ВАКЦИНЫ НА ОСНОВЕ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ Российский патент 2021 года по МПК A61K31/7105 A61K48/00 A61K9/16 A61P31/16 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка, согласно Кодексу законов США, раздел 35, 119, заявляет приоритет по предварительным заявкам на патент США с серийными номерами 61/983250, поданной 23 апреля 2014 года, и 62/088994, поданной 8 декабря 2014 года, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к композициям, способам, процессам, наборам и устройством для выбора, разработки, получения, изготовления, составления и/или применения вакцин, в частности, вакцин на основе нуклеиновых кислот (NAV). В частности, настоящее изобретение относится к композициям, способам, процессам, наборам и устройствам для выбора, разработки, получения, изготовления, составления и/или применения вакцин на основе рибонуклеиновой кислоты (РНК), например, вакцин на основе мРНК.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Вакцинация представляет собой эффективный способ обеспечения профилактической защиты от инфекционных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, вирусные, бактериальные и/или паразитарные заболевания, такие как грипп, СПИД, вирусная инфекция гепатита, холера, малярия и туберкулез, и многие другие заболевания. Например, инфекции гриппа являются седьмой по распространенности причиной смерти в США с 200000 случаями госпитализации и 40000 случаями смерти, ежегодно наблюдаемыми в США, и каждый год вызывают около 3-5 миллионов случаев госпитализации и около 300000-500000 случаев смерти во всем мире. Ежегодно миллионы людей принимают вакцины от гриппа для защиты от сезонного гриппа. Вакцинация также может быстро предотвращать распространение возникающего пандемического гриппа.

Типичная вакцина содержит агент, который имеет сходство с ослабленной или мертвой формой агента, вызывающего заболевание, который может представлять собой микроорганизм, такой как бактерия, вирус, грибок, паразиты, или один или более токсинов и/или один или более белков, например, поверхностные белки (т.е. антигены) такого микроорганизма. Антиген или агент вакцины может стимулировать иммунную систему организма для распознавания указанного агента как чужеродного захватчика, вырабатывать против него антитела, разрушать его и создавать память на него. Память, индуцированная вакциной, обеспечивает быстрое действие иммунной системы для защиты организма от любого из указанных агентов, с которыми система встречается позже.

Получение вакцин, используемых в данной области техники, например, получение антигенных вакцин, включает несколько стадий, в том числе создание антигенов, очистку и инактивацию антигенов и составление композиции вакцины. Сначала антиген создают посредством выращивания вирусов в клеточных линиях, выращивания бактерий в биореакторах или получения рекомбинантных белков из вирусов и бактерий в клеточных культурах, дрожжах или бактериях. Затем рекомбинантные белки очищают и инактивируют вирусы и бактерии перед их составлением в композицию с адъювантами в вакцинах. Задача заключается в существенном уменьшении времени и затрат, связанных с современными технологиями разработки вакцин.

Другая проблема при разработке новой вакцины заключается в постоянном эволюционировании большинства инфекционных агентов, таких как вирусы и бактерии. Вирусы зачастую мутируют, изменяя поверхностные белки для создания новых антигенов, которые могут способствовать их прохождению через активную иммунную систему, иммунизированную вакцинами, содержащими вирусы. Напротив, бактерии приобретают и мутируют ключевые белки для обхождения иммунной защиты организма и эффективного применения антибиотиков.

Например, вирусы гриппа A, B и C представляют собой этиологические агенты гриппа. Гемагглютинин (HA), основной гликопротеин оболочки вирусов гриппа A и B, или его гомолог, геммаглютинин-эстераза (HE) в вирусе гриппа C, представляет собой естественное хранилище вирусов. Быстрая эволюция белка гемагглютинина (HA) вируса гриппа приводит к постоянному возникновению новых штаммов, в результате чего адаптивный иммунный ответ хозяина лишь частично защищен от новых инфекций. Наибольшая проблема для терапии и профилактики гриппа и других инфекций с применением традиционных вакцин заключается в ограничении спектра действия вакцин, обеспечивающих защиту лишь против близкородственных подтипов. Кроме того, сегодняшняя длительность производственного процесса тормозит быструю реакцию на разработку и получение адаптированной вакцины в пандемической ситуации.

Большой интерес представляет разработка новых вакцин, а также новых подходов в борьбе с инфекционными заболеваниями и инфекционными агентами.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем документе описаны композиции, способы, процессы, наборы и устройства для выбора, разработки, получения, изготовления, составления и/или применения вакцин на основе нуклеиновых кислот (NAV). В частности, в настоящем документе описаны композиции, способы, процессы, наборы и устройства для выбора, разработки, получения, изготовления, составления и/или применения вакцин на основе нуклеиновых кислот, например, вакцин на основе РНК и вакцин на основе мРНК.

В настоящем изобретении представлены композиции, например, фармацевтические композиции, содержащие одну или более вакцин на основе нуклеиновых кислот или NAV.

NAV или композиции NAV согласно настоящему изобретению могут быть разработаны так, что они содержат одну или более молекул нуклеиновых кислот, например, полинуклеотидов, которые кодируют один или более белков дикого типа или сконструированных белков, пептидов или полипептидов (например, антигенов). В некоторых вариантах реализации молекула нуклеиновой кислоты, например, полинуклеотид, представляет собой РНК. В некоторых вариантах реализации молекула нуклеиновой кислоты, например, полинуклеотид, представляет собой мРНК. В некоторых вариантах реализации NAV или композиция NAV содержит нуклеиновую кислоту (например, полинуклеотид РНК), которая является химически модифицированной. В некоторых вариантах реализации инфекционный агент, из которого получен или сконструирован антиген, включает, но не ограничивается ими, вирусы, бактерии, грибки, простейшие и/или паразиты.

В некоторых вариантах реализации представлены способы индукции, возбуждения, стимулирования или запуска иммунного ответа в клетке, ткани или организме, включающие приведение в контакт указанной клетки, ткани или организма с любой из вакцин на основе РНК, описанных или предложенных в настоящем документе.

В аспектах настоящего изобретения представлены вакцины на основе нуклеиновых кислот (NAV), содержащие один или более полинуклеотидов РНК, имеющих открытую рамку считывания, кодирующую первый антигенный полипептид, составленные в катионную липидную наночастицу. В некоторых аспектах представлены NAV, содержащие один или более полинуклеотидов РНК, имеющих открытую рамку считывания, кодирующую первый антигенный полипептид, составленные в композицию с носителем, имеющую молярное соотношение около 20-60% катионного липида: 5-25% некатионного липида: 25-55% стерина; и 0,5-15% ПЭГ-модифицированного липида.

В некоторых вариантах реализации катионная липидная наночастица содержит катионный липид, ПЭГ-модифицированный липид, стерин и некатионный липид. В некоторых вариантах реализации катионный липид выбран из группы, состоящей из 2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолана (DLin-KC2-DMA), дилинолеилметил-4-диметиламинобутирата (DLin-MC3-DMA) и ди((Z)-нон-2-ен-1-ил) 9-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)гептадекандиоата (L319). В некоторых вариантах реализации катионная липидная наночастица имеет молярное соотношение около 20-60% катионного липида: около 5-25% некатионного липида: около 25-55% стерина; и около 0,5-15% ПЭГ-модифицированного липида. В некоторых вариантах реализации катионная липидная наночастица имеет молярное соотношение около 50% катионного липида, около 1,5% ПЭГ-модифицированного липида, около 38,5% холестерина и около 10% некатионного липида. В некоторых вариантах реализации катионная липидная наночастица имеет молярное соотношение около 55% катионного липида, около 2,5% ПЭГ-липида, около 32,5% холестерина и около 10% некатионного липида. В некоторых вариантах реализации катионный липид представляет собой ионизируемый катионный липид, а некатионный липид представляет собой нейтральный липид, и стерин представляет собой холестерин. В некоторых вариантах реализации катионная липидная наночастица имеет молярное соотношение 50:38,5:10:1,5 катионного липида: холестерина: ПЭГ2000-DMG:DSPC.

В некоторых вариантах реализации катионная липидная наночастица имеет средний диаметр 50-150 нм. В некоторых вариантах реализации катионная липидная наночастица имеет средний диаметр 80-100 нм. В некоторых вариантах реализации вакцина содержит 1,5 мг/мл полинуклеотида РНК и 35-45 мг/мл липидов. В некоторых вариантах реализации NAV содержит около 2 мг/мл полинуклеотида РНК и около 40 мг/мл липидов.

В некоторых вариантах реализации открытая рамка считывания является кодон-оптимизированной. В некоторых вариантах реализации первый антигенный полипептид получен из инфекционного агента. В некоторых вариантах реализации инфекционный агент выбран из члена группы, состоящей из штаммов вирусов и штаммов бактерий. В некоторых вариантах реализации один или более полинуклеотидов РНК кодируют дополнительный антигенный полипептид. В некоторых вариантах реализации дополнительный полинуклеотид РНК содержит по меньшей мере одну химическую модификацию и кодон-оптимизированную открытую рамку считывания, указанная открытая рамка считывания кодирует антигенный полипептид.

В некоторых вариантах реализации один или более антигенных полипептидов выбраны из белков, перечисленных в таблицах 6-16, в таблицах 29-30, или их антигенных фрагментов. В некоторых вариантах реализации открытая рамка считывания одного или более полинуклеотидов РНК и/или открытая рамка считывания второго полинуклеотида РНК, каждая независимо, кодирует антигенный полипептид, выбранный из таблиц 6-16, таблиц 29-30, или его антигенные фрагменты. В некоторых вариантах реализации каждая открытая рамка считывания одного или более полинуклеотидов РНК выбрана из любых последовательностей РНК, указанных в таблице 28, или их фрагментов.

В любом из вариантов реализации, представленных в настоящем документе, инфекционный агент представляет собой штамм вируса, выбранного из группы, состоящей из аденовируса; простого герпеса типа 1; простого герпеса типа 2; вируса энцефалита; папилломавируса, вируса ветряной оспы; вируса Эпштейна-Барра; цитомегаловируса человека; герпес-вируса человека типа 8; папилломавируса человека; вируса BK; вируса JC; натуральной оспы; полиовируса; вируса гепатита B; бокавируса человека; парвовируса B19; астровируса человека; вируса Норуолка; вируса Коксаки; вируса гепатита A; полиовируса; риновируса; вируса тяжелого острого респираторного синдрома; вируса гепатита C; вируса желтой лихорадки; вируса Деньге; вируса Западного Нила; вируса краснухи; вируса гепатита E; вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); вируса гриппа; вируса Гуанарито; вируса Джунин; вируса Ласса; вируса Мачупо; вируса Сабиа; вируса конго-крымской геморрагической лихорадки; вируса Эбола; марбургского вируса; вируса кори; вируса свинки; вируса парагриппа; респираторно-синцитиального вируса; метапневмовируса человека; вируса Хендра; вируса Нипах; вируса бешенства; гепатита D; ротавируса; орбивируса; колтивируса; вируса Банна; энтеровируса человека; хантавируса; вируса Западного Нила; вируса ближневосточного респираторного синдрома; вируса японского энцефалита; вируса везикулярной экзантемы; и восточного энцефалита лошадей.

В некоторых вариантах реализации вирус представляет собой штамм гриппа A или гриппа B, или их комбинацию. В некоторых вариантах реализации штамм гриппа A или гриппа B связан с птицами, свиньями, лошадьми, собаками, людьми или приматами, не являющимися человеком. В некоторых вариантах реализации антигенный полипептид кодирует белок гемагглютинин или его фрагмент. В некоторых вариантах реализации белок гемагглютинин представляет собой H1, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H16, H17, H18 или его фрагмент. В некоторых вариантах реализации белок гемагглютинин не содержит головной домен (HA1). В некоторых вариантах реализации белок гемагглютинин содержит часть головного домена (HA1). В некоторых вариантах реализации белок гемагглютинин не содержит цитоплазматический домен. В некоторых вариантах реализации белок гемагглютинин содержит часть цитоплазматического домена. В некоторых вариантах реализации белок гемагглютинин является укороченным. В некоторых вариантах реализации укороченный белок гемагглютинин содержит часть трансмембранного домена. В некоторых вариантах реализации аминокислотная последовательность белка гемагглютинина или его фрагмента содержит по меньшей мере 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98% или 99% идентичность с любой из аминокислотных последовательностей, представленных в таблицах 14-16. В некоторых вариантах реализации вирус выбран из группы, состоящей из H1N1, H3N2, H7N9 и H10N8. В некоторых вариантах реализации антигенный полипептид выбран из белков, перечисленных в таблицах 6-14, или их фрагментов.

В некоторых вариантах реализации инфекционный агент представляет собой штамм бактерий, выбранных из туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis), клиндамицин-резистентного Clostridium difficile, фторхинолон-резистентного Clostridium difficile, метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA), мультирезистентного Enterococcus faecalis, мультирезистентного Enterococcus faecium, мультирезистентного Pseudomonas aeruginosa, мультирезистентной Acinetobacter baumannii и ванкомицин-резистентного Staphylococcus aureus (VRSA). В некоторых вариантах реализации бактерия представляет собой Clostridium difficile.

В некоторых вариантах реализации NAV является поливалентной. В некоторых вариантах реализации открытая рамка считывания одного или более полинуклеотидов РНК кодирует по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 антигенных полипептидов. В некоторых вариантах реализации открытая рамка считывания одного или более полинуклеотидов РНК кодирует по меньшей мере 10, 15, 20 или 50 антигенных полипептидов. В некоторых вариантах реализации открытая рамка считывания одного или более полинуклеотидов РНК кодирует 2-10, 10-15, 15-20, 20-50, 50-100 или 100-200 антигенных полипептидов.

В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК содержит химическую модификацию, и указанная химическая модификация выбрана из любой, перечисленной в таблицах 22 и 23. В некоторых вариантах реализации химическая модификация выбрана из группы, состоящей из псевдоуридина, N1-метилпсевдоуридина, 2-тиоуридина, 4ʹ-тиоуридина, 5-метилцитозина, 2-тио-1-метил-1-дезазапсевдоуридина, 2-тио-1-метилпсевдоуридина, 2-тио-5-азауридина, 2-тиодигидропсевдоуридина, 2-тиодигидроуридина, 2-тиопсевдоуридина, 4-метокси-2-тиопсевдоуридина, 4-метоксипсевдоуридина, 4-тио-1-метилпсевдоуридина, 4-тиопсевдоуридина, 5-азауридина, дигидропсевдоуридина, 5-метоксиуридина и 2ʹ-O-метилуридина. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК содержит вторую химическую модификацию, где указанная вторая химическая модификация выбрана из любой, перечисленной в таблицах 22 и 23. В некоторых вариантах реализации комбинация первой и второй химической модификации выбрана из перечисленных в таблице 25.

В других аспектах представлена NAV, содержащая один или более полинуклеотидов РНК, имеющих открытую рамку считывания, кодирующую первый антигенный полипептид, представленных в виде наночастицы, где указанная наночастица имеет средний диаметр 50-200 нм. В некоторых вариантах реализации наночастица имеет коэффициент полидисперсности менее 0,4. В некоторых вариантах реализации наночастица имеет суммарный нейтральный заряд при нейтральном рН. В некоторых вариантах реализации наночастица имеет средний диаметр 80-100 нм. В некоторых вариантах реализации наночастица представляет собой катионную липидную наночастицу и содержит катионный липид, ПЭГ-модифицированный липид, стерин и некатионный липид. В некоторых вариантах реализации катионный липид выбран из группы, состоящей из 2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолана (DLin-KC2-DMA), дилинолеилметил-4-диметиламинобутирата (DLin-MC3-DMA) и ди((Z)-нон-2-ен-1-ил) 9-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)гептадекандиоата (L319).

В других аспектах представлены NAV, содержащие один или более полинуклеотидов РНК, имеющих открытую рамку считывания, кодирующую первый антигенный полипептид, где по меньшей мере 80% урацила в открытой рамке считывания имеют химическую модификацию. В некоторых вариантах реализации 100% урацила в открытой рамке считывания имеют химическую модификацию. В некоторых вариантах реализации химическая модификация находится в 5-положении урацила. В некоторых вариантах реализации химическая модификация представляет собой N1-метилпсевдоуридин. В некоторых вариантах реализации вакцина на основе нуклеиновой кислоты составлена в катионный липидный комплекс или катионную липидную наночастицу.

В других аспектах представлены NAV, содержащие один или более полинуклеотидов РНК, имеющих открытую рамку считывания, кодирующую первый антигенный полипептид, по меньшей мере один 5′-концевой кэп и по меньшей мере одну химическую модификацию, составленных в катионную липидную наночастицу. В некоторых вариантах реализации 5ʹ-концевой кэп представляет собой 7mG(5')ppp(5')NlmpNp. В некоторых вариантах реализации химическая модификация выбрана из любой, перечисленной в таблицах 22 и 23. В некоторых вариантах реализации химическая модификация выбрана из группы, состоящей из псевдоуридина, N1-метилпсевдоуридина, 2-тиоуридина, 4ʹ-тиоуридина, 5-метилцитозина, 2-тио-1-метил-1-дезазапсевдоуридина, 2-тио-1-метилпсевдоуридина, 2-тио-5-азауридина, 2-тиодигидропсевдоуридина, 2-тиодигидроуридина, 2-тиопсевдоуридина, 4-метокси-2-тиопсевдоуридина, 4-метоксипсевдоуридина, 4-тио-1-метилпсевдоуридина, 4-тиопсевдоуридина, 5-азауридина, дигидропсевдоуридина, 5-метоксиуридина и 2ʹ-O-метилуридина. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК дополнительно содержит вторую химическую модификацию, где указанная вторая химическая модификация выбрана из любой, перечисленной в таблицах 22 и 23. В некоторых вариантах реализации комбинация первой и второй химической модификации выбрана из перечисленных в таблице 25.

В некоторых вариантах реализации катионная липидная наночастица содержит катионный липид, ПЭГ-модифицированный липид, стерин и некатионный липид. В некоторых вариантах реализации катионный липид выбран из группы, состоящей из 2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолана (DLin-KC2-DMA), дилинолеилметил-4-диметиламинобутирата (DLin-MC3-DMA) и ди((Z)-нон-2-ен-1-ил) 9-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)гептадекандиоата (L319). В некоторых вариантах реализации катионная липидная наночастица имеет молярное соотношение около 20-60% катионного липида: около 5-25% некатионного липида: около 25-55% стерина; и около 0,5-15% ПЭГ-модифицированного липида.

В некоторых аспектах представлены NAV, содержащие один или более полинуклеотидов РНК, имеющих открытую рамку считывания, кодирующую белок гемагглютинин, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество, составленные в катионную липидную наночастицу. В некоторых вариантах реализации белок гемагглютинин выбран из HA1, HA7 и HA10. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК не кодирует белок F. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК дополнительно кодирует белок нейраминидазы. В некоторых вариантах реализации белок гемагглютинин получен из штамма вируса гриппа A или вируса гриппа B, или их комбинации. В некоторых вариантах реализации вирус гриппа выбран из H1N1, H3N2, H7N9 и H10N8.

В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК содержит химическую модификацию, и указанная химическая модификация выбрана из любой, перечисленной в таблицах 22 и 23. В некоторых вариантах реализации химическая модификация выбрана из группы, состоящей из псевдоуридина, N1-метилпсевдоуридина, 2-тиоуридина, 4ʹ-тиоуридина, 5-метилцитозина, 2-тио-1-метил-1-дезазапсевдоуридина, 2-тио-1-метилпсевдоуридина, 2-тио-5-азауридина, 2-тиодигидропсевдоуридина, 2-тиодигидроуридина, 2-тиопсевдоуридина, 4-метокси-2-тиопсевдоуридина, 4-метоксипсевдоуридина, 4-тио-1-метилпсевдоуридина, 4-тиопсевдоуридина, 5-азауридина, дигидропсевдоуридина, 5-метоксиуридина и 2ʹ-O-метилуридина. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК дополнительно содержит вторую химическую модификацию, где указанная вторая химическая модификация выбрана из любой, перечисленной в таблицах 22 и 23. В некоторых вариантах реализации комбинация первой и второй химической модификации выбрана из перечисленных в таблице 25.

В некоторых вариантах реализации катионная липидная наночастица содержит катионный липид, ПЭГ-модифицированный липид, стерин и некатионный липид. В некоторых вариантах реализации катионный липид выбран из группы, состоящей из 2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолана (DLin-KC2-DMA), дилинолеилметил-4-диметиламинобутирата (DLin-MC3-DMA) и ди((Z)-нон-2-ен-1-ил) 9-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)гептадекандиоата (L319). В некоторых вариантах реализации катионная липидная наночастица имеет молярное соотношение около 20-60% катионного липида: около 5-25% некатионного липида: около 25-55% стерина; и около 0,5-15% ПЭГ-модифицированного липида.

В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК содержит SEQ ID NO 2459-2621. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК содержит полинуклеотид, имеющий по меньшей мере 80% идентичность последовательностей с SEQ ID NO 2459-2621. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК содержит полинуклеотид, кодирующий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательностей с SEQ ID NO 2254. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК содержит полинуклеотид, кодирующий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 2254. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК содержит полинуклеотид, кодирующий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательностей с SEQ ID NO 2259. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК содержит полинуклеотид, кодирующий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 2259. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК содержит полинуклеотид, кодирующий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательностей с SEQ ID NO 2192. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК содержит полинуклеотид, кодирующий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 2192. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК содержит полинуклеотид, кодирующий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательностей с SEQ ID NO 2200. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК содержит полинуклеотид, кодирующий аминокислотную последовательность SEQ ID NO 2200. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК содержит SEQ ID NO 2046. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК содержит полинуклеотид, имеющий 80-98% идентичность последовательностей с SEQ ID NO 2046. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК содержит SEQ ID NO 2119. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК содержит полинуклеотид, имеющий 80-98% идентичность последовательностей с SEQ ID NO 2119. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК содержит SEQ ID NO 2054. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК содержит полинуклеотид, имеющий 80-98% идентичность последовательностей с SEQ ID NO 2054. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК содержит SEQ ID NO 2127. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК содержит полинуклеотид, имеющий 80-98% идентичность последовательностей с SEQ ID NO 2127.

В аспектах настоящего изобретения представлены нуклеиновые кислоты, содержащие 80-95% идентичность последовательностей с SEQ ID NO 2127 или SEQ ID NO 2054. В других аспектах представлена нуклеиновая кислота, содержащая SEQ ID NO: 2624.

В других аспектах представлен способ индукции антиген-специфического иммунного ответа у субъекта, включающий введение субъекту любой из вакцин, описанных в настоящем документе, в эффективном количестве для создания антиген-специфического иммунного ответа. В некоторых вариантах реализации антиген-специфический иммунный ответ включает ответ T-клеток. В некоторых вариантах реализации антиген-специфический иммунный ответ включает ответ B-клеток. В некоторых вариантах реализации способ создания антиген-специфического иммунного ответа включает однократное введение вакцины. В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает введение бустерной дозы вакцины. В некоторых вариантах реализации вакцину вводят субъекту внутрикожной или внутримышечной инъекцией.

В некоторых вариантах реализации бустерную дозу вакцины вводят субъекту на двадцать первый день. В некоторых вариантах реализации субъекту вводят дозу вакцины, составляющую от 10 мкг/кг до 400 мкг/кг. В некоторых вариантах реализации в вакцину, вводимую субъекту, включают дозу 25 микрограмм полинуклеотида РНК. В некоторых вариантах реализации в вакцину, вводимую субъекту, включают дозу 100 микрограмм полинуклеотида РНК. В некоторых вариантах реализации в вакцину, вводимую субъекту, включают дозу 400 микрограмм полинуклеотида РНК. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК накапливается в регионарном лимфатическом узле в концентрации в 100 раз выше, чем в дистальном лимфатическом узле.

В аспектах настоящего изобретения представлены способы предупреждения или лечения вирусной инфекции гриппа, включающие введение субъекту вакцин, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации антиген-специфический иммунный ответ включает ответ T-клеток. В некоторых вариантах реализации антиген-специфический иммунный ответ включает ответ B-клеток. В некоторых вариантах реализации способ создания антиген-специфического иммунного ответа включает однократное введение вакцины. В некоторых вариантах реализации вакцину вводят субъекту внутрикожной или внутримышечной инъекцией.

В других аспектах представлены способы вакцинации субъекта, включающие введение субъекту вакцины на основе нуклеиновой кислоты, содержащей один или более полинуклеотидов РНК, имеющих открытую рамку считывания, кодирующую первый антигенный полипептид, где указанный полинуклеотид РНК не содержит стабилизирующий элемент, и где адъювант не входит в состав или адъювант не вводят совместно с указанной вакциной. В некоторых вариантах реализации субъекту вводят дозу вакцины на основе нуклеиновой кислоты, составляющую от 10 мкг/кг до 400 мкг/кг. В некоторых вариантах реализации вакцину на основе нуклеиновой кислоты вводят субъекту внутрикожной или внутримышечной инъекцией. В некоторых вариантах реализации вакцину на основе нуклеиновой кислоты вводят субъекту в нулевой день. В некоторых вариантах реализации вторую дозу вакцины на основе нуклеиновой кислоты вводят субъекту на двадцать первый день.

В некоторых вариантах реализации в вакцину на основе нуклеиновой кислоты, вводимую субъекту, включают дозу 25 микрограмм полинуклеотида РНК. В некоторых вариантах реализации в вакцину на основе нуклеиновой кислоты, вводимую субъекту, включают дозу 100 микрограмм полинуклеотида РНК. В некоторых вариантах реализации в вакцину на основе нуклеиновой кислоты, вводимую субъекту, включают дозу 400 микрограмм полинуклеотида РНК. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК накапливается в регионарном лимфатическом узле в концентрации в 100 раз выше, чем в дистальном лимфатическом узле.

В аспектах настоящего изобретения представлена вакцина на основе нуклеиновой кислоты, содержащая содержащей один или более полинуклеотидов РНК, имеющих открытую рамку считывания, кодирующую первый антигенный полипептид, где указанный полинуклеотид РНК не содержит стабилизирующий элемент, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество, где адъювант не входит в состав вакцины. В некоторых вариантах реализации стабилизирующий элемент представляет собой гистоновую структуру типа «петля на стебле». В некоторых вариантах реализации стабилизирующий элемент представляет собой последовательность нуклеиновых кислот, имеющую сниженное содержание GC по сравнению с последовательностью дикого типа.

В аспектах настоящего изобретения представлены NAV, содержащие один или более полинуклеотидов РНК, имеющих открытую рамку считывания, кодирующую первый антигенный полипептид, где указанный полинуклеотид РНК присутствует в лекарственной форме для in vivo введения хозяину, что обеспечивает титр антител, превосходящий критерий для серопротекции к первому антигену у приемлемого процента субъектов-людей. В некоторых вариантах реализации титр антител представляет собой титр нейтрализующих антител.

Представлены также NAV, содержащие один или более полинуклеотидов РНК, имеющих открытую рамку считывания, кодирующую первый антигенный полипептид, где указанный полинуклеотид РНК присутствует в лекарственной форме для in vivo введения хозяину для обеспечения более продолжительного высокого титра антител, чем титр антител, обеспечиваемый вакциной мРНК, имеющей стабилизирующий элемент или составленной в композицию с адъювантом и кодирующей первый антигенный полипептид. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК составлен в композицию для обеспечения нейтрализующих антител в течение одной недели после однократного введения. В некоторых вариантах реализации адъювант выбран из катионного пептида и иммуностимулирующей нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации катионный пептид представляет собой протамин.

В аспектах настоящего изобретения представлены NAV, содержащие один или более полинуклеотидов РНК, имеющих открытую рамку считывания, содержащую по меньшей мере одну химическую модификацию, где указанная открытая рамка считывания кодирует первый антигенный полипептид, где указанный полинуклеотид РНК присутствует в лекарственной форме для in vivo введения хозяину, так чтобы уровень экспрессии антигена у хозяина существенно превышал уровень экспрессии, обеспечиваемый вакциной мРНК, имеющей стабилизирующий элемент или составленной с адъювантом и кодирующей первый антигенный полипептид.

В других аспектах представлены NAV, содержащие один или более полинуклеотидов РНК, имеющих открытую рамку считывания, содержащую по меньшей мере одну химическую модификацию, где указанная открытая рамка считывания кодирует первый антигенный полипептид, где указанная вакцина содержит по меньшей мере в 10 раз меньше полинуклеотида РНК, чем необходимо для немодифицированной вакцины мРНК для создания эквивалентного титра антител. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид РНК присутствует в дозе 25-100 микрограмм.

В аспектах настоящего изобретения представлена также единичная доза вакцины, содержащая от 10 мкм до 400 мкм одного или более полинуклеотидов РНК, имеющих открытую рамку считывания, содержащую по меньшей мере одну химическую модификацию, где указанная открытая рамка считывания кодирует первый антигенный полипептид, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество, составленные для доставки субъекту-человеку. В некоторых вариантах реализации вакцина дополнительно содержит катионную липидную наночастицу.

В аспектах настоящего изобретения представлены способы создания, поддержания или восстановления антигенной памяти на штамм гриппа у индивидуума или группы индивидуумов, включающие введение указанному индивидууму или группе бустерной вакцины на основе нуклеиновой кислоты для обеспечения антигенной памяти, содержащей (a) по меньшей мере один полинуклеотид РНК, где указанный полинуклеотид содержит по меньшей мере одну химическую модификацию и две или более кодон-оптимизированные открытые рамки считывания, где указанные открытые рамки считывания кодируют набор референсных антигенных полипептидов, и (b) необязательно фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации вакцину вводят индивидууму способом, выбранным из группы, состоящей из внутримышечного введения, внутрикожного введения и подкожного введения. В некоторых вариантах реализации стадия введения включает приведение в контакт мышечной ткани субъекта с устройством, подходящим для инъекции композиции. В некоторых вариантах реализации стадия введения включает приведение в контакт мышечной ткани субъекта с устройством, подходящим для инъекции композиции в комбинации с электропорацией.

В аспектах настоящего изобретения представлены способы вакцинации субъекта, включающие введение субъекту однократной дозы от 25 мкг/кг до 400 мкг/кг вакцины на основе нуклеиновой кислоты, содержащей один или более полинуклеотидов РНК, имеющих открытую рамку считывания, кодирующую первый антигенный полипептид, в эффективном количестве для вакцинации субъекта.

В аспектах настоящего изобретения представлены NAV, содержащие один или более полинуклеотидов РНК, имеющих открытую рамку считывания, кодирующую белок гемагглютинин, где белок гемагглютинин содержит только часть по меньшей мере одного из: головного домена (HA1), цитоплазматического домена или трансмембранного домена. В некоторых вариантах реализации белок гемагглютинин представляет собой H1, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H16, H17, H18. В некоторых вариантах реализации белок гемагглютинин не содержит головной домен (HA1). В некоторых вариантах реализации белок гемагглютинин не содержит цитоплазматический домен. В некоторых вариантах реализации укороченный белок гемагглютинин не содержит трансмембранный домен. В некоторых вариантах реализации аминокислотная последовательность белка гемагглютинина содержит по меньшей мере 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98% или 99% идентичность с любой из аминокислотных последовательностей, представленных в таблицах 6-16.

В некоторых вариантах реализации вакцина составлена в катионный липидный комплекс или катионную липидную наночастицу. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид содержит по меньшей мере один 5′-концевой кэп и по меньшей мере одну химическую модификацию.

В аспектах настоящего изобретения представлены также любые вакцины, описанные в настоящем документе, для применения в способе индукции антиген-специфического иммунного ответа у субъекта. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает введение субъекту вакцины в эффективном количестве для создания антиген-специфического иммунного ответа.

В других аспектах представлено применение любой из вакцин, описанных в настоящем документе, в производстве лекарственного средства для применения в способе индукции антиген-специфического иммунного ответа у субъекта, где указанный способ включает введение субъекту вакцины в эффективном количестве для создания антиген-специфического иммунного ответа.

В аспектах настоящего изобретения представлены также любые вакцины, описанные в настоящем документе, для применения в способе предупреждения или лечения вирусной инфекции гриппа, где указанный способ включает введение вакцины субъекту.

В других аспектах представлено применение любых вакцин, описанных в настоящем документе, в производстве лекарственного средства для применения в способе предупреждения или лечения вирусной инфекции гриппа, где указанный способ включает введение вакцины субъекту.

В других аспектах представлены вакцины на основе нуклеиновых кислот для применения в способе вакцинации субъекта, где указанная вакцина на основе нуклеиновой кислоты содержит первый полинуклеотид РНК, имеющий открытую рамку считывания, кодирующую первый антигенный полипептид, где указанный полинуклеотид РНК не содержит стабилизирующий элемент, и где адъювант не входит в состав или адъювант не вводят совместно с указанной вакциной. В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает введение вакцины субъекту.

В других аспектах представлено применение вакцины на основе нуклеиновой кислоты в производстве лекарственного средства для применения в способе вакцинации субъекта, где указанная вакцина на основе нуклеиновой кислоты содержит первый полинуклеотид РНК, имеющий открытую рамку считывания, кодирующую первый антигенный полипептид, где указанный полинуклеотид РНК не содержит стабилизирующий элемент, и где адъювант не входит в состав или адъювант не вводят совместно с указанной вакциной. В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает введение вакцины субъекту.

В аспектах настоящего изобретения представлена бустерная вакцина на основе нуклеиновой кислоты для обеспечения антигенной памяти для применения в способе создания, поддержания или восстановления антигенной памяти на штамм гриппа у индивидуума или группы индивидуумов. В некоторых вариантах реализации бустерная вакцина на основе нуклеиновой кислоты для обеспечения антигенной памяти содержит (a) по меньшей мере один полинуклеотид РНК, где указанный полинуклеотид содержит по меньшей мере одну химическую модификацию и две или более кодон-оптимизированные открытые рамки считывания, где указанные открытые рамки считывания кодируют набор референсных антигенных полипептидов, и (b) необязательно фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество; и где указанный способ включает введение указанному индивидууму или группе бустерной вакцины на основе нуклеиновой кислоты для обеспечения антигенной памяти.

В других аспектах представлено применение бустерной вакцины на основе нуклеиновой кислоты для обеспечения антигенной памяти в производстве лекарственного средства для применения в способе создания, поддержания или восстановления антигенной памяти на штамм гриппа у индивидуума или группы индивидуумов, где указанная бустерная вакцина на основе нуклеиновой кислоты для обеспечения антигенной памяти содержит (a) по меньшей мере один полинуклеотид РНК, где указанный полинуклеотид содержит по меньшей мере одну химическую модификацию и две или более кодон-оптимизированные открытые рамки считывания, где указанные открытые рамки считывания кодируют набор референсных антигенных полипептидов, и (b) необязательно фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество; и где указанный способ включает введение указанному индивидууму или группе бустерной вакцины на основе нуклеиновой кислоты для обеспечения антигенной памяти.

В других аспектах представлена вакцина на основе нуклеиновой кислоты для применения в способе вакцинации субъекта, где вакцина на основе нуклеиновой кислоты содержит первый полинуклеотид РНК, имеющий открытую рамку считывания, кодирующую первый антигенный полипептид, и где указанный способ включает введение субъекту однократной дозы от 25 мкг/кг до 400 мкг/кг вакцины на основе нуклеиновой кислоты, в эффективном количестве для вакцинации субъекта.

В других аспектах представлено применение вакцины на основе нуклеиновой кислоты в производстве лекарственного средства для применения в способе вакцинации субъекта, где вакцина на основе нуклеиновой кислоты содержит первый полинуклеотид РНК, имеющий открытую рамку считывания, кодирующую первый антигенный полипептид, и где указанный способ включает введение субъекту однократной дозы от 25 мкг/кг до 400 мкг/кг вакцины на основе нуклеиновой кислоты, в эффективном количестве для вакцинации субъекта.

В некоторых вариантах реализации полинуклеотиды NAV могут кодировать один или более полипептидов штамма гриппа в качестве антигена. Такие антигены включают, но не ограничиваются ими, антигены, кодируемые полинуклеотидами, перечисленными в таблицах, представленных в настоящем документе. В таблицах номер доступа GenBank или номер доступа GI представляет собой полную или частичную кодирующую последовательность (CDS) кодируемого антигена. Полинуклеотиды NAV могут содержать область любых последовательностей, перечисленных в таблицах, или полную кодирующую область перечисленных мРНК. Они могут содержать гибридные или химерные области, или мимики, или варианты.

Подробности различных вариантов реализации настоящего изобретения изложены в следующем описании. Другие признаки, задачи и преимущества изобретения станут очевидными из описания и чертежей, а также из формулы изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Описанные выше и другие задачи, признаки и преимущества станут очевидны из следующего описания конкретных вариантов реализации настоящего изобретения, иллюстрированных на сопроводительных чертежах, на которых аналогичные обозначения относятся к одинаковым элементам на всех иллюстрациях. Чертежи не обязательно выполнены в масштабе, вместо этого акцент сделан на иллюстрации принципов различных вариантов реализации настоящего изобретения.

На Фиг. 1 представлена схема полинуклеотидного конструкта. На Фиг. 1A представлена схема полинуклеотидного конструкта, описанного в параллельной заявке на патент США 13/791922, поданной 9 марта 2013 года, содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. На Фиг. 1B представлена схема линейного полинуклеотидного конструкта.

На Фиг. 2 представлена схема серии химерных полинуклеотидов согласно настоящему изобретению.

На Фиг. 3 представлена схема серии химерных полинуклеотидов, иллюстрирующая различные паттерны позиционных модификаций и демонстрирующая области, аналогичные областям полинуклеотида мРНК.

На Фиг. 4 представлена схема серии химерных полинуклеотидов, иллюстрирующая различные паттерны позиционных модификаций на основании Формулы I.

На Фиг. 5 представлена схема серии химерных полинуклеотидов, иллюстрирующая различные паттерны позиционных модификаций на основе Формулы I и дополнительно иллюстрирующая блокированный или структурированный 3ʹ-конец.

На фиг. 6A и 6B представлены схемы кольцевых конструктов согласно настоящему изобретению.

На фиг. 7A-7B представлены схемы кольцевых конструктов согласно настоящему изобретению.

На фиг. 8A-8B представлены схемы кольцевых конструктов согласно настоящему изобретению. На фиг. 8A представлен кольцевой конструкт, содержащий по меньшей мере одну сенсорную область и спейсерную область. На Фиг. 8B представлен некодирующий кольцевой конструкт.

На Фиг. 9 представлена схема некодирующего кольцевого конструкта согласно настоящему изобретению.

На Фиг. 10 представлен нейтрализующий титр HA химически модифицированной вакцины гриппа на основе мРНК в сравнении с белковой и немодифицированной вакцинами мРНК.

На Фиг. 11 представлены титры ингибирования гемагглютинина у мышей после вакцинации различными дозами и составами мРНК, кодирующей белок гемагглютинин вируса H1N1.

На Фиг. 12A-AD представлен процент выживания мышей после вакцинации и контрольного заражения вирусом гриппа A/PR/8/34. На Фиг. 12A представлен процент выживания через 1 неделю после контрольного заражения. На Фиг. 12B представлен процент выживания через 2 недели после контрольного заражения. На Фиг. 12C представлен процент выживания через 3 недели после контрольного заражения. На Фиг. 12D представлен процент выживания через 4 недели после контрольного заражения.

На Фиг. 13 представлены средние титры ингибирования гемагглютинина у мышей после вакцинации и контрольного заражения вирусом гриппа A/PR/8/34.

На фиг. 14A-14C представлен ответ цитокинов ИФНγ в T-клетках CD4. На Фиг. 14A представлена выработка ИФНγ при стимуляции белком/пептидом H1. На Фиг. 14B представлена выработка ИФНγ при стимуляции белком/пептидом H7. На Фиг. 14C представлена выработка ИФНγ при стимуляции PMA+иономицином.

На фиг. 15A-15D представлена выработка IgG после стимуляции белком/пептидом H1 и H7.

На Фиг. 16 представлен график, демонстрирующий титры ингибирования гемагглютинина (HAI) против H10 после введения состава вакцины MC3 H10N8/ N1-метилпсевдоуридин /C0 в указанных дозах.

На Фиг. 17 представлен график, демонстрирующий титры ингибирования гемагглютинина (HAI) против H10 после введения состава вакцины MC3 H10N8/ N1-метилпсевдоуридин /C1 в указанных дозах.

На Фиг. 18 представлен график, демонстрирующий титры ингибирования гемагглютинина (HAI) против H7 после введения дозы 10 мкг состава H7N9/C0, по сравнению с составом H7N9/C1.

На Фиг. 19 представлен график, демонстрирующий титры ингибирования гемагглютинина (HAI) в образцах сыворотки яванских макак в различных временных точках до и после введения указанных лекарственных форм и доз.

На Фиг. 20 представлен график, демонстрирующий вирусную нагрузку H7N9 у хорьков, провоцированных на 21 день после введения однократной иммунизации.

На фиг. 21A-21D представлено вышивание мышей и титры HAI у мышей, провоцированных летальной дозой, после введения однократной дозы NAV на основе мРНК, кодирующей H7N9. На Фиг. 21A представлено выживание на 7 день после контрольного заражения. На Фиг. 21B представлено выживание на 21 день после контрольного заражения. На Фиг. 21C представлено выживание на 84 день после контрольного заражения. На Фиг. 21D представлены титры HAI.

На Фиг. 22 представлено выравнивание аминокислотных последовательностей белка гемагглютинина из штаммов гриппа A H7N9 относительно консенсусной последовательности.

На Фиг. 23 представлено выравнивание аминокислотных последовательностей белка гемагглютинина из штаммов гриппа A H10N8 относительно консенсусной последовательности.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Большой интерес в области терапевтических средств, диагностических средств, реагентов для биологических анализов представляет возможность разработки, синтеза и доставки нуклеиновой кислоты, например, рибонуклеиновой кислоты (РНК), например, информационной РНК (мРНК), кодирующей требуемый пептид или полипептид в клетке, in vitro, in vivo, in situ или ex vivo, например, для обеспечения физиологических исходов, благоприятных для клетки, ткани или органа и, в конечном итоге, для организма. Один из благоприятных исходов представляет собой инициация внутриклеточной трансляции нуклеиновой кислоты и выработка по меньшей мере одного кодируемого требуемого пептида или полипептида.

Особый интерес представляет возможность разработки, синтеза и доставки нуклеиновой кислоты, например, рибонуклеиновой кислоты (РНК), например, информационной РНК (мРНК), которая кодирует антиген, например, антиген, полученный из инфекционного организма, с целью вакцинации.

В настоящем документе описаны композиции (включая фармацевтические композиции) и способы выбора, разработки, получения, изготовления, составления и/или применения вакцин на основе нуклеиновых кислот (NAV), где по меньшей мере один компонент NAV представляет собой молекулу нуклеиновой кислоты, например, полинуклеотид. В частности, в настоящем документе описаны композиции (включая фармацевтические композиции) и способы выбора, разработки, получения, изготовления, составления и/или применения вакцин на основе нуклеиновых кислот (NAV), где по меньшей мере один компонент NAV представляет собой полинуклеотид. В частности, в настоящем документе описаны композиции (включая фармацевтические композиции) и способы выбора, разработки, получения, изготовления, составления и/или применения вакцин на основе нуклеиновых кислот (NAV), где по меньшей мере один компонент NAV представляет собой полинуклеотид РНК, например, полинуклеотид мРНК, который кодирует антиген, например, антиген, полученный из инфекционного микроорганизма. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к композициям (включая фармацевтические композиции) и способам выбора, разработки, получения, изготовления и/или применения вакцин на основе рибонуклеиновых кислот (RNAV), где по меньшей мере один компонент RNAV представляет собой молекулу рибонуклеиновой кислоты, например, мРНК, которая кодирует антиген, например, антиген, полученный из инфекционного микроорганизма. Следовательно, настоящее изобретение отчасти относится к полинуклеотидам, в частности, in vitro транскрипционным (IVT) полинуклеотидам, химерным полинуклеотидам и/или кольцевым полинуклеотидам, которые могут действовать как вакцина или компонент вакцины.

В настоящем документе представлены также системы, процессы, устройства и наборы для выбора, разработки и/или применения NAV, описанных в настоящем документе.

Согласно настоящему изобретению, полинуклеотиды могут быть модифицированы так, чтобы избегать недостатков или обеспечивать улучшение по сравнению с другими полинуклеотидными молекулами, известными в данной области техники.

Несмотря на то, что были предприняты попытки получения функциональных вакцин на основе РНК, включая вакцины на основе мРНК и вакцины на основе самореплицирующихся РНК, терапевтическая эффективность таких вакцин на основе РНК еще не до конца установлена. Совершенно неожиданно авторами настоящего изобретения обнаружен класс лекарственных форм для доставки вакцин мРНК in vivo, которые обеспечивают существенно улучшенный и во многих отношениях синергетический иммунный ответ, включая усиленную выработку антигенов и выработку функциональных антител с нейтрализующей способностью. Указанные результаты достигнуты даже при существенно более низких дозах введения мРНК по сравнению с дозами мРНК, используемыми в других классах лекарственных форм на липидной основе. Лекарственные формы согласно настоящему изобретению демонстрировали значительный неожиданный in vivo иммунный ответ, достаточный для доказательства эффективности функциональных вакцин на основе мРНК в качестве профилактических и терапевтических агентов.

В некоторых аспектах настоящее изобретение включает неожиданное наблюдение, что лекарственные формы на основе липидных наночастиц (LNP) существенно усиливают эффективность вакцин на основе мРНК, включая химически модифицированные и немодифицированные вакцины на основе мРНК. Эффективность вакцин на основе мРНК, составленных в LNP, исследовали in vivo, используя несколько различных вирусных антигенов, а также в многих различных животных моделях. Результаты, представленные в настоящем документе, демонстрируют неожиданно превосходную эффективность вакцин на основе мРНК, составленных в LNP, по сравнению с другими вакцинами на основе мРНК, составленными в других носителях на липидной основе, а также по сравнению с белковыми антигенами.

Помимо обеспечения улучшенного иммунного ответа, лекарственные формы согласно настоящему изобретению обеспечивают более быстрый иммунный ответ после однократной дозы антигена, чем другие испытанные вакцины на основе мРНК или белка. Исследование, описанное в настоящем документе, включало внутривенную (IV), внутримышечную (IM) или внутрикожную (ID) вакцинацию мышей с последующим контрольным заражением летальной дозой вируса. Помимо всех вакцинированных животных, выживших после летальной дозы, наблюдали значительно более сильный ранний иммунный ответ (противовирусная активность в анализе нейтрализации вируса и ингибирования HA (HAI)) по сравнению с белковым антигеном и другими лекарственными формами на липидной основе (липоплекс). Данные демонстрируют, что лишь через 1 неделю после вакцинации две группы животных, получивших лекарственную форму мРНК-LNP (ID или IM) демонстрировали титры HAI более 40, 60 и 114, соответственно. Титр HAI более 40 считают достаточным для защиты от летального контрольного заражения гриппом. Быстрый ответ был неожиданным, особенно по сравнению с ответом, наблюдаемым для вакцин на основе белкового антигена и мРНК, составленных в других липидных носителях (липоплекс), который через одну неделю и даже через три недели после вакцинации продолжал демонстрировать неэффективные титры HAI менее 40.

В каждой из последующих временных точек (3 недели и 5 недель) лекарственные формы согласно настоящему изобретению продолжали обеспечивать существенно более сильный терапевтический ответ, чем белковый антиген. Фактически, химически немодифицированная и модифицированная мРНК-LNP лекарственная форма, введенные IV путем, имели улучшенные титры HAI по сравнению с белковым антигеном. Через 3 недели все животные, получавшие лекарственную форму мРНК-LNP посредством IM или ID введения, демонстрировали активность HAI более 40, по сравнению с белковым антигеном, который через одну неделю и через три недели продолжал демонстрировать титры HAI менее 40. Через 5 недель лекарственная форма мРНК-LNP, введенная ID путем, имела неожиданную активность HAI более 10000, в отличие от титра HAI около 400 для белкового антигена в той же точке времени. Мыши, получавшие лекарственную форму мРНК-LNP, также демонстрировали нейтрализующую активность 79-250 (IM) и 250 (ID) в анализе микронейтрализации, по сравнению с белковым антигеном, который имел не обнаруживаемую нейтрализующую активность в указанной точке времени. Через 5 недель после вакцинации пять из шести групп, которым вводили лекарственные формы с LNP, демонстрировали высокую нейтрализующую активность от 789 до 24892. Напротив, мыши, вакцинированные белковым антигеном, демонстрировали нейтрализующую активность лишь у 3 из 5 мышей в диапазоне лишь от 79 до 250.

Лекарственные формы мРНК-LNP согласно настоящему изобретению, также обеспечивают количественно и качественно более высокий иммунный ответ, чем вакцины на основе мРНК, составленные в другом липидном носителе (липоплекс). Через 5 недель вакцина мРНК-липоплекс обеспечивала титр HAI 197, в сравнении с титром HAI, обеспеченным лекарственными формами мРНК-LNP согласно настоящему изобретению (титры HAI 635-10152). Во всех временных точках и для всех вакцин мРНК-липоплекс ни один из титров HAI не достигал критического значения более 40. Кроме того, вакцины мРНК-липоплекс не приводили к какой-либо обнаруживаемой нейтрализующей активности в анализе микронейтрализации даже через пять недель после вакцинации.

Данные, описанные в настоящем документе, демонстрируют, что лекарственные формы согласно настоящему изобретению обеспечивают существенное неожиданное улучшение по сравнению с существующими вакцинами на основе белкового антигена и лекарственными формами вакцин на основе мРНК, включая: 100% спасение от летального контрольного заражения гриппом с быстрым появлением титров защитных антител через 1 неделю и с высокими титрами антител, т.е. в 50 раз выше по сравнению с немодифицированной мРНК и в 20 раз выше по сравнению с белковой вакциной.

Кроме того, лекарственные формы мРНК-LNP согласно настоящему изобретению превосходят другие липидные лекарственные формы даже при значительно более низкой дозе мРНК, чем в других липидных лекарственных формах. Например, данные, описанные выше, были получены с применением 10 мкг мРНК в лекарственных формах мРНК-LNP, в отличие от 80 мкг мРНК в лекарственной форме мРНК-липоплекс.

Лекарственные формы согласно настоящему изобретению также демонстрировали высокую эффективность в некоторых моделях на животных, не являющихся грызунами, включая приматов, не являющихся человеком. Высокоэффективную вакцинацию наблюдали у яванских макак и хорьков. Яванских макак вакцинировали различными дозами лекарственных форм мРНК-LNP (50 мкг/доза, 200 мкг/доза, 400 мкг/доза). Совершенно неожиданно, лекарственные формы вакцин согласно настоящему изобретению во всех измеренных дозах существенно снижали вирусные титры в легких хорьков при воздействии вируса уже через 7 дней после однократной вакцинации. Статистически значимые увеличения титра антител, измеренные с помощью HAI и микронейтрализации, обнаруживали уже через 7 дней после вакцинации и в течение всего исследования (84 дня). Однократная вакцинация обеспечивала возможностью устранения всего вируса у большинства животных.

LNP, использованный в исследованиях, описанных в настоящем документе, использовали ранее для доставки миРНК в различных животных моделях, а также у людей. С учетом наблюдений, сделанных в связи с доставкой миРНК лекарственными формами LNP, факт пригодности LNP в вакцинах является совершенно неожиданным. Наблюдали, что терапевтическая доставка миРНК, составленной с LNP, вызывает нежелательный воспалительный ответ, связанный с временным ответом IgM, обычно приводящий к снижению выработки антигена и ослаблению иммунного ответа. В отличие от результатов, наблюдаемых с миРНК, лекарственные формы LNP-мРНК согласно настоящему изобретению, как показано в настоящем документе, обеспечивают повышенные уровни IgG, достаточные для профилактических и терапевтических способов, а не временный ответ IgM.

I. Вакцины на основе нуклеиновых кислот (NAV)

Вакцины на основе нуклеиновых кислот (NAV) согласно настоящему изобретению содержат один или более полинуклеотидов, например, полинуклеотидных конструктов, которые кодируют один или более антигенов дикого типа или сконструированных антигенов. Иллюстративные полинуклеотиды, например, полинуклеотидные конструкты, включают антиген-кодирующие полинуклеотиды РНК, например, мРНК. В иллюстративном аспекте полинуклеотиды согласно настоящему изобретению, например, антиген-кодирующие полинуклеотиды РНК, могут содержать по меньшей мере одну химическую модификацию.

Композиции NAV согласно настоящему изобретению могут содержать другие компоненты, включая, но не ограничиваясь ими, толерогенные агенты или адъюванты.

Толерогенный агент или композиция

При возникновении побочных эффектов, опосредованных аутоиммунитетом, толерогенную мРНК и/или любой из агентов, описанных, например, в USSN 61/892556, поданной 18 октября 2013 года, и PCT/US2014/61104, поданной 17 октября 2014 года, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки, вводят совместно с NAV для инициации антиген-специфической переносимости.

Адъюванты

Адъюванты или иммуностимуляторы также могут быть введены вместе или в комбинации с одной или более NAV.

В одном из вариантов реализации адъювант действует в качестве совместного сигнала для подготовки N-клеток и/или B-клеток, и/или NK клеток к наличию инфекции.

Преимущества адъювантов включают усиление иммуногенности антигенов, модификацию природы иммунного ответа, снижение количества антигена, необходимого для успешной иммунизации, снижение частоты необходимых бустерных иммунизаций и улучшенный иммунный ответ у пожилых вакцинируемых пациентов и у пациентов с ослабленным иммунитетом. Они могут быть совместно введены любым путем, например, внутримышечными, подкожными, IV или внутрикожными инъекциями.

Адъювант, пригодный к использованию в настоящему изобретении, может включать, но не ограничивается ими, природные или синтетические адъюванты. Они могут быть органическими или неорганическими.

Адъюванты могут быть выбраны из любых классов (1) минеральных солей, например, гелей на основе гидроксида алюминия и фосфата алюминия или кальция; (2) эмульсий, включая: масляные эмульсии и составы на основе поверхностно-активного вещества, например, эмульсия типа "масло в воде", стабилизированная микрофлюидизированным детергентом, очищенный сапонин, эмульсия типа "масло в воде", стабилизированная эмульсия типа "вода в масле"; (3) адъювантов в виде частиц, например, виросом (однослойные липосомные носители, содержащие гемагглютинин гриппа), структурированного комплекса сапонинов и липидов, полилактид-со-гликолида (PLG); (4) микробных производных; (5) эндогенных иммуномодуляторов человека; и/иди (5) инертных носителей, таких как частицы золота; (7) адъювантов, полученных из микроорганизмов; (8) поверхностно-активных веществ; (9) углеводов; или их комбинаций.

Адъюванты для вакцин на основе ДНК нуклеиновых кислот (ДНК ) описаны, например, в публикации Kobiyama, et al Vaccines, 2013, 1(3), 278-292, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Любой из адъювантов, описанных Kobiyama, может быть использован в RNAV согласно настоящему изобретению.

Другие адъюванты, которые могут быть использованы в RNAV согласно настоящему изобретению, включают любые из перечисленных в сетевой базе данных адъювантов для вакцин, Vaxjo; http://www.violinet.org/vaxjo/ и описанных, например, в публикации Sayers, et al., J. Biomedicine and Biotechnology, том 2012 (2012), ID статьи 831486, 13 страниц, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Выбор подходящих адъювантов очевиден для специалиста в данной области техники. Конкретные адъюванты могут включать, без ограничения, комплекс катионной липосомы-ДНК JVRS-100, адъювант для вакцин на основе гидроксида алюминия, адъювант для вакцин на основе фосфата алюминия, адъювант для вакцин на основе сульфата алюминия-калия, гидроксид алюминия, ISCOM(s)™, полный адъювант Фрейнда, неполный адъювант Фрейнда, адъювант для вакцин CpG ДНК, холерный токсин, субъединицу холерного токсина B, липосомы, адъювант для вакцин самонин, адъювант DDA, адъюванты на основе сквалена, адъювант на основе субъединицы Etx B, адъювант для вакцин ИЛ-12, мутантный адъювант для вакцин LTK63, адъювант TiterMax Gold, адъювант для вакцин Ribi, адъювант Montanide ISA 720, адъювант для вакцин из Corynebacterium P40, адъювант MPL™, AS04, AS02, адъювант для вакцин на основе липополисахарида, адъюивант на основе мурамилдипептида, CRL1005, адъювант для вакцин из убитой Corynebacterium parvum, Montanide ISA 51, адъювант для вакцин на основе компонента Bordetella pertussis, катионный липосомный адъювант для вакцин, адъювант для вакцин на основе адамантиламид-дипептида, Arlacel A, адъювант VSA-3, адъювант для вакцин на основе алюминия, адъювант для вакцин на основе полигена, Adjumer™, водорослевый глюкан, Bay R1005, Theramide®, стеарилтирозин, Specol, Algammulin, Avridine®, гель фосфата кальция, белок слияния гена CTA1-DD, комплекс DOC/оксид алюминия, гамма-инулин, адъювант Gerbu, GM-CSF, GMDP, рекомбинантный hIFN-гамма/интерферон-g, интерлейкин-1β, интерлейкин-2, интерлейкин-7, пептид Sclavo, Rehydragel LV, Rehydragel HPA, локсорибин, MF59, липосомы MTP-PE, мураметид, мурапальмитин, D-мурапальмитин, NAGO, неионогенные поверхностно-активные везикулы, PMMA, кохелаты белков, QS-21, SPT (антигенный состав), адъювант для вакцин на основе наноэмульсии, AS03, адюъвант для вакцин Quil-A, адъювант для вакцин RC529, адъювант для вакцин LTR192G, термолабильный токсин E. coli, LT, адъювант на основе аморфного гидроксифосфат-сульфата алюминия, адъювант для вакцин на основе фосфата кальция, неполный адъювант Montanide Seppic, имиквимод, резиквимод, AF03, флагеллин, поли(I:C), ISCOMATRIX®, адъювант для вакцин Abisco-100, адъювант для вакцин на основе микрочастиц альбумина-гепарина, адъювант для вакцин AS-2, адъювант для вакцин B7-2, адъювант для вакцин DHEA, иммунолипосомы, содержащие антитела для костимулирующих молекул, SAF-1, протеолипосомы Sendai, Sendai-содержащие липидные матрицы, треонилмурамилдипептид (TMDP), адъювант для вакцин на основе частиц Ty, адъювант для вакцин Bupivacaine, адъювант для вакцин DL-PGL (полиэфирполи(DL-лактид-со-гликолид)), адъювант для вакцин ИЛ-15, адъювант для вакцин LTK72, адъювант для вакцин MPL-SE, нетоксичный мутант E112K холерного токсина mCT-E112K и/или Matrix-S.

Другие адъюванты, которые могут быть совместно введены с NAV согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, интерфероны, ФНО-альфа, ФНО-бета, хемокины, такие как CCL21, эотаксин, HMGB1, SA100-8-альфа, GCSF, GMCSF, гранулизин, лактоферрин, овальбумин, CD-40L, агонисты CD28, PD-1, растворимый PD1, L1 или L2, или интерлейкины, такие как ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-21, ИЛ-23, ИЛ-15, ИЛ-17 и ИЛ-18. Они могут быть введены с NAV у того же кодируемого полинуклеотида, например, полицистронного, или в виде отдельной мРНК, кодирующей адъювант и антиген.

Валентность

NAV согласно настоящему изобретению могут иметь различную валентность. Валентность относится к количеству антигенных компонентов в NAV или NAV полинуклеотиде (например, РНК полинуклеотиде) или полипептиде. В некоторых вариантах реализации NAV являются одновалентными. В некоторых вариантах реализации NAV являются двухвалентными. В некоторых вариантах реализации NAV являются трехвалентными. В некоторых вариантах реализации NAV являются поливалентными. Поливалентные вакцины могут содержать 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более антигенов или антигенных фрагментов (например, антигенных пептидов и т.д.). Антигенные компоненты NAV могут расположены на одном полинуклеотиде или на разных полинуклеотидах.

Терапевтические агенты

NAV согласно настоящему изобретению могут быть использованы в качестве терапевтических или профилактических агентов. Их обеспечивают для применения в медицине и/или подготовки клеток иммунных эффекторов, например, стимуляции/трансфекции PBMC ex vivo и повторной инфузии активированных клеток. Например, NAV, описанная в настоящем документе, может быть введена субъекту, при этом полинуклеотиды транслируются in vivo с образованием антигена. Представлены композиции, способы, наборы и реагенты для диагностики, лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния у людей и других млекопитающих. Активные терапевтические агенты согласно настоящему изобретению включают NAV, клетки, содержащие NAV, или полипептиды, транслированные из полинуклеотидов, содержащихся в указанных NAV.

В настоящем документе представлены способы индукции трансляции полипептида (например, антигена или иммуногена) в клетке, ткани или организме с применением полинуклеотидов NAV, описанных в настоящем документе. Такая трансляция может происходить in vivo, ex vivo, in situ или in vitro. Клетку, ткань или организм приводят в контакт с эффективным количеством композиции, содержащей NAV, которая содержит полинуклеотид, который имеет по меньшей мере одну транслируемую область, кодирующую требуемый полипептид (например, антиген или иммуноген).

"Эффективное количество" композиции NAV обеспечивают, по меньшей мере частично, на основании ткани-мишени, типа клетки-мишени, средства введения, физических характеристик полинуклеотида (например, размера и степени модифицированных нуклеозидов) и других компонентов NAV, а также других определяющих факторов. В целом, эффективное количество композиции NAV обеспечивает индуцированный или бустированный иммунный ответ как функцию от выработки антигена в клетке, предпочтительно более эффективный, чем композиция, содержащая соответствующий немодифицированный полинуклеотид, кодирующий тот же антиген. Повышенная выработка антигена может быть продемонстрирована увеличенной трансфекцией клетки (т.е. процент клеток, трансфицированных NAV), повышенной трансляцией белка из полинуклеотида, сниженным разрушением нуклеиновой кислоты (что демонстрируют, например, увеличенной продолжительностью трансляции белка из модифицированного полинуклеотида) или измененным врожденным иммунным ответом клетки-хозяина.

Аспекты настоящего изобретения относятся к способам индукции in vivo трансляции полипептидного антигена у млекопитающего субъекта, нуждающегося в этом. В данном контексте эффективное количество композиции NAV, содержащей полинуклеотид, который имеет по меньшей мере одну структурную или химическую модификацию и транслируемую область, кодирующую полипептид (например, антиген или иммуноген), вводят субъекту с применением способов доставки, описанных в настоящем документе. Полинуклеотид обеспечивают в определенном количестве и при других условиях, так чтобы полинуклеотид транслировался в клетке. Клетка, в которой локализован полинуклеотид, или ткань, в которой находится клетка, может подвергаться одному или более чем одному циклу введения NAV.

В некоторых вариантах реализации введенные NAV, содержащие полинуклеотиды, направляют выработку одного или более полинуклеотидов, которые обеспечивают функциональную активность, связанную с иммунной системой, которая по существу отсутствует в клетке, ткани или организме, в котором транслируется полипептид. Например, недостаточная функциональная активность может быть ферментативной, структурной или генной регуляторной по своей природе. В родственных вариантах реализации введенные полинуклеотиды направляют выработку одного или более полинуклеотидов, которые увеличивают (например, синергетически) функциональную активность, связанную с иммунной системой, которая присутствует, но является существенно недостаточной в клетке, в которой транслируется полипептид.

Дополнительно, полипептид антагонизирует, прямо или косвенно, активность биологического фрагмента, присутствующего в клетке, на поверхности клетки или секретируемого из клетки. Примеры антагонизированных биологических фрагментов включают липиды (например, холестерин), липопротеин (например, липопротеин низкой плотности), нуклеиновую кислоту, углевод, белковый токсин, такой как шигатоксин и тетанотоксин, или низкомолекулярный токсин, такой как ботулиновый, холерный и дифтерийный токсины. Кроме того, антагонизированная биологическая молекула может представлять собой эндогенный белок, который демонстрирует нежелательную активность, такую как цитотоксическая или цитостатическая активность.

Белки, описанные в настоящем документе, могут быть сконструированы для локализации в клетке, потенциально в определенных отделах, таких как цитоплазмы или ядра, или сконструированы для секреции из клетки или транслокации в плазматическую мембрану клетки.

В некоторых вариантах реализации полинуклеотиды NAV и их кодированные полипептиды в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы для лечения любых из множества заболеваний, расстройств и/или патологических состояний, включая, но не ограничиваясь ими, вирусные инфекции (например, грипп, ВИЧ, HCV, RSV), паразитарные инфекции или бактериальные инфекции.

Субъект, которому может быть введен терапевтический агент, страдает или может иметь риск развития заболевания, расстройства или патологического состояния. Представлены способы идентификации, диагностики и классификации субъектов на указанных основаниях, которые могут включать клиническую диагностику, уровни биомаркеров, общегеномные исследования ассоциаций (GWAS) и другие методы, известные в данной области техники.

Агенты могут быть введены одновременно, например, в комбинированной единичной дозе (например, обеспечивающей одновременную доставку обоих агентов). Агенты также могут быть введены с определенным интервалом времени, таким как, но не ограничиваясь им, интервал в несколько минут, часов, дней или недель. В целом, агенты могут быть одновременно биодоступными, например, обнаруживаемыми у субъекта. В некоторых вариантах реализации агенты могут быть введены по существу одновременно, например, две единичные дозы, введенные в одно время, или комбинированная единичная доза двух агентов. В других вариантах реализации агенты могут быть доставлены в отдельных единичных дозах. Агенты могут быть введены в любом порядке, или в виде одного или более препаратов, которые содержат два или более агентов. В предпочтительном варианте реализации по меньшей мере одно введение одного из агентов, например, первого агента, может быть осуществлено спустя минуты, один, два, три или четыре часа или даже спустя один или два дня после введения другого агента, например, второго агента. В некоторых вариантах реализации комбинации могут обеспечивать синергетические результаты, например, более чем аддитивные результаты, например, по меньшей мере на 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400 или 500% более чем аддитивные результаты.

Модуляция иммунного ответа

Активация иммунного ответа

В соответствии с настоящим изобретением, NAV, содержащие полинуклеотиды, описанные в настоящем документе, например, содержащие полинуклеотиды РНК, могут действовать как одна композиция в виде вакцины. В данном контексте "вакцина" относится к композиции, например, соединению или препарату, который стимулирует, индуцирует, вызывает или улучшает иммунитет организма, например, организма животного, например, организма млекопитающего (например, человека). Предпочтительно, вакцина обеспечивает иммунитет против одного или более заболеваний или расстройств в организме, включая профилактический и/или терапевтический иммунитет. Иллюстративные вакцины включают один или более агентов, которые имеют сходство с инфекционным агентом, например, микроорганизм, вызывающий заболевание, и могут быть получены, например, из живых, истощенных, модифицированных, ослабленных или мертвых форм микроорганизмов, вызывающих заболевание, или антигенов, полученных из них, включая комбинации антигенных компонентов. В иллюстративных вариантах реализации вакцина стимулирует, индуцирует, вызывает или улучшает иммунитет в организме или вызывает, или имитирует инфекцию в организме, не вызывая заболевания или расстройства. Вакцина внедряет антиген в ткани, внеклеточное пространство или клетки субъекта и вызывает иммунный ответ, тем самым защищая субъекта от конкретного заболевания или патогенной инфекции. Полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут кодировать антиген, и при экспрессии в клетках указанных полинуклеотидов достигается требуемый иммунный ответ.

NAV могут быть введены профилактически или терапевтически как часть активной схемы иммунизации здоровым индивидуумам или на ранней стадии инфекции во время инкубационной фазы, или во время активной инфекции после возникновения симптомов.

NAV согласно настоящему изобретению также могут быть введены в качестве лечения второй линии при невозможности создания пассивного иммунитета посредством стандартного лечения первой линии, такого как антибиотики и противовирусные препараты. В этом отношении NAV согласно настоящему изобретению подходят для применения в условиях развившейся резистентности к лечению первой линии и сохранения заболевания, а также развития хронического заболевания.

NAC могут быть введены как часть лечебной схемы для латентных бактериальных инфекций, таких как инфекции MRSA или Clostridium. В указанном варианте реализации вводят один или более полинуклеотидов, которые в конечном итоге образуют белки, что приводит к удалению или изменению защитной оболочки, окружающей бактерию, делая бактерию более восприимчивой к лечению антибиотиками.

В одном из вариантов реализации пациенту вводят полинуклеотид, кодирующий один или несколько общих или персонифицированных генов устойчивости к антибиотикам, например, NDM-1. Затем полинуклеотид транслируется с образованием фермента in vivo. Указанный продукт может вызывать опосредованный антителом иммунный ответ на секретируемый и/или внутриклеточный фермент, который нейтрализует устойчивость к антибиотикам и снова обеспечивает восприимчивость бактерий к клиренсу доступными антибиотиками. С учетом широкого ряда мутаций и вариантов в генах устойчивости к антибиотикам, существует возможность секвенировать определенные гены бактерий, которые несут пациенты, и разработать точную вакцину для специфического варианта у инфицированного пациента.

Применение РНК в вакцине или в качестве вакцины позволяет преодолеть недостатки обычной генетической вакцинации, включающей внедрение ДНК в клетки, с точки зрения безопасности, выполнимости, применимости и эффективности для создания иммунного ответа. Молекулы РНК считают существенно безопаснее вакцин на основе ДНК, поскольку РНК легче разрушаются. Они быстро выводятся из организма и не могут встраиваться в геном и влиять на экспрессию генов клетками неконтролируемым образом. Вакцины на основе РНК также менее вероятно вызывают тяжелые побочные эффекты типа инициации аутоиммунного заболевания или анти-ДНК антител (Bringmann A. et al., Journal of Biomedicine and Biotechnology (2010), том 2010, ID статьи 623687). Трансфекция с применением РНК требует лишь внедрения в цитоплазму клетки, что проще, чем внедрение в ядро. Однако РНК подвержена разложению под действием РНКазы и другому естественному разрушению в цитоплазме клеток.

Предприняты различные попытки увеличить стабильность и срок годности вакцин на основе РНК. В патенте США 2005/0032730, Von Der Mulbe et al., описано улучшение стабильности композиций вакцин на основе мРНК посредством увеличения содержания G(гуанозина)/C(цитозина) в молекулах мРНК. В патенте США 5580859, Felgner et al., описано внедрение полинуклеотидных последовательностей, кодирующих регуляторные белки, которые связываются с мРНК и регулируют их стабильность. Не ограничиваясь теорией, полагают, что полинуклеотидные вакцины (NAV) согласно настоящему изобретению обеспечат улучшенную стабильность и терапевтическую эффективность благодаря по меньшей мере отчасти их специфичности, чистоте и селективности конформаций конструктов.

Кроме того, некоторые модифицированные нуклеозиды или их комбинации, при внедрении в полинуклеотиды NAV согласно настоящему изобретению, будут активировать природный иммунный ответ. Такие активирующие молекулы подходят в качестве адъювантов в сочетании с полипептидами и/или другими вакцинами. В некоторых вариантах реализации активирующие молекулы содержат транслируемую область, которая кодирует полипептидную последовательность, подходящую в качестве вакцины, тем самым обеспечивая ее способность быть "аутоадъювантом".

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды NAV согласно настоящему изобретению могут быть использованы для предупреждения, лечения и диагностики заболеваний и физических нарушений, обусловленных инфекционными агентами. Полинуклеотид согласно настоящему изобретению может кодировать по меньшей мере один рассматриваемый полипептид (антиген) и может быть введен индивидууму для стимуляции иммунной системы для защиты от агентов, вызывающих заболевание. В качестве неограничивающего примера, биологическая активность и/или эффект антигена или инфекционного агента может быть подавлен и/или исключен посредством обеспечения одного или более полинуклеотидов, способных связываться и нейтрализовывать антиген и/или инфекционный агент.

В качестве неограничивающего примера, полинуклеотиды, кодирующие иммуноген, могут быть доставлены в клетки для запуска многих природных путей ответа (см. международную публикацию № WO2012006377 и публикацию патента США № US20130177639; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки). В качестве другого неограничивающего примера, полинуклеотиды NAV согласно настоящему изобретению, кодирующие иммуноген, могут быть доставлены в организм позвоночного в достаточно большой дозе для обеспечения иммуногенности для указанного позвоночного (см. международную публикацию № WO2012006372 и WO2012006369, а также публикацию США № US20130149375 и US20130177640; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

Неограничивающий перечень инфекционных заболеваний, которые можно лечить с помощью полинуклеотидных вакцин, включает вирусные инфекционные заболевания, такие как СПИД (ВИЧ), ВИЧ, приводящий к микобактериальной инфекции, СПИД-ассоциированная кахексия, СПИД-ассоциированная цитомегаловирусная инфекция, ВИЧ-ассоциированная нефропатия, липодистрофия, СПИД-ассоциированный криптококковый менингит, СПИД-ассоциированная нейтропения, инфекции Pneumocysitis jiroveci (Pneumocystis carinii), СПИД-ассоциированный токсоплазмоз, гепатит A, B, C, D или E, герпес, опоясывающий герпес (ветряная оспа), коревая краснуха (вирус краснухи), желтая лихорадка, лихорадка денге и т.д. (флавивирусы), грипп (вирусы гриппа), геморрагические инфекционные заболевания (вирусы Марбурга или Эбола), бактериальные инфекционные заболевания, такие как болезнь легионеров (Legionella), язвенная болезнь желудка (Helicobacter), холера (Vibrio), инфекции E. coli, стафилококковые инфекции, сальмонеллезные инфекции или стрептококковые инфекции, тетанус (Clostridium tetani), протозойные инфекционные заболевания (малярия, сонная болезнь, лейшманиоз, токсоплазмоз, т.е. инфекции, вызванные плазмодием, трипаносомами, лейшманией и токсоплазмой), дифтерия, лепра, финноз, коклюш, бешенство, тетанус, туберкулез, тиф, ветряная оспа, диарейные инфекции, такие как амебатоз, диарея, ассоциированная с Clostridium difficile (CDAD), криптоспоридиоз, гиардиоз, циклоспориаз и ротавирусный гастроэнтерит, энцефалит, такой как японский энцефалит, западный конский энцефалит и клещевой вирусный энцефалит (TBE), грибковые заболевания кожи, такие как кандидоз, онихомикоз, стригущий лишай/опоясывающий лишай, дерматомикоз гладкой кожи/трихофития гладкой кожи, паховый дерматомикоз/паховая эпидермофития, споротрихоз и дерматофития стоп/эпидермофития стоп, менингит, такой как гемофилический грипп типа b (Hib), менингит, вирусные менингококковые инфекции и пневмококковые инфекции, забытые тропические болезни, такие как аргентинская геморрагическая лихорадка, лейшманиоз, инфекции нематод/круглых червей, вирусная инфекция Росс-ривер и вирусная болезнь Западного Нила (WNV), не-ВИЧ ИППП, такие как трихомоноз, инфекции папилломавируса человека (HPV), хламидийные заболевания, передающиеся половым путем, шанкроид и сифилис, несептические бактериальные инфекции, такие как целлюлит, болезнь Лайма, инфекция MRSA, псевдомонадные, стафилококковые инфекции, средиземноморская пятнистая лихорадка, лептоспироз, ревматическая лихорадка, ботулизм, риккетсиоз и мастоидит, паразитарные инфекции, такие как цистирцеркоз, эхинококкоз, инфекции трематод/сосальщиков, трихинеллез, бабезиоз, гиподермиаз, дифиллоботриоз и трипаносомоз, респираторные инфекции, такие как аденовирусная инфекция, аспергиллезные инфекции, птичий (H5N1) грипп, грипп, RSV инфекции, тяжелый острый респираторный синдром (SARS), синусит, легионеллез, кокцидиоидомикоз и свиной (H1N1) грипп, сепсис, такой как бактериемия, сепсис/септический шок, сепсис у недоношенных детей, инфекции мочевыводящих путей, такие как вагинальные инфекции (бактериальные), вагинальные инфекции (грибковые) и гонококковые инфекции, вирусные заболевания кожи, такие как инфекции парвовируса B19, бородавки, генитальный герпес, ротолицевой герпес, опоясывающий лишай, инфекции внутреннего уха, синдром эмбрионального цитомегаловируса, пищевые заболевания, такие как бруцеллез (виды рода Brucella), энтеритная клостридия (эпсилон токсин), E. Coli O157:H7 (Escherichia coli), сальмонеллез (виды рода Salmonella), шингеллез (Shingella), вибриоз и листериоз, биотерроризм и потенциальные эпидемические заболевания, такие как геморрагическая лихорадка Эбола, лихорадка Ласса, геморрагическая лихорадка Марбурга, чума, антракс, болезнь вируса Нипах, хантавирус, натуральная оспа, сап (Burkholderia mallei), мелиоидоз (Burkholderia pseudomallei), орнитоз (Chlamydia psittaci), лихорадка Q (Coxiella burnetii), туляремия (Fancisella tularensis), краснуха, свинка и полиомиелит.

NAV согласно настоящему изобретению могут быть использованы в различных условиях в зависимости от преобладания инфекции или степени, или уровня неудовлетворенной медицинской потребности. В качестве неограничивающего примера, NAV согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения и/или предупреждения инфекции гриппа, т.е. заболеваний и патологических состояний, связанных с вирусной инфекцией гриппа (сезонного и пандемического).

Симптомы инфекции гриппа могут включать сухой кашель, лихорадку, озноб, миалгию, прогрессирующую до респираторной недостаточности и риск вторичных бактериальных инфекций, например, MRSA). Сезонный грипп является повсеместным и состоит из трех принципиальных штаммов (A [H1N1], A [H3N2] и B), которые предусмотрены в ежегодной вакцине. Пандемический грипп возникает вследствие уникальной способности вирусов к рекомбинации, обеспечивающей возможность антигенной изменчивости и перехода между птичьим и свиным штаммами гриппа. Одна из возникающих проблем в Юго-Восточной Азии представляет собой пандемический потенциал некоторых новых штаммов. Такие пандемические вспышки имеют высокий уровень смертности с немногочисленными доступными способами лечения. Противовирусные средства обеспечивают лишь симптоматическое облегчение, и должны быть введены в течение первых 48 часов.

NAV согласно настоящему изобретению обладают превосходными свойствами в том отношении, что они обеспечивают гораздо более высокие титры антител, вызывают ответ раньше, чем имеющиеся в продаже противовирусные препараты, и могут быть введены после критического 48-часового периода при сохранении эффективности.

Не ограничиваясь теорией, авторы изобретения предполагают, что NAV согласно настоящему изобретению, такие как полинуклеотиды мРНК, лучше сконструированы для создания соответствующей белковой конформации при трансляции, поскольку указанные NAV используют природный клеточный аппарат. В отличие от традиционных вакцин, которые изготавливают ex vivo и которые могут запускать нежелательные клеточные ответы, NAV представлены в клеточной системе более нативным образом. Усиление превосходных эффектов также может включать используемые лекарственные формы, которые не могут служить ни для экранирования, ни для перемещения NAV.

В соответствии с настоящим изобретением, NAV представляют специализированную активную вакцину, которая не только может предупреждать инфекцию, но и может ограничивать распространение гриппа.

В некоторых вариантах реализации NAV могут быть использованы для предупреждения пандемического гриппа посредством реагирования на возникающие новые штаммы с помощью очень быстрого процесса получения вакцины на основе NAV. В некоторых вариантах реализации новая NAV для лечения или профилактического предупреждения вспышек гриппа, включая новые штаммы (например, H10N8), могут быть получены менее чем за шесть недель с момента идентификации антигена для доступной вакцины.

В некоторых вариантах реализации однократная инъекция одного антигена, кодирующего полинуклеотид NAV, может обеспечивать защиту в течение всего сезона гриппа.

Полинуклеотиды NAV согласно настоящему изобретению не представляют собой самореплицирующуюся РНК. Самореплицирующаяся РНК описана, например, в публикации США № US20110300205 и в международных публикациях № WO2011005799 и WO2013055905, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды NAV согласно настоящему изобретению могут кодировать амфипатические и/или иммуногенные амфипатические пептиды.

В одном из вариантов реализации лекарственная форма полинуклеотидов NAV согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать амфипатический и/или иммуногенный амфипатический пептид. В качестве неограничивающего примера, полинуклеотиды, содержащие амфипатический и/или иммуногенный амфипатический пептид, могут быть составлены в композицию, как описано в США № US20110250237 и в международных публикациях № WO2010009277 и WO2010009065; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды NAV согласно настоящему изобретению могут иммуностимулирующими. В качестве неограничивающего примера, полинуклеотиды могут кодировать весь или часть вирусного генома с положительно-полярной или отрицательно-полярной нитью РНК (см. международную публикацию № WO2012092569 и публикацию США № US20120177701, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). В другом неограничивающем примере иммуностимулирующие полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию со вспомогательным веществом для введения, как описано в настоящем документе и/или известно в данной области техники (см. международную публикацию № WO2012068295 и публикацию США № US20120213812, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). Полинуклеотиды могут дополнительно содержать область последовательности, кодирующую цитокин, который промотирует иммунный ответ, такой как монокин, лимфокин, интерлейкин или хемокин, такой как ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-12, INF-α, INF-γ, GM-CFS, LT-α, или факторы роста, такие как hGH.

В одном из вариантов реализации ответ вакцины, составленной способами, описанными в настоящем документе, может быть усилен добавлением различных соединений для обеспечения терапевтического эффекта. В качестве неограничивающего примера, лекарственная форма вакцины может содержать связывающий пептид MHC II или пептид, имеющий последовательность, аналогичную последовательности связывающего пептида MHC II (см. международные публикации № WO2012027365, WO2011031298 и публикацию США № US20120070493, US20110110965, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). В качестве другого примера, лекарственные формы вакцины могут содержать модифицированные никотиновые соединения, которые могут создавать ответ антител на никотиновый остаток у субъекта (см. международную публикацию № WO2012061717 и публикацию США № US20120114677, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации эффективное количество полинуклеотидов NAV согласно настоящему изобретению, которое обеспечивают в клетке, ткани или организме субъекта, может быть достаточным для иммунной профилактики.

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды NAV согласно настоящему изобретению могут быть введены с другими профилактическими или терапевтическими соединениями. В качестве неограничивающего примера, профилактическое или терапевтическое соединение может представлять собой адъювант или бустер. В данном контексте, в отношении профилактической композиции, такой как вакцина, термин "бустер" относится к дополнительному введению профилактической композиции. Бустер (или бустерная вакцина) может быть введен после более раннего введения профилактической композиции. Время введения между первоначальным введением профилактической композиции и бустером может составлять, но не ограничивается ими, 1 минуту, 2 минуты, 3 минуты, 4 минуты, 5 минут, 6 минут, 7 минут, 8 минут, 9 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут, 35 минут, 40 минут, 45 минут, 50 минут, 55 минут, 1 час, 2 часа, 2 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов, 18 часов, 19 часов, 20 часов, 21 час, 22 часа, 23 часа, 1 день, 36 часов, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 10 дней, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 1 год, 18 месяцев, 2 года, 3 года, 4 года, 5 лет, 6 лет, 7 лет, 8 лет, 9 лет, 10 лет, 11 лет, 12 лет, 13 лет, 14 лет, 15 лет, 16 лет, 17 лет, 18 лет, 19 лет, 20 лет, 25 лет, 30 лет, 35 лет, 40 лет, 45 лет, 50 лет, 55 лет, 60 лет, 65 лет, 70 лет, 75 лет, 80 лет, 85 лет, 90 лет, 95 лет или более 99 лет.

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды NAV согласно настоящему изобретению могут быть введены интраназально, аналогично введению живых вакцин. В другом аспекте полинуклеотид может быть введен внутримышечно или внутрикожно, аналогично введению инактивированных вакцин, известных в данной области техники.

В одном из вариантов реализации NAV согласно настоящему изобретению могут быть использованы для защиты от и/или предупреждения распространения возникающей или спроектированной угрозы, которая может быть известной или неизвестной.

В другом варианте реализации NAV могут быть составлены в композицию способами, описанными в настоящем документе. В одном аспекте лекарственная форма может содержать NAV или полинуклеотид, который может иметь терапевтический и/или профилактический эффект в отношении более чем одного заболевания, расстройства или патологического состояния. В качестве неограничивающего примера, лекарственная форма может содержать полинуклеотиды, кодирующие антиген, включая, но не ограничиваясь им, белок из инфекционного агента, такой как вирусный белок, паразитарный белок или бактериальный белок.

Кроме того, антитела NAV согласно настоящему изобретению могут быть использованы для исследования во многих применениях, таких как, но не ограничиваясь ими, идентификация и локация внутриклеточных и внеклеточных белков, взаимодействие белков, сигнальные пути и биология клетки.

В другом варианте реализации NAV могут быть использованы для снижения риска или подавления инфекции вирусов гриппа, таких как, но не ограничиваясь ими, высокопатогенная инфекция вируса птичьего гриппа (такого как, но не ограничиваясь им, подтип H5N1) и инфекция вируса гриппа человека (такого как, но не ограничиваясь ими, подтип H1N1 и подтип H3N2). Полинуклеотид, описанный в настоящем документе, который может кодировать любые белковые последовательности, описанные в патенте США № 8470771, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки, может быть использован для лечения или снижения риска инфекции гриппа.

В одном из вариантов реализации NAV может быть использована в качестве вакцины для модуляции иммунного ответа против белка, вырабатываемого паразитом. Bergmann-Leitner et al. в патенте США № 8470560, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки, описывают вакцину на основе ДНК против белка спорозоита (CSP) малярийных паразитов. В качестве неограничивающего примера, полинуклеотид может кодировать связывающий мотив CR2 в C3d и может быть использован в качестве вакцины или терапевтического агента для модуляции иммунной системы против CSP малярийных паразитов.

В одном из вариантов реализации NAV могут быть использованы в качестве вакцины и могут дополнительно содержать адъювант, который может вызывать более сильный иммунный ответ на вакцину. В качестве неограничивающего примера, адъвант может представлять собой субмикронную эмульсию типа "масло в воде", которая может вызывать более сильный иммунный ответ в педиатрических группах людей (см., например, вакцины с адъювантами, описанные в публикации патента США № US20120027813 и в патенте США № US8506966, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

II. Инфекционные агенты и антигены

NAV согласно настоящему изобретению могут быть использованы для защиты, лечения или остановки инфекции, возникающей вследствие контакта с инфекционным агентом, например, микроорганизмом. Инфекционные агенты включают бактерии, вирусы, грибки, простейшие и паразиты.

A. Тактика лечения инфекции

В одном из вариантов реализации представлены способы лечения или предупреждения микробной инфекции (например, бактериальной инфекции) и/или заболевания, расстройства или патологического состояния, связанного с микробной или вирусной инфекцией, или его симптома у субъекта посредством введения NAV, содержащей один или более полинуклеотидов, кодирующих антимикробный полипептид. Введение может быть осуществлено в комбинации с антимикробным агентом (например, антибактериальным агентом), например, антимикробным полипептидом или низкомолекулярным антимикробным соединением, описанным в настоящем документе. антимикробные агенты включают, но не ограничиваются ими, антибактериальные агенты, противовирусные агенты, противогрибковые агенты, антипротозойные агенты, противопаразитарные агенты и антиприонные агенты.

Патологические состояния, связанные с бактериальной инфекцией

Заболевания, расстройства или патологические состояния, которые могут быть связаны с бактериальными инфекциями, которые можно лечить с применением NAV согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, одно или более из следующих: абсцессы, актиномикозы, острый простатит, инфекция гидрофильной аэромонады, токсичность райграса однолетнего, антракс, бациллярная пурпура, бактериемия, бактериальный гастроэнтерит, бактериальный менингит, бактериальная пневмония, бактериальный вагиноз, связанные с бактериями кожные медицинские состояния, бартонеллез, местный абсцесс БЦЖ (BCG-oma), ботриомикоз, ботулизм, бразильская пурпурная лихорадка, абсцесс Броди, бруцеллез, язва Бурули, кампилобактериоз, кариес, болезнь Карриона, болезнь кошачьих царапин, целлюлит, хламидийная инфекция, холера, хронический бактериальный простатит, хронический рецидивирующий множественный остеомиелит, клостридиальный некротический энтерит, комбинированные периодонтальные-эндодонтальные повреждения, контагиозная плевропневмония крупного рогатого скота, дифтерия, дифтерийный стоматит, эрлихиоз, рожистое воспаление, эпиглоттит, рожистое воспаление, синдром Фитца-Хью-Куртиса, вызванная блохами пятнистая лихорадка, копытная гниль (межпальцевый некробациллез), склерозирующий остеомиелит Гарре, гонорея, паховая гранулема, гранулоцитарный анаплазмоз человека, моноцитотропный эрлихиоз человека, коклюш, импетиго, поздняя наследственная сифилитическая окулопатия, легионеллез, синдром Лемьера, лепра (болезнь Хансена), лептоспироз, листериоз, болезнь Лайма, лимфаденит, мелиоидоз, менингококковая болезнь, менингококковая септицемия, инфекция метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA), микобактериальный комплекс M. avium и M. intracellulare (MAI), микоплазмозная пневмония, некротизирующий фасцит, нокардиоз, нома (водяной рак или гангренозный стоматит), омфалит, глазничный целлюлит, остеомиелит, генерализованная пост-спленэктомическая инфекция (OPSI), овечий бруцеллез, пастереллез, окологлазничный целлюлит, коклюш (судорожный кашель), чума, пневмококковая пневмония, болезнь Потта, проктит, синегнойная инфекция, пситтакоз, пиемия, пиомиозит, австралийская лихорадка Q, возвратная лихорадка (возвратный тиф), ревматическая лихорадка, пятнистая лихорадка Скалистых гор (RMSF), риккетсиоз, сальмонеллез, пурпурная лихорадка, сепсис, инфекция серрации, шигеллез, южная клещевая сыпь (STARI), стафилококковый ожогоподобный кожный синдром, стрептококковый фарингит, гранулема пловцов, свиной бруцеллез, сифилис, сифилитический аортит, тетанус, синдром токсического шока (TSS), трахома, окопная лихорадка, тропическая язва, туберкулез, туляремия, тифоидная лихорадка, тиф, туберкулез мочеполового тракта, инфекция мочевыводящих путей, инфекция ванкомицин-резистентного золотистого стафилококка, синдром Уотерхауза-Фридериксена, псевдотуберкулезная болезнь (иерсиния) и иерсиниоз.

Бактериальные патогены

Бактерии, описанные в настоящем документе, могут представлять собой грамположительные бактерии или грамотрицательные бактерии. Бактериальные патогены включают, но не ограничиваются ими, Acinetobacter baumannii, Bacillus anthracis, Bacillus subtilis, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Brucella abortus, Brucella canis, Brucella melitensis, Brucella suis, Campylobacter jejuni, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila psittaci, Clostridium botulinum, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium tetani, коагулазонегативный Staphylococcus, Corynebacterium diphtheria, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, энтеротоксигенную Escherichiа coli (ETEC), энтеропатогенную E. coli, E. coli O157:H7, виды рода Enterobacter, Francisella tularensis, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Leptospira interrogans, Listeria monocytogenes, Moraxella catarralis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Preteus mirabilis, виды рода Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Rickettsia rickettsii, Salmonella typhi, Salmonella typhimurium, Serratia marcesens, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus mutans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Treponema pallidum, Vibrio cholerae и Yersinia pestis.

Бактериальные патогены также могут включать бактерии, которые вызывают резистентные бактериальные инфекции, например, клиндамицин-резистентный Clostridium difficile, фторхинолон-резистентный Clostridium difficile, метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA), мультирезистентный Enterococcus faecalis, мультирезистентный Enterococcus faecium, мультирезистентный Pseudomonas aeruginosa, мультирезистентный Acinetobacter baumannii и ванкомицин-резистентный Staphylococcus aureus (VRSA).

Комбинации антибиотиков

В одном из вариантов реализации NAV согласно настоящему изобретению, например, NAV, содержащие один или более антиген-кодирующих полинуклеотидов согласно настоящему изобретению, могут быть введены в сочетании с одним или более антибиотиками.

Антибактериальные агенты

Антибактериальные агенты включают, но не ограничиваются ими, аминогликозиды (например, амикацин (AMIKIN®), гентамицин (GARAMYCIN®), канамицин (KANTREX®), неомицин (MYCIFRADIN®), нетилмицин (NETROMYCIN®), тобрамицин (NEBCIN®), паромомицин (HUMATIN®)), ансамицины (например, гелданамицин, гербимицин), карбацефем (например, лоракарбеф (LORABID®), карбапенемы (например, эртапенем (INVANZ®), дорипенем (DORIBAX®), имипенем/циластатин (PRIMAXIN®), меропенем (MERREM®), цефалоспорины (первое поколение) (например, цефадроксил (DURICEF®), цефазолин (ANCEF®), цефалотин (KEFLIN®), цефалексин (KEFLEX®), цефалоспорины (второе поколение) (например, цефаклор (CECLOR®), цефамандол (MANDOL®), цефокситин (MEFOXIN®), цефпрозил (CEFZIL®), цефуроксим (CEFTIN®, ZINNAT®)), цефалоспорины (третье поколение) (например, цефиксим (SUPRAX®), цефдинир (OMNICEF®, CEFDIEL®), цефдиторен (SPECTRACEF®), цефоперазон (CEFOBID®), цефотаксим (CLAFORAN®), цефподоксим (VANTIN®), цефтазидим (FORTAZ®), цефтибутен (CEDAX®), цефтизоксим (CEFIZOX®), цефтриаксон (ROCEPHIN®)), цефалоспорины (четвертое поколение) (например, цефепим (MAXIPIME®)), цефалоспорины (пятое поколение) (например, цефтобипрол (ZEFTERA®)), гликопептиды (например, тейкопланин (TARGOCID®), ванкомицин (VANCOCIN®), телаванцин (VIBATIV®)), линкозамиды (например, клиндамицин (CLEOCIN®), линкомицин (LINCOCIN®)), липопептид (например, даптомицин (CUBICIN®)), макролиды (например, азитромицин (ZITHROMAX®, SUMAMED®, ZITROCIN®), кларитромицин (BIAXIN®), диритромицин (DYNABAC®), эритромицин (ERYTHOCIN®, ERYTHROPED®), рокситромицин, тролеандромицин (TAO®), телитромицин (KETEK®), спектиномицин (TROBICIN®)), монобактамы (например, азтреонам (AZACTAM®)), нитрофураны (например, фуразолидон (FUROXONE®), нитрофурантоин (MACRODANTIN®, MACROBID®)), пенициллины (например, амоксициллин (NOVAMOX®, AMOXIL®), ампициллин (PRINCIPEN®), азлоциллин, карбенициллин (GEOCILLIN®), клоксациллин (TEGOPEN®), диклоксациллин (DYNAPEN®), флуклоксациллин (FLOXAPEN®), мезлоциллин (MEZLIN®), метициллин (STAPHCILLIN®), нафциллин (UNIPEN®), оксациллин (PROSTAPHLIN®), пенициллин G (PENTIDS®), пенициллин V (PEN-VEE-K®), пиперациллин (PIPRACIL®), темоциллин (NEGABAN®), тикарциллин (TICAR®)), комбинации пенициллина (например, амоксициллин/клавуланат (AUGMENTIN®), ампициллин/сульбактам (UNASYN®), пиперациллин/тазобактам (ZOSYN®), тикарциллин/клавуланат (TIMENTIN®)), полипептиды (например, бацитрацин, колистин (COLY-MYCIN-S®), полимиксин B, хинолоны (например, ципрофлоксацин (CIPRO®, CIPROXIN®, CIPROBAY®), эноксацин (PENETREX®), гатифлоксацин (TEQUIN®), левофлоксацин (LEVAQUIN®), ломефлоксацин (MAXAQUIN®), моксифлоксацин (AVELOX®), налидиксовая кислота(NEGGRAM®), норфлоксацин (NOROXIN®), офлоксацин (FLOXIN®, OCUFLOX®), тровафлоксацин (TROVAN®), грепафлоксацин (RAXAR®), спарфлоксацин (ZAGAM®), темафлоксацин (OMNIFLOX®)), сульфонамиды (например, мафенид (SULFAMYLON®), сульфонамидохризоидин (PRONTOSIL®), сульфацетамид (SULAMYD®, BLEPH-10®), сульфадиазин (MICRO-SULFON®), сульфадиазин серебра (SILVADENE®), сульфаметизол (THIOSULFIL FORTE®), сульфаметоксазол (GANTANOL®), сульфанилимид, сульфасалазин (AZULFIDINE®), сульфизоксазол (GANTRISIN®), триметоприм (PROLOPRIM®, TRIMPEX®), триметоприм-сульфаметоксазол (со-тримоксазол) (TMP-SMX) (BACTRIM®, SEPTRA®)), тетрациклины (например, демеклоциклин (DECLOMYCIN®), доксициклин (VIBRAMYCIN®), миноциклин (MINOCIN®), окситетрациклин (TERRAMYCIN®), тетрациклин (SUMYCIN®, ACHROMYCIN® V, STECLIN®)), лекарства против микобактерий (например, клофазимин (LAMPRENE®), дапсон (AVLOSULFON®), капреомицин (CAPASTAT®), циклосерин (SEROMYCIN®), этамбутол (MYAMBUTOL®), этионамид (TRECATOR®), изониазид (I.N.H.®), пиразинамид (ALDINAMIDE®), рифампин (RIFADIN®, RIMACTANE®), рифабутин (MYCOBUTIN®), рифапентин (PRIFTIN®), стрептомицин и другие (например, арсфенамин (SALVARSAN®), хлорамфеникол (CHLOROMYCETIN®), фосфомицин (MONUROL®), фусидовая кислота (FUCIDIN®), линезолид (ZYVOX®), метронидазол (FLAGYL®), мупироцин (BACTROBAN®), платенсимицин, хинупристин/дальфопристин(SYNERCID®), рифаксимин (XIFAXAN®), тиамфеникол, тигециклин (TIGACYL®), тинидазол (TINDAMAX®, FASIGYN®)).

Патологические состояния, связанные с вирусной инфекцией

В другом варианте реализации представлены способы лечения или предупреждения вирусной инфекции и/или заболевания, расстройства или патологического состояния, связанного с вирусной инфекцией, или его симптома у субъекта посредством введения aRNAV, содержащей один или более полинуклеотидов, кодирующих противовирусный полипептид, например, противовирусный полипептид, описанный в настоящем документе, в комбинации с противовирусным агентом, например, противовирусным полипептидом или низкомолекулярным противовирусным агентом, описанным в настоящем документе.

Заболевания, расстройства или патологические состояния, связанные с вирусными инфекциями, которые можно лечить с применением NAV согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, острый лихорадочный фарингит, фарингоконьюнктивальную лихорадку, эпидемический кератоконъюнктивит, детский гастроэнтерит, инфекции Коксаки, инфекционный мононуклеоз, лимфому Беркитта, острый гепатит, хронический гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярную карциному, первичную инфекцию HSV-1 (например, гингивостоматит у детей, тонзиллит и фарингит у взрослых, кератоконъюнктивит), скрытую инфекцию HSV-1 (например, герпес на губах и герпетическая лихорадка), первичную инфекцию HSV-2, скрытую инфекцию HSV-2, асептический менингит, инфекционный мононуклеоз, инклюзионную цитомегалию, саркому Капоши, многоочаговую болезнь Кастлемана, первичную выпотную лимфому, СПИД, грипп, синдром Рейе, корь, постинфекционный энцефаломиелит, паротит, гиперпластические эпителиальные повреждения (например, обычные, плоские, подошвенные и аногенитальные бородавки, ларингеальные папилломы, верруциформная эпидермодисплазия), карциному шейки матки, плоскоклеточную карциному, круп, пневмонию, бронхиолит, простуду, полиомиелит, бешенство, бронхиолит, пневмонию, гриппоподобный синдром, тяжелый бронхиолит с пневмонией, германскую корь, врожденную краснуху, ветряную оспу и опоясывающий герпес.

Вирусные патогены

Примеры вирусных инфекционных агентов включают, но не ограничиваются ими, аденовирус; вирус простого герпеса 1 типа; вирус простого герпеса 2 типа; вирус энцефалита, папилломавирус, вирус ветряной оспы; вирус Эпштейна-Барра; цитомегаловирус человека; вирус герпеса человека 8 типа; папилломавирус человека; вирус BK; вирус JC; натуральная оспа; полиовирус, вирус гепатита B; бокавирус человека; парвовирус B19; астровирус человека; вирус Норфолка; вирус Коксаки; вирус гепатита A; полиовирус; риновирус; вирус тяжелого острого респираторного синдрома; вирус гепатита C; вирус желтой лихорадки; вирус денге; вирус Западного Нила; вирус коревой краснухи; вирус гепатита E; вирус иммунодефицита человека (ВИЧ); вирус гриппа типа A или B; вирус Гуанарито; вирус Джунин; вирус Ласса; вирус Мачупо; вирус Сабиа; вирус конго-крымской геморрагической лихорадки; вирус Эбола; марбургский вирус; вирус кори; вирус паротита; вирус парагриппа; респираторно-синцитиальный вирус; метапневмовирус человека; вирус Хендра; вирус Нипах; вирус бешенства; гепатит D; ротавирус; орбивирус; колтивирус; хантавирус, коронавирус Ближневосточного респираторного синдрома; вирус чикунгунья или вирус Банна.

Вирусные патогены также могут включать вирусы, которые вызывают резистентные вирусные инфекции.

Противовирусные агенты

Иллюстративные противовирусные агенты включают, но не ограничиваются ими, абакавир (ZIAGEN®), абакавир/ламивудин/зидовудин (Trizivir®), ацикловир (CYCLOVIR®, HERPEX®, ACIVIR®, ACIVIRAX®, ZOVIRAX®, ZOVIR®), адефовир (Preveon®, Hepsera®), амантадин (SYMMETREL®), ампренавир (AGENERASE®), амплиген, арбидол, атазанавир (REYATAZ®), боцепревир, цидофовир, дарунавир (PREZISTA®), делавирдин (RESCRIPTOR®), диданозин (VIDEX®), докозанол (ABREVA®), эдоксудин, эфавиренц (SUSTIVA®, STOCRIN®), эмтрицитабин (EMTRIVA®), эмтрицитабин/тенофовир/эфавиренц (ATRIPLA®), энфувиртид (FUZEON®), энтекавир (BARACLUDE®, ENNAVIR®), фамцикловир (FAMVIR®), фомивирсен (VITRAVENE®), фосампренавир (LEXIVA®, TELZIR®), фоскарнет (FOSCAVIR®), фосфонет, ганцикловир (CYTOVENE®, CYMEVENE®, VITRASERT®), GS 9137 (ELVITEGRAVIR®), имиквимод (ALDARA®, ZYCLARA®, BESELNA®), индинавир (CRIXIVAN®), инозин, инозин пранобекс (IMUNOVIR®), интерферон типа I, интерферон типа II, интерферон типа III, кутапрессин (NEXAVIR®), ламивудин (ZEFFIX®, HEPTOVIR®, EPIVIR®), ламивудин/зидовудин (COMBIVIR®), лопинавир, ловирид, маравирок (SELZENTRY®, CELSENTRI®), метизазон, MK-2048, мороксидин, нелфинавир (VIRACEPT®), невирапин (VIRAMUNE®), озельтамивир (TAMIFLU®), пегинтерферон альфа-2a (PEGASYS®), пенцикловир (DENAVIR®), перамивир, плеконарил, подофиллотоксин (CONDYLOX®), ралтегравир (ISENTRESS®), рибавирин (COPEGUs®, REBETOL®, RIBASPHERE®, VILONA® AND VIRAZOLE®), римантадин (FLUMADINE®), ритонавир (NORVIR®), пирамидин, саквинавир (INVIRASE®, FORTOVASE®), ставудин, масло чайного дерева (масло листьев чайного дерева), тенофовир (VIREAD®), тенофовир/эмтрицитабин (TRUVADA®), типранавир (APTIVUS®), трифлуридин (VIROPTIC®), тромантадин (VIRU-MERZ®), валацикловир (VALTREX®), валганцикловир (VALCYTE®), викривирок, видарабин, вирамидин, зальцитабин, занамивир (RELENZA®) и зидовудин (азидотимидин (AZT), RETROVIR®, RETROVIS®).

Патологические состояния, связанные с грибковыми инфекциями

Заболевания, расстройства или патологические состояния, связанные с грибковыми инфекциями, которые можно лечить с применением NAV согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, аспергиллез, бластомикоз, кандидоз, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, гистоплазмоз, мицетому стопы, паракокцидиоидомикоз идермофитию стопы. Кроме того, индивидуумы с иммунодефицитом особенно подвержены заболеваниям, вызванным грибами рода Aspergillus, Candida, Cryptoccocus, Histoplasma и Pneumocystis. Другие грибки могут поражать глаза, ногти, волосы и особенно кожу, так называемые грибки-дерматофиты и грибки-кератинофилы, и вызывать различные патологические состояния, из которых широко распространена грибковая болезнь кожи, такая как эпидермофития стоп. Споры грибков также являются основной причиной аллергий, и у некоторых людей аллергические реакции могут вызывать многочисленные грибки из различных таксономических групп.

Грибковые патогены

Грибковые патогены включают, но не ограничиваются ими, Ascomycota (например, Fusarium oxysporum, Pneumocystis jirovecii, виды Aspergillus, Coccidioides immitis/posadasii, Candida albicans), Basidiomycota (например, Filobasidiella neoformans, Trichosporon), Microsporidia (например, Encephalitozoon cuniculi, Enterocytozoon bieneusi) и Mucoromycotina (например, Mucor circinelloides, Rhizopus oryzae, Lichtheimia corymbifera).

Противогрибковые агенты

Иллюстративные противогрибковые агенты включают, но не ограничиваются ими, полиеновые противогрибковые агенты (например, натамицин, римоцидин, филипин, нистатин, амфотерицин B, кандицин, гамицин), имидазольные противогрибковые агенты (например, миконазол (MICATIN®, DAKTARIN®), кетоконазол (NIZORAL®, FUNGORAL®, SEBIZOLE®), клотримазол (LOTRIMIN®, LOTRIMIN® AF, CANESTEN®), эконазол, омоконазол, бифоназол, бутоконазол, фентиконазол, изоконазол, оксиконазол, сертаконазол (ERTACZO®), сульконазол, тиоконазол), триазольные противогрибковые агенты (например, альбаконазол, флуконазол, итраконазол, изавуконазол, равуконазол, покзаконазол, вориконазол, терконазол), тиазольные противогрибковые агенты (например, абафунгин), аллиламины (например, тербинафин (LAMISIL®), нафтифин (NAFTIN®), бутенафин (LOTRIMIN® Ultra)), эхинокандины (например, анидулафунгин, каспофунгин, микафунгин) и другие (например, полигодиал, бензойная кислота, циклопирокс, толнафтат (TINACTIN®, DESENEX®, AFTATE®), ундециленовая кислота, флуцитозин или 5-фторцитозин, гризеофульвин, галопрогин, бикарбонат натрия, аллицин).

Патологические состояния, связанные с протозойной инфекцией

Заболевания, расстройства или патологические состояния, связанные с протозойными инфекциями, которые можно лечить с применением NAV согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, амебиаз, жиардиаз, трихомоноз, африканскую сонную болезнь, американскую сонную болезнь, лейшманиоз (кала-азар), балантидиоз, токсоплазмоз, малярию, акантамебный кератит и бабезиоз.

Протозойные патогены

Протозойные патогены включают, но не ограничиваются ими, Entamoeba histolytica, Giardia lambila, Trichomonas vaginalis, Trypanosoma brucei, T. cruzi, Leishmania donovani, Balantidium coli, Toxoplasma gondii, виды рода Plasmodium и Babesia microti.

Противопротозойные агенты

Иллюстративные противопротозойные агенты включают, но не ограничиваются ими, эфлорнитин, фуразолидон (FUROXONE®, DEPENDAL-M®), меларсопрол, метронидазол (FLAGYL®), орнидазол, паромомицин сульфат (HUMATIN®), пентамидин, пириметамин (DARAPRIM®) и тинидазол (TINDAMAX®, FASIGYN®).

Патологические состояния, связанные с паразитарной инфекцией

Заболевания, расстройства или патологические состояния, связанные с паразитарными инфекциями, которые можно лечить с применением NAV согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, акантамебный кератит, амкбиаз, аскаридоз, бабезиоз, балантидиоз, байлисаскаридоз, болезнь Шагаса, клонорхоз, кохлиомиаз, криптоспоридиоз, дифиллоботриоз, дракункулез, эхинококкоз, элефантиаз, энтеробиоз, фасциолез, фасциолопсидоз, филяриоз, жиардиаз, гнатостомоз, гименолепидоз, изоспороз, лихорадку Катаямы, лейшманиоз, болезнь Лайма, малярию, метагонимоз, миаз, онхоцеркоз, педикулез, чесотку, шистосомоз, сонную болезнь, стронгилоидоз, тениоз, токсокароз, токсоплазмоз, трихинеллез и трихуроз.

Паразитические патогены

Паразитические патогены включают, но не ограничиваются ими, акантамебу, анисакис, Ascaris lumbricoides, оводов, Balantidium coli, клопов, Cestoda, клещей-тромбикулидов, Cochliomyia hominivorax, Entamoeba histolytica, Fasciola hepatica, Giardia lamblia, анкилостому, лейшманию, Linguatula serrata, печеночного сосальщика, Loa loa, легочных сосальщиков, остриц, Plasmodium falciparum, шистосому, Strongyloides stercoralis, клещей, ленточных червей, Toxoplasma gondii, трипаносому, власоглава, Wuchereria bancrofti.

Противопаразитарные агенты

Иллюстративные противопаразитарные агенты включают, но не ограничиваются ими, препараты против круглых червей (например, мебендазол, пирантел памоат, тиабендазол, диэтилкарбамазин, ивермектин), препараты против ленточных червей (например, никлозамид, празиквантел, альбендазол), препараты против сосальщиков (например, празиквантел), противоамебные препараты (например, рифампин, амфотерицин B) и противопротозойные препараты (например, меларсопрол, эфлорнитин, метронидазол, тинидазол).

B. Терапевтические условия и/или ситуации

NAV согласно настоящему изобретению могут быть использованы в различных условиях в зависимости от преобладания инфекции или степени, или уровня неудовлетворенной медицинской потребности. Некоторые применения NAV согласно настоящему изобретению представлены в таблице 1.

Таблица 1. Инфекционные агенты по распространенности и медицинской потребности

Неудовлетворенная потребность (целевой инфекционный агент) Распространенность Краткосрочные излечимые
Долговременные последствия Краткосрочная заболеваемость; наличие некоторых средств лечения Краткосрочная смертность; отсутствие доступного лечения Распространенные HPV, HCV, UTRI денге, чикунгунья, ETEC и ЖК бактерии, а также S. Pneumo PNA сезонный и пандемический грипп, MRSA и TB Группы риска VZV, Лайм и хламидии, N. gonorrhea и HSV норовирус, HEV, CMV, HIV и N. meningitis Klebsiella, Pseudomonas, Rabies и C. difficile Редкие заболевания -- VEV опосредованные токсинами заболевания, хантавирус, арбовирусы, такие как JE, WNV и EEE

Некоторые сокращения включают: HPV - папилломавирус человека; HCV - вирус гепатита C; HEV - энтеровирус человека; MERS-CoV: коронавирус Ближневосточного респираторного синдрома; VZV - вирус варицелла-зостер; MRSA - метициллин-резистентный золотистый стафилококк; TB -туберкулез; WNV-вирус Западного Нила; VEV-вирус везикулярной экзантемы; EEE-восточный энцефалит лошадей, JE-японский энцефалит, ETEC-энтеротоксигенный E. coli.

Грипп (сезонный и пандемический)

Симптомы гриппа включают сухой кашель, лихорадку, озноб, миалгию, прогрессирующую до респираторной недостаточности и риск вторичных бактериальных инфекций (например, MRSA). Сезонный грипп является повсеместным и состоит из трех принципиальных штаммов (A [H1N1], A [H3N2] и B), которые предусмотрены в ежегодной вакцине. Пандемический грипп возникает вследствие уникальной способности вирусов к рекомбинации, обеспечивающей возможность антигенной изменчивости и перехода между птичьим и свиным штаммами гриппа. Одна из возникающих проблем в Юго-Восточной Азии представляет собой пандемический потенциал некоторых новых штаммов. Такие пандемические вспышки имеют высокий уровень смертности с немногочисленными доступными способами лечения. Противовирусные средства обеспечивают лишь симптоматическое облегчение, и должны быть введены в течение первых 48 часов.

NAV согласно настоящему изобретению обладают превосходными свойствами в том отношении, что они обеспечивают гораздо более высокие титры антител, вызывают ответ раньше, чем имеющиеся в продаже противовирусные препараты, и могут быть введены после критического 48-часового периода при сохранении эффективности.

Не ограничиваясь теорией, авторы изобретения предполагают, что NAV согласно настоящему изобретению, такие как полинуклеотиды мРНК, лучше сконструированы для создания соответствующей белковой конформации при трансляции, поскольку указанные NAV используют природный клеточный аппарат. В отличие от традиционных вакцин, которые изготавливают ex vivo и которые могут запускать нежелательные клеточные ответы, NAV представлены в клеточной системе более нативным образом. Усиление превосходных эффектов также может включать используемые лекарственные формы, которые не могут служить ни для экранирования, ни для перемещения NAV.

В соответствии с настоящим изобретением, NAV представляют специализированную активную вакцину, которая не только может предупреждать инфекцию, но и может ограничивать распространение гриппа.

В некоторых вариантах реализации NAV могут быть использованы для предупреждения пандемического гриппа посредством реагирования на возникающие новые штаммы с помощью очень быстрого процесса получения вакцины на основе NAV. В некоторых вариантах реализации новая NAV для лечения или профилактического предупреждения вспышек гриппа, включая новые штаммы (например, H7N9 и H10N8), могут быть получены менее чем за шесть недель с момента идентификации антигена для доступной вакцины.

В некоторых вариантах реализации однократная инъекция одного антигена, кодирующего полинуклеотид NAV, может обеспечивать защиту в течение всего сезона гриппа.

Грипп: Поддержание антигенной памяти

Композиции NAV согласно настоящему изобретению также могут быть использованы для поддержания или восстановления антигенной памяти у субъекта или группы субъектов в составе плана вакцинации.

Скорость и универсальность технологии NAV согласно настоящему изобретению обеспечивает возможность создания плана вакцинации, который охватывает временное пространство и пространство вирусного штамма.

В одном из вариантов реализации могут быть созданы композиции NAV, которые содержат полинуклеотиды, кодирующие один или более годичных антигенов гриппа. В данном контексте годичный антиген гриппа представляет собой антиген, выбранный из штамма гриппа, использованного в качестве компонента вакцины от гриппа в конкретном году. Например, штамм гриппа A, вирус типа A/Port Chalmers/1/1973(H3N2), представляет собой компонент одного штамма вакцины северного полушария в 1974-1975 гг.

В соответствии с настоящим изобретением, разрабатывают схему или план вакцинации, который не только обеспечивает возможность проведения текущей вакцинации в текущем году, но и бустерной вакцинации для обеспечения антигенной памяти сразу для нескольких годов, штаммов или их групп для создания и поддержания антигенной памяти у населения. Таким образом, население менее вероятно станет жертвой пандемии или вспышки, включающей рекурренцию старых штаммов или возникновение антигенов из старых штаммов.

Любая комбинация штаммов-компонентов предшествующих вакцин, используемых для создания или разработки бустерной вакцины для обеспечения антигенной памяти, упомянута в настоящем документе как справочное множество.

В одном из вариантов реализации NAV, которые представляют собой бустерные вакцины для обеспечения антигенной памяти, вводят для стимулирования антигенной памяти в течение периода времени 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50 или более лет.

В одном из вариантов реализации NAV, которые представляют собой бустерные вакцины для обеспечения антигенной памяти, вводят для стимулирования антигенной памяти в чередующиеся исторические годы, включая один раз в два года после последних штаммов-компонентов вакцины относительно текущего года. В некоторых вариантах реализации выбор компонентов вакцины может быть осуществлен один раз в 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более лет.

В одном из вариантов реализации NAV, которые представляют собой бустерные вакцины для обеспечения антигенной памяти, вводят для стимулирования антигенной памяти в течение десятилетних периодов.

В некоторых вариантах реализации NAV, которые представляют собой бустерные вакцины для обеспечения антигенной памяти, вводят для стимулирования антигенной памяти и выбирают из множества штаммов гриппа типа A в качестве первого выбора, в комбинации с выбором из множества штаммов гриппа типа B или других штаммов, перечисленных в настоящем документе. Количество выборов типа A или типа B может независимо составлять 1, 2, 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более.

Во всех случаях штаммы бустерной вакцины для обеспечения антигенной памяти для кодирования антигена в NAV могут быть независимо выбраны из компонентов вакцин северного или южного полушария.

В некоторых вариантах реализации бустерная вакцина NAV может быть использована в группе людей один раз или периодически для создания популяционного иммунитета. Такой иммунитет существует, если защищены более 30% населения.

Компоненты или штаммы гриппа, которые могут быть использованы в бустерных вакцинах для создания антигенной памяти, включают, но не ограничиваются ими, те, которые перечислены в таблицах 2-5.

Таблица 2. Компоненты вакцины против гриппа по годам

Северное полушарие H1N1 H3N2 штамм B дополнительный штамм B для IV кв. 1974-1975 н.д. A/Port Chalmers/1/1973(H3N2)-подобный вирус B/HongKong/05/1972-подобный вирус н.д. 1975-1976 A/Scotland/840/74-подобный вирус
H1N1 A/Port Chalmers/1/1973(H3N2)-подобный вирус B/HongKong/05/1972-подобный вирус н.д. 1976-1977 н.д. A/Victoria/3/75(H3N2)-подобный вирус B/HongKong/05/1972-подобный вирус н.д. 1977-1978 н.д. A/Victoria/3/75(H3N2)-подобный вирус B/HongKong/05/1972-подобный вирус н.д. 1978-1979 A/USSR/90/77(H1N1)-подобный вирус A/Texas/1/77(H3N2)-подобный вирус B/HongKong/05/1972-подобный вирус н.д. 1979-1980 A/USSR/90/77(H1N1)-подобный вирус A/Texas/1/77(H3N2)-подобный вирус н.д. н.д. 1980-1981 A/Brazil/11/78(H1N1)-подобный вирус A/Bangkok/01/1979(H3N2)-подобный вирус B/Singapore/222/79-подобный вирус н.д. 1981-1982 A/Brazil/11/78(H1N1)-подобный вирус A/Bangkok/01/1979(H3N2)-подобный вирус B/Singapore/222/79-подобный вирус н.д. 1982-1983 A/Brazil/11/78(H1N1)-подобный вирус A/Bangkok/01/1979(H3N2)-подобный вирус B/Singapore/222/79-подобный вирус н.д. 1983-1984 A/Brazil/11/78(H1N1)-подобный вирус A/Philippines/2/82(H3N2)-подобный вирус B/Singapore/222/79-подобный вирус н.д. 1984-1985 A/Chile/1/83(H1N1)-подобный вирус A/Philippines/2/82(H3N2)-подобный вирус B/USSR/100/83-подобный вирус н.д. 1985-1986 A/Chile/1/83(H1N1)-подобный вирус A/Philippines/2/82(H3N2)-подобный вирус B/USSR/100/83-подобный вирус н.д. 1986-1987 A/Chile/1/83(H1N1)-подобный вирус A/Christchurch/4/1985(H3N2)-подобный вирус
и A/Mississippi/1/85(H3N2)-подобный вирус B/Ann Arbor/1/86-подобный вирус н.д. 1987-1988 A/Singapore/6/1986(H1N1)-подобный вирус A/Leningrad/360/1986(H3N2)-подобный вирус н.д. н.д. 1988-1989 A/Singapore/6/1986(H1N1)-подобный вирус A/Sichuan/02/87(H3N2)-подобный вирус B/Beijing/1/87-подобный вирус н.д. 1989-1990 A/Singapore/6/1986(H1N1)-подобный вирус A/Shanghai/11/87(H3N2)-подобный вирус B/Yamagata/16/88-подобный вирус н.д. 1990-1991 A/Singapore/6/1986(H1N1)-подобный вирус A/Guizhou/54/89(H3N2)-подобный вирус B/Yamagata/16/88-подобный вирус н.д. 1991-1992 A/Singapore/6/1986(H1N1)-подобный вирус A/Beijing/353/89(H3N2)-подобный вирус B/Yamagata/16/88-подобный вирус н.д. 1992-1993 н.д. A/Beijing/353/89(H3N2)-подобный вирус B/Yamagata/16/88-подобный вирус н.д. 1993-1994 A/Singapore/6/1986(H1N1)-подобный вирус A/Beijing/32/92(H3N2)-подобный вирус B/Panama/45/90-подобный вирус н.д. 1994-1995 A/Singapore/6/1986(H1N1)-подобный вирус A/Shangdong/9/93(H3N2)-подобный вирус B/Panama/45/90-подобный вирус н.д. 1995-1996 A/Singapore/6/1986(H1N1)-подобный вирус A/Johannesburg/33/94(H3N2)-подобный вирус B/Beijing/184/93-подобный вирус н.д. 1996-1997 A/Singapore/6/1986(H1N1)-подобный вирус A/Wuhan/359/95(H3N2)-подобный вирус B/Beijing/184/93-подобный вирус н.д. 1997-1998 A/Bayern/7/95(H1N1)-подобный вирус A/Wuhan/359/95 (H3N2)-подобный вирус B/Beijing/184/93-подобный вирус н.д.

Таблица 3. Компоненты вакцины против гриппа по годам - южное полушарие

Южное
полушарие H1N1 H3N2 штамм B дополнительный штамм B для IV кв. 1975 н.д. A/Port Chalmers/1/1973(H3N2)-подобный вирус B/HongKong/05/1972-подобный вирус н.д. 1976 A/Scotland/840/74-подобный вирус
(H1N1) A/Port Chalmers/1/1973(H3N2)-подобный вирус B/HongKong/05/1972-подобный вирус н.д. 1977 н.д. A/Victoria/3/75(H3N2)-подобный вирус B/HongKong/05/1972-подобный вирус н.д. 1978 н.д. A/Victoria/3/75(H3N2)-подобный вирус B/HongKong/05/1972-подобный вирус н.д. 1979 A/USSR/90/77(H1N1)-подобный вирус A/Texas/1/77(H3N2)-подобный вирус B/HongKong/05/1972-подобный вирус н.д. 1980 A/USSR/90/77(H1N1)-подобный вирус A/Texas/1/77(H3N2)-подобный вирус н.д. н.д. 1981 A/Brazil/11/78(H1N1)-подобный вирус A/Bangkok/01/1979(H3N2)-подобный вирус B/Singapore/222/79-подобный вирус н.д. 1982 A/Brazil/11/78(H1N1)-подобный вирус A/Bangkok/01/1979(H3N2)-подобный вирус B/Singapore/222/79-подобный вирус н.д. 1983 A/Brazil/11/78(H1N1)-подобный вирус A/Bangkok/01/1979(H3N2)-подобный вирус B/Singapore/222/79-подобный вирус н.д. 1984 A/Brazil/11/78(H1N1)-подобный вирус A/Philippines/2/82(H3N2)-подобный вирус B/Singapore/222/79-подобный вирус н.д. 1985 A/Chile/1/83(H1N1)-подобный вирус A/Philippines/2/82(H3N2)-подобный вирус B/USSR/100/83-подобный вирус н.д. 1986 A/Chile/1/83(H1N1)-подобный вирус A/Philippines/2/82(H3N2)-подобный вирус B/USSR/100/83-подобный вирус н.д. 1987 A/Chile/1/83(H1N1)-подобный вирус A/Christchurch/4/1985(H3N2)-подобный вирус
и
A/Mississippi/1/85(H3N2)-подобный вирус B/Ann Arbor/1/86-подобный вирус н.д. 1988 A/Singapore/6/1986(H1N1)-подобный вирус A/Leningrad/360/1986(H3N2)-подобный вирус н.д. н.д. 1989 A/Singapore/6/1986(H1N1)-подобный вирус A/Sichuan/02/87(H3N2)-подобный вирус B/Beijing/1/87-подобный вирус н.д. 1990 A/Singapore/6/1986(H1N1)-подобный вирус A/Shanghai/11/87(H3N2)-подобный вирус B/Yamagata/16/88-подобный вирус н.д. 1991 A/Singapore/6/1986(H1N1)-подобный вирус A/Guizhou/54/89(H3N2)-подобный вирус B/Yamagata/16/88-подобный вирус н.д. 1992 A/Singapore/6/1986(H1N1)-подобный вирус A/Beijing/353/89(H3N2)-подобный вирус B/Yamagata/16/88-подобный вирус н.д. 1993 A/Singapore/6/1986(H1N1)-подобный вирус A/Beijing/353/89(H3N2)-подобный вирус B/Yamagata/16/88-подобный вирус н.д. 1994 A/Singapore/6/1986(H1N1)-подобный вирус A/Beijing/32/92(H3N2)-подобный вирус B/Panama/45/90-подобный вирус н.д. 1995 A/Singapore/6/1986(H1N1)-подобный вирус A/Shangdong/9/93(H3N2)-подобный вирус B/Panama/45/90-подобный вирус н.д. 1996 A/Singapore/6/1986(H1N1)-подобный вирус A/Johannesburg/33/94(H3N2)-подобный вирус B/Beijing/184/93-подобный вирус н.д. 1997 A/Singapore/6/1986(H1N1)-подобный вирус A/Wuhan/359/95(H3N2)-подобный вирус B/Beijing/184/93-подобный штамм н.д. 1998 A/Bayern/7/95(H1N1)-подобный вирус A/Wuhan/359/95(H3N2)-подобный вирус B/Beijing/184/93-подобный вирус н.д. 1999 A/Beijing/262/95(H1N1)-подобный вирус A/Sydney/5/97(H3N2)-подобный вирус B/Beijing/184/93-подобный вирус н.д.

Таблица 4. Компоненты вакцины против гриппа по годам - северное полушарие

Северное полушарие H1N1 H3N2 штамм B дополнительный штамм B для IV кв. Ноябрь 1998 - апрель 1999 A/Beijing/262/95(H1N1)-подобный вирус A/Sydney/5/97(H3N2)-подобный вирус B/Beijing/184/93-подобный вирус н.д. Ноябрь 1999 - апрель 2000 A/Beijing/262/95 (H1N1)-подобный вирус A/Sydney/5/97 (H3N2)-подобный вирус B/Beijing/184/93-подобный вирус или B/Shangdong/7/97-подобный вирус н.д. 2000-2001 A/New Caledonia/20/99 (H1N1)-подобный вирус A/Moscow/10/99 (H3N2)-подобный вирус B/Beijing/184/93-подобный вирус н.д. 2001-2002 A/New Caledonia/20/99(H1N1)-подобный вирус A/Moscow/10/99(H3N2)-подобный вирус B/Sichuan/379/99-подобный вирус н.д. 2002-2003 A/New Caledonia/20/99(H1N1)-подобный вирус A/Moscow/10/99(H3N2)-подобный вирус B/Hong Kong/330/2001-подобный вирус н.д. 2003-2004 A/New Caledonia/20/99(H1N1)-подобный вирус A/Moscow/10/99(H3N2)-подобный вирус B/Hong Kong/330/2001-подобный вирус н.д. 2004-2005 A/New Caledonia/20/99(H1N1)-подобный вирус A/Fujian/411/2002(H3N2)-подобный вирус B/Shanghai/361/2002-подобный вирус н.д. 2005-2006 A/New Caledonia/20/99(H1N1)-подобный вирус A/California/7/2004(H3N2)-подобный вирус B/Shanghai/361/2002-подобный вирус н.д. 2006-2007 A/New Caledonia/20/99(H1N1)-подобный A/Wisconsin/67/2005 (H3N2)-подобный вирус B/Malaysia/2506/2004-подобный вирус н.д. 2007-2008 A/Solomon Islands/3/2006 (H1N1)-подобный вирус A/Wisconsin/67/2005 (H3N2)-подобный вирус B/Malaysia/2506/2004-подобный вирус н.д. 2008-2009 A/Brisbane/59/2007 (H1N1)-подобный вирус A/Brisbane/10/2007 (H3N2)-подобный вирус B/Florida/4/2006-подобный вирус н.д. 2009-2010 A/Brisbane/59/2007 (H1N1)-подобный вирус A/Brisbane/10/2007 (H3N2)-подобный вирус B/Brisbane/60/2008-подобный вирус н.д. 2010-2011 A/California/7/2009 (H1N1)-подобный вирус A/Perth/16/2009 (H3N2)-подобный вирус B/Brisbane/60/2008-подобный вирус н.д. 2011-2012 A/California/7/2009 (H1N1)-подобный вирус A/Perth/16/2009 (H3N2)-подобный вирус B/Brisbane/60/2008-подобный вирус н.д. 2012-2013 A/California/7/2009 (H1N1)pdm09-подобный вирус A/Victoria/361/2011 (H3N2)-подобный вирус B/Wisconsin/1/2010-подобный вирус B/Brisbane/60/2008-подобный вирус 2013-2014 A/California/7/2009 (H1N1)pdm09 подобный вирус вирус A(H3N2), антигенно подобный вирусу-прототипу A/Victoria/361/2011, который размножается в клетках B/Massachusetts/2/2012-подобный вирус B/Brisbane/60/2008-подобный вирус 2014-2015 A/California/7/2009 (H1N1)pdm09 подобный вирус A/Texas/50/2012 (H3N2)-подобный вирус B/Massachusetts/2/2012-подобный вирус B/Brisbane/60/2008-подобный вирус

Таблица 5. Компоненты вакцины против гриппа по годам - южное полушарие

Южное полушарие H1N1 H3N2 штамм B дополнительный штамм B для IV кв. 1999 A/Beijing/262/95(H1N1)-подобный вирус A/Sydney/5/97(H3N2)-подобный вирус B/Beijing/184/93-подобный вирус н.д. Май-октябрь 2000 A/New Caledonia/20/99 (H1N1)-подобный вирус A/Moscow/10/99 (H3N2)-подобный вирус B/Beijing/184/93-подобный вирус или B/Shangdong/7/97-подобный вирус н.д. Май-октябрь 2001 A/New Caledonia/20/99 (H1N1)-подобный вирус A/Moscow/10/99 (H3N2)-подобный вирус B/Sichuan/379/99-подобный вирус н.д. 2002 A/New Caledonia/20/99(H1N1)-подобный вирус A/Moscow/10/99(H3N2)-подобный вирус B/Sichuan/379/99-подобный вирус н.д. 2003 A/New Caledonia/20/99(H1N1)-подобный вирус A/Moscow/10/99(H3N2)-подобный вирус B/Hong Kong/330/2001-подобный вирус н.д. 2004 A/New Caledonia/20/99(H1N1)-подобный вирус A/Fujian/411/2002(H3N2)-подобный вирус B/Hong Kong/330/2001-подобный вирус н.д. 2005 A/New Caledonia/20/99(H1N1)-подобный вирус A/Wellington/1/2004(H3N2)-подобный вирус B/Shanghai/361/2002-подобный вирус н.д. 2006 A/New Caledonia/20/99(H1N1)-подобный вирус A/California/7/2004(H3N2)-подобный вирус B/Malaysia/2506/2004-подобный вирус н.д. 2007 A/New Caledonia/20/99(H1N1)-подобный A/Wisconsin/67/2005 (H3N2)-подобный вирус B/Malaysia/2506/2004-подобный вирус н.д. 2008 A/Solomon Islands/3/2006 (H1N1)-подобный вирус A/Brisbane/10/2007 (H3N2)-подобный вирус B/Florida/4/2006-подобный вирус н.д. 2009 A/Brisbane/59/2007 (H1N1)-подобный вирус A/Brisbane/10/2007 (H3N2)-подобный вирус B/Florida/4/2006-подобный вирус н.д. 2010 A/California/7/2009 (H1N1)-подобный вирус A/Perth/16/2009 (H3N2)-подобный вирус B/Brisbane/60/2008-подобный вирус н.д. 2011 A/California/7/2009 (H1N1)-подобный вирус A/Perth/16/2009 (H3N2)-подобный вирус B/Brisbane/60/2008-подобный вирус н.д. 2013 A/California/7/2009 (H1N1)pdm09-подобный вирус A/Perth/16/2009 (H3N2)-подобный вирус B/Brisbane/60/2008-подобный вирус н.д. 2013 A/California/7/2009 (H1N1)pdm09-подобный вирус A/Victoria/361/2011 (H3N2)-подобный вирус B/Wisconsin/1/2010-подобный вирус B/Brisbane/60/2008-подобный вирус 2014 A/California/7/2009 (H1N1)pdm09-подобный вирус A/Texas/50/2012 (H3N2)-подобный вирус B/Massachusetts/2/2012-подобный вирус B/Brisbane/60/2008-подобный вирус

Антигены гриппа

В некоторых вариантах реализации полинуклеотиды NAV могут кодировать один или более полипептидов штамма гриппа в качестве антигена. Такие антигены включают, но не ограничиваются ими, антигены, кодируемые полинуклеотидами, перечисленными в таблицах 6-18. В указанной таблице номер доступа GenBank представляет собой полную или частичную кодирующую последовательность (CDS) кодируемого антигена. Полинуклеотиды NAV могут содержать область любых последовательностей, перечисленных в таблицах, или полную кодирующую область перечисленных мРНК. Они могут содержать гибридные или химерные области, или мимики, или варианты.

Любые штаммы, указанные в таблицах 6-14, также могут быть использованы в бустерной вакцине для обеспечения антигенной памяти, описанной в настоящем документе.

