ЖИДКАЯ ПЕРОРАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА Российский патент 2022 года по МПК A61K9/08 A61K45/06 A61K33/10 A61K33/06 A61K31/426 A61K47/44 A61P1/04 

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма, содержащая фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антагониста Н2-рецептора гистамина в гидрофобной/липофильной жидкости, практически не содержащей воды, содержащей по меньшей мере один повышающий вязкость агент и фармакологически эффективные количества одного или нескольких антацидов в жидкости, содержащей по меньшей мере один повышающий вязкость агент и по меньшей мере один ароматизатор, при этом две жидкости физически отделены друг от друга и при этом две жидкости имеют совпадающие реологические профили, также упаковка, содержащая несколько жидких пероральных дозированных форм, а также способ лечения заболевания или расстройства желудка посредством применения жидкой пероральной фармацевтической дозированной формы.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Антагонисты H2-рецептора гистамина, например циметидин, ранитидин, низетидин, роксатин и фамотидин, снижают секрецию кислоты, прямо воздействуя на секретирующие кислоту париетальные клетки, находящиеся в желудочных железах стенки желудка.

Хотя антагонисты H2-рецептора гистамина являются в высшей степени эффективными при лечении многих желудочных расстройств, в частности пептических и желудочных язв, существуют определенные группы пациентов, которые не отвечают на лечение. Кроме того, промежуток времени между введением и началом действия ограничивает потенциальное преимущество антагонистов H2-рецептора гистамина при лечении острых, самокупируемых желудочных расстройств.

Антагонисты H2-рецептора гистамина обладают потенциальными преимуществами для самостоятельного лечения острых, самокупируемых желудочных расстройств, таких как гиперацидность. Однако замедленное начало их действия вряд ли удовлетворит требование потребителя к быстрому облегчению симптомов.

Было исследовано совместное введение антагонистов H2-рецептора гистамина с другими фармацевтически активными веществами, включая антациды. Обоснованием для совместного введения с антацидом служит то, что антацид приносит быстрое облегчение симптомов избыточной кислотности желудка путем нейтрализации, тогда как антагонист H2-рецептора гистамина действует независимо путем ингибирования секреции кислоты из париетальной клетки.

Применяемые в настоящее время антациды изготовляют из различных неорганических солей, таких как карбонат кальция, бикарбонат натрия, соли магния и соли алюминия. Гидроксид магния и гидроксид алюминия - самые сильнодействующие соли магния и алюминия, которые часто применяют в комбинации. Кроме того, также используют оксид магния, карбонат магния, фосфат алюминия, магалдрат, трисиликат магния, алюминиевую соль сульфата сахарозы (сукралфат).

До недавнего времени совместное введение антагонистов Н2-рецепторов гистамина, таких как фамотидин, с антацидами в жидкой форме было невозможным. Хорошо известно, что антагонист H2-рецептора гистамина, т.е. фамотидин, является очень нестабильным, и поэтому трудно создать стабильный жидкий состав. Фамотидин начинает разлагаться при контакте с водой или любым гидролизующим агентом, а также с антацидами. До настоящего времени на рынке не было препарата, содержащего фамотидин в жидкой форме, из-за проблем его стабильности. Имеется ряд сообщений о проблемах стабильности фамотидина при его растворении в жидкости. Антациды можно предоставить в жидкой форме, растворенными в жидкости на водной основе, без каких-либо проблем стабильности.

Было предпринято множество попыток решить вышеупомянутую медицинскую проблему изжоги и состава, включая проблемы стабильности и горького вкуса, но они не увенчались успехом, включая раскрытия, представленные в заявках на патенты WO 9321932, EP 1992345, EP 0664701, WO 9602262, WO 9204893 и WO 2016196205.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к жидкой пероральной фармацевтической дозированной форме, содержащей две жидкости с различными активными фармацевтическими ингредиентами (АФИ), физически отделенные друг от друга, при этом одна из жидкостей представляет собой жидкость на водной основе, а другая - гидрофобную/липофильную жидкость, т.е. двухкамерную дозированную форму. Однако одной из проблем такой дозированной формы является стабильность жидкостей, как химическая, так и физическая. Ингредиенты должны быть химически совместимы друг с другом, а также должны быть химически стабильными. Суспензии должны иметь физическую стабильность, чтобы уменьшить осаждение в течение срока хранения или легко допускать повторное диспергирование при простом перемешивании/встряхивании перед введением.

Кроме того, две жидкости должны иметь совпадающие реологические профили по отношению друг к другу, чтобы иметь возможность заполнять упаковку на производственном предприятии и обеспечивать простое и эквивалентное опорожнение и однородность доз при использовании.

Эксципиенты были выбраны так, чтобы они сами по себе не имели неприятного привкуса и могли дополнительно способствовать маскированию вкуса активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) или по меньшей мере не усиливать отрицательное восприятие неприятного вкуса АФИ.

Эксципиенты должны быть приемлемыми для фармацевтического перорального введения, т.е. нетоксичными, не вызывающими раздражения и т.д., и вводиться в приемлемых суточных дозах.

В первом аспекте настоящее изобретение относится к жидкой пероральной фармацевтической дозированной форме, содержащей a) фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антагониста H2-рецепторов гистамина в гидрофобной/липофильной жидкости, по существу не содержащей воду и содержащей по меньшей мере один повышающий вязкость агент, и b) фармакологически эффективные количества одного или нескольких антацидов в жидкости, содержащей по меньшей мере один повышающий вязкость агент, причем a) и b) физически разделены.

Готовая к применению дозированная форма, удобная для потребителя, не требует хранения в холодильнике, а также пригодна для людей в пути. Малую дискретную дозированную форму легко проглатывать, и она защищает от разложения антагонист H2-рецептора гистамина, такой как фамотидин. Реологические свойства жидкостей в пунктах a) и b) должны быть одинаковыми, чтобы гарантировать, что антагонист Н2-рецептора гистамина и антацид(-ы) имеют одинаковое поведение и обеспечивают одинаковые ощущения у потребителя при использовании.

Во втором аспекте изобретение относится к двухкамерному стик-пакету или двухкамерному пакету-саше, содержащим жидкие пероральные фармацевтические дозированные формы.

В последнем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства желудка путем применения жидкой пероральной фармацевтической дозированной формы, содержащей фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антагониста H2-рецептора гистамина и фармакологически эффективные количества одного или более антацидов в соответствии с описанным в данной заявке.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

В контексте настоящей заявки и изобретения применяются приведенные ниже определения.

Термины «физический барьер», «физически разделенный» предназначены для обозначения того, что антагонист H2-рецептора гистамина отделен от антацида так, что они никак не контактируют во время хранения. Физический барьер предотвращает вступление антагониста H2-рецептора гистамина в контакт с любым компонентом, который может изменять и/или разлагать антагонист H2-рецептора гистамина во время хранения.

Термин «по существу не содержит воду или не содержит воду» предназначен для обозначения того, что содержание воды, присутствующей в композиции, составляет менее около 2% масс. в расчете на полный % масс. композиции, например, менее 1,5, 1, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, или менее 0,1, или полное отсутствие воды, т.е. 0% масс. в расчете на полный % масс. композиции.

Термин «% масс.» предназначен для обозначения процентного содержания ингредиента(-ов) от общего массового процентного состава композиции (100%).

Термин «антагонист H2-рецептора гистамина» предназначен для обозначения агента, ингибирующего действие гистамина и, следовательно, уменьшающего желудочную секрецию вырабатываемого количества кислоты и являющегося фармакологически приемлемым.

Термин «антациды» предназначен для обозначения агентов, которые действуют путем нейтрализации желудочной кислоты и являются фармакологически приемлемыми.

Термин «повышающий вязкость агент» предназначен для включения модификатора вязкости.

Термин «совпадающие реологические профили» предназначен для обозначения того, что реологические профили двух жидкостей совпадают, чтобы обеспечить эффективный процесс заполнения во время производства продукта и удобное одновременное введение двух жидкостей при открытии двух камер, а также камеры должны достаточным образом опорожняться, чтобы могла быть введена правильная доза.

Термин «триглицерид(-ы) средней цепи (ТСЦ)» предназначен для обозначения триглицеридов, жирные кислоты которых имеют алифатический хвост из 6-12 атомов углерода. Жирные кислоты, входящие в состав ТСЦ, называются жирными кислотами средней цепи (ЖКСЦ). Как и все триглицериды, ТСЦ состоят из основной цепи глицерина и трех жирных кислот. В случае ТСЦ, присоединенные к глицерину 2 или 3 цепи жирных кислот имеют среднюю длину цепи. Примеры включают гексановую кислоту (C6:0, тривиальное название «капроновая кислота»), октановую кислоту (C8:0, тривиальное название «каприловая кислота») и декановую кислоту (C10:0, тривиальное название «каприновая кислота»), а также додекановую кислоту (C12:0, тривиальное название «лауриновая кислота»).

Термин «фармацевтически эффективное количество» включает количество, эффективное в таких дозах и в течение таких периодов времени, которые необходимы для достижения желаемых результатов. Эффективное количество композиции может изменяться в зависимости от таких факторов, как предполагаемое дозирование, расстройство или состояние заболевания, возраст и масса тела субъекта.

Термин «желудочное заболевание или расстройство» предназначен для обозначения, прежде всего, увеличения секреции вырабатываемой кислоты, которое приводит к изжоге и беспокоящим симптомам метеоризма у субъекта, и также называется расстройством пищеварения. Расстройство пищеварения, также известное как диспепсия, является состоянием нарушения пищеварения. Симптомы могут включать чувство наполнения в верхней части живота, изжогу, тошноту, отрыжку или боль в верхней части живота. Люди также могут во время еды ощущать наполнение раньше, чем ожидалось. Диспепсия представляет собой распространенную проблему и часто бывает вызвана гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) или гастритом.

Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма

Настоящее изобретение относится к жидкой пероральной фармацевтической дозированной форме, содержащей фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антагониста H2-рецептора гистамина и фармакологически эффективные количества одного или более антацидов, причем между антагонистом H2-рецептора гистамина и антацидами существует физический барьер. Эта жидкая дозированная форма - первая жидкая дозированная форма, в которой антагонист H2-рецептора гистамина сохраняет стабильность с течением времени.

По меньшей мере один антагонист H2-рецептора гистамина и один или более антацидов физически разделены друг с другом, т.е. не вступают в контакт раньше, чем субъект употребит жидкую пероральную фармацевтическую дозированную форму, с целью защиты антагониста H2-рецептора гистамина от разложения.

Антагонист H2-рецептора гистамина находится в гидрофобной/липофильной жидкости, которая по существу не содержит воду, и по меньшей мере один повышающий вязкость агент. Гидрофобная/липофильная жидкость может представлять собой масло или масляную смесь. Примеры включают триглицериды средней цепи, оливковое масло, кокосовое масло, льняное масло, пальмовое масло, пальмоядровое масло, этилолеат или синтетическое масло. Масло также может представлять собой высокоочищенное масло, такое как касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, триглицериды средней цепи или соевое масло. Высокоочищенное масло, например, означает, что масло очищено от присутствующих в триглицеридах полярных примесей, обычно состоящих из моноглицеридов, диглицеридов, свободных жирных кислот, растительных стеринов, красящих веществ (хлорофилл, каротин) и продуктов окисления, а также иных полярных веществ, таких как химические вещества из окружающей среды, и это придает маслу некоторые новые характеристики. Высокоочищенные масла можно приобрести в компании Croda International Inc. (http://www.crodahealthcare.com).

Повышающий вязкость агент, подходящий для использования в гидрофобной/липофильной жидкости, выбран из группы, состоящей из этилцеллюлозы, лауроилполиоксилглицеридов, таких как лауроилполиоксил-32-глицериды, глицериндибегената, глицерилдистеарата, этилового эфира целлюлозы, коллоидального диоксида кремния, соевого масла с витамином Е, полиглицерил-3-диолеата или их смеси. Предпочтительно дибегенат глицерина или этиловый эфир целлюлозы или их смесь. Дибегенат глицерина может присутствовать в количестве от около 1 до около 10% масс., например, от около 2 до около 6% масс., например, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5% масс., а этиловый эфир целлюлозы - в количестве от около 0,5 до около 6% масс., например, от около 0,8 до около 2,5% масс., например 1,0, 1,2, 1,4, 1,6, 1,8, 2,0, 2,2, 2,4% масс.

Симетикон, или диметикон, или их смеси также можно использовать взамен или вместе с гидрофобной/липофильной жидкостью, а также в качестве противопенного агента для уменьшения вздутия, дискомфорта и боли.

Гидрофобная/липофильная жидкость может дополнительно содержать один или более эксципиентов или регуляторов pH, таких как подсластители, ароматизаторы, охлаждающие агенты, консерванты или красители. Примеры используемых эксципиентов приведены ниже. Одна из целей состоит в предоставлении дозированной формы, которая создает гладкое покрытие глотки.

Антагонист H2-рецептора выбран из группы, состоящей из циметидина, ранитидина, низатидина, роксатидина и фамотидина, их фармацевтически приемлемых солей, изомеров и солей изомеров. Один пример представляет собой фамотидин (см. примеры ниже).

Один или более антацидов могут быть выбраны из группы, состоящей из карбоната кальция, бикарбоната натрия, гидроксида магния, гидроксида алюминия, оксида магния, карбоната магния, фосфата алюминия, магалдрата, трисиликата магния, например, выбраны из группы, состоящей из карбоната кальция, бикарбоната натрия, гидроксида магния и гидроксида алюминия. Один пример представляет собой комбинацию карбоната кальция и гидроксида магния или гидроксида алюминия и гидроксида магния.

Антациды могут находиться в жидкости на водной основе, содержащей один или более эксципиентов и/или регулирующий рН агент.

Для получения соответствующих реологических профилей двух жидкостей в водной жидкости могут быть использованы один или более повышающих вязкость агентов, таких как полисахариды, целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и микрокристаллическая целлюлоза или их смеси. Другие примеры агентов представляют собой растительную камедь, такую как ксантановая камедь, альгинат, гуаровая камедь, каррагинан, геллановая камедь, камедь бобов рожкового дерева, поливинилпирролидон, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и целлюлозные порошки или их смеси или их синтетические варианты.

Количество ксантановой камеди составляет от около 0,05 до около 0,5% масс., например, 0,1, 0,12, 0,2, 0,25, 0,3, 0,38, 0,4% масс., а количество карбоксиметилцеллюлозы натрия и микрокристаллической целлюлозы (Avicel CL 611®) составляет от около 0,4 до около 2% масс., например, 0,5, 0,6, 0,62, 0,63, 0,7, 0,71, 0,8, 0,85, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,25, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9% масс.

В альтернативном варианте осуществления антациды могут находиться в гидрофобной/липофильной жидкости, которая по существу не содержит воду. Гидрофобная/липофильная жидкость может представлять собой масло или масляную смесь. Примеры включают триглицериды средней цепи, оливковое масло, кокосовое масло, льняное масло, пальмовое масло, пальмоядровое масло, этилолеат или синтетическое масло. Масло также может представлять собой высокоочищенное масло, такое как касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, триглицериды средней цепи или соевое масло. Высокоочищенное масло, например, означает, что масло очищено от присутствующих в триглицеридах полярных примесей, обычно состоящих из моноглицеридов, диглицеридов, свободных жирных кислот, растительных стеринов, красящих веществ (хлорофилл, каротин) и продуктов окисления, а также иных полярных веществ, таких как химические вещества из окружающей среды, и это придает маслу некоторые новые характеристики. Высокоочищенные масла можно приобрести в компании Croda International Inc. (http://www.crodahealthcare.com). Фамотидин может быть введен в состав с другими активными ингредиентами, например, симетиконом, чтобы регулировать газообразование, или альгиновой кислотой или ее солями, чтобы действовать в качестве физического барьера.

Диметикон, или симетикон, или их смеси и другие растворители/эксципиенты также можно использовать взамен или вместе с гидрофобной/липофильной жидкостью, а также в качестве противопенного агента для уменьшения вздутия, дискомфорта и боли, чтобы находиться в гидрофобной/липофильной жидкости, такой упомянутые выше в отношении антагониста H2-рецептора.

Примеры ароматизаторов, приемлемых для жидкости антагониста H2-рецептора гистамина и/или жидкости антацида(-ов), включают перечную мяту, солодку, ароматизатор, напоминающий аромат жевательной резинки, ваниль, карамель, красные ягоды, такие как клубника, черную смородину, чернику и вишню, мяту и лимон.

Жидкие композиции изобретения представляют собой суспензии, содержащие активные ингредиенты с добавкой фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые, как правило, встречаются в суспензиях для перорального введения. Такие эксципиенты могут представлять собой приемлемые суспендирующие агенты, например альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь, гуммиарабик, ксантановую камедь, камедь плодов рожкового дерева и производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), или их смеси. Также в состав можно включать диспергирующие или смачивающие агенты, такие как сложные эфиры сорбита или лецитин, добавки, препятствующие желатинизации, модификаторы поверхности, водные или неводные несущие среды, такие как раствор сорбита, этиловый спирт, или фракционированные растительные масла, или разбавители.

Иногда при необходимости можно использовать консервант. Такой консервант можно выбирать из любого фармацевтически приемлемого консерванта. Примерами служат алкиловые сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты (парабены, например, бутилпарабен, метилпарабен и пропилпарабен) которые можно использовать отдельно или в комбинации. По существу парабены используют в концентрации около 0,02% масс. Другие консерванты включают этилендиаминтетрауксусную кислоту, пропил-п-гидроксибензоаты, антиоксиданты или сорбиновую кислоту.

При необходимости композиции также могут содержать красители и/или подсластители. Подслащающими агентами могут быть, например, объемные подсластители, такие как сахара (например, сахароза или фруктоза) или полиолы (например, мальтит, ксилит, сорбит, сукралоза) и/или интенсивные подсластители, такие как сахарин, аспартам или ацесульфам K.

В препарат можно добавлять другие активные агенты. Например, могут быть добавлены альгинат, агенты против метеоризма, анальгетики, агенты против диареи, спазмолитики или противопенные агенты, такие как симетикон, а также другие желудочно-кишечные агенты в дозированных количествах, обычно используемых при лечении желудочно-кишечных расстройств, включая расстройство пищеварения.

Примеры жидкой пероральной фармацевтической дозированной формы включают двухкамерные пакеты-саше или стик-пакеты, в которых одна из камер содержит антагонист H2-рецептора, такой как фамотидин, а другая камера содержит один или более антацидов. Камеры могут отделяться друг от друга посредством линии перфорации и могут снабжаться удобным открытием на одной стороне.

В одном варианте осуществления жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма содержит:

a) фармакологически эффективные количества фамотидина в ТСЦ, по существу не содержащих воды, и дополнительно содержащие повышающие вязкость агенты, являющиеся смесью дибегената глицерина и этилового эфира целлюлозы.

b) фармакологически эффективные количества карбоната кальция и гидроксида магния в жидкости, по меньшей мере один повышающий вязкость агент и по меньшей мере один ароматизатор, где а) и b) физически отделены друг от друга и где а) и b) имеют совпадающие реологические профили.

Дозы жидкой пероральной фармацевтической дозированной формы

Антагонист H2-рецептора гистамина, такой как фамотидин, может присутствовать в количестве от около 2 мг до около 30 мг, например от 4 мг до 20 мг, или от 8 мг до 12 мг, или 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мг.

Антацид может присутствовать в количестве от около 200 мг до около 3000 мг. Если используются два разных антацида, то они могут присутствовать в одинаковых количествах или в разных количествах, в зависимости от конкретных комбинаций. Примеры представляют собой жидкую пероральную фармацевтическую дозированную форму, содержащую карбонат кальция в количестве от около 400 до около 1000 мг, например 600, 700, 800, 900 или 1000 мг, а гидроксид магния может присутствовать в количестве от около 50 до около 300 мг, например от около 100 до около 200 мг, например 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 165, 170, 180, 190 или 200 мг. Если используется оксид алюминия, то он будет использован в количестве от около 200 до около 600 мг, например 300, 400, 416, 500 или 600 мг.

Жидкость из пункта a) или b) соответственно может присутствовать в количестве от около 2 до около 20 мл, например, от около 2 до около 10 мл, например, в количестве 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мл. Количество в пунктах a) и b) может быть одинаковым или разным, в зависимости от того, как составлены рецептуры a) и b), а также в зависимости от вида дозированной формы.

Настоящее изобретение также относится к упаковке, содержащей множество жидких пероральных дозированных форм, как определено выше.

Наконец, настоящее изобретение относится к способу лечения желудочного заболевания или расстройства с применением жидкой пероральной фармацевтической дозированной формы, как описано выше.

С целью дополнительной иллюстрации настоящего изобретения и его преимуществ приведены следующие ниже конкретные примеры, причем следует понимать, что эти примеры предназначены только для иллюстрации и не служат для ограничения объема настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

МАТЕРИАЛЫ

Все масла приобретали в компании Croda International.

Гидроксид магния и карбонат кальция приобретали в компании Magnesia GmbH.

Фамотидин приобретали в компании Gedeon Richter в Венгрии, и покрывали пленкой в собственной лаборатории с помощью обычной технологии нанесения покрытия, хорошо известной специалисту в данной области.

Ethocel Standard 45 Premium Гранулы Compritol 888 CRODAMOL™ GTCC Поставщик Dow Croda Химические названия Целлюлоза, этиловый эфир Глицерил дибегенат ЕФ/глицерил дибегенат НФ /кит. ф. Триглицериды, среднецепочечные: смешанный сложный эфир, состоящий главным образом из каприловой (C8) и каприновой (C10) кислот, полученных либо из кокосового, либо из пальмового масла Наименование по INCI этилцеллюлоза ГЛИЦЕРИЛ БЕГЕНАТ ГЛИЦЕРИЛ ДИБЕГЕНАТ ТРИБЕХЕНИН Каприловый/каприновый триглицерид № CAS 9004-57-3 30233-64-8, 91052-55-0, 6916-74-1, 94201-62-4, 18641-57-1 73398-61-5, 65381-09-1

СОСТАВЫ

Были изготовлены различные виды составов, приведенные в таблице 1.

Фамотидин смешивали в разных видах растворителей, включая разные масла, чтобы исследовать, какие масла пригодны для использования вместе с фамотидином (образцы 1-11 и 22-25 в таблице 1). Результаты показали, что фамотидин является стабильным во всех маслах, но наиболее стабилен в присутствии триглицеридов средней цепи (образцы 8F1/F2, 22C, 23A/B, 24A и 25B7).

Исследовали разные виды антацидных смесей, чтобы определить возможные приемлемые смеси (образцы 12-21 в таблице 1).

ДВУХКАМЕРНАЯ УПАКОВКА

Двухкамерная упаковка, где изготовленная упаковка с двумя камерами в виде пакета-саше выполнена из ламинированной алюминиевой фольги. Три слоя алюминиевой фольги герметично соединили друг с другом, чтобы создать двухкамерную упаковку, предназначенную для заполнения разными составами. Этот пакет-саше был изготовлен так, чтобы обеспечить одновременное открывание обеих камер. В одну из камер помещали 5 мл образца 8 (фамотидин (ФМТ) без покрытия), а в другую камеру помещали 5 мл образца 12. Двухкамерную упаковку герметично закрывали.

ПРИМЕР 2

Анализ стабильности фамотидина, суспендированного в разных маслах.

Фамотидин без покрытия смешивали в одном из следующих масел: сафлоровое масло (B1), соевое масло (B2), кунжутное масло (B3), кукурузное масло (B4), хлопковое масло (B5), высокоочищенные ТСЦ (B6) и стандартные ТСЦ (B7). Для каждой партии готовили 3 образца, и образцы инкубировали при температурах 40/75°C, 50°C или 60°C. 10 мг фамотидина смешивали с 5 г масла. Образцы извлекали через 14 суток, 1 месяц, 2 месяца и 3 месяца, и оценивали стабильность фамотидина.

Для анализа стабильности готовили и анализировали образцы с помощью метода, представленного ниже.

Растворы

Буферный раствор (50 мМ фосфата натрия/калия, pH 6,2) Динатрийгидрофосфат (Na₂HPO₄), безводный (г) 1,64 Фосфат калия одноосновный (K₃PO₄) (г) 5,55 Вода Milli-Q, до (мл) 1000

Разбавитель Метанол (мл) 200 Буферный раствор, до (мл) 1000

Подвижные фазы

Подвижная фаза A Буферный раствор (мл) 200 Вода Milli-Q (мл) 780 Ацетонитрил (мл) 20 Гексафторфосфат калия (KPF₆) (г) 7,36 Смешать и фильтровать (нейлоновый фильтр 0,45 мкм)

Подвижная фаза B Буферный раствор (мл) 200 Вода Milli-Q (мл) 100 Ацетонитрил (мл) 700 Гексафторфосфат калия (KPF₆) (г) 7,36 Смешать и фильтровать (нейлоновый фильтр 0,45 мкм)

Стандарты фамотидина

Фамотидин: № CAS 76824-35-6, C₈H₁₅N₇O₂S₃, мол. масса: 337,45

Исходный раствор фамотидина (400 мкг ФМТ/мл) Фамотидин (мг) на мерную колбу объемом 200 мл 80 Метанол (мл) Около 125 Растворить в ультразвуковой бане Метанол, до (мл) 200

Стандарт фамотидина (80 мкг/мл) Исходный раствор фамотидина (мл) 20 Буферный раствор, до (мл) 100 Стандарт фамотидина (40 мкг/мл) Стандарт фамотидина (80 мкг/мл) 10 Разбавитель, до (мл) 20

Стандарт фамотидина (8 мкг/мл) Стандарт фамотидина (80 мкг/мл) (мл) 1 Разбавитель, до (мл) 10 Тест на пригодность системы (SST) SST (SST фамотидина по Евр. Фарм.) 1 крупинка Разбавитель, до (мл) 1

Подготовка пробы

• Образец из пробного флакона переливали в мерную колбу на 100 мл.

• Флакон по меньшей мере 3 раза промывали разбавителем и сливали в мерную колбу.

• Наполняли мерную колбу разбавителем до объема около 70 мл.

• Образец встряхивали в течение 45 минут.

• Доводили разбавителем объем в мерной колбе до 100 мл.

• Перемешивали образец.

• Фильтровали образец и переносили во флакон для жидкостной хроматографии (ЖХ) для проведения анализа УФ ЖХ. (MilleX HV, гидрофильный ПВДФ 0,45 мкм)

Параметры прибора

Колонка: ACE, C8, 3 мкм, 150 мм × 4,6 мм

Поток: 1,0 мл/мин.

Градиент: Время (мин) % Подв. фаза A % Подв. фаза B 0,0 100 0 1,0 100 0 16,0 35 65 16,1 100 0 18,0 100 0

Объем введенной пробы: 10 мкл

Темп. колонки: 35°C

Обнаружение: УФ, 278 нм

Анализ № образца Условия хранения 0 14 дней 1 месяц 2 месяца 3 месяца B1 40/75 93% 98% 95% 84% 90% B1 50°C 93% 99% 91% 88% Na B1 60°C 93% 96% 94% 82% Na B2: 40/75 98% 88% 81% 81% 85% B2: 50°C 98% 102% 92% 81% Na B2: 60°C 98% 93% 93% 72% Na B3: 40/75 96% 84% 97% 88% 87% B3: 50°C 96% 101% 95% 84% Na B3: 60°C 96% 98% 88% 68% Na B4: 40/75 91% 88% 90% 77% 84% B4: 50°C 91% 90% 84% 80% Na B4: 60°C 91% 78% 87% 74% Na B5: 40/75 101% 96% 93% 84% 80% B5: 50°C 101% 100% 91% 73% Na B5: 60°C 101% 99% 93% 81% Na B6: 40/75 103% 104% 98% 93% 99% B6: 50°C 103% 99% 97% 88% Na B6: 60°C 103% 98% 95% 85% Na B7 40/75 103% 104% 101% 100% 103% B7 50°C 103% 103% 101% 96% Na B7 60°C 103% 101% 99% 92% Na

н/а - не анализировали

Результаты испытаний на стабильность показали, что фамотидин стабилен во всех маслах, но наиболее стабилен при смешивании с маслом ТСЦ либо стандартной чистоты, либо с очищенным ТСЦ (образцы B6 и B7).

ПРИМЕР 3

Оценка вязкости и консистенции различных антацидных составов.

Использовали разные количества ксантановой камеди Xanthan Gum 180 и Avicel CL 611 NF.

ПРИМЕР 4

Реологический анализ 4 партий образцов для оценки поведения различных смесей эксципиентов.

Эксципиенты, % масс. Партии Ethocel Standard 45 Premium Гранулы Compritol 888 Масло ТСЦ Crodamol TL0107 2,5 6 91,5 UD0207 0,8 2 97,2 UD0208 2,5 2 95,5 UD0210 0,8 6 93,2

Результаты показаны на Фиг. 1. Повышенное разжижение при сдвиге наблюдали при увеличении доли Ethocel Standard 45 Premium. Известно, что вязкость полимера Ethocel стабильна при высоких температурах.

Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма, содержащая фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антагониста Н2-рецептора гистамина в гидрофобной/липофильной жидкости, практически не содержащей воды, содержащей по меньшей мере один повышающий вязкость агент и фармакологически эффективные количества одного или нескольких антацидов в жидкости, содержащей по меньшей мере один повышающий вязкость агент и по меньшей мере один ароматизатор, при этом две жидкости физически отделены друг от друга, и при этом две жидкости имеют совпадающие реологические профили, также упаковка, содержащая несколько жидких пероральных дозированных форм, а также способ лечения заболевания или расстройства желудка посредством применения жидкой пероральной фармацевтической дозированной формы. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл., 4 пр.

1. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма для лечения заболевания или расстройства желудка, содержащая:

a) фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антагониста Н2-рецептора гистамина в гидрофобной/липофильной жидкости, представляющей собой масло, по существу не содержащее воды, в которой по существу не содержащее воды означает содержащее менее около 2% масс. воды, содержащее повышающий вязкость агент, при этом повышающий вязкость агент представляет собой смесь дибегената глицерина и этилового эфира целлюлозы,

b) фармакологически эффективные количества одного или нескольких антацидов в жидкости, содержащей по меньшей мере один повышающий вязкость агент, выбранный из группы, состоящей из растительных камедей, таких как альгинат, гуаровая камедь, камедь рожкового дерева, ксантановая камедь, каррагинан, геллановая камедь или поливинилпирролидона, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы и порошков целлюлозы или их смесей, и по меньшей мере один ароматизатор, в котором а) и b) физически отделены друг от друга и а) и b) имеют совпадающие реологические профили, и

в которой масло выбрано из группы, состоящей из среднецепочечных триглицеридов.

2. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по п. 1, в которой антагонист Н2-рецептора выбран из группы, состоящей из циметидина, ранитидина, низатидина, роксатидина и фамотидина, их фармацевтически приемлемых солей, изомеров и солей изомеров.

3. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по п. 2, в которой антагонист Н2-рецептора представляет собой фамотидин.

4. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по п. 1, в которой дибегенат глицерина присутствует в количестве от около 1 до около 10% масс., а этиловый эфир целлюлозы - в количестве от около 0,5 до около 6% масс.

5. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по п. 1, в которой масло является высокоочищенным.

6. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой один или более антацидов выбраны из группы, состоящей из карбоната кальция, бикарбоната натрия, гидроксида магния, гидроксида алюминия, оксида магния, карбоната магния, фосфата алюминия, магалдрата и трисиликата магния.

7. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по п. 6, в которой один или более антацидов выбраны из группы, состоящей из карбоната кальция, гидроксида магния и гидроксида алюминия.

8. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по п. 6, в которой один или более антацидов представляют собой комбинации карбоната кальция и гидроксида магния или гидроксида алюминия и гидроксида магния.

9. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой ароматизатор выбран из группы, состоящей из мяты перечной, мяты колосовой, эвкалипта, солодки, ванили, трав, карамели, ягод или смеси ягод, смеси фруктов, черной смородины, голубики, вишни, лимона и их смеси.

10. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, содержащая симетикон, или диметикон, или их смесь, или альгинат в а) и/или b).

11. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой фамотидин присутствует в количестве от около 2 до около 30 мг.

12. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой антацид присутствует в количестве от около 200 до около 3000 мг.

13. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой жидкие составы в каждом из а) соответственно b) присутствуют в количестве от около 2 до около 20 мл.

14. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой жидкая форма размещена в двухкамерном стик-пакете или двухкамерном пакете-саше.

15. Способ лечения заболевания или расстройства желудка с применением жидкой пероральной фармацевтической дозированной формы по любому из пп. 1-14.