алканоил-L-карнитинов, C_2-8 алканоил-L-карнитина хлорида, C_2-8 алканоил-L-карнитина бромида, C_2-8 алканоил-L-карнитина оротата, C_2-8 алканоил-L-карнитина кислого аспартата, C_2-8 алканоил-L-карнитина кислого фосфата, C_2-8 алканоил-L-карнитина фумарата, C_2-8 алканоил-L-карнитина лактата, C_2-8 алканоил-L-карнитина малеата, C_2-8 алканоил-L-карнитина кислого малеата, C_2-8 алканоил-L-карнитина кислого оксалата, C_2-8 алканоил-L-карнитина кислого сульфата, C_2-8 алканоил-L-карнитина глюкозофосфата, C_2-8 алканоил-L-карнитина тартрата, C_2-8 алканоил-L-карнитина кислого тартрата, C_2-8 алканоил-L-карнитина иодата, C_2-8 алканоил-L-карнитина аспартата, C_2-8 алканоил-L-карнитина цитрата, C_2-8 алканоил-L-карнитина кислого цитрата, C_2-8 алканоил-L-карнитина кислого фумарата, C_2-8 алканоил-L-карнитина глицерофосфата, C_2-8 алканоил-L-карнитина муката, C_2-8алканоил-L-карнитина оротата, C_2-8 алканоил-L-карнитина оксалата, C_2-8алканоил-L-карнитина сульфата, C_2-8 алканоил-L-карнитина трихлорацетата, C_2-8 алканоил-L-карнитина трифторацетата, C_2-8 алканоил-L-карнитина метансульфоната, C_2-8 алканоил-L-карнитина памоата и C_2-8 алканоил-L-карнитина кислого памоата. В предпочтительных вариантах осуществления композиция включает от приблизительно 2 мг до приблизительно 200 мг тирфостина 9 или соли или ее предшественника и от приблизительно 50 мг до приблизительно 5000 мг L-карнитина или его соли или производного.

Четвертый аспект изобретения характеризует способ получения тирфостина 9, при этом способ может включать предоставление 4-гидрокси-3,5 ди-терт-бутилбензальдегида и реакцию 4-гидрокси-3,5 ди-терт-бутилбензальдегида с малононитрилом и аминовым основным катализатором, необязательно в растворителе, таким образом, чтобы реакция создавала тирфостин 9.

В определенных вариантах осуществления реакцию проводят посредством подачи тепла в течение приблизительно 1 часа. В других вариантах осуществления аминовый основной катализатор выбирают из группы, состоящей из аммония, пиперидина, пиридина, пирролидина и саркозина или их солей присоединения. В предпочтительных вариантах осуществления солью присоединения является ацетат аммония. В других вариантах осуществления растворитель выбирают из группы, состоящей из этанола, метанола и изопропанолола. В предпочтительных вариантах осуществления этанол представляет собой безводный этанол.

Пятый аспект изобретения характеризует синергетическую композицию, включающую в себя химический разобщитель или предшественник или его соль, и L-карнитин, или его соль или производное, в которой соотношение веса к весу L-карнитина или его соли или производного к химическому разобщителю, или предшественнику, или его соли составляет более чем 10, но менее чем 700 (напр., 10, приблизительно 10,5, приблизительно 11, приблизительно 12, приблизительно 14, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 50, приблизительно 80, приблизительно 90, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250, приблизительно 300, приблизительно 350, приблизительно 400, приблизительно 450, приблизительно 500, приблизительно 550, приблизительно 600, приблизительно 625, приблизительно 650, приблизительно 675, приблизительно 680, или приблизительно 690).

Определения

Термин «предупреждение», как используется в данной заявке, относится к профилактическому лечению или лечению, которые предупреждает один или более симптомов или развитие заболевания, расстройства или патологического состояния, описанного в данной заявке. Лечение может быть начато, например, до или после события, которое предшествует началу заболевания, расстройства или патологического состояния. Лечение, которое включает введение композиции изобретения, или его фармацевтической композиции в однократной дозе, может быть неотложным, кратковременным или длительным. Вводимые дозы могут варьировать во время курса превентивного или терапевтического лечения.

Под «лечением» подразумевается подвергание пациента терапевтическому режиму с целью борьбы с заболеванием или расстройством и получения благотворных или желаемых результатов, таких как результаты клинических исследований. Благотворные или желаемые результаты могут включать, но без ограничения, улучшение качества жизни; облегчение или уменьшение интенсивности одного или более симптомов или патологических состояний; уменьшение степени заболевания, расстройства или патологического состояния; стабилизацию (т.е., без ухудшения) течения заболевания, расстройства или патологического состояния; предотвращение распространения заболевания, расстройства или патологического состояния; отсрочку или замедление прогрессирования заболевания, расстройства или патологического состояния; уменьшение интенсивности или временное облегчение заболевания, расстройства или патологического состояния; и ремиссию (частичную или полную), выявленную или неопределяемую.

Под «предупреждением прибавки массы» подразумевается управление, прекращение и снижение прибавки массы. Посредством предотвращения прибавки массы, например, достигается по меньшей мере одно или более из следующего: снижение или поддержание жира в организме или массы тела, снижение или поддержание уровней триглицеридов в плазме, прекращение прибавки массы, снижение гиперлипидемии и/или снижение заболеваемости или тяжести диабета или снижение гиперлипидемии и/или гипертриглицеридемии.

Под «содействием потере массы тела» подразумевается достижение снижения массы тела у больного. Например, введение композиции, как описано в данной заявке, может привести к снижению массы тела, составляющему, например, по меньшей мере 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или вплоть до 50% массы тела (которую измеряют до введения композиции больному, т.е., исходной массы тела). В контексте настоящего изобретения, снижение массы тела заключает в себе также поддержание массы больного, а также поддержание уровней триглицеридов в плазме, достигнутых после снижения массы тела.

Под «предотвращением развития диабета» подразумевается управление, прекращение и снижение прогрессирования диабета на любой стадии заболевания. Термин «диабет», как используется в данной заявке, включает, но без ограничения, диабет I типа, также известный как инсулинзависимый сахарный диабет (IDMM), диабет II типа, также известный как инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM), несахарный диабет, гестационный диабет и пограничный диабет (напр., преддиабет).

Под «производным L-карнитина» подразумевается химическое соединение, способное к образованию L-карнитина за счет химической или ферментативной активности, такой как гидролиз сложных эфиров, при котором атом водорода спирта замещается ацильной группой.

Под «солью химического разобщителя» подразумевается любая его соль присоединения (напр., соль, которая может быть получена посредством реакции разобщителя с фармацевтически приемлемой кислотой) или любая соль феноксида или тиофеноксида, получаемая посредством замещения кислого фенольного (или тиофенольного) протона фармацевтически приемлемым катионом металла или аммонием или замещенным катионом аммония или фосфония или сульфония.

Под «солью тирфостина 9» подразумевается химическое соединение, в котором фенольный протон молекулы тирфостина 9 заменен на фармацевтически приемлемый катион металла (такого как натрий, калий, кальций или магний) или ионом аммония или фармацевтически приемлемым замещенным ионом аммония, фосфония или сульфония.

Под «производным тирфостина 9» или «предшественником тирфостина 9» подразумевается химическое соединение (такое как сложный эфир фенола), способный к образованию тирфостина 9 посредством химических или ферментных средств.

Под «похудением» подразумевается процесс становления стройной или более стройной посредством уменьшения (напр., уменьшения, составляющего 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 70%, 80% или 90%) размеров тела (напр., измерений бюста, талии и/или бедер).

Под «термогенезом» подразумевается стимулирование расхода энергии и теплопродукции, то есть результат действия эндогенных и/или экзогенных разобщающих агентов на митохондрии.

Под «предотвращением увеличения индекса массы тела (BMI)» подразумевается управление, прекращение и снижение BMI больного.

Под «композицией» подразумевается система, содержащая вещество или более чем одно вещество, описанное в данной заявке и изготовленное или продаваемое как часть лечебного или профилактического режима для лечения заболевания у млекопитающего или для содействия и сохранения общего состояния здоровья. Фармацевтические композиции могут быть составлены в виде готовой формы, например, для перорального введения в стандартной лекарственной форме (напр., таблетка, капсула, капсулообразная таблетка, гелевый колпачок или сироп); для местного введения (напр., в виде крема, геля, лосьона или мази); для внутривенного введения (напр., в виде стерильного раствора или коллоидной дисперсии, не содержащей микрочастиц эмболов, и в системе растворителей, пригодной для внутривенного применения); или в любой другой готовой форме, описанной в данной заявке.

Под «эффективным количеством» подразумевается агент в количестве, достаточном, чтобы оказать благотворные или желаемые результаты, такие как результаты клинических исследований, и, как таковое, «эффективное количество» зависит от контекста, в котором оно применяется.

Под «введением» или «применением» подразумевается способ дачи дозы композиции млекопитающему таким образом, чтобы создать контакт активного ингредиента (ингредиентов) указанной композиции с его (их) местом (местами) приложения действия. Предпочтительный способ введения может зависеть от ряда факторов, напр., компонентов композиции и природы и тяжести заболевания, расстройства или патологического состояния.

Под введением «подкожно одновременно» подразумевается способ дачи дозы двух или более композиций или двух или более веществ, описанных в данной заявке (напр., химического разобщителя и L-карнитина) больному подкожно в одно и то же время, вместе или в комбинации.

Под введением «последовательно» подразумевается способ дачи дозы двух или более композиций или двух или более веществ одно после другого (напр., в течение 15 минут, 30 минут, одного часа, двух часов, трех часов, четырех часов, пяти часов, шести часов, семи часов, восьми часов, девяти часов или десяти часов). Например, последовательное введение вещества или композиции, описанных в данной заявке (напр., химического разобщителя и L-карнитина), может включать введение, например, химического разобщителя в пределах одного часа, двух часов, трех часов, четырех часов, пяти часов, шести часов, семи часов, восьми часов, девяти часов или десяти часов после введения L-карнитина, или наоборот.

Под «лекарственным средством» или «профилактическим агентом» подразумевается один или более активных агентов (напр., любое из соединений, описанных в данной заявке), составленных в виде готовой формы вместе в единой композиции, или одного или более активных агентов (напр., любого из соединений, описанных в данной заявке), вводимых в комбинации больному.

Под «больным» подразумевается человек или животное, не являющееся человеком (напр., млекопитающее, напр., собака, кошка, обезьяна, осел, лошадь, корова, свинья, мышь, крыса и т.д.).

Под «энтеральным» подразумевается введение, которое затрагивает любую часть желудочно-кишечного тракта. Энтеральное введение может включать: через рот (т.е., пероральное введение) в форме таблеток, капсул или капель, посредством желудочного зонда для питания, дуоденального зонда для питания или ректально.

Под «местным» подразумевается введение, которое является локальным или системным, в частности накожным, ингаляционным, глазными каплями и/или ушными каплями.

Под «парентеральным» подразумевается введение композиции изобретения с помощью способов, не являющихся пероральным приемом, в частности посредством инъекции жидкой формы в тело. Парентеральное введение может включать: внутривенную, внутриартериальную, внутрикостную инфузию, внутримышечное, внутримозговое, интрацеребровентрикулярное и подкожное введение.

Под «химическим разобщителем» подразумевается соединение, которое может переносить протоны через мембраны, а когда протоны транспортируются через внутреннюю митохондриальную мембрану, синтез АТФ пропускается. Например, химическим разобщителем может быть, но без ограничения, соединение, указанное в таблице 1. В некоторых вариантах осуществления посредством химического разобщения, основное количество энергии, произведенной в результате окисления глюкозы, высвобождается в виде тепла, и таким образом клетки должны осуществлять окисление большего количества молекул глюкозы, чем при нормальных (исходных) условиях с целью образования такого же количества молекул АТФ.

Под «страдающим ожирением» или «страдающим избыточной массой тела» подразумевается больного, чей индекс массы тела (BMI) превышает 30 кг/м².

Под «изменением образа жизни» подразумевается изменение заведенного распорядка больного, чтобы включить повышение активности с целью снижения массы, поддержания или лечения других проблем со здоровьем. Например, изменение образа жизни может быть предписано врачом для лечения ожирения. Изменение образа жизни может включать, но без ограничения, увеличение физических упражнений, уменьшение курения и/или вмешательство в программу питания.

Под «мониторингом» подразумевается наблюдение и определение прогрессирования у больного, и испытывает ли больной улучшение состояния при лечении. Также можно проводить мониторинг предшествующего или последующего лечения. Например, мониторинг в данной заявке применяют, чтобы определить, испытывает ли больной улучшение признака или симптома диабета.

Под «синергетическим эффектом» подразумевается, когда два или более активных агентов (напр., любое из соединений, описанных в данной заявке) вводят вместе, и возникающий в результате эффект представляет собой более чем суммарное действие каждого агента при введении по отдельности больному, получающему лечение с применением композиций данного изобретения.

Под «аминовым основным катализатором» подразумевается органическое соединение, содержащее атом азотистого основания с неподеленной парой электронов, которое функционирует с повышением скорости химической реакции, неподвергаясь какому-либо постоянному химическому изменению. Типичные аминовые основные катализаторы включают, но без ограничения, аммиак, пиперидин, пиридин, пирролидин и саркозин или их соли.

Термин «соль L-карнитина», как используется в данной заявке, представляет такие соли L-карнитина, которые, в рамках результатов тщательной медицинской оценки, являются пригодными для применения в контакте с тканями людей и животных без неспецифической токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п. и являются соразмерными разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли являются хорошо известными в данной области техники. Например, фармацевтически приемлемые соли описаны у: Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 and in Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P. H. Stahl and C. G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008. Соли можно приготовить на месте во время завершающего выделения и очищения соединений изобретения или раздельно посредством реакции свободного основания с пригодной органической или неорганической кислотой. Типичные кислые соли присоединения включают соли ацетат, адипат, альгинат, аскорбата, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гемисульфат, гептонат, гексаноат, гидробромид, гидрохлорид, гидроиодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малаат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфаа, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п., а также нетоксичный аммоний, четвертичный аммоний и катионы амина, включая, но без ограничения, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и т.п.

Как используется в данной заявке, «приблизительно» относится к количеству ± 25% указанного значения.

Как используется в данной заявке, «a» или «an» обозначает «по меньшей мере один» или «один или более», если не указано иное. В дополнение, формы единственного числа «a», «an» и «the» включают множественные объекты, если контекст ясно не указывает на иное.

Другие отличительные признаки и преимущества изобретения станут очевидными из следующего подробного описания и из формулы изобретения.

Подробное описание

Было онаружено, что химический разобщитель [напр., тирфостин 9 (также называемый 3,5-ди-терт-бутил-4-гидроксибензилиден)-малононитрил)] в комбинации с L-карнитином предоставляет синергетический эффект в понижении массы тела, уровней глюкозы в плазме и/или уровней триглицеридов в плазме. Авторы изобретения также продемонстрировали, что композиция, включающая тирфостин 9, приводит к потере массы тела/похудению и снижению уровней триглицеридов при пероральном введении больному, страдающему от ожирения и/или метаболического синдрома. Более того, авторы изобретения также продемонстрировали, что введение тирфостина 9 способствует стабилизации уровней глюкозы плазмы и триглицеридов плазмы у диабетических больных. В дополнение, авторы изобретения в данной заявке предоставили более пригодный способ синтеза тирфостина 9, чем доступные в настоящее время в данной области. Соответственно, настоящее изобретение характеризует композиции, включающие химический разобщитель (напр., тирфостин 9) отдельно и в комбинации с другими лекарственными средствами (напр., L-карнитином) для применения при лечении ожирения, предотвращении прибавки массы, способствовании потере массы тела или лечении или предотвращении развития диабета.

Лекарственные средства

Химические разобщители

Известные химические разобщители окислительного фосфорилирования включают, но без ограничения, соединения, показанные в таблице 1 ниже и находящиеся в патентной публикации США № 2004-0138301, которая включена в данную заявку посредством ссылки. Данные соединения, как известно, безопасно усиливают митохондриальное дыхание и могут быть полезны при лечении патологических состояний, пользуясь преимуществом усиления данного метаболизма, включая ожирение и диабет, в частности диабет 2 типа. В некоторых вариантах осуществления разобщители могут также уменьшать высвобождение инсулина из β-клеток, что может быть полезно для предотвращения диабета.

Тирфостин 9

Данное изобретение характеризует композиции, включающие тирфостин 9 (также называемый 3,5-ди-терт-бутил-4-гидроксибензилиден) малононитрил), и его производные или соли. Тирфостин 9 может действовать как мощный разобщитель окислительного фосфорилирования и ингибитор дифференцировки преадипоцитов в зрелые адипоциты, тем самым предотвращая образование адипоцитов. Тирфостин 9 имеет структурную молекулярную формулу, показанную ниже:

Тирфостин 9

Тирфостины представляют собой производные бензилиденмалононитрила, который уменьшает фосфорилирование тирозина, воздействуя тем самым не на единственный медиатор, но и на сигнальную трансдукцию посредством тирозинкиназ. Тирфостины активно исследуются как перспективные лекарственные препараты для лечения связанных с воспалением и гиперпролиферативных заболеваний (Dimitrova P., Ivanovska N. OA Inflammation 1 (1):4 (2013)). Физиологически свойства тирфостина 9 хорошо известны и было показано, что данное соединение представляет собой цитопротектор с очень малой токсичностью (in vitro и in vivo), который ингибирует TNF-индуцированный окислительный взрыв нейтрофилов человека, но не их бактерицидную активность, и что оно может быть полезным при лечении патологических состояний, характеризующихся несоответствующей гиперплазией интимы сосудов. Более того, поскольку много тирфостинов, которые структурно очень похожи на тирфостин 9, как было показано, значительно активируют цитопротекторные гены посредством ядерной транслокации фактора транскрипции Nrf2 (Turpaev K. et al, Biochem. Pharmacol. 82 (5):535-47 (2010)), весьма вероятно, что тирфостин 9 оказывает цитопротективное действия через его проводящий путь. Тирфостин 9 и связанные с бензилиденом производные малоновой кислоты можно получить, как изложено в Примере 1 (см. ниже).

Способ Примера 1 можно применять для получения тирфостина 9 и родственных соединений, которые включают, но без ограничения, 3,4-дигидроксибензилиден-малононитрил, 3,5-дигидроксибензилиден-малононитрил, 3-метокси-4,5-дигидроксибензилиденмалононитрил, 3,4,5-тригидроксибензилиден-малононитрил и 3-гидроксибензилиден-малононитрил. Настоящее изобретение также предоставляет смеси тирфостина 9, его производных и одной или более солей или производных тирфостина 9 в дополнение к смеси двух или более солей или производных тирфостина 9. В некоторых вариантах осуществления разновидности Примера 1 можно применять для получения похожих материалов. Дополнительные композиции производных бензилиден- и циннамилиден-малоновой кислоты, связанных с тирфостином 9, раскрыты в европейской патентной публикации № EP 0322738, которая включена в данную заявку посредством ссылки.

Тирфостин 9 также может быть получен в промышленных масштабах с помощью различных химических поставщиков. Например, тирфостин 9 доступен от следующих компаний: RG-50872, Malonaben, SF 6847 (Santa Cruz Biotechnology), BML-EI215 (Enzo Life Sciences), ab141561 (Abcam), Sigma-T182 (Sigma-Aldrich), SF-6847 (Selleck Chemicals), and AG-17 (Cayman Chemical).

L-карнитин

Изобретение также характеризует композиции, включающие тирфостин 9 с L-карнитином, их производными и солями. L-карнитин и его соли могут быть полезными в лечении сердечно-сосудистых заболеваний и в пищевых добавках для снижения массы. Не желая связывать себя теорией, L-карнитин может содействовать метаболизму липидов. Соединения изобретения включают, но без ограничения, L-карнитин, соли L-карнитина, алканоил-L-карнитинов и соли алканоил-L-карнитина.

Пригодные соли L-карнитина и его производные включают L-карнитина тартрат, L-карнитина хлорид, L-карнитина бромид, L-карнитина кислый аспартат, L-карнитина кислый фосфат, L-карнитина фумарат, L-карнитина лактат, L-карнитина малеат, L-карнитина кислый малеат, L-карнитина кислый оксалат, L-карнитина кислый сульфат, L-карнитина глюкозофосфат, L-карнитина кислый тартрат, L-карнитина иодат, L-карнитина аспартат, L-карнитина цитрата, L-карнитина кислый цитрат, L-карнитина кислый фумарата, L-карнитина глицерофосфата, L-карнитина муката, L-карнитина оротат, L-карнитина оксалат, L-карнитина сульфат, L-карнитина трихлорацетат, L-карнитина трифторацетат, L-карнитина метансульфонат, L-карнитина памоат, L-карнитина кислый памоат, C_2-8 алканоил-L-карнитины, C_2-8 алканоил-L-карнитина хлорид, C_2-8 алканоил-L-карнитина бромид, C_2-8 алканоил-L-карнитина оротат, C_2-8 алканоил-L-карнитина кислый аспартат, C_2-8 алканоил-L-карнитина кислый фосфат, C_2-8 алканоил-L-карнитина фумарат, C_2-8алканоил-L-карнитина лактат, C_2-8 алканоил-L-карнитина малеат, C_2-8алканоил-L-карнитина кислый малеат, C_2-8 алканоил-L-карнитина кислый оксалат, C_2-8 алканоил-L-карнитина кислый сульфат, C_2-8 алканоил-L-карнитина глюкозофосфат, C_2-8 алканоил-L-карнитина тартрат, C_2-8 алканоил-L-карнитина кислый тартрат, C_2-8 алканоил-L-карнитина иодат, C_2-8 алканоил-L-карнитина аспартат, C_2-8 алканоил-L-карнитина цитрат, C_2-8 алканоил-L-карнитина кислый цитрат, C_2-8 алканоил-L-карнитина кислый фумарат, C_2-8 алканоил-L-карнитина глицерофосфат, C_2-8 алканоил-L-карнитина мукат, C_2-8алканоил-L-карнитина оротат, C_2-8 алканоил-L-карнитина оксалат, C_2-8алканоил-L-карнитина сульфат, C_2-8 алканоил-L-карнитина трихлорацетат, C_2-8 алканоил-L-карнитина трифторацетат, C_2-8 алканоил-L-карнитина метансульфонат, C_2-8 алканоил-L-карнитина памоат и C_2-8 алканоил-L-карнитина кислый памоат.

Настоящее изобретение также предоставляет смеси L-карнитина и одной или более солей L-карнитина в дополнение к смеси двух или более солей L-карнитина. Настоящая композиция может дополнительно включать любой из дополнительных активных ингредиентов, причем L-карнитин или его соли, как известно, сочетаются с добавками, напр., гидроксилимонной кислотой, коэнзимом Q10, пиколинатом хрома, гамма-линоленовой кислотой, ресвератролом, омега-3 кислотами, антиоксидантами и/или витаминами, такими как комплекс витамина B, витамин C, экстрактом надпочечников и пантотеновой кислотой.

Настоящая композиция может дополнительно включать порошки или экстракты или действующие начала куркумы длинной Curcuma longa, черной смородины, коры восковницы, Myrica cerifera, черного риса (Oryza sativa L. indica), камелии китайской Camellia sinensis, какао Theobroma cacao, амлы Emblica officinalis, падуба парагвайского Ilex paraguariensis, коры крушины, каскары Rhamnus purshiana, акации аравийской Acacia nilotica, хурмы, листьев черники, виноградных косточек, Cordia salicifolia, зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), Pueruria thomsonn, Capparis spinosa, Gymnema sylvestre, бузины, Sambicus, апельсина горького Citrus aurantium, сырых зерен кофе (Coffea canefora) bean, джамболана (Sygium cumini), розмарина (Rosmarinus officinalis), имбиря (Zingiber officinalis), Cassia nomame, Cissus quadrangularis, яблока, клюквы, плодов шиповника, бобов белой фасоли (Phaseolus vulgaris), корня солодки, пажитника, йохимбе, ивы серебристой, Cordyceps sinensis, ашвагандхи, астрагала, женьшеня, лимонника китайского, элеутерококка, Asian gingseng, мирры (Commiphora mukul), тыквы китайской горькой (Momordica charantia), гарцинии камбоджийской, алтея лекарственного, бугенвиллии замечательной Bougainvillea spectabilis, люцерны посевной Medicago sativa, валерианы лекаственной Valeriana officinalis, дамианы, ромашки, перца, опьяняющего, пассифлоры, хмеля, шлемника широколистного, боярышника, лаванды, хвоща, одуванчика, бузины черной, медвежьих ушек, петрушки, гуараны, видов перца и видов лука.

Настоящее изобретение может дополнительно включать кальций миристат, магний миристат, тетрадецилтиоуксусную кислоту (TTA), гормоны щитовидной железы или их предшественники, усилители функции щитовидной железы, метаболиты цикла Кребса, эндогенный разобщающий белок (белки), такие как UCP-1, UCP-2, UCP-3, PUMP (растительный разобщающий митохондриальный белок), или его (их) предшественник (предшественники), агонист (агонисты) или усилители, лейцин, валин, изолейцин, глутамин, пролин, тирозин, конъюгированная линолевая кислота, усилители секреции адреналина, жирные кислоты или сложные эфиры, бета-агонисты, глюкагон, арбутамин, вазопрессин, убихинон, коэнзим Q1, коэнзим Q2, мелатонин, сложные эфиры жирных кислот эстрогенов, таких как олеилэстрон, глюкоманнан, ментол, мятное эфирное масло, эфирное масло тимьяна, элементарная сера и поликозанолы.

L-карнитин и его соли можно удобно получить посредством способов, описанных в Патентах США №№ 4254053; 4602039; 5412113 и 7303765, которые включены в данную заявку посредством ссылки.

Композиции данного изобретения также можно применять в комбинации с соединениями, известными для предотвращения прибавки массы, содействия потере массы тела, или лечения или предотвращения развития диабета, такими как химические разобщители окислительного фосфорилирования, инсулин, сульфонилмочевины, бигуанид, ингибитор альфа-глюкозидазы, тиазолидиндион, меглитинид, противодиабетический агент, статин или пищевая добавка для снижения массы тела.

Противодиабетические агенты и Средства против ожирения

Композиции настоящего изобретения могут быть составлены и вводиться с пригодными противодиабетическими агентами, включая инсулин или аналоги инсулина, и активными при пероральном введении гипогликемическими агентами. Активные при пероральном введении гипогликемические агенты могут включать, но без ограничения, сульфонилмочевины, ингибиторы альфа-глюкозидазы, тиазолидиндионы и меглитиниды. Примеры фармацевтически приемлемых сульфонилмочевин включают ацетогексамид, цербутамид, хлорпропамид, глибенкламид, глиборнурид, гликлазид, глимепирид, глипизид, толазамид и толбутамид. Примеры бигуанидов включают метформин (также называемый N,N-диметилимиддикарбоимиддиамид или Глюкофаж), который представляет собой основное лечение диабета 2 типа, в частности у больных, страдающих избыточной массой тела или страдающих ожирением. Ингибиторы альфа-глюкозидазы можно применять для предотвращения всасывания углеводов у больных с диабетом и может включать, но без ограничения, фармацевтически приемлемых лекарства, такие как Миглитол (также называемый (2R,3R,4R,5S)-1- (2-гидроксиэтил)-2- (гидроксиметил)пиперидин-3,4,5-триол или Глисет) и Воглибоз (также называемый (1S,2S,3R,4S,5S)-5- (1,3-дигидроксипропан-2-иламино)-1- (гидроксиметил)циклогексан-1,2,3,4-тетраол). Примеры тиазолидиндионов могут включать, но без ограничения, Росиглитазон (также называемый (RS)-5-[4- (2-[метил (пиридин-2-ил)амино]этокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион или Авандия), Пиоглитазон (также называемый (RS)-5- (4-[2- (5-этилпиридин-2-ил)этокси]бензил)тиазолидин-2,4-дион или Актос), Лобеглитазон (также называемый 5-[ (4-[2- ([6- (4-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-метиламино)этокси]фенил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион или Duvie) и Троглитазон (также называемый (RS)-5- (4-[ (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)метокси]бензил)тиазолидин-2,4-дион или Резулин, Resulin, Ромозин или Носкал). Примеры меглитинидов могут включать, но без ограничения, Репаглинид (также называемый (S)- (+)-2-этокси-4-[2- (3-метил-1-[2- (пиперидин-1-ил)фенил]бутиламино)-2-оксоэтил] бензойная кислота или Прандин), Натеглинид (также называемый 3-фенил-2-[ (4-пропан-2-илциклогексанкарбонил)амино] пропановая кислота или Старликс), и Митиглинид (также называемый (2S)-2-бензил-4-[ (3aR,7aS)-октагидро-2H-изоиндол-2-ил]-4-оксобутановая кислота или Глюфаст). В некоторых вариантах осуществления композиции настоящего изобретения могут быть составлены и введены с антилипидемическим агентом, таким как статин или вспомогательное средство. Примеры статинов включают, но без ограничения, ловастатин, правастатин и симвастатина.

Пищевые добавки для снижения массы тела

К композициям настоящего изобретения могут быть добавлены одно или более пищевых добавок для снижения массы тела, безопасные для потребления человеком. Они включают вещества природного происхождения, синтетические или любую комбинацию данных веществ. Например, добавки могут включать, но без ограничения, L-орнитин, L-тирозин, L-триптофан, L-фенилаланин, конъюгированную линолевую кислоту, гамма-линоленовую кислоту, пиколинат хрома, фактор толерантности к глюкозе, ванадилсульфат, Gymnema sylvestre, бромелаин, панкреатин, папаин, коэнзим Q10, куркумин, барбарис, толокнянку, силимарин, дубровник беловойлочный, холин, инозитол, человеческий гормон роста, ДГЭА (дегидроэпиандростерон), кофеин, ксантены (напр., фукоксантин), орех кола, подорожник, мате, гуарану, женьшень, среднецепочечные триглицериды, гидроксилимонную кислота (ГЛК), бурые водоросли, лецитин, дигидроацетон, пируват, креатин, йод, ниацин, ламинарию, экстракт белой фасоли, глюкоманнан, хитозан, ресвератрол, производные ресвератрола, витамин D, hCG, капсаицин, чиа, худию, яблочный уксус, кокосовое масло, горький апельсин и витамины B.

Фармацевтические композиции и лекарственные формы

Композицию настоящего изобретения можно вводить посредством ряда способов, известных в данной области техники. Как будет понятно квалифицированному специалисту в данной области, путь и/или способ введения будет варьировать в зависимости от желаемых результатов. Композиции могут быть составлены в виде готовой формы для парентерального, интраназального, местного, перорального или локального введения, например, посредством трансдермальных средств, для профилактического и/или терапевтического лечения. Композиции можно вводить посредством перорального приема или посредством местного нанесения или парентерально (напр., посредством внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции), как дополнительно рассмотрено ниже. Дополнительные пути введения включают внутрисосудистое, внутриартериальное, внутриопухолевое, внутрибрюшинное, внутрижелудочковое, интраэпидуральное, а также назальное, глазное, интрасклеральное, интраорбитальное, ректальное или введение посредством ингаляции аэрозолей.

Пероральное введение

Лекарственные формы для перорального применения включают таблетки, содержащие активный ингредиент (ингредиенты) в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, и данные лекарственные формы являются хорошо известными квалифицированному специалисту в данной области (напр., U.S.P.N.: 5817307, 5824300, 5830456, 5846526, 5882640, 5910304, 6036949, 6036949, и 6372218, включенные в данный документ посредством ссылки). Данными эксципиентами могут быть, например, инертные разбавители или наполнители (напр., сахароза, сорбитол, сахар, маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, крахмалы, включая картофельный крахмал, карбонат кальция, хлорид натрия, лактозу, фосфат кальция, сульфат кальция или фосфат натрия); гранулирующие и дезинтегрирующие агенты (напр., производные целлюлозы, включая микрокристаллическую целлюлозу, крахмалы включая картофельный крахмал, кроскармеллозу натрия, альгинаты или альгиновую кислоту); связующие агенты (например, сахарозу, глюкозу, сорбитол, аравийскую камедь, альгиновую кислоту, альгинат натрия, желатин, крахмал, прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, алюмосиликат магния, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, поливинилпирролидон или полиэтиленгликоль); и смазывающие агенты, скользящие вещества, и антиадгезионные агенты (напр., стеарат магния, стеарат цинка, стеариновую кислоту, кремниевые кислоты, гидрогенизированные растительные масла или тальк). Другие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут представлять собой красители, вкусовые добавки, пластификаторы, увлажнители, буферные агенты и тому подобное.

Таблетки могут быть не покрытыми оболочкой или могут быть покрыты оболочкой посредством известных методик, необязательно, чтобы задержать распадаемость и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечивая пролонгированное действие в течение более длительного периода. Покрытие может быть приспособлено для высвобождения соединения предварительно заданным образом (напр., с целью получения готовой формы с контролируемым высвобождением) или оно может быть приспособлено не высвобождать агент (агенты) до тех пор, пока оно не пройдет желудок (кишечнорастворимая оболочка). Покрытие может представлять собой сахарную оболочку, пленочную оболочку (напр., основанную на гидроксипропилметилцеллюлозе, метилцеллюлозе, метилгидроксиэтилцеллюлозе, гидроксипропилцеллюлозе, карбоксиметилцеллюлозе, сополимерах акрилатов, полиэтиленгликолях и/или поливинилпирролидоне) или кишечнорастворимую оболочку (напр., основанную на сополимере метакриловой кислоты, ацетатфталате целлюлозы, фталате гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинате гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталате, шеллаке и/или этилцеллюлозе). Более того, можно использовать материал с задержкой по времени, такой как, напр., глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Твердые композиции в виде таблеток могут включать покрытие, приспособленное для защиты композиции от нежелательных химических изменений (напр., химической деградации до высвобождения активных веществ). Покрытие можно наносить на твердую лекарственную форму таким же образом, как описано в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, supra.

Композиции изобретения могут быть смешаны вместе в таблетку или могут быть разделены. В одном примере, первый агент содержится внутри таблетки, а второй агент находится снаружи, так чтобы значительная часть второго агента высвобождалась до высвобождения первого агента.

Лекарственные формы для перорального применения также могут быть представлены жевательными таблетками, или в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем (напр., картофельным крахмалом, лактозой, микрокристаллической целлюлозой, карбонатом кальция, фосфатом кальция, каолином и/или любым фармацевтически приемлемым эксципиентом или добавкой), или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло. Лекарственные формы для перорального применения также могут быть представлены в виде саше.

Лекарственные формы для перорального применения дополнительно могут быть представлены лекарственными формами/стандартными лекарственными формами с замедленным высвобождением или пролонгированным высвобождением. Порошки и гранулы могут быть приготовлены с применением ингредиентов, указанных выше, под таблетками и капсулами обычным способом, с применением, напр., смесителя, аппарата кипящего слоя или оборудования для высушивания распылением. Соединения изобретения будут способны к длительному сроку хранения в данных комбинациях.

Местные лекарственные формы

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены в виде готовой формы для местного введения. Больным можно вводить эффективные количества соединения, описанного в данной заявке, с помощью местного нанесения на кожу. Композиции данного изобретения могут быть составлены в широкий ряд типов продуктов, которые включают, но без ограничения, твердые и жидкие композиции, такие как лосьоны, кремы, гели, палочки, спреи, мази, очищающие жидкости для умывания и твердые бруски, шампуни, пасты, порошки, пенки, муссы и салфетки. Данные типы продуктов могут содержать некоторые типы косметически приемлемых местных или дерматологически приемлемых носителей, включая, но без ограничения, растворы, эмульсии (напр., микроэмульсии и наноэмульсии), гели, твердые вещества и липосомы. Другие носители могут быть составлены в виде готовой формы квалифицированным специалистом в данной области.

Местные композиции, используемые в настоящем изобретении, могут быть изготовлены в виде растворов. Растворы могут предпочтительно включать водный растворитель (напр., от приблизительно 50% до приблизительно 99,99% или от приблизительно 90% до приблизительно 99% косметически приемлемого водного растворителя). Более предпочтительно, данные композиции могут содержать приблизительно 30% растворителя, хотя это может варьировать в зависимости от готовой формы. Данные растворители могут включать этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, их смеси и тому подобное.

Местные композиции также могут быть изготовлены в виде раствора, содержащего смягчающее вещество. Данные композиции предпочтительно содержат от приблизительно 2% до приблизительно 50% смягчающего вещества (веществ). Как используется в данной заявке, «смягчающие вещества» относятся к материалам, примененяемым для предотвращения или облегчения сухости и для защиты кожи. Широкий ряд пригодных смягчающих веществ известен и может применяться в данной заявке. The International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, eds. Wenninger and McEwen, pp. 1656-61, 1626, and 1654-55 (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc, Washington, D. C, 7th Edition, 1997) содержит ряд примеров пригодных материалов. Лосьон может быть изготовлен из раствора. Лосьоны, как правило, содержат от приблизительно 1% до приблизительно 20% (более предпочтительно, от приблизительно 5% до приблизительно 10%) смягчающего вещества (веществ) и от приблизительно 50% до приблизительно 90% (более предпочтительно, от приблизительно 60% до приблизительно 80%) воды. Композиции изобретения могут быть изготовлены в виде крема. Крем, как правило, содержит от приблизительно 5% до приблизительно 50% (более предпочтительно, от приблизительно 10% до приблизительно 20%) смягчающего вещества (веществ) и от приблизительно 45% до приблизительно 85% (более предпочтительно, от приблизительно 50% до приблизительно 75%) воды. Другим типом продукта, который может быть изготовлен из раствора, является мазь. Мазь может быть составлена из простой основы из животных или растительных масел или мягких углеводородов. Мазь может содержать от приблизительно 2% до приблизительно 10% смягчающего вещества (веществ) и от приблизительно 0.1% до приблизительно 2% загустителя (загустителей). INCI Handbook, supra, содержит список приемлемых загустителей или повышающих вязкость агентов, применяемых в композициях, способах и наборах данного изобретения.

Композиции для местного применения, используемые в настоящем изобретении, также могут быть предпочтительно изготовлены в виде эмульсий. Если носитель представляет собой эмульсию, от приблизительно 1% до приблизительно 10% (предпочтительно от приблизительно 2% до приблизительно 5%) носителя должно состоять из одного или более эмульгаторов. Эмульгаторы могут быть неионными, анионными или катионными. Пригодные эмульгаторы можно найти, напр., в INCI Handbook, стр. 1673-1686.

Лосьоны и кремы также могут быть изготовлены в виде эмульсий. Как правило, данные лосьоны предпочтительно содержат от 0,5% до приблизительно 5% эмульгатора (эмульгаторов). Данные кремы, как правило, могут включать в себя от приблизительно 1% до приблизительно 20% (предпочтительно от приблизительно 5% до приблизительно 0%) смягчающего вещества (веществ); от приблизительно 20% до приблизительно 80% (предпочтительно, от 30% до приблизительно 70%) воды; и от приблизительно 1% до приблизительно 10% (предпочтительно, от приблизительно 2% до приблизительно 5%) эмульгатора (эмульгаторов). Средства для ухода за кожей в виде единой эмульсии, такие как лосьоны и кремы, типа масло в воде и вода в масле, являются хорошо известными в области косметологии и являются пригодными для рассматриваемого изобретения. Композиции многофазных эмульсий, такие как типа вода-масло-вода также являются пригодными для рассматриваемого изобретения. В целом, данные единые или многофазные эмульсии содержат воду, смягчающие вещества и эмульгаторов в качестве обязательных ингредиентов.

Композиции для местного применения данного изобретения могут быть изготовлены в виде геля (напр., водного геля с применением пригодного гелеобразующего агента (агентов)). Пригодные гелеобразующие агенты для водных гелей включают, но без ограничения, натуральные камеди, полимеры и сополимеры акриловой кислоты и акрилата и производные целлюлозы (напр., гидроксиметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу). Пригодные гелеобразующие агенты для масел (таких как минеральное масло) включают, но без ограничения, гидрогенизованный сополимер бутилен/этилен/стирола и гидрогенизованный сополимер этилен/пропилен/стирола. Данные гели, как правило, содержат между приблизительно 0,1% и 5%, по массе, данных гелеобразующих агентов. Микрогели можно применять для улучшения фолликулярной доставки лекарственных форм.

Композиции изобретения могут содержать одно или более поверхностно-активных веществ. В одном варианте осуществления композиция может содержать пенообразующее поверхностно-активное вещество. Пенообразующее поверхностно-активное вещество представляет собой поверхностно-активное вещество, которое образует пену при сочетании с водой и механическим перемешиванием. В одном варианте осуществления пенообразующее поверхностно-активное вещество имеет первоначальную высоту пены, насчитывающую по меньшей мере 20 мм, например, по меньшей мере 50 мм, в Standard Test Method for Foaming Properties of Surface- Активный Agents D1173-53 Set forth in the ASTM Annual Book of ASTM Standards 1001 Section 15 Volume 15.04 (применение концентрации, составляющей 5 грамм на литр, температуры 49°C и жесткости воды, составляющей 8 грамм на галлон). Примеры пенообразующих поверхностно-активных веществ включают, но без ограничения, анионные, неионные, катионные и амфотерные пенообразующие поверхностно-активные вещества. Неограничивающие примеры анионных пенообразующих поверхностно-активных веществ включают вещества, выбранные из группы, состоящей из саркозинатов, сульфатов, изетионатов, тауратов, фосфатов, лактилатов и глутаматов. Конкретные примеры включают, но без ограничения, вещества, выбранные из группы, состоящей из лаурилсульфата натрий, лаурилсульфата аммония, лауретсульфата аммония, лауретсульфата натрий, тридецетсульфата натрия, цетилсульфата аммония, цетилсульфата натрия, кокоилизотионата аммония, лауроилизетионата натрия, лауроиллактилата натрия, лауроиллактилата триэтаноламина, капроиллактилата натрия, лауроилсаркозината натрия, миристоилсаркозината натрия, кокоилсаркозината натрия, лауроилметилтаурата натрия, кокоилметилтаурата натрия, лауроилглютамата натрия, миристоилглютамата натрия и кокоилглютамата натрия и их смесей. Неограничивающие примеры неионных пенообразующих поверхностно-активных веществ включают вещества, выбранные из группы, состоящей из алкилгликозидов, алкилполигликозидов, амидов полигидроксижирных кислот, сложных эфиров алкоксилированных жирных кислот, пенящихся сложных эфиров сахарозы, аминоксидов и их смесей. Конкретные примеры включают, но без ограничения, неионные поверхностно-активные вещества, выбранные из группы, состоящей из C8-C14 глюкозамидов, C8-C14 алкилполигликозидов, кокоата сахарозы, лаурат сахарозы, лаураминоксида, кокоаминоксида и их смесей. Неограничивающие примеры амфотерных пенообразующих поверхностно-активных веществ, которые также включают цвиттерионные пенообразующие поверхностно-активные вещества, представляют собой вещества, выбранные из группы, состоящей из бетаинов, сультаинов, гидроксисультаинов, алкилиминоацетатов, иминодиалканоатов, иминоалканоатов и их смесей. Неограничивающие примеры амфотерных поверхностно-активных веществ настоящего изобретения включают лауроамфодиацетат динатрия, лауроамфоацетат натрия, цетил диметил бетаин, кокоамидопропил бетаин, кокоамидопропил гидрокси сультаин и их смеси.

Композиции в соответствии с данным изобретением дополнительно могут содержать один или более дополнительный косметически активный агент (агентов), а также перечисленные выше компоненты. Косметически активным агентом является соединение, которое может представлять собой синтетическое соединение или соединение выделенное, очищенное или сконцетрированное из естественного источника, или натуральный экстракт, содержащий смесь соединений, которые обладают косметическим или лечебным действием на ткань, включая, но без ограничения: противомикробные агенты, такие как противодрожжевые агенты, противогрибковые и антибактериальные агенты, противовоспалительные агенты, антивозрастные агенты, противопаразитарные агенты, внешние анальгетики, светоотражающие агенты, фотопротекторы, антиоксиданты, кератолитические агенты, детергенты/поверхностно-активные вещества, увлажнители, нутриенты, витамины, минералы, усилители энергии, агенты против потливости, вяжущие вещества, агенты, усиливающие рост волос, агенты для окраски волос, красители, агенты, придающие плотность, агенты для кондиционирования кожи и агенты для контроля запаха, такие как маскирующие запах или изменяющие рН агенты. В одном варианте осуществления косметически активный агент может быть выбран, без ограничения, из группы, состоящей из гидроксикислот, бензоилпероксида, D-пантенола, октилметоксициннамата, диоксида титана, октилсалицилата, гомосалата, авобензона, каротиноидов, веществ, захватывающих свободные радикалы, спиновых ловушек, ретиноидов, таких как ретиноевая кислота (третиноин) и предшественники ретиноидов, таких как ретинол и ретинилпальмитат, витаминов, таких как витамин E (альфа, бета, или дельта-токоферолы и/или их смеси), церамидов, полиненасыщенных жирных кислот, незаменимых жирных кислот, ферментов, ингибиторов ферментов, минералов, гормонов, таких как прогестероны, стероиды, такие как гидрокортизон, 2-диметиламиноэтанола, металлов (включая, но без ограничения, железо или цинк), солей, таких как хлорид меди, пептидов, содержащих медь, таких как Cu: Gly-His-Lys, коэнзим Q10, аминокислот, витаминов, ацетил-коэнзима A, ниацина, рибофлавина, тиамина, рибозы, переносчики электронов, таких как NADH и FADH2, растительных экстрактов, таких как алоэ вера, пиретрум девичий и соя и их производных и смесей. Косметически активный агент предпочтительно будет представлен в композиции изобретения в количестве, составляющем от приблизительно 0,001% до приблизительно 20% по массе композиции, более предпочтительно, от приблизительно 0,005% до приблизительно 10% и наиболее предпочтительно, от приблизительно 0,01% до приблизительно 5%.

Композиции данного изобретения также могут быть изготовлены в виде суппозиториев (напр., с такими основами, как масло какао и его триглицериды) или удерживающих клизм для ректальной доставки.

Парентеральные композиции

Композицию, содержащую соединение, описанное в данной заявке или идентифицированную с применением способов изобретения, можно вводить парентерально посредством инъекции, инфузии, или имплантации (подкожной, внутривенной, внутримышечной, интраперитонеальной или подобных) в лекарственных формах, готовых лекарственных формах, или посредством пригодных устройств для доставки или имплантов, содержащих общепринятые, нетоксичные фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества. Рецептура и приготовление данных композиций являются хорошо известными квалифицированным специалистам в области технологии получения лекарственных средств.

Композиции парентерального применения могут быть предоставлены в стандартных лекарственных формах (напр., в ампулах с разовой дозой), или во флаконах, содержащих несколько доз и к которым можно добавить пригодный консервант. Композиция может быть в форме раствора, суспензии, эмульсии, инфузионного устройства, или устройства для доставки для имплантации. В качестве альтернативы, композиция может быть представлена в виде сухого порошка для ресуспендирования в воде или другом пригодном носителе перед применением. Помимо активного агента (агентов), композиция может включать пригодные парентерально приемлемые носители и/или эксципиенты. Активный агент (агенты) могут быть заключены в микросферы, микрокапсулы, наночастицы, липосомы или подобное для резулируемого высвобождения. Более того, композиция может включать суспендирующие, солюбилизирующие, стабилизирующие, рН-регулирующие агенты, регулирующие тоничность агенты и/или диспергирующие агенты.

Как указано выше, фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут быть в форме, пригодной для стерильной инъекции. Для получения данной композиции пригодный активный агент (агенты) растворяют или суспендируют в парентерально приемлемом жидком носителе. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно задействовать, имеются вода, вода, доведенная до пригодного pH посредством добавления соответствующего количества хлороводородной кислоты, гидроксида натрия или пригодного буфера, 1,3- бутандиола, раствора Рингера, раствора декстрозы и изотонического раствора хлорида натрия. Водная готовая форма может также содержать один или более консервантов (напр., метил, этил, или n-пропил p-гидроксибензоат). В случаях, когда одно из соединений только умеренно или слабо растворимо в воде, можно добавить улучщающий растворение или солюбилизирующий агент, или растворитель может включать 10-60% о/о пропиленгликоля или т.п.

Дозировка

Композиции настоящего изобретения приготовлены в виде фармацевтически приемлемых лекарственных форм посредством общепринятых способов, известных квалифицированным специалистам в данной области. Фактические уровни доз активных ингредиентов в композициях настоящего изобретения можно варьировать так, чтобы получить количество активного ингредиента, которое является эффективным для достижения желаемого лечебного или профилактического ответа у конкретного больного, при этом композиция и способ введения не являются токсичными для больного. Выбранный уровень дозы будет зависеть от ряда фармакокинетических факторов, включая активность конкретной применяемой композиции настоящего изобретения, пути введения, времени введения, скорости всасывания конкретного используемого агента, продолжительности лечения, других лекарственных препаратов, веществ и/или материалов, применяемых в комбинации с конкретной используемой композицией, возраста, пола, массы, патологического состояния, общего состояния здоровья и предшествующего медицинского анамнеза больного, подлежащего лечению, и подобных факторов, хорошо известных в областях медицины. Дозировка любой композиции, описанной в данной заявке, может также зависеть от желаемых количества или скорости снижения массы, тяжести или стадии прогрессирования диабета и возраста, массы и здоровья больного, подлежащего лечению.

Врач, квалифицированный специалист в данной области, может легко определить и предписать требуемое эффективное количество композиции. Например, врач начать дозы веществ изобретения, используемых в композиции, с уровней ниже, чем требуются с целью достичь желаемого лечебного эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до тех пор, пока не достигнет желаемого эффекта. В целом, подходящая суточная доза композиции изобретения будет таким количеством вещества, которое является наименьшей дозой, эффективной для оказания лечебного или профилактического эффекта. Данная эффективная доза будет в основном зависеть от факторов, описанных выше. Композиции изобретения можно удобно вводить в стандартной лекарственной форме и можно приготовить посредством любого из способов, хорошо известных в фармацевтической отрасли, например, как описано в «Remington: The Science and Practice of Pharmacy» (20th ed., ed. A. R. Gennaro, 2000, Lippincott Williams & Wilkins). Предпочтительные уровни лечебных дозировок составляют между приблизительно 2 мг до приблизительно 200 мг (напр., 2, 4, 6, 8, 10, 20, 40, 60, 80, 100, 125, 150, 175 и 200 мг) тирфостина 9, их производных и солей на дозу, вводимую больным с большинством симптомов, синдромов и патологических состояний, описанных в данной заявке. Предпочтительные уровни дозировок составляют приблизительно 50 мг до приблизительно 5000 мг (напр., 50, 60, 70, 80, 90, 100, 250, 500, 750, 1000, 2000, 3000, 4000 и 5000 мг) L-карнитина и их производных и солей.

Композицию можно вводить больному в однократной суточной дозе или в многократных дозах. Введение может быть один или несколько раз в день, в неделю (или с другим многодневным интервалом) или по прерывистой схеме с таким циклом, повторяющимся заданное количество раз (напр., 2-10 циклов) или неограниченное время. Например, композицию, описанную в данной заявке, можно вводить один раз в день в течение, напр., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15, 20, 25, 30 или более дней. В другом варианте осуществления композицию можно вводить один или более раз в день, напр., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более раз в день. Композицию также можно вводить длительно, напр., более 30 дней, напр., 31 день, 40 дней, 50 дней, 60 дней, 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев, один год, два года или три года). Предпочтительно, композиции настоящего изобретения будут вводить в течение по меньшей мере 30 дней или более. Во время первой недели лечения является предпочтительным, чтобы всем больным вводили суточную дозу, составляющую приблизительно 10 мг Тирфостина 9 и от приблизительно 700 мг до приблизительно 1400 мг L-карнитина тартрата или L-карнитина фумарата; если к концу указанной недели больной не сообщает о повышении температуры тела и/или повышенном потоотделении суточную доза можно увеличить до 20 мг тирфостина 9 и от приблизительно 1400 до приблизительно 2800 мг L-карнитина фумарата или тартрата, получаемых в одно и то же время.

Лишь в случаях, когда не сообщается об ощущении жара или усиленном потоотделении к концу второй недели, суточную дозу можно увеличить до приблизительно 30 мг тирфостина 9 и от приблизительно 2100 мг до приблизительно 4200 мг L-карнитина тартрата или фумарата. Только для особенно тучных индивидов эффективная доза, как ожидается, может превысить 30 мг тирфостина 9 в день. Можно было бы рекомендовать оставаться в прохладной обстановке (по меньшей мере когда потоотделение или температура тела достигает максимума), а также оставаться гидратированным и пополнять потерянные электролиты. При передозировке (о чем свидетельствует повышенная частота пульса и усталость пациента) соответствующие поддерживающие мероприятия включают охлаждение посредством раздевания пациента, опрыскивание прохладной водой, и обдуванием вентилятором промышленного образца. Если охлаждение не происходит, на поверхность, подмышки и пах следует незамедлительно положить пузыри со льдом, а также внутривенное введение холодных растворов глюкозы и раствора бикарбоната (1-2 мЭкв/кг). Если вышеуказанные мероприятия безуспешны, следует скорректировать диурез посредством введения маннитола и гипогликемию посредством внутривенного введения 50% насыщенного раствора глюкозы. Когда тяжелый или стойкий гиперметаболизм не может быть скорректирован посредством вышеуказанных мероприятий, следует ректально ввести пропилтиоурацил (1000 мг), внутривенно ввести гидрокортизон (100 мг в течение 6 ч) или дексаметазон (2 мг в течение 6 ч). Возбуждение и беспокойство пациента можно избежать посредством соответствующей в/в или в/м дозы диазепама.

Должно быть понятно, что, для каждого конкретного больного конкретные режимы дозирования должны корректироваться с течением времени в соответствии с потребностями индивида и профессиональной оценкой человеком, вводящим или наблюдающим за введением соединения. Например, дозировку соединения можно повысить, если более низкая доза не обеспечивает достаточную активность в способствовании потере массы тела или лечении диабета. И наоборот, дозировку соединения можно уменьшить, если имеется улучшение в потере массы тела или в диабете, как оценивается посредством способов, описанных в данной заявке. Композиции можно вводить, когда возникают симптомы или до тех пор, пока симптомы не стихнут. Нужно посвятить большие усилия тому, чтобы пациенты имели полное представление о наблюдении, что успех лечение в значительной степени зависит от потребляемой калорийности их питания. Если скорость прибавки массы пациента в начале лечения существенная, ему/ей следует объяснить, что вряд ли его/ее массу тела можно будет, как ожидается, уменьшить, пока его/ее потребляемую калорийность значительно не ограничить.

Соединения, описанные в данной заявке, можно необязательно вводить в виде фармацевтически приемлемых солей, таких как нетоксичная кислая соль присоединения или комплексное соединение металла, то есть обычно применяемых в фармацевтической промышленности. Примеры кислых солей присоединения включают соли, производные органических кислот, таких как уксусная, молочная, памоиновая, малеиновая, лимонная, яблочная, аскорбиновая, янтарная, бензойная, пальмитиновая, пробковая, салициловая, винная метансульфоновая, толуолсульфоновая или трифторуксусная кислоты или т.п.; полимерные кислоты, такие как дубильная кислота, карбоксиметилцеллюлоза или тому подобное; и неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и тому подобное. Комплексные соединения металлов включают цинк, железо и тому подобное.

Композицию можно приготовить посредством любого пригодного способа, как описано выше. Например, по меньшей мере одно лекарственное средство растворяют в этаноле и добавляют к смеси полиэтиленгликолей (PEG). В другом примере композиция дополнительно включает агент, усиливающий проникновение в кожу, такой как диметилаланинамид или среднецепочечные жирные кислоты с углеродными цепями, варьирующими между C-12 и C-16. Более конкретно, активные соединения отдельно или их комбинации можно приготовить в форме мази или в форме крема. Активные соединения в композиции по массе могут быть в диапазоне от 0,5% до 30% (о/о). Наиболее предпочтительный диапазон может быть между 5% и 20% (о/о). В другом варианте осуществления композиция включает между 0,5%-2%, 1%-2%, 2,5%-5%, 8%-12%, 10%-20% или 20-30% (о/о) по меньшей мере одного соединения (т.е., тирфостина 9, его производных и солей). В одном из вариантов осуществления активное соединение присутствует в композиции в количестве, составляющем по меньшей мере 0,5%, по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 2,5%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, или по меньшей мере 25% (о/о), и может представлять собой, например, тирфостин 9, его производные и соли или L-карнитин и его соли.

Способы Лечения

Ожирение

Соединения и композиции, описанные в данной заявке, являются пригодными для лечения ожирения. Ожирение представляет собой медицинское патологическое состояние, при котором избыток жира в организме накапливается до такой степени, что он может оказывать негативное действие на здоровье, приводя к увеличению проблем со здоровьем. Ожирение может быть вызвано сочетанием чрезмерного употребления пищи, отсутствием физической активности, эмоциональных проблем и генетической предрасположенности, а также эндокринными расстройствами, определенными лекарственными средствами или психическими заболеваниями. Индивиды с ожирением имеют повышенный риск многих физических и психических патологических состояний, и таким образом было обнаружено, что ожирение уменьшает продолжительность жизни. Неограничивающие примеры патологических состояний, связанных с ожирением, включают метаболический синдром, диабет 2 типа, высокое артериальное давление, высокий холестерин крови, сердечно-сосудистые заболевания, синдром обструктивного апноэ во сне, определенные типы рака, остеоартрит, астму, гипертензию, бесплодие, врожденные дефекты, синдром поликистоза яичников, депрессию, подагру, остеоартрит, мигрень, деменцию, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, рассеянный склероз и синдром карпального канала. Ожирение может дополнительно характеризоваться высокими уровнями триглицеридов в плазме крови и гиперлипидемии, при которых чрезмерное количество глюкозы циркулирует в плазме крови. Соответственно, лечение композициями настоящего изобретения, как было показано, не только способствует потере массы тела, но также нормализует высокие уровни глюкозы крови и высокие уровни триглицеридов плазмы у страдающих ожирением или страдающих избыточной массой тела больных. Более того, поскольку приблизительно 90% страдающих ожирением больных являются также диабетиками, способы лечения настоящего изобретения также охватывают популяцию страдающих ожирением больных, которые также являются диабетиками.

Диабет

Соединения и композиции, описанные в данной заявке, могут быть полезными для лечения или предотвращения развития диабета. Диабет может представлять собой любое заболевание метаболизма, при котором человек имеет высокий сахар крови, либо от того, что организм не может продуцировать достаточно инсулина, или от того, что клетки не могут отвечать на вырабатываемый инсулин. Соответственно, лечение композициями настоящего изобретения, как было показано, нормализует высокие уровни глюкозы крови у диабетических больных. Неограничивающие примеры диабета включает сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, гестационный диабет, врожденный диабет, диабет, связанный с муковисцидозом, стероидный диабет, латентный аутоиммунный сахарный диабет взрослых и моногенный диабет. Осложнения, связанные с диабетом, включают, но без ограничения гипогликемию, диабетический кетоацидоз, некетотическую гиперосмолярную кому, сердечно-сосудистое заболевание, хроническую почечную недостаточность, диабетическую нефропатию, диабетическую нейропатию, связанные с диабетом проблемы с ногами (напр., диабетических диабетические язвы стопы) и диабетическую ретинопатию.

Ожирение и Диабет в комбинации

Способы лечения для данной популяции пациентов являются по существу такими же, как и способы, рекомендованные для пациентов с ожирением, как подробно описано выше.

Симптомы ожирения и Диабет

В некоторых вариантах осуществления больных с ожирением и/или диабетом определяют как кандидатов на лечение композициями, описанными в данной заявке, посредством симптомов заболевания, расстройств или патологических состояний. В дополнение к ранее описанному риску сопутствующих заболеваний (напр., диабет 2 типа, гипертензия и сердечно-сосудистое заболевание), страдающих ожирением больных можно классифицировать на имеющих BMI, превышающий нормальный, напр., более чем приблизительно 30 кг/м² (напр., приблизительно 29, 31, 32, 33, 34 или 35 кг/м²) и больше, чем нормальную окружность талии, напр., окружность талии составляет более чем приблизительно 102 см для мужчины (напр., приблизительно 100, 101, 102, 103, 104 или 105 см) или приблизительно 88 см (напр., приблизительно 86, 87, 89, 90, 91 или 92 см) для женщины. Дополнительные физические патологические состояния, связанные с ожирением, могут включать одышку, чувство усталости, боль в суставах или мышцах, кожные проблемы, варикозное расширение вен и нерегулярный менструальный цикл. В некоторых вариантах осуществления страдающих ожирением больных определяют посредством высоких уровней триглицеридов плазмы или патологических состояний гипертриглицеридемии, напр., уровни больше чем приблизительно 150 мг/дл (напр., приблизительно 148, 149, 151, 152 или 153 мг/дл). Страдающие ожирением больные могут дополнительно иметь более высокие, чем нормальные, уровни глюкозы плазмы натощак, напр., более чем приблизительно 100 мг/дл (напр., приблизительно 98, 99, 101, 102 или 103 мг/дл). Дополнительно неограничивающие симптомы ожирения может включать сниженный холестерин ЛПВП, напр., менее чем приблизительно 40 мг/дл (напр., приблизительно 37, 38, 39, 41 или 42 мг/дл) и повышенное артериальное давление, напр., систолическое артериальное давление выше, чем приблизительно 130 мм рт. ст. (напр., приблизительно 127, 128, 129, 131 или 132 мм рт. ст.). Более того, страдающие ожирением больные могут иметь предварительно назначенное лечение, затрагивающее изменение образа жизни, напр., повышение физической активности, и/или соблюдение диеты, напр., низкокалорийную или очень низкокалорийную диету, без улучшения симптомов или патологического состояния ожирения.

Неограничивающие симптомы диабета (напр., диабет 2 типа) включают повышенные голод и жажду, непредвиденное снижение массы, понижения энергичности, снижение чувствительности к инсулину, улучшение индекса массы тела и снижение функции почек. В некоторых вариантах осуществления больных с диабетом можно определить как индивидов с повышенными уровнями глюкозы в плазме. Уровни глюкозы в плазме можно определить натощак с отсутствием пищи или жидкостей в течение заданного периода. Натощак и определение уровней глюкозы плазмы, больной с преддиабетом (напр., больной с уровнями глюкозы крови выше, чем нормальные, но недостаточно высокие для постановки диагноза диабет) может иметь диапазон глюкозы крови, составляющий от приблизительно 100 до приблизительно 125 мг/дл глюкозы плазмы, а больной с диабетом 2 типа может иметь диапазон глюкозы крови, составляющий более чем приблизительно 126 мг/дл глюкозы плазмы (напр., приблизительно 124, 125, 127, 128, 129 или 130 мг/дл). В качестве альтернативы, патологические состояния диабета и преддиабета можно определить посредством введения стандартного количества глюкозы, при этом врач берет образец крови перед и приблизительно через два-четыре часа после того, как больной принял внутрь глюкозу для определения толерантности к глюкозе. Больные с преддиабетом могут тогда иметь диапазон глюкозы крови, составляющий от приблизительно 140 до приблизительно 199 мг/дл глюкозы плазмы, а больной с диабетом 2 типа может иметь диапазон глюкозы крови, составляющий более чем приблизительно 200 мг/дл глюкозы плазмы (напр., приблизительно 195, 196, 197, 198, 199, 121 или 122 мг/дл).

Популяция пациентов

Больные, подлежащие лечению композициями изобретения, могут включать, например, больных, которых считают пограничными с диабетическими (напр., преддиабетические, уровень сахара крови между 100-125 при исследовании глюкозы плазмы натощак, уровень сахара крови между 140-199 при пероральном тесте толерантности к глюкозе, гемоглобин A1C составляет от 5,7 до 6,4%), с пограничной избыточной массой тела, диабетиков, страдающих избыточной массой тела, страдающих ожирением, или больных, которые имеют желание поддерживать здоровую массу тела, предотвратить прибавку массы или способствовать потере массы тела, а также больные и с ожирением, и с диабетом 2 типа. Больными, которые имеют желание поддерживать здоровую массу тела, предотвратить прибавку массы или способствовать потере массы тела, могут быть больные, которые ранее страдали ожирением и подвергались оперативным медицинским манипуляциям (напр., шунтированию желудка, лапароскопическому регулируемому бандажированию желудка, билиопанкреатическому шунтированию, вертикальной ленточной гастропластике) для снижения массы тела. Больными, которые имеют желание поддерживать здоровую массу тела, предотвратить прибавку массы или способствовать потере массы тела, могут быть здоровые субъекты, считающиеся в пределах объема изобретения (напр., субъекты, которые не страдают ожирением, не страдают избыточной массой тела, страдают преддиабетом или диабетом).

В некоторых вариантах осуществления больных, подлежащих лечению композициями изобретения, также задействуют в изменении образа жизни и/или соблюдении диеты до, во время или после введения композиции. Изменение образа жизни может включать, но без ограничения, повышение физической активности (напр., физических упражнений), уменьшение курения или участие в поведенческой терапии. Соблюдение диеты может включать участие в низкокалорийных режимах питания, очень низкокалорийных режимах питания, питание регулируемыми порциями, избегание сладких/подслащенных напитков.

Мониторинг больных

Как описано выше, композиции изобретения вводят в течение времени и в количестве, достаточном для лечения ожирения, предотвращения прибавки массы, содействия потере массы тела или приводят к улучшению признака или симптома диабета. Способы изобретения также могут включать мониторинг снижения массы или симптомов, связанных с развитием диабета в ответ на лечение композициями изобретения. Мониторинг патологического состояния может предоставлять информацию о состоянии расстройства или патологического состояния (напр., ухудшение или улучшение) с целью содействия изменениям в лечебном режиме. Можно проводить мониторинг прогрессирования прибавки массы, снижения массы и диабета с применением способов, известных в области техники и описанных в данной заявке. Неограничивающими примерами способов мониторинга являются определение BMI и измерение и выявление уровней глюкозы и триглицеридов плазмы.

Количественные методы анализа снижения или поддержания массы тела включают измерения BMI. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении можно проводить мониторинг BMI посредством определения массы тела и роста больного и затем деления массы тела индивида на квадрат его роста со значением, данным в единицах кг/м². Дополнительно можно проводить мониторинг BMI с применением таблицы или по диаграмме, которая изображает которая BMI как функцию массы и роста с применением контурных линий или цветов для различных категорий BMI. Значения BMI могут варьировать от дефицита массы тела до ожирения и могут использоваться для оценки, насколько масса тела больного отклоняется от массы, являющейся нормальной или желательной для человека с его или ее ростом. В некоторых вариантах осуществления диапазон BMI может быть от приблизительно 25 кг/м² до приблизительно 30 кг/м² для больных, страдающих избыточной массой тела, и от приблизительно 30 кг/м² до приблизительно 40 кг/м² для больных, страдающих ожирением. В одном примере, лечение или дополнение вводят или модифицируют, как описано ранее, до ех пор, пока BMI не понизится ниже диапазона для больных, страдающих избыточной массой тела или страдающих ожирением, и масса тела не уменьшится на приблизительно 1, 2, 3, 5, 10 или 15%.

Количественные методы анализа улучшений признака или симптома диабета или состояний, связанных с потерей веса, может включать в себя мониторинг уровня глюкозы плазмы или уровни триглицеридов плазмы. Анализ глюкозы крови можно выполнить посредством взятия крови у больного и анализа образца на содержание глюкозы. Как правило, образцы собирают посредством прокола кожи пальца руки (анализ с помощью укола). Продолжительный мониторинг глюкозы крови (CGM) можно применять для определения уровней глюкозы крови с более частыми интервалами посредством размещения под кожей датчика, который сообщается с приемником, сконфигурированным так, чтобы изображать или измерять показания. С применением способов настоящего изобретения уровни глюкозы можно снизить до нормогликемических уровней после введения глюкозы и мониторинга, как описано выше, т.е., уровней между 150 и 60 мг/дл, между 140 и 70 мг/дл, между 130 и 70 мг/дл, между 125 и 80 мг/дл и предпочтительно между 120 и 80 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления можно проводить мониторинг средних уровней глюкозы крови посредством применения анализа HBA1c (A1c, или гликозилированного гемоглобина) для определения количествоа of гликозилированного гемоглобина в плазме крови. У диабетического больного количество гемоглобина A1c может составлять приблизительно 6,5% или выше (напр., приблизительно 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4 и или 6,6%). С применением способов настоящего изобретения уровни глюкозы можно снизить до нормального диапазона у больного без диабета, напр., приблизительно 4% до приблизительно 5,6% гемоглобина A1c. С применением таких же методик также можно проводить мониторинг уровней триглицеридов для взятия образца крови после того, как больной голодал в течение заданного периода в течение от приблизительно 9 до приблизительно 12 часов с последующим анализом с целью определения липидного профиля больного, который может включать общий холестерин, холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП и триглицериды. С применением способов настоящего изобретения уровни триглицеридов можно снизить до нормального диапазона у больных диабетом или ожирением, напр., уровней менее чем приблизительно 150 мг/дл (напр., 146, 147, 148, 149, 151 или 152 мг/дл).

Наборы

Композиции настоящего изобретения можно применять вместе с комплектом инструкций, т.е., для формирования набора. Набор может включать инструкции по применению композиций в качестве терапии, как описано в данной заявке. Например, инструкции могут предоставить дозировки и лечебные схемы для применения соединений изобретения для лечения ожирения, содействия потере массы тела, содействия похудению, уменьшения прибавки массы или предотвращения или лечения развития диабета у нуждающегося в этом больного. Неограничивающие примеры включают наборы, которые содержат, напр., таблетки, две таблетки и порошок, суппозиторий и жидкость во флаконе, два крема для местного применения и т.д. Набор может включать необязательные компоненты, которые помогают введению разовой дозы пациентам, такой как флаконы для форм восстановленного порошка, шприцов для инъекций, индивидуальных систем для в/в введения, ингаляторов и т.д. Набор может быть изготовлен в виде однократной разовой дозы для одного пациента, многократного применения для конкретного пациента (в постоянной дозе или в которые отдельные соединения могут варьировать по силе по мере продвижения терапии), или набор может содержать многократные дозы, пригодные для введения многим пациентам («упаковка большого объема»). Компоненты набора собраны в картонные коробки, блистерные упаковки, бутыли, тубы и тому подобное. Следующие примеры предназначены для иллюстрирования, а не ограничения, изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Синтез тирфостина 9 и связанных производных бензилиденмалоновой кислоты

А) 3 моль/г (703 г) 4-гидрокси-3,5-ди-терт-бутилбензальдегида (99,1% чистоты, закупленного у Yongyi Chemicals Группу Co., Ltd, Changzhou, Jiangsu, China) и 2,5 л безводного этанола загрузили в 5 л реактор, снабженный механическим помешиванием и снабженный обратным конденсатором.

В) 3 моль/г (198 г) малононитрила (99,76% чистоты, закупленного у Aceto Corporation, Port Washington, NY, USA) быстро добавили в реактор, продолжая помешивать.

С) 75 г ацетата аммония (98,5% чистоты, закупленного у Fermont, Monterrey) быстро добавили, продолжая помешивать. Цвет реакционной смеси менялся от бежевого до оранжевого и затем до желтого.

D) Реактор нагревали до обратного оттока с применением водяной бани. Обратный отток сначала наблюдался, когда температура ванны достигала приблизительно 80°С и поддерживалась в течение 1 часа. Полное растворение наблюдали до начала обратного оттока.

Е) Водяную баню убирали, и обеспечивали возможность снижения температуры до 50°C.

F) 1,5 воды добавляли в реакционную смесь при энергичном помешивании. Появлялся осадок.

G) Реакционную смесь охлаждали до 0°C.

H) Реакционную смесь фильтровали при пониженном давлении с применением воронки Бюхнера, прикрепленной к колбе Китасато.

I) Осадок на фильтре тщательно промывали водой.

J) Влажный осадок на фильтре высушивали посредством нагревания в печи при 60°C, пока не будет достигнут постоянный вес.

Эта процедура дает приблизительно 800 г (приблизительно 95% выход) светло-желтого микрокристаллического твердого вещества, которое плавится при 141-142°C (без поправки), представляет максимумы УФ-поглощения при 247 нм и 365 нм и имеет значение Rf, составляющее 0,65 (с использованием бензола в качестве элюента и и TLC-пластин с пластмассовой основой со слоем силикагеля 60 F₂₅₄ от Merck) только с одним наблюдаемым пятном. Точка плавления смеси данного соединения и оригинального тирфостина 9 (приобретенного у Cayman Chemical) также составила 141-142°C (без поправки), и его спектроскопические и хроматографические характеристики были идентичны характеристикам оригинального продукта. Это соединение является стабильным, со сроком годности в течение 1 года при 25-35°С; при необходимости оно может быть рекристаллизовано из этанола.

Пример 2. Доклинические исследования токсичности и исследования in vivo у мышей C57BL/6

Доклинические исследования токсичности тирфостина 9 были выполнены на клеточных линиях человека (головного мозга, печени, легкого, кишечника, почки и мышц) с последующими опытами с кормлением мышей C57BL/6. В экспериментах in vivo на мышах, мышам перорально вводили тирфостин 9 в течение 15 дней в дозе, составившей 0,75 мг/кг/день. Результаты данных экспериментов показали следующее:

a) токсичность тирфостина 9 является низкой во всех исследуемых клеточных линиях человека

b)тирфостин 9 ингибирует дифференцировку кератоцитов в адипоциты

c) тирфостин 9 способствует - в большей степени, чем тауроспорин - апоптоз адипоцитов, опосредованный каспазой-3, и индукция апоптоза является более очевидной у страдающих ожирением мышей, чем у нежирных мышей

d) тирфостин 9 способствует транспорту висцеральных липидов из адипоцитов с одновременным уменьшением размеров адипоцитов

e) тирфостин 9 способствует накопление гликогена в гепатоцитах

f) тирфостин 9 сокращает (примерно на 50%) потребление корма страдающими ожирением мышами, выращенными на диете с высоким содержанием жиров, но не обладает данным действием на нежирных мышей

g) мыши, обработанные тирфостином 9 (0,175 мг/кг/день) в течение 15 дней, не показали никаких признаков токсичности или воспаления, о чем можно судить как по гистохимическим, так и по поведенческим критериям.

Пример 3. предварительные испытания у страдающих избыточной массой тела, страдающих ожирением и диабетических больных

Предварительное испытание, затронувшее 75 страдающих избыточной массой тела, страдающих ожирением и/или страдающих диабетом больных обоих полов было проведено в течение двадцатимесячного периода. Критериями исключения являлись: (1) недавняя значительная прибавка массы, (2) нарушенная система терморегуляции, (3) беременность, (4) почечная или печеночная недостаточность, (5) применение незаконных лекарственных препаратов или препаратов, которые ослабляют механизмы рассеивания тепла организма, (6) тяжелые нарушения ритма, (7) нестабильная стенокардия, (8) застойная сердечная недостаточность, (9) тяжелая болезнь сосудов головного мозга, (10) использование кардиостимулятора, (11) тяжелая легочная недостаточность, (12) анемия, (13) болезнь Паркинсона, (14) масса тела менее 35 кг, (15) обширный псориаз, (16) повторные эпизоды гипогликемии, (17) муковисцидоз, (18) повреждение спинного мозга, (19) наследственное заболевание мышц, (20) хронический или рецидивирующий венозный тромбоз, (21) гипертиреоз без лечения, (22) индуцированный физической нагрузкой - или высокой температурой - ангионевротический отек, (23) эпилептические припадки, (24) шизофрения и (25) гипокальцемия.

Лекарства, которые уменьшают потоотделение, уменьшают вазодилятацию, уменьшают сердечный выброс или вызывают гипоталамические депрессии, не принимали до, во время и сразу после лечения.

Страдающим ожирением участникам в возрасте 16-72 лет перорально вводили одну или более твердых желатиновых капсул в день, каждая содержит 20 мг активного ингредиента (т.е. тирфостина 9) и микрокристаллической целлюлозы. Их проинструктировали не модифицировать их потребление пищи или не начинать курс физических упражнений. Всем участникам давали только одну капсулу в день во время первой недели, в конце которой большинство из них сообщили об обильном потоотделении и и/или отмечали ощутимое повышение температуры тела. Другими словами, были назначены различные схемы приема препарата индивидам, трудно поддающимся лечению, вводя им две или три капсулы в день (т.е., 40 или 60 мг тирфостина 9 в день), тогда как только капсулу в день вводили всем остальным, кто последовательно получал 20 мг тирфостина 9 в день на протяжении всего исследования. К концу исследования все участники (трудно поддающиеся лечению и поддающиеся лечению) сообщали об обильном потоотделении и и/или испытывали чувство жара, которое обычно колебалось в течение дня и которое часто достигало максимума после их основного приема пищи.

Также участников проинструктировали предотвращать обезвоживание посредством питья большого количества воды и пополнять электролиты, принимая добавки как калия, так и магния, или сок V-8 или Gatorade. Тех, кто получал две капсулы в день, попросили употреблять их в одно и то же время в течение недель два и три, а затем перейти на одну утром и одну вечером в течение недель четыре и пять. Участники, получавшие 40 мг тирфостина 9 в день, сообщили, что потоотделение/температура тела достигали максимума либо в ночное время, либо дневное время, в зависимости от того, принимались две капсулы утром или на ночь. Участники, получавшие две капсулы одновременно во время недель две и три, а затем перешедшие на одну утром и одну вечером, сообщали, что потоотделение/ощущение жара были более интенсивными во время weeks два и три. Страдающие ожирением участники теряли в среднем 4 кг в месяц, с суммарным снижением массы, составившим вплоть до 48 кг. Более того, лечение обычно очень хорошо переносилось, не наблюдался «синдром отмены», потеря мышечной массы была ничтожной, и не сообщалось о побочных эффектах.

Все участники испытали значительное похудение к концу лечения, то есть значительное уменьшение окружности талии, а также других размеров тела.

Диабетических больных (в большинстве страдающих ожирением и у всех имели сахарный диабет 2 типа) лечили одинаково. В данном группе лечение привело к значительному снижению уровня глюкозы крови, которым затем можно было эффективно управлять, в некоторых случаях полностью отказавшись от инсулина или других противодиабетических средств. И у страдающих ожирением, и диабетом больных вышеуказанное лечение привело к более низким значениям липидов крови.

Пример 4. Синергетические эффекты тирфостина 9 и L-карнитина тартрата

Страдающих ожирением больных с одинаковым BMI и масса которых оставалась фактически постоянной во время последних 30 дней, отобрали, проинструктировали не модифицировать свои пищевые привычки, потребление пищи или образ жизни, случайным образом и вслепую направили Группу лечения A, Группу B либо Группу C.

Больным в группе A вводили (перорально) две капсулы в день, каждая содержит 20 мг Тирфостина 9 плюс инертное вспомогательное вещество; Больным в группе B вводили (перорально) четыре капсулы в день, каждая содержит 5 мг тирфостина 9 и приблизительно 700 мг L-карнитина тартрата; Больным в группе C вводили утром две капсулы, каждая содержит 20 мг тирфостина 9 плюс инертное вспомогательное вещество, и на ночь четыре капсулы, каждая содержит приблизительно 700 мг L-карнитина тартрата. после 15 дней, Больные в группе B продемонстрировали такое же снижение массы (приблизительно 2 кг), как и больные в группе A, тогда как больные в группе C потеряли в среднем только приблизительно 1 кг.

После двух недель периода отмывания инициировали новый эксперимент. Больным в группе A перорально вводили две капсулы в день, каждая содержит 20 мг тирфостина 9 плюс инертное вспомогательное вещество, больным в группе B давали восемь капсул в день, каждая содержит 5 мг тирфостина 9 плюс приблизительно 700 мг L-карнитина тартрата, и больным в группе C вводили утром две капсулы, каждая содержит 20 мг тирфостина 9 плюс инертное вспомогательное вещество, и на ночь восемь капсул, каждая содержит приблизительно 700 мг L-карнитина тартрата. После 15-дневного курса лечения больные в группе B потерял примерно в два раза больше веса, чем больные в группе A, с больными в группе B, сообщающих о гораздо более сильном термогенном эффекте, тогда как больным в группе C теряли значительно меньший вес, чем в группе B, но значительно больше, чем члены группы А.

Другие Варианты осуществления

Из приведенного выше описания очевидно, что изменения и модификации могут быть сделаны в изобретении, описанном в данном документе, чтобы приспособить его к различным применениям и условиям. Данные варианты осуществления также входят в объем нижеследующей формулы изобретения.

Все публикации, патентные заявки и патенты, указанные в данном описании, включены в данную заявку посредством ссылки включены в качестве ссылки в той же степени, как если бы каждая независимая публикация, патентная заявка или патент были конкретно и индивидуально указаны как включенные в качестве ссылки.

Группа изобретений относится к лечению ожирения. Способ лечения ожирения, предупреждения прибавки массы, содействия потере массы тела и/или содействия похудению включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему от 20 до 40 мг тирфостина 9 или его соли и от 700 до 5000 мг L-карнитина тартрата. Также раскрыты набор и композиция для лечения ожирения, предупреждения прибавки массы или содействия потере массы тела/похудению. Группа изобретений обеспечивает синергетический эффект для лечения ожирения. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

1. Способ лечения ожирения, предупреждения прибавки массы, содействия потере массы тела и/или содействия похудению, при этом указанный способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему от 20 до 40 мг тирфостина 9 или его соли и от 700 до 5000 мг L-карнитина тартрата.

2. Способ по п. 1, в котором указанный тирфостин 9 или его соль и указанный L-карнитин тартрат находятся в композиции, составленной в виде готовой формы для перорального, локального или парентерального введения.

3. Способ по п. 1, в котором указанный тирфостин 9 или его соль и указанный L-карнитин тартрат вводят одновременно или в пределах одного часа друг от друга.

4. Способ по п. 1, в котором указанный тирфостин 9 или его соль и указанный L-карнитин тартрат вводят последовательно.

5. Способ по п. 1, в котором указанный тирфостин 9 или его соль и указанный L-карнитин тартрат вводят один или более раз в день.

6. Способ по п. 1, в котором указанный тирфостин 9 или его соль и указанный L-карнитин тартрат вводят в течение по меньшей мере от двух до тридцати дней.

7. Способ по п. 1, в котором указанный тирфостин 9 или его соль и указанный L-карнитин тартрат вводят в течение более тридцати дней.

8. Способ по п. 1, в котором указанное млекопитающее страдает ожирением или избыточной массой тела.

9. Способ по п. 1, дополнительно включающий изменение образа жизни или соблюдение диеты до, во время или после введения указанного тирфостина 9 или его соли и L-карнитина тартрата.

10. Способ по п. 9, в котором указанное соблюдение диеты включает низкокалорийную диету.

11. Способ по п. 1, в котором указанное млекопитающее представляет собой собаку.

12. Набор для лечения ожирения, предупреждения прибавки массы или содействия потере массы тела/похудению, включающий:

a) от 20 до 40 мг тирфостина 9 или его соли,

b) инструкции по введению указанного тирфостина 9 или его соли субъекту,

с) от 700 до 5000 мг L-карнитина тартрата и

d) инструкции для введения указанного L-карнитина тартрата одновременно или последовательно с указанным тирфостином 9.

13. Композиция для лечения ожирения, предупреждения прибавки массы или содействия потере массы тела/похудению, включающая тирфостин 9 или его соль и L-карнитина тартрат, в которой соотношение веса L-карнитина тартрата к весу указанного тирфостина 9 или его соли составляет более чем 10, но менее чем 700.