Таблица 6. Антигены гриппа H1N1

Штамм/белок Длина Номер доступа GenBank/GI Вирус гриппа A (A/Bayern/7/95(H1N1)) NA ген для нейраминидазы, геномная РНК 1459 п.о., линейная мРНК AJ518104.1 GI:31096418 Вирус гриппа A (A/Brazil/11/1978(X-71)(H1N1)), мРНК для гемагллютинина HA1, уклоняющийся вариант 1 1072 п.о., линейная мРНК X86654.1 GI:995549 Вирус гриппа A (A/Brazil/11/1978(X-71)(H1N1)), мРНК для гемагглютинина HA1, уклоняющийся вариант 2 1072 п.о., линейная мРНК X86655.1 GI:995550 Вирус гриппа A (A/Brazil/11/1978(X-71)(H1N1)), мРНК для гемагллютинина HA1, уклоняющийся вариант 3 1072 п.о., линейная мРНК X86656.1 GI:995551 Вирус гриппа A (A/Brazil/11/1978(X-71)(H1N1)), мРНК для гемагглютинина HA1, уклоняющийся вариант 4 1072 п.о., линейная мРНК X86657.1 GI:995552 Вирус гриппа A (A/Brevig_Mission/1/18(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1220 п.о., линейная мРНК AF116575.1 GI:4325017 Вирус гриппа A (A/Brevig_Mission/1/18(H1N1)), ген нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК AF250356.2 GI:13260556 Вирус гриппа A (A/Brevig Mission/1/1918(H1N1)), мРНК для нуклеопротеина (np), полная кодирующая последовательность 1497 п.о., линейная мРНК AY744935.1 GI:55273940 Вирус гриппа A (A/Brevig Mission/1/1918(H1N1)), мРНК для полимеразы PB2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2280 п.о., линейная мРНК DQ208309.1 GI:76786704 Вирус гриппа A (A/Brevig Mission/1/1918(H1N1)), мРНК для полимеразы PB1 (PB1), полная кодирующая последовательность 2274 п.о., линейная мРНК DQ208310.1 GI:76786706 Вирус гриппа A (A/Brevig Mission/1/1918(H1N1)), мРНК для полимеразы PA (PA), полная кодирующая последовательность 2151 п.о., линейная мРНК DQ208311.1 GI:76786708 Вирус гриппа А (A/camel/Mongolia/1982(H1N1)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 366 п.о., линейная мРНК M73975.1 GI:324242 Вирус гриппа А (A/camel/Mongolia/1982(H1N1)), мРНК для матричного белка, частичная кодирующая последовательность 460 п.о., линейная мРНК M73978.1 GI:324402 Вирус гриппа А (A/camel/Mongolia/1982(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 310 п.о., линейная мРНК M73976.1 GI:324579 Вирус гриппа А A/camel/Mongolia/82 NS1, мРНК для белка, частичная кодирующая последовательность 273 п.о., линейная мРНК M73977.1 GI:324768 Вирус гриппа А (A/camel/Mongolia/1982(H1N1)), мРНК для PA полимеразы, частичная кодирующая последовательность 227 п.о., линейная мРНК M73974.1 GI:324931 Вирус гриппа A (A/camel/Mongolia/1982(H1N1)), мРНК для белка PB1, частичная кодирующая последовательность 531 п.о., линейная мРНК M73973.1 GI:324971 Вирус гриппа A (A/camel/Mongolia/82(H1N1)), мРНК для полимеразы 2 (P2), частичная кодирующая последовательность 379 п.о., линейная мРНК M73972.1 GI:324993 Вирус гриппа A (A/chicken/Hong Kong/14/1976(H1N1)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1169 п.о., линейная мРНК U46782.1 GI:1912328 Вирус гриппа A (A/Chonnam/07/2002(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1452 п.о., линейная мРНК AY297141.1 GI:31871990 Вирус гриппа A (A/Chonnam/07/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1137 п.о., линейная мРНК AY297154.1 GI:32140347 Вирус гриппа A (A/Chonnam/18/2002(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1458 п.о., линейная мРНК AY297143.1 GI:31871994 Вирус гриппа A (A/Chonnam/18/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1176 п.о., линейная мРНК AY297156.1 GI:32140355 Вирус гриппа A (A/Chonnam/19/2002(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1458 п.о., линейная мРНК AY310410.1 GI:31872389 Вирус гриппа A (A/Chonnam/19/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1167 п.о., линейная мРНК AY299502.1 GI:32140392 Вирус гриппа A (A/Chonnam/51/2002(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1443 п.о., линейная мРНК AY310412.1 GI:31873090 Вирус гриппа A (A/Chonnam/51/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1161 п.о., линейная мРНК AY299498.1 GI:32140384 Вирус гриппа A (A/Chungbuk/50/2002(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 1425 п.о., линейная мРНК AY297150.1 GI:31872010 Вирус гриппа A (A/Chungbuk/50/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1161 п.о., линейная мРНК AY299506.1 GI:32140400 Вирус гриппа A (A/Denmark/40/2000(H1N1)), NA ген для нейраминидазы, геномная РНК 1458 п.о., линейная мРНК AJ518095.1 GI:31096400 Вирус гриппа A (A/Denver/1/57(H1N1)), мРНК для нейраминидазы, частичная кодирующая последовательность 379 п.о., линейная мРНК AF305216.1 GI:10732818 Вирус гриппа A (A/Denver/1/57(H1N1)), ген матричного белка, частичная кодирующая последовательность 442 п.о., линейная мРНК AF305217.1 GI:10732820 Вирус гриппа A (A/Denver/1/57(H1N1)), ген гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 215 п.о., линейная мРНК AF305218.1 GI:10732822 Вирус гриппа A (A/duck/Australia/749/80(H1N1)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 981 п.о., линейная мРНК U47309.1 GI:1912348 Вирус гриппа A (A/duck/Australia/749/80(H1N1)), мРНК для 4 сегмента предшественника гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1777 п.о., линейная мРНК AF091312.1 GI:4585166 Вирус гриппа A (A/duck/Bavaria/1/77 (H1N1)), мРНК для 4 сегмента предшественника гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1777 п.о., линейная мРНК AF091313.1 GI:4585168 Вирус гриппа A (A/duck/Bavaria/2/77(H1N1)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 981 п.о., линейная мРНК U47308.1 GI:1912346 Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/103/2003(H1N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1458 п.о., линейная мРНК EU429749.1 GI:167859463 Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/152/2003(H1N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1461 п.о., линейная мРНК EU429751.1 GI:167859467 Вирус гриппа A (A/Duck/Ohio/118C/93 (H1N1)), ген нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК AF250361.2 GI:13260576 Вирус гриппа A (A/Duck/Ohio/175/86 (H1N1)), ген нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК AF250358.2 GI:13260565 Вирус гриппа A (A/Duck/Ohio/194/86 (H1N1)), ген нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК AF250360.2 GI:13260573 Вирус гриппа A (A/Duck/Ohio/30/86 (H1N1)), ген нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК AF250359.2 GI:13260570 Вирус гриппа A штамм A/Fiji/15899/83(H1N1), мРНК для нейраминидазы 1460 п.о., линейная мРНК AJ006954.1 GI:4210707 Вирус гриппа A (A/Fiji/15899/83(H1N1)), мРНК для белка PB2 2341 п.о., линейная мРНК AJ564805.1 GI:31442134 Вирус гриппа A (A/Fiji/15899/83(H1N1)), частичная мРНК для белка PB1 2113 п.о., линейная мРНК AJ564807.1 GI:31442138 Вирус гриппа A (A/FM/1/47 (H1N1)), ген нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1395 п.о., линейная мРНК AF250357.2 GI:13260561 Вирус гриппа A (A/goose/Hong Kong/8/1976(H1N1)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1091 п.о., линейная мРНК U46021.1 GI:1912326 Вирус гриппа A (A/goose/Hong Kong/8/1976(H1N1)), мРНК для полимеразы (PB1), частичная кодирующая последовательность 261 п.о., линейная мРНК U48284.1 GI:1912372 Вирус гриппа A (A/goose/Hong Kong/8/1976(H1N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 1395 п.о., линейная мРНК U49093.1 GI:1912384 Вирус гриппа A (A/Guangzhou/1561/2006(H1N1)), мРНК для 4 сегмента гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1775 п.о., линейная мРНК EU382986.1 GI:170762603 Вирус гриппа A (A/Guangzhou/1561/2006(H1N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1462 п.о., линейная мРНК EU382993.1 GI:170762617 Вирус гриппа A (A/Guangzhou/1684/2006(H1N1)), мРНК для 4 сегмента гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1775 п.о., линейная мРНК EU382987.1 GI:170762605 Вирус гриппа A (A/Guangzhou/1684/2006(H1N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1462 п.о., линейная мРНК EU382994.1 GI:170762619 Вирус гриппа A (A/Guangzhou/483/2006(H1N1)), мРНК для 4 сегмента гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1775 п.о., линейная мРНК EU382981.1 GI:170762593 Вирус гриппа A (A/Guangzhou/483/2006(H1N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1462 п.о., линейная мРНК EU382988.1 GI:170762607 Вирус гриппа A (A/Guangzhou/506/2006(H1N1)), мРНК для 4 сегмента гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1775 п.о., линейная мРНК EU382982.1 GI:170762595 Вирус гриппа A (A/Guangzhou/506/2006(H1N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1461 п.о., линейная мРНК EU382989.1 GI:170762609 Вирус гриппа A (A/Guangzhou/555/2006(H1N1)), мРНК для 4 сегмента гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1775 п.о., линейная мРНК EU382983.1 GI:170762597 Вирус гриппа A (A/Guangzhou/555/2006(H1N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1462 п.о., линейная мРНК EU382990.1 GI:170762611 Вирус гриппа A (A/Guangzhou/657/2006(H1N1)), мРНК для 4 сегмента гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1775 п.о., линейная мРНК EU382984.1 GI:170762599 Вирус гриппа A (A/Guangzhou/657/2006(H1N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1462 п.о., линейная мРНК EU382991.1 GI:170762613 Вирус гриппа A (A/Guangzhou/665/2006(H1N1)), мРНК для 4 сегмента гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1775 п.о., линейная мРНК EU382985.1 GI:170762601 Вирус гриппа A (A/Guangzhou/665/2006(H1N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1462 п.о., линейная мРНК EU382992.1 GI:170762615 Вирус гриппа A (A/Gwangju/55/2002(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1431 п.о., линейная мРНК AY297151.1 GI:31872012 Вирус гриппа A (A/Gwangju/55/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1179 п.о., линейная мРНК AY299507.1 GI:32140402 Вирус гриппа A (A/Gwangju/57/2002(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1446 п.о., линейная мРНК AY297152.1 GI:31872014 Вирус гриппа A (A/Gwangju/57/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1167 п.о., линейная мРНК AY299508.1 GI:32140404 Вирус гриппа A (A/Gwangju/58/2002(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1434 п.о., линейная мРНК AY297153.1 GI:31872016 Вирус гриппа A (A/Gwangju/58/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1176 п.о., линейная мРНК AY299509.1 GI:32140406 Вирус гриппа A (A/Gwangju/90/2002(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1446 п.о., линейная мРНК AY297147.1 GI:31872002 Вирус гриппа A (A/Gwangju/90/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1164 п.о., линейная мРНК AY299499.1 GI:32140386 Вирус гриппа A (A/Hong Kong/437/2002(H1N1)), частичный NA ген для нейраминидазы, геномная РНК 1403 п.о., линейная мРНК AJ518101.1 GI:31096412 Вирус гриппа A (A/Hong Kong/747/2001(H1N1)), частичный NA ген для нейраминидазы, геномная РНК 1352 п.о., линейная мРНК AJ518102.1 GI:31096414 Вирус гриппа A (A/London/1/1918(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 563 п.о., линейная мРНК AY184805.1 GI:32395285 Вирус гриппа A (A/London/1/1919(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 563 п.о., линейная мРНК AY184806.1 GI:32395287 Вирус гриппа A (A/Loygang/4/1957(H1N1)), мРНК для нуклеопротеина, полная кодирующая последовательность 1565 п.о., линейная мРНК M76604.1 GI:324255 Вирус гриппа A (A/Lyon/651/2001(H1N1)), частичный NA ген для нейраминидазы, геномная РНК 1318 п.о., линейная мРНК AJ518103.1 GI:31096416 Вирус гриппа A (A/mallard/Alberta/119/98 (H1N1)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 947 п.о., линейная мРНК AY664487.1 GI:51011891 Вирус гриппа A (A/duck/Alberta/35/76(H1N1)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 981 п.о., линейная мРНК U47310.1 GI:1912350 Вирус гриппа A (A/duck/Alberta/35/76(H1N1)), мРНК для 4 сегмента предшественника гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1777 п.о., линейная мРНК AF091309.1 GI:4585160 Вирус гриппа A (A/duck/Alberta/35/76(H1N1)), ген нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК AF250362.2 GI:13260579 Вирус гриппа A (A/mallard/Tennessee/11464/85 (H1N1)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 981 п.о., линейная мРНК U47307.1 GI:1912344 Вирус гриппа A (A/mallard/Tennessee/11464/85 (H1N1)), мРНК для 4 сегмента предшественника гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1777 п.о., линейная мРНК AF091311.1 GI:4585164 Вирус гриппа A (A/New Caledonia/20/1999(H1N1)), мРНК для 7 сегмента матричного белка 2 (M2), полная кодирующая последовательность 294 п.о., линейная мРНК HQ008884.1 GI:302566794 Вирус гриппа A (A/New Jersey/4/1976(H1N1)), мРНК для нуклеопротеина, полная кодирующая последовательность 1565 п.о., линейная мРНК M76605.1 GI:324581 Вирус гриппа A (A/New Jersey/8/1976(H1N1)), мРНК для нуклеопротеина, полная кодирующая последовательность 1565 п.о., линейная мРНК M76606.1 GI:324583 Вирус гриппа A (A/New_York/1/18(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1220 п.о., линейная мРНК AF116576.1 GI:4325019 Вирус гриппа A (A/Ohio/3523/1988(H1N1)), мРНК для нуклеопротеина, полная кодирующая последовательность 1565 п.о., линейная мРНК M76602.1 GI:324889 Вирус гриппа A (A/Pusan/22/2002(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1455 п.о., линейная мРНК AY310411.1 GI:31872391 Вирус гриппа A (A/Pusan/22/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1149 п.о., линейная мРНК AY299503.1 GI:32140394 Вирус гриппа A (A/Pusan/23/2002(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1440 п.о., линейная мРНК AY297144.1 GI:31871996 Вирус гриппа A (A/Pusan/23/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1158 п.о., линейная мРНК AY297157.1 GI:32140357 Вирус гриппа A (A/Pusan/24/2002(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1449 п.о., линейная мРНК AY297145.1 GI:31871998 Вирус гриппа A (A/Pusan/24/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1128 п.о., линейная мРНК AY299494.1 GI:32140376 Вирус гриппа A (A/Pusan/44/2002(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1431 п.о., линейная мРНК AY297148.1 GI:31872004 Вирус гриппа A (A/Pusan/44/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1167 п.о., линейная мРНК AY299504.1 GI:32140396 Вирус гриппа A (A/Pusan/45/2002(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1434 п.о., линейная мРНК AY297146.1 GI:31872000 Вирус гриппа A (A/Pusan/45/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1167 п.о., линейная мРНК AY299496.1 GI:32140380 Вирус гриппа A (A/Pusan/46/2002(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1422 п.о., линейная мРНК AY310408.1 GI:31872385 Вирус гриппа A (A/Pusan/46/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1176 п.о., линейная мРНК AY299497.1 GI:32140382 Вирус гриппа A (A/Pusan/47/2002(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1437 п.о., линейная мРНК AY297149.1 GI:31872008 Вирус гриппа A (A/Pusan/47/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1170 п.о., линейная мРНК AY299505.1 GI:32140398 Вирус гриппа A (A/Saudi Arabia/7971/2000(H1N1)), частичный NS1 ген для неструктурного белка 1 и частичный NS2 ген для неструктурного белка 2, геномная РНК 789 п.о., линейная мРНК AJ519463.1 GI:31096450 Вирус гриппа A (A/Seoul/11/2002(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1452 п.о., линейная мРНК AY297142.1 GI:31871992 Вирус гриппа A (A/Seoul/11/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1176 п.о., линейная мРНК AY297155.1 GI:32140349 Вирус гриппа A (A/Seoul/13/2002(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1452 п.о., линейная мРНК AY310409.1 GI:31872387 Вирус гриппа A (A/Seoul/13/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1167 п.о., линейная мРНК AY299500.1 GI:32140388 Вирус гриппа A (A/Seoul/15/2002(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1449 п.о., линейная мРНК AY297140.1 GI:31871988 Вирус гриппа A (A/Seoul/15/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1149 п.о., линейная мРНК AY299501.1 GI:32140390 Вирус гриппа A (A/Seoul/33/2002(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1437 п.о., линейная мРНК AY310407.1 GI:31872383 Вирус гриппа A (A/Seoul/33/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1167 п.о., линейная мРНК AY299495.1 GI:32140378 Вирус гриппа A (A/swine/Arnsberg/6554/1979(H1N1)), мРНК для гемагглютинина HA1 1050 п.о., линейная мРНК Z46437.1 GI:565609 Вирус гриппа A (A/swine/Beijing/47/1991(H1N1)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1595 п.о., линейная мРНК U46783.1 GI:1912330 Вирус гриппа A (A/swine/Beijing/94/1991(H1N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1565 п.о., линейная мРНК U49091.1 GI:1912380 Вирус гриппа A (A/swine/Belgium/1/83(H1N1)), мРНК для 4 сегмента предшественника гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1778 п.о., линейная мРНК AF091316.1 GI:4585174 Вирус гриппа A (A/swine/Cotes d'Armor/0118/2006(H1N1)), частичная мРНК для предшественника гемагглютинина(HA1 gene) 1116 п.о., линейная мРНК AM490219.1 GI:222062898 Вирус гриппа A (A/swine/Cotes d'Armor/0136_18/2006(H1N1)), частичная мРНК для предшественника гемагглютинина(ген HA1) 1043 п.о., линейная мРНК AM490223.1 GI:222062906 Вирус гриппа A (A/swine/Cotes d'Armor/0184/2006(H1N1)), частичная мРНК для предшественника гемагглютинина(ген HA1) 1089 п.о., линейная мРНК AM490220.1 GI:222062900 Вирус гриппа A (A/swine/Cotes d'Armor/0227/2005(H1N1)), частичная мРНК для предшественника гемагглютинина(ген HA1) 1068 п.о., линейная мРНК AM490221.1 GI:222062902 Вирус гриппа A (A/swine/Cotes d'Armor/0250/2006(H1N1)), частичная мРНК для предшественника гемагглютинина(ген HA1) 1024 п.о., линейная мРНК AM490222.1 GI:222062904 Вирус гриппа A (A/swine/Cotes d'Armor/736/2001(H1N1)), частичный HA ген для гемагглютинина, геномная РНК 1011 п.о., линейная мРНК AJ517820.1 GI:38422533 Вирус гриппа A (A/Swine/England/195852/92 (H1N1)), ген нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК AF250366.2 GI:13260593 Вирус гриппа А, ген PB2 для белка полимеразы 2, геномная РНК, штамм A/Swine/Finistere/2899/82 2268 п.о., линейная мРНК AJ311457.1 GI:13661037 Вирус гриппа А, ген PB1 для белка полимеразы 1, геномная РНК, штамм A/Swine/Finistere/2899/82 2341 п.о., линейная мРНК AJ311462.1 GI:13661047 Вирус гриппа А, ген PA для белка полимеразы A, геномная РНК, штамм A/Swine/Finistere/2899/82 2233 п.о., линейная мРНК AJ311463.1 GI:13661049 Вирус гриппа A (A/swine/Finistere/2899/82(H1N1), ген M1 для матричного белка 1 и ген M2 для матричного белка 2, геномная РНК 1002 п.о., линейная мРНК AJ316059.1 GI:20068128 Вирус гриппа A (A/swine/Finistere/2899/82(H1N1)), ген NS2 для неструктурного белка 1 и и ген NS 2 для неструктурного белка 2, геномная РНК 864 п.о., линейная мРНК AJ344037.1 GI:20068185 Вирус гриппа A (A/swine/Germany/2/1981(H1N1)), мРНК для полимеразы PA 838 п.о., линейная мРНК X75786.1 GI:438106 Вирус гриппа A (A/swine/Germany/2/1981(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (частичная) 305 п.о., линейная мРНК Z30277.1 GI:530399 Вирус гриппа A (A/swine/Germany/2/1981(H1N1)), мРНК для гемагглютинина 1730 п.о., линейная мРНК Z30276.1 GI:563490 165. Вирус гриппа A (A/swine/Germany/8533/1991(H1N1)), мРНК для гемагглютинина precursor 1730 п.о., линейная мРНК Z46434.1 GI:565611 Вирус гриппа A (A/swine/Guangdong/711/2001(H1N1)) мРНК для нефункционального гемагглютинина (HA), частичная последовательность 1690 п.о., линейная мРНК AY852271.1 GI:60327789 Вирус гриппа A (A/swine/Haseluenne/IDT2617/03(H1N1)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1809 п.о., линейная мРНК EU163946.1 GI:157679548 Вирус гриппа A (A/swine/Hokkaido/2/81 (H1N1)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 981 п.о., линейная мРНК U47306.1 GI:1912342 Вирус гриппа A (A/swine/Hokkaido/2/81 (H1N1)), мРНК для 4 сегмента предшественника гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1778 п.о., линейная мРНК AF091306.1 GI:4585154 Вирус гриппа A (A/swine/Hong Kong/168/1993(H1N1)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1113 п.о., линейная мРНК U44482.1 GI:1912318 Вирус гриппа A (A/swine/Hong Kong/168/1993(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 416 п.о., линейная мРНК U47817.1 GI:1912354 Вирус гриппа A (A/swine/Hong Kong/168/1993(H1N1)), мРНК для полимеразы (PB2), частичная кодирующая последовательность 286 п.о., линейная мРНК U48286.1 GI:1912358 Вирус гриппа A (A/swine/Hong Kong/168/1993(H1N1)), мРНК для полимеразы (PB1), частичная кодирующая последовательность 379 п.о., линейная мРНК U48283.1 GI:1912370 Вирус гриппа A (A/swine/Hong Kong/168/1993(H1N1)), мРНК для полимеразы (PA), частичная кодирующая последовательность 308 п.о., линейная мРНК U48850.1 GI:1912376 Вирус гриппа A (A/swine/Hong Kong/168/1993(H1N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 1397 п.о., линейная мРНК U49096.1 GI:1912390 Вирус гриппа A (A/swine/Hong Kong/172/1993(H1N1)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1315 п.о., линейная мРНК U46020.1 GI:1912324 Вирус гриппа A (A/swine/Hong Kong/176/1993(H1N1)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1113 п.о., линейная мРНК U45451.1 GI:1912320 Вирус гриппа A (A/swine/Hong Kong/273/1994(H1N1)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1330 п.о., линейная мРНК U45452.1 GI:1912322 Вирус гриппа A (A/swine/Hong Kong/273/1994(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 241 п.о., линейная мРНК U47818.1 GI:1912356 Вирус гриппа A (A/swine/Hong Kong/273/1994(H1N1)), мРНК для полимеразы (PB2), частичная кодирующая последовательность 328 п.о., линейная мРНК U48287.1 GI:1912360 Вирус гриппа A (A/swine/Hong Kong/273/1994(H1N1)), мРНК для полимеразы (PB1), частичная кодирующая последовательность 240 п.о., линейная мРНК U48282.1 GI:1912368 Вирус гриппа A (A/swine/Hong Kong/273/1994(H1N1)), мРНК для полимеразы (PA), частичная кодирующая последовательность 336 п.о., линейная мРНК U48851.1 GI:1912378 Вирус гриппа A (A/swine/Hong Kong/273/1994(H1N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 1422 п.о., линейная мРНК U49092.1 GI:1912382 Вирус гриппа A (A/swine/IDT/Re230/92hp(H1N1)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1761 п.о., линейная мРНК EU163947.1 GI:157679550 Вирус гриппа A (A/swine/IN/1726/1988(H1N1)), мРНК для нуклеопротеина (сегмент 5), полная кодирующая последовательность 1550 п.о., линейная мРНК L46849.1 GI:954755 Вирус гриппа A (A/swine/Iowa/15/30(H1N1)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 981 п.о., линейная мРНК U47305.1 GI:1912340 Вирус гриппа A (A/swine/Iowa/15/30 (H1N1)), мРНК для 4 сегмента предшественника гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1778 п.о., линейная мРНК AF091308.1 GI:4585158 Вирус гриппа A (A/Swine/Iowa/30 (H1N1)), ген нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК AF250364.2 GI:13260586 Вирус гриппа A (A/swine/Iowa/17672/88 (H1N1)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 981 п.о., линейная мРНК U47304.1 GI:1912338 Вирус гриппа A (A/swine/Italy/3364/00(H1N1)), частичный NS1 ген для неструктурного белка 1 и частичный NS2 ген для неструктурного белка 2, геномная РНК 864 п.о., линейная мРНК AJ519462.1 GI:31096447 Вирус гриппа A (A/swine/Italy-Virus/671/87(H1N1)), мРНК для 4 сегмента предшественника гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1777 п.о., линейная мРНК AF091315.1 GI:4585172 Вирус гриппа A (A/swine/Italy/v.147/1981(H1N1)), мРНК для гемагглютинина HA1 1028 п.о., линейная мРНК Z46436.1 GI:854214 Вирус гриппа A (A/swine/Morbihan/0070/2005(H1N1)), частичная мРНК для предшественника гемагглютинина(ген HA1) 1118 п.о., линейная мРНК AM490218.1 GI:222062896 Вирус гриппа A (A/swine/Nebraska/1/92(H1N1)), мРНК для белка HA, полная кодирующая последовательность 1770 п.о., линейная мРНК L09063.1 GI:290722 Вирус гриппа A (A/swine/Nebraska/1/1992(H1N1)), мРНК для 5 сегмента нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1550 п.о., линейная мРНК L11164.1 GI:290724 Вирус гриппа A (A/swine/Netherlands/12/1985(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 981 п.о., линейная мРНК U46943.1 GI:1912336 Вирус гриппа A (A/swine/Netherlands/12/85(H1N1)), мРНК для 4 сегмента предшественника гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1776 п.о., линейная мРНК AF091317.1 GI:4585176 Вирус гриппа A (A/swine/Netherlands/25/1980(H1N1)), мРНК для нуклеопротеина 539 п.о., линейная мРНК X75791.1 GI:438105 Вирус гриппа A (A/swine/Netherlands/3/1980(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 981 п.о., линейная мРНК U46942.1 GI:1912334 Вирус гриппа A (A/swine/Netherlands/3/80(H1N1)), мРНК для 4 сегмента предшественника гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1778 п.о., линейная мРНК AF091314.1 GI:4585170 Вирус гриппа A (A/NJ/11/76 (H1N1)), ген нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК AF250363.2 GI:13260583 Вирус гриппа A (A/Swine/Quebec/192/81 (SwQc81)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1438 п.о., линейная мРНК U86144.1 GI:4099318 Вирус гриппа A (A/Swine/Quebec/5393/91 (SwQc91)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1438 п.о., линейная мРНК U86145.1 GI:4099320 Вирус гриппа A (A/swine/Schleswig-Holstein/1/1992(H1N1)), мРНК для гемагглютинина precursor 1730 п.о., линейная мРНК Z46435.1 GI:854216 Вирус гриппа A (A/swine/Schleswig-Holstein/1/1993(H1N1)), мРНК для нуклеопротеина 1554 п.о., линейная мРНК Z46438.1 GI:854222 Вирус гриппа A (A/swine/Wisconsin/1/61(H1N1)), мРНК для 4 сегмента предшественника гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1778 п.о., линейная мРНК AF091307.1 GI:4585156 212. Вирус гриппа A (A/swine/Wisconsin/1/1967(H1N1)), мРНК для нуклеопротеина, полная кодирующая последовательность 1565 п.о., линейная мРНК M76607.1 GI:325086 Вирус гриппа A (A/swine/Wisconsin/1915/1988(H1N1)), мРНК для нуклеопротеина, полная кодирующая последовательность 1565 п.о., линейная мРНК M76608.1 GI:325088 Вирус гриппа A (A/swine/WI/1915/1988(H1N1)), мРНК для нуклеопротеина (сегмент 5), полная кодирующая последовательность 1550 п.о., линейная мРНК L46850.1 GI:954757 Вирус гриппа A (A/Switzerland/8808/2002(H1N1)), частичный ген m1 для матричного белка 1 и частичный ген m2 для матричного белка 2, геномная РНК 729 п.о., линейная мРНК AJ532568.1 GI:31096461 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0012/00(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 561 п.о., линейная мРНК AF362803.1 GI:14571975 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0016/00(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 561 п.о., линейная мРНК AF362779.1 GI:14571927 Вирус гриппа A (A/Taiwan/0016/2000 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303752.1 GI:32330993 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0030/00(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 561 п.о., линейная мРНК AF362780.1 GI:14571929 Вирус гриппа A (A/Taiwan/0030/2000 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303704.1 GI:32330897 Вирус гриппа A (A/Taiwan/0032/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 494 п.о., линейная мРНК AY604804.1 GI:50727488 Вирус гриппа A (A/Taiwan/0061/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 494 п.о., линейная мРНК AY604795.1 GI:50727470 Вирус гриппа A (A/Taiwan/0069/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 494 п.о., линейная мРНК AY604803.1 GI:50727486 Вирус гриппа A (A/Taiwan/0078/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 494 п.о., линейная мРНК AY604805.1 GI:50727490 Вирус гриппа A (A/Taiwan/0094/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 494 п.о., линейная мРНК AY604797.1 GI:50727474 Вирус гриппа A (A/Taiwan/0116/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 494 п.о., линейная мРНК AY604796.1 GI:50727472 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0130/96(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 564 п.о., линейная мРНК AF362781.1 GI:14571931 Вирус гриппа A (A/Taiwan/0130/96 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303707.1 GI:32330903 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0132/96(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 564 п.о., линейная мРНК AF362782.1 GI:14571933 Вирус гриппа A (A/Taiwan/0132/96 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303708.1 GI:32330905 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0211/96(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 564 п.о., линейная мРНК AF362783.1 GI:14571935 Вирус гриппа A (A/Taiwan/0211/96 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303709.1 GI:32330907 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0235/96(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 564 п.о., линейная мРНК AF362784.1 GI:14571937 Вирус гриппа A (A/Taiwan/0235/96 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303710.1 GI:32330909 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0255/96(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 564 п.о., линейная мРНК AF362785.1 GI:14571939 Вирус гриппа A (A/Taiwan/0255/96 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303711.1 GI:32330911 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0337/96(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 564 п.о., линейная мРНК AF362786.1 GI:14571941 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0342/96(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 564 п.о., линейная мРНК AF362787.1 GI:14571943 Вирус гриппа A (A/Taiwan/0342/96 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303714.1 GI:32330917 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0464/99(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 561 п.о., линейная мРНК AF362788.1 GI:14571945 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0562/95(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 564 п.о., линейная мРНК AF362789.1 GI:14571947 Вирус гриппа A (A/Taiwan/0562/95 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303720.1 GI:32330929 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0563/95(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 564 п.о., линейная мРНК AF362790.1 GI:14571949 Вирус гриппа A (A/Taiwan/0563/95 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303721.1 GI:32330931 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0657/95(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 564 п.о., линейная мРНК AF362791.1 GI:14571951 Вирус гриппа A (A/Taiwan/0657/95 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303724.1 GI:32330937 Вирус гриппа A (A/Taiwan/0859/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 494 п.о., линейная мРНК AY604801.1 GI:50727482 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0892/99(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 561 п.о., линейная мРНК AF362792.1 GI:14571953 Вирус гриппа A (A/Taiwan/0983/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 494 п.о., линейная мРНК AY604800.1 GI:50727480 Вирус гриппа A (A/Taiwan/1007/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 507 п.о., линейная мРНК EU068163.1 GI:158452199 Вирус гриппа A (A/Taiwan/1015/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 507 п.о., линейная мРНК EU068171.1 GI:158452215 Вирус гриппа A (A/Taiwan/112/1996-1(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1176 п.о., линейная мРНК AF026153.1 GI:2554950 Вирус гриппа A (A/Taiwan/112/1996-2(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1176 п.о., линейная мРНК AF026154.1 GI:2554952 Вирус гриппа A (A/Taiwan/117/1996-1(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1176 п.о., линейная мРНК AF026155.1 GI:2554954 Вирус гриппа A (A/Taiwan/117/1996-2(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1176 п.о., линейная мРНК AF026156.1 GI:2554956 Вирус гриппа A (A/Taiwan/117/1996-3(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1176 п.о., линейная мРНК AF026157.1 GI:2554958 Вирус гриппа A (A/Taiwan/118/1996-1(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1176 п.о., линейная мРНК AF026158.1 GI:2554960 Вирус гриппа A (A/Taiwan/118/1996-2(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1176 п.о., линейная мРНК AF026159.1 GI:2554962 Вирус гриппа A (A/Taiwan/118/1996-3(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1176 п.о., линейная мРНК AF026160.1 GI:2554964 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/1184/99(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 561 п.о., линейная мРНК AF362793.1 GI:14571955 Вирус гриппа A (A/Taiwan/1184/99 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303726.1 GI:32330941 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/1190/95(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 564 п.о., линейная мРНК AF362794.1 GI:14571957 Вирус гриппа A (A/Taiwan/1190/95 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303727.1 GI:32330943 Вирус гриппа A (A/Taiwan/1523/2003(H1N1)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 494 п.о., линейная мРНК AY604808.1 GI:50727496 Вирус гриппа A (A/Taiwan/1566/2003(H1N1)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 494 п.о., линейная мРНК AY604806.1 GI:50727492 Вирус гриппа A (A/Taiwan/1769/96(H1N1)), мРНК для матричного белка M1 (M), частичная кодирующая последовательность 875 п.о., линейная мРНК AF138710.2 GI:4996871 Вирус гриппа A (A/Taiwan/1906/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 494 п.о., линейная мРНК AY604799.1 GI:50727478 Вирус гриппа A (A/Taiwan/1922/2002(H1N1)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 494 п.о., линейная мРНК AY604802.1 GI:50727484 Вирус гриппа A (A/Taiwan/2069/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 507 п.о., линейная мРНК EU068168.1 GI:158452209 Вирус гриппа A (A/Taiwan/2157/2001 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303733.1 GI:32330955 Вирус гриппа A (A/Taiwan/2175/2001 (H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 561 п.о., линейная мРНК AY303734.1 GI:32330957 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/2200/95(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 564 п.о., линейная мРНК AF362795.1 GI:14571959 Вирус гриппа A (A/Taiwan/2200/95 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303737.1 GI:32330963 Вирус гриппа A (A/Taiwan/2966/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 507 п.о., линейная мРНК EU068170.1 GI:158452213 Вирус гриппа A (A/Taiwan/3168/2005(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 507 п.о., линейная мРНК EU068174.1 GI:158452221 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/3355/97(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 561 п.о., линейная мРНК AF362796.1 GI:14571961 Вирус гриппа A (A/Taiwan/3355/97 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303739.1 GI:32330967 Вирус гриппа A (A/Taiwan/3361/2001 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303740.1 GI:32330969 Вирус гриппа A (A/Taiwan/3361/2001 (H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 561 п.о., линейная мРНК AY303741.1 GI:32330971 Вирус гриппа A (A/Taiwan/3518/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 507 п.о., линейная мРНК EU068169.1 GI:158452211 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/3825/00(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 581 п.о., линейная мРНК AF362797.1 GI:14571963 Вирус гриппа A (A/Taiwan/3896/2001 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303746.1 GI:32330981 Вирус гриппа A (A/Taiwan/3896/2001 (H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 561 п.о., линейная мРНК AY303747.1 GI:32330983 Вирус гриппа A (A/Taiwan/4050/2003(H1N1)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 494 п.о., линейная мРНК AY604807.1 GI:50727494 Вирус гриппа A (A/Taiwan/4054/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 507 п.о., линейная мРНК EU068160.1 GI:158452193 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/4360/99(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 561 п.о., линейная мРНК AF362798.1 GI:14571965 Вирус гриппа A (A/Taiwan/4360/99 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303748.1 GI:32330985 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/4415/99(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 561 п.о., линейная мРНК AF362799.1 GI:14571967 Вирус гриппа A (A/Taiwan/4415/99 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303749.1 GI:32330987 Вирус гриппа A (A/Taiwan/4509/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 507 п.о., линейная мРНК EU068165.1 GI:158452203 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/4845/99(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 561 п.о., линейная мРНК AF362800.1 GI:14571969 Вирус гриппа A (A/Taiwan/4845/99 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303750.1 GI:32330989 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/4943/99(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 561 п.о., линейная мРНК AF362801.1 GI:14571971 Вирус гриппа A (A/Taiwan/5010/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 507 п.о., линейная мРНК EU068167.1 GI:158452207 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/5063/99(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 561 п.о., линейная мРНК AF362802.1 GI:14571973 Вирус гриппа A (A/Taiwan/5063/99 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303751.1 GI:32330991 Вирус гриппа A (A/Taiwan/5084/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 507 п.о., линейная мРНК EU068166.1 GI:158452205 Вирус гриппа A (A/Taiwan/511/96(H1N1)), мРНК для матричного белка M1 (M), частичная кодирующая последовательность 875 п.о., линейная мРНК AF138708.2 GI:4996867 Вирус гриппа A (A/Taiwan/557/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 507 п.о., линейная мРНК EU068156.1 GI:158452185 Вирус гриппа A (A/Taiwan/562/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 507 п.о., линейная мРНК EU068159.1 GI:158452191 Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/5779/98(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 561 п.о., линейная мРНК AF362778.1 GI:14571925 Вирус гриппа A (A/Taiwan/5779/98 (H1N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 303 п.о., линейная мРНК AY303702.1 GI:32330893 Вирус гриппа A (A/Taiwan/6025/2005(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 507 п.о., линейная мРНК EU068172.1 GI:158452217 Вирус гриппа A (A/Taiwan/607/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 507 п.о., линейная мРНК EU068157.1 GI:158452187 Вирус гриппа A (A/Taiwan/615/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 507 п.о., линейная мРНК EU068162.1 GI:158452197 Вирус гриппа A (A/Taiwan/645/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 507 п.о., линейная мРНК EU068164.1 GI:158452201 Вирус гриппа A (A/Taiwan/680/2005(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 507 п.о., линейная мРНК EU068173.1 GI:158452219 Вирус гриппа A (A/Taiwan/719/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 507 п.о., линейная мРНК EU068158.1 GI:158452189 Вирус гриппа A (A/Thailand/CU124/2006(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК EU021285.1 GI:154224724 Вирус гриппа A (A/Thailand/CU32/2006(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1413 п.о., линейная мРНК EU021265.1 GI:154224704 Вирус гриппа A (A/Thailand/CU32/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1698 п.о., линейная мРНК EU021264.1 GI:154224775 Вирус гриппа A (A/Thailand/CU41/2006(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1413 п.о., линейная мРНК EU021247.1 GI:154224686 Вирус гриппа A (A/Thailand/CU41/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1698 п.о., линейная мРНК EU021246.1 GI:154224757 Вирус гриппа A (A/Thailand/CU44/2006(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1413 п.о., линейная мРНК EU021259.1 GI:154224698 Вирус гриппа A (A/Thailand/CU44/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1698 п.о., линейная мРНК EU021258.1 GI:154224769 Вирус гриппа A (A/Thailand/CU51/2006(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1413 п.о., линейная мРНК EU021255.1 GI:154224694 Вирус гриппа A (A/Thailand/CU51/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1698 п.о., линейная мРНК EU021254.1 GI:154224765 Вирус гриппа A (A/Thailand/CU53/2006(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1413 п.о., линейная мРНК EU021249.1 GI:154224688 Вирус гриппа A (A/Thailand/CU53/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1698 п.о., линейная мРНК EU021248.1 GI:154224759 Вирус гриппа A (A/Thailand/CU57/2006(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1413 п.о., линейная мРНК EU021257.1 GI:154224696 Вирус гриппа A (A/Thailand/CU57/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1698 п.о., линейная мРНК EU021256.1 GI:154224767 Вирус гриппа A (A/Thailand/CU67/2006(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1413 п.о., линейная мРНК EU021251.1 GI:154224690 Вирус гриппа A (A/Thailand/CU67/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1698 п.о., линейная мРНК EU021250.1 GI:154224761 Вирус гриппа A (A/Thailand/CU68/2006(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1413 п.о., линейная мРНК EU021261.1 GI:154224700 Вирус гриппа A (A/Thailand/CU68/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1698 п.о., линейная мРНК EU021260.1 GI:154224771 Вирус гриппа A (A/Thailand/CU75/2006(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1413 п.о., линейная мРНК EU021263.1 GI:154224702 Вирус гриппа A (A/Thailand/CU75/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1698 п.о., линейная мРНК EU021262.1 GI:154224773 Вирус гриппа A (A/Thailand/CU88/2006(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1413 п.о., линейная мРНК EU021253.1 GI:154224692 Вирус гриппа A (A/Thailand/CU88/2006(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1698 п.о., линейная мРНК EU021252.1 GI:154224763 Вирус гриппа A (A/turkey/England/647/1977(H1N1)), мРНК для нуклеопротеина, полная кодирующая последовательность 1565 п.о., линейная мРНК M76603.1 GI:325094 Вирус гриппа A (A/turkey/France/87075/87(H1N1)), ген N1 для нейраминидазы, геномная РНК 1445 п.о., линейная мРНК AJ416626.1 GI:39840719 Вирус гриппа A (A/turkey/Germany/3/91(H1N1)), мРНК для полимеразы PB2 (частичная) 394 п.о., линейная мРНК Z30272.1 GI:456652 Вирус гриппа A (A/turkey/Germany/3/91(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (НТО) 97 п.о., линейная мРНК Z30275.1 GI:530398 Вирус гриппа A (A/turkey/Germany/3/91(H1N1)), мРНК для полимеразы PA 264 п.о., линейная мРНК Z30274.1 GI:530401 Вирус гриппа A (A/turkey/Germany/3/91(H1N1)), мРНК для полимеразы PBI (частичная) 247 п.о., линейная мРНК Z30273.1 GI:530403 Вирус гриппа A (A/turkey/Germany/3/91(H1N1)), мРНК для гемагглютинина HA1 1038 п.о., линейная мРНК Z46441.1 GI:854218 Вирус гриппа A (A/turkey/Minnesota/1661/1981(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 981 п.о., линейная мРНК U46941.1 GI:1912332 Вирус гриппа A (A/turkey/Minnesota/1661/81(H1N1)), мРНК для 4 сегмента предшественника гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1777 п.о., линейная мРНК AF091310.1 GI:4585162 Вирус гриппа A (A/turkey/North Carolina/1790/1988(H1N1)), мРНК для нуклеопротеина, полная кодирующая последовательность 1565 п.о., линейная мРНК M76609.1 GI:325096 Вирус гриппа A (A/Weiss/43 (H1N1)), ген нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК AF250365.2 GI:13260589 Вирус гриппа A (A/Wilson-Smith/1933(H1N1)), мРНК для нуклеокапсидного белка (NP), полная кодирующая последовательность 1497 п.о., линейная мРНК EU330203.1 GI:167989512 Вирус гриппа A (A/Wisconsin/3523/1988(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 241 п.о., линейная мРНК U47816.1 GI:1912352 Вирус гриппа A (A/Wisconsin/3623/1988(H1N1)), мРНК для нуклеопротеина, полная кодирующая последовательность 1565 п.о., линейная мРНК M76610.1 GI:325103 Вирус гриппа A (A/WI/4754/1994(H1N1)), мРНК для PB1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 235 п.о., линейная мРНК U53156.1 GI:1399590 Вирус гриппа A (A/WI/4754/1994(H1N1)), мРНК для PB2 (PB2), частичная кодирующая последовательность 168 п.о., линейная мРНК U53158.1 GI:1399594 Вирус гриппа A (A/WI/4754/1994(H1N1)), мРНК для PA (PA), частичная кодирующая последовательность 621 п.о., линейная мРНК U53160.1 GI:1399598 Вирус гриппа A (A/WI/4754/1994(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1778 п.о., линейная мРНК U53162.1 GI:1399602 Вирус гриппа A (A/WI/4754/1994(H1N1)), мРНК для NP (NP), частичная кодирующая последовательность 200 п.о., линейная мРНК U53164.1 GI:1399606 Вирус гриппа A (A/WI/4754/1994(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1458 п.о., линейная мРНК U53166.1 GI:1399610 Вирус гриппа A (A/WI/4754/1994(H1N1)), мРНК для M (M), полная кодирующая последовательность 1027 п.о., линейная мРНК U53168.1 GI:1399614 Вирус гриппа A (A/WI/4754/1994(H1N1)), мРНК для NS (NS), полная кодирующая последовательность 890 п.о., линейная мРНК U53170.1 GI:1399618 Вирус гриппа A (A/WI/4755/1994(H1N1)), мРНК для PB1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 203 п.о., линейная мРНК U53157.1 GI:1399592 Вирус гриппа A (A/WI/4755/1994(H1N1)), мРНК для PB2 (PB2), частичная кодирующая последовательность 173 п.о., линейная мРНК U53159.1 GI:1399596 Вирус гриппа A (A/WI/4755/1994(H1N1)), мРНК для PA (PA), частичная кодирующая последовательность 621 п.о., линейная мРНК U53161.1 GI:1399600 Вирус гриппа A (A/WI/4755/1994(H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1778 п.о., линейная мРНК U53163.1 GI:1399604 Вирус гриппа A (A/WI/4755/1994(H1N1)), мРНК для NP (NP), частичная кодирующая последовательность 215 п.о., линейная мРНК U53165.1 GI:1399608 Вирус гриппа A (A/WI/4755/1994(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 209 п.о., линейная мРНК U53167.1 GI:1399612 Вирус гриппа A (A/WI/4755/1994(H1N1)), мРНК для M (M), полная кодирующая последовательность 1027 п.о., линейная мРНК U53169.1 GI:1399616 Вирус гриппа A (A/WI/4755/1994(H1N1)), мРНК для NS (NS), полная кодирующая последовательность 890 п.о., линейная мРНК U53171.1 GI:1399620 Вирус гриппа A (A/WSN/33), мРНК сегмента 5 нуклеокапсидного белка (NP), частичная кодирующая последовательность 543 п.о., линейная мРНК AF306656.1 GI:11935089

Таблица 7. Антигены гриппа H3N2

Штамм/белок Длина Номер доступа GenBank/GI 1. Вирус гриппа A (A/Aichi/2/1968(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1704 п.о., линейная мРНК EF614248.1 GI:148910819 2. Вирус гриппа A (A/Aichi/2/1968(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1698 п.о., линейная мРНК EF614249.1 GI:148910821 3. Вирус гриппа A (A/Aichi/2/1968(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1698 п.о., линейная мРНК EF614250.1 GI:148910823 4. Вирус гриппа A (A/Aichi/2/1968(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1698 п.о., линейная мРНК EF614251.1 GI:148910825 5. Вирус гриппа A (A/Akita/1/1995(H3N2)) мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 1032 п.о., линейная мРНК U48444.1 GI:1574989 6. Вирус гриппа A (A/Beijing/32/1992(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46392.1 GI:609020 7. Вирус гриппа A (A/Canada/33312/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF501516.1 GI:21314288 8. Вирус гриппа A (A/Charlottesville/10/99 (H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF297094.1 GI:11228917 9. Вирус гриппа A (A/Charlottesville/49/99 (H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF297096.1 GI:11228921 10. Вирус гриппа A (A/Charlottesville/69/99 (H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF297097.1 GI:11228923 11. Вирус гриппа A (A/Charlottesville/73/99 (H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF297095.1 GI:11228919 12. Вирус гриппа A (A/England/1/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46393.1 GI:609024 13. Вирус гриппа A (A/England/247/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46394.1 GI:609025 14. Вирус гриппа A (A/England/269/93(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46395.1 GI:609027 15. Вирус гриппа A (A/England/284/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46396.1 GI:609029 16. Вирус гриппа A (A/England/286/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46397.1 GI:609031 17. Вирус гриппа A (A/England/289/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46398.1 GI:609033 18. Вирус гриппа A (A/England/328/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46399.1 GI:609035 19. Вирус гриппа A (A/England/346/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46400.1 GI:609037 20. Вирус гриппа A (A/England/347/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46401.1 GI:609039 21. Вирус гриппа A (A/England/42/72(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 1091 п.о., линейная мРНК AF201875.1 GI:6470274 22. Вирус гриппа A (A/England/471/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46402.1 GI:609041 23. Вирус гриппа A (A/England/67/1994(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46403.1 GI:609043 24. Вирус гриппа A (A/England/68/1994(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46404.1 GI:609045 25. Вирус гриппа A (A/England/7/1994(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46405.1 GI:609047 28. Вирус гриппа A (A/Guangdong/25/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46406.1 GI:609049 29. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1/68(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 1091 п.о., линейная мРНК AF201874.1 GI:6470272 30. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1/1994(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46407.1 GI:609051 31. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1143/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF382319.1 GI:14487957 32. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1143/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF382320.1 GI:14487959 33. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1143/99(H3N2)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1466 п.о., линейная мРНК AF382329.1 GI:14487977 34. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1143/99(H3N2)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1466 п.о., линейная мРНК AF382330.1 GI:14487979 35. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1144/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AY035589.1 GI:14486403 36. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1144/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF382321.1 GI:14487961 37. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1144/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF382322.1 GI:14487963 38. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1144/99(H3N2)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1466 п.о., линейная мРНК AF382331.1 GI:14487981 39. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1144/99(H3N2)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1466 п.о., линейная мРНК AF382332.1 GI:14487983 40. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1179/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AY035590.1 GI:14486405 41. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1179/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF382323.1 GI:14487965 42. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1179/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF382324.1 GI:14487967 43. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1180/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AY035591.1 GI:14486407 44. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1180/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF382325.1 GI:14487969 45. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1180/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF382326.1 GI:14487971 46. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1182/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF382327.1 GI:14487973 47. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1182/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF382328.1 GI:14487975 48. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/2/1994(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46408.1 GI:609055 49. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/23/1992(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46410.1 GI:609053 50. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/34/1990(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46409.1 GI:609057 51. Вирус гриппа A (A/England/286/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46397.1 GI:609031 52. Вирус гриппа A (A/England/289/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46398.1 GI:609033 53. Вирус гриппа A (A/England/328/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46399.1 GI:609035 54. Вирус гриппа A (A/England/346/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46400.1 GI:609037 55. Вирус гриппа A (A/England/347/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46401.1 GI:609039 56. Вирус гриппа A (A/England/42/72(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 1091 п.о., линейная мРНК AF201875.1 GI:6470274 57. Вирус гриппа A (A/England/471/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46402.1 GI:609041 58. Вирус гриппа A (A/England/67/1994(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46403.1 GI:609043 59. Вирус гриппа A (A/England/68/1994(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46404.1 GI:609045 60. Вирус гриппа A (A/England/7/1994(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46405.1 GI:609047 63. Вирус гриппа A (A/Guandong/28/1994(H3N2)) мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 1032 п.о., линейная мРНК U48442.1 GI:1574985 64. Вирус гриппа A (A/Guangdong/25/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46406.1 GI:609049 65. Вирус гриппа A (A/Hebei/19/1995(H3N2)) мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 1032 п.о., линейная мРНК U48447.1 GI:1574995 66. Вирус гриппа A (A/Hebei/41/1994(H3N2)) мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 1032 п.о., линейная мРНК U48441.1 GI:1574983 67. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1/68(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 1091 п.о., линейная мРНК AF201874.1 GI:6470272 68. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1/1994(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46407.1 GI:609051 69. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1143/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AY035588.1 GI:14486401 70. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1143/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF382319.1 GI:14487957 71. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1143/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF382320.1 GI:14487959 72. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1143/99(H3N2)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1466 п.о., линейная мРНК AF382329.1 GI:14487977 73. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1143/99(H3N2)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1466 п.о., линейная мРНК AF382330.1 GI:14487979 74. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1144/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AY035589.1 GI:14486403 75. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1144/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF382321.1 GI:14487961 76. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1144/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF382322.1 GI:14487963 77. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1144/99(H3N2)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1466 п.о., линейная мРНК AF382331.1 GI:14487981 78. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1144/99(H3N2)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1466 п.о., линейная мРНК AF382332.1 GI:14487983 79. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1179/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AY035590.1 GI:14486405 80. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1179/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF382323.1 GI:14487965 81. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1179/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF382324.1 GI:14487967 82. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1180/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AY035591.1 GI:14486407 83. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1180/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF382325.1 GI:14487969 84. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1180/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF382326.1 GI:14487971 85. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1182/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AY035592.1 GI:14486409 86. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1182/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF382327.1 GI:14487973 87. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/1182/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF382328.1 GI:14487975 88. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/2/1994(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46408.1 GI:609055 89. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/23/1992(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46410.1 GI:609053 90. Вирус гриппа A (A/Hong Kong/34/1990(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46409.1 GI:609057 91. Вирус гриппа A (A/Indiana/28170/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF501534.1 GI:21314324 92. Вирус гриппа A (A/Kinmen/618/03(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 529 п.о., линейная мРНК AY961997.1 GI:68138151 93. Вирус гриппа A (A/Kinmen/618/03(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 383 п.о., линейная мРНК AY973325.1 GI:70673206 94. Вирус гриппа A (A/Kinmen/618/03(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 882 п.о., линейная мРНК AY986986.1 GI:70728099 95. Вирус гриппа A (A/Kinmen/621/03(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 545 п.о., линейная мРНК AY962017.1 GI:68138191 96. Вирус гриппа A (A/Kinmen/621/03(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 386 п.о., линейная мРНК AY973326.1 GI:70673208 97. Вирус гриппа A (A/Kinmen/621/03(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 882 п.о., линейная мРНК AY986987.1 GI:70728101 98. Вирус гриппа A (A/Kinmen/639/04(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 786 п.о., линейная мРНК AY962008.1 GI:68138173 99. Вирус гриппа A (A/Kinmen/639/04(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 381 п.о., линейная мРНК AY973327.1 GI:70673210 100. Вирус гриппа A (A/Kinmen/639/04(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 882 п.о., линейная мРНК AY986988.1 GI:70728103 101. Вирус гриппа A (A/Kinmen/641/04(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 596 п.о., линейная мРНК AY962004.1 GI:68138165 102. Вирус гриппа A (A/Kinmen/641/04(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 785 п.о., линейная мРНК AY973328.1 GI:70673212 103. Вирус гриппа A (A/Kinmen/642/04(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 576 п.о., линейная мРНК AY962001.1 GI:68138159 104. Вирус гриппа A (A/Kinmen/642/04(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 580 п.о., линейная мРНК AY973329.1 GI:70673214 105. Вирус гриппа A (A/Kinmen/642/04(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 882 п.о., линейная мРНК AY986989.1 GI:70728105 106. Вирус гриппа A (A/Kinmen/645/04(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 789 п.о., линейная мРНК AY962009.1 GI:68138175 107. Вирус гриппа A (A/Kinmen/645/04(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 581 п.о., линейная мРНК AY973330.1 GI:70673216 108. Вирус гриппа A (A/Kinmen/645/04(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 981 п.о., линейная мРНК AY986990.1 GI:70728107 109. Вирус гриппа A (A/LosAngeles/2/1987(H3N2)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2341 п.о., линейная мРНК U62543.1 GI:1480737 110. Вирус гриппа A (A/Madrid/252/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46411.1 GI:609067 111. Вирус гриппа A (A/Michigan/22568/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF501531.1 GI:21314318 112. Вирус гриппа A (A/Michigan/22692/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF501518.1 GI:21314292 113. Вирус гриппа A (A/Moscow/10/99(H3N2)), частичный NS1 ген для неструктурного белка 1 и частичный NS2 ген для неструктурного белка 2, геномная РНК 754 п.о., линейная мРНК AJ519454.1 GI:31096423 114. Вирус гриппа A (A/ningbo/17/2002(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AY138518.1 GI:24895178 115. Вирус гриппа A (A/ningbo/25/2002(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AY138517.1 GI:24895169 116. Вирус гриппа A (A/NT/60/68/29C(H3N2)) мРНК для гемагглютинина (Гены HA1 и HA2) 1765 п.о., линейная мРНК V01103.1 GI:60800 117. Вирус гриппа A (A/Oklahoma/323/03(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1701 п.о., линейная мРНК DQ059385.1 GI:66933143 118. Вирус гриппа A (A/Oklahoma/323/03(H3N2)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК DQ059384.2 GI:75859981 119. Вирус гриппа A (A/Panama/2007/99(H3N2)), частичный NS1 ген для неструктурного белка 1 и частичный NS2 ген для неструктурного белка 2, геномная РНК 766 п.о., линейная мРНК AJ519458.1 GI:31096435 120. Вирус гриппа A (A/Pennsalvanya/20109/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF501526.1 GI:21314308 121. Вирус гриппа A (A/Philippines/2/82(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 1091 п.о., линейная мРНК AF233691.1 GI:7331124 122. Вирус гриппа A (A/Pingtung/303/04(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 767 п.о., линейная мРНК AY962000.1 GI:68138157 123. Вирус гриппа A (A/Pingtung/303/04(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 783 п.о., линейная мРНК AY973331.1 GI:70673218 124. Вирус гриппа A (A/Pingtung/303/04(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 928 п.о., линейная мРНК AY986991.1 GI:70728109 125. Вирус гриппа A (A/Pingtung/313/04(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 788 п.о., линейная мРНК AY961999.1 GI:68138155 126. Вирус гриппа A (A/Pingtung/313/04(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 787 п.о., линейная мРНК AY973332.1 GI:70673220 127. Вирус гриппа A (A/Pingtung/313/04(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 882 п.о., линейная мРНК AY986992.1 GI:70728111 128. Вирус гриппа A (A/ruddy turnstone/Delaware/142/99 (H3N2)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 927 п.о., линейная мРНК AY664458.1 GI:51011862 129. Вирус гриппа A (A/Scotland/142/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46413.1 GI:609059 130. Вирус гриппа A (A/Scotland/160/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46414.1 GI:609061 131. Вирус гриппа A (A/Scotland/173/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46416.1 GI:609063 132. Вирус гриппа A (A/Scotland/174/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46415.1 GI:609065 133. Вирус гриппа A (A/Scotland/2/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46412.1 GI:609069 134. Вирус гриппа A (A/Sendai/c182/1994(H3N2)) мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 1032 п.о., линейная мРНК U48439.1 GI:1574979 135. Вирус гриппа A (A/Sendai/c373/1995(H3N2)) мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 1032 п.о., линейная мРНК U48445.1 GI:1574991 136. Вирус гриппа A (A/Sendai/c384/1994(H3N2)) мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 1032 п.о., линейная мРНК U48440.1 GI:1574981 137. Вирус гриппа A (A/Shangdong/9/1993(H3N2)) мРНК для гемагглютинина 1041 п.о., линейная мРНК Z46417.1 GI:609071 138. Вирус гриппа A (A/Shanghai/11/1987/X99aE high yield reassortant(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК L19416.1 GI:348117 139. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/110/97(H3N2)), мРНК основной полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2280 п.о., линейная мРНК AF225514.1 GI:27462098 140. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/110/97(H3N2)), мРНК для основной полимеразы 1 (PB1), полная кодирующая последовательность 2274 п.о., линейная мРНК AF225518.1 GI:27462106 141. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/110/97(H3N2)), мРНК для кислотной полимеразы (PA), полная кодирующая последовательность 2151 п.о., линейная мРНК AF225522.1 GI:27462114 142. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/110/97(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1497 п.о., линейная мРНК AF225534.1 GI:27462146 143. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/110/97(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК AF225538.1 GI:27462154 144. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/110/97(H3N2)), мРНК гемагглютинина (HA1), частичная кодирующая последовательность 984 п.о., линейная мРНК AF225542.1 GI:27462162 145. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/115/97(H3N2)), мРНК основной полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2280 п.о., линейная мРНК AF225515.1 GI:27462100 146. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/115/97(H3N2)), мРНК основной полимеразы 1 (PB1), полная кодирующая последовательность 2274 п.о., линейная мРНК AF225519.1 GI:27462108 147. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/115/97(H3N2)), мРНК кислотной полимеразы (PA), полная кодирующая последовательность 2151 п.о., линейная мРНК AF225523.1 GI:27462116 148. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/115/97(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1497 п.о., линейная мРНК AF225535.1 GI:27462148 149. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/115/97(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК AF225539.1 GI:27462156 150. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/115/97(H3N2)), мРНК гемагглютинина (HA1), частичная кодирующая последовательность 984 п.о., линейная мРНК AF225543.1 GI:27462164 151. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/119/97(H3N2)), мРНК основной полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2280 п.о., линейная мРНК AF225516.1 GI:27462102 152. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/119/97(H3N2)), мРНК основной полимеразы 1 (PB1), полная кодирующая последовательность 2274 п.о., линейная мРНК AF225520.1 GI:27462110 153. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/119/97(H3N2)), мРНК кислотной полимеразы (PA), полная кодирующая последовательность 2151 п.о., линейная мРНК AF225524.1 GI:27462118 154. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/119/97(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1497 п.о., линейная мРНК AF225536.1 GI:27462150 155. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/119/97(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК AF225540.1 GI:27462158 156. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/119/97(H3N2)), мРНК гемагглютинина (HA1), частичная кодирующая последовательность 984 п.о., линейная мРНК AF225544.1 GI:27462166 159. Вирус гриппа A (A/swine/Bakum/IDT1769/2003(H3N2)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК EU163948.1 GI:157679552 163. Вирус гриппа A (A/swine/Fujian/668/01(H3N2)), мРНК нефункционального гемагглютинина, полная последовательность 1738 п.о., линейная мРНК AY857957.1 GI:58042507 164. Вирус гриппа А, ген PB2 для белка полимеразы 2, геномная РНК, штамм A/Swine/Italy/1523/98 2280 п.о., линейная мРНК AJ311459.1 GI:13661041 165. Вирус гриппа А, ген PB1 для белка полимеразы 1, геномная РНК, штамм A/Swine/Italy/1523/98 2274 п.о., линейная мРНК AJ311460.1 GI:13661043 166. Вирус гриппа A (A/swine/Italy/1523/98(H3N2)), ген NS2 для неструктурного белка 1 и и ген NS 2 для неструктурного белка 2, геномная РНК 821 п.о., линейная мРНК AJ344024.1 GI:20068146 167. Вирус гриппа A (A/swine/Re220/92hp(H3N2)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1465 п.о., линейная мРНК EU163949.1 GI:157679554 168. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/120/97(H3N2)), мРНК основной полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2280 п.о., линейная мРНК AF225517.1 GI:27462104 169. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/120/97(H3N2)), мРНК основной полимеразы 1 (PB1), полная кодирующая последовательность 2274 п.о., линейная мРНК AF225521.1 GI:27462112 170. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/120/97(H3N2)), мРНК кислотной полимеразы (PA), полная кодирующая последовательность 2151 п.о., линейная мРНК AF225525.1 GI:27462120 171. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/120/97(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1497 п.о., линейная мРНК AF225537.1 GI:27462152 172. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/120/97(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК AF225541.1 GI:27462160 173. Вирус гриппа A (A/sw/Shizuoka/120/97(H3N2)), мРНК гемагглютинина (HA1), частичная кодирующая последовательность 984 п.о., линейная мРНК AF225545.1 GI:27462168 174. Вирус гриппа A (A/Switzerland/7729/98(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AY032978.1 GI:14161723 175. Вирус гриппа A (A/Switzerland/7729/98(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF382318.1 GI:14487955 176. Вирус гриппа A (A/Tainan/704/03(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 528 п.о., линейная мРНК AY962011.1 GI:68138179 177. Вирус гриппа A (A/Tainan/704/03(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 384 п.о., линейная мРНК AY973333.1 GI:70673222 178. Вирус гриппа A (A/Tainan/704/03(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 882 п.о., линейная мРНК AY986993.1 GI:70728113 179. Вирус гриппа A (A/Tainan/712/03(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 519 п.о., линейная мРНК AY962012.1 GI:68138181 180. Вирус гриппа A (A/Tainan/712/03(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 383 п.о., линейная мРНК AY973334.1 GI:70673224 181. Вирус гриппа A (A/Tainan/712/03(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 882 п.о., линейная мРНК AY986994.1 GI:70728115 182. Вирус гриппа A (A/Tainan/722/03(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 784 п.о., линейная мРНК AY962005.1 GI:68138167 183. Вирус гриппа A (A/Tainan/722/03(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 592 п.о., линейная мРНК AY973335.1 GI:70673226 184. Вирус гриппа A (A/Tainan/722/03(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 936 п.о., линейная мРНК AY986995.1 GI:70728117 185. Вирус гриппа A (A/Taipei/407/03(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 788 п.о., линейная мРНК AY961998.1 GI:68138153 186. Вирус гриппа A (A/Taipei/407/03(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 787 п.о., линейная мРНК AY973336.1 GI:70673228 187. Вирус гриппа A (A/Taipei/407/03(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 882 п.о., линейная мРНК AY986996.1 GI:70728119 188. Вирус гриппа A (A/Taipei/416/03(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 787 п.о., линейная мРНК AY962007.1 GI:68138171 189. Вирус гриппа A (A/Taipei/416/03(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 782 п.о., линейная мРНК AY973337.1 GI:70673230 190. Вирус гриппа A (A/Taipei/416/03(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 882 п.о., линейная мРНК AY986997.1 GI:70728121 191. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0020/98 (H3N2)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 297 п.о., линейная мРНК AY303703.1 GI:32330895 192. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0040/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604817.1 GI:50727514 193. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0045/98 (H3N2)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 297 п.о., линейная мРНК AY303705.1 GI:32330899 194. Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0095/96(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 844 п.о., линейная мРНК AF362820.1 GI:15055140 195. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0097/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604828.1 GI:50727536 196. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0104/2001 (H3N2)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 297 п.о., линейная мРНК AY303706.1 GI:32330901 197. Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0118/98(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 844 п.о., линейная мРНК AF362805.1 GI:15055110 198. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0122/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604823.1 GI:50727526 199. Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0149/00(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 844 п.о., линейная мРНК AF362806.1 GI:15055112 200. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0275/2000 (H3N2)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 297 п.о., линейная мРНК AY303712.1 GI:32330913 201. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0275/2000 (H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 844 п.о., линейная мРНК AY303713.1 GI:32330915 202. Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0293/98(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 844 п.о., линейная мРНК AF362807.1 GI:15055114 203. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0346/98 (H3N2)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 297 п.о., линейная мРНК AY303715.1 GI:32330919 204. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0379/2000 (H3N2)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 297 п.о., линейная мРНК AY303716.1 GI:32330921 205. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0379/2000 (H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 844 п.о., линейная мРНК AY303717.1 GI:32330923 206. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0388/2001(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY625729.1 GI:50604415 207. Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0389/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 844 п.о., линейная мРНК AF362808.1 GI:15055116 208. Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0423/98(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 844 п.о., линейная мРНК AF362809.1 GI:15055118 209. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0423/98 (H3N2)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 297 п.о., линейная мРНК AY303718.1 GI:32330925 210. Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0464/98(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 844 п.о., линейная мРНК AF362810.1 GI:15055120 211. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0464/98 (H3N2)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 297 п.о., линейная мРНК AY303719.1 GI:32330927 212. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0568/2001(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY625730.1 GI:50604440 213. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0570/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604822.1 GI:50727524 214. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0572/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604827.1 GI:50727534 215. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0578/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604821.1 GI:50727522 216. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0583/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604820.1 GI:50727520 217. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0646/2000 (H3N2)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 297 п.о., линейная мРНК AY303722.1 GI:32330933 218. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0646/2000 (H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 844 п.о., линейная мРНК AY303723.1 GI:32330935 219. Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/0830/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 844 п.о., линейная мРНК AF362811.1 GI:15055122 220. Вирус гриппа A (A/Taiwan/0964/2001(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY625731.1 GI:50604469 221. Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/1008/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 844 п.о., линейная мРНК AF362812.1 GI:15055124 222. Вирус гриппа A (A/Taiwan/1008/99 (H3N2)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 297 п.о., линейная мРНК AY303725.1 GI:32330939 223. Вирус гриппа A (A/Taiwan/1219/2004(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068138.1 GI:158452149 224. Вирус гриппа A (A/Taiwan/1315/2005(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068125.1 GI:158452123 225. Вирус гриппа A (A/Taiwan/1511/2004(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068153.1 GI:158452179 226. Вирус гриппа A (A/Taiwan/1533/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068119.1 GI:158452111 227. Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/1537/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 844 п.о., линейная мРНК AF362813.1 GI:15055126 228. Вирус гриппа A (A/Taiwan/1537/99 (H3N2)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 297 п.о., линейная мРНК AY303728.1 GI:32330945 229. Вирус гриппа A (A/Taiwan/1566/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604826.1 GI:50727532 230. Вирус гриппа A (A/Taiwan/1568/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604819.1 GI:50727518 231. Вирус гриппа A (A/Taiwan/158/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068116.1 GI:158452105 232. Вирус гриппа A (A/Taiwan/1600/96(H3N2)), мРНК для матричного белка M1 (M), частичная кодирующая последовательность 875 п.о., линейная мРНК AF138709.2 GI:4996869 233. Вирус гриппа A (A/Taiwan/1613/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068117.1 GI:158452107 234. Вирус гриппа A (A/Taiwan/1651/2004(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068148.1 GI:158452169 235. Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/1748/97(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 844 п.о., линейная мРНК AF362814.1 GI:15055128 236. Вирус гриппа A (A/Taiwan/1748/97 (H3N2)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 297 п.о., линейная мРНК AY303729.1 GI:32330947 237. Вирус гриппа A (A/Taiwan/179/96(H3N2)), мРНК для матричного белка M1 (M), частичная кодирующая последовательность 872 п.о., линейная мРНК AF138707.2 GI:4996865 238. Вирус гриппа A (A/Taiwan/1817/2004(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068139.1 GI:158452151 239. Вирус гриппа A (A/Taiwan/1904/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068154.1 GI:158452181 240. Вирус гриппа A (A/Taiwan/1921/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068155.1 GI:158452183 241. Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/1986/96(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 844 п.о., линейная мРНК AF362815.1 GI:15055130 242. Вирус гриппа A (A/Taiwan/1990/96 (H3N2)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 297 п.о., линейная мРНК AY303730.1 GI:32330949 243. Вирус гриппа A (A/Taiwan/1990/96 (H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 844 п.о., линейная мРНК AY303731.1 GI:32330951 244. Вирус гриппа A (A/Taiwan/20/98(H3N2)), мРНК для гемагглютинина H3 (HA), частичная кодирующая последовательность 861 п.о., линейная мРНК AF139938.1 GI:4972940 245. Вирус гриппа A (A/Taiwan/20/98(H3N2)), мРНК для нейраминидазы N2 (NA), частичная кодирующая последовательность 392 п.о., линейная мРНК AF140627.1 GI:4972988 246. Вирус гриппа A (A/Taiwan/20/98(H3N2)), мРНК для матричного белка M1 (M), частичная кодирующая последовательность 875 п.о., линейная мРНК AF138715.2 GI:4996879 247. Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/2031/97(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 844 п.о., линейная мРНК AF362816.1 GI:15055132 248. Вирус гриппа A (A/Taiwan/2034/96(H3N2)), мРНК для гемагглютинина H3 (HA), частичная кодирующая последовательность 861 п.о., линейная мРНК AF139937.1 GI:4972938 249. Вирус гриппа A (A/Taiwan/2034/96(H3N2)), мРНК для нейраминидазы N2 (NA), частичная кодирующая последовательность 392 п.о., линейная мРНК AF140620.1 GI:4972974 250. Вирус гриппа A (A/Taiwan/2034/96(H3N2)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 297 п.о., линейная мРНК AY303732.1 GI:32330953 251. Вирус гриппа A (A/Taiwan/2040/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604818.1 GI:50727516 252. Вирус гриппа A (A/Taiwan/2072/2006(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068131.1 GI:158452135 253. Вирус гриппа A (A/Taiwan/21/98(H3N2)), мРНК для гемагглютинина H3 (HA), частичная кодирующая последовательность 861 п.о., линейная мРНК AF139934.1 GI:4972932 254. Вирус гриппа A (A/Taiwan/21/98(H3N2)), мРНК для нейраминидазы N2 (NA), частичная кодирующая последовательность 392 п.о., линейная мРНК AF140624.1 GI:4972982 255. Вирус гриппа A (A/Taiwan/21/98(H3N2)), мРНК для матричного белка M1 (M), частичная кодирующая последовательность 875 п.о., линейная мРНК AF138716.2 GI:4996881 256. Вирус гриппа A (A/Taiwan/2191/96(H3N2)), мРНК для гемагглютинина H3 (HA), частичная кодирующая последовательность 861 п.о., линейная мРНК AF139932.1 GI:4972928 257. Вирус гриппа A (A/Taiwan/2191/96(H3N2)), мРНК для нейраминидазы N2 (NA), частичная кодирующая последовательность 392 п.о., линейная мРНК AF140622.1 GI:4972978 258. Вирус гриппа A (A/Taiwan/2191/96(H3N2)), мРНК для матричного белка M1 (M), частичная кодирующая последовательность 875 п.о., линейная мРНК AF138711.3 GI:156147502 259. Вирус гриппа A (A/Taiwan/2192/96(H3N2)), мРНК для гемагглютинина H3 (HA), частичная кодирующая последовательность 861 п.о., линейная мРНК AF139936.1 GI:4972936 260. Вирус гриппа A (A/Taiwan/2192/96(H3N2)), мРНК для нейраминидазы N2 (NA), частичная кодирующая последовательность 392 п.о., линейная мРНК AF140626.1 GI:4972986 261. Вирус гриппа A (A/Taiwan/2195/96 (H3N2)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 297 п.о., линейная мРНК AY303735.1 GI:32330959 262. Вирус гриппа A (A/Taiwan/2195/96 (H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 844 п.о., линейная мРНК AY303736.1 GI:32330961 263. Вирус гриппа A (A/Taiwan/224/98(H3N2)), мРНК для матричного белка M1 (M), частичная кодирующая последовательность 875 п.о., линейная мРНК AF138718.2 GI:4996885 264. Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/2548/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 844 п.о., линейная мРНК AF362817.1 GI:15055134 265. Вирус гриппа A (A/Taiwan/268/2005(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068120.1 GI:158452113 266. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3008/2004(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068149.1 GI:158452171 267. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3075/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068152.1 GI:158452177 268. Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/3083/00(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 940 п.о., линейная мРНК AF362818.1 GI:15055136 269. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3131/2002(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604811.1 GI:50727502 270. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3154/2004(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068145.1 GI:158452163 271. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3187/2004(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068141.1 GI:158452155 272. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3245/2004(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068134.1 GI:158452141 273. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3294/2005(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068133.1 GI:158452139 274. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3351/97(H3N2)), мРНК для гемагглютинина H3 (HA), частичная кодирующая последовательность 861 п.о., линейная мРНК AF139935.1 GI:4972934 275. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3351/97(H3N2)), мРНК для нейраминидазы N2 (NA), частичная кодирующая последовательность 392 п.о., линейная мРНК AF140625.1 GI:4972984 276. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3351/97(H3N2)), мРНК для матричного белка M1 (M), частичная кодирующая последовательность 875 п.о., линейная мРНК AF138713.2 GI:4996875 277. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3351/97(H3N2)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 297 п.о., линейная мРНК AY303738.1 GI:32330965 278. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3387/2005(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068132.1 GI:158452137 279. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3396/97 (H3N2)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 297 п.о., линейная мРНК AY303742.1 GI:32330973 280. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3396/97 (H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 844 п.о., линейная мРНК AY303743.1 GI:32330975 281. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3427/97(H3N2)), мРНК для гемагглютинина H3 (HA), частичная кодирующая последовательность 861 п.о., линейная мРНК AF139930.1 GI:4972924 282. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3427/97(H3N2)), мРНК для нейраминидазы N2 (NA), частичная кодирующая последовательность 392 п.о., линейная мРНК AF140619.1 GI:4972972 283. Вирус гриппа A (A/Taiwan/346/98(H3N2)), мРНК для гемагглютинина H3 (HA), частичная кодирующая последовательность 861 п.о., линейная мРНК AF139940.1 GI:4972944 284. Вирус гриппа A (A/Taiwan/346/98(H3N2)), мРНК для нейраминидазы N2 (NA), частичная кодирующая последовательность 392 п.о., линейная мРНК AF140787.1 GI:4972992 285. Вирус гриппа A (A/Taiwan/346/98(H3N2)), мРНК для матричного белка M1 (M), частичная кодирующая последовательность 875 п.о., линейная мРНК AF138719.2 GI:4996887 286. Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/3460/00(H3N2)), мРНК укороченного гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 942 п.о., линейная мРНК AF362819.1 GI:15055138 287. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3469/97(H3N2)), мРНК для гемагглютинина H3 (HA), частичная кодирующая последовательность 861 п.о., линейная мРНК AF139933.1 GI:4972930 288. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3469/97(H3N2)), мРНК для нейраминидазы N2 (NA), частичная кодирующая последовательность 392 п.о., линейная мРНК AF140623.1 GI:4972980 289. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3469/97(H3N2)), мРНК для матричного белка M1 (M), частичная кодирующая последовательность 875 п.о., линейная мРНК AF138714.2 GI:4996877 290. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3503/97 (H3N2)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 297 п.о., линейная мРНК AY303744.1 GI:32330977 291. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3503/97 (H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 844 п.о., линейная мРНК AY303745.1 GI:32330979 292. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3513/96(H3N2)), мРНК для матричного белка M1 (M), частичная кодирующая последовательность 919 п.о., линейная мРНК AF138712.1 GI:4928900 293. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3513/97(H3N2)), мРНК для гемагглютинина H3 (HA), частичная кодирующая последовательность 861 п.о., линейная мРНК AF139931.1 GI:4972926 294. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3513/97(H3N2)), мРНК для нейраминидазы N2 (NA), частичная кодирующая последовательность 392 п.о., линейная мРНК AF140621.1 GI:4972976 295. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3744/2002(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604814.1 GI:50727508 296. Вирус гриппа A (A/human/Taiwan/3760/00(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 940 п.о., линейная мРНК AF362804.1 GI:15055108 297. Вирус гриппа A (A/Taiwan/3896/2001 (H1N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 561 п.о., линейная мРНК AY303747.1 GI:32330983 298. Вирус гриппа A (A/Taiwan/4050/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604825.1 GI:50727530 299. Вирус гриппа A (A/Taiwan/4063/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604824.1 GI:50727528 300. Вирус гриппа A (A/Taiwan/41/2004(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068137.1 GI:158452147 301. Вирус гриппа A (A/Taiwan/45/98(H3N2)), мРНК для гемагглютинина H3 (HA), частичная кодирующая последовательность 861 п.о., линейная мРНК AF139939.1 GI:4972942 302. Вирус гриппа A (A/Taiwan/45/98(H3N2)), мРНК для нейраминидазы N2 (NA), частичная кодирующая последовательность 392 п.о., линейная мРНК AF140628.1 GI:4972990 303. Вирус гриппа A (A/Taiwan/45/98(H3N2)), мРНК для матричного белка M1 (M), частичная кодирующая последовательность 875 п.о., линейная мРНК AF138717.2 GI:4996883 304. Вирус гриппа A (A/Taiwan/4548/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068114.1 GI:158452101 305. Вирус гриппа A (A/Taiwan/4673/2002(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604813.1 GI:50727506 306. Вирус гриппа A (A/Taiwan/4680/2002(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604812.1 GI:50727504 307. Вирус гриппа A (A/Taiwan/4735/2004(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068136.1 GI:158452145 308. Вирус гриппа A (A/Taiwan/4829/2005(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068142.1 GI:158452157 309. Вирус гриппа A (A/Taiwan/4836/2005(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068130.1 GI:158452133 310. Вирус гриппа A (A/Taiwan/4865/2005(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068143.1 GI:158452159 311. Вирус гриппа A (A/Taiwan/4883/2005(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068121.1 GI:158452115 312. Вирус гриппа A (A/Taiwan/4938/2002(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604809.1 GI:50727498 313. Вирус гриппа A (A/Taiwan/4954/2002(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604815.1 GI:50727510 314. Вирус гриппа A (A/Taiwan/4963/2002(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604810.1 GI:50727500 315. Вирус гриппа A (A/Taiwan/4987/2005(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068122.1 GI:158452117 316. Вирус гриппа A (A/Taiwan/4990/2005(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068127.1 GI:158452127 317. Вирус гриппа A (A/Taiwan/5/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068118.1 GI:158452109 318. Вирус гриппа A (A/Taiwan/5153/2002(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604816.1 GI:50727512 319. Вирус гриппа A (A/Taiwan/5267/2005(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068128.1 GI:158452129 320. Вирус гриппа A (A/Taiwan/556/2004(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068146.1 GI:158452165 321. Вирус гриппа A (A/Taiwan/5694/2005(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068126.1 GI:158452125 322. Вирус гриппа A (A/Taiwan/587/2004(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068147.1 GI:158452167 323. Вирус гриппа A (A/Taiwan/592/2004(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068151.1 GI:158452175 324. Вирус гриппа A (A/Taiwan/7099/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604829.1 GI:50727538 325. Вирус гриппа A (A/Taiwan/7100/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 791 п.о., линейная мРНК AY604830.1 GI:50727540 326. Вирус гриппа A (A/Taiwan/7196/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068150.1 GI:158452173 327. Вирус гриппа A (A/Taiwan/7568/2004(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068135.1 GI:158452143 328. Вирус гриппа A (A/Taiwan/7601/2005(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068144.1 GI:158452161 329. Вирус гриппа A (A/Taiwan/7681/2005(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068124.1 GI:158452121 330. Вирус гриппа A (A/Taiwan/7702/2005(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068123.1 GI:158452119 331. Вирус гриппа A (A/Taiwan/7873/2005(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068129.1 GI:158452131 332. Вирус гриппа A (A/Taiwan/8/2003(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068115.1 GI:158452103 333. Вирус гриппа A (A/Taiwan/93/2004(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 750 п.о., линейная мРНК EU068140.1 GI:158452153 334. Вирус гриппа A (A/Taoyuan/108/02(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 528 п.о., линейная мРНК AY962016.1 GI:68138189 335. Вирус гриппа A (A/Taoyuan/108/02(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 754 п.о., линейная мРНК AY973338.1 GI:70673232 336. Вирус гриппа A (A/Taoyuan/108/02(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 882 п.о., линейная мРНК AY986998.1 GI:70728123 337. Вирус гриппа A (A/Thailand/CU124/2006(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК EU021285.1 GI:154224724 338. Вирус гриппа A (A/Thailand/CU124/2006(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1701 п.о., линейная мРНК EU021284.1 GI:154224795 339. Вирус гриппа A (A/Thailand/CU228/2006(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК EU021275.1 GI:154224714 340. Вирус гриппа A (A/Thailand/CU228/2006(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1701 п.о., линейная мРНК EU021274.1 GI:154224785 341. Вирус гриппа A (A/Thailand/CU23/2006(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 1347 п.о., линейная мРНК EU021267.1 GI:154224706 342. Вирус гриппа A (A/Thailand/CU23/2006(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1701 п.о., линейная мРНК EU021266.1 GI:154224777 343. Вирус гриппа A (A/Thailand/CU231/2006(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК EU021283.1 GI:154224722 344. Вирус гриппа A (A/Thailand/CU231/2006(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1701 п.о., линейная мРНК EU021282.1 GI:154224793 345. Вирус гриппа A (A/Thailand/CU259/2006(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК EU021279.1 GI:154224718 346. Вирус гриппа A (A/Thailand/CU259/2006(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1701 п.о., линейная мРНК EU021278.1 GI:154224789 347. Вирус гриппа A (A/Thailand/CU260/2006(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК EU021281.1 GI:154224720 348. Вирус гриппа A (A/Thailand/CU260/2006(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1129 п.о., линейная мРНК EU021280.1 GI:154224791 349. Вирус гриппа A (A/Thailand/CU272/2007(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК EU021271.1 GI:154224710 350. Вирус гриппа A (A/Thailand/CU272/2007(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1701 п.о., линейная мРНК EU021270.1 GI:154224781 351. Вирус гриппа A (A/Thailand/CU280/2007(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК EU021273.1 GI:154224712 352. Вирус гриппа A (A/Thailand/CU280/2007(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1701 п.о., линейная мРНК EU021272.1 GI:154224783 353. Вирус гриппа A (A/Thailand/CU282/2007(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК EU021277.1 GI:154224716 354. Вирус гриппа A (A/Thailand/CU282/2007(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1701 п.о., линейная мРНК EU021276.1 GI:154224787 355. Вирус гриппа A (A/Thailand/CU32/2006(H1N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1413 п.о., линейная мРНК EU021265.1 GI:154224704 361. Вирус гриппа A (A/Thailand/CU46/2006(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1410 п.о., линейная мРНК EU021269.1 GI:154224708 362. Вирус гриппа A (A/Thailand/CU46/2006(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1701 п.о., линейная мРНК EU021268.1 GI:154224779 377. Вирус гриппа A (A/Tottori/849AM1AL3/1994(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК U77837.1 GI:2992515 378. Вирус гриппа A (A/Tottori/849AM2/1994(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК U77833.1 GI:2992507 379. Вирус гриппа A (A/Tottori/849AM2AL3/1994(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК U77839.1 GI:2992519 380. Вирус гриппа A (A/Tottori/849AM4/1994(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК U77835.1 GI:2992511 382. Вирус гриппа A (A/Tottori/872AM2/1994(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК U77834.1 GI:2992509 383. Вирус гриппа A (A/Tottori/872AM2AL3/1994(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК U77840.1 GI:2992521 384. Вирус гриппа A (A/Tottori/872AM4/1994(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК U77836.1 GI:2992513 385. Вирус гриппа A (A/Tottori/872K4/1994(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК U77832.1 GI:2992505 386. Вирус гриппа A (A/United Kingdom/26554/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF501529.1 GI:21314314 387. Вирус гриппа A (A/United Kingdom/34300/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF501527.1 GI:21314310 388. Вирус гриппа A (A/Utah/20997/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF501533.1 GI:21314322 389. Вирус гриппа A (A/Victoria/3/75), мРНК для 5 сегмента нуклеопротеина, полная кодирующая последовательность 1565 п.о., линейная мРНК AF072545.1 GI:4218933 390. Вирус гриппа A (A/Vienna/47/96M(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF017270.2 GI:14286338 391. Вирус гриппа A (A/Vienna/47/96V(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1762 п.о., линейная мРНК AF017272.2 GI:15004991 392. Вирус гриппа A (A/Vienna/81/96V(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1069 п.о., линейная мРНК AF017271.1 GI:2407251 393. Вирус гриппа A (A/Virginia/21712/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF501532.1 GI:21314320 394. Вирус гриппа A (A/Virginia/21716/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF501515.1 GI:21314286 395. Вирус гриппа A (A/Virginia/21735/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF501530.1 GI:21314316 396. Вирус гриппа A (A/Virginia/21743/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF501524.1 GI:21314304 397. Вирус гриппа A (A/Virginia/21754/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF501519.1 GI:21314294 398. Вирус гриппа A (A/Virginia/21799/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF501523.1 GI:21314302 399. Вирус гриппа A (A/Virginia/21817/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF501525.1 GI:21314306 400. Вирус гриппа A (A/Virginia/21822/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF501520.1 GI:21314296 401. Вирус гриппа A (A/Virginia/21828/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF501528.1 GI:21314312 402. Вирус гриппа A (A/Virginia/21833/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF501517.1 GI:21314290 403. Вирус гриппа A (A/Virginia/21845/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF501522.1 GI:21314300 404. Вирус гриппа A (A/Virginia/21847/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF501535.1 GI:21314326 405. Вирус гриппа A (A/Virginia/G1/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AF501521.1 GI:21314298 406. Вирус гриппа A (A/Yilan/508/03(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 755 п.о., линейная мРНК AY973339.1 GI:70673234 407. Вирус гриппа A (A/Yilan/508/03(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 882 п.о., линейная мРНК AY986999.1 GI:70728125 408. Вирус гриппа A (A/Yilan/513/03(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 740 п.о., линейная мРНК AY962015.1 GI:68138187 409. Вирус гриппа A (A/Yilan/513/03(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 396 п.о., линейная мРНК AY973340.1 GI:70673236 410. Вирус гриппа A (A/Yilan/513/03(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 882 п.о., линейная мРНК AY987000.1 GI:70728127 411. Вирус гриппа A (A/Yilan/515/03(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 511 п.о., линейная мРНК AY962010.1 GI:68138177 412. Вирус гриппа A (A/Yilan/515/03(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 394 п.о., линейная мРНК AY973341.1 GI:70673238 413. Вирус гриппа A (A/Yilan/516/03(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 882 п.о., линейная мРНК AY987001.1 GI:70728129 414. Вирус гриппа A (A/Yilan/518/03(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 530 п.о., линейная мРНК AY962006.1 GI:68138169 415. Вирус гриппа A (A/Yilan/518/03(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 397 п.о., линейная мРНК AY973342.1 GI:70673240 416. Вирус гриппа A (A/Yilan/518/03(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 882 п.о., линейная мРНК AY987002.1 GI:70728131 417. Вирус гриппа A (A/Yilan/538/04(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 777 п.о., линейная мРНК AY962002.1 GI:68138161 418. Вирус гриппа A (A/Yilan/538/04(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 783 п.о., линейная мРНК AY973343.1 GI:70673242 419. Вирус гриппа A (A/Yilan/538/04(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 882 п.о., линейная мРНК AY987003.1 GI:70728133 420. Вирус гриппа A (A/Yilan/549/04(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 788 п.о., линейная мРНК AY962003.1 GI:68138163 421. Вирус гриппа A (A/Yilan/549/04(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 779 п.о., линейная мРНК AY973344.1 GI:70673244 422. Вирус гриппа A (A/Yilan/549/04(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 882 п.о., линейная мРНК AY987004.1 GI:70728135 423. Вирус гриппа A (A/Yilan/557/04(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 776 п.о., линейная мРНК AY962013.1 GI:68138183 424. Вирус гриппа A (A/Yilan/557/04(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 796 п.о., линейная мРНК AY973345.1 GI:70673246 425. Вирус гриппа A (A/Yilan/557/04(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 882 п.о., линейная мРНК AY987005.1 GI:70728137 426. Вирус гриппа A (A/Yilan/566/04(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 753 п.о., линейная мРНК AY962014.1 GI:68138185 427. Вирус гриппа A (A/Yilan/566/04(H3N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 808 п.о., линейная мРНК AY973346.1 GI:70673248 428. Вирус гриппа A (A/Yilan/566/04(H3N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 882 п.о., линейная мРНК AY987006.1 GI:70728139 429. Вирус гриппа A (A/zhejiang/06/99(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AY138513.1 GI:24895131 430. Вирус гриппа A (A/zhejiang/10/98(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AY138515.1 GI:24895149 431. Вирус гриппа A (A/zhejiang/11/2002(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AY138516.1 GI:24895159 432. Вирус гриппа A (A/zhejiang/12/99(H3N2)), мРНК гемагглютинин-подобного белка (HA), частичная последовательность 987 п.о., линейная мРНК AY138514.1 GI:24895141 433. Вирус гриппа A (A/zhejiang/8/2002(H3N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 987 п.о., линейная мРНК AY138519.1 GI:24895188 434. Вирус гриппа A H3N2 штамм A/Akita/1/94, мРНК неструктурного белка 1 и неструктурного белка 2, полная кодирующая последовательность 840 п.о., линейная мРНК U65670.1 GI:3929405 435. Вирус гриппа A H3N2 штамм A/Akita/1/95, мРНК неструктурного белка 1 и неструктурного белка 2, полная кодирующая последовательность 840 п.о., линейная мРНК U65671.1 GI:3929408 436. Вирус гриппа A H3N2 штамм A/Shiga/20/95, мРНК неструктурного белка 1 и неструктурного белка 2, полная кодирующая последовательность 840 п.о., линейная мРНК U65673.1 GI:3929411 437. Вирус гриппа A H3N2 штамм A/Miyagi/69/95, мРНК неструктурного белка 1 и неструктурного белка 2, полная кодирующая последовательность 840 п.о., линейная мРНК U65674.1 GI:3929414 438. Вирус гриппа A H3N2 штамм A/Hebei/19/95, мРНК неструктурного белка 1 и неструктурного белка 2, полная кодирующая последовательность 840 п.о., линейная мРНК U65672.1 GI:6468319 A/Aichi/69/1994(H3N2), гемагглютинин U48446.1 A/Bangkok/1/1979 (H3N2), гемагглютинин (HA) AF201843.1 A/Beijing/353/89(H3), гемагглютинин (HA) U97740.1 A/Beijing/353/1989(H3N2), гемагглютинин Z46391.1 A/chicken/Singapore/2002(H3N2), белок M2 EU014143.1 A/Christ Hospital/231/82(H3N2)), гемагглютинин (HA) U77830.1 A/duck/Eastern China/36/2002(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429701.1 A/duck/Eastern China/160/2003(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429732.1 A/duck/Eastern China/848/2003(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429721.1 A/duck/Eastern China/770/2003(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429736.1 A/duck/Eastern China/855/2003(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429737.1 A/duck/Eastern China/875/2003(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429738.1 A/duck/Eastern China/901/2003(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429739.1 A/duck/Eastern China/866/2003(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429756.1 A/duck/Eastern China/857/2003(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429761.1 A/duck/Eastern China/852/2003(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429767.1 A/duck/Eastern China/838/2003(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429720.1 A/duck/Eastern China/6/2004(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429745.1 A/duck/Eastern China/03/2005(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429781.1 A/duck/Eastern China/02/2006(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429769.1 A/duck/Eastern China/04/2006(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429770.1 A/duck/Eastern China/21/2006(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429771.1 A/duck/Eastern China/23/2006(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429772.1 A/duck/Eastern China/31/2006(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429773.1 A/duck/Eastern China/35/2006(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429768.1 A/duck/Eastern China/42/2006(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429774.1 A/duck/Eastern China/53/2006(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429775.1 A/duck/Eastern China/60/2006(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429776.1 A/duck/Eastern China/62/2006(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429784.1 A/duck/Eastern China/63/2006(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429777.1 A/duck/Eastern China/142/2006(H3N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429742.1 A/Dunedin/4/1973 (H3N2), гемагглютинин (HA) AF201842.1

Таблица 8. Антигены гриппа H5N1

1. Вирус гриппа A (A/chicken/Burkina Faso/01.03/2006(H5N1)), мРНК для неструктурного белка (ген ns) 827 п.о., линейная мРНК AM503036.1 GI:147846308 2. Вирус гриппа A (A/chicken/Burkina Faso/13.1/2006(H5N1)), частичная мРНК для матричного белка 1 (ген m1) 990 п.о., линейная мРНК AM503007.1 GI:147846250 3. Вирус гриппа A (A/chicken/Burkina Faso/13.1/2006(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (ген np) 1529 п.о., линейная мРНК AM503029.1 GI:147846294 4. Вирус гриппа A (A/chicken/Burkina Faso/13.1/2006(H5N1)), мРНК для неструктурного белка (ген ns) 827 п.о., линейная мРНК AM503037.1 GI:147846310 5. Вирус гриппа A (A/chicken/Burkina Faso/13.1/2006(H5N1)) частичная мРНК для полимеразы (ген pa) 2169 п.о., линейная мРНК AM503046.1 GI:147846328 6. Вирус гриппа A (A/chicken/Burkina Faso/13.1/2006(H5N1)) частичная мРНК для основного белка полимеразы 1 (ген pb1) 2259 п.о., линейная мРНК AM503056.1 GI:147846348 7. Вирус гриппа A (A/chicken/Burkina Faso/13.1/2006(H5N1)) частичная мРНК для основного белка полимеразы 2 (ген pb2) 2315 п.о., линейная мРНК AM503067.1 GI:147846859 8. Вирус гриппа A (A/chicken/China/1/02(H5N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1736 п.о., линейная мРНК DQ023145.1 GI:66775624 9. Вирус гриппа A (A/chicken/China/1/02(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1509 п.о., линейная мРНК DQ023146.1 GI:66775626 10. Вирус гриппа A (A/chicken/China/1/02(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1379 п.о., линейная мРНК DQ023147.1 GI:66775628 11. Вирус гриппа A (A/chicken/Crimea/04/2005(H5N1)), мРНК для матричного белка (M), полная кодирующая последовательность 999 п.о., линейная мРНК DQ650660.1 GI:109692767 12. Вирус гриппа A (A/chicken/Crimea/04/2005(H5N1)), мРНК для неструктурного белка (NS), полная кодирующая последовательность 850 п.о., линейная мРНК DQ650662.1 GI:109692771 13. Вирус гриппа A (A/chicken/Crimea/08/2005(H5N1)), мРНК для матричного белка (M), полная кодирующая последовательность 994 п.о., линейная мРНК DQ650664.1 GI:109692775 14. Вирус гриппа A (A/chicken/Crimea/08/2005(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1532 п.о., линейная мРНК DQ650666.1 GI:109692779 15. Вирус гриппа A (A/chicken/Crimea/08/2005(H5N1)), мРНК для неструктурного белка (NS), полная кодирующая последовательность 850 п.о., линейная мРНК DQ650667.1 GI:109692781 16. Вирус гриппа A (A/chicken/Crimea/08/2005(H5N1)), мРНК для кислотного белка полимеразы (PA), полная кодирующая последовательность 2208 п.о., линейная мРНК DQ650668.1 GI:109692783 17. Вирус гриппа A (A/chicken/Crimea/08/2005(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2305 п.о., линейная мРНК DQ650670.1 GI:109692787 18. Вирус гриппа A (A/chicken/Dovolnoe/03/2005(H5N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1015 п.о., линейная мРНК DQ676838.1 GI:108782527 20. Вирус гриппа A (A/chicken/Guangxi/12/2004(H5N1)), мРНК для PB2 полимеразы, полная кодирующая последовательность 2341 п.о., линейная мРНК DQ366327.1 GI:86753731 21. Вирус гриппа A (A/chicken/Guangxi/12/2004(H5N1)), мРНК для PB1 полимеразы, полная кодирующая последовательность 2341 п.о., линейная мРНК DQ366328.1 GI:86753741 22. Вирус гриппа A (A/chicken/Guangxi/12/2004(H5N1)), мРНК для белка PA, полная кодирующая последовательность 2233 п.о., линейная мРНК DQ366329.1 GI:86753751 23. Вирус гриппа A (A/chicken/Guangxi/12/2004(H5N1)), мРНК для нуклеокапсида, полная кодирующая последовательность 1565 п.о., линейная мРНК DQ366331.1 GI:86753771 24. Вирус гриппа A (A/chicken/Guangxi/12/2004(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 1027 п.о., линейная мРНК DQ366333.1 GI:86753791 25. Вирус гриппа A (A/chicken/Hong Kong/258/97(H5N1)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1718 п.о., линейная мРНК AF057291.1 GI:3068720 26. Вирус гриппа A (A/chicken/Hong Kong/258/97(H5N1)), мРНК для нейраминидазы, частичная кодирующая последовательность 1318 п.о., линейная мРНК AF057292.1 GI:3068722 27. Вирус гриппа A (A/chicken/Hong Kong/258/97(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина, полная кодирующая последовательность Вирус гриппа A (A/chicken/Hong Kong/258/97(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина, полная кодирующая последовательность AF057293.1 GI:3068724 28. Вирус гриппа A (A/Chicken/Hong Kong/728/97 (H5N1)), мРНК для гемагглютинина H5, полная кодирующая последовательность 1726 п.о., линейная мРНК AF082034.1 GI:4240435 29. Вирус гриппа A (A/Chicken/Hong Kong/786/97 (H5N1)), мРНК для гемагглютинина H5, полная кодирующая последовательность 1726 п.о., линейная мРНК AF082035.1 GI:4240437 30. Вирус гриппа A (A/chicken/Hong Kong/915/97(H5N1)), мРНК для гемагглютинина H5, полная кодирующая последовательность 1726 п.о., линейная мРНК AF082036.1 GI:4240439 31. Вирус гриппа A (A/chicken/Hong Kong/990/97 (H5N1)), мРНК для гемагглютинина H5, частичная кодирующая последовательность 1091 п.о., линейная мРНК AF082037.1 GI:4240441 32. Вирус гриппа A (A/chicken/Krasnodar/01/2006(H5N1)), мРНК для матричного белка 1 (M), полная кодирующая последовательность 1002 п.о., линейная мРНК DQ676835.1 GI:108782521 33. Вирус гриппа A (A/chicken/Krasnodar/01/2006(H5N1)), мРНК для неструктурного белка (NS), полная кодирующая последовательность 850 п.о., линейная мРНК DQ676837.1 GI:108782525 34. Вирус гриппа A (A/chicken/Kurgan/05/2005(H5N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1754 п.о., линейная мРНК DQ449632.1 GI:90289625 35. Вирус гриппа A (A/chicken/Kurgan/05/2005(H5N1)), мРНК для матричного белка 1 (M), полная кодирующая последовательность 1002 п.о., линейная мРНК DQ449633.1 GI:90289627 36. Вирус гриппа A (A/chicken/Kurgan/05/2005(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1373 п.о., линейная мРНК DQ449634.1 GI:90289629 37. Вирус гриппа A (A/chicken/Kurgan/05/2005(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1540 п.о., линейная мРНК DQ449635.1 GI:90289631 38. Вирус гриппа A (A/chicken/Kurgan/05/2005(H5N1)), мРНК для неструктурного белка (NS), полная кодирующая последовательность 850 п.о., линейная мРНК DQ449636.1 GI:90289633 39. Вирус гриппа A (A/chicken/Kurgan/05/2005(H5N1)), мРНК для кислотного белка полимеразы (PA), полная кодирующая последовательность 2208 п.о., линейная мРНК DQ449637.1 GI:90289635 40. Вирус гриппа A (A/chicken/Kurgan/05/2005(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), полная кодирующая последовательность 2316 п.о., линейная мРНК DQ449638.1 GI:90289637 41. Вирус гриппа A (A/chicken/Kurgan/05/2005(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2316 п.о., линейная мРНК DQ449639.1 GI:90289646 42. Вирус гриппа A (A/chicken/Lobzenko/01/2008(H5N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 184 п.о., линейная мРНК EU447276.1 GI:168998217 43. Вирус гриппа A (A/chicken/Mahachkala/05/2006(H5N1)), мРНК для матричного белка 1 (M), полная кодирующая последовательность 1002 п.о., линейная мРНК DQ676831.1 GI:108782513 44. Вирус гриппа A (A/chicken/Mahachkala/05/2006(H5N1)), мРНК для неструктурного белка (NS), полная кодирующая последовательность 850 п.о., линейная мРНК DQ676833.1 GI:108782517 45. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/AB13/2006(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (ген np) 1531 п.о., линейная мРНК AM503030.1 GI:147846296 46. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/AB13/2006(H5N1)), мРНК для неструктурного белка (ген ns) 827 п.о., линейная мРНК AM503040.1 GI:147846316 47. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/AB13/2006(H5N1)) частичная мРНК для полимеразы (ген pa) 2169 п.о., линейная мРНК AM503051.1 GI:147846338 48. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/AB13/2006(H5N1)) частичная мРНК для основного белка полимеразы 1 (ген pb1) 2259 п.о., линейная мРНК AM503060.1 GI:147846845 49. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/AB13/2006(H5N1)) частичная мРНК для основного белка полимеразы 2 (ген pb2) 2315 п.о., линейная мРНК AM503071.1 GI:147846867 70. Вирус гриппа A (A/chicken/Hong Kong/3123.1/2002(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 1055 п.о., линейная мРНК DQ250158.1 GI:82412012 75. Вирус гриппа A (A/chicken/Krasnodar/01/2006(H5N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1754 п.о., линейная мРНК DQ676834.1 GI:108782519 78. Вирус гриппа A (A/chicken/Krasnodar/01/2006(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1373 п.о., линейная мРНК DQ676836.2 GI:115520953 91. Вирус гриппа A (A/chicken/Lobzenko/01/2008(H5N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 184 п.о., линейная мРНК EU447276.1 GI:168998217 92. Вирус гриппа A (A/chicken/Mahachkala/05/2006(H5N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1683 п.о., линейная мРНК DQ676830.1 GI:108782511 94. Вирус гриппа A (A/chicken/Mahachkala/05/2006(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1373 п.о., линейная мРНК DQ676832.1 GI:108782515 96. Вирус гриппа A (A/chicken/Malaysia/01/2004(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 433 п.о., линейная мРНК DQ096567.1 GI:69145364 97. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/AB13/2006(H5N1)), частичная мРНК для гемагглютинина (ген ha) 1722 п.о., линейная мРНК AM503002.1 GI:147846240 98. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/AB13/2006(H5N1)), частичная мРНК для нейраминидазы (ген na) 1329 п.о., линейная мРНК AM503020.1 GI:147846276 105. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/AB14/2006(H5N1)), частичная мРНК для гемагглютинина (ген ha) 1719 п.о., линейная мРНК AM503003.1 GI:147846242 106. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/AB14/2006(H5N1)), частичная мРНК для матричного белка 1 (ген m1) 953 п.о., линейная мРНК AM503011.1 GI:147846258 107. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/AB14/2006(H5N1)), частичная мРНК для нейраминидазы (ген na) 1343 п.о., линейная мРНК AM503025.1 GI:147846286 108. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/AB14/2006(H5N1)), мРНК для неструктурного белка (ген ns) 827 п.о., линейная мРНК AM503041.1 GI:147846318 109. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/AB14/2006(H5N1)) частичная мРНК для полимеразы (ген pa) 2169 п.о., линейная мРНК AM503054.1 GI:147846344 110. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/AB14/2006(H5N1)) частичная мРНК для основного белка полимеразы 1 (ген pb1) 2259 п.о., линейная мРНК AM503061.1 GI:147846847 111. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/AB14/2006(H5N1)) частичная мРНК для основного белка полимеразы 2 (ген pb2) 2315 п.о., линейная мРНК AM503072.1 GI:147846869 112. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/AB14/2006(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (ген np) 1548 п.о., линейная мРНК AM503034.2 GI:149773117 113. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/BA210/2006(H5N1)), частичная мРНК для нейраминидазы (ген na) 1342 п.о., линейная мРНК AM503022.1 GI:147846280 114. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/BA211/2006(H5N1)), частичная мРНК для нейраминидазы (ген na) 1321 п.о., линейная мРНК AM503021.1 GI:147846278 115. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/BA211/2006(H5N1)) частичная мРНК для основного белка полимеразы 2 (ген pb2) 2315 п.о., линейная мРНК AM503073.1 GI:147846871 116. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/FA4/2006(H5N1)), частичная мРНК для гемагглютинина (ген ha) 1717 п.о., линейная мРНК AM503004.1 GI:147846244 117. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/FA4/2006(H5N1)), частичная мРНК для матричного белка 1 (ген m1) 989 п.о., линейная мРНК AM503013.1 GI:147846262 118. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/FA4/2006(H5N1)), частичная мРНК для нейраминидазы (ген na) 1321 п.о., линейная мРНК AM503026.1 GI:147846288 119. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/FA4/2006(H5N1)), мРНК для неструктурного белка (ген ns) 827 п.о., линейная мРНК AM503045.1 GI:147846326 120. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/FA4/2006(H5N1)) частичная мРНК для полимеразы (ген pa) 2169 п.о., линейная мРНК AM503055.1 GI:147846346 121. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/FA4/2006(H5N1)) частичная мРНК для основного белка полимеразы 1 (ген pb1) 2259 п.о., линейная мРНК AM503064.1 GI:147846853 122. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/FA4/2006(H5N1)) частичная мРНК для основного белка полимеразы 2 (ген pb2) 2224 п.о., линейная мРНК AM503074.1 GI:147846873 123. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/FA6/2006(H5N1)), частичная мРНК для гемагглютинина (ген ha) 1717 п.о., линейная мРНК AM502998.1 GI:147846232 124. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/FA6/2006(H5N1)), частичная мРНК для матричного белка 1 (ген m1) 965 п.о., линейная мРНК AM503012.1 GI:147846260 125. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/FA6/2006(H5N1)), частичная мРНК для нейраминидазы (ген na) 1327 п.о., линейная мРНК AM503023.1 GI:147846282 126. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/FA6/2006(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (ген np) 1543 п.о., линейная мРНК AM503031.1 GI:147846298 127. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/FA6/2006(H5N1)) частичная мРНК для полимеразы (ген pa) 2169 п.о., линейная мРНК AM503052.1 GI:147846340 128. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/FA6/2006(H5N1)) частичная мРНК для основного белка полимеразы 1 (ген pb1) 2259 п.о., линейная мРНК AM503063.1 GI:147846851 129. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/FA7/2006(H5N1)), частичная мРНК для гемагглютинина (ген ha) 1710 п.о., линейная мРНК AM502999.1 GI:147846234 130. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/FA7/2006(H5N1)), частичная мРНК для матричного белка 1 (ген m1) 1001 п.о., линейная мРНК AM503009.1 GI:147846254 131. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/FA7/2006(H5N1)), частичная мРНК для нейраминидазы (ген na) 1331 п.о., линейная мРНК AM503018.1 GI:147846272 132. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/FA7/2006(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (ген np) 1531 п.о., линейная мРНК AM503035.1 GI:147846306 133. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/FA7/2006(H5N1)), мРНК для неструктурного белка (ген ns) 827 п.о., линейная мРНК AM503042.1 GI:147846320 134. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/FA7/2006(H5N1)) частичная мРНК для полимеразы (ген pa) 2169 п.о., линейная мРНК AM503049.1 GI:147846334 135. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/FA7/2006(H5N1)) частичная мРНК для основного белка полимеразы 1 (ген pb1) 2259 п.о., линейная мРНК AM503057.1 GI:147846350 136. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/FA7/2006(H5N1)) частичная мРНК для основного белка полимеразы 2 (ген pb2) 2315 п.о., линейная мРНК AM503068.1 GI:147846861 137. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/IF10/2006(H5N1)), частичная мРНК для гемагглютинина (ген ha) 1714 п.о., линейная мРНК AM503001.1 GI:147846238 138. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/IF10/2006(H5N1)), частичная мРНК для матричного белка 1 (ген m1) 990 п.о., линейная мРНК AM503010.1 GI:147846256 139. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/IF10/2006(H5N1)), частичная мРНК для нейраминидазы (ген na) 1332 п.о., линейная мРНК AM503024.1 GI:147846284 140. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/IF10/2006(H5N1)), мРНК для неструктурного белка (ген ns) 827 п.о., линейная мРНК AM503044.1 GI:147846324 141. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/IF10/2006(H5N1)) частичная мРНК для полимеразы (ген pa) 2169 п.о., линейная мРНК AM503053.1 GI:147846342 142. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/IF10/2006(H5N1)) частичная мРНК для основного белка полимеразы 1 (ген pb1) 2259 п.о., линейная мРНК AM503059.1 GI:147846843 143. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/IF10/2006(H5N1)) частичная мРНК для основного белка полимеразы 2 (ген pb2) 2315 п.о., линейная мРНК AM503069.1 GI:147846863 144. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/IF10/2006(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (ген np) 1550 п.о., линейная мРНК AM503033.2 GI:149773115 145. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/OD8/2006(H5N1)), частичная мРНК для гемагглютинина (ген ha) 1719 п.о., линейная мРНК AM503005.1 GI:147846246 146. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/OD8/2006(H5N1)), частичная мРНК для матричного белка 1 (ген m1) 989 п.о., линейная мРНК AM503014.1 GI:147846264 147. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/OD9/2006(H5N1)), частичная мРНК для гемагглютинина (ген ha) 1720 п.о., линейная мРНК AM503000.1 GI:147846236 148. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/OD9/2006(H5N1)), частичная мРНК для матричного белка 1 (ген m1) 988 п.о., линейная мРНК AM503015.1 GI:147846266 149. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/OD9/2006(H5N1)), частичная мРНК для нейраминидазы (ген na) 1330 п.о., линейная мРНК AM503019.1 GI:147846274 150. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/OD9/2006(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (ген np) 1531 п.о., линейная мРНК AM503032.1 GI:147846300 151. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/OD9/2006(H5N1)), мРНК для неструктурного белка (ген ns) 827 п.о., линейная мРНК AM503043.1 GI:147846322 152. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/OD9/2006(H5N1)) частичная мРНК для полимеразы (ген pa) 2169 п.о., линейная мРНК AM503050.1 GI:147846336 153. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/OD9/2006(H5N1)) частичная мРНК для основного белка полимеразы 1 (ген pb1) 2259 п.о., линейная мРНК AM503058.1 GI:147846841 154. Вирус гриппа A (A/chicken/Nigeria/OD9/2006(H5N1)) частичная мРНК для основного белка полимеразы 2 (ген pb2) 2315 п.о., линейная мРНК AM503070.1 GI:147846865 155. Вирус гриппа A (A/chicken/Scotland/59(H5N1)) мРНК для предшественника гемагглютинина 1768 п.о., линейная мРНК X07869.1 GI:60482 156. Вирус гриппа A (A/chicken/Scotland/59(H5N1)), ген N1 для нейраминидазы, геномная РНК 1445 п.о., линейная мРНК AJ416625.1 GI:39840717 161. Вирус гриппа A (A/chicken/zz/02/2004(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина, полная кодирующая последовательность 1497 п.о., линейная мРНК DQ208502.1 GI:77158587 162. Вирус гриппа A (A/common coot/Switzerland/V544/2006(H5N1)), ген гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1707 п.о., линейная мРНК EF110519.1 GI:119394676 163. Вирус гриппа A (A/domestic goose/Pavlodar/1/2005(H5N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1735 п.о., линейная мРНК EU190482.1 GI:158516739 164. Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/145/2003(H5N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1401 п.о., линейная мРНК EU429750.1 GI:167859465 165. Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/150/2003(H5N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1407 п.о., линейная мРНК EU429731.1 GI:167859427 166. Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/22/2005(H5N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1398 п.о., линейная мРНК EU429783.1 GI:167859531 167. Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/304/2002(H5N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1398 п.о., линейная мРНК EU429747.1 GI:167859459 168. Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/318/2002(H5N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1401 п.о., линейная мРНК EU429727.1 GI:167859419 169. Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/37/2006(H5N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1399 п.о., линейная мРНК EU429778.1 GI:167859521 170. Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/40/2005(H5N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1398 п.о., линейная мРНК EU429757.1 GI:167859479 171. Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/48/2006(H5N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1398 п.о., линейная мРНК EU429779.1 GI:167859523 172. Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/51/2005(H5N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1398 п.о., линейная мРНК EU429763.1 GI:167859491 173. Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/54/2005(H5N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1398 п.о., линейная мРНК EU429758.1 GI:167859481 174. Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/58/2005(H5N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1398 п.о., линейная мРНК EU429764.1 GI:167859493 175. Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/59/2005(H5N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1398 п.о., линейная мРНК EU429759.1 GI:167859483 176. Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/89/2005(H5N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1398 п.о., линейная мРНК EU429765.1 GI:167859495 177. Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/89/2006(H5N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1399 п.о., линейная мРНК EU429785.1 GI:167859535 178. Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/97/2001(H5N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1398 п.о., линейная мРНК EU429717.1 GI:167859399 179. Вирус гриппа A (A/duck/Fujian/01/2002(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2281 п.о., линейная мРНК AY585504.1 GI:47156226 180. Вирус гриппа A (A/duck/Fujian/01/2002(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 760 п.о., линейная мРНК AY585378.1 GI:47156310 181. Вирус гриппа A (A/duck/Fujian/01/2002(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1357 п.о., линейная мРНК AY585399.1 GI:47156352 182. Вирус гриппа A (A/duck/Fujian/01/2002(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1497 п.о., линейная мРНК AY585420.1 GI:47156394 183. Вирус гриппа A (A/duck/Fujian/01/2002(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), частичная кодирующая последовательность 686 п.о., линейная мРНК AY585441.1 GI:47156436 184. Вирус гриппа A (A/duck/Fujian/13/2002(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2281 п.о., линейная мРНК AY585505.1 GI:47156228 185. Вирус гриппа A (A/duck/Fujian/13/2002(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 761 п.о., линейная мРНК AY585379.1 GI:47156312 186. Вирус гриппа A (A/duck/Fujian/13/2002(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1357 п.о., линейная мРНК AY585400.1 GI:47156354 187. Вирус гриппа A (A/duck/Fujian/13/2002(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1499 п.о., линейная мРНК AY585421.1 GI:47156396 188. Вирус гриппа A (A/duck/Fujian/13/2002(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), частичная кодирующая последовательность 685 п.о., линейная мРНК AY585442.1 GI:47156438 189. Вирус гриппа A (A/duck/Fujian/17/2001(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2281 п.о., линейная мРНК AY585506.1 GI:47156230 190. Вирус гриппа A (A/duck/Fujian/17/2001(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 759 п.о., линейная мРНК AY585380.1 GI:47156314 191. Вирус гриппа A (A/duck/Fujian/17/2001(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1418 п.о., линейная мРНК AY585401.1 GI:47156356 192. Вирус гриппа A (A/duck/Fujian/17/2001(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1498 п.о., линейная мРНК AY585422.1 GI:47156398 193. Вирус гриппа A (A/duck/Fujian/17/2001(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), полная кодирующая последовательность 686 п.о., линейная мРНК AY585443.1 GI:47156440 194. Вирус гриппа A (A/duck/Fujian/19/2000(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2281 п.о., линейная мРНК AY585507.1 GI:47156232 195. Вирус гриппа A (A/duck/Fujian/19/2000(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 760 п.о., линейная мРНК AY585381.1 GI:47156316 196. Вирус гриппа A (A/duck/Fujian/19/2000(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1355 п.о., линейная мРНК AY585402.1 GI:47156358 197. Вирус гриппа A (A/duck/Fujian/19/2000(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1498 п.о., линейная мРНК AY585423.1 GI:47156400 198. Вирус гриппа A (A/duck/Fujian/19/2000(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), полная кодирующая последовательность 687 п.о., линейная мРНК AY585444.1 GI:47156442 199. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/01/2001(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2281 п.о., линейная мРНК AY585508.1 GI:47156234 200. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/01/2001(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 760 п.о., линейная мРНК AY585382.1 GI:47156318 201. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/01/2001(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1414 п.о., линейная мРНК AY585403.1 GI:47156360 202. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/01/2001(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1497 п.о., линейная мРНК AY585424.1 GI:47156402 203. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/01/2001(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), полная кодирующая последовательность 687 п.о., линейная мРНК AY585445.1 GI:47156444 204. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/07/2000(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2280 п.о., линейная мРНК AY585509.1 GI:47156236 205. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/07/2000(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 759 п.о., линейная мРНК AY585383.1 GI:47156320 206. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/07/2000(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1417 п.о., линейная мРНК AY585404.1 GI:47156362 207. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/07/2000(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1497 п.о., линейная мРНК AY585425.1 GI:47156404 208. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/07/2000(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), частичная кодирующая последовательность 690 п.о., линейная мРНК AY585446.1 GI:47156446 209. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/12/2000(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2281 п.о., линейная мРНК AY585510.1 GI:47156238 210. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/12/2000(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 760 п.о., линейная мРНК AY585384.1 GI:47156322 211. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/12/2000(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1359 п.о., линейная мРНК AY585405.1 GI:47156364 212. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/12/2000(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1498 п.о., линейная мРНК AY585426.1 GI:47156406 213. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/12/2000(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), частичная кодирующая последовательность 685 п.о., линейная мРНК AY585447.1 GI:47156448 214. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/22/2002(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2281 п.о., линейная мРНК AY585511.1 GI:47156240 215. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/22/2002(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 760 п.о., линейная мРНК AY585385.1 GI:47156324 216. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/22/2002(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1412 п.о., линейная мРНК AY585406.1 GI:47156366 217. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/22/2002(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1499 п.о., линейная мРНК AY585427.1 GI:47156408 218. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/22/2002(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), полная кодирующая последовательность 682 п.о., линейная мРНК AY585448.1 GI:47156450 219. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/40/2000(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2281 п.о., линейная мРНК AY585512.1 GI:47156242 220. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/40/2000(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 760 п.о., линейная мРНК AY585386.1 GI:47156326 221. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/40/2000(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 1401 п.о., линейная мРНК AY585407.1 GI:47156368 222. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/40/2000(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1499 п.о., линейная мРНК AY585428.1 GI:47156410 223. Вирус гриппа A (A/duck/Guangdong/40/2000(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), частичная кодирующая последовательность 689 п.о., линейная мРНК AY585449.1 GI:47156452 224. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/07/1999(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2281 п.о., линейная мРНК AY585513.1 GI:47156244 225. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/07/1999(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 760 п.о., линейная мРНК AY585387.1 GI:47156328 226. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/07/1999(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1421 п.о., линейная мРНК AY585408.1 GI:47156370 227. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/07/1999(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1501 п.о., линейная мРНК AY585429.1 GI:47156412 228. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/07/1999(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), частичная кодирующая последовательность 687 п.о., линейная мРНК AY585450.1 GI:47156454 229. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/13/2004(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1, полная кодирующая последовательность 875 п.о., линейная мРНК DQ366342.1 GI:86753723 230. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/13/2004(H5N1)), мРНК для PB2 полимеразы, полная кодирующая последовательность 2341 п.о., линейная мРНК DQ366335.1 GI:86753733 231. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/13/2004(H5N1)), мРНК для PB1 полимеразы, полная кодирующая последовательность 2341 п.о., линейная мРНК DQ366336.1 GI:86753743 232. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/13/2004(H5N1)), мРНК для белка PA, полная кодирующая последовательность 2233 п.о., линейная мРНК DQ366337.1 GI:86753753 233. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/13/2004(H5N1)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1776 п.о., линейная мРНК DQ366338.1 GI:86753763 234. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/13/2004(H5N1)), мРНК для нуклеокапсида, полная кодирующая последовательность 1565 п.о., линейная мРНК DQ366339.1 GI:86753773 235. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/13/2004(H5N1)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1378 п.о., линейная мРНК DQ366340.1 GI:86753783 236. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/13/2004(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 1027 п.о., линейная мРНК DQ366341.1 GI:86753793 237. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/22/2001(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2281 п.о., линейная мРНК AY585514.1 GI:47156246 238. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/22/2001(H5N1)), мРНК для матричного белка, частичная кодирующая последовательность 757 п.о., линейная мРНК AY585388.1 GI:47156330 239. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/22/2001(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1414 п.о., линейная мРНК AY585409.1 GI:47156372 240. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/22/2001(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1498 п.о., линейная мРНК AY585430.1 GI:47156414 241. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/22/2001(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), полная кодирующая последовательность 687 п.о., линейная мРНК AY585451.1 GI:47156456 242. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/35/2001(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2281 п.о., линейная мРНК AY585515.1 GI:47156248 243. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/35/2001(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 760 п.о., линейная мРНК AY585389.1 GI:47156332 244. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/35/2001(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1414 п.о., линейная мРНК AY585410.1 GI:47156374 245. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/35/2001(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1498 п.о., линейная мРНК AY585431.1 GI:47156416 246. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/35/2001(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), полная кодирующая последовательность 685 п.о., линейная мРНК AY585452.1 GI:47156458 247. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/50/2001(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2281 п.о., линейная мРНК AY585516.1 GI:47156250 248. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/50/2001(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 760 п.о., линейная мРНК AY585398.1 GI:47156350 249. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/50/2001(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1354 п.о., линейная мРНК AY585411.1 GI:47156376 250. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/50/2001(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1498 п.о., линейная мРНК AY585432.1 GI:47156418 251. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/50/2001(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), полная кодирующая последовательность 686 п.о., линейная мРНК AY585453.1 GI:47156460 252. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/53/2002(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2281 п.о., линейная мРНК AY585517.1 GI:47156252 253. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/53/2002(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 760 п.о., линейная мРНК AY585390.1 GI:47156334 254. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/53/2002(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1361 п.о., линейная мРНК AY585412.1 GI:47156378 255. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/53/2002(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1498 п.о., линейная мРНК AY585433.1 GI:47156420 256. Вирус гриппа A (A/duck/Guangxi/53/2002(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), частичная кодирующая последовательность 687 п.о., линейная мРНК AY585454.1 GI:47156462 257. Вирус гриппа A (A/duck/Kurgan/08/2005(H5N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1754 п.о., линейная мРНК DQ449640.1 GI:90289674 258. Вирус гриппа A (A/duck/Kurgan/08/2005(H5N1)), мРНК для матричного белка 1 (M), полная кодирующая последова 1002 п.о., линейная мРНК DQ449641.1 GI:90289689 259. Вирус гриппа A (A/duck/Kurgan/08/2005(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1373 п.о., линейная мРНК DQ449642.1 GI:90289708 260. Вирус гриппа A (A/duck/Kurgan/08/2005(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1540 п.о., линейная мРНК DQ449643.1 GI:90289731 261. Вирус гриппа A (A/duck/Kurgan/08/2005(H5N1)), мРНК для неструктурного белка (NS), полная кодирующая последовательность 850 п.о., линейная мРНК DQ449644.1 GI:90289739 262. Вирус гриппа A (A/duck/Kurgan/08/2005(H5N1)), мРНК для кислотного белка полимеразы (PA), полная кодирующая последовательность 2208 п.о., линейная мРНК DQ449645.1 GI:90289756 263. Вирус гриппа A (A/duck/Kurgan/08/2005(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 1 (PB1), полная кодирующая последовательность 2316 п.о., линейная мРНК DQ449646.1 GI:90289774 264. Вирус гриппа A (A/duck/Kurgan/08/2005(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2316 п.о., линейная мРНК DQ449647.1 GI:90289783 266. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/08/2001(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2281 п.о., линейная мРНК AY585518.1 GI:47156254 267. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/08/2001(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 760 п.о., линейная мРНК AY585391.1 GI:47156336 268. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/08/2001(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1357 п.о., линейная мРНК AY585413.1 GI:47156380 269. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/08/2001(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1498 п.о., линейная мРНК AY585434.1 GI:47156422 270. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/08/2001(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), частичная кодирующая последовательность 685 п.о., линейная мРНК AY585455.1 GI:47156464 271. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/13/2001(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2281 п.о., линейная мРНК AY585519.1 GI:47156256 272. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/13/2001(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 760 п.о., линейная мРНК AY585392.1 GI:47156338 273. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/13/2001(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1417 п.о., линейная мРНК AY585414.1 GI:47156382 274. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/13/2001(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1499 п.о., линейная мРНК AY585435.1 GI:47156424 275. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/13/2001(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), полная кодирующая последовательность 685 п.о., линейная мРНК AY585456.1 GI:47156466 276. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/35/2002(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2281 п.о., линейная мРНК AY585520.1 GI:47156258 277. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/35/2002(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 760 п.о., линейная мРНК AY585393.1 GI:47156340 278. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/35/2002(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1363 п.о., линейная мРНК AY585415.1 GI:47156384 279. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/35/2002(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1498 п.о., линейная мРНК AY585436.1 GI:47156426 280. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/35/2002(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), частичная кодирующая последовательность 685 п.о., линейная мРНК AY585457.1 GI:47156468 281. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/37/2002(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2281 п.о., линейная мРНК AY585521.1 GI:47156260 282. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/37/2002(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 760 п.о., линейная мРНК AY585394.1 GI:47156342 283. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/37/2002(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1361 п.о., линейная мРНК AY585416.1 GI:47156386 284. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/37/2002(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1497 п.о., линейная мРНК AY585437.1 GI:47156428 285. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/37/2002(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), частичная кодирующая последовательность 685 п.о., линейная мРНК AY585458.1 GI:47156470 286. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/38/2001(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2282 п.о., линейная мРНК AY585522.1 GI:47156262 287. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/38/2001(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 760 п.о., линейная мРНК AY585395.1 GI:47156344 288. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/38/2001(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1355 п.о., линейная мРНК AY585417.1 GI:47156388 289. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/38/2001(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1499 п.о., линейная мРНК AY585438.1 GI:47156430 290. Вирус гриппа A (A/duck/Shanghai/38/2001(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), частичная кодирующая последовательность 692 п.о., линейная мРНК AY585459.1 GI:47156472 291. Вирус гриппа A (A/duck/Sheyang/1/2005(H5N1)), мРНК для неструктурного белка (NS), полная кодирующая последовательность 875 п.о., линейная мРНК DQ354059.1 GI:87128643 292. Вирус гриппа A (A/duck/Tuva/01/2006(H5N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1748 п.о., линейная мРНК DQ861291.1 GI:112820195 293. Вирус гриппа A (A/duck/Tuva/01/2006(H5N1)), мРНК матричного белка 1 (M1), полная кодирующая последовательность 991 п.о., линейная мРНК DQ861292.1 GI:112820197 294. Вирус гриппа A (A/duck/Tuva/01/2006(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1364 п.о., линейная мРНК DQ861293.1 GI:112820199 295. Вирус гриппа A (A/duck/Tuva/01/2006(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1531 п.о., линейная мРНК DQ861294.1 GI:112820201 296. Вирус гриппа A (A/duck/Tuva/01/2006(H5N1)), мРНК для неструктурного белка (NS), полная кодирующая последовательность 842 п.о., линейная мРНК DQ861295.1 GI:112820203 297. Вирус гриппа A (A/duck/Vietnam/1/2005(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1, полная кодирующая последовательность 890 п.о., линейная мРНК DQ366310.1 GI:86753715 298. Вирус гриппа A (A/duck/Vietnam/1/2005(H5N1)), мРНК для PB2 полимеразы, полная кодирующая последовательность 2341 п.о., линейная мРНК DQ366303.1 GI:86753725 299. Вирус гриппа A (A/duck/Vietnam/1/2005(H5N1)), мРНК для PB1 полимеразы, полная кодирующая последовательность 2341 п.о., линейная мРНК DQ366304.1 GI:86753735 300. Вирус гриппа A (A/duck/Vietnam/1/2005(H5N1)), мРНК для белка PA, полная кодирующая последовательность 2233 п.о., линейная мРНК DQ366305.1 GI:86753745 301. Вирус гриппа A (A/duck/Vietnam/1/2005(H5N1)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1779 п.о., линейная мРНК DQ366306.1 GI:86753755 302. Вирус гриппа A (A/duck/Vietnam/1/2005(H5N1)), мРНК для нуклеокапсида, полная кодирующая последовательность 1565 п.о., линейная мРНК DQ366307.1 GI:86753765 303. Вирус гриппа A (A/duck/Vietnam/1/2005(H5N1)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1401 п.о., линейная мРНК DQ366308.1 GI:86753775 304. duck/Vietnam/1/2005(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 1027 п.о., линейная мРНК DQ366309.1 GI:86753785 305. Вирус гриппа A (A/duck/Vietnam/8/05(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1, полная кодирующая последовательность 890 п.о., линейная мРНК DQ366326.1 GI:86753719 306. Вирус гриппа A (A/duck/Vietnam/8/05(H5N1)), мРНК для PB2 полимеразы, полная кодирующая последовательность 2341 п.о., линейная мРНК DQ366319.1 GI:86753729 307. Вирус гриппа A (A/duck/Vietnam/8/05(H5N1)), мРНК для PB1 полимеразы, полная кодирующая последовательность 2341 п.о., линейная мРНК DQ366320.1 GI:86753739 308. Вирус гриппа A (A/duck/Vietnam/8/05(H5N1)), мРНК для белка PA, полная кодирующая последовательность 2233 п.о., линейная мРНК DQ366321.1 GI:86753749 309. Вирус гриппа A (A/duck/Vietnam/8/05(H5N1)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1779 п.о., линейная мРНК DQ366322.1 GI:86753759 310. Вирус гриппа A (A/duck/Vietnam/8/05(H5N1)), мРНК для нуклеокапсида, полная кодирующая последовательность 1565 п.о., линейная мРНК DQ366323.1 GI:86753769 311. Вирус гриппа A (A/duck/Vietnam/8/05(H5N1)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1401 п.о., линейная мРНК DQ366324.1 GI:86753779 312. Вирус гриппа A (A/duck/Vietnam/8/05(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 1027 п.о., линейная мРНК DQ366325.1 GI:86753789 313. Вирус гриппа A (A/duck/Yangzhou/232/2004(H5N1)), мРНК нефункционального неструктурного белка (NS), полная последовательность 876 п.о., линейная мРНК DQ354060.1 GI:87128645 314. Вирус гриппа A (A/duck/Zhejiang/11/2000(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2281 п.о., линейная мРНК AY585523.1 GI:47156264 315. Вирус гриппа A (A/duck/Zhejiang/11/2000(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 760 п.о., линейная мРНК AY585396.1 GI:47156346 316. Вирус гриппа A (A/duck/Zhejiang/11/2000(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1352 п.о., линейная мРНК AY585418.1 GI:47156390 317. Вирус гриппа A (A/duck/Zhejiang/11/2000(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1498 п.о., линейная мРНК AY585439.1 GI:47156432 318. Вирус гриппа A (A/duck/Zhejiang/11/2000(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), частичная кодирующая последовательность 687 п.о., линейная мРНК AY585460.1 GI:47156474 319. Вирус гриппа A (A/duck/Zhejiang/52/2000(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), полная кодирующая последовательность 2281 п.о., линейная мРНК AY585524.1 GI:47156266 320. Вирус гриппа A (A/duck/Zhejiang/52/2000(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 760 п.о., линейная мРНК AY585397.1 GI:47156348 321. Вирус гриппа A (A/duck/Zhejiang/52/2000(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1423 п.о., линейная мРНК AY585419.1 GI:47156392 322. Вирус гриппа A (A/duck/Zhejiang/52/2000(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1499 п.о., линейная мРНК AY585440.1 GI:47156434 323. Вирус гриппа A (A/duck/Zhejiang/52/2000(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), полная кодирующая последовательность 686 п.о., линейная мРНК AY585461.1 GI:47156476 324. Вирус гриппа A (A/Egypt/0636-NAMRU3/2007(H5N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1749 п.о., линейная мРНК EF382359.1 GI:124244205 325. Вирус гриппа A (A/goosander/Switzerland/V82/06 (H5N1)), ген гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1707 п.о., линейная мРНК EF110518.1 GI:119394674 326. Вирус гриппа A (A/goose/Guangdong/1/96/(H5N1)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1707 п.о., линейная мРНК AF148678.1 GI:5007022 327. Вирус гриппа A (A/Goose/Huadong/1/2000(H5N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1779 п.о., линейная мРНК DQ201829.1 GI:76786306 328. Вирус гриппа A (A/Goose/Huadong/1/2000(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1458 п.о., линейная мРНК DQ201830.1 GI:76786308 329. Вирус гриппа A (A/goose/Hungary/2823/2/2007(H5N1)), мРНК для полимеразы PB1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 2287 п.о., линейная мРНК EF446768.1 GI:126428373 330. Вирус гриппа A (A/goose/Hungary/2823/2/2007(H5N1)), мРНК для полимеразы PB2 (PB2), частичная кодирующая последовательность 2274 п.о., линейная мРНК EF446769.1 GI:126428375 331. Вирус гриппа A (A/goose/Hungary/2823/2/2007(H5N1)), мРНК для полимеразы PA (PA), полная кодирующая последовательность 2175 п.о., линейная мРНК EF446770.1 GI:126428377 332. Вирус гриппа A (A/goose/Hungary/2823/2/2007(H5N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1735 п.о., линейная мРНК EF446771.1 GI:126428379 333. Вирус гриппа A (A/goose/Hungary/2823/2/2007(H5N1)), мРНК для нуклеокапсидного белка (NP), частичная кодирующая последовательность 1473 п.о., линейная мРНК EF446772.1 GI:126428381 334. Вирус гриппа A (A/goose/Hungary/2823/2/2007(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 1311 п.о., линейная мРНК EF446773.1 GI:126428383 335. Вирус гриппа A (A/goose/Hungary/2823/2/2007(H5N1)), мРНК для матричного белка 1 (M1), частичная кодирующая последовательность 971 п.о., линейная мРНК EF446774.1 GI:126428385 336. Вирус гриппа A (A/goose/Hungary/2823/2/2007(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), частичная кодирующая последовательность 795 п.о., линейная мРНК EF446775.1 GI:126428387 337. Вирус гриппа A (A/goose/Hungary/3413/2007(H5N1)), мРНК для полимеразы PB1 (PB1), частичная кодирующая последовательность 2277 п.о., линейная мРНК EF446776.1 GI:126428389 338. Вирус гриппа A (A/goose/Hungary/3413/2007(H5N1)), мРНК для полимеразы PB2 (PB2), частичная кодирующая последовательность 2274 п.о., линейная мРНК EF446777.1 GI:126428391 339. Вирус гриппа A (A/goose/Hungary/3413/2007(H5N1)), мРНК для полимеразы PA (PA), частичная кодирующая последовательность 2163 п.о., линейная мРНК EF446778.1 GI:126428393 340. Вирус гриппа A (A/goose/Hungary/3413/2007(H5N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1722 п.о., линейная мРНК EF446779.1 GI:126428395 341. Вирус гриппа A (A/goose/Hungary/3413/2007(H5N1)), мРНК для нуклеокапсидного белка (NP), частичная кодирующая последовательность 1463 п.о., линейная мРНК EF446780.1 GI:126428397 342. Вирус гриппа A (A/goose/Hungary/3413/2007(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 1289 п.о., линейная мРНК EF446781.1 GI:126428399 343. Вирус гриппа A (A/goose/Hungary/3413/2007(H5N1)), мРНК матричного белка 1 (M1), частичная кодирующая последовательность 955 п.о., линейная мРНК EF446782.1 GI:126428401 344. Вирус гриппа A (A/goose/Hungary/3413/2007(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), полная кодирующая последовательность 805 п.о., линейная мРНК EF446783.1 GI:126428403 345. Вирус гриппа A (A/goose/jiangsu/131/2002(H5N1)), мРНК для нефункционального неструктурного белка (NS), полная последовательность 877 п.о., линейная мРНК DQ354061.1 GI:87128646 346. Вирус гриппа A (A/goose/Jiangsu/220/2003(H5N1)), мРНК для неструктурного белка (NS), полная кодирующая последовательность 875 п.о., линейная мРНК DQ354062.1 GI:87128647 347. Вирус гриппа A (A/goose/Krasnoozerka/627/2005(H5N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), полная кодирующая последовательность 1754 п.о., линейная мРНК DQ676840.1 GI:108782531 348. Вирус гриппа A (A/goose/Krasnoozerka/627/2005(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1530 п.о., линейная мРНК DQ676841.1 GI:108782533 349. Вирус гриппа A (A/goose/Krasnoozerka/627/2005(H5N1)), мРНК для неструктурного белка (NS), полная кодирующая последовательность 850 п.о., линейная мРНК DQ676842.1 GI:108782535 350. Вирус гриппа A (A/goose/Vietnam/3/05(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1, полная кодирующая последовательность 890 п.о., линейная мРНК DQ366318.1 GI:86753717 351. Вирус гриппа A (A/goose/Vietnam/3/05(H5N1)), мРНК для PB2 полимеразы, полная кодирующая последовательность 2341 п.о., линейная мРНК DQ366311.1 GI:86753727 352. Вирус гриппа A (A/goose/Vietnam/3/05(H5N1)), мРНК для PB1 полимеразы, полная кодирующая последовательность 2341 п.о., линейная мРНК DQ366312.1 GI:86753737 353. Вирус гриппа A (A/goose/Vietnam/3/05(H5N1)), мРНК для белка PA, полная кодирующая последовательность 2233 п.о., линейная мРНК DQ366313.1 GI:86753747 354. Вирус гриппа A (A/goose/Vietnam/3/05(H5N1)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1779 п.о., линейная мРНК DQ366314.1 GI:86753757 355. Вирус гриппа A (A/goose/Vietnam/3/05(H5N1)), мРНК для нуклеокапсида, полная кодирующая последовательность 1565 п.о., линейная мРНК DQ366315.1 GI:86753767 356. Вирус гриппа A (A/goose/Vietnam/3/05(H5N1)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1401 п.о., линейная мРНК DQ366316.1 GI:86753777 357. Вирус гриппа A (A/goose/Vietnam/3/05(H5N1)), мРНК для матричного белка, полная кодирующая последовательность 1027 п.о., линейная мРНК DQ366317.1 GI:86753787 358. Вирус гриппа A (A/gull/Pennsylvania/4175/83(H5N1)), мРНК для гемагглютинина H5, частичная кодирующая последовательность 1700 п.о., линейная мРНК AF082043.1 GI:4240453 360. Вирус гриппа A (A/HongKong/156/97(H5N1)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1388 п.о., линейная мРНК AF028708.1 GI:2865377 361. Вирус гриппа A (A/HongKong/156/97(H5N1)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1741 п.о., линейная мРНК AF028709.1 GI:2865379 362. Вирус гриппа A (A/HongKong/156/97(H5N1)), мРНК для нуклеопротеина, полная кодирующая последовательность 1549 п.о., линейная мРНК AF028710.1 GI:2865381 363. Вирус гриппа A (A/hooded vulture/Burkina Faso/1/2006(H5N1)), частичная мРНК для нуклеопротеина (ген np) 1451 п.о., линейная мРНК AM503028.1 GI:147846292 364. Вирус гриппа A (A/hooded vulture/Burkina Faso/1/2006(H5N1)), мРНК для неструктурного белка (ген ns 827 п.о., линейная мРНК AM503038.1 GI:147846312 365. Вирус гриппа A (A/hooded vulture/Burkina Faso/1/2006(H5N1)) частичная мРНК для полимеразы (ген pa) 2169 п.о., линейная мРНК AM503047.1 GI:147846330 366. Вирус гриппа A (A/hooded vulture/Burkina Faso/1/2006(H5N1)) частичная мРНК для основного белка полимеразы 1 (ген pb1) 1686 п.о., линейная мРНК AM503065.1 GI:147846855 367. Вирус гриппа A (A/hooded vulture/Burkina Faso/2/2006(H5N1)), частичная мРНК для матричного белка 1 (ген m1) 977 п.о., линейная мРНК AM503006.1 GI:147846248 368. Вирус гриппа A (A/hooded vulture/Burkina Faso/2/2006(H5N1)), частичная мРНК для нейраминидазы (ген na) 1336 п.о., линейная мРНК AM503017.1 GI:147846270 369. Вирус гриппа A (A/hooded vulture/Burkina Faso/2/2006(H5N1)), частичная мРНК для нуклеопротеина (ген np) 1499 п.о., линейная мРНК AM503027.1 GI:147846290 370. Вирус гриппа A (A/hooded vulture/Burkina Faso/2/2006(H5N1)), мРНК для неструктурного белка (ген ns) 827 п.о., линейная мРНК AM503039.1 GI:147846314 371. Вирус гриппа A (A/hooded vulture/Burkina Faso/2/2006(H5N1)) частичная мРНК для полимеразы (ген pa) 2169 п.о., линейная мРНК AM503048.1 GI:147846332 372. Вирус гриппа A (A/hooded vulture/Burkina Faso/2/2006(H5N1)) частичная мРНК для основного белка полимеразы 1 (ген pb1) 2259 п.о., линейная мРНК AM503062.1 GI:147846849 373. Вирус гриппа A (A/hooded vulture/Burkina Faso/2/2006(H5N1)) частичная мРНК для основного белка полимеразы 2 (ген pb2) 2315 п.о., линейная мРНК AM503066.1 GI:147846857 374. Вирус гриппа A (A/Indonesia/CDC177/2005(H5N1)), мРНК для белка M2, полная кодирующая последовательность 294 п.о., линейная мРНК EU014135.1 GI:151336850 375. Вирус гриппа A (A/Indonesia/CDC298/2005(H5N1)), мРНК для белка M2, полная кодирующая последовательность 294 п.о., линейная мРНК EU014138.1 GI:151336856 376. Вирус гриппа A (A/Indonesia/CDC485/2006(H5N1)), мРНК для белка M2, полная кодирующая последовательность 294 п.о., линейная мРНК EU014136.1 GI:151336852 377. Вирус гриппа A (A/Indonesia/CDC530/2006(H5N1)), мРНК для белка M2, полная кодирующая последовательность 294 п.о., линейная мРНК EU014134.1 GI:151336848 378. Вирус гриппа A (A/Indonesia/CDC535/2006(H5N1)), мРНК для белка M2, полная кодирующая последовательность 294 п.о., линейная мРНК EU014133.1 GI:151336846 379. Вирус гриппа A (A/Indonesia/CDC540/2006(H5N1)), мРНК для белка M2, полная кодирующая последовательность 294 п.о., линейная мРНК EU014132.1 GI:151336844 380. Вирус гриппа A (A/Indonesia/CDC561/2006(H5N1)), мРНК для белка M2, полная кодирующая последовательность 294 п.о., линейная мРНК EU014137.1 GI:151336854 381. Вирус гриппа A (A/Indonesia/CDC60/2005(H5N1)), мРНК для белка M2, полная кодирующая последовательность 294 п.о., линейная мРНК EU014139.1 GI:151336858 382. Вирус гриппа A (A/mallard/Wisconsin/428/75(H5N1)), мРНК для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 996 п.о., линейная мРНК U79453.1 GI:1840071 383. Вирус гриппа A (A/ostrich/VRLCU/Egypt/2011(H5N1)), мРНК для 4 сегмента гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 441 п.о., линейная мРНК JN157759.1 GI:338223304 384. Вирус гриппа A (A/quail/yunnan/092/2002(H5N1)), мРНК для неструктурного белка (NS), полная кодирующая последовательность 875 п.о., линейная мРНК DQ354063.1 GI:87128649 385. Вирус гриппа A (A/R(Turkey/Ontario/7732/66-Bellamy/42)(H5N1)), мРНК HA для гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 1472 п.о., линейная мРНК AB241613.1 GI:82581222 386. Вирус гриппа A (A/Thailand/LFPN-2004/2004(H5N1)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1350 п.о., линейная мРНК AY679513.1 GI:50843945 387. Вирус гриппа A (A/Thailand/LFPN-2004/2004(H5N1)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1704 п.о., линейная мРНК AY679514.1 GI:50843949 388. Вирус гриппа A (A/tiger/Thailand/CU-T4/04(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), частичная кодирующая последовательность 534 п.о., линейная мРНК DQ017251.1 GI:65329524 389. Вирус гриппа A (A/tiger/Thailand/CU-T5/04(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), частичная кодирующая последовательность 582 п.о., линейная мРНК DQ017252.1 GI:65329536 390. Вирус гриппа A (A/tiger/Thailand/CU-T6/04(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), частичная кодирующая последовательность 564 п.о., линейная мРНК DQ017253.1 GI:65329553 391. Вирус гриппа A (A/tiger/Thailand/CU-T8/04(H5N1)), мРНК для основного белка полимеразы 2 (PB2), частичная кодирующая последовательность 582 п.о., линейная мРНК DQ017254.1 GI:65329568 392. Вирус гриппа A (A/turkey/England/250/2007(H5N1)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 1695 п.о., линейная мРНК EF441263.1 GI:129307104 393. Вирус гриппа A (A/turkey/England/250/2007(H5N1)), мРНК для матричного белка (M), частичная кодирующая последовательность 943 п.о., линейная мРНК EF441264.1 GI:129307106 394. Вирус гриппа A (A/turkey/England/250/2007(H5N1)), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1), полная кодирующая последовательность 812 п.о., линейная мРНК EF441265.1 GI:129307109 395. Вирус гриппа A (A/turkey/England/250/2007(H5N1)), мРНК для полимеразы PA (PA), полная кодирующая последовательность 2185 п.о., линейная мРНК EF441266.1 GI:129307111 396. Вирус гриппа A (A/turkey/England/250/2007(H5N1)), мРНК для полимеразы PB2 (PB2), частичная кодирующая последовательность 2272 п.о., линейная мРНК EF441267.1 GI:129307113 397. Вирус гриппа A (A/turkey/England/250/2007(H5N1)), мРНК для нуклеокапсида (NP), частичная кодирующая последовательность 1396 п.о., линейная мРНК EF441268.1 GI:129307115 398. Вирус гриппа A (A/turkey/England/250/2007(H5N1)), мРНК для полимеразы (PB1), частичная кодирующая последовательность 2288 п.о., линейная мРНК EF441269.1 GI:129307117 399. Вирус гриппа A (A/turkey/England/250/2007(H5N1)), мРНК для нейраминидазы (NA), частичная кодирующая последовательность 1276 п.о., линейная мРНК EF441270.1 GI:129307119 A/chicken/Burkina Faso/13.1/2006(H5N1) нейраминидаза (NA) AM503016.1 A/chicken/Crimea/04/2005(H5N1) нейраминидаза (NA) DQ650661.1 A/chicken/Crimea/04/2005(H5N1), гемагглютинин DQ650659.1 A/chicken/Crimea/08/2005(H5N1), основной белок полимеразы 1 (PB1) DQ650669.1 A/chicken/Crimea/08/2005(H5N1) нефраминидаза (NA) DQ650665.1 A/chicken/Crimea/08/2005(H5N1), гемагглютинин (HA) DQ650663.1 A/chicken/Guangxi/12/2004(H5N1), неструтурный белок 1 DQ366334.1 A/chicken/Guangxi/12/2004(H5N1), нейраминидаза DQ366332.1 A/chicken/Guangxi/12/2004(H5N1), гемагглютинин DQ366330.1 A/duck/Kurgan/08/2005(H5N1), нуклеопротеин(NP) DQ449643.1

Таблица 9. Другие антигены гриппа A (H1N*, H2N*, H3N*)

Штамм/белок Длина Номер доступа GenBank/GI H1N* Вирус гриппа A (A/duck/Hong Kong/193/1977(H1N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 1402 п.о., линейная мРНК U49097.1 GI:1912392 Вирус гриппа A (A/duck/Hong Kong/193/1977(H1N2)), мРНК для полимеразы (PB1), частичная кодирующая последовательность 258 п.о., линейная мРНК U48285.1 GI:1912374 Вирус гриппа A (A/England/2/2002(H1N2)), частичный NS1 ген для неструктурного белка 1 и частичный NS2 ген для неструктурного белка 2, геномная РНК 795 п.о., линейная мРНК AJ519455.1 GI:31096426 Вирус гриппа A (A/England/3/02(H1N2)), частичная мРНК для нуклеопротеина (ген np) 384 п.о., линейная мРНК AJ489497.1 GI:27526856 Вирус гриппа A (A/England/3/02(H1N2)) частичная мРНК для субъединицы 2 полимеразы (ген pb2) 442 п.о., линейная мРНК AJ489488.1 GI:27526838 Вирус гриппа A (A/England/5/02(H1N2)), частичная мРНК для нуклеопротеина (ген np) 384 п.о., линейная мРНК AJ489498.1 GI:27526858 Вирус гриппа A (A/England/5/02(H1N2)) частичная мРНК для субъединицы 2 полимеразы (ген pb2) 442 п.о., линейная мРНК AJ489489.1 GI:27526840 Вирус гриппа A (A/England/57/02(H1N2)), частичная мРНК для нуклеопротеина (ген np) 384 п.о., линейная мРНК AJ489499.1 GI:27526860 Вирус гриппа A (A/England/57/02(H1N2)) частичная мРНК для субъединицы 2 полимеразы (ген pb2) 442 п.о., линейная мРНК AJ489492.1 GI:27526846 Вирус гриппа A (A/England/691/01(H1N2)), частичная мРНК для нуклеопротеина (ген np) 384 п.о., линейная мРНК AJ489496.1 GI:27526854 Вирус гриппа A (A/England/73/02(H1N2)), частичная мРНК для нуклеопротеина (ген np) 384 п.о., линейная мРНК AJ489500.1 GI:27526862 Вирус гриппа A (A/England/73/02(H1N2)) частичная мРНК для субъединицы 2 полимеразы (ген pb2) 442 п.о., линейная мРНК AJ489493.1 GI:27526848 Вирус гриппа A (A/England/90/02(H1N2)), частичная мРНК для нуклеопротеина (ген np) 384 п.о., линейная мРНК AJ489501.1 GI:27526864 Вирус гриппа A (A/England/90/02(H1N2)) частичная мРНК для субъединицы 2 полимеразы (ген pb2) 442 п.о., линейная мРНК AJ489490.1 GI:27526842 Вирус гриппа A (A/England/97/02(H1N2)), частичная мРНК для нуклеопротеина (ген np) 384 п.о., линейная мРНК AJ489502.1 GI:27526866 Вирус гриппа A (A/England/97/02(H1N2)) частичная мРНК для субъединицы 2 полимеразы (ген pb2) 442 п.о., линейная мРНК AJ489491.1 GI:27526844 Вирус гриппа A (A/England/627/01(H1N2)), частичная мРНК для нуклеопротеина (ген np) 384 п.о., линейная мРНК AJ489494.1 GI:27526850 Вирус гриппа A (A/England/627/01(H1N2)) частичная мРНК для субъединицы 2 полимеразы (ген pb2) 442 п.о., линейная мРНК AJ489485.1 GI:27526832 Вирус гриппа A (A/England/691/01(H1N2)) частичная мРНК для субъединицы 2 полимеразы (ген pb2) 442 п.о., линейная мРНК AJ489487.1 GI:27526836 Вирус гриппа A (A/Egypt/96/2002(H1N2)), частичный NS1 ген для неструктурного белка 1 и частичный NS2 ген для неструктурного белка 2, геномная РНК 747 п.о., линейная мРНК AJ519457.1 GI:31096432 Вирус гриппа A (A/Israel/6/2002(H1N2)), частичный NS1 ген для неструктурного белка 1 и частичный NS2 ген для неструктурного белка 2, геномная РНК 773 п.о., линейная мРНК AJ519456.1 GI:31096429 Вирус гриппа A (A/Saudi Arabia/2231/2001(H1N2)), частичный NS1 ген для неструктурного белка 1 и частичный NS2 ген для неструктурного белка 2, геномная РНК 772 п.о., линейная мРНК AJ519453.1 GI:31096420 Вирус гриппа A (A/Scotland/122/01(H1N2)), частичная мРНК для нуклеопротеина (ген np) 384 п.о., линейная мРНК AJ489495.1 GI:27526852 Вирус гриппа A (A/Scotland/122/01(H1N2)) частичная мРНК для субъединицы 2 полимеразы (ген pb2) 442 п.о., линейная мРНК AJ489486.1 GI:27526834 Вирус гриппа A (A/swine/Bakum/1832/2000(H1N2)), мРНК для гемагглютинина (HA), частичная кодирующая последовательность 832 п.о., линейная мРНК AY861443.1 GI:57791765 Вирус гриппа A (A/swine/Bakum/1832/2000(H1N2)), мРНК для нейраминидазы, частичная кодирующая последовательность 467 п.о., линейная мРНК AY870645.1 GI:58042754 Вирус гриппа A (A/swine/Cotes d'Armor/0040/2007(H1N2)), частичная мРНК для 4 сегмента 1039 п.о., линейная мРНК AM503547.1 GI:225578611 Вирус гриппа A (A/swine/Cotes d'Armor/0136_17/2006(H1N2)), частичная мРНК для предшественника гемагглютинина(ген HA1) 1136 п.о., линейная мРНК AM490224.3 GI:222062921 Вирус гриппа A (A/swine/England/72685/96(H1N2)), мРНК для предшественника гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1778 п.о., линейная мРНК AF085417.1 GI:3831770 Вирус гриппа A (A/swine/England/17394/96(H1N2)), мРНК для предшественника гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1778 п.о., линейная мРНК AF085416.1 GI:3831768 Вирус гриппа A (A/swine/England/690421/95(H1N2)), мРНК для предшественника гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1778 п.о., линейная мРНК AF085415.1 GI:3831766 Вирус гриппа A (A/swine/England/438207/94(H1N2)), мРНК для предшественника гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1778 п.о., линейная мРНК AF085414.1 GI:3831764 Вирус гриппа A (A/Swine/Korea/CY02/02(H1N2)), мРНК для нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1427 п.о., линейная мРНК AY129157.1 GI:24286064 Вирус гриппа A (A/Swine/Korea/CY02/02(H1N2)), мРНК для матричного белка (M), полная кодирующая последовательность 952 п.о., линейная мРНК AY129158.1 GI:24286066 Вирус гриппа A (A/Swine/Korea/CY02/02(H1N2)), мРНК для нуклеопротеина (NP), полная кодирующая последовательность 1542 п.о., линейная мРНК AY129159.1 GI:24286069 Вирус гриппа A (A/Swine/Korea/CY02/02(H1N2)), мРНК для неструктурного белка (NS), полная кодирующая последовательность 842 п.о., линейная мРНК AY129160.1 GI:24286081 Вирус гриппа A (A/Swine/Korea/CY02/02(H1N2)), мРНК для кислотного белка 2 полимеразы (PA), полная кодирующая последовательность 2165 п.о., линейная мРНК AY129161.1 GI:24286087 Вирус гриппа A (A/Swine/Korea/CY02/02(H1N2)), мРНК для субъединицы 1 полимеразы (PB1), полная кодирующая последовательность 2274 п.о., линейная мРНК AY129162.1 GI:24286096 Вирус гриппа A (A/Swine/Korea/CY02/02(H1N2)), мРНК для субъединицы 2 полимеразы (PB2), полная кодирующая последовательность 2334 п.о., линейная мРНК AY129163.1 GI:24286100 Вирус гриппа A (A/swine/Scotland/410440/94(H1N2)), мРНК для предшественника гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1778 п.о., линейная мРНК AF085413.1 GI:3831762 Вирус гриппа A (A/swine/Spain/80598-LP4/2007(H1N2)), мРНК для матричного белка 2 (M2), частичная кодирующая последовательность 291 п.о., линейная мРНК EU305436.1 GI:168830657 Вирус гриппа A (A/Switzerland/3100/2002(H1N2)), частичный HA ген для гемагглютинина, геномная РНК 975 п.о., линейная мРНК AJ517813.1 GI:38422519 Вирус гриппа A (A/duck/Hong Kong/717/1979(H1N3)), мРНК для нуклеопротеина (NP), частичная кодирующая последовательность 1387 п.о., линейная мРНК U49095.1 GI:1912388 Вирус гриппа A (A/duck/Hong Kong/717/1979(H1N3)), мРНК для полимеразы (PB1), частичная кодирующая последовательность 265 п.о., линейная мРНК U48281.1 GI:1912366 Вирус гриппа A (A/herring gull/New Jersey/780/86 (H1N3)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 971 п.о., линейная мРНК AY664422.1 GI:51011826 Вирус гриппа A (A/mallard/Alberta/42/77(H1N6)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 997 п.о., линейная мРНК AY664426.1 GI:51011830 Вирус гриппа A (A/swine/England/191973/92(H1N7)), мРНК для матричного белка M1, полная кодирующая последовательность 1020 п.о., линейная мРНК U85985.1 GI:1835733 Вирус гриппа A (A/swine/England/191973/92(H1N7)), мРНК для нуклеопротеина, полная кодирующая последовательность 1524 п.о., линейная мРНК U85987.1 GI:1835737 Вирус гриппа A (A/swine/England/191973/92(H1N7)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1458 п.о., линейная мРНК U85988.1 GI:1835739 Вирус гриппа A (A/swine/England/191973/92(H1N7)), мРНК гемагглютинина HA, частичная кодирующая последовательность 1698 п.о., линейная мРНК U85986.1 GI:1835735 H2N* Вирус гриппа A (A/ruddy turnstone/Delaware/81/93 (H2N1)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 917 п.о., линейная мРНК AY664465.1 GI:51011869 Вирус гриппа A (A/ruddy turnstone/Delaware/34/93 (H2N1)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 968 п.о., линейная мРНК AY664429.1 GI:51011833 Вирус гриппа A (A/Shorebird/Delaware/122/97(H2N1)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 925 п.о., линейная мРНК AY664466.1 GI:51011870 Вирус гриппа A (A/shorebird/Delaware/138/97 (H2N1)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 958 п.о., линейная мРНК AY664454.1 GI:51011858 Вирус гриппа A (A/shorebird/Delaware/111/97 (H2N1)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 958 п.о., линейная мРНК AY664457.1 GI:51011861 Вирус гриппа A (A/shorebird/Delaware/24/98 (H2N1)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 979 п.о., линейная мРНК AY664442.1 GI:51011846 Вирус гриппа типа A/Leningrad/134/17/57 (H2N2), РНК для PA, полная кодирующая последовательность 2233 п.о., линейная мРНК M81579.1 GI:324935 Вирус гриппа A (штамм A/MALLARD/NEW YORK/6750/78), частичная мРНК для белка PA 2151 п.о., линейная мРНК AJ243994.1 GI:5918195 Вирус гриппа A (A/X-7(F1)/(H2N2)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1467 п.о., линейная мРНК M11205.1 GI:323969 Вирус гриппа A (A/mallard/Alberta/77/77 (H2N3)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 1009 п.о., линейная мРНК AY664425.1 GI:51011829 Вирус гриппа A (A/mallard/Alberta/226/98(H2N3)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 968 п.о., линейная мРНК AY664447.1 GI:51011851 Вирус гриппа A (A/sanderling/New Jersey/766/86 (H2N7)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 846 п.о., линейная мРНК AY664477.1 GI:51011881 Вирус гриппа A (A/laughing gull/New Jersey/798/86 (H2N7)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 907 п.о., линейная мРНК AY664471.1 GI:51011875 Вирус гриппа A (A/herring gull/Delaware/471/1986(H2N7)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 960 п.о., линейная мРНК AY664440.1 GI:51011844 Вирус гриппа A (A/ruddy turnstone/Delaware/142/98 (H2N8)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 1011 п.о., линейная мРНК AY664423.1 GI:51011827 Вирус гриппа A (A/pintail/Alberta/293/77 (H2N9)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 906 п.о., линейная мРНК AY664473.1 GI:51011877 Вирус гриппа A (A/blue-winged teal/Alberta/16/97 (H2N9)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 961 п.о., линейная мРНК AY664449.1 GI:51011853 Вирус гриппа A (A/Laughing gull/New Jersey/75/85 (H2N9)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 952 п.о., линейная мРНК AY664437.1 GI:51011841 Вирус гриппа A (A/mallard/Alberta/205/98 (H2N9)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 959 п.о., линейная мРНК AY664450.1 GI:51011854 H3N* Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/267/2003(H3N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1458 п.о., линейная мРНК EU429755.1 GI:167859475 Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/253/2003(H3N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1458 п.о., линейная мРНК EU429754.1 GI:167859473 Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/252/2003(H3N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1458 п.о., линейная мРНК EU429753.1 GI:167859471 Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/243/2003(H3N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1458 п.о., линейная мРНК EU429752.1 GI:167859469 Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/262/2003(H3N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1458 п.о., линейная мРНК EU429734.1 GI:167859433 Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/233/2003(H3N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1459 п.о., линейная мРНК EU429733.1 GI:167859431 Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/213/2003(H3N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1458 п.о., линейная мРНК EU429723.1 GI:167859411 Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/341/2003(H3N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1458 п.о., линейная мРНК EU429719.1 GI:167859403 Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/01/2002(H3N1)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1458 п.о., линейная мРНК EU429718.1 GI:167859401 Вирус гриппа A (A/mallard/Alberta/22/76 (H3N6)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 1013 п.о., линейная мРНК AY664434.1 GI:51011838 Вирус гриппа A (A/mallard/Alberta/199/99(H3N6)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 970 п.о., линейная мРНК AY664443.1 GI:51011847 Вирус гриппа A (A/shorebird/Delaware/222/97 (H3N6)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 922 п.о., линейная мРНК AY664461.1 GI:51011865 Вирус гриппа A (A/Duck/Hokkaido/8/80 (H3N8)), мРНК для предшественника гемагглютинина, частичная кодирующая последовательность 984 п.о., линейная мРНК AF079570.1 GI:3414978 Вирус гриппа A (A/Duck/Hokkaido/8/80 (H3N8)), мРНК для нуклеопротеина, полная кодирующая последовательность 1497 п.о., линейная мРНК AF079571.1 GI:3414980 Вирус гриппа A (A/duck/Ukraine/1/1963(H3N8)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1461 п.о., линейная мРНК EU429797.1 GI:167859559 Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/19/2004(H3N8)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1460 п.о., линейная мРНК EU429698.1 GI:167859361 Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/90/2004(H3N8)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1460 п.о., линейная мРНК EU429700.1 GI:167859365 Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/18/2005(H3N8)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1460 п.о., линейная мРНК EU429787.1 GI:167859539 Вирус гриппа A (A/duck/Eastern China/119/2005(H3N8)), мРНК для 6 сегмента нейраминидазы (NA), полная кодирующая последовательность 1460 п.о., линейная мРНК EU429788.1 GI:167859541 Вирус гриппа A (A/equine/Argentina/1/96(H3N8)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA1), частичная кодирующая последовательность 1061 п.о., линейная мРНК AF197246.1 GI:6651512 Вирус гриппа A (A/equine/Argentina/2/94(H3N8)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA1), частичная кодирующая последовательность 1061 п.о., линейная мРНК AF197245.1 GI:6651510 Вирус гриппа A (A/equine/Argentina/1/95(H3N8)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA1), частичная кодирующая последовательность 1061 п.о., линейная мРНК AF197244.1 GI:6651508 Вирус гриппа A, частичный ген HA для гемагглютинина, геномная РНК, штамм A/equine/Berlin/3/89(H3N8) 1026 п.о., линейная мРНК AJ223194.1 GI:2780201 Вирус гриппа A, частичный ген HA для гемагглютинина, геномная РНК, штамм A/equine/Berlin/4/89(H3N8) 1006 п.о., линейная мРНК AJ223195.1 GI:2780203 Вирус гриппа A (A/equine/Florida/1/94(H3N8)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA1), частичная кодирующая последовательность 1061 п.о., линейная мРНК AF197242.1 GI:6651504 Вирус гриппа A (A/equine/Grobois/1/98(H3N8)), мРНК для неструктурного белка NS1, полная кодирующая последовательность 695 п.о., линейная мРНК AY328471.1 GI:32966577 Вирус гриппа A (A/equi 2/Gotland/01(H3N8)), мРНК для субъединицы гемагглютинина HA1, частичная кодирующая последовательность 473 п.о., линейная мРНК AY919314.1 GI:60250543 Вирус гриппа A (A/eq/Kentucky/81(H3N8)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1763 п.о., линейная мРНК U58195.1 GI:1377873 Вирус гриппа A (A/equine/Kentucky/9/95(H3N8)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA1), частичная кодирующая последовательность 1061 п.о., линейная мРНК AF197247.1 GI:6651514 Вирус гриппа A (A/equine/Kentucky/1/96(H3N8)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA1), частичная кодирующая последовательность 1061 п.о., линейная мРНК AF197248.1 GI:6651516 Вирус гриппа A (A/equine/Kentucky/1/97(H3N8)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA1), частичная кодирующая последовательность 1061 п.о., линейная мРНК AF197249.1 GI:6651518 Вирус гриппа A (A/equine/Kentucky/1/98(H3N8)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA1), частичная кодирующая последовательность 1061 п.о., линейная мРНК AF197241.1 GI:6651502 Вирус гриппа A (A/equine/Santiago/85(H3N8)), мРНК для нуклеопротеина, полная кодирующая последовательность 1497 п.о., линейная мРНК AY383753.1 GI:37223511 Вирус гриппа A (A/equine/Santiago/85(H3N8)), мРНК для гемагглютинина, полная кодирующая последовательность 1698 п.о., линейная мРНК AY383755.1 GI:37223515 Вирус гриппа A (A/equine/Santiago/85(H3N8)), мРНК для нейраминидазы, полная кодирующая последовательность 1413 п.о., линейная мРНК AY383754.1 GI:37223513 Вирус гриппа A (A/equine/Saskatoon/1/90(H3N8)), мРНК для предшественника гемагглютинина (HA1), частичная кодирующая последовательность 1061 п.о., линейная мРНК AF197243.1 GI:6651506 Вирус гриппа A (A/mallard/Alberta/114/97 (H3N8)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 1010 п.о., линейная мРНК AY664432.1 GI:51011836 Вирус гриппа A (A/mallard/Alberta/167/98 (H3N8)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 961 п.о., линейная мРНК AY664489.1 GI:51011893 Вирус гриппа A (A/pintail/Alberta/37/99(H3N8)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 970 п.о., линейная мРНК AY664445.1 GI:51011849 Вирус гриппа A (A/sanderling/Delaware/65/99 (H3N8)), мРНК для нефункционального матричного белка, частичная последовательность 922 п.о., линейная мРНК AY664455.1 GI:51011859

Таблица 10. Другие антигены гриппа A (H4N*-H13N*)

SEQ ID NO Штамм/белок Номер доступа GenBank H4N* 1215 A/chicken/Singapore/1992(H4N1), белок M2 EU014144.1 1216 A/mallard/Alberta/47/98(H4N1), нефункциональный матричный белок AY664488.1 1217 A/duck/Hong Kong/412/1978(H4N2), полимераза (PB1) U48279.1 1218 A/mallard/Alberta/300/77 (H4N3), нефункциональный матричный белок AY664480.1 1219 A/Duck/Czechoslovakia/56(H4N6), сегмент 4 гемагглютинина AF290436.1 1220 A/duck/Eastern China/376/2004(H4N6), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429792.1 1221 A/duck/Eastern China/01/2007(H4N6), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429790.1 1222 A/duck/Eastern China/216/2007(H4N6), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429789.1 1223 A/duck/Eastern China/166/2004(H4N6), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429746.1 1224 A/duck/Eastern China/02/2003(H4N6), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429713.1 1225 A/duck/Eastern China/160/2002(H4N6), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429706.1 1226 A/mallard/Alberta/111/99(H4N6), нефункциональный матричный белок AY664482.1 1227 A/mallard/Alberta/213/99 (H4N6), нефункциональный матричный белок AY664460.1 1228 A/mallard/Alberta/30/98 (H4N6), нефункциональный матричный белок AY664484.1 1229 A/blue-winged teal/Alberta/96/76 (H4N8), нефункциональный матричный белок AY664420.1 H5N* 1230 A/chicken/Florida/25717/1993(H5N2), гемагглютинин U05332.1 1231 A/chicken/Hidalgo/26654-1368/1994(H5N2), гемагглютинин (HA) U37172.1 1232 A/chicken/Jalisco/14585-660/1994(H5N2), гемагглютинин (HA) U37181.1 1233 A/chicken/Mexico/26654-1374/1994(H5N2), гемагглютинин (HA) U37173.1 1234 A/chicken/Mexico/31381-3/1994(H5N2), гемагглютинин (HA) U37176.1 1235 A/chicken/Mexico/31381-6/1994(H5N2), гемагглютинин (HA) U37175.1 1236 A/chicken/Mexico/31381-4/1994(H5N2), гемагглютинин (HA) U37174.1 1237 A/chicken/Mexico/31381-5/1994(H5N2), гемагглютинин (HA) U37169.1 1238 A/chicken/Mexico/31381-8/1994(H5N2), гемагглютинин (HA) U37170.1 1239 A/Chicken/Mexico/31381-Avilab/94(H5N2), гемагглютинин (HA) L46585.1 1240 A/chicken/Mexico/31382-1/1994(H5N2), гемагглютинин (HA) U37168.1 1241 A/chicken/Mexico/31381-2/1994(H5N2), гемагглютинин (HA) U37167.1 1242 A/chicken/Mexico/31381-1/1994(H5N2), гемагглютинин (HA) U37166.1 1243 A/chicken/Mexico/31381-7/1994(H5N2), гемагглютинин (HA) U37165.1 1244 A/chicken/Pennsylvania/13609/1993(H5N2), гемагглютинин U05331.1 1245 A/chicken/Pennsylvania/1/1983(H5N2), предшественник гемагглютининэстеразы M18001.1 1246 A/chicken/Pennsylvania/1370/1983(H5N2), предшественник гемагглютининэстеразы M10243.1 1247 A/Chicken/Puebla/8623-607/94(H5N2), гемагглютинин (HA) L46586.1 1248 A/chicken/Puebla/14586-654/1994(H5N2), гемагглютинин (HA) U37180.1 1249 A/chicken/Puebla/14585-622/1994(H5N2), гемагглютинин (HA) U37179.1 1250 A/chicken/Puebla/8623-607/1994(H5N2), гемагглютинин (HA) U37178.1 1251 A/chicken/Puebla/8624-604/1994(H5N2), гемагглютинин (HA) U37177.1 1252 A/Chicken/Queretaro/14588-19/95(H5N2), гемагглютинин (HA) L46587.1 1253 A/chicken/Queretaro/7653-20/95(H5N2), гемагглютинин (HA) U79448.1 1254 A/chicken/Queretaro/26654-1373/1994(H5N2), гемагглютинин (HA) U37171.1 1255 A/chicken/Queretaro/14588-19/1994(H5N2), гемагглютинин (HA) U37182.1 1256 A/chicken/Singapore/98(H5N2), матричный белок 2 (M2) EF682127.1 1257 A/chicken/Taiwan/1209/03(H5N2), белок гемагглютинин (HA) AY573917.1 1258 A/chicken/Taiwan/1209/03(H5N2), нейраминидаза AY573918.1 1259 A/duck/Eastern China/64/2004(H5N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429791.1 1260 A/duck/Eastern China/264/2002(H5N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429744.1 1261 A/duck/Eastern China/01/2001(H5N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429728.1 1262 A/duck/Eastern China/06/2000(H5N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429722.1 1263 A/duck/Hong Kong/342/78(H5N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107452.1 1264 A/duck/Hong Kong/342/78(H5N2), предшественнки гемагглютинина U20475.1 1265 A/duck/Michigan/80(H5N2), цепь 1 гемагглютинина U20474.1 1266 A/duck/Michigan/80(H5N2), гемагглютинин U79449.1 1267 A/duck/MN/1564/81(H5N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107467.1 A/duck/Mongolia/54/2001(H5N2), гемагглютинин (HA) A/duck/Mongolia/54/2001(H5N2), гемагглютинин (HA) AB241614.2 1269 A/duck/Primorie/2621/01(H5N2), гемагглютинин (HA) AJ621811.3 1270 A/duck/Primorie/2621/01(H5N2), нуклеопротеин (NP) AJ621812.1 1271 A/duck/Primorie/2621/01(H5N2) неструктурный белок (NS) AJ621813.1 1272 A/duck/Pennsylvania/84(H5N2), цепь 1 гемагглютинина U20473.1 1273 A/duck/Potsdam/1402-6/86(H5N2), гемагглютинин H5 AF082042.1 1274 A/emu/Texas/39442/93(H5N2), гемагглютинин U28920.1 1275 A/emu/Texas/39442/93(H5N2), гемагглютинин U28919.1 1276 A/mallard/Alberta/645/80(H5N2), матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107471.1 1277 A/mallard/AR/1C/2001(H5N2), матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107463.1 1278 A/mallard/NY/189/82(H5N2), матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107465.1 1279 A/mallard/MN/25/80(H5N2), матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107473.1 1280 A/mallard/MI/18/80(H5N2), матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107470.1 1281 A/mallard/Ohio/345/88(H5N2), гемагглютинин U79450.1 1282 A/parrot/CA/6032/04(H5N2), основной белок 2 полимеразы (PB2) DQ256390.1 1283 A/parrot/CA/6032/04(H5N2), основной белок 1 полимеразы (PB1) DQ256389.1 1284 A/parrot/CA/6032/04(H5N2), матричный белок (M) DQ256384.2 1285 A/parrot/CA/6032/04(H5N2), гемагглютинин (HA) DQ256383.1 1286 A/parrot/CA/6032/04(H5N2) нейраминидаза (NA) DQ256385.1 1287 A/parrot/CA/6032/04(H5N2), основной белок 2 полимеразы (PB2) DQ256390.1 1288 A/parrot/CA/6032/04(H5N2), нуклеопротеин (NP) DQ256386.1 1289 A/parrot/CA/6032/04(H5N2)), полимераза (PA) DQ256388.1 1290 A/ruddy turnstone/Delaware/244/91 (H5N2), нефункциональный матричный белок AY664474.1 1291 A/ruddy turnstone/Delaware/244/91 (H5N2) U05330.1 1292 A/turkey/Colorado/72(H5N2), цепь 1 гемагглютинина (HA) U20472.1 1293 A/turkey/England/N28/73 (H5N2), гемагглютинин AY500365.1 1294 A/turkey/TX/14082/81(H5N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107464.1 1295 A/turkey/MN/1704/82(H5N2)) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107472.1 1296 A/turkey/Minnesota/10734/95(H5N2)), гемагглютинин U79455.1 1297 A/turkey/Minnesota/3689-1551/81(H5N2), гемагглютинин U79454.1 1298 A/chicken/Singapore/1997(H5N3), белок M2 EU014141.1 1299 A/duck/Hokkaido/299/04(H5N3), гемагглютинин (HA) AB241626.1 1300 A/duck/Hokkaido/193/04(H5N3), гемагглютинин (HA) AB241625.1 1301 A/duck/Hokkaido/101/04(H5N3), гемагглютинин (HA) AB241624.1 1302 A/duck/Hokkaido/447/00(H5N3), гемагглютинин (HA) AB241620.1 1303 A/duck/Hokkaido/69/00(H5N3), гемагглютинин (HA) AB241619.1 1304 A/duck/Hong Kong/205/77(H5N3), гемагглютинин H5 AF082038.1 1305 A/duck/Hong Kong/698/79(H5N3), гемагглютинин H5 AF082039.1 1306 A/duck/Hong Kong/308/78(H5N3) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107457.1 1307 A/duck/Hong Kong/825/80(H5N3) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107455.1 1308 A/duck/Hong Kong/820/80(H5N3) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107453.1 1309 A/duck/Hong Kong/205/77(H5N3) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107456.1 1310 A/Duck/Ho Chi Minh/014/78(H5N3), сегмент 4 гемагглютинина AF290443.1 1311 A/duck/Jiangxi/6151/2003(H5N3), матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107451.1 1312 A/duck/Malaysia/F119-3/97(H5N3), гемагглютинин AF303057.1 1313 A/duck/Miyagi/54/76(H5N3), гемагглютинин (HA) AB241615.1 1314 A/duck/Mongolia/596/01(H5N3), гемагглютинин HA) AB241622.1 1315 A/duck/Mongolia/500/01(H5N3), гемагглютинин (HA) AB241621.1 1316 A/duck/Primorie/2633/01(H5N3), матричный белок (M1) AJ621810.1 1317 A/duck/Primorie/2633/01(H5N3), нуклеопротеин (NP) AJ621808.1 1318 A/duck/Primorie/2633/01(H5N3), гемагглютинин (HA ) AJ621807.1 1319 A/duck/Primorie/2633/01(H5N3), нуклеопротеин (NP) AJ621809.1 1320 A/goose/Hong Kong/23/78(H5N3) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107454.1 1321 A/mallard/Wisconsin/169/75(H5N3), гемагглютинин U79452.1 1322 A/swan/Hokkaido/51/96(H5N3), гемагглютинин (HA) AB241617.1 1323 A/swan/Hokkaido/4/96(H5N3), гемагглютинин (HA) AB241616.1 1324 A/turkey/CA/6878/79(H5N3) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107469.1 1325 A/tern/South Africa/61(H5N3), предшественник гемагглютинина (HA) U20460.1 1326 A/gull/Delaware/5/2000(H5N4) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107459.1 1327 A/gull/Delaware/4/2000(H5N4) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107458.1 1328 A/shorebird/Delaware/109/2000(H5N4), матричный белок 1 (M) DQ107460.1 1329 A/shorebird/Delaware/243/2000(H5N4) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107462.1 1330 A/shorebird/Delaware/230/2000(H5N4) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107461.1 1331 A/mallard/Wisconsin/34/75(H5N6), гемагглютинин U79451.1 1332 A/duck/Potsdam/2216-4/1984(H5N6), гемагглютинин H5 AF082041.1 1333 A/shorebird/Delaware/207/98 (H5N8), нефункциональный матричный белок AY664456.1 1334 A/shorebird/Delaware/27/98 (H5N8), нефункциональный матричный белок AY664453.1 1335 A/herring gull/Delaware/281/98 (H5N8), нефункциональный матричный белок AY664452.1 1336 A/mallard/Ohio/556/1987(H5N9), гемагглютинин (HA) U67783.2 1337 A/turkey/Wisconsin/68(H5N9), гемагглютинин U79456.1 H6N* 1338 A/blue-winged teal/Alberta/685/82(H6N1) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107448.1 1339 A/chicken/Taiwan/7-5/99(H6N1), нуклеокапсидный белок (NP) AF261750.1 1340 A/chicken/Taiwan/7-5/99(H6N1), матричный белок AF262213.1 1341 A/chicken/Taiwan/7-5/99(H6N1), неструктурный белок AF262212.1 1342 A/chicken/Taiwan/7-5/99(H6N1), полимераза (PA) AF262211.1 1343 A/chicken/Taiwan/7-5/99(H6N1), субъединица полимеразы PB1 AF262210.1 1344 A/chicken/Taiwan/7-5/99(H6N1), нуклеокапсидный белок (NP) AF261750.1 1345 A/chicken/Taiwan/ns2/99(H6N1), сегмент 4 гемагглютинина (HA1) AF310985.1 1346 A/chicken/Taiwan/na3/98(H6N1), сегмент 4 гемагглютинина(HA1) AF310984.1 1347 A/chicken/Taiwan/7-5/99(H6N1), сегмент 4 гемагглютинина(HA1) AF310983.1 1348 A/duck/Hong Kong/D73/76(H6N1) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107432.1 1349 A/duck/Taiwan/9/23-3/2000(H6N1) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107407.1 1350 A/pheasant/Hong Kong/FY479/2000(H6N1) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107409.1 1351 A/pheasant/Hong Kong/SSP44/2002(H6N1) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107412.1 1352 A/quail/Hong Kong/YU421/2002(H6N1) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107414.1 1353 A/avian/NY/17150-7/2000(H6N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107423.1 1354 A/chicken/CA/285/2003(H6N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107429.1 1355 A/chicken/CA/375TR/2002(H6N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107428.1 1356 A/chicken/CA/203/2003(H6N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107426.1 1357 A/chicken/NY/101250-7/2001(H6N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107419.1 1358 A/chicken/CA/625/2002(H6N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107418.1 1359 A/Chicken/California/0139/2001(H6N2), нуклеопротеин (NP) AF474070.1 1360 A/Chicken/California/650/2000(H6N2), нуклеопротеин (NP) AF474069.1 1361 A/Chicken/California/9420/2001(H6N2), нейраминидаза N2 (N2) AF474048.1 1362 A/Chicken/California/9174/2001(H6N2), нейраминидаза N2 (N2) AF474047.1 1363 A/Chicken/California/8892/2001(H6N2), нейраминидаза N2 (N2) AF474046.1 1364 A/Chicken/California/6643/2001(H6N2), нейраминидаза N2 (N2) AF474045.1 1365 A/Chicken/California/1316/2001(H6N2), нейраминидаза N2 (N2) AF474044.1 1366 A/Chicken/California/0139/2001(H6N2), нейраминидаза N2 (N2) AF474043.1 1367 A/Chicken/California/1002/2000(H6N2), нейраминидаза N2 (N2) AF474042.1 1368 A/Chicken/California/650/2000(H6N2), нейраминидаза N2 (N2) AF474041.1 1369 A/Chicken/California/465/2000(H6N2), нейраминидаза N2 (N2) AF474040.1 1370 A/Chicken/California/431/2000(H6N2), нейраминидаза N2 (N2) AF474039.1 1371 A/Chicken/California/6643/2001(H6N2), гемагглютинин H6 (H6) AF474035.1 1372 A/Chicken/California/431/2000(H6N2), гемагглютинин H6 (H6) AF474029.1 1373 A/Chicken/California/9420/2001(H6N2), гемагглютинин H6 (H6) AF474038.1 1374 A/Chicken/California/9174/2001(H6N2), гемагглютинин H6 (H6) AF474037.1 1375 A/Chicken/California/8892/2001(H6N2), гемагглютинин H6 (H6) AF474036.1 1376 A/Chicken/California/1316/2001(H6N2), гемагглютинин H6 (H6) AF474034.1 1377 A/Chicken/California/0139/2001(H6N2), гемагглютинин H6 (H6) AF474033.1 1378 A/Chicken/California/1002/2000(H6N2), гемагглютинин H6 (H6) AF474032.1 1379 A/Chicken/California/650/2000(H6N2), гемагглютинин H6 (H6) AF474031.1 1380 A/Chicken/California/465/2000(H6N2), гемагглютинин H6 (H6) AF474030.1 1381 A/cornish cross/CA/139/2001(H6N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107424.1 1382 A/duck/Eastern China/164/2002(H6N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429762.1 1383 A/duck/Eastern China/729/2003(H6N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429760.1 1384 A/duck/Eastern China/262/2002(H6N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429743.1 1385 A/duck/Eastern China/74/2006(H6N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429741.1 1386 A/duck/Eastern China/161/2002(H6N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429740.1 1387 A/duck/Hong Kong/960/80(H6N2)) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107435.1 1388 A/duck/Hong Kong/D134/77(H6N2)) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107433.1 1389 A/duck/CA/10221/2002(H6N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107421.1 1390 A/duck/Shantou/5540/2001(H6N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107431.1 1391 A/guinea fowl/Hong Kong/SSP99/2002(H6N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107413.1 1392 A/mallard/NY/016/83(H6N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107449.1 1393 A/mallard/NY/046/83(H6N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107450.1 1394 A/pintail/Alberta/644/81(H6N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107445.1 1395 A/quail/Hong Kong/SF792/2000(H6N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107410.1 1396 A/ruddy turnstone/Delaware/106/98 (H6N2), нефункциональный матричный белок AY664439.1 1397 A/Shorebird/Delaware/127/97(H6N2), нефункциональный матричный белок AY664467.1 1398 A/shorebird/Delaware/124/2001(H6N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107417.1 1399 A/shorebird/Delaware/208/2001(H6N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107427.1 1400 A/turkey/CA/527/2002(H6N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107420.1 1401 A/turkey/CA/1623CT/2002(H6N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107425.1 1402 A/turkey/MN/836/80(H6N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107440.1 1403 A/turkey/MN/735/79(H6N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107437.1 1404 A/chicken/Hong Kong/17/77(H6N4)) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107436.1 1405 A/chicken/Hong Kong/CSW106/2001(H6N4) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107406.1 1406 A/gull/Delaware/18/2000(H6N4) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107415.1 1407 A/pheasant/Hong Kong/CSW2573/2001(H6N4) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107411.1 1408 A/quail/Hong Kong/CSW106/2001(H6N4) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107430.1 1409 A/Shorebird/Delaware/194/98(H6N4), нефункциональный матричный белок AY664424.1 1410 A/shorebird/Delaware/259/2000(H6N4) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107416.1 1411 A/shearwater/Australia/1/1972(H6N5), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429794.1 1412 A/shearwater/Australia/1/1972(H6N5), полимераза A (PA) L25832.1 1413 A/pintail/Alberta/1040/79(H6N5) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107439.1 1414 A/blue-winged teal/MN/993/80(H6N6)) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107441.1 1415 A/duck/NY/83779/2002(H6N6) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107422.1 1416 A/duck/MN/1414/81(H6N6) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107444.1 1417 A/mallard/Alberta/289/82(H6N6) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107447.1 1418 A/mallard duck/MN/1041/80(H6N6) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107442.1 1419 A/pintail/Alberta/189/82(H6N6) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107446.1 1420 A/sanderling/Delaware/1258/86(H6N6), нефункциональный матричный белок AY664436.1 1421 A/blue-winged teal/Alberta/368/78(H6N8)) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107438.1 1422 A/ruddy turnstone/Delaware/105/98 (H6N8), нефункциональный матричный белок AY664428.1 1423 A/domestic duck/NY/81(H6N8)), матричный белок (M) DQ107443.1 1424 A/duck/Eastern China/163/2002(H6N8), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429786.1 1425 A/duck/Hong Kong/D182/77(H6N9) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107434.1 1426 A/chicken/Hong Kong/SF3/2001(H6) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107408.1 H7N* 1427 A/African starling/England/983/79(H7N1), нейраминидаза (N1) AJ416629.1 1428 A/Afri.Star./Eng-Q/938/79(H7N1), гемагглютинин precurosr AF149295.1 1429 A/chicken/Italy/1067/99(H7N1), матричный белок 1 (M1) AJ416630.1 1430 A/chicken/Italy/1067/99(H7N1), нейраминидаза (N1) AJ416627.1 1431 A/chicken/Italy/4575/99 (H7N1), гемагглютинин (HA) AJ493469.1 1432 A/chicken/Italy/13474/99(H7N1), гемагглютинин (HA) AJ491720.1 1433 A/chicken/Italy/445/1999(H7N1) AX537385.1 1434 A/Chicken/Italy/267/00(H7N1), гемагглютинин (HA) AJ493215.1 1435 A/Chicken/Italy/13489/99(H7N1), гемагглютинин (HA) AJ493214.1 1436 A/Chicken/Italy/13307/99(H7N1), гемагглютинин (HA) AJ493212.1 1437 A/chicken/Singapore/1994(H7N1), белок M2 EU014140.1 1438 A/duck/Hong Kong/301/78(H7N1) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107475.1 1439 A/Hong Kong/301/78(H7N1), гемагглютинин (HA) AY672090.1 1440 A/fowl plaguq virus/Rostock/34 (H7N1), белок NP AJ243993.1 1441 A/fowl plaguq virus/Rostock/34 (H7N1), белок PA AJ243992.1 1442 A/fowl plaguq virus/Rostock/34 (H7N1), белок PB2 AJ243991.1 1443 A/fowl plaguq virus/Rostock/34 (H7N1), белок PB1 AJ243990.1 1444 A/ostrich/South Africa/5352/92(H7N1), предшественник гемагглютинина (HA) U20458.1 1445 A/rhea/North Carolina/39482/93(H7N1), предшественник гемагглютинина (HA) U20468.1 1446 A/turkey/Italy/3775/99 (H7N1), гемагглютинин (HA) AJ493472.1 1447 A/turkey/Italy/4603/99 (H7N1), гемагглютинин (HA) AJ493471.1 1448 A/turkey/Italy/4602/99 (H7N1), гемагглютинин (HA) AJ493470.1 1449 A/turkey/Italy/4169/99 (H7N1), гемагглютинин (HA) AJ493468.1 1450 A/turkey/Italy/4073/99 (H7N1), гемагглютинин (HA) AJ493467.1 1451 A/turkey/Italy/3889/99 (H7N1), гемагглютинин (HA) AJ493466.1 1452 A/turkey/Italy/12598/99(H7N1), гемагглютинин (HA) AJ489520.1 1453 A/turkey/Italy/4580/99(H7N1), гемагглютинин (HA) AJ416628.1 1454 A/Turkey/Italy/335/00(H7N1), гемагглютинин (HA) AJ493217.1 1455 A/Turkey/Italy/13468/99(H7N1), гемагглютинин (HA) AJ493216.1 1456 A/Turkey/Italy/13467/99(H7N1), гемагглютинин (HA) AJ493213.1 1457 A/chicken/CT/9407/2003(H7N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107478.1 1458 A/chicken/NY/116124/2003(H7N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107479.1 1459 A/chicken/PA/143586/2002(H7N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107477.1 1460 A/duck/Hong Kong/293/78(H7N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107474.1 1461 A/duck/Hong Kong/293/78(H7N2), предшественник гемагглютинина (HA) U20461.1 1462 A/laughing gull/Delaware/2838/87 (H7N2), нефункциональный матричный белок AY664427.1 1463 A/pheasant/NJ/30739-9/2000(H7N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107481.1 1464 A/ruddy turnstone/Delaware/130/99 (H7N2) нефункциональный матричный белок AY664451.1 1465 A/unknown/149717-12/2002(H7N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107480.1 1466 A/unknown/NY/74211-5/2001(H7N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107476.1 1467 A/unknown/149717-12/2002(H7N2), матричный белок 1 (M) и матричный белок 2(M) DQ107480.1 1468 A/unknown/NY/74211-5/2001(H7N2), матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107476.1 1469 A/chicken/British Columbia/CN7-3/04 (H7N3), гемагглютинин (HA) AY644402.1 1470 A/chicken/British Columbia/CN7-3/04 (H7N3), матричный белок (M1) AY677732.1 1471 A/chicken/Italy/270638/02(H7N3), гемагглютинин (HA) EU158111.1 1472 A/gadwall/MD/3495/83(H7N3) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107488.1 1473 A/mallard/Alberta/22/2001(H7N3) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107482.1 1474 A/mallard/Alberta/699/81(H7N3) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107487.1 1475 A/pintail/Alberta/25/2001(H7N3) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107483.1 1476 A/Quail/Arkansas/16309-7/94 (H7N3), предшественник субъединицы 1 белка гемагглютинина (HA1) AF072401.1 1477 A/ruddy turnstone/New Jersey/65/85(H7N3), нефункциональный матричный белок AY664433.1 1478 A/turkey/England/63(H7N3), предшественник гемагглютинина (HA) U20462.1 1479 A/Turkey/Colorado/13356/91 (H7N3), предшественник субъединицы 1 белка гемагглютинина (HA1) AF072400.1 1480 A/turkey/MN/1200/80(H7N3)) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107486.1 1481 A/turkey/MN/1818/82(H7N3) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107489.1 1482 A/turkey/Minnesota/1237/80(H7N3), предшественник гемагглютинина (HA) U20466.1 1483 A/turkey/TX/1/79(H7N3) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107484.1 1484 A/Turkey/Oregon/71(H7N3), гемагглютинин AF497557.1 1485 A/Turkey/Utah/24721-10/95 (H7N3), предшественник субъединицы 1 белка гемагглютинина (HA1) AF072402.1 1486 A/softbill/South Africa/142/92(H7N4), предшественник гемагглютинина (HA) U20464.1 1487 A/ruddy turnstone/Delaware/2770/87 (H7N5), нефункциональный матричный белок AY664476.1 1488 A/chicken/Brescia/1902(H7N7), цепь 1 гемагглютинина (HA) U20471.1 1489 A/chicken/Jena/1816/87(H7N7), предшественник гемагглютинина (HA) U20469.1 1490 A/chicken/Leipzig/79(H7N7), предшественник гемагглютинина (HA) U20459.1 1491 A/duck/Heinersdorf/S495/6/86(H7N7), предшественник гемагглютинина (HA) U20465.1 1492 A/equine/Prague/1/56 (H7N7), нейраминидаза U85989.1 1493 A/equine/Santiago/77(H7N7) нуклеопротеин AY383752.1 1494 A/equine/Santiago/77(H7N7), нейраминидаза AY383757.1 1495 A/equine/Santiago/77(H7N7), гемагглютинин AY383756.1 1496 A/FPV/Weybridge(H7N7), матричный белок M38299.1 1497 A/goose/Leipzig/187/7/1979(H7N7), гемагглютинин L43914.1 1498 A/goose/Leipzig/192/7/1979(H7N7), гемагглютинин L43915.1 1499 A/goose/Leipzig/137/8/1979(H7N7), гемагглютинин L43913.1 1500 A/ruddy turnstone/Delaware/134/99 (H7N7), нефункциональный матричный белок AY664468.1 1501 A/seal/Mass/1/80 H7N7 рекомбинант S73497.1 1502 A/swan/Potsdam/63/6/81(H7N7), предшественник гемагглютинина (HA) U20467.1 1503 A/tern/Potsdam/342/6/79(H7N7), предшественник гемагглютинина (HA) U20470.1 1504 A/pintail/Alberta/121/79(H7N8) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107485.1 1505 A/Turkey/Minnesota/38429/88(H7N9), гемагглютинин AF497551.1 H8N* 1506 A/turkey/Ontario/6118/1968(H8N4), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429793.1 1507 A/Mallard Duck/Alberta/357/84(H8N4), сегмент 4 гемагглютинина(HA1) AF310988.1 1508 A/Pintail Duck/Alberta/114/79(H8N4), сегмент 4 гемагглютинина (HA1) AF310987.1 1509 A/duck/Eastern China/01/2005(H8N4), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429780.1 1510 A/Red Kont/Delaware/254/94(H8N4), сегмент 4 гемагглютинина (HA1) AF310989.1 H9N* 1511 A/chicken/Amioz/1527/03(H9N2) нуклеопротеин DQ116511.1 1512 A/chicken/Amioz/1527/03(H9N2), нейраминидаза DQ116081.1 1513 A/chicken/Amioz/1527/03(H9N2), гемагглютинин DQ108911.1 1514 A/chicken/Alonim/1953/104(H9N2), гемагглютинин DQ108928.1 1515 A/chicken/Alonim/1552/03(H9N2), гемагглютинин DQ108914.1 1516 A/chicken/Alonim/1552/03(H9N2) нуклеопротеин DQ116514.1 1517 A/chicken/Alonim/1965/04(H9N2), гемагглютинин DQ108929.1 1518 A/Chicken/Anhui/1/98(H9N2), гемагглютинин (HA) AF461511.1 1519 A/Chicken/Beijing/1/95(H9N2), нефункциональный матричный белок AF536719.1 1520 A/Chicken/Beijing/1/95(H9N2), нуклеопротеин (NP) AF536699.1 1521 A/Chicken/Beijing/1/95(H9N2) нефункциональный неструктурный белок AF536729.1 1522 A/Chicken/Beijing/1/95(H9N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) AF536709.1 1523 A/Chicken/Beijing/2/97(H9N2), нуклеопротеин (NP) AF536700.1 1524 A/Chicken/Beijing/2/97(H9N2), нефункциональный матричный белок AF536720.1 1525 A/Chicken/Beijing/2/97(H9N2) нефункциональный неструктурный белок AF536730.1 1526 A/Chicken/Beijing/2/97(H9N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) AF536710.1 1527 A/Chicken/Beijing/1/97(H9N2), гемагглютинин (HA) AF461530.1 1528 A/Chicken/Beijing/3/99(H9N2), нефункциональный матричный белок AF536721.1 1529 A/Chicken/Beijing/3/99(H9N2), нуклеопротеин (NP) AF536701.1 1530 A/Chicken/Beijing/3/99(H9N2) нефункциональный неструктурный белок AF536731.1 1531 A/Chicken/Beijing/3/99(H9N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) AF536711.1 1532 A/chicken/Beit Alfa/1282/03(H9N2), гемагглютинин DQ104476.1 1533 A/chicken/Beit-Aran/29/05(H9N2), гемагглютинин DQ108931.1 1534 A/chicken/Bnei Darom/1557/03(H9N2), гемагглютинин DQ108915.1 1535 A/chicken/Ein Habsor/1808/04(H9N2), гемагглютинин DQ108925.1 1536 A/Chicken/Gangxi/2/00(H9N2), гемагглютинин (HA) AF461514.1 1537 A/Chicken/Gangxi/1/00(H9N2), гемагглютинин (HA) AF461513.1 1538 A/chicken/Gan Shomron/1465/03(H9N2), гемагглютинин DQ104480.1 1539 A/chicken/Gan Shomron/1292/03(H9N2), гемагглютинин DQ104478.1 1540 A/chicken/Gan_Shomron/1465/03(H9N2) нуклеопротеин DQ116506.1 1541 A/chicken/Gan_Shomron/1465/03(H9N2), нейраминидаза DQ116077.1 1542 A/chicken/Gan Shomron/1543/04(H9N2) нуклеопротеин DQ116512.1 1543 A/chicken/Gan Shomron/1543/04(H9N2), гемагглютинин DQ108912.1 1544 A/Chicken/Guangdong/97(H9N2), нефункциональный матричный белок AF536722.1 1545 A/Chicken/Guangdong/97(H9N2), нуклеопротеин (NP) AF536702.1 1546 A/Chicken/Guangdong/97(H9N2) нефункциональный неструктурный белок AF536732.1 1547 A/Chicken/Guangdong/97(H9N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) AF536712.1 1548 A/Chicken/Gansu/1/99(H9N2), гемагглютинин (HA) AF461512.1 1549 A/chicken/Gujrat/India/3697/2004(H9N2), основная полимераза 2 (PB2) DQ979865.1 1550 A/chicken/Haryana/India/2424/2004(H9N2), основная полимераза 2 (PB2) DQ979862.1 1551 A/Chicken/Henan/98(H9N2) нефункциональный матричный белок AF536726.1 1552 A/Chicken/Henan/98(H9N2), нуклеопротеин (NP) AF536706.1 1553 A/Chicken/Henan/98(H9N2) нефункциональный неструктурный белок AF536736.1 1554 A/Chicken/Henan/2/98(H9N2), гемагглютинин (HA) AF461517.1 1555 A/Chicken/Henan/1/99(H9N2), гемагглютинин (HA) AF461516.1 1556 A/Chicken/Henan/98(H9N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) AF536716.1 1557 A/Chicken/Hebei/1/96(H9N2), нефункциональный матричный белок AF536723.1 1558 A/Chicken/Hebei/1/96(H9N2), сегмент 6 нефункционального белка нейраминидазы AF536713.1 1559 A/Chicken/Hebei/1/96(H9N2), нуклеопротеин (NP) AF536703.1 1560 A/Chicken/Hebei/1/96(H9N2) нефункциональный неструктурный белок AF536733.1 1561 A/Chicken/Hebei/1/96(H9N2), сегмент 6 нефункционального белка нефраминидазы AF536713.1 1562 A/Chicken/Hebei/2/00(H9N2), гемагглютинин (HA) AF461531.1 1563 A/Chicken/Hebei/2/98(H9N2), нефункциональный матричный белок AF536724.1 1564 A/Chicken/Hebei/2/98(H9N2), нуклеопротеин (NP) AF536704.1 1565 A/Chicken/Hebei/2/98(H9N2) нефункциональный неструктурный белок AF536734.1 1566 A/Chicken/Hebei/2/98(H9N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) AF536714.1 1567 A/Chicken/Hebei/1/00(H9N2), гемагглютинин (HA) AF461515.1 1568 A/Chicken/Hebei/3/98(H9N2), нуклеопротеин (NP) AF536705.1 1569 A/Chicken/Hebei/3/98(H9N2), нефункциональный матричный белок AF536725.1 1570 A/Chicken/Hebei/3/98(H9N2), нефункциональный неструктурный белок AF536735.1 1571 A/Chicken/Hebei/3/98(H9N), сегмент 6 нейраминидазы (NA) AF536715.1 1572 A/chicken/Hong Kong/FY313/2000(H9N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107508.1 1573 A/chicken/Hong Kong/WF208/2001(H9N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107513.1 1574 A/chicken/Hong Kong/NT471/2002(H9N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107514.1 1575 A/chicken/Hong Kong/WF2/99(H9N2), гемагглютинин AY206677.1 1576 A/chicken/Iarah/1376/03(H9N2) нуклеопротеин DQ116504.1 1577 A/chicken/Iarah/1376/03(H9N2), нейраминидаза DQ116075.1 1578 A/chicken/Iarah/1376/03(H9N2), гемагглютинин DQ108910.1 1579 A/chicken/India/2793/2003(H9N2), гемагглютинин (HA) AY336597.1 1580 A/chicken/Iran/101/1998(H9N2), матричный белок 2 (M2) EU477375.1 1581 A/Chicken/Jiangsu/1/99(H9N)), гемагглютинин (HA) AF461509.1 1582 A/Chicken/Jiangsu/2/98(H9N2), гемагглютинин (HA) AF461510.1 1583 A/chicken/Kfar Monash/636/02(H9N2), гемагглютинин DQ104464.1 1584 A/chicken/Kalanit/1966/06.12.04(H9N2), гемагглютинин DQ108930.1 1585 A/chicken/Kalanit/1946/04(H9N2), гемагглютинин DQ108927.1 1586 A/chicken/Korea/S4/2003(H9N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107517.1 1587 A/Chicken/Korea/MS96/96(H9N2), матричный белок 1 и 2 (M) AF203788.1 1588 A/Chicken/Korea/MS96/96(H9N2), нейраминидаза, подтип 2 AF203786.1 1589 A/Chicken/Korea/MS96/96(H9N2) нуклеопротеин AF203787.1 1590 A/Chicken/Liaoning/99(H9N2), нефункциональный матричный белок AF536727.1 1591 A/Chicken/Liaoning/1/00(H9N2), гемагглютинин (HA) AF461518.1 1592 A/Chicken/Liaoning/99(H9N2), нуклеопротеин (NP) AF536707.1 1593 A/Chicken/Liaoning/99(H9N2), нефункциональный матричный белок AF536727.1 1594 A/Chicken/Liaoning/99(H9N2), нефункциональный неструктурный белок AF536737.1 1595 A/Chicken/Liaoning/2/00(H9N2), гемагглютинин (HA) AF461519.1 1596 A/chicken/Liaoning/99(H9N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) AF536717.1 1597 A/chicken/Mudanjiang/0823/2000(H9N2), нуклеопротеин (NP) AY496851.1 1598 A/Chicken/Mudanjiang/0823/2000 (H9N2), неструктурный белок AY631868.1 1599 A/Chicken/Mudanjiang/0823/00 (H9N2), гемагглютинин (HA) AY513715.1 1600 A/chicken/Mudanjiang/0823/2000(H9N2), матричный белок (M1) AY496852.1 1601 A/chicken/Mudanjiang/0823/2000(H9N2), нуклеопротеин (NP) AY496851.1 1602 A/chicken/Maale HaHamisha/90658/00(H9N2), гемагглютинин DQ104472.1 1603 A/chicken/Maanit/1477/03(H9N2), гемагглютинин DQ104483.1 1604 A/chicken/Maanit/1291/03(H9N2), гемагглютинин DQ104477.1 1605 A/chicken/Maanit/1275/03(H9N2), гемагглютинин DQ104457.1 1606 A/chicken/Maanit/1477/03(H9N2) нуклеопротеин DQ116508.1 1607 A/chicken/Netohah/1373/03 (H9N2) нуклеопротеин DQ116503.1 1608 A/chicken/Netohah/1373/03 (H9N2), нейраминидаза DQ116074.1 1609 A/chicken/Netohah/1373/03 (H9N2), гемагглютинин DQ108909.1 1610 A/chicken/Neve Ilan/1504/03(H9N2), гемагглютинин DQ104484.1 1611 A/chicken/Neve_Ilan/1504/03(H9N2) нуклеопротеин DQ116509.1 1612 A/chicken/Neve_Ilan/1504/03(H9N2), нейраминидаза DQ116079.1 1613 A/chicken/Orissa/India/2317/2004(H9N2), основная полимераза 2 (PB2) DQ979861.1 1614 A/chicken/Pardes-Hana-Carcur/1475/03(H9N2), гемагглютинин DQ104482.1 1615 A/chicken/Pardes-Hana-Carcur/1475/03(H9N2), нейраминидаза DQ116078.1 1616 A/chicken/Saar/1456/03(H9N2), гемагглютинин DQ104479.1 1617 A/chicken/Sde_Uziahu/1747/04(H9N2), нейраминидаза DQ116068.1 1618 A/chicken/Sede Uzziyyahu/1651/04(H9N2), гемагглютинин DQ108923.1 1619 A/chicken/Sde Uziahu/1747/04(H9N2) DQ108905.1 1620 A/chicken/Singapore/1998(H9N2), белок M2 EU014142.1 1621 A/chicken/Singapore/1998(H9N2), белок M2 EU014142.1 1622 A/Chicken/Shandong/98(H9N2), нефункциональный матричный белок AF536728.1 1623 A/Chicken/Shandong/1/98(H9N2), гемагглютинин (HA) AF461520.1 1624 A/Chicken/Shandong/98(H9N2), нуклеопротеин (NP) AF536708.1 1625 A/Chicken/Shandong/98(H9N2) нефункциональный неструктурный белок AF536738.1 1626 A/Chicken/Shandong/98(H9N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) AF536718.1 1627 A/Chicken/Shandong/2/99(H9N2), гемагглютинин (HA) AF461521.1 1628 A/chicken/Shandong/1/02(H9N2) нейраминидаза (NA) AY295761.1 1629 A/Chicken/Shanghai/F/98(H9N2), гемагглютинин AF461532.1 1630 A/Chicken/Shanghai/1/02(H9N2), гемагглютинин AY281745.1 1631 A/Chicken/Shanghai/2/99(H9N2)), гемагглютинин (HA) AF461522.1 1632 A/Chicken/Shanghai/3/00(H9N2)), гемагглютинин (HA) AF461523.1 1633 A/Chicken/Shanghai/F/98(H9N2), гемагглютинин (HA) AY743216.1 1634 A/Chicken/Shanghai/4-2/01(H9N2), гемагглютинин (HA) AF461525.1 1635 A/Chicken/Shanghai/4-1/01(H9N2), гемагглютинин (HA) AF461524.1 1636 A/Chicken/Shanghai/4/01(H9N2), гемагглютинин (HA) AY083841.1 1637 A/Chicken/Shanghai/3/01(H9N2), гемагглютинин HA) AY083840.1 1638 A/chicken/Talmei_Elazar/1304/03(H9N2)нуклеопротеин DQ116530.1 1639 A/chicken/Talmei_Elazar/1304/03(H9N2), нейраминидаза DQ116072.1 1640 A/Chicken/Tianjing/2/96(H9N2), гемагглютинин AF461527.1 1641 A/Chicken/Tianjing/1/96(H9N2), гемагглютинин (HA) AF461526.1 1642 A/chicken/Tel Adashim/811/01 (H9N2), гемагглютинин DQ104467.1 1643 A/chicken/Tel Adashim/811/01 (H9N2) нуклеопротеин DQ116527.1 1644 A/ck/Tel_Adashim/811/01(H9N2), нейраминидаза DQ116064.1 1645 A/chicken/Tel Adashim/812/01 (H9N2) нуклеопротеин DQ116528.1 1646 A/chicken/Tel Adashim/812/01 (H9N2), гемагглютинин DQ104468.1 1647 A/ck/Tel_Adashim/812/01(H9N2), нейраминидаза DQ116065.1 1648 A/chicken/Tel Adashim/786/01 (H9N2) нуклеопротеин DQ116524.1 1649 A/chicken/Tel Adashim/809/01 (H9N2), гемагглютинин DQ104465.1 1650 A/chicken/Tel Adashim/809/01 (H9N2) нуклеопротеин DQ116525.1 1651 A/chicken/Tel Adashim/1469/03 (H9N2) нуклеопротеин DQ116507.1 1652 A/chicken/Tel Adashim/1469/303(H9N2), гемагглютинин DQ104481.1 1653 A/chicken/Tel Adashim/1506/03 (H9N2), нейраминидаза DQ116080.1 1654 A/chicken/Tel Adashim/1506/03(H9N2), гемагглютинин DQ104474.1 1655 A/chicken/Tel Adashim/1506/03 (H9N2) нуклеопротеин DQ116510.1 1656 A/chicken/Tel Adashim/1332/03(H9N2) нуклеопротеин DQ116501.1 1657 A/chicken/Tel Adashim/1321/03(H9N2) нуклеопротеин DQ116500.1 1658 A/chicken/Tel Adashim/1332/03(H9N2), гемагглютинин DQ108907.1 1659 A/chicken/Tel Adashim/1321/03(H9N2), гемагглютинин DQ108906.1 1660 A/chicken/Telmond/1308/03(H9N2) нуклеопротеин DQ116499.1 1661 A/chicken/Telmond/1308/03(H9N2), нейраминидаза DQ116073.1 1662 A/chicken/Telmond/1308/03(H9N2), гемагглютинин DQ108921.1 1663 A/chicken/Tzrofa/1568/04(H9N2) нуклеопротеин DQ116519.1 1664 A/chicken/Tzrofa/1568/04(H9N2), гемагглютинин DQ108919.1 1665 A/chicken/UP/India/2544/2004(H9N2), основная полимераза 2 (PB2) DQ979864.1 1666 A/chicken/UP/India/2543/2004(H9N2), основная полимераза 2 (PB2) DQ979863.1 1667 A/chicken/Wangcheng/4/2001(H9N2) нуклеопротеин AY268949.1 1668 A/chicken/Ysodot/1362/03(H9N2) нуклеопротеин DQ116502.1 1669 A/chicken/Ysodot/1362/03(H9N2), гемагглютинин DQ108908.1 1670 A/Chicken/Yunnan/2/00(H9N2), гемагглютинин (HA) AF461529.1 1671 A/Chicken/Yunnan/1/99(H9N2), гемагглютинин (HA) AF461528.1 1672 A/duck/Eastern China/01/2000(H9N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429725.1 1673 A/duck/Eastern China/48/2001(H9N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429707.1 1674 A/duck/Eastern China/66/2003(H9N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429699.1 1675 A/duck/Eastern China/80/2004(H9N2), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429726.1 1676 A/duck/Hong Kong/448/78(H9N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107494.1 1677 A/duck/Hong Kong/448/78(H9N2), предшественнки гемагглютинина AY206673.1 1678 A/duck/Hong Kong/366/78(H9N2), предшественнки гемагглютинина AY206674.1 1679 A/duck/Hong Kong/784/79(H9N2)), матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107496.1 1680 A/duck/Hong Kong/702/79(H9N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107495.1 1681 /duck/Hong Kong/702/79(H9N2), гемагглютинин precursor AY206672.1 1682 A/duck/Hong Kong/610/79(H9N2), предшественнки гемагглютинина AY206680.1 1683 A/duck/Hong Kong/552/79(H9N2), предшественнки гемагглютинина AY206679.1 1684 A/duck/Hong Kong/644/79(H9N2), предшественнки гемагглютинина AY206678.1 1685 A/duck/Korea/S13/2003(H9N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107518.1 1686 A/duck/Nanchang/4-361/2001(H9N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107511.1 1687 A/duck/NY/83793/2002(H9N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107499.1 1688 A/goose/MN/5733-1243/80(H9N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107492.1 1689 A/geese/Tel Adashim/829/01(H9N2), гемагглютинин DQ104469.1 1690 A/geese/Tel Adashim/830/01(H9N2), гемагглютинин DQ104470.1 1691 A/ostrich/Eshkol/1436/03(H9N2), нейраминидаза DQ116076.1 1692 A/ostrich/Eshkol/1436/03(H9N2) нуклеопротеин DQ116505.1 1693 A/pigeon/Hong Kong/WF286/2000(H9N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107509.1 1694 A/quail/Hong Kong/YU415/2002(H9N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107516.1 1695 A/quail/Hong Kong/SSP225/2001(H9) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107512.1 1696 A/quail/Hong Kong/YU1495/2000(H9N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107510.1 1697 A/quail/Hong Kong/A28945/88(H9N2), предшественнки гемагглютинина AY206675.1 1698 A/shorebird/Delaware/276/99 (H9N2), нефункциональный матричный белок AY664464.1 1699 A/shorebird/Delaware/113/2001(H9N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107505.1 1700 A/silky chicken/Hong Kong/WF266/2002(H9N2), матричный белок 2 (M) и матричный белок 1 (M) DQ107515.1 1701 A/shorebird/Delaware/77/2001(H9N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107497.1 1702 A/guinea fowl/Hong Kong/WF10/99(H9N2), предшественнки гемагглютинина AY206676.1 1703 A/swine/Hangzhou/1/2006(H9N2), нуклеокапсидный белок (NP) DQ907704.1 1704 A/swine/Hangzhou/1/2006(H9N2)), матричный белок 1 (M1) EF055887.1 1705 A/swine/Hangzhou/1/2006(H9N2)), неструктурный белок 1 (NS1) DQ823385.1 1706 A/Sw/ShanDong/1/2003(H9N2), гемагглютинин (HA) AY294658.1 1707 A/turkey/CA/6889/80(H9N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107491.1 1708 A/turkey/TX/28737/81(H9N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107493.1 1709 A/turkey/MN/511/78(H9N2) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107490.1 1710 A/turkey/Beit Herut/1267/03(H9N2), гемагглютинин DQ104485.1 1711 A/turkey/Beit HaLevi/1009/02(H9N2), гемагглютинин DQ104473.1 1712 A/turkey/Beit Herut/1265/03(H9N2), гемагглютинин DQ104456.1 1713 A/turkey/Beit_HaLevi/1562/03(H9N2) нуклеопротеин DQ116515.1 1714 A/turkey/Beit_HaLevi/1566/04(H9N2) нуклеопротеин DQ116517.1 1715 A/turkey/Beit_HaLevi/1562/03(H9N2), нейраминидаза DQ116083.1 1716 A/turkey/Beit_HaLevi/1566/04(H9N2), нейраминидаза DQ116084.1 1717 A/turkey/Beit_Herut/1267/03(H9N2), нейраминидаза DQ116070.1 1718 A/turkey/Beit_Herut/1265/03(H9N2), нейраминидаза DQ116069.1 1719 A/turkey/Beit HaLevi/1566/04(H9N2), гемагглютинин DQ108917.1 1720 A/turkey/Bezat/89/05(H9N2), гемагглютинин DQ108922.1 1721 A/turkey/Brosh/1276/03(H9N2), гемагглютинин DQ104458.1 1722 A/turkey/Brosh/1276/03(H9N2), нейраминидаза DQ116071.1 1723 A/turkey/Emek Hefer/1272/03(H9N2), гемагглютинин DQ104475.1 1724 A/turkey/Ein Habsor/1804/04(H9N2), гемагглютинин DQ108924.1 1725 A/turkey/Ein Tzurim/1172/02(H9N2), гемагглютинин DQ104451.1 1726 A/turkey/Ein Tzurim/1738/04(H9N2), гемагглютинин DQ108920.1 1727 A/turkey/Ein_Tzurim/1738/04(H9N2), нейраминидаза DQ116085.1 1728 A/turkey/Gyvat Haim Ehud/1544/03(H9N2), гемагглютинин DQ108913.1 1729 A/turkey/Givat Haim/810/01 (H9N2), гемагглютинин DQ104466.1 1730 A/turkey/Givat Haim/810/01 (H9N2) нуклеопротеин DQ116526.1 1731 A/turkey/Givat Haim/868/02(H9N2), гемагглютинин DQ104471.1 1732 A/turkey/Givat Haim/622/02(H9N2), гемагглютинин DQ104462.1 1733 A/turkey/Givat_Haim/965/02(H9N2) нуклеопротеин DQ116498.1 1734 A/turkey/Gyvat_Haim_Ehud/1544/03(H9N2) нуклеопротеин DQ116513.1 1735 A/turkey/Gyvat_Haim_Ehud/1544/03(H9N2), нейраминидаза DQ116082.1 1736 A/tk/Givat_Haim/810/25.12.01(H9N2), нейраминидаза DQ116063.1 1737 A/turkey/Givat_Haim/622/02(H9N2)), нейраминидаза DQ116060.1 1738 A/turkey/Givat_Haim/965/02(H9N2), нейраминидаза DQ116057.1 1739 A/turkey/Hod_Ezyon/699/02(H9N2), нейраминидаза DQ116062.1 1740 A/turkey/Mishmar Hasharon/619/02 (H9N2), гемагглютинин DQ104461.1 1741 A/turkey/Mishmar_Hasharon/619/02(H9N2), нейраминидаза DQ116059.1 1742 A/turkey/Kfar_Vitkin/616/02(H9N2), нейраминидаза DQ116058.1 1743 A/turkey/Kfar Vitkin/616/02 (H9N2), гемагглютинин DQ104460.1 1744 A/turkey/Kfar Vitkin/615/02 (H9N2), гемагглютинин DQ104459.1 1745 A/turkey/Kfar Vitkin/615/02 (H9N2) нуклеопротеин DQ116520.1 1746 A/turkey/Kfar_Vitkin/616/02(H9N2)) нуклеопротеин DQ116521.1 1747 A/turkey/Kfar Warburg/1224/03(H9N2), гемагглютинин DQ104455.1 1748 A/tk/Kfar_Vitkin/615/02(H9N)), нейраминидаза DQ116067.1 1749 A/turkey/Mishmar_Hasharon/619/02(H9N2) нуклеопротеин DQ116522.1 1750 A/turkey/Naharia/1013/02(H9N2), гемагглютинин DQ104449.1 1751 A/turkey/Nahalal/1547/04(H9N2), гемагглютинин DQ108932.1 1752 A/turkey/Neve Ilan/90710/00 (H9N2) нуклеопротеин DQ116529.1 1753 A/tk/Neve_Ilan/90710/00(H9N2), нейраминидаза DQ116066.1 1754 A/turkey/Qevuzat_Yavne/1242/03(H9N2), нейраминидаза DQ116086.1 1755 A/turkey/Sapir/1199/02(H9N2), гемагглютинин DQ104452.1 1756 A/turkey/Shadmot Dvorah/1567/04(H9N2) нуклеопротеин DQ116518.1 1757 A/turkey/Shadmot Dvorah/1567/04(H9N2), гемагглютинин DQ108918.1 1758 A/turkey/Tzur Moshe/1565/04(H9N2) нуклеопротеин DQ116516.1 1759 A/turkey/Tzur Moshe/1565/04(H9N2), гемагглютинин DQ108916.1 1760 A/turkey/Yedidia/625/02 (H9N2), гемагглютинин DQ104463.1 1761 A/turkey/Yedidia/625/02 (H9N2) нуклеопротеин DQ116523.1 1762 A/turkey/Yedidia/625/02 (H9N2), нейраминидаза DQ116061.1 1763 A/turkey/Yedidia/911/02(H9N2), гемагглютинин DQ104448.1 1764 A/turkey/Avigdor/1215/03(H9N2), гемагглютинин DQ104454.1 1765 A/turkey/Avigdor/1209/03(H9N2), гемагглютинин DQ104453.1 1766 A/turkey/Avichail/1075/02(H9N2), гемагглютинин DQ104450.1 1767 A/turkey/Avigdor/1920/04(H9N2), гемагглютинин DQ108926.1 1768 A/pintail/Alberta/49/2003(H9N5) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107498.1 1769 A/red knot/Delaware/2552/87 (H9N5), нефункциональный матричный белок AY664472.1 1770 A/duck/Hong Kong/147/77(H9N6), предшественнки гемагглютинина AY206671.1 1771 A/shorebird/Delaware/270/2001(H9N7) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107504.1 1772 A/shorebird/Delaware/277/2000(H9N7) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107507.1 1773 A/shorebird/Delaware/275/2001(H9N7)), матричный белок 2 (M) и матричный белок 1 (M) DQ107506.1 1774 A/ruddy turnstone/Delaware/116/98 (H9N8), нефункциональный матричный белок AY664435.1 1775 A/shorebird/Delaware/141/2002(H9N9) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107503.1 1776 A/ruddy turnstone/Delaware/103/2002(H9N9) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107502.1 1777 A/shorebird/Delaware/29/2002(H9N9) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107501.1 1778 A/shorebird/Delaware/18/2002(H9N9) матричный белок 1 (M) и матричный белок 2 (M) DQ107500.1 1779 A/ruddy turnstone/Delaware/259/98 (H9N9), нефункциональный матричный белок AY664469.1 H10N* 1780 A/duck/Eastern China/527/2003(H10N3), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429716.1 1781 A/duck/Eastern China/495/2003(H10N3), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429715.1 1782 A/duck/Eastern China/372/2003(H10N3), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429714.1 1783 A/duck/Eastern China/488/2003(H10N3), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429712.1 1784 A/duck/Eastern China/453/2002(H10N3), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429711.1 1785 A/duck/Eastern China/412/2003(H10N3), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429710.1 1786 A/duck/Eastern China/404/2003(H10N3), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429709.1 1787 A/duck/Eastern China/397/2003(H10N3), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429708.1 1788 A/duck/Eastern China/502/2003(H10N3), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429705.1 1789 A/duck/Eastern China/395/2003(H10N3), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429704.1 1790 A/duck/Eastern China/356/2003(H10N3), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429703.1 1791 A/duck/Eastern China/368/2003(H10N3), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429702.1 1792 A/chicken/Singapore/1993(H10N5), белок M2 EU014145.1 1793 A/red knot/Delaware/2561/87 (H10N5), нефункциональный матричный белок AY664441.1 1794 A/chicken/Germany/N/1949(H10N7), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429796.1 1795 A/ruddy turnstone/Delaware/2764/87 (H10N7), нефункциональный матричный белок AY664462.1 1796 A/mallard/Alberta/71/98 (H10N7), нефункциональный матричный белок AY664485.1 1797 A/mallard/Alberta/90/97 (H10N7), нефункциональный матричный белок AY664446.1 1798 A/mallard/Alberta/110/99(H10N7), нефункциональный матричный белок AY664481.1 1799 A/mallard/Alberta/297/77 (H10N7), нефункциональный матричный белок AY664430.1 1800 A/mallard/Alberta/223/98 (H10N8), нефункциональный матричный белок AY664486.1 H11N* 1801 A/ruddy turnstone/New Jersey/51/85 (H11N1), нефункциональный матричный белок AY664479.1 1802 A/duck/Nanchang/1749/1992(H11N2), нуклеопротеин (NP) U49094.1 1803 A/duck/Hong Kong/62/1976(H11N2), полимераза (PB1) U48280.1 1804 A/duck/Yangzhou/906/2002(H11N2), гемагглютинин DQ080993.1 1805 A/shorebird/Delaware/86/99 (H11N2), нефункциональный матричный белок AY664463.1 1806 A/ruddy turnstone/Delaware Bay/2762/1987(H11N2), полимераза PB2 (PB2) CY126279.1 1807 A/ruddy turnstone/Delaware/2762/87 (H11N2), нефункциональный матричный белок AY664459.1 1808 A/ruddy turnstone/Delaware Bay/2762/1987(H11N2), полимераза PB1 (PB1) и белок PB1-F2 (PB1-F2) CY126278.1 1809 A/ruddy turnstone/Delaware/2589/87 (H11N4), нефункциональный матричный белок AY664478.1 1810 A/duck/England/1/1956(H11N6), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429795.1 1811 A/mallard/Alberta/125/99 (H11N6), нефункциональный матричный белок AY664483.1 1812 A/duck/Memphis/546/1974(H11N9), сегмент 6 нейраминидазы (NA) EU429798.1 1813 A/mallard/Alberta/122/99 (H11N9), нефункциональный матричный белок AY664444.1 H12N* 1814 A/Mallard Duck/Alberta/342/83(H12N1), сегмент 4 гемагглютинина(HA1) AF310991.1 1815 A/ruddy turnstone/Delaware/67/98(H12N4), нефункциональный матричный белок AY664470.1 1816 A/Ruddy Turnstone/Delaware/67/98(H12N4), сегмент 4 гемагглютинина(HA1) AF310990.1 1817 A/mallard/Alberta/52/97 (H12N5), нефункциональный матричный белок AY664448.1 1818 A/mallard/Alberta/223/77 (H12N5), нефункциональный матричный белок AY664431.1 1819 A/Laughing Gull/New Jersey/171/92(H12N5), сегмент 4 гемагглютинина(HA1) AF310992.1 1820 A/ruddy turnstone/Delaware/265/98 (H12N8), нефункциональный матричный белок AY664438.1 H13N* 1821 A/herring gull/New Jersey/782/86 (H13N2), нефункциональный матричный белок AY664475.1 1822 A/shorebird/Delaware/224/97 (H13N6), нефункциональный матричный белок AY664421.1 прочие 1823 A/PR/8/34 (H1N1) x A/England/939/69 (H3N2), белок PB1 AJ564806.1 1824 A/PR/8/34 (H1N1) x A/England/939/69 (H3N2), белок PB2 AJ564804.1 1825 A/duck/Czechslovakia/56(H4N6) x A/USSR/90/77(H1N1)) нейраминидаза (NA) EU643639.1 1826 A/duck/Czechslovakia/56(H4N6) x A/USSR/90/77(H1N1)) нейраминидаза (NA) EU643638.1 1827 A/duck/Ukraine/63(H3N8) x A/USSR/90/77(H1N1)) нейраминидаза (NA) EU643637.1 1828 A/duck/Ukraine/63(H3N8) x A/USSR/90/77(H1N1)) нейраминидаза (NA) EU643636.1 1829 RCB1-XXI: A/USSR/90/77(H1N1)xA/Duck/Czechoslov 56 (H4N6), сегмент 4 гемагглютинина AF290438.1 1830 RCB1: A/USSR/90/77(H1N1)xA/Duck/Czechoslov 56 (H4N6), гемагглютинин AF290437.1 1831 PX14-XIII (A/USSR/90/77(H1N1)xA/Pintail Duck/Primorie/695/76(H2N3)), сегмент 4 гемагглютинина AF290442.1 1832 PX14(A/USSR/90/77(H1N1)xA/Pintail Duck/Primorie/695/76(H2N3)), сегмент 4 гемагглютинина AF290441.1 1833 PX8-XIII(A/USSR/90/77(H1N1)xA/Pintail Duck/Primorie/695/76(H2N3)), сегмент 4 гемагглютинина 1834 PX8(A/USSR/90/77(H1N1)xA/Pintail Duck/Primorie/695/76(H2N3)), сегмент 4 гемагглютинина AF290439.1 1835 A/swine/Schleswig-Holstein/1/93, гемагглютинин (HA) U72669.1 1836 A/swine/England/283902/93, гемагглютинин (HA) U72668.1 1837 A/swine/England/195852/92, гемагглютинин (HA) U72667.1 1838 A/swine/England/117316/86, гемагглютинин (HA) U72666.1 1839 A/turkey/Germany/2482/90), гемагглютинин (HA) U96766.1

Таблица 11. Антигены гриппа B

Штамм/белок Номер доступа GenBank B/Daeku/47/97, гемагглютинин AF521237.1 B/Daeku/45/97, гемагглютинин AF521236.1 B/Daeku/10/97, гемагглютинин AF521221.1 B/Daeku/9/97, гемагглютинин AF521220.1 B/Gyeonggi/592/2005, нейраминидаза DQ231543.1 B/Gyeonggi/592/2005, гемагглютинин DQ231538.1 B/Hong Kong/5/72, нейраминидаза AF305220.1 B/Hong Kong/5/72, гемагглютинин AF305219.1 B/Hong Kong/157/99, гемагглютинин AF387503.1 B/Hong Kong/157/99, гемагглютинин AF387502.1 B/Hong Kong/156/99, гемагглютинин AF387501.1 B/Hong Kong/156/99, гемагглютинин AF387500.1 B/Hong Kong/147/99, гемагглютинин AF387499.1 B/Hong Kong/147/99, гемагглютинин AF387498.1 B/Hong Kong/110/99, гемагглютинин AF387497.1 B/Hong Kong/110/99, гемагглютинин AF387496.1 B/Incheon/297/2005, гемагглютинин DQ231539.1 B/Incheon/297/2005, нейраминидаза DQ231542.1 B/Lee/40, белок полимеразы (PB1) D00004.1 B/Michigan/22572/99, гемагглютинин AY129961.1 B/Michigan/22723/99, гемагглютинин (HA) AY112992.1 B/Michigan/22631/99, гемагглютинин (HA) AY112991.1 B/Michigan/22587/99, гемагглютинин (HA) AY112990.1 B/New York/20139/99, гемагглютинин AY129960.1 B/Panama/45/90 нуклеопротеин AF005739.1 B/Panama/45/90, полимераза (PA) AF005738.1 B/Panama/45/90, полимераза (PB2) AF005737.1 B/Panama/45/90, полимераза (PB1) AF005736.1 B/Pusan/250/99, гемагглютинин AF521218.1 B/Pusan/255/99, гемагглютинин AF521226.1 B/Pusan/270/99, гемагглютинин AF521219.1 B/Pusan/285/99, гемагглютинин AF521217.1 B/Riyadh/01/2007, сегмент 8 белка ядерного экспорта (NEP) и неструктурный белок 1 (NS1) GU135839.1 B/Seoul/6/88, гемагглютинин AF521238.1 B/Seoul/12/88, гемагглютинин AF521239.1 B/Seoul/1/89, гемагглютинин AF521230.1 B/Seoul/37/91, гемагглютинин AF521229.1 B/Seoul/38/91, гемагглютинин AF521227.1 B/Seoul/40/91, гемагглютинин AF521235.1 B/Seoul/41/91, гемагглютинин AF521228.1 B/Seoul/13/95, гемагглютинин AF521225.1 B/Seoul/12/95, гемагглютинин AF521223.1 B/Seoul/17/95, гемагглютинин AF521222.1 B/Seoul/21/95, гемагглютинин AF521224.1 B/Seoul/16/97, гемагглютинин AF521233.1 B/Seoul/19/97, гемагглютинин AF521231.1 B/Seoul/28/97, гемагглютинин AF521234.1 B/Seoul/31/97, гемагглютинин AF521232.1 B/Seoul/232/2004, нейраминидаза DQ231541.1 B/Seoul/1163/2004, нейраминидаза DQ231540.1 B/Seoul/1163/2004, гемагглютинин DQ231537.1 B/Sichuan/379/99, гемагглютинин (HA) AF319590.1 B/Sichuan/38/2000, гемагглютинин (HA) AF319589.1 B/South Carolina/25723/99, гемагглютинин AY129962.1 B/Switzerland/4291/97, гемагглютинин AF387505.1 B/Switzerland/4291/97, гемагглютинин AF387504.1 B/Taiwan/21706/97, неструктурный белок 1 (NS1) AF492479.1 B/Taiwan/21706/97, гемагглютинин (HA) AF026162.1 B/Taiwan/3143/97, неструктурный белок 1 (NS1) AF492478.1 B/Taiwan/3143/97, гемагглютинин (HA) AF026161.1 B/Taiwan/2026/99, неструктурный белок 1 (NS1) AF492481.1 B/Taiwan/2026/99, гемагглютинин AY604741.1 B/Taiwan/2027/99, неструктурный белок 1 (NS1) AF492480.1 B/Taiwan/2027/99, гемагглютинин AY604742.1 B/Taiwan/1243/99, неструктурный белок NS1(NS1) AF380504.1 B/Taiwan/1243/99, гемагглютинин AY604740.1 B/Taiwan/2195/99, гемагглютинин AY604743.1 B/Taiwan/2195/99), неструктурный белок 1 (NS1) AF492482.1 B/Taiwan/1293/2000), неструктурный белок NS1(NS1) AF380509.1 B/Taiwan/1293/00, гемагглютинин AY604746.1 B/Taiwan/1293/2000, гемагглютинин (HA) AF492477.1 B/Taiwan/1265/2000), неструктурный белок NS1 (NS1) AF380508.1 B/Taiwan/1265/00, гемагглютинин AY604745.1 B/Taiwan/4184/2000), неструктурный белок NS1 (NS1) AF380507.1 B/Taiwan/4184/00, гемагглютинин (HA) AY604750.1 B/Taiwan/31511/2000, неструктурный белок NS1 (NS1) AF380505.1 B/Taiwan/31511/2000, неструктурный белок NS1 (NS1) AY604748.1 B/Taiwan/12192/2000, гемагглютинин AY604747.1 B/Taiwan/41010/00, гемагглютинин (HA) AY604749.1 B/Taiwan/41010/2000, неструктурный белок NS1 (NS1) AF380506.1 B/Taiwan/0409/00, гемагглютинин (HA) AY604744.1 B/Taiwan/202/2001, неструктурный белок 1 (NS1) AF380512.1 B/Taiwan/202/2001, гемагглютинин (HA) AF366076.1 B/Taiwan/11515/2001, неструктурный белок 1 (NS1) AF380511.1 B/Taiwan/11515/01, гемагглютинин AY604754.1 B/Taiwan/11515/2001, гемагглютинин (HA) AF366075.1 B/Taiwan/1103/2001, неструктурный белок NS1 (NS1) AF380510.1 B/Taiwan/1103/01, гемагглютинин AY604755.1 B/Taiwan/114/2001, гемагглютинин (HA), аллель HA-4 AF492476.1 B/Taiwan/2805/2001, гемагглютинин (HA) AF400581.1 B/Taiwan/2805/01, гемагглютинин (HA) AY604752.1 B/Taiwan/0114/01, гемагглютинин (HA) AY604753.1 B/Taiwan/0202/01, гемагглютинин (HA) AY604751.1 B/Taiwan/4119/02, гемагглютинин (HA) AY604778.1 B/Taiwan/4602/02, гемагглютинин (HA) AY604777.1 B/Taiwan/1950 /02, гемагглютинин (HA) AY604776.1 B/Taiwan/1949/02, гемагглютинин (HA) AY604775.1 B/Taiwan/1584 /02, гемагглютинин (HA) AY604774.1 B/Taiwan/1561 /02, гемагглютинин (HA) AY604773.1 B/Taiwan/ 1536/02, гемагглютинин (HA) AY604772.1 B/Taiwan/1534 /02, гемагглютинин (HA) AY604771.1 B/Taiwan/1503 /02, гемагглютинин (HA) AY604770.1 B/Taiwan/1502/02, гемагглютинин (HA) AY604769.1 B/Taiwan/1013 /02, гемагглютинин (HA) AY604768.1 B/Taiwan/0993 /02, гемагглютинин (HA) AY604766.1 B/Taiwan/0932 /02, гемагглютинин (HA) AY604765.1 B/Taiwan/0927/02, гемагглютинин (HA) AY604764.1 B/Taiwan/0880 /02, гемагглютинин (HA) AY604763.1 B/Taiwan/0874/02, гемагглютинин (HA) AY604762.1 B/Taiwan/0730 /02, гемагглютинин (HA) AY604761.1 B/Taiwan/0722/02, гемагглютинин (HA) AY604760.1 B/Taiwan/0702 /02, гемагглютинин (HA) AY604759.1 B/Taiwan/0654/02, гемагглютинин (HA) AY604758.1 B/Taiwan/0600/02, гемагглютинин (HA) AY604757.1 B/Taiwan/0409 /02, гемагглютинин (HA) AY604756.1 B/Taiwan/0879/02, нефункциональный, гемагглютинин AY604767.1 B/Taiwan/ 3532/03, гемагглютинин (HA) AY604794.1 B/Taiwan/2551 /03, гемагглютинин (HA) AY604793.1 B/Taiwan/ 1618/03, гемагглютинин (HA) AY604792.1 B/Taiwan/ 1574/03, гемагглютинин (HA) AY604791.1 B/Taiwan/1013 /03, гемагглютинин (HA) AY604790.1 B/Taiwan/0833 /03, гемагглютинин (HA) AY604789.1 B/Taiwan/0735 /03, гемагглютинин (HA) AY604788.1 B/Taiwan/0699/03, гемагглютинин (HA) AY604787.1 B/Taiwan/0684/03, гемагглютинин (HA) AY604786.1 B/Taiwan/0616 /03, гемагглютинин (HA) AY604785.1 B/Taiwan/0615 /03, гемагглютинин (HA) AY604784.1 B/Taiwan/0610 /03, гемагглютинин (HA) AY604783.1 B/Taiwan/0576 /03, гемагглютинин (HA) AY604782.1 B/Taiwan/0569/03, гемагглютинин (HA) AY604781.1 B/Taiwan/0562/03, гемагглютинин (HA) AY604780.1 B/Taiwan/0002 /03, гемагглютинин (HA) AY604779.1 B/Taiwan/773/2004, гемагглютинин (HA) EU068195.1 B/Taiwan/187/2004, гемагглютинин (HA) EU068194.1 B/Taiwan/3892/2004, гемагглютинин (HA) EU068193.1 B/Taiwan/562/2004, гемагглютинин (HA) EU068191.1 B/Taiwan/234/2004, гемагглютинин (HA) EU068188.1 B/Taiwan/4897/2004, гемагглютинин (HA) EU068186.1 B/Taiwan/8579/2004, гемагглютинин (HA) EU068184.1 B/Taiwan/184/2004, гемагглютинин (HA) EU068183.1 B/Taiwan/647/2005, гемагглютинин (HA) EU068196.1 B/Taiwan/877/2005, гемагглютинин (HA) EU068198.1 B/Taiwan/521/2005, гемагглютинин (HA) EU068189.1 B/Taiwan/1064/2005, гемагглютинин (HA) EU068192.1 B/Taiwan/3722/2005, гемагглютинин (HA) EU068197.1 B/Taiwan/5049/2005, гемагглютинин (HA) EU068190.1 B/Taiwan/5011/2005, гемагглютинин (HA) EU068187.1 B/Taiwan/4659/2005, гемагглютинин (HA) EU068185.1 B/Taiwan/25/2005, гемагглютинин (HA) EU068182.1 B/Taiwan/1037/2005, гемагглютинин (HA) EU068181.1 B/Taiwan/62/2005, гемагглютинин (HA) EU068180.1 B/Taiwan/591/2005, гемагглютинин (HA) EU068179.1 B/Taiwan/649/2005, гемагглютинин (HA) EU068178.1 B/Taiwan/4554/2005, гемагглютинин (HA) EU068177.1 B/Taiwan/987/2005, гемагглютинин (HA) EU068176.1 B/Taiwan/2607/2006, гемагглютинин (HA) EU068175.1 B/Vienna/1/99, гемагглютинин AF387495.1 B/Vienna/1/99, гемагглютинин AF387494.1 B/Vienna/1/99, гемагглютинин AF387493.1 B/Vienna/1/99, гемагглютинин AF387492.1

Таблица 12. Антигены гриппа C

Штамм/белок Номер доступа GenBank C/JHB/1/66), мРНК для белка слияния гемагглютининэстеразы (HEF), полная кодирующая последовательность. AY880247.1 Штамм C/ANN ARBOR/1/50) мРНК для неструктурного белка 1 (NS1) 7 сегмента персистирующего варианта, полная кодирующая последовательность AF102027.1 (Штамм C/ANN ARBOR/1/50), мРНК для неструктурного белка 1 (NS1) 7 сегмента дикого типа, полная кодирующая последовательность AF102026.1 (C/JHB/1/66), мРНК для белка слияния гемагглютининэстеразы (HEF), полная кодирующая последовательность AY880247.1 (Штамм C/BERLIN/1/85), мРНК для предшественника основной полимеразы 2 X55992.1

Таблица 13. Аминокислотные последовательности гемагглютинина H7

SEQ ID NO Номер доступа/
штамм/белок Аминокислотная последовательность 2284 AAM19228 A/turkey/Minnesota/38429/1988 1988//HA 20335017 ACVLVEAKGDKICLGHHAVVNGTKVNTLTEKGIEVVNATETVETANIGKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFESDLIIERREGNDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIITNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIVWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVESSKYQQSFTPSPGARPQVNGESGRIDFHWMLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFKGESLGVQSDVPLDSSCGGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQPSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIEKDGGSHYG 2285 AAY46211 A/mallard/Sweden/91/2002 2002// HA 66394828 MNTQILVFALVAIIPINADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSRGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGAPSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRNDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQIDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFMCVKNGNMRCTICI 2286 ABI84694 A/turkey/Minnesota/1/1988 1988/07/13 HA 115278573 MNTQILVFIACVLVEAKGDKICLGHHAVVNGTKVNTLTEKGIEVVNATETVETANIGKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFESDLIIERREGNDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIVWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWMLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFKGESLGVQSDVPLDSSCGGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQPSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFKHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHAQYRAESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2287 ABS89409 A/blue-winged teal/Ohio/566/2006 2006// HA 155016324 MNTQILALIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDTDLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRTESLQNRIQIDPVRLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2288 ACD03594 A/ruddy turnstone/DE/1538/2000 2000// HA 187384848 MNTQILAFIACMLVGVRGDKICLGHHAVANGTKVNTLTEKGIEVVNATETVESANIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDSDLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRLGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIIWGVHHSGSANEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGIQSDVPLDSSCGGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELMDNEFNEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRTESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLIFICIKNGNMRCTICI 2289 BAH22785 A/duck/Mongolia/119/2008 2008// HA 223717820 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIGKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHNGGTIISNLPFQNINSRTVGKCPRYVKQESLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIERTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSNGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2290 CAY39406 A/Anas crecca/Spain/1460/2008 2008/01/26 HA 254674376 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2291 ACX53683 A/goose/Czech Republic/1848-K9/2009 2009/02/04 HA 260907763 MNIQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERRGGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLKGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQINPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2292 ACZ48625 A/turkey/Minnesota/38429/1988 1988// HA 269826341 MNTQILVFIACVLVEAKGDKICLGHHAVVNGTKVNTLTEKGIEVVNATETVETANIGKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFESDLIIERREGNDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIVWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWMLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFKGESLGVQSDVPLDSSCGGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQPSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFKHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFEL 2293 ADC29485 A/mallard/Spain/08.00991.3/2005 2005/11/ HA 284927336 STQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILL 2294 ADK71137 A/blue-winged teal/Guatemala/CIP049-01/2008 2008/02/07 HA 301333785 MNTQILALIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSSYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGTRPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFLRGKSLGIQSDVPLDSGCEGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQHFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRTESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2295 ADK71148 A/blue-winged teal/Guatemala/CIP049-02/2008 2008/03/05 HA 301333804 MNTQILALIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNXTETVETANIKKICTHGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDRFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGTRPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFLRGKSLGIQSDVPLDSGCEGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRTESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2296 ADN34727 A/goose/Czech Republic/1848-T14/2009 2009/02/04 HA 307141869 MNIQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERRGGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGXTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLKGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQINPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2297 AEK84760 A/wild bird/Korea/A14/2011 2011/02/ HA 341610308 PAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2298 AEK84761 A/wild bird/Korea/A3/2011 2011/02/ HA 341610310 ILVFALVAIIPTNANKIGLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVFNATETVERTNVPRICSKGKKTVDLGQCGLRGTITGPPQCDQFLKFSPDLIIERQKGSDVCYPGKFVNEKPLRQILRESGGIDKETMGFAYNGIKTNGPPIACRKSGSSFYAKMKWLLSNTDKAAFPQMTKSYKNTRRNPALIVWGIHHSGSTTKQTKLYGIGSNLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIPPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGKGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2299 AEK84763 A/wild bird/Korea/A9/2011 2011/02/ HA 341610314 ILVFALVAIIPTNANKIGLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEFFNATETVEPTNVPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEKALRQILRESGGIDKETMGFAYSGIKTNGPPIACRKSGSSFYAKMKWLLSNTDKAAFPQMTKSYKNIRRDPALIVWGIHHSGSTTKQTNLYGIGSNLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFIFNGAFIAPDRASFLIGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2300 AEK84765 A/spot-billed duck/Korea/447/2011 2011/04/ HA 341610318 LVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRDPALIVWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPEPPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMARIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2301 AEM98291 A/wild duck/Mongolia/1-241/2008 2008/04/ HA 344196120 SILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGSIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQINPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTI 2302 AFM09439 A/emperor goose/Alaska/44063-061/2006 2006/05/23 HA 390535062 QILAFIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETVNIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERRKGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPERASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRTESLQNRIQINPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2303 AFV33945 A/guinea fowl/Nebraska/17096-1/2011 2011/04/05 HA 409676820 MNTQILALIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERRIEVVNATETVETANIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSNNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIVWGVHHSGSATEQTKLYGSGSKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHKGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEIWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRAESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2304 AFV33947 A/goose/Nebraska/17097-4/2011 2011/04/05 HA 409676827 MNTQILALIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIVWGVHHSASATEQTKLYGSGSKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHKGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEIWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRAESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2305 AFX85260 A/ruddy turnstone/
Delaware Bay/220/
1995 1995/05/
21 HA 423514912 MNTQILAFIACMLIGINGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANIKRICTQGKRPIDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDSDLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACIRLGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIIWGVHHSGSANEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSSCGGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGRCPRYVKQTSLLLATGMKNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFNEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRTESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2306 AGE08098 A/northern shoverl/
Mississippi/11OS145/
2011 2011/01/08 HA 444344488 MNTQILTLIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHNGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRAESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2307 AGI60301 A/Hangzhou/1/2013 2013/03/24 HA 475662454 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGISGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2308 AGI60292 A/Shanghai/4664T/2013 2013/03/05 HA 476403560 MNTQILVFALIAIIPANADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCHHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2309 AGJ72861 A/chicken/Zhejiang/DTID-ZJU01/2013 2013/04/ HA 479280294 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGGEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQGGPRGTITGPPQCDQFLEFSADLIMERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2310 AGJ73503 A/Nanjing/1/2013 2013/03/28 HA 479285761 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKMTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2311 BAN16711 A/duck/Gunma/466/2011 2011// HA 482661571 MNTQVLVFALMAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGTTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRDPALIAWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDDTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2312 AGK84857 A/Hangzhou/2/2013 2013/04/01 HA 485649824 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQITKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2313 AGL44438 A/Shanghai/02/2013 2013/03/05 HA 496493389 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2314 AGL33692 A/Shanghai/4655T/2013 2013/02/26 HA 491874175 GMIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2315 AGL33693 A/Shanghai/4659T/2013 2013/02/27 HA 491874186 GMIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2316 AGL95088 A/Taiwan/S02076/2013 2013/04/22 HA 501485301 VFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMR 2317 AGL95098 A/Taiwan/T02081/2013 2013/04/22 HA 501485319 LVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCT 2318 AGM53883 A/Shanghai/5083T/2013 2013/04/20 HA 507593986 GFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCT 2319 AGM53884 A/Shanghai/5180T/2013 2013/04/23 HA 507593988 AQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2320 AGM53885 A/Shanghai/5240T/2013 2013/04/25 HA 507593990 QNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCT 2321 AGM53886 A/Shanghai/4842T/2013 2013/04/13 HA 507593992 NAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCT 2322 AGM53887 A/Shanghai/4701T/2013 2013/04/06 HA 507593994 NAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTIC 2323 AGN69462 A/Wuxi/2/2013 2013/03/31 HA 511105778 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGSTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGSKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2324 AGN69474 A/Wuxi/1/2013 2013/03/31 HA 511105798 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLINGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2325 AGO51387 A/Jiangsu/2/2013 2013/04/20 HA 514390990 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKMTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYRXEAMXBXIQIDPVKLSSGYKDVXJWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2326 BAN59726 A/duck/Mongolia/147/2008 2008/08/29 HA 519661951 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIGKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSRSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTRSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHNGGTIISNLPFQNINSRTVGKCPRYVKQESLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIERTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSNGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2327 BAN59727 A/duck/Mongolia/129/2010 2010// HA 519661954 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERINVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQINPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2328 AGQ80952 A/duck/Jiangxi/3096/2009 2009// HA 523788794 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTSIPRICSKGKRAVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQTTKSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHNGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVERQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2329 AGQ80989 A/duck/Jiangxi/3257/2009 2009// HA 523788868 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTSIPRICSKGKRAVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQTTKSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVGXSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHNGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVERQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2330 AGQ81043 A/chicken/Rizhao/515/2013 2013// HA 523788976 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEEMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2331 AGR33894 A/chicken/Rizhao/719b/2013 2013// HA 524845213 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDRSKYREEAMQNRXXXXXXXXXXXXKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2332 AGR49399 A/chicken/Jiangxi/SD001/2013 2013/05/03 HA 525338528 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2333 AGR49495 A/chicken/Shanghai/S1358/2013 2013/04/03 HA 525338689 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKMTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIKNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2334 AGR49506 A/chicken/Shanghai/S1410/2013 2013/04/03 HA 525338708 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2335 AGR49554 A/chicken/Zhejiang/SD033/2013 2013/04/11 HA 525338789 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2336 AGR49566 A/duck/Anhui/SC702/2013 2013/04/16 HA 525338809 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDNRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2337 AGR49722 A/homing pigeon/Jiangsu/SD184/2013 2013/04/20 HA 525339071 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSEIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2338 AGR49734 A/pigeon/Shanghai/S1069/2013 2013/04/02 HA 525339091 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTITFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2339 AGR49770 A/wild pigeon/Jiangsu/SD001/2013 2013/04/17 HA 525339151 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2340 AGY41893 A/Huizhou/01/2013 2013/08/08 HA 552049496 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2341 AGY42258 A/mallard/Sweden/91/2002 2002/12/12 HA 552052155 FALVAIIPINADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSRGKRTVDLGQCGLLGTIXGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGAXSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRNDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQIDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFMCVKNGNMRCTICI 2342 AHA11441 A/guinea fowl/Nebraska/17096/2011 2011/04/10 HA 557478572 MNTQILALIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSNNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIVWGVHHSGSATEQTKLYGSGSKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHKGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEIWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRAESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2343 AHA11452 A/turkey/Minnesota/32710/2011 2011/07/12 HA 557478591 MNTQILALIACMLVGTKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEEPLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSTCRRSGSSFYAEMKWLLSNSNNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIVWGVHHSGSATEQTKLYGSGSKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHKGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFEMIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEIWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRAESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2344 AHA11461 A/turkey/Minnesota/31900/2011 2011/07/05 HA 557478606 MNTQILALIACMLVGTKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEEPLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSTCRRSGSSFYAEMKWLLSNSNNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIVWGVHHSGSATEQTKLYGSGSKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHKGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEIWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRAESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2345 AHK10585 A/chicken/Guangdong/G1/2013 2013/05/05 HA 587680636 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2346 AGG53366 A/wild duck/Korea/CSM42-34/2011 2011/03/ HA 459252887 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGLTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRDPALIVWGIHHSGSSTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVRLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2347 AGG53377 A/wild duck/Korea/CSM42-1/2011 2011/03/ HA 459252925 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGLTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRDPALIVWGIHHSGSSTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVRLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCT 2348 AGG53399 A/wild duck/Korea/MHC39-26/2011 2011/03/ HA 459253005 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRDPALIVWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPEPPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2349 AGG53432 A/wild duck/Korea/MHC35-41/2011 2011/03/ HA 459253136 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRDPALIVWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPEPPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCT 2350 AGG53476 A/wild duck/Korea/SH19-27/2010 2010/12/ HA 459253257 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRDPALIVWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTI 2351 AGG53487 A/wild duck/Korea/SH19-50/2010 2010/01/ HA 459253278 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRDPALIVWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2352 AGG53520 A/wild duck/Korea/SH20-27/2008 2008/12/ HA 459253409 QILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQLLEFSADLIIERREGTDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIEKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQINPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMR 2353 AGL43637 A/Taiwan/1/2013 2013// HA 496297389 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGPSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIINNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2354 AGL97639 A/mallard/Minnesota/AI09-3770/2009 2009/09/12 HA 505555371 IACMLVGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANIKKLCTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTELWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRTESLQNRIQIDPVKLS 2355 AGO02477 A/Xuzhou/1/2013 2013/04/25 HA 512403688 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGSKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKSRNMRCTICI 2356 AGR84942 A/Suzhou/5/2013 2013/04/12 HA 526304561 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGSKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2357 AGR84954 A/Nanjing/6/2013 2013/04/11 HA 526304594 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNRNMRCTICI 2358 AGR84978 A/Wuxi/4/2013 2013/04/07 HA 526304656 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKSRNMRCTICI 2359 AGR84990 A/Wuxi/3/2013 2013/04/07 HA 526304688 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKSRNMRCTICI 2360 AGR85002 A/Zhenjiang/1/2013 2013/04/07 HA 526304708 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKMTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKSRNKRCTICI 2361 AGR85026 A/Nanjing/2/2013 2013/04/05 HA 526304762 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKMTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKSRNMRCTICI 2362 AGU02230 A/Zhejiang/DTID-ZJU05/2013 2013/04/ HA 532808765 LVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGGEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLRGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCT 2363 AGU02233 A/Zhejiang/DTID-ZJU08/2013 2013/04/ HA 532808788 FALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGGEVVNATETVERTNFPRICSKGKRTVDLGQCGLRGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCT 2364 AGW82588 A/tree sparrow/Shanghai/01/2013 2013/05/09 HA 546235348 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTIGI 2365 AGW82600 A/Shanghai/CN01/2013 2013/04/11 HA 546235368 ALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSRSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIMSNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2366 AGW82612 A/Shanghai/JS01/2013 2013/04/03 HA 546235388 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKNPALIVWGIHHSGSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFAPSPGARTQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2367 AHA11472 A/turkey/Minnesota/31676/2009 2009/12/08 HA 557478625 MNTQILALIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANVKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGETSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSNNAAFPQMTKSYRNPRDKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPEKPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITNKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRKESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2368 AHA11483 A/turkey/Minnesota/14135-2/2009 2009/08/07 HA 557478644 MNTQILALIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANVKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSNNAAFPQMTKSYRNPRDKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPEKPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITSKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRKESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2369 AHA11500 A/Zhejiang/DTID-ZJU10/2013 2013/10/14 HA 557478676 TQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPPVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKN 2370 AHA57050 A/turkey/Minnesota/14659/2009 2009/08/12 HA 558484427 MNTQILALIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANVKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSNNAAFPQMTKSYRNPRDKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPEKPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITSKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHNCDDQCMESIRNNTYDHTQYRKESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2371 AHA57072 A/turkey/Minnesota/18421/2009 2009/09/09 HA 558484465 MNTQILALIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANVKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSNDAAFPQMTKSYRNPRDKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPEKPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRKESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2372 AHD25003 A/Guangdong/02/2013 2013/10/ HA 568260567 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNM 2373 AHF20528 A/Hong Kong/470129/2013 2013/11/30 HA 570933555 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISSLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2374 AHF20568 A/Shanghai/CN02/2013 2013/04/02 HA 570933626 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIMSNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2375 AHH25185 A/Guangdong/04/2013 2013/12/16 HA 576106234 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIEKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2376 AHJ57411 A/Shanghai/PD-01/2014 2014/01/17 HA 585478041 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVSSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCKGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRIIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2377 AHJ57418 A/Shanghai/PD-02/2014 2014/01/17 HA 585478256 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDICYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLKGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRIIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2378 AHK10800 A/Shanghai/01/2014 2014/01/03 HA 587681014 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRIIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2379 AHM24224 A/Beijing/3/2013 2013/04/16 HA 594704802 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVKEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2380 AHN96472 A/chicken/Shanghai/PD-CN-02/2014 2014/01/21 HA 602701641 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2381 AHZ39686 A/Anhui/DEWH72-01/2013 2013// HA 632807036 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDDAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2382 AHZ39710 A/Anhui/DEWH72-03/2013 2013// HA 632807076 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTDGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDDAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2383 AHZ39746 A/Anhui/DEWH72-06/2013 2013// HA 632807136 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGERPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2384 AHZ41929 A/mallard/Sweden/1621/2002 2002/12/12 HA 632810949 MNTQILVFALVAIIPINADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSRGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRNDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQIDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFMCVKNGNMRCTICI 2385 AHZ42537 A/mallard/Minnesota/AI09-3770/2009 2009/09/12 HA 632811964 MNTQILAFIACMLVGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANIKKLCTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTELWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRTESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2386 AHZ42549 A/ruddy turnstone/Delaware/AI00-1538/2000 2000/05/20 HA 632811984 MNTQILAFIACMLVGVRGDKICLGHHAVANGTKVNTLTEKGIEVVNATETVESANIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDSDLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRLGSSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIIWGVHHSGSANEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGIQSDVPLDSSCGGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELMDNEFNEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRTESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLIFICIKNGNMRCTICI 2387 AID70634 A/Shanghai/Mix1/2014 2014/01/03 HA 660304650 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRIIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQISNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2388 AIN76383 A/Zhejiang/LS01/2014 2014/02/08 HA 684694637 MNTQILVFALIAIVPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGTTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2368 AIU46619 A/chicken/Zhejiang/DTID-ZJU06/2013 2013/12/ HA 699978931 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVEVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2369 AIU47013 A/chicken/Suzhou/040201H/2013 2013/04/ HA 699979673 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDMILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2370 AJJ90490 A/chicken/Shenzhen/742/2013 2013/12/10 HA 755178094 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2371 AJJ90526 A/chicken/Shenzhen/898/2013 2013/12/09 HA 755178154 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDICYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACKRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISSLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSRGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2372 AJJ90538 A/silkie chicken/Shenzhen/918/2013 2013/12/09 HA 755178174 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2373 AJJ90576 A/chicken/Shenzhen/1665/2013 2013/12/12 HA 755178238 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDICYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACKRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSRGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2374 AJJ90588 A/chicken/Shenzhen/2110/2013 2013/12/13 HA 755178258 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSIGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2375 AJJ90661 A/chicken/Dongguan/2912/2013 2013/12/18 HA 755178380 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2376 AJJ90673 A/silkie chicken/Dongguan/3049/2013 2013/12/18 HA 755178400 MNTQILVFALTAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2377 AJJ90795 A/silkie chicken/Dongguan/3281/2013 2013/12/18 HA 755178604 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVPNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2378 AJJ90891 A/silkie chicken/Dongguan/3520/2013 2013/12/19 HA 755178764 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKXPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2379 AJJ90951 A/chicken/Dongguan/3544/2013 2013/12/19 HA 755178864 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYRNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2380 AJJ91035 A/chicken/Shenzhen/3780/2013 2013/12/19 HA 755179004 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDNRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2381 AJJ91155 A/chicken/Dongguan/4037/2013 2013/12/19 HA 755179204 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2382 AJJ92005 A/chicken/Shenzhen/801/2013 2013/12/09 HA 755180629 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSRGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2383 AJJ94254 A/chicken/Dongguan/1374/2014 2014/02/21 HA 755184382 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPERASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFKHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2384 AJJ94606 A/chicken/Dongguan/191/2014 2014/02/20 HA 755184968 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2385 AJJ96552 A/chicken/Jiangxi/12206/2014 2014/03/16 HA 755188219 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTIDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHNKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2386 AJJ96684 A/chicken/Jiangxi/13207/2014 2014/03/30 HA 755188439 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKINTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITELWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2387 AJJ96732 A/chicken/Jiangxi/13223/2014 2014/03/30 HA 755188519 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITELWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2388 AJK00354 A/duck/Zhejiang/LS02/2014 2014/01/12 HA 755194469 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIVERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPLVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLLLATGMKNVPEVPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQVTGKLNRLIEKTNQQFELIDHEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2389 AJJ91264 A/silkie chicken/Dongguan/4129/2013 2013/12/19 HA 755179386 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLMEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2390 AJJ91314 A/chicken/Shaoxing/2417/2013 2013/10/20 HA 755179470 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPPVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2391 AJJ91402 A/chicken/Huzhou/4045/2013 2013/10/24 HA 755179618 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITELWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKEVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2392 AJJ91476 A/chicken/Huzhou/4076/2013 2013/10/24 HA 755179743 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSRGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2393 AJJ91725 A/chicken/Shaoxing/5201/2013 2013/10/28 HA 755180161 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITELWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2394 AJJ91885 A/Shenzhen/SP4/2014 2014/01/16 HA 755180429 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGVTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSRGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2395 AJJ91909 A/Shenzhen/SP26/2014 2014/01/20 HA 755180469 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDICYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACKRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISSLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDGCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSRGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2396 AJJ91945 A/Shenzhen/SP38/2014 2014/01/22 HA 755180529 MNTQILAFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIGGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2397 AJJ91957 A/Shenzhen/SP44/2014 2014/01/23 HA 755180549 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGTTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISSLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2398 AJJ91969 A/Shenzhen/SP48/2014 2014/01/23 HA 755180569 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2399 AJJ91993 A/chicken/Dongguan/4119/2013 2013/12/19 HA 755180609 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLLGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFTLLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2400 AJJ92031 A/chicken/Dongguan/4064/2013 2013/12/19 HA 755180672 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVESSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2401 AJJ92967 A/silkie chicken/Jiangxi/9469/2014 2014/02/16 HA 755182232 MNTQILVFALIAIVPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGVTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2402 AJJ93027 A/chicken/Jiangxi/9558/2014 2014/02/16 HA 755182332 MNTQILVFALIAIVPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVKEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGVTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2403 AJJ93051 A/chicken/Jiangxi/10573/2014 2014/02/18 HA 755182372 MNTQILVFALIAIVPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGVTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDDAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2404 AJJ93845 A/silkie chicken/Dongguan/157/2014 2014/02/20 HA 755183695 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2405 AJJ93857 A/chicken/Dongguan/169/2014 2014/02/20 HA 755183715 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACMRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2406 AJJ93869 A/chicken/Dongguan/173/2014 2014/02/20 HA 755183735 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTVTGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2407 AJJ93881 A/chicken/Dongguan/189/2014 2014/02/20 HA 755183755 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTVTGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPKYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2408 AJJ93907 A/chicken/Dongguan/449/2014 2014/02/20 HA 755183799 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPERASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2409 AJJ93931 A/chicken/Dongguan/536/2014 2014/02/20 HA 755183839 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISKLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2410 AJJ93943 A/chicken/Dongguan/568/2014 2014/02/20 HA 755183859 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIEKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSGGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2411 AJJ93979 A/silkie chicken/Dongguan/656/2014 2014/02/20 HA 755183919 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTVTGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFGLIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2412 AJJ94134 A/chicken/Dongguan/1051/2014 2014/02/21 HA 755184182 MNTQILVLALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVXLSXGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2413 AJJ94158 A/chicken/Dongguan/1075/2014 2014/02/21 HA 755184222 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPERASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFKHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYRGEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2414 AJJ94182 A/chicken/Dongguan/1177/2014 2014/02/21 HA 755184262 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACKRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSIAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2415 AJJ94194 A/silkie chicken/Dongguan/1264/2014 2014/02/21 HA 755184282 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTIDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPERASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFKHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQVTGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYRGEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFMLLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2416 AJJ94206 A/silkie chicken/Dongguan/1268/2014 2014/02/21 HA 755184302 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPERASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISDLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2417 AJJ94344 A/silkie chicken/Dongguan/1451/2014 2014/02/21 HA 755184532 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNSTETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRTVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2418 AJJ94356 A/chicken/Dongguan/1456/2014 2014/02/21 HA 755184552 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPERASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2419 AJJ94396 A/chicken/Dongguan/1494/2014 2014/02/21 HA 755184618 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPETPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2420 AJJ94754 A/chicken/Dongguan/748/2014 2014/02/20 HA 755185215 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIEKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSNAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSGGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2421 AJJ94838 A/chicken/Dongguan/835/2014 2014/02/20 HA 755185356 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSASTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFGFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2422 AJJ94862 A/chicken/Dongguan/843/2014 2014/02/20 HA 755185396 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIEKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSGGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2423 AJJ94886 A/chicken/Dongguan/851/2014 2014/02/20 HA 755185436 MNTQILAFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2424 AJJ94910 A/chicken/Dongguan/874/2014 2014/02/20 HA 755185476 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSASTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2425 AJJ94959 A/silkie chicken/Dongguan/967/2014 2014/02/21 HA 755185558 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACXRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2426 AJJ95048 A/chicken/Dongguan/1009/2014 2014/02/21 HA 755185708 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPETPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2427 AJJ95171 A/chicken/Dongguan/1314/2014 2014/02/21 HA 755185913 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFNFNGAFIAPERASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFKHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2428 AJJ95227 A/chicken/Dongguan/1382/2014 2014/02/21 HA 755186006 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDICYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPERASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2429 AJJ95251 A/chicken/Dongguan/1401/2014 2014/02/21 HA 755186046 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYKRVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2430 AJJ95346 A/chicken/Dongguan/1548/2014 2014/02/21 HA 755186206 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYKRVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHNKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2431 AJJ95382 A/chicken/Dongguan/1690/2014 2014/02/21 HA 755186266 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSIGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2432 AJJ95464 A/chicken/Shenzhen/138/2014 2014/02/19 HA 755186404 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPERASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFKHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYRGEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFMLLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2433 AJJ95572 A/chicken/Dongguan/1100/2014 2014/02/21 HA 755186584 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIEKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSGGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2434 AJJ95584 A/silkie chicken/Dongguan/1519/2014 2014/02/21 HA 755186604 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPERASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFKHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYRGEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFMLLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2435 AJJ95596 A/Shenzhen/SP58/2014 2014/01/25 HA 755186624 MNTQILAFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2436 AJJ95620 A/Shenzhen/SP75/2014 2014/02/15 HA 755186664 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGSTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAVVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2437 AJJ95632 A/Shenzhen/SP62/2014 2014/02/05 HA 755186684 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNATFPQMTKSYKNTRKSPALIIWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2438 AJJ96720 A/chicken/Jiangxi/13220/2014 2014/03/30 HA 755188499 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTTIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSRGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2439 AJJ96817 A/chicken/Jiangxi/9513/2014 2014/02/16 HA 755188661 MNTQILVFALIAIVPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATEIVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGVTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2440 AJJ96841 A/Shenzhen/SP139/2014 2014/04/02 HA 755188701 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSTCRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRACFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVERQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2441 AJJ96889 A/chicken/Jiangxi/13496/2014 2014/04/11 HA 755188781 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTXIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKXAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSXGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2442 AJJ96901 A/chicken/Jiangxi/13502/2014 2014/04/11 HA 755188801 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSXGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITELWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2443 AJJ96925 A/chicken/Jiangxi/13513/2014 2014/04/11 HA 755188841 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYNGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHTVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDLHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIAKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHRKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2444 AJJ97267 A/chicken/Jiangxi/13252/2014 2014/03/30 HA 755189411 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITELWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2445 AJJ97291 A/chicken/Jiangxi/13493/2014 2014/04/06 HA 755189451 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYNGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIAKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHRKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2446 AJJ97331 A/chicken/Jiangxi/13512/2014 2014/04/06 HA 755189517 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYNGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSIGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIAKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHRKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2447 AJJ97373 A/chicken/Jiangxi/13521/2014 2014/04/06 HA 755189587 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYNGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPXRASFLRGKSXGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIAKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHRKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2448 AJJ97443 A/chicken/Jiangxi/13530/2014 2014/04/06 HA 755189702 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTTIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSRGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2449 AJJ97582 A/chicken/Jiangxi/14023/2014 2014/04/13 HA 755189933 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIAKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHRKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2450 AJJ97697 A/chicken/Jiangxi/14517/2014 2014/04/20 HA 755190125 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCDGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITELWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2451 AJJ97709 A/chicken/Jiangxi/14518/2014 2014/04/20 HA 755190145 MNTQILVFALIAIIPANADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYNGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGNCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIAKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHRKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2452 AJJ97745 A/chicken/Jiangxi/14554/2014 2014/04/20 HA 755190205 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELMDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITELWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2453 AJJ97757 A/chicken/Shantou/2537/2014 2014/04/16 HA 755190225 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFKHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2454 AJJ97841 A/duck/Jiangxi/15044/2014 2014/04/27 HA 755190365 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIAKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHRKYREEAMQNRIQIDPVRLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2455 AJJ97899 A/chicken/Jiangxi/15524/2014 2014/05/05 HA 755190462 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIAKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHRKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFMCVKNGNMRCTICI 2456 AJJ97925 A/silkie chicken/Shantou/2050/2014 2014/03/25 HA 755190506 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEVPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2457 AJJ97973 A/chicken/Shantou/4325/2014 2014/07/01 HA 755190586 MNTQILVFALISIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGVTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEVPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2458 AJJ97998 A/chicken/Shantou/4816/2014 2014/07/22 HA 755190628 MNTQILVFALIAIVPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELVDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI

Таблица 14: Аминокислотные последовательности гемагглютинина H10

SEQ ID NO Номер доступа/штамм/белок Аминокислотная последовательность 2459 AAM19228 A/turkey/Minnesota/38429/1988 1988// HA 20335017 ACVLVEAKGDKICLGHHAVVNGTKVNTLTEKGIEVVNATETVETANIGKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFESDLIIERREGNDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIITNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIVWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVESSKYQQSFTPSPGARPQVNGESGRIDFHWMLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFKGESLGVQSDVPLDSSCGGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQPSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIEKDGGSHYG 2460 AAY46211 A/mallard/Sweden/91/2002 2002// HA 66394828 MNTQILVFALVAIIPINADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSRGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGAPSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRNDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQIDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFMCVKNGNMRCTICI 2461 ABI84694 A/turkey/Minnesota/1/1988 1988/07/13 HA 115278573 MNTQILVFIACVLVEAKGDKICLGHHAVVNGTKVNTLTEKGIEVVNATETVETANIGKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFESDLIIERREGNDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIVWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWMLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFKGESLGVQSDVPLDSSCGGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQPSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFKHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHAQYRAESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2462 ABS89409 A/blue-winged teal/Ohio/566/2006 2006// HA 155016324 MNTQILALIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDTDLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRTESLQNRIQIDPVRLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2463 ACD03594 A/ruddy turnstone/DE/1538/2000 2000// HA 187384848 MNTQILAFIACMLVGVRGDKICLGHHAVANGTKVNTLTEKGIEVVNATETVESANIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDSDLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRLGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIIWGVHHSGSANEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGIQSDVPLDSSCGGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELMDNEFNEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRTESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLIFICIKNGNMRCTICI 2464 BAH22785 A/duck/Mongolia/119/2008 2008// HA 223717820 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIGKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHNGGTIISNLPFQNINSRTVGKCPRYVKQESLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIERTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSNGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2465 CAY39406 A/Anas crecca/Spain/1460/2008 2008/01/26 HA 254674376 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2466 ACX53683 A/goose/Czech Republic/1848-K9/2009 2009/02/04 HA 260907763 MNIQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERRGGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLKGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQINPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2467 ACZ48625 A/turkey/Minnesota/38429/1988 1988// HA 269826341 MNTQILVFIACVLVEAKGDKICLGHHAVVNGTKVNTLTEKGIEVVNATETVETANIGKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFESDLIIERREGNDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIVWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWMLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFKGESLGVQSDVPLDSSCGGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQPSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFKHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFEL 2468 ADC29485 A/mallard/Spain/08.00991.3/2005 2005/11/ HA 284927336 STQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILL 2469 ADK71137 A/blue-winged teal/Guatemala/CIP049-01/2008 2008/02/07 HA 301333785 MNTQILALIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSSYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGTRPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFLRGKSLGIQSDVPLDSGCEGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQHFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRTESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2470 ADK71148 A/blue-winged teal/Guatemala/CIP049-02/2008 2008/03/05 HA 301333804 MNTQILALIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNXTETVETANIKKICTHGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDRFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGTRPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFLRGKSLGIQSDVPLDSGCEGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRTESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2471 ADN34727 A/goose/Czech Republic/1848-T14/2009 2009/02/04 HA 307141869 MNIQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERRGGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGXTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLKGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQINPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2472 AEK84760 A/wild bird/Korea/A14/2011 2011/02/ HA 341610308 PAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2473 AEK84761 A/wild bird/Korea/A3/2011 2011/02/ HA 341610310 ILVFALVAIIPTNANKIGLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVFNATETVERTNVPRICSKGKKTVDLGQCGLRGTITGPPQCDQFLKFSPDLIIERQKGSDVCYPGKFVNEKPLRQILRESGGIDKETMGFAYNGIKTNGPPIACRKSGSSFYAKMKWLLSNTDKAAFPQMTKSYKNTRRNPALIVWGIHHSGSTTKQTKLYGIGSNLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIPPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGKGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2474 AEK84763 A/wild bird/Korea/A9/2011 2011/02/ HA 341610314 ILVFALVAIIPTNANKIGLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEFFNATETVEPTNVPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEKALRQILRESGGIDKETMGFAYSGIKTNGPPIACRKSGSSFYAKMKWLLSNTDKAAFPQMTKSYKNIRRDPALIVWGIHHSGSTTKQTNLYGIGSNLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFIFNGAFIAPDRASFLIGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2475 AEK84765 A/spot-billed duck/Korea/447/2011 2011/04/ HA 341610318 LVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRDPALIVWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPEPPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMARIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2476 AEM98291 A/wild duck/Mongolia/1-241/2008 2008/04/ HA 344196120 SILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGSIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQINPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTI 2477 AFM09439 A/emperor goose/Alaska/44063-061/2006 2006/05/23 HA 390535062 QILAFIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETVNIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERRKGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPERASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRTESLQNRIQINPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2478 AFV33945 A/guinea fowl/Nebraska/17096-1/2011 2011/04/05 HA 409676820 MNTQILALIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERRIEVVNATETVETANIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSNNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIVWGVHHSGSATEQTKLYGSGSKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHKGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEIWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRAESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2479 AFV33947 A/goose/Nebraska/17097-4/2011 2011/04/05 HA 409676827 MNTQILALIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIVWGVHHSASATEQTKLYGSGSKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHKGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEIWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRAESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2480 AFX85260 A/ruddy turnstone/Delaware Bay/220/1995 1995/05/21 HA 423514912 MNTQILAFIACMLIGINGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANIKRICTQGKRPIDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDSDLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACIRLGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIIWGVHHSGSANEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSSCGGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGRCPRYVKQTSLLLATGMKNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFNEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRTESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2481 AGE08098 A/northern shoverl/Mississippi/11OS145/2011 2011/01/08 HA 444344488 MNTQILTLIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHNGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRAESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2482 AGI60301 A/Hangzhou/1/2013 2013/03/24 HA 475662454 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGISGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2483 AGI60292 A/Shanghai/4664T/2013 2013/03/05 HA 476403560 MNTQILVFALIAIIPANADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCHHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2484 AGJ72861 A/chicken/Zhejiang/DTID-ZJU01/2013 2013/04/ HA 479280294 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGGEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQGGPRGTITGPPQCDQFLEFSADLIMERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2485 AGJ73503 A/Nanjing/1/2013 2013/03/28 HA 479285761 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKMTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2486 BAN16711 A/duck/Gunma/466/2011 2011// HA 482661571 MNTQVLVFALMAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGTTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRDPALIAWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDDTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2487 AGK84857 A/Hangzhou/2/2013 2013/04/01 HA 485649824 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQITKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2488 AGL44438 A/Shanghai/02/2013 2013/03/05 HA 496493389 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2489 AGL33692 A/Shanghai/4655T/2013 2013/02/26 HA 491874175 GMIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2490 AGL33693 A/Shanghai/4659T/2013 2013/02/27 HA 491874186 GMIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2491 AGL95088 A/Taiwan/S02076/2013 2013/04/22 HA 501485301 VFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMR 2492 AGL95098 A/Taiwan/T02081/2013 2013/04/22 HA 501485319 LVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCT 2493 AGM53883 A/Shanghai/5083T/2013 2013/04/20 HA 507593986 GFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCT 2494 AGM53884 A/Shanghai/5180T/2013 2013/04/23 HA 507593988 AQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2495 AGM53885 A/Shanghai/5240T/2013 2013/04/25 HA 507593990 QNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCT 2496 AGM53886 A/Shanghai/4842T/2013 2013/04/13 HA 507593992 NAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCT 2497 AGM53887 A/Shanghai/4701T/2013 2013/04/06 HA 507593994 NAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTIC 2498 AGN69462 A/Wuxi/2/2013 2013/03/31 HA 511105778 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGSTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGSKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2499 AGN69474 A/Wuxi/1/2013 2013/03/31 HA 511105798 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLINGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2500 AGO51387 A/Jiangsu/2/2013 2013/04/20 HA 514390990 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKMTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYRXEAMXBXIQIDPVKLSSGYKDVXJWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2501 BAN59726 A/duck/Mongolia/147/2008 2008/08/29 HA 519661951 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIGKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSRSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTRSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHNGGTIISNLPFQNINSRTVGKCPRYVKQESLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIERTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSNGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2502 BAN59727 A/duck/Mongolia/129/2010 2010// HA 519661954 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERINVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQINPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2503 AGQ80952 A/duck/Jiangxi/3096/2009 2009// HA 523788794 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTSIPRICSKGKRAVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQTTKSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHNGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVERQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2504 AGQ80989 A/duck/Jiangxi/3257/2009 2009// HA 523788868 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTSIPRICSKGKRAVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQTTKSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVGXSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHNGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVERQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2505 AGQ81043 A/chicken/Rizhao/515/2013 2013// HA 523788976 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEEMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2506 AGR33894 A/chicken/Rizhao/719b/2013 2013// HA 524845213 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDRSKYREEAMQNRXXXXXXXXXXXXKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2507 AGR49399 A/chicken/Jiangxi/SD001/2013 2013/05/03 HA 525338528 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2508 AGR49495 A/chicken/Shanghai/S1358/2013 2013/04/03 HA 525338689 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKMTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIKNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2509 AGR49506 A/chicken/Shanghai/S1410/2013 2013/04/03 HA 525338708 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2510 AGR49554 A/chicken/Zhejiang/SD033/2013 2013/04/11 HA 525338789 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2511 AGR49566 A/duck/Anhui/SC702/2013 2013/04/16 HA 525338809 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDNRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2512 AGR49722 A/homing pigeon/Jiangsu/SD184/2013 2013/04/20 HA 525339071 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSEIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2513 AGR49734 A/pigeon/Shanghai/S1069/2013 2013/04/02 HA 525339091 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTITFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2514 AGR49770 A/wild pigeon/Jiangsu/SD001/2013 2013/04/17 HA 525339151 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2515 AGY41893 A/Huizhou/01/2013 2013/08/08 HA 552049496 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2516 AGY42258 A/mallard/Sweden/91/2002 2002/12/12 HA 552052155 FALVAIIPINADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSRGKRTVDLGQCGLLGTIXGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGAXSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRNDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQIDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFMCVKNGNMRCTICI 2517 AHA11441 A/guinea fowl/Nebraska/17096/2011 2011/04/10 HA 557478572 MNTQILALIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSNNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIVWGVHHSGSATEQTKLYGSGSKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHKGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEIWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRAESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2518 AHA11452 A/turkey/Minnesota/32710/2011 2011/07/12 HA 557478591 MNTQILALIACMLVGTKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEEPLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSTCRRSGSSFYAEMKWLLSNSNNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIVWGVHHSGSATEQTKLYGSGSKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHKGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFEMIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEIWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRAESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2519 AHA11461 A/turkey/Minnesota/31900/2011 2011/07/05 HA 557478606 MNTQILALIACMLVGTKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEEPLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSTCRRSGSSFYAEMKWLLSNSNNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIVWGVHHSGSATEQTKLYGSGSKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHKGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEIWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRAESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2520 AHK10585 A/chicken/Guangdong/G1/2013 2013/05/05 HA 587680636 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2521 AGG53366 A/wild duck/Korea/CSM42-34/2011 2011/03/ HA 459252887 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGLTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRDPALIVWGIHHSGSSTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVRLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2522 AGG53377 A/wild duck/Korea/CSM42-1/2011 2011/03/ HA 459252925 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGLTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRDPALIVWGIHHSGSSTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVRLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCT 2523 AGG53399 A/wild duck/Korea/MHC39-26/2011 2011/03/ HA 459253005 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRDPALIVWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPEPPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2524 AGG53432 A/wild duck/Korea/MHC35-41/2011 2011/03/ HA 459253136 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRDPALIVWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPEPPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCT 2525 AGG53476 A/wild duck/Korea/SH19-27/2010 2010/12/ HA 459253257 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRDPALIVWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTI 2526 AGG53487 A/wild duck/Korea/SH19-50/2010 2010/01/ HA 459253278 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRDPALIVWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDASCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2527 AGG53520 A/wild duck/Korea/SH20-27/2008 2008/12/ HA 459253409 QILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQLLEFSADLIIERREGTDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIEKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGSKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLMLATGMKNVPELPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQINPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMR 2528 AGL43637 A/Taiwan/1/2013 2013// HA 496297389 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGPSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIINNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2529 AGL97639 A/mallard/Minnesota/AI09-3770/2009 2009/09/12 HA 505555371 IACMLVGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANIKKLCTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTELWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRTESLQNRIQIDPVKLS 2530 AGO02477 A/Xuzhou/1/2013 2013/04/25 HA 512403688 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGSKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKSRNMRCTICI 2531 AGR84942 A/Suzhou/5/2013 2013/04/12 HA 526304561 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGSKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2532 AGR84954 A/Nanjing/6/2013 2013/04/11 HA 526304594 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNRNMRCTICI 2533 AGR84978 A/Wuxi/4/2013 2013/04/07 HA 526304656 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKSRNMRCTICI 2534 AGR84990 A/Wuxi/3/2013 2013/04/07 HA 526304688 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKSRNMRCTICI 2535 AGR85002 A/Zhenjiang/1/2013 2013/04/07 HA 526304708 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKMTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKSRNKRCTICI 2536 AGR85026 A/Nanjing/2/2013 2013/04/05 HA 526304762 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKMTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKSRNMRCTICI 2537 AGU02230 A/Zhejiang/DTID-ZJU05/2013 2013/04/ HA 532808765 LVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGGEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLRGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCT 2538 AGU02233 A/Zhejiang/DTID-ZJU08/2013 2013/04/ HA 532808788 FALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGGEVVNATETVERTNFPRICSKGKRTVDLGQCGLRGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCT 2539 AGW82588 A/tree sparrow/Shanghai/01/2013 2013/05/09 HA 546235348 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTIGI 2540 AGW82600 A/Shanghai/CN01/2013 2013/04/11 HA 546235368 ALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSRSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIMSNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2541 AGW82612 A/Shanghai/JS01/2013 2013/04/03 HA 546235388 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKNPALIVWGIHHSGSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFAPSPGARTQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFICVKNGNMRCTICI 2542 AHA11472 A/turkey/Minnesota/31676/2009 2009/12/08 HA 557478625 MNTQILALIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANVKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGETSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSNNAAFPQMTKSYRNPRDKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPEKPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITNKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRKESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2543 AHA11483 A/turkey/Minnesota/14135-2/2009 2009/08/07 HA 557478644 MNTQILALIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANVKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSNNAAFPQMTKSYRNPRDKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPEKPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITSKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRKESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2544 AHA11500 A/Zhejiang/DTID-ZJU10/2013 2013/10/14 HA 557478676 TQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPPVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKN 2545 AHA57050 A/turkey/Minnesota/14659/2009 2009/08/12 HA 558484427 MNTQILALIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANVKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSNNAAFPQMTKSYRNPRDKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPEKPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITSKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHNCDDQCMESIRNNTYDHTQYRKESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2546 AHA57072 A/turkey/Minnesota/18421/2009 2009/09/09 HA 558484465 MNTQILALIACMLIGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANVKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSNDAAFPQMTKSYRNPRDKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPEKPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRKESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2547 AHD25003 A/Guangdong/02/2013 2013/10/ HA 568260567 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNM 2548 AHF20528 A/Hong Kong/470129/2013 2013/11/30 HA 570933555 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISSLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2549 AHF20568 A/Shanghai/CN02/2013 2013/04/02 HA 570933626 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIMSNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2550 AHH25185 A/Guangdong/04/2013 2013/12/16 HA 576106234 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIEKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2551 AHJ57411 A/Shanghai/PD-01/2014 2014/01/17 HA 585478041 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVSSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCKGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRIIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2552 AHJ57418 A/Shanghai/PD-02/2014 2014/01/17 HA 585478256 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDICYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLKGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRIIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2553 AHK10800 A/Shanghai/01/2014 2014/01/03 HA 587681014 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRIIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2554 AHM24224 A/Beijing/3/2013 2013/04/16 HA 594704802 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVKEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2555 AHN96472 A/chicken/Shanghai/PD-CN-02/2014 2014/01/21 HA 602701641 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2556 AHZ39686 A/Anhui/DEWH72-01/2013 2013// HA 632807036 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDDAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2557 AHZ39710 A/Anhui/DEWH72-03/2013 2013// HA 632807076 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTDGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDDAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2558 AHZ39746 A/Anhui/DEWH72-06/2013 2013// HA 632807136 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGERPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2559 AHZ41929 A/mallard/Sweden/1621/2002 2002/12/12 HA 632810949 MNTQILVFALVAIIPINADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNVPRICSRGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKETMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRNDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLILNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQIDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIAMGLVFMCVKNGNMRCTICI 2560 AHZ42537 A/mallard/Minnesota/AI09-3770/2009 2009/09/12 HA 632811964 MNTQILAFIACMLVGAKGDKICLGHHAVANGTKVNTLTERGIEVVNATETVETANIKKLCTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDADLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIIWGVHHSGSATEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGVQSDVPLDSGCEGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELIDNEFSEIEQQIGNVINWTRDSMTELWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRTESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLVFICIKNGNMRCTICI 2561 AHZ42549 A/ruddy turnstone/Delaware/AI00-1538/2000 2000/05/20 HA 632811984 MNTQILAFIACMLVGVRGDKICLGHHAVANGTKVNTLTEKGIEVVNATETVESANIKKICTQGKRPTDLGQCGLLGTLIGPPQCDQFLEFDSDLIIERREGTDVCYPGKFTNEESLRQILRGSGGIDKESMGFTYSGIRTNGATSACRRLGSSSFYAEMKWLLSNSDNAAFPQMTKSYRNPRNKPALIIWGVHHSGSANEQTKLYGSGNKLITVGSSKYQQSFTPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLLLDPNDTVTFTFNGAFIAPDRASFFRGESLGIQSDVPLDSSCGGDCFHSGGTIVSSLPFQNINPRTVGKCPRYVKQTSLLLATGMRNVPENPKTRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIDKTNQQFELMDNEFNEIEQQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVRKQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDQCMESIRNNTYDHTQYRTESLQNRIQIDPVKLSSGYKDIILWFSFGASCFLLLAIAMGLIFICIKNGNMRCTICI 2562 AID70634 A/Shanghai/Mix1/2014 2014/01/03 HA 660304650 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRIIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQISNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2563 AIN76383 A/Zhejiang/LS01/2014 2014/02/08 HA 684694637 MNTQILVFALIAIVPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGTTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2564 AIU46619 A/chicken/Zhejiang/DTID-ZJU06/2013 2013/12/ HA 699978931 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVEVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2565 AIU47013 A/chicken/Suzhou/040201H/2013 2013/04/ HA 699979673 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDMILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2566 AJJ90490 A/chicken/Shenzhen/742/2013 2013/12/10 HA 755178094 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2567 AJJ90526 A/chicken/Shenzhen/898/2013 2013/12/09 HA 755178154 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDICYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACKRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISSLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSRGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2568 AJJ90538 A/silkie chicken/Shenzhen/918/2013 2013/12/09 HA 755178174 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2569 AJJ90576 A/chicken/Shenzhen/1665/2013 2013/12/12 HA 755178238 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDICYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACKRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSRGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2570 AJJ90588 A/chicken/Shenzhen/2110/2013 2013/12/13 HA 755178258 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSIGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2571 AJJ90661 A/chicken/Dongguan/2912/2013 2013/12/18 HA 755178380 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2572 AJJ90673 A/silkie chicken/Dongguan/3049/2013 2013/12/18 HA 755178400 MNTQILVFALTAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2573 AJJ90795 A/silkie chicken/Dongguan/3281/2013 2013/12/18 HA 755178604 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVPNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2574 AJJ90891A/silkie chicken/Dongguan/3520/2013 2013/12/19 HA 755178764 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKXPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2575 AJJ90951 A/chicken/Dongguan/3544/2013 2013/12/19 HA 755178864 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYRNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2576 AJJ91035 A/chicken/Shenzhen/3780/2013 2013/12/19 HA 755179004 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRRSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDNRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2577 AJJ91155 A/chicken/Dongguan/4037/2013 2013/12/19 HA 755179204 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2578 AJJ92005 A/chicken/Shenzhen/801/2013 2013/12/09 HA 755180629 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSRGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2579 AJJ94254 A/chicken/Dongguan/1374/2014 2014/02/21 HA 755184382 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPERASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFKHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2580 AJJ94606 A/chicken/Dongguan/191/2014 2014/02/20 HA 755184968 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2581 AJJ96552 A/chicken/Jiangxi/12206/2014 2014/03/16 HA 755188219 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTIDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHNKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2582 AJJ96684 A/chicken/Jiangxi/13207/2014 2014/03/30 HA 755188439 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKINTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITELWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2583 AJJ96732 A/chicken/Jiangxi/13223/2014 2014/03/30 HA 755188519 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITELWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2551 AJK00354 A/duck/Zhejiang/LS02/2014 2014/01/12 HA 755194469 MNTQILVFALVAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIVERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKDPALIIWGIHHSGSTTEQTKLYGSGNKLITVGSSNYQQSFVPSPGARPLVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNINSRAVGKCPRYVKQESLLLATGMKNVPEVPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQVTGKLNRLIEKTNQQFELIDHEFTEVEKQIGNVINWTRDSMTEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMNKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2552 AJJ91264 A/silkie chicken/Dongguan/4129/2013 2013/12/19 HA 755179386 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLMEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2553 AJJ91314 A/chicken/Shaoxing/2417/2013 2013/10/20 HA 755179470 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPPVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2554 AJJ91402 A/chicken/Huzhou/4045/2013 2013/10/24 HA 755179618 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITELWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKEVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2555 AJJ91476 A/chicken/Huzhou/4076/2013 2013/10/24 HA 755179743 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSRGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2556 AJJ91725 A/chicken/Shaoxing/5201/2013 2013/10/28 HA 755180161 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITELWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2557 AJJ91885 A/Shenzhen/SP4/2014 2014/01/16 HA 755180429 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGVTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSRGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2558 AJJ91909 A/Shenzhen/SP26/2014 2014/01/20 HA 755180469 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDICYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACKRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISSLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDGCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSRGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2559 AJJ91945 A/Shenzhen/SP38/2014 2014/01/22 HA 755180529 MNTQILAFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIGGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2560 AJJ91957 A/Shenzhen/SP44/2014 2014/01/23 HA 755180549 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGTTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISSLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2561 AJJ91969 A/Shenzhen/SP48/2014 2014/01/23 HA 755180569 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2562 AJJ91993 A/chicken/Dongguan/4119/2013 2013/12/19 HA 755180609 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLLGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFTLLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2563 AJJ92031 A/chicken/Dongguan/4064/2013 2013/12/19 HA 755180672 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVESSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2564 AJJ92967 A/silkie chicken/Jiangxi/9469/2014 2014/02/16 HA 755182232 MNTQILVFALIAIVPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGVTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2565 AJJ93027 A/chicken/Jiangxi/9558/2014 2014/02/16 HA 755182332 MNTQILVFALIAIVPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVKEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGVTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2566 AJJ93051 A/chicken/Jiangxi/10573/2014 2014/02/18 HA 755182372 MNTQILVFALIAIVPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGVTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDDAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2567 AJJ93845 A/silkie chicken/Dongguan/157/2014 2014/02/20 HA 755183695 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2568 AJJ93857 A/chicken/Dongguan/169/2014 2014/02/20 HA 755183715 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACMRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2569 AJJ93869 A/chicken/Dongguan/173/2014 2014/02/20 HA 755183735 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTVTGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2570 AJJ93881 A/chicken/Dongguan/189/2014 2014/02/20 HA 755183755 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTVTGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPKYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2571 AJJ93907 A/chicken/Dongguan/449/2014 2014/02/20 HA 755183799 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPERASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2572 AJJ93931 A/chicken/Dongguan/536/2014 2014/02/20 HA 755183839 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISKLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2573 AJJ93943 A/chicken/Dongguan/568/2014 2014/02/20 HA 755183859 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIEKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSGGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2574 AJJ93979 A/silkie chicken/Dongguan/656/2014 2014/02/20 HA 755183919 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTVTGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFGLIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2575 AJJ94134 A/chicken/Dongguan/1051/2014 2014/02/21 HA 755184182 MNTQILVLALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVXLSXGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2576 AJJ94158 A/chicken/Dongguan/1075/2014 2014/02/21 HA 755184222 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPERASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFKHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYRGEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2577 AJJ94182 A/chicken/Dongguan/1177/2014 2014/02/21 HA 755184262 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACKRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSIAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2578 AJJ94194 A/silkie chicken/Dongguan/1264/2014 2014/02/21 HA 755184282 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTIDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPERASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFKHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQVTGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYRGEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFMLLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2579 AJJ94206 A/silkie chicken/Dongguan/1268/2014 2014/02/21 HA 755184302 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPERASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISDLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2580 AJJ94344 A/silkie chicken/Dongguan/1451/2014 2014/02/21 HA 755184532 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNSTETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRTVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2581 AJJ94356 A/chicken/Dongguan/1456/2014 2014/02/21 HA 755184552 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPERASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2582 AJJ94396 A/chicken/Dongguan/1494/2014 2014/02/21 HA 755184618 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPETPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2583 AJJ94754 A/chicken/Dongguan/748/2014 2014/02/20 HA 755185215 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIEKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSNAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSGGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2584 AJJ94838 A/chicken/Dongguan/835/2014 2014/02/20 HA 755185356 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSASTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFGFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2585 AJJ94862 A/chicken/Dongguan/843/2014 2014/02/20 HA 755185396 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIEKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSGGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2586 AJJ94886 A/chicken/Dongguan/851/2014 2014/02/20 HA 755185436 MNTQILAFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2587 AJJ94910 A/chicken/Dongguan/874/2014 2014/02/20 HA 755185476 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSASTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2588 AJJ94959 A/silkie chicken/Dongguan/967/2014 2014/02/21 HA 755185558 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACXRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2589 AJJ95048 A/chicken/Dongguan/1009/2014 2014/02/21 HA 755185708 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPETPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDNDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2590 AJJ95171 A/chicken/Dongguan/1314/2014 2014/02/21 HA 755185913 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFNFNGAFIAPERASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFKHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2591 AJJ95227 A/chicken/Dongguan/1382/2014 2014/02/21 HA 755186006 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDICYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPERASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2592 AJJ95251 A/chicken/Dongguan/1401/2014 2014/02/21 HA 755186046 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYKRVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2593 AJJ95346 A/chicken/Dongguan/1548/2014 2014/02/21 HA 755186206 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYKRVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHNKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2594 AJJ95382 A/chicken/Dongguan/1690/2014 2014/02/21 HA 755186266 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSIGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2595 AJJ95464 A/chicken/Shenzhen/138/2014 2014/02/19 HA 755186404 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPERASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFKHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYRGEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFMLLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2596 AJJ95572 A/chicken/Dongguan/1100/2014 2014/02/21 HA 755186584 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIEKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSGGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2597 AJJ95584 A/silkie chicken/Dongguan/1519/2014 2014/02/21 HA 755186604 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPERASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFKHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYRGEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFMLLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2598 AJJ95596 A/Shenzhen/SP58/2014 2014/01/25 HA 755186624 MNTQILAFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRANGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2599 AJJ95620 A/Shenzhen/SP75/2014 2014/02/15 HA 755186664 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGSTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAVVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2600 AJJ95632 A/Shenzhen/SP62/2014 2014/02/05 HA 755186684 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNATFPQMTKSYKNTRKSPALIIWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVETQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2601 AJJ96720 A/chicken/Jiangxi/13220/2014 2014/03/30 HA 755188499 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTTIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSRGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2602 AJJ96817 A/chicken/Jiangxi/9513/2014 2014/02/16 HA 755188661 MNTQILVFALIAIVPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATEIVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGVTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2603 AJJ96841 A/Shenzhen/SP139/2014 2014/04/02 HA 755188701 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSTCRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRACFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVERQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2604 AJJ96889 A/chicken/Jiangxi/13496/2014 2014/04/11 HA 755188781 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTXIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKXAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSXGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2605 AJJ96901 A/chicken/Jiangxi/13502/2014 2014/04/11 HA 755188801 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSXGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITELWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2606 AJJ96925 A/chicken/Jiangxi/13513/2014 2014/04/11 HA 755188841 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYNGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHTVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDLHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIAKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHRKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2607 AJJ97267 A/chicken/Jiangxi/13252/2014 2014/03/30 HA 755189411 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITELWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2608 AJJ97291 A/chicken/Jiangxi/13493/2014 2014/04/06 HA 755189451 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYNGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIAKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHRKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2609 AJJ97331 A/chicken/Jiangxi/13512/2014 2014/04/06 HA 755189517 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYNGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSIGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIAKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHRKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2610 AJJ97373 A/chicken/Jiangxi/13521/2014 2014/04/06 HA 755189587 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYNGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPXRASFLRGKSXGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIAKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHRKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2611 AJJ97443 A/chicken/Jiangxi/13530/2014 2014/04/06 HA 755189702 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTTIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSRGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2612 AJJ97582 A/chicken/Jiangxi/14023/2014 2014/04/13 HA 755189933 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIAKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHRKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2613 AJJ97697 A/chicken/Jiangxi/14517/2014 2014/04/20 HA 755190125 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCDGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITELWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2614 AJJ97709 A/chicken/Jiangxi/14518/2014 2014/04/20 HA 755190145 MNTQILVFALIAIIPANADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYNGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGNCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIAKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHRKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2615 AJJ97745 A/chicken/Jiangxi/14554/2014 2014/04/20 HA 755190205 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELMDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITELWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2616 AJJ97757 A/chicken/Shantou/2537/2014 2014/04/16 HA 755190225 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFKHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2617 AJJ97841 A/duck/Jiangxi/15044/2014 2014/04/27 HA 755190365 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIAKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHRKYREEAMQNRIQIDPVRLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2618 AJJ97899 A/chicken/Jiangxi/15524/2014 2014/05/05 HA 755190462 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKRTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIAKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHRKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFMCVKNGNMRCTICI 2619 AJJ97925 A/silkie chicken/Shantou/2050/2014 2014/03/25 HA 755190506 MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEVPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2620 AJJ97973 A/chicken/Shantou/4325/2014 2014/07/01 HA 755190586 MNTQILVFALISIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRKSGGIDKEAMGFTYSGIRTNGVTSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPAIIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDADCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEVPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI 2621 AJJ97998 A/chicken/Shantou/4816/2014 2014/07/22 HA 755190628 MNTQILVFALIAIVPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQKSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELVDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI

Таблица 15: Примеры антигенов гемагглютинина дикого типа

SEQ ID NO Белок/штамм Последовательность нуклеиновых кислот 2622 H1 AGCAAAAGCAGGGGAAAATAAAAACAACCAAAATGAAGGCAAACCTACTGGTCCTGTTATGTGCACTTGCAGCTGCAGATGCAGACACAATATGTATAGGCTACCATGCGAACAATTCAACCGACACTGTTGACACAGTGCTCGAGAAGAATGTGACAGTGACACACTCTGTTAACCTGCTCGAAGACAGCCACAACGGAAAACTATGTAGATTAAAAGGAATAGCCCCACTACAATTGGGGAAATGTAACATCGCCGGATGGCTCTTGGGAAACCCAGAATGCGACCCACTGCTTCCAGTGAGATCATGGTCCTACATTGTAGAAACACCAAACTCTGAGAATGGAATATGTTATCCAGGAGATTTCATCGACTATGAGGAGCTGAGGGAGCAATTGAGCTCAGTGTCATCATTCGAAAGATTCGAAATATTTCCCAAAGAAAGCTCATGGCCCAACCACAACACAACCAAAGGAGTAACGGCAGCATGCTCCCATGCGGGGAAAAGCAGTTTTTACAGAAATTTGCTATGGCTGACGGAGAAGGAGGGCTCATACCCAAAGCTGAAAAATTCTTATGTGAACAAGAAAGGGAAAGAAGTCCTTGTACTGTGGGGTATTCATCACCCGTCTAACAGTAAGGATCAACAGAATATCTATCAGAATGAAAATGCTTATGTCTCTGTAGTGACTTCAAATTATAACAGGAGATTTACCCCGGAAATAGCAGAAAGACCCAAAGTAAGAGATCAAGCTGGGAGGATGAACTATTACTGGACCTTGCTAAAACCCGGAGACACAATAATATTTGAGGCAAATGGAAATCTAATAGCACCAAGGT
ATGCTTTCGCACTGAGTAGAGGCTTTGGGTCCGGCATCATCACCTCAAACGCATCAATGCATGAGTGTAACACGAAGTGTCAAACACCCCTGGGAGCTATAAACAGCAGTCTCCCTTTCCAGAATATACACCCAGTCACAATAGGAGAGTGCCCAAAATACGTCAGGAGTGCCAAATTGAGGATGGTTACAGGACTAAGGAACATTCCGTCCATTCAATCCAGAGGTCTATTTGGAGCCATTGCCGGTTTTATTGAAGGGGGATGGACTGGAATGATAGATGGATGGTACGGTTATCATCATCAGAATGAACAGGGATCAGGCTATGCAGCGGATCAAAAAAGCACACAAAATGCCATTAACGGGATTACAAACAAGGTGAACTCTGTTATCGAGAAAATGAACATTCAATTCACAGCTGTGGGTAAAGAATTCAACAAATTAGAAAAAAGGATGGAAAATTTAAATAAAAAAGTTGATGATGGATTTCTGGACATTTGGACATATAATGCAGAATTGTTAGTTCTACTGGAAAATGAAAGGACTCTGGATTTCCATGACTCAAATGTGAAGAATCTGTATGAGAAAGTAAAAAGCCAATTAAAGAATAATGCCAAAGAAATCGGAAATGGATGTTTTGAGTTCTACCACAAGTGTGACAATGAATGCATGGAAAGTGTAAGAAATGGGACTTATGATTATCCCAAATATTCAGAAGAGTCAAAGTTGAACAGGGAAAAGGTAGATGGAGTGAAATTGGAATCAATGGGGATCTATCAGATTCTGGCGATCTACTCAACTGTCGCCAGTTCACTGGTGCTTTTGGTCTCCCTGGGGGCAATCAGTTTCTGGATGTGTTCTAATGGATCTTTGCAGTGCAGAATATGCATCTGAGATTAGAATTTCAGAAATATGAGGAAAAACACCCTTGTTTCTACT 2623 H7 AGCGAAAGCAGGGGATACAAAATGAACACTCAAATCCTGGTATTCGCTCTGATTGCGATCATTCCAACAAATGCAGACAAAATCTGCCTCGGACATCATGCCGTGTCAAACGGAACCAAAGTAAACACATTAACTGAAAGAGGAGTGGAAGTCGTCAATGCAACTGAAACAGTGGAACGAACAAACATCCCCAGGATCTGCTCAAAAGGGAAAAGGACAGTTGACCTCGGTCAATGTGGACTCCTGGGGACAATCACTGGACCACCTCAATGTGACCAATTCCTAGAATTTTCAGCCGATTTAATTATTGAGAGGCGAGAAGGAAGTGATGTCTGTTATCCTGGGAAATTCGTGAATGAAGAAGCTCTGAGGCAAATTCTCAGAGAATCAGGCGGAATTGACAAGGAAGCAATGGGATTCACATACAGTGGAATAAGAACTAATGGAGCAACCAGTGCATGTAGGAGATCAGGATCTTCATTCTATGCAGAAATGAAATGGCTCCTGTCAAACACAGATGATGCTGCATTCCCGCAGATGACTAAGTCATATAAAAATACAAGAAAAAGCCCAGCTCTAATAGTATGGGGGATCCATCATTCCGTATCAACTGCAGAGCAAACCAAGCTATATGGGAGTGGAAACAAACTGGTGACAGTTGGGAGTTCTAATTATCAACAATCTTTTGTACCGAGTCCAGGAGCGAGACCACAAGTTAATGGTCTATCTGGAAGAATTGACTTTCATTGGCTAATGCTAAATCCCAATGATACAGTCACTTTCAGTTTCAATGGGGCTTTCATAGCTCCAGACCGTGCAAGCTTCCTGAGAGGAAAATCTATGGGAATCCAGAGTGGAGTACAGGTTGATGCCAATTGTGAAGGGGACTGCTATCATAGTGGAGGGACAATAATAAGTAACTTGCCATTTCAGAACATAGATAGCAGGGCAGTTGGAAAATGTCCGAGATATGTTAAGCAAAGGAGTCTGCTGCTAGCAACAGGGATGAAGAATGTTCCTGAGATTCCAAAGGGAAGAGGCCTATTTGGTGCTATAGCGGGTTTCATTGAAAATGGATGGGAAGGCCTAATTGATGGTTGGTATGGTTTCAGACACCAGAATGCACAGGGAGAGGGAACTGCTGCAGATTACAAAAGCACTCAATCGGCAATTGATCAAATAACAGGAAAATTAAACCGGCTTATAGAAAAAACCAACCAACAATTTGAGTTGATAGACAATGAATTCAATGAGGTAGAGAAGCAAATCGGTAATGTGATAAATTGGACCAGAGATTCTATAACAGAAGTGTGGTCATACAATGCTGAACTCTTGGTAGCAATGGAGAACCAGCATACAATTGATCTGGCTGATTCAGAAATGGACAAACTGTACGAACGAGTGAAAAGACAGCTGAGAGAGAATGCTGAAGAAGATGGCACTGGTTGCTTTGAAATATTTCACAAGTGTGATGATGACTGTATGGCCAGTATTAGAAATAACACCTATGATCACAGCAAATACAGGGAAGAGGCAATGCAAAATAGAATACAGATTGACCCAGTCAAACTAAGCAGCGGCTACAAAGATGTGATACTTTGGTTTAGCTTCGGGGCATCATGTTTCATACTTCTAGCCATTGTAATGGGCCTTGTCTTCATATGTGTAAAGAATGGAAACATGCGGTGCACTATTTGTATATAAGTTTGGAAAAAAACACCCTTGTTTCTAC 2624 H10 ATGTACAAAATAGTAGTGATAATCGCGCTCCTTGGAGCTGTGAAAGGTCTTGATAAAATCTGTCTAGGACATCATGCAGTGGCTAATGGGACCATCGTAAAGACTCTCACAAACGAACAGGAAGAGGTAACCAACGCTACTGAAACAGTGGAGAGTACAGGCATAAACAGATTATGTATGAAAGGAAGAAAACATAAAGACCTGGGCAACTGCCATCCAATAGGGATGCTAATAGGGACTCCAGCTTGTGATCTGCACCTTACAGGGATGTGGGACACTCTCATTGAACGAGAGAATGCTATTGCTTACTGCTACCCTGGAGCTACTGTAAATGTAGAAGCACTAAGGCAGAAGATAATGGAGAGTGGAGGGATCAACAAGATAAGCACTGGCTTCACTTATGGATCTTCCATAAACTCGGCCGGGACCACTAGAGCGTGCATGAGGAATGGAGGGAATAGCTTTTATGCAGAGCTTAAGTGGCTGGTATCAAAGAGCAAAGGACAAAACTTCCCTCAGACCACGAACACTTACAGAAATACAGACACGGCTGAACACCTCATAATGTGGGGAATTCATCACCCTTCTAGCACTCAAGAGAAGAATGATCTATATGGAACACAATCACTGTCCATATCAGTCGGGAGTTCCACTTACCGGAACAATTTTGTTCCGGTTGTTGGAGCAAGACCTCAGGTCAATGGACAAAGTGGCAGAATTGATTTTCACTGGACACTAGTACAGCCAGGTGACAACATCACCTTCTCACACAATGGGGGCCTGATAGCACCGAGCCGAGTTAGCAAATTAATTGGGAGGGGATTGGGAATCCAATCAGACGCACCAATAGACAATAATTGTGAGTCCAAATGTTTTTGGAGAGGGGGTTCTATAAATACAAGGCTTCCCTTTCAAAATTTGTCACCAAGAACAGTGGGTCAGTGTCCTAAATATGTGAACAGAAGAAGCTTGATGCTTGCAACAGGAATGAGAAACGTACCAGAACTAATACAAGGGAGAGGTCTATTTGGTGCAATAGCAGGGTTTTTAGAGAATGGGTGGGAAGGAATGGTAGATGGCTGGTATGGTTTCAGACATCAAAATGCTCAGGGCACAGGCCAGGCCGCTGATTACAAGAGTACTCAGGCAGCTATTGATCAAATCACTGGGAAACTGAATAGACTTGTTGAAAAAACCAATACTGAGTTCGAGTCAATAGAATCTGAGTTCAGTGAGATCGAACACCAAATCGGTAACGTCATCAATTGGACTAAGGATTCAATAACCGACATTTGGACTTATCAGGCTGAGCTGTTGGTGGCAATGGAGAACCAGCATACAATCGACATGGCTGACTCAGAGATGTTGAATCTATATGAAAGAGTGAGGAAACAACTAAGGCAGAATGCAGAAGAAGATGGGAAAGGATGTTTTGAGATATATCATGCTTGTGATGATTCATGCATGGAGAGCATAAGAAACAACACCTATGACCATTCACAGTACAGAGAGGAAGCTCTTTTGAACAGATTGAATATCAACCCAGTGACACTCTCTTCTGGATATAAAGACATCATTCTCTGGTTTAGCTTCGGGGCATCATGTTTTGTTCTTCTAGCCGTTGTCATGGGTCTTTTCTTTTTCTGTCTGAAGAATGGAAACATGCGATGCACAATCTGTATTTAG

Таблица 16: Кодон-оптимизированные последовательности, кодирующие гемагглютинин H1

SEQ ID NO. Нуклеотидная последовательность 2625 ATGAAGGCAAACCTCTTAGTCCTTCTCTGCGCACTGGCCGCTGCCGACGCAGATACCATATGTATCGGTTATCACGCCAATAACTCTACCGATACAGTCGATACGGTGCTTGAGAAAAACGTCACCGTGACTCATAGCGTGAACCTGCTCGAGGACTCCCATAACGGTAAGCTATGCCGACTAAAGGGCATCGCCCCCCTGCAGCTGGGGAAATGCAACATCGCTGGCTGGTTGTTAGGTAATCCCGAATGCGATCCACTGCTGCCCGTGAGATCCTGGTCTTACATCGTCGAAACCCCTAACTCTGAAAATGGCATCTGCTATCCGGGAGACTTTATTGACTATGAGGAGCTCCGAGAACAGCTGAGCTCAGTATCCAGCTTTGAACGCTTCGAAATTTTTCCAAAGGAATCCAGCTGGCCAAACCATAACACGAATGGCGTCACAGCCGCATGCAGCCACGAGGGAAAGAGCAGCTTTTATAGGAACCTTCTGTGGTTGACGGAAAAAGAGGGAAGTTATCCCAAACTTAAAAACAGCTATGTGAATAAAAAGGGCAAGGAGGTCTTGGTACTTTGGGGAATCCATCACCCTCCAAACAGTAAGGAACAACAAAATCTGTACCAGAATGAAAATGCATACGTGTCCGTGGTTACATCTAATTACAACCGACGGTTTACTCCCGAGATCGCCGAGCGACCGAAAGTTCGCGACCAGGCCGGGAGGATGAACTATTATTGGACGTTGCTGAAACCCGGTGACACAATTATCTTTGAGGCAAATGGTAATCTTATCGCCCCGATGTACGCATTCGCACTGTCGCGCGGATTTGGCAGTGGGATTATAACCAGTAACGCATCTATGCATGAATGCAACACAAAGTGCCAGACTCCTTTAGGCGCTATAAACTCTTCTTTGCCCTATCAGAATATACACCCAGTGACCATCGGCGAGTGTCCAAAGTACGTACGCAGCGCCAAGCTCCGAATGGTTACAGGCCTCAGAAATAACCCCAGTATCCAGAGCCGCGGCTTATTCGGGGCGATCGCTGGATTTATTGAGGGGGGCTGGACGGGAATGATAGATGGGTGGTACGGCTACCATCATCAGAATGAGCAGGGTAGCGGCTATGCGGCCGACCAGAAAAGCACCCAGAACGCTATCAACGGTATAACCAATAAAGTGAACACTGTGATCGAAAAAATGAACATACAGTTCACTGCCGTGGGAAAGGAATTCAACAAACTGGAAAAAAGGATGGAAAATCTTAACAAAAAAGTGGATGACGGGTTTTTGGACATTTGGACATACAATGCCGAACTGCTGGTTCTGCTGGAGAACGAAAGGACACTGGACTTTCACGATTCCAACGTCAAGAATCTCTATGAAAAAGTGAAGTCCCAATTGAAAAACAACGCCAAGGAGATCGGTAATGGGTGCTTTGAGTTCTATCACAAGTGTGACAACGAGTGCATGGAGAGCGTTAGGAACGGCACATACGATTACCCAAAATATTCTGAGGAGTCTAAGTTGAACAGAGAGAAGGTCGATGGCGTTAAACTGGAAAGCATGGGAATTTACCAGATCCTTGCCATCTACTCCACCGTGGCCTCCTCCCTTGTGCTGCTGGTGTCGCTGGGGGCCATCTCCTTTTGGATGTGCTCCAATGGTTCACTGCAATGTCGAATCTGCATC 2626 ATGAAGGCTAACCTCCTAGTGCTGCTCTGTGCCTTGGCGGCTGCGGATGCTGACACCATTTGCATTGGGTACCACGCCAATAATTCAACCGATACTGTCGACACCGTGTTGGAGAAGAATGTGACCGTGACTCATTCCGTGAACCTTCTTGAAGATTCGCACAACGGGAAGCTGTGTCGACTCAAAGGCATCGCGCCTCTACAGTTGGGCAAATGTAACATCGCTGGGTGGCTGCTCGGGAACCCAGAATGTGATCCTTTGCTGCCAGTGAGATCGTGGTCATACATTGTGGAGACCCCCAATTCAGAGAACGGGATATGCTACCCAGGTGACTTTATCGATTATGAGGAACTTCGGGAACAACTGTCTTCAGTGTCGTCATTTGAGCGTTTCGAGATCTTTCCCAAAGAGTCCTCGTGGCCAAACCACAACACTAACGGCGTTACTGCCGCCTGCTCACATGAAGGAAAGAGCTCATTCTACAGAAACCTGTTGTGGCTCACCGAGAAGGAGGGGAGTTATCCCAAGTTGAAAAACAGTTATGTTAACAAGAAGGGCAAAGAAGTGTTAGTCCTGTGGGGAATCCACCACCCACCGAATTCTAAAGAGCAGCAGAATCTATATCAGAACGAGAACGCCTATGTGTCAGTTGTAACTTCAAATTACAACCGCAGGTTTACTCCTGAAATCGCGGAGCGCCCGAAAGTGCGTGATCAGGCTGGACGTATGAATTACTACTGGACTTTGCTAAAACCTGGCGACACCATCATTTTCGAAGCTAACGGCAATCTCATTGCGCCGATGTACGCCTTTGCTCTCTCTAGGGGGTTCGGGTCTGGGATCATTACCAGCAATGCTTCCATGCACGAGTGTAATACAAAGTGCCAGACTCCCCTCGGCGCGATTAATAGCTCGCTCCCCTACCAAAACATACACCCAGTGACAATTGGCGAGTGCCCTAAATATGTGCGCTCTGCTAAGTTACGTATGGTGACGGGCCTAAGAAACAACCCCTCAATTCAGAGCAGGGGGCTGTTCGGAGCTATTGCAGGTTTCATCGAAGGGGGCTGGACAGGGATGATCGACGGCTGGTATGGGTATCACCACCAGAACGAACAGGGATCCGGCTATGCTGCCGATCAGAAATCAACACAAAATGCAATCAATGGCATCACTAACAAAGTGAATACCGTAATTGAGAAGATGAACATACAGTTTACCGCTGTCGGTAAAGAATTCAACAAGCTGGAGAAACGGATGGAGAATCTGAACAAGAAAGTCGATGATGGCTTCTTGGATATCTGGACCTATAATGCTGAGTTACTTGTGCTCTTGGAAAACGAGCGTACTCTCGACTTTCATGATTCAAATGTCAAGAATCTGTATGAAAAGGTAAAGTCCCAGCTAAAAAACAATGCCAAGGAGATCGGGAATGGCTGCTTTGAATTCTACCACAAATGCGATAATGAGTGCATGGAGTCGGTGAGGAACGGAACCTACGATTACCCAAAATATAGCGAGGAATCAAAACTGAACAGAGAGAAGGTGGATGGTGTGAAGCTGGAATCCATGGGTATCTACCAGATCCTCGCCATCTATTCAACTGTGGCTAGTTCCCTGGTGCTGCTCGTGAGCCTTGGTGCAATCTCCTTCTGGATGTGTTCCAACGGGTCATTGCAGTGTAGGATCTGCATA 2627 ATGAAGGCTAACTTGCTGGTCTTGCTTTGCGCGCTGGCCGCTGCTGACGCCGACACCATCTGTATTGGGTATCATGCTAACAACTCCACGGATACCGTGGATACAGTGTTGGAAAAAAATGTTACAGTTACTCATTCGGTGAACCTGCTGGAGGACTCTCACAATGGGAAGCTGTGCAGGCTCAAAGGTATCGCTCCGCTCCAACTAGGCAAATGTAATATTGCCGGCTGGCTGTTAGGAAACCCAGAGTGTGACCCTCTCTTACCCGTGAGATCTTGGTCCTACATCGTCGAGACCCCCAACAGCGAAAACGGAATTTGTTATCCCGGAGACTTCATAGATTATGAGGAGCTGCGCGAACAGCTCTCTTCTGTTAGCTCTTTTGAGCGTTTTGAGATCTTTCCTAAAGAGAGTTCATGGCCCAACCACAATACCAACGGAGTGACAGCCGCATGCTCCCATGAAGGGAAGTCTAGCTTCTATAGAAATCTTCTGTGGCTGACTGAAAAAGAAGGATCTTACCCCAAGTTGAAGAATTCTTATGTGAACAAAAAGGGCAAAGAGGTGTTGGTACTCTGGGGCATTCATCACCCACCTAATTCAAAGGAGCAGCAAAACCTTTATCAAAACGAGAATGCCTATGTTAGCGTCGTCACTTCTAATTATAACCGGAGATTCACCCCGGAGATAGCGGAACGCCCCAAGGTTCGGGATCAGGCTGGCCGCATGAATTACTACTGGACCCTCCTAAAACCTGGCGACACCATAATCTTCGAAGCAAATGGCAACCTGATCGCACCTATGTACGCCTTTGCGCTGTCTAGGGGATTCGGCTCGGGCATTATTACCAGTAATGCCTCAATGCACGAGTGTAATACAAAATGCCAGACCCCTCTGGGAGCCATTAATTCTAGTCTGCCTTATCAGAATATTCATCCTGTGACCATTGGCGAATGTCCGAAATATGTTAGATCCGCAAAGCTGCGAATGGTTACCGGACTTCGCAACAACCCCTCTATACAAAGCCGCGGACTCTTTGGAGCAATCGCTGGCTTCATTGAGGGTGGCTGGACGGGCATGATCGATGGGTGGTACGGATACCATCATCAGAACGAGCAGGGAAGCGGATATGCCGCAGACCAAAAATCTACTCAGAACGCTATTAACGGAATTACCAACAAAGTCAACACAGTTATCGAGAAAATGAATATTCAGTTCACCGCAGTTGGTAAGGAATTTAACAAACTGGAGAAACGAATGGAGAACTTGAACAAGAAGGTCGACGATGGCTTCTTAGACATCTGGACATATAATGCCGAACTGTTGGTCCTCCTGGAGAACGAGAGAACCTTGGACTTTCACGACTCTAACGTGAAGAATCTTTACGAGAAGGTGAAGTCCCAACTGAAGAATAATGCAAAAGAGATCGGAAACGGCTGTTTTGAGTTCTACCACAAGTGCGACAATGAGTGCATGGAGAGCGTGCGGAATGGGACATATGATTATCCCAAGTATAGTGAAGAAAGCAAGCTGAATCGAGAAAAGGTTGACGGAGTGAAGCTGGAGAGCATGGGGATCTACCAGATCTTAGCAATTTATAGCACAGTGGCTTCTTCCCTTGTGTTGCTGGTCTCGCTGGGAGCTATCAGCTTTTGGATGTGCAGCAACGGAAGTCTGCAGTGCCGCATTTGCATT 2628 ATGAAAGCCAACCTGTTGGTGCTGTTATGCGCGCTGGCAGCCGCAGATGCTGATACTATCTGTATCGGATACCATGCCAATAACAGCACCGATACCGTGGATACTGTGTTAGAGAAGAATGTGACAGTGACGCATTCAGTAAACCTCCTCGAGGACAGTCATAATGGAAAACTGTGTAGGCTCAAGGGTATAGCTCCGCTGCAGCTGGGCAAGTGTAACATCGCTGGGTGGCTGCTGGGCAACCCTGAATGCGATCCCCTGTTGCCCGTTCGGAGTTGGTCTTACATCGTGGAGACCCCAAACTCTGAGAACGGAATTTGTTACCCCGGTGACTTTATCGATTACGAGGAATTGCGGGAGCAGCTTAGCTCAGTGTCTTCATTTGAACGGTTTGAAATCTTTCCCAAGGAAAGCAGCTGGCCCAATCATAATACTAACGGCGTGACTGCCGCTTGTTCCCACGAAGGCAAGAGCTCCTTCTACAGAAATCTGCTTTGGTTGACAGAGAAAGAGGGCAGCTATCCAAAGCTGAAGAACAGTTATGTGAATAAGAAGGGCAAGGAGGTCCTGGTTCTTTGGGGGATCCATCATCCCCCTAATAGTAAGGAGCAGCAGAACTTATACCAGAATGAGAATGCCTACGTCAGCGTTGTCACCTCAAACTATAACCGGCGATTTACACCCGAAATTGCCGAACGTCCCAAGGTCCGCGACCAAGCCGGGCGTATGAACTACTATTGGACACTTCTGAAACCTGGGGACACAATAATTTTCGAAGCCAACGGTAACTTAATCGCTCCCATGTACGCTTTCGCTCTCAGCAGGGGCTTCGGCAGCGGCATTATCACTTCCAATGCGTCCATGCATGAATGTAATACGAAGTGCCAGACCCCTCTCGGTGCCATAAACTCTTCTCTCCCCTACCAGAACATTCACCCTGTCACCATAGGAGAATGCCCAAAGTATGTCCGGTCGGCAAAGTTGAGGATGGTTACGGGCCTGCGTAACAACCCTTCTATACAGTCTAGGGGCCTGTTCGGAGCAATCGCCGGCTTCATCGAAGGAGGCTGGACTGGGATGATCGATGGCTGGTACGGCTATCATCACCAGAATGAGCAGGGCTCAGGTTATGCAGCCGATCAGAAGTCCACACAGAACGCTATTAACGGGATAACGAACAAGGTGAACACCGTCATTGAAAAGATGAACATTCAGTTTACAGCCGTTGGAAAAGAGTTCAACAAACTGGAAAAGCGGATGGAGAACCTGAACAAAAAGGTGGACGATGGATTTCTGGATATTTGGACATATAACGCCGAGCTGCTGGTACTCCTTGAGAACGAGCGTACGCTTGACTTTCATGACAGTAACGTGAAGAATCTGTACGAGAAGGTCAAAAGCCAGCTGAAGAACAATGCCAAAGAAATTGGGAACGGGTGTTTCGAATTCTACCACAAGTGTGACAATGAATGCATGGAGAGTGTTCGGAACGGAACCTACGACTATCCTAAATATTCTGAGGAGTCCAAGCTGAATCGGGAAAAGGTTGACGGGGTGAAACTGGAGAGTATGGGAATCTACCAGATCCTGGCTATTTACTCCACAGTCGCTTCCTCTCTCGTCTTGTTGGTGTCCCTTGGTGCCATCTCATTTTGGATGTGTTCTAATGGTTCTCTTCAGTGCCGAATCTGTATA 2629 ATGAAAGCTAACCTTCTCGTATTGCTCTGCGCTTTGGCTGCAGCCGATGCCGATACGATTTGCATCGGATACCACGCAAATAACAGCACTGACACTGTGGACACGGTACTGGAAAAGAATGTTACCGTGACACACTCCGTCAACCTGCTCGAGGACTCCCACAACGGAAAGTTGTGTAGGCTTAAAGGTATCGCCCCTCTACAGTTAGGGAAGTGCAACATCGCAGGGTGGTTGTTAGGAAACCCCGAATGTGACCCACTCCTGCCTGTGCGCTCTTGGAGCTATATTGTGGAAACCCCGAATAGCGAAAACGGAATTTGTTACCCTGGCGACTTTATCGATTATGAAGAGCTCCGAGAGCAACTGAGCAGCGTGTCCAGCTTTGAGCGATTTGAAATATTCCCCAAAGAGAGTTCCTGGCCCAACCATAACACTAACGGAGTGACCGCTGCATGTTCGCACGAAGGCAAATCGAGTTTTTACCGGAACCTGCTTTGGCTCACCGAGAAGGAAGGAAGTTATCCCAAACTCAAAAATTCATACGTGAATAAAAAGGGTAAGGAGGTGCTGGTGCTGTGGGGAATCCACCATCCTCCAAACAGCAAGGAACAACAGAATCTCTACCAGAATGAGAACGCCTATGTGAGCGTGGTAACCTCCAACTACAATCGGCGGTTCACTCCTGAGATCGCCGAGCGCCCGAAGGTCCGGGATCAAGCAGGTCGAATGAACTACTACTGGACCCTGCTGAAGCCAGGTGATACTATCATTTTCGAGGCTAATGGAAACCTGATTGCGCCTATGTACGCTTTCGCCCTGTCTAGGGGGTTTGGGTCCGGTATCATCACGTCTAACGCTTCAATGCATGAATGCAACACGAAGTGTCAGACCCCGCTTGGCGCCATAAACAGCTCCCTCCCCTACCAGAACATTCACCCCGTCACCATAGGCGAGTGTCCCAAGTACGTGCGGTCAGCCAAGTTGCGGATGGTAACGGGCCTCCGGAATAATCCAAGTATACAATCCCGAGGACTTTTCGGGGCAATCGCGGGCTTCATTGAGGGCGGATGGACCGGCATGATTGATGGATGGTACGGTTACCACCACCAGAACGAGCAGGGCAGTGGATATGCCGCTGACCAGAAGAGCACTCAGAACGCAATTAATGGCATCACCAATAAGGTGAACACCGTCATTGAGAAGATGAACATCCAGTTTACGGCAGTAGGCAAGGAGTTTAACAAGCTGGAGAAACGTATGGAAAACCTGAATAAGAAAGTGGACGACGGGTTTTTGGATATTTGGACATATAACGCCGAACTCCTCGTGCTGCTCGAGAATGAAAGAACATTAGACTTTCACGATAGTAACGTGAAAAACCTGTATGAAAAGGTCAAATCCCAGCTAAAGAACAACGCCAAAGAGATCGGCAATGGCTGTTTTGAGTTTTACCACAAGTGTGATAATGAATGCATGGAAAGTGTTCGGAACGGAACCTACGATTATCCAAAATACTCGGAGGAGTCCAAACTGAATAGAGAGAAGGTGGACGGCGTCAAACTAGAGAGTATGGGTATCTATCAGATACTTGCGATCTACTCAACCGTCGCCAGCTCCTTAGTACTTCTCGTCAGCCTCGGTGCTATCTCCTTTTGGATGTGTAGTAACGGCAGTCTGCAGTGTCGGATATGCATC 2630 ATGAAGGCTAACCTGTTGGTGCTCCTATGTGCCCTGGCCGCTGCAGATGCTGACACAATCTGCATTGGGTATCATGCAAACAACTCCACCGACACTGTTGACACAGTTTTGGAAAAGAACGTGACAGTCACTCACAGCGTAAACCTCCTGGAAGACTCACACAATGGGAAGTTATGTCGGCTGAAGGGCATAGCCCCATTGCAACTGGGCAAGTGCAATATAGCGGGGTGGCTTCTCGGCAACCCGGAATGCGACCCCCTGTTGCCCGTACGCAGCTGGAGTTACATTGTGGAGACGCCCAATTCCGAGAATGGCATCTGTTACCCGGGCGATTTCATAGATTACGAAGAACTGCGGGAGCAGCTCTCCTCCGTTTCCTCGTTCGAACGGTTCGAGATTTTCCCTAAAGAATCATCATGGCCTAATCACAATACAAATGGCGTGACGGCCGCATGCTCACACGAGGGCAAGTCCAGCTTTTACAGAAATCTCCTGTGGCTGACGGAGAAGGAAGGAAGCTACCCTAAGCTTAAGAATAGCTATGTAAACAAAAAGGGGAAGGAGGTGCTGGTTCTCTGGGGGATTCATCATCCGCCAAATAGTAAGGAACAGCAGAACCTTTACCAGAATGAGAATGCATACGTCTCTGTGGTCACGTCTAACTACAATCGGCGCTTCACACCCGAGATCGCTGAACGGCCCAAAGTCCGGGACCAAGCCGGACGAATGAATTACTACTGGACCCTTTTGAAGCCCGGCGATACCATTATCTTCGAAGCGAACGGGAACCTGATAGCTCCCATGTACGCCTTTGCTCTCAGTAGGGGATTCGGCTCCGGCATTATTACCTCTAATGCTTCTATGCACGAGTGCAACACAAAATGTCAGACTCCGCTCGGTGCCATCAACAGTTCGTTGCCATACCAGAATATACACCCCGTCACTATCGGGGAATGTCCTAAATACGTGAGGAGCGCCAAACTCAGGATGGTCACTGGACTCAGGAATAATCCAAGCATCCAGTCGAGGGGCTTATTCGGAGCAATTGCTGGCTTCATCGAAGGCGGGTGGACTGGCATGATCGATGGATGGTATGGGTACCACCACCAGAACGAACAAGGTAGCGGATATGCCGCTGACCAGAAATCAACACAAAACGCCATCAACGGTATTACCAACAAGGTTAACACTGTTATTGAGAAGATGAATATCCAATTTACCGCCGTAGGGAAGGAGTTTAATAAGTTGGAGAAACGTATGGAGAATCTGAACAAGAAAGTTGACGACGGATTTCTGGACATCTGGACCTACAACGCCGAGCTGTTAGTGCTGTTGGAAAATGAGAGAACCCTTGACTTCCATGATAGCAACGTGAAAAACCTATATGAAAAGGTCAAGTCCCAGCTGAAGAACAATGCAAAGGAAATAGGCAATGGCTGCTTCGAGTTTTATCATAAATGCGACAACGAATGTATGGAAAGCGTCCGAAACGGCACTTATGACTATCCCAAATATAGCGAAGAGTCAAAGCTGAATCGGGAAAAGGTGGACGGGGTCAAGCTCGAGTCAATGGGGATCTACCAGATTCTTGCAATCTATTCCACAGTGGCGTCTTCCCTCGTGCTGCTGGTTAGTCTCGGCGCCATATCATTTTGGATGTGCAGCAATGGCTCCCTGCAGTGTCGGATCTGTATC 2631 ATGAAGGCGAACTTGCTGGTCCTGTTGTGCGCTTTAGCTGCTGCGGATGCCGATACAATCTGTATCGGGTATCACGCAAACAACAGTACAGATACCGTGGATACAGTTCTCGAGAAGAATGTCACTGTTACGCACAGTGTAAACCTGCTGGAGGACAGTCACAATGGGAAGCTGTGCCGGCTAAAGGGCATTGCGCCACTACAGCTCGGCAAGTGCAATATTGCGGGGTGGTTATTGGGTAACCCCGAATGCGACCCACTATTGCCAGTGCGCTCTTGGTCGTACATCGTCGAAACCCCCAATTCAGAAAATGGCATTTGCTACCCAGGGGATTTTATAGACTACGAAGAGTTACGAGAACAATTAAGTAGTGTTTCTTCCTTTGAGCGATTCGAGATTTTCCCCAAGGAGAGTTCTTGGCCCAACCATAACACAAATGGAGTGACTGCCGCATGCTCACACGAGGGCAAATCATCCTTTTATAGAAACCTGCTTTGGCTGACTGAAAAGGAGGGGAGTTACCCGAAGCTTAAAAACTCCTATGTGAACAAGAAGGGCAAGGAAGTGCTGGTCCTGTGGGGGATCCACCACCCACCCAACTCCAAAGAGCAACAGAACCTCTACCAGAACGAGAATGCGTATGTGAGCGTGGTGACAAGTAACTATAATCGAAGGTTCACTCCCGAGATAGCAGAGCGTCCAAAAGTGCGAGATCAAGCCGGCCGAATGAACTACTATTGGACCTTACTGAAACCCGGCGATACCATCATATTCGAAGCTAACGGCAATCTCATAGCTCCTATGTACGCTTTCGCTTTGAGTAGAGGTTTCGGATCTGGAATTATAACATCTAATGCATCAATGCACGAGTGCAATACTAAATGCCAGACCCCTCTTGGTGCTATCAACTCTAGTTTACCCTATCAGAACATCCACCCTGTGACGATAGGAGAGTGTCCCAAGTATGTGCGCTCCGCTAAGCTTAGAATGGTCACCGGGCTTCGGAACAACCCTTCAATCCAAAGTCGAGGGCTTTTTGGCGCTATCGCTGGCTTCATCGAAGGCGGTTGGACAGGTATGATCGATGGTTGGTACGGCTACCATCATCAGAACGAGCAGGGGTCTGGTTATGCGGCCGACCAAAAATCTACTCAGAATGCCATCAACGGGATCACAAATAAGGTAAACACTGTGATTGAGAAGATGAACATCCAGTTTACTGCAGTGGGAAAGGAGTTTAACAAACTGGAGAAACGTATGGAAAACCTAAACAAAAAAGTGGACGACGGATTCTTAGACATTTGGACATACAACGCCGAGCTGCTCGTGCTGCTTGAGAATGAGCGGACACTCGACTTCCACGACAGCAACGTGAAGAACCTATACGAAAAGGTCAAGAGCCAGCTCAAGAATAACGCGAAGGAGATTGGAAACGGCTGCTTCGAGTTCTACCATAAGTGCGATAACGAATGTATGGAGTCTGTTCGGAATGGCACTTACGACTACCCAAAGTATAGCGAGGAATCTAAGCTCAACCGAGAGAAGGTGGATGGAGTGAAATTAGAGTCAATGGGAATTTATCAGATTCTGGCCATCTACTCAACAGTTGCGAGCTCGTTAGTGCTGCTTGTCTCACTGGGCGCGATTAGTTTTTGGATGTGCAGTAATGGGTCCCTCCAGTGTCGCATCTGCATT 2632 ATGAAGGCCAACTTGCTGGTGTTACTATGTGCTCTCGCCGCCGCCGATGCCGATACTATTTGCATTGGCTATCACGCCAACAATAGTACGGACACCGTGGACACTGTCCTGGAAAAAAATGTCACCGTCACCCATTCTGTGAATCTCCTAGAGGATTCTCATAACGGCAAGCTGTGCCGGCTTAAAGGAATCGCTCCCTTGCAGCTTGGGAAGTGCAATATCGCCGGCTGGCTCCTTGGAAACCCGGAGTGTGATCCATTGCTCCCTGTCAGAAGCTGGAGCTATATCGTTGAGACCCCGAACAGTGAGAATGGCATCTGTTACCCCGGAGATTTCATTGATTACGAGGAGCTGCGCGAACAGCTCAGCTCAGTCTCTAGTTTCGAGCGATTTGAGATCTTCCCCAAGGAGTCTAGCTGGCCAAATCATAACACCAACGGAGTGACAGCCGCCTGTAGCCATGAAGGGAAAAGCAGCTTCTACCGAAATTTGCTGTGGCTAACTGAGAAAGAGGGGAGTTATCCTAAGCTCAAAAACAGCTATGTGAACAAGAAGGGGAAAGAAGTCCTGGTGTTGTGGGGCATCCACCATCCCCCAAATAGCAAGGAACAGCAGAACCTTTACCAGAACGAGAATGCATACGTGAGCGTCGTAACATCCAATTATAACAGACGGTTCACACCCGAGATAGCCGAACGGCCAAAAGTGAGGGACCAGGCCGGAAGGATGAATTACTATTGGACTCTCTTAAAGCCAGGCGACACCATTATATTTGAGGCAAACGGAAACTTGATTGCGCCAATGTACGCATTCGCACTGTCACGGGGATTCGGATCCGGGATTATCACGTCCAATGCATCGATGCATGAGTGCAACACCAAGTGTCAGACCCCACTGGGAGCCATCAATTCCAGCTTGCCCTATCAGAACATTCACCCCGTGACTATAGGAGAGTGCCCTAAATATGTCCGCAGCGCCAAACTGCGAATGGTTACCGGCCTGCGCAACAATCCTTCGATCCAGTCACGGGGCCTGTTCGGGGCCATAGCTGGCTTCATTGAGGGGGGATGGACCGGTATGATTGATGGGTGGTACGGCTACCACCATCAGAACGAGCAGGGTTCAGGCTACGCGGCTGACCAGAAATCCACTCAGAACGCTATCAATGGCATCACAAACAAGGTCAATACTGTTATAGAAAAAATGAATATCCAATTCACTGCTGTGGGTAAAGAGTTTAACAAGCTGGAGAAAAGAATGGAAAATCTGAACAAAAAAGTGGATGACGGCTTCTTGGATATCTGGACATACAACGCTGAACTTCTGGTGCTGTTGGAAAACGAAAGGACTCTGGATTTCCACGATTCCAACGTGAAAAATCTCTACGAAAAAGTTAAGTCCCAACTGAAGAATAACGCGAAGGAGATCGGAAACGGATGCTTTGAGTTCTATCATAAGTGTGATAATGAGTGTATGGAATCAGTTAGAAACGGTACGTACGATTACCCAAAATACTCCGAAGAGTCTAAGCTGAATCGCGAGAAAGTCGATGGGGTCAAACTCGAATCCATGGGAATTTACCAGATCTTAGCTATTTACAGTACAGTGGCCAGCTCTCTTGTCTTACTGGTGTCACTTGGCGCGATTAGTTTCTGGATGTGCTCCAATGGCAGCCTCCAGTGTCGGATTTGCATA 2633 ATGAAGGCCAACCTGCTTGTACTGCTATGCGCCTTGGCTGCTGCAGACGCCGACACAATTTGCATCGGCTATCATGCCAACAATTCTACAGATACAGTGGACACTGTGCTGGAGAAAAACGTTACTGTCACTCATAGCGTTAATCTCCTCGAGGACTCTCACAATGGAAAACTCTGTCGTCTGAAAGGCATCGCGCCACTGCAGTTGGGTAAATGTAATATCGCCGGCTGGTTGTTGGGCAACCCCGAATGTGACCCCCTCCTCCCAGTGAGGTCCTGGTCTTATATCGTAGAGACACCTAATTCGGAGAATGGAATTTGTTACCCTGGCGACTTCATAGACTATGAGGAACTGAGGGAGCAGCTTTCTTCTGTGAGTTCTTTTGAAAGATTTGAGATCTTCCCTAAAGAATCATCTTGGCCCAACCATAATACCAACGGCGTTACAGCAGCCTGTTCCCACGAGGGCAAGTCGAGTTTCTACAGGAATTTGTTATGGCTGACTGAGAAAGAGGGGTCTTATCCAAAGCTGAAAAACAGCTATGTCAACAAGAAAGGCAAAGAGGTTTTGGTGCTGTGGGGAATCCATCACCCACCAAACTCGAAGGAACAGCAAAATCTTTACCAAAACGAAAATGCATACGTATCAGTGGTTACTAGCAATTATAATCGGCGCTTTACGCCAGAGATTGCCGAAAGACCTAAGGTGAGAGACCAAGCAGGAAGGATGAATTACTACTGGACACTACTGAAACCAGGCGATACTATCATTTTTGAGGCCAACGGAAACCTGATCGCACCCATGTACGCCTTCGCACTGTCGCGGGGTTTTGGGTCTGGCATCATCACCTCAAATGCCAGCATGCATGAGTGCAATACTAAATGCCAAACACCTTTAGGTGCCATTAATAGCTCACTCCCCTACCAGAACATCCATCCAGTAACTATCGGGGAGTGTCCCAAGTACGTGCGATCTGCAAAACTGAGGATGGTCACTGGTTTGCGCAACAATCCCTCTATCCAGTCAAGGGGCCTATTTGGCGCAATTGCGGGCTTTATCGAGGGAGGGTGGACGGGTATGATTGACGGATGGTACGGCTACCACCACCAGAATGAACAGGGTTCGGGGTACGCGGCAGATCAGAAGAGTACTCAGAACGCAATTAATGGTATAACTAATAAGGTCAACACCGTAATTGAAAAAATGAATATCCAATTCACAGCTGTTGGGAAAGAATTTAACAAACTGGAGAAGAGGATGGAGAATCTCAATAAGAAGGTTGATGACGGCTTTCTCGATATCTGGACTTACAATGCTGAGCTGCTAGTTCTGCTCGAGAACGAACGGACACTCGATTTTCACGATTCCAACGTTAAAAACCTGTACGAAAAGGTCAAATCTCAGCTGAAGAATAATGCTAAGGAAATTGGTAATGGCTGTTTCGAATTTTATCATAAATGTGATAATGAGTGCATGGAAAGTGTCCGTAACGGCACCTACGATTATCCAAAGTATAGCGAGGAAAGCAAGCTTAATCGTGAAAAAGTAGATGGCGTGAAGCTGGAAAGTATGGGCATATATCAGATCCTGGCCATATACAGTACTGTTGCCTCCAGTCTAGTTTTACTGGTATCCCTCGGAGCTATCTCATTCTGGATGTGTAGCAATGGCAGCCTTCAGTGCCGTATCTGTATA 2634 ATGAAAGCTAACCTGCTAGTTCTACTTTGTGCCCTTGCCGCTGCCGACGCTGACACCATCTGCATAGGGTACCACGCTAACAACAGTACTGACACAGTGGATACCGTTCTTGAAAAGAACGTCACCGTAACTCACTCTGTGAATTTGCTCGAGGATTCACACAATGGGAAACTCTGCAGACTGAAAGGAATTGCTCCACTTCAGTTGGGCAAGTGTAACATCGCTGGCTGGCTGCTTGGGAATCCGGAGTGCGACCCATTGCTGCCTGTGCGCAGTTGGAGCTACATTGTGGAGACCCCCAACAGCGAGAATGGCATCTGTTATCCCGGAGATTTCATCGACTACGAGGAGCTCCGAGAACAATTATCCTCTGTGTCTAGTTTCGAACGGTTTGAGATCTTTCCCAAAGAATCAAGCTGGCCCAACCACAACACAAACGGTGTGACAGCAGCATGCAGTCATGAGGGCAAGTCGTCCTTCTATAGGAATCTGCTGTGGCTTACTGAGAAGGAGGGTAGCTACCCGAAACTCAAGAACTCCTACGTCAATAAGAAGGGCAAAGAGGTGTTAGTCTTGTGGGGAATACACCACCCACCCAACTCTAAAGAGCAACAAAACCTGTACCAGAACGAAAACGCCTACGTCTCCGTAGTAACCTCAAATTATAACAGACGCTTTACGCCCGAGATCGCAGAGCGCCCCAAGGTCAGGGACCAGGCAGGGAGAATGAACTACTATTGGACTTTGTTGAAGCCCGGAGACACAATTATCTTCGAGGCGAATGGCAATCTGATTGCCCCCATGTACGCTTTTGCACTGTCCCGCGGTTTTGGTTCCGGCATCATAACTTCCAACGCATCGATGCACGAATGTAACACCAAATGTCAGACACCATTGGGCGCCATAAACTCCAGTCTCCCATATCAAAATATCCACCCAGTCACAATCGGGGAATGTCCTAAATACGTGAGGTCAGCAAAGCTTAGGATGGTCACGGGACTGCGCAACAATCCCTCAATACAGTCCAGAGGGCTTTTCGGAGCCATAGCCGGCTTCATCGAAGGCGGCTGGACTGGGATGATCGATGGCTGGTATGGGTATCATCACCAGAATGAGCAGGGCTCCGGCTATGCTGCCGATCAGAAATCCACACAGAACGCTATCAATGGGATAACTAACAAAGTTAACACCGTGATTGAGAAGATGAACATACAATTTACTGCAGTGGGAAAGGAGTTCAACAAACTGGAGAAGCGGATGGAGAACTTAAATAAAAAGGTGGATGACGGCTTCCTGGACATCTGGACTTATAACGCTGAACTGTTGGTACTGCTTGAGAATGAGCGGACCCTCGACTTTCACGACTCAAACGTGAAGAATCTCTATGAGAAGGTAAAATCCCAGTTGAAAAACAACGCCAAGGAGATCGGGAATGGCTGCTTTGAATTTTACCACAAGTGCGACAATGAGTGTATGGAAAGTGTGCGCAACGGAACATATGACTATCCTAAATATAGTGAAGAGTCCAAACTGAACCGTGAAAAGGTGGATGGGGTGAAACTCGAGTCCATGGGAATCTACCAAATCCTCGCCATTTATTCAACCGTGGCAAGCAGCCTCGTGCTACTGGTCAGTCTCGGCGCGATTTCTTTCTGGATGTGCTCCAACGGGTCACTGCAGTGTCGCATATGCATC 2635 ATGAAGGCGAACCTCCTTGTGCTTCTCTGCGCTCTCGCAGCTGCTGATGCAGACACGATTTGCATAGGGTATCATGCAAACAATAGTACAGACACTGTGGACACCGTGCTGGAGAAAAACGTGACTGTCACGCACTCAGTTAATCTTTTGGAGGACTCCCATAATGGAAAACTGTGCAGACTTAAGGGGATCGCACCCCTGCAGTTAGGCAAGTGTAATATAGCCGGGTGGCTTCTGGGGAACCCAGAATGTGACCCACTGTTACCTGTGCGAAGCTGGTCTTACATAGTGGAGACGCCAAATTCTGAGAACGGCATCTGTTACCCTGGGGACTTTATTGATTATGAGGAACTCCGGGAACAACTCTCGAGCGTTAGCAGCTTCGAAAGGTTTGAAATTTTTCCCAAGGAATCTTCATGGCCTAACCACAACACTAACGGTGTGACGGCTGCTTGCTCACATGAGGGAAAGTCCAGTTTCTATAGGAACCTGTTGTGGCTGACTGAGAAAGAAGGCAGCTACCCAAAGCTGAAGAACTCTTACGTTAACAAAAAAGGCAAGGAAGTGTTAGTACTGTGGGGTATCCACCACCCACCAAACAGCAAGGAGCAGCAGAACTTGTACCAGAACGAAAATGCCTACGTCAGTGTTGTCACATCAAACTACAATAGAAGATTTACGCCAGAAATTGCCGAAAGGCCAAAGGTGCGGGACCAAGCTGGGCGGATGAACTATTATTGGACCCTTCTGAAGCCGGGAGACACGATCATATTCGAAGCAAACGGGAATCTGATCGCTCCGATGTACGCCTTCGCACTCAGCCGGGGTTTTGGATCAGGGATCATCACATCTAACGCCTCTATGCATGAATGTAACACGAAGTGCCAGACTCCTCTAGGCGCTATCAACTCTAGCTTACCCTACCAGAATATACATCCCGTCACCATCGGCGAGTGTCCTAAGTATGTGCGCAGCGCCAAACTGCGGATGGTGACTGGCCTGAGAAATAATCCGTCCATCCAGTCAAGAGGGCTGTTTGGAGCAATCGCCGGCTTCATTGAAGGGGGCTGGACAGGTATGATTGATGGTTGGTACGGATACCACCATCAGAATGAACAGGGGAGTGGCTACGCAGCAGATCAAAAGTCGACACAAAACGCGATAAACGGAATCACAAACAAGGTCAATACCGTGATTGAAAAGATGAATATTCAGTTCACCGCCGTCGGCAAAGAATTTAACAAGCTTGAGAAACGTATGGAAAATCTCAATAAGAAAGTTGACGACGGTTTCTTAGACATCTGGACCTATAACGCAGAACTGCTGGTGCTACTGGAAAACGAGAGAACCCTTGATTTCCATGATAGCAACGTGAAAAACCTTTACGAGAAAGTTAAGAGTCAGCTCAAAAACAATGCTAAAGAAATCGGAAACGGCTGCTTCGAGTTTTATCATAAGTGCGACAATGAGTGTATGGAGAGTGTTCGAAACGGGACATATGATTACCCGAAGTATTCAGAGGAGAGCAAACTCAATCGCGAAAAAGTTGATGGTGTGAAGCTGGAATCTATGGGCATCTACCAGATACTGGCCATCTACTCAACAGTGGCAAGTTCTCTGGTATTGCTCGTTTCCCTGGGAGCTATCTCCTTCTGGATGTGTTCGAACGGCTCACTTCAGTGTAGGATTTGCATA 2636 ATGAAGGCCAACCTGTTGGTTCTCTTGTGTGCTCTGGCAGCCGCAGACGCTGACACTATTTGTATCGGATACCACGCCAATAATAGTACTGACACCGTTGACACAGTACTTGAGAAGAACGTGACAGTAACCCACTCAGTGAACCTCCTTGAGGATAGCCACAATGGAAAATTATGTAGACTTAAGGGTATCGCTCCCCTCCAGCTGGGCAAATGTAATATTGCCGGCTGGCTACTGGGGAATCCGGAATGTGATCCTCTCCTGCCAGTCCGATCATGGAGTTATATAGTAGAAACTCCAAATAGCGAGAATGGAATTTGTTACCCCGGCGATTTTATTGACTACGAAGAGCTCCGAGAACAGCTCAGTTCAGTGTCTTCATTCGAACGGTTTGAAATCTTCCCAAAAGAATCCTCATGGCCCAATCACAACACTAACGGGGTCACGGCAGCATGCAGCCACGAAGGGAAGTCGTCTTTCTACCGAAATCTCCTGTGGCTGACCGAGAAAGAGGGTTCGTACCCCAAGCTCAAGAATTCTTACGTTAACAAGAAGGGGAAGGAAGTACTTGTGCTGTGGGGTATACACCATCCACCTAATTCCAAAGAGCAGCAGAACCTGTATCAAAACGAAAATGCATACGTCAGCGTGGTTACAAGTAACTACAACAGGCGCTTTACCCCAGAGATCGCCGAGAGGCCTAAGGTTCGGGATCAGGCCGGGAGAATGAACTACTATTGGACTCTCCTCAAGCCCGGTGACACAATAATCTTCGAGGCCAATGGAAATCTTATAGCACCGATGTATGCCTTCGCACTGTCACGCGGGTTTGGCTCAGGCATTATAACATCTAACGCTAGTATGCATGAGTGCAATACCAAGTGCCAGACCCCACTGGGTGCAATCAACAGCTCCTTGCCTTACCAGAACATACACCCAGTCACTATTGGCGAGTGCCCGAAATACGTACGCTCTGCCAAGCTGCGTATGGTCACCGGACTCCGCAATAACCCCAGTATCCAAAGCCGAGGTTTGTTTGGCGCTATTGCTGGATTCATTGAAGGAGGCTGGACGGGAATGATTGACGGGTGGTACGGCTATCATCATCAGAATGAGCAAGGGTCAGGTTACGCCGCCGACCAGAAGAGTACACAGAATGCAATCAACGGAATAACCAATAAGGTCAACACCGTCATCGAAAAGATGAATATCCAGTTCACGGCAGTGGGAAAGGAATTCAATAAGCTAGAAAAACGCATGGAGAATCTCAACAAGAAGGTTGACGATGGGTTTCTGGATATCTGGACATACAACGCTGAGCTGCTTGTGCTGCTGGAGAACGAGAGGACACTGGACTTCCACGACTCTAATGTCAAGAATCTTTATGAAAAAGTCAAATCCCAGCTCAAAAATAATGCAAAGGAGATCGGAAATGGCTGCTTCGAATTCTACCACAAGTGTGACAACGAGTGCATGGAGTCTGTGCGGAACGGAACCTACGACTATCCAAAGTATTCTGAGGAATCAAAACTCAATCGAGAGAAAGTTGATGGGGTAAAACTGGAATCTATGGGGATTTACCAGATCCTGGCCATCTACTCCACAGTGGCTAGTTCCTTGGTTCTGTTGGTGTCTCTAGGTGCGATCTCCTTCTGGATGTGTTCCAATGGGAGTCTTCAATGTCGAATCTGCATA 2637 ATGAAGGCAAATTTGCTTGTTTTACTGTGTGCTTTGGCTGCGGCTGATGCCGACACCATATGCATCGGTTACCACGCTAATAACAGCACCGACACAGTGGATACGGTGCTGGAGAAAAATGTGACCGTAACTCACAGTGTGAACCTGCTTGAGGACAGCCACAACGGTAAGCTCTGCCGTCTGAAAGGAATCGCCCCGCTGCAATTGGGAAAGTGCAACATTGCTGGCTGGCTCCTGGGTAATCCTGAGTGTGACCCGCTGCTGCCCGTGCGAAGCTGGTCCTACATCGTGGAGACTCCAAACTCAGAGAACGGGATCTGTTACCCTGGAGATTTTATAGACTATGAAGAGCTAAGGGAACAATTGTCGTCTGTCAGTTCCTTTGAACGGTTCGAGATTTTCCCAAAGGAGTCCAGTTGGCCTAATCATAATACCAATGGTGTCACTGCTGCATGTAGTCACGAAGGCAAGTCCTCATTTTATCGGAATTTGCTGTGGCTGACTGAGAAGGAGGGCAGCTATCCGAAGTTGAAGAATTCATACGTTAATAAAAAAGGTAAGGAAGTGCTTGTCCTTTGGGGCATTCATCATCCCCCTAACAGTAAGGAACAGCAGAATCTCTACCAGAACGAGAACGCATACGTGTCCGTGGTTACTAGTAATTACAATAGGAGGTTCACACCAGAGATTGCGGAACGGCCTAAAGTCCGGGATCAGGCCGGTAGAATGAACTATTATTGGACTTTGCTGAAACCCGGAGACACAATCATATTCGAAGCTAATGGTAACCTGATTGCTCCTATGTACGCATTCGCTCTGTCCCGTGGCTTCGGCTCCGGGATTATCACCTCTAATGCTAGCATGCACGAGTGTAACACCAAATGCCAGACCCCACTCGGGGCGATTAACAGCAGCCTCCCATACCAGAACATTCATCCCGTTACTATAGGCGAGTGCCCAAAATATGTTCGGTCTGCAAAACTGCGGATGGTGACGGGGCTGCGAAATAACCCTTCAATACAGAGTAGGGGGCTGTTCGGAGCAATAGCTGGTTTTATTGAGGGCGGATGGACTGGCATGATCGATGGCTGGTATGGATACCATCACCAAAACGAGCAAGGATCTGGTTATGCAGCGGACCAGAAGTCAACTCAGAATGCCATTAACGGCATTACTAATAAAGTTAATACCGTTATTGAAAAGATGAACATTCAGTTTACCGCCGTAGGGAAGGAGTTTAACAAGCTTGAAAAGCGCATGGAGAACCTCAACAAGAAAGTGGATGATGGGTTCCTTGACATCTGGACATATAACGCCGAATTACTAGTGCTTTTGGAAAACGAAAGAACACTGGATTTCCATGACTCCAATGTGAAGAATTTATATGAAAAGGTCAAAAGTCAGCTCAAGAATAATGCAAAGGAAATCGGCAATGGTTGCTTCGAATTTTACCATAAGTGTGACAACGAGTGTATGGAGAGTGTAAGGAATGGGACATACGATTACCCAAAGTATAGCGAGGAATCAAAGCTGAACAGAGAGAAAGTGGACGGCGTGAAATTGGAGTCCATGGGGATCTACCAGATTCTGGCGATCTATAGCACCGTCGCCAGCAGCTTGGTCTTGCTGGTATCTCTCGGGGCCATTTCCTTTTGGATGTGTTCAAATGGGAGCCTCCAATGTAGAATCTGTATC 2638 ATGAAAGCCAATCTACTGGTGTTGCTCTGTGCCCTGGCTGCTGCCGATGCTGACACGATATGTATCGGCTACCACGCAAACAACTCCACCGATACAGTTGATACCGTGCTCGAAAAGAATGTCACCGTAACACATAGCGTGAACCTTTTGGAGGATTCGCACAACGGTAAGCTGTGTCGTTTAAAGGGCATCGCCCCTCTTCAGCTGGGAAAATGCAATATTGCGGGCTGGTTGCTCGGTAACCCCGAGTGTGACCCTCTGCTCCCCGTGCGTAGTTGGTCATATATTGTGGAGACACCCAATAGCGAGAATGGAATTTGTTACCCCGGGGACTTTATCGATTACGAAGAGCTGCGGGAACAACTGTCTAGTGTCAGCTCGTTCGAACGCTTTGAGATTTTCCCAAAAGAGAGCTCCTGGCCCAACCATAACACTAACGGGGTGACTGCTGCCTGTTCCCATGAGGGGAAGTCTAGTTTTTACCGAAATCTGCTGTGGCTAACGGAGAAAGAGGGCTCTTATCCAAAGCTAAAGAATAGTTACGTAAACAAGAAAGGAAAAGAGGTGCTCGTTCTCTGGGGCATTCATCACCCACCAAACTCCAAGGAGCAGCAGAATCTGTATCAGAATGAAAACGCCTACGTATCCGTGGTGACAAGCAACTACAACAGGCGATTCACGCCCGAGATCGCCGAGCGGCCTAAAGTGAGGGATCAGGCTGGCAGGATGAACTACTATTGGACGCTGCTGAAGCCAGGGGATACTATTATTTTTGAGGCGAACGGAAACTTAATTGCCCCCATGTACGCATTTGCGCTCTCCAGAGGATTCGGCTCTGGAATCATCACGTCAAACGCTAGCATGCACGAGTGTAATACAAAGTGTCAGACCCCACTGGGGGCAATCAATAGCAGCTTACCTTACCAAAACATCCATCCAGTGACTATCGGTGAATGCCCGAAGTACGTAAGGTCCGCAAAGCTGAGAATGGTGACGGGCCTCAGAAATAACCCTAGTATACAGAGTCGTGGCCTGTTTGGGGCCATTGCTGGATTTATCGAAGGAGGGTGGACCGGAATGATAGACGGCTGGTATGGCTACCACCACCAGAATGAGCAGGGATCTGGGTACGCTGCTGATCAGAAGAGCACGCAGAACGCCATTAACGGCATAACCAACAAGGTGAATACAGTCATCGAAAAAATGAACATACAGTTTACAGCAGTTGGGAAAGAATTCAACAAACTGGAGAAGAGGATGGAAAACTTGAACAAAAAAGTCGATGACGGGTTTCTCGACATCTGGACTTACAACGCCGAGCTGCTTGTGTTACTGGAGAACGAAAGGACACTCGACTTTCACGACTCTAACGTGAAGAATCTTTATGAGAAAGTGAAAAGCCAACTGAAAAACAATGCCAAAGAAATTGGTAACGGCTGCTTCGAGTTTTACCATAAGTGTGACAACGAGTGTATGGAATCAGTCCGCAACGGTACCTACGACTATCCAAAATACTCTGAAGAATCAAAGCTGAATAGGGAGAAGGTGGACGGCGTTAAATTGGAGAGCATGGGCATTTATCAAATCCTTGCCATTTATTCGACAGTGGCCTCCTCTTTAGTGCTCTTAGTGTCCCTGGGCGCCATCAGTTTCTGGATGTGTAGTAACGGCTCACTCCAATGTCGAATTTGCATT 2639 ATGAAAGCGAACCTCCTGGTTTTATTGTGCGCACTTGCCGCTGCTGATGCAGACACCATCTGTATTGGGTATCACGCGAACAATTCGACCGACACGGTCGATACAGTGCTTGAGAAAAATGTGACTGTAACACATTCCGTGAATCTCCTCGAAGACAGCCATAACGGGAAGCTTTGCAGGCTTAAGGGGATTGCACCGCTGCAGCTCGGGAAATGTAATATAGCCGGGTGGCTATTAGGGAACCCGGAGTGCGACCCTTTGCTTCCAGTGAGGTCCTGGTCATATATTGTCGAGACCCCAAATTCAGAAAACGGGATCTGTTACCCCGGCGACTTCATTGACTACGAAGAGCTGAGGGAACAATTAAGTTCTGTCTCCTCTTTTGAACGGTTTGAGATATTCCCAAAAGAGTCCTCCTGGCCCAATCATAACACGAATGGCGTGACAGCTGCGTGTAGCCATGAAGGGAAGAGCAGTTTCTACAGGAATCTTCTTTGGTTAACAGAAAAAGAAGGTAGTTATCCGAAACTGAAAAACAGCTACGTAAATAAAAAAGGCAAGGAGGTCCTGGTGTTGTGGGGCATTCATCACCCTCCCAATAGCAAGGAACAGCAGAATCTCTATCAGAATGAAAACGCCTATGTCAGCGTTGTTACTAGCAACTACAACCGGCGGTTTACCCCCGAAATTGCTGAGCGACCCAAAGTTCGCGATCAGGCCGGTCGGATGAATTACTACTGGACCCTTCTGAAGCCTGGCGACACCATTATTTTTGAGGCCAACGGCAACCTAATTGCCCCAATGTATGCATTCGCCCTGAGCCGAGGTTTTGGAAGTGGCATAATCACGTCCAATGCCTCTATGCACGAATGCAACACCAAGTGCCAGACACCCCTTGGCGCTATCAACTCTTCTCTACCTTATCAGAACATCCATCCCGTTACTATTGGGGAGTGCCCCAAATACGTCCGGTCTGCTAAACTTCGGATGGTGACAGGCCTCCGCAATAATCCTTCGATTCAAAGTCGGGGCCTGTTTGGTGCAATCGCCGGGTTCATTGAGGGAGGGTGGACTGGCATGATCGACGGTTGGTATGGGTACCACCATCAGAACGAACAAGGCAGTGGGTACGCTGCCGATCAGAAAAGCACCCAGAATGCTATCAACGGCATTACGAACAAGGTGAACACTGTGATAGAGAAGATGAACATCCAGTTCACTGCTGTCGGTAAAGAGTTTAACAAACTTGAAAAAAGAATGGAGAACCTCAATAAAAAGGTGGACGATGGTTTCCTGGATATATGGACATATAACGCCGAACTACTTGTGCTCTTGGAAAATGAACGGACACTGGACTTCCACGACTCTAATGTGAAAAATTTATATGAGAAAGTGAAGTCACAGCTCAAGAATAACGCGAAGGAAATTGGCAACGGGTGTTTCGAGTTCTATCATAAGTGCGACAATGAGTGCATGGAATCAGTTCGAAATGGAACCTATGACTATCCAAAGTACTCAGAAGAGAGTAAACTGAACCGGGAGAAAGTCGACGGAGTCAAGCTCGAATCTATGGGTATTTATCAGATTCTGGCCATCTACAGCACAGTCGCTTCTTCTCTTGTACTGCTGGTTTCTTTGGGCGCAATCTCTTTCTGGATGTGCTCAAACGGGAGCCTGCAGTGCCGGATCTGCATC 2640 ATGAAGGCTAATCTGTTAGTACTTTTATGTGCACTTGCCGCAGCTGACGCGGATACGATCTGCATTGGGTACCATGCCAACAACAGTACCGACACCGTCGATACCGTTTTGGAAAAGAATGTGACCGTGACCCACAGCGTCAACCTTCTCGAGGATAGTCACAATGGGAAACTCTGTCGGCTGAAAGGCATAGCTCCTCTGCAGCTCGGAAAATGTAACATCGCCGGCTGGTTATTGGGGAACCCCGAATGCGATCCCCTCCTCCCAGTAAGGTCTTGGTCCTATATCGTGGAAACACCTAACAGCGAGAATGGCATCTGCTACCCCGGGGACTTCATTGATTACGAAGAACTAAGAGAACAACTGTCGAGTGTGAGTAGTTTCGAAAGATTTGAAATATTCCCTAAGGAGTCAAGTTGGCCCAATCACAACACGAACGGCGTTACGGCAGCGTGCTCCCATGAAGGGAAATCAAGCTTCTATAGAAATCTGCTCTGGCTAACAGAAAAGGAGGGCTCATACCCAAAGTTGAAGAACTCCTACGTCAATAAAAAAGGTAAGGAAGTATTGGTCCTGTGGGGGATCCATCACCCCCCAAATTCGAAAGAGCAACAGAACCTTTATCAGAATGAGAATGCTTACGTTAGCGTAGTTACGAGCAACTATAATCGGCGATTCACACCCGAGATTGCTGAGAGACCTAAGGTGAGAGATCAGGCAGGTCGGATGAACTACTACTGGACTCTTCTAAAGCCCGGCGATACTATAATCTTTGAGGCTAACGGCAATCTGATTGCCCCTATGTATGCTTTCGCATTGTCCAGAGGTTTTGGGAGTGGGATCATCACGAGCAATGCCAGTATGCATGAGTGTAACACTAAATGTCAGACACCCTTAGGGGCTATCAACAGTTCTCTTCCCTATCAGAATATCCACCCAGTAACCATCGGAGAATGCCCTAAATACGTCAGATCTGCAAAACTCAGGATGGTGACTGGCCTCAGAAATAACCCCAGTATACAGAGCAGAGGTTTATTCGGGGCGATCGCTGGCTTTATAGAAGGAGGCTGGACGGGCATGATTGACGGCTGGTATGGCTATCATCATCAGAATGAACAGGGCAGCGGTTACGCAGCCGACCAGAAGAGCACACAAAACGCTATTAACGGAATCACCAACAAGGTGAATACAGTCATTGAAAAAATGAATATTCAATTCACTGCAGTCGGAAAGGAATTCAACAAACTGGAAAAAAGGATGGAGAATCTCAACAAAAAAGTCGACGACGGGTTCCTGGATATCTGGACATACAATGCCGAACTCCTCGTCCTGCTCGAGAATGAGCGGACCCTTGATTTCCACGATTCCAATGTCAAGAACCTTTACGAGAAGGTGAAATCCCAGTTAAAGAATAACGCCAAAGAGATTGGCAATGGGTGCTTCGAATTTTATCACAAGTGCGACAACGAGTGTATGGAAAGCGTCAGAAATGGCACCTACGACTATCCTAAATATTCAGAAGAGTCTAAACTGAATAGGGAAAAAGTCGACGGCGTCAAGCTTGAGTCTATGGGGATATATCAGATTCTTGCGATTTATTCAACTGTCGCATCCTCCCTCGTTCTGCTCGTGTCCCTGGGCGCAATCTCATTCTGGATGTGCTCTAATGGTTCATTGCAGTGTCGCATCTGTATC 2641 ATGAAGGCAAACCTGCTGGTTCTTCTGTGTGCATTAGCCGCGGCCGACGCCGATACAATATGTATCGGATACCACGCAAATAACAGCACCGACACCGTTGACACAGTGCTTGAGAAAAACGTGACCGTGACACACAGTGTGAATCTGCTAGAGGACTCCCATAACGGGAAGCTGTGCCGGTTGAAGGGAATCGCTCCGCTGCAGTTGGGCAAATGCAATATTGCTGGGTGGCTGTTAGGTAACCCTGAATGCGATCCACTCCTCCCTGTACGTTCTTGGTCGTATATAGTGGAAACTCCCAATAGCGAAAATGGTATTTGTTATCCTGGGGATTTCATAGATTACGAAGAGCTGCGCGAACAGCTCAGCTCTGTGAGCTCTTTCGAGCGCTTCGAAATATTCCCCAAGGAGTCCAGTTGGCCCAACCACAATACCAACGGCGTTACCGCAGCCTGTAGCCACGAGGGCAAGTCCAGCTTTTACCGCAACCTCTTGTGGTTGACCGAAAAGGAGGGAAGCTATCCGAAACTCAAGAACAGCTACGTCAATAAAAAAGGCAAGGAGGTACTAGTGCTGTGGGGCATCCACCACCCTCCAAATAGTAAAGAGCAGCAGAATCTGTATCAGAACGAAAACGCGTATGTCTCAGTTGTGACAAGCAATTACAACCGCAGGTTCACTCCGGAGATAGCTGAAAGACCCAAAGTACGGGATCAGGCTGGGCGAATGAACTACTACTGGACACTACTCAAACCAGGTGACACCATTATTTTCGAAGCAAATGGCAATTTGATCGCACCCATGTACGCATTTGCCTTGTCCCGGGGGTTCGGCTCCGGCATTATTACGTCTAACGCATCTATGCACGAGTGCAACACGAAATGCCAGACTCCCCTGGGGGCCATAAACTCAAGCCTGCCATATCAGAACATCCACCCGGTCACCATCGGCGAGTGCCCCAAATACGTCCGCTCAGCTAAACTCAGGATGGTCACGGGCCTCAGAAATAATCCTAGCATTCAGTCTCGCGGTCTGTTTGGCGCCATCGCAGGCTTCATTGAAGGGGGCTGGACCGGAATGATCGATGGGTGGTACGGGTATCATCACCAGAACGAGCAAGGCAGTGGCTATGCTGCCGATCAGAAATCAACCCAGAATGCGATTAACGGAATAACTAACAAGGTGAACACCGTCATTGAGAAGATGAATATTCAGTTCACGGCCGTCGGAAAGGAGTTTAACAAGCTCGAAAAGCGCATGGAGAACCTGAACAAGAAGGTAGATGATGGCTTCCTGGACATTTGGACCTACAATGCTGAGCTCCTCGTCTTGCTGGAGAATGAACGGACTCTCGACTTCCACGATTCCAACGTTAAGAATTTATATGAGAAAGTGAAGAGTCAACTTAAAAACAACGCGAAGGAAATCGGTAATGGCTGCTTTGAGTTCTACCATAAGTGTGATAACGAGTGTATGGAAAGCGTGCGAAATGGGACTTATGACTACCCTAAGTATTCGGAAGAATCTAAACTGAATAGAGAGAAGGTGGATGGGGTGAAGCTCGAATCTATGGGGATTTACCAGATCTTGGCTATCTATTCGACAGTGGCTTCCAGTCTTGTCCTACTGGTGTCTCTTGGCGCCATTTCCTTCTGGATGTGCTCCAACGGATCTCTGCAGTGCCGCATCTGTATA 2642 ATGAAGGCAAATTTGTTAGTCTTGTTGTGCGCTCTGGCCGCTGCAGATGCAGACACCATCTGTATCGGGTATCACGCAAATAATTCCACAGATACAGTGGACACCGTTCTCGAGAAAAACGTCACCGTGACCCATAGCGTGAACCTTCTCGAGGACTCTCACAACGGTAAATTATGCAGGCTTAAGGGAATAGCTCCCCTGCAACTTGGTAAGTGCAATATAGCAGGATGGCTCCTGGGCAACCCAGAATGTGACCCGCTACTGCCAGTGAGGAGCTGGTCTTACATCGTCGAAACGCCTAACTCCGAAAACGGGATCTGTTATCCTGGCGATTTCATTGATTATGAAGAGTTACGGGAGCAGTTATCAAGCGTGTCGAGCTTCGAAAGGTTTGAGATCTTCCCTAAGGAGTCAAGTTGGCCGAACCACAACACGAATGGCGTCACAGCCGCATGTTCCCATGAAGGGAAGTCCTCTTTCTATCGGAATCTTTTGTGGCTAACGGAGAAGGAGGGATCCTATCCTAAGCTTAAAAACTCCTACGTAAACAAAAAGGGCAAGGAGGTCTTAGTACTGTGGGGCATACACCACCCACCTAACTCAAAGGAGCAGCAGAACCTTTATCAGAATGAAAATGCTTACGTCTCGGTGGTGACCAGCAACTACAACAGACGCTTCACGCCGGAAATTGCCGAGAGACCAAAGGTAAGGGATCAAGCCGGTCGAATGAATTACTATTGGACCTTATTGAAACCCGGGGACACCATCATATTTGAAGCTAACGGCAATTTGATCGCTCCAATGTACGCGTTTGCCCTTTCCCGCGGGTTCGGTTCTGGGATCATAACCTCTAACGCTTCCATGCATGAATGTAACACAAAGTGCCAGACTCCATTAGGGGCCATTAATAGCAGTTTACCTTATCAAAATATCCACCCAGTCACTATCGGAGAGTGCCCAAAATACGTGAGGAGCGCGAAATTGAGGATGGTGACAGGCCTTCGGAACAATCCCTCTATCCAGAGCAGAGGACTGTTTGGCGCAATTGCTGGGTTTATAGAGGGGGGATGGACCGGCATGATTGACGGATGGTACGGATACCATCATCAGAATGAGCAGGGAAGTGGATATGCTGCAGACCAAAAGTCAACTCAGAATGCTATTAATGGTATCACCAACAAGGTGAACACAGTCATAGAAAAGATGAACATCCAGTTTACCGCCGTTGGGAAGGAATTTAACAAGCTGGAAAAAAGGATGGAGAATCTCAATAAAAAGGTAGACGATGGGTTCCTTGATATTTGGACTTACAATGCTGAGCTGTTAGTCCTACTAGAAAATGAGAGAACCCTTGACTTTCACGACTCCAACGTTAAAAACTTATACGAGAAAGTGAAATCCCAATTAAAGAATAACGCGAAAGAGATCGGCAACGGGTGTTTCGAATTCTATCACAAATGCGACAACGAATGCATGGAGTCTGTGAGGAATGGGACTTATGATTATCCCAAGTATTCAGAGGAGTCTAAACTGAATCGAGAAAAAGTGGACGGAGTAAAGCTGGAGTCCATGGGCATATATCAAATCCTCGCCATCTATTCCACAGTCGCCTCCTCCCTTGTTTTGTTGGTTTCCCTTGGTGCGATCAGTTTTTGGATGTGCTCTAACGGGTCCCTACAGTGCCGAATTTGTATT 2643 ATGAAAGCTAATCTTCTCGTGCTACTGTGCGCCTTAGCAGCTGCCGACGCTGATACCATCTGTATAGGCTATCATGCCAATAACTCCACAGACACCGTTGATACTGTGCTTGAGAAGAATGTGACGGTAACCCACAGCGTTAATCTCCTTGAGGACAGCCATAATGGCAAACTGTGTCGGCTGAAGGGAATCGCTCCCCTACAATTGGGAAAATGCAACATTGCAGGATGGTTGTTAGGAAACCCAGAATGCGACCCTCTACTGCCAGTGCGCAGCTGGAGTTACATTGTTGAAACACCTAACAGCGAAAATGGTATTTGCTACCCTGGGGATTTCATAGATTACGAGGAGTTAAGAGAGCAGCTGTCCAGTGTGTCTTCCTTCGAAAGGTTTGAAATCTTCCCAAAGGAGTCCTCATGGCCCAACCACAACACGAATGGCGTCACAGCTGCCTGTTCACACGAGGGTAAGTCAAGTTTTTATAGGAACTTGCTTTGGTTAACCGAAAAAGAGGGAAGCTACCCAAAGCTGAAAAATAGCTACGTGAATAAAAAGGGCAAAGAGGTGCTGGTGCTATGGGGTATCCATCATCCGCCAAACAGCAAAGAGCAGCAAAACCTGTACCAGAACGAAAATGCCTACGTGTCTGTTGTGACGAGCAACTACAACCGTAGATTTACCCCGGAAATCGCAGAGCGGCCGAAGGTGCGCGATCAGGCGGGACGTATGAATTACTATTGGACATTGCTTAAGCCCGGAGACACAATTATTTTCGAAGCTAACGGGAATCTCATTGCCCCAATGTATGCTTTCGCACTGAGCCGAGGCTTTGGGAGCGGCATCATCACAAGTAATGCTAGCATGCATGAGTGCAATACCAAGTGTCAAACGCCTCTGGGCGCAATCAATTCCAGTTTACCATATCAGAACATTCATCCAGTCACCATCGGGGAGTGCCCTAAATATGTAAGGTCTGCTAAACTGCGGATGGTCACTGGTCTCCGCAACAATCCATCTATCCAGAGCCGGGGTTTGTTCGGAGCTATTGCTGGATTTATAGAGGGGGGCTGGACGGGGATGATTGATGGCTGGTACGGCTATCACCATCAGAACGAACAGGGCAGCGGCTACGCTGCAGACCAAAAAAGTACTCAGAACGCTATTAATGGCATTACCAACAAGGTTAACACTGTGATTGAGAAGATGAACATCCAGTTCACTGCGGTAGGAAAGGAATTCAACAAACTTGAGAAGCGGATGGAAAATCTCAACAAGAAGGTAGACGATGGGTTCCTAGATATATGGACCTATAATGCCGAGCTCTTGGTCTTGTTAGAAAACGAGCGGACCTTAGACTTCCATGATAGCAACGTGAAAAACCTGTACGAGAAAGTGAAGAGCCAGTTAAAGAATAACGCTAAGGAAATCGGAAACGGGTGCTTTGAGTTCTACCATAAGTGTGACAATGAGTGTATGGAATCTGTGCGTAACGGGACCTACGACTACCCCAAATATTCTGAGGAATCAAAACTAAATCGAGAGAAGGTAGACGGCGTGAAGTTAGAATCTATGGGTATCTATCAAATCCTGGCTATATACTCAACCGTGGCCTCATCCCTAGTTCTCCTGGTATCCCTCGGCGCCATCTCTTTCTGGATGTGCAGCAACGGCTCTCTCCAGTGTCGCATTTGCATC 2644 ATGAAGGCCAATTTGCTGGTGTTGTTGTGTGCTCTGGCAGCAGCCGATGCTGACACTATCTGCATCGGCTACCATGCCAACAATAGTACCGATACTGTGGACACTGTGTTAGAGAAGAACGTGACAGTCACTCACTCAGTAAACTTGCTGGAGGATAGCCATAATGGCAAACTCTGTCGCCTCAAGGGCATCGCCCCTCTGCAGCTGGGAAAATGCAACATTGCTGGATGGCTGCTGGGGAACCCGGAATGCGACCCGCTGCTCCCCGTGAGATCCTGGAGTTATATAGTTGAAACTCCCAACAGTGAGAACGGGATATGTTATCCTGGCGACTTCATTGACTACGAGGAGCTGCGCGAACAGCTCTCTAGCGTATCTTCGTTTGAACGTTTCGAAATATTTCCCAAGGAATCTTCTTGGCCAAATCACAATACCAACGGAGTCACGGCGGCCTGCTCGCACGAGGGGAAGAGTTCCTTTTATCGCAACCTACTGTGGCTCACCGAGAAGGAGGGTTCCTACCCCAAGCTGAAAAACAGCTATGTGAACAAAAAAGGCAAAGAAGTCTTGGTACTGTGGGGCATTCATCACCCACCCAACAGCAAGGAACAGCAGAACCTGTATCAAAATGAAAATGCTTACGTCTCCGTTGTGACATCAAACTACAACAGACGGTTCACCCCTGAAATTGCTGAGAGGCCTAAGGTCAGGGACCAGGCCGGGCGGATGAATTACTACTGGACACTGCTGAAGCCGGGAGACACGATTATCTTCGAAGCAAACGGCAATCTGATCGCCCCAATGTACGCGTTTGCTCTTTCTCGGGGATTTGGCTCTGGGATCATTACCTCTAATGCATCCATGCACGAATGCAACACCAAATGTCAGACCCCACTAGGCGCTATTAATAGTTCCCTGCCCTATCAGAATATCCACCCGGTGACCATCGGCGAATGTCCTAAATATGTGCGGAGTGCCAAGCTGAGGATGGTCACTGGCTTACGTAACAATCCCTCAATTCAGAGCCGGGGCCTCTTTGGAGCAATCGCTGGATTCATCGAGGGGGGTTGGACCGGAATGATCGACGGCTGGTACGGATATCATCACCAGAATGAACAAGGGTCTGGCTACGCCGCCGACCAAAAATCTACCCAAAACGCTATTAATGGGATTACCAATAAGGTGAACACTGTAATAGAAAAAATGAATATTCAGTTTACTGCCGTTGGAAAGGAATTCAATAAGCTGGAGAAACGTATGGAGAATCTGAACAAGAAGGTAGATGACGGATTCCTGGACATCTGGACCTATAATGCAGAATTGCTCGTTCTGCTTGAAAATGAGCGCACACTGGACTTTCATGACTCTAACGTCAAAAATCTGTATGAAAAGGTCAAGTCCCAGCTGAAAAATAATGCGAAAGAGATTGGGAACGGATGTTTCGAATTCTACCACAAGTGTGACAACGAATGCATGGAGTCCGTACGGAACGGCACGTACGACTACCCAAAATATTCTGAGGAAAGCAAGCTGAATAGAGAAAAGGTCGATGGGGTGAAACTGGAGAGTATGGGAATCTATCAGATTCTCGCCATCTACTCCACTGTCGCCAGCTCCTTGGTACTTCTTGTTAGCTTGGGAGCCATATCATTCTGGATGTGCTCCAATGGATCCCTCCAATGCAGAATCTGCATC 2645 ATGAAAGCTAACCTTTTGGTGCTGCTCTGTGCCCTGGCAGCTGCCGATGCCGATACCATCTGTATCGGCTACCATGCTAATAATAGTACAGACACAGTGGACACCGTTCTGGAGAAAAATGTCACCGTGACACATAGCGTGAACTTGCTGGAGGATTCTCACAACGGGAAGCTGTGCCGTCTGAAAGGGATTGCCCCTCTTCAGCTCGGTAAATGCAACATCGCCGGGTGGCTGCTAGGCAATCCAGAGTGTGATCCCCTGCTGCCGGTGAGAAGCTGGAGCTACATCGTGGAGACACCCAACTCCGAAAATGGCATTTGCTACCCCGGCGATTTCATCGACTACGAAGAACTGCGGGAGCAGCTGTCGTCTGTGAGCTCCTTCGAGAGATTCGAGATCTTTCCAAAAGAAAGCAGTTGGCCCAATCACAATACCAACGGCGTGACCGCTGCATGTAGTCACGAGGGCAAGAGCTCATTCTATAGAAACCTGTTGTGGCTGACAGAGAAGGAGGGGAGCTATCCCAAACTGAAGAATTCCTATGTGAATAAAAAGGGGAAGGAGGTTCTGGTATTATGGGGCATCCATCATCCTCCTAACAGCAAAGAGCAGCAAAACCTTTATCAGAACGAGAATGCCTATGTATCGGTTGTTACCAGCAATTATAATCGGAGGTTTACCCCAGAGATAGCTGAGCGTCCAAAAGTGAGAGACCAAGCTGGCCGGATGAATTACTATTGGACCCTCCTCAAACCGGGCGATACCATCATTTTCGAAGCCAATGGCAACTTAATAGCGCCCATGTATGCTTTTGCCCTTTCGAGGGGATTTGGATCAGGTATCATCACAAGCAACGCATCAATGCACGAGTGTAACACTAAGTGTCAGACTCCACTCGGGGCAATTAACAGCAGCCTACCTTACCAGAACATCCACCCCGTGACGATTGGAGAGTGTCCCAAGTACGTAAGGTCAGCCAAGCTCAGGATGGTTACAGGGCTGCGAAATAACCCCTCTATTCAGTCAAGGGGCTTGTTCGGCGCCATCGCCGGGTTTATCGAGGGCGGCTGGACCGGAATGATCGACGGATGGTATGGCTACCATCACCAGAACGAACAAGGGTCTGGCTATGCTGCGGATCAGAAGTCAACACAGAATGCTATAAATGGTATCACGAATAAGGTAAATACAGTCATTGAAAAGATGAATATCCAGTTTACGGCCGTTGGGAAGGAGTTCAACAAGCTTGAAAAGAGAATGGAAAATCTGAATAAAAAAGTGGACGACGGCTTTTTGGATATCTGGACATATAACGCGGAGCTGCTAGTGCTCCTGGAAAACGAGCGGACTCTTGACTTTCACGATTCCAACGTCAAGAACCTCTATGAAAAGGTTAAATCACAATTGAAGAATAATGCTAAGGAGATTGGCAATGGGTGCTTTGAGTTCTACCATAAGTGTGACAACGAATGTATGGAGTCAGTCCGGAACGGTACTTACGATTACCCCAAGTATTCGGAAGAGTCAAAGTTGAATAGAGAAAAAGTCGACGGCGTGAAACTCGAGTCTATGGGCATTTACCAGATCCTTGCGATTTATAGCACCGTCGCCAGTAGCTTGGTACTCCTAGTATCTCTGGGTGCAATCTCCTTTTGGATGTGTTCTAACGGCAGCTTACAGTGCAGGATCTGCATT 2646 ATGAAAGCTAACTTGCTTGTGTTGTTGTGCGCTTTGGCCGCTGCCGACGCCGACACTATTTGCATCGGGTATCACGCCAATAATTCCACAGATACCGTCGATACCGTGCTCGAGAAGAACGTGACCGTCACTCACTCAGTGAACCTTCTGGAGGACTCCCATAACGGGAAGCTCTGTAGGTTGAAAGGAATCGCCCCACTGCAGCTTGGTAAATGCAATATAGCCGGTTGGCTGCTGGGAAACCCTGAGTGCGACCCACTCCTCCCCGTACGGTCTTGGAGCTACATCGTGGAGACGCCAAATTCCGAGAATGGAATCTGTTATCCCGGCGACTTTATCGATTATGAGGAGTTGCGCGAGCAGCTGAGTTCAGTTTCATCCTTTGAACGGTTCGAGATTTTTCCAAAAGAGTCTAGCTGGCCTAATCATAATACCAATGGGGTTACAGCCGCTTGCTCACATGAGGGGAAGTCCAGTTTCTATAGGAACCTGCTTTGGCTGACCGAGAAAGAGGGCTCCTATCCAAAGCTCAAGAACAGCTATGTAAATAAGAAAGGCAAGGAAGTGTTGGTCCTGTGGGGCATACACCACCCTCCCAACTCGAAGGAGCAGCAAAACCTATACCAGAACGAGAATGCCTACGTCAGCGTGGTCACTAGCAATTACAATAGAAGGTTCACACCCGAAATTGCTGAGCGGCCGAAAGTGAGAGACCAGGCAGGACGAATGAACTACTATTGGACCCTGCTGAAGCCCGGGGATACAATCATTTTCGAGGCGAACGGGAACCTCATTGCCCCCATGTACGCTTTTGCCCTCAGCAGAGGCTTTGGGTCTGGTATAATCACCAGTAACGCTAGCATGCATGAATGTAATACCAAGTGCCAGACACCCTTAGGGGCCATTAACTCATCTCTCCCATATCAGAACATACATCCTGTGACCATCGGTGAATGCCCGAAATACGTAAGGAGCGCAAAATTAAGGATGGTGACCGGTCTTAGGAACAATCCATCCATTCAGTCTCGAGGGCTTTTCGGCGCCATTGCTGGATTCATAGAAGGCGGATGGACAGGCATGATCGATGGATGGTACGGTTATCACCACCAGAATGAGCAGGGGTCGGGCTACGCTGCCGATCAGAAGTCTACCCAAAATGCCATCAATGGCATAACCAACAAGGTGAACACAGTTATCGAGAAAATGAACATACAGTTTACTGCAGTGGGAAAGGAGTTCAACAAACTGGAGAAACGAATGGAGAACTTGAATAAAAAAGTCGACGACGGCTTCCTTGATATTTGGACTTATAATGCCGAGCTTTTAGTCCTGTTAGAGAATGAACGTACATTGGACTTCCACGATAGCAACGTAAAGAACCTCTATGAGAAAGTGAAAAGTCAGCTAAAAAATAATGCCAAAGAGATCGGGAATGGTTGTTTCGAGTTTTATCACAAGTGTGATAATGAGTGCATGGAGTCTGTGAGAAACGGCACGTACGATTACCCTAAGTATTCTGAGGAGAGTAAGTTAAATCGCGAGAAAGTTGATGGTGTGAAGCTTGAGTCAATGGGCATCTACCAGATCCTGGCCATCTACTCCACCGTGGCGTCTTCTCTGGTGCTGCTTGTTAGCCTGGGTGCTATCTCCTTCTGGATGTGTTCTAACGGCTCCCTGCAGTGTAGGATCTGCATC 2647 ATGAAAGCAAATCTGCTGGTGTTGCTGTGTGCCCTGGCTGCCGCAGACGCAGATACCATCTGTATCGGCTATCACGCTAATAACAGTACAGACACTGTGGATACTGTTCTCGAGAAGAACGTCACTGTGACCCACTCAGTAAATTTACTCGAAGACAGTCACAACGGCAAGTTGTGTAGACTCAAAGGCATTGCCCCTCTCCAGCTGGGAAAGTGCAACATTGCTGGATGGCTCCTGGGGAACCCCGAATGTGATCCGCTTTTGCCTGTGAGAAGCTGGTCCTACATAGTAGAAACCCCAAACTCCGAAAATGGTATTTGCTATCCGGGCGATTTTATAGATTATGAAGAATTAAGGGAGCAGTTGTCTTCCGTGTCCTCCTTCGAACGCTTCGAAATCTTCCCCAAAGAGAGTTCCTGGCCAAACCATAATACTAACGGGGTGACAGCGGCTTGCTCTCACGAAGGAAAATCTTCCTTCTACCGGAACCTGCTTTGGTTGACCGAGAAGGAGGGCAGTTACCCGAAATTGAAAAATAGTTACGTTAATAAGAAAGGGAAGGAAGTCCTGGTGTTATGGGGTATTCATCACCCCCCAAACAGCAAGGAGCAGCAAAATTTGTACCAGAACGAGAATGCGTACGTGAGTGTGGTCACCAGTAATTACAACCGGAGGTTTACCCCCGAGATCGCAGAACGCCCGAAAGTACGGGACCAGGCAGGGAGGATGAATTACTATTGGACTCTTTTAAAGCCCGGGGATACCATCATCTTTGAGGCAAACGGTAACCTCATAGCTCCCATGTACGCCTTCGCCCTGAGCCGCGGTTTCGGCAGTGGCATTATAACCTCTAACGCCAGCATGCACGAATGTAACACTAAATGTCAGACCCCTCTCGGCGCCATTAATAGCAGTCTCCCTTACCAAAATATCCACCCCGTTACCATTGGCGAGTGTCCAAAATACGTAAGGTCCGCAAAACTGCGCATGGTGACTGGACTGAGAAACAATCCCTCTATTCAGTCGAGGGGACTATTCGGAGCCATCGCTGGGTTTATCGAAGGGGGATGGACTGGAATGATCGATGGTTGGTACGGGTACCACCACCAGAACGAGCAAGGCTCAGGGTATGCCGCAGACCAGAAGAGTACCCAGAACGCCATCAACGGTATCACTAATAAGGTGAATACCGTCATCGAGAAGATGAATATCCAGTTTACCGCTGTGGGCAAAGAGTTTAATAAGCTGGAAAAGCGCATGGAGAACCTGAATAAGAAGGTTGACGACGGCTTCCTCGATATTTGGACTTATAACGCCGAGCTGCTCGTTCTCCTCGAAAATGAACGCACCCTTGACTTTCACGATTCAAACGTCAAGAATCTGTATGAGAAGGTGAAGAGCCAGCTGAAGAATAACGCGAAGGAAATCGGGAACGGTTGTTTCGAATTTTACCACAAGTGCGATAATGAGTGCATGGAGAGCGTGCGAAATGGCACATATGACTATCCTAAGTACAGCGAGGAAAGTAAACTCAACAGAGAAAAGGTTGATGGCGTCAAGCTCGAGTCAATGGGGATTTACCAGATTCTGGCCATCTATAGTACTGTGGCTTCCTCTCTGGTTTTGCTCGTTTCACTGGGAGCCATTTCTTTCTGGATGTGTTCGAACGGATCCCTCCAATGCAGGATTTGTATT 2648 ATGAAAGCAAATCTGCTCGTCCTCCTGTGCGCTCTTGCAGCCGCCGACGCCGACACCATATGCATTGGATATCATGCTAACAACTCAACAGACACCGTGGACACTGTCCTAGAAAAAAACGTGACCGTGACACACTCGGTCAATCTGTTAGAAGACAGCCATAACGGGAAGCTGTGCCGACTCAAGGGAATAGCCCCCCTGCAGCTGGGCAAGTGCAATATCGCCGGGTGGCTCCTCGGCAACCCTGAGTGCGATCCCTTGCTTCCAGTTAGAAGTTGGTCCTATATCGTCGAAACTCCTAACTCAGAGAATGGAATTTGCTATCCCGGAGATTTCATCGACTACGAAGAGCTCAGAGAGCAACTTTCCAGTGTGTCAAGTTTCGAACGCTTTGAAATCTTCCCAAAGGAATCTTCATGGCCCAACCACAATACGAATGGAGTGACCGCCGCCTGTAGTCACGAGGGAAAAAGTAGCTTCTACCGCAATCTTTTGTGGCTGACCGAGAAGGAAGGAAGCTACCCAAAGCTGAAGAACTCCTACGTGAACAAAAAAGGTAAGGAGGTCCTGGTGCTGTGGGGGATTCACCATCCCCCTAACAGTAAGGAGCAGCAAAATCTCTACCAGAACGAGAACGCTTACGTATCTGTTGTGACTTCTAATTATAACAGGAGGTTCACGCCAGAAATTGCTGAGAGGCCAAAGGTCAGGGACCAGGCTGGGCGCATGAACTACTACTGGACCCTGCTAAAGCCTGGTGACACTATCATCTTTGAGGCCAATGGAAATTTAATTGCACCCATGTACGCATTTGCCCTATCGCGCGGGTTCGGGAGCGGGATAATTACCTCCAACGCATCGATGCATGAGTGCAACACAAAATGTCAAACACCTCTCGGGGCCATTAACAGCTCCCTCCCCTATCAGAATATTCACCCGGTAACAATCGGTGAATGTCCTAAGTACGTACGCTCCGCCAAGCTGAGGATGGTAACCGGTCTGCGGAATAATCCTAGCATCCAGTCCCGGGGTCTTTTCGGCGCCATCGCAGGTTTTATAGAAGGGGGCTGGACTGGTATGATCGATGGATGGTACGGGTACCATCACCAAAATGAGCAAGGTTCGGGGTACGCAGCAGACCAGAAATCAACCCAAAATGCCATTAACGGAATTACAAATAAGGTTAACACCGTTATCGAAAAGATGAATATCCAGTTTACAGCCGTAGGGAAAGAATTTAATAAGCTCGAGAAGCGGATGGAAAACCTGAACAAGAAAGTGGATGACGGGTTCCTTGACATCTGGACTTATAATGCAGAGCTATTAGTGCTGCTGGAGAACGAACGTACCCTGGATTTCCATGATTCAAACGTCAAAAATCTTTATGAGAAAGTTAAGTCCCAGCTCAAGAATAATGCGAAGGAAATCGGCAACGGGTGTTTCGAATTCTATCACAAGTGCGATAACGAATGCATGGAGAGCGTTAGAAACGGCACCTATGACTACCCCAAGTACAGCGAAGAGTCTAAGCTGAACCGGGAAAAGGTCGACGGTGTGAAACTGGAATCCATGGGCATTTACCAGATCCTCGCTATTTACTCGACAGTCGCAAGTAGCCTGGTGCTTTTGGTTTCTCTCGGCGCAATCTCATTCTGGATGTGCTCCAACGGATCCCTCCAGTGTCGCATCTGTATC 2649 ATGAAAGCTAACCTGCTGGTCCTTCTGTGCGCTCTCGCAGCAGCAGATGCGGACACCATCTGCATAGGATACCATGCTAATAATTCCACAGACACTGTGGACACAGTGCTGGAAAAGAATGTAACGGTGACCCACAGCGTTAACTTGCTGGAGGATAGCCACAATGGTAAGCTTTGTCGTTTGAAAGGGATCGCACCCCTGCAGTTGGGCAAATGTAATATCGCCGGGTGGCTCCTGGGCAACCCGGAGTGCGACCCTTTGCTGCCCGTGCGGAGTTGGTCATACATTGTGGAAACTCCTAACAGTGAGAATGGTATTTGCTATCCTGGGGACTTCATTGACTATGAAGAACTTCGCGAACAGTTATCTAGCGTGTCTAGCTTTGAACGCTTTGAGATCTTCCCAAAGGAGAGTAGTTGGCCTAACCATAACACCAACGGGGTCACAGCGGCCTGTTCGCACGAAGGCAAGTCCAGCTTTTATCGCAATCTGCTGTGGTTGACAGAGAAGGAGGGATCATACCCGAAGCTGAAAAATTCCTACGTGAACAAGAAGGGCAAAGAAGTACTGGTGTTATGGGGCATTCACCACCCACCAAATAGCAAAGAGCAGCAGAACCTTTATCAGAACGAGAACGCCTACGTGAGCGTTGTTACGAGTAATTACAACCGCCGATTTACTCCCGAGATTGCGGAAAGGCCGAAGGTGAGAGACCAGGCAGGCCGCATGAACTATTACTGGACACTCCTGAAGCCTGGTGACACAATAATCTTCGAAGCTAACGGCAACCTGATAGCCCCAATGTACGCCTTTGCCCTAAGTAGAGGTTTCGGCTCTGGAATTATTACGTCTAACGCCAGCATGCACGAGTGTAACACTAAATGCCAAACCCCACTAGGTGCTATTAACTCGTCTCTGCCGTACCAGAATATCCACCCAGTAACGATTGGAGAGTGCCCTAAATATGTGCGATCAGCAAAGCTTAGAATGGTGACTGGGTTACGCAACAATCCCTCTATTCAGTCCCGCGGCCTGTTTGGGGCGATAGCCGGATTCATCGAAGGGGGCTGGACGGGCATGATTGACGGCTGGTATGGGTATCATCATCAGAACGAACAGGGATCAGGATACGCAGCTGACCAAAAATCCACGCAGAACGCCATCAACGGGATCACGAATAAAGTGAATACAGTGATCGAGAAAATGAACATTCAGTTCACGGCAGTTGGAAAAGAGTTCAACAAACTTGAGAAGAGGATGGAGAACCTGAATAAAAAGGTGGACGACGGATTCCTGGATATATGGACTTACAATGCCGAACTACTCGTCCTACTGGAAAATGAGCGAACGCTGGACTTCCATGATTCGAATGTCAAGAATCTGTATGAAAAGGTCAAGTCCCAGCTGAAAAATAATGCTAAAGAGATAGGCAACGGGTGTTTCGAGTTTTACCATAAGTGCGATAATGAATGTATGGAGTCCGTGCGAAACGGTACTTACGACTACCCAAAATACTCAGAGGAGTCCAAACTCAACAGGGAGAAAGTGGACGGGGTTAAGCTGGAAAGTATGGGTATTTATCAGATCCTGGCCATCTATTCTACAGTTGCATCTTCTCTAGTGCTGCTGGTATCTCTGGGCGCAATATCTTTTTGGATGTGTTCAAATGGGAGCCTGCAGTGCCGGATTTGTATC 2650 ATGAAAGCAAATCTTCTGGTGTTACTGTGTGCTTTGGCAGCAGCCGATGCTGACACCATATGTATTGGCTATCACGCAAACAATTCAACCGACACAGTCGACACCGTCCTCGAAAAGAACGTTACCGTGACCCACTCAGTGAACCTCCTCGAGGACTCCCATAATGGCAAGCTGTGTAGGTTAAAGGGGATCGCCCCACTGCAGTTGGGAAAGTGTAATATTGCTGGGTGGCTTCTGGGTAACCCCGAATGCGATCCACTCCTCCCCGTTCGCAGCTGGAGTTACATTGTTGAAACCCCAAACAGCGAGAACGGTATCTGTTACCCAGGAGATTTTATTGATTACGAGGAGTTACGAGAACAACTGTCCTCAGTGAGTTCTTTTGAAAGGTTTGAGATATTCCCTAAAGAGAGCAGCTGGCCGAATCATAACACCAATGGGGTGACTGCAGCTTGCTCCCACGAGGGGAAGTCCTCCTTCTATCGCAATCTGTTGTGGCTCACCGAAAAGGAGGGATCATATCCGAAGTTGAAAAATAGCTACGTTAATAAGAAGGGAAAAGAGGTGCTGGTGCTGTGGGGAATCCATCATCCACCTAATTCCAAGGAGCAACAGAATCTATACCAAAACGAAAATGCTTACGTTTCTGTGGTGACCTCAAATTATAACCGCCGCTTCACTCCAGAGATCGCTGAGCGACCAAAAGTGCGGGACCAAGCCGGCAGAATGAATTACTATTGGACCTTGCTGAAACCCGGAGACACCATAATTTTTGAAGCCAATGGGAACCTGATTGCCCCTATGTACGCCTTCGCCCTGTCTAGGGGTTTCGGCAGCGGGATCATAACATCTAACGCAAGCATGCACGAATGTAATACCAAGTGTCAGACCCCTCTGGGAGCCATTAATTCCAGTCTCCCATACCAGAACATCCACCCCGTTACCATTGGGGAGTGTCCGAAATACGTTAGAAGTGCCAAATTACGAATGGTGACAGGATTGCGGAACAACCCCAGCATCCAGAGCAGAGGCCTATTTGGCGCCATCGCAGGATTCATCGAAGGCGGATGGACCGGAATGATCGACGGATGGTACGGGTATCACCACCAGAATGAACAGGGGTCGGGTTACGCCGCCGACCAGAAATCTACCCAGAATGCCATTAATGGGATAACAAACAAGGTCAACACCGTGATTGAGAAGATGAATATACAGTTTACTGCCGTCGGCAAAGAGTTTAATAAACTGGAAAAGCGAATGGAAAACCTGAACAAGAAAGTCGACGATGGGTTCCTGGATATCTGGACATACAACGCTGAGTTGCTCGTGCTGCTCGAGAATGAGAGAACCTTGGACTTTCACGATTCAAACGTAAAAAACTTATACGAAAAAGTCAAGAGTCAGCTGAAAAATAATGCCAAGGAAATCGGGAACGGATGCTTTGAGTTCTATCACAAGTGCGACAATGAGTGTATGGAATCCGTTAGGAACGGGACATACGATTACCCAAAATACTCCGAGGAGAGCAAGTTAAACAGAGAAAAAGTTGACGGAGTGAAACTAGAGTCCATGGGTATTTACCAGATCCTGGCCATTTATTCTACCGTCGCGTCATCACTGGTACTCCTTGTCTCCCTTGGAGCGATATCCTTCTGGATGTGTTCCAACGGCTCCCTTCAGTGCCGAATCTGCATT 2651 ATGAAGGCTAATCTTCTGGTGTTACTGTGCGCCCTGGCTGCCGCCGACGCCGACACCATCTGCATTGGTTATCACGCTAATAACTCGACGGATACAGTGGATACTGTACTGGAAAAGAACGTGACAGTCACCCACAGTGTTAACCTGCTCGAGGATAGTCACAATGGCAAGTTGTGCAGGCTGAAGGGGATCGCTCCCCTGCAACTCGGCAAGTGTAATATCGCCGGCTGGCTTTTAGGCAACCCCGAGTGCGACCCCCTACTGCCCGTTAGGTCCTGGAGCTACATCGTGGAAACTCCTAACAGCGAGAACGGCATCTGCTATCCTGGGGACTTCATCGATTACGAAGAGCTCCGGGAACAGCTCTCTTCCGTGAGCTCCTTTGAGAGATTTGAGATCTTCCCTAAGGAATCGTCCTGGCCTAACCACAATACAAATGGCGTGACAGCTGCCTGTTCACACGAAGGGAAAAGTTCCTTCTATAGGAATCTGCTGTGGCTGACAGAGAAAGAGGGCTCTTATCCTAAATTAAAGAACTCCTACGTGAACAAGAAGGGTAAAGAGGTCTTAGTGCTGTGGGGCATTCACCATCCCCCCAATTCCAAGGAGCAGCAAAATCTGTACCAGAACGAGAACGCTTATGTGTCCGTCGTTACTTCTAACTATAATAGGCGTTTCACCCCGGAGATTGCTGAGAGGCCTAAGGTACGGGACCAGGCCGGTAGAATGAATTACTACTGGACACTACTTAAGCCAGGTGACACAATCATCTTTGAGGCAAACGGAAACCTAATCGCTCCAATGTATGCATTTGCCCTGAGCCGCGGATTCGGTAGCGGAATTATCACCAGCAATGCCTCTATGCACGAGTGCAATACTAAGTGTCAGACTCCTTTGGGAGCGATCAACTCCAGCTTGCCATACCAAAACATTCACCCGGTGACTATTGGTGAATGCCCCAAGTACGTGCGGTCTGCAAAACTGAGAATGGTTACCGGACTCCGGAATAACCCTAGTATACAGTCTAGGGGGCTCTTTGGAGCCATTGCAGGTTTCATCGAAGGCGGCTGGACCGGCATGATCGACGGATGGTATGGTTATCACCACCAAAACGAGCAGGGATCAGGATATGCTGCAGATCAAAAATCTACTCAAAATGCAATAAACGGTATCACCAATAAGGTGAACACCGTAATCGAAAAAATGAACATCCAGTTTACAGCCGTGGGCAAGGAGTTTAATAAGCTGGAGAAACGCATGGAGAACCTCAATAAGAAGGTTGACGATGGATTCCTGGACATCTGGACGTATAATGCCGAGCTCCTGGTACTGCTCGAGAATGAACGAACCCTCGACTTCCATGATAGCAACGTGAAGAACTTATATGAGAAGGTGAAGTCACAACTGAAAAACAATGCTAAGGAAATAGGCAACGGATGTTTTGAATTCTACCACAAGTGTGACAACGAATGTATGGAATCGGTGAGGAATGGGACATATGACTACCCCAAGTACTCGGAAGAAAGTAAGCTTAATAGGGAGAAGGTGGACGGCGTGAAACTCGAGAGCATGGGGATTTACCAAATCCTAGCAATCTATTCCACAGTTGCTTCTTCTCTGGTGCTCCTTGTGTCACTTGGGGCGATTTCGTTCTGGATGTGCTCAAACGGGAGCCTCCAGTGCCGGATCTGCATC 2652 ATGAAGGCAAACCTGCTGGTCCTGCTCTGCGCACTGGCCGCGGCAGACGCCGACACAATCTGCATAGGCTATCACGCAAATAACAGTACTGACACCGTCGATACAGTCCTGGAGAAAAACGTGACTGTGACCCACAGCGTAAATCTGCTGGAAGACAGCCACAATGGAAAATTGTGCAGATTGAAAGGAATAGCACCCCTGCAATTGGGGAAATGTAATATTGCCGGATGGCTGCTCGGCAACCCCGAATGCGACCCGCTGCTGCCCGTCCGGTCTTGGAGTTATATCGTTGAGACACCGAACTCCGAGAATGGTATCTGCTATCCGGGCGACTTCATCGACTATGAGGAACTCAGAGAGCAGCTGTCATCTGTGTCTTCATTCGAGCGTTTCGAGATTTTCCCAAAGGAGTCATCGTGGCCCAACCATAACACAAACGGAGTCACGGCAGCATGCTCTCACGAAGGGAAAAGCTCTTTCTACCGCAACCTGCTCTGGTTGACTGAGAAAGAGGGGTCTTACCCCAAACTTAAGAACAGCTACGTGAACAAGAAGGGCAAGGAGGTCTTGGTACTGTGGGGCATCCATCACCCACCTAATAGTAAAGAGCAACAAAACCTATACCAGAACGAGAACGCATACGTGTCAGTAGTCACCTCTAATTACAACAGGCGGTTTACACCAGAGATAGCTGAGCGGCCAAAGGTCCGGGACCAGGCAGGCAGGATGAACTACTATTGGACTTTGTTAAAGCCTGGAGACACCATCATCTTTGAGGCTAACGGGAATCTGATTGCTCCCATGTATGCTTTTGCACTTTCCAGAGGCTTTGGATCCGGTATTATCACATCGAATGCGTCCATGCATGAGTGTAACACTAAGTGTCAAACACCACTCGGCGCAATCAATTCTTCACTTCCTTATCAAAATATTCACCCCGTGACCATCGGCGAGTGCCCCAAGTATGTCAGGAGCGCTAAGCTGCGGATGGTGACAGGGTTGAGGAATAATCCTTCAATTCAGTCGAGGGGATTATTCGGTGCCATCGCGGGATTCATTGAGGGGGGGTGGACAGGAATGATAGACGGGTGGTATGGTTACCACCATCAGAACGAGCAGGGGTCAGGCTACGCCGCTGACCAAAAATCCACCCAAAATGCCATCAATGGAATCACAAATAAGGTAAATACAGTGATCGAAAAAATGAACATTCAATTCACAGCTGTCGGAAAGGAGTTCAATAAGCTTGAGAAACGAATGGAGAACTTAAATAAAAAAGTTGACGACGGTTTCCTGGACATTTGGACATACAACGCAGAACTGCTCGTTTTACTAGAGAACGAACGGACGCTGGACTTTCATGATTCTAACGTAAAGAACTTGTACGAGAAGGTGAAAAGCCAGCTTAAAAATAACGCCAAAGAAATCGGAAACGGCTGCTTCGAATTCTACCACAAATGTGATAACGAGTGCATGGAGAGCGTGAGGAATGGGACATATGACTATCCCAAATATTCTGAAGAGTCAAAACTGAATCGGGAAAAGGTCGATGGTGTCAAACTGGAGTCTATGGGCATCTATCAGATACTGGCAATCTACTCCACCGTGGCCAGCAGTCTCGTGCTGCTGGTGAGCCTGGGCGCAATAAGCTTCTGGATGTGCTCAAACGGAAGCCTGCAATGTAGGATTTGTATC 2653 ATGAAGGCCAATCTCCTGGTGCTGTTGTGCGCACTGGCAGCGGCGGATGCAGATACAATATGTATCGGATATCACGCAAATAACAGCACAGATACAGTGGACACCGTGCTGGAGAAGAATGTGACTGTGACGCATAGTGTTAACCTCTTGGAAGATAGCCACAATGGCAAGCTGTGTCGCTTGAAGGGAATCGCCCCCCTGCAGCTCGGGAAATGCAATATCGCGGGATGGCTTCTGGGTAACCCTGAATGCGACCCGCTGCTGCCCGTGCGCTCATGGTCATACATTGTGGAGACACCTAATTCAGAGAATGGGATTTGCTATCCTGGGGACTTTATCGATTACGAGGAACTGAGAGAGCAGCTATCTTCAGTTAGTTCCTTCGAACGATTCGAGATCTTTCCAAAGGAGAGTAGCTGGCCCAATCATAACACTAACGGAGTGACCGCCGCGTGCAGCCACGAGGGCAAATCCTCATTTTACCGAAACCTGTTATGGCTCACAGAAAAGGAGGGGTCTTACCCGAAGCTGAAAAACTCTTATGTGAACAAGAAGGGGAAAGAGGTGTTAGTTCTGTGGGGCATTCACCACCCTCCAAATTCCAAGGAACAACAAAACCTTTACCAAAACGAGAATGCATATGTCTCGGTCGTGACGTCGAACTATAATAGAAGATTTACCCCCGAGATTGCTGAACGACCCAAGGTGAGAGATCAGGCGGGAAGAATGAACTATTACTGGACCTTGCTCAAACCGGGAGATACAATCATATTCGAGGCTAACGGAAACTTGATCGCCCCAATGTACGCCTTTGCCCTCTCCCGCGGTTTCGGGAGCGGTATCATCACCTCAAATGCTTCTATGCATGAATGCAATACCAAATGTCAAACACCTCTGGGCGCAATCAACTCGAGCCTGCCTTATCAGAACATTCACCCTGTCACCATTGGTGAGTGCCCCAAGTACGTAAGATCAGCTAAGCTGCGTATGGTGACCGGGCTGAGAAACAATCCCTCCATCCAAAGTCGCGGTTTATTCGGCGCCATTGCCGGGTTCATAGAGGGTGGGTGGACAGGAATGATCGATGGCTGGTATGGATATCATCATCAGAACGAACAAGGATCAGGGTATGCAGCAGACCAGAAGTCTACTCAAAACGCAATTAATGGCATCACCAATAAGGTTAACACTGTCATAGAAAAGATGAACATCCAGTTCACTGCGGTGGGCAAAGAGTTTAACAAGCTCGAGAAGCGGATGGAGAACCTCAATAAGAAAGTCGATGACGGATTCCTGGATATATGGACATATAATGCCGAGCTGCTGGTGCTGCTGGAAAACGAAAGAACCCTCGATTTCCACGACTCTAATGTGAAGAATCTGTACGAGAAGGTCAAGTCCCAGCTGAAAAATAACGCCAAGGAGATAGGGAACGGCTGCTTTGAATTCTATCACAAGTGCGACAATGAGTGCATGGAGAGCGTTCGGAACGGGACTTACGATTATCCGAAGTATTCAGAGGAGAGCAAGCTTAATCGTGAAAAGGTCGACGGAGTGAAATTAGAAAGTATGGGAATCTATCAGATTCTTGCAATCTATAGCACCGTTGCCAGCTCTCTGGTGTTACTGGTAAGCCTCGGGGCAATATCTTTTTGGATGTGTAGCAATGGGTCTCTCCAGTGTCGAATTTGTATT 2654 ATGAAGGCCAACCTGCTCGTGCTTCTGTGTGCGCTGGCCGCCGCCGACGCAGACACTATCTGTATCGGCTATCACGCCAATAACAGCACGGATACCGTGGATACCGTATTGGAGAAAAATGTCACGGTAACACACTCTGTGAATCTGCTTGAAGACTCCCATAACGGAAAACTTTGTCGGCTCAAGGGCATTGCCCCTCTGCAACTGGGCAAGTGCAACATCGCCGGGTGGCTGCTGGGCAATCCGGAGTGCGACCCTCTCCTGCCAGTCAGGTCCTGGTCCTATATCGTAGAAACCCCCAATAGTGAAAACGGCATATGCTACCCAGGTGATTTCATCGATTATGAAGAGCTCAGAGAGCAACTGAGCTCCGTCAGCAGTTTTGAGCGGTTCGAGATTTTCCCAAAGGAATCATCATGGCCGAATCACAACACCAATGGAGTGACCGCAGCGTGTTCTCATGAGGGGAAGAGCTCGTTCTATCGGAACCTGCTTTGGTTGACGGAGAAGGAGGGGTCATACCCCAAACTTAAGAACTCATACGTGAATAAAAAGGGCAAGGAGGTCCTCGTGCTGTGGGGGATTCACCACCCCCCCAATTCCAAGGAGCAGCAGAATCTGTACCAAAACGAGAATGCTTATGTGAGTGTGGTGACGTCTAATTATAATAGACGGTTTACACCTGAGATCGCAGAAAGACCCAAAGTGCGCGACCAGGCTGGGAGGATGAATTACTATTGGACTCTGTTAAAGCCCGGCGATACCATCATTTTCGAGGCAAATGGGAATCTTATCGCTCCAATGTACGCCTTCGCCCTGTCACGGGGGTTCGGGAGCGGGATTATCACATCAAATGCCAGCATGCATGAATGCAACACTAAGTGCCAGACCCCACTGGGCGCCATCAATTCCAGCCTCCCTTACCAGAACATACACCCTGTTACAATAGGAGAGTGCCCCAAGTACGTCCGATCCGCTAAACTGCGGATGGTTACAGGCCTACGTAATAATCCTAGCATTCAGTCACGGGGACTGTTTGGCGCAATAGCCGGGTTCATCGAGGGCGGGTGGACCGGAATGATTGATGGGTGGTACGGATACCACCATCAGAATGAGCAGGGATCTGGGTACGCCGCCGACCAGAAGAGCACACAGAATGCCATTAATGGCATAACCAACAAAGTGAACACCGTGATCGAGAAGATGAACATTCAATTTACGGCTGTAGGTAAGGAATTCAACAAACTGGAGAAACGGATGGAGAATTTGAACAAGAAGGTCGATGATGGGTTCCTCGATATTTGGACCTACAACGCTGAGCTTTTGGTGCTGCTGGAGAACGAGAGGACACTTGATTTTCATGATTCGAATGTGAAAAACTTGTACGAAAAGGTCAAGTCACAGCTGAAGAACAACGCTAAAGAGATTGGAAATGGATGCTTCGAGTTTTATCACAAATGCGACAATGAATGTATGGAGAGTGTGCGGAACGGAACATACGATTACCCCAAATATTCCGAGGAGTCTAAGCTTAACCGTGAGAAGGTCGATGGCGTTAAGTTAGAGTCCATGGGAATCTACCAGATCCTGGCTATATATAGCACCGTCGCAAGCTCTCTAGTCTTGCTCGTCTCACTGGGAGCAATCTCGTTTTGGATGTGCTCTAACGGGTCCCTACAGTGTCGGATTTGCATC 2655 ATGAAAGCTAATCTGCTGGTCCTGTTGTGTGCACTGGCGGCTGCAGATGCGGATACCATTTGTATCGGTTATCACGCTAATAACTCTACTGACACAGTCGACACGGTGTTGGAAAAGAACGTCACAGTCACCCACAGCGTCAATCTGCTCGAAGATTCACACAACGGAAAGCTATGTAGGTTAAAGGGTATTGCACCATTGCAACTGGGAAAGTGTAACATTGCTGGATGGCTGCTGGGGAACCCCGAGTGTGATCCTTTGCTCCCTGTCAGATCCTGGTCCTACATTGTGGAAACCCCTAACTCAGAGAACGGGATCTGCTATCCAGGAGATTTTATCGACTATGAAGAGCTGAGGGAACAACTATCCAGCGTCTCCAGCTTTGAGAGGTTCGAGATATTCCCTAAGGAGTCAAGCTGGCCAAATCACAATACAAACGGTGTCACAGCCGCCTGCAGTCACGAAGGCAAGTCATCGTTCTACCGAAATTTGTTGTGGTTGACGGAAAAAGAGGGATCATACCCAAAACTCAAGAATAGCTATGTCAACAAGAAAGGCAAGGAAGTGCTTGTCCTCTGGGGCATACATCATCCTCCTAACTCTAAGGAGCAGCAAAACTTATACCAGAACGAGAACGCCTATGTGAGTGTGGTCACCAGCAATTATAATCGCAGGTTCACGCCTGAGATTGCCGAGAGGCCAAAAGTCAGAGACCAGGCCGGCAGGATGAATTACTATTGGACATTACTGAAACCAGGCGATACTATTATCTTCGAGGCTAACGGAAATCTGATAGCACCAATGTACGCCTTTGCCTTGTCCCGTGGGTTCGGCTCTGGGATCATAACATCCAACGCAAGCATGCATGAGTGCAACACAAAGTGCCAGACACCGCTTGGAGCCATTAATTCTTCTCTGCCATATCAGAACATTCATCCTGTAACAATCGGGGAATGCCCAAAGTACGTTAGAAGTGCCAAGCTGCGCATGGTGACCGGCCTGAGGAATAATCCCTCTATTCAGTCCAGAGGACTGTTCGGAGCCATCGCTGGGTTTATTGAGGGCGGCTGGACCGGAATGATAGATGGCTGGTACGGGTACCACCACCAGAATGAACAGGGCTCTGGCTATGCCGCGGACCAGAAATCTACCCAAAATGCCATCAATGGAATCACCAATAAAGTTAACACGGTGATTGAGAAAATGAACATTCAATTTACCGCGGTAGGAAAGGAGTTTAATAAGCTTGAGAAGCGTATGGAGAATTTGAACAAGAAGGTGGATGACGGTTTCCTCGATATTTGGACCTATAATGCCGAACTACTAGTTTTATTGGAGAACGAACGCACACTGGATTTCCACGACTCTAATGTTAAAAATCTGTACGAGAAAGTGAAGTCACAGCTAAAGAATAATGCCAAGGAAATAGGAAATGGATGCTTTGAATTTTACCACAAATGTGACAACGAATGCATGGAATCTGTGCGGAATGGAACTTACGATTACCCTAAGTACTCTGAGGAGAGTAAACTGAACAGAGAGAAGGTAGACGGCGTAAAGCTCGAATCAATGGGAATCTACCAAATTCTGGCCATCTACTCTACCGTCGCCTCCTCTCTGGTTTTATTGGTCTCTCTTGGAGCCATTAGTTTCTGGATGTGCAGTAACGGCTCCCTGCAGTGCAGGATTTGTATC 2656 ATGAAGGCCAACCTCCTCGTGCTGCTCTGCGCCTTGGCAGCCGCAGACGCCGATACCATCTGTATAGGGTACCACGCCAACAATTCAACAGATACCGTCGATACCGTACTGGAGAAAAACGTCACCGTCACGCACAGCGTTAACCTGTTGGAAGATAGTCATAATGGAAAGCTCTGTCGCCTAAAAGGAATCGCGCCTCTGCAGCTGGGAAAGTGCAACATAGCCGGGTGGCTCCTCGGGAACCCGGAGTGTGACCCTCTTTTGCCGGTGCGCTCATGGTCATATATTGTTGAGACCCCTAACAGCGAAAACGGAATATGTTACCCAGGGGACTTCATCGATTATGAGGAATTACGAGAACAACTAAGTTCCGTCTCTTCCTTCGAGCGCTTTGAAATCTTTCCTAAAGAGAGTTCCTGGCCCAACCACAACACTAATGGCGTGACAGCTGCTTGCAGTCATGAGGGCAAAAGTTCATTCTATAGAAATCTTCTCTGGCTAACTGAGAAAGAAGGATCCTACCCTAAACTCAAAAATTCCTATGTTAACAAGAAGGGCAAAGAGGTGCTCGTGCTGTGGGGGATCCACCACCCACCAAATTCAAAAGAGCAACAAAACCTCTACCAGAATGAAAATGCCTACGTGAGCGTTGTGACTTCAAATTACAATAGACGGTTTACCCCAGAGATCGCAGAACGCCCTAAGGTACGTGATCAGGCTGGGCGAATGAACTACTACTGGACACTCCTCAAACCAGGCGACACTATAATCTTCGAGGCTAACGGCAACCTGATTGCTCCAATGTACGCGTTCGCTCTTTCACGCGGATTCGGCTCCGGCATCATTACTAGTAATGCATCTATGCATGAATGCAATACTAAGTGCCAGACCCCACTCGGAGCCATAAACAGTTCTCTGCCATATCAGAACATACACCCTGTGACTATAGGAGAATGCCCAAAATATGTTCGGTCCGCTAAGCTGCGCATGGTGACCGGACTCCGGAACAACCCATCCATACAATCACGGGGGCTGTTTGGCGCCATTGCCGGCTTCATCGAGGGTGGATGGACTGGTATGATCGATGGTTGGTATGGATACCATCATCAGAATGAACAGGGCTCCGGCTATGCCGCCGATCAGAAGTCCACCCAGAACGCCATTAACGGAATTACCAACAAGGTTAATACTGTGATCGAGAAGATGAATATTCAGTTCACAGCAGTCGGGAAGGAATTCAACAAACTGGAGAAACGTATGGAAAATCTCAACAAGAAGGTGGACGATGGGTTTTTAGACATTTGGACTTATAATGCCGAACTGCTGGTGCTGCTGGAAAACGAGAGAACGTTGGACTTTCACGACAGCAACGTGAAAAACCTGTATGAAAAAGTGAAGTCCCAGCTCAAAAACAATGCAAAGGAAATCGGCAACGGTTGCTTTGAGTTCTACCATAAGTGCGACAACGAATGTATGGAATCTGTGCGCAATGGAACCTACGACTATCCTAAGTATAGCGAAGAATCTAAATTAAATAGGGAAAAGGTTGATGGAGTGAAACTGGAGTCTATGGGGATCTACCAGATCCTTGCTATCTACTCAACCGTCGCTAGCTCCCTCGTACTGCTGGTCAGTTTAGGAGCGATATCTTTCTGGATGTGTTCTAATGGGTCACTGCAGTGTAGAATTTGCATC 2657 ATGAAGGCCAATCTGCTGGTGCTTCTCTGCGCCTTAGCCGCCGCCGATGCAGATACCATTTGTATTGGATATCACGCTAACAACAGTACAGATACTGTGGACACTGTCCTGGAAAAGAACGTCACCGTCACGCATAGCGTAAACCTGCTCGAGGACTCACACAACGGGAAGCTCTGTCGTCTGAAGGGCATCGCCCCCCTGCAGCTCGGCAAATGCAACATTGCGGGATGGCTTCTTGGAAACCCCGAGTGTGATCCCTTATTACCAGTGCGCTCTTGGTCCTATATAGTAGAAACCCCAAACAGCGAGAACGGGATTTGTTACCCCGGCGATTTCATAGACTACGAGGAGTTGCGCGAACAGCTGTCTAGCGTCTCCTCATTCGAACGTTTCGAGATTTTCCCAAAGGAATCCTCGTGGCCCAATCATAATACCAATGGAGTCACTGCCGCCTGCAGCCACGAGGGAAAGTCATCTTTCTATCGGAATCTGCTCTGGCTGACCGAAAAGGAGGGATCTTATCCTAAACTGAAAAATTCTTACGTCAATAAGAAAGGCAAGGAAGTCTTAGTATTATGGGGAATTCATCACCCTCCCAACAGTAAGGAGCAGCAGAACCTGTACCAGAACGAGAACGCCTATGTTTCTGTCGTGACATCTAACTATAACAGACGTTTCACCCCAGAAATTGCTGAAAGGCCAAAGGTCCGTGATCAGGCCGGCAGGATGAATTACTACTGGACTCTTCTGAAGCCTGGTGACACAATCATTTTCGAAGCCAACGGCAACCTGATTGCTCCCATGTACGCGTTCGCTCTGAGTCGCGGCTTTGGATCGGGTATTATTACGTCCAATGCCTCTATGCATGAATGCAATACTAAATGTCAGACCCCTCTAGGCGCCATCAATTCTAGCCTCCCGTACCAGAACATTCATCCTGTGACTATTGGTGAATGCCCAAAGTACGTGAGGTCCGCCAAGCTTCGCATGGTGACCGGCCTGCGTAACAACCCCTCCATCCAATCCAGAGGTCTCTTTGGGGCAATCGCCGGTTTTATTGAGGGTGGTTGGACCGGAATGATCGATGGTTGGTACGGGTACCACCATCAGAATGAGCAGGGCAGTGGATATGCCGCTGACCAAAAATCTACACAAAACGCGATCAATGGAATCACCAATAAAGTGAACACAGTCATAGAAAAAATGAACATCCAGTTTACTGCGGTCGGGAAGGAATTTAATAAGCTCGAGAAAAGAATGGAAAATCTAAACAAAAAGGTCGATGACGGTTTCCTCGATATCTGGACATACAATGCCGAATTACTGGTCCTGCTCGAGAATGAGCGGACATTAGACTTCCACGACAGCAATGTAAAGAACCTTTACGAGAAGGTGAAGTCCCAGCTGAAGAACAATGCTAAAGAGATTGGGAATGGCTGTTTTGAATTTTACCATAAATGCGACAACGAGTGTATGGAAAGCGTGCGGAACGGGACTTACGATTACCCAAAATATAGTGAGGAGAGCAAATTAAACCGTGAGAAGGTCGACGGGGTGAAGTTGGAATCCATGGGCATTTACCAAATCCTCGCAATTTACTCCACCGTGGCTTCTTCATTGGTTCTCCTGGTGTCCCTTGGGGCCATATCATTTTGGATGTGCTCTAATGGGAGTCTCCAGTGCCGTATATGCATT 2658 ATGAAGGCTAACCTACTGGTTCTGCTGTGTGCGCTTGCCGCCGCAGATGCCGACACCATCTGCATCGGGTATCACGCAAATAACTCCACCGACACAGTAGACACAGTATTGGAAAAAAACGTGACCGTCACCCACTCTGTGAACCTGCTCGAAGATAGCCATAATGGCAAATTGTGTAGACTCAAAGGTATCGCTCCCTTGCAGCTAGGAAAGTGCAACATTGCAGGATGGCTCCTCGGCAACCCTGAGTGTGACCCCCTCCTGCCCGTCCGATCCTGGTCCTACATCGTGGAGACTCCAAACTCGGAGAACGGAATATGTTATCCTGGGGATTTCATTGACTATGAGGAGCTTAGGGAGCAACTATCCAGCGTATCTAGTTTCGAACGGTTCGAGATCTTTCCAAAAGAGTCCAGTTGGCCTAACCATAACACGAACGGTGTGACCGCTGCTTGTAGCCATGAGGGGAAATCATCTTTCTATCGCAACTTGCTTTGGCTCACAGAGAAGGAGGGCTCCTACCCTAAGTTGAAAAACAGCTATGTCAATAAAAAAGGCAAAGAGGTTCTCGTGTTATGGGGTATTCACCACCCTCCTAACTCTAAAGAGCAACAAAATCTGTATCAGAACGAGAATGCGTATGTGTCAGTCGTTACATCAAATTACAATAGGCGGTTTACACCAGAGATCGCTGAAAGACCTAAAGTTCGGGACCAGGCCGGCCGCATGAATTACTACTGGACTCTGCTGAAGCCAGGGGATACGATTATCTTTGAAGCTAATGGTAACCTGATTGCTCCCATGTACGCCTTTGCCTTATCAAGAGGATTTGGATCCGGCATAATCACATCCAATGCTAGCATGCACGAGTGCAACACCAAATGCCAGACTCCTTTGGGAGCCATCAACTCTAGTCTGCCATATCAGAATATCCATCCTGTGACCATCGGGGAGTGCCCGAAGTATGTGCGATCAGCCAAGCTGCGGATGGTCACCGGATTAAGAAATAACCCCTCCATTCAGTCTCGAGGACTGTTCGGTGCTATCGCTGGTTTTATTGAAGGTGGTTGGACAGGCATGATCGATGGCTGGTACGGTTATCACCACCAGAACGAACAGGGGTCTGGGTACGCTGCCGATCAGAAGAGTACCCAGAACGCGATCAATGGCATTACCAACAAAGTGAACACAGTAATAGAAAAGATGAACATTCAGTTCACCGCTGTTGGTAAAGAGTTCAACAAGCTGGAAAAACGGATGGAGAATCTCAACAAAAAGGTTGATGATGGGTTCCTGGATATCTGGACCTACAACGCGGAACTGCTGGTACTGCTGGAAAATGAACGGACACTTGACTTTCACGACTCTAACGTGAAGAATCTGTACGAAAAGGTAAAATCACAGCTAAAGAACAATGCAAAGGAGATTGGGAATGGATGCTTCGAGTTCTACCATAAGTGCGACAACGAGTGTATGGAGTCTGTGCGGAATGGCACTTACGATTACCCTAAGTACTCCGAGGAATCTAAACTGAATCGAGAGAAAGTGGATGGTGTAAAGCTCGAGAGTATGGGCATTTATCAGATTCTGGCTATCTACTCGACTGTAGCCTCCTCACTGGTGTTACTGGTGAGCCTCGGTGCAATCTCATTCTGGATGTGTAGTAACGGCTCCTTACAGTGTCGCATTTGTATC 2659 ATGAAGGCCAACTTGTTAGTCCTGCTGTGCGCTTTAGCGGCTGCCGACGCCGATACAATCTGTATTGGCTATCACGCTAACAATAGCACTGACACAGTCGATACAGTTCTGGAGAAGAATGTTACAGTCACGCATAGCGTGAACTTACTGGAAGACTCTCACAATGGCAAGTTGTGTCGGCTGAAGGGGATCGCTCCATTGCAACTCGGAAAATGCAATATAGCGGGCTGGCTGCTCGGAAATCCAGAATGTGATCCCCTTCTGCCTGTCCGCTCCTGGTCCTACATCGTGGAGACTCCTAATTCTGAGAACGGAATATGCTACCCTGGCGACTTCATCGACTACGAAGAACTCCGGGAACAGCTCTCTAGCGTGAGTTCCTTTGAGAGATTCGAAATTTTTCCAAAAGAGTCCAGCTGGCCTAATCATAATACAAACGGCGTGACTGCTGCATGCAGCCACGAAGGGAAATCGTCTTTTTATAGAAATCTGCTGTGGCTGACGGAGAAAGAAGGATCATACCCAAAGCTAAAGAACTCATATGTTAACAAGAAAGGGAAGGAGGTGCTGGTGCTGTGGGGGATACATCACCCACCCAATTCTAAAGAGCAGCAGAACTTGTATCAGAACGAAAATGCCTACGTGAGCGTCGTGACTTCCAACTATAACCGAAGATTCACTCCCGAAATTGCCGAACGCCCCAAGGTCCGGGATCAGGCGGGACGCATGAATTACTATTGGACCCTGCTGAAACCTGGAGACACTATTATCTTCGAGGCCAACGGCAACTTGATCGCTCCCATGTATGCCTTTGCCCTGAGTCGAGGTTTTGGAAGCGGGATTATCACTTCCAATGCATCAATGCATGAATGCAATACAAAGTGTCAGACACCCCTTGGCGCAATTAACTCATCTCTGCCCTACCAGAACATTCATCCAGTCACTATCGGGGAGTGCCCTAAATATGTTAGATCTGCCAAGCTGCGGATGGTGACAGGGCTTAGAAATAACCCCAGCATTCAGAGCCGCGGCTTGTTTGGAGCCATTGCTGGGTTTATTGAGGGAGGGTGGACCGGAATGATAGACGGTTGGTACGGGTACCATCATCAGAATGAGCAGGGCAGTGGGTACGCCGCTGACCAAAAGAGCACCCAGAACGCTATCAACGGAATTACCAATAAGGTCAATACAGTGATAGAAAAGATGAACATTCAGTTTACTGCTGTGGGGAAGGAGTTCAATAAACTGGAAAAACGGATGGAGAACCTCAACAAGAAAGTGGACGACGGATTTCTGGACATTTGGACCTATAACGCCGAGTTACTGGTACTGCTTGAAAACGAAAGGACCTTAGACTTTCATGATTCTAATGTTAAAAATCTGTATGAAAAGGTCAAGAGCCAACTTAAGAACAACGCCAAAGAAATCGGAAACGGTTGCTTCGAGTTTTATCATAAGTGTGACAATGAGTGCATGGAGTCTGTTCGAAATGGTACATACGACTATCCCAAGTATAGTGAAGAGAGCAAACTTAATCGGGAGAAGGTGGATGGCGTGAAACTGGAAAGCATGGGAATCTACCAGATCTTAGCCATATACAGTACAGTCGCTTCATCTCTCGTGCTTCTCGTCAGCCTCGGAGCAATCAGCTTTTGGATGTGTAGCAACGGCAGCCTCCAATGCCGAATCTGCATC 2660 ATGAAGGCAAACCTCCTTGTCCTCCTGTGTGCACTGGCAGCCGCCGACGCCGACACTATTTGTATCGGGTACCATGCAAATAACTCCACCGATACCGTGGACACAGTCCTGGAAAAAAACGTGACAGTGACGCATTCAGTGAATCTCCTTGAAGATAGCCACAATGGAAAGTTGTGCCGGCTGAAAGGAATCGCACCTTTACAGCTGGGAAAGTGTAACATTGCAGGGTGGCTGTTGGGGAACCCTGAGTGTGACCCCCTCTTACCCGTCCGGTCTTGGAGTTACATAGTGGAAACACCAAATAGTGAGAACGGCATCTGCTACCCAGGAGATTTCATCGATTATGAAGAGCTGCGTGAACAACTCTCTAGTGTTAGTTCTTTCGAAAGGTTCGAGATCTTTCCTAAAGAATCGTCATGGCCCAATCACAATACAAACGGGGTCACAGCTGCTTGCTCACACGAAGGAAAGAGCAGTTTCTATAGAAATCTGCTGTGGCTGACCGAGAAGGAGGGTTCTTACCCTAAACTTAAAAATTCTTATGTTAACAAGAAGGGCAAAGAAGTGCTTGTCCTGTGGGGCATCCACCATCCCCCTAACTCTAAAGAGCAGCAGAACTTGTACCAGAATGAGAACGCCTATGTGTCAGTGGTTACCTCAAATTATAACCGGAGATTTACGCCTGAGATCGCCGAGCGGCCCAAAGTGCGGGATCAAGCCGGACGTATGAACTACTATTGGACACTCCTTAAGCCAGGCGATACCATTATCTTTGAGGCAAATGGCAACCTGATCGCACCCATGTACGCGTTCGCCTTGTCTCGAGGATTCGGCAGCGGCATCATCACGTCCAACGCCAGTATGCATGAGTGTAATACAAAATGCCAAACTCCCCTCGGGGCAATTAACTCGTCTCTGCCATACCAGAACATACATCCAGTGACTATTGGTGAATGTCCCAAGTACGTCCGGTCTGCCAAGCTGCGGATGGTGACTGGCTTGCGCAATAACCCTAGCATTCAGTCCAGAGGGCTGTTCGGCGCAATCGCCGGGTTCATCGAGGGGGGCTGGACTGGCATGATCGATGGCTGGTATGGATATCACCATCAGAATGAACAGGGGAGCGGTTATGCGGCCGATCAGAAATCGACCCAGAACGCAATCAATGGAATTACCAACAAGGTTAACACAGTCATAGAGAAAATGAACATCCAGTTCACGGCCGTTGGGAAGGAGTTTAATAAGTTGGAAAAGCGAATGGAAAACCTGAATAAAAAAGTCGACGACGGCTTCCTGGATATCTGGACCTATAACGCCGAGCTACTCGTTCTGTTGGAGAACGAGAGGACACTCGACTTCCATGACAGCAATGTGAAAAACCTGTACGAAAAGGTGAAAAGTCAGCTCAAGAACAATGCAAAAGAGATCGGCAACGGATGTTTCGAGTTTTACCACAAGTGCGATAATGAGTGTATGGAAAGCGTGCGCAATGGCACTTATGACTACCCCAAGTATTCTGAGGAGTCCAAATTGAATCGAGAAAAGGTGGATGGCGTCAAGCTAGAATCGATGGGGATATACCAGATATTGGCCATCTACTCCACCGTGGCCTCCTCCCTCGTCCTTCTTGTTTCGCTGGGCGCCATCTCTTTTTGGATGTGCTCAAACGGCTCGCTTCAGTGTCGCATTTGCATC 2661 ATGAAGGCAAACCTGTTAGTTCTCCTCTGCGCTTTGGCTGCGGCCGACGCCGACACAATCTGTATCGGTTATCATGCGAACAACTCAACTGACACAGTGGATACTGTGCTGGAAAAAAATGTGACAGTCACCCACTCTGTGAATCTGCTAGAGGACTCACACAACGGAAAGCTGTGCAGGCTCAAGGGCATTGCGCCACTGCAATTAGGAAAGTGTAACATCGCTGGATGGCTACTGGGAAACCCCGAGTGTGACCCCCTGCTTCCTGTGCGTAGTTGGAGTTATATCGTCGAAACTCCAAACAGCGAAAACGGCATTTGTTATCCCGGCGATTTCATCGATTATGAGGAATTGCGGGAGCAACTATCTAGCGTGTCTAGTTTTGAGAGATTCGAGATCTTCCCTAAAGAGTCTTCCTGGCCCAATCATAACACAAATGGTGTCACCGCAGCCTGCAGTCACGAGGGGAAGAGTAGCTTTTATCGCAACCTGCTGTGGCTGACCGAAAAGGAAGGCTCCTATCCTAAACTTAAGAACAGCTACGTGAACAAAAAGGGTAAGGAGGTCCTTGTTCTCTGGGGAATCCACCACCCCCCTAATAGCAAAGAGCAGCAAAACCTTTATCAGAATGAGAACGCTTATGTTTCTGTGGTGACCTCAAACTATAATAGACGTTTCACACCTGAAATCGCCGAAAGGCCCAAGGTTCGAGATCAAGCCGGTCGTATGAATTACTATTGGACGCTGCTAAAGCCAGGCGACACCATAATTTTCGAAGCGAACGGTAACTTGATCGCCCCTATGTATGCATTCGCCCTGTCACGTGGCTTTGGCTCTGGTATTATCACCAGCAATGCCTCTATGCACGAGTGTAATACTAAATGTCAGACCCCACTCGGCGCTATCAACTCATCCTTGCCCTACCAGAACATACATCCAGTGACAATTGGAGAATGCCCGAAATACGTGCGTAGTGCCAAGCTGAGAATGGTGACTGGTCTCCGGAATAACCCCTCTATACAGTCCAGGGGCCTGTTTGGGGCTATTGCCGGTTTTATTGAGGGAGGTTGGACTGGCATGATCGATGGATGGTACGGCTATCACCACCAGAACGAGCAAGGCTCTGGCTATGCCGCAGACCAGAAATCAACACAAAACGCTATCAATGGAATAACTAACAAGGTCAACACAGTGATTGAAAAAATGAACATCCAGTTTACGGCTGTGGGCAAGGAGTTCAACAAGCTGGAAAAGAGGATGGAAAATCTCAACAAAAAAGTCGACGACGGCTTCTTGGACATCTGGACTTACAATGCAGAGTTGCTTGTTCTGCTGGAAAACGAACGTACGCTGGACTTCCACGACAGTAATGTCAAGAATTTGTATGAAAAAGTGAAATCACAGCTGAAAAATAATGCGAAGGAGATAGGCAATGGCTGTTTTGAGTTCTATCATAAGTGCGATAATGAGTGCATGGAGTCAGTGCGAAACGGGACCTACGACTACCCCAAATATAGTGAAGAGAGCAAGCTGAATAGAGAGAAAGTCGATGGCGTTAAACTTGAGAGCATGGGTATCTATCAAATCCTGGCTATTTACAGTACAGTGGCCTCCTCTCTAGTGCTGCTCGTATCTCTCGGAGCGATATCCTTCTGGATGTGTTCCAATGGCTCTCTACAGTGCCGGATATGCATA 2662 ATGAAAGCTAATCTGCTTGTACTGCTGTGCGCACTGGCAGCCGCAGACGCTGACACTATCTGTATCGGGTACCACGCCAACAATTCGACCGATACTGTGGACACAGTGTTGGAGAAGAACGTCACCGTAACGCACAGCGTGAACCTTTTAGAAGATAGTCATAATGGAAAGCTGTGTAGGCTCAAGGGAATCGCTCCACTTCAGTTGGGAAAATGCAATATCGCTGGCTGGCTACTGGGCAACCCTGAATGCGACCCCCTGCTGCCTGTGCGATCCTGGTCCTATATTGTAGAGACCCCCAACTCAGAGAATGGCATTTGCTACCCAGGCGATTTTATTGACTACGAGGAGCTGAGAGAGCAGTTGTCCTCCGTCTCCAGCTTTGAAAGGTTTGAGATTTTCCCAAAAGAGTCCAGCTGGCCAAATCACAATACAAATGGTGTGACCGCCGCTTGTTCTCACGAAGGCAAAAGCTCCTTCTATAGAAATCTTCTGTGGCTAACAGAAAAAGAAGGATCATACCCAAAGTTGAAAAACAGCTACGTTAATAAGAAAGGCAAAGAGGTGCTGGTCCTGTGGGGTATCCACCACCCACCCAATTCTAAAGAACAACAAAATTTGTACCAAAATGAAAACGCCTACGTTTCTGTCGTCACTAGCAATTATAACCGGAGGTTCACACCCGAGATCGCAGAAAGACCTAAGGTGAGAGACCAAGCCGGCAGAATGAATTATTACTGGACTCTCCTCAAACCCGGGGACACCATCATCTTCGAAGCTAACGGCAATCTGATTGCTCCTATGTACGCTTTTGCTCTGTCCCGGGGGTTTGGCAGCGGTATTATCACATCAAACGCCAGTATGCACGAGTGTAATACGAAATGCCAGACTCCTCTGGGGGCTATCAATTCCAGTCTGCCCTATCAGAATATTCATCCTGTCACGATCGGTGAGTGCCCTAAGTATGTGCGAAGCGCCAAACTGCGGATGGTAACGGGCCTGAGGAATAACCCCTCTATTCAGTCTCGCGGGCTGTTTGGCGCAATCGCCGGCTTTATCGAGGGCGGTTGGACTGGCATGATCGACGGATGGTACGGGTACCATCACCAGAACGAACAGGGGTCCGGCTACGCCGCCGACCAGAAATCAACCCAGAACGCGATTAACGGGATCACCAACAAGGTGAATACTGTGATTGAGAAGATGAATATTCAGTTTACAGCAGTGGGCAAGGAGTTTAACAAACTTGAGAAACGCATGGAGAATCTCAACAAAAAGGTTGACGATGGATTCCTTGATATTTGGACATATAATGCCGAGCTGCTGGTCCTTCTGGAAAATGAACGCACACTGGATTTTCACGACTCGAACGTGAAGAATCTGTACGAGAAGGTAAAGTCCCAATTAAAAAACAATGCTAAGGAGATAGGCAACGGCTGCTTCGAGTTTTACCACAAGTGCGATAACGAGTGCATGGAGTCTGTGAGAAACGGTACGTACGATTACCCCAAATATTCCGAAGAGAGCAAGCTCAACCGCGAGAAAGTAGACGGCGTTAAACTGGAGAGCATGGGCATCTACCAGATCCTCGCCATTTACTCCACTGTGGCCTCGTCACTAGTTCTCTTGGTGTCCCTGGGAGCCATCTCATTTTGGATGTGCTCCAACGGCTCACTACAGTGCCGGATTTGTATC 2663 ATGAAGGCCAACCTCCTGGTGTTACTTTGTGCCCTAGCAGCCGCAGACGCCGACACTATCTGCATCGGATACCATGCTAATAACAGCACCGATACAGTAGATACCGTTTTGGAAAAGAATGTCACTGTCACCCACAGCGTTAATCTGTTGGAGGATAGCCACAACGGTAAACTGTGCAGGCTGAAGGGAATTGCCCCCCTTCAACTGGGCAAGTGCAACATTGCAGGCTGGCTCCTCGGTAACCCTGAGTGCGATCCTTTACTCCCTGTTAGAAGCTGGAGCTACATCGTGGAGACCCCCAATAGTGAGAACGGAATCTGCTACCCTGGAGATTTCATCGACTATGAAGAACTTCGGGAACAGCTCAGTTCAGTGTCGAGCTTCGAGAGATTCGAGATCTTTCCAAAGGAGTCCAGCTGGCCTAATCACAACACAAATGGCGTTACAGCAGCATGCTCACACGAAGGCAAGAGCAGCTTCTACCGCAACCTGCTGTGGCTTACCGAGAAGGAGGGATCCTATCCCAAGCTCAAGAATTCTTATGTGAATAAAAAGGGTAAGGAAGTGCTGGTCCTGTGGGGTATCCATCATCCGCCAAATTCTAAGGAACAGCAGAATCTGTATCAGAATGAAAATGCCTACGTGAGTGTTGTGACTTCGAATTACAACAGGCGGTTTACCCCGGAGATTGCTGAGCGGCCCAAAGTCCGGGATCAGGCTGGCCGCATGAATTATTATTGGACTCTGCTCAAGCCTGGCGACACCATCATTTTTGAGGCCAATGGCAACCTTATCGCTCCCATGTACGCCTTCGCCCTCAGTAGGGGATTCGGGTCTGGTATCATCACTTCAAACGCCAGCATGCACGAGTGCAATACCAAGTGCCAGACACCACTCGGTGCCATTAATAGCTCTCTTCCATATCAGAATATACATCCAGTCACGATCGGGGAATGCCCCAAATATGTAAGAAGTGCCAAACTGCGCATGGTGACAGGCCTGCGGAACAACCCAAGCATCCAAAGCAGAGGGCTGTTTGGCGCCATCGCGGGCTTCATTGAAGGTGGTTGGACTGGCATGATTGATGGCTGGTACGGATATCATCATCAGAACGAGCAGGGATCAGGGTACGCGGCCGATCAGAAGAGTACCCAGAATGCCATTAACGGCATCACGAATAAAGTAAATACTGTCATCGAAAAGATGAACATCCAATTTACTGCTGTCGGGAAGGAGTTCAACAAACTGGAAAAAAGGATGGAGAACCTGAATAAGAAAGTTGACGACGGCTTTTTAGATATTTGGACGTATAACGCAGAACTGCTCGTGCTCCTGGAGAACGAGAGGACCCTGGACTTTCACGACTCCAATGTGAAGAACCTTTATGAGAAAGTCAAATCTCAGCTCAAAAACAACGCTAAAGAAATTGGGAATGGTTGTTTTGAGTTTTATCACAAATGCGACAACGAATGCATGGAGAGCGTCAGGAACGGGACATACGACTATCCAAAGTACTCAGAAGAGTCAAAACTCAACAGAGAGAAGGTTGACGGAGTCAAACTTGAGTCTATGGGCATATACCAGATCTTGGCGATCTATTCCACGGTGGCCTCAAGCCTTGTTCTGTTGGTCTCATTGGGTGCCATCAGCTTTTGGATGTGTAGTAACGGCAGTCTGCAGTGTAGAATTTGCATC 2664 ATGAAAGCAAACCTGCTCGTGCTCCTGTGCGCTCTGGCAGCCGCAGATGCCGACACTATTTGCATCGGTTACCATGCCAACAACAGCACTGATACGGTGGATACCGTACTAGAGAAGAATGTCACCGTAACCCACTCAGTGAACCTGCTCGAAGACTCTCACAACGGTAAGCTGTGTAGATTAAAGGGAATTGCCCCCTTGCAGTTAGGAAAGTGTAACATAGCAGGTTGGCTCCTTGGCAATCCTGAGTGTGACCCCCTACTGCCAGTCCGCAGCTGGAGCTATATCGTTGAGACTCCCAACTCTGAAAATGGAATCTGTTATCCAGGTGACTTCATCGATTATGAAGAATTACGCGAGCAGTTGTCCAGTGTTAGCTCTTTCGAGAGATTTGAAATATTCCCAAAGGAGTCGTCCTGGCCCAATCACAACACCAATGGAGTGACCGCTGCTTGCTCCCACGAAGGGAAGAGCTCTTTCTATCGGAATCTGTTGTGGCTGACAGAAAAGGAGGGCAGCTATCCTAAACTAAAGAACAGCTACGTGAACAAGAAGGGAAAGGAGGTGCTCGTGCTGTGGGGCATTCATCATCCTCCAAATTCCAAGGAGCAGCAGAACTTATATCAGAATGAGAATGCTTATGTCTCAGTGGTGACGTCAAATTACAACAGGCGCTTCACACCCGAGATCGCTGAGCGGCCCAAGGTCCGCGACCAGGCTGGTAGAATGAATTACTATTGGACCCTCCTGAAGCCCGGAGATACTATTATCTTCGAAGCAAATGGAAATTTGATCGCACCCATGTATGCTTTCGCTCTGTCCAGGGGATTCGGTAGTGGCATTATCACCAGCAATGCAAGTATGCATGAGTGCAACACAAAATGTCAGACGCCGTTAGGGGCTATTAACAGCAGCCTCCCTTATCAGAACATTCATCCGGTTACCATCGGGGAGTGCCCTAAGTACGTGAGAAGTGCCAAACTGAGGATGGTGACAGGCCTGCGCAATAATCCCAGTATCCAGAGCCGAGGTCTCTTTGGTGCCATTGCGGGCTTTATTGAAGGGGGCTGGACCGGCATGATCGACGGTTGGTACGGATACCACCACCAGAACGAACAGGGCAGTGGCTACGCCGCCGACCAGAAGAGTACTCAGAACGCAATCAATGGAATTACGAACAAAGTTAATACCGTAATCGAAAAAATGAATATCCAGTTTACCGCCGTAGGCAAGGAGTTTAACAAGCTCGAAAAACGCATGGAAAACCTGAATAAGAAAGTGGATGATGGATTCCTTGACATCTGGACCTACAACGCGGAACTTCTTGTCCTGCTCGAAAATGAGAGAACGCTCGACTTTCACGACAGCAATGTCAAGAATCTGTACGAAAAGGTAAAGTCACAGCTGAAGAACAACGCTAAGGAGATAGGCAACGGCTGCTTCGAGTTTTACCATAAATGCGACAATGAATGCATGGAATCCGTGAGAAACGGCACTTACGATTACCCCAAATACAGCGAAGAATCAAAGCTAAACAGGGAGAAGGTGGACGGGGTGAAACTAGAAAGCATGGGCATCTATCAGATCCTCGCCATTTACTCCACAGTCGCATCTTCTTTAGTGCTCCTTGTGTCACTGGGCGCTATCTCGTTTTGGATGTGCTCAAACGGATCTCTGCAGTGTCGGATCTGTATT 2665 ATGAAAGCAAATCTGCTAGTGCTGCTGTGCGCCCTGGCCGCCGCAGATGCAGATACTATCTGCATTGGTTACCATGCCAACAACTCTACCGATACCGTGGATACTGTCCTCGAGAAGAATGTGACTGTGACTCATTCCGTGAACTTACTCGAAGACAGCCACAACGGAAAGCTGTGCCGATTGAAGGGCATCGCGCCACTCCAGCTGGGGAAATGCAACATCGCCGGCTGGCTTTTGGGAAACCCCGAGTGCGATCCGCTATTGCCCGTAAGATCATGGTCCTACATCGTGGAAACACCAAATTCAGAAAATGGCATCTGCTACCCCGGAGATTTTATCGATTACGAGGAACTGAGGGAGCAACTGAGCAGCGTTAGTTCTTTTGAGCGATTCGAAATTTTCCCAAAGGAGTCCTCATGGCCCAATCACAATACCAATGGCGTTACAGCCGCTTGTAGCCATGAAGGTAAGAGTTCATTTTATCGAAATCTTCTCTGGCTGACGGAGAAGGAGGGTAGTTACCCTAAATTGAAAAATTCATACGTGAACAAGAAAGGAAAGGAGGTGCTGGTCCTCTGGGGGATTCACCATCCCCCCAATAGCAAAGAGCAACAGAATCTGTACCAGAACGAAAACGCTTATGTCTCCGTGGTCACCTCAAATTACAATAGACGGTTTACCCCGGAGATAGCCGAGAGGCCCAAAGTCCGCGATCAGGCCGGCCGCATGAACTACTACTGGACCCTCCTCAAGCCAGGGGATACCATCATATTCGAGGCGAATGGGAACTTGATTGCCCCGATGTACGCATTTGCTTTGTCCAGAGGCTTTGGCTCCGGGATCATCACATCTAATGCCTCCATGCATGAATGCAACACAAAATGCCAGACACCCCTGGGCGCTATTAACTCCTCTCTACCTTACCAGAACATCCACCCGGTTACTATTGGCGAGTGTCCTAAATATGTCCGCAGCGCCAAACTGAGGATGGTGACAGGGCTGAGGAATAACCCCAGCATTCAGTCCAGAGGCTTGTTCGGCGCTATAGCGGGGTTCATAGAAGGAGGCTGGACCGGAATGATCGATGGCTGGTACGGCTACCACCATCAGAACGAGCAGGGCTCCGGGTACGCCGCTGACCAGAAGAGTACGCAGAACGCCATTAATGGAATCACCAACAAGGTGAATACCGTAATCGAGAAAATGAATATTCAGTTCACAGCTGTGGGGAAGGAATTCAATAAGCTGGAAAAACGCATGGAGAACCTGAATAAAAAAGTGGATGATGGCTTCTTGGATATCTGGACCTATAATGCGGAACTCCTGGTCCTTTTGGAAAATGAGCGCACACTTGACTTTCATGACTCAAACGTTAAAAACCTGTACGAAAAAGTCAAGTCACAGCTAAAGAATAATGCAAAGGAGATTGGCAACGGGTGCTTCGAATTTTATCATAAATGCGACAACGAATGCATGGAAAGCGTAAGGAATGGTACATACGATTATCCTAAGTACAGTGAGGAGTCAAAGTTGAATCGCGAAAAAGTTGACGGTGTCAAACTGGAATCCATGGGGATTTATCAGATTCTTGCAATTTACTCAACGGTGGCTAGTTCTCTGGTGCTGCTGGTCTCCCTGGGCGCAATTAGTTTCTGGATGTGTAGCAACGGCTCTCTCCAGTGCCGGATCTGTATT 2666 ATGAAAGCAAATCTTCTGGTCCTGCTGTGTGCACTAGCCGCCGCCGACGCAGACACAATTTGCATCGGATATCACGCCAACAACTCTACGGATACAGTGGACACAGTGCTGGAGAAGAACGTAACTGTTACACACAGCGTGAACCTGCTAGAAGATTCTCACAATGGCAAACTGTGCAGACTGAAAGGAATTGCACCCTTGCAGTTGGGAAAATGTAATATCGCGGGTTGGCTCCTCGGTAATCCCGAATGCGACCCCCTACTTCCCGTCCGTTCTTGGTCTTACATAGTGGAGACACCCAACTCGGAGAATGGGATTTGCTATCCTGGGGATTTTATTGACTACGAGGAGCTCAGGGAACAGTTGAGTTCTGTGTCATCATTCGAGAGGTTTGAAATCTTTCCCAAAGAGTCTTCTTGGCCTAATCACAACACTAACGGTGTGACCGCTGCTTGTTCTCACGAAGGCAAATCATCCTTCTACAGAAATCTGCTCTGGCTGACGGAGAAGGAAGGATCATACCCAAAGCTAAAGAATTCATATGTGAATAAAAAGGGGAAGGAGGTCCTCGTTCTGTGGGGTATTCACCATCCCCCTAATTCTAAAGAACAGCAGAACCTTTATCAGAATGAAAATGCATACGTGTCAGTGGTGACAAGCAACTATAACAGGCGCTTTACCCCGGAAATCGCCGAACGCCCGAAGGTGAGGGACCAGGCCGGGAGGATGAACTACTACTGGACCTTGCTGAAGCCGGGCGACACAATCATTTTTGAAGCTAACGGGAATCTAATTGCTCCCATGTACGCCTTTGCTCTGTCTCGCGGCTTTGGCAGCGGGATTATCACTAGCAACGCGTCCATGCACGAGTGTAATACTAAATGCCAGACGCCACTGGGCGCAATCAATAGCAGCCTTCCATACCAGAACATACATCCCGTCACCATAGGAGAATGTCCAAAGTACGTCCGGTCTGCAAAACTAAGGATGGTGACCGGGCTTAGAAACAACCCAAGTATTCAGAGCCGGGGGCTCTTTGGTGCCATCGCAGGCTTTATCGAGGGAGGGTGGACAGGCATGATAGACGGATGGTATGGATACCATCACCAGAATGAGCAGGGCAGCGGATACGCTGCCGACCAAAAAAGCACCCAAAACGCTATCAATGGCATTACTAATAAGGTGAACACTGTGATTGAGAAGATGAACATTCAGTTCACCGCAGTCGGGAAGGAATTTAACAAGCTGGAGAAAAGGATGGAGAACTTAAACAAGAAGGTTGATGACGGGTTTCTCGACATATGGACGTATAACGCGGAGTTGCTGGTATTACTGGAGAATGAACGGACTCTTGACTTCCACGATTCAAATGTGAAGAATCTCTATGAAAAAGTCAAATCGCAGCTCAAAAATAATGCCAAGGAGATCGGCAACGGCTGTTTCGAGTTTTATCACAAATGCGACAACGAATGTATGGAATCAGTGCGAAATGGCACATATGACTATCCGAAATACTCCGAGGAAAGTAAGCTGAATAGAGAAAAGGTGGACGGAGTAAAGCTCGAGTCCATGGGGATCTACCAGATTTTGGCTATCTATTCCACAGTTGCTTCATCTCTGGTGCTGCTGGTTTCCTTAGGCGCCATATCGTTCTGGATGTGCTCCAACGGGTCCCTGCAGTGTCGAATCTGCATC 2667 ATGAAGGCGAATCTACTTGTCCTGCTGTGCGCGCTTGCGGCTGCTGACGCCGACACGATCTGCATAGGCTACCATGCAAATAACTCCACTGACACCGTCGACACCGTTCTTGAGAAGAATGTGACGGTTACTCACTCCGTGAACCTCTTAGAGGATAGTCACAATGGCAAGTTGTGCAGATTAAAAGGCATAGCTCCTCTTCAGCTGGGGAAATGTAATATCGCCGGGTGGCTCCTCGGGAACCCTGAATGCGATCCTCTGCTACCTGTGAGGAGTTGGAGCTACATAGTCGAAACTCCTAACTCGGAGAATGGAATTTGTTACCCTGGAGACTTCATTGATTACGAAGAGCTGCGGGAACAATTGTCCTCTGTGTCATCATTTGAGCGGTTTGAGATTTTCCCCAAAGAAAGTAGTTGGCCAAATCATAACACTAACGGGGTCACCGCCGCATGTTCCCATGAAGGAAAGAGCTCTTTTTATCGAAACCTCCTCTGGCTTACTGAGAAGGAAGGATCCTATCCCAAGCTCAAGAACTCCTACGTGAATAAAAAGGGCAAAGAAGTTCTGGTGCTGTGGGGTATTCACCATCCCCCCAACTCAAAAGAGCAACAGAACCTCTACCAGAATGAGAATGCGTACGTGTCAGTGGTTACTAGCAACTACAATAGGCGGTTTACACCGGAGATCGCCGAGCGTCCTAAAGTGAGAGACCAGGCTGGAAGAATGAACTATTATTGGACGCTGCTCAAACCCGGTGACACTATCATTTTCGAGGCTAATGGGAACTTGATTGCCCCTATGTATGCTTTCGCCTTATCACGCGGATTTGGCTCCGGGATCATTACCTCAAATGCCTCAATGCACGAGTGTAACACCAAGTGTCAGACACCCCTGGGCGCGATTAACAGCAGTCTGCCGTACCAAAATATCCACCCCGTGACGATTGGGGAGTGCCCTAAGTACGTGCGGAGTGCCAAACTGCGTATGGTGACAGGGCTGCGCAACAATCCTTCCATTCAGTCGAGAGGCCTGTTTGGCGCCATCGCCGGGTTCATCGAAGGGGGGTGGACCGGAATGATTGATGGATGGTATGGGTACCATCATCAGAATGAGCAGGGGTCTGGATATGCAGCAGACCAGAAATCGACTCAAAATGCAATAAATGGCATAACGAATAAAGTTAATACAGTGATAGAGAAGATGAATATCCAGTTTACTGCCGTGGGCAAGGAGTTCAATAAACTCGAGAAGCGCATGGAGAACCTTAACAAAAAGGTGGACGATGGATTCCTGGATATCTGGACTTATAATGCCGAGCTGCTGGTACTTCTCGAAAATGAGCGTACACTAGACTTCCATGACTCAAATGTAAAAAATTTATATGAGAAGGTGAAATCCCAGCTCAAGAACAATGCAAAGGAGATCGGCAATGGGTGTTTCGAATTTTATCACAAGTGTGACAACGAGTGCATGGAATCAGTGAGAAACGGAACATACGACTACCCTAAATATAGTGAAGAGTCTAAGCTGAATCGTGAGAAAGTGGACGGGGTGAAACTCGAGTCTATGGGCATTTACCAGATTCTGGCTATTTATAGTACAGTGGCTTCAAGCTTAGTCCTTCTAGTGAGCTTGGGTGCCATTTCATTTTGGATGTGTAGTAATGGGTCATTGCAGTGTAGGATTTGTATC 2668 ATGAAAGCAAACCTGCTGGTCTTATTGTGCGCCTTGGCAGCTGCCGATGCCGACACCATCTGCATCGGGTACCACGCCAATAATAGTACTGACACCGTCGATACCGTGCTCGAAAAGAACGTAACTGTGACTCACAGTGTGAACCTGCTGGAGGATAGCCATAACGGCAAACTCTGCCGACTGAAAGGAATCGCTCCCTTGCAACTGGGCAAGTGCAACATAGCAGGGTGGTTACTGGGGAACCCCGAGTGCGACCCGCTGCTCCCTGTAAGATCTTGGAGCTATATCGTGGAAACACCTAACTCAGAAAATGGGATATGTTACCCAGGTGACTTTATCGATTACGAAGAATTGAGGGAACAGCTGAGCAGCGTTAGTAGCTTTGAACGATTTGAGATCTTCCCAAAGGAGTCCTCTTGGCCTAATCACAACACAAATGGGGTGACCGCCGCTTGCTCTCATGAGGGTAAAAGTAGCTTTTACCGGAACTTACTATGGCTGACCGAGAAAGAAGGAAGCTACCCCAAACTGAAAAATTCGTACGTGAATAAAAAGGGGAAAGAGGTGTTAGTGCTCTGGGGGATACATCACCCTCCAAATTCCAAGGAGCAGCAGAATCTGTACCAAAACGAGAACGCCTACGTTTCCGTGGTGACTAGCAATTATAACAGGCGGTTTACACCTGAAATCGCCGAACGGCCTAAAGTTCGAGATCAGGCCGGGCGGATGAACTACTATTGGACTTTGCTCAAGCCTGGCGACACAATCATTTTTGAAGCCAACGGGAACCTGATCGCACCGATGTATGCTTTTGCACTGAGTCGGGGGTTTGGCTCTGGCATTATCACCTCTAATGCGTCCATGCACGAATGTAATACCAAGTGTCAGACACCCCTGGGGGCTATAAACTCCTCCCTCCCCTATCAGAACATCCACCCTGTGACCATCGGAGAATGTCCTAAATATGTCCGCTCCGCCAAACTGCGGATGGTTACTGGCCTCAGAAATAATCCAAGCATTCAGAGTCGAGGCCTCTTCGGCGCGATCGCCGGCTTCATTGAGGGTGGCTGGACCGGCATGATCGATGGGTGGTACGGGTATCATCATCAGAATGAACAGGGATCCGGCTACGCAGCAGATCAAAAAAGCACACAGAACGCGATTAATGGCATTACTAACAAGGTGAACACGGTGATCGAGAAGATGAATATACAATTCACTGCTGTCGGGAAAGAGTTCAATAAGCTCGAAAAGAGGATGGAGAATTTGAACAAGAAAGTGGATGATGGCTTCCTGGACATTTGGACCTACAATGCTGAACTCCTGGTCCTTCTGGAAAACGAAAGAACCCTAGATTTCCATGACTCTAACGTGAAGAACCTTTACGAAAAGGTGAAGAGCCAGTTGAAAAACAACGCAAAGGAAATTGGAAATGGGTGCTTCGAGTTTTATCATAAGTGCGACAACGAGTGCATGGAAAGTGTCCGTAATGGCACTTACGATTACCCCAAATATTCTGAAGAATCCAAGCTGAACAGGGAGAAAGTCGATGGGGTTAAATTAGAATCCATGGGCATCTATCAGATACTGGCCATTTATTCCACTGTGGCGAGCTCCTTAGTGCTCTTGGTCTCTTTAGGTGCCATCTCCTTTTGGATGTGCAGTAACGGGTCCCTCCAATGCAGGATTTGTATC 2669 ATGAAGGCCAACCTCCTCGTTCTGCTGTGTGCGCTGGCAGCGGCAGATGCCGATACCATTTGTATCGGTTACCATGCCAACAATTCCACCGACACCGTCGACACTGTTCTTGAAAAGAATGTAACTGTCACCCATTCTGTCAACTTGCTTGAAGATAGTCACAACGGCAAACTGTGTCGGCTTAAAGGCATAGCCCCGCTGCAACTGGGCAAATGTAACATCGCCGGATGGCTGCTGGGAAATCCAGAATGCGACCCCCTGTTGCCTGTGCGGTCTTGGAGTTACATAGTAGAAACCCCCAATTCCGAAAATGGGATTTGTTATCCTGGCGACTTCATCGATTATGAGGAGTTGAGAGAGCAATTGAGTAGCGTTTCTTCATTTGAGCGCTTCGAAATATTCCCGAAAGAGAGTTCATGGCCTAACCACAACACAAATGGAGTGACAGCTGCCTGTTCCCACGAAGGAAAAAGCTCCTTTTACCGTAACCTGCTATGGCTGACTGAAAAGGAGGGGTCCTACCCCAAACTTAAGAACTCTTATGTCAACAAGAAGGGGAAAGAGGTACTGGTTCTGTGGGGAATTCATCATCCCCCGAATTCAAAAGAGCAGCAAAATCTGTACCAAAATGAAAACGCGTACGTCTCCGTTGTGACATCTAACTACAATAGGCGGTTCACGCCCGAGATCGCTGAACGGCCGAAAGTCCGGGACCAAGCTGGCAGAATGAACTATTACTGGACACTGCTCAAACCCGGCGACACCATTATTTTCGAGGCAAATGGGAACCTGATTGCACCAATGTACGCCTTCGCTCTGTCCAGGGGCTTTGGTAGCGGAATTATCACCTCGAATGCTTCAATGCATGAGTGCAACACCAAGTGCCAGACACCTTTGGGCGCCATCAATAGTAGCCTTCCTTACCAGAACATTCACCCTGTCACCATTGGTGAATGTCCTAAGTACGTGCGAAGCGCCAAACTGCGGATGGTTACTGGCCTGCGAAATAATCCCTCCATCCAGTCTCGCGGTCTGTTCGGAGCCATTGCAGGGTTCATCGAGGGAGGCTGGACCGGGATGATTGACGGCTGGTATGGGTACCACCATCAGAACGAGCAAGGATCCGGGTATGCCGCCGACCAGAAGAGCACCCAGAACGCTATCAATGGGATTACAAATAAAGTCAACACCGTCATCGAGAAGATGAACATCCAATTCACTGCGGTTGGCAAGGAGTTCAACAAACTCGAGAAAAGAATGGAAAACTTGAATAAGAAGGTAGACGACGGGTTTCTGGATATCTGGACTTATAACGCCGAATTATTGGTGCTGCTGGAGAATGAACGGACTTTAGATTTCCACGACTCCAATGTGAAGAATCTATACGAGAAAGTGAAGTCTCAGTTGAAGAACAACGCCAAGGAGATAGGAAATGGCTGTTTCGAGTTTTATCACAAGTGCGATAATGAGTGCATGGAAAGCGTGCGCAACGGGACATATGATTACCCGAAGTACTCCGAGGAAAGCAAACTAAATCGCGAAAAGGTAGATGGCGTGAAGCTGGAATCGATGGGAATCTACCAGATCCTAGCTATTTACTCTACTGTTGCCAGCTCTCTGGTGCTTCTGGTATCTCTGGGGGCCATTAGTTTCTGGATGTGCAGTAACGGCTCATTACAGTGTAGGATATGCATT 2670 ATGAAAGCAAACTTGCTGGTTCTGTTGTGCGCTCTCGCGGCCGCTGACGCGGACACTATCTGCATCGGGTACCACGCGAATAATTCGACTGACACAGTTGACACTGTGCTCGAAAAGAATGTGACCGTCACGCACTCCGTCAATCTCCTGGAGGACTCACACAATGGCAAACTTTGTCGTTTGAAGGGCATCGCACCCCTCCAACTCGGGAAATGCAACATTGCAGGTTGGCTTTTAGGTAATCCTGAGTGTGATCCCCTGCTGCCTGTGCGCAGCTGGAGCTATATTGTCGAGACACCCAACTCCGAAAATGGAATCTGTTACCCAGGAGACTTCATTGACTATGAAGAATTAAGAGAGCAATTAAGCTCCGTGAGCTCCTTTGAGAGGTTTGAGATCTTCCCGAAGGAAAGCTCCTGGCCTAACCATAACACCAATGGAGTGACTGCCGCCTGCAGCCACGAAGGAAAGTCTTCCTTCTATAGAAACCTACTGTGGTTGACAGAGAAGGAAGGCTCCTATCCTAAATTGAAGAACTCATATGTCAACAAGAAGGGGAAAGAGGTCCTCGTGCTGTGGGGAATCCATCATCCTCCTAACTCTAAGGAGCAACAAAATTTATACCAGAACGAAAATGCATACGTTTCTGTGGTTACATCAAACTATAATAGGCGCTTCACACCTGAGATTGCTGAACGTCCCAAAGTGAGGGATCAAGCGGGGCGTATGAACTACTACTGGACACTGTTAAAACCGGGGGATACCATCATCTTTGAGGCGAACGGCAATCTTATTGCACCTATGTATGCTTTTGCCCTCTCGCGCGGTTTCGGCAGTGGAATAATAACATCAAATGCCAGTATGCACGAGTGCAATACGAAGTGCCAGACTCCCTTAGGCGCTATAAATAGTTCCTTACCTTACCAGAATATTCACCCAGTGACCATCGGCGAATGCCCAAAGTACGTCAGGTCTGCGAAACTGAGAATGGTCACAGGGTTGAGAAATAATCCATCTATCCAGTCACGAGGCCTGTTTGGCGCGATCGCGGGCTTTATTGAAGGAGGGTGGACGGGTATGATTGACGGATGGTACGGTTACCATCATCAAAATGAACAAGGTTCAGGGTATGCCGCGGACCAGAAGAGCACCCAGAATGCAATCAATGGCATTACCAACAAGGTGAACACGGTGATCGAGAAGATGAATATTCAGTTTACCGCTGTGGGCAAGGAGTTTAATAAGCTCGAGAAACGCATGGAAAATCTGAACAAAAAAGTAGACGATGGATTCCTCGACATATGGACGTACAATGCCGAGCTTCTCGTCCTCTTAGAGAACGAGCGGACCCTGGATTTCCACGATTCAAACGTCAAAAACCTGTATGAGAAAGTCAAGAGCCAGCTTAAGAATAACGCCAAGGAAATCGGGAACGGCTGCTTCGAGTTCTATCATAAATGCGACAATGAGTGTATGGAATCTGTACGCAATGGAACATACGACTACCCTAAGTACTCCGAAGAAAGCAAACTGAATAGGGAGAAGGTAGACGGAGTGAAATTGGAGAGCATGGGCATATACCAGATCCTGGCCATTTACTCAACCGTCGCCTCATCCTTGGTGTTGCTGGTGTCCTTGGGTGCTATTTCTTTTTGGATGTGCAGCAATGGCAGTCTCCAGTGCAGGATTTGTATC 2671 ATGAAGGCTAACCTGCTGGTGCTCCTCTGCGCTCTGGCAGCTGCAGACGCTGATACCATTTGCATTGGCTACCATGCCAATAACAGCACCGATACAGTCGATACAGTTCTGGAGAAGAACGTGACAGTGACTCACAGCGTTAATCTGTTGGAGGACAGCCATAATGGGAAGCTGTGTCGCCTGAAGGGAATTGCTCCATTACAGCTGGGGAAATGTAACATCGCTGGATGGCTGTTGGGAAACCCAGAGTGTGATCCCCTACTTCCTGTACGGAGTTGGAGTTATATCGTGGAGACACCCAATAGTGAGAACGGTATCTGTTATCCTGGAGATTTTATAGACTATGAAGAGTTAAGGGAGCAGCTGAGCTCCGTCAGTTCATTCGAACGCTTCGAAATTTTCCCTAAGGAGTCTTCCTGGCCCAACCACAATACCAACGGGGTCACCGCTGCTTGTAGTCATGAAGGAAAATCTAGCTTCTACCGAAACCTGCTCTGGCTAACTGAGAAAGAAGGATCATACCCGAAGCTGAAGAATAGCTACGTGAACAAGAAGGGGAAGGAAGTGCTGGTTCTGTGGGGCATTCACCACCCCCCTAACAGTAAGGAACAGCAGAACCTCTATCAGAATGAGAACGCATACGTGAGTGTCGTTACAAGCAACTACAATCGCCGGTTTACTCCAGAGATCGCGGAAAGACCCAAAGTCAGGGACCAGGCTGGTAGGATGAATTACTATTGGACCCTTCTCAAACCTGGGGACACTATCATATTCGAGGCCAATGGCAACCTGATTGCCCCTATGTACGCCTTTGCTCTGAGCCGCGGATTCGGCTCCGGCATAATCACGTCTAATGCTTCCATGCACGAGTGTAACACAAAATGTCAGACGCCCTTGGGCGCTATCAATTCTAGTCTGCCTTATCAGAACATACATCCAGTCACTATCGGAGAGTGCCCAAAGTACGTTCGCTCTGCAAAGCTCCGGATGGTTACAGGTCTAAGAAATAATCCTAGTATTCAGAGCAGGGGCCTGTTTGGAGCCATAGCTGGATTTATAGAGGGCGGATGGACTGGGATGATAGATGGGTGGTATGGCTACCATCACCAGAATGAACAGGGGAGCGGATACGCTGCCGACCAAAAATCTACTCAGAACGCAATTAATGGTATCACAAACAAAGTGAACACAGTGATCGAAAAGATGAACATTCAGTTCACTGCTGTGGGGAAAGAGTTCAACAAGCTGGAGAAACGAATGGAAAATCTGAATAAAAAGGTGGACGACGGATTCCTTGACATTTGGACTTACAACGCCGAATTACTTGTCCTCTTGGAAAACGAACGGACCCTGGATTTTCATGACTCCAATGTTAAGAACCTGTATGAGAAGGTGAAGAGCCAGCTGAAAAATAACGCAAAGGAAATCGGGAACGGATGTTTTGAGTTTTACCACAAGTGCGATAATGAATGTATGGAGAGTGTTCGGAATGGGACATACGACTACCCTAAGTATTCTGAGGAGTCTAAGCTCAACCGGGAGAAGGTGGATGGTGTTAAGTTAGAGAGTATGGGAATTTACCAGATTCTGGCCATATACTCTACAGTAGCATCTTCTCTGGTGTTATTGGTCAGTCTCGGTGCTATTTCTTTTTGGATGTGCTCAAACGGCTCACTGCAGTGCCGCATCTGTATC 2672 ATGAAAGCAAACCTGCTGGTCCTCTTGTGCGCGCTGGCAGCCGCCGATGCTGACACCATATGTATTGGCTATCACGCTAACAATTCTACGGACACTGTGGATACGGTGCTGGAGAAAAACGTAACCGTCACACACAGCGTGAATCTGCTGGAGGATTCGCATAATGGTAAACTTTGCAGACTGAAGGGGATAGCCCCGCTCCAGTTGGGTAAGTGTAATATCGCCGGATGGTTGCTTGGGAACCCCGAGTGTGATCCTCTGTTGCCGGTGCGCAGTTGGTCGTACATCGTGGAAACCCCGAATAGTGAGAATGGCATTTGTTATCCAGGGGACTTCATCGATTACGAAGAGCTCAGGGAGCAGCTCAGCTCTGTAAGTAGCTTCGAACGGTTCGAGATCTTCCCCAAAGAAAGCTCCTGGCCCAATCACAACACTAACGGGGTGACAGCGGCCTGCAGCCACGAGGGCAAAAGTTCTTTCTATCGCAACCTACTGTGGCTCACCGAGAAGGAGGGAAGTTACCCTAAGCTGAAGAACAGCTATGTCAACAAGAAAGGCAAGGAGGTCCTTGTGTTATGGGGCATTCACCACCCTCCCAATAGCAAAGAGCAGCAAAACCTTTATCAAAATGAGAACGCCTACGTGAGCGTGGTGACCTCTAACTACAACAGAAGGTTTACACCAGAGATCGCCGAAAGGCCTAAAGTTAGGGACCAGGCCGGACGGATGAATTACTATTGGACGTTATTAAAGCCTGGGGATACCATTATCTTTGAGGCCAATGGCAACTTGATCGCCCCTATGTACGCCTTTGCTCTCTCGCGCGGATTTGGTTCCGGAATCATTACCAGCAATGCTTCAATGCATGAGTGCAATACAAAGTGTCAGACCCCACTGGGCGCTATTAACTCGTCTTTACCGTATCAAAATATACATCCCGTGACTATTGGTGAGTGCCCTAAATATGTTCGCTCTGCTAAGCTCAGGATGGTTACTGGACTGCGGAACAATCCGTCGATTCAGTCCAGGGGACTCTTCGGCGCAATTGCGGGTTTCATCGAGGGTGGCTGGACGGGCATGATCGACGGCTGGTACGGTTACCACCATCAGAACGAACAGGGATCCGGCTACGCAGCCGATCAAAAGTCTACGCAGAACGCTATTAATGGAATCACCAACAAGGTGAATACAGTTATCGAAAAGATGAATATACAGTTTACTGCCGTGGGGAAAGAATTCAACAAACTGGAGAAGAGAATGGAGAATCTTAACAAGAAGGTCGACGATGGCTTCCTTGATATCTGGACGTACAATGCCGAGCTGCTGGTCCTCCTCGAGAATGAACGAACTCTGGACTTCCACGACTCCAATGTAAAGAATCTCTATGAAAAGGTGAAATCCCAGCTGAAAAATAACGCCAAGGAGATAGGAAATGGCTGCTTCGAATTTTACCACAAATGTGACAATGAATGCATGGAGTCCGTGAGAAATGGAACCTACGACTATCCCAAATATTCAGAAGAGTCAAAGCTAAATCGCGAAAAAGTTGACGGAGTCAAGCTCGAGTCTATGGGCATATATCAGATTCTGGCCATCTACTCCACCGTGGCCTCTTCCCTTGTCCTTCTAGTGTCCTTGGGTGCAATTTCTTTTTGGATGTGCAGCAACGGGTCCCTGCAATGCAGGATTTGTATA 2673 ATGAAGGCCAACCTTCTCGTCTTACTATGTGCACTTGCCGCAGCAGATGCCGATACTATCTGCATCGGCTATCATGCCAATAACAGCACAGACACCGTGGATACGGTGCTGGAGAAGAACGTTACAGTGACCCACTCCGTTAATCTGCTTGAAGATAGTCATAACGGCAAGCTGTGTCGCTTGAAAGGGATCGCCCCTCTCCAGCTGGGTAAGTGCAACATTGCTGGGTGGCTCCTTGGCAACCCTGAGTGTGACCCACTACTTCCTGTGAGAAGTTGGAGCTATATCGTAGAGACACCAAATTCTGAAAACGGAATCTGTTATCCCGGAGACTTCATCGACTACGAGGAACTGCGCGAACAACTGTCTTCCGTCTCTTCCTTTGAGAGATTTGAGATCTTTCCCAAAGAAAGTAGTTGGCCAAACCATAATACTAACGGCGTGACAGCAGCCTGTAGTCACGAAGGCAAGTCCAGTTTTTACCGCAACCTGCTCTGGCTGACAGAAAAGGAGGGGAGTTATCCAAAGCTGAAAAACTCTTACGTCAACAAGAAAGGGAAAGAGGTCCTGGTTCTTTGGGGCATTCATCATCCCCCAAATTCAAAGGAACAGCAGAATCTTTACCAGAACGAAAATGCTTACGTGAGTGTGGTCACCAGTAACTACAACAGGAGGTTCACACCAGAGATAGCAGAACGGCCAAAAGTAAGAGATCAGGCTGGTAGGATGAACTATTACTGGACACTGCTCAAGCCGGGTGACACCATAATCTTTGAGGCTAATGGCAACCTTATTGCTCCCATGTACGCTTTCGCTCTTAGCAGAGGGTTTGGCAGCGGCATTATCACATCAAATGCAAGCATGCACGAGTGCAACACCAAGTGTCAAACACCCCTCGGCGCAATAAATAGCAGCTTGCCATATCAGAATATACACCCCGTGACAATCGGCGAGTGTCCTAAATACGTACGCTCTGCAAAACTCCGCATGGTGACCGGCCTCCGTAACAACCCCAGCATCCAGAGTCGGGGGCTCTTTGGCGCCATCGCCGGGTTTATTGAAGGGGGGTGGACAGGGATGATTGATGGTTGGTATGGATATCACCACCAGAACGAACAAGGATCAGGTTACGCGGCGGACCAGAAGAGCACCCAAAACGCTATAAACGGCATAACCAACAAGGTAAACACCGTTATTGAAAAGATGAATATTCAGTTTACCGCAGTCGGTAAAGAGTTTAATAAGCTCGAGAAGAGGATGGAAAATCTGAACAAGAAGGTTGATGATGGGTTTTTAGATATTTGGACCTACAATGCGGAGCTGCTCGTCCTGTTAGAAAATGAGAGGACACTGGACTTCCACGATAGTAATGTGAAGAACCTCTATGAGAAGGTGAAAAGTCAGCTCAAGAATAACGCTAAAGAGATTGGGAATGGTTGTTTTGAATTTTATCACAAATGCGACAATGAATGTATGGAGAGTGTAAGGAACGGTACGTACGACTACCCAAAATATTCAGAAGAGTCTAAACTCAATAGAGAGAAGGTTGACGGAGTGAAACTGGAGTCCATGGGCATTTACCAGATCCTGGCAATCTACTCTACTGTTGCTAGCTCGTTGGTGTTGCTCGTCAGTCTGGGAGCTATCTCCTTCTGGATGTGTAGTAATGGGAGCCTGCAGTGCCGGATCTGTATT 2674 ATGAAGGCTAATCTACTGGTTCTTCTGTGCGCGCTCGCCGCAGCAGATGCTGATACTATCTGCATCGGGTATCATGCTAATAACAGCACCGACACCGTCGATACGGTACTAGAGAAAAACGTTACTGTGACTCACTCCGTGAACCTGCTGGAAGACTCACATAACGGCAAACTGTGTCGCCTGAAGGGGATTGCCCCCCTGCAGCTGGGGAAGTGTAATATAGCGGGATGGCTGTTGGGGAATCCTGAGTGTGATCCACTTCTCCCCGTGAGATCCTGGAGTTACATTGTGGAGACTCCAAATTCGGAGAACGGGATCTGCTATCCAGGAGACTTCATCGACTACGAAGAATTGCGAGAGCAACTGTCTAGCGTGTCCTCCTTTGAAAGATTCGAGATTTTTCCAAAGGAGTCCAGTTGGCCTAACCATAACACTAACGGCGTGACTGCCGCTTGTTCTCACGAGGGCAAGTCTTCTTTTTATAGAAACCTTCTCTGGCTCACCGAAAAAGAAGGTTCCTATCCCAAACTCAAAAACTCCTACGTGAATAAGAAAGGCAAAGAAGTCCTGGTGTTGTGGGGTATACACCATCCGCCTAACTCCAAGGAACAGCAGAATCTCTACCAGAACGAGAATGCATACGTGTCAGTTGTCACCTCCAACTACAACCGGCGGTTCACCCCTGAGATCGCCGAAAGGCCAAAAGTGCGTGACCAGGCCGGACGCATGAACTACTACTGGACTCTCTTGAAGCCAGGAGACACCATTATCTTCGAAGCCAATGGCAACCTGATTGCCCCCATGTACGCTTTCGCACTCAGCAGAGGTTTCGGGTCCGGCATAATTACTAGCAACGCCAGCATGCACGAATGCAACACTAAATGTCAGACCCCACTCGGAGCCATCAACTCCAGTCTGCCCTACCAGAATATTCACCCTGTCACCATCGGCGAATGCCCCAAGTACGTGAGGAGTGCTAAACTTCGAATGGTGACCGGCCTGCGGAACAATCCGAGCATTCAGTCCCGGGGATTGTTTGGAGCCATCGCTGGATTTATAGAGGGGGGCTGGACCGGCATGATCGACGGCTGGTATGGCTATCATCATCAAAATGAACAGGGCAGCGGCTATGCAGCTGACCAAAAGTCAACCCAGAACGCTATTAACGGAATCACAAACAAGGTGAATACCGTGATAGAAAAGATGAATATTCAGTTCACGGCTGTGGGAAAGGAATTCAACAAGTTAGAGAAGAGGATGGAAAATCTGAATAAGAAGGTGGACGACGGGTTCTTGGATATCTGGACATACAACGCTGAGCTCTTGGTGCTGCTCGAAAATGAACGGACTCTTGACTTTCACGACTCAAACGTAAAAAATCTCTATGAAAAGGTGAAATCTCAGTTGAAGAATAACGCAAAGGAGATTGGCAATGGGTGCTTCGAATTCTATCACAAGTGTGATAACGAGTGTATGGAGTCAGTCCGGAATGGGACTTACGACTATCCCAAGTATAGTGAAGAATCTAAGCTCAATCGCGAAAAGGTGGACGGGGTGAAGTTGGAATCAATGGGTATTTATCAGATCCTCGCAATTTACTCTACCGTGGCCTCCTCATTGGTTTTGCTGGTGTCCCTTGGAGCTATAAGCTTCTGGATGTGCAGTAATGGGTCACTACAGTGCCGTATTTGCATT 2675 ATGAAGGCCAACTTGCTGGTGCTTCTTTGCGCCCTCGCAGCAGCTGACGCCGATACCATCTGTATAGGCTATCACGCAAACAATAGCACCGATACTGTGGATACCGTGCTTGAGAAGAACGTTACAGTGACACATTCAGTGAACCTACTCGAGGACTCCCACAATGGAAAGCTGTGTAGGCTGAAAGGCATTGCACCACTGCAGCTCGGGAAATGTAATATAGCAGGGTGGCTCCTCGGCAATCCCGAGTGCGATCCCCTGCTGCCCGTCAGGTCATGGAGCTACATTGTAGAAACCCCGAACTCTGAGAATGGCATTTGTTATCCCGGAGATTTCATCGACTACGAAGAACTGCGAGAGCAACTCTCATCCGTGTCTTCATTTGAAAGGTTCGAGATCTTCCCCAAGGAGTCTAGCTGGCCTAATCACAACACAAACGGCGTGACTGCCGCCTGTTCACACGAGGGTAAGAGTTCATTTTACAGGAACCTCCTGTGGCTGACTGAGAAGGAAGGCAGCTATCCAAAGTTGAAGAATTCGTACGTGAACAAGAAGGGGAAAGAAGTTCTGGTACTCTGGGGGATCCACCACCCGCCTAATTCCAAAGAACAGCAGAATCTATACCAGAACGAAAATGCTTACGTCAGCGTTGTGACATCCAATTACAACAGAAGATTTACCCCAGAGATAGCCGAGCGACCCAAGGTGAGGGACCAGGCGGGACGAATGAATTATTACTGGACCCTGTTGAAGCCAGGAGACACCATCATTTTTGAAGCCAACGGAAATCTTATCGCGCCGATGTACGCGTTCGCACTGTCACGAGGATTTGGCTCGGGGATTATTACCTCAAATGCTAGCATGCACGAATGCAACACTAAGTGTCAGACTCCGCTGGGAGCTATCAATTCATCTCTCCCATATCAGAATATTCATCCCGTGACCATAGGCGAGTGCCCCAAATACGTCCGGTCGGCAAAATTGCGGATGGTTACTGGTCTGAGAAATAATCCATCCATACAGTCTCGCGGTTTATTTGGGGCGATTGCAGGCTTTATTGAGGGGGGATGGACGGGCATGATCGATGGTTGGTACGGATATCACCACCAAAACGAGCAAGGGAGTGGTTATGCCGCCGATCAGAAGTCGACACAAAACGCAATAAATGGTATAACAAATAAAGTTAACACCGTAATCGAGAAGATGAACATCCAGTTTACAGCCGTGGGGAAGGAATTCAACAAGCTGGAAAAGCGCATGGAGAACCTGAACAAAAAGGTGGATGACGGCTTCCTGGACATTTGGACCTACAACGCAGAGTTGTTAGTGCTGCTGGAGAATGAGCGAACACTGGATTTTCATGACTCCAATGTGAAGAATCTCTACGAGAAGGTGAAGTCACAGCTCAAGAACAATGCTAAAGAGATTGGGAACGGGTGCTTCGAATTTTACCATAAATGCGACAACGAGTGTATGGAGTCCGTCCGTAATGGCACTTATGACTACCCTAAATACTCTGAAGAGTCCAAACTCAATCGGGAGAAAGTGGACGGTGTGAAGCTGGAGTCAATGGGGATATACCAGATCTTAGCAATTTACAGCACCGTCGCCTCCTCATTGGTGCTTCTGGTCTCTCTCGGAGCAATTAGTTTTTGGATGTGTTCCAATGGGTCTCTCCAGTGCCGGATATGCATT 2676 ATGAAAGCCAACCTTCTAGTGTTACTTTGCGCTCTCGCCGCTGCCGATGCCGATACAATCTGTATCGGTTATCACGCGAATAATTCCACCGACACTGTCGATACAGTGTTGGAAAAGAATGTCACAGTCACACATTCCGTCAATTTGTTGGAGGACAGCCATAACGGAAAGTTGTGTAGATTGAAAGGGATTGCCCCACTGCAGCTGGGTAAGTGTAATATTGCTGGTTGGCTACTGGGCAACCCAGAATGTGACCCCCTTCTACCCGTCAGGAGTTGGAGCTACATTGTGGAGACCCCTAACAGCGAGAATGGCATTTGCTACCCAGGCGACTTTATCGATTACGAAGAACTGCGGGAACAGTTGAGCTCTGTTAGTAGCTTCGAGAGATTCGAGATATTCCCAAAGGAGTCAAGCTGGCCCAATCACAACACCAATGGGGTTACAGCAGCTTGTAGCCATGAAGGCAAAAGCAGCTTCTATCGAAATCTACTCTGGCTCACCGAAAAGGAAGGATCCTACCCGAAACTCAAAAACAGCTACGTCAACAAGAAGGGAAAAGAGGTGCTGGTGCTGTGGGGAATCCATCATCCTCCCAACAGCAAAGAGCAACAGAATTTGTATCAAAACGAAAACGCTTACGTGAGCGTGGTAACCTCAAACTATAACAGACGGTTTACACCAGAAATCGCAGAGAGGCCAAAAGTGCGGGACCAAGCCGGTAGAATGAACTATTACTGGACCCTCTTGAAACCTGGAGACACCATAATATTCGAGGCCAACGGAAATCTGATCGCCCCAATGTATGCCTTCGCTCTCTCTAGGGGCTTCGGCAGCGGGATAATTACCTCCAACGCCAGCATGCATGAGTGCAATACCAAGTGTCAAACTCCCCTGGGCGCAATTAACAGCTCCCTGCCTTACCAAAACATTCACCCAGTCACCATCGGAGAGTGCCCCAAATACGTTAGATCTGCAAAGCTGCGGATGGTGACAGGTCTACGCAACAACCCCTCAATCCAGTCACGGGGGCTTTTCGGTGCCATTGCCGGGTTTATTGAAGGTGGCTGGACCGGCATGATAGATGGGTGGTATGGCTACCACCATCAGAATGAACAGGGAAGTGGGTATGCAGCGGACCAGAAAAGCACGCAGAACGCAATAAACGGGATCACGAATAAAGTGAACACCGTCATTGAAAAGATGAACATCCAGTTTACCGCGGTTGGAAAAGAATTTAACAAGCTCGAAAAAAGAATGGAAAATCTGAACAAGAAGGTCGACGACGGATTCCTTGATATTTGGACTTACAATGCTGAGCTTCTTGTACTGTTAGAAAACGAGCGAACCTTGGATTTCCACGATTCAAACGTCAAAAACTTGTACGAGAAAGTGAAGAGCCAACTCAAGAACAACGCCAAGGAAATTGGGAATGGTTGCTTTGAATTTTACCATAAGTGCGACAATGAATGCATGGAGTCGGTACGAAACGGGACTTATGATTATCCAAAGTATAGCGAAGAGAGTAAACTCAACCGGGAGAAAGTCGATGGGGTGAAACTGGAGTCAATGGGAATTTATCAAATTCTGGCTATCTATTCTACAGTGGCCTCTTCTCTCGTCTTGCTAGTGAGCCTCGGAGCAATCTCTTTTTGGATGTGCAGCAATGGCTCCCTGCAATGCCGCATCTGCATA 2677 ATGAAGGCTAACCTCCTGGTGTTGTTGTGTGCCCTGGCTGCAGCTGACGCCGATACTATTTGCATAGGCTATCATGCTAATAATAGTACAGATACGGTTGACACCGTTCTCGAAAAGAACGTGACGGTGACACATAGCGTTAATCTGCTAGAAGACTCCCACAATGGGAAGCTGTGCCGGCTGAAGGGGATCGCACCACTCCAGCTAGGTAAGTGCAATATCGCCGGGTGGCTGTTAGGAAATCCGGAGTGCGACCCTCTTCTCCCCGTGAGGTCTTGGTCCTACATCGTGGAAACTCCAAACAGTGAAAACGGAATCTGCTATCCTGGCGATTTTATAGACTATGAAGAGCTGCGTGAGCAACTGAGCAGCGTATCCAGCTTCGAAAGATTCGAGATTTTCCCTAAGGAATCGTCATGGCCGAATCACAACACTAATGGCGTCACTGCTGCATGCAGCCATGAGGGCAAAAGCAGCTTCTATAGAAATCTCCTGTGGCTTACCGAGAAAGAGGGTAGCTATCCTAAGCTCAAGAATAGCTATGTCAATAAGAAAGGCAAGGAGGTGCTGGTGTTGTGGGGAATCCATCACCCACCTAACTCCAAAGAGCAGCAGAACCTGTATCAAAACGAGAACGCCTACGTGTCTGTAGTGACGAGCAACTACAACAGGCGTTTCACACCTGAGATCGCGGAGCGCCCCAAGGTTCGCGACCAAGCGGGGCGCATGAATTACTATTGGACTCTTTTAAAGCCGGGAGATACGATCATCTTTGAGGCTAACGGCAACTTAATCGCCCCTATGTACGCCTTTGCGTTGTCGCGGGGATTCGGATCCGGTATAATAACAAGCAACGCAAGTATGCACGAATGTAATACTAAATGTCAAACCCCTTTAGGGGCCATTAACAGCAGCCTTCCGTACCAGAACATTCATCCCGTCACCATCGGCGAATGCCCAAAATATGTGCGGTCCGCGAAACTCAGAATGGTAACAGGCCTGCGGAATAATCCTAGTATACAGTCCAGAGGACTTTTTGGGGCGATAGCTGGATTCATTGAAGGCGGATGGACTGGGATGATTGACGGATGGTACGGCTACCACCATCAGAACGAACAGGGCAGTGGGTACGCTGCTGATCAAAAATCCACACAAAATGCCATTAATGGAATTACAAACAAAGTTAATACAGTCATCGAGAAAATGAATATTCAGTTCACAGCTGTGGGCAAAGAGTTTAACAAACTGGAGAAACGAATGGAGAACCTGAACAAAAAGGTTGATGATGGCTTTCTGGACATCTGGACATATAATGCTGAGCTGTTGGTCCTACTGGAGAATGAGAGGACCTTGGACTTCCACGACTCCAATGTTAAGAACCTATATGAGAAGGTTAAGTCGCAATTGAAAAACAATGCAAAGGAAATCGGGAACGGGTGCTTTGAATTCTATCATAAATGTGATAATGAGTGCATGGAAAGCGTGCGTAATGGGACTTACGATTATCCTAAGTATAGTGAGGAATCTAAGTTGAACAGAGAGAAAGTGGATGGAGTCAAGTTAGAAAGTATGGGTATCTACCAAATTCTTGCTATATATAGCACAGTGGCTTCCAGCCTCGTCTTGCTTGTCTCTCTCGGGGCTATCAGCTTTTGGATGTGCTCAAACGGCAGCCTCCAGTGTCGGATATGTATC 2678 ATGAAGGCTAACCTGCTGGTGCTGTTGTGTGCACTCGCAGCCGCGGACGCCGACACTATCTGCATAGGCTATCACGCTAATAACTCAACGGATACGGTGGATACCGTTCTGGAGAAGAATGTAACCGTCACACACAGCGTCAATCTGCTCGAGGATAGCCACAACGGCAAACTATGCCGCCTGAAGGGGATAGCTCCCCTCCAGCTGGGAAAGTGTAACATTGCCGGATGGCTCCTGGGAAATCCAGAGTGCGATCCCCTGTTACCTGTCAGATCATGGTCTTACATCGTGGAGACCCCTAACTCCGAGAATGGGATCTGCTACCCCGGAGACTTTATTGACTACGAGGAGCTGAGAGAGCAATTGTCTTCAGTGAGTTCTTTTGAGAGGTTTGAAATCTTCCCGAAGGAGAGTTCATGGCCAAATCACAATACGAATGGAGTTACCGCAGCTTGCTCTCATGAGGGCAAGAGCAGTTTCTACAGGAACCTACTGTGGCTGACCGAGAAGGAAGGTAGCTACCCGAAGCTGAAGAATTCATACGTCAATAAAAAGGGCAAGGAAGTGTTAGTGCTCTGGGGCATCCATCACCCCCCCAACTCCAAAGAGCAGCAGAACCTTTATCAGAATGAAAACGCTTATGTTTCAGTGGTGACCTCTAATTATAACCGACGTTTTACTCCAGAGATCGCTGAAAGACCCAAGGTCCGTGACCAAGCAGGGCGGATGAACTATTACTGGACCCTGCTAAAGCCTGGCGATACTATAATTTTCGAAGCTAACGGCAACCTTATTGCTCCCATGTATGCATTCGCCCTGAGTCGTGGATTTGGCAGCGGTATTATCACCTCTAATGCATCGATGCATGAATGTAATACAAAATGCCAGACTCCATTGGGCGCTATTAACTCAAGCCTTCCTTATCAAAATATCCACCCTGTAACTATCGGGGAGTGTCCCAAATATGTGCGCTCAGCCAAGCTCCGCATGGTAACTGGACTCCGCAACAATCCATCAATACAGAGCAGAGGACTGTTCGGGGCGATAGCCGGGTTCATCGAAGGAGGCTGGACCGGCATGATCGACGGGTGGTACGGTTACCATCACCAAAACGAGCAGGGCAGCGGCTACGCTGCCGATCAAAAGTCCACACAAAATGCCATAAACGGAATAACCAATAAGGTCAACACTGTGATCGAAAAGATGAATATTCAGTTCACTGCTGTCGGTAAAGAATTCAATAAGCTGGAAAAGCGCATGGAGAACCTTAACAAAAAGGTGGACGACGGCTTTTTAGACATCTGGACCTACAATGCCGAACTGCTAGTGCTACTTGAAAACGAAAGGACCTTGGATTTTCACGACAGTAATGTTAAAAATCTCTACGAGAAAGTAAAGTCTCAGTTGAAGAACAATGCTAAGGAGATCGGCAATGGATGCTTTGAGTTCTATCACAAGTGCGATAACGAATGCATGGAAAGTGTGCGCAACGGAACCTATGACTACCCCAAGTATTCCGAAGAGAGCAAGCTTAACAGAGAGAAGGTCGACGGAGTGAAGCTGGAAAGTATGGGGATCTACCAAATACTGGCAATATACAGCACAGTTGCAAGCAGTCTCGTGTTACTCGTCTCCCTTGGAGCAATCTCTTTCTGGATGTGTTCTAACGGCAGCCTGCAGTGCAGAATTTGTATC 2679 ATGAAGGCAAACTTGCTCGTGCTGTTGTGCGCATTAGCCGCCGCCGATGCCGACACAATCTGCATCGGCTATCACGCTAACAACTCCACTGACACTGTGGATACCGTACTTGAAAAAAATGTGACCGTCACACACTCGGTTAATCTCTTAGAGGACTCGCACAATGGCAAACTGTGTCGTCTGAAAGGGATCGCTCCACTTCAACTCGGGAAGTGTAATATTGCCGGGTGGCTGCTGGGCAACCCCGAGTGCGACCCTCTTCTGCCTGTACGGTCGTGGTCTTATATAGTGGAAACACCCAATAGTGAGAACGGCATATGCTATCCCGGAGACTTCATTGATTATGAAGAACTTAGGGAACAGCTAAGCTCCGTGTCAAGCTTTGAAAGGTTTGAAATATTCCCCAAGGAGAGCTCCTGGCCTAATCACAATACCAACGGTGTGACCGCCGCCTGTTCGCACGAGGGCAAGAGCTCATTTTACAGGAATCTACTGTGGCTCACCGAGAAGGAAGGTTCGTACCCTAAGCTCAAGAATAGCTACGTGAATAAAAAGGGCAAAGAGGTACTGGTGCTGTGGGGGATTCACCACCCCCCTAATTCGAAGGAGCAGCAAAACTTGTACCAGAATGAGAATGCCTACGTCTCTGTTGTCACTAGTAATTACAACCGTAGATTCACGCCTGAAATTGCTGAGCGACCAAAAGTTCGAGATCAGGCTGGCAGGATGAATTATTATTGGACCCTCCTGAAGCCCGGAGATACCATTATCTTCGAGGCTAATGGTAACCTGATCGCTCCTATGTACGCCTTCGCTTTGAGTCGAGGCTTCGGCAGCGGGATAATTACGTCTAACGCTTCTATGCACGAGTGCAATACAAAGTGTCAGACTCCCCTTGGGGCAATCAATTCAAGCCTTCCCTATCAGAATATCCACCCTGTTACTATAGGGGAGTGTCCGAAATACGTTAGGTCGGCAAAGCTGAGGATGGTCACTGGCCTGCGAAATAACCCGTCCATTCAGTCCAGGGGGCTTTTCGGTGCTATCGCTGGATTTATTGAAGGTGGTTGGACTGGCATGATCGACGGATGGTACGGGTATCACCACCAGAACGAACAGGGATCTGGGTACGCTGCCGATCAAAAATCGACCCAGAACGCCATAAACGGCATTACAAATAAGGTGAATACCGTCATCGAAAAAATGAATATTCAATTCACCGCCGTAGGCAAAGAGTTTAATAAACTTGAGAAAAGGATGGAGAACCTCAATAAAAAAGTCGACGATGGGTTTCTGGATATCTGGACCTATAACGCTGAGCTTCTTGTGCTGCTCGAAAATGAACGCACACTGGATTTCCACGATTCCAACGTGAAAAATTTGTACGAAAAGGTGAAGTCACAACTGAAGAATAACGCAAAGGAAATCGGGAATGGCTGTTTTGAATTCTATCACAAGTGTGACAACGAATGCATGGAGAGTGTCCGAAACGGAACCTACGATTATCCAAAGTACTCGGAAGAATCTAAGCTGAATCGGGAGAAGGTGGACGGGGTCAAGCTGGAGTCAATGGGTATTTATCAGATCCTAGCGATTTACTCAACCGTGGCATCGAGCCTGGTCCTACTTGTTAGTCTTGGGGCAATAAGCTTCTGGATGTGCAGCAACGGCAGCTTGCAGTGCAGAATATGTATA 2680 ATGAAGGCTAACCTGCTCGTTCTCTTATGTGCACTGGCCGCCGCAGACGCGGATACTATTTGTATAGGCTACCACGCGAATAACTCTACTGATACGGTGGACACAGTTCTCGAGAAAAACGTGACAGTGACTCACTCCGTGAATCTGCTGGAGGATTCACACAACGGCAAACTGTGTCGACTGAAAGGAATCGCACCGTTGCAACTTGGTAAGTGCAATATTGCCGGATGGCTCCTGGGAAACCCCGAATGCGATCCTTTGCTTCCCGTGCGGAGTTGGTCCTACATCGTGGAGACCCCTAACTCTGAGAACGGAATCTGTTATCCCGGGGATTTCATTGATTATGAAGAGCTCAGAGAACAATTGAGTTCTGTTTCTAGCTTTGAGAGATTCGAGATTTTCCCTAAGGAGTCGTCCTGGCCAAATCACAACACTAACGGAGTAACCGCCGCCTGTTCTCACGAGGGCAAGTCAAGCTTTTACAGGAATCTCCTGTGGTTAACAGAAAAGGAAGGGAGTTACCCAAAACTAAAAAACTCGTACGTGAACAAGAAAGGCAAGGAGGTCCTGGTGCTGTGGGGAATTCATCACCCCCCGAATTCCAAGGAACAACAGAATCTGTATCAAAACGAAAACGCTTATGTGTCCGTCGTGACATCGAACTACAATAGAAGATTTACCCCCGAGATTGCAGAGCGCCCTAAAGTCAGGGATCAGGCTGGGAGAATGAACTATTATTGGACACTGCTAAAGCCCGGCGATACAATTATCTTTGAGGCCAATGGCAATCTGATTGCTCCCATGTATGCATTTGCCCTGAGCAGAGGGTTTGGCAGTGGAATCATTACCAGCAATGCTAGCATGCATGAATGTAATACAAAGTGTCAGACACCATTAGGAGCCATAAACAGTTCACTCCCTTATCAGAACATCCATCCCGTGACAATCGGAGAGTGTCCTAAATACGTCAGAAGTGCAAAATTGAGAATGGTTACCGGCTTGAGGAATAATCCATCTATTCAATCCCGCGGGCTCTTTGGAGCCATCGCTGGCTTTATTGAAGGAGGATGGACCGGAATGATTGATGGATGGTATGGTTACCACCATCAGAATGAGCAGGGCTCCGGCTACGCCGCCGACCAGAAGTCTACCCAAAACGCCATAAACGGAATCACCAATAAGGTGAACACTGTCATTGAAAAGATGAATATACAATTCACTGCCGTCGGGAAGGAGTTTAACAAACTCGAAAAGCGGATGGAGAATTTGAATAAAAAGGTCGACGACGGCTTCCTGGATATCTGGACATACAATGCCGAGCTCCTGGTCCTGTTGGAGAATGAACGCACACTCGATTTTCACGACAGCAATGTGAAGAATCTTTACGAAAAGGTTAAAAGTCAGTTGAAAAACAACGCTAAAGAAATAGGTAATGGGTGTTTCGAGTTTTACCACAAGTGCGACAATGAGTGCATGGAATCTGTCAGAAATGGGACCTACGACTACCCTAAGTACTCCGAAGAGTCTAAGCTGAATAGGGAGAAGGTGGATGGGGTGAAGCTGGAATCCATGGGCATCTACCAGATCCTCGCTATCTACAGCACAGTGGCCTCTAGCTTGGTGCTTTTGGTGTCACTTGGGGCGATTTCGTTCTGGATGTGCTCCAACGGAAGCCTGCAATGCCGAATCTGTATC 2681 ATGAAGGCTAACCTTCTTGTGCTTCTCTGTGCACTTGCTGCCGCAGATGCTGATACAATATGCATCGGTTACCACGCTAATAATTCTACCGATACGGTTGACACGGTTCTTGAAAAGAACGTCACAGTGACTCACAGCGTCAACCTCCTGGAGGACTCTCATAACGGAAAATTGTGCCGCCTCAAAGGCATTGCCCCATTGCAATTAGGCAAGTGTAATATTGCAGGTTGGCTCCTGGGTAACCCGGAATGCGACCCTCTGTTGCCTGTCAGGTCTTGGAGTTATATAGTCGAAACCCCAAATTCCGAAAATGGAATATGTTACCCTGGCGACTTTATCGACTACGAAGAACTGAGGGAGCAGCTTAGTTCCGTCAGTTCTTTCGAACGTTTCGAAATCTTCCCCAAGGAATCTAGTTGGCCCAACCATAACACCAACGGTGTGACGGCGGCATGCAGTCACGAGGGCAAGTCCAGCTTCTATAGAAACTTGCTGTGGTTAACCGAGAAAGAGGGAAGTTACCCTAAGCTGAAGAACAGCTACGTAAACAAAAAAGGCAAAGAAGTCCTGGTTCTCTGGGGCATTCACCACCCACCCAATTCCAAGGAACAGCAAAATCTCTATCAAAATGAAAATGCTTATGTCTCTGTTGTGACCTCGAACTATAATCGGCGTTTTACCCCTGAGATCGCCGAGAGGCCTAAGGTCAGGGACCAAGCTGGCCGAATGAATTATTACTGGACCCTACTGAAGCCTGGCGATACCATAATCTTCGAGGCTAATGGAAATCTGATTGCGCCAATGTATGCTTTTGCACTGAGCCGCGGGTTTGGGAGCGGAATTATCACCTCTAACGCATCTATGCACGAGTGTAACACAAAGTGTCAGACCCCGCTGGGGGCTATTAACTCCAGTTTGCCATACCAAAATATTCATCCGGTCACAATCGGTGAATGCCCCAAGTATGTTAGAAGCGCTAAGTTAAGAATGGTGACCGGGCTGCGTAACAACCCTAGTATCCAGTCACGCGGCCTCTTTGGGGCTATTGCCGGGTTCATCGAGGGAGGTTGGACTGGGATGATCGACGGATGGTATGGGTACCACCATCAAAACGAGCAGGGATCAGGCTACGCCGCAGACCAGAAGAGCACTCAGAACGCCATCAACGGGATCACTAATAAAGTTAATACCGTGATTGAAAAAATGAACATACAATTTACTGCAGTGGGCAAGGAGTTCAACAAACTAGAGAAACGCATGGAGAACTTGAACAAAAAAGTTGACGACGGATTTCTGGACATCTGGACATATAATGCAGAGCTGCTGGTCCTGCTAGAGAACGAACGGACCCTAGACTTCCATGACTCAAACGTCAAGAATCTGTACGAGAAGGTGAAATCTCAGCTCAAAAATAATGCCAAAGAGATCGGCAATGGATGCTTTGAATTCTATCACAAGTGTGACAATGAGTGCATGGAGAGCGTGCGAAATGGAACTTACGACTACCCAAAGTACAGCGAGGAGAGTAAGCTTAACAGGGAGAAGGTGGACGGCGTGAAGCTCGAAAGCATGGGGATATACCAGATCCTCGCCATATACTCTACTGTGGCGTCGTCTCTCGTGCTTTTGGTATCACTCGGCGCTATCAGCTTCTGGATGTGTTCCAATGGCAGCTTGCAGTGCCGGATATGCATT 2682 ATGAAAGCCAATCTCTTAGTGCTACTGTGCGCCCTTGCCGCCGCAGACGCAGATACGATTTGCATTGGGTATCACGCAAACAATTCCACCGACACAGTGGATACCGTGCTCGAAAAGAACGTAACTGTGACTCACTCTGTGAATTTACTCGAGGACAGTCACAACGGGAAGCTCTGCAGACTTAAGGGGATCGCACCCTTGCAACTCGGAAAGTGTAACATTGCCGGGTGGCTTCTCGGCAACCCCGAGTGTGACCCTCTTCTTCCAGTTCGGAGCTGGAGTTATATAGTGGAAACGCCAAATTCCGAGAACGGCATATGTTACCCAGGAGACTTTATCGATTATGAAGAACTCCGCGAACAGCTCAGCAGCGTGAGTTCTTTCGAACGTTTCGAGATCTTCCCAAAAGAGTCCAGTTGGCCAAATCATAACACCAATGGCGTAACAGCAGCGTGCAGCCACGAGGGAAAATCTAGCTTTTACAGGAACCTACTTTGGCTCACAGAAAAGGAGGGATCCTATCCTAAACTGAAGAATTCATACGTCAATAAAAAAGGTAAAGAGGTGTTGGTGCTGTGGGGGATTCATCACCCACCAAACTCCAAAGAACAGCAGAACCTGTACCAAAACGAGAACGCCTACGTCTCCGTGGTGACGAGCAACTATAACCGACGCTTTACCCCCGAAATCGCGGAGCGTCCAAAGGTGCGGGACCAGGCAGGGCGTATGAACTATTATTGGACACTTCTAAAACCCGGTGACACCATTATCTTTGAAGCGAACGGCAACTTGATTGCGCCAATGTATGCTTTCGCTCTGAGTCGGGGATTTGGATCGGGGATTATTACCTCCAACGCGTCTATGCATGAATGTAACACCAAATGTCAAACCCCTCTTGGGGCCATCAACAGCTCCCTGCCATATCAGAACATTCACCCAGTCACCATCGGAGAATGCCCCAAGTATGTCCGCAGTGCTAAGCTCCGCATGGTAACCGGCCTGAGAAACAATCCCAGTATTCAGTCTAGGGGCCTCTTCGGCGCTATTGCAGGATTCATTGAGGGCGGATGGACAGGCATGATCGATGGCTGGTACGGTTATCATCACCAGAACGAGCAAGGATCCGGCTACGCTGCGGACCAGAAGAGCACCCAGAACGCTATTAACGGCATTACGAATAAGGTGAACACTGTCATCGAGAAGATGAACATTCAGTTTACCGCGGTTGGGAAGGAGTTCAACAAACTTGAAAAACGAATGGAGAATCTAAACAAAAAAGTCGACGATGGATTCCTGGATATCTGGACCTACAACGCTGAGCTGCTGGTGCTGCTGGAAAATGAGCGGACATTGGACTTCCACGATTCCAACGTGAAGAATCTTTACGAGAAAGTTAAATCACAGTTGAAGAATAATGCCAAAGAGATTGGGAACGGCTGTTTTGAATTCTACCACAAATGCGATAACGAATGTATGGAATCTGTACGGAATGGTACGTATGACTATCCAAAATACTCCGAAGAGTCCAAGCTGAACCGAGAAAAAGTGGACGGGGTCAAACTGGAAAGCATGGGGATATACCAGATCCTGGCCATATATAGCACTGTGGCTTCTTCTTTGGTTCTCCTTGTGTCACTCGGGGCCATAAGCTTCTGGATGTGTTCAAACGGAAGCTTGCAGTGCAGAATTTGCATC 2683 ATGAAGGCCAACTTACTGGTGTTGCTATGCGCTCTGGCCGCCGCTGACGCCGATACCATCTGTATTGGATACCACGCCAACAACAGCACCGACACTGTGGACACAGTGCTTGAGAAGAATGTCACCGTCACACATAGTGTAAACTTGCTCGAAGATAGTCACAACGGGAAGCTGTGCCGCCTTAAAGGTATTGCACCACTGCAGTTAGGCAAGTGCAATATTGCCGGGTGGCTGCTTGGGAACCCCGAGTGTGATCCTCTATTGCCAGTTCGGTCGTGGAGCTATATCGTGGAGACACCGAACAGCGAAAACGGCATCTGTTATCCTGGAGATTTTATCGACTATGAGGAACTCAGGGAACAGCTCTCGTCTGTGTCTAGCTTCGAACGCTTTGAAATTTTCCCAAAAGAGAGTTCCTGGCCAAATCATAACACTAACGGTGTGACTGCCGCTTGCTCCCATGAAGGCAAATCAAGCTTTTATAGGAATCTGTTGTGGTTGACTGAAAAAGAAGGCTCCTACCCGAAACTCAAGAACAGCTATGTGAACAAGAAAGGTAAGGAAGTGCTGGTGCTGTGGGGCATCCATCATCCTCCTAACTCAAAGGAGCAGCAAAATCTTTACCAGAATGAAAACGCATACGTGTCCGTTGTAACCTCTAATTATAACCGCCGGTTCACCCCAGAAATCGCCGAGCGTCCAAAGGTTAGAGATCAAGCAGGGCGCATGAATTATTACTGGACACTGCTCAAGCCCGGCGATACCATCATCTTTGAGGCTAACGGCAACCTCATTGCTCCGATGTATGCGTTCGCTCTGAGTCGCGGCTTTGGCTCAGGCATTATTACTTCCAATGCCTCTATGCACGAGTGCAACACTAAATGCCAGACGCCCCTGGGTGCAATCAACTCTAGCCTCCCATATCAGAACATACATCCCGTGACCATCGGCGAATGCCCTAAATACGTCCGGTCCGCAAAGCTGCGAATGGTGACGGGCCTGAGAAATAACCCCTCAATACAGTCGCGAGGGCTGTTCGGCGCCATTGCCGGGTTTATTGAGGGGGGATGGACTGGGATGATAGATGGTTGGTATGGGTATCATCATCAGAACGAGCAAGGGTCTGGGTATGCCGCTGACCAAAAAAGCACCCAGAACGCCATAAACGGGATTACCAATAAGGTTAACACAGTTATTGAGAAGATGAATATTCAGTTTACCGCTGTCGGGAAAGAATTCAATAAATTGGAAAAAAGGATGGAGAACCTGAACAAAAAGGTGGACGATGGGTTTCTCGATATCTGGACATATAACGCTGAGCTTCTCGTACTGCTGGAAAATGAAAGGACGCTCGATTTCCATGATTCCAATGTCAAGAATCTCTACGAGAAGGTCAAGTCTCAGCTGAAGAACAATGCCAAAGAGATCGGGAATGGATGTTTTGAGTTCTATCACAAGTGCGATAACGAATGCATGGAGTCCGTCAGGAACGGCACCTATGATTACCCTAAGTACAGTGAAGAAAGCAAACTTAATAGGGAAAAGGTGGATGGTGTGAAGCTGGAGTCAATGGGCATTTACCAGATTCTGGCCATTTACAGTACAGTAGCCTCTAGTCTGGTGCTGCTTGTCAGCCTTGGCGCCATCTCCTTTTGGATGTGTAGCAACGGATCACTGCAGTGCAGGATCTGCATT 2684 ATGAAAGCAAACTTGCTTGTGCTGTTATGCGCTCTGGCAGCTGCGGACGCCGATACTATCTGCATCGGTTACCACGCTAACAATTCAACAGATACCGTTGATACTGTGCTGGAGAAGAACGTGACCGTCACCCACAGTGTGAACCTCTTGGAAGACAGCCACAACGGAAAACTGTGCCGCCTGAAGGGCATCGCGCCGTTACAGCTGGGAAAGTGCAATATCGCCGGATGGCTTTTGGGTAATCCAGAATGTGATCCATTGCTCCCCGTGAGAAGCTGGAGCTATATTGTTGAAACCCCTAACTCAGAGAATGGGATCTGCTACCCCGGGGACTTCATTGACTACGAGGAACTGCGCGAGCAGTTGTCATCCGTCAGTTCATTCGAGCGGTTTGAAATATTTCCCAAGGAGTCAAGTTGGCCAAACCACAACACGAACGGAGTAACAGCGGCTTGTAGCCATGAAGGTAAAAGCTCTTTTTACAGGAATCTGCTGTGGTTGACTGAGAAGGAGGGCTCCTACCCCAAACTGAAAAACAGCTACGTGAACAAAAAGGGCAAGGAGGTCCTGGTGCTCTGGGGAATTCACCATCCGCCCAATTCCAAAGAGCAGCAGAATTTATACCAAAATGAGAACGCCTACGTTTCTGTCGTCACGTCAAATTATAACCGACGCTTTACACCTGAAATAGCTGAGAGACCCAAGGTGAGAGATCAGGCTGGGAGGATGAATTACTATTGGACTCTGCTAAAACCTGGAGACACTATAATCTTCGAAGCCAACGGGAACCTGATTGCCCCTATGTACGCATTTGCTTTATCCCGAGGGTTTGGAAGCGGGATCATTACTTCAAATGCTTCTATGCACGAGTGCAATACCAAATGCCAGACACCTTTAGGCGCTATCAATTCATCTCTGCCTTATCAGAACATTCACCCAGTGACAATAGGAGAGTGTCCTAAGTATGTCCGCTCCGCGAAGCTTCGTATGGTCACAGGCCTCAGGAATAACCCAAGTATCCAGTCGAGAGGCCTTTTTGGTGCCATCGCTGGCTTTATCGAAGGAGGGTGGACCGGCATGATTGATGGGTGGTATGGATACCATCATCAGAACGAGCAAGGCTCAGGTTACGCCGCGGACCAGAAGTCCACGCAAAATGCCATTAACGGCATCACGAACAAAGTCAACACCGTTATCGAGAAGATGAATATACAGTTCACAGCCGTAGGCAAAGAATTTAATAAACTCGAAAAGCGGATGGAGAATTTAAACAAAAAAGTCGATGATGGATTTCTCGATATCTGGACTTATAACGCCGAACTTCTAGTGCTGCTTGAGAACGAGAGAACGCTTGATTTTCACGACAGTAACGTTAAAAACCTGTACGAAAAGGTAAAGTCCCAACTGAAAAACAATGCCAAAGAAATTGGAAACGGTTGCTTTGAATTTTACCACAAGTGCGATAATGAGTGCATGGAAAGTGTAAGAAATGGCACGTATGACTATCCCAAATACTCCGAAGAAAGCAAGCTCAATCGTGAGAAGGTGGATGGTGTGAAGCTGGAATCGATGGGGATTTATCAGATCCTAGCTATCTATTCAACAGTCGCCTCTAGTCTTGTTCTTCTTGTATCTCTTGGAGCCATCTCATTTTGGATGTGTTCAAACGGATCCCTGCAGTGTCGGATCTGTATC 2685 ATGAAGGCTAACCTGCTGGTTCTACTCTGCGCACTCGCAGCTGCGGACGCCGACACAATTTGTATTGGATATCACGCTAACAATAGCACCGATACCGTAGACACCGTACTGGAAAAGAATGTGACGGTCACACACTCAGTAAATCTCCTGGAAGACAGCCATAATGGCAAGCTGTGTAGATTAAAAGGGATTGCTCCTCTCCAGTTGGGCAAATGTAACATCGCCGGTTGGCTGCTGGGGAACCCCGAGTGCGACCCATTGCTGCCCGTAAGGAGCTGGTCCTATATAGTTGAGACACCCAATTCTGAGAATGGCATCTGCTACCCCGGAGATTTTATCGATTATGAGGAGTTGCGTGAGCAGCTCTCTAGCGTGAGCTCGTTTGAAAGATTTGAAATTTTTCCGAAAGAATCTAGTTGGCCCAACCACAATACGAACGGAGTGACTGCCGCCTGCTCCCACGAGGGAAAATCCTCATTTTACAGGAACTTACTCTGGCTTACTGAGAAGGAAGGTAGCTACCCAAAGCTCAAGAACAGCTACGTCAACAAGAAGGGCAAGGAAGTCCTGGTCCTGTGGGGAATCCATCATCCGCCAAACTCCAAGGAGCAACAGAATCTATATCAGAATGAGAATGCCTACGTTTCAGTGGTTACGTCTAATTATAACCGCAGGTTTACCCCCGAGATCGCTGAGCGCCCCAAAGTTAGAGACCAGGCAGGGCGCATGAACTACTATTGGACCCTCCTGAAACCTGGCGACACAATTATCTTCGAGGCAAACGGTAATCTCATCGCGCCTATGTACGCTTTTGCCCTTAGCCGGGGTTTTGGATCAGGCATCATAACTTCTAACGCCTCTATGCACGAATGTAACACCAAGTGTCAGACCCCCCTAGGAGCTATCAACAGCTCGCTTCCTTACCAGAACATTCATCCCGTGACCATAGGTGAGTGTCCAAAATACGTCAGGAGTGCAAAACTAAGGATGGTTACCGGACTCCGGAATAACCCTTCGATTCAGTCGCGCGGGCTCTTTGGAGCAATCGCCGGGTTCATCGAAGGCGGGTGGACCGGGATGATTGACGGTTGGTACGGCTACCATCACCAAAACGAACAAGGCTCAGGTTATGCAGCTGACCAGAAGTCCACTCAGAATGCCATAAATGGCATTACCAACAAAGTTAATACAGTCATTGAGAAGATGAATATACAGTTCACCGCGGTGGGCAAAGAGTTCAACAAACTGGAGAAACGTATGGAAAACTTGAACAAAAAAGTGGACGATGGGTTCTTGGACATCTGGACGTATAATGCCGAGTTATTAGTGCTGCTGGAAAATGAAAGAACGTTAGACTTCCACGACTCTAATGTTAAAAATTTGTACGAAAAGGTCAAATCCCAACTGAAAAATAACGCCAAGGAAATAGGCAATGGCTGTTTTGAATTCTATCATAAGTGCGATAACGAGTGTATGGAGAGTGTTCGCAATGGTACATACGACTACCCTAAATACTCCGAGGAAAGTAAGCTGAACAGGGAAAAGGTCGATGGAGTCAAGCTGGAATCCATGGGGATTTATCAGATCCTGGCCATTTATAGCACTGTAGCCTCCTCCCTGGTGCTGCTGGTATCACTCGGCGCAATAAGCTTCTGGATGTGTTCTAACGGGAGCCTGCAATGCAGAATATGCATT 2686 ATGAAAGCAAACCTCCTCGTGTTGCTCTGTGCCCTGGCTGCAGCCGACGCCGACACCATATGTATCGGGTACCACGCCAATAACTCCACTGATACCGTCGATACCGTCCTTGAGAAAAATGTGACAGTCACACACAGCGTTAATTTATTGGAGGACAGCCACAACGGCAAGCTCTGTAGGCTGAAAGGGATCGCCCCCTTACAGCTGGGGAAATGTAATATCGCTGGATGGCTGCTGGGAAACCCCGAGTGCGACCCCTTGCTGCCTGTGAGGTCTTGGAGCTACATTGTTGAGACCCCTAACAGCGAGAACGGCATTTGTTACCCTGGCGACTTCATTGACTACGAGGAGCTGAGGGAACAATTGTCATCTGTCAGCTCATTTGAGCGATTCGAGATCTTTCCCAAGGAATCGTCATGGCCAAATCACAACACAAACGGGGTGACCGCGGCTTGCTCACATGAAGGAAAGAGCTCCTTTTACCGAAATCTTCTGTGGCTGACGGAGAAGGAAGGATCATACCCAAAATTGAAAAACTCCTATGTGAACAAGAAAGGTAAAGAGGTCCTTGTTTTATGGGGCATTCACCACCCACCTAACTCAAAAGAACAGCAAAACCTGTACCAGAACGAGAATGCATACGTTTCAGTAGTCACCTCTAACTATAATAGGAGATTCACCCCCGAAATCGCCGAGAGGCCAAAGGTACGGGATCAGGCTGGCAGGATGAATTACTATTGGACCCTACTTAAACCTGGAGACACGATCATCTTCGAGGCAAATGGAAACCTCATCGCCCCTATGTATGCCTTTGCCCTTAGCCGAGGGTTTGGATCAGGGATAATAACCTCTAACGCCAGTATGCACGAATGCAATACGAAGTGTCAAACCCCTCTGGGAGCAATAAATTCTTCCCTTCCTTATCAGAACATTCACCCCGTCACAATTGGAGAGTGCCCCAAATACGTCAGGTCCGCCAAACTGAGAATGGTTACCGGCTTGCGGAATAATCCGAGCATTCAGAGCCGCGGATTATTTGGTGCTATTGCTGGCTTTATCGAAGGAGGGTGGACCGGAATGATCGACGGGTGGTACGGCTACCATCATCAGAACGAGCAGGGTAGCGGTTACGCTGCCGATCAGAAATCCACTCAGAATGCCATCAATGGCATTACTAACAAAGTAAATACTGTGATTGAAAAGATGAACATCCAGTTTACCGCAGTAGGAAAAGAGTTCAACAAATTGGAGAAAAGGATGGAAAACCTCAACAAAAAAGTCGACGATGGATTCCTTGATATTTGGACATACAACGCTGAGCTGCTAGTGCTGCTGGAGAACGAGCGAACACTCGATTTCCATGATAGCAACGTCAAAAACCTGTACGAGAAGGTCAAAAGCCAGCTGAAAAATAACGCTAAGGAGATTGGGAATGGCTGTTTCGAATTCTACCACAAATGTGATAATGAATGCATGGAGAGTGTGCGGAATGGGACATACGACTACCCAAAATATTCTGAAGAGAGTAAACTTAATCGAGAGAAAGTGGATGGTGTTAAACTTGAGTCTATGGGCATTTACCAGATCCTGGCAATTTACAGTACCGTCGCTTCTTCTTTGGTCCTACTAGTGAGCCTCGGAGCAATCAGCTTCTGGATGTGTAGTAACGGGAGCCTTCAGTGTCGAATTTGCATC 2687 ATGAAAGCTAATCTGCTCGTACTGCTCTGCGCTCTGGCTGCCGCTGATGCCGACACCATCTGTATTGGATATCACGCAAACAATTCTACTGATACCGTGGACACCGTGCTCGAGAAAAACGTGACCGTGACGCATTCCGTTAATCTGCTGGAAGATTCACACAACGGAAAGCTGTGTAGACTGAAGGGAATCGCCCCACTGCAATTGGGTAAATGTAACATTGCAGGATGGCTTCTGGGTAATCCTGAATGCGATCCACTGCTCCCTGTTAGATCATGGTCATATATCGTCGAAACACCGAATTCTGAAAATGGTATTTGCTACCCTGGCGATTTCATCGACTACGAAGAGCTGAGAGAGCAGCTATCTAGCGTGAGTAGCTTCGAACGCTTCGAAATTTTTCCCAAAGAGAGCTCTTGGCCGAACCACAATACCAATGGCGTGACCGCCGCATGCAGCCATGAGGGCAAATCTTCTTTCTACAGAAATCTACTTTGGCTGACCGAAAAAGAGGGAAGTTACCCAAAGCTGAAAAATTCCTATGTCAACAAAAAAGGGAAGGAGGTACTTGTGTTATGGGGAATTCACCACCCCCCTAACTCCAAGGAGCAGCAGAACCTGTATCAGAATGAGAACGCGTATGTTTCAGTGGTCACCAGCAACTATAATCGTCGGTTCACCCCTGAGATCGCCGAACGGCCCAAGGTGAGAGATCAGGCTGGAAGAATGAATTACTATTGGACCTTGCTGAAGCCTGGGGATACCATCATCTTTGAAGCTAATGGAAACCTGATCGCGCCTATGTACGCATTCGCCCTATCCCGTGGCTTCGGTTCCGGCATTATCACCTCAAATGCCTCAATGCACGAGTGCAACACTAAATGTCAGACCCCGCTGGGTGCCATCAACTCCAGCCTTCCCTACCAAAACATACATCCAGTGACGATTGGCGAGTGCCCAAAGTACGTCCGCTCTGCCAAGCTACGCATGGTCACGGGCCTGCGAAATAACCCCTCTATACAATCCCGTGGGCTGTTTGGCGCGATTGCCGGGTTCATCGAGGGAGGATGGACAGGTATGATCGATGGCTGGTACGGATACCATCATCAGAACGAACAGGGCTCCGGCTACGCTGCGGACCAGAAGTCTACGCAAAACGCAATTAATGGAATCACAAACAAGGTGAACACTGTGATCGAGAAAATGAATATTCAGTTTACCGCCGTCGGTAAAGAATTCAATAAGCTCGAGAAGAGAATGGAGAACTTGAACAAAAAAGTGGATGATGGGTTTCTCGATATTTGGACATATAACGCGGAACTCCTGGTGCTGCTCGAGAATGAGCGCACCCTGGATTTTCACGACTCTAACGTCAAGAATTTATACGAGAAAGTAAAATCCCAGCTGAAGAACAATGCTAAAGAAATTGGCAACGGATGTTTCGAGTTTTATCATAAATGCGATAATGAGTGCATGGAGAGCGTGCGCAATGGAACATACGACTACCCTAAATACAGCGAGGAATCTAAGCTGAATAGAGAGAAGGTAGACGGAGTCAAGCTGGAATCTATGGGAATATATCAAATTTTAGCTATTTACTCCACAGTTGCTTCATCCCTGGTCTTACTGGTTTCCCTCGGCGCGATCTCGTTTTGGATGTGCAGTAATGGCTCCCTTCAGTGTCGAATCTGCATC 2688 ATGAAAGCTAATCTGTTGGTGCTGCTCTGCGCTTTGGCCGCTGCCGATGCAGATACCATCTGTATCGGCTATCACGCGAACAATTCCACAGATACAGTGGACACCGTCCTGGAGAAAAATGTGACCGTGACCCACTCTGTCAACCTGCTCGAAGACAGCCATAACGGCAAACTGTGTAGACTGAAGGGCATTGCACCTTTACAGCTGGGCAAGTGCAATATAGCTGGATGGCTCCTCGGCAATCCCGAATGCGACCCTCTACTGCCCGTGAGAAGCTGGTCATATATCGTTGAAACCCCGAATTCCGAGAATGGAATCTGCTATCCCGGAGATTTCATCGACTATGAAGAGCTCAGGGAACAGCTGTCCTCTGTATCCTCCTTTGAACGTTTTGAGATTTTCCCAAAGGAGTCATCTTGGCCTAACCACAACACGAACGGGGTAACCGCAGCCTGCAGTCACGAAGGTAAGAGCAGCTTTTACAGGAATCTGCTGTGGCTAACCGAGAAAGAGGGCAGTTATCCTAAACTGAAAAATTCATATGTGAACAAGAAAGGAAAGGAAGTGCTGGTGCTTTGGGGAATCCACCATCCGCCCAACAGCAAGGAGCAGCAGAACCTATACCAGAACGAAAACGCTTATGTGTCAGTGGTGACTAGCAACTACAACCGACGTTTTACCCCCGAGATTGCCGAGCGACCCAAGGTGAGAGACCAGGCCGGTCGCATGAACTACTACTGGACACTCCTTAAGCCAGGCGATACAATCATATTTGAAGCTAACGGGAACCTCATTGCTCCTATGTACGCTTTCGCGCTGTCTAGGGGTTTCGGCTCCGGAATAATTACAAGCAATGCTTCCATGCACGAGTGCAATACCAAGTGTCAGACTCCCCTGGGGGCCATTAACAGCAGTCTGCCATACCAAAATATTCATCCAGTAACAATCGGCGAGTGTCCAAAGTACGTGCGATCTGCCAAGTTACGAATGGTGACCGGCCTGCGCAATAACCCCTCAATTCAGTCTAGGGGCTTATTCGGGGCTATCGCCGGCTTCATTGAGGGAGGATGGACAGGAATGATCGATGGATGGTACGGCTACCATCACCAGAATGAGCAAGGCAGCGGTTACGCTGCCGACCAGAAATCGACACAGAATGCTATCAATGGAATCACTAACAAAGTCAACACGGTGATTGAAAAGATGAATATCCAATTCACTGCAGTGGGCAAGGAATTCAACAAATTAGAGAAGCGGATGGAGAACCTGAATAAAAAAGTTGATGACGGTTTCCTGGATATCTGGACATACAATGCAGAACTTCTCGTCCTGCTCGAGAACGAGCGAACTCTCGATTTTCACGATTCTAATGTCAAAAATCTGTATGAAAAGGTGAAGTCCCAGCTGAAGAACAACGCAAAGGAAATCGGGAATGGATGCTTCGAGTTTTACCATAAATGTGATAACGAGTGCATGGAAAGCGTCCGAAATGGCACTTATGACTATCCAAAATACTCAGAGGAGAGTAAACTTAACCGCGAGAAGGTTGATGGCGTTAAACTGGAATCCATGGGCATTTACCAGATCTTGGCTATCTATAGCACGGTGGCTTCTTCGCTGGTGCTCTTGGTCAGTCTCGGTGCCATCTCATTCTGGATGTGTTCGAACGGATCTCTTCAATGCCGAATCTGTATA 2689 ATGAAAGCCAACCTTCTAGTTTTACTATGTGCTCTCGCTGCTGCTGACGCCGACACTATTTGTATTGGATATCACGCAAATAATTCCACAGATACTGTCGACACCGTTTTGGAAAAGAACGTGACTGTCACTCACTCAGTCAACCTGCTCGAAGATTCTCACAATGGCAAATTATGCCGCCTCAAGGGAATCGCTCCGCTCCAATTGGGAAAATGTAACATCGCAGGATGGCTCCTCGGCAATCCTGAATGCGACCCTCTCCTGCCCGTCCGCTCTTGGTCATACATAGTGGAAACTCCCAACAGTGAAAATGGAATATGTTACCCCGGTGACTTCATCGACTATGAGGAATTGCGCGAGCAACTGTCCTCAGTTTCCTCGTTCGAAAGATTTGAGATCTTCCCCAAGGAGTCCTCCTGGCCCAATCACAATACGAATGGCGTTACGGCAGCCTGCTCTCATGAGGGGAAATCCTCATTCTACCGCAACCTGCTCTGGCTGACAGAGAAGGAGGGGTCCTACCCTAAGCTCAAAAATTCCTATGTGAATAAAAAGGGCAAAGAAGTACTGGTCCTGTGGGGCATTCACCATCCCCCAAATAGTAAAGAACAACAGAACCTCTACCAGAATGAGAACGCTTACGTGAGTGTGGTCACTAGCAACTACAACAGGAGATTCACACCCGAGATAGCGGAACGACCCAAGGTCCGCGATCAGGCTGGTCGCATGAATTACTACTGGACCTTGCTGAAGCCCGGAGATACGATTATTTTTGAGGCCAATGGCAATCTTATCGCCCCAATGTACGCCTTTGCACTCAGCCGTGGGTTCGGAAGTGGAATCATAACTTCAAATGCCTCCATGCATGAGTGCAATACAAAATGTCAGACCCCTCTCGGAGCCATCAACTCATCACTGCCATACCAGAATATTCACCCTGTTACAATTGGAGAGTGTCCAAAATACGTCAGAAGTGCAAAACTGCGCATGGTTACCGGACTACGTAACAACCCGTCCATCCAGTCAAGAGGGCTGTTTGGAGCCATCGCAGGATTTATAGAGGGAGGCTGGACCGGGATGATTGATGGCTGGTACGGCTACCATCACCAAAATGAGCAGGGAAGTGGGTATGCTGCCGACCAGAAATCCACCCAAAACGCGATCAATGGTATCACCAACAAAGTCAATACCGTGATCGAAAAAATGAACATACAGTTTACAGCAGTGGGAAAGGAATTCAATAAACTTGAGAAACGCATGGAGAATCTGAATAAAAAGGTCGACGATGGCTTCCTAGATATTTGGACCTACAATGCAGAATTACTGGTATTGTTGGAGAATGAGCGGACCCTCGACTTCCATGATTCGAACGTTAAAAACCTCTACGAGAAGGTAAAGTCGCAACTGAAAAACAACGCTAAGGAGATCGGGAACGGCTGCTTCGAATTTTATCACAAATGCGACAACGAATGCATGGAATCAGTGCGAAATGGCACCTATGATTATCCAAAGTATTCGGAGGAGTCAAAGCTGAATAGAGAGAAGGTGGATGGTGTGAAGTTGGAGAGTATGGGGATTTACCAGATCTTAGCAATCTATTCCACGGTTGCTAGTTCCCTCGTGTTACTTGTGAGCCTGGGTGCGATCAGTTTCTGGATGTGCAGTAACGGTTCACTGCAATGCAGAATCTGCATC 2690 ATGAAAGCTAATCTCCTGGTTTTGTTGTGTGCACTGGCCGCTGCCGACGCCGACACAATCTGCATAGGATACCATGCTAACAACAGTACAGATACAGTTGACACCGTGCTGGAAAAGAATGTTACTGTAACCCATAGCGTTAACTTGCTAGAGGACTCTCATAATGGAAAGCTCTGTAGGCTTAAAGGGATCGCCCCCTTACAATTGGGCAAGTGCAATATCGCCGGATGGCTGCTCGGGAACCCTGAGTGTGATCCATTGCTGCCAGTTCGTTCCTGGTCTTACATAGTTGAAACGCCAAACTCCGAGAACGGGATCTGTTACCCAGGTGACTTCATTGATTACGAAGAACTGAGAGAACAGCTAAGTTCTGTGTCTAGCTTCGAGAGATTCGAGATCTTTCCCAAAGAGTCAAGTTGGCCTAACCACAATACCAACGGGGTTACCGCGGCTTGCTCCCACGAAGGTAAAAGCTCATTCTACCGGAACCTTTTGTGGCTCACTGAGAAAGAGGGTAGCTACCCAAAGCTCAAGAACTCCTACGTGAATAAGAAGGGGAAGGAGGTGCTCGTTTTATGGGGTATCCACCACCCCCCTAATAGTAAGGAACAGCAAAATCTCTATCAGAACGAAAACGCATATGTCTCGGTGGTGACCTCAAACTATAATCGGAGATTCACTCCAGAGATCGCCGAGAGACCCAAAGTCCGGGACCAGGCAGGAAGGATGAACTATTATTGGACTTTACTGAAGCCCGGGGATACTATTATTTTTGAAGCCAATGGCAATCTTATTGCCCCCATGTACGCTTTCGCCCTGAGTCGCGGCTTCGGGAGTGGCATTATTACTTCCAATGCCTCGATGCATGAGTGCAATACGAAGTGTCAGACCCCATTAGGAGCTATCAATAGCAGCCTGCCATATCAGAACATCCACCCGGTGACTATTGGAGAGTGTCCAAAGTACGTTAGGTCCGCCAAGTTACGGATGGTAACAGGCCTCCGCAATAATCCTTCTATCCAAAGTCGGGGGCTGTTTGGAGCAATCGCCGGCTTCATCGAGGGAGGTTGGACTGGGATGATTGACGGATGGTATGGGTACCATCATCAGAATGAGCAAGGCAGTGGCTACGCAGCCGACCAGAAGTCAACCCAAAACGCCATCAATGGAATCACGAATAAAGTGAACACAGTGATCGAGAAGATGAACATTCAGTTCACTGCAGTGGGGAAGGAATTTAACAAGTTGGAGAAGAGAATGGAGAACCTGAACAAGAAGGTAGACGATGGATTCCTAGACATATGGACATATAATGCCGAGCTGTTGGTCCTCCTCGAAAACGAAAGAACACTGGACTTTCATGACAGTAACGTGAAGAATTTGTATGAGAAAGTTAAGTCTCAACTGAAAAACAACGCCAAAGAAATAGGGAACGGTTGTTTCGAGTTCTATCATAAGTGCGATAACGAGTGCATGGAGTCTGTGCGGAATGGCACGTACGATTATCCAAAATACTCCGAGGAGTCCAAACTTAACAGAGAGAAAGTGGATGGCGTGAAACTTGAAAGCATGGGCATTTACCAAATCCTCGCCATTTACAGCACAGTCGCTTCTAGTCTAGTACTGCTTGTATCACTCGGCGCCATATCATTCTGGATGTGTAGTAATGGCAGCCTGCAGTGCCGAATTTGCATT 2691 ATGAAAGCCAACCTGCTCGTACTCCTGTGTGCCCTGGCTGCCGCTGACGCCGATACTATTTGCATAGGGTATCACGCCAATAATTCAACTGACACCGTCGATACCGTTCTTGAGAAGAACGTGACCGTCACACATTCAGTTAACCTTCTTGAGGACTCTCATAATGGTAAATTGTGTCGCCTCAAGGGTATCGCACCGCTACAACTAGGCAAGTGTAATATAGCAGGGTGGTTGTTGGGAAACCCTGAGTGTGACCCGCTGCTGCCCGTTCGCAGTTGGTCTTACATCGTCGAGACACCAAACTCTGAGAACGGGATTTGCTATCCAGGGGATTTTATCGACTATGAAGAGCTTCGCGAGCAGTTGAGCAGTGTTTCCTCTTTTGAGCGTTTTGAAATTTTCCCGAAAGAGAGTAGCTGGCCTAACCATAACACAAACGGGGTCACCGCAGCTTGCTCTCATGAGGGGAAGTCAAGCTTCTATCGGAATCTGCTGTGGCTGACGGAAAAAGAAGGCTCGTACCCAAAGCTAAAAAATTCATACGTGAACAAGAAGGGGAAAGAGGTCCTGGTCCTGTGGGGGATCCACCATCCACCTAATAGTAAAGAGCAGCAAAATTTGTACCAAAACGAGAATGCGTACGTGAGCGTAGTGACATCAAACTACAACCGCCGCTTCACTCCTGAGATTGCTGAACGGCCCAAGGTGCGTGATCAGGCCGGCAGGATGAACTATTATTGGACTTTGCTAAAACCTGGGGATACTATAATTTTTGAGGCGAATGGCAATCTAATCGCACCGATGTATGCCTTCGCCTTGAGCCGGGGCTTCGGCAGTGGGATTATTACCAGTAACGCCTCCATGCACGAATGTAACACAAAGTGTCAGACTCCATTAGGGGCAATCAACTCGTCACTTCCGTATCAAAATATTCACCCTGTGACCATCGGCGAGTGTCCAAAATACGTTAGAAGTGCCAAGCTGAGAATGGTGACGGGTCTCCGGAACAATCCCTCAATCCAATCAAGGGGGTTATTTGGCGCTATTGCTGGTTTCATTGAGGGGGGATGGACCGGAATGATCGACGGCTGGTACGGATATCATCATCAGAACGAACAGGGGTCCGGCTATGCTGCCGACCAGAAGTCCACTCAGAACGCGATCAATGGGATCACCAACAAGGTCAACACCGTCATCGAAAAGATGAATATTCAGTTTACAGCCGTCGGAAAGGAATTCAATAAGTTGGAGAAACGCATGGAAAACTTAAACAAGAAAGTGGACGACGGATTCTTAGACATATGGACTTATAACGCAGAGCTGCTTGTACTCCTGGAGAATGAGCGAACCTTGGATTTTCATGATTCAAACGTTAAGAACTTATATGAGAAGGTGAAGTCTCAACTCAAAAACAATGCCAAAGAAATCGGGAATGGGTGCTTCGAATTCTATCATAAATGTGATAACGAGTGTATGGAGAGCGTGCGGAATGGAACTTATGACTACCCCAAATACAGCGAAGAAAGCAAGTTGAACAGAGAGAAGGTGGATGGCGTGAAGCTGGAAAGCATGGGGATTTACCAGATTCTTGCAATCTATTCTACTGTTGCATCCAGTCTAGTTCTGCTCGTCTCTCTGGGGGCAATCAGCTTTTGGATGTGCTCTAATGGTTCCCTGCAGTGCCGTATCTGCATA 2692 ATGAAAGCAAACCTTCTGGTACTGCTCTGCGCCTTAGCCGCCGCTGATGCGGACACGATTTGTATTGGCTATCACGCCAATAATTCAACAGATACTGTCGACACAGTCTTGGAGAAAAATGTGACTGTAACCCATTCTGTCAATCTGCTCGAGGATTCACACAATGGAAAACTGTGTCGGCTTAAAGGAATCGCTCCTCTGCAGTTGGGCAAGTGTAATATAGCTGGCTGGCTGTTAGGAAACCCAGAATGCGATCCTCTCTTACCTGTGCGATCCTGGTCTTACATCGTTGAGACACCGAACAGCGAGAATGGTATATGCTACCCGGGTGACTTTATCGATTATGAAGAATTGAGAGAACAGCTGTCAAGCGTCAGCTCTTTCGAACGATTCGAGATCTTTCCCAAAGAGTCAAGCTGGCCTAACCACAATACAAATGGAGTGACAGCTGCGTGTTCCCATGAAGGCAAGAGTTCTTTCTACCGAAACCTGCTTTGGCTGACCGAGAAGGAGGGATCATACCCTAAGTTAAAAAATTCATACGTCAACAAGAAGGGAAAAGAGGTACTAGTTCTTTGGGGTATTCACCACCCACCCAACTCCAAAGAGCAGCAGAATCTGTATCAAAATGAAAACGCGTACGTCTCCGTGGTGACCTCGAACTACAATCGACGATTCACTCCCGAAATCGCTGAGAGGCCCAAAGTCCGGGATCAGGCCGGACGCATGAATTATTACTGGACTCTACTAAAGCCAGGTGATACAATTATCTTCGAAGCCAATGGCAATCTTATCGCTCCCATGTACGCATTCGCTCTGAGCCGTGGTTTTGGGTCTGGAATCATCACCTCCAACGCTTCTATGCATGAATGTAATACAAAATGCCAGACTCCGTTAGGGGCAATCAACAGTTCACTGCCATACCAAAACATCCACCCCGTGACTATTGGGGAGTGCCCAAAGTATGTCCGGAGCGCCAAACTCCGGATGGTCACCGGCCTACGCAATAACCCCAGTATCCAGTCTAGGGGATTGTTCGGTGCTATCGCAGGTTTTATTGAGGGCGGCTGGACAGGAATGATCGACGGATGGTATGGGTATCATCACCAGAATGAACAAGGCTCCGGGTATGCGGCTGACCAAAAATCCACGCAGAACGCAATCAACGGAATCACCAATAAAGTGAATACTGTGATAGAAAAGATGAACATTCAGTTCACGGCTGTAGGCAAGGAGTTCAATAAGCTGGAGAAGAGAATGGAGAACCTAAATAAGAAGGTCGATGACGGCTTCCTTGACATCTGGACTTACAATGCAGAACTGCTGGTACTGCTTGAGAACGAACGCACCCTGGATTTCCACGACTCTAATGTGAAGAACCTATACGAAAAAGTGAAGTCCCAGCTGAAAAACAATGCTAAAGAGATAGGCAACGGCTGCTTCGAATTCTATCATAAATGCGACAACGAGTGCATGGAGTCAGTCCGAAATGGTACGTACGATTACCCAAAATATTCTGAAGAGTCCAAGCTAAATAGAGAAAAGGTGGACGGCGTAAAACTCGAGTCCATGGGCATCTACCAGATTCTGGCCATCTACAGTACGGTGGCTTCATCGCTTGTACTCCTGGTGAGCCTAGGGGCCATCTCTTTTTGGATGTGTTCTAACGGTTCCCTGCAGTGCCGCATTTGTATT 2693 ATGAAAGCTAACCTGCTGGTACTCTTATGCGCTCTGGCCGCTGCAGACGCCGATACCATCTGTATCGGGTATCATGCCAACAATAGCACCGACACCGTGGATACAGTCCTAGAAAAGAATGTGACCGTCACTCACTCAGTGAACCTATTAGAAGATTCCCACAACGGCAAGTTGTGTCGCCTCAAAGGCATCGCCCCACTGCAACTTGGGAAATGCAACATAGCCGGGTGGCTGCTGGGCAACCCAGAGTGCGATCCCCTGTTGCCAGTGCGCAGTTGGTCATATATCGTGGAGACTCCAAATTCAGAAAATGGGATTTGCTATCCAGGGGACTTCATCGACTACGAAGAACTGCGCGAACAGCTGTCCAGCGTGAGTTCCTTCGAACGATTTGAAATTTTCCCAAAGGAGAGCAGCTGGCCTAACCACAACACGAACGGAGTGACTGCCGCTTGCAGCCACGAGGGAAAGAGCTCTTTCTACCGCAACCTTCTGTGGTTGACAGAGAAGGAAGGGAGCTACCCCAAACTGAAGAACTCCTACGTTAATAAGAAAGGTAAGGAAGTGCTAGTGCTCTGGGGTATCCATCATCCACCAAATAGCAAAGAGCAACAGAATCTGTATCAGAACGAGAACGCTTACGTGTCAGTTGTCACTTCCAACTATAACCGCCGGTTCACTCCAGAGATCGCTGAGCGCCCCAAGGTGCGCGATCAGGCTGGCCGCATGAACTATTACTGGACCTTGCTGAAGCCAGGGGACACAATTATCTTTGAGGCCAATGGAAATCTCATCGCACCGATGTACGCCTTTGCCCTTTCCCGGGGCTTCGGGTCTGGCATCATTACCTCGAATGCTTCGATGCACGAGTGCAACACCAAGTGCCAAACTCCCTTGGGAGCTATTAATTCTTCACTCCCATACCAGAATATTCACCCAGTTACAATCGGCGAGTGTCCAAAGTACGTGCGTTCCGCAAAACTGCGGATGGTTACAGGTCTGCGAAACAATCCAAGTATACAGAGTAGAGGACTTTTTGGAGCTATTGCCGGATTCATAGAAGGGGGCTGGACCGGAATGATTGACGGTTGGTACGGCTACCACCATCAAAACGAACAGGGGTCCGGATACGCCGCAGACCAAAAAAGTACCCAAAATGCTATTAATGGCATAACCAATAAAGTCAACACGGTCATTGAAAAGATGAACATCCAGTTCACTGCTGTGGGAAAGGAGTTCAATAAGCTGGAGAAACGAATGGAGAACCTCAACAAAAAAGTAGATGACGGCTTTTTGGACATCTGGACCTACAATGCAGAGCTTCTGGTGCTATTAGAGAACGAACGTACATTAGACTTTCACGACTCCAACGTCAAAAACCTGTATGAGAAGGTGAAATCCCAGCTTAAGAATAACGCAAAGGAAATCGGGAACGGCTGCTTTGAATTCTATCACAAGTGTGACAATGAGTGTATGGAGAGCGTGCGCAATGGGACCTACGACTATCCTAAGTACTCAGAAGAGTCTAAACTGAACCGTGAAAAGGTCGACGGCGTTAAGCTGGAGTCTATGGGGATCTATCAGATCCTTGCAATTTATTCCACCGTGGCGTCTTCCTTGGTTTTGCTAGTGAGTTTAGGTGCTATCAGTTTCTGGATGTGCTCCAATGGCTCCCTGCAATGTAGGATCTGCATT 2694 ATGAAGGCCAACCTCCTGGTCTTGCTGTGCGCCCTGGCTGCTGCCGATGCAGATACCATTTGCATCGGCTATCACGCCAACAATTCTACAGATACCGTGGATACAGTACTCGAAAAAAATGTTACTGTGACGCACTCAGTCAACCTGTTGGAAGACTCGCACAATGGCAAACTGTGCAGGCTGAAAGGCATTGCCCCCCTACAGCTGGGGAAGTGCAACATTGCAGGCTGGCTGTTGGGAAACCCTGAATGTGATCCATTGCTCCCAGTGCGGTCCTGGTCTTACATCGTGGAGACACCAAACAGCGAGAATGGGATCTGTTACCCTGGCGATTTTATAGACTACGAGGAGCTCAGGGAGCAGCTCAGCTCTGTGTCGTCTTTCGAGCGCTTTGAGATTTTTCCTAAGGAGTCCTCCTGGCCAAACCACAACACGAATGGAGTGACAGCCGCCTGTAGCCACGAGGGCAAGTCCTCATTCTATAGAAACTTGCTTTGGCTAACTGAAAAGGAGGGCAGCTACCCTAAACTGAAAAATAGCTATGTGAACAAAAAAGGCAAAGAAGTGCTCGTCCTGTGGGGGATCCATCATCCTCCTAACTCAAAGGAGCAGCAGAACCTGTATCAGAATGAAAACGCTTACGTGTCTGTCGTGACTTCAAATTATAACCGGAGGTTCACTCCCGAAATTGCCGAGAGACCAAAGGTCAGGGACCAGGCAGGCCGCATGAATTACTATTGGACACTTCTGAAACCAGGCGACACAATTATTTTCGAGGCAAACGGGAACCTTATAGCCCCAATGTACGCCTTCGCACTATCAAGAGGCTTCGGTTCCGGCATCATTACAAGCAACGCGAGCATGCATGAATGCAACACCAAGTGCCAAACCCCACTGGGTGCAATTAATAGTTCCCTGCCATATCAGAATATCCACCCGGTGACAATTGGAGAGTGCCCTAAGTACGTGAGGAGCGCTAAGTTAAGAATGGTGACGGGACTGAGAAACAACCCTTCCATTCAGTCCCGAGGACTTTTTGGAGCAATCGCCGGCTTTATTGAGGGGGGCTGGACGGGGATGATTGATGGCTGGTATGGGTATCACCACCAGAATGAACAGGGAAGTGGGTACGCTGCTGATCAGAAGTCAACTCAGAATGCCATCAACGGGATAACAAATAAGGTAAATACTGTGATTGAAAAAATGAATATCCAGTTCACTGCCGTTGGGAAGGAGTTTAACAAGCTTGAGAAAAGGATGGAAAACCTGAATAAGAAGGTAGATGACGGATTCCTCGATATATGGACCTACAACGCTGAGCTGCTGGTTTTGCTAGAGAACGAAAGAACTTTGGATTTTCATGATTCTAACGTGAAGAACTTGTACGAAAAAGTGAAAAGTCAGCTTAAAAACAACGCAAAGGAGATTGGGAATGGCTGCTTTGAGTTTTATCACAAGTGCGACAATGAATGTATGGAGAGCGTGAGGAACGGCACGTATGACTACCCCAAGTACAGTGAGGAATCCAAGCTGAACCGAGAAAAGGTCGACGGCGTGAAGCTGGAGTCTATGGGAATCTATCAGATTCTCGCAATTTACTCAACTGTCGCATCATCCCTAGTGCTCCTGGTGAGCCTGGGAGCCATTTCTTTCTGGATGTGTAGCAATGGTAGTTTACAATGCAGAATCTGTATT 2695 ATGAAGGCAAATCTGCTGGTCTTACTGTGCGCTCTGGCCGCTGCTGATGCTGATACAATCTGTATTGGCTACCACGCCAATAACTCCACTGATACAGTGGATACTGTGCTGGAAAAAAATGTTACAGTCACACATTCAGTGAACCTCCTAGAAGACAGCCATAACGGAAAACTCTGCCGGCTGAAAGGTATCGCACCTTTGCAGCTAGGAAAGTGCAATATTGCGGGCTGGCTGCTTGGTAATCCCGAGTGCGACCCACTCTTACCAGTGAGAAGTTGGAGCTATATCGTAGAGACCCCCAACTCTGAGAATGGAATCTGTTATCCAGGCGACTTTATTGATTACGAGGAACTGCGCGAGCAACTCTCTTCTGTGTCTTCATTCGAGAGGTTTGAAATCTTCCCTAAGGAGTCGTCTTGGCCTAATCACAATACCAACGGGGTGACCGCCGCTTGCAGCCACGAGGGGAAGAGTTCTTTTTACCGAAATCTTCTGTGGCTAACAGAAAAGGAAGGATCATACCCAAAATTAAAGAATAGCTATGTAAACAAGAAGGGTAAGGAGGTTCTTGTCTTATGGGGCATACATCATCCCCCCAACTCTAAGGAACAACAGAATCTATATCAGAACGAGAATGCTTACGTGAGTGTGGTGACCAGTAATTATAATAGAAGATTCACTCCTGAGATTGCCGAAAGGCCTAAAGTGCGCGACCAAGCGGGACGGATGAACTACTACTGGACCTTGCTCAAGCCGGGTGACACAATTATTTTTGAAGCAAATGGTAATCTCATTGCACCAATGTATGCGTTTGCCCTGAGTCGTGGATTTGGCAGCGGAATAATAACTTCAAACGCCAGCATGCACGAATGCAATACTAAATGTCAGACCCCACTGGGGGCAATCAACTCCTCACTGCCATATCAGAACATCCACCCCGTGACCATTGGTGAGTGCCCTAAGTATGTTAGATCAGCGAAGCTTCGGATGGTAACAGGACTTAGAAATAATCCGAGCATTCAAAGCCGCGGGCTGTTTGGAGCCATTGCAGGGTTTATCGAAGGGGGTTGGACCGGCATGATTGATGGCTGGTATGGATACCACCATCAGAACGAACAAGGCAGCGGGTATGCAGCTGACCAAAAGTCTACCCAGAACGCCATCAATGGAATCACGAACAAGGTTAATACAGTGATTGAGAAGATGAATATTCAGTTTACAGCCGTTGGCAAGGAGTTCAACAAGCTGGAGAAGCGAATGGAGAACTTAAATAAAAAGGTCGACGACGGCTTCCTGGACATTTGGACATACAACGCTGAACTGTTGGTGCTTCTCGAGAATGAACGAACTTTAGATTTTCACGATAGCAACGTTAAAAACTTATATGAGAAAGTGAAGTCTCAGCTCAAGAATAATGCCAAGGAGATAGGTAATGGTTGCTTCGAATTCTATCACAAGTGTGACAACGAATGCATGGAGAGTGTTAGAAACGGTACATACGATTATCCCAAGTATAGTGAGGAGTCCAAACTCAATAGGGAAAAGGTGGACGGGGTGAAGCTCGAGAGCATGGGCATTTATCAGATCCTTGCAATATACTCAACCGTAGCATCTTCTCTCGTTCTTCTGGTGTCCCTGGGCGCTATTTCTTTTTGGATGTGCAGTAATGGCAGCCTTCAATGTAGAATTTGCATC 2696 ATGAAGGCCAATCTCCTGGTGCTTCTATGTGCACTGGCCGCGGCCGATGCCGACACCATTTGCATTGGCTATCACGCCAATAATTCCACTGACACAGTTGATACCGTGCTCGAAAAAAACGTAACCGTGACCCATTCCGTTAACCTGCTTGAGGATTCTCACAACGGGAAACTCTGCAGACTGAAGGGCATCGCCCCCCTGCAGCTGGGAAAATGCAATATTGCCGGCTGGCTCTTAGGTAACCCAGAATGTGATCCATTACTGCCGGTCAGAAGCTGGAGCTACATCGTGGAAACCCCCAACTCTGAGAATGGAATCTGTTATCCCGGAGATTTTATTGATTACGAGGAGCTCCGCGAACAGCTATCCTCTGTATCTTCTTTTGAGAGATTCGAGATTTTCCCCAAGGAGAGCAGCTGGCCAAACCACAACACTAATGGTGTCACCGCCGCCTGCTCCCATGAAGGAAAGTCCAGCTTTTATCGGAACTTACTGTGGCTGACAGAGAAGGAGGGCTCTTACCCCAAGCTGAAGAACAGCTATGTCAATAAAAAGGGCAAGGAAGTCCTAGTGTTGTGGGGGATCCACCATCCACCTAACAGCAAAGAGCAGCAGAACCTCTACCAGAATGAGAATGCGTACGTTTCTGTGGTGACTTCAAACTATAACCGCCGATTCACACCCGAGATCGCAGAGAGACCTAAAGTCAGGGACCAAGCGGGGAGAATGAACTACTACTGGACCCTCTTGAAGCCCGGCGATACCATTATTTTTGAGGCTAACGGCAACCTGATCGCCCCCATGTATGCATTCGCTCTGAGCCGTGGCTTCGGATCTGGTATTATAACCTCAAACGCAAGCATGCATGAATGTAACACCAAATGCCAGACCCCCCTGGGGGCCATCAACAGCAGTCTGCCATACCAGAACATCCACCCTGTCACCATTGGTGAATGCCCCAAGTATGTCCGATCAGCGAAACTGCGGATGGTCACGGGGCTGCGAAACAATCCTTCAATCCAGAGCCGAGGACTTTTTGGAGCTATCGCCGGATTCATTGAAGGCGGCTGGACAGGGATGATCGACGGTTGGTACGGGTATCACCACCAGAACGAGCAAGGCAGTGGCTACGCAGCTGACCAGAAATCCACCCAAAACGCCATTAACGGGATCACTAACAAAGTGAACACGGTCATCGAGAAGATGAATATTCAATTCACTGCCGTTGGCAAAGAGTTTAATAAGTTGGAAAAGCGCATGGAGAATCTAAACAAAAAGGTTGACGATGGTTTCTTGGATATCTGGACATATAATGCCGAGCTGTTAGTCCTGTTAGAAAACGAGAGAACCCTTGATTTTCATGATAGCAACGTCAAAAACTTATACGAGAAGGTGAAAAGCCAGCTTAAAAATAATGCCAAAGAGATAGGAAATGGCTGTTTTGAGTTCTATCATAAGTGCGATAACGAGTGCATGGAGTCCGTTCGGAATGGTACCTACGATTACCCGAAGTACTCTGAGGAGAGCAAGTTGAATCGGGAGAAAGTTGATGGCGTCAAGCTCGAATCCATGGGTATCTACCAGATATTAGCTATTTACTCCACAGTCGCATCTAGCCTGGTCCTGCTGGTTTCGCTGGGCGCCATATCTTTTTGGATGTGTTCTAATGGCAGCTTACAATGCAGGATTTGTATC 2697 ATGAAAGCCAACCTCCTCGTGTTGCTGTGCGCTTTGGCCGCTGCCGACGCCGACACCATCTGTATAGGCTATCATGCGAATAATAGCACCGACACAGTAGATACCGTTCTGGAGAAGAACGTGACCGTGACTCACAGCGTGAATCTGTTGGAGGACTCCCATAATGGGAAGCTGTGTAGATTGAAAGGTATTGCACCGCTACAACTCGGGAAGTGCAATATCGCCGGGTGGCTGCTTGGTAACCCCGAGTGTGACCCACTGCTGCCAGTTCGTTCTTGGAGTTACATCGTGGAGACTCCTAATAGCGAGAATGGTATCTGCTACCCTGGGGACTTCATCGATTATGAGGAGCTCAGAGAGCAGTTGAGTTCCGTGTCATCATTTGAGCGGTTTGAGATTTTTCCAAAGGAAAGTTCGTGGCCGAACCATAACACTAACGGAGTCACCGCCGCCTGTAGTCACGAGGGCAAATCTTCTTTTTACCGGAATTTGCTGTGGCTTACAGAAAAAGAGGGCTCCTATCCGAAGCTGAAGAACTCTTATGTGAATAAAAAAGGAAAGGAAGTCCTAGTGCTGTGGGGAATCCATCATCCTCCAAATAGTAAGGAGCAGCAGAACCTATATCAGAACGAGAACGCATACGTGTCCGTGGTCACGTCAAACTACAACCGGAGGTTCACTCCCGAGATCGCCGAAAGGCCTAAGGTTCGGGATCAGGCTGGGCGCATGAACTACTACTGGACTTTACTGAAACCAGGAGACACCATTATCTTCGAGGCTAACGGCAATCTCATAGCTCCGATGTACGCCTTTGCCTTGAGTCGCGGATTCGGAAGTGGTATCATTACTAGCAATGCCTCAATGCATGAGTGTAACACAAAATGCCAGACCCCCTTGGGAGCAATTAACTCATCTCTACCATATCAGAACATCCACCCTGTCACTATAGGGGAGTGTCCCAAGTATGTCAGATCCGCCAAGTTGCGGATGGTAACCGGGCTGCGGAATAACCCCTCCATCCAGTCCCGTGGCCTTTTTGGCGCCATTGCGGGATTTATTGAGGGAGGCTGGACGGGCATGATTGATGGCTGGTATGGTTATCACCACCAGAATGAACAGGGGTCTGGTTATGCTGCCGACCAGAAGAGTACCCAAAACGCCATCAATGGAATTACAAACAAGGTGAATACAGTGATCGAAAAAATGAACATCCAGTTTACTGCAGTTGGTAAAGAATTCAACAAACTAGAAAAGCGGATGGAGAACCTCAACAAGAAGGTCGATGACGGCTTTCTGGACATCTGGACATACAACGCCGAACTTCTAGTGCTTCTGGAGAATGAGCGCACACTGGATTTTCACGACTCAAATGTTAAGAACCTCTACGAAAAGGTGAAGTCCCAGCTCAAAAACAACGCCAAGGAGATTGGCAATGGCTGTTTTGAATTTTACCACAAATGCGACAATGAATGTATGGAGTCCGTCCGGAATGGCACCTATGACTATCCAAAGTATTCTGAGGAATCCAAGCTGAATCGGGAAAAAGTGGATGGTGTGAAACTTGAGTCAATGGGAATTTATCAGATCCTGGCCATTTACAGTACGGTGGCCTCCTCACTGGTGCTACTGGTAAGTCTGGGAGCAATTTCATTCTGGATGTGCTCCAATGGTTCACTGCAGTGCAGAATCTGCATA 2698 ATGAAGGCTAACCTGCTGGTACTTCTGTGTGCGCTCGCGGCAGCTGATGCCGACACGATCTGTATTGGATATCATGCGAACAATAGCACAGACACCGTGGATACAGTTCTGGAAAAGAACGTGACTGTCACGCACTCCGTCAACTTACTAGAGGACTCTCACAACGGGAAGCTCTGCAGACTGAAGGGAATTGCACCCTTGCAGCTGGGTAAGTGTAACATCGCTGGATGGCTACTTGGTAACCCCGAGTGTGACCCTCTCCTGCCCGTGCGGTCCTGGAGCTACATAGTTGAGACACCAAACTCTGAGAACGGGATCTGCTATCCTGGGGACTTCATTGACTACGAGGAGCTGCGGGAGCAGCTCTCCTCCGTCTCGTCTTTCGAAAGGTTCGAGATTTTCCCAAAAGAATCAAGTTGGCCCAACCACAACACAAATGGTGTTACCGCCGCCTGTAGCCATGAAGGGAAATCAAGCTTCTACCGTAATCTGCTTTGGCTTACCGAAAAAGAAGGAAGCTACCCTAAGTTAAAAAACTCTTATGTCAACAAAAAAGGGAAAGAAGTTTTGGTGCTGTGGGGCATCCACCACCCTCCTAATTCGAAAGAACAGCAGAACTTGTATCAGAACGAAAATGCCTACGTGTCCGTGGTGACCAGTAACTACAACCGACGGTTCACCCCGGAGATAGCAGAGAGGCCAAAAGTCAGAGATCAGGCTGGCAGAATGAACTATTACTGGACCCTCCTAAAACCCGGAGACACTATTATATTTGAGGCAAATGGTAATCTGATCGCTCCAATGTATGCTTTCGCCCTCTCCCGCGGATTCGGGTCAGGGATAATCACCTCTAACGCTTCTATGCACGAATGTAACACCAAGTGCCAAACTCCCCTTGGAGCCATCAACAGTTCTCTACCATACCAGAATATCCATCCAGTGACGATCGGCGAATGCCCTAAATACGTCAGAAGTGCTAAGCTAAGAATGGTTACTGGGCTGAGAAATAATCCGTCCATTCAGAGCAGGGGGCTGTTTGGAGCGATCGCTGGATTTATTGAAGGAGGTTGGACCGGGATGATCGATGGCTGGTACGGTTATCACCATCAAAATGAGCAGGGAAGCGGATACGCCGCAGACCAGAAAAGCACACAGAACGCTATTAACGGAATCACTAATAAGGTGAATACTGTCATCGAGAAAATGAACATTCAGTTCACAGCAGTGGGCAAAGAGTTTAACAAGCTTGAAAAGAGGATGGAGAATCTCAACAAGAAGGTGGATGACGGCTTCCTCGACATCTGGACTTATAACGCCGAGCTCCTCGTCCTGCTCGAAAATGAAAGGACTTTGGACTTCCACGATTCAAACGTGAAGAATTTGTACGAAAAGGTGAAGTCCCAGCTGAAAAACAACGCTAAGGAGATAGGGAATGGCTGTTTCGAATTCTACCACAAGTGCGACAATGAGTGCATGGAGAGTGTTAGAAATGGGACGTATGACTATCCTAAGTATTCGGAGGAATCAAAGTTGAATCGAGAGAAGGTGGACGGTGTGAAGTTAGAGTCGATGGGCATCTACCAGATTCTGGCTATCTATTCCACCGTGGCTAGCAGCTTGGTCCTCCTCGTATCATTGGGCGCAATTAGCTTCTGGATGTGCTCCAACGGTTCCCTTCAGTGCAGAATCTGTATC 2699 ATGAAAGCAAATCTGCTGGTGCTGTTGTGCGCGCTGGCGGCTGCTGACGCAGACACCATTTGCATCGGCTACCACGCCAACAACAGTACTGATACTGTGGACACAGTTTTAGAAAAGAATGTGACCGTAACACATAGCGTAAACTTGCTGGAAGACAGTCACAATGGAAAACTCTGCCGGCTGAAGGGAATCGCCCCTCTACAGCTCGGCAAATGCAATATCGCCGGGTGGCTATTGGGGAATCCAGAGTGCGACCCACTTCTGCCTGTGCGCAGTTGGTCATATATCGTGGAAACACCAAACTCCGAAAACGGCATTTGCTATCCTGGAGACTTTATTGACTACGAAGAGCTAAGAGAGCAGCTGAGCTCCGTGTCCAGTTTTGAGCGATTTGAGATCTTCCCAAAGGAGAGCTCTTGGCCAAATCACAATACCAACGGAGTGACCGCGGCTTGTTCTCACGAGGGTAAATCCTCCTTTTATAGGAACCTGCTGTGGCTGACCGAGAAAGAGGGATCTTACCCAAAACTTAAGAACAGCTATGTTAACAAGAAGGGAAAAGAAGTGCTTGTGCTGTGGGGTATTCACCACCCTCCTAATTCCAAGGAGCAGCAGAATCTGTATCAGAATGAGAATGCCTACGTCAGCGTGGTCACCTCAAATTATAACAGACGGTTCACCCCAGAGATTGCGGAGCGTCCCAAGGTAAGGGACCAAGCCGGACGCATGAACTATTATTGGACTCTGCTGAAACCTGGTGATACTATCATCTTTGAGGCCAATGGCAATCTTATCGCCCCTATGTATGCATTTGCCCTATCTCGCGGATTTGGGAGCGGCATCATCACAAGTAATGCCAGCATGCACGAATGTAATACCAAATGCCAGACACCTCTGGGCGCTATCAACAGCAGCCTGCCTTATCAGAATATACACCCTGTCACCATCGGGGAATGCCCTAAATATGTTCGCAGTGCCAAACTTCGTATGGTGACTGGGCTGCGCAACAACCCATCAATTCAGAGCAGGGGCCTGTTCGGAGCGATTGCCGGGTTTATCGAGGGAGGGTGGACGGGCATGATAGATGGCTGGTACGGATACCACCATCAAAATGAACAGGGCAGTGGCTACGCAGCGGACCAGAAATCCACCCAGAATGCTATAAACGGTATCACAAATAAGGTGAATACAGTCATCGAAAAGATGAATATTCAGTTCACTGCGGTCGGTAAGGAGTTCAACAAACTGGAGAAGAGGATGGAAAATCTTAACAAAAAAGTGGACGACGGCTTCCTGGATATATGGACGTATAATGCAGAACTGTTAGTGTTACTCGAGAATGAGAGGACTCTCGACTTCCATGATTCCAACGTGAAGAATCTCTATGAGAAGGTGAAATCCCAACTGAAGAACAACGCCAAAGAGATAGGGAATGGATGCTTCGAATTCTACCATAAGTGTGATAACGAGTGTATGGAGTCTGTGCGGAATGGCACTTACGACTATCCGAAATACAGTGAGGAGTCAAAGTTGAACCGGGAGAAGGTCGATGGCGTCAAGCTGGAGAGTATGGGAATCTATCAGATCCTCGCAATTTACTCAACCGTGGCTAGCTCCCTGGTACTCCTGGTCTCACTTGGAGCCATCTCCTTCTGGATGTGCAGCAACGGCAGCCTTCAGTGCAGAATCTGCATT 2700 ATGAAGGCCAATCTTTTAGTGCTGTTGTGTGCACTGGCGGCAGCTGATGCTGACACCATCTGCATCGGATACCACGCCAATAACAGCACTGACACAGTTGACACTGTTCTGGAAAAAAACGTGACGGTGACCCACTCCGTCAATCTTCTGGAGGACTCCCACAACGGGAAGCTGTGTAGGTTGAAGGGTATCGCCCCGTTGCAGCTGGGCAAATGCAACATCGCGGGTTGGCTGCTTGGCAATCCTGAGTGCGATCCACTGCTACCCGTACGGTCTTGGTCATATATCGTTGAGACCCCAAATAGCGAGAATGGCATCTGTTATCCTGGCGATTTCATCGACTACGAAGAGCTGCGAGAACAACTGAGTTCGGTGTCTAGTTTCGAGAGGTTTGAGATCTTCCCAAAAGAAAGTTCCTGGCCTAACCACAATACCAACGGGGTAACGGCCGCTTGTAGCCACGAGGGCAAATCAAGCTTTTACAGAAATCTGCTGTGGCTCACAGAAAAAGAAGGGAGCTATCCTAAATTAAAGAATTCATACGTGAACAAAAAAGGAAAGGAAGTACTCGTCCTGTGGGGAATTCACCACCCTCCAAATTCTAAAGAACAACAGAACTTGTACCAGAATGAAAACGCCTATGTATCCGTGGTTACCTCAAACTACAATCGGCGGTTCACCCCCGAAATAGCTGAGAGACCGAAGGTTCGGGACCAAGCGGGAAGAATGAACTATTACTGGACTCTCCTTAAGCCCGGTGATACTATCATCTTTGAAGCCAACGGAAACCTTATCGCCCCAATGTATGCCTTCGCGTTATCCCGCGGGTTTGGAAGCGGTATTATTACTTCAAACGCGAGCATGCACGAATGTAATACTAAATGTCAGACACCCCTTGGCGCCATCAATAGCAGTCTGCCATACCAAAATATTCACCCCGTGACAATTGGCGAGTGTCCAAAATATGTTAGAAGCGCCAAACTCAGAATGGTTACTGGCTTGCGGAATAACCCGTCCATTCAGTCCAGAGGGTTATTTGGGGCAATCGCCGGCTTTATAGAAGGGGGCTGGACTGGAATGATCGACGGTTGGTACGGATATCATCACCAGAATGAACAGGGATCAGGATATGCCGCGGACCAAAAGTCTACCCAGAACGCCATCAACGGCATCACTAATAAGGTCAACACTGTGATTGAGAAGATGAATATTCAGTTCACCGCAGTCGGCAAGGAATTCAACAAACTCGAGAAACGCATGGAAAACCTTAACAAAAAGGTGGACGATGGGTTTCTGGACATTTGGACCTACAATGCCGAGCTGCTAGTGCTGCTGGAAAACGAGCGGACTCTTGATTTCCATGACTCTAATGTAAAAAACCTTTACGAAAAAGTTAAATCACAACTTAAAAATAATGCCAAAGAAATAGGGAACGGATGTTTCGAGTTCTACCACAAATGTGATAACGAATGCATGGAGAGTGTTCGCAACGGAACATATGACTATCCTAAGTACAGCGAAGAGTCAAAACTAAATCGGGAGAAAGTCGACGGCGTGAAACTCGAATCCATGGGGATTTACCAGATCCTCGCAATCTATTCTACCGTGGCTAGCTCGCTGGTGCTGCTTGTTAGTCTGGGAGCTATCTCCTTTTGGATGTGTAGCAATGGAAGCCTGCAGTGTAGAATTTGCATA 2701 ATGAAGGCCAACCTGCTGGTCCTGCTGTGTGCACTCGCCGCCGCCGATGCCGACACTATTTGTATTGGCTACCACGCTAACAACTCCACAGATACAGTCGATACTGTGCTGGAAAAGAATGTTACCGTCACCCATAGCGTGAACTTGCTCGAGGATTCTCATAATGGGAAACTCTGTCGGTTAAAGGGGATTGCACCTCTCCAACTGGGCAAGTGTAACATCGCGGGTTGGCTGCTTGGAAACCCTGAGTGCGATCCTCTACTTCCGGTCAGGTCGTGGAGTTACATTGTCGAGACCCCTAACTCAGAAAACGGTATCTGTTATCCGGGTGATTTTATCGATTACGAAGAGCTCAGAGAACAGCTGTCCAGCGTGTCTTCATTCGAGCGATTCGAAATTTTCCCGAAGGAATCATCTTGGCCAAATCATAATACTAACGGGGTGACGGCCGCATGTTCACATGAGGGCAAATCCAGCTTCTACCGAAACCTTTTGTGGTTGACGGAGAAGGAGGGCTCTTATCCCAAGCTGAAAAACAGCTATGTGAACAAGAAGGGGAAGGAGGTGCTCGTTCTGTGGGGGATCCATCACCCTCCTAACAGCAAAGAGCAGCAAAACCTGTATCAGAATGAAAACGCCTATGTGTCCGTGGTGACGAGCAACTACAACCGGCGCTTTACCCCCGAAATTGCTGAACGGCCGAAGGTGAGGGATCAAGCCGGCCGGATGAATTATTACTGGACGCTGCTGAAACCTGGTGATACCATCATCTTTGAAGCTAACGGAAACTTGATCGCTCCAATGTATGCATTCGCCCTGTCACGGGGATTCGGCAGCGGTATAATCACCAGTAATGCCTCAATGCACGAATGCAATACCAAGTGCCAAACGCCCCTTGGTGCCATCAACTCATCTCTGCCCTATCAGAATATCCATCCTGTAACCATCGGAGAGTGTCCCAAGTATGTCAGATCAGCAAAACTGCGGATGGTCACAGGTCTCCGAAATAATCCCTCAATCCAGTCTCGCGGCCTGTTCGGCGCTATCGCCGGCTTTATTGAGGGCGGTTGGACCGGGATGATCGACGGCTGGTATGGATACCATCATCAGAACGAGCAGGGGAGCGGCTACGCGGCTGACCAGAAGTCAACCCAGAATGCTATCAATGGTATCACTAATAAGGTGAATACGGTGATTGAAAAAATGAACATACAGTTCACCGCAGTGGGTAAAGAGTTCAATAAGCTGGAGAAGCGGATGGAGAATCTGAACAAAAAGGTCGATGATGGCTTCTTGGACATCTGGACCTATAACGCCGAGCTTCTTGTGCTGCTCGAGAACGAGAGAACACTGGACTTCCATGACTCTAACGTGAAGAACCTCTACGAGAAGGTGAAATCTCAGTTGAAGAACAACGCTAAGGAGATCGGCAATGGCTGCTTCGAATTCTACCACAAGTGCGATAACGAATGCATGGAATCTGTTCGAAATGGAACTTACGATTACCCTAAATACAGCGAGGAAAGTAAGTTAAACAGAGAGAAAGTAGACGGGGTTAAGCTCGAAAGCATGGGGATCTATCAGATCCTAGCCATCTACTCGACTGTCGCGTCAAGTTTGGTGCTGCTGGTGTCTCTTGGAGCCATATCGTTTTGGATGTGCTCTAACGGCTCCCTGCAGTGCAGAATCTGCATA 2702 ATGAAGGCCAACTTGCTAGTGCTGCTGTGCGCGCTTGCAGCTGCGGATGCGGATACGATATGCATAGGATATCACGCCAATAATTCGACGGATACCGTGGACACAGTGCTGGAAAAGAATGTAACGGTCACACACAGCGTGAACCTGCTTGAAGATTCACACAACGGCAAACTGTGCAGGCTCAAAGGAATCGCACCATTACAGCTGGGGAAATGCAACATTGCGGGGTGGCTGCTAGGAAACCCAGAGTGCGATCCCCTGCTGCCCGTGCGGTCTTGGTCCTACATTGTAGAGACTCCGAACTCGGAGAACGGTATTTGCTACCCTGGAGATTTCATTGACTATGAAGAACTCAGGGAGCAACTGTCCTCAGTTTCGAGCTTTGAAAGGTTCGAGATCTTTCCTAAGGAGTCCAGCTGGCCTAACCACAATACAAACGGGGTGACCGCGGCCTGTTCACATGAGGGTAAATCTTCATTCTACCGCAACCTCCTGTGGTTAACCGAAAAAGAAGGAAGCTATCCTAAGCTGAAGAATTCTTACGTGAATAAAAAGGGTAAGGAAGTTCTGGTGCTGTGGGGCATCCACCACCCACCTAATAGTAAGGAACAGCAGAACCTATACCAGAACGAAAATGCGTACGTGAGCGTGGTAACTTCAAACTATAATCGGAGGTTCACACCCGAAATCGCGGAGCGGCCCAAGGTGCGGGACCAGGCTGGGCGCATGAATTATTACTGGACACTGTTGAAACCTGGAGACACTATAATCTTCGAGGCGAACGGAAACTTAATCGCTCCCATGTACGCATTCGCCCTGTCCCGTGGCTTTGGCAGCGGTATCATCACATCCAACGCCTCTATGCACGAATGCAATACGAAGTGCCAAACCCCTCTCGGAGCCATTAATAGCTCCCTCCCATATCAGAACATTCACCCAGTGACCATAGGAGAGTGTCCTAAGTACGTTCGGAGCGCAAAACTCCGCATGGTGACGGGGTTGCGAAACAACCCTTCCATCCAGTCGAGGGGCCTTTTCGGGGCGATCGCTGGCTTCATCGAGGGAGGGTGGACCGGGATGATTGACGGCTGGTACGGGTATCACCACCAGAACGAGCAGGGTAGCGGCTACGCCGCAGACCAGAAATCTACGCAGAATGCCATTAATGGGATTACAAACAAGGTTAATACCGTGATCGAGAAAATGAACATTCAGTTCACAGCCGTCGGCAAAGAATTTAACAAATTAGAGAAGCGGATGGAGAATCTGAATAAAAAAGTGGACGATGGATTCCTGGATATCTGGACGTATAATGCCGAGTTGCTCGTCCTTCTGGAAAACGAGAGAACCCTGGACTTTCACGATTCAAATGTAAAGAACCTTTACGAAAAGGTGAAGTCTCAACTGAAAAACAACGCCAAGGAGATAGGGAATGGCTGCTTTGAATTCTACCATAAATGCGACAATGAATGTATGGAGTCTGTTAGGAATGGTACTTACGACTACCCGAAGTATTCCGAAGAGAGCAAGCTGAATAGGGAGAAGGTGGATGGAGTGAAACTGGAATCTATGGGGATTTATCAGATCCTAGCTATTTATTCTACAGTAGCCAGCTCCCTCGTCCTTCTGGTCTCCCTGGGCGCAATTTCATTTTGGATGTGCAGCAACGGGTCCTTACAATGCCGCATCTGTATT 2703 ATGAAGGCTAACCTGCTTGTGTTATTGTGCGCCCTGGCGGCAGCAGACGCAGATACCATATGTATCGGGTATCACGCTAATAATAGCACTGACACCGTTGACACCGTCCTGGAAAAAAACGTGACCGTGACTCATTCAGTTAATCTTTTGGAGGACAGCCATAATGGCAAGCTTTGTAGACTCAAGGGCATCGCACCTTTACAGTTGGGTAAGTGCAACATCGCAGGATGGCTCCTTGGCAACCCTGAATGTGACCCGCTGCTCCCAGTCCGGAGTTGGTCATATATCGTAGAAACTCCCAATAGCGAAAACGGCATTTGCTACCCAGGCGACTTTATAGATTACGAAGAGCTCCGGGAGCAGCTATCAAGTGTCTCGTCGTTTGAGCGTTTTGAGATTTTTCCGAAAGAATCCAGTTGGCCAAATCACAACACAAACGGTGTAACAGCGGCTTGTTCACACGAGGGTAAAAGTTCTTTCTACAGAAATTTATTGTGGCTTACAGAGAAAGAAGGCTCTTACCCAAAGCTGAAGAATTCTTATGTGAACAAGAAGGGTAAGGAGGTGTTAGTACTGTGGGGAATACATCACCCTCCTAATAGCAAGGAGCAGCAGAACTTGTATCAGAACGAAAACGCATATGTGTCTGTGGTGACATCCAATTATAATAGGCGTTTTACTCCCGAAATTGCAGAGCGACCTAAAGTGCGTGACCAGGCAGGTAGAATGAATTACTACTGGACCCTGTTGAAGCCCGGTGACACCATCATTTTCGAAGCAAATGGTAACCTGATCGCACCAATGTACGCATTTGCACTGTCCCGCGGATTTGGCTCCGGAATCATTACCAGTAATGCCTCTATGCATGAATGTAACACCAAATGCCAGACCCCCCTGGGCGCCATTAACTCCAGCCTGCCTTATCAGAATATACATCCTGTGACAATAGGTGAGTGCCCCAAGTACGTGAGATCTGCAAAACTAAGAATGGTCACCGGACTCAGGAACAATCCCTCCATCCAGAGTAGGGGTCTGTTCGGAGCCATAGCAGGGTTCATTGAAGGTGGATGGACAGGGATGATCGATGGATGGTACGGCTACCACCACCAGAATGAGCAGGGCTCTGGCTACGCCGCTGACCAGAAATCTACACAGAACGCCATTAATGGCATCACTAACAAAGTGAATACCGTCATTGAGAAGATGAATATTCAGTTCACTGCCGTTGGCAAGGAATTTAACAAACTGGAGAAGCGGATGGAGAATCTAAATAAGAAAGTAGACGACGGGTTTCTCGATATTTGGACATATAACGCTGAGCTTCTAGTCCTACTCGAGAACGAGAGGACCCTCGACTTCCATGATAGCAACGTGAAGAACCTATACGAGAAGGTCAAGTCTCAACTGAAGAACAACGCTAAGGAGATCGGAAATGGATGTTTCGAGTTTTATCACAAGTGTGATAACGAGTGTATGGAGTCTGTAAGGAACGGTACCTATGACTACCCAAAATACAGCGAGGAATCAAAGCTCAATCGTGAGAAAGTCGATGGAGTTAAGCTGGAATCTATGGGGATTTATCAGATCTTAGCTATCTATTCAACCGTTGCTTCCAGCTTAGTCCTCCTCGTGTCACTGGGGGCTATAAGTTTTTGGATGTGCAGTAATGGCAGTTTGCAGTGTAGGATCTGCATC 2704 ATGAAGGCTAATTTATTGGTGCTGTTGTGTGCACTGGCTGCCGCAGACGCCGACACCATCTGCATTGGATATCATGCCAACAATTCAACTGATACGGTCGATACGGTGCTTGAGAAAAATGTGACAGTTACACACTCTGTGAACCTTCTGGAAGACTCTCATAACGGCAAACTTTGTCGGTTGAAGGGTATCGCCCCACTGCAGCTTGGTAAGTGCAACATCGCCGGTTGGCTCCTCGGAAATCCAGAGTGTGATCCACTGTTACCTGTGCGTAGTTGGAGTTACATCGTGGAGACTCCTAATAGTGAAAACGGCATATGCTATCCAGGCGATTTCATCGATTATGAAGAACTGCGTGAGCAGCTGTCCAGCGTGTCCTCATTCGAGCGCTTTGAGATCTTCCCGAAAGAGTCCAGTTGGCCAAACCACAATACCAATGGGGTCACTGCCGCCTGTAGTCATGAGGGTAAAAGCTCCTTCTATCGGAATCTTCTCTGGCTGACCGAAAAAGAAGGGTCCTACCCCAAACTTAAGAATTCGTACGTCAACAAGAAGGGCAAAGAAGTACTTGTGCTGTGGGGTATCCACCACCCTCCCAACTCTAAGGAGCAGCAGAATCTGTACCAGAATGAGAACGCTTACGTCAGCGTGGTGACCTCAAATTATAACCGAAGGTTCACTCCCGAGATAGCCGAGCGGCCTAAGGTCAGAGACCAAGCGGGTAGAATGAATTACTACTGGACACTACTAAAGCCCGGCGACACCATCATCTTTGAGGCAAATGGAAATCTGATCGCCCCCATGTATGCATTTGCACTGAGCCGGGGGTTCGGATCTGGAATCATAACTTCAAACGCCAGTATGCATGAATGCAATACAAAGTGTCAGACTCCCTTGGGTGCCATCAATTCCAGCCTGCCTTATCAGAATATCCACCCTGTGACAATTGGAGAGTGCCCAAAATACGTTCGTTCAGCTAAACTGAGAATGGTCACCGGCCTCCGGAACAATCCTAGTATACAGTCACGCGGCCTTTTCGGCGCCATTGCCGGATTTATTGAAGGAGGCTGGACAGGCATGATAGACGGATGGTACGGATATCACCACCAGAACGAACAAGGGTCTGGCTATGCCGCAGACCAGAAATCCACCCAGAACGCTATCAATGGTATCACGAATAAAGTCAATACCGTCATCGAGAAGATGAATATCCAGTTTACAGCTGTGGGAAAAGAGTTCAATAAGCTTGAAAAGAGGATGGAGAACCTGAATAAAAAAGTTGATGACGGATTTCTCGACATCTGGACGTATAACGCTGAACTGCTTGTGCTGCTCGAAAACGAGAGGACATTGGATTTTCACGACTCCAATGTTAAGAATCTGTACGAGAAGGTGAAATCTCAGCTCAAGAATAATGCTAAGGAAATAGGCAACGGATGTTTCGAATTTTATCATAAGTGCGACAATGAATGCATGGAATCAGTGCGCAACGGGACCTATGACTACCCCAAGTACAGCGAGGAGTCCAAGCTGAATAGAGAAAAGGTGGACGGCGTCAAACTGGAAAGTATGGGCATTTACCAAATTCTCGCCATCTACTCTACCGTTGCCAGCAGTCTCGTGCTGTTAGTATCACTCGGTGCCATCTCTTTTTGGATGTGTAGTAATGGAAGCCTGCAGTGCCGGATCTGTATC 2705 ATGAAGGCCAACCTGCTCGTGTTGCTGTGTGCACTAGCTGCCGCCGACGCAGACACCATCTGTATCGGCTACCATGCCAACAACAGCACCGACACAGTGGATACGGTGCTCGAGAAGAACGTGACTGTCACCCATAGTGTGAATCTCCTAGAGGATTCTCATAATGGGAAGCTATGCCGACTCAAGGGGATTGCACCTCTGCAACTGGGTAAGTGCAATATCGCCGGTTGGCTTCTTGGGAACCCCGAATGTGATCCCCTGCTCCCCGTGCGATCTTGGTCATATATCGTTGAAACACCCAATAGCGAAAATGGCATATGCTACCCTGGAGATTTCATTGACTATGAGGAACTCCGAGAACAGCTGTCAAGCGTGTCTAGTTTCGAACGGTTTGAAATATTCCCTAAGGAGAGTTCCTGGCCCAACCATAACACAAACGGAGTGACCGCAGCCTGCTCTCATGAGGGGAAGTCCTCATTTTATCGCAATCTCCTGTGGCTCACTGAAAAGGAGGGAAGTTACCCAAAATTGAAAAACTCATACGTGAATAAGAAAGGCAAGGAGGTCCTCGTGCTGTGGGGGATTCATCACCCCCCTAACTCAAAAGAACAGCAGAACCTGTATCAGAACGAAAACGCCTACGTGAGTGTGGTGACCTCTAACTATAACCGGAGGTTCACGCCAGAGATTGCTGAAAGACCTAAAGTCAGGGACCAAGCCGGCAGAATGAATTACTATTGGACCCTGTTGAAGCCCGGCGATACCATTATATTCGAGGCAAACGGCAACCTGATTGCCCCCATGTACGCGTTCGCCCTGAGTCGAGGCTTCGGCAGTGGGATTATTACCTCTAACGCCTCGATGCATGAGTGCAACACAAAATGTCAAACTCCACTTGGGGCCATCAACTCGTCTCTTCCTTACCAAAATATCCACCCGGTTACAATTGGGGAATGTCCCAAATACGTGCGGTCCGCAAAGCTTCGCATGGTCACGGGCCTGAGGAACAACCCCTCTATCCAGTCTCGCGGTCTATTTGGCGCTATTGCTGGCTTTATCGAGGGGGGGTGGACAGGGATGATTGATGGCTGGTACGGGTACCATCACCAAAATGAACAGGGGTCCGGCTATGCTGCTGACCAAAAATCTACTCAAAACGCCATTAATGGAATCACAAATAAAGTGAATACGGTCATAGAAAAGATGAACATTCAATTTACAGCCGTGGGTAAGGAGTTCAACAAACTGGAGAAGCGAATGGAGAACTTAAACAAAAAGGTAGATGATGGTTTCCTCGATATCTGGACATATAATGCTGAGTTGTTGGTGCTCTTGGAGAATGAGCGGACCTTAGATTTCCACGACAGCAATGTTAAAAACCTCTATGAAAAGGTGAAAAGTCAACTGAAGAACAATGCGAAAGAGATCGGTAACGGGTGCTTCGAGTTCTACCACAAATGCGACAACGAGTGTATGGAGAGTGTAAGGAATGGTACATATGATTATCCTAAATACTCTGAAGAGTCGAAGCTGAACAGAGAGAAAGTCGACGGCGTAAAGCTGGAGAGTATGGGTATCTACCAAATCTTGGCCATCTATTCTACCGTGGCGTCATCACTAGTTCTTCTGGTGTCCTTGGGGGCCATATCATTCTGGATGTGTTCAAACGGGTCCCTCCAGTGCCGCATCTGCATC 2706 ATGAAGGCAAACCTGTTGGTATTGTTGTGTGCCCTGGCAGCTGCGGATGCAGACACTATTTGCATCGGCTATCATGCAAATAATTCCACGGACACAGTTGACACCGTTCTGGAGAAAAATGTGACGGTCACTCATTCTGTGAACCTGCTGGAAGACTCTCATAACGGAAAGCTGTGCCGGTTGAAGGGAATTGCACCACTACAACTGGGAAAATGCAACATCGCCGGCTGGTTGCTAGGTAACCCTGAGTGCGATCCACTCCTTCCAGTGAGATCCTGGTCCTACATCGTCGAGACCCCAAACTCAGAGAACGGGATCTGTTATCCAGGAGATTTCATTGACTATGAAGAGTTACGTGAACAGCTCTCTTCCGTGTCGTCATTCGAACGGTTTGAAATCTTCCCCAAAGAGTCATCCTGGCCAAATCATAACACTAACGGCGTGACTGCAGCTTGTTCCCACGAAGGGAAATCATCTTTCTACAGAAATCTGCTGTGGCTCACCGAAAAAGAGGGGAGTTATCCCAAGCTGAAAAACTCCTACGTTAATAAAAAGGGAAAAGAAGTGCTTGTCTTATGGGGTATCCATCACCCCCCAAATTCTAAAGAACAGCAGAACCTGTACCAGAACGAGAACGCGTATGTGTCAGTGGTGACCTCTAACTATAATCGCAGATTTACACCAGAGATCGCAGAGCGCCCTAAAGTACGGGACCAGGCCGGTCGGATGAACTACTATTGGACCCTACTGAAACCAGGCGATACCATCATCTTCGAGGCTAATGGGAACTTAATTGCCCCCATGTACGCTTTCGCACTTAGCCGTGGCTTTGGCAGCGGGATTATCACGTCTAATGCTTCCATGCACGAGTGTAATACGAAGTGTCAGACACCTCTTGGTGCCATTAACTCAAGTCTTCCCTATCAGAACATCCACCCGGTGACCATCGGCGAGTGTCCCAAGTACGTTCGAAGCGCCAAACTGCGGATGGTCACAGGTCTAAGGAATAACCCCTCCATCCAGAGCCGCGGCTTGTTTGGTGCGATTGCCGGGTTTATCGAGGGAGGGTGGACTGGCATGATAGACGGATGGTACGGATACCACCACCAAAATGAACAAGGCTCCGGATACGCCGCCGACCAAAAATCCACGCAGAACGCCATAAACGGAATTACAAACAAGGTAAACACAGTCATAGAAAAAATGAATATTCAGTTTACAGCCGTCGGGAAAGAATTTAACAAGCTGGAAAAGAGAATGGAAAACCTGAATAAGAAGGTCGACGATGGTTTTCTCGATATATGGACTTACAATGCTGAACTTCTGGTCCTTCTGGAAAACGAACGAACCTTGGATTTCCATGACTCTAATGTGAAGAACTTGTACGAAAAGGTGAAATCACAGTTAAAGAACAACGCCAAAGAAATAGGAAACGGGTGCTTCGAATTTTACCATAAATGTGATAACGAGTGTATGGAGAGCGTTCGTAATGGTACGTACGACTATCCTAAATATAGTGAAGAGAGCAAACTCAACCGTGAAAAAGTAGACGGCGTGAAACTGGAATCCATGGGGATCTACCAAATCCTGGCCATCTACTCGACGGTGGCAAGTTCTCTCGTGCTTCTTGTAAGCCTGGGTGCTATCTCTTTTTGGATGTGTAGTAACGGATCCCTGCAGTGTCGAATTTGCATT 2707 ATGAAAGCAAATCTTTTAGTTCTTCTGTGTGCGTTGGCTGCAGCCGACGCAGACACTATCTGCATTGGCTACCATGCTAATAATAGCACTGACACTGTAGATACAGTGTTGGAAAAGAACGTTACAGTGACTCACTCTGTCAATCTGCTGGAGGATTCCCATAACGGCAAATTGTGCCGTCTAAAGGGCATTGCGCCACTCCAGCTGGGAAAGTGCAATATCGCAGGCTGGCTCCTGGGCAACCCAGAATGCGACCCGCTGCTGCCTGTTCGCTCATGGTCATACATCGTCGAAACCCCTAACAGTGAGAACGGGATTTGCTATCCCGGGGATTTCATCGATTACGAAGAATTACGCGAGCAACTGAGTTCCGTGTCGTCTTTTGAGAGGTTTGAGATCTTCCCGAAGGAATCTTCATGGCCCAACCATAACACCAATGGTGTGACTGCTGCCTGTTCACACGAGGGCAAAAGCTCTTTCTACCGAAATCTACTGTGGCTCACAGAGAAAGAGGGATCGTACCCCAAGCTGAAAAATTCCTATGTGAACAAGAAAGGCAAAGAGGTGCTGGTGCTTTGGGGAATTCATCACCCACCCAATTCTAAGGAGCAGCAGAATCTGTATCAGAACGAAAATGCCTATGTTTCCGTGGTAACATCTAATTATAATAGGCGATTCACACCTGAGATTGCAGAGCGGCCGAAAGTCCGAGACCAGGCAGGCCGCATGAACTATTACTGGACGCTTCTCAAACCAGGCGACACCATCATCTTCGAGGCCAATGGGAACTTGATCGCACCAATGTACGCGTTTGCCTTGAGTCGGGGCTTTGGGAGCGGTATTATCACCTCGAACGCCTCTATGCATGAATGTAATACGAAGTGTCAGACCCCTCTGGGGGCAATAAATAGCTCACTGCCCTATCAGAACATCCACCCCGTGACCATCGGTGAGTGTCCCAAATACGTCAGGTCAGCTAAACTCCGTATGGTGACCGGCCTAAGGAATAATCCGTCCATTCAGTCCAGAGGTCTGTTCGGTGCAATCGCCGGGTTCATTGAGGGAGGATGGACGGGTATGATCGACGGCTGGTATGGCTATCACCACCAGAACGAACAGGGTAGTGGCTACGCCGCTGATCAAAAGTCCACTCAAAATGCTATCAACGGAATCACGAACAAAGTGAACACAGTGATAGAGAAGATGAACATTCAGTTCACCGCTGTGGGTAAAGAGTTTAATAAGCTGGAGAAAAGGATGGAAAATCTCAATAAGAAAGTTGACGATGGATTCCTTGACATTTGGACTTACAATGCCGAGCTGCTGGTGCTTCTGGAGAATGAGAGGACCTTAGACTTTCACGACAGCAACGTTAAAAATCTCTATGAGAAAGTGAAATCACAGCTGAAGAATAATGCAAAAGAGATTGGGAATGGGTGCTTCGAGTTTTATCACAAATGCGATAACGAATGTATGGAGTCCGTGAGAAATGGAACGTACGACTATCCTAAGTATAGCGAGGAAAGCAAACTCAACAGGGAAAAGGTGGACGGTGTTAAACTCGAATCCATGGGGATTTATCAGATATTAGCGATCTATTCGACCGTGGCATCATCTCTCGTTCTTCTTGTGTCTTTGGGCGCCATCAGCTTTTGGATGTGTTCAAATGGCTCTCTGCAGTGTCGCATCTGTATT 2708 ATGAAAGCCAATCTACTGGTCCTCCTCTGCGCCTTGGCTGCCGCAGATGCTGACACGATCTGTATTGGCTACCATGCGAACAATAGCACGGATACAGTGGACACCGTTCTGGAGAAAAATGTCACCGTGACACATAGCGTAAACCTGCTCGAAGATTCCCACAACGGTAAGCTCTGTAGACTCAAAGGTATTGCTCCCCTGCAGTTGGGCAAATGTAATATAGCCGGCTGGCTTCTCGGCAATCCCGAATGCGATCCCCTGTTGCCCGTGCGGTCTTGGTCTTATATCGTCGAAACCCCAAATTCAGAAAACGGAATTTGTTATCCTGGCGACTTCATCGATTACGAAGAGTTGAGGGAGCAGCTTTCAAGCGTTAGCAGTTTCGAGAGATTTGAGATATTTCCAAAGGAAAGTTCCTGGCCCAATCATAACACCAACGGCGTGACCGCCGCTTGCTCTCACGAAGGCAAAAGTAGTTTCTATCGAAATCTGCTCTGGCTGACGGAGAAGGAAGGAAGTTACCCCAAGCTGAAAAACTCCTACGTCAACAAGAAGGGCAAAGAAGTGCTCGTACTGTGGGGCATCCATCACCCTCCCAATTCCAAAGAGCAGCAGAACCTGTATCAGAATGAGAACGCTTATGTATCCGTTGTGACTTCAAACTATAATCGCCGGTTCACTCCTGAGATCGCAGAGCGGCCCAAAGTGAGAGACCAGGCCGGGAGGATGAATTATTATTGGACACTCCTCAAGCCAGGCGACACAATTATTTTTGAGGCTAACGGGAACTTGATCGCTCCCATGTATGCGTTCGCCTTGTCAAGAGGATTCGGATCCGGGATTATCACCTCTAATGCTTCGATGCACGAATGTAACACAAAGTGTCAAACTCCACTGGGAGCCATAAATTCGTCCTTGCCATATCAGAATATTCACCCTGTTACAATTGGCGAGTGTCCCAAGTATGTCCGCTCTGCCAAGTTACGGATGGTGACCGGGTTGCGCAACAACCCAAGTATACAGTCACGCGGACTGTTCGGAGCTATCGCGGGATTCATTGAGGGAGGCTGGACAGGGATGATCGATGGGTGGTACGGGTATCATCACCAGAACGAACAGGGATCGGGATATGCCGCGGACCAAAAGTCAACACAAAACGCCATCAACGGTATTACCAATAAGGTCAACACAGTGATCGAAAAGATGAATATCCAGTTCACTGCTGTGGGCAAGGAGTTTAATAAACTGGAGAAGCGCATGGAGAACCTGAACAAGAAGGTTGACGACGGGTTCCTGGACATATGGACGTACAATGCCGAGCTGCTTGTCCTCCTGGAGAATGAGAGAACCCTGGATTTTCACGATTCTAATGTGAAGAATCTGTATGAAAAAGTGAAGTCCCAACTCAAAAACAACGCAAAAGAGATCGGCAACGGATGCTTTGAATTCTATCATAAGTGCGATAATGAATGTATGGAAAGTGTGAGGAATGGGACTTACGATTACCCGAAATATTCCGAAGAGAGCAAACTGAATCGCGAGAAAGTTGACGGTGTAAAGCTGGAGTCTATGGGAATTTACCAAATTCTGGCCATTTATTCTACCGTGGCATCAAGCCTGGTTCTGCTGGTGTCCCTTGGCGCCATTTCATTCTGGATGTGTTCCAATGGCAGCCTCCAGTGCCGGATATGTATC 2709 ATGAAGGCTAACCTTTTGGTCCTTTTGTGCGCGCTTGCCGCGGCGGATGCAGACACCATTTGCATAGGATACCACGCCAATAATAGCACAGACACAGTGGATACAGTCCTTGAGAAAAATGTCACTGTAACTCATAGTGTTAACTTGCTAGAAGACTCTCATAATGGTAAATTATGTCGGCTTAAGGGAATCGCGCCACTCCAATTGGGCAAATGCAACATTGCTGGCTGGTTGTTAGGTAATCCCGAGTGCGATCCCCTGCTCCCTGTCCGGTCTTGGTCTTACATCGTTGAAACACCCAACAGTGAGAATGGCATCTGTTACCCCGGAGACTTCATCGACTACGAAGAGCTGCGAGAGCAGCTTTCTTCCGTCTCCTCCTTTGAACGATTCGAAATCTTCCCCAAAGAGAGCTCATGGCCGAACCATAACACTAATGGAGTTACAGCCGCCTGCTCCCATGAGGGGAAAAGCAGTTTTTATAGGAACCTGCTGTGGCTGACAGAAAAGGAGGGCAGCTACCCCAAGCTGAAGAATTCTTACGTGAACAAGAAGGGCAAAGAAGTATTGGTGCTGTGGGGCATTCATCATCCTCCGAACTCCAAGGAGCAGCAGAACCTTTACCAGAACGAGAACGCCTACGTATCAGTTGTTACTAGCAACTATAACAGACGATTCACTCCTGAAATCGCCGAGCGGCCTAAGGTTCGGGATCAGGCTGGGAGAATGAACTATTACTGGACCCTGTTGAAGCCTGGAGACACTATTATCTTTGAGGCAAATGGAAACCTGATCGCACCTATGTATGCTTTCGCACTCAGCCGGGGCTTTGGCTCCGGGATCATCACTAGTAATGCTAGCATGCATGAGTGTAACACGAAATGTCAGACCCCACTGGGTGCTATAAACAGTTCCCTGCCTTATCAGAACATCCACCCTGTGACTATTGGAGAGTGTCCCAAGTACGTCAGGAGCGCAAAGCTCCGGATGGTCACAGGGCTGAGGAATAACCCAAGCATTCAGAGCCGGGGTCTATTTGGGGCCATCGCCGGATTCATCGAGGGAGGCTGGACTGGCATGATCGATGGCTGGTATGGCTATCATCACCAAAATGAACAGGGATCCGGCTACGCCGCAGACCAGAAATCTACACAGAATGCAATCAACGGAATCACAAATAAAGTGAATACCGTCATCGAGAAGATGAACATACAATTTACCGCTGTGGGTAAAGAGTTTAATAAACTAGAGAAACGGATGGAAAATCTTAATAAAAAGGTGGACGACGGGTTCCTCGATATTTGGACATATAATGCCGAGCTATTGGTGCTCCTGGAAAATGAAAGAACGCTTGATTTTCACGACTCTAACGTGAAAAATCTGTACGAAAAGGTTAAGAGTCAGCTAAAGAACAATGCCAAAGAAATCGGAAATGGTTGCTTCGAGTTCTACCACAAATGTGATAATGAATGCATGGAATCAGTCCGAAACGGTACCTACGATTATCCTAAATATTCTGAAGAATCAAAGCTAAACCGAGAGAAGGTCGATGGCGTCAAGCTTGAGAGCATGGGTATCTACCAGATACTGGCCATCTATAGTACTGTGGCATCTTCCCTGGTGCTTCTCGTGTCCCTGGGGGCGATCTCCTTTTGGATGTGTTCAAACGGATCCCTGCAGTGTCGGATATGCATC 2710 ATGAAGGCCAACCTGCTGGTTCTGCTTTGCGCTCTCGCCGCCGCCGATGCTGATACTATTTGCATAGGTTATCATGCTAACAACTCCACTGATACTGTTGATACAGTTCTCGAAAAAAACGTAACGGTCACTCACTCTGTAAACCTATTGGAAGACAGCCACAATGGGAAGTTGTGTAGGCTTAAAGGCATCGCTCCACTGCAGCTGGGCAAATGTAACATCGCAGGCTGGCTCCTGGGCAACCCGGAGTGTGATCCTTTACTGCCCGTCCGCTCCTGGTCTTACATTGTTGAGACACCCAACAGTGAAAACGGTATCTGTTATCCCGGCGATTTTATTGACTACGAGGAGTTGCGGGAACAACTGTCTTCTGTGAGCAGTTTCGAGCGCTTCGAGATTTTTCCTAAGGAGTCTTCTTGGCCCAACCATAACACAAACGGGGTGACCGCTGCCTGCTCACACGAGGGCAAGAGTAGCTTCTATAGAAATCTTCTCTGGCTTACTGAAAAAGAGGGATCTTATCCAAAGTTGAAAAACAGTTATGTGAACAAGAAGGGAAAAGAAGTGCTGGTCCTTTGGGGGATCCATCACCCACCCAACTCCAAGGAGCAGCAGAACCTGTACCAAAACGAGAACGCATATGTTAGCGTCGTGACCAGCAACTACAATCGCAGGTTCACTCCCGAGATCGCCGAGAGGCCTAAAGTTCGCGACCAGGCTGGACGGATGAACTACTATTGGACACTATTAAAGCCAGGCGATACCATAATATTTGAAGCAAATGGGAACTTAATTGCACCGATGTACGCCTTCGCACTGTCCCGGGGGTTCGGAAGCGGGATTATTACCTCTAACGCCTCCATGCATGAGTGCAACACCAAGTGTCAAACACCCCTGGGAGCTATTAACTCTAGCTTGCCCTATCAGAACATCCACCCAGTCACTATCGGCGAGTGTCCTAAGTACGTTAGATCAGCCAAGCTGCGCATGGTTACGGGGCTTCGGAACAACCCCTCAATCCAATCTCGGGGGCTTTTCGGTGCAATCGCCGGCTTTATAGAAGGCGGTTGGACCGGAATGATTGATGGCTGGTATGGCTACCACCACCAAAACGAACAGGGAAGCGGGTATGCTGCAGACCAGAAGAGCACACAGAATGCTATCAATGGGATCACCAACAAAGTAAACACGGTGATTGAGAAAATGAATATTCAGTTCACAGCGGTGGGCAAGGAGTTCAACAAACTGGAGAAGCGTATGGAAAATCTGAATAAAAAAGTTGACGACGGTTTCCTAGACATCTGGACATATAACGCCGAGTTGTTGGTGCTCCTCGAAAACGAGCGCACACTCGACTTCCACGATTCTAACGTTAAGAATCTTTACGAAAAAGTTAAATCGCAGCTGAAAAACAACGCGAAGGAGATCGGTAACGGCTGTTTCGAGTTTTATCATAAGTGTGATAATGAATGCATGGAATCCGTGCGGAACGGTACCTACGATTATCCTAAATATTCAGAGGAGAGTAAACTCAATCGCGAGAAGGTCGATGGAGTCAAGCTTGAGAGTATGGGAATTTATCAGATTCTGGCAATCTATAGCACCGTCGCATCCAGTCTCGTCCTCCTTGTTTCACTGGGAGCTATTTCATTCTGGATGTGCTCTAACGGGTCGCTGCAGTGCAGAATCTGCATT 2711 ATGAAGGCAAATCTTCTGGTACTTCTCTGCGCCCTCGCTGCAGCCGACGCAGATACCATTTGTATCGGCTACCACGCGAATAACTCAACGGATACCGTGGACACCGTGTTGGAGAAGAACGTTACCGTCACACATAGTGTGAATCTGCTTGAAGATTCACATAACGGAAAACTTTGTAGGCTCAAAGGCATCGCGCCACTGCAGCTGGGGAAATGCAATATTGCAGGTTGGTTACTGGGTAACCCAGAATGCGATCCTCTGTTACCTGTGCGTAGTTGGAGCTATATCGTTGAGACCCCAAATTCGGAGAATGGGATCTGCTATCCAGGGGACTTCATTGACTATGAAGAGCTGCGAGAACAGCTCAGCAGCGTATCTAGCTTCGAGAGATTTGAAATTTTCCCGAAGGAATCCAGCTGGCCAAACCACAATACCAATGGCGTTACGGCCGCCTGTAGCCACGAAGGTAAGTCTAGCTTCTACAGAAACCTGCTGTGGCTGACAGAAAAGGAGGGGTCTTACCCGAAGTTGAAGAATAGCTACGTCAATAAGAAAGGAAAAGAGGTCCTTGTCCTCTGGGGCATCCACCACCCTCCAAACTCGAAGGAACAGCAGAACCTTTATCAGAACGAGAACGCTTATGTCTCCGTGGTGACATCCAATTATAACAGGCGTTTCACACCAGAGATAGCCGAAAGGCCCAAGGTCCGCGACCAAGCTGGTAGGATGAATTACTATTGGACACTCCTCAAACCAGGAGACACAATTATTTTTGAAGCAAATGGGAACCTGATTGCCCCCATGTATGCCTTTGCGCTAAGCCGCGGTTTCGGAAGCGGCATTATCACGAGTAATGCATCAATGCACGAGTGTAACACCAAATGTCAAACCCCCTTGGGCGCAATTAACTCTTCCCTCCCTTACCAGAACATCCACCCCGTCACCATCGGTGAGTGCCCTAAATACGTACGGTCTGCTAAGTTGCGGATGGTCACCGGCCTGCGAAATAACCCTAGCATTCAGTCCAGAGGGTTATTTGGCGCGATCGCAGGATTCATCGAGGGAGGGTGGACCGGCATGATAGACGGGTGGTATGGATACCATCATCAGAACGAGCAAGGCAGCGGCTACGCTGCTGACCAAAAGAGCACGCAGAACGCGATCAATGGAATCACGAATAAGGTTAACACGGTCATCGAAAAGATGAACATACAGTTCACAGCTGTGGGCAAGGAGTTCAACAAGCTTGAAAAAAGAATGGAGAACTTGAACAAAAAAGTAGACGACGGCTTTCTCGATATTTGGACTTACAACGCCGAATTGCTAGTCTTGTTGGAGAATGAACGCACCTTGGACTTCCACGACTCCAACGTCAAGAATTTATACGAAAAGGTCAAAAGCCAGCTTAAGAATAACGCCAAGGAGATCGGCAATGGCTGTTTCGAATTTTACCATAAATGCGATAATGAATGTATGGAAAGTGTTAGGAACGGCACATACGACTACCCTAAATACTCCGAAGAGAGCAAACTCAATCGGGAGAAGGTTGATGGAGTGAAGTTAGAGAGCATGGGAATTTACCAAATACTCGCCATCTATAGCACCGTTGCCTCAAGCCTGGTCCTCCTAGTGTCCCTGGGCGCCATTAGTTTCTGGATGTGTTCCAATGGGTCTTTGCAATGTCGCATCTGTATA 2712 ATGAAAGCTAACCTGCTGGTCCTCCTATGTGCTCTCGCTGCCGCAGATGCCGATACCATATGCATTGGATATCACGCGAACAACAGCACCGATACGGTGGATACAGTGCTGGAAAAAAACGTGACTGTGACACATTCTGTCAATCTCCTGGAAGACTCCCACAATGGCAAGCTGTGTCGTTTGAAGGGGATCGCCCCCCTGCAGCTCGGAAAGTGCAACATAGCAGGGTGGCTGCTCGGGAATCCAGAGTGCGATCCGCTGCTCCCGGTACGGAGCTGGTCTTACATTGTTGAGACACCTAACAGCGAGAATGGCATTTGTTATCCTGGAGACTTCATCGACTACGAGGAACTCCGGGAACAGCTTAGCTCCGTAAGCAGCTTCGAAAGATTTGAGATTTTCCCTAAGGAGTCATCCTGGCCCAACCATAATACAAACGGAGTGACCGCTGCCTGTTCTCATGAAGGGAAAAGTTCCTTTTACAGAAATCTCCTGTGGCTGACTGAGAAAGAAGGAAGCTATCCTAAGCTGAAGAATTCTTACGTTAATAAGAAAGGAAAAGAAGTGCTGGTCCTCTGGGGGATACATCACCCCCCAAATAGCAAGGAGCAACAGAATTTATATCAGAATGAGAACGCATACGTCTCGGTTGTGACTTCGAACTACAACAGGCGGTTTACACCCGAGATCGCAGAGCGCCCCAAGGTTAGAGACCAGGCTGGGAGGATGAATTACTATTGGACGCTTCTCAAGCCAGGGGATACCATTATTTTTGAGGCTAATGGCAATCTGATTGCCCCTATGTACGCCTTCGCTCTGTCAAGGGGATTTGGAAGCGGCATCATCACCTCCAACGCTTCCATGCATGAGTGCAACACCAAGTGTCAGACACCCTTAGGCGCAATCAACAGCAGTCTGCCCTATCAAAACATTCATCCCGTGACAATCGGCGAGTGTCCGAAATACGTTCGATCCGCGAAGTTAAGGATGGTTACGGGCCTACGTAATAACCCTTCAATCCAGTCTCGTGGCCTCTTCGGTGCTATCGCTGGTTTCATCGAAGGAGGCTGGACAGGAATGATCGACGGATGGTATGGATATCACCATCAGAATGAGCAGGGCAGTGGGTATGCCGCAGACCAGAAATCCACCCAGAATGCCATAAATGGAATCACCAACAAGGTGAACACAGTTATCGAAAAGATGAACATCCAGTTCACCGCCGTGGGAAAGGAGTTTAACAAACTTGAGAAGAGAATGGAGAATCTTAATAAAAAGGTAGATGATGGGTTCCTTGATATCTGGACATATAACGCCGAGCTTCTAGTGCTCCTGGAGAACGAGAGGACTCTGGACTTTCACGACTCCAACGTCAAAAACCTATACGAAAAGGTCAAGAGTCAACTGAAAAATAACGCAAAAGAGATAGGTAACGGATGTTTTGAGTTCTACCACAAATGCGATAACGAGTGCATGGAATCCGTGAGGAATGGTACCTATGACTATCCAAAATATTCTGAGGAGTCCAAGCTCAACCGAGAAAAGGTGGACGGCGTAAAGCTCGAAAGCATGGGGATTTATCAGATACTTGCAATTTATTCCACTGTGGCTTCTTCCCTGGTGCTTTTGGTCAGCTTAGGGGCTATCAGCTTCTGGATGTGTTCCAACGGCTCCCTTCAGTGTAGAATTTGCATC 2713 ATGAAGGCAAACTTGTTGGTGCTACTCTGCGCATTAGCAGCTGCTGACGCAGATACAATTTGTATCGGGTACCACGCCAATAACTCTACAGATACAGTAGATACCGTCCTTGAAAAAAATGTCACCGTGACCCATAGTGTAAACCTCCTAGAAGATAGCCATAACGGCAAACTGTGTCGGCTTAAGGGCATCGCGCCTCTACAGCTGGGCAAGTGTAACATTGCTGGCTGGCTCCTTGGCAATCCTGAGTGCGACCCCTTGCTGCCAGTGAGGTCCTGGAGCTACATCGTGGAAACTCCCAATTCTGAGAATGGAATATGTTATCCGGGGGATTTCATCGACTACGAAGAGCTGCGCGAACAACTCTCATCAGTCAGCTCCTTTGAAAGATTCGAAATCTTCCCCAAGGAATCTAGCTGGCCAAACCATAACACTAATGGAGTAACAGCTGCATGTTCCCACGAGGGCAAGAGCTCTTTTTACAGGAACCTCCTATGGCTGACGGAGAAAGAAGGGTCCTACCCCAAGCTGAAAAATAGCTACGTTAACAAGAAAGGAAAAGAGGTGTTGGTTCTGTGGGGAATTCATCATCCTCCCAACAGTAAGGAGCAGCAGAATCTCTATCAAAATGAAAACGCTTACGTCAGTGTGGTGACGTCTAATTACAACAGGAGATTTACACCAGAGATTGCCGAGCGGCCGAAAGTGAGAGATCAGGCAGGCAGGATGAATTATTACTGGACACTTCTGAAACCTGGAGACACAATCATTTTCGAAGCTAATGGAAACCTCATCGCACCGATGTACGCATTCGCCTTGTCCCGGGGATTCGGCTCCGGCATCATCACCTCCAACGCTTCAATGCATGAATGTAATACTAAATGCCAGACGCCGCTTGGCGCTATTAACTCATCCTTGCCTTATCAGAATATTCATCCCGTTACCATTGGAGAGTGTCCCAAATACGTGCGTTCAGCCAAACTGCGGATGGTCACTGGCCTGCGAAATAACCCTTCAATTCAATCTCGCGGACTGTTCGGAGCTATCGCCGGCTTCATAGAAGGGGGCTGGACCGGCATGATTGACGGATGGTACGGTTACCATCACCAAAACGAGCAGGGTTCCGGCTATGCCGCCGACCAGAAATCAACCCAGAACGCCATAAATGGTATTACCAACAAGGTTAATACGGTCATCGAGAAAATGAACATCCAGTTCACAGCAGTGGGAAAAGAATTTAATAAGCTCGAGAAAAGAATGGAAAACCTGAACAAAAAAGTGGACGATGGTTTCCTCGACATATGGACCTATAATGCTGAGCTACTCGTCCTTCTGGAAAATGAGCGAACGCTTGACTTCCACGATTCGAATGTGAAAAACCTATACGAAAAAGTGAAGTCCCAGCTCAAGAACAATGCGAAGGAGATCGGGAACGGCTGCTTTGAGTTTTACCACAAATGTGATAACGAATGCATGGAGTCTGTGCGAAATGGGACATACGACTATCCTAAGTATTCAGAAGAGTCAAAACTCAACCGGGAAAAGGTTGACGGAGTTAAGCTTGAGTCAATGGGAATTTACCAAATCCTGGCAATCTACTCTACTGTTGCCTCTTCACTCGTCCTCTTAGTTTCACTAGGGGCTATCAGTTTCTGGATGTGTTCTAATGGTAGCCTGCAGTGTCGAATTTGTATA 2714 ATGAAAGCTAATCTCTTAGTTCTGCTCTGCGCCTTAGCGGCTGCAGATGCCGACACCATATGCATTGGCTACCACGCTAATAACTCCACCGATACAGTGGACACCGTGCTGGAAAAGAACGTCACTGTGACCCACTCAGTGAACCTGTTGGAGGATTCACACAACGGCAAGTTATGCAGACTCAAGGGAATTGCACCACTGCAGCTGGGTAAGTGTAATATCGCTGGCTGGCTTCTCGGAAATCCCGAGTGCGACCCTCTGTTACCTGTCAGGAGCTGGAGTTATATCGTGGAAACTCCTAATAGTGAAAATGGAATATGCTATCCCGGCGACTTCATCGACTACGAGGAGCTAAGGGAACAGCTGTCAAGCGTCTCCTCCTTCGAAAGATTCGAGATCTTCCCGAAGGAGAGTTCGTGGCCAAACCATAACACTAACGGGGTCACCGCGGCCTGTTCTCACGAGGGGAAGTCATCCTTCTACCGAAACCTTCTGTGGCTGACGGAGAAAGAAGGCAGCTATCCCAAACTGAAGAATAGTTACGTGAATAAGAAGGGAAAGGAGGTACTGGTCCTCTGGGGCATCCATCATCCCCCCAACAGTAAGGAGCAGCAGAATCTTTACCAGAACGAGAACGCTTATGTGAGCGTCGTAACCTCAAACTACAACCGCAGGTTCACTCCTGAAATTGCCGAACGGCCGAAAGTGAGGGACCAAGCCGGCCGCATGAACTACTATTGGACGCTTCTCAAGCCCGGTGATACTATTATTTTCGAGGCAAACGGCAACTTAATCGCTCCTATGTACGCATTTGCACTGAGTCGGGGTTTTGGTTCGGGCATCATCACCTCAAATGCTTCCATGCACGAATGCAATACAAAATGCCAGACCCCACTTGGAGCCATCAACTCCTCACTGCCTTATCAGAATATCCACCCAGTCACTATCGGGGAATGCCCGAAATATGTCAGAAGCGCTAAGCTTCGGATGGTGACCGGTCTGCGCAATAATCCGTCTATACAATCCAGGGGACTGTTTGGCGCGATAGCCGGATTTATTGAGGGGGGATGGACTGGCATGATCGATGGGTGGTACGGGTACCATCACCAGAATGAACAGGGTTCCGGCTACGCCGCAGATCAAAAGTCCACCCAGAACGCTATTAACGGAATCACCAACAAGGTCAATACTGTCATTGAGAAAATGAATATCCAGTTCACTGCCGTGGGCAAGGAGTTCAATAAGCTAGAGAAGCGTATGGAAAACCTTAACAAGAAGGTGGACGATGGATTTTTGGATATTTGGACCTATAATGCTGAGTTGTTGGTCCTCCTGGAGAATGAAAGAACTCTGGACTTCCATGATAGCAATGTGAAAAACCTCTACGAAAAAGTCAAATCACAGCTTAAGAACAACGCCAAAGAAATTGGGAATGGATGCTTTGAGTTTTACCATAAATGCGACAACGAGTGTATGGAGTCTGTCAGAAACGGCACATACGATTACCCCAAGTATTCCGAAGAATCAAAACTGAATCGGGAAAAGGTTGATGGAGTGAAATTAGAAAGCATGGGAATCTATCAAATTCTTGCAATTTATAGCACCGTTGCTAGCTCACTGGTCCTGCTCGTTAGTTTGGGCGCCATTAGCTTCTGGATGTGTAGCAATGGGTCTCTCCAATGCAGAATTTGCATT 2715 ATGAAAGCGAATCTGCTGGTCCTGCTGTGCGCCCTGGCGGCTGCTGACGCGGATACTATTTGCATCGGCTATCACGCTAATAACTCGACAGACACCGTGGATACAGTCTTGGAGAAAAATGTGACTGTAACCCACTCGGTTAACCTTCTCGAGGACTCGCATAACGGGAAACTGTGTAGGCTGAAGGGAATCGCACCACTCCAGCTGGGCAAGTGCAATATAGCTGGCTGGCTGCTCGGGAATCCTGAGTGCGACCCTCTCCTGCCCGTCCGGTCCTGGAGCTATATAGTGGAAACACCTAACAGCGAGAATGGTATCTGCTATCCGGGGGATTTTATCGACTATGAGGAACTACGAGAACAGCTCTCCTCCGTTAGCAGCTTCGAGCGATTTGAAATCTTTCCTAAGGAGAGCAGTTGGCCTAACCACAACACTAATGGGGTGACAGCCGCCTGTAGCCATGAGGGAAAGTCTTCTTTTTATAGAAACTTGCTGTGGTTGACTGAGAAAGAGGGGAGCTACCCGAAACTAAAGAACTCCTACGTGAACAAGAAAGGCAAAGAGGTTTTGGTTCTGTGGGGCATCCACCATCCTCCCAATAGCAAGGAACAGCAGAATCTCTATCAGAACGAAAACGCCTACGTGTCAGTGGTGACCAGTAATTATAATCGACGCTTTACCCCCGAAATTGCAGAGCGGCCGAAAGTCCGCGACCAGGCCGGACGCATGAATTACTATTGGACCCTGCTAAAGCCCGGGGACACTATCATATTTGAAGCCAACGGGAACCTGATTGCACCCATGTATGCGTTTGCTCTGTCACGCGGGTTTGGTAGCGGGATTATCACTTCCAACGCTTCAATGCATGAATGTAACACTAAGTGTCAGACCCCACTGGGCGCCATTAACAGCTCGCTGCCATACCAGAATATACACCCAGTTACTATTGGTGAATGTCCTAAGTATGTACGGTCCGCCAAGCTGCGGATGGTTACTGGCCTCAGGAACAATCCTTCAATTCAGTCTAGGGGGCTGTTCGGAGCCATAGCTGGCTTTATTGAGGGAGGCTGGACAGGCATGATTGACGGCTGGTACGGCTACCACCATCAGAACGAGCAAGGCTCCGGCTACGCCGCGGACCAGAAGTCAACTCAAAATGCGATAAACGGAATCACCAACAAGGTGAACACCGTCATAGAAAAAATGAATATACAATTCACAGCCGTGGGAAAGGAGTTCAATAAGCTCGAGAAGCGTATGGAGAATCTCAATAAAAAAGTGGATGATGGGTTCCTCGATATCTGGACCTATAACGCTGAACTCTTAGTCCTCCTCGAAAACGAGCGAACGCTCGACTTCCATGATTCTAATGTAAAAAATCTTTACGAAAAGGTTAAGTCACAGCTGAAGAACAACGCCAAGGAGATAGGAAACGGCTGTTTCGAGTTTTATCATAAGTGTGACAACGAGTGTATGGAATCTGTCCGCAATGGCACTTATGATTACCCCAAGTACTCCGAGGAAAGTAAACTTAATAGAGAAAAAGTTGATGGCGTTAAGCTGGAGTCAATGGGGATTTATCAGATCCTAGCTATATATTCTACTGTGGCTTCTAGTCTCGTTTTGCTGGTGAGCCTGGGAGCCATAAGCTTTTGGATGTGTAGCAATGGGTCCCTCCAGTGTCGAATCTGTATC 2716 ATGAAAGCCAACTTGCTGGTGTTGCTCTGCGCCCTTGCCGCCGCCGACGCAGATACCATTTGTATTGGCTACCATGCCAATAATTCTACGGACACTGTGGATACCGTCTTGGAGAAAAATGTAACTGTAACTCACTCCGTTAATCTTCTCGAAGATTCACACAATGGCAAGCTGTGCCGCCTTAAAGGCATTGCCCCCTTGCAGCTGGGCAAGTGTAATATTGCTGGATGGCTCCTCGGCAATCCTGAGTGTGACCCCCTCCTGCCCGTTAGGTCGTGGAGCTACATTGTGGAGACCCCAAATTCGGAAAATGGGATATGTTACCCAGGCGACTTTATCGACTATGAGGAACTACGTGAGCAGCTGAGTTCTGTTTCCAGTTTTGAAAGATTTGAGATCTTTCCAAAGGAGAGCTCTTGGCCGAACCATAACACCAATGGGGTCACCGCCGCTTGCAGTCATGAAGGAAAATCAAGCTTCTACCGAAACTTGCTGTGGCTCACGGAAAAGGAGGGCTCCTACCCCAAGTTGAAGAACTCCTATGTGAACAAAAAGGGCAAAGAGGTTCTCGTGCTCTGGGGAATTCACCACCCTCCCAACAGCAAGGAGCAGCAGAACTTGTATCAGAACGAAAATGCTTACGTTAGCGTGGTGACTTCCAATTATAATCGACGCTTTACACCGGAGATTGCTGAACGCCCGAAAGTTCGGGATCAAGCCGGCCGGATGAACTATTATTGGACCCTCCTGAAACCCGGTGATACTATTATTTTTGAGGCAAACGGAAACCTGATTGCTCCCATGTACGCCTTCGCCCTGTCCCGGGGGTTTGGCAGCGGAATTATAACTAGCAACGCTAGCATGCACGAGTGTAATACTAAGTGTCAGACCCCTCTGGGGGCAATAAACTCCAGCTTACCTTATCAGAACATCCACCCTGTTACCATAGGCGAGTGCCCGAAGTACGTTAGGTCAGCTAAGCTAAGAATGGTCACTGGTTTGAGGAATAACCCCAGCATTCAGAGTAGGGGGCTGTTTGGGGCAATTGCAGGTTTTATCGAGGGCGGTTGGACTGGTATGATCGACGGCTGGTATGGATATCATCATCAGAATGAGCAGGGGTCTGGGTATGCTGCGGACCAGAAGTCCACGCAAAATGCCATAAACGGAATCACGAATAAGGTTAATACCGTCATCGAAAAAATGAACATTCAGTTTACTGCGGTGGGTAAGGAATTCAATAAACTCGAAAAGAGAATGGAGAACTTAAATAAGAAAGTCGACGACGGATTTTTGGATATCTGGACCTATAACGCCGAACTCCTCGTTCTGTTGGAGAACGAGCGCACCCTCGACTTCCACGATAGTAACGTGAAAAATCTGTATGAGAAGGTGAAGTCCCAGCTCAAGAACAATGCCAAGGAAATCGGAAACGGATGTTTTGAGTTCTACCACAAGTGCGACAATGAATGCATGGAGAGTGTGCGCAATGGGACGTACGACTACCCTAAATATAGTGAAGAGTCTAAGCTCAACCGGGAGAAGGTGGACGGAGTGAAGCTGGAGAGTATGGGAATTTACCAGATACTGGCTATCTACAGTACAGTTGCCAGCTCCCTCGTTCTTCTGGTGTCTCTGGGGGCCATCTCTTTCTGGATGTGTTCCAATGGCAGCCTCCAATGCCGGATCTGCATT 2717 ATGAAAGCAAATCTTCTGGTGTTACTATGCGCATTAGCTGCCGCTGACGCCGACACCATTTGCATTGGCTATCACGCCAATAATAGCACTGACACTGTCGACACAGTTCTTGAAAAGAACGTGACTGTTACCCACTCCGTGAATCTACTCGAGGATTCTCATAACGGAAAGCTCTGTCGCCTTAAGGGTATTGCCCCTCTCCAGCTTGGAAAATGCAACATTGCTGGCTGGCTGCTTGGAAACCCTGAATGTGACCCACTCCTGCCCGTCCGGAGCTGGAGTTACATAGTGGAGACTCCAAATAGCGAGAACGGTATATGTTACCCAGGTGATTTCATTGACTATGAGGAGTTGAGAGAGCAGTTGAGCTCCGTTTCGTCTTTTGAAAGGTTCGAGATCTTCCCAAAAGAGTCAAGCTGGCCTAACCATAACACCAATGGTGTTACGGCCGCATGTAGCCATGAGGGCAAGTCGTCCTTTTATCGAAATCTCCTATGGCTCACAGAGAAGGAAGGATCTTACCCAAAGCTCAAGAACTCGTACGTAAACAAGAAGGGGAAGGAAGTCCTTGTTCTGTGGGGTATACATCACCCACCAAATTCCAAGGAACAGCAGAATTTATATCAGAACGAAAACGCATATGTTTCTGTCGTTACATCCAACTATAACCGGAGATTCACCCCAGAGATCGCCGAAAGACCGAAGGTGCGGGACCAGGCAGGGCGAATGAACTATTACTGGACATTGCTCAAGCCCGGAGACACCATAATTTTCGAGGCTAATGGCAACCTCATTGCCCCGATGTACGCATTCGCTCTTTCTCGGGGATTTGGCAGTGGGATTATCACCTCGAACGCCTCCATGCATGAATGTAATACTAAATGTCAAACACCACTGGGAGCCATTAACAGTAGCCTGCCCTATCAAAATATCCACCCGGTCACTATTGGGGAGTGCCCAAAGTATGTGCGGTCTGCAAAGTTGAGAATGGTTACCGGGCTGCGCAACAATCCAAGTATTCAGAGTAGGGGGCTATTTGGTGCAATAGCAGGCTTTATCGAAGGGGGCTGGACTGGAATGATAGATGGCTGGTATGGATATCACCACCAGAACGAGCAGGGTAGCGGCTACGCCGCCGATCAGAAGAGCACTCAGAATGCTATCAACGGAATCACAAATAAAGTTAATACCGTAATAGAAAAGATGAATATCCAGTTCACAGCTGTGGGTAAAGAGTTCAACAAGCTGGAAAAACGGATGGAAAACCTGAATAAAAAGGTGGATGATGGTTTCCTCGATATATGGACTTATAACGCTGAGCTTCTGGTTCTGCTGGAAAATGAACGCACACTGGACTTCCACGATAGTAATGTAAAAAATCTGTATGAAAAGGTTAAATCACAACTGAAAAATAATGCTAAGGAAATTGGGAACGGGTGTTTCGAATTCTATCACAAGTGCGATAATGAGTGTATGGAGTCAGTTCGGAACGGGACCTACGATTATCCTAAGTATTCAGAAGAGTCTAAACTGAACCGCGAAAAAGTGGATGGAGTCAAACTGGAGTCGATGGGCATCTATCAGATCCTCGCCATTTATAGCACCGTGGCATCGTCCCTGGTGCTTTTGGTTAGCCTGGGCGCCATTAGTTTCTGGATGTGTAGTAACGGGTCTCTGCAGTGTAGGATTTGTATT 2718 ATGAAGGCAAATCTGCTCGTGTTACTCTGCGCTTTGGCCGCCGCTGACGCCGACACTATTTGCATCGGTTACCACGCCAACAACAGCACCGATACAGTGGACACGGTATTGGAAAAAAACGTAACTGTGACACATTCAGTAAACCTGCTCGAGGACAGCCACAACGGTAAGCTGTGCCGGTTGAAAGGTATCGCACCACTGCAGCTTGGAAAATGTAATATCGCCGGGTGGCTGCTGGGCAATCCTGAGTGTGATCCTCTGCTCCCTGTACGGAGTTGGTCGTATATTGTGGAAACCCCTAACAGCGAAAACGGGATTTGTTATCCTGGCGACTTTATCGACTATGAGGAGCTCCGGGAGCAGCTGTCCAGCGTAAGTTCATTCGAGAGGTTCGAGATTTTCCCCAAAGAGAGTTCCTGGCCTAACCACAACACAAACGGTGTGACAGCTGCCTGCAGCCACGAGGGGAAGTCCTCATTCTATAGGAATTTGCTCTGGCTGACCGAAAAGGAAGGTTCGTACCCGAAGCTTAAAAATTCTTACGTTAACAAAAAGGGGAAGGAGGTACTCGTTCTGTGGGGGATCCATCATCCCCCAAATTCTAAGGAACAGCAGAACCTATACCAGAATGAAAACGCATATGTCAGCGTGGTCACATCTAACTACAACAGACGCTTCACACCCGAAATCGCTGAGCGCCCCAAGGTACGAGATCAGGCTGGCAGGATGAACTACTATTGGACTTTACTGAAGCCGGGCGATACAATAATTTTCGAGGCTAACGGAAATCTGATCGCCCCAATGTATGCCTTTGCTCTTTCCCGCGGCTTTGGTTCAGGGATTATTACTTCTAACGCTTCGATGCACGAGTGTAATACCAAATGCCAGACCCCGCTGGGCGCCATTAATAGCTCATTGCCTTATCAGAATATCCATCCCGTTACCATTGGCGAATGTCCCAAGTATGTGAGGAGCGCAAAACTTCGGATGGTAACAGGTCTAAGGAATAACCCTAGCATTCAGTCACGGGGGCTGTTTGGGGCAATAGCAGGCTTTATTGAGGGCGGATGGACAGGCATGATCGATGGCTGGTATGGTTACCACCATCAGAACGAGCAGGGCTCTGGATATGCAGCCGACCAGAAGAGTACACAAAATGCAATCAATGGCATTACTAACAAAGTGAACACGGTCATTGAAAAAATGAATATCCAGTTCACAGCCGTGGGAAAGGAGTTTAACAAGCTGGAAAAACGGATGGAAAATCTAAATAAGAAAGTCGACGACGGTTTTTTGGATATCTGGACCTACAACGCTGAACTACTGGTTCTTCTGGAGAACGAAAGAACCCTGGACTTTCACGACTCTAATGTGAAGAATCTGTACGAAAAAGTGAAGTCTCAGTTGAAGAACAACGCTAAAGAGATTGGGAATGGCTGTTTCGAATTCTACCACAAATGCGATAATGAGTGCATGGAGTCTGTCAGGAATGGTACTTACGACTATCCCAAGTATTCTGAGGAGAGTAAGCTCAACAGGGAAAAAGTCGACGGAGTCAAACTGGAGTCGATGGGCATATACCAGATTCTAGCCATCTACTCCACCGTGGCCAGTAGTTTAGTCTTGCTCGTAAGCCTTGGCGCTATCTCCTTCTGGATGTGCTCCAATGGATCCCTGCAGTGTAGAATCTGTATC 2719 ATGAAGGCGAATCTACTGGTTTTATTGTGCGCCCTCGCTGCTGCCGACGCCGATACCATCTGCATCGGATACCATGCCAATAACTCCACAGATACCGTGGACACTGTGCTGGAAAAGAATGTTACAGTGACACATTCAGTGAACCTGCTGGAAGATAGTCATAATGGCAAACTGTGTAGACTAAAGGGCATCGCCCCCCTGCAACTTGGTAAGTGTAACATCGCTGGTTGGCTTCTGGGGAACCCCGAATGCGATCCACTGCTGCCTGTCCGCAGTTGGTCCTATATTGTCGAAACCCCCAACTCTGAAAACGGGATTTGTTATCCAGGAGACTTCATTGACTATGAAGAATTGCGGGAACAGCTTTCAAGTGTGAGCTCTTTCGAACGGTTTGAAATCTTTCCGAAGGAGTCCTCGTGGCCAAATCATAACACTAATGGCGTGACAGCGGCATGTAGTCACGAAGGAAAATCTTCCTTTTATAGAAACCTCCTGTGGCTGACAGAGAAGGAAGGCAGTTATCCCAAACTGAAGAACAGTTACGTCAATAAAAAGGGGAAAGAAGTACTGGTACTTTGGGGAATCCACCATCCCCCCAACAGCAAGGAGCAGCAGAATCTTTATCAAAATGAGAACGCCTACGTCAGCGTGGTGACCTCGAATTACAACAGGCGGTTCACACCAGAAATCGCGGAAAGGCCGAAGGTGCGGGATCAGGCCGGCAGGATGAACTACTATTGGACTCTCCTAAAACCAGGCGACACTATTATATTTGAAGCCAACGGCAACCTTATCGCTCCAATGTACGCCTTCGCTTTGAGCCGTGGGTTTGGCTCCGGAATTATAACATCAAATGCAAGTATGCACGAGTGCAACACAAAGTGCCAGACACCACTCGGAGCAATCAACAGCTCCTTGCCATACCAAAACATTCATCCTGTTACCATCGGCGAATGCCCGAAGTATGTGAGGAGCGCAAAACTGAGGATGGTGACGGGCTTGCGGAACAACCCTTCTATCCAGTCCCGGGGCCTGTTTGGAGCGATCGCAGGATTCATTGAAGGGGGATGGACGGGGATGATCGATGGATGGTACGGATATCATCACCAAAATGAACAAGGGTCAGGTTATGCTGCTGATCAAAAGTCAACACAGAATGCAATCAACGGCATAACCAATAAAGTTAACACAGTGATTGAAAAAATGAATATTCAGTTTACCGCCGTGGGAAAAGAGTTCAATAAACTGGAGAAGAGGATGGAGAATTTGAACAAGAAGGTAGATGACGGCTTTCTCGACATTTGGACTTATAATGCAGAGCTATTAGTGCTCCTCGAGAATGAGAGAACTCTTGACTTTCACGACAGTAACGTAAAAAACCTCTATGAAAAGGTCAAATCACAGCTTAAGAATAATGCAAAAGAGATCGGAAACGGATGCTTCGAATTTTACCACAAATGCGACAACGAATGTATGGAATCCGTGAGGAACGGTACCTACGATTACCCCAAGTACAGCGAGGAAAGCAAGCTGAATCGAGAAAAAGTTGACGGTGTGAAGCTGGAGTCCATGGGCATCTACCAGATTCTTGCTATCTATTCTACAGTAGCTTCCTCCCTTGTACTTCTGGTGTCCCTGGGTGCCATTTCATTCTGGATGTGCAGCAACGGTTCCTTGCAGTGTCGGATCTGCATA 2720 ATGAAAGCTAATCTTCTCGTGTTGCTGTGCGCCTTAGCGGCCGCAGACGCGGACACAATCTGTATTGGGTACCATGCCAATAATTCCACTGACACCGTAGACACTGTACTGGAAAAGAATGTGACGGTAACCCACTCCGTTAATCTGCTGGAGGACTCTCACAACGGCAAACTCTGTCGGCTGAAAGGTATTGCACCACTTCAGCTGGGGAAGTGTAACATTGCCGGATGGCTACTAGGCAACCCTGAATGTGACCCCCTGCTGCCAGTGCGAAGCTGGAGTTACATTGTGGAAACTCCCAATAGTGAAAACGGTATCTGCTACCCTGGCGATTTCATTGATTATGAAGAGCTGAGGGAACAGCTTTCTAGTGTGTCGTCCTTCGAGAGGTTTGAGATCTTCCCCAAGGAGAGCTCATGGCCAAACCACAATACAAACGGGGTCACTGCGGCATGTAGCCATGAGGGCAAGTCATCCTTCTATCGAAACCTCCTGTGGCTGACCGAAAAGGAAGGTAGCTACCCCAAACTTAAAAACAGTTATGTGAACAAAAAGGGCAAGGAAGTCTTAGTGCTTTGGGGCATCCACCACCCCCCAAATAGCAAAGAGCAACAGAATTTGTACCAGAACGAAAATGCTTATGTGTCTGTAGTAACCTCTAACTATAACAGGCGTTTCACTCCCGAGATTGCCGAGCGACCGAAAGTTAGAGACCAGGCCGGACGCATGAATTACTACTGGACCCTGTTGAAACCTGGAGATACGATAATCTTTGAGGCCAACGGAAACCTGATAGCTCCTATGTATGCGTTCGCACTCAGTCGCGGGTTCGGGTCCGGGATAATCACCAGTAACGCGTCCATGCACGAGTGTAATACGAAGTGCCAGACCCCACTAGGAGCGATTAACTCGTCTCTGCCATATCAGAATATCCATCCTGTGACAATCGGAGAGTGTCCTAAATACGTCCGCTCAGCCAAACTGCGAATGGTGACGGGCCTTCGCAACAATCCCAGTATCCAGTCTCGGGGACTCTTTGGAGCCATCGCCGGTTTTATCGAAGGCGGATGGACTGGGATGATCGATGGCTGGTACGGCTACCACCACCAAAATGAGCAAGGCTCCGGGTACGCTGCCGACCAGAAGTCAACTCAGAATGCAATTAACGGGATCACCAACAAGGTTAACACCGTAATCGAAAAGATGAACATCCAGTTCACGGCCGTGGGGAAGGAGTTTAATAAACTTGAGAAACGGATGGAGAACCTCAACAAAAAGGTGGACGACGGCTTTCTGGACATCTGGACCTATAATGCTGAGCTTTTGGTGCTGCTGGAAAACGAGCGCACACTGGATTTCCACGATAGTAATGTGAAGAACCTGTACGAAAAGGTTAAGTCCCAACTCAAAAATAACGCGAAAGAAATCGGCAATGGGTGCTTTGAATTTTATCACAAGTGTGACAACGAATGCATGGAATCTGTGCGGAATGGGACCTACGATTACCCAAAATATAGCGAAGAATCCAAGCTGAACAGAGAGAAGGTGGACGGCGTGAAACTCGAAAGTATGGGTATCTACCAAATCCTAGCCATCTACTCTACCGTTGCCAGTAGTCTAGTGTTGCTGGTGTCGTTAGGTGCCATCTCTTTTTGGATGTGTAGCAATGGCTCTCTGCAATGTCGGATCTGTATC 2721 ATGAAGGCCAACCTGCTTGTGCTGCTTTGCGCACTAGCCGCTGCAGACGCCGACACAATTTGTATTGGATACCATGCTAATAACTCGACCGACACAGTTGACACAGTCCTTGAGAAGAACGTGACAGTTACTCACTCCGTGAACCTGCTCGAGGACTCGCATAATGGCAAACTCTGCCGTCTGAAGGGTATCGCCCCCCTCCAACTGGGGAAATGCAATATAGCCGGCTGGCTGCTGGGAAATCCAGAGTGCGATCCACTGTTGCCTGTGCGCAGTTGGAGTTATATCGTGGAGACACCCAACTCAGAGAACGGTATCTGCTACCCTGGGGACTTCATAGATTATGAAGAGCTGCGCGAGCAGCTATCTTCCGTTAGCTCTTTCGAACGCTTTGAAATCTTTCCTAAAGAAAGCAGCTGGCCAAATCATAACACAAACGGAGTGACAGCTGCCTGCAGTCACGAGGGTAAAAGTTCTTTTTATAGAAATCTCCTGTGGTTGACGGAGAAAGAGGGCAGCTATCCAAAGCTCAAGAATAGCTACGTCAATAAAAAAGGTAAGGAGGTGCTAGTCTTATGGGGAATCCATCACCCACCCAATTCCAAGGAACAGCAGAACCTCTATCAGAACGAGAACGCCTATGTGTCCGTAGTGACTAGCAACTATAATCGTAGATTCACACCTGAGATTGCAGAGAGACCCAAGGTTAGAGACCAAGCCGGCCGCATGAATTATTACTGGACACTGCTTAAACCCGGGGATACTATCATCTTCGAAGCGAATGGAAACCTGATCGCTCCAATGTATGCTTTTGCTCTGTCCAGGGGTTTTGGCTCGGGGATTATCACAAGCAACGCATCTATGCACGAGTGTAATACCAAGTGTCAGACCCCCCTTGGCGCTATCAACTCTAGTCTACCGTACCAGAACATCCACCCTGTTACCATTGGTGAATGCCCGAAATACGTGCGGAGTGCCAAGCTGAGAATGGTGACCGGCCTGAGGAACAATCCTTCCATCCAGTCCCGGGGACTTTTCGGAGCTATCGCTGGCTTCATTGAAGGTGGGTGGACCGGCATGATCGACGGGTGGTATGGATATCACCATCAGAACGAGCAAGGAAGCGGGTATGCTGCAGACCAGAAGTCCACACAGAACGCAATAAACGGCATCACTAACAAAGTGAACACCGTGATTGAAAAAATGAATATACAGTTTACCGCCGTAGGGAAGGAATTTAATAAACTGGAAAAGCGCATGGAAAATTTGAACAAAAAAGTCGACGATGGTTTTTTAGACATTTGGACCTATAATGCGGAACTGCTAGTACTGCTCGAGAACGAACGGACCCTCGACTTTCACGATTCAAACGTCAAAAATCTATACGAGAAGGTGAAGTCGCAGCTGAAGAATAATGCCAAAGAAATCGGCAACGGATGTTTCGAATTCTACCACAAATGCGACAATGAATGTATGGAATCTGTTAGAAACGGCACGTATGATTACCCCAAGTACAGCGAAGAATCTAAACTCAACCGGGAGAAAGTCGACGGAGTTAAGCTTGAGTCCATGGGAATCTATCAGATCTTGGCGATCTATTCCACCGTGGCAAGTTCCCTCGTATTGCTGGTGTCCCTTGGAGCAATTTCATTCTGGATGTGCAGTAACGGCAGCCTTCAATGCCGCATCTGTATA 2722 ATGAAGGCAAACCTTCTTGTCCTGCTGTGCGCACTCGCCGCAGCCGACGCCGACACAATCTGCATTGGGTATCACGCTAATAATTCAACTGACACTGTGGATACCGTACTGGAAAAGAATGTTACTGTGACTCATAGTGTAAATCTGCTCGAGGACAGTCACAATGGAAAACTTTGCCGGTTAAAGGGCATCGCACCCCTGCAGCTGGGTAAGTGCAACATCGCGGGATGGCTGCTGGGCAACCCCGAGTGTGATCCCCTGCTTCCAGTGCGGTCTTGGTCTTACATTGTCGAAACACCCAACTCTGAAAACGGAATTTGTTACCCTGGCGACTTCATCGACTACGAAGAGCTTAGAGAGCAGCTATCGAGCGTGAGTTCTTTTGAAAGATTTGAGATCTTCCCAAAGGAAAGCTCTTGGCCCAACCATAATACTAATGGCGTCACAGCCGCCTGCTCACATGAAGGGAAGTCTTCTTTCTACAGGAATCTGTTGTGGTTGACGGAGAAGGAGGGAAGTTATCCAAAGCTTAAAAATTCCTACGTGAACAAGAAGGGTAAAGAGGTCCTGGTGCTCTGGGGCATCCACCATCCTCCGAACTCCAAAGAACAGCAGAATCTGTATCAGAACGAAAATGCATATGTCAGTGTGGTGACAAGTAATTATAACCGCCGCTTTACCCCCGAGATCGCCGAACGCCCGAAGGTACGGGACCAAGCGGGTCGGATGAACTACTATTGGACCCTGCTAAAGCCTGGGGACACTATCATCTTCGAGGCCAACGGTAACCTGATCGCTCCCATGTATGCGTTTGCCCTGAGCAGAGGATTCGGCTCTGGAATCATAACGAGCAACGCCTCAATGCATGAATGCAACACTAAGTGTCAAACTCCCTTGGGCGCAATAAACTCATCCTTGCCATATCAGAACATCCACCCAGTCACCATCGGGGAGTGCCCTAAATATGTGCGTTCAGCCAAGTTACGCATGGTAACGGGACTCCGGAATAACCCCAGCATTCAATCTCGAGGGCTTTTTGGAGCTATCGCAGGATTCATTGAAGGGGGCTGGACTGGGATGATCGATGGATGGTATGGGTACCATCATCAGAACGAGCAGGGCTCCGGCTACGCAGCCGATCAGAAGAGCACTCAGAACGCCATCAATGGCATCACAAACAAAGTCAACACTGTGATTGAAAAAATGAATATACAGTTTACCGCAGTGGGTAAGGAATTCAACAAGCTGGAGAAACGGATGGAAAATCTAAACAAGAAAGTGGATGATGGCTTTCTCGACATCTGGACCTACAACGCCGAACTGCTGGTCCTGCTGGAAAATGAGCGCACACTGGATTTCCACGACTCGAACGTCAAGAATCTATACGAGAAAGTGAAATCCCAGCTCAAGAATAATGCCAAGGAGATCGGCAACGGATGCTTCGAATTTTACCATAAATGCGACAACGAGTGTATGGAGTCCGTCCGAAACGGGACATACGACTATCCCAAGTATTCAGAAGAGTCAAAGCTTAACCGCGAAAAGGTGGATGGCGTTAAGCTGGAATCTATGGGTATTTACCAGATACTGGCCATTTATAGCACTGTGGCTAGCTCATTAGTGCTGCTGGTGTCGCTGGGAGCGATTTCCTTTTGGATGTGTAGCAACGGGAGTTTACAGTGCCGGATTTGCATC 2723 ATGAAGGCTAACCTCCTGGTGCTGCTGTGTGCCCTGGCTGCAGCGGACGCCGACACGATCTGTATCGGATACCATGCTAATAATTCTACCGACACTGTAGACACCGTGCTGGAAAAGAATGTTACAGTGACCCATAGTGTTAATCTCCTCGAAGATTCACACAACGGCAAGCTCTGCCGTCTCAAAGGAATAGCACCTCTTCAGCTGGGCAAGTGTAACATCGCCGGGTGGCTTCTGGGCAACCCCGAATGTGATCCCCTTCTGCCAGTCCGCTCATGGTCCTATATTGTGGAAACCCCTAATTCCGAGAACGGAATTTGTTATCCCGGAGACTTTATTGATTATGAGGAACTTAGAGAACAACTGTCTTCGGTCTCGTCCTTTGAGAGGTTCGAGATTTTCCCTAAGGAGAGCTCCTGGCCCAATCACAACACTAACGGTGTGACCGCCGCCTGCTCGCATGAGGGGAAGTCCTCTTTCTACCGCAACCTCCTGTGGCTGACAGAGAAGGAGGGGTCCTATCCCAAACTAAAAAACTCATACGTGAACAAAAAGGGAAAAGAGGTCTTGGTTCTCTGGGGCATCCATCACCCACCAAACAGTAAGGAGCAGCAAAATCTGTACCAGAATGAAAACGCATATGTTAGCGTAGTGACCTCTAACTATAACAGGCGGTTTACTCCAGAGATTGCCGAGCGGCCCAAAGTGCGAGACCAGGCAGGAAGGATGAACTATTATTGGACTTTGTTAAAACCCGGAGACACAATTATCTTCGAGGCAAACGGGAACTTGATCGCACCCATGTACGCCTTCGCACTGAGCAGGGGTTTCGGCTCCGGCATCATCACTTCTAATGCCTCTATGCACGAGTGTAATACGAAGTGTCAGACCCCATTGGGAGCCATCAACTCCAGTCTGCCCTATCAGAACATCCATCCGGTGACTATAGGCGAATGCCCCAAGTACGTCAGGTCCGCTAAGCTCCGCATGGTCACCGGACTTAGGAACAACCCGAGTATTCAGAGCCGAGGCCTGTTCGGAGCCATCGCAGGGTTCATAGAGGGAGGGTGGACCGGGATGATAGATGGATGGTATGGCTACCATCATCAAAACGAACAGGGCAGCGGATATGCAGCTGATCAGAAGTCCACCCAGAACGCCATAAACGGAATCACCAACAAAGTGAACACCGTCATAGAAAAAATGAACATACAGTTCACCGCCGTGGGCAAAGAATTCAATAAACTTGAAAAACGGATGGAAAATTTGAATAAGAAGGTGGATGACGGCTTCCTGGATATCTGGACTTACAATGCGGAGCTGCTCGTGCTTCTGGAGAACGAGAGAACGCTCGACTTCCACGATTCTAACGTTAAGAACCTGTATGAGAAAGTTAAAAGTCAGCTCAAAAATAACGCGAAGGAAATCGGGAACGGCTGCTTTGAATTTTACCATAAATGCGATAATGAGTGCATGGAATCCGTGCGAAACGGCACGTACGACTATCCAAAGTATTCAGAGGAATCAAAATTGAACAGAGAAAAGGTCGATGGTGTGAAACTGGAGAGTATGGGGATATATCAAATCCTTGCGATCTACTCTACTGTGGCTTCTTCCCTGGTCCTGCTGGTGTCCTTGGGGGCAATTTCATTTTGGATGTGTTCTAATGGGAGTTTACAGTGCAGGATCTGCATA 2724 ATGAAAGCCAATCTTCTGGTTCTGCTCTGCGCTCTAGCTGCTGCCGATGCTGACACTATTTGTATAGGCTACCACGCAAATAATTCGACGGATACTGTCGACACGGTCCTGGAAAAAAATGTCACAGTGACTCATTCAGTTAATCTCTTGGAGGATTCTCACAATGGAAAGTTGTGTAGACTGAAGGGCATTGCTCCATTGCAGCTTGGGAAGTGTAATATCGCGGGCTGGTTACTGGGCAACCCTGAATGCGACCCCCTCTTGCCTGTCCGGTCCTGGTCTTATATCGTGGAGACACCAAATTCTGAGAATGGAATCTGCTATCCGGGTGACTTTATCGATTACGAGGAGCTTCGGGAGCAGCTGTCTTCAGTGTCCAGTTTTGAAAGATTTGAGATATTTCCTAAGGAGAGCTCCTGGCCAAATCATAATACCAATGGCGTGACAGCCGCATGTTCACACGAAGGAAAAAGCTCCTTCTATCGGAACCTGCTCTGGCTTACAGAAAAGGAAGGCTCTTACCCCAAACTCAAGAACAGTTACGTGAATAAGAAAGGTAAAGAGGTTCTAGTACTCTGGGGCATCCACCACCCGCCAAACAGCAAGGAGCAACAGAACCTCTATCAGAACGAGAATGCCTACGTGTCCGTGGTCACATCAAACTATAACCGCAGGTTTACACCAGAAATTGCAGAGCGGCCTAAAGTCCGTGATCAGGCAGGCAGGATGAACTATTACTGGACTTTGCTGAAGCCGGGAGACACCATTATCTTCGAGGCGAATGGGAACCTCATTGCCCCAATGTACGCCTTCGCGCTCTCTCGCGGCTTTGGCTCAGGAATTATCACGTCAAATGCTTCTATGCACGAGTGTAATACAAAATGTCAGACCCCTCTGGGCGCCATAAACTCTTCCCTGCCTTATCAAAATATTCACCCAGTGACTATTGGGGAGTGCCCCAAATACGTTAGAAGCGCTAAACTGCGTATGGTAACGGGTTTGCGGAACAACCCAAGTATCCAGAGCCGCGGCCTGTTTGGCGCCATTGCTGGTTTTATTGAGGGGGGTTGGACAGGAATGATCGATGGATGGTACGGCTACCACCATCAGAATGAACAGGGGAGTGGGTACGCCGCCGACCAAAAGTCCACACAGAATGCGATCAACGGGATCACTAACAAGGTGAACACCGTGATTGAGAAGATGAACATACAGTTTACCGCAGTCGGAAAGGAATTCAACAAACTTGAAAAACGCATGGAGAATCTGAATAAAAAAGTGGACGACGGATTTTTAGATATATGGACCTATAATGCCGAATTGCTGGTGCTCTTAGAAAACGAACGAACGCTGGACTTCCACGATTCTAACGTTAAAAACCTTTATGAGAAGGTTAAGAGCCAGTTGAAGAACAACGCGAAGGAAATCGGAAACGGATGCTTCGAATTTTACCACAAGTGTGACAACGAGTGTATGGAATCTGTTAGAAATGGCACCTACGATTATCCAAAGTACTCAGAAGAAAGCAAACTTAACAGGGAAAAGGTGGATGGTGTGAAACTGGAGTCCATGGGTATCTACCAGATACTTGCAATCTACTCTACGGTTGCTTCAAGCTTGGTGCTGCTTGTGAGCTTGGGAGCCATCTCATTTTGGATGTGTTCAAATGGCAGCTTACAGTGTAGGATCTGCATA

Таблица 17: Кодон-оптимизированные последовательности, кодирующие гемагглютинин H7

SEQ ID NO. Последовательность нуклеиновых кислот 2725 ATGAATACACAGATCCTTGTATTTGCCCTGATCGCAATCATTCCTACTAATGCTGACAAGATTTGCCTCGGCCACCATGCGGTTAGTAATGGGACCAAAGTGAACACACTGACGGAGAGAGGAGTAGAGGTAGTTAACGCCACCGAGACTGTGGAGAGAACTAACATCCCACGGATTTGTTCCAAGGGTAAACGTACTGTGGATCTGGGGCAGTGCGGCTTGTTGGGTACCATCACTGGACCGCCACAGTGCGACCAGTTTCTGGAGTTTTCCGCCGACCTGATTATAGAACGCCGAGAAGGCAGCGATGTCTGTTACCCCGGTAAATTCGTGAATGAAGAAGCCCTCCGCCAAATCCTGCGTGAGAGTGGGGGCATTGACAAAGAGGCGATGGGCTTTACATACAGCGGGATACGCACCAACGGCGCGACGTCAGCCTGCCGCAGGAGTGGAAGTTCTTTCTATGCCGAGATGAAGTGGCTGTTGTCTAATACTGATAATGCAGCCTTCCCCCAGATGACAAAGTCGTACAAGAACACCAGAAAGTCACCCGCACTCATTGTGTGGGGTATTCACCATTCTGTCTCTACTGCTGAGCAGACGAAACTGTATGGTTCTGGGAACAAGCTCGTGACCGTGGGGTCCAGCAACTATCAGCAGAGCTTTGTGCCCTCCCCAGGAGAGAGGCCACAGGTGAATGGGTTGTCAGGCCGTATCGATTTCCACTGGCTTATGTTGAATCCAAACGACACAGTGACATTTTCTTTCAACGGCGCCTTCATTGCACCAGACAGAGCTAGCTTTCTGCGAGGGAAGAGTATGGGTATCCAGTCTGGTGTGCAGGTCGACGCTAACTGTGAGGGGGATTGCTACCATAGCGGGGGAACAATTATTTCAAACCTGCCCTTCCAGAATATTGACAGCAGGGCAGTGGGAAAGTGCCCCCGCTATGTGAAACAGAGATCTTTGTTGCTGGCCACCGGCATGAAGAACGTTCCCGAAATTCCTAAGGGCCGGGGGCTTTTTGGGGCGATAGCCGGGTTCATTGAAAACGGGTGGGAGGGGCTAATCGATGGTTGGTACGGTTTTAGGCATCAAAACGCCCAGGGCGAAGGCACTGCGGCCGACTACAAATCCACACAGAGCGCCATCGACCAAATCACTGGGAAACTTAACCGACTTATTGAGAAAACAAATCAACAGTTTGAGCTGATTGATAACGAATTTAATGAGGTAGAGAAGCAGATCGGCAATGTAATAAACTGGACAAGGGACAGCATTACTGAAGTCTGGAGCTACAACGCCGAGTTGCTCGTCGCGATGGAGAATCAGCATACCATCGATTTAGCCGACTCAGAGATGGATAAGCTGTATGAACGCGTAAAGAGGCAGCTGCGCGAGAACGCTGAAGAGGACGGGACTGGCTGCTTCGAAATTTTCCACAAATGCGATGATGATTGTATGGCTTCCATCCGGAACAATACCTACGACCATTCTAAGTACCGTGAAGAGGCCATGCAGAATAGGATCCAGATTGACCCAGTGAAGCTGAGCTCGGGTTATAAAGACGTGATTTTGTGGTTCAGTTTTGGCGCCTCTTGTTTTATCCTTCTGGCAATTGTTATGGGGTTGGTTTTCATCTGCGTCAAGAACGGCAACATGCGCTGTACTATTTGTATC 2726 ATGAATACCCAGATTCTCGTCTTCGCACTGATAGCTATAATTCCAACCAATGCCGACAAGATATGCTTGGGACACCATGCGGTGTCTAACGGCACAAAGGTGAATACTCTGACAGAGAGAGGAGTGGAGGTGGTTAACGCTACAGAGACTGTGGAAAGGACGAATATACCAAGGATATGCTCCAAGGGCAAGAAGACCGTCGACCTCGGCCAGTGTGGCCTGCTTGGCACTATCACAGGTCCCCCTCAATGCGATCAATTTCTGGAATTCTCTGCTGATCTGATAATCGAGCGCCGCGAGGGGTCTGACGTATGCTATCCCGGGAAATTCGTGAATGAGGAGGCTCTGAGACAGATATTGCGGGAGTCGGGGGGCATCGATAAAGAAGCTATGGGATTCACTTACTCGGGGATCAGAACAAACGGAGCTACATCTGCGTGTCGGCGGTCTGGCAGCTCGTTTTATGCCGAGATGAAGTGGCTGCTCTCCAATACAGACAATGCCGCATTCCCACAAATGACGAAAAGCTATAAAAATACTCGCAAGTCACCCGCACTAATCGTGTGGGGCATCCACCACAGCGTGTCCACCGCAGAGCAGACCAAATTGTATGGTAGCGGCAATAAGCTGGTTACAGTGGGATCCTCCAACTACCAACAGTCCTTCGTCCCAAGCCCAGGGGCCCGACCGCAAGTTAACGGTCAGTCCGGACGCATTGATTTTCACTGGCTGATGCTTAACCCAAACGACACAGTTACCTTTTCGTTTAACGGCGCTTTCATTGCCCCAGATCGGGCCTCTTTTCTGCGGGGTAAGAGCATGGGAATCCAGTCGGGGGTACAGGTCGACGCGAATTGTGAAGGCGATTGTTACCATTCTGGGGGCACTATTATATCAAATCTTCCATTCCAGAATATTGACTCGCGCGCTGTGGGCAAATGCCCCAGGTACGTTAAGCAGCGATCACTGCTCCTCGCCACAGGTATGAAAAATGTTCCAGAGATTCCCAAGGGCAGGGGGCTGTTCGGTGCAATCGCCGGCTTTATAGAAAATGGGTGGGAGGGACTCATCGATGGTTGGTACGGTTTTAGGCATCAAAACGCCCAGGGGGAGGGGACGGCTGCCGATTACAAGTCTACCCAGTCAGCTATAGACCAGATCACTGGGAAACTAAACAGGCTGATCGAGAAAACCAACCAGCAGTTCGAACTGATTGACAACGAGTTCAACGAGGTTGAAAAGCAGATTGGTAACGTGATTAACTGGACCAGAGACTCTATCACCGAGGTCTGGAGCTACAATGCAGAACTACTTGTGGCTATGGAAAACCAGCATACAATTGATCTTGCTGACTCTGAGATGGACAAGCTTTATGAGAGGGTGAAGAGACAGCTTCGGGAGAACGCTGAGGAGGATGGAACCGGTTGTTTCGAGATCTTTCACAAATGCGATGACGATTGCATGGCTAGCATTAGGAATAACACCTATGACCACTCTAAATACAGAGAGGAGGCTATGCAGAATCGCATCCAGATCGACCCAGTGAAGCTGTCCTCTGGATACAAGGACGTAATCCTGTGGTTCTCATTTGGGGCTTCGTGCTTCATCTTGCTGGCGATTGTTATGGGCTTAGTGTTTATCTGCGTTAAAAACGGGAACATGCGGTGTACAATCTGTATC 2727 ATGAACACACAGATTCTGGTCTTTGCCTTGATCGCAATAATTCCAACTAATGCCGACAAAATTTGTTTAGGTCATCACGCCGTTTCAAATGGAACTAAGGTCAACACCCTGACCGAGAGGGGCGTCGAGGTCGTGAATGCCACAGAAACTGTGGAGAGAACCAACATCCCTCGCATCTGTAGCAAGGGCAAGAAGACTGTCGATCTTGGACAGTGCGGTCTCCTGGGAACGATTACAGGCCCCCCACAGTGCGACCAATTCCTAGAATTCTCTGCCGACTTAATCATCGAAAGGCGTGAGGGATCTGACGTGTGCTATCCGGGAAAGTTCGTGAATGAGGAGGCCCTACGGCAGATTCTGCGGAAATCCGGAGGTATAGACAAAGAGGCAATGGGCTTCACCTACAGTGGGATACGCACAAATGGGGCCACATCCACTTGTCGGAGAAGCGGCTCTTCCTTTTATGCCGAGATGAAGTGGCTCTTATCCAACACAGACAATGCCGCCTTCCCTCAGATGACGAAGAGCTACAAAAACACCAGGAAGTCTCCAGCAATCATTGTTTGGGGCATCCACCATAGCGTCTCCACCGCTGAGCAAACCAAATTATATGGGTCCGGGAATAAATTGGTCACAGTCGGTAGCTCCAACTACCAGCAGTCATTTGTCCCCTCACCGGGGGCTCGCCCACAAGTAAATGGTTTGTCTGGCAGAATCGACTTTCATTGGCTCATGCTCAATCCAAACGACACGGTGACTTTCAGCTTTAACGGGGCATTTATTGCCCCCGACCGAGCATGTTTTCTTAGAGGCAAAAGCATGGGGATTCAGAGCGGAGTCCAGGTCGACGCGGATTGCGAGGGTGACTGCTACCACTCAGGGGGTACCATTATCTCCAACCTTCCTTTTCAGAATATCGATTCGAGAGCTGTGGGCAAGTGCCCTCGGTATGTTAAACAGCGATCCCTCCTTCTGGCCACTGGTATGAAGAACGTGCCTGAGATACCCAAAGGGAGGGGCCTGTTTGGGGCTATCGCTGGATTTATTGAGAATGGTTGGGAGGGCCTTATCGACGGCTGGTACGGCTTTAGGCACCAGAACGCGCAGGGCGAAGGCACAGCTGCCGACTACAAAAGCACCCAGAGCGCGATTGACCAGATCACCGGCAAATTGAACAGGCTTATCGAAAAAACGAACCAACAGTTTGAGCTAATTGACAATGAGTTTAACGAGGTCGAGAGGCAGATTGGGAACGTCATCAACTGGACAAGAGACAGCATTACCGAGGTGTGGTCTTACAATGCAGAGTTGCTAGTGGCCATGGAAAACCAACATACGATCGACCTCGCGGATTCTGAGATGGATAAGCTCTATGAAAGGGTGAAAAGGCAGCTGCGGGAAAATGCTGAGGAAGACGGAACAGGATGTTTTGAAATCTTCCACAAATGTGATGATGACTGTATGGCCTCTATAAGGAACAACACCTATGATCATTCCAAGTATCGAGAAGAGGCCATGCAGAACCGTATCCAGATTGACCCTGTAAAACTCAGTTCAGGGTACAAGGATGTGATCCTGTGGTTCAGCTTTGGCGCAAGCTGTTTCATTCTTCTCGCGATTGTGATGGGGCTAGTGTTCATTTGTGTGAAAAATGGAAATATGAGATGTACCATTTGTATC 2728 ATGAACACCCAGATTCTGGTCTTCGCTCTGATTGCTATTATCCCAACCAATGCAGACAAGATCTGTCTGGGGCACCATGCTGTGTCGAACGGCACGAAAGTGAACACACTGACCGAAAGAGGAGTCGAGGTGGTGAACGCGACCGAGACAGTGGAGCGGACAAACATCCCACGTATCTGCTCCAAGGGCAAGCGTACAGTGGACTTGGGGCAATGTGGCCTCCTTGGAACGATCACAGGACCACCGCAGTGCGACCAGTTTCTGGAGTTTTCTGCCGATTTAATCATCGAAAGGCGGGAGGGTTCCGACGTTTGTTACCCGGGGAAGTTCGTTAACGAGGAAGCCCTGAGACAGATCCTACGTGAGAGCGGCGGTATCGACAAGGAGGCTATGGGCTTTACATATAGCGGAATTAGAACAAACGGCGCTACCAGCGCCTGCCGCCGCAGCGGTTCATCTTTTTATGCCGAAATGAAGTGGCTGCTCTCCAACACCGACAACGCCGCTTTTCCACAGATGACGAAATCCTATAAGAATACCAGGAAAAGTCCAGCTCTGATTGTGTGGGGGATACACCACTCTGTGTCAACAGCGGAACAGACAAAGCTCTATGGAAGCGGAAACAAACTCGTAACGGTCGGCAGTTCCAACTATCAGCAATCCTTTGTGCCAAGTCCAGGCGCGCGTCCTCAGGTGAACGGCCTAAGTGGGAGAATCGATTTCCATTGGTTAATGCTTAATCCAAATGACACCGTGACCTTTAGCTTTAACGGCGCCTTTATTGCTCCCGACCGAGCTTCTTTCCTTAGAGGTAAGTCAATGGGTATCCAGAGCGGCGTGCAGGTTGACGCAAACTGTGAAGGCGATTGTTACCACTCCGGAGGCACTATCATTAGCAACTTGCCATTTCAGAACATAGATTCACGCGCTGTGGGAAAGTGCCCTAGGTACGTGAAGCAGAGGTCCCTGTTGCTCGCTACGGGCATGAAGAACGTGCCAGAGATTCCCAAAGGCAGAGGGTTGTTCGGTGCCATTGCTGGTTTCATTGAGAATGGTTGGGAGGGCCTGATCGACGGGTGGTACGGTTTCCGTCACCAGAATGCTCAAGGGGAGGGTACAGCAGCCGACTATAAATCCACCCAGAGCGCAATCGATCAAATTACCGGCAAGCTAAATAGGCTGATTGAAAAAACTAATCAGCAGTTCGAGCTCATAGACAATGAGTTCAACGAAGTGGAAAAGCAGATTGGCAACGTCATCAATTGGACCAGAGATTCCATCACCGAGGTGTGGTCTTATAATGCCGAGCTGTTGGTTGCCATGGAAAATCAGCATACAATAGACCTGGCCGACTCCGAAATGGATAAACTGTACGAGAGGGTTAAACGCCAACTGCGTGAGAATGCAGAGGAAGACGGAACAGGTTGTTTCGAGATCTTTCACAAATGCGACGACGACTGCATGGCCTCCATAAGGAATAATACATATGATCATAGCAAATACAGGGAGGAGGCAATGCAAAACCGGATTCAGATTGATCCTGTGAAGCTGAGCAGCGGCTACAAGGACGTTATTCTTTGGTTCAGTTTCGGTGCATCATGCTTCATACTCCTGGCAATAGTGATGGGTCTGGTGTTCATCTGCGTGAAAAACGGAAATATGAGGTGCACCATATGCATC 2729 ATGAATACCCAAATACTCGTCTTTGCTCTCATCGCTATCATTCCTACGAATGCCGACAAAATATGCCTAGGACATCACGCCGTGAGCAATGGGACAAAGGTGAATACCTTAACCGAAAGAGGCGTGGAGGTCGTGAACGCCACAGAGACTGTGGAGCGCACCAATATACCTAGAATCTGCTCAAAGGGCAAGAAAACAGTGGACCTAGGACAGTGTGGGCTTCTGGGGACGATCACTGGGCCACCACAGTGCGACCAGTTCCTGGAGTTCAGCGCGGACCTGATCATCGAACGCCGAGAGGGCTCTGATGTGTGCTACCCTGGCAAGTTTGTGAACGAGGAGGCTCTTAGGCAGATTCTCAGGGAATCCGGCGGAATTGACAAGGAAGCTATGGGCTTCACTTATAGTGGAATCCGCACCAATGGGGCAACGTCCGCTTGTAGGAGATCCGGGAGCAGTTTTTATGCAGAAATGAAATGGCTGCTTAGTAACACGGACAACGCCGCTTTTCCGCAGATGACTAAGTCCTACAAGAACACCCGCAAATCACCAGCTCTGATTGTGTGGGGGATTCACCATTCCGTGAGCACAGCCGAGCAGACAAAGTTGTATGGCTCTGGAAATAAACTCGTGACTGTGGGCAGTTCGAACTACCAGCAGTCTTTTGTGCCTTCTCCCGGAGCCCGTCCCCAGGTCAACGGGCAGTCCGGAAGAATTGATTTCCACTGGTTGATGCTCAACCCGAATGATACAGTGACTTTTAGCTTCAACGGCGCTTTTATTGCCCCTGATCGTGCCAGCTTCCTTAGGGGCAAATCCATGGGGATTCAGTCAGGAGTTCAGGTAGATGCCAATTGTGAGGGAGATTGTTACCACTCAGGGGGTACGATCATCAGCAACTTGCCATTTCAGAACATCGACAGTCGGGCAGTGGGCAAATGCCCACGTTACGTGAAGCAACGGAGTCTCCTGTTAGCCACAGGGATGAAAAATGTTCCAGAGATCCCTAAGGGCCGGGGACTGTTCGGGGCCATTGCCGGATTTATCGAGAATGGATGGGAGGGACTTATTGATGGTTGGTACGGCTTTCGGCATCAGAATGCCCAAGGGGAGGGCACAGCTGCCGACTATAAATCAACCCAGTCTGCAATAGATCAAATCACCGGTAAGCTGAATCGCCTTATCGAAAAAACGAACCAACAATTCGAGCTGATCGATAACGAATTCAATGAAGTGGAGAAACAGATTGGGAATGTTATTAACTGGACAAGAGACAGCATAACCGAAGTCTGGTCCTATAATGCCGAGTTACTTGTGGCCATGGAAAACCAGCATACGATTGACTTAGCCGACTCCGAGATGGACAAGTTGTATGAGCGGGTGAAGAGACAGTTACGGGAGAACGCCGAAGAGGACGGGACTGGTTGTTTTGAAATCTTCCATAAGTGTGACGACGACTGCATGGCCAGTATTCGCAATAACACCTACGACCATAGCAAGTACAGGGAAGAAGCCATGCAGAATCGTATTCAGATCGATCCTGTCAAACTTAGTAGTGGGTACAAGGACGTTATCCTGTGGTTTTCTTTTGGGGCCTCCTGTTTCATTCTTCTGGCTATTGTAATGGGACTGGTTTTCATATGTGTGAAAAATGGTAACATGCGGTGCACTATATGTATC 2730 ATGAATACTCAGATTCTAGTGTTCGCTTTGATAGCTATAATCCCAACCAACGCCGACAAAATATGCCTGGGGCACCACGCAGTATCCAACGGGACCAAGGTCAATACCCTGACCGAACGGGGTGTGGAAGTCGTGAACGCCACAGAGACCGTTGAGAGAACAAACATCCCTAGAATTTGTAGCAAAGGGAAGAGGACTGTCGACTTGGGGCAGTGCGGGTTACTGGGAACAATCACTGGCCCACCCCAGTGTGACCAGTTCCTCGAGTTCTCTGCTGATCTTATCATTGAGAGAAGAGAGGGCAGTGACGTGTGTTATCCTGGAAAATTCGTAAACGAGGAGGCGCTTAGGCAGATTCTGCGCGAATCAGGAGGTATCGATAAAGAGGCAATGGGGTTTACTTACAGCGGTATCCGAACCAACGGCGCTACATCTGCATGCCGCAGGTCTGGCTCATCTTTCTATGCAGAGATGAAGTGGTTGCTCTCTAACACCGATAATGCGGCATTTCCTCAGATGACCAAGAGCTACAAGAACACCAGAAAATCCCCCGCGTTGATCGTGTGGGGCATCCACCATTCAGTGTCCACCGCTGAGCAGACAAAACTCTACGGATCTGGGAACAAGTTGGTGACTGTGGGGTCCTCTAACTACCAGCAATCGTTTGTGCCATCCCCAGGGGCTAGACCCCAGGTCAACGGTCTCTCTGGCCGGATCGACTTCCACTGGCTTATGCTTAACCCAAACGATACCGTCACCTTTAGCTTTAATGGTGCTTTCATTGCCCCCGACCGGGCAAGCTTCTTACGAGGCAAGAGTATGGGAATACAGAGTGGGGTTCAAGTGGATGCCAACTGCGAGGGCGACTGTTACCACAGCGGCGGCACCATAATTTCAAATCTGCCGTTCCAGAATATAGACTCTCGAGCTGTTGGGAAGTGCCCCCGATACGTAAAGCAGCGCTCTCTGTTACTGGCCACCGGCATGAAAAATGTTCCTGAGATACCGAAGGGACGTGGCCTCTTCGGGGCCATCGCCGGGTTCATCGAGAACGGCTGGGAAGGACTGATCGATGGATGGTACGGATTCAGGCATCAGAATGCTCAGGGAGAAGGGACGGCTGCAGATTATAAGTCTACACAGTCCGCCATCGATCAGATCACCGGTAAGCTTAATAGAATCATAGAGAAGACGAACCAGCAGTTCGAGCTGATCGATAACGAGTTTAATGAGGTCGAAAAGCAGATTGGCAACGTGATAAATTGGACAAGAGACAGTATTACTGAAGTGTGGTCCTACAACGCCGAGCTTTTGGTGGCCATGGAAAACCAACACACCATCGACTTAGCAGATTCCGAGATGGATAAACTTTACGAGCGAGTAAAAAGACAGCTCAGGGAGAATGCTGAAGAAGACGGCACAGGATGTTTCGAGATTTTCCACAAGTGTGATGACGATTGCATGGCATCAATTCGCAACAACACTTACGATCATAGCAAGTATCGCGAGGAGGCCATGCAGAACCGCATCCAAATTGATCCTGTCAAGCTAAGTTCCGGGTATAAAGACGTGATTTTGTGGTTTTCTTTTGGCGCTAGCTGCTTTATTCTACTGGCTATTGTCATGGGCTTGGTTTTCATCTGCGTGAAAAATGGCAATATGCGCTGCACTATATGTATC 2731 ATGAATACACAAATTCTGGTCTTCGCCTTGATTGCCATTATACCAACTAATGCCGATAAGATTTGCCTCGGGCACCATGCCGTCTCCAATGGCACAAAAGTCAACACACTGACTGAACGAGGGGTCGAGGTGGTCAACGCCACTGAAACCGTGGAAAGGACCAACATCCCCCGCATTTGCAGCAAGGGTAAAAAAACGGTAGACCTGGGACAGTGTGGGCTGCTAGGTACTATTACCGGCCCCCCACAATGTGACCAATTCTTAGAGTTCTCCGCTGACTTGATAATTGAACGGAGAGAGGGTTCTGACGTGTGCTACCCTGGGAAGTTTGTAAATGAAGAAGCCCTTCGACAGATTCTCAGGGAGTCCGGCGGTATTGATAAGGAGGCCATGGGATTTACGTACAGCGGAATTCGGACTAATGGGGCCACTTCGGCCTGCCGGCGCTCTGGTTCCTCCTTTTATGCAGAGATGAAATGGCTCCTATCCAACACGGATAACGCCGCCTTCCCACAGATGACAAAATCCTACAAGAACACTCGGAAGAGCCCAGCGCTGATTGTGTGGGGTATTCACCATAGCGTGTCCACTGCCGAGCAGACGAAGCTGTACGGAAGTGGCAACAAATTGGTCACTGTAGGCTCATCTAATTACCAGCAGAGCTTTGTTCCTTCCCCTGGGGCAAGGCCACAAGTGAATGGCCAAAGTGGTAGAATCGATTTCCACTGGCTCATGTTGAATCCTAATGACACGGTAACTTTCAGTTTCAACGGCGCTTTCATTGCACCCGACCGGGCTTCATTTCTCCGGGGGAAGTCCATGGGGATCCAGTCAGGAGTCCAGGTCGATGCTAATTGTGAAGGCGATTGTTACCACTCCGGTGGGACCATCATTAGCAATCTGCCATTTCAGAACATCGATTCCAGAGCAGTCGGCAAGTGCCCTAGATATGTGAAGCAGAGGAGCCTGCTGCTAGCTACGGGTATGAAAAATGTGCCAGAGATCCCAAAGGGGCGGGGTCTTTTCGGTGCCATAGCTGGATTTATCGAGAATGGCTGGGAGGGTCTGATCGACGGATGGTACGGGTTCAGGCATCAGAATGCCCAGGGGGAGGGCACTGCCGCCGACTATAAGTCTACACAAAGCGCTATTGACCAAATTACCGGTAAGCTGAACAGACTGATCGAGAAGACAAACCAGCAGTTCGAGCTCATCGATAATGAATTCAACGAGGTAGAAAAGCAAATCGGCAACGTGATTAACTGGACCAGGGATTCTATCACTGAGGTGTGGTCATACAACGCGGAGCTGCTCGTTGCCATGGAAAATCAGCACACTATTGACCTGGCCGACAGCGAAATGGACAAGCTGTACGAAAGAGTGAAACGACAGCTGCGGGAGAACGCCGAAGAGGACGGGACTGGTTGTTTCGAAATCTTCCATAAGTGCGATGACGACTGTATGGCTTCAATCAGGAACAACACATACGACCACTCTAAGTACAGAGAGGAGGCTATGCAGAATCGTATCCAGATTGACCCTGTAAAACTCTCCTCTGGGTACAAAGACGTGATCCTGTGGTTTTCGTTCGGCGCATCCTGCTTCATCCTGCTCGCGATCGTCATGGGATTAGTGTTCATTTGCGTCAAAAATGGCAATATGAGGTGTACCATTTGCATC 2732 ATGAATACTCAGATCCTAGTGTTTGCTCTCATTGCTATAATCCCCACAAATGCTGACAAGATCTGCTTGGGCCATCACGCCGTGAGTAACGGCACTAAGGTGAATACGCTGACGGAACGGGGTGTAGAAGTTGTAAACGCCACCGAAACAGTCGAAAGGACAAACATCCCGCGCATCTGCAGTAAAGGTAAAAAGACCGTTGACCTCGGCCAATGCGGACTGCTGGGGACTATCACCGGACCCCCCCAATGTGATCAATTTCTGGAGTTCAGTGCGGACTTGATAATCGAAAGACGGGAAGGTTCCGATGTGTGCTATCCAGGCAAGTTCGTTAATGAGGAAGCACTCCGGCAAATTCTTCGGGAAAGCGGGGGCATAGACAAGGAAGCCATGGGCTTTACTTACAGCGGAATCCGCACAAACGGAGCAACATCCGCTTGCAGGAGAAGTGGTAGTTCTTTTTATGCCGAGATGAAATGGTTGCTGAGCAATACCGACAACGCAGCCTTTCCACAGATGACCAAGAGCTACAAAAATACAAGAAAGTCCCCAGCTCTGATTGTGTGGGGAATACACCATAGCGTTAGCACAGCCGAACAAACAAAGCTGTACGGTTCAGGAAATAAACTTGTGACGGTAGGATCCAGCAATTATCAGCAATCTTTCGTGCCATCACCAGGCGCTCGGCCTCAGGTCAACGGGCAGTCGGGCCGTATAGATTTTCATTGGCTGATGCTGAATCCTAATGATACTGTGACCTTTAGCTTTAACGGGGCGTTCATAGCCCCCGATCGGGCATCTTTTCTCAGGGGTAAAAGCATGGGTATTCAGAGTGGAGTGCAGGTTGACGCCAATTGCGAGGGAGATTGCTATCATTCCGGCGGGACCATTATTTCCAACCTCCCCTTCCAGAACATCGACAGCCGAGCTGTCGGCAAATGCCCCAGGTATGTGAAACAACGCAGCCTGTTGTTAGCAACAGGGATGAAGAATGTTCCTGAAATTCCAAAAGGGCGAGGTCTGTTCGGCGCTATCGCAGGGTTCATTGAGAACGGTTGGGAGGGCCTGATCGATGGCTGGTATGGCTTTAGGCACCAAAACGCACAGGGCGAAGGGACTGCCGCAGACTACAAATCTACACAGTCAGCGATTGATCAAATCACTGGCAAACTGAACCGCCTCATTGAGAAGACCAACCAGCAGTTCGAACTGATAGACAATGAGTTCAATGAGGTTGAAAAGCAGATAGGTAATGTGATAAATTGGACCAGAGATAGTATAACTGAAGTCTGGTCCTATAACGCCGAGTTACTTGTCGCTATGGAGAACCAGCACACAATTGACCTGGCGGACAGCGAGATGGATAAGCTGTACGAACGCGTAAAAAGACAACTGCGCGAGAATGCGGAGGAGGACGGCACCGGGTGTTTCGAGATCTTTCACAAGTGTGATGATGATTGTATGGCCTCCATTAGAAACAACACCTATGATCACTCCAAATACCGGGAGGAAGCAATGCAGAACCGCATACAGATTGACCCCGTCAAGTTGAGTTCCGGGTATAAAGACGTGATACTCTGGTTCAGTTTTGGTGCCTCTTGCTTTATCCTGCTTGCCATCGTGATGGGACTGGTGTTTATTTGCGTTAAAAACGGGAATATGCGTTGTACGATTTGTATA 2733 ATGAATACCCAGATTCTTGTGTTCGCCCTCATTGCCATCATCCCCACCAATGCCGACAAGATTTGCTTGGGACATCACGCTGTGAGTAATGGCACAAAAGTAAATACGTTAACCGAACGCGGGGTTGAAGTGGTGAATGCTACAGAGACGGTAGAGCGCACAAACATCCCGAGAATTTGCTCCAAAGGCAAAAAGACTGTTGACCTTGGCCAGTGCGGGCTGCTGGGTACGATTACTGGGCCACCTCAGTGCGATCAGTTCCTAGAATTTTCAGCAGATTTAATCATCGAAAGACGTGAAGGATCAGATGTGTGTTATCCCGGAAAGTTCGTGAATGAGGAGGCTTTGAGACAGATCTTGCGTGAATCTGGGGGCATAGATAAGGAAGCCATGGGGTTTACTTATTCTGGAATCCGCACTAATGGGGCCACCAGCGCATGTAGGCGCTCCGGATCCTCATTCTATGCCGAGATGAAGTGGCTTCTCAGTAACACAGATAATGCCGCCTTCCCCCAAATGACAAAGAGCTACAAGAATACACGGAAAAGCCCCGCCCTGATCGTATGGGGGATTCATCATTCTGTTAGCACTGCCGAGCAAACCAAACTGTACGGCTCAGGAAATAAGCTCGTGACGGTAGGGTCATCAAACTACCAGCAGAGCTTCGTACCTTCCCCCGGCGCTAGACCTCAGGTCAACGGTCAGTCCGGACGAATTGATTTCCACTGGTTAATGCTCAACCCAAATGACACCGTCACATTCAGTTTTAACGGTGCCTTTATTGCTCCTGACAGAGCCTCTTTTCTGAGGGGCAAGTCCATGGGCATCCAGAGCGGGGTACAGGTCGACGCCAATTGCGAGGGCGACTGCTACCATTCAGGGGGGACGATCATTAGTAACTTACCCTTTCAAAACATTGATTCACGGGCCGTAGGCAAGTGTCCGAGATACGTCAAGCAGCGGAGCTTGCTGTTGGCAACTGGCATGAAAAACGTTCCCGAAATCCCTAAGGGCCGAGGTCTTTTTGGGGCAATTGCGGGCTTCATAGAGAATGGTTGGGAGGGACTGATCGATGGGTGGTATGGCTTCAGACATCAGAACGCACAGGGTGAGGGTACCGCTGCTGACTATAAGAGCACCCAGAGCGCAATAGATCAGATCACTGGCAAGCTTAACCGACTTATCGAAAAGACCAACCAGCAGTTTGAATTGATTGACAACGAATTTAACGAAGTTGAGAAGCAAATTGGGAACGTTATTAATTGGACAAGGGATTCCATCACAGAGGTTTGGAGTTACAATGCGGAGTTATTAGTGGCAATGGAGAACCAACATACTATTGACCTTGCGGATAGCGAGATGGACAAGCTGTACGAGAGGGTCAAGCGCCAGTTACGGGAAAACGCGGAAGAGGATGGAACTGGATGTTTCGAGATCTTCCACAAATGCGATGACGATTGCATGGCGTCGATCCGAAACAATACCTACGATCACAGTAAATACAGGGAAGAGGCAATGCAGAACCGAATTCAGATTGATCCCGTGAAGCTCAGCTCAGGGTACAAGGACGTGATTCTGTGGTTTTCATTTGGAGCTAGCTGCTTTATACTGCTGGCTATTGTTATGGGCTTGGTATTCATCTGTGTGAAGAATGGTAACATGAGGTGTACAATTTGCATT 2734 ATGAATACTCAGATCCTGGTGTTTGCTCTGATAGCTATCATCCCCACCAACGCCGATAAGATTTGCCTGGGCCACCACGCAGTGAGTAACGGGACAAAAGTCAACACTCTAACTGAGCGCGGCGTTGAAGTTGTAAATGCCACTGAAACTGTTGAGAGAACTAATATACCCCGCATTTGCTCAAAAGGCAAGAGGACTGTGGATCTCGGCCAGTGTGGGCTTCTGGGGACCATAACTGGTCCGCCCCAATGTGACCAGTTCTTGGAGTTTTCCGCAGACCTAATTATCGAGCGTCGCGAAGGCTCCGATGTGTGCTACCCCGGCAAGTTTGTCAATGAAGAAGCCCTGAGGCAGATTCTGCGAGAAAGCGGGGGTATAGACAAAGAAGCTATGGGCTTTACTTATAGCGGAATTCGTACAAACGGCGCTACATCCGCCTGTCGACGGTCTGGTTCTAGCTTCTATGCTGAGATGAAATGGTTGCTTAGCAACACAGACAATGCCGCTTTCCCCCAGATGACTAAAAGTTATAAAAATACCCGGAAGAGCCCCGCACTTATCGTATGGGGGATCCATCACAGTGTGTCGACTGCCGAACAGACCAAGCTCTACGGGAGCGGCTCCAAGCTGGTGACAGTGGGGTCTTCTAATTACCAACAATCCTTTGTCCCTTCCCCTGGCGCCCGCCCCCAAGTGAATGGGCTAAGCGGAAGGATTGACTTTCATTGGCTGATGCTGAATCCCAACGATACAGTGACGTTCAGCTTTAACGGGGCGTTTATTGCCCCTGACCGTGCAAGTTTTCTCCGCGGGAAATCCATGGGCATCCAAAGCGGCGTCCAAGTGGATGCAAACTGCGAAGGAGACTGCTATCACTCTGGAGGAACTATTATTTCTAACCTGCCTTTCCAGAACATCGACTCAAGGGCCGTGGGGAAATGCCCGCGCTATGTTAAACAGAGAAGCCTGTTGCTTGCCACAGGTATGAAGAACGTGCCCGAGATCCCTAAGGGCAGAGGGCTGTTCGGCGCAATCGCAGGGTTCATTGAAAACGGATGGGAGGGCCTCATCGACGGATGGTACGGTTTTCGGCACCAAAACGCACAGGGGGAGGGCACAGCGGCGGATTATAAGAGCACTCAGAGTGCCATAGATCAGATTACGGGGAAGCTCAATAGACTTATAGAGAAGACCAATCAGCAATTCGAGCTGATCGATAACGAGTTCAATGAGGTAGAAAAGCAGATTGGGAATGTCATCAACTGGACAAGAGATAGTATAACAGAGGTGTGGAGCTACAACGCCGAGTTACTTGTGGCCATGGAAAACCAGCACACAATCGACCTGGCTGATAGCGAAATGGACAAGCTGTATGAAAGAGTCAAGAGACAGCTTCGAGAAAACGCAGAGGAGGACGGAACCGGCTGCTTCGAGATTTTTCACAAATGTGACGATGATTGCATGGCGTCAATCCGGAACAACACCTATGACCACTCTAAGTATCGAGAGGAGGCGATGCAGAACCGGATACAGATCGATCCTGTTAAGCTTTCATCAGGTTACAAGGACGTAATCCTGTGGTTCTCGTTCGGCGCATCCTGCTTTATCCTTCTGGCAATTGTGATGGGGCTCGTATTCATCTGCGTGAAAAATGGCAATATGAGATGTACTATTTGCATT 2735 ATGAATACACAGATCCTTGTGTTCGCACTGATCGCGATTATCCCCACCAACGCAGACAAGATCTGTTTAGGCCACCATGCTGTGAGCAATGGGACAAAAGTCAACACGCTGACAGAGCGGGGAGTGGAGGTGGTAAACGCTACTGAAACGGTCGAGAGAACTAACATTCCTAGAATTTGTTCAAAAGGGAAAAGGACCGTGGATCTGGGCCAGTGTGGGCTGCTGGGAACAATCACTGGGCCACCACAATGCGATCAGTTTTTAGAGTTCTCGGCCGACCTAATCATAGAGCGCAGAGAGGGCTCCGATGTATGCTATCCCGGGAAGTTTGTGAATGAAGAAGCTTTAAGGCAGATTCTTAGAGAATCCGGTGGGATTGACAAGGAGGCAATGGGGTTTACATACTCCGGTATTAGAACAAACGGGGCCACCTCCGCGTGCAGGAGAAGCGGCTCCTCTTTTTATGCTGAGATGAAATGGCTGCTGTCAAACACCGACAACGCCGCATTTCCCCAAATCACCAAGTCCTACAAGAATACAAGAAAGTCTCCAGCCCTGATTGTTTGGGGGATACACCACTCAGTGTCCACCGCTGAACAGACCAAGTTGTATGGTAGCGGAAACAAGCTGGTGACCGTCGGGTCCTCAAATTATCAGCAGTCATTTGTCCCATCTCCGGGCGCTAGGCCTCAGGTGAATGGGCTGAGTGGACGCATTGACTTCCACTGGCTTATGCTGAATCCTAATGACACAGTTACATTTAGTTTCAACGGGGCATTTATTGCGCCAGATAGAGCCAGTTTCTTGCGCGGCAAATCTATGGGAATCCAGAGCGGCGTTCAAGTGGACGCCAACTGTGAGGGGGACTGCTACCACAGCGGCGGGACAATTATCAGCAACCTGCCATTCCAGAATATTGATTCACGGGCTGTGGGAAAGTGTCCTAGGTACGTCAAACAGCGGTCTCTGCTGTTAGCAACCGGAATGAAGAATGTACCCGAGATCCCTAAAGGCCGAGGGTTGTTCGGCGCAATTGCGGGCTTCATTGAGAATGGTTGGGAGGGTCTCATCGATGGTTGGTACGGCTTCAGACACCAGAATGCCCAAGGCGAAGGAACTGCAGCCGACTATAAGTCAACTCAAAGCGCAATCGACCAGATCACAGGGAAACTGAATCGCTTGATCGAAAAGACCAACCAGCAATTCGAGCTGATCGACAATGAGTTTAACGAGGTCGAGAAGCAGATCGGAAATGTGATTAATTGGACTCGAGACTCAATTACCGAGGTTTGGAGTTACAATGCCGAACTGCTGGTGGCCATGGAGAATCAACATACCATAGATCTCGCCGATAGCGAGATGGATAAACTGTATGAACGAGTTAAGCGACAACTGAGAGAAAACGCCGAAGAAGACGGAACCGGGTGCTTTGAAATCTTCCACAAATGCGATGATGATTGTATGGCTTCAATTCGCAACAACACCTACGATCACAGCAAGTACCGAGAAGAGGCCATGCAAAACCGGATTCAAATCGATCCAGTGAAGCTGAGTTCTGGATATAAGGATGTGATTCTGTGGTTTTCATTTGGGGCTAGCTGTTTCATTCTTCTTGCCATCGTGATGGGTCTCGTGTTTATTTGTGTCAAGAATGGGAACATGCGCTGCACGATATGCATC 2736 ATGAACACCCAAATTCTAGTTTTCGCCCTTATCGCCATCATACCGACAAACGCAGACAAAATATGTCTCGGACACCACGCGGTGAGTAATGGCACCAAGGTGAACACTCTTACCGAGCGAGGGGTGGAGGTGGTGAATGCAACAGAAACCGTGGAGCGCACCAACATCCCCCGGATTTGTTCAAAGGGAAAAAAGACAGTCGACCTGGGGCAGTGTGGGCTCCTGGGCACTATCACTGGGCCCCCGCAGTGCGACCAATTCCTGGAGTTTAGCGCAGACCTGATCATCGAAAGAAGGGAGGGGTCAGACGTGTGTTACCCGGGAAAGTTCGTGAACGAAGAGGCACTTCGCCAGATATTAAGAGAGAGCGGCGGGATTGATAAAGAAGCTATGGGCTTCACCTATTCTGGCATTAGGACCAATGGCGCCACAAGTGCCTGTAGGAGATCAGGCTCGAGCTTCTACGCTGAGATGAAATGGCTCCTGTCGAACACAGACAACGCCGCTTTTCCTCAGATGACGAAATCCTATAAAAACACGCGGAAGTCTCCTGCGCTCATTGTGTGGGGAATTCATCACAGTGTGTCTACCGCTGAGCAGACAAAGCTTTACGGTTCCGGAAATAAATTAGTGACAGTTGGCTCTAGTAACTATCAGCAAAGTTTCGTACCATCCCCGGGAGCGAGACCGCAGGTAAATGGACAGTCCGGGCGGATAGATTTCCATTGGCTCATGCTGAATCCTAATGACACCGTCACATTCAGCTTTAACGGGGCATTCATCGCACCCGATCGAGCTAGTTTTCTTCGCGGCAAGTCTATGGGAATTCAATCTGGCGTACAGGTGGATGCCAATTGCGAGGGTGATTGCTACCACTCTGGCGGTACCATCATCTCGAACCTCCCTTTTCAAAACATCGATAGCAGAGCCGTGGGCAAGTGCCCTCGATATGTTAAGCAGAGAAGCCTGCTGCTCGCAACCGGCATGAAGAACGTGCCTGAGATTCCTAAGGGCCGCGGCTTATTCGGCGCCATTGCTGGCTTCATCGAAAATGGCTGGGAAGGTTTAATCGATGGATGGTATGGGTTCCGCCATCAGAACGCTCAAGGTGAGGGCACTGCCGCCGATTACAAAAGCACCCAGAGTGCAATCGACCAGATTACTGGTAAGCTTAATCGACTAATTGAGAAAACCAACCAGCAGTTCGAACTGATTGATAACGAGTTTAATGAAGTCGAGAAGCAGATTGGAAACGTTATCAATTGGACCCGAGACAGTATAACTGAGGTGTGGAGCTACAACGCCGAGCTCCTCGTGGCTATGGAGAACCAACATACAATCGATCTTGCAGATTCTGAAATGGATAAGCTATACGAAAGAGTAAAGCGACAGCTCCGGGAAAACGCAGAGGAAGACGGAACTGGATGTTTCGAGATTTTTCACAAGTGCGACGACGATTGCATGGCAAGCATTAGAAATAACACATACGACCACTCAAAGTACCGCGAGGAGGCGATGCAGAATAGGATACAGATCGACCCTGTAAAGCTGAGCTCTGGGTACAAGGACGTGATCTTGTGGTTTTCTTTCGGCGCATCATGCTTCATCTTGCTGGCAATCGTGATGGGCCTGGTCTTTATTTGCGTAAAGAACGGCAATATGCGCTGTACAATCTGTATC 2737 ATGAATACTCAGATACTGGTGTTCGCACTCATCGCAATTATACCCACTAATGCCGATAAGATTTGTTTAGGACATCACGCCGTCAGTAACGGAACTAAGGTTAACACACTAACAGAGCGAGGCGTCGAAGTGGTTAATGCAACTGAGACGGTCGAGCGCACAAACATCCCTCGTATTTGCAGCAAAGGAAAGAAAACCGTCGATCTGGGACAGTGCGGACTCCTGGGGACCATAACCGGCCCTCCCCAGTGCGATCAGTTTCTGGAGTTCTCAGCAGATCTTATAATCGAGCGACGGGAAGGTTCCGACGTATGTTATCCCGGTAAATTCGTCAACGAAGAAGCCCTGAGACAGATCCTGCGGGAGAGTGGAGGAATTGACAAGGAGGCCATGGGATTTACCTACAGCGGCATTAGAACGAATGGGGCCACATCTGCCTGCCGACGCAGCGGCAGCTCATTCTACGCCGAGATGAAATGGTTACTGTCCAATACCGACAACGCCGCGTTCCCGCAGATGACCAAATCTTACAAGAACACTCGAAAATCCCCCGCACTTATTGTGTGGGGCATCCACCATAGTGTGTCAACCGCTGAGCAGACTAAACTCTACGGTTCTGGTAACAAACTCGTGACTGTGGGAAGCTCAAACTACCAGCAAAGCTTTGTGCCCTCTCCCGGGGCCAGGCCACAGGTGAACGGACAGTCCGGACGCATAGACTTCCACTGGCTGATGCTAAATCCGAACGACACCGTCACCTTCAGTTTTAATGGGGCTTTCATCGCCCCTGACAGAGCTAGCTTCCTGCGCGGTAAGAGCATGGGTATTCAGAGCGGGGTGCAGGTCGACGCCAACTGCGAAGGTGATTGCTATCATTCAGGGGGCACAATTATCTCCAACCTCCCATTTCAGAACATCGATAGCCGCGCAGTCGGTAAGTGTCCACGATACGTTAAACAAAGGTCACTGCTCCTTGCCACTGGCATGAAAAACGTCCCGGAGATCCCGAAGGGCCGCGGACTCTTTGGGGCCATCGCTGGGTTCATTGAAAATGGTTGGGAGGGGCTCATTGACGGATGGTATGGCTTTAGGCACCAGAACGCCCAAGGAGAGGGGACCGCAGCCGATTATAAGAGCACACAGTCTGCCATTGACCAGATAACCGGTAAACTTAACCGGTTAATCGAAAAAACTAACCAGCAGTTCGAATTAATCGACAACGAATTTAATGAAGTCGAGAAACAGATCGGCAACGTCATCAACTGGACCCGAGATAGCATAACTGAAGTGTGGTCCTACAACGCCGAGCTGCTCGTGGCTATGGAGAATCAGCATACCATCGACTTGGCCGACAGTGAAATGGATAAGCTGTACGAGAGAGTTAAGCGCCAGCTGAGAGAGAACGCAGAAGAGGACGGGACCGGCTGCTTTGAGATTTTCCATAAGTGCGATGACGACTGTATGGCAAGCATTCGCAATAATACTTACGATCACTCCAAATATAGGGAGGAGGCCATGCAAAACCGCATTCAGATTGATCCGGTGAAGTTGTCAAGTGGATATAAGGATGTGATTCTCTGGTTCTCCTTCGGGGCCTCCTGTTTTATTCTTCTCGCAATCGTTATGGGCTTGGTCTTCATCTGCGTAAAAAATGGGAATATGAGATGTACTATCTGTATC 2738 ATGAACACACAAATTCTTGTATTTGCCCTTATAGCAATCATTCCAACCAACGCAGACAAGATATGCCTGGGGCACCACGCCGTCTCTAACGGTACAAAGGTAAACACACTAACCGAACGCGGTGTCGAGGTAGTGAATGCAACTGAGACCGTGGAGCGGACCAACATACCAAGAATCTGCTCCAAAGGGAAGAGAACGGTGGATCTAGGACAGTGCGGGCTGCTCGGGACTATCACTGGACCACCTCAGTGTGATCAATTTTTAGAGTTCTCGGCAGACTTAATCATCGAACGGCGGGAAGGATCTGATGTTTGCTACCCTGGCAAGTTTGTTAATGAAGAGGCGCTGCGACAGATTTTGCGCGAATCCGGTGGTATCGATAAAGAAGCAATGGGCTTCACTTATAGTGGCATTCGGACCAATGGAGCCACAAGCGCATGCCGAAGGAGCGGGTCCAGCTTTTACGCTGAAATGAAATGGCTCTTGAGTAATACAGATAACGCCGCCTTTCCTCAAATGACAAAAAGCTATAAGAATACGCGAAAAAGCCCTGCTCTAATCGTCTGGGGTATCCACCACTCTGTGTCTACAGCCGAACAAACCAAGCTGTATGGCAGCGGCTCAAAGCTGGTAACAGTGGGATCAAGCAATTACCAGCAGAGTTTTGTGCCTAGCCCTGGAGCTAGACCGCAGGTGAACGGCCTTTCAGGTCGGATAGACTTTCACTGGCTTATGTTAAATCCAAATGACACGGTGACCTTCTCTTTCAACGGGGCATTTATCGCACCAGATAGGGCATCTTTTCTGCGGGGGAAGAGTATGGGCATCCAATCCGGAGTGCAGGTTGATGCAAATTGCGAGGGGGATTGTTATCACTCCGGCGGTACAATAATTAGTAACCTCCCATTTCAGAATATTGATAGTCGTGCCGTCGGAAAATGTCCTCGCTATGTCAAGCAGAGATCGCTGTTACTTGCCACCGGCATGAAAAATGTGCCCGAAATCCCAAAGGGCCGAGGTCTGTTCGGGGCTATCGCAGGCTTCATTGAAAATGGATGGGAAGGCCTGATCGACGGGTGGTACGGCTTCCGTCATCAGAACGCACAGGGGGAAGGGACTGCAGCGGATTATAAGTCCACCCAAAGCGCTATTGACCAGATCACCGGCAAGCTCAATCGGCTCATAGAAAAAACTAATCAACAGTTTGAGTTGATAGATAATGAGTTTAACGAGGTCGAGAAGCAGATTGGGAATGTGATCAATTGGACCAGAGACTCAATAACTGAGGTGTGGTCATACAATGCGGAGTTGTTGGTCGCTATGGAAAATCAACACACAATCGACCTGGCTGACTCAGAAATGGATAAGCTGTACGAGCGGGTCAAGAGACAGCTGCGCGAGAATGCCGAGGAAGATGGAACAGGTTGCTTTGAAATTTTCCATAAATGCGATGATGACTGTATGGCAAGTATTCGGAACAATACTTACGATCACAGTAAGTATAGAGAAGAAGCAATGCAAAACAGAATTCAGATTGATCCGGTGAAGCTGAGCTCAGGATACAAAGATGTTATCCTATGGTTTTCTTTTGGGGCCTCATGCTTTATCTTATTGGCCATAGTTATGGGGCTAGTATTTATCTGCGTAAAATCAAGGAATATGAGGTGCACCATCTGCATT 2739 ATGAATACACAGATCTTGGTTTTTGCCCTCATCGCCATTATCCCCACAAATGCCGACAAAATTTGCTTGGGCCACCACGCCGTGTCCAATGGTACAAAAGTCAATACACTGACCGAGAGGGGAGTGGAGGTGGTGAATGCCACAGAAACCGTTGAAAGAACGAATATTCCTAGAATTTGTTCTAAAGGGAAAAGAACCGTTGATCTCGGGCAATGCGGTCTGTTAGGCACAATCACAGGCCCTCCCCAGTGTGATCAATTTCTTGAGTTCAGTGCGGATCTTATCATTGAGAGACGGGAAGGGTCTGATGTCTGTTACCCCGGCAAGTTTGTGAACGAGGAAGCCCTGCGCCAGATCCTCAGAGAATCTGGGGGTATCGATAAGGAAGCTATGGGGTTTACTTATTCCGGGATCAGGACTAATGGGGCCACCAGCGCCTGCCGGCGGTCCGGCAGCTCATTCTACGCCGAGATGAAGTGGCTGCTGTCCAATACCGACAATGCGGCCTTTCCGCAGATGACCAAGAGCTATAAAAACACGCGCAAATCACCCGCTTTAATCGTCTGGGGGATACATCATTCAGTGAGCACTGCCGAGCAAACCAAGCTGTATGGGAGCGGCAGTAAATTGGTTACTGTAGGTAGCTCTAACTACCAGCAGTCTTTCGTCCCAAGCCCAGGAGCCCGTCCGCAGGTGAATGGACTCAGTGGAAGGATTGATTTTCATTGGCTAATGCTCAACCCGAACGATACTGTGACGTTTTCATTTAATGGCGCATTTATCGCGCCCGATCGAGCCAGCTTCCTCCGGGGTAAGAGTATGGGGATCCAATCAGGAGTGCAGGTCGATGCTAACTGCGAGGGAGACTGTTACCATTCCGGCGGCACTATTATCAGCAATCTGCCCTTCCAGAATATCGACTCCAGAGCCGTGGGAAAGTGTCCAAGGTACGTGAAACAGAGGAGCTTACTGCTTGCCACAGGGATGAAGAATGTCCCCGAGATTCCCAAAGGAAGGGGGCTGTTCGGAGCCATCGCAGGGTTCATTGAGAACGGGTGGGAAGGCTTAATCGATGGCTGGTACGGCTTCAGACACCAAAATGCACAGGGCGAAGGAACCGCCGCCGATTACAAGTCAACGCAATCCGCTATAGATCAGATAACCGGAAAGCTGAACAGACTCATCGAAAAAACAAACCAACAGTTCGAACTTATAGACAACGAATTCAACGAGGTGGAAAAACAGATCGGGAACGTTATCAATTGGACACGAGACTCAATCACAGAGGTATGGTCCTACAACGCTGAACTCCTGGTTGCGATGGAGAATCAGCACACCATTGACTTAGCCGACTCTGAGATGGATAAACTGTACGAGAGAGTGAAAAGGCAGCTCCGAGAGAACGCAGAAGAGGATGGTACAGGATGCTTCGAAATCTTTCACAAATGCGACGATGATTGTATGGCCAGCATCAGAAATAATACATATGACCATTCCAAATATCGGGAAGAAGCAATGCAAAACCGGATCCAGATCGATCCTGTTAAACTCAGCAGCGGTTACAAGGACGTGATTCTGTGGTTCTCCTTCGGCGCATCATGTTTTATTCTTCTTGCTATTGTGATGGGACTAGTATTTATATGCGTGAAGAATGGCAACATGAGATGTACCATTTGCATC 2740 ATGAATACCCAAATCCTTGTATTCGCTCTGATCGCAATCATTCCAACCAATGCTGATAAAATCTGCTTAGGACACCACGCTGTGAGCAATGGTACAAAGGTCAATACACTGACAGAGCGGGGCGTAGAAGTGGTCAACGCCACCGAGACGGTGGAAAGGACCAATATCCCTAGGATTTGCTCGAAGGGCAAGAGAACAGTAGACCTGGGGCAATGTGGATTGTTGGGGACTATTACGGGACCGCCCCAGTGTGATCAGTTTCTGGAGTTCAGCGCTGATCTCATCATCGAGCGCCGAGAGGGATCCGACGTGTGCTACCCAGGAAAATTCGTTAACGAGGAAGCATTAAGACAGATTTTACGTGAATCGGGTGGCATTGATAAAGAAGCCATGGGGTTTACTTACAGTGGAATTAGAACCAATGGAGCCACCTCGGCTTGCCGGAGATCTGGGTCTAGCTTTTACGCAGAAATGAAGTGGCTGCTGTCTAACACGGATAATGCCGCGTTCCCGCAGATGACCAAAAGTTATAAAAATACCAGAAAGAGCCCTGCATTAATTGTCTGGGGCATTCACCACTCTGTTTCCACGGCCGAACAGACAAAATTGTATGGAAGCGGAAACAAGCTGGTCACAGTCGGATCTAGCAACTACCAGCAGAGCTTTGTGCCCAGTCCAGGGGCCCGCCCTCAGGTCAATGGGCTTTCTGGGAGAATTGATTTTCACTGGCTGATGTTGAACCCCAACGACACTGTGACCTTTAGCTTCAATGGCGCGTTTATTGCGCCCGACAGAGCCTCCTTTTTACGGGGGAAAAGCATGGGAATACAATCTGGTGTGCAGGTGGATGCAAATTGCGAAGGAGACTGCTATCACTCCGGGGGTACCATTATTAGCAATCTCCCATTCCAGAACATCGACTCCAGAGCCGTTGGTAAATGCCCCAGGTATGTCAAGCAGCGTAGTCTCTTGTTGGCCACAGGAATGAAAAACGTGCCTGAGATCCCCAAAGGGCGCGGCCTATTTGGGGCAATTGCCGGCTTTATCGAGAACGGATGGGAGGGCCTGATCGACGGTTGGTATGGCTTTCGCCATCAGAATGCTCAGGGGGAAGGCACAGCTGCAGACTACAAGAGCACCCAGAGCGCCATCGATCAAATCACCGGCAAGCTCAACCGGATCATCGAGAAGACAAATCAGCAATTTGAATTAATCGACAACGAGTTCAATGAGGTAGAAAAGCAGATAGGAAACGTGATCAACTGGACCAGGGATAGCATTACTGAAGTCTGGTCATACAATGCCGAACTCCTGGTGGCAATGGAGAACCAGCACACTATTGATCTTGCCGACTCTGAGATGGACAAACTGTACGAGCGCGTGAAGCGACAGCTGAGGGAAAACGCTGAGGAAGACGGTACTGGCTGCTTTGAAATCTTCCACAAATGCGACGACGATTGCATGGCATCCATACGGAACAACACTTATGATCACTCAAAGTATCGGGAGGAAGCAATGCAGAATAGAATTCAAATCGATCCCGTTAAACTGAGCTCCGGCTACAAGGATGTGATTCTCTGGTTTAGCTTCGGAGCATCATGCTTTATCCTCCTAGCAATTGTAATGGGTCTGGTGTTCATATGCGTAAAGAATGGCAATATGCGCTGTACTATCTGTATT 2725 ATGAACACGCAAATTCTAGTGTTTGCTCTAATTGCCATCATACCCACAAACGCCGATAAAATCTGCCTTGGGCATCACGCAGTAAGTAACGGTACCAAGGTGAACACGCTCACAGAGCGCGGGGTCGAGGTCGTGAATGCCACCGAAACAGTGGAACGCACTAACATCCCTCGAATCTGTTCAAAAGGTAAGCGGACTGTGGATCTGGGACAGTGTGGCCTGCTTGGTACGATCACCGGTCCTCCCCAATGCGATCAGTTCCTGGAGTTCTCAGCAGACTTAATCATCGAGCGCAGAGAGGGTAGCGATGTCTGTTACCCCGGAAAGTTTGTGAAGGAAGAAGCCCTTCGCCAGATTCTCAGAGAGTCAGGAGGCATTGATAAGGAAGCCATGGGGTTTACCTACAGCGGTATCCGTACCAACGGAGCCACCTCTGCCTGCCGACGCTCAGGTTCTAGCTTCTACGCTGAAATGAAATGGTTACTGAGCAATACCGATAACGCCGCATTCCCCCAGATGACAAAAAGCTACAAGAATACCCGCAAAAGCCCTGCCCTTATAGTTTGGGGGATACATCACTCCGTGTCCACCGCAGAACAGACCAAGCTGTACGGCAGCGGCAACAAATTGGTGACCGTGGGGAGTAGTAATTATCAACAGAGCTTTGTGCCCTCGCCTGGGGCCAGACCTCAGGTCAATGGACTTAGTGGAAGGATTGATTTCCACTGGCTTATGCTCAATCCTAATGATACCGTCACATTCAGCTTCAACGGGGCGTTCATCGCACCCGATCGCGCAAGCTTCCTGCGTGGGAAGAGTATGGGCATCCAATCTGGGGTTCAAGTGGATGCAAATTGTGAGGGCGATTGTTACCACAGCGGCGGGACGATCATCTCCAACCTCCCCTTCCAGAATATTGATTCTCGTGCCGTTGGGAAATGTCCTAGATATGTGAAGCAGCGTTCCCTCCTGCTGGCTACAGGCATGAAGAACGTTCCGGAAATCCCCAAGGGCAGAGGACTGTTTGGCGCCATTGCAGGATTTATTGAGAATGGATGGGAGGGCCTCATCGATGGTTGGTACGGATTCAGACACCAGAACGCTCAGGGGGAAGGAACAGCCGCCGATTATAAGTCTACCCAGTCGGCTATCGACCAAATCACCGGAAAACTGAACAGGCTGATAGAGAAAACTAACCAGCAGTTCGAGTTGATCGACAACGAGTTCAACGAAGTGGAGAAACAGATCGGCAACGTCATTAACTGGACACGCGACTCAATTACAGAGGTGTGGTCCTACAACGCTGAGCTGCTGGTAGCAATGGAGAACCAGCATACCATCGACCTGGCTGATTCTGAAATGGATAAGCTGTATGAACGGGTCAAGCGTCAACTGCGCGAAAACGCCGAAGAGGATGGAACAGGCTGCTTCGAAATTTTTCATAAATGCGATGACGACTGCATGGCAAGCATCCGGAACAACACATACGATCACTCAAAATACCGCGAGGAGGCTATGCAGAATCGCATTCAGATTGATCCTGTGAAGTTATCCTCCGGCTACAAAGATGTCATCCTCTGGTTCAGTTTCGGCGCGTCTTGCTTCATCCTCCTAGCAATCGTGATGGGTCTCGTTTTCATCTGTGTGAAGAACGGGAATATGAGATGCACTATTTGCATA 2726 ATGAATACCCAGATCCTTGTGTTTGCTCTGATCGCCATCATTCCCACAAACGCCGACAAAATTTGCCTCGGTCACCATGCTGTGTCAAACGGTACTAAAGTCAACACATTGACAGAGAGGGGCGTGGAGGTGGTGAATGCAACCGAGACCGTTGAGCGAACAAATATCCCTCGCATCTGCTCCAAGGGCAAGAAAACTGTGGATTTGGGCCAATGTGGGCTTTTGGGAACCATTACTGGGCCTCCTCAGTGTGATCAGTTCCTCGAGTTCTCTGCCGACCTGATTATTGAACGCCGAGAAGGTAGCGATGTCTGTTACCCAGGCAAATTCGTCAACGAAGAGGCACTTCGCCAGATACTGAGAGAGAGTGGAGGCATTGATAAAGAAGCTATGGGGTTTACCTATTCTGGGATAAGGACCAACGGGGCCACCAGTGCTTGTAGACGTAGTGGCAGCAGCTTCTACGCGGAAATGAAATGGCTCCTGTCAAATACAGACAATGCTGCTTTTCCTCAGATGACTAAATCGTACAAAAACACGCGGAAGAGCCCCGCCTTAATCGTGTGGGGAATCCACCACTCCGTGTCCACAGCGGAACAGACCAAACTTTACGGCTCCGGGAATAAGCTAGTGACCGTGGGCAGCTCCAACTATCAACAAAGTTTCGTCCCTTCCCCCGGTGCGAGACCGCAGGTCAACGGACAGTCAGGGAGGATCGATTTCCACTGGCTGATGTTAAACCCTAATGACACTGTGACTTTCTCCTTCAATGGAGCGTTCATTGCACCGGATCGAGCGTCTTTTCTCCGGGGAAAGTCTATGGGTATCCAGTCTGGCGTGCAGGTGGATGCCAATTGCGAGGGAGATTGCTACCACTCCGGGGGCACTATCATCTCGAATCTCCCCTTCCAGAACATCGACAGCCGGGCCGTGGGTAAATGCCCACGGTATGTCAAGCAAAGATCCTTACTGCTCGCCACAGGGATGAAGAACGTGCCTGAGATCCCTAAGGGCCGGGGGCTGTTTGGAGCCATCGCTGGGTTCATTGAAAACGGTTGGGAAGGCCTCATTGACGGATGGTATGGCTTCAGGCACCAGAACGCTCAGGGGGAGGGGACCGCCGCCGACTACAAGAGTACGCAATCTGCTATAGATCAGATCACTGGTAAACTCAACCGCTTGATCGAGAAAACCAATCAGCAGTTCGAGCTTATTGACAACGAGTTTAACGAGGTAGAGAAGCAGATTGGAAATGTCATCAATTGGACTAGAGACTCTATCACAGAGGTGTGGAGCTATAATGCCGAATTGTTGGTGGCAATGGAAAACCAGCACACCATCGACCTGGCCGACAGCGAAATGGACAAGTTGTATGAACGCGTTAAACGTCAGTTGAGGGAGAACGCCGAGGAGGACGGGACGGGTTGCTTTGAAATCTTTCATAAGTGCGATGACGACTGTATGGCTTCTATCCGCAATAACACTTATGACCACAGTAAGTACCGGGAAGAAGCTATGCAAAACAGAATACAGATCGACCCAGTTAAATTATCAAGTGGCTATAAAGATGTGATCCTCTGGTTCAGCTTTGGAGCCTCCTGTTTCATTTTATTGGCCATAGTCATGGGCCTCGTATTTATCTGCGTGAAAAATGGCAACATGCGCTGCACCATCTGCATT 2727 ATGAACACTCAGATCCTAGTGTTTGCTCTGATAGCGATCATACCCACCAATGCAGACAAAATCTGTCTGGGCCATCATGCAGTCTCTAATGGAACCAAAGTGAACACCCTAACTGAGAGGGGCGTCGAGGTGGTGAATGCGACCGAAACTGTTGAAAGGACCAATATTCCCAGAATCTGCTCAAAGGGAAAAAAAACGGTGGACCTGGGGCAGTGTGGATTACTAGGCACGATCACCGGGCCTCCTCAGTGTGATCAATTTCTGGAGTTCAGCGCAGATCTTATTATTGAGAGAAGAGAGGGCTCTGACGTGTGCTACCCAGGCAAGTTCGTGAACGAGGAGGCTCTGCGGCAGATCCTACGTGAGAGCGGAGGCATAGACAAGGAGGCAATGGGATTTACCTATAGCGGGATACGGACAAATGGCGCAACGTCCGCATGTCGCCGGAGTGGGTCTTCCTTTTACGCGGAGATGAAGTGGCTGCTGAGCAACACCGACAATGCCGCGTTTCCTCAGATGACAAAATCATATAAGAACACCCGAAAGTCCCCAGCACTCATTGTTTGGGGGATCCACCACAGTGTAAGCACCGCCGAGCAGACTAAACTATACGGCAGCGGAAATAAACTTGTCACCGTCGGCTCCTCCAATTACCAACAGTCCTTCGTCCCTTCACCGGGTGCCAGGCCCCAGGTGAACGGACAATCCGGGCGTATTGACTTTCACTGGCTGATGTTGAATCCAAACGACACCGTGACGTTTTCGTTCAACGGCGCATTTATTGCCCCCGATCGGGCGAGCTTCCTGCGGGGAAAATCCATGGGCATCCAGAGTGGGGTCCAAGTGGACGCAAACTGTGAGGGCGACTGCTACCACTCCGGTGGAACAATCATTAGCAATCTTCCCTTTCAGAACATTGACTCTCGGGCCGTAGGCAAGTGTCCGCGCTACGTGAAACAGCGCTCTCTGCTATTGGCTACAGGCATGAAGAATGTACCAGAGATACCTAAGGGACGAGGCCTCTTTGGGGCCATCGCCGGCTTCATCGAGAATGGGTGGGAAGGCCTGATTGACGGTTGGTATGGCTTTCGCCACCAGAATGCACAGGGTGAGGGAACGGCAGCCGATTACAAGTCCACGCAGAGTGCCATCGATCAGATTACCGGTAAATTAAACCGGCTCATTGAGAAAACTAACCAGCAGTTCGAACTGATCGATAATGAGTTTAATGAGGTGGAGAAGCAAATTGGCAACGTGATTAATTGGACCAGGGACAGTATAACGGAAGTGTGGTCCTATAATGCAGAATTGCTGGTGGCCATGGAAAACCAGCACACGATCGATCTAGCTGATTCTGAGATGGACAAACTGTATGAGCGTGTTAAGCGACAGCTTCGCGAAAATGCAGAGGAAGATGGCACAGGCTGCTTTGAGATATTCCACAAATGCGACGATGACTGTATGGCTTCAATACGTAATAATACATACGACCACTCAAAATACCGTGAAGAGGCCATGCAAAATCGCATCCAGATCGATCCTGTGAAACTATCATCAGGCTATAAAGACGTAATTCTTTGGTTTTCTTTCGGCGCAAGTTGCTTCATTCTTCTCGCCATTGTGATGGGACTTGTCTTCATATGTGTGAAAAACGGAAATATGCGCTGCACCATCTGTATC 2728 ATGAACACTCAAATTCTAGTCTTCGCCCTGATCGCAATCATCCCTACTAATGCCGACAAGATCTGTCTGGGACACCACGCAGTTTCAAACGGGACAAAGGTGAACACCCTGACCGAGCGGGGGGTAGAAGTGGTTAACGCAACTGAGACCGTGGAACGTACCAATATACCCAGGATATGTAGCAAGGGTAAAAAGACTGTCGATCTCGGTCAGTGTGGACTCCTGGGAACCATCACCGGACCTCCCCAGTGTGATCAGTTCCTGGAGTTCAGCGCAGATTTAATCATCGAACGTCGCGAAGGATCCGACGTCTGCTATCCGGGTAAGTTTGTAAACGAGGAGGCTCTGAGACAAATCCTCAGAGAAAGTGGGGGCATAGACAAGGAGGCAATGGGGTTCACTTATTCTGGGATTAGGACAAATGGCGCCACTAGCGCTTGCCGCCGAAGTGGCAGTTCCTTCTACGCCGAGATGAAGTGGTTGCTTAGCAATACTGATAATGCTGCTTTCCCCCAGATGACGAAGTCTTACAAAAATACTCGTAAGAGCCCCGCGCTGATCGTGTGGGGGATCCACCACAGTGTGAGCACTGCCGAGCAAACCAAGCTGTATGGGTCTGGGAATAAATTAGTGACCGTGGGCTCTAGTAACTACCAGCAGTCATTCGTTCCAAGTCCCGGCGCACGGCCTCAGGTTAATGGCCAGTCTGGCCGGATTGACTTTCATTGGCTCATGCTGAATCCCAATGACACGGTGACATTCTCCTTTAACGGAGCATTTATCGCACCAGACAGGGCTTCCTTCCTTCGCGGAAAATCCATGGGAATTCAGAGCGGGGTCCAGGTCGATGCTAATTGTGAAGGGGATTGTTACCACTCTGGAGGCACAATTATTAGCAATCTGCCCTTCCAAAACATCGACTCCCGTGCTGTGGGCAAATGTCCACGCTACGTCAAGCAGAGATCATTACTTCTTGCTACAGGTATGAAAAACGTGCCGGAAATCCCTAAGGGGAGAGGACTTTTCGGTGCCATAGCTGGATTCATAGAGAACGGATGGGAAGGGCTCATTGACGGCTGGTATGGCTTCAGACATCAGAACGCTCAGGGAGAGGGAACTGCTGCTGACTACAAGAGTACCCAGTCAGCTATCGACCAGATTACTGGGAAATTGAACCGCCTGATTGAAAAGACTAACCAGCAGTTCGAGCTCATCGACAATGAATTCAATGAAGTGGAGAAGCAGATCGGTAATGTCATCAATTGGACTCGGGATTCAATTACAGAGGTGTGGTCTTACAATGCAGAGCTGCTGGTTGCCATGGAAAACCAGCATACCATTGACCTGGCAGACAGTGAAATGGATAAACTGTACGAGAGGGTTAAACGGCAATTGCGCGAAAATGCCGAGGAAGACGGGACAGGATGTTTTGAGATCTTTCATAAATGCGATGACGACTGTATGGCTTCGATTCGAAACAATACTTACGACCACTCAAAGTATAGAGAAGAAGCAATGCAGAACCGGATTCAAATCGACCCTGTTAAGCTGTCATCCGGCTATAAGGATGTAATTCTCTGGTTCAGCTTTGGTGCATCATGTTTTATACTCCTCGCCATCGTGATGGGCCTTGTATTCATCTGCGTCAAGAACGGGAATATGAGATGCACCATTTGTATT 2729 ATGAACACACAGATCCTCGTTTTTGCCTTGATCGCAATCATCCCAACAAACGCAGACAAAATCTGTCTGGGTCACCACGCCGTCAGTAACGGGACTAAGGTGAACACCCTCACGGAGCGGGGAGTCGAGGTCGTGAATGCTACTGAGACCGTGGAGCGTACCAACATCCCCAGGATTTGCAGCAAAGGAAAGCGGACCGTAGACCTCGGGCAATGTGGGCTGTTAGGCACAATCACTGGCCCTCCCCAGTGTGACCAGTTTCTTGAGTTCTCTGCTGACTTAATCATCGAGCGTCGAGAAGGGTCAGATGTCTGCTATCCTGGCAAATTTGTGAATGAGGAAGCACTTCGGCAGATTTTGAGAGAATCGGGCGGCATCGATAAGGAGGCTATGGGCTTCACCTACTCTGGGATTAGGACCAATGGGGCCACCAGTGCCTGTAGGCGCTCAGGCAGTTCCTTTTACGCTGAGATGAAGTGGCTACTGAGTAATACGGATAACGCCGCCTTCCCTCAGATGACTAAGAGCTACAAGAACACCAGAAAATCTCCTGCCTTGATAGTGTGGGGAATACACCACAGCGTATCCACCGCAGAACAAACCAAGTTGTATGGGAGCGGAAACAAGTTGGTCACCGTTGGATCATCGAATTACCAGCAGAGCTTTGTGCCTTCTCCCGGCGCTCGGCCCCAGGTGAACGGGCTGAGTGGTCGTATCGACTTCCATTGGCTTATGCTTAACCCGAATGACACCGTAACGTTCAGCTTCAATGGCGCTTTTATTGCACCCGACCGCGCGTCATTCCTACGCGGAAAGTCCATGGGGATCCAGTCTGGTGTGCAGGTGGACGCCAATTGTGAGGGCGATTGCTATCACTCCGGAGGGACAATTATCTCGAATCTCCCGTTCCAGAACATTGACAGCCGGGCTGTCGGGAAGTGCCCGCGCTATGTGAAACAGAGGTCCCTCCTTCTTGCAACTGGCATGAAAAACGTTCCCGAGATCCCAAAGGGCCGTGGACTGTTTGGAGCCATCGCTGGCTTCATAGAGAACGGCTGGGAGGGCCTGATTAATGGTTGGTACGGCTTTAGACACCAAAATGCCCAGGGAGAAGGCACCGCCGCAGACTACAAATCGACTCAGTCCGCAATTGATCAGATTACCGGGAAACTCAACCGGCTCATCGAAAAGACTAACCAGCAGTTTGAATTGATTGACAACGAGTTCAATGAGGTGGAGAAGCAGATCGGGAATGTCATCAACTGGACACGGGACTCAATAACCGAAGTGTGGTCATACAATGCGGAGCTGCTTGTCGCCATGGAAAATCAGCACACAATCGACCTAGCAGACTCTGAAATGGACAAGCTGTATGAGAGAGTGAAGCGACAATTACGTGAAAATGCGGAGGAGGACGGAACTGGCTGCTTCGAGATCTTCCACAAGTGTGATGACGATTGCATGGCCTCTATCCGCAACAACACTTACGATCATAGCAAATACAGGGAGGAAGCCATGCAGAACCGGATCCAGATTGATCCTGTGAAGCTGTCTAGTGGCTATAAAGACGTAATCCTCTGGTTCAGCTTCGGCGCAAGCTGCTTCATCCTTCTCGCCATAGTGATGGGCTTAGTGTTTATATGCGTGAAGAACGGGAACATGCGCTGTACCATTTGTATC 2730 ATGAATACTCAAATCCTCGTCTTTGCACTCATAGCAATTATCCCTACCAACGCTGATAAGATTTGTTTGGGGCATCACGCCGTCTCCAACGGGACTAAGGTAAATACATTGACGGAAAGAGGGGTGGAAGTTGTGAATGCCACTGAGACTGTGGAGCGGACCAACATCCCCCGTATATGTTCAAAAGGAAAACGCACAGTCGACTTGGGTCAGTGCGGACTCCTGGGGACTATTACCGGGCCACCTCAGTGCGACCAATTTCTGGAATTCAGCGCGGACCTGATCATTGAGCGCCGAGAGGGAAGTGACGTATGCTACCCTGGGAAGTTTGTTAATGAGGAAGCACTAAGGCAAATACTGCGGGAATCGGGCGGAATTGATAAGGAAGCTATGGGCTTCACGTACAGCGGAATTAGAACCAACGGGGCTACGAGTGCGTGTAGACGGTCCGGTAGTTCCTTTTACGCCGAAATGAAATGGCTCCTAAGCAATACGGACAACGCCGCATTTCCTCAGATCACAAAATCATACAAGAACACTAGGAAGAGTCCCGCCCTTATTGTGTGGGGAATTCATCACAGTGTGAGTACTGCCGAACAGACTAAGCTCTATGGCTCAGGAAATAAGCTCGTCACCGTTGGGTCCAGTAACTATCAGCAGTCTTTTGTCCCGTCACCTGGGGCCAGACCTCAAGTCAACGGCTTGAGTGGACGTATCGATTTTCATTGGCTGATGCTGAACCCAAATGACACTGTCACTTTTAGCTTCAATGGGGCTTTTATCGCTCCAGATCGGGCATCCTTCCTGCGTGGGAAATCCATGGGAATTCAATCAGGTGTCCAGGTGGATGCTAATTGCGAGGGGGACTGCTATCACTCAGGGGGGACTATTATATCCAATCTGCCCTTTCAGAACATCGATTCCAGGGCGGTGGGCAAATGTCCTAGATATGTAAAACAGAGGTCTCTGCTTCTGGCGACAGGCATGAAGAATGTTCCTGAAATCCCCAAGGGCAGGGGCCTGTTCGGGGCCATTGCAGGCTTTATCGAGAACGGCTGGGAGGGGCTAATCGACGGCTGGTACGGCTTTCGACATCAGAACGCTCAGGGTGAAGGCACGGCTGCCGATTATAAGTCGACGCAGTCAGCCATTGATCAAATCACTGGCAAACTTAATCGCCTCATAGAGAAGACCAATCAGCAGTTTGAACTCATCGATAACGAGTTCAACGAGGTGGAAAAACAAATTGGTAACGTCATCAATTGGACCAGGGACAGTATTACAGAGGTTTGGTCCTACAACGCCGAATTGTTGGTGGCAATGGAAAATCAGCATACTATCGACCTGGCTGACAGCGAAATGGACAAGCTCTATGAACGGGTAAAGAGGCAGTTACGGGAGAACGCTGAGGAGGACGGCACTGGGTGTTTCGAGATCTTTCATAAATGCGATGATGACTGCATGGCTTCTATCCGTAATAACACGTATGATCACTCCAAGTATCGGGAAGAGGCCATGCAGAACCGGATCCAAATCGATCCCGTAAAGTTGTCATCCGGCTACAAAGACGTAATTTTGTGGTTTTCTTTCGGAGCTTCCTGTTTCATACTGCTAGCTATCGTAATGGGGTTGGTGTTCATCTGCGTGAAGAATGGAAACATGAGGTGTACCATCTGTATC 2731 ATGAACACCCAGATCCTCGTCTTCGCTCTAATCGCCATAATCCCCACTAATGCCGACAAAATTTGTCTCGGACACCACGCCGTTAGCAACGGGACAAAAGTTAACACACTTACTGAGAGAGGGGTCGAGGTTGTAAATGCTACAGAAACCGTGGAGAGGACTAATATTCCAAGAATTTGTTCAAAGGGAAAAAAGACAGTGGATCTTGGCCAGTGCGGGCTGCTGGGGACAATCACAGGACCACCCCAGTGCGACCAATTTCTGGAATTCTCTGCAGACCTGATTATTGAACGCCGTGAGGGGAGTGACGTTTGCTATCCCGGGAAGTTTGTTAACGAAGAGGCTCTTAGACAAATCCTCCGCGAATCTGGGGGGATCGATAAAGAGGCCATGGGGTTTACCTACTCCGGCATTAGGACTAATGGAGCTACCTCCGCCTGTAGGAGGTCTGGAAGCTCATTTTACGCAGAAATGAAATGGTTGCTCAGCAACACCGACAATGCAGCGTTTCCGCAAATGACCAAGAGTTACAAGAACACCCGAAAGTCTCCTGCGTTGATTGTGTGGGGCATTCACCATTCAGTTTCCACTGCAGAGCAGACAAAACTGTACGGTTCAGGAAACAAGCTGGTAACCGTGGGATCTTCCAACTATCAGCAGAGCTTCGTGCCCTCGCCCGGAGCCCGCCCTCAGGTGAACGGACAGAGTGGAAGGATCGACTTCCACTGGCTGATGTTGAATCCCAACGATACCGTGACTTTCTCTTTCAACGGTGCATTTATAGCCCCTGACCGCGCTTCCTTTCTCCGAGGAAAAAGCATGGGCATCCAGTCTGGAGTGCAGGTTGACGCAAATTGCGAAGGCGACTGTTACCATAGTGGCGGCACAATAATTTCTAACCTTCCCTTTCAAAATATTGACAGCCGCGCAGTAGGTAAGTGTCCTAGATACGTGAAGCAGAGGAGCCTACTGCTCGCCACTGGCATGAAAAATGTGCCGGAGATCCCTAAGGGCAGAGGGCTGTTCGGCGCCATCGCCGGCTTCATCGAAAATGGATGGGAGGGGTTGATAGACGGTTGGTACGGCTTCCGGCATCAGAACGCCCAGGGTGAGGGGACCGCCGCTGATTATAAAAGTACCCAGTCTGCTATCGATCAGATCACCGGGAAGCTCAACCGTCTTATTGAGAAGACCAATCAGCAATTCGAACTCATCGACAACGAGTTTAACGAGGTTGAAAAGCAAATTGGAAATGTGATTAATTGGACACGGGATTCAATAACCGAAGTCTGGTCGTACAACGCAGAGCTACTTGTGGCAATGGAGAACCAGCACACCATAGACCTTGCCGACTCCGAAATGGATAAGTTGTATGAAAGAGTGAAACGCCAGCTGCGGGAGAATGCCGAGGAAGATGGGACAGGATGTTTTGAGATCTTTCACAAGTGCGACGATGATTGCATGGCCTCCATTCGAAACAATACTTATGACCATAGCAAATACAGAGAGGAGGCCATGCAGAACCGGATTCAAATCGATCCTGTTAAGTTATCTTCAGGTTACAAGGATGTCATCCTTTGGTTCTCGTTTGGAGCCAGCTGCTTCATATTGCTGGCTATCGTGATGGGTCTGGTGTTTATCTGCGTTAAGAACGGCAATATGAGATGTACGATCTGTATT 2732 ATGAACACTCAGATTCTGGTCTTTGCCCTGATTGCTATCATCCCAACCAACGCAGACAAGATCTGTCTGGGACACCATGCCGTATCTAACGGAACCAAGGTTAACACGTTGACCGAGCGCGGCGTTGAAGTCGTCAATGCCACTGAGACCGTGGAGCGAACAAACATTCCCAGAATCTGTAGCAAGGGCAAACGGACTGTGGACCTGGGCCAGTGTGGGTTGTTGGGAACAATCACAGGACCTCCACAGTGTGATCAGTTCCTGGAGTTTAGTGCAGACCTTATCATCGAACGCAGAGAAGGTTCCGACGTCTGTTACCCTGGGAAATTTGTAAATGAGGAGGCCTTGAGACAGATCCTTAGGGAATCTGGAGGAATCGACAAGGAGGCCATGGGCTTTACCTATAGCGGAATAAGGACCAATGGCGCCACTTCCGCCTGTAGGAGAAGCGGTTCATCATTCTATGCAGAGATGAAGTGGTTGTTAAGTAACACGGATAATGCTGCGTTTCCACAGATGACCAAGTCCTACAAGAATACCCGAAAATCCCCCGCACTCATTGTCTGGGGAATACACCACAGCGTCTCAACAGCTGAGCAAACAAAACTCTATGGATCCGGGAATAAGCTCGTGACCGTAGGCTCATCAAACTACCAGCAGTCGTTCGTGCCATCTCCAGGGGCCCGGCCTCAGGTCAACGGTCTGTCAGGACGCATTGATTTTCACTGGCTGATGCTTAATCCCAACGATACCGTCACATTCTCCTTCAATGGGGCGTTTATTGCGCCTGACAGAGCTAGCTTTTTGCGAGGTAAGTCTATGGGCATACAGTCTGGGGTGCAAGTGGACGCGAATTGCGAGGGGGACTGCTATCATTCCGGAGGCACCATCATCTCCAACCTCCCATTTCAAAATATCGACAGTAGGGCGGTGGGGAAGTGCCCCCGTTACGTAAAACAGCGCTCCCTCCTGCTGGCCACAGGGATGAAGAATGTTCCAGAAATACCAAAAGGAAGGGGTCTGTTTGGTGCCATCGCAGGCTTCATCGAAAACGGATGGGAGGGGCTGATTGATGGTTGGTACGGATTTAGACACCAGAATGCCCAGGGCGAAGGAACTGCCGCTGATTATAAGAGCACACAGTCAGCTATAGACCAGATCACTGGGAAGCTAAACAGAATCATTGAAAAGACGAACCAGCAGTTCGAACTAATCGACAATGAGTTCAACGAGGTGGAAAAGCAGATTGGGAACGTGATAAATTGGACACGCGACTCCATAACGGAAGTGTGGAGCTACAATGCGGAGCTGCTGGTGGCTATGGAGAATCAGCACACCATCGACCTTGCGGATAGTGAAATGGATAAACTCTACGAGCGTGTTAAGCGGCAATTGCGGGAGAACGCCGAGGAGGATGGGACCGGGTGCTTCGAGATTTTCCACAAATGTGATGATGACTGTATGGCCTCCATACGCAATAATACCTACGACCATAGCAAATATCGGGAGGAAGCCATGCAGAACCGAATCCAAATAGACCCAGTGAAGCTGAGTTCCGGCTATAAAGATGTGATTCTCTGGTTTAGCTTTGGAGCAAGCTGTTTTATCCTGTTAGCGATTGTGATGGGTTTAGTGTTCATTTGTGTGAAAAACGGTAACATGCGATGCACCATTTGTATC 2733 ATGAATACCCAGATCCTTGTCTTTGCCCTGATAGCCATTATTCCCACCAACGCAGATAAAATTTGCCTCGGGCACCACGCTGTGAGCAACGGCACAAAGGTGAATACTCTGACAGAACGGGGTGTAGAGGTGGTTAATGCAACAGAGACAGTGGAGCGCACAAACATCCCCAGAATCTGCTCTAAGGGCAAGCGGACTGTGGATTTAGGGCAATGTGGACTGCTAGGTACTATCACCGGGCCTCCACAGTGTGACCAGTTTTTGGAGTTCTCTGCCGATCTTATCATCGAGCGTCGAGAGGGGAGTGATGTGTGCTACCCAGGCAAATTTGTGAACGAGGAAGCCCTTCGGCAGATCCTGAGAGAGTCCGGCGGCATCGACAAAGAGGCCATGGGTTTTACCTATTCAGGAATCCGAACCAACGGAGCCACCTCCGCCTGTAGGCGGAGTGGGTCTAGCTTTTATGCAGAAATGAAATGGTTGCTGTCCAACACCGATAATGCAGCTTTCCCACAGATAACAAAGTCTTACAAAAATACGCGCAAGTCCCCAGCGCTAATTGTGTGGGGCATTCATCACAGCGTGTCTACTGCGGAGCAGACCAAGCTGTACGGGAGCGGGAATAAATTGGTCACAGTCGGGAGCTCGAACTACCAGCAAAGCTTCGTTCCTAGCCCCGGGGCAAGGCCTCAGGTGAACGGACTGAGCGGCAGAATTGACTTCCACTGGTTGATGCTTAATCCTAACGATACAGTGACCTTTAGCTTCAATGGAGCGTTCATTGCCCCTGATCGCGCCTCCTTTCTCCGGGGGAAAAGTATGGGGATTCAATCCGGGGTGCAGGTTGACGCTAATTGTGAGGGTGATTGCTACCACTCCGGGGGCACCATTATAAGCAATTTACCGTTTCAGAATATTGACTCTCGAGCCGTGGGGAAATGTCCCCGGTACGTCAAGCAAAGGTCTTTGCTGCTGGCTACCGGCATGAAAAACGTACCCGAGATCCCAAAAGGACGCGGCCTCTTCGGTGCAATCGCCGGCTTTATAGAGAATGGATGGGAAGGGCTTATTGACGGGTGGTATGGGTTCCGCCATCAGAATGCGCAAGGCGAAGGAACTGCCGCCGATTACAAGAGTACACAGTCCGCCATCGATCAAATTACTGGCAAACTAAATAGACTCATCGAGAAGACAAACCAGCAGTTTGAACTCATTGACAACGAATTCAACGAGGTAGAGAAACAGATTGGCAACGTCATCAATTGGACACGGGACAGTATCACAGAAGTCTGGTCCTACAACGCAGAGCTTCTCGTTGCTATGGAAAATCAGCACACCATTGACCTGGCTGACTCCGAGATGGACAAGTTGTATGAGCGTGTGAAAAGGCAGTTGCGTGAAAACGCCGAGGAAGACGGCACAGGTTGTTTTGAGATCTTTCACAAATGCGACGACGATTGTATGGCAAGCATAAGAAACAATACTTATGACCACAGTAAATATCGAGAGGAAGCCATGCAGAACAGAATCCAAATCGACCCTGTGAAACTAAGCTCAGGCTACAAGGACGTGATCCTCTGGTTCTCCTTTGGTGCTTCCTGCTTTATTCTCCTTGCCATCGTCATGGGCCTCGTGTTCATCTGCGTTAAGAACGGTAATATGCGGTGTACTATTTGTATC 2734 ATGAATACCCAGATTCTCGTTTTTGCCCTAATAGCTATCATTCCTACAAATGCCGATAAAATTTGCTTGGGCCATCATGCCGTGAGCAACGGGACTAAGGTTAACACCCTGACTGAGCGGGGCGTAGAGGTGGTTAACGCCACAGAGACAGTGGAACGGACGAACATTCCAAGAATTTGTTCAAAGGGCAAGAAAACGGTGGACCTCGGGCAATGTGGTCTGCTAGGCACTATAACAGGACCTCCTCAGTGCGATCAGTTTCTGGAATTCAGTGCAGATCTGATCATCGAGCGTCGAGAGGGATCAGATGTCTGTTATCCTGGGAAGTTCGTCAATGAGGAGGCACTGAGACAGATACTCAGAGAGAGCGGAGGCATTGATAAGGAAGCTATGGGTTTTACCTATTCTGGTATTAGAACTAACGGAGCCACAAGTGCCTGTCGTCGGTCGGGCTCTTCGTTTTACGCTGAGATGAAGTGGCTGCTGAGTAATACTGACAATGCAGCGTTCCCCCAGATGACTAAGAGTTATAAAAACACCCGTAAAAGCCCAGCACTGATCGTGTGGGGAATTCATCATTCAGTCTCTACAGCCGAGCAGACCAAGCTCTACGGGTCTGGCAACAAGCTCGTTACAGTAGGATCTAGCAACTATCAACAGAGCTTTGTACCATCCCCTGGAGCTCGTCCACAAGTGAACGGTCAGTCGGGCCGTATCGACTTTCACTGGCTGATGCTGAATCCTAATGACACGGTGACTTTCAGTTTCAATGGAGCCTTCATCGCACCAGACCGCGCAAGCTTTCTACGCGGGAAGAGTATGGGGATTCAGTCCGGCGTTCAAGTGGACGCCAATTGCGAAGGGGACTGTTACCATAGCGGCGGCACCATCATTAGTAACCTCCCATTTCAAAACATCGATTCTCGCGCCGTGGGGAAATGTCCTAGATACGTGAAACAGCGCAGCCTGCTCCTCGCAACTGGCATGAAGAATGTTCCAGAGATTCCGAAGGGGCGGGGTCTCTTTGGCGCCATCGCCGGGTTCATCGAAAACGGGTGGGAGGGACTGATCGATGGCTGGTATGGCTTCCGACATCAAAACGCACAGGGTGAGGGCACAGCTGCCGATTATAAATCCACGCAGAGCGCAATCGATCAGATCACCGGCAAACTGAACAGGCTGATCGAGAAAACTAATCAGCAGTTCGAGCTTATCGATAATGAATTCAATGAAGTGGAGAAGCAGATTGGGAATGTGATTAATTGGACTCGGGACTCTATTACTGAAGTGTGGAGTTACAACGCCGAGCTCTTGGTTGCTATGGAGAATCAGCATACAATTGACTTGGCAGATTCCGAGATGGATAAGCTCTACGAGCGTGTCAAGCGGCAACTGAGAGAGAACGCCGAAGAGGATGGGACGGGGTGCTTCGAGATTTTCCATAAGTGCGACGATGATTGTATGGCCAGTATCAGAAATAATACATATGACCATAGCAAATACAGAGAGGAAGCAATGCAGAACCGGATCCAGATTGATCCGGTGAAGCTCTCTAGCGGATATAAGGATGTTATCCTGTGGTTTTCTTTTGGAGCCTCCTGTTTCATTCTGCTGGCCATTGTAATGGGACTAGTCTTCATATGTGTAAAAAACGGCAATATGAGGTGCACTATTTGTATT 2735 ATGAACACACAGATCCTGGTATTCGCGCTCATCGCAATTATACCAACAAATGCCGATAAGATATGCTTGGGACATCACGCCGTATCCAACGGTACCAAAGTGAATACACTGACCGAACGTGGCGTAGAGGTGGTGAACGCCACTGAGACGGTTGAGCGCACCAACATCCCCCGCATCTGCTCCAAGGGAAAACGCACCGTCGACCTGGGACAGTGTGGGCTGCTCGGCACAATCACGGGTCCTCCTCAGTGTGACCAATTCTTGGAGTTCAGCGCAGATCTAATTATAGAGAGGCGGGAGGGAAGCGATGTGTGCTATCCTGGCAAATTTGTCAACGAGGAAGCCCTTCGCCAGATTCTTCGGGAGTCCGGCGGAATCGATAAAGAGGCTATGGGGTTTACATATAGTGGAATCCGCACCAATGGCGCCACGTCGGCCTGTAGGAGGAGCGGATCCAGTTTCTATGCCGAGATGAAATGGCTCCTCAGTAATACTGATAATGCTGCGTTCCCCCAGATAACCAAATCGTACAAAAATACACGGAAGTCTCCCGCGCTGATTGTATGGGGCATACACCACTCCGTATCGACTGCCGAACAGACTAAGCTCTACGGCTCTGGGAACAAGTTAGTGACCGTCGGCTCGAGCAATTACCAGCAGAGTTTTGTCCCATCACCAGGGGCAAGACCTCAGGTGAACGGGCTTTCAGGGAGGATTGACTTCCACTGGCTGATGCTGAACCCAAATGACACTGTCACCTTTTCGTTCAACGGGGCATTTATCGCCCCAGACAGGGCCTCATTCCTTAGAGGCAAATCTATGGGCATTCAAAGCGGGGTTCAGGTGGACGCGAACTGTGAGGGCGACTGTTATCATAGCGGTGGCACTATTATCTCCAACCTGCCCTTTCAGAATATAGACAGTAGAGCCGTGGGTAAGTGCCCACGGTATGTGAAGCAAAGGTCCCTGCTCCTCGCTACGGGGATGAAGAATGTGCCAGAGATTCCTAAGGGTCGCGGCCTGTTCGGAGCAATAGCGGGTTTTATAGAAAATGGTTGGGAAGGATTAATAGATGGGTGGTACGGGTTTAGGCACCAGAATGCTCAGGGAGAGGGTACGGCAGCTGATTATAAGTCTACACAATCTGCCATCGACCAGATCACCGGAAAGCTCAACAGACTTATCGAAAAAACTAACCAGCAGTTCGAATTGATCGACAATGAATTTAATGAAGTGGAGAAGCAGATAGGTAACGTGATTAACTGGACTCGGGACTCAATCACTGAAGTTTGGAGTTACAACGCAGAGCTCCTGGTCGCCATGGAGAACCAGCATACCATAGATCTCGCTGACAGTGAGATGGACAAACTGTACGAAAGAGTGAAGCGTCAGCTCAGAGAGAATGCGGAGGAAGATGGGACCGGATGCTTCGAAATTTTTCACAAGTGTGACGACGACTGTATGGCCAGCATAAGGAATAACACTTATGATCATTCTAAGTATCGTGAGGAGGCAATGCAGAACAGGATTCAAATTGATCCGGTTAAGCTTTCTTCAGGATACAAGGACGTCATTCTGTGGTTCTCCTTCGGGGCATCTTGCTTTATTTTACTTGCAATCGTGATGGGGTTAGTCTTTATCTGCGTGAAAAATGGGAACATGAGGTGTACTATCTGCATC 2736 ATGAATACACAGATCCTGGTCTTTGCTCTGATCGCAATTATTCCTACGAATGCAGACAAGATTTGCCTTGGACACCACGCCGTATCTAACGGCACCAAAGTCAATACCCTGACCGAGCGGGGCGTTGAAGTTGTTAATGCCACCGAAACAGTAGAACGCACTAATATACCACGCATTTGCTCGAAAGGGAAAAAGACCGTTGACCTCGGCCAGTGCGGCCTGCTTGGCACAATCACAGGACCACCACAGTGTGACCAATTTCTCGAATTTTCCGCTGATCTGATAATAGAGAGGCGGGAAGGGAGCGACGTGTGTTATCCAGGGAAGTTCGTTAACGAGGAAGCACTTAGGCAAATACTGCGGGAAAGCGGTGGCATCGATAAAGAGGCCATGGGCTTTACCTACAGTGGTATTAGGACAAACGGCGCGACATCCGCGTGTAGGAGAAGCGGCTCATCCTTCTACGCTGAAATGAAGTGGCTGTTAAGTAATACCGATAATGCGGCTTTCCCGCAAATGACTAAGAGTTACAAAAACACTAGAAAGTCTCCAGCTCTGATTGTTTGGGGGATTCATCATTCTGTGAGTACAGCCGAACAGACCAAGTTGTACGGCTCCGGAAACAAGCTGGTGACTGTAGGCTCTTCTAATTATCAACAGTCTTTTGTACCTAGTCCGGGTGCCCGCCCACAGGTAAACGGGCAGTCAGGCAGAATCGATTTCCACTGGCTCATGCTGAATCCAAACGATACCGTCACCTTCAGTTTCAATGGAGCATTTATAGCACCGGACCGCGCGTCATTCCTACGGGGTAAATCCATGGGCATTCAGAGCGGGGTTCAAGTAGATGCCAACTGTGAGGGCGACTGCTATCACTCTGGCGGTACGATCATAAGCAACCTTCCGTTTCAAAATATCGACAGCCGTGCTGTTGGCAAATGCCCCCGTTACGTGAAGCAGAGAAGCCTTCTGTTGGCTACTGGAATGAAGAATGTGCCCGAGATTCCTAAGGGAAGAGGCCTCTTCGGAGCGATCGCTGGATTTATAGAAAATGGCTGGGAAGGACTAATCGACGGCTGGTATGGGTTTAGACACCAGAACGCACAGGGGGAGGGCACTGCTGCGGATTATAAGTCGACACAGTCCGCGATCGACCAGATCACCGGTAAACTCAATCGGCTCATTGAGAAGACAAACCAACAGTTCGAGTTGATCGATAATGAATTTAATGAAGTGGAAAAGCAGATAGGAAATGTGATCAACTGGACACGGGACAGCATTACCGAAGTATGGAGTTACAATGCAGAGCTGCTGGTTGCTATGGAGAACCAGCACACGATTGATTTGGCCGATTCGGAAATGGACAAGCTTTACGAGCGGGTGAAAAGGCAACTCCGCGAAAATGCTGAAGAGGATGGGACTGGCTGTTTCGAGATTTTTCACAAGTGCGACGACGATTGCATGGCCAGCATAAGGAATAATACATATGACCACTCCAAATACAGGGAAGAAGCAATGCAGAACAGAATCCAGATCGACCCTGTGAAGTTGAGTAGTGGATACAAGGATGTCATCCTGTGGTTTTCTTTTGGCGCCTCATGCTTCATTCTGCTGGCAATTGTAATGGGCCTGGTGTTCATTTGTGTGAAAAACGGAAATATGAGGTGTACAATCTGTATC 2737 ATGAACACGCAAATTTTGGTCTTCGCATTGATTGCAATTATTCCTACGAACGCAGACAAGATCTGTCTAGGACACCACGCTGTGTCAAACGGAACAAAAGTGAACACGCTGACCGAGCGGGGGGTCGAAGTGGTGAATGCAACTGAAACTGTAGAACGAACTAACATCCCAAGAATTTGTAGCAAAGGAAAGAAGACAGTTGACCTGGGTCAGTGCGGACTGCTCGGTACCATCACCGGTCCGCCGCAGTGCGACCAATTTTTAGAGTTCTCTGCAGACTTAATCATCGAGCGCAGAGAGGGCTCAGATGTCTGCTACCCCGGTAAGTTCGTGAACGAGGAGGCGCTTCGTCAGATTCTGCGAAAGAGTGGCGGGATCGACAAGGAGGCTATGGGCTTCACTTACTCAGGCATTCGTACGAATGGCGCCACATCCACCTGCAGGCGGAGCGGGTCTAGTTTTTACGCCGAGATGAAGTGGTTGTTATCGAACACCGACAATGCGGCCTTCCCCCAGATGACAAAATCATACAAAAATACGCGCAAGTCACCCGCTATAATTGTGTGGGGCATTCACCACAGCGTCTCTACGGCCGAACAGACGAAATTATACGGGTCTGGGAACAAACTGGTGACAGTCGGCAGCAGTAACTACCAGCAATCTTTCGTGCCATCGCCAGGAGCCCGCCCGCAGGTCAATGGGTTATCTGGACGGATAGACTTCCATTGGCTGATGCTTAACCCAAACGACACTGTTACCTTTAGCTTCAATGGGGCTTTTATCGCGCCTGATAGAGCTTGCTTCCTGAGAGGAAAGTCAATGGGAATCCAGTCAGGTGTGCAGGTGGACGCGGATTGTGAAGGTGATTGCTACCACAGTGGGGGGACAATCATTAGTAATCTGCCATTCCAGAATATTGATTCACGTGCAGTAGGAAAATGTCCACGATATGTTAAGCAAAGGTCGTTGCTACTCGCTACTGGTATGAAAAACGTACCAGAAATACCTAAGGGAAGGGGACTATTTGGTGCAATTGCAGGGTTCATCGAGAACGGCTGGGAGGGCCTCATAGACGGATGGTATGGTTTCCGGCACCAGAACGCACAGGGCGAAGGCACAGCAGCCGATTACAAGTCCACACAGAGCGCAATCGACCAGATCACAGGCAAACTCAATAGGCTCATAGAAAAGACCAATCAGCAGTTTGAGCTCATTGACAACGAATTCAATGAAGTGGAGCGGCAGATAGGAAACGTGATAAATTGGACCCGGGATAGCATTACGGAGGTCTGGTCCTATAACGCGGAGCTGCTGGTGGCCATGGAGAATCAGCACACCATTGACCTGGCCGATAGCGAAATGGATAAGCTGTATGAGCGCGTGAAGAGGCAGCTGCGGGAGAACGCTGAAGAGGACGGCACGGGCTGTTTTGAGATTTTCCACAAGTGTGATGACGACTGCATGGCCTCCATCCGAAACAACACCTATGACCATTCCAAATACCGGGAAGAGGCAATGCAAAATAGAATACAGATCGATCCTGTGAAGCTGTCCAGCGGCTATAAAGACGTTATTCTGTGGTTCTCTTTCGGGGCATCCTGTTTTATACTCTTAGCTATCGTTATGGGCCTGGTCTTTATTTGCGTGAAGAACGGCAACATGCGGTGCACGATTTGCATC 2738 ATGAACACCCAGATCCTGGTTTTCGCTTTAATCGCGATTATACCCACAAACGCTGATAAGATCTGCCTTGGGCATCATGCCGTGAGTAATGGTACAAAGGTCAATACACTCACTGAGAGAGGCGTCGAGGTCGTGAATGCTACTGAAACCGTCGAGAGAACAAATATACCCAGGATTTGCAGTAAAGGCAAGAAAACAGTAGATCTCGGTCAGTGCGGGTTGCTCGGGACCATCACTGGGCCACCTCAGTGCGACCAATTCTTGGAGTTTTCCGCCGACCTCATTATTGAGCGCCGGGAAGGCAGTGACGTCTGTTACCCCGGGAAATTCGTTAATGAGGAGGCCCTGAGACAGATCCTCCGGGAGAGCGGGGGAATTGACAAGGAGGCCATGGGGTTCACCTATTCTGGAATTAGGACTAACGGCGCCACATCCGCGTGTCGCCGGTCTGGGTCATCTTTCTACGCCGAGATGAAATGGTTGCTCAGCAATACCGATAACGCCGCCTTTCCTCAGATGACCAAGTCATACAAAAACACACGAAAGTCACCCGCACTGATAGTGTGGGGCATACACCACAGCGTTTCAACTGCCGAACAGACAAAATTGTACGGATCTGGCAATAAGCTGGTCACCGTGGGCTCCAGTAACTACCAGCAAAGCTTCGTCCCCTCCCCCGGTGCTAGGCCACAAGTCAATGGCCAGTCCGGTAGAATCGACTTCCATTGGCTAATGCTAAACCCCAATGACACTGTGACATTTTCTTTTAACGGAGCATTCATCGCCCCGGATAGGGCCAGCTTTCTCAGGGGCAAATCAATGGGGATTCAGAGTGGGGTGCAAGTTGATGCTAATTGTGAGGGTGATTGCTATCATTCAGGGGGAACCATTATCAGCAATTTGCCCTTCCAGAACATAGACTCACGCGCCGTCGGTAAGTGCCCTCGCTATGTCAAGCAAAGGTCCCTGCTGCTGGCCACTGGAATGAAGAACGTGCCCGAGATCCCAAAGGGCAGGGGCTTATTCGGGGCCATTGCAGGTTTCATCGAAAACGGCTGGGAAGGACTAATAGATGGGTGGTACGGCTTTCGTCACCAGAACGCACAAGGGGAGGGGACAGCTGCTGATTATAAAAGTACTCAGAGCGCTATCGACCAGATTACAGGTAAGCTGAATCGGTTAATCGAGAAGACCAACCAGCAGTTCGAACTTATTGACAATGAGTTCAATGAGGTGGAGAAGCAGATTGGCAATGTGATTAATTGGACGCGGGATAGTATTACCGAGGTCTGGTCCTATAACGCCGAGTTGCTAGTGGCAATGGAAAACCAGCACACGATAGATCTTGCAGACAGCGAAATGGATAAGTTGTACGAAAGGGTGAAACGGCAACTAAGGGAAAACGCTGAGGAAGATGGGACAGGATGCTTCGAGATCTTCCACAAATGTGACGATGACTGTATGGCCAGTATTAGAAATAACACATATGACCATTCCAAATATCGGGAAGAGGCTATGCAAAATCGCATCCAGATTGATCCCGTAAAACTCTCCTCGGGATACAAAGACGTGATCCTGTGGTTCTCCTTCGGAGCCTCTTGTTTCATCCTACTCGCCATCGTTATGGGGTTAGTGTTCATCTGTGTGAAGAATGGCAATATGAGGTGTACAATCTGCATT 2739 ATGAATACCCAGATCCTTGTTTTCGCCCTCATCGCCATAATTCCCACCAACGCAGATAAAATCTGTCTCGGCCACCACGCAGTGAGCAATGGCACTAAGGTCAATACCCTCACTGAACGAGGTGTCGAGGTTGTCAACGCCACTGAAACGGTAGAGAGAACGAACATCCCCCGCATATGCAGTAAAGGCAAGAAAACTGTGGATCTCGGACAGTGCGGCCTGCTGGGCACCATTACCGGCCCGCCCCAGTGCGATCAATTCCTGGAATTTTCTGCAGACCTCATCATCGAACGTCGGGAAGGGAGTGACGTGTGTTACCCCGGGAAATTCGTAAATGAGGAGGCTCTTCGCCAGATTCTGAGGGAAAGTGGGGGTATTGATAAGGAAGCAATGGGCTTTACCTATTCCGGAATTAGAACCAATGGCGCCACCTCCGCATGTAGACGGTCTGGTTCATCATTCTACGCTGAGATGAAGTGGCTGCTGTCCAACACTGACAACGCTGCATTTCCTCAGATGACTAAAAGTTACAAAAACACTCGCAAATCCCCTGCCCTTATTGTTTGGGGCATTCATCATAGTGTAAGTACAGCCGAACAAACCAAACTGTATGGCTCAGGGAATAAATTAGTTACCGTGGGTTCATCCAACTACCAGCAGTCTTTCGTCCCTTCTCCAGGCGCTCGCCCACAAGTTAATGGGCAATCTGGGCGAATCGATTTCCACTGGTTGATGCTGAACCCCAACGACACCGTTACCTTCAGTTTTAACGGCGCATTTATTGCCCCCGACCGCGCAAGTTTTCTGAGGGGCAAATCAATGGGGATCCAATCTGGCGTCCAGGTGGATGCCAACTGCGAAGGCGACTGTTATCATTCCGGTGGAACAATAATCTCTAATTTGCCGTTTCAGAACATTGATTCAAGAGCCGTGGGCAAGTGCCCACGGTACGTAAAACAGCGCTCCTTACTCCTTGCTACAGGGATGAAGAACGTGCCGGAGATCCCTAAAGGCCGAGGACTCTTTGGTGCTATTGCAGGGTTTATAGAAAATGGCTGGGAGGGACTGATTGATGGGTGGTACGGATTCCGACACCAGAATGCCCAAGGCGAGGGTACCGCTGCAGACTACAAAAGTACCCAGAGTGCTATCGACCAGATCACCGGGAAGTTAAATCGTTTGATAGAAAAAACAAATCAACAATTCGAGCTGATTGACAATGAGTTCAACGAGGTGGAGAAACAAATAGGAAACGTAATCAATTGGACTCGTGACAGTATAACCGAAGTCTGGAGCTACAATGCGGAGCTACTCGTCGCTATGGAAAATCAGCATACAATCGATCTGGCGGACAGCGAGATGGATAAGCTGTACGAACGCGTGAAGAGACAACTGAGAGAAAACGCCGAGGAAGATGGCACAGGCTGCTTCGAGATTTTCCATAAGTGCGATGACGATTGCATGGCGAGTATTAGGAATAACACATATGATCACTCAAAGTATCGCGAGGAGGCGATGCAAAACAGGATCCAGATTGACCCCGTGAAATTGTCTTCTGGCTACAAGGACGTGATACTCTGGTTTTCCTTCGGGGCCTCCTGTTTCATTCTGCTGGCGATTGTGATGGGGCTGGTGTTTATATGTGTGAAAAATGGGAATATGAGATGTACTATTTGCATT 2740 ATGAACACCCAGATCCTTGTGTTCGCACTGATAGCGATTATACCAACCAACGCCGACAAGATCTGCTTAGGGCACCACGCTGTAAGTAATGGTACTAAGGTGAATACGCTGACTGAAAGAGGTGTGGAAGTGGTGAACGCCACAGAAACCGTAGAAAGGACCAACATCCCCAGAATCTGCAGCAAGGGGAAGCGGACCGTAGACCTGGGACAATGTGGACTTCTGGGAACAATTACTGGCCCTCCACAGTGCGACCAGTTCTTGGAGTTTAGCGCCGACCTCATTATCGAGCGACGGGAAGGCAGCGATGTATGTTATCCAGGCAAATTTGTGAACGAAGAAGCTCTCAGGCAGATTCTGCGGGAATCCGGCGGCATTGATAAAGAGGCTATGGGCTTTACCTACAGCGGGATCCGTACAAACGGGGCAACCTCTGCCTGTCGGAGATCTGGCTCAAGCTTTTATGCCGAGATGAAATGGCTCCTGTCTAATACTGACAATGCTGCTTTCCCACAGATGACGAAGTCCTATAAAAACACCCGGAAGTCCCCCGCCTTAATTGTATGGGGCATCCATCATTCCGTTAGCACAGCCGAACAGACCAAGCTTTATGGATCTGGAAACAAGCTGGTGACCGTGGGCTCAAGTAACTATCAACAGTCATTCGTGCCTTCACCTGGAGCCCGCCCGCAGGTCAATGGCCTTAGCGGACGGATTGACTTTCATTGGCTTATGCTGAATCCCAATGATACAGTGACGTTCAGCTTCAACGGCGCCTTCATAGCCCCCGACCGTGCCAGTTTTCTTCGGGGAAAGAGCATGGGGATCCAAAGTGGCGTGCAGGTGGACGCCAATTGCGAAGGCGATTGCTATCATTCAGGCGGAACAATTATCAGTAACCTGCCGTTTCAGAATATTGACAGTCGAGCAGTTGGGAAGTGTCCAAGGTACGTGAAACAGCGCAGCCTCCTTTTAGCCACAGGCATGAAGAATGTCCCAGAGATTCCGAAGGGCCGTGGGCTGTTTGGTGCTATTGCAGGTTTTATCGAAAATGGCTGGGAAGGACTTATTGACGGCTGGTATGGGTTTAGGCATCAGAATGCCCAGGGTGAAGGCACTGCCGCCGACTATAAGAGCACGCAAAGCGCGATCGATCAGATTACTGGCAAGTTAAATAGACTGATCGAAAAAACCAACCAACAGTTTGAGTTGATTGATAACGAGTTTAATGAGGTCGAAAAGCAGATTGGGAACGTGATAAACTGGACCCGGGACAGCATAACCGAAGTATGGAGCTACAATGCAGAGCTGCTTGTGGCTATGGAGAATCAGCACACAATCGATCTGGCAGACAGTGAGATGGACAAACTCTACGAGAGGGTCAAGCGGCAGCTCCGGGAAAATGCCGAGGAAGATGGTACCGGATGCTTTGAGATTTTCCATAAGTGTGACGATGATTGTATGGCCTCCATTCGCAATAACACCTATGATCACTCAAAGTATAGGGAGGAGGCAATGCAAAATCGCATCCAGATCGACCCCGTGAAGCTTAGCTCCGGATATAAGGACGTGATCTTGTGGTTCTCTTTTGGTGCCTCCTGCTTCATCCTTCTGGCCATTGTGATGGGATTGGTATTTATTTGCGTGAAGAATGGCAATATGCGATGCACAATTTGCATC 2741 ATGAATACACAGATACTGGTGTTTGCGCTGATTGCCATTATTCCAACAAATGCTGATAAAATCTGCCTGGGGCATCACGCAGTTTCAAATGGCACCAAAGTGAACACACTTACCGAGCGAGGCGTGGAGGTGGTGAATGCCACTGAAACAGTGGAGCGTACCAATATCCCTCGTATCTGTAGCAAGGGTAAACGGACTGTCGATCTGGGCCAGTGTGGTTTACTGGGGACAATTACAGGCCCCCCTCAGTGTGATCAGTTCTTAGAGTTTTCAGCTGATCTGATCATAGAACGGAGAGAAGGCAGCGACGTGTGTTACCCTGGCAAGTTCGTGAATGAGGAGGCCCTGCGCCAAATCCTGAGAGAGTCTGGGGGGATAGATAAAGAAGCGATGGGGTTCACTTATTCTGGCATCCGAACCAATGGCGCTACGAGCGCATGCCGCAGATCTGGCTCTAGCTTTTACGCTGAGATGAAATGGCTCCTCTCTAATACGGACAATGCTGCATTTCCCCAGATGACCAAATCTTACAAGAATACCCGTAAGTCCCCAGCTCTCATCGTGTGGGGAATCCACCACTCTGTGAGTACTGCCGAGCAGACAAAGCTCTACGGCTCTGGAAATAAGTTGGTGACCGTAGGTTCATCCAATTATCAACAGTCATTCGTGCCTAGTCCCGGTGCTCGGCCCCAAGTGAACGGCCTCTCCGGGAGGATTGACTTCCATTGGCTGATGCTGAACCCTAACGATACAGTGACATTTTCATTTAACGGCGCGTTTATAGCTCCTGACCGAGCTTCCTTTCTCCGAGGTAAGAGCATGGGCATCCAGAGTGGGGTACAAGTCGATGCGAATTGCGAGGGCGATTGTTACCACAGTGGTGGCACTATCATTTCCAACCTTCCTTTTCAGAACATTGACTCACGGGCGGTCGGCAAATGTCCTCGCTACGTGAAGCAAAGGTCCCTTCTGCTGGCCACAGGGATGAAAAACGTGCCTGAGATCCCCAAGGGGCGGGGTCTCTTTGGGGCCATCGCAGGATTTATAGAAAATGGGTGGGAGGGACTCATTAATGGCTGGTACGGATTTAGACACCAGAACGCCCAAGGGGAGGGCACTGCCGCCGATTATAAATCCACTCAGAGCGCTATCGATCAAATAACAGGTAAACTGAATCGGTTAATTGAGAAAACCAATCAACAGTTTGAACTGATAGATAACGAGTTTAATGAAGTGGAGAAGCAGATTGGAAACGTGATCAACTGGACCAGAGACTCCATTACTGAGGTTTGGTCGTATAACGCGGAGCTGCTCGTCGCTATGGAGAATCAACATACCATCGACCTGGCTGATAGTGAGATGGACAAGCTGTACGAGCGCGTTAAAAGACAGCTGCGTGAGAACGCTGAAGAGGATGGTACAGGATGTTTTGAGATCTTTCACAAGTGTGATGACGACTGCATGGCTAGTATCCGAAACAATACATACGACCACAGCAAATATAGAGAAGAGGCCATGCAAAATCGTATACAAATTGATCCCGTGAAACTATCCTCCGGCTACAAGGATGTGATCTTGTGGTTTTCCTTTGGCGCATCTTGCTTCATCCTGCTGGCAATTGTAATGGGATTGGTCTTTATCTGCGTGAAGAACGGCAATATGCGGTGTACTATCTGCATC 2742 ATGAACACTCAGATCCTCGTGTTTGCCTTGATCGCCATCATACCAACGAATGCAGATAAGATCTGCCTGGGACACCATGCTGTATCAAATGGCACTAAGGTGAACACCCTGACTGAGCGGGGCGTTGAAGTGGTGAACGCCACTGAAACGGTGGAAAGGACCAATATCCCCAGAATTTGCTCAAAGGGCAAAAAAACTGTTGACCTCGGCCAGTGCGGCCTCTTAGGGACGATAACCGGTCCCCCTCAGTGTGATCAGTTCCTGGAGTTCTCAGCCGATCTGATCATTGAAAGAAGAGAAGGCTCGGACGTGTGTTATCCGGGCAAGTTCGTGAACGAAGAAGCCCTGCGCCAGATCCTCCGCGAAAGCGGGGGCATCGACAAGGAAGCCATGGGTTTCACCTACTCTGGAATTCGCACCAACGGGGCCACTTCCGCATGCCGACGGTCCGGTTCGAGCTTTTACGCTGAGATGAAGTGGCTTTTATCAAACACAGATAACGCGGCTTTCCCGCAGATGACCAAGTCCTATAAGAACACAAGAAAGTCTCCGGCCCTGATTGTCTGGGGGATCCACCATAGTGTTTCTACTGCGGAGCAGACAAAACTTTATGGTAGCGGGAACAAACTGGTCACCGTCGGCTCCTCCAATTACCAGCAGAGTTTTGTTCCCTCCCCCGGGGCACGACCCCAAGTCAATGGGCAAAGTGGCAGGATAGATTTCCACTGGTTGATGCTCAACCCCAATGACACCGTGACATTTAGCTTTAACGGAGCTTTTATCGCACCAGACCGGGCATCATTCCTGCGTGGCAAGAGTATGGGTATTCAAAGTGGGGTTCAGGTAGACGCAAACTGCGAGGGCGACTGTTATCACAGTGGGGGGACCATTATCAGCAACCTACCGTTTCAGAATATCGATAGTAGGGCAGTGGGGAAATGCCCTCGATATGTGAAGCAACGGTCCCTGCTCCTGGCTACGGGAATGAAAAACGTCCCAGAGATTCCCAAGGGCCGGGGCCTTTTCGGCGCGATTGCTGGCTTTATTGAGAATGGGTGGGAGGGATTAATCGACGGGTGGTATGGCTTTAGGCACCAGAACGCTCAGGGCGAAGGTACGGCCGCAGATTACAAGTCCACCCAGTCCGCCATCGACCAGATTACAGGCAAGCTCAACCGTTTAATTGAGAAAACCAATCAGCAGTTCGAGCTCATCGATAACGAGTTCAATGAGGTGGAGAAACAGATTGGCAACGTGATAAACTGGACTAGGGACTCAATCACAGAGGTCTGGAGCTATAATGCCGAGCTGCTAGTTGCCATGGAAAACCAGCATACAATCGATCTTGCCGACTCCGAAATGGACAAACTATATGAGAGAGTCAAACGTCAGCTAAGAGAGAATGCAGAAGAGGATGGCACGGGTTGCTTCGAAATTTTCCACAAGTGTGACGACGACTGCATGGCCAGCATTAGAAACAACACATACGATCATAGCAAGTATAGGGAGGAGGCGATGCAGAACAGGATTCAGATTGATCCCGTCAAGCTCTCTTCTGGCTATAAGGATGTCATTCTGTGGTTTTCTTTCGGCGCCTCATGTTTCATCCTGCTTGCAATCGTGATGGGATTAGTTTTCATTTGTGTAAAGAACGGCAATATGCGGTGTACAATCTGCATC 2743 ATGAATACTCAAATCCTGGTCTTCGCCCTTATTGCGATCATACCTACCAACGCCGATAAGATCTGCTTGGGGCACCATGCCGTCTCAAACGGCACCAAGGTCAACACTCTTACAGAACGGGGTGTAGAAGTGGTTAATGCCACTGAGACTGTCGAACGAACAAACATCCCTCGAATCTGCAGCAAAGGGAAACGGACTGTCGATCTTGGCCAGTGTGGGCTCCTGGGTACCATAACGGGGCCTCCCCAGTGCGACCAATTCTTAGAGTTCTCGGCCGATTTAATAATAGAACGCAGAGAGGGATCAGACGTATGTTACCCGGGCAAATTCGTCAATGAGGAGGCACTCCGGCAGATCCTGAGGGAGAGCGGCGGAATTGACAAAGAGGCCATGGGATTCACTTATAGTGGGATTCGTACCAATGGCGCTACAAGTGCCTGCCGTAGATCCGGGTCGAGTTTTTATGCCGAAATGAAGTGGCTACTGTCCAATACAGATAACGCTGCGTTCCCTCAGATGACTAAGTCTTACAAGAATACCAGGAAAAGCCCTGCCCTTATTGTGTGGGGAATTCACCATTCGGTGAGCACCGCGGAACAAACAAAACTGTACGGCAGTGGGAACAAGCTCGTGACGGTAGGGTCCTCTAACTACCAACAAAGTTTCGTCCCATCCCCAGGAGCTAGACCTCAGGTGAACGGGTTAAGCGGGCGAATTGATTTCCATTGGCTGATGCTGAACCCCAACGACACAGTGACATTTAGCTTCAATGGCGCCTTCATAGCTCCAGACAGAGCTTCCTTTCTGAGAGGCAAAAGTATGGGAATTCAGTCTGGAGTCCAAGTGGATGCCAACTGCGAGGGGGACTGTTATCATTCTGGCGGGACCATTATCTCTAACCTACCATTCCAGAATATAGACAGTAGGGCCGTAGGGAAGTGTCCCCGCTATGTAAAGCAGCGGAGTCTGCTGCTGGCAACAGGTATGAAGAACGTGCCCGAAATCCCCAAGGGCCGCGGACTCTTTGGGGCTATCGCTGGGTTCATTGAGAACGGATGGGAAGGCCTCATCGATGGGTGGTATGGTTTTCGTCACCAGAACGCTCAGGGGGAAGGCACCGCCGCTGACTATAAATCTACTCAATCGGCCATCGACCAGATTACAGGGAAGCTGAATCGTCTAATCGAGAAAACCAATCAGCAATTCGAGCTTATTGACAATGAGTTCAATGAAGTGGAGAAACAGATTGGAAATGTTATAAACTGGACCCGGGACAGCATAACTGAGGTGTGGAGTTACAACGCGGAGCTCCTCGTTGCCATGGAGAACCAGCACACCATAGATCTGGCCGATAGCGAAATGGACAAGCTGTACGAGCGGGTTAAGCGTCAACTGCGAGAGAATGCCGAAGAAGATGGCACCGGATGCTTTGAAATATTCCACAAATGCGATGATGACTGTATGGCTTCTATACGTAATAACACTTACGATCATAGCAAGTACCGAGAGGAGGCTATGCAAAACAGGATACAGATCGACCCCGTGAAACTTTCATCAGGCTATAAGGACGTTATACTGTGGTTCTCGTTCGGGGCAAGTTGCTTCATTCTGCTCGCCATTGTCATGGGCCTGGTTTTTATCTGTGTGAAGAACGGCAATATGCGGTGTACCATTTGCATC 2744 ATGAATACCCAGATCTTGGTTTTCGCACTGATCGCAATTATCCCAACAAACGCAGACAAAATTTGTCTTGGTCATCATGCCGTTTCCAACGGGACTAAAGTTAACACCCTCACGGAACGCGGAGTAGAGGTGGTCAACGCTACAGAAACCGTGGAGCGTACGAACATCCCTCGCATATGTTCCAAAGGAAAGAAGACTGTCGATCTGGGACAGTGCGGCCTATTAGGGACCATCACCGGCCCTCCTCAGTGCGATCAATTCCTTGAGTTTTCCGCGGATCTCATAATAGAGCGCAGGGAGGGTTCCGACGTCTGTTACCCTGGCAAGTTTGTGAATGAGGAAGCCTTACGGCAAATCTTGAGGAAGTCTGGCGGTATTGACAAGGAAGCGATGGGTTTTACTTATTCCGGCATCAGGACAAATGGGGCTACTTCTACTTGTCGGAGGAGTGGAAGCAGCTTCTATGCCGAGATGAAGTGGCTTCTGAGCAACACTGACAATGCCGCCTTTCCCCAGATGACAAAATCATACAAAAACACACGCAAATCGCCCGCAATCATTGTCTGGGGCATTCATCATTCTGTCTCAACCGCCGAGCAGACTAAACTCTATGGCTCAGGAAATAAATTAGTGACCGTGGGATCCAGCAATTACCAGCAAAGTTTCGTGCCTTCCCCAGGCGCAAGACCGCAGGTTAACGGCCTCTCTGGACGCATCGACTTTCATTGGCTCATGCTTAACCCCAATGATACAGTGACATTCTCCTTCAATGGAGCTTTTATCGCTCCGGACCGTGCTTGTTTCCTTCGAGGCAAGTCCATGGGAATTCAAAGTGGCGTTCAGGTTGACGCCGACTGCGAAGGTGACTGCTATCATAGCGGAGGCACTATCATCAGCAATCTTCCATTCCAGAACATTGACTCGCGAGCCGTGGGAAAGTGCCCAAGGTATGTCAAGCAGAGGAGCCTGCTGCTGGCTACCGGCATGAAAAACGTCCCCGAAATTCCAAAAGGCCGTGGTTTGTTTGGCGCCATTGCCGGTTTTATCGAGAACGGATGGGAGGGACTGATTGACGGCTGGTACGGCTTCAGACACCAGAACGCGCAGGGAGAAGGGACGGCGGCCGATTATAAGAGCACTCAGAGCGCTATCGATCAGATTACCGGTAAATTGAATAGACTGATCGAAAAGACCAACCAGCAATTTGAACTCATTGACAATGAGTTCAACGAGGTGGAACGGCAGATAGGAAATGTCATTAACTGGACACGAGATTCTATTACTGAGGTGTGGAGTTACAACGCGGAGCTCCTAGTCGCCATGGAGAACCAGCATACAATCGACCTGGCCGACAGCGAAATGGACAAGCTGTATGAAAGAGTAAAGAGGCAGCTGCGGGAGAACGCCGAGGAGGATGGAACCGGTTGTTTTGAGATCTTTCACAAATGCGACGATGACTGCATGGCAAGCATCCGGAACAACACTTATGACCACAGCAAGTATAGGGAGGAGGCCATGCAGAATAGAATCCAGATCGACCCAGTCAAGTTAAGCAGTGGCTACAAAGATGTTATCCTCTGGTTCTCTTTTGGAGCCTCATGTTTCATTCTTCTAGCAATCGTGATGGGTCTCGTCTTTATTTGTGTCAAAAATGGAAATATGCGCTGTACCATTTGTATT 2745 ATGAACACTCAGATCCTTGTCTTTGCGCTAATTGCAATTATTCCAACGAATGCAGACAAAATCTGCCTGGGCCATCACGCTGTTTCCAACGGAACAAAGGTGAACACACTCACGGAAAGGGGCGTCGAAGTGGTGAATGCCACGGAGACTGTTGAGAGGACCAACATCCCCAGGATCTGTAGCAAAGGAAAGCGGACAGTTGACCTGGGCCAGTGTGGCCTTCTTGGTACCATCACCGGACCTCCCCAATGCGACCAGTTTCTGGAGTTTAGCGCAGACCTTATCATCGAGCGGCGCGAGGGGAGCGACGTCTGTTACCCGGGCAAGTTCGTAAATGAAGAGGCGCTAAGGCAGATCCTTAGGGAATCCGGGGGTATAGACAAAGAGGCAATGGGCTTTACCTACAGCGGAATCCGGACTAATGGCGCCACCTCCGCTTGTAGGCGTTCAGGATCTAGTTTCTACGCTGAGATGAAGTGGTTGTTGAGTAATACCGATAATGCGGCCTTCCCTCAGATGACCAAATCCTATAAAAATACAAGAAAAAGCCCAGCCCTGATCGTATGGGGGATCCACCATTCTGTATCTACCGCAGAACAGACTAAGCTCTACGGGTCTGGGTCCAAATTGGTAACTGTAGGGAGCTCTAATTATCAACAGAGCTTTGTTCCGAGTCCTGGCGCCAGGCCCCAGGTGAACGGTCTGTCCGGGAGAATTGATTTTCACTGGCTCATGCTCAATCCTAATGATACGGTTACCTTCAGCTTTAATGGAGCGTTCATCGCACCCGATAGGGCTTCATTTTTACGTGGCAAGTCCATGGGAATCCAGTCAGGAGTCCAGGTCGACGCTAATTGCGAGGGTGATTGCTACCACAGCGGAGGAACTATCATTTCGAACCTCCCCTTTCAGAATATTGATTCTAGGGCCGTCGGTAAATGTCCAAGATATGTGAAGCAAAGGTCTTTGCTACTCGCCACTGGAATGAAAAACGTGCCTGAAATCCCTAAAGGCCGGGGCCTGTTTGGCGCAATCGCTGGATTTATCGAGAATGGTTGGGAGGGACTGATTGACGGCTGGTATGGATTCCGGCACCAAAACGCTCAGGGGGAAGGCACTGCTGCCGATTACAAGTCCACTCAATCCGCGATTGACCAAATAACCGGTAAGCTGAATAGGCTGATCGAGAAGACAAATCAGCAGTTTGAGCTCATCGATAACGAGTTTAATGAAGTAGAAAAGCAGATTGGGAACGTTATTAATTGGACAAGAGATAGTATAACCGAGGTGTGGAGCTATAATGCGGAGCTCCTGGTGGCCATGGAAAATCAGCATACAATAGACCTCGCCGATAGCGAAATGGATAAATTATACGAGAGAGTGAAGCGGCAGCTGAGGGAAAACGCTGAGGAGGACGGAACTGGCTGTTTTGAGATCTTTCATAAGTGCGATGATGACTGTATGGCCAGCATTCGGAACAACACCTACGATCATTCTAAGTATAGGGAGGAGGCAATGCAGAACCGAATCCAAATAGATCCTGTTAAGCTGTCTAGCGGATATAAAGACGTGATACTTTGGTTCAGCTTCGGGGCCAGCTGTTTCATTCTGCTTGCTATCGTCATGGGACTTGTATTTATCTGCGTGAAGTCCAGAAACATGAGGTGCACTATATGTATC 2746 ATGAACACTCAAATCCTGGTGTTCGCGCTGATCGCCATCATACCTACCAATGCTGACAAAATCTGCTTGGGCCACCACGCCGTTAGCAATGGAACCAAAGTGAACACGTTGACGGAAAGAGGAGTGGAGGTGGTGAATGCCACGGAAACAGTGGAGCGGACAAACATCCCCCGGATCTGTAGTAAAGGGAAAAAGACGGTTGATCTCGGCCAGTGCGGCCTCCTGGGGACAATAACCGGGCCTCCTCAATGTGACCAGTTCCTGGAATTCTCAGCCGATTTAATCATAGAGCGGCGGGAGGGGAGTGATGTGTGTTATCCAGGGAAATTCGTGAATGAAGAAGCCTTGAGACAGATCCTTCGCGAAAGTGGAGGAATCGACAAGGAGGCCATGGGCTTTACTTATAGTGGAATCAGAACCAACGGCGCCACGTCCGCATGCCGACGCAGCGGTTCTAGCTTCTATGCCGAAATGAAGTGGCTGCTCTCCAATACCGATAATGCAGCCTTCCCCCAAATGACGAAATCTTACAAGAATACCCGCAAAAGTCCTGCTTTGATTGTCTGGGGCATCCACCACAGCGTCTCTACTGCCGAACAAACAAAGTTATACGGATCAGGCAACAAACTGGTCACCGTAGGTTCCAGCAACTACCAACAGTCATTTGTCCCGAGCCCTGGAGCCCGCCCACAGGTGAACGGGCAGTCCGGCCGAATTGACTTTCACTGGCTGATGCTCAACCCGAACGATACTGTGACCTTCAGCTTCAATGGCGCGTTCATTGCACCTGACCGTGCATCATTCTTGAGGGGCAAAAGCATGGGGATCCAGTCTGGAGTCCAGGTCGACGCAAATTGCGAAGGAGATTGTTATCACAGCGGGGGCACGATTATCTCAAATCTCCCCTTTCAAAATATAGATAGCCGAGCAGTTGGCAAATGCCCTCGCTACGTGAAACAAAGGAGCCTGCTCCTGGCTACCGGGATGAAGAACGTACCTGAAATCCCCAAGGGACGCGGACTTTTCGGCGCTATTGCTGGGTTCATAGAAAACGGCTGGGAAGGGTTGATCGACGGCTGGTATGGCTTCAGACACCAGAATGCTCAGGGAGAAGGCACAGCAGCCGACTACAAATCAACCCAGTCTGCCATCGATCAGATTACAGGAAAGCTGAATCGGCTCATCGAGAAAACTAACCAGCAGTTCGAACTCATCGACAATGAGTTTAACGAGGTCGAAAAACAGATTGGTAATGTGATCAACTGGACTAGGGACTCCATTACAGAGGTTTGGTCCTATAATGCCGAGCTTTTGGTTGCCATGGAAAACCAACATACCATCGACCTGGCCGATAGCGAGATGGACAAGTTGTACGAGAGGGTAAAAAGGCAGCTCAGAGAAAACGCCGAGGAAGATGGAACCGGTTGTTTCGAAATTTTTCATAAGTGCGATGACGACTGTATGGCTTCAATTCGAAACAATACTTACGATCACAGCAAGTACCGCGAAGAGGCCATGCAGAATAGGATTCAGATTGATCCTGTTAAGTTGTCATCCGGCTATAAGGATGTAATCTTATGGTTTAGTTTCGGCGCTAGCTGCTTCATACTGCTGGCAATCGTGATGGGGCTGGTATTTATATGCGTCAAAAATGGGAATATGCGCTGTACCATCTGCATC 2747 ATGAATACTCAAATCTTGGTCTTTGCACTGATCGCCATTATTCCTACTAACGCCGATAAAATTTGCTTGGGTCATCACGCCGTGTCAAATGGCACTAAAGTTAATACCTTAACAGAGCGCGGAGTAGAGGTGGTGAATGCAACGGAGACTGTTGAGCGGACCAATATACCCCGCATTTGTAGTAAAGGCAAGAAAACAGTGGACCTGGGCCAATGCGGGTTGCTTGGGACGATCACCGGCCCCCCGCAGTGCGATCAGTTCTTAGAATTCTCCGCTGACCTAATCATCGAAAGACGGGAGGGCAGCGATGTGTGTTATCCTGGCAAATTCGTCAACGAGGAAGCCCTCAGGCAGATTCTTCGCAAGTCAGGGGGTATTGATAAGGAGGCGATGGGATTCACATACTCCGGAATTCGAACAAACGGCGCTACAAGTACTTGTAGGAGGAGCGGGAGTTCATTCTACGCAGAGATGAAGTGGCTGCTCAGCAACACCGACAACGCAGCGTTCCCACAGATGACCAAAAGCTATAAAAATACCCGAAAGAGTCCCGCAATCATCGTATGGGGAATTCATCACAGTGTCTCTACCGCTGAGCAGACCAAGTTGTATGGCTCCGGCAACAAGCTCGTTACCGTTGGCAGCTCAAATTACCAACAGTCCTTCGTCCCCTCCCCAGGGGCAAGGCCCCAAGTCAACGGCCTGTCCGGCAGAATTGACTTCCACTGGCTCATGCTAAACCCCAATGATACGGTCACCTTCAGTTTTAATGGGGCATTCATCGCACCCGACAGAGCCTGTTTTCTGCGAGGTAAATCAATGGGTATACAATCCGGGGTCCAGGTCGACGCTGACTGCGAGGGCGACTGCTATCATTCGGGAGGCACCATTATTTCCAACCTGCCTTTCCAGAACATTGATTCCAGAGCCGTGGGCAAGTGTCCTCGGTACGTGAAACAACGATCTCTGCTTCTGGCTACCGGAATGAAGAACGTGCCCGAGATCCCCAAGGGACGAGGCCTGTTCGGGGCCATTGCCGGATTTATTGAGAATGGCTGGGAGGGTCTCATCGATGGATGGTACGGCTTCAGGCACCAGAACGCACAAGGTGAAGGCACAGCTGCTGATTACAAATCCACCCAGAGTGCAATTGACCAGATCACCGGAAAACTCAATAGACTGATTGAAAAAACCAACCAACAGTTTGAATTGATTGATAATGAGTTTAACGAAGTCGAACGGCAGATTGGTAATGTGATCAATTGGACCCGGGATTCCATTACAGAGGTTTGGTCCTACAACGCCGAGCTGCTCGTCGCAATGGAAAATCAGCACACCATAGATCTGGCCGACTCCGAGATGGACAAGCTTTACGAAAGGGTGAAGAGACAGCTCAGGGAGAACGCCGAAGAGGACGGAACAGGGTGTTTCGAAATCTTCCATAAGTGCGACGATGATTGTATGGCTTCTATCCGGAACAACACCTATGATCACTCCAAATATAGAGAGGAAGCAATGCAGAACAGGATTCAAATCGACCCTGTCAAACTCTCAAGTGGGTACAAGGACGTAATCCTATGGTTCAGCTTTGGCGCCAGCTGTTTTATTCTGCTGGCAATCGTGATGGGTTTGGTGTTTATCTGCGTCAAGAATGGCAACATGAGGTGTACCATTTGCATC 2748 ATGAATACACAGATCCTGGTCTTCGCCCTTATCGCTATCATCCCCACAAACGCCGACAAGATATGCCTGGGCCACCACGCCGTTAGCAACGGCACCAAAGTAAACACTCTCACTGAAAGGGGTGTGGAAGTTGTGAACGCAACAGAAACCGTAGAACGCACGAACATTCCAAGAATTTGCTCAAAGGGGAAACGTACAGTCGATCTAGGACAGTGCGGCCTGCTCGGCACCATAACCGGGCCCCCCCAATGCGATCAATTTCTGGAGTTCTCTGCCGATCTTATCATCGAGCGTCGGGAAGGGAGCGATGTGTGCTACCCCGGCAAATTTGTGAACGAGGAGGCCCTCAGACAGATCTTAAGAGAGTCTGGAGGGATTGACAAAGAGGCCATGGGGTTCACATACTCCGGCATACGTACGAATGGGGCCACGAGTGCTTGTCGGAGGAGCGGTTCAAGTTTCTACGCGGAGATGAAATGGCTGCTGAGCAATACCGATAACGCCGCCTTCCCCCAGATGACCAAAAGTTATAAAAATACAAGGAAATCACCCGCCCTTATCGTTTGGGGAATTCATCACTCCGTCAGTACCGCCGAACAGACTAAGCTCTATGGATCGGGTTCAAAGCTAGTGACCGTGGGCTCAAGCAATTACCAGCAATCCTTTGTACCAAGCCCTGGGGCCCGTCCCCAAGTGAACGGATTAAGCGGTAGGATTGACTTCCATTGGTTGATGCTCAATCCGAATGATACGGTGACCTTCAGTTTCAACGGGGCGTTCATAGCTCCTGATCGCGCGAGCTTCCTCCGGGGAAAATCGATGGGAATTCAGTCAGGCGTTCAGGTGGACGCCAATTGTGAAGGAGACTGCTACCATAGCGGAGGGACTATAATTTCCAATCTGCCTTTTCAGAACATTGACTCCCGCGCTGTGGGGAAGTGTCCCCGGTACGTGAAGCAACGCTCCCTGCTTCTCGCCACAGGCATGAAGAACGTACCTGAGATTCCTAAGGGCCGGGGGCTTTTCGGCGCGATTGCTGGATTCATCGAAAACGGCTGGGAAGGTTTAATAGATGGCTGGTATGGCTTCAGGCACCAGAATGCACAGGGCGAGGGGACCGCGGCCGACTATAAGTCTACCCAAAGTGCTATTGATCAGATAACCGGAAAGCTTAACCGCCTGATCGAGAAAACCAATCAACAGTTTGAACTTATCGACAACGAATTCAACGAGGTTGAGAAGCAGATTGGGAACGTCATTAATTGGACCCGAGATTCGATCACAGAGGTGTGGAGCTACAACGCCGAGCTGCTGGTCGCGATGGAAAATCAGCATACAATCGACTTGGCCGATAGTGAGATGGACAAACTATACGAGAGAGTGAAACGGCAGCTGAGGGAGAACGCCGAAGAGGACGGCACCGGGTGCTTTGAGATTTTTCACAAGTGCGATGACGATTGTATGGCTTCCATCAGGAATAATACTTACGACCACAGTAAGTATCGCGAAGAGGCTATGCAAAACCGCATTCAGATCGACCCCGTCAAACTCTCATCGGGCTATAAAGATGTGATACTCTGGTTTTCTTTTGGTGCATCATGCTTCATTCTTTTGGCAATAGTGATGGGGCTGGTGTTCATCTGCGTAAAGAACGGTAACATGAGATGCACTATCTGTATT 2749 ATGAATACACAGATCTTAGTGTTTGCTTTAATAGCTATTATTCCAACCAATGCCGATAAAATCTGTCTGGGACACCACGCCGTGAGCAATGGGACGAAAGTGAACACTCTTACCGAACGAGGAGTCGAGGTTGTCAATGCTACGGAAACTGTGGAAAGGACCAACATCCCAAGGATCTGCAGCAAAGGCAAAAAAACTGTAGATCTGGGGCAGTGTGGACTGCTGGGGACCATTACCGGACCCCCCCAGTGCGACCAGTTCTTGGAGTTTTCCGCCGATCTGATTATTGAGCGGCGCGAGGGGTCTGATGTGTGCTATCCTGGTAAATTTGTCAACGAAGAGGCGCTGCGACAAATTCTCCGCAAAAGTGGGGGAATCGACAAGGAAGCCATGGGCTTCACATACTCTGGCATTCGAACAAATGGGGCCACTTCCACATGCAGGCGGTCTGGGTCTTCATTTTATGCCGAGATGAAGTGGCTTCTTTCTAATACTGACAACGCCGCCTTCCCCCAAATGACCAAGTCCTACAAAAACACCCGGAAGTCCCCAGCCATTATCGTCTGGGGAATCCATCACAGCGTTTCTACAGCCGAACAGACCAAGCTCTACGGATCAGGAAACAAACTGGTTACAGTGGGTAGCAGCAACTATCAGCAGTCGTTCGTTCCTTCTCCTGGGGCGCGGCCGCAAGTAAACGGGCTCAGTGGGCGTATCGATTTCCACTGGCTGATGCTGAACCCAAACGACACAGTCACCTTCAGCTTTAATGGAGCCTTCATCGCCCCTGATAGGGCCTGCTTTCTGCGGGGAAAATCCATGGGCATCCAAAGCGGAGTGCAGGTCGACGCCGATTGCGAAGGGGACTGCTACCATTCTGGTGGGACCATCATCTCCAACCTCCCATTTCAGAACATTGACTCCCGGGCGGTCGGAAAATGCCCACGTTACGTGAAGCAGCGCAGTCTCTTACTCGCCACTGGGATGAAGAACGTGCCCGAAATTCCAAAGGGGCGTGGTCTGTTTGGGGCGATTGCCGGCTTCATTGAGAACGGCTGGGAGGGGCTTATCGACGGCTGGTACGGATTCCGTCACCAGAATGCCCAGGGTGAGGGCACCGCAGCAGACTATAAAAGCACACAGAGCGCCATTGACCAAATCACTGGGAAGCTGAATCGCCTGATTGAGAAAACTAACCAGCAGTTTGAACTCATAGATAATGAATTTAACGAAGTCGAAAGGCAGATTGGCAACGTAATTAATTGGACTCGCGACTCAATCACTGAGGTCTGGAGTTACAATGCAGAACTGCTTGTCGCTATGGAGAACCAGCATACCATTGACCTGGCTGATAGCGAGATGGATAAACTGTACGAAAGGGTGAAGCGACAGCTCCGCGAGAACGCAGAGGAGGACGGGACCGGCTGTTTCGAGATCTTTCACAAGTGTGACGACGACTGTATGGCTTCGATTCGGAACAACACCTATGACCACTCCAAATATAGGGAAGAGGCTATGCAGAATAGGATCCAAATCGATCCTGTGAAGCTGAGCTCCGGCTACAAAGACGTAATCCTGTGGTTCTCTTTTGGCGCCTCGTGTTTTATCCTACTCGCCATCGTCATGGGTTTAGTTTTTATCTGCGTAAAAAATGGAAATATGAGATGTACTATCTGCATC 2750 ATGAACACGCAGATCCTTGTCTTCGCCCTGATTGCCATTATACCCACTAACGCCGATAAAATTTGCTTGGGCCACCACGCCGTGTCCAATGGAACAAAAGTGAATACTTTGACCGAGAGGGGTGTCGAAGTCGTCAACGCCACCGAGACTGTCGAACGGACAAATATACCGCGTATCTGTTCTAAAGGGAAGCGAACCGTGGACCTGGGTCAATGCGGACTGCTGGGGACTATTACAGGGCCCCCTCAGTGCGATCAGTTTCTGGAATTTAGCGCTGACCTCATTATTGAAAGGAGGGAGGGATCAGATGTGTGTTACCCAGGTAAGTTTGTCAATGAGGAAGCCCTCCGACAGATTCTCAGGGAATCTGGAGGCATTGATAAAGAGGCTATGGGGTTCACCTATTCAGGCATCAGGACCAATGGGGCTACCAGCGCTTGCCGCCGGAGCGGATCATCTTTTTATGCCGAGATGAAATGGCTACTGTCAAACACCGACAACGCCGCATTCCCACAGATGACCAAGAGTTACAAGAATACACGCAAGTCACCCGCCCTCATCGTCTGGGGCATCCATCATTCCGTGAGCACAGCCGAGCAGACGAAGCTCTACGGATCGGGCAGCAAGCTCGTAACCGTCGGGAGCTCTAACTATCAGCAATCTTTTGTGCCCTCCCCCGGAGCCCGGCCACAGGTCAATGGACTATCCGGGCGCATCGATTTCCACTGGCTGATGTTGAACCCGAACGACACCGTGACATTTTCATTCAATGGGGCATTCATCGCGCCAGACCGCGCGTCCTTTCTGAGGGGAAAGTCCATGGGTATCCAGTCTGGTGTACAGGTGGATGCCAACTGTGAGGGTGACTGCTACCATAGTGGAGGAACAATTATCTCCAACTTGCCATTCCAAAACATCGACAGTAGAGCTGTTGGTAAATGTCCCAGGTACGTGAAGCAAAGGTCATTGCTGCTGGCCACTGGGATGAAGAATGTGCCCGAAATTCCAAAAGGAAGGGGGCTTTTCGGGGCAATCGCCGGCTTCATTGAGAATGGCTGGGAAGGCCTCATCGACGGGTGGTACGGGTTTAGGCATCAAAACGCGCAGGGGGAGGGGACAGCTGCTGATTACAAGAGTACACAGAGCGCAATCGACCAGATCACCGGGAAACTAAATCGCCTCATCGAGAAGACTAATCAGCAGTTCGAACTGATCGACAACGAGTTCAACGAGGTCGAAAAACAGATTGGTAACGTCATTAACTGGACCAGAGATTCCATAACCGAAGTCTGGTCCTATAACGCAGAACTGCTGGTAGCCATGGAGAACCAGCACACTATCGACCTGGCAGACTCGGAAATGGATAAACTGTACGAGAGGGTGAAGCGGCAGCTCCGGGAGAACGCTGAAGAAGATGGTACCGGCTGTTTCGAAATTTTTCACAAATGTGACGATGATTGTATGGCCTCTATACGCAACAATACCTACGATCACTCCAAATACAGGGAGGAGGCTATGCAGAATCGTATCCAGATCGATCCGGTAAAACTGAGTAGCGGATATAAGGATGTGATCCTGTGGTTCAGCTTCGGGGCTAGTTGCTTTATTCTGTTGGCAATTGTGATGGGCCTGGTGTTCATTTGCGTCAAAAATGGCAACATGCGCTGCACCATTTGTATC 2751 ATGAACACCCAAATATTAGTGTTCGCATTGATTGCGATTATCCCAACCAACGCAGATAAGATCTGCTTGGGACATCACGCTGTCAGCAACGGGACCAAGGTGAACACGTTGACAGAGAGGGGCGTAGAAGTGGTCAACGCCACTGAGACAGTGGAACGCACCAACATACCGCGGATCTGCTCCAAGGGAAAGCGCACGGTGGATCTTGGCCAGTGCGGCCTGCTGGGTACGATAACTGGACCTCCCCAGTGCGACCAGTTCCTGGAGTTCTCCGCCGACCTCATCATCGAAAGGAGAGAAGGTAGCGATGTCTGCTACCCAGGGAAATTCGTTAACGAAGAGGCCCTTAGACAAATCCTGAGAGAATCTGGCGGGATCGATAAGGAGGCAATGGGATTTACTTACTCAGGAATTAGGACTAACGGGGCTACCTCTGCGTGCCGACGGTCCGGTTCGAGCTTCTATGCCGAGATGAAATGGCTTTTGAGCAACACCGATAATGCTGCTTTTCCCCAGATGACTAAGTCCTATAAGAATACCAGAAAAAGCCCCGCCTTAATTGTGTGGGGCATCCACCACTCAGTGAGTACAGCCGAACAAACGAAACTGTACGGCTCTGGTTCCAAGTTGGTCACAGTCGGATCCTCAAATTATCAGCAGAGCTTCGTACCCTCTCCGGGTGCGAGACCACAGGTGAACGGCCTGAGTGGTCGGATTGACTTCCACTGGCTCATGCTGAACCCCAACGATACCGTAACTTTCTCTTTCAACGGAGCCTTTATAGCTCCTGATAGAGCTTCTTTTCTGCGTGGGAAGTCCATGGGGATCCAGAGCGGCGTGCAGGTGGACGCGAACTGTGAGGGTGACTGCTATCACTCAGGAGGAACAATTATCTCGAATCTTCCTTTTCAAAACATCGACTCCCGAGCCGTCGGAAAATGCCCTCGCTATGTGAAACAGCGGAGCTTGTTGCTCGCCACGGGGATGAAGAACGTCCCTGAAATACCGAAGGGGCGGGGCCTGTTTGGAGCAATCGCAGGATTTATCGAGAACGGGTGGGAAGGGCTTATTGATGGGTGGTATGGCTTCCGCCACCAAAACGCTCAAGGCGAGGGGACTGCTGCTGATTATAAATCGACACAGTCTGCTATTGACCAGATTACAGGAAAGCTCAACCGATTGATAGAAAAGACTAACCAGCAGTTTGAGCTGATCGATAATGAATTTAACGAGGTGGAGAAGCAGATCGGGAATGTGATCAACTGGACCAGAGATTCCATCACTGAAGTTTGGAGTTACAACGCCGAGCTCCTGGTGGCTATGGAAAATCAGCATACCATCGACCTCGCTGACAGTGAGATGGACAAGCTCTATGAAAGAGTTAAGCGACAGCTGCGAGAGAATGCCGAGGAGGATGGTACAGGCTGCTTTGAGATTTTCCACAAGTGTGATGATGACTGTATGGCCTCAATACGGAATAATACATATGATCACTCCAAGTATCGGGAGGAAGCCATGCAGAACCGTATCCAGATCGACCCTGTGAAACTGAGCTCTGGATACAAGGATGTCATACTCTGGTTCTCATTCGGTGCTTCTTGTTTTATTCTGCTGGCCATTGTGATGGGCCTCGTGTTTATATGCGTAAAGTCCCGCAACATGAGATGCACCATCTGTATC 2752 ATGAATACTCAGATACTGGTATTCGCTCTCATTGCTATTATTCCTACGAACGCAGATAAGATTTGCCTAGGCCATCATGCTGTCTCTAACGGCACTAAGGTCAACACCCTGACCGAGCGCGGAGTGGAGGTAGTTAACGCAACTGAAACAGTCGAACGCACCAATATTCCCAGAATCTGCTCGAAGGGAAAGAAGACCGTCGATCTGGGGCAATGTGGGCTTCTCGGCACCATCACGGGCCCTCCACAGTGTGACCAGTTTCTGGAATTTTCCGCCGACCTGATCATAGAGCGCCGGGAAGGATCCGATGTGTGTTATCCCGGGAAGTTCGTGAACGAGGAAGCACTGCGACAGATCCTGAGGGAGTCCGGCGGGATTGACAAGGAGGCCATGGGCTTCACTTATAGCGGTATACGTACCAACGGTGCAACCAGTGCTTGCAGGCGATCCGGGTCCTCCTTCTACGCTGAGATGAAGTGGCTCCTCTCCAATACAGACAACGCCGCCTTTCCACAGATGACTAAAAGTTATAAGAACACACGCAAGTCCCCCGCGCTGATCGTGTGGGGGATTCATCATAGCGTGAGCACCGCGGAGCAGACAAAACTCTACGGAAGCGGTAACAAGCTGGTAACAGTGGGATCTTCTAACTACCAACAGAGTTTCGTGCCTTCCCCAGGTGCGCGCCCCCAGGTAAACGGACAGAGTGGGAGAATCGACTTCCACTGGCTGATGCTGAATCCCAACGATACTGTCACCTTTAGTTTTAATGGTGCATTTATCGCCCCTGATAGAGCATCCTTCTTACGGGGGAAGAGTATGGGGATTCAGTCAGGCGTGCAGGTTGACGCTAACTGCGAGGGCGATTGTTACCACTCGGGCGGGACTATAATCTCGAACCTTCCCTTTCAAAACATAGATAGCCGGGCCGTGGGCAAATGTCCGAGATACGTGAAACAGAGGAGTCTGTTGCTGGCTACGGGCATGAAGAACGTGCCAGAAATTCCTAAGGGCCGCGGTCTGTTCGGAGCAATCGCAGGGTTCATCGAGAATGGCTGGGAAGGGCTGATCGATGGTTGGTATGGATTCAGACACCAGAACGCGCAGGGGGAGGGAACAGCCGCTGACTATAAATCCACACAGAGCGCTATAGATCAAATCACAGGGAAACTTAACAGGCTGATCGAGAAAACAAACCAGCAGTTTGAGTTGATTGATAATGAGTTCAACGAGGTGGAGAAGCAAATCGGCAACGTCATCAATTGGACTCGCGATTCTATCACTGAGGTATGGAGCTACAATGCAGAGCTGCTCGTAGCGATGGAGAATCAGCATACAATTGATCTGGCCGACTCCGAAATGGACAAGCTGTATGAGCGCGTAAAGAGACAACTTAGAGAAAATGCCGAGGAAGATGGCACTGGCTGCTTCGAAATCTTTCATAAATGCGATGATGACTGTATGGCATCTATCAGAAACAACACTTATGACCACTCCAAGTATAGGGAAGAAGCTATGCAGAATAGAATCCAGATCGATCCCGTAAAACTTAGTTCCGGGTACAAGGACGTTATTCTTTGGTTTTCTTTCGGCGCAAGCTGTTTCATCCTTCTTGCAATCGTAATGGGTCTCGTCTTCATCTGCGTTAAAAATGGCAACATGCGTTGCACAATTTGCATT 2753 ATGAATACCCAGATCCTGGTCTTTGCGCTGATCGCTATTATCCCAACTAACGCCGATAAAATCTGCCTGGGCCACCACGCTGTCAGCAATGGCACAAAGGTAAATACCCTAACAGAGCGGGGGGTGGAAGTCGTTAATGCTACTGAGACCGTGGAACGAACAAATATTCCTAGGATCTGTTCCAAGGGCAAGCGCACTGTGGACTTGGGTCAGTGCGGCTTACTTGGTACAATCACTGGGCCGCCACAGTGCGACCAGTTTCTCGAGTTCTCGGCCGATCTGATCATAGAAAGAAGGGAGGGCAGCGACGTGTGCTACCCCGGCAAGTTTGTTAACGAGGAGGCACTGCGGCAGATCCTGAGAGAAAGCGGAGGCATCGACAAAGAGGCAATGGGGTTCACCTACTCTGGCATTAGGACTAACGGTGCAACTTCTGCCTGCCGGAGAAGCGGTTCTTCCTTCTACGCCGAAATGAAGTGGCTGCTGTCCAATACTGACAACGCTGCCTTTCCTCAGATGACAAAGAGTTACAAAAACACACGGAAAAGCCCAGCTCTGATCGTGTGGGGCATCCACCATAGTGTAAGCACAGCTGAACAGACGAAGCTGTACGGGTCTGGCAATAAACTTGTCACAGTTGGATCGTCCAATTACCAACAGAGCTTCGTCCCCAGTCCAGGTGAGAGACCTCAGGTTAACGGCCTCTCGGGGAGAATCGACTTCCACTGGCTGATGCTTAACCCCAACGACACAGTAACCTTCTCCTTTAACGGCGCCTTTATTGCTCCTGATAGGGCCTCCTTTTTGAGAGGAAAAAGTATGGGCATCCAAAGCGGGGTGCAGGTGGACGCCAACTGTGAAGGCGACTGCTACCACTCGGGGGGCACCATAATATCCAACCTACCTTTTCAGAATATTGACTCTCGGGCCGTGGGGAAGTGTCCTCGTTACGTGAAGCAGCGAAGCCTCCTACTCGCAACCGGCATGAAGAACGTCCCAGAGATCCCAAAGGGTCGGGGCCTGTTCGGTGCCATTGCCGGGTTTATAGAAAACGGGTGGGAAGGCCTGATCGATGGCTGGTATGGCTTCCGCCATCAGAACGCACAGGGTGAGGGCACAGCAGCAGACTATAAAAGCACTCAATCGGCCATCGACCAGATCACGGGGAAGTTAAATAGGCTGATTGAAAAGACAAACCAACAATTCGAACTTATTGATAACGAGTTTAACGAAGTGGAGAAGCAGATAGGAAACGTTATCAATTGGACGCGAGATTCCATAACAGAAGTTTGGTCATATAATGCCGAGCTCCTAGTCGCCATGGAAAATCAGCACACTATTGATCTGGCTGATTCCGAGATGGATAAATTATATGAGAGAGTGAAGCGCCAGCTTAGGGAAAACGCCGAAGAGGACGGAACTGGGTGTTTCGAGATCTTTCATAAATGCGATGATGACTGCATGGCCTCTATTCGGAATAACACATACGATCACTCCAAGTATCGGGAGGAGGCGATGCAGAACAGAATTCAGATTGATCCAGTGAAGCTGTCCAGCGGATACAAAGACGTGATACTATGGTTCAGCTTTGGTGCTAGTTGCTTTATCCTGTTGGCGATCGTCATGGGCCTGGTATTCATTTGCGTGAAGAATGGTAACATGCGCTGCACCATATGTATT 2754 ATGAACACACAGATACTGGTGTTCGCACTGATAGCCATAATACCTACCAATGCTGATAAAATTTGTCTTGGTCACCATGCCGTCAGCAATGGAACAAAAGTCAATACTCTGACAGAGAGGGGAGTCGAAGTGGTGAACGCAACAGAGACGGTAGAACGGACAAACATTCCAAGAATCTGTTCCAAAGGTAAGAGGACGGTCGATCTCGGACAGTGCGGCCTATTAGGAACTATTACTGGTCCTCCGCAGTGCGACCAGTTTCTGGAATTTAGCGCAGACTTGATTATAGAGCGGCGAGAAGGGTCCGATGTATGCTATCCCGGCAAATTCGTGAATGAGGAGGCCCTGCGACAGATTTTGAGAGAAAGCGGGGGGATTGATAAAGAAGCGATGGGGTTTACATATTCAGGCATCAGGACCAATGGCGCTACCTCAGCTTGCCGAAGAAGTGGTAGCTCTTTTTATGCCGAAATGAAGTGGCTTCTTTCAAACACTGATAACGCAGCCTTCCCACAGATGACCAAGAGCTACAAGAATACTCGTAAATCACCAGCCCTAATTGTGTGGGGTATCCACCATTCAGTCTCTACCGCAGAACAAACAAAACTGTACGGCAGCGGGAACAAGCTAGTGACCGTTGGATCCAGCAATTACCAGCAAAGCTTTGTCCCTTCCCCCGGCGCACGTCCACAGGTAAACGGCTTGAGCGGGAGAATTGATTTCCACTGGCTAATGCTAAATCCCAACGATACCGTTACTTTTAGCTTCAATGGGGCTTTCATTGCCCCAGATAGAGCCTCTTTCCTGAGAGGTAAAAGTATGGGCATCCAATCCGGGGTGCAGGTGGATGCGAATTGTGAAGGCGATTGTTACCACAGCGGGGGGACCATTATTTCCAACTTACCCTTCCAAAACATCGATTCGCGAGCAGTGGGCAAATGTCCCCGGTATGTCAAGCAGAGGTCGCTGTTGCTGGCCACCGGCATGAAAAATGTCCCTGAGATTCCAAAAGGTCGCGGTTTGTTTGGCGCTATTGCGGGATTTATCGAGAACGGCTGGGAGGGGCTGATTGACGGGTGGTACGGGTTCAGACACCAGAACGCTCAGGGCGAGGGAACCGCTGCGGATTATAAAAGCACGCAGTCGGCCATAGACCAGATCACAGGCAAGCTCAATAGGCTCATCGAGAAGACGAATCAGCAATTCGAATTGATAGATAACGAATTCAACGAGGTGGAGAAACAGATTGGGAATGTGATCAATTGGACAAGGGATTCAATTACGGAAGTGTGGTCCTATAACGCCGAGCTGCTCGTGGCCATGGAGAATCAGCATACAATCGATCTGGCCGACAGTGAGATGGATAAACTCTACGAACGTGTGAAGCGGCAGCTACGCGAGAACGCCGAGGAAGATGGGACAGGCTGTTTTGAGATCTTCCACAAGTGCGACGACGACTGTATGGCGTCAATCCGCAATAACACATACGACCACAGCAAGTACCGAGAGGAAGCCATGCAAAACAGGATCCAAATCGATCCTGTAAAGCTTTCCTCTGGGTATAAAGACGTCATTCTTTGGTTCTCTTTTGGAGCCAGTTGCTTCATCCTTCTAGCCATTGTGATGGGGCTGGTATTCATCTGCGTGAAAAATGGGAATATGCGATGTACCATATGCATT 2755 ATGAATACCCAGATCCTCGTTTTTGCTCTGATCGCAATTATTCCCACTAATGCAGACAAAATCTGTCTCGGTCATCATGCTGTGTCTAATGGAACGAAGGTCAATACCCTGACCGAACGCGGTGTCGAAGTGGTCAATGCGACAGAAACTGTAGAACGAACCAATATCCCTAGGATTTGTTCCAAGGGGAAGAAGACTGTTGACTTGGGGCAATGCGGGCTCCTAGGCACCATTACGGGCCCCCCCCAATGTGACCAGTTCCTAGAGTTTAGCGCAGATCTGATCATCGAAAGAAGGGAAGGCTCCGATGTGTGCTATCCCGGGAAGTTCGTGAATGAAGAGGCGCTGAGGCAGATTCTCAGAGAGAGCGGCGGTATTGAGAAAGAAGCTATGGGATTTACATATAGCGGGATTCGCGCAAACGGCGCAACTAGTGCGTGTCGACGCAGCGGTTCTTCTTTCTATGCCGAGATGAAGTGGTTACTAAGCAACACCGATAACGCCGCGTTCCCCCAGATGACCAAGTCTTATAAGAACACACGCAAATCCCCCGCGCTCATTGTGTGGGGAATTCACCACAGCGTCTCTACTGCAGAGCAGACAAAACTGTACGGTTCAGGGAATAAGCTCGTAACTGTAGGGTCAAGTAACTACCAGCAGTCCTTTGTCCCTTCTCCAGGGGCTCGGCCTCAGGTCAATGGGCTGAGCGGCCGGATCGATTTCCACTGGCTGATGCTGAATCCCAACGACACCGTGACTTTCTCTTTCAACGGGGCCTTTATCGCCCCAGATCGGGCCAGCTTTCTGAGAGGGAAGTCAATGGGAATCCAGTCTGGAGTCCAGGTGGATGCGAACTGTGAAGGGGATTGCTACCACAGCGGCGGGACTATCATCTCCAACCTTCCATTCCAAAACATTGACTCTCGCGCCGTTGGCAAGTGTCCACGATACGTCAAGCAGAGGTCTCTGCTCCTGGCTACCGGAATGAAGAATGTGCCCGAGATACCCAAAGGCCGTGGCCTGTTCGGCGCGATAGCTGGCTTTATTGAAAACGGATGGGAGGGATTGATAGACGGCTGGTACGGCTTTCGCCATCAGAACGCGCAGGGCGAAGGAACCGCCGCCGATTATAAATCAACACAGTCAGCTATCGACCAGATAACCGGCAAGCTGAACCGATTAATTGAAAAAACAAACCAGCAGTTTGAACTGATCGATAATGAATTCAACGAAGTGGAAAAACAGATTGGGAATGTTATAAATTGGACTCGGGACTCCATCACTGAAGTTTGGTCTTACAATGCCGAATTACTGGTTGCCATGGAAAATCAACACACTATCGATCTCGCGGACAGCGAAATGGACAAGCTTTACGAACGCGTTAAACGGCAGCTTCGTGAGAATGCGGAAGAGGATGGAACGGGCTGCTTCGAGATCTTCCATAAATGCGACGACGATTGTATGGCCTCAATTAGGAATAACACCTACGATCACAGCAAGTACCGGGAGGAGGCCATGCAGAACCGCATTCAAATTGATCCCGTCAAACTCTCGAGCGGGTATAAAGATGTGATCTTGTGGTTCTCTTTTGGTGCTTCCTGCTTTATCCTACTGGCCATTGTCATGGGACTGGTGTTCATCTGCGTCAAAAACGGGAACATGCGCTGTACCATCTGTATT 2756 ATGAACACCCAGATCCTTGTCTTTGCTCTGATTGCTATCATCCCTACAAATGCGGACAAGATTTGTCTGGGTCATCATGCAGTATCCAACGGAACCAAAGTCAACACCCTAACCGAACGCGGCGTAGAAGTGGTCAACGCCACCGAGACCGTGGAACGCACAAATATTCCTAGGATCTGCTCAAAAGGTAAAAAGACAGTGGATTTGGGCCAGTGTGGTCTGCTGGGGACTATAACTGGCCCCCCCCAATGCGATCAGTTCCTTGAATTTAGCGCCGATCTCATTATAGAACGGCGGGAGGGCAGCGATGTTTGCTATCCAGGAAAGTTTGTCAATGAAGAAGCACTAAGGCAGATTCTGAGAGAATCTGGAGGAATCGACAAGGAGGCCATGGGATTCACGTACTCCGGCATTCGCACAAATGGGGCCACCTCAGCTTGTAGGCGCAGTGGCAGCAGCTTTTACGCGGAGATGAAGTGGTTGCTTTCCAATACAGATAACGCTGCATTCCCCCAGATGACAAAAAGCTACAAGAATACACGAAAATCCCCCGCTCTGATAGTGTGGGGGATCCACCATAGTGTGTCAACCGCCGAGCAAACGAAGTTGTATGGCTCCGGAAACAAATTGGTGACTGTCGGTTCATCCAACTACCAGCAGTCTTTTGTGCCTTCTCCCGGGGCCCGACCTCAGGTAAATGGTCAGAGCGGTCGGATCGACTTCCACTGGCTCATGCTGAATCCCAACGACACAGTTACTTTTTCATTCAATGGGGCATTCATTGCGCCAGACAGGGCCTCCTTTCTAAGGGGTAAGTCGATGGGAATACAGTCTGGCGTGCAAGTAGATGCAAATTGCGAAGGGGACTGCTATCACTCTGGGGGCACGATCATCAGTAACCTGCCTTTTCAGAACATCGACAGCCGAGCAGTAGGAAAATGCCCACGCTACGTGAAGCAGCGCTCACTGCTCTTAGCCACCGGGATGAAGAACGTCCCAGAAATTCCTAAAGGAAGGGGGCTGTTCGGCGCAATTGCTGGGTTTATTGAGAATGGATGGGAGGGTCTGATCGATGGCTGGTACGGTTTCAGACACCAGAACGCCCAAGGCGAAGGCACAGCCGCTGACTATAAGAGTACTCAAAGTGCAATTGACCAGATTACCGGCAAGTTGAATCGTCTGATTGAAAAGACAAATCAGCAGTTCGAACTGATAGATAATGAGTTTAATGAGGTTGAGAAACAGATAGGCAACGTGATTAACTGGACCAGGGACTCAATCACAGAAGTGTGGAGCTACAACGCGGAATTACTAGTGGCAATGGAAAATCAGCATACTATCGACCTTGCAGATTCTGAAATGGACAAACTGTATGAAAGAGTGAAACGCCAGCTCCGTGAAAATGCCGAAGAGGACGGGACCGGTTGTTTTGAGATTTTCCATAAGTGTGACGACGATTGTATGGCAAGCATCCGTAATAATACATACGATCATTCGAAGTATCGCGAGGAGGCAATGCAGAACAGGATACAAATCGATCCTGTAAAACTGAGTAGTGGGTATAAAGATGTGATTTTGTGGTTCTCATTTGGCGCCTCTTGTTTCATCCTCCTCGCTATCGTGATGGGACTGGTGTTTATCTGCGTGAAGAATGGTAACATGCGGTGCACTATATGCATC 2757 ATGAATACCCAGATCCTAGTGTTTGCCCTTATTGCCATCATACCGACAAACGCCGACAAGATATGCCTAGGACATCACGCTGTCTCAAACGGTACCAAGGTTAACACGTTGACGGAGCGAGGAGTTGAGGTGGTGAACGCTACTGAGACCGTGGAACGCACTAACATTCCCCGCATTTGTAGTAAAGGCAAGAGAACTGTCGACCTGGGACAGTGCGGCCTCTTAGGGACCATCACAGGACCCCCGCAGTGTGACCAGTTCCTCGAATTTTCTGCTGACCTGATCATTGAGCGGAGAGAGGGGAGCGATGTGTGCTACCCCGGAAAATTCGTAAATGAAGAAGCACTGCGACAGATTCTGCGGGAGAGTGGCGGAATTGATAAGGAAGCTATGGGGTTTACATACAGCGGGATCAGGACTAACGGAGCGACCAGCGCTTGCAGGCGGTCAGGAAGTTCTTTCTATGCAGAAATGAAGTGGCTGCTGTCCAACACGGACAATGCTGCTTTCCCCCAGATGACTAAATCCTACAAAAATACTCGAAAATCTCCCGCCCTTATTGTTTGGGGGATCCATCACAGCGTGTCGACCGCCGAACAGACAAAGCTCTATGGAAGCGGTAACAAGCTTGTGACCGTTGGATCTTCCAATTATCAGCAGTCCTTTGTCCCCTCTCCTGGTGCCAGACCCCAGGTTAATGGCCTAAGCGGGCGCATCGACTTTCATTGGCTCATGCTGAACCCTAATGATACCGTTACGTTTAGTTTTAATGGCGCCTTCATTGCCCCTGACAGAGCATCTTTCCTGCGAGGGAAGTCAATGGGCATCCAGAGCGGTGTACAGGTGGACGCCAATTGTGAGGGCGATTGTTATCACTCCGGGGGAACAATTATTAGTAATCTGCCCTTCCAGAATATAGATTCGAGGGCGGTAGGTAAGTGTCCTCGCTACGTTAAACAACGCTCTCTTCTTTTGGCCACTGGGATGAAGAACGTACCTGAAATACCTAAGGGTCGCGGGCTCTTTGGCGCGATCGCAGGCTTCATTGAAAACGGCTGGGAGGGTTTAATCAACGGGTGGTACGGTTTCCGACACCAGAACGCTCAGGGGGAAGGTACCGCTGCAGATTACAAGTCCACTCAATCAGCTATTGATCAGATCACGGGCAAGCTGAACAGGCTCATCGAAAAGACCAATCAGCAATTCGAACTCATCGATAACGAGTTCAACGAGGTGGAGAAGCAAATTGGAAATGTAATAAATTGGACGCGCGATTCTATTACAGAAGTGTGGTCCTACAACGCGGAACTCTTAGTGGCAATGGAGAACCAGCATACTATTGACCTGGCTGACTCAGAAATGGATAAGCTGTACGAAAGGGTGAAAAGACAGTTGAGGGAAAATGCTGAGGAAGATGGGACGGGATGCTTTGAGATTTTCCATAAGTGCGATGATGACTGCATGGCAAGCATCCGTAACAACACATATGACCATTCTAAGTACCGGGAGGAAGCCATGCAAAATCGCATACAGATCGACCCTGTGAAGCTCAGTTCTGGCTACAAAGATGTGATCCTGTGGTTTTCGTTCGGAGCCAGCTGCTTTATCCTACTTGCAATAGTCATGGGTCTTGTGTTCATATGCGTAAAGAATGGCAACATGAGGTGTACCATCTGTATC 2758 ATGAACACCCAGATTCTGGTGTTTGCCCTGATTGCTATAATTCCAACCAATGCGGACAAAATCTGCCTGGGCCACCACGCCGTGTCGAACGGCACGAAAGTGAATACCTTAACGGAAAGAGGCGTTGAAGTTGTGAATGCAACAGAAACTGTAGAAAGAACTAATATTCCTAGAATCTGTTCTAAGGGGAAAAAAACGGTGGACTTAGGCCAGTGTGGTCTGCTAGGGACTATCACCGGCCCCCCTCAATGTGACCAGTTCCTGGAGTTCAGCGCCGACCTCATTATAGAAAGAAGAGAAGGATCAGACGTGTGCTACCCTGGCAAATTCGTAAACGAGGAGGCCCTCCGGCAGATCCTCCGCGAATCCGGTGGAATCGACAAGGAAGCCATGGGATTTACCTATTCTGGTATTCGGACCAACGGCGCCACGAGTGCTTGTCGGCGGTCAGGGTCTTCCTTTTACGCAGAGATGAAGTGGCTCCTGTCCAATACTGACAATGCCGCATTCCCTCAAATGACTAAGTCCTATAAAAATACCAGAAAATCTCCTGCACTTATCGTGTGGGGCATTCATCACTCTGTCAGTACTGCCGAGCAGACCAAGCTATACGGGAGCGGTAACAAGCTTGTGACAGTAGGGTCATCCAACTATCAGCAAAGCTTTGTACCGTCCCCTGGGGCACGTCCCCAGGTGAACGGCCAGTCCGGGCGGATCGACTTCCACTGGTTGATGCTGAATCCTAACGATACCGTGACCTTCTCTTTCAACGGGGCATTTATCGCACCAGACAGGGCTTCCTTTCTGCGCGGAAAGTCCATGGGCATCCAGTCCGGCGTGCAGGTCGATGCAAACTGCGAGGGTGATTGCTACCATTCTGGGGGGACAATAATCTCTAATCTGCCTTTTCAGAACATTGACAGTCGAGCGGTGGGCAAGTGTCCCAGGTACGTGAAACAACGCTCCCTTCTGTTGGCAACAGGGATGAAGAACGTGCCTGAGATCCCGAAAGGCCGTGGATTATTTGGCGCTATTGCTGGCTTCATTGAGAATGGATGGGAGGGCTTAATCGACGGTTGGTACGGCTTCCGGCATCAGAATGCACAGGGCGAAGGAACAGCTGCCGACTATAAATCCACCCAGTCCGCAATCGATCAGATAACCGGCAAGCTGAACCGGCTCATTGAGAAAACAAATCAGCAGTTCGAGCTCATAGACAATGAGTTTAACGAGGTAGAGAAACAGATTGGTAATGTCATTAACTGGACACGGGATAGCATCACGGAAGTTTGGAGCTATAATGCTGAGCTCTTGGTCGCTATGGAGAACCAGCATACGATTGACTTGGCAGACTCTGAGATGGATAAGCTTTATGAGCGCGTGAAGAGGCAACTTAGAGAGAACGCTGAGGAGGACGGTACTGGGTGCTTCGAGATATTCCATAAGTGCGACGATGACTGCATGGCCAGCATTAGAAACAACACATATGATCACTCCAAGTATCGTGAAGAAGCCATGCAGAATCGGATTCAGATTGATCCAGTGAAGCTGTCCTCCGGCTACAAGGATGTGATCCTGTGGTTCTCGTTCGGTGCTAGCTGCTTCATATTGTTAGCTATCGTTATGGGCCTCGTGTTCATCTGCGTGAAGAACGGTAACATGCGTTGCACTATCTGCATA 2759 ATGAACACTCAAATTCTGGTGTTCGCACTCATTGCCATCATACCAACTAACGCTGACAAGATATGCTTGGGCCATCACGCCGTGAGCAATGGGACAAAGGTAAACACCCTCACAGAAAGAGGCGTCGAAGTGGTTAATGCTACAGAGACAGTCGAGAGGACAAACATCCCCCGTATTTGTTCCAAGGGTAAGAAAACTGTTGATCTGGGCCAGTGTGGGTTGTTAGGAACCATCACCGGACCCCCGCAATGTGATCAATTCCTGGAATTTTCTGCGGATCTGATTATTGAGAGGCGCGAAGGCAGCGATGTGTGTTATCCCGGAAAGTTTGTTAACGAAGAAGCACTGCGGCAGATTCTGCGAGAATCCGGTGGCATCGACAAAGAGGCTATGGGCTTTACTTATTCCGGCATCAGGACGAATGGAGCCACCTCTGCCTGCCGCCGGTCAGGGAGTTCCTTCTATGCAGAGATGAAGTGGCTGCTCTCCAATACAGATAATGCCGCATTCCCTCAGATGACGAAATCTTATAAAAACACACGGAAGAGTCCCGCACTGATCGTCTGGGGAATTCACCACTCCGTGAGCACTGCAGAGCAAACCAAGCTGTACGGGTCAGGGAACAAGTTAGTGACAGTCGGAAGCTCTAATTATCAACAGTCGTTCGTGCCAAGTCCTGGGGCCCGACCGCAGGTGAATGGTCAGTCAGGGCGTATCGATTTCCACTGGTTAATGCTGAATCCAAACGACACCGTGACCTTCTCCTTTAATGGCGCCTTTATTGCACCCGATAGAGCTTCCTTTTTAAGAGGAAAATCCATGGGAATTCAAAGTGGTGTGCAGGTAGATGCGAATTGCGAGGGAGATTGTTATCACTCCGGTGGGACCATTATCTCCAACCTCCCTTTCCAGAACATCGACTCGCGAGCTGTGGGCAAGTGCCCAAGATACGTTAAGCAGAGATCGCTTCTGTTGGCCACCGGAATGAAGAACGTTCCTGAAATTCCTAAGGGCCGCGGATTATTCGGCGCCATTGCAGGCTTTATAGAAAACGGTTGGGAGGGCCTTATCGATGGATGGTATGGCTTCAGACACCAGAATGCACAAGGGGAGGGGACTGCCGCCGACTATAAGTCGACCCAGAGCGCAATTGATCAGATTACTGGGAAGCTTAATAGACTCATCGAGAAAACAAACCAACAGTTCGAACTCATTGACAACGAGTTTAATGAGGTTGAGAAGCAGATCGGTAATGTCATCAACTGGACAAGAGACAGCATCACTGAGGTGTGGTCCTATAATGCTGAGCTGCTGGTAGCTATGGAGAACCAACACACAATTGATCTCGCCGACTCAGAGATGGACAAGTTGTACGAGCGCGTCAAGAGGCAATTAAGAGAAAACGCCGAGGAGGATGGGACCGGCTGTTTTGAGATCTTCCATAAATGCGATGATGACTGTATGGCTAGCATCCGAAACAACACTTATGACCACTCCAAATATCGGGAAGAAGCAATGCAGAATCGAATTCAAATTGACCCAGTTAAACTCAGTTCCGGATATAAGGACGTTATCCTCTGGTTCAGCTTCGGAGCATCTTGCTTTATACTGCTGGCAATCGTTATGGGACTCGTGTTCATCTGTGTCAAGAACGGTAACATGAGATGTACTATCTGCATT 2760 ATGAACACACAAATCTTGGTCTTTGCTCTCATTGCAATAATACCGACAAATGCCGATAAAATCTGTCTAGGACACCACGCTGTATCCAATGGAACAAAGGTCAATACCTTGACAGAGCGCGGCGTAGAGGTGGTAAATGCCACAGAGACAGTCGAGCGAACAAATATTCCCCGCATATGTTCCAAAGGTAAAAAGACCGTTGACCTCGGGCAGTGCGGATTACTGGGAACAATCACGGGCCCCCCACAGTGTGACCAATTTCTGGAGTTCAGTGCCGATTTAATCATAGAGCGCAGGGAAGGTTCCGACGTCTGTTATCCTGGCAAGTTTGTAAACGAGGAGGCCTTACGGCAAATACTGAGGGAGTCAGGCGGCATCGAGAAGGAAGCCATGGGCTTCACCTATTCCGGAATTCGGGCGAACGGCGCAACCTCGGCCTGCCGACGGAGCGGAAGCTCATTTTACGCCGAGATGAAGTGGCTGCTTTCCAACACTGACAACGCAGCTTTCCCTCAAATGACAAAGTCGTATAAGAACACAAGAAAATCTCCTGCCCTCATTGTTTGGGGCATACACCATTCCGTGTCAACAGCAGAACAGACAAAACTCTACGGCTCGGGTAACAAGCTCGTGACAGTCGGTTCCAGTAATTACCAGCAGTCCTTTGTACCTTCCCCCGGTGCACGGCCCCAGGTGAACGGCCTCTCTGGCAGGATTGATTTCCACTGGCTGATGCTGAATCCTAACGATACAGTCACTTTTAGCTTTAATGGAGCTTTCATTGCACCCGACCGCGCCAGCTTTTTGAGGGGAAAATCCATGGGGATCCAATCCGGAGTGCAGGTGGATGCTAACTGCGAAGGCGATTGTTATCATAGTGGGGGGACCATAATCAGTAACCTCCCTTTTCAGAATATCGACTCCCGCGCAGTAGGAAAATGCCCTAGGTACGTGAAACAGCGCTCCTTACTGCTCGCCACGGGCATGAAGAATGTTCCTGAGATACCAAAAGGGCGGGGCCTGTTTGGGGCTATTGCGGGATTCATTGAAAACGGGTGGGAGGGGTTGATCGATGGCTGGTACGGGTTCAGGCACCAGAATGCCCAGGGTGAAGGAACAGCAGCCGACTACAAGTCTACGCAGTCTGCTATCGATCAGATTACCGGCAAGCTAAACCGCTTAATTGAAAAAACCAACCAACAGTTCGAACTGATCGACAATGAGTTTAACGAAGTGGAAAAGCAGATAGGGAACGTGATTAATTGGACCAGAGACAGTATTACCGAGGTGTGGTCGTATAATGCCGAACTGTTGGTAGCTATGGAGAACCAGCACACGATAGATCTGGCAGACAGTGAAATGGATAAGCTGTATGAGAGAGTAAAGCGGCAACTCCGGGAAAATGCAGAAGAGGATGGCACAGGATGCTTCGAGATATTCCATAAGTGTGATGACGATTGTATGGCCAGCATCAGAAACAATACCTACGACCACTCAAAATACCGCGAAGAGGCCATGCAGAATAGGATTCAAATTGACCCAGTGAAGCTCTCCTCGGGATACAAAGATGTGATCTTGTGGTTCAGCTTCGGCGCCTCCTGTTTTATCCTCCTGGCGATAGTGATGGGACTCGTCTTTATTTGCGTTAAGAACGGGAACATGAGGTGCACCATATGCATC 2761 ATGAACACCCAGATCCTAGTGTTTGCACTTATCGCCATCATCCCGACTAATGCGGACAAGATCTGCCTGGGCCATCACGCTGTGTCTAATGGAACCAAGGTGAATACGCTGACGGAACGAGGAGTGGAGGTGGTAAATGCTACGGAAACAGTCGAGAGAACCAACATCCCACGGATCTGCTCTAAGGGAAAAAAGACCGTTGATCTGGGCCAATGCGGTCTACTCGGTACCATTACCGGACCACCACAATGCGACCAGTTTCTCGAATTCAGCGCCGACTTGATCATAGAAAGGCGCGAGGGATCGGATGTGTGCTACCCTGGCAAATTCGTGAATGAGGAGGCCCTCCGCCAGATCCTTAGAGAATCAGGTGGCATCGATAAGGAAGCTATGGGCTTCACATACTCGGGCATAAGAACAAATGGCGCTACCAGCGCCTGTCGACGCTCGGGCAGCTCCTTTTATGCCGAGATGAAGTGGTTGCTCAGTAACACAGATAACGCAGCCTTCCCACAGATGACAAAGTCTTACAAGAATACCCGTAAAAGCCCAGCCCTTATTGTGTGGGGAATACACCATAGCGTGAGCACGGCAGAGCAGACGAAACTGTATGGTAGCGGGAACAAACTCGTTACGGTCGGGAGCTCAAACTACCAGCAGTCTTTTGTACCTTCACCCGGCGCTCGCCCACAGGTTAACGGTCAGTCGGGGAGAATCGATTTCCACTGGCTGATGCTGAACCCAAATGACACCGTCACCTTCTCCTTCAACGGAGCCTTCATTGCCCCAGATCGCGCCTCTTTTCTTAGAGGCAAGTCCATGGGCATCCAATCAGGCGTCCAGGTCGATGCCAATTGTGAAGGCGACTGTTATCATTCCGGAGGCACAATTATAAGCAACCTGCCCTTCCAGAACATCGACAGTCGAGCTGTCGGTAAGTGCCCTCGTTACGTGAAGCAGCGGAGTCTCCTCTTAGCTACAGGAATGAAAAATGTCCCAGAGATCCCTAAAGGACGCGGTCTCTTTGGGGCCATAGCTGGATTCATCGAAAACGGCTGGGAAGGCCTGATCGACGGCTGGTACGGCTTCAGACACCAGAATGCACAAGGGGAAGGAACCGCTGCTGATTATAAGAGTACCCAGTCAGCTATCGACCAAATAACCGGTAAGCTTAACCGACTGATTGAGAAAACAAACCAGCAATTTGAGCTCATTGATAATGAGTTTAATGAGGTGGAAAAGCAGATTGGCAATGTCATTAACTGGACCCGCGACTCGATTACAGAAGTGTGGTCTTATAACGCGGAGTTACTTGTCGCCATGGAAAATCAGCACACCATCGACTTGGCCGACTCTGAAATGGACAAACTGTACGAGCGAGTCAAGCGACAACTGAGGGAGAACGCCGAGGAAGACGGGACCGGTTGTTTTGAGATATTTCACAAATGCGACGATGACTGCATGGCCTCGATCAGGAACAATACTTACGACCACTCCAAGTACAGGGAAGAAGCGATGCAAAACAGGATACAGATAGATCCTGTTAAGCTCTCCAGTGGGTATAAAGACGTGATCCTGTGGTTCAGCTTCGGAGCATCCTGTTTTATCCTTTTGGCCATCGTAATGGGATTAGTCTTCATCTGCGTGAAGAATGGGAACATGCGGTGCACCATCTGTATA 2762 ATGAATACCCAGATATTGGTATTTGCCCTGATAGCGATCATTCCAACTAACGCAGATAAGATATGCCTCGGCCACCACGCTGTGTCGAATGGGACTAAGGTGAATACCCTGACTGAAAGAGGTGTCGAGGTGGTCAACGCTACCGAAACAGTGGAAAGGACCAACATACCGAGAATCTGCAGCAAAGGTAAAAAGACTGTAGACCTCGGCCAGTGCGGCCTTCTGGGGACCATTACTGGACCTCCCCAATGCGATCAGTTCCTGGAGTTCTCTGCCGACCTCATCATTGAGCGGAGAGAGGGAAGCGATGTGTGCTACCCCGGCAAATTTGTGAATGAGGAGGCTCTGAGACAGATTTTGAGGGAGAGTGGCGGGATCGAAAAGGAGGCAATGGGGTTTACCTACTCAGGAATCAGGGCCAACGGAGCAACCTCTGCATGCAGAAGGTCCGGGTCCTCCTTCTACGCAGAGATGAAATGGCTGTTAAGCAATACGGATAATGCCGCCTTCCCTCAGATGACTAAGTCCTATAAAAATACCCGTAAGAGTCCAGCACTCATAGTCTGGGGCATTCACCATTCCGTCTCTACAGCAGAGCAGACTAAACTCTATGGAAGCGGGAACAAACTCGTGACCGTCGGCTCGAGCAACTATCAACAATCTTTCGTTCCATCTCCCGGAGCCAGACCCCAGGTGAACGGGCTATCGGGACGGATCGACTTCCACTGGCTGATGTTAAACCCCAATGATACGGTCACCTTTAGCTTCAATGGTGCATTCATCGCTCCAGACCGGGCCTCGTTTCTCAGAGGAAAATCTATGGGAATCCAGAGTGGTGTGCAGGTGGACGCCAACTGCGAGGGTGATTGTTATCATTCTGGGGGCACTATCATCTCAAACCTCCCATTCCAGAACATAGATTCAAGAGCAGTTGGAAAGTGTCCAAGATATGTGAAGCAGCGCTCTCTGCTTTTGGCCACCGGCATGAAAAATGTTCCTGAGATACCGAAAGGACGGGGCCTATTTGGCGCGATCGCAGGATTCATCGAAAATGGATGGGAGGGACTGATCGACGGTTGGTATGGCTTCCGCCACCAGAATGCCCAGGGGGAAGGTACCGCAGCTGACTATAAATCAACGCAGTCCGCCATCGATCAGATAACTGGCAAACTGAATAGGCTAATAGAAAAGACTAACCAGCAGTTTGAGCTGATTGACAATGAATTCAACGAAGTGGAGAAGCAGATTGGCAACGTTATTAACTGGACCCGGGACTCCATCACGGAGGTGTGGTCTTACAACGCAGAGTTACTAGTAGCAATGGAGAATCAGCACACTATAGACCTAGCCGATAGTGAAATGGACAAACTATATGAGAGAGTCAAACGCCAACTGCGGGAGAACGCCGAAGAAGATGGAACAGGATGTTTCGAGATTTTCCACAAATGTGATGATGATTGCATGGCGTCTATCCGCAATAATACTTACGATCATTCAAAGTACCGCGAAGAGGCCATGCAGAACCGAATCCAGATTGATCCCGTGAAGCTTTCCTCCGGATACAAAGATGTAATCCTGTGGTTCTCATTCGGCGCTTCCTGTTTCATCTTACTGGCAATCGTCATGGGGCTGGTTTTCATTTGCGTCAAAAACGGCAATATGAGATGTACTATTTGCATC 2763 ATGAACACCCAGATCCTGGTTTTTGCCTTGATCGCAATTATTCCTACCAATGCGGACAAAATTTGCCTTGGGCACCACGCCGTTTCCAATGGCACAAAGGTCAACACTTTGACCGAACGGGGAGTGGAAGTGGTGAACGCTACAGAAACCGTTGAGCGGACTAACATTCCCAGGATCTGTAGTAAGGGCAAGCGCACCGTGGACCTGGGCCAGTGCGGATTGTTAGGCACCATCACCGGCCCACCCCAGTGCGACCAGTTCCTGGAATTTAGTGCAGATTTAATCATAGAACGAAGAGAGGGTTCTGATGTGTGTTACCCGGGGAAATTCGTGAACGAAGAGGCCCTCCGCCAGATTTTGAGAGAGAGCGGAGGCATAGATAAAGAAGCAATGGGCTTTACCTATAGCGGGATCCGGACTAATGGAGCTACCTCTGCATGTCGGCGTAGTGGAAGTTCTTTCTATGCTGAGATGAAATGGCTCCTTTCTAACACAGACAATGCTGCATTTCCACAAATGACAAAATCCTATAAAAATACTCGGAAATCCCCAGCCCTGATCGTTTGGGGAATCCACCATTCAGTTTCGACTGCAGAACAGACTAAATTGTATGGGTCCGGGTCTAAGCTGGTAACAGTTGGAAGTTCCAATTACCAGCAAAGCTTCGTCCCCTCGCCAGGTGCACGCCCACAGGTGAACGGGCTAAGCGGGCGTATTGATTTCCACTGGTTAATGCTGAATCCAAACGACACTGTCACGTTCAGCTTTAACGGAGCGTTCATCGCTCCTGACCGCGCCAGTTTCCTGCGAGGTAAATCAATGGGCATCCAGTCAGGTGTTCAGGTAGATGCCAACTGTGAGGGGGATTGCTATCATTCTGGGGGGACTATTATTAGTAACCTGCCCTTCCAGAATATAGATTCTCGGGCCGTCGGCAAGTGTCCAAGGTACGTTAAACAGCGCAGTCTGTTACTTGCCACTGGAATGAAGAACGTTCCCGAGATCCCAAAGGGCCGAGGTCTGTTCGGGGCCATCGCCGGCTTTATCGAGAATGGATGGGAAGGGTTGATTGATGGATGGTATGGTTTCCGTCACCAAAATGCCCAGGGAGAGGGGACAGCTGCTGACTATAAGTCCACCCAGAGTGCAATAGACCAAATCACAGGGAAACTGAATAGACTTATCGAAAAGACCAACCAGCAGTTTGAGTTGATTGATAACGAATTCAATGAAGTCGAGAAACAGATTGGGAATGTCATTAATTGGACACGAGACTCCATCACAGAGGTGTGGTCCTACAATGCCGAATTGTTGGTGGCCATGGAGAATCAACATACTATCGATCTGGCAGACTCAGAAATGGACAAGCTGTATGAGCGAGTGAAGAGGCAGCTGAGAGAGAACGCCGAAGAAGATGGAACCGGGTGCTTTGAGATTTTTCATAAGTGTGACGACGATTGTATGGCAAGTATCCGCAATAATACCTACGACCACTCCAAGTATAGAGAGGAAGCCATGCAGAACCGGATTCAGATTGATCCAGTGAAACTCAGTTCCGGCTATAAAGACGTGATCCTGTGGTTTAGCTTCGGCGCCTCCTGTTTCATCCTGTTGGCCATTGTCATGGGGCTGGTCTTTATCTGTGTCAAGTCCCGAAACATGCGATGCACAATCTGCATC 2764 ATGAACACTCAAATTCTAGTGTTCGCACTGATTGCCATTATCCCAACTAACGCCGACAAAATCTGTTTGGGCCACCATGCTGTTAGCAACGGTACCAAAGTGAATACCCTGACCGAAAGAGGCGTTGAAGTAGTAAACGCCACTGAAACCGTTGAGAGGACAAACATTCCACGGATTTGTAGCAAAGGAAAGAAAACTGTCGATCTGGGGCAATGTGGACTGCTGGGCACCATCACTGGCCCTCCCCAGTGTGACCAGTTTCTGGAGTTTTCCGCAGATTTAATCATAGAGCGCAGAGAAGGAAGTGACGTGTGCTACCCTGGGAAATTCGTTAATGAAGAAGCCCTCCGGCAGATCCTAAGAGAATCTGGGGGTATCGAAAAGGAGGCAATGGGATTCACGTACTCGGGGATCCGTGCTAACGGAGCAACTTCCGCATGCCGGAGGTCAGGGTCATCTTTTTATGCTGAAATGAAATGGTTGCTGTCAAATACCGATAACGCCGCGTTCCCGCAAATGACAAAGAGCTACAAAAATACCCGCAAGAGTCCCGCGCTCATCGTGTGGGGCATCCATCATAGCGTGTCCACTGCTGAGCAGACCAAACTTTATGGTAGTGGGAACAAGCTGGTCACGGTCGGATCAAGCAATTACCAGCAGTCCTTCGTACCAAGCCCGGGGGCCCGGCCCCAGGTGAACGGCCTGTCAGGACGCATCGACTTTCACTGGTTGATGTTGAACCCGAATGATACAGTGACTTTTTCATTCAACGGCGCTTTTATCGCACCAGACAGGGCCTCCTTTCTCCGCGGGAAGAGCATGGGCATCCAGAGTGGTGTGCAGGTTGACGCGAATTGCGAGGGAGACTGTTATCACTCAGGCGGAACAATTATCAGCAATCTTCCTTTCCAAAACATTGATTCGAGAGCCGTCGGGAAGTGCCCCAGGTACGTCAAGCAGCGAAGTCTGCTTTTAGCTACAGGAATGAAGAACGTGCCCGAGATACCCAAAGGCAGGGGACTGTTCGGCGCAATCGCTGGCTTTATTGAGAACGGATGGGAAGGTCTGATCGATGGCTGGTATGGATTTAGGCACCAGAACGCTCAGGGCGAGGGCACTGCAGCCGATTATAAGAGCACGCAGTCTGCCATAGACCAAATCACCGGGAAACTCAACAGGCTGATCGAGAAGACCAACCAGCAATTTGAGCTCATTGACAATGAATTTAATGAAGTGGAGAAGCAGATCGGCAATGTTATTAATTGGACACGAGACTCTATTACTGAAGTGTGGTCTTACAATGCCGAGCTGCTTGTTGCAATGGAGAATCAGCATACAATCGATCTGGCCGATTCAGAGATGGACAAGCTGTACGAAAGGGTGAAACGGCAGCTACGGGAGAACGCTGAGGAGGATGGCACAGGGTGCTTTGAGATTTTCCATAAGTGCGACGACGATTGTATGGCGAGTATACGCAATAACACCTACGATCATTCAAAGTATCGCGAGGAAGCCATGCAGAACCGCATTCAGATCGATCCCGTGAAGTTGTCCTCTGGCTACAAAGACGTCATTCTGTGGTTCAGCTTTGGAGCATCCTGTTTCATCCTCCTGGCAATCGTGATGGGACTCGTGTTTATCTGCGTCAAAAACGGCAATATGAGGTGCACCATCTGTATT 2765 ATGAATACACAGATCTTGGTTTTCGCTCTGATCGCCATCATACCGACCAATGCTGACAAAATCTGTCTGGGTCACCATGCAGTGAGCAACGGTACCAAAGTCAATACATTGACCGAGCGTGGCGTCGAAGTTGTTAATGCCACAGAAACAGTCGAGCGAACCAATATTCCGAGAATTTGCTCCAAGGGGAAGAAGACCGTGGACCTAGGCCAGTGTGGACTGCTGGGTACAATTACTGGGCCACCACAGTGTGATCAGTTCCTGGAGTTCAGCGCAGATCTGATCATCGAACGGAGAGAGGGATCAGATGTATGCTATCCTGGTAAATTCGTAAACGAAGAGGCCCTGCGACAGATTCTAAGAAAAAGCGGAGGCATCGATAAGGAAGCTATGGGGTTCACATATTCAGGCATCAGAACTAATGGTGCCACTTCCACTTGCCGACGAAGCGGGAGTAGCTTCTACGCAGAAATGAAATGGCTTCTATCAAACACGGACAACGCGGCCTTTCCTCAGATGACCAAATCCTATAAGAACACCAGAAAAAGCCCCGCAATCATCGTATGGGGAATTCATCACTCTGTGAGTACCGCCGAGCAGACAAAGCTTTACGGCTCCGGAAACAAGCTGGTGACCGTTGGGAGTAGCAATTACCAGCAGTCTTTCGTACCATCCCCCGGTGCGAGACCCCAAGTTAACGGCCTTTCAGGACGCATTGATTTCCACTGGCTGATGTTGAATCCGAACGACACCGTGACGTTCTCCTTCAACGGGGCATTCATTGCACCCGATAGAGCCTGTTTCCTCAGGGGAAAATCCATGGGCATACAGAGCGGGGTGCAGGTGGACGCCGACTGTGAGGGAGACTGCTACCACTCTGGTGGTACGATCATAAGCAACCTCCCATTCCAGAATATCGATTCTAGGGCGGTGGGTAAATGTCCAAGATATGTGAAGCAGCGGTCTCTTCTGCTGGCCACCGGCATGAAAAACGTTCCTGAGATTCCCAAAGGCAGAGGGCTGTTCGGCGCAATCGCCGGCTTTATAGAAAACGGATGGGAGGGCCTGATCGATGGGTGGTACGGATTCAGACACCAGAATGCCCAGGGCGAAGGTACAGCTGCAGATTACAAAAGCACACAGTCAGCCATTGACCAAATCACAGGCAAACTGAATCGCCTCATTGAGAAAACGAATCAGCAGTTCGAGCTCATTGATAACGAGTTCAACGAGGTCGAAAGACAAATTGGTAATGTGATCAACTGGACGAGGGACTCAATCACTGAGGTGTGGTCTTATAATGCAGAGCTGTTGGTGGCTATGGAGAATCAACACACAATTGACCTGGCGGATTCTGAAATGGATAAACTGTACGAACGAGTCAAGCGTCAGCTGAGGGAGAACGCTGAGGAAGACGGGACTGGATGCTTCGAAATTTTCCATAAATGCGATGACGATTGCATGGCCTCTATCCGAAACAATACATACGATCATAGTAAGTACAGAGAAGAGGCCATGCAGAACAGAATCCAGATTGACCCGGTGAAACTGTCATCGGGATACAAGGACGTCATCCTCTGGTTTTCTTTTGGTGCCTCTTGCTTCATATTACTGGCAATTGTTATGGGACTGGTCTTCATATGTGTTAAGAATGGTAACATGCGGTGTACAATATGCATC 2766 ATGAACACTCAAATCCTCGTTTTCGCTCTGATTGCTATTATTCCTACTAATGCCGATAAGATTTGTCTGGGCCACCATGCAGTTTCCAATGGAACCAAGGTTAACACCCTGACGGAGCGTGGTGTTGAGGTGGTTAATGCAACTGAAACTGTTGAGCGTACCAATATCCCTAGAATATGCAGTAAGGGGAAAAAAACTGTGGACCTCGGCCAATGTGGCCTGCTGGGCACCATCACAGGGCCGCCCCAATGTGATCAATTTTTAGAATTTAGCGCAGACCTGATTATCGAGCGCCGAGAAGGTAGCGACGTGTGCTACCCTGGCAAGTTTGTGAATGAGGAAGCCCTGAGACAAATTCTTAGGGAGTCAGGAGGCATCGACAAGGAAGCCATGGGCTTTACCTATAGCGGGATCAGAACAAATGGCGCAACTTCAGCCTGTAGGCGCTCGGGGTCCTCTTTCTACGCAGAGATGAAATGGCTGCTCAGCAATACAGACAATGCTGCTTTCCCTCAGATGACCAAGTCCTACAAAAATACCCGGAAGTCGCCCGCTTTGATCGTTTGGGGAATTCACCATTCTGTCAGCACGGCCGAGCAGACTAAGCTATACGGGTCCGGTAACAAACTGGTGACAGTCGGCAGCAGCAATTACCAGCAGTCTTTCGTGCCCTCCCCAGGCGCAAGGCCCCAGGTAAATGGTCAGTCTGGACGCATAGATTTTCACTGGCTCATGCTCAACCCCAATGACACAGTTACCTTTTCCTTCAATGGAGCCTTTATCGCCCCGGATCGCGCCAGTTTTCTGCGGGGTAAATCCATGGGGATCCAGTCAGGGGTGCAGGTCGACGCTAACTGCGAGGGAGATTGTTACCACTCAGGAGGAACCATCATCAGCAATTTGCCCTTCCAGAATATCGATTCTAGGGCAGTGGGCAAGTGTCCAAGGTACGTAAAGCAGCGATCCCTCCTGCTGGCCACCGGTATGAAAAATGTGCCAGAGATCCCTAAAGGTAGGGGGCTCTTCGGGGCTATCGCGGGCTTCATCGAGAATGGGTGGGAGGGACTCATCGATGGATGGTACGGCTTCAGACACCAGAACGCACAAGGCGAGGGGACAGCAGCTGATTATAAATCCACCCAGTCCGCTATCGACCAGATTACAGGGAAACTGAATCGGCTCATCGAGAAGACCAACCAGCAGTTCGAGCTGATTGACAATGAGTTCAATGAGGTTGAAAAGCAGATTGGCAACGTCATCAATTGGACTCGTGACAGCATCACCGAGGTTTGGTCCTACAACGCCGAGCTGCTCGTCGCCATGGAGAATCAACACACTATAGACTTGGCCGACTCAGAAATGGATAAGCTATATGAGAGAGTTAAGCGACAGTTACGCGAGAACGCAGAAGAAGACGGTACCGGATGCTTTGAAATCTTTCACAAATGCGACGACGACTGTATGGCATCAATAAGAAACAACACCTACGATCACTCAAAGTACCGCGAGGAGGCCATGCAAAACCGGATCCAAATAGACCCCGTTAAGTTGTCCAGCGGGTATAAGGACGTGATTTTGTGGTTCTCTTTTGGGGCCTCCTGTTTCATTCTTCTGGCTATCGTGATGGGCCTGGTGTTCATATGTGTTAAGAATGGTAACATGAGATGTACTATCTGTATT 2767 ATGAATACACAAATTCTGGTCTTCGCTCTGATCGCCATAATTCCCACCAACGCTGATAAGATCTGTCTGGGCCACCACGCCGTCTCCAATGGTACTAAAGTAAACACTCTCACTGAGCGCGGCGTTGAAGTGGTCAATGCTACCGAGACTGTGGAGCGGACAAACATCCCAAGGATTTGCTCTAAGGGAAAGAGAACTGTGGACTTGGGCCAGTGTGGATTACTGGGCACAATTACAGGCCCTCCCCAGTGCGATCAGTTCTTGGAGTTTAGTGCCGACCTAATAATTGAACGCAGAGAGGGATCTGACGTGTGCTATCCAGGGAAATTTGTTAATGAAGAGGCACTCCGCCAGATTCTGCGAGAGTCCGGCGGGATCGACAAAGAGGCCATGGGATTCACGTATTCGGGCATCAGGACCAATGGCGCGACCTCCGCGTGTCGACGGAGCGGCAGTAGCTTTTATGCTGAGATGAAGTGGCTCCTCAGTAACACCGACAACGCTGCTTTCCCTCAGATGACCAAGTCATACAAGAATACCCGGAAATCCCCTGCACTTATCGTGTGGGGAATCCATCATTCCGTTAGTACCGCCGAGCAAACTAAACTGTACGGGAGTGGCAACAAGCTTGTGACTGTGGGCTCATCGAATTATCAACAGTCGTTCGTCCCATCACCAGGCGCTAGGCCACAGGTTAATGGACTGTCGGGGCGCATCGATTTTCACTGGTTAATGTTAAACCCTAATGACACCGTTACGTTTAGCTTCAATGGTGCCTTTATCGCCCCCGACCGGGCCAGCTTCCTCCGTGGAAAGTCCATGGGAATTCAGTCAGGCGTACAAGTGGATGCCAACTGTGAAGGCGATTGCTACCATTCTGGAGGAACCATTATTAGCAACCTGCCCTTCCAGAACATTGATAGCAGGGCAGTAGGTAAATGTCCCCGGTATGTGAAACAAAGAAGCCTGCTGCTCGCCACTGGCATGAAAAACGTCCCTGAGATCCCGAAAGGTAGAGGCTTGTTCGGGGCAATTGCCGGGTTCATTGAAAACGGATGGGAAGGACTGATTGACGGATGGTATGGGTTCCGGCACCAAAATGCTCAGGGAGAAGGGACCGCAGCCGATTATAAGTCAACCCAAAGCGCCATTGACCAGATTACCGGAAAGCTTAACCGGCTCATCGAAAAGACAAATCAGCAGTTTGAGCTGATCGACAACGAATTTAATGAGGTGGAGAAGCAGATCGGAAACGTGATTAATTGGACTAGGGACAGCATCACCGAGGTCTGGTCTTATAACGCCGAACTGCTGGTAGCGATGGAAAATCAACACACCATCGACCTGGCTGACTCAGAGATGGATAAGCTGTATGAAAGGGTCAAACGTCAGCTTCGTGAAAATGCTGAAGAGGATGGCACAGGTTGCTTCGAAATCTTCCATAAGTGTGATGATGATTGTATGGCTAGTATTAGGAACAACACATACGACCATTCCAAATATCGGGAGGAAGCTATGCAAAACCGGATCCAAATCGACCCAGTTAAACTGTCTTCCGGCTACAAAGATGTTATTCTCTGGTTCAGTTTTGGTGCATCCTGCTTTATACTCCTTGCCATCGTAATGGGCCTGGTGTTTATCTGCGTCAAGAACGGAAACATGCGATGCACGATCTGTATC 2768 ATGAACACTCAGATCCTCGTATTCGCCTTGATCGCTATTATTCCAACTAACGCCGATAAAATCTGCCTTGGCCACCATGCCGTTAGCAACGGTACTAAAGTGAATACTCTTACAGAGAGGGGCGTCGAGGTCGTAAATGCCACTGAAACAGTTGAGCGAACAAACATTCCTCGAATTTGTTCTAAGGGAAAAAGAACAGTCGACCTCGGCCAGTGCGGATTGCTGGGAACCATTACGGGGCCTCCCCAGTGCGATCAGTTTCTGGAGTTTTCCGCCGACCTGATCATAGAGCGGCGCGAGGGTTCCGACGTGTGCTACCCAGGAAAATTTGTCAACGAAGAAGCACTACGACAGATCTTGAGAGAGAGCGGAGGGATTGACAAGGAAGCAATGGGATTCACTTATAGCGGCATCAGGACTAATGGTGCGACCTCTGCTTGCAGACGTTCCGGGTCATCCTTCTACGCAGAGATGAAGTGGTTACTAAGCAATACCGATAACGCAGCTTTTCCCCAGATGACCAAGTCCTACAAGAATACACGGAAAAGCCCCGCTTTGATCGTTTGGGGTATCCATCACTCTGTGAGCACCGCAGAACAGACAAAGTTGTACGGATCGGGAAGTAAGCTTGTCACCGTGGGCTCGTCCAACTACCAACAGTCTTTTGTACCTTCTCCAGGGGCTCGTCCACAAGTCAACGGCCTGTCTGGGAGAATCGACTTTCACTGGCTCATGTTAAATCCCAATGACACAGTCACCTTCTCCTTTAATGGCGCCTTCATTGCACCCGACCGTGCCTCATTCCTGAGAGGTAAGTCCATGGGAATTCAGAGCGGTGTCCAGGTCGACGCTAACTGCGAGGGGGACTGCTATCACTCCGGGGGGACAATTATCAGTAATTTGCCCTTTCAGAATATTGATTCAAGAGCTGTTGGAAAGTGCCCACGCTACGTAAAGCAGAGAAGCCTCCTATTGGCCACAGGAATGAAGAACGTGCCGGAGATCCCCAAGGGTCGCGGTTTGTTTGGCGCCATCGCTGGCTTTATTGAAAACGGATGGGAGGGTTTGATTGATGGCTGGTATGGGTTCAGGCATCAGAACGCCCAGGGAGAAGGTACCGCAGCAGACTACAAGAGCACACAGTCCGCCATTGACCAGATTACTGGTAAGCTGAACAGATTGATCGAAAAGACTAACCAGCAGTTTGAGCTGATTGACAATGAATTCAACGAAGTGGAAAAGCAGATCGGGAATGTGATCAATTGGACCCGGGATTCAATCACCGAGGTGTGGAGCTATAATGCCGAGCTGCTCGTAGCCATGGAGAATCAACATACAATAGATCTCGCTGACTCCGAAATGGATAAGCTCTACGAGCGCGTAAAACGGCAGCTGCGCGAAAACGCTGAAGAAGATGGAACTGGATGCTTCGAGATCTTTCATAAGTGCGACGATGATTGTATGGCCTCCATTAGAAATAATACCTATGACCATAGCAAGTACAGGGAAGAGGCCATGCAAAATAGAATCCAGATCGATCCCGTCAAACTAAGTTCGGGGTATAAGGATGTGATCCTATGGTTTTCCTTTGGTGCTAGCTGTTTCATTCTGTTAGCCATCGTCATGGGGCTTGTGTTCATATGTGTGAAAAATGGTAACATGCGGTGCACAATTTGTATA 2769 ATGAATACACAGATCTTAGTATTTGCGCTAATCGCTATTATCCCTACCAATGCTGATAAGATCTGTCTGGGCCACCACGCCGTTTCCAATGGCACTAAAGTGAACACTCTCACTGAGCGCGGCGTCGAGGTGGTCAACGCCACCGAGACAGTTGAGAGAACAAACATACCTCGCATCTGTAGTAAAGGCAAGAAGACTGTCGATCTGGGCCAGTGTGGGCTGCTGGGAACGATAACCGGTCCCCCTCAGTGTGATCAGTTTCTGGAATTCTCTGCAGACCTGATTATCGAAAGACGAGAAGGGAGCGACGTGTGTTACCCCGGAAAGTTTGTTAATGAGGAAGCACTGCGCCAGATCCTTCGGGAATCTGGGGGCATCGATAAGGAAGCGATGGGCTTCACTTATAGTGGGATTCGCACCAACGGGGCTACGTCCGCTTGCCGGCGGAGCGGTTCGTCTTTTTACGCGGAAATGAAGTGGCTGCTCAGCAATACCGATAACGCCGCCTTCCCGCAGATGACAAAAAGCTATAAGAATACCCGGAAAAGTCCGGCACTCATAGTGTGGGGGATCCACCATAGCGTTAGCACGGCGGAGCAGACAAAGCTCTATGGGAGTGGAAATAAGCTGGTGACCGTCGGCTCTTCAAATTACCAGCAATCATTTGTGCCCTCTCCCGGCGCCCGTCCTCAAGTGAACGGACAGTCAGGAAGGATTGACTTCCACTGGCTCATGTTGAACCCTAATGACACAGTGACATTTTCGTTTAACGGAGCATTCATCGCCCCTGACAGAGCTAGTTTCCTCAGAGGGAAGAGTATGGGGATCCAGAGCGGGGTACAGGTGGATGCAAACTGTGAGGGGGACTGCTATCATTCTGGTGGGACCATCATTTCGAACCTGCCATTCCAGAACATTGACTCTCGCGCTGTTGGCAAATGTCCTAGGTACGTTAAGCAAAGATCATTGCTGCTCGCAACGGGCATGAAAAACGTGCCGGAAATCCCTAAAGGTCGGGGTCTCTTCGGCGCCATCGCCGGATTCATTGAGAATGGCTGGGAGGGACTCATCGACGGGTGGTATGGGTTCCGGCATCAGAACGCACAGGGCGAGGGGACTGCCGCTGACTACAAATCGACCCAGTCCGCTATTGACCAGATCACCGGCAAACTCAACCGGCTGATCGAGAAGACTAACCAACAGTTTGAACTCATCGATAATGAGTTCAACGAGGTAGAAAAACAAATTGGAAACGTGATCAATTGGACACGCGATTCTATTACTGAGGTCTGGAGTTATAACGCAGAGCTGCTGGTGGCTATGGAAAACCAGCACACCATTGATCTAGCTGACTCGGAAATGGATAAGCTGTACGAAAGGGTGAAACGCCAGCTACGCGAAAATGCCGAGGAAGACGGTACAGGATGCTTCGAGATATTCCACAAGTGCGACGACGACTGCATGGCCAGCATCCGCAATAACACATATGACCATTCTAAATACCGGGAGGAAGCCATGCAGAATCGAATCCAGATCGACCCTGTCAAATTAAGCAGTGGGTACAAGGACGTGATCCTGTGGTTTAGCTTCGGAGCTAGTTGTTTTATATTACTCGCCATCGTTATGGGATTGGTATTTATCTGCGTCAAGAATGGAAACATGCGCTGCACTATCTGCATC 2770 ATGAACACCCAGATACTCGTCTTTGCCCTCATTGCCATAATCCCGACTAATGCGGATAAGATTTGTCTAGGGCATCACGCTGTATCAAACGGCACGAAAGTCAACACCTTGACCGAAAGGGGCGTAGAGGTGGTAAACGCTACAGAAACAGTCGAGCGGACAAATATCCCAAGGATTTGCAGCAAGGGTAAAAAGACTGTAGACTTAGGACAGTGCGGCTTACTCGGCACAATCACAGGCCCCCCCCAATGTGATCAGTTCCTTGAATTCAGTGCAGATCTGATAATCGAAAGGAGGGAGGGATCTGACGTGTGTTACCCAGGCAAATTCGTCAACGAGGAAGCACTCAGACAGATCTTAAGAAAGTCCGGCGGGATAGACAAAGAAGCTATGGGTTTTACGTACAGTGGGATAAGAACCAATGGCGCCACTAGCACCTGTAGGAGGAGTGGGTCGTCCTTCTATGCTGAAATGAAGTGGCTGCTGTCCAATACTGACAATGCAGCCTTTCCTCAGATGACAAAGAGCTACAAGAATACAAGGAAAAGCCCGGCAATTATAGTATGGGGAATCCACCATTCAGTCAGCACCGCTGAACAAACTAAGCTGTATGGCTCCGGCAATAAGCTCGTCACAGTGGGGAGCTCAAATTATCAGCAGTCATTCGTGCCAAGCCCAGGGGCGCGGCCGCAAGTTAACGGCCTCTCCGGAAGAATTGATTTTCATTGGTTAATGCTTAATCCTAACGACACGGTTACCTTCAGCTTTAACGGCGCTTTCATCGCTCCCGACAGGGCTTGTTTTCTCCGCGGCAAGTCTATGGGAATCCAGTCCGGGGTGCAGGTCGACGCGGATTGTGAAGGAGACTGCTACCACAGTGGGGGCACTATAATCTCAAATCTGCCATTCCAGAATATCGACAGTCGCGCCGTGGGGAAGTGTCCGAGATACGTTAAGCAACGATCACTGCTACTGGCCACCGGTATGAAAAATGTGCCAGAGATTCCCAAAGGGAGAGGCCTGTTTGGTGCCATCGCCGGGTTTATCGAGAACGGGTGGGAAGGCTTGATTGACGGCTGGTACGGATTTCGGCACCAAAACGCCCAAGGGGAAGGTACCGCTGCCGATTACAAGAGCACCCAAAGTGCCATTGACCAGATTACGGGGAAACTGAACAGACTGATCGAGAAAACGAATCAACAATTCGAACTGATAGATAACGAATTTAACGAAGTCGAGCGACAGATCGGGAATGTGATCAACTGGACTAGGGATTCTATTACCGAGGTATGGAGCTATAATGCTGAGCTTCTTGTGGCAATGGAAAATCAACACACAATAGATTTAGCGGATAGTGAGATGGACAAGCTCTACGAACGGGTAAAAAGACAGTTGAGAGAGAATGCCGAGGAGGACGGGACAGGCTGTTTTGAAATCTTCCATAAGTGTGACGATGATTGTATGGCGAGCATCCGAAACAATACTTACGATCACAGCAAATACCGTGAGGAGGCGATGCAGAATAGAATCCAGATAGATCCGGTTAAACTGTCCAGCGGGTACAAGGATGTGATCCTGTGGTTCTCATTCGGCGCTTCATGTTTCATTTTGCTGGCAATTGTGATGGGACTCGTGTTCATATGTGTGAAAAACGGCAATATGCGCTGCACTATTTGCATC 2771 ATGAATACACAGATCCTAGTGTTCGCACTCATAGCTATAATCCCTACAAATGCCGACAAGATATGTCTTGGCCACCACGCTGTGTCAAACGGGACAAAAGTTAACACCTTGACAGAGCGGGGCGTCGAGGTCGTTAACGCCACCGAGACTGTGGAAAGAACAAATATACCCCGGATTTGTTCAAAAGGGAAGAGAACTGTCGACCTGGGGCAGTGCGGACTCCTGGGGACTATCACTGGACCTCCACAATGCGACCAGTTCCTCGAGTTCTCTGCCGATCTCATCATTGAGAGGCGAGAGGGGTCCGATGTGTGTTACCCAGGGAAATTTGTGAATGAGGAAGCCCTTCGGCAGATACTTCGTGAAAGCGGGGGCATCGATAAAGAGGCCATGGGTTTTACGTATTCTGGAATTCGCACCAACGGGGCCACAAGTGCATGTCGGAGGAGCGGATCATCATTCTATGCAGAGATGAAATGGCTGCTTTCTAACACCGATAATGCCGCTTTCCCGCAGATGACAAAAAGTTATAAAAATACCAGGAAATCCCCCGCTCTAATTGTGTGGGGGATTCATCACAGCGTTTCCACTGCCGAACAGACTAAGCTGTACGGTTCGGGCAGCAAGCTGGTGACAGTGGGTTCATCAAACTACCAACAGTCCTTCGTGCCTTCTCCAGGCGCGCGGCCGCAGGTTAACGGACTCTCTGGCAGAATCGACTTTCATTGGTTGATGCTGAATCCCAACGACACCGTCACCTTCTCCTTTAACGGTGCATTTATCGCCCCAGATCGTGCTTCATTTCTACGCGGCAAAAGCATGGGGATTCAGTCCGGCGTCCAGGTAGATGCAAACTGTGAGGGCGACTGTTACCACTCAGGCGGAACAATTATTAGCAACCTGCCATTTCAGAATATTGACTCTCGCGCCGTGGGGAAATGCCCAAGATATGTCAAGCAGCGGAGCCTGCTCCTGGCCACTGGGATGAAGAATGTGCCAGAAATACCAAAGGGTAGAGGTCTGTTCGGCGCCATCGCTGGCTTTATAGAGAATGGATGGGAGGGACTGATCGATGGCTGGTACGGATTCAGACATCAAAACGCCCAAGGTGAAGGAACCGCTGCCGATTACAAGTCTACCCAAAGTGCTATAGATCAGATAACCGGCAAGCTTAATAGGCTCATTGAGAAAACAAATCAGCAGTTCGAGCTGATCGACAACGAGTTCAACGAGGTGGAGAAGCAGATTGGAAACGTGATTAATTGGACGCGCGATAGCATCACAGAGGTGTGGTCCTATAACGCAGAGCTGCTGGTGGCTATGGAGAACCAGCACACTATCGATCTGGCCGACTCCGAAATGGACAAGCTGTACGAGAGGGTGAAGCGGCAGTTGCGAGAGAATGCCGAGGAGGACGGGACAGGCTGCTTTGAGATCTTTCACAAGTGCGACGATGATTGTATGGCTTCAATCCGCAATAACACATACGATCATTCCAAATACAGGGAGGAAGCTATGCAGAACCGAATCCAGATAGATCCAGTGAAGCTCTCTAGTGGCTACAAGGACGTGATTCTGTGGTTCAGTTTCGGTGCTAGCTGTTTTATTCTGCTTGCAATAGTAATGGGGTTGGTGTTTATCTGTGTTAAGTCACGGAACATGCGCTGCACCATATGCATC 2772 ATGAACACACAGATCCTAGTTTTCGCGCTGATCGCAATCATACCTACAAATGCTGACAAGATTTGCCTAGGACATCACGCCGTGTCTAATGGAACCAAAGTAAACACTCTGACTGAGCGCGGGGTAGAGGTCGTGAATGCAACAGAAACGGTAGAGCGGACAAATATCCCTAGGATATGCAGTAAAGGCAAGCGTACAGTAGATCTCGGCCAGTGTGGCCTACTCGGAACAATCACCGGTCCTCCCCAGTGCGACCAGTTCCTTGAATTCAGTGCTGATCTGATCATTGAAAGGCGGGAGGGGTCCGATGTATGTTACCCTGGGAAGTTTGTCAATGAAGAGGCACTGCGCCAAATCCTGAGAGAGTCAGGAGGCATAGACAAAGAGGCTATGGGATTTACATACAGTGGGATAAGAACTAACGGCGCGACCAGCGCCTGCAGGAGGTCCGGGTCGTCTTTCTATGCCGAAATGAAATGGCTCCTTTCTAATACAGATAACGCAGCCTTTCCCCAGATCACTAAATCATACAAGAATACTAGGAAGTCACCCGCACTCATCGTTTGGGGCATACATCACTCGGTCAGCACCGCCGAACAGACTAAATTATACGGTTCAGGGAACAAGCTCGTAACCGTGGGCTCGTCTAACTATCAACAGAGTTTCGTTCCGTCCCCCGGGGCGAGACCGCAGGTGAATGGCCTCTCCGGGCGAATCGATTTTCATTGGCTGATGCTGAACCCCAACGATACCGTAACCTTTTCGTTCAACGGGGCTTTCATCGCTCCGGATAGAGCATCATTTCTGCGCGGGAAGTCCATGGGCATTCAGAGCGGTGTTCAAGTCGACGCCAACTGTGAGGGAGACTGTTATCACAGCGGGGGGACCATCATCAGCAACCTCCCGTTTCAGAATATTGACTCAAGGGCGGTCGGAAAGTGTCCACGTTACGTCAAGCAGCGGAGTCTCCTGTTAGCGACAGGCATGAAGAATGTCCCTGAAATTCCTAAAGGCCGGGGCCTATTTGGTGCCATCGCCGGTTTCATCGAGAACGGGTGGGAAGGTCTGATCGATGGTTGGTATGGCTTCCGCCACCAGAATGCGCAAGGGGAAGGAACCGCGGCGGACTACAAAAGTACTCAGTCCGCAATCGATCAGATCACAGGTAAGTTGAATAGGCTTATCGAGAAGACAAACCAGCAGTTTGAGCTTATAGACAACGAATTCAATGAGGTGGAAAAGCAAATTGGAAATGTAATCAATTGGACCAGGGATAGCATCACCGAAGTGTGGAGCTACAATGCCGAGCTGTTGGTGGCAATGGAGAACCAACATACAATCGACCTAGCCGATAGTGAGATGGACAAGCTGTATGAGCGGGTGAAGCGGCAGCTGAGGGAAAATGCGGAGGAAGACGGAACTGGGTGTTTCGAGATTTTCCACAAGTGTGATGACGATTGTATGGCCTCAATTCGGAACAACACATACGATCATTCCAAGTATCGAGAAGAGGCCATGCAAAACCGGATTCAGATTGACCCCGTCAAGTTATCCTCCGGGTACAAGGACGTTATTCTCTGGTTTAGCTTTGGAGCCAGTTGCTTCATTCTGTTGGCAATTGTGATGGGTCTTGTATTCATCTGTGTGAAAAATGGGAATATGCGCTGCACCATCTGTATC 2773 ATGAACACGCAAATCTTGGTGTTCGCACTGATCGCCATTATTCCAACCAATGCTGACAAGATTTGCCTTGGTCACCACGCGGTTAGCAACGGGACCAAAGTGAACACCCTGACCGAGCGAGGGGTGGAGGTAGTGAACGCAACCGAGACAGTGGAGAGAACTAATATACCCCGGATCTGTAGCAAGGGTAAGAGAACGGTGGATCTTGGGCAGTGTGGCTTGTTGGGGACTATCACAGGCCCTCCTCAGTGCGACCAGTTCTTGGAATTTTCTGCCGACCTTATCATTGAGCGCAGAGAGGGGTCAGATGTCTGTTATCCTGGAAAATTTGTGAACGAAGAGGCTCTTCGGCAGATACTGCGCGAATCAGGCGGCATTGACAAAGAAGCCATGGGGTTTACCTATAGCGGAATCAGGACTAACGGCGCCACCTCCGCCTGCAGGAGGAGTGGGAGCAGCTTCTACGCTGAAATGAAGTGGTTGCTCTCTAACACAGACAATGCTGCATTCCCTCAGATTACCAAGAGTTATAAGAACACACGCAAATCTCCCGCGCTGATCGTGTGGGGCATTCATCACAGCGTTAGCACGGCCGAGCAGACAAAACTGTACGGCTCGGGAAATAAACTTGTGACGGTTGGCAGCAGCAACTATCAGCAGTCCTTCGTTCCTTCTCCAGGCGCGCGCCCCCAGGTGAATGGGTTGTCTGGGAGAATCGACTTTCACTGGCTAATGCTTAATCCTAACGACACGGTGACTTTCTCATTTAACGGAGCTTTCATCGCACCAGACCGCGCATCCTTTCTGAGAGGGAAATCGATGGGCATCCAATCCGGGGTGCAGGTCGATGCGAACTGCGAGGGTGATTGTTATCACTCCGGGGGCACCATAATCAGCAACCTGCCTTTCCAGAATATCGACTCCCGGGCAGTAGGAAAGTGCCCACGATATGTGAAGCAGAGGAGCTTGCTGCTGGCTACAGGCATGAAGAATGTCCCAGAAATCCCCAAGGGGAGAGGTCTATTTGGGGCCATCGCTGGCTTTATAGAGAACGGGTGGGAAGGTCTGATTGACGGGTGGTACGGCTTTAGGCACCAGAACGCCCAGGGCGAAGGAACAGCTGCCGACTATAAATCTACACAGAGCGCCATTGATCAGATAACTGGCAAGTTAAACCGGCTCATCGAGAAGACTAATCAGCAATTTGAGCTTATCGATAACGAATTCAATGAAGTAGAGAAACAAATCGGGAATGTGATCAACTGGACTCGAGATTCAATAACGGAGGTATGGTCCTACAACGCCGAACTGCTCGTTGCTATGGAGAACCAGCACACCATCGATCTGGCAGACAGCGAGATGGATAAGCTCTACGAGAGAGTCAAGCGACAGTTACGTGAAAATGCCGAAGAAGATGGAACCGGTTGCTTTGAGATATTTCATAAATGCGATGATGATTGCATGGCTTCGATTCGGAATAACACATATGACCACAGCAAGTACAGGGAAGAAGCGATGCAAAACCGCATTCAGATCGACCCAGTCAAACTAAGCTCTGGATACAAAGACGTTATACTGTGGTTCTCCTTTGGAGCCAGCTGCTTCATCCTGCTCGCCATAGTGATGGGACTGGTGTTTATCTGCGTGAAAAACGGAAACATGAGGTGTACCATTTGTATC 2774 ATGAACACACAGATTCTCGTCTTCGCACTCATTGCCATCATCCCTACAAACGCGGACAAAATTTGCCTTGGGCACCACGCCGTGAGCAACGGCACAAAAGTCAACACATTGACAGAGCGAGGCGTAGAGGTCGTTAATGCCACCGAAACGGTAGAAAGGACGAACATTCCTAGGATATGTAGTAAAGGAAAGCGTACTGTAGATTTAGGACAGTGTGGCTTGCTGGGAACTATCACAGGACCCCCACAATGCGACCAGTTCCTAGAGTTTAGCGCCGATCTGATAATTGAACGTAGGGAGGGAAGCGACGTATGCTACCCAGGGAAATTTGTGAAGGAGGAGGCCCTCCGACAGATTCTGAGAGAGTCCGGGGGAATCGACAAGGAAGCCATGGGATTCACCTATTCGGGCATAAGAACCAACGGCGCAACATCCGCTTGCCGGAGGTCCGGGAGTAGTTTTTATGCTGAGATGAAGTGGCTGCTTTCCAACACCGATAACGCCGCCTTTCCTCAGATGACGAAATCCTATAAGAATACAAGAAAAAGCCCGGCACTCATCGTGTGGGGCATCCATCACAGCGTCTCCACGGCAGAGCAGACTAAACTCTACGGATCTGGAAATAAACTGGTAACAGTGGGGTCAAGTAACTACCAACAGTCGTTCGTGCCATCCCCTGGCGCTCGGCCTCAGGTTAACGGGCTGTCCGGTAGGATTGATTTCCATTGGCTGATGTTAAACCCAAACGACACCGTGACCTTCAGTTTTAACGGCGCTTTTATTGCTCCCGACAGGGCAAGTTTCTTGAGGGGCAAGAGCATGGGAATCCAGTCTGGTGTGCAGGTCGATGCCAACTGTGAGGGAGATTGTTATCATAGCGGAGGTACGATTATCTCTAATCTACCTTTTCAAAATATCGACTCCAGGGCGGTCGGGAAATGTCCTCGCTACGTCAAGCAGAGGTCACTGCTTCTGGCAACCGGAATGAAGAACGTGCCCGAAATCCCAAAGGGCAGAGGTCTGTTTGGCGCTATAGCCGGGTTCATTGAGAACGGATGGGAGGGTTTAATAGACGGGTGGTATGGATTCCGCCACCAAAATGCCCAGGGGGAAGGGACAGCTGCCGATTACAAGTCAACACAGAGCGCGATCGATCAGATCACAGGAAAGTTGAACAGGTTGATAGAGAAAACAAATCAACAGTTTGAGCTGATCGATAATGAGTTCAATGAGGTCGAGAAGCAAATTGGGAACGTAATAAATTGGACACGAGATTCCATAACTGAAGTGTGGTCTTACAATGCTGAACTGCTCGTGGCGATGGAAAACCAACACACGATTGATTTGGCCGATTCCGAGATGGATAAACTGTATGAACGTGTGAAGCGTCAACTTCGTGAAAATGCCGAAGAGGACGGTACCGGATGCTTCGAGATCTTCCACAAGTGTGATGATGATTGCATGGCCAGTATCAGGAATAACACATATGACCATTCCAAATACCGCGAAGAGGCCATGCAGAATCGTATTCAGATTGACCCCGTTAAGCTGAGTTCCGGTTACAAAGATGTCATTCTCTGGTTTTCTTTTGGCGCCTCATGTTTCATTCTGCTAGCCATTGTGATGGGGCTTGTCTTTATCTGTGTCAAGAACGGTAACATGAGGTGTACCATCTGTATC 2775 ATGAATACCCAGATTCTGGTGTTCGCGTTAATAGCCATTATCCCAACTAACGCTGATAAGATATGTCTGGGCCATCACGCTGTGAGCAATGGAACTAAGGTGAACACTCTGACCGAGAGGGGTGTGGAGGTAGTGAATGCTACCGAGACAGTAGAGCGGACTAACATTCCCAGGATTTGCTCTAAGGGCAAGCGCACCGTCGACCTGGGACAGTGCGGGTTGCTAGGTACGATAACTGGTCCACCACAATGTGATCAATTCTTGGAATTTTCTGCTGACCTCATTATAGAGAGGAGGGAGGGCTCCGATGTGTGCTACCCCGGGAAATTCGTCAACGAAGAAGCACTGCGTCAGATTTTGAGAGAATCGGGGGGTATTGACAAGGAGGCCATGGGTTTTACCTACTCCGGCATTCGTACTAACGGAGCCACCAGTGCCTGCAGGCGGAGCGGGAGTAGCTTCTACGCTGAGATGAAATGGCTTCTAAGCAACACTGATAACGCCGCTTTCCCCCAGATGACTAAATCTTACAAAAACACACGGAAGAGTCCCGCTCTGATAGTATGGGGAATACACCATTCAGTCTCTACAGCCGAGCAGACTAAGCTTTATGGAAGCGGGAACAAACTGGTGACCGTCGGTTCATCTAATTACCAGCAGTCTTTCGTGCCCTCTCCTGGGGCCAGGCCCCAGGTGAATGGGCTGTCTGGCCGCATTGATTTCCACTGGTTAATGCTGAATCCCAATGATACCGTGACCTTTTCTTTCAATGGCGCTTTCATTGCTCCTGATAGAGCCTCATTTCTGAGAGGGAAGTCGATGGGGATACAGTCTGGGGTCCAGGTCGACGCTAATTGCGAAGGCGATTGCTACCACTCTGGGGGGACAATTATAAGTAATTTGCCGTTCCAGAATATCGATAGTAGAGCTGTGGGGAAATGCCCCCGCTACGTAAAGCAGCGTTCCCTTTTGCTTGCCACAGGTATGAAAAACGTGCCCGAAATTCCAAAAGGAAGAGGACTATTTGGTGCCATTGCGGGGTTCATCGAAAACGGATGGGAGGGCCTGATCGATGGGTGGTACGGCTTCAGACATCAAAATGCTCAGGGGGAAGGAACTGCAGCGGACTATAAATCTACCCAGTCTGCCATCGATCAGATCACTGGCAAACTAAATCGACTTATCGAGAAAACAAACCAGCAGTTTGAGCTTATCGATAACGAGTTCAACGAGGTAGAAAAGCAGATTGGAAACGTCATTAACTGGACTCGGGATTCAATCACAGAAGTATGGAGTTACAACGCTGAGCTTTTAGTGGCCATGGAAAATCAGCATACGATTGATCTCGCCGACTCCGAGATGGATAAGCTGTACGAACGTGTGAAGCGCCAGCTCAGAGAGAATGCAGAGGAGGACGGGACTGGCTGCTTCGAGATCTTTCATAAATGTGACGATGACTGCATGGCAAGCATTCGAAATAACACATACGATCATAGTAAGTATCGGGAGGAGGCTATGCAAAATCGGATTCAAATTGATCCGGTGAAGCTGTCGAGTGGCTACAAGGATGTGATTTTATGGTTTTCATTCGGGGCCTCCTGCTTCATCCTACTGGCCATAGTGATGGGCCTGGTGTTTATCTGCGTGAAAAATGGTAATATGCGGTGCACCATCTGCATC 2776 ATGAATACTCAAATTTTAGTTTTCGCTCTTATTGCCATCATTCCAACTAACGCTGATAAAATCTGCCTGGGCCACCACGCCGTCAGCAATGGGACCAAGGTAAACACACTCACCGAACGCGGCGTGGAAGTAGTGAATGCGACCGAAACTGTTGAGCGCACCAACATTCCACGAATATGTTCCAAGGGTAAGAAAACCGTGGATCTGGGGCAATGTGGCCTTCTGGGGACGATAACAGGACCACCCCAGTGTGACCAGTTTCTGGAGTTTTCCGCAGACCTGATCATCGAACGTAGGGAGGGAAGCGACGTCTGTTATCCCGGCAAGTTCGTTAATGAGGAGGCCCTTCGACAAATCCTGCGCGAAAGCGGTGGGATAGACAAAGAAGCCATGGGCTTCACATACAGCGGGATCAGAACCAACGGCGCCACAAGTGCCTGCAGGCGATCTGGCTCGTCCTTCTACGCGGAGATGAAGTGGCTGCTGTCAAACACCGACAATGCCGCTTTTCCCCAGATGACAAAAAGCTACAAAAACACCCGAAAAAGCCCTGCATTAATAGTCTGGGGCATCCACCACAGCGTGTCTACCGCCGAACAAACGAAGCTGTATGGTTCCGGAAACAAACTAGTGACGGTGGGCTCATCAAATTATCAGCAGTCCTTCGTGCCTTCCCCAGGGGCCAGGCCTCAGGTGAATGGACAATCCGGGCGAATTGATTTTCATTGGCTCATGTTGAACCCCAACGACACTGTAACGTTTTCTTTCAACGGTGCGTTTATCGCTCCAGATAGGGCCTCCTTCCTCCGAGGAAAAAGTATGGGTATCCAGAGTGGCGTGCAGGTGGATGCCAATTGCGAGGGTGACTGCTACCACTCTGGCGGTACAATTATCTCTAATCTGCCCTTCCAGAACATAGACAGCCGTGCGGTCGGGAAGTGCCCCCGCTACGTTAAGCAACGGTCTTTATTGCTTGCCACTGGTATGAAGAACGTGCCAGAGATACCAAAAGGGAGAGGGCTCTTTGGCGCCATCGCTGGATTTATAGAGAACGGGTGGGAGGGCCTGATTGACGGGTGGTACGGATTCCGCCATCAGAACGCCCAAGGTGAAGGCACCGCCGCCGACTACAAGAGCACCCAGAGCGCCATTGATCAGATCACGGGAAAACTGAATAGGCTGATTGAAAAGACAAATCAGCAGTTCGAGCTGATAGACAACGAATTTAACGAAGTAGAAAAACAAATCGGCAACGTGATCAACTGGACAAGAGACTCCATCACTGAAGTGTGGAGCTATAATGCCGAGTTACTCGTGGCAATGGAGAATCAGCATACTATTGATCTGGCCGATTCGGAAATGGACAAGCTGTACGAACGCGTCAAGCGGCAACTGCGGGAGAATGCCGAGGAGGACGGTACCGGTTGTTTCGAGATTTTTCATAAATGTGATGACGACTGCATGGCCTCAATTAGAAACAACACATATGATCACAGCAAGTATCGGGAAGAAGCTATGCAAAACCGGATTCAGATCGACCCAGTTAAGCTGAGTAGCGGGTATAAGGACGTAATCCTCTGGTTTTCTTTCGGCGCCTCCTGTTTTATTTTATTAGCGATCGTGATGGGTCTGGTGTTTATCTGCGTCAAAAATGGTAATATGAGGTGTACTATATGTATC 2777 ATGAACACTCAGATTCTAGTATTTGCACTTATTGCCATCATACCAACCAACGCTGACAAGATCTGTCTCGGCCATCATGCGGTCAGTAACGGTACAAAGGTCAATACACTGACAGAACGTGGGGTAGAGGTCGTAAACGCAACCGAGACCGTGGAGAGAACCAATATTCCTCGAATATGTTCCAAAGGCAAGAGGACTGTTGATTTAGGACAGTGCGGGCTGCTGGGAACTATAACAGGGCCCCCACAATGTGATCAATTCCTCGAGTTCTCAGCCGACCTCATTATCGAGAGACGCGAGGGATCTGATGTGTGCTACCCTGGCAAATTCGTGAACGAGGAGGCCCTGCGCCAGATCTTGCGGGAAAGCGGTGGAATCGATAAGGAGGCCATGGGGTTTACTTATAGCGGCATAAGGACCAACGGCGCCACCTCTGCATGCAGGAGGAGCGGCAGTAGCTTCTACGCAGAGATGAAATGGCTGCTGTCTAATACCGACAATGCCGCGTTCCCTCAAATGACTAAAAGCTACAAGAATACGCGCAAGTCTCCAGCCCTGATCGTGTGGGGCATCCATCACAGTGTCTCAACTGCAGAACAGACCAAACTTTACGGTTCAGGCAACAAACTCGTCACCGTCGGCTCTTCTAATTATCAACAGAGTTTCGTGCCTAGCCCAGGCGAGCGACCCCAGGTGAACGGTCTTTCCGGTCGGATCGATTTTCACTGGCTCATGCTCAACCCGAACGATACTGTGACTTTCAGTTTCAACGGGGCCTTCATTGCTCCGGATCGGGCATCATTTCTGAGGGGCAAGTCTATGGGCATCCAGTCCGGCGTGCAGGTGGACGCTAACTGCGAAGGTGATTGTTACCACTCGGGTGGCACAATCATTTCTAATCTACCCTTCCAGAACATTGACTCAAGAGCTGTCGGGAAGTGTCCACGATACGTGAAGCAGAGATCCCTGCTCCTCGCCACAGGGATGAAGAATGTCCCAGAGATTCCTAAAGGGCGCGGCCTGTTCGGAGCTATAGCGGGGTTCATTGAGAATGGGTGGGAAGGCCTAATTGACGGTTGGTATGGTTTTAGGCATCAGAATGCCCAGGGCGAGGGTACCGCCGCAGATTATAAAAGTACTCAGTCTGCCATCGATCAAATCACCGGGAAGCTAAACCGGTTGATCGAAAAAACTAACCAGCAGTTTGAGCTGATTGACAACGAATTTAACGAGGTGGAGAAACAGATCGGCAACGTAATTAATTGGACGCGGGATAGCATCACAGAAGTCTGGAGCTATAATGCAGAGCTCCTGGTGGCGATGGAGAATCAGCACACTATCGACTTGGCTGATTCGGAAATGGATAAGCTGTATGAGAGGGTGAAACGTCAGCTGCGGGAGAATGCCGAAGAAGATGGTACCGGGTGTTTCGAAATATTCCATAAATGTGACGATGATTGTATGGCCAGCATCCGAAATAACACATATGACCATTCTAAATACAGAGAAGAGGCCATGCAGAATCGAATACAAATCGACCCTGTGAAACTGTCCTCCGGATATAAAGATGTTATCCTTTGGTTTAGCTTCGGCGCCTCTTGCTTTATACTGTTGGCAATCGTGATGGGCTTGGTATTTATTTGTGTCAAGAATGGCAATATGCGCTGTACGATCTGCATT 2778 ATGAACACCCAGATCTTGGTGTTTGCTCTTATTGCAATCATCCCTACTAACGCCGATAAAATCTGTCTGGGTCACCATGCCGTCAGTAATGGAACCAAGGTAAACACACTGACGGAGAGGGGCGTGGAGGTGGTTAACGCAACCGAAACAGTTGAGCGGACGAATATCCCCCGGATATGTAGTAAGGGAAAGAAAACTGTCGATCTGGGACAGTGCGGCCTACTAGGAACCATCACTGGGCCTCCCCAGTGTGACCAGTTCCTGGAATTTTCTGCCGACCTGATTATCGAACGCCGTGAGGGATCCGACGTGTGCTATCCAGGTAAATTCGTGAATGAAGAAGCACTTAGGCAGATCCTTCGTGAATCTGGGGGCATCGATAAGGAAGCTATGGGGTTTACTTATTCCGGTATTAGGACCAACGGGGCAACAAGCGCCTGCAGACGAAGTGGTTCGTCATTTTACGCCGAGATGAAATGGCTGTTGTCCAACACTGACAATGCTGCTTTTCCCCAAATGACCAAAAGCTATAAAAACACTCGGAAATCACCCGCCCTCATCGTATGGGGGATCCACCATTCTGTTTCTACTGCAGAACAGACAAAACTGTACGGGAGCGGCAATAAGCTGGTGACCGTGGGGTCCTCCAATTATCAACAGTCTTTTGTCCCGTCCCCAGGAGCGAGACCACAGGTCAATGGACAGTCAGGCCGAATCGACTTCCACTGGCTTATGCTTAATCCAAACGACACCGTCACCTTTAGTTTCAATGGCGCCTTCATCGCCCCAGACAGAGCCTCATTCCTGCGCGGGAAATCGATGGGCATTCAGTCGGGAGTCCAAGTGGACGCAAACTGCGAAGGTGACTGTTACCATAGTGGGGGCACAATCATCAGTAACCTGCCCTTTCAGAACATAGATTCCCGCGCCGTAGGAAAGTGTCCCCGGTATGTGAAACAGAGATCATTGTTGCTGGCAACAGGGATGAAAAATGTACCCGAAATTCCCAAAGGGCGAGGGCTGTTTGGAGCCATTGCCGGTTTTATCGAGAACGGGTGGGAGGGCCTGATCGATGGGTGGTACGGTTTCAGACACCAGAACGCCCAGGGCGAAGGGACCGCTGCAGATTACAAGTCGACCCAATCCGCGATAGATCAGATCACTGGTAAACTCAATCGACTCATTGAAAAGACAAATCAACAGTTCGAGCTGATTGATAACGAGTTCAACGAAGTCGAAAAGCAGATAGGGAACGTGATCAATTGGACACGCGACTCCATCACCGAAGTGTGGAGTTACAATGCAGAGCTGTTGGTAGCGATGGAGAACCAGCATACTATTGACCTGGCCGATTCAGAAATGGACAAGCTGTACGAGCGCGTCAAGCGGCAACTGCGAGAGAATGCTGAAGAGGATGGAACCGGATGCTTCGAAATCTTCCACAAGTGCGATGACGACTGCATGGCCTCCATCAGGAACAATACATACGATCACTCAAAGTACCGGGAGGAGGCCATGCAGAACCGTATTCAGATCGACCCCGTAAAACTGAGCTCCGGCTACAAGGATGTAATCTTGTGGTTCAGCTTCGGCGCTTCATGCTTTATTTTACTGGCCATCGTCATGGGACTTGTCTTTATCTGTGTTAAGAACGGGAATATGCGGTGCACCATCTGCATC 2779 ATGAATACACAGATACTGGTGTTTGCCCTCATTGCAATCATTCCAACCAATGCCGACAAGATTTGCCTGGGCCATCACGCTGTGTCCAACGGCACCAAGGTGAACACCCTTACAGAACGCGGGGTGGAGGTGGTCAACGCAACCGAGACCGTGGAGAGAACCAATATTCCAAGGATCTGCTCGAAGGGAAAGAAGACCGTAGATCTGGGACAGTGTGGGCTGCTCGGCACAATAACCGGCCCCCCGCAGTGTGATCAGTTCTTGGAGTTCAGCGCTGATCTGATTATCGAGCGGAGGGAGGGATCCGACGTCTGTTACCCCGGGAAGTTCGTGAATGAAGAAGCTCTTAGACAGATCCTTCGCGAATCTGGCGGAATTGACAAGGAAGCTATGGGCTTCACTTATTCTGGAATAAGAACCAACGGCGCAACCTCCGCCTGTAGGCGCAGCGGATCCAGCTTTTATGCCGAGATGAAATGGTTGTTGTCCAATACTGACAATGCCGCTTTCCCCCAGATGACCAAGTCCTACAAGAATACTCGAAAAAGCCCAGCTTTGATCGTCTGGGGCATCCACCATTCTGTCTCCACCGCGGAGCAGACCAAGCTTTATGGCTCTGGTAACAAGCTGGTGACTGTGGGAAGCAGCAATTACCAGCAAAGTTTCGTGCCTAGTCCCGGGGCCCGCCCACAGGTAAACGGCCAGTCAGGGAGAATAGACTTCCACTGGCTGATGCTGAACCCTAATGACACGGTGACATTTAGCTTTAATGGTGCTTTCATCGCTCCCGATCGCGCCAGTTTTCTCAGAGGGAAGTCGATGGGAATCCAATCCGGTGTCCAAGTGGACGCCAATTGTGAGGGAGACTGCTATCATAGCGGGGGAACAATCATATCTAATCTTCCATTTCAGAACATTGATTCTCGAGCAGTTGGAAAGTGCCCCCGGTACGTGAAGCAACGAAGCCTGCTCCTTGCAACCGGCATGAAGAATGTGCCCGAGATCCCAAAGGGACGGGGCCTATTCGGGGCCATCGCCGGGTTCATCGAGAATGGTTGGGAGGGACTAATCGATGGATGGTATGGCTTTCGGCACCAGAACGCTCAGGGCGAAGGAACCGCAGCAGACTACAAATCAACACAGTCCGCCATAGACCAGATCACAGGTAAACTCAACCGCCTGATAGAGAAAACAAATCAGCAATTTGAACTTATCGACAATGAGTTCAACGAAGTGGAGAAACAAATAGGAAACGTAATTAACTGGACCAGGGACTCAATCACCGAAGTGTGGAGCTATAATGCCGAGCTCCTGGTGGCTATGGAGAATCAGCATACTATCGACTTAGCTGACAGCGAGATGGACAAGCTGTATGAACGGGTCAAACGGCAGCTTAGGGAGAATGCTGAAGAGGATGGCACTGGCTGCTTCGAGATCTTCCACAAATGCGATGATGACTGTATGGCCTCTATTAGGAATAATACGTACGACCATTCTAAATACAGGGAGGAGGCTATGCAGAACCGGATTCAGATTGATCCAGTTAAGCTGTCTAGCGGTTATAAAGATGTGATTTTGTGGTTCTCCTTTGGCGCCAGCTGTTTCATCTTGCTAGCAATAGTTATGGGCCTAGTGTTTATCTGCGTGAAGAACGGCAATATGAGATGTACAATCTGCATC 2780 ATGAACACACAGATCCTGGTATTTGCTCTTATCGCTATCATCCCGACCAACGCCGATAAGATCTGTCTTGGCCACCACGCCGTTTCGAATGGCACCAAGGTGAATACTCTTACCGAACGAGGAGTGGAAGTTGTGAACGCCACGGAAACAGTTGAACGCACCAACATCCCGAGGATCTGTTCCAAAGGCAAGAAAACGGTTGACCTGGGCCAGTGTGGACTGTTGGGGACTATCACCGGGCCCCCACAGTGTGATCAGTTCCTGGAGTTTTCTGCTGACCTGATTATTGAAAGACGGGAGGGGTCAGACGTGTGTTACCCCGGCAAGTTCGTCAATGAGGAAGCTCTTCGACAGATTTTAAGGGAATCGGGCGGAATTGACAAGGAAGCCATGGGGTTCACCTACTCTGGGATTCGTACCAACGGTGCTACCTCCGCTTGTCGAAGGTCTGGCAGTAGCTTCTACGCGGAGATGAAATGGCTCCTGTCAAACACAGACAATGCCGCGTTCCCTCAAATGACTAAGTCATACAAAAACACTCGTAAGTCCCCGGCTCTCATAGTGTGGGGCATCCACCATAGTGTGAGCACAGCGGAGCAGACCAAATTGTACGGAAGCGGCAACAAGCTTGTGACTGTGGGTTCCTCCAACTACCAACAGAGTTTCGTGCCAAGCCCGGGCGCTCGCCCTCAGGTCAACGGCCAGTCCGGCAGAATTGACTTCCACTGGCTCATGCTCAACCCAAACGACACAGTTACATTTAGTTTCAATGGAGCGTTCATAGCACCTGATCGCGCTTCTTTTCTGAGAGGAAAATCCATGGGGATTCAGAGTGGTGTGCAAGTAGATGCTAACTGCGAGGGCGACTGTTACCACTCTGGCGGTACTATCATCTCCAACCTCCCATTTCAAAACATAGATTCTCGTGCGGTGGGCAAATGTCCGAGGTACGTGAAACAGCGATCACTCCTGCTAGCCACCGGAATGAAAAACGTGCCCGAGATCCCGAAGGGCCGGGGCCTGTTCGGTGCCATCGCAGGGTTTATCGAAAACGGGTGGGAAGGCCTGATCGATGGGTGGTATGGGTTTCGGCATCAGAACGCACAGGGAGAAGGAACAGCTGCTGACTACAAAAGCACACAGTCTGCCATCGACCAAATTACAGGTAAACTCAATAGGCTCATTGAGAAGACCAATCAGCAGTTCGAGCTCATTGACAATGAGTTTAACGAGGTCGAAAAGCAAATCGGGAATGTAATAAATTGGACCCGCGACAGTATCACAGAAGTCTGGAGTTACAACGCAGAGCTGCTCGTGGCTATGGAGAACCAGCACACAATTGACTTGGCTGACTCCGAAATGGATAAGTTGTACGAACGAGTAAAGCGCCAGCTGCGCGAGAACGCTGAAGAGGACGGGACGGGGTGTTTCGAAATTTTCCACAAATGTGACGATGATTGCATGGCCTCTATCCGCAACAATACCTACGACCACAGCAAGTACCGCGAGGAGGCCATGCAGAACCGCATCCAAATCGACCCTGTGAAGTTGTCTTCCGGATACAAGGATGTGATCCTGTGGTTCTCCTTTGGGGCCAGTTGCTTTATCCTTCTCGCAATTGTGATGGGACTCGTCTTTATCTGCGTGAAAAACGGTAACATGCGCTGTACAATTTGTATA 2781 ATGAACACCCAGATCCTAGTCTTTGCTCTGATTGCGATCATCCCCACCAATGCGGATAAGATCTGCCTCGGACACCACGCCGTCTCTAATGGCACGAAAGTCAACACCTTAACAGAAAGGGGGGTGGAGGTGGTTAATGCCACCGAGACAGTCGAACGAACGAATATTCCCAGAATTTGTTCTAAAGGAAAACGCACCGTGGACTTAGGGCAGTGCGGCCTCCTCGGCACTATTACCGGCCCTCCACAGTGTGACCAGTTCTTAGAGTTCAGCGCCGACCTGATCATAGAGCGAAGGGAAGGGTCTGACGTGTGCTATCCTGGCAAATTTGTGAATGAGGAGGCCTTGAGACAGATTCTTAGGGAGTCGGGCGGTATAGACAAGGAAGCTATGGGCTTTACATACAGTGGGATCCGGACAAATGGCGCGACAAGCGCATGTAGGAGAAGCGGAAGCAGCTTTTACGCTGAGATGAAGTGGCTACTCTCCAATACCGATAATGCCGCCTTCCCACAAATGACAAAATCCTATAAGAACACCAGGAAGTCCCCAGCCCTCATCGTCTGGGGAATTCACCACTCCGTCTCTACAGCAGAACAAACTAAACTCTACGGTTCCGGAAATAAGCTCGTTACTGTCGGCAGCTCCAATTACCAGCAGTCATTCGTCCCAAGTCCCGGAGCAAGACCTCAGGTTAATGGCCTCAGCGGAAGAATCGACTTCCACTGGTTGATGTTAAACCCGAACGACACAGTGACATTCTCCTTTAACGGAGCCTTCATCGCACCGGATCGGGCCTCTTTTTTAAGGGGAAAGAGCATGGGCATTCAGTCCGGGGTGCAGGTCGATGCTAACTGTGAAGGCGATTGTTATCATAGCGGAGGCACCATCATCTCAAATCTGCCTTTTCAGAACATTGACTCCAGAGCTGTAGGAAAGTGTCCTCGCTATGTGAAACAAAGGTCTCTTCTGCTGGCAACTGGAATGAAGAATGTGCCAGAGATTCCTAAGGGTCGGGGACTATTTGGAGCCATAGCCGGCTTTATAGAAAATGGATGGGAGGGCCTGATAGACGGTTGGTACGGGTTCCGCCATCAGAATGCCCAAGGTGAGGGTACGGCCGCAGACTATAAGTCTACACAGAGCGCCATTGATCAGATAACCGGAAAGCTGAACCGTCTGATAGAGAAAACCAACCAGCAATTTGAACTTATTGATAACGAGTTCAACGAGGTTGAGAAGCAGATCGGCAATGTTATTAACTGGACAAGAGATTCGATCACCGAAGTTTGGTCATACAACGCCGAACTGCTGGTAGCCATGGAGAACCAGCACACAATCGACCTCGCAGATAGTGAGATGGACAAACTGTACGAGCGTGTGAAGAGACAGCTGAGAGAGAACGCGGAGGAAGACGGCACTGGCTGTTTCGAGATTTTCCATAAGTGCGATGACGATTGCATGGCCTCCATTAGGAATAATACCTATGACCATTCCAAATACCGTGAAGAAGCCATGCAAAACCGGATCCAGATTGACCCCGTCAAGCTTTCGTCAGGGTATAAAGATGTGATCCTGTGGTTCTCTTTCGGCGCCAGTTGCTTCATCCTGCTCGCAATCGTGATGGGACTCGTGTTCATATGTGTCAAAAACGGCAACATGCGCTGTACGATCTGCATA 2782 ATGAACACTCAGATCCTTGTCTTTGCCCTAATAGCAATAATTCCAACAAATGCCGATAAAATCTGTTTGGGTCATCACGCCGTCTCAAACGGAACAAAGGTGAACACACTGACAGAACGGGGTGTCGAGGTGGTCAATGCCACCGAAACTGTCGAACGCACTAATATTCCCAGAATATGCTCGAAGGGTAAGAGGACGGTAGACTTGGGCCAGTGTGGCCTGCTTGGTACCATCACTGGCCCTCCCCAGTGTGACCAATTCCTGGAGTTTAGCGCGGACCTGATAATTGAGAGACGTGAGGGTAGCGATGTTTGCTATCCTGGAAAGTTCGTCAATGAAGAGGCCCTGAGGCAGATCCTACGAGAATCCGGCGGGATCGATAAAGAAGCTATGGGATTTACCTACTCCGGGATCAGGACAAACGGGGCAACTTCGGCATGTCGGCGGTCTGGCAGCTCATTTTATGCTGAGATGAAATGGTTGCTCTCAAACACCGATAACGCCGCTTTCCCACAAATCACCAAGTCCTACAAGAACACAAGGAAGTCCCCCGCTTTGATTGTCTGGGGCATCCACCACAGCGTGTCAACTGCTGAGCAGACCAAGTTATACGGCTCAGGCAACAAACTCGTTACCGTGGGATCTTCGAATTATCAACAGAGTTTTGTGCCATCCCCTGGTGCTAGGCCGCAAGTTAATGGTCTTAGTGGGCGTATAGACTTCCACTGGCTTATGCTGAATCCGAACGATACCGTCACCTTTTCATTCAACGGTGCTTTCATAGCCCCCGATCGCGCCTCTTTCCTCAGGGGGAAGTCTATGGGTATTCAGTCAGGTGTGCAGGTGGATGCGAATTGTGAGGGAGATTGTTACCACTCCGGGGGCACCATAATAAGCAATCTTCCCTTTCAAAATATCGACTCTCGGGCGGTCGGAAAATGTCCGCGCTATGTGAAGCAGCGGAGTCTCCTGCTGGCAACAGGGATGAAAAATGTGCCCGAGATTCCTAAAGGAAGAGGTTTGTTTGGTGCGATCGCTGGTTTTATCGAGAATGGGTGGGAGGGCTTAATCGACGGTTGGTATGGGTTTAGACACCAGAACGCCCAGGGAGAGGGTACCGCAGCCGACTATAAGAGTACACAGAGCGCAATCGACCAGATCACAGGCAAACTCAACCGCCTAATTGAGAAAACTAACCAGCAATTCGAGTTAATCGACAATGAGTTCAACGAGGTAGAAAAGCAAATAGGCAACGTCATTAATTGGACCCGGGACAGTATAACAGAGGTCTGGAGCTATAATGCCGAGCTGTTGGTGGCCATGGAAAACCAGCACACGATCGACCTGGCAGACAGCGAAATGGACAAGCTGTACGAGAGAGTTAAGCGCCAGTTGCGCGAGAACGCCGAGGAAGATGGCACCGGGTGCTTCGAAATCTTTCACAAGTGCGATGACGACTGCATGGCTTCTATTCGAAATAATACTTATGATCATAGCAAGTATAGAGAAGAAGCCATGCAGAATAGGATCCAGATCGACCCAGTAAAGTTGTCTTCTGGCTACAAGGATGTGATACTGTGGTTCTCCTTTGGGGCTAGTTGCTTTATTTTGCTGGCTATTGTTATGGGTCTGGTGTTCATTTGTGTGAAGAATGGGAACATGCGCTGCACGATATGTATC 2783 ATGAATACCCAGATCCTGGTGTTCGCACTGATCGCCATTATACCCACCAACGCCGACAAGATCTGCCTTGGCCACCACGCTGTTTCTAATGGAACGAAGGTCAATACTCTGACCGAGAGGGGGGTGGAAGTCGTGAACGCTACAGAGACTGTTGAAAGGACAAATATTCCGCGCATTTGCAGCAAAGGGAAGCGAACCGTGGATTTGGGCCAATGTGGCCTCCTTGGCACTATTACAGGCCCACCTCAGTGTGATCAGTTTCTGGAATTCTCCGCTGACCTCATTATAGAACGGAGAGAAGGATCAGACGTTTGTTACCCTGGCAAATTCGTGAATGAGGAGGCCTTGAGACAGATACTCAGGGAGTCCGGCGGCATCGACAAGGAAGCAATGGGTTTCACCTACAGCGGCATTCGCACCAACGGCGCCACCTCCGCCTGCCGCCGCAGCGGGTCTAGCTTTTATGCCGAAATGAAATGGCTCTTAAGTAATACAGACAACGCTGCCTTTCCCCAGATGACAAAATCATACAAGAACACAAGAAAATCACCCGCACTTATAGTTTGGGGGATCCATCACTCCGTGTCCACCGCTGAGCAGACTAAGTTGTACGGGAGTGGAAACAAACTGGTTACGGTGGGTAGTTCTAACTATCAGCAGTCCTTTGTGCCTTCGCCCGGAGCTCGCCCACAGGTTAACGGTCTGAGCGGTCGCATCGACTTCCACTGGCTAATGCTGAACCCTAACGATACCGTGACATTCTCTTTTAATGGAGCTTTCATCGCCCCCGACCGCGCTTCCTTTTTGAGGGGGAAGTCCATGGGTATCCAGAGCGGAGTGCAGGTGGACGCCAATTGCGAGGGAGATTGTTATCATTCTGGCGGCACCATTATCTCTAATTTACCGTTTCAGAATATCGACTCAAGAGCAGTGGGCAAGTGCCCTCGATACGTGAAGCAGCGCAGCCTGCTTCTTGCTACAGGAATGAAAAACGTCCCGGAGATTCCCAAGGGGCGGGGCCTGTTCGGCGCCATCGCAGGCTTCATAGAGAACGGTTGGGAGGGACTGATTGATGGATGGTACGGGTTCCGCCATCAGAACGCCCAGGGCGAAGGAACCGCTGCGGACTACAAGTCCACCCAGTCCGCAATCGACCAGATAACGGGCAAGTTGAATAGGCTCATCGAAAAAACGAACCAACAATTCGAGCTTATTGATAACGAGTTTAACGAAGTAGAAAAGCAGATTGGGAATGTGATAAACTGGACCAGAGATAGCATCACCGAGGTGTGGAGCTATAATGCAGAACTGCTAGTAGCTATGGAAAATCAGCACACAATCGACTTAGCCGATAGTGAGATGGACAAATTGTATGAGCGAGTAAAAAGACAATTAAGAGAAAACGCAGAGGAGGATGGCACCGGTTGTTTCGAAATCTTTCACAAATGTGATGACGACTGTATGGCCTCAATTCGGAACAACACCTACGACCACAGCAAATACAGAGAAGAGGCCATGCAGAATCGCATACAGATAGATCCAGTCAAACTGTCATCTGGGTACAAGGACGTTATATTATGGTTCTCTTTCGGGGCAAGCTGCTTCATCCTTCTGGCTATCGTGATGGGCTTGGTCTTCATCTGCGTCAAGAATGGAAACATGCGCTGCACCATCTGCATC 2784 ATGAATACCCAGATCCTGGTTTTCGCCCTGATCGCTATCATTCCTACTAACGCAGATAAGATCTGCCTGGGGCACCATGCAGTCAGCAACGGGACCAAGGTGAACACACTGACTGAGCGTGGAGTCGAGGTCGTCAATGCGACTGAGACAGTAGAGCGGACGAACATACCCAGAATCTGCAGCAAAGGGAAACGGACGGTAGACCTCGGCCAGTGCGGTCTCCTGGGTACCATCACAGGTCCACCCCAATGCGATCAGTTTCTGGAGTTCTCCGCCGACCTCATCATCGAACGGCGCGAGGGGTCCGATGTCTGCTACCCTGGTAAATTCGTCAATGAAGAGGCTCTCCGTCAGATTCTTCGGGAATCAGGGGGGATTGACAAGGAAGCTATGGGATTTACATACTCCGGTATACGAACCAACGGAGCTACCAGTGCTTGCCGACGGTCAGGGTCATCATTCTACGCCGAGATGAAATGGCTTCTCTCGAACACTGATAATGCTGCGTTTCCACAAATTACCAAAAGCTACAAAAACACCCGGAAGTCCCCTGCACTGATCGTGTGGGGAATTCACCACAGCGTCTCTACGGCTGAACAGACCAAACTGTACGGATCAGGCAACAAGTTGGTGACTGTCGGGTCATCCAATTATCAGCAGAGTTTCGTTCCCAGCCCTGGCGCAAGACCTCAGGTGAACGGCTTGTCCGGGAGGATTGATTTTCACTGGCTCATGCTGAATCCTAATGACACTGTTACCTTTTCTTTTAATGGGGCTTTTATTGCACCGGACCGAGCAAGTTTTCTACGCGGAAAGTCCATGGGGATACAGAGTGGGGTGCAGGTGGATGCTAATTGCGAGGGCGATTGTTATCACAGCGGCGGCACCATAATATCAAACCTGCCCTTCCAGAACATCGACTCCAGGGCCGTGGGCAAGTGTCCAAGATACGTCAAACAAAGATCTCTGCTGCTGGCCACTGGGATGAAAAACGTCCCAGAAATCCCAAAAGGGAGGGGGCTCTTCGGAGCCATAGCCGGGTTTATCGAAAATGGATGGGAAGGTCTGATAGACGGGTGGTACGGTTTCAGACATCAGAACGCACAGGGCGAGGGAACAGCCGCCGACTACAAGAGCACCCAGAGTGCAATCGATCAGATCACTGGTAAGCTTAATAGGCTGATCGAAAAGACTAATCAACAATTTGAGCTGATAGACAATGAATTCAACGAAGTTGAAAAGCAGATAGGTAATGTAATCAATTGGACCCGAGATTCAATAACTGAAGTCTGGAGCTACAATGCCGAACTGTTGGTGGCTATGGAGAACCAACATACGATTGACCTGGCCGACTCCGAGATGGACAAGCTGTATGAGCGGGTAAAGAGACAGCTGAGGGAGAATGCCGAGGAAGATGGCACCGGATGTTTCGAGATTTTTCACAAGTGTGATGACGACTGCATGGCGTCTATCCGGAATAACACCTACGACCACTCAAAATATCGGGAAGAAGCGATGCAGAATCGAATTCAGATCGACCCAGTCAAACTGTCGAGTGGCTATAAAGATGTGATACTGTGGTTTAGCTTCGGGGCATCTTGTTTCATTCTGCTGGCTATTGTGATGGGCCTCGTGTTCATTTGCGTTAAGAATGGGAATATGCGATGCACCATTTGTATC 2785 ATGAATACTCAAATACTTGTCTTTGCACTAATCGCTATCATACCCACTAATGCCGATAAAATCTGCTTAGGACACCATGCTGTGTCCAACGGAACTAAAGTGAACACTCTGACGGAGCGAGGCGTCGAAGTTGTCAACGCAACCGAGACTGTGGAGCGCACGAATATCCCCCGAATCTGCTCGAAAGGAAAGAAGACTGTTGACCTTGGTCAATGCGGATTACTGGGAACCATCACAGGACCCCCCCAATGCGACCAGTTTCTGGAATTTAGTGCTGATCTTATAATCGAGCGCCGGGAAGGTAGCGACGTTTGTTATCCGGGAAAGTTTGTAAACGAGGAGGCTCTGAGACAGATCCTGCGCGAGTCAGGGGGGATCGACAAGGAGGCCATGGGCTTTACCTACTCTGGAATCAGAACAAATGGCGCTACTTCCGCTTGTCGGCGCTCTGGAAGCAGCTTCTATGCTGAAATGAAATGGCTGCTGTCCAACACCGACAATGCAGCCTTTCCTCAGATGACTAAATCTTACAAAAATACCCGGAAATCCCCAGCTCTGATAGTGTGGGGTATCCATCACTCAGTCAGTACTGCTGAACAAACCAAGTTATATGGCTCCGGCAATAAGCTAGTAACCGTGGGAAGCTCCAACTACCAACAGTCTTTCGTGCCCTCACCCGGCGCAAGACCCCAGGTGAACGGCCAGTCAGGTCGCATTGATTTCCACTGGTTGATGCTTAACCCAAATGACACCGTTACCTTTTCCTTCAATGGCGCCTTTATAGCGCCCGACAGAGCTTCATTCCTTAGAGGCAAGTCTATGGGTATCCAATCCGGAGTCCAGGTAGACGCAAACTGTGAGGGAGACTGCTATCATTCCGGTGGAACCATCATATCGAATTTGCCTTTCCAGAACATCGATAGCCGGGCGGTCGGCAAGTGCCCTAGATACGTTAAACAAAGGAGCCTGCTCTTAGCAACAGGTATGAAGAACGTCCCAGAGATTCCAAAGGGCCGAGGACTGTTCGGTGCAATAGCTGGCTTTATCGAGAATGGGTGGGAGGGGCTCATCGATGGTTGGTATGGGTTCAGACACCAGAATGCCCAGGGCGAAGGAACCGCTGCTGACTACAAAAGCACACAGAGCGCTATAGATCAGATAACAGGCAAGCTTAACCGGCTGATCGAGAAAACGAATCAGCAGTTCGAACTCATTGATAATGAGTTCAACGAAGTGGAGAAGCAGATTGGTAATGTCATCAACTGGACTAGAGATAGTATAACAGAAGTGTGGTCTTATAACGCCGAACTCCTGGTCGCAATGGAAAATCAACATACCATTGACCTGGCTGATTCGGAGATGGACAAACTTTATGAGCGGGTGAAGAGGCAGCTCCGAGAGAATGCAGAAGAGGACGGCACAGGGTGCTTTGAGATCTTCCATAAGTGCGACGATGATTGCATGGCTTCCATCAGGAATAATACTTATGACCACTCCAAGTACCGGGAGGAAGCCATGCAAAATCGGATCCAAATAGATCCAGTGAAGCTTTCGTCAGGATATAAGGACGTGATCTTGTGGTTTAGCTTCGGGGCCTCTTGTTTCATCCTCCTGGCGATTGTCATGGGACTTGTATTCATTTGTGTGAAGAACGGAAACATGCGCTGCACCATTTGCATA 2786 ATGAACACACAGATCCTTGTGTTCGCCCTTATCGCAATAATTCCCACAAACGCCGACAAAATATGCCTGGGTCACCACGCCGTAAGCAATGGCACCAAAGTTAACACCCTCACCGAGCGTGGGGTGGAGGTGGTGAACGCCACCGAGACCGTTGAAAGGACAAACATTCCACGAATTTGTAGTAAGGGCAAACGGACTGTAGATCTGGGTCAGTGTGGGCTGCTGGGCACTATCACCGGCCCACCACAGTGCGACCAATTCCTAGAATTCTCAGCTGATTTAATCATCGAAAGGCGCGAGGGGTCTGACGTCTGTTACCCGGGAAAATTTGTGAACGAAGAGGCCCTGCGACAGATTCTGCGTGAGTCCGGGGGAATCGACAAAGAGGCGATGGGATTTACCTATTCAGGCATACGGACCAATGGAGCTACTTCTGCATGCCGGAGGAGCGGCTCGTCTTTCTACGCTGAAATGAAGTGGTTGCTGAGTAATACCGACAACGCAGCCTTCCCCCAGATGACAAAGAGCTACAAGAACACACGCAAGTCACCCGCACTCATAGTCTGGGGGATTCATCACTCAGTCAGTACCGCGGAGCAGACCAAGCTCTACGGTAGCGGCAACAAGCTGGTCACAGTTGGTTCTAGTAATTACCAGCAGTCCTTTGTTCCCTCCCCCGGCGCCCGTCCCCAAGTCAACGGGCTCTCGGGCAGAATCGACTTCCACTGGCTCATGTTGAACCCCAACGATACTGTGACATTCTCTTTTAATGGTGCTTTTATCGCGCCGGACAGGGCCTCTTTCTTACGCGGCAAGAGCATGGGTATACAGTCTGGAGTCCAGGTTGATGCTAATTGCGAAGGCGACTGTTATCATTCAGGAGGCACCATCATATCAAACCTGCCCTTCCAAAATATAGATAGTCGGGCTGTGGGTAAATGCCCTAGGTACGTCAAGCAGAGAAGTCTTCTGCTCGCCACTGGCATGAAAAACGTACCAGAGATTCCTAAAGGAAGAGGCCTATTTGGAGCAATTGCCGGCTTTATCGAGAATGGGTGGGAAGGCCTTATAAACGGGTGGTATGGCTTCAGGCACCAGAACGCCCAGGGGGAGGGTACCGCCGCCGATTACAAGAGCACTCAGAGTGCCATAGACCAGATTACTGGAAAATTAAATAGACTGATTGAGAAAACAAACCAGCAGTTTGAACTGATTGACAATGAATTCAATGAGGTGGAGAAGCAGATTGGGAACGTGATCAATTGGACCCGGGACTCTATTACTGAGGTATGGAGCTATAACGCTGAGCTTTTGGTGGCCATGGAGAACCAACATACGATTGATCTGGCAGATAGCGAAATGGATAAGCTTTATGAGCGTGTTAAGAGGCAGCTCCGCGAAAATGCCGAAGAGGATGGTACGGGATGCTTCGAGATTTTCCATAAATGCGACGACGATTGCATGGCTAGCATTAGGAACAACACCTATGACCACAGTAAATATAGAGAGGAGGCCATGCAAAATCGCATTCAGATAGACCCTGTCAAGTTGAGCTCGGGGTATAAGGACGTCATACTTTGGTTTAGTTTTGGGGCGAGCTGTTTTATTTTGCTGGCCATAGTTATGGGTCTGGTCTTTATTTGTGTAAAGAACGGGAATATGCGTTGCACCATTTGCATA 2787 ATGAACACCCAAATATTAGTGTTCGCCCTCATAGCAATCATTCCCACAAATGCTGATAAGATTTGCCTTGGTCATCATGCTGTGAGTAACGGGACCAAGGTGAACACTCTTACGGAGCGCGGGGTTGAAGTTGTTAACGCTACCGAGACCGTTGAAAGAACCAACATCCCACGAATCTGCAGCAAGGGGAAGCGGACCGTGGACTTGGGACAGTGTGGGTTGTTGGGGACTATCACCGGGCCCCCTCAGTGCGACCAGTTCCTCGAATTCAGCGCCGATCTGATCATAGAGCGACGGGAGGGGAGTGACGTTTGCTACCCCGGTAAATTCGTGAAGGAAGAAGCCCTGAGACAGATTCTACGGGAGTCTGGCGGCATAGATAAAGAGGCTATGGGTTTCACATATAGCGGCATCCGCACAAACGGAGCCACTTCTGCCTGCAGGAGATCTGGCTCCTCTTTTTACGCTGAAATGAAATGGTTACTGTCCAACACCGACAATGCCGCCTTTCCCCAAATGACCAAGTCATACAAGAATACCCGGAAATCCCCAGCTTTGATCGTTTGGGGTATCCATCACTCAGTTTCTACCGCGGAGCAGACTAAACTCTATGGCTCTGGAAATAAGCTGGTGACAGTGGGCTCTTCCAATTATCAGCAGTCGTTTGTTCCGTCCCCTGGCGCTAGACCACAGGTGAACGGCCTGTCCGGGCGAATCGATTTCCACTGGCTGATGCTGAACCCGAACGACACCGTCACATTTAGCTTCAATGGAGCCTTCATTGCTCCCGATCGAGCTTCTTTCCTGCGGGGCAAATCAATGGGCATACAATCGGGTGTGCAGGTGGACGCCAATTGTGAGGGAGACTGTTACCATTCAGGCGGCACCATTATTAGCAATCTACCATTCCAGAATATAGACTCCCGGGCTGTTGGCAAGTGCCCCCGGTATGTTAAACAGCGGTCCCTGCTCCTGGCTACCGGTATGAAGAATGTTCCGGAAATCCCGAAGGGGCGCGGACTCTTCGGCGCTATCGCGGGTTTTATCGAGAACGGGTGGGAGGGCCTTATCGATGGGTGGTACGGCTTCCGGCACCAGAATGCCCAGGGAGAAGGCACCGCCGCCGACTATAAGTCAACACAGTCCGCAATTGACCAAATCACCGGTAAGCTGAATCGCTTAATTGAGAAAACCAACCAACAATTCGAACTGATTGATAACGAATTCAACGAGGTCGAAAAGCAGATCGGGAATGTGATCAACTGGACCCGCGATAGCATTACCGAGGTCTGGTCTTACAACGCAGAACTTCTCGTTGCGATGGAGAATCAACACACTATTGATCTGGCTGACTCCGAGATGGACAAGCTGTACGAGCGCGTGAAGCGCCAGCTGCGGGAAAATGCAGAAGAGGATGGCACTGGCTGCTTCGAGATCTTCCACAAGTGCGATGATGATTGCATGGCATCGATCAGGAACAATACATACGACCACTCGAAGTACAGAGAGGAGGCTATGCAGAACCGAATACAGATAGATCCAGTTAAACTATCATCCGGGTACAAGGACGTTATCCTGTGGTTCTCATTTGGAGCATCCTGCTTCATTCTTCTCGCAATCGTCATGGGACTGGTTTTCATCTGTGTGAAGAACGGCAACATGCGGTGCACCATCTGCATC 2788 ATGAATACCCAGATATTAGTATTTGCCCTTATAGCCATCATCCCTACTAACGCGGACAAAATCTGCCTGGGACACCATGCCGTTTCTAACGGTACAAAAGTCAACACCTTAACGGAACGGGGGGTGGAAGTGGTTAATGCTACAGAGACCGTTGAACGCACCAACATCCCCCGCATTTGCTCCAAAGGGAAGAAAACTGTGGACCTAGGTCAGTGTGGCCTGTTGGGTACTATCACCGGCCCACCTCAATGCGACCAGTTTCTGGAGTTCAGCGCCGATCTGATCATCGAAAGAAGAGAGGGTAGCGACGTTTGTTATCCTGGAAAGTTTGTTAATGAAGAGGCTCTGAGACAGATTTTGCGAGAATCCGGGGGAATCGACAAGGAAGCCATGGGCTTTACATACTCTGGTATTAGGACCAACGGTGCCACTTCTGCCTGCAGACGGAGCGGTAGTTCTTTTTACGCCGAAATGAAATGGCTATTGTCTAATACGGATAACGCTGCATTTCCTCAGATGACGAAATCATACAAAAATACAAGGAAAAGCCCCGCTCTGATTGTGTGGGGTATCCACCACTCCGTATCCACAGCAGAACAAACAAAGCTGTATGGATCTGGTAACAAGCTCGTGACGGTGGGCTCTAGCAACTATCAGCAGAGTTTTGTGCCATCACCTGGCGCAAGACCCCAGGTCAACGGCCAGTCCGGCCGAATCGACTTCCACTGGCTTATGCTAAACCCCAACGACACGGTGACTTTCAGTTTTAACGGCGCCTTTATCGCTCCTGATCGCGCTTCTTTCCTTAGGGGTAAATCTATGGGGATACAATCAGGAGTGCAGGTAGACGCTAACTGCGAAGGAGACTGCTATCACTCTGGAGGAACGATAATCTCCAATTTACCCTTCCAGAACATAGACAGTCGGGCCGTCGGGAAATGCCCCAGGTACGTGAAGCAGCGGTCTCTTCTGCTCGCGACTGGCATGAAAAACGTTCCCGAGATACCCAAGGGAAGGGGCCTGTTCGGCGCAATTGCTGGGTTCATTGAAAACGGCTGGGAGGGCCTTATTGATGGTTGGTACGGATTCAGACACCAGAATGCACAGGGCGAGGGCACAGCCGCCGATTATAAGTCAACGCAGTCAGCGATAGACCAGATAACCGGGAAATTGAACCGTCTGATTGAGAAAACAAACCAGCAATTCGAATTGATTGATAACGAGTTTAATGAGGTGGAAAAGCAGATTGGAAACGTCATTAACTGGACACGAGATTCAATTACAGAGGTGTGGAGCTATAACGCGGAGTTGCTGGTCGCTATGGAAAACCAACATACTATAGATCTTGCCGATTCCGAGATGGACAAACTCTATGAGAGAGTCAAACGACAATTAAGGGAAAACGCCGAGGAAGATGGCACCGGATGCTTCGAAATCTTCCATAAGTGCGATGACGACTGTATGGCATCTATTCGCAACAACACGTACGATCACTCGAAATATCGGGAAGAGGCCATGCAGAATAGGATCCAGATTGACCCTGTCAAATTGAGCAGCGGCTACAAGGATGTTATTCTGTGGTTCAGTTTCGGCGCCTCCTGTTTCATCTTACTCGCTATTGTCATGGGCTTAGTGTTCATCTGTGTCAAGAATGGCAATATGCGGTGCACTATATGCATT 2789 ATGAACACTCAGATTCTGGTGTTCGCCCTAATTGCCATTATTCCCACCAATGCCGACAAAATTTGCCTGGGCCATCATGCCGTCTCGAACGGTACCAAAGTCAATACCCTGACAGAGCGCGGCGTGGAGGTGGTGAATGCAACTGAGACCGTCGAGAGGACTAATATCCCCAGAATTTGCTCAAAGGGAAAGAAAACAGTGGATCTGGGTCAGTGCGGTCTCTTAGGGACTATCACTGGTCCTCCTCAGTGCGACCAGTTTCTGGAATTTAGTGCTGATCTGATTATCGAGCGGCGCGAAGGGTCCGACGTTTGCTACCCCGGAAAGTTTGTTAACGAGGAAGCCTTGCGGCAAATCCTGCGGAAGTCCGGCGGCATCGACAAGGAGGCCATGGGCTTTACATACTCTGGCATCCGCACCAACGGAGCTACCAGCACCTGTAGGAGGTCTGGTAGTTCATTCTATGCTGAGATGAAGTGGCTGCTCAGTAATACCGACAATGCTGCTTTTCCTCAGATGACAAAATCATACAAGAACACGAGAAAAAGCCCAGCTATTATTGTATGGGGGATTCATCATTCTGTCAGTACCGCTGAGCAGACTAAGCTTTACGGTAGCGGAAATAAGCTTGTCACAGTGGGGTCCAGCAATTACCAGCAGTCGTTTGTTCCCTCCCCAGGAGCACGCCCCCAAGTCAACGGTCTATCGGGGAGGATCGACTTCCATTGGCTGATGCTCAATCCTAACGACACCGTGACATTCTCTTTCAATGGCGCCTTTATCGCACCGGACCGTGCCTGTTTTTTACGCGGTAAGTCAATGGGGATACAATCTGGAGTCCAGGTGGACGCCGACTGTGAAGGGGACTGCTATCATTCGGGTGGTACTATTATCAGCAATCTGCCCTTCCAAAACATAGACTCAAGAGCTGTTGGAAAGTGCCCGAGATACGTGAAGCAAAGGTCACTCTTGCTTGCAACCGGGATGAAGAACGTGCCTGAGATCCCGAAGGGCCGAGGGCTGTTTGGTGCTATAGCTGGCTTCATCGAGAATGGATGGGAGGGTTTAATTGACGGCTGGTATGGATTTCGGCACCAGAATGCACAGGGAGAAGGGACCGCCGCCGATTACAAAAGTACGCAGAGTGCTATCGATCAGATTACCGGTAAATTGAATAGGCTGATTGAAAAAACTAACCAGCAGTTCGAGCTGATTGATAACGAGTTCAACGAGGTCGAGAGACAGATTGGGAACGTCATTAATTGGACGAGAGACTCAATCACGGAGGTCTGGAGCTACAATGCTGAGCTGTTAGTAGCAATGGAAAATCAGCACACTATTGACCTCGCCGACTCCGAGATGGACAAACTGTACGAACGGGTGAAGCGGCAACTTCGCGAAAACGCTGAGGAAGACGGCACGGGATGTTTCGAAATCTTCCATAAATGCGACGATGACTGCATGGCCTCTATCCGTAATAACACATATGACCATAGTAAGTATAGGGAGGAAGCCATGCAGAATCGAATCCAGATCGACCCCGTGAAGCTGAGCTCCGGCTACAAAGACGTCATCCTCTGGTTTAGCTTTGGGGCGTCTTGTTTCATTCTCCTCGCGATCGTGATGGGTCTTGTCTTCATTTGCGTGAAAAACGGGAATATGAGGTGTACCATTTGTATC 2790 ATGAATACCCAAATACTTGTGTTTGCCTTGATTGCCATAATTCCTACCAATGCCGACAAAATCTGCCTGGGCCATCATGCCGTTAGTAATGGGACTAAGGTGAACACCCTGACAGAACGTGGCGTGGAGGTGGTCAACGCAACAGAAACCGTCGAGAGGACCAACATTCCTCGGATATGTTCGAAGGGAAAGAAGACGGTGGACCTGGGGCAATGCGGGCTGCTCGGCACCATTACGGGTCCACCTCAGTGTGATCAGTTTCTCGAGTTTTCTGCAGACCTCATCATTGAACGTAGAGAGGGCTCAGACGTGTGTTACCCAGGCAAATTTGTTAACGAGGAAGCCCTGCGCCAGATCCTGCGAGAATCTGGCGGCATTGACAAAGAGGCTATGGGATTCACGTACTCTGGTATCCGTACCAACGGCGCCACGTCCGCCTGTAGAAGGTCAGGCTCATCTTTTTACGCCGAGATGAAATGGCTCCTGTCTAATACGGACAATGCCGCATTTCCTCAGATGACCAAAAGTTACAAAAACACCCGGAAGAGTCCAGCTCTGATTGTGTGGGGCATCCATCACAGCGTGTCAACTGCGGAACAGACCAAGCTGTATGGGTCCGGCAATAAACTGGTGACTGTGGGTTCCAGCAATTACCAGCAATCCTTTGTGCCCAGCCCTGGCGCTAGACCGCAAGTGAACGGGCAGAGCGGGAGGATTGACTTCCACTGGCTGATGCTCAATCCCAACGATACCGTAACCTTTTCATTTAACGGCGCTTTCATCGCCCCCGATAGAGCTAGTTTCCTACGGGGAAAAAGCATGGGTATTCAAAGTGGTGTGCAGGTAGACGCAAATTGTGAAGGCGACTGTTACCATTCGGGTGGGACCATTATCTCCAACCTGCCCTTCCAGAACATTGATTCACGCGCCGTGGGAAAGTGCCCTAGGTATGTTAAACAGAGAAGCCTGCTGTTGGCCACAGGGATGAAGAATGTGCCAGAGATTCCAAAGGGACGGGGACTCTTTGGTGCGATCGCAGGCTTCATCGAGAACGGTTGGGAAGGGCTGATAGATGGATGGTACGGTTTCCGTCACCAGAACGCCCAAGGAGAGGGGACAGCCGCGGACTACAAATCAACGCAGTCTGCCATTGACCAAATCACTGGCAAACTGAACCGGCTTATCGAGAAAACCAACCAGCAGTTTGAACTGATAGATAATGAATTCAACGAGGTTGAGAAGCAAATTGGGAACGTCATAAATTGGACTAGAGACTCTATCACAGAGGTGTGGTCATATAATGCAGAGCTGTTGGTGGCAATGGAAAACCAGCACACTATCGACCTAGCAGATTCTGAGATGGACAAGCTATATGAACGCGTTAAGCGGCAGCTGCGGGAAAACGCAGAAGAAGACGGTACAGGTTGTTTCGAGATATTTCACAAATGCGACGATGATTGTATGGCATCGATCAGAAATAATACGTATGACCACTCCAAATACCGAGAAGAGGCTATGCAGAACCGAATCCAGATTGATCCTGTAAAGCTCAGTTCTGGCTACAAGGACGTCATTCTCTGGTTTAGCTTTGGAGCCTCCTGTTTCATTCTTTTGGCCATCGTTATGGGCCTCGTGTTTATTTGCGTGAAAAATGGTAATATGCGGTGTACCATATGTATC 2791 ATGAATACCCAAATTCTGGTTTTTGCGCTGATCGCGATCATACCGACCAACGCGGATAAAATTTGTCTCGGGCATCACGCCGTGAGCAATGGGACCAAGGTAAACACACTGACGGAGCGGGGGGTGGAGGTGGTGAACGCCACAGAGACGGTCGAGCGGACAAATATTCCTCGGATATGCTCCAAGGGCAAGAAGACTGTTGATTTAGGCCAGTGCGGCCTCCTCGGCACCATCACCGGACCGCCCCAGTGCGACCAGTTCCTGGAGTTTTCCGCTGACCTGATCATCGAAAGGAGAGAGGGAAGCGATGTGTGTTACCCTGGAAAGTTTGTTAATGAGGAGGCCCTAAGACAGATTCTGCGGGAATCCGGCGGCATCGAGAAGGAGGCCATGGGATTTACTTACAGCGGGATTAGAGCGAACGGAGCTACATCTGCCTGTCGCAGGAGTGGATCTTCCTTCTACGCTGAGATGAAATGGCTGCTCTCGAATACGGACAACGCCGCGTTTCCTCAAATGACTAAATCTTACAAAAACACTCGGAAGTCCCCCGCGCTCATTGTGTGGGGAATCCACCACAGTGTGAGTACAGCCGAGCAGACTAAACTGTATGGCAGTGGGAATAAGCTGGTCACAGTTGGGTCCTCCAACTACCAGCAGAGCTTCGTTCCCAGTCCGGGCGCACGCCCGCAGGTTAATGGCCTTAGCGGTAGAATCGATTTCCACTGGCTGATGCTGAATCCTAACGATACTGTGACTTTCAGCTTCAATGGCGCTTTTATTGCACCCGACAGAGCTTCTTTTCTGCGTGGCAAATCCATGGGCATTCAGTCCGGCGTGCAGGTGGACGCCAACTGCGAAGGCGATTGTTACCACTCTGGGGGCACCATCATCTCCAACCTCCCTTTTCAAAACATAGACAGTCGCGCTGTGGGAAAATGTCCAAGGTACGTTAAACAACGGTCTCTGCTACTGGCTACCGGCATGAAGAATGTGCCCGAAATCCCCAAGGGACGGGGCTTATTTGGCGCGATTGCCGGATTTATTGAAAATGGCTGGGAGGGCCTCATTGACGGATGGTACGGTTTTCGACACCAGAACGCTCAGGGTGAAGGGACCGCTGCAGACTACAAATCCACGCAGTCCGCTATCGATCAGATTACAGGAAAGCTGAACAGACTAATCGAGAAGACTAATCAGCAGTTCGAGCTAATCGATAATGAGTTCAACGAGGTCGAAAAGCAGATTGGGAACGTCATCAACTGGACTCGCGATAGCATCACGGAGGTATGGTCTTATAATGCAGAGTTGCTGGTGGCCATGGAAAATCAGCATACAATCGACTTGGCTGACTCTGAGATGGATAAATTGTATGAGAGGGTAAAAAGGCAGTTGAGAGAGAACGCGGAGGAAGATGGCACTGGTTGCTTCGAGATCTTTCACAAGTGTGACGACGATTGCATGGCCAGTATTAGAAATAATACATATGACCACAGCAAGTACAGGGAGGAGGCCATGCAGAATCGTATCCAAATCGATCCCGTGAAATTGTCAAGCGGATATAAAGACGTTATACTATGGTTCTCCTTTGGGGCTAGTTGTTTCATTCTCCTGGCGATCGTCATGGGCCTGGTTTTCATCTGCGTTAAGAATGGGAATATGAGATGTACTATCTGCATC 2792 ATGAATACCCAGATTCTGGTGTTCGCTCTCATTGCAATAATCCCGACTAACGCTGATAAAATCTGTCTTGGCCACCACGCTGTGAGTAATGGAACGAAAGTCAATACGCTCACTGAGCGGGGAGTCGAAGTTGTTAACGCTACCGAGACCGTGGAGCGGACAAACATACCGCGGATTTGCTCAAAGGGCAAAAAGACAGTGGATCTGGGTCAGTGCGGCCTTCTCGGCACAATCACCGGGCCCCCACAGTGTGACCAATTTCTCGAGTTTTCAGCTGATTTGATAATTGAGCGCCGGGAGGGCAGTGATGTATGCTATCCAGGGAAGTTCGTGAATGAAGAGGCCCTCCGCCAAATTCTCCGGGAATCTGGCGGGATTGACAAGGAAGCCATGGGGTTCACTTACTCTGGAATTCGGACTAATGGTGCTACCAGTGCTTGCCGTAGAAGTGGTAGCAGTTTCTATGCCGAAATGAAATGGTTGTTAAGCAATACCGATAACGCAGCATTTCCCCAGATGACAAAGTCGTACAAAAACACCAGGAAAAGTCCTGCTCTGATCGTGTGGGGTATCCATCACTCTGTGAGTACAGCAGAACAGACTAAACTGTATGGATCAGGCAATAAGTTGGTGACAGTAGGCTCTTCGAATTACCAACAGTCATTTGTCCCCAGCCCGGGAGCCCGGCCACAGGTCAACGGCCAAAGCGGACGCATCGATTTCCACTGGCTTATGCTGAATCCTAATGACACCGTCACATTTTCCTTCAATGGGGCCTTTATTGCCCCAGATCGTGCATCCTTTCTGAGAGGGAAATCCATGGGTATACAGAGCGGGGTGCAGGTGGACGCAAACTGTGAGGGAGATTGTTACCATTCTGGCGGTACGATCATCAGCAACTTGCCATTCCAGAATATAGACTCCCGGGCAGTCGGTAAGTGTCCCCGGTACGTCAAACAAAGAAGCTTGCTGCTGGCCACCGGGATGAAAAATGTTCCCGAGATCCCCAAGGGGCGTGGCCTCTTTGGCGCAATCGCAGGGTTTATCGAGAATGGGTGGGAAGGGCTGATCGACGGCTGGTATGGATTCAGGCACCAAAACGCACAGGGAGAAGGGACAGCCGCCGACTACAAAAGCACACAGAGTGCGATCGATCAAATCACAGGTAAATTGAACCGACTGATTGAGAAGACAAACCAACAGTTTGAGCTCATAGATAATGAGTTCAACGAGGTGGAGAAGCAGATAGGAAATGTGATCAACTGGACAAGGGATTCCATCACTGAAGTCTGGTCCTATAATGCCGAGCTGTTGGTTGCCATGGAAAACCAGCATACCATTGACCTCGCCGATTCCGAAATGGATAAGCTGTACGAAAGGGTGAAGCGGCAGTTGCGGGAGAACGCAGAAGAAGATGGAACAGGATGCTTTGAGATATTTCACAAATGCGATGATGATTGCATGGCCTCGATACGCAACAATACCTATGACCATAGCAAGTACCGAGAGGAGGCGATGCAAAACAGGATCCAGATTGACCCAGTGAAGCTCAGCAGTGGGTACAAGGATGTCATTTTGTGGTTTAGCTTTGGAGCCTCATGCTTCATACTCCTCGCCATCGTCATGGGGTTGGTATTTATCTGCGTCAAGAACGGCAATATGAGGTGTACTATCTGCATC 2793 ATGAATACTCAGATTCTGGTGTTTGCGCTTATCGCTATTATACCCACTAATGCCGACAAAATCTGTCTGGGCCATCACGCCGTTAGCAACGGCACCAAAGTGAACACACTCACAGAACGTGGTGTGGAAGTCGTCAATGCCACCGAGACAGTTGAGCGCACCAATATTCCTAGAATCTGTTCCAAAGGCAAAAAAACTGTCGATCTAGGCCAATGCGGACTGCTCGGAACTATTACTGGACCACCGCAGTGCGATCAGTTCCTCGAGTTCAGCGCAGACCTGATCATAGAGAGGAGAGAAGGTAGCGACGTTTGTTACCCTGGAAAATTTGTCAACGAGGAGGCGCTTCGACAGATTCTCAGAGAGAGTGGAGGTATAGATAAGGAGGCCATGGGTTTCACGTATTCAGGTATCAGAACGAATGGGGCAACCAGTGCCTGTCGCCGGTCAGGCAGCAGCTTCTATGCAGAGATGAAGTGGCTCCTGTCAAACACAGACAATGCTGCATTCCCACAGATGACCAAGAGCTACAAGAACACGCGAAAGTCACCTGCATTAATAGTCTGGGGTATCCACCACTCTGTCTCCACTGCCGAACAGACCAAACTTTACGGATCTGGAAATAAGCTGGTCACTGTGGGGTCTTCTAATTATCAGCAGAGTTTTGTACCCTCGCCCGGGGCCCGGCCCCAGGTAAACGGACAGTCCGGACGGATTGACTTTCACTGGCTCATGCTTAACCCAAACGACACAGTGACCTTCAGTTTTAACGGCGCTTTCATCGCTCCCGACAGGGCCTCATTCCTGAGGGGAAAGTCGATGGGAATCCAGAGCGGGGTTCAGGTTGATGCAAATTGCGAAGGGGATTGTTACCATTCCGGCGGAACCATTATCTCCAACCTGCCATTTCAGAATATAGATAGCCGCGCCGTGGGAAAGTGCCCTAGGTACGTCAAACAGCGGTCTCTGCTCCTGGCTACAGGCATGAAAAATGTTCCGGAAATCCCAAAGGGGCGGGGACTCTTCGGAGCCATCGCAGGCTTCATCGAAAACGGCTGGGAGGGGTTAATCGATGGATGGTATGGCTTCCGCCATCAGAACGCACAGGGGGAGGGCACCGCGGCCGATTATAAGAGTACCCAGAGCGCAATAGATCAGATAACTGGTAAGTTGAATCGGTTAATTGAAAAAACTAACCAGCAGTTCGAACTAATCGATAATGAGTTCAATGAAGTCGAGAAACAGATAGGCAACGTTATCAATTGGACCAGGGACAGCATAACAGAAGTGTGGTCCTATAACGCCGAACTCCTCGTTGCCATGGAGAACCAGCATACCATTGACCTGGCTGATTCAGAGATGGATAAACTATACGAACGGGTCAAGCGTCAATTGAGAGAGAATGCGGAAGAGGACGGGACTGGGTGCTTCGAAATCTTCCATAAGTGTGATGACGATTGTATGGCGTCCATTCGCAATAACACCTACGATCATTCAAAATACCGTGAAGAGGCGATGCAGAATAGGATTCAGATCGACCCAGTGAAGCTCAGTAGTGGATATAAAGACGTAATTCTCTGGTTCTCTTTCGGAGCTAGCTGCTTCATTCTTCTGGCCATCGTGATGGGACTCGTTTTCATATGTGTTAAAAATGGCAACATGCGTTGCACAATCTGTATC 2794 ATGAACACTCAGATTTTAGTTTTCGCTCTAATTGCCATTATTCCTACAAATGCTGATAAAATATGCCTGGGACACCATGCTGTCTCCAACGGTACCAAAGTCAATACTCTTACGGAGAGGGGGGTGGAGGTAGTGAACGCCACCGAGACAGTCGAACGTACAAATATACCTCGGATTTGCTCCAAGGGAAAGAAGACAGTGGATCTGGGGCAATGTGGTCTGCTGGGAACTATCACAGGCCCACCGCAGTGCGACCAGTTTCTTGAGTTTTCAGCCGACCTGATCATCGAGCGACGCGAGGGCAGCGACGTGTGTTACCCCGGGAAGTTCGTAAACGAGGAAGCTCTCCGCCAGATCCTGCGCGAGAGTGGAGGTATTGATAAGGAGGCCATGGGCTTTACATATTCTGGCATCCGGACCAATGGGGCCACAAGCGCCTGTAGGAGATCTGGATCCAGTTTTTACGCCGAAATGAAATGGCTGCTGAGCAACACAGACAATGCCGCCTTTCCTCAGATGACAAAGAGCTACAAAAACACAAGGAAGTCACCCGCCCTTATTGTCTGGGGTATCCATCACTCTGTCAGTACAGCTGAGCAGACCAAGCTGTATGGTTCTGGCAATAAATTGGTTACCGTCGGGAGCAGTAACTATCAACAATCATTTGTTCCAAGTCCAGGAGCCCGGCCCCAGGTCAATGGTCAAAGTGGAAGGATTGACTTTCACTGGTTAATGCTTAATCCCAACGATACCGTGACCTTCTCATTTAATGGGGCCTTTATTGCTCCGGACCGTGCCAGCTTTCTCCGCGGTAAGTCCATGGGCATCCAGTCCGGCGTACAAGTGGATGCCAATTGCGAAGGCGACTGTTACCACTCTGGCGGCACCATCATCTCAAACCTTCCGTTCCAGAACATAGATAGTCGGGCCGTGGGCAAGTGCCCTAGGTATGTGAAGCAGCGCTCATTACTGTTGGCTACTGGCATGAAAAATGTGCCAGAGATCCCTAAAGGTCGTGGTCTTTTTGGAGCTATCGCTGGGTTCATTGAAAATGGATGGGAGGGGCTGATCGACGGTTGGTACGGATTCCGGCATCAGAATGCACAGGGCGAAGGCACAGCCGCTGATTACAAGAGCACCCAGTCAGCTATTGACCAGATCACAGGGAAGCTGAACCGGCTAATCGAGAAAACAAACCAACAATTTGAACTTATCGATAACGAATTTAATGAGGTGGAGAAACAGATAGGCAACGTGATCAACTGGACACGGGATAGTATCACTGAGGTGTGGAGTTACAATGCCGAACTCTTGGTGGCTATGGAGAATCAGCATACTATCGATCTAGCGGACTCTGAGATGGACAAACTCTATGAACGAGTGAAGAGGCAGCTTCGCGAGAACGCTGAGGAAGATGGGACAGGGTGTTTTGAAATTTTTCATAAGTGTGATGATGATTGCATGGCATCTATCCGGAATAACACATACGACCATTCCAAGTACCGTGAAGAGGCTATGCAAAACCGAATTCAGATAGACCCAGTGAAGCTCTCTTCCGGATACAAGGATGTAATTCTGTGGTTTTCATTCGGTGCATCCTGCTTCATCCTGCTTGCAATCGTGATGGGTTTAGTGTTCATCTGTGTGAAGAATGGGAATATGAGGTGTACAATTTGCATC 2795 ATGAACACGCAGATCCTGGTGTTCGCACTGATTGCAATTATTCCCACCAATGCCGATAAGATCTGTTTAGGACATCACGCCGTGTCCAACGGTACGAAGGTGAACACATTGACCGAGCGGGGAGTCGAAGTGGTAAATGCAACCGAGACTGTTGAACGCACAAATATCCCAAGAATTTGTTCAAAGGGTAAAAAAACCGTGGACCTCGGACAGTGCGGGCTGCTTGGAACGATTACAGGACCTCCACAATGCGACCAGTTCCTGGAATTTTCCGCTGACCTCATCATAGAACGACGGGAAGGGTCCGACGTGTGTTATCCGGGAAAGTTCGTTAACGAGGAGGCTCTGAGGCAGATCTTGAGGGAGAGTGGTGGCATCGACAAGGAGGCGATGGGCTTCACATACAGTGGCATCAGAACTAACGGAGCCACCAGCGCATGTCGACGGTCTGGTAGCAGTTTTTATGCAGAGATGAAGTGGTTGCTGAGCAATACAGATAATGCCGCATTCCCCCAAATGACAAAGTCCTATAAGAACACGCGGAAAAGTCCTGCCCTAATTGTGTGGGGAATCCACCACTCTGTTAGTACCGCTGAGCAGACCAAGTTATACGGCAGCGGGAACAAGTTGGTGACAGTTGGATCTAGTAACTACCAGCAAAGCTTCGTTCCTAGCCCGGGGGCACGTCCCCAGGTGAACGGGCAGAGTGGCCGGATCGATTTTCATTGGCTGATGCTCAATCCAAACGACACTGTCACATTCAGTTTTAACGGAGCCTTTATