НОВАЯ УЛУЧШЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ РАЦЕКАДОТРИЛА Российский патент 2021 года по МПК A61K31/223 A61K47/44 A61K47/14 A61K9/48 A61P1/00 

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к композиции с немедленным и пролонгированным высвобождением, единичной дозе или двухкамерной упаковке, содержащей композицию, а также к применению и способу лечения субъекта, страдающего от заболевания или расстройства в желудочно-кишечном тракте.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Диарея представляет собой кишечное расстройство, которое характеризуется увеличением частоты водянистых испражнений. Она может быть вызвана различными причинами, включая диарею бактериальной и вирусной природы. Диарею может вызывать непереносимость пищи в результате аллергии или употребление острой или жирной пищи. К диарее может также приводить пищевое отравление. В некоторых случаях диарея может быть симптомом других состояний и заболеваний. Одним из примеров является синдром раздражительного кишечника (СРК). У пациента с СРК обычно проявляется один из трех вариантов клинических симптомов: i) хроническая боль в животе и запор (также известный как спастический колит); ii) хроническая перемежающаяся диарея, часто без боли; или iii) оба признака в чередующемся цикле запора и диареи.

Диарея является симптомом кишечного расстройства или другого расстройства функций организма. Для облегчения могут быть использованы различные рецептурные и безрецептурные препараты. Однако многие из этих препаратов обеспечивают облегчение симптомов с некоторыми побочными эффектами.

Рацекадотрил используют при лечении диареи. Он снижает (i) повышенную секрецию воды и электролитов в просвет кишечника, (ii) частоту случаев и продолжительность острой диареи и (iii) связанные с диареей симптомы.

Симетикон представляет собой противовспенивающий агент для перорального введения, применяемый для уменьшения вздутия, дискомфорта или боли, вызванных избыточным количеством газов, в основном проглоченного воздуха с небольшими количествами водорода и метана в желудке или кишечнике.

В US2016/0120834 описан способ изготовления частиц кадотрила, которые могут быть приготовлены в виде композиции с немедленным или пролонгированным высвобождением, то есть в виде таблетки или жидкого состава, как проиллюстрировано в примерах.

Существует потребность в новых составах, содержащих рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила, или их смеси, или комбинацию с симетиконом, чтобы иметь возможность вывести на рынок новые составы, направленные на оказание помощи потребителям, страдающим от расстройства или заболевания желудочно-кишечного тракта.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к разработке новых улучшенных композиций, содержащих рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила, или их смеси, индивидуально или в комбинации с симетиконом

Неожиданно было обнаружено, что такая композиция обеспечивает профиль с немедленным, а также с пролонгированным высвобождением, который дает возможность быстрее получить облегчение у субъекта, страдающего от заболевания или расстройства желудочно-кишечного тракта, а также с продолжительным облегчением. что уменьшает количество доз, которые следует принимать ежедневно. В дополнение использование нескольких и менее токсичных эксципиентов также позволяет получить композицию, которая не представляет вреда для субъекта. Кроме того, составы с маслом обеспечивают лучшую маскировку вкуса активного ингредиента, что делает возможным непосредственное введение в рот.

В первом аспекте данное изобретение относится к композиции с немедленным и пролонгированным высвобождением или двухкамерной упаковке, содержащей первую композицию с немедленным высвобождением, содержащую по меньшей мере рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила, или их смеси, в количестве не более 10% масс./масс. и по меньшей мере один жидкий липидный эксципиент, присутствующий в количестве по меньшей мере 90% масс./масс. от общего количества первой композиции и второй композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей по меньшей мере рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила, или их смеси, в количестве от около 10% до около 40% масс./масс. и по меньшей мере один жидкий липидный эксципиент, присутствующий в количестве от около 60% до около 90% масс./масс. от общего количества второй композиции.

Во втором аспекте данное изобретение относится к композиции с немедленным и пролонгированным высвобождением или двухкамерной упаковке, содержащей первую композицию с немедленным высвобождением, содержащую по меньшей мере рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила, или их смеси в количестве не более 10% масс./масс. от общего количества первой композиции, и по меньшей мере одни жидкий липидный эксципиент, присутствующий в количестве по меньшей мере 40% масс./масс. от общего количества первой композиции и симетикона в количестве не более 50% масс./масс. от общего количества первой композиции и второй композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей по меньшей мере рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила, или их смеси в количестве от около 10% до около 50% масс./масс. от общего количества второй композиции, по меньшей мере один жидкий липидный эксципиент, присутствующий в количестве от около 10% до около 80% масс./масс. от общего количества второй композиции, и симетикон в количестве от около 10% до около 60% масс./масс. от общего количества второй композиции.

Такая композиция или упаковка даст возможность обеспечить более высокие концентрации/дозы рацекадотрила или энантиомера рацекадотрила, или их смесей, по сравнению с тем, что возможно на сегодняшний день, а также благодаря повышенной биодоступности снизить концентрацию/дозу. За счет создания профиля пролонгированного высвобождения будет обеспечено поддержание уровней лекарственного средства в пределах диапазона эффективных концентраций в течение более длительного периода времени. Такой профиль пролонгированного высвобождения позволяет уменьшить частоту приема, а также принимать его один или два раза в сутки вместо трехкратного ежедневного приема, что предлагается большинством продуктов на рынке сегодня. Кроме того, пролонгированное высвобождение может помочь избежать слишком высокой концентрации в плазме, которая может приводить к повышенному риску неблагоприятных или нежелательных эффектов. Сегодня на рынке нет продуктов, обеспечивающих такой продукт и решающих вышеуказанные проблемы.

Наконец, данное изобретение относится к способу применения композиций и упаковок, как определено выше и ниже в заявке, для лечения субъекта, страдающего от заболевания или расстройства желудочно-кишечного тракта, причем полутвердое вещество может вводиться совместно. с одним или более продуктами из пищевых волокон.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1. Аттестационные испытания составов рацемотрила для жидких составов с немедленным высвобождением (IR), полутвердых составов с пролонгированным высвобождением (SR) и состава рацекадотрила для сравнения (капсулы, заполненные порошком или гранулами).

Фиг. 2. Фармакодинамические исследования на модели диареи касторового масла у крыс; хронологическая последовательность метода исследования.

Фиг. 3. Результаты фармакодинамических исследований на модели диареи касторового масла у крыс; исследование состава IR плюс SR по сравнению с составом рацекадотрила для сравнения (капсула с порошком или гранулами). Оценка времени до начала (время от введения до первой диареи) и накопленной общей массы мокрого стула (собирают после введения касторового масла).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

В контексте настоящей заявки и изобретения применяются приведенные ниже определения.

Рацекадотрил, также известный как ацеторфан, который известен под химическим названием бензил-N-[3-(ацетилтио)-2-бензилпропаноил] глицината, представляет собой антидиарейное лекарственное средство, которое действует как ингибитор энкефалиназы периферического действия. Он обладает антисекреторным действием и применяется для лечения диареи. Он снижает секрецию воды и электролитов в кишечник. Рацекадотрил представляет собой пролекарство, и после внутривенного или перорального введения он гидролизуется в свой активный метаболит тиорфан. Рацекадотрил может находиться в R-форме или S-форме, или их смеси. Тиорфан представляет собой активный метаболит рацекадотрила, основное ингибирующее действие которого направлено на энкефалиназу.

Термин «рацемический» предназначен для обозначения эквимолярной смеси энантиомеров.

Термин «энантиомер» предназначен для обозначения стереоизомера, который связан как объект и его зеркальное отражение. Энантиомеры встречаются только у соединений, молекулы которых являются хиральными, то есть у молекул, которые не накладываются на свои зеркальные отражения. Отдельные энантиомеры вращают плоскость поляризованного света и считаются оптически активными. У них одинаковое по величине, но противоположное по знаку удельное вращение. Примерами энантиомеров являются экадотрил и дексекадотрил.

В контексте настоящего документа термин «пролонгированное высвобождение» («SR») относится к композициям, которые характеризуются наличием по меньшей мере одного из активных ингредиентов (т. е. рацекадотрила), имеющих высвобождение в течение по меньшей мере около 5 часов. Как и в случае составов, описанных в настоящем документе, «пролонгированное высвобождение» может быть достигнуто за счет одного состава, содержащего как ингредиенты с «немедленным высвобождением», так и с «пролонгированным высвобождением» (т. е. высвобождением в течение около 5 часов). Профиль высвобождения можно оценить посредством растворения in vitro с применением методик, известных специалистам в данной области техники (например, метод «вращающейся корзинки», метод с использованием лопастной мешалки, метод потока в канале или другие способы, известные в литературе). Профиль высвобождения можно оценить in vivo (например, для определения биодоступности), используя концентрации в плазме для оценки максимальной концентрации в плазме (C_max) и площади под кривой (AUC). Такие анализы хорошо известны специалистам в данной области техники.

Термин «немедленное высвобождение» («IR») предназначен для обозначения высвобождения активного ингредиента (например, рацекадотрила) из фармацевтического состава, где скорость высвобождения активного фармацевтического ингредиента из фармацевтической композиции не замедляется посредством матрицы с контролируемым высвобождением или другими подобными средствами, и где ингредиенты фармацевтической композиции составлены таким образом, чтобы при приеме внутрь максимальное воздействие указанного активного фармацевтического ингредиента на ткани организма происходило в минимальный период времени. В контексте настоящего документа ингредиент с «немедленным высвобождением» предпочтительно высвобождается менее чем через 1 час.

Термин триглицерид(-ы) со средней длиной цепи (ТСЦ) служит для обозначения триглицеридов, жирные кислоты в которых имеют алифатический хвост из 6-12 атомов углерода.

Жирные кислоты, входящие в состав ТСЦ, называются жирными кислотами со средней длиной цепи (ЖКСЦ). Как и все триглицериды, ТСЦ состоят из каркаса глицерина и трех жирных кислот.

Термин «по существу свободный от воды или свободный от воды» предназначен для обозначения того, что содержание воды, присутствующей в композиции, составляет менее чем около 2% масс. в расчете на общий % масс. композиции, например, менее чем 1,5, 1, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или менее чем 0,1 или полностью свободны от воды, то есть 0% масс. в расчете на общий % масс. композиции.

Термин «по существу свободен от неионогенных поверхностно-активных веществ или свободен от неионогенные поверхностно-активных веществ» предназначается для обозначения содержания неионогенного поверхностно-активного вещества, присутствующего в композиции, которое составляет менее чем около 2% масс. в расчете на общий % масс. композиции, такой как менее 1,5, 1, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или менее 0,1 или полностью свободна от поверхностно-активного вещества, то есть 0% масс. в расчете на общий % масс. композиции. Специалистам в данной области техники хорошо известно определение неионогенных поверхностно-активных веществ как соединений, которые снижают поверхностное натяжение (или межфазное натяжение) между двумя жидкостями или между жидкостью и твердым веществом. Неионогенные поверхностно-активные вещества представляют собой амфифильные молекулы, которые имеют как неполярный «хвост» гидрофобной группы, так и полярную, но незаряженную «головку» гидрофильной группы.

Термин «% масс.» служит для обозначения процентного содержания ингредиента (-ов) от общего массового процентного состава композиции (100%).

Термин «биодоступность» означает скорость и степень всасывания активного вещества или активной функциональной группы из фармацевтической формы и достижения места приложения действия. Биодоступность рацекадотрила для перорального применения оценивают путем контроля концентраций активного метаболита рацекадотрила (тиорфана) в общем кровотоке.

В настоящем документе термины «дозировка», «дозированная форма», «стандартная доза» или «доза» означают количество фармацевтического состава, содержащего терапевтически активный (-ые) агент (-ы), вводимое (-ые) за один раз. «Дозировка», «дозированная форма», «стандартная доза» или «доза» включает введение одной или более единиц фармацевтического состава, вводимых в одно и то же время.

Композиция с немедленным высвобождением и пролонгированным высвобождением

Данное изобретение относится к композиции, содержащей композицию с немедленным и пролонгированным высвобождением.

В одном варианте осуществления первая композиция с немедленным высвобождением содержит по меньшей мере рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила, или их смеси в количестве не более 10% масс./масс., таком как 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5% масс./масс. от общего количества первой композиции и по меньшей мере один жидкий липидный эксципиент в количестве по меньшей мере 90% масс./масс., таком как 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5% масс./масс. от общего количества первой композиции.

Композиция с немедленным высвобождением может представлять собой самоэмульгирующуюся наноэмульсию рацекадотрила, выбранную из составов, описанных в US20150342882, то есть содержит поверхностно-активные вещества. Композиция с немедленным высвобождением может, например, содержать одно или более поверхностно-активных веществ, таких как гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 60 (продается под торговой маркой CREMOPHOR RH 60).

Вторая композиция с пролонгированным высвобождением содержит по меньшей мере рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила, или их смеси в количестве от около 10% до около 40% масс./масс., таком как от около 10 до около 30, от около 10 до около 20, от около 10 до около 35, от около 20 до около 30, от около 20 до около 35, таком как около 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 4% масс./масс. от общего количества второй композиции и по меньшей мере один жидкий липидный и/или полиольный, и/или глицериновый, и/или пропиленгликолевый эксципиент, присутствующий в количестве от около 60% до около 90% масс./масс., таком как от около 60 до около 80, от около 60 до около 70, от около 70 до около 90, от около 70 до около 80% масс./масс. от общего количества второй композиции.

В другом варианте осуществления первая композиция с немедленным высвобождением содержит по меньшей мере рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила, или их смеси в количестве не более 10% масс./масс., таком как 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 1,5% масс./масс. от общего количества первой композиции и по меньшей мере один жидкий липидный, и/или полиольный, и/или глицериновый, и/или пропиленгликолевый эксципиент, присутствующий в количестве по меньшей мере 90% масс./масс., таком как 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5% масс./масс. от общего количества первой композиции. Кроме того, первая композиция с немедленным высвобождением содержит симетикон в количестве не более 50% масс./масс., таком как 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5% масс./масс. от общего количества первой композиции.

Вторая композиция с пролонгированным высвобождением содержит по меньшей мере рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила, или их смеси в количестве от около 10% до около 40% масс./масс., таком как от около 10 до около 30, от около 10 до около 20, от около 10 до около 35, от около 20 до около 30, от около 20 до около 35, таком как около 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 4% масс./масс. от общего количества второй композиции и по меньшей мере один жидкий липидный и/или полиольный, и/или глицериновый, и/или пропиленгликолевый эксципиент, присутствующий в количестве от около 60% до около 90% масс./масс., таком как от около 60 до около 80, от около 60 до около 70, от около 70 до около 90, от около 70 до около 80% масс./масс. от общего количества второй композиции. Кроме того, вторая композиция с пролонгированным высвобождением содержит симетикон в количестве от около 10% до около 60% масс./масс., таком как от около 15 до около 50, от около 40 до около 50% масс./масс. от общего количества второй композиции.

Симетикон может быть доступен в виде Q7-2243 LVA производства DOW CORNING(R), SIMETHICONE USP, или Antifoam M производства DOW CORNING.

Жидкий липидный эксципиент, используемый в композиции с немедленным и пролонгированным высвобождением в любой из камер, представляет собой по меньшей мере один триглицерид со средней длиной цепи (ТСЦ) или по меньшей мере одно масло, содержащее триглицериды со средней длиной цепи, или их смесь.

Композиция с немедленным и пролонгированным высвобождением может быть по существу свободной от неионогенных поверхностно-активных веществ и/или по существу свободна от воды, как определено выше. Без применения какого-либо неионогенного поверхностно-активного вещества не возникнет проблем с неприятным вкусом, раздражением или токсическим воздействием, которые обычно возникают при использовании поверхностно-активных веществ.

По меньшей мере один триглицерид со средней длиной цепи (ТСЦ), то есть, сложный эфир глицерина и жирной кислоты со средней длиной цепи, или природное масло, содержащее жирные кислоты со средней длиной цепи, где жирные кислоты со средней длиной цепи выбраны из группы, состоящей из каприловой кислоты (C8), капроновой (C6) кислоты, каприновой кислоты (C10), лауриновой кислоты (C12) или их смеси. Одним примером триглицерида со средней длиной цепи является сложный эфир глицерина и одной или более жирных кислот со средней длиной цепи, которыми являются каприловая кислота, или каприновая кислота, или их смесь. Другие примеры приведены в таблице 1.

Жирная кислота со средней длиной цепи (ЖКСЦ) - одна или более жирных кислот со средней длиной цепи, выбранных из группы, состоящей из каприловой кислоты (C8), капроновой (C6) кислоты, каприновой кислоты (C10), лауриновой кислоты и сложных эфиров каприловой кислоты (C8), капроновой (C6) кислоты, каприновой кислоты (C10), лауриновой кислоты. ЖКСЦ может представлять собой смесь каприловой и каприновой кислот. Количество ЖКСЦ в ТСЦ может составлять C6<2,0%, C8 около 50-80%, C10 около 20-50%. Одним примером является: C12<3,0% и C14<1,0%, общее количество C8 и C10 до 95%, и содержание воды < 0,2%.

Примеры ТСЦ, представленных в настоящее время на рынке, приведены в таблице 1 ниже.

Таблица 1. Примеры коммерчески доступных ТСЦ.

Препарат - товарный знак Поставщик Химическое наименование/наименование по Международной номенклатуре косметических ингредиентов (INCI) Приведены в Crodamol GTCC-LQ-(MV)
Старый товарный знак: Estasan GT8-60 3575 Croda Каприловый/каприновый триглицерид Триглицериды, со средней длиной цепи PhEur; Триглицериды со средней длиной цепи NF (Каприловый/каприновый триглицериды) MIGLYOL 812 Sasol Каприловый/каприновый триглицерид Ph. Eur., USP-NF, JPE, мастер-файл на действующее вещество (DMF) LABRAFAC LIPOPHILE WL 1349 Gattefossé Триглицериды со средней длиной цепи EP/Триглицериды со средней длиной цепи NF/Триглицерид жирной кислоты средней цепи JPE ДМФА
USP/NF
EP
JP/JPE NEOBEE® M-5 STEPAN Каптрин, триглицериды со средней длиной цепи, каприловый/каприновый триглицериды или глицерил три(каприлат/капрат). Соответствует спецификациям для триглицеридов со средней длиной цепи Национального формуляра (NF), опубликованным в Фармакопее США (USP 27/NF 22), а также EP (Европейская фармакопея) и JPE (Вспомогательные вещества в фармакопее Японии). NEOBEE M-5 сертифицирован как кошерный и разрешенный законами ислама продукт. NEOBEE M-5 имеет мастер-файл препарата (DMF) Типа IV. CAPTEX® 355 Abitec Corporation Трикаприлат/капрат глицерина, триглицерид со средней длиной цепи (ТСЦ); Каприловый/каприновый триглицерид; Триглицерид октановой/декановой кислоты Соответствует требованиям текущей Европейской фармакопеи для триглицеридов со средней длиной цепи, Фармакопеи США/Национального формуляра для триглицеридов со средней длиной цепи и монографий «Вспомогательные вещества в фармакопее Японии» для триглицеридов со средней длиной цепи (жирных кислот).

ТСЦ, показанные в таблице 1 выше, можно приобрести в перечисленных ниже компаниях. Miglyol 812 - в компании SASOL GmbH, CRODAMOL GTCC - в компании Croda, или масло Neobees M-5 - в компании Stepan и LABRAFAC LIPOPHILE WL 1349 - в компании Gattefossé.

Примерами природных масел, которые могут применяться, являются все природные масла, содержащие ТСЦ, такие как кокосовое или пальмоядровое масло.

Композиции с немедленным и пролонгированным высвобождением могут дополнительно содержать один или более ингредиентов, выбранных из списка, состоящего из красителей, антиоксидантов, ароматизаторов, подсластителей, загустителей, эмульгаторов, эксципиентов, консервантов и гелеобразующих агентов.

Кроме того, композиции могут содержать одно или более волокон, таких как пищевое волокно, которое состоит из некрахмальных полисахаридов, таких как арабиноксиланы, целлюлоза и многие другие растительные ингредиенты, такие как резистентный крахмал, резистентные декстрины, инулин, лигнин, воски, хитины, пектины, бета-глюканы и олигосахариды и другие типы углеводов, которые организм не способен переварить и которые просто проходят через весь пищеварительный тракт. Обычно волокна поступают из растительной пищи: фруктов, овощей, зерновых культур, орехов и бобов; такие волокна классифицируются как растворимые волокна, как, например, волокна семян подорожника, другие классифицируются как нерастворимые волокна, как, например, волокна в семенах и кожуре фруктов, а также в цельнозерновом хлебе и коричневом рисе.

Композиция с немедленным и пролонгированным высвобождением может дополнительно содержать дополнительный активный ингредиент. Дополнительным активным ингредиентом может представлять собой активное действующее вещество для здоровья пищеварительной системы, например слабительные, антациды, ингибиторы протонного насоса, противогазовые агенты, противорвотные средства, блокаторы H2, второй противодиарейный агент, антиспазматические агенты или анальгетические агенты и тому подобное. Примеры дополнительных агентов включают лоперамид, фермент α-галактозидазу, карбонат кальция, гидроксид алюминия и гидроксид магния.

Дозированная форма композиции с немедленным и пролонгированным высвобождением может представлять собой капсулы.

Двухкамерная упаковка

Данное изобретение также относится к двухкамерной упаковке, содержащей рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила, или их смеси с или без симетикона.

В первом варианте осуществления двухкамерная упаковка содержит первую композицию с немедленным высвобождением в первой камере, содержащую по меньшей мере рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила, или их смеси в количестве не более 10% масс./масс, таком как 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 1,5% масс./масс. от общего количества первой композиции и по меньшей мере один жидкий липидный эксципиент, присутствующий в количестве по меньшей мере 90% масс./масс., таком как 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5% масс./масс. от общего количества первой композиции, присутствующей в первой камере, и второй состав во второй камере, содержащей по меньшей мере рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила, или их смеси в количестве от около 10% до около 40% масс./масс., таком как от около 10 до около 30, от около 10 до около 20, от около 10 до около 35, от около 20 до около 35, таком как около 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 4% масс./масс. от общего количества второй композиции и по меньшей мере один жидкий липидный и/или полиольный, и/или глицериновый, и/или пропиленгликолевый эксципиент, который присутствует в количестве от около 60% до около 90% масс./масс., таком как от около 60 до около 80, от около 60 до около 70, от около 70 до около 90, от около 70 до около 80% масс./масс. от общего количества второй композиции.

В дополнительном варианте осуществления данное изобретение дополнительно относится к двухкамерной упаковке, содержащей рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила, или их смеси

с симетиконом в первой композиции с немедленным высвобождением в первой камере и второй композицией с пролонгированным высвобождением во второй камере.

Первая композиция с немедленным высвобождением содержит по меньшей мере рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила, или их смеси в количестве не более 10% масс./масс., таком как 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 1,5% масс./масс. от общего количества первой композиции и по меньшей мере один жидкий липидный и/или полиольный, и/или глицериновый, и/или пропиленгликольный эксципиент, присутствующий в количестве по меньшей мере от 90% масс., таком как 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5% масс./масс. от общего количества первой композиции. Кроме того, первая композиция с немедленным высвобождением содержит симетикон в количестве не более чем 50% масс./масс., таком как 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5% масс./масс. от общего количества первой композиции.

Вторая композиция с пролонгированным высвобождением, содержит по меньшей мере рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила, или их смеси в количестве от около 10% до около 40% масс./масс., таком как от около 10 до около 30, от около 10 до около 20, от около 10 до около 35, от около 20 до около 35, таком как около 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 4% масс./масс. от общего количества второй композиции и по меньшей мере один жидкий липидный и/или полиольный, и/или глицериновый, и/или пропиленгликолевый эксципиент, присутствующий в количестве от около 60% до около 90% масс./масс., таком как от около 60 до около 80, от около 60 до около 70, от около 70 до около 90, от около 70 до около 80% масс./масс. от общего количества второй композиции. Кроме того, вторая композиция с пролонгированным высвобождением содержит симетикон в количестве от около 10% до около 60% масс./масс., таком как от около 15 до около 50, от около 40 до около 50% масс./масс. от общего количества второй композиции.

Другие ингредиенты/ингредиенты, присутствующие в упаковке, аналогичны тем, которые описаны в приведенной выше композиции.

Двухкамерная упаковка может представлять собой пакет стик-пакет, пакет или саше.

Рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила, или их смеси присутствует/присутствуют в виде единичной дозы или в двухкамерной упаковке в количестве от около 5 мг до около 200 мг, таком как около 5 мг или около 100 мг и симетикон присутствует в количестве от около 50 до около 1500 мг, таком как от около 50 мг до около 1000 мг, таком как от около 50 мг до около 500 мг, таком как от около 50 мг до около 100 мг, таком как от около 2 мг до около 150 мг,таком как около 6,25 мг или около 125 мг.

ПРИМЕНЕНИЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ

Кроме того, данное изобретение относится к применению композиции с немедленным и пролонгированным высвобождением или двухкамерных упаковок, определенных выше, для лечения субъекта, страдающего от заболевания или расстройства в желудочно-кишечном тракте, такого как синдром раздраженного кишечника (СРК), такого как диарея и/или запор, и/или вздутие живота, дискомфорт или боль, вызванные избыточным количеством газом.

Наконец, данное изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего от заболевания или расстройства в желудочно-кишечном тракте, такого как СРК, такого как диарея, и/или запор, и/или вздутие, дискомфорт или боль, вызванные избыточным количеством газом.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации, без ограничений, настоящего изобретения в любом образе, форме или виде, явно или неявно.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Композиция и состав с немедленным высвобождением IR, состав с пролонгированным высвобождением SR и комбинация (IR плюс SR)

Материалы

Порошок рацекадотрила доступен от Sigma-Aldrich, Триглицериды, PhEur со средней длиной цепи (MCT), кродамол GTCC-LQ- (MV) был получен от Croda, симетикон Q7-2243 LVA, симетикон USP был получен от DOW CORNING (R).

Способ получения:

Получение нерасфасованной массы IR в виде жидкого состава

Рацекадотрил взвешивают в сцинтилляционном флаконе.

ТСЦ взвешивают и добавляют в тот же флакон.

Смесь нагревают на водяной бане при температуре 80°C (флакон закрывают во избежание прямого контакта с водой или водяным паром) и перемешивают с помощью встряхивателя или гомогенизатора для растворения рацекадотрила и получения прозрачного гомогенного раствора.

Охлаждают при комнатной температуре

Симетикон можно добавлять либо до нагревания и перемешивания, либо в конце для смешивания.

Получение нерасфасованной массы SR в виде полутвердого состава

Рацекадотрил взвешивают в сцинтилляционном флаконе.

ТСЦ (получен от компании Croda) взвешивают и добавляют в тот же флакон.

Смесь нагревают на водяной бане при температуре 80°C (флакон закрывают во избежание прямого контакта с водой или водяным паром) и перемешивают с помощью встряхивателя или гомогенизатора для растворения рацекадотрила и получения прозрачного гомогенного раствора.

Охлаждают при комнатной температуре с непрерывным перемешиванием, чтобы получить полутвердый состав.

Симетикон можно добавлять либо до нагревания и перемешивания, либо в конце для смешивания с полутвердым составом.

Получение нерасфасованной массы IR в виде самоэмульгирующей наноэмульсии

Все ингредиенты взвешивали в подходящей стеклянной бутыли с магнитной мешалкой и перемешивали до получения прозрачного раствора (˜30 часов).

Пример 1A. Составы с немедленным высвобождением

№ состава Композиция (% масс.) 1 (IR) Рацекадотрил 1%, ТСЦ 99% (IR) 2 (IR) Рацекадотрил 1%, симетикон 1,25%, ТСЦ 97,75% (IR) 3 (IR) Рацекадотрил 1%, симетикон 12,5%, ТСЦ 86,5% (IR)

Пример 1B. Составы с пролонгированным высвобождением

№ состава Композиция (% масс.) 1 (SR) Рацекадотрил 15%, ТСЦ 85% (SR) 2 (SR) Рацекадотрил 20%, ТСЦ 80% (SR) 3 (SR) Рацекадотрил 25%, ТСЦ 75% (SR) 4 (SR) Рацекадотрил 15%, симетикон 18,75%, ТСЦ 66,25% (SR) 5 (SR) Рацекадотрил 20%, симетикон 25% в ТСЦ 55% (SR) 6 (SR) Рацекадотрил 25%, симетикон 31,25% в ТСЦ 43,75% (SR) 7 (SR) Рацекадотрил 10%, симетикон 20%, ТСЦ 70% (SR) 8 (SR) Рацекадотрил 10%, симетикон 40%, ТСЦ 50% (SR) 9 (SR) Рацекадотрил 10%, симетикон 60%, ТСЦ 30% (SR)

Пример 1C. Комбинированные составы с немедленным высвобождением (IR) плюс с пролонгированным высвобождением (SR)

№ состава Композиция (%) 1)
2 (IR)+ 4 (SR) Рацекадотрил 1%, симетикон 1,25%, ТСЦ 97,75% (IR)
+
Рацекадотрил 15%, симетикон 18,75%, ТСЦ 66,25% (SR)

Пример 1D. Самоэмульгирующая наноэмульсия с немедленным высвобождением (IR)

Ингредиенты (% масс./масс.) Формула a b c d e Рацекадотрил 9,40 8,86 8,04 7,79 7,40 Полиоксил 35 касторовое масло
(Super Refined Etocas® 35; NF, EP, JP) 79,71 52,85 27,58 18,44 9,26 Глицерилкаприлат NF
(Моно-, диглицериды; Imwitor® 988; NF, EP, JP) 9,06 36,47 62,52 71,91 81,44 Триглицериды со средней длиной цепи
(Miglyol® 812N; NF, EP, JP) 1,83 1,82 1,86 1,86 1,90 Всего 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

Пример 2. Аттестационные испытания составов рацекадотрила с немедленным высвобождением (IR), полутвердого состава с пролонгированным высвобождением (SR) и состава рацекадотрила для сравнения (капсулы состава, заполненные порошком или гранулами).

Испытание на растворение проводили с использованием прибора для испытания на растворение лопастной мешалкой. Жидкий состав добавляли с помощью шприца, в то время как корзины для погружения JP13 использовали для капсул с полутвердыми и порошковыми составами. Среда для растворения представляла собой фосфатный буфер с pH 6,2, содержащий 1% SDS при температуре 37°C.

Образцы объемом 1,5 мл отбирали и фильтровали с использованием нейлоновой мембраны 0,45 мкм. Концентрацию рацекадотрила определяли с помощью сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии UPLC.

Пример 3. Добавление ароматизатора и подсластителя в составы рацекадотрила как для жидкие с немедленным высвобождением (IR), так и полутвердые с пролонгированным высвобождением (SR)

Состав (г) Бальзамическая мята (мг) Сукралоза (мг) Жидкий рацекадотрил 1% в ТСЦ IR (Пример 1 Состав № 1) 5 50 200 Полутвердый рацекадотрил 15% симетикон 18,75% в ТСЦ SR (Пример 1 Состав № 4) 6,68 62 190

Коммерчески доступный бальзамический мятный ароматизатор и сукралоза доступны от Sigma-Aldrich,

Пример 4. Фармакологические исследования на модели диареи касторового масла у крыс:

Комбинированный состав жидкого рацекадотрила (Пример 1C) с немедленным высвобождением (IR) плюс полутвердый состав с пролонгированным высвобождением (SR) по сравнению с полутвердым составом с пролонгированным высвобождением (SR), капсулу Vaprino® 100 мг использовали в качестве эталона для сравнения.

Испытание с касторовым маслом - Общая информация

Индуцирование диареи касторовым маслом происходит в результате действия рицинолевой кислоты, образующейся в результате гидролиза масла. (Iwao и Terada, 1962, J. Pharmacol 12:137-145). Рицинолевая кислота вызывает изменения в транспорте воды и электролитов, что приводит к гиперсекреторному ответу (Ammon et al., 1974, J. Clin. Invest. 53:374-379). В дополнение к гиперсекреции, рицинолевая кислота повышает чувствительность внутристеночных нейронов кишечника. Тест с касторовым маслом (Niemegeers et al., 1984, Drug Dev. Res. 1:1 -20) широко используется для исследования эффектов противодиарейных средств в различных доклинических исследованиях. Ранее было проиллюстрировано, что рацекадотрил и тиорфан ингибируют вызванную касторовым маслом диарею у крыс (Marcais-Collado et al., 1987, Eur. J. Pharmacol. 144:125-132). Внутривенное введение тиорфана приводило к дозозависимой защите от диареи, которая измерялась совокупным весом стула и временем его появления. Защита была наиболее заметной в течение первых двух часов после введения касторового масла. Аналогично, предварительная обработка рацемотрилом (перорально) приводила к снижению совокупного веса стула после введения касторового масла. Время до начала также значительно задержалось, хотя отношение доза-ответ установить не удалось.

Ингибирование диареи, вызванной касторовым маслом у крыс

План циклового хронометража

Использовали тест с касторовым маслом, описанный Niemeegers et al. (1984), с небольшими модификациями. После разнообразных обработок крысы натощак в течение ночи получали стандартную дозу касторового масла, вводимого перорально через желудочный зонд, и помещались в отдельные клетки. Время начала диареи и значения суммарного веса стула были отмечены в период наблюдения за 8 ч.

Животные

Самцов крыс Спрег-Доули получали из Janvier Labs и содержали, как описано в разделе 9.2.2. Крыс акклиматизировали к условиям содержания в течение, по меньшей мере, 7 дней до начала экспериментов. Приблизительный вес животных составил 300 г при проведении экспериментов.

Экспериментальные процедуры in vivo

Вызванная касторовым маслом диарея

Пищу (но не воду) переставали давать за 16 ч до введения дозы касторового масла (введение). Для индукции диареи крысам вводили 2 мл касторового масла, доставляемого через желудочный зонд. После заражения крыс помещали в отдельные клетки с решетчатым полом. Крысы имели доступ к пище через 30 минут после введения дозы касторового масла и в течение всего периода наблюдения.

Стул собирали на не смачиваемой бумаге, помещенной под решетчатым полом в предварительно определенные моменты времени, взвешивали и затем инкубировали при 70 °С в течение по меньшей мере 16 часов для определения сухого веса.

Рассчитывали следующие параметры:

Время начала (первая диарея)

Накопленный вес общего стула (вес во влажном состоянии и вес сухого вещества)

Введение

Крысам перорально вводили рацекадотрил/несущую среду за один час перед введения касторового масла. Крысы были слегка усыплены с использованием изофлурана при доставке испытуемых образцов. Доза рацекадотрила 20 мг/кг веса тела была дана исходя из предполагаемого веса крысы 300 г. Перед экспериментами животных взвешивали, чтобы можно было рассчитать фактически доставленную дозу. 2 мл солевого раствора доставляли через желудочный зонд сразу после введения дозы. Контрольные группы, состоящие из крыс, получавших только касторовое масло, и крыс, не страдающих диареей (получавших физиологический раствор вместо касторового масла), были включены во все эксперименты. Исследования, как правило, проводили в течение трех экспериментальных дней, и во всех группах содержались крысы из всех трех экспериментальных дней, чтобы избежать помех от возможных ежедневных изменений.

Способ:

Воздержание от принятия пищи в течение ночи

Введение рацекадотрила

Введение касторового масла через 1 ч после введения дозы

Оценка

- время начала диареи

- накопленный вес стула

Забор крови через 1 ч после введения дозы для проверки усвоения

Результаты

Значительный улучшенный эффект для IR+SR (Пример 1C - состав № 1) по сравнению с эталоном для сравнения (капсула Vaprino® 100 мг). SR индивидуально не был значимым по сравнению с этанолом для сравнения

Данное изобретение относится к композиции рацекадотрила с немедленным и пролонгированным высвобождением, единичной дозе или двухкамерной упаковке, содержащей данную композицию, а также к применению и способу лечения субъекта, страдающего от заболевания или расстройства в желудочно-кишечном тракте. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 пр., 3 ил.

1. Композиция для лечения субъекта, страдающего от заболевания или расстройства желудочно-кишечного тракта с немедленным и пролонгированным высвобождением, содержащая:

a) первую композицию с немедленным высвобождением, содержащую:

i) по меньшей мере рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила или их смеси в количестве не более 10% масс./масс. и

ii) по меньшей мере один жидкий липидный эксципиент, присутствующий в количестве по меньшей мере 90% масс./масс. от общего количества первой композиции, и

b) вторую композицию с пролонгированным высвобождением, содержащую:

i) по меньшей мере рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила или их смесь в количестве от около 10 до около 40% масс./масс. и

ii) по меньшей мере один жидкий липидный эксципиент, присутствующий в количестве от около 60 до около 90% масс./масс. от общего количества второй композиции,

где жидкий липидный эксципиент представляет собой по меньшей мере один триглицерид со средней длиной цепи или по меньшей мере масло, содержащее триглицериды со средней длиной цепи.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила или их смесь присутствует в первой композиции в количестве не более 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1% масс./масс. от общего количества первой композиции и во второй композиции в количестве от около 20 до около 30% масс./масс. от общего количества второй композиции.

3. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что по меньшей мере один жидкий липидный эксципиент присутствует в количестве по меньшей мере 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5% масс./масс. от общего количества первой композиции и по меньшей мере один жидкий липидный эксципиент присутствует в количестве от около 60 до около 80, от около 60 до около 70, от около 70 до около 90, от около 70 до около 80% масс./масс. от общего количества второй композиции.

4. Композиция для лечения субъекта, страдающего от заболевания или расстройства желудочно-кишечного тракта с немедленным и пролонгированным высвобождением, содержащая:

a) первую композицию с немедленным высвобождением, содержащую:

i) по меньшей мере рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила или их смеси в количестве не более 10% масс./масс. от общего количества первой композиции,

ii) по меньшей мере один жидкий липидный эксципиент, присутствующий в количестве от по меньшей мере 40% масс./масс. от общего количества первой композиции, и

iii) симетикон в количестве не более 50% масс./масс. от общего количества первой композиции, и

b) вторую композицию с пролонгированным высвобождением, содержащую:

i) по меньшей мере рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила или их смеси в количестве не более от около 10 до около 50% масс./масс. от общего количества второй композиции,

ii) по меньшей мере один жидкий липидный эксципиент, присутствующий в количестве от около 10 до около 80% масс./масс. от общего количества второй композиции, и

iii) симетикон в количестве от около 10 до около 60% масс./масс. от общего количества второй композиции,

где жидкий липидный эксципиент представляет собой по меньшей мере один триглицерид со средней длиной цепи или по меньшей мере масло, содержащее триглицериды со средней длиной цепи.

5. Композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что композиция по существу свободна от неионногенных поверхностно-активных веществ и/или по существу свободна от воды.

6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что триглицерид со средней длиной цепи представляет собой по меньшей мере сложный эфир глицерина и по меньшей мере одной или более жирных кислот со средней длиной цепи, выбранных из группы, состоящей из каприловой кислоты (C8), капроновой (C6) кислоты, каприновой кислоты (C10), лауриновой кислоты (C12) или их смеси.

7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что триглицерид со средней длиной цепи представляет собой сложный эфир глицерина и одной или более жирных кислот со средней длиной цепи, которая представляет собой каприловую или каприновую кислоту или их смесь.

8. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что a) рацекадотрил представляет собой рацемическую или R-форму, или S-форму, или их смеси.

9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что а) представляет собой рацекадотрил.

10. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит симетикон.

11. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что первая и вторая композиции в композиции дополнительно содержат один или более ингредиентов, выбранных из списка, состоящего из красителей, ароматизаторов, подсластителей, загустителей, эмульгаторов, антиоксидантов, консервантов, гелеобразующих агентов и разрыхлителей.

12. Композиция по любому из пп. 1-11, где рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила или их смеси присутствуют в количестве от около 5 мг до около 200 мг.

13. Применение композиция по любому из пп. 1-12 для лечения субъекта, страдающего от заболевания или расстройства желудочно-кишечного тракта.

14. Дозированная форма для лечения субъекта, страдающего от заболевания или расстройства желудочно-кишечного тракта, содержащая композицию по любому из пп. 1-12, где дозированная форма представляет собой капсулу.

15. Дозированная форма по п. 14, отличающаяся тем, что рацекадотрил или энантиомер рацекадотрила или их смеси присутствуют в количестве от около 5 мг до около 200 мг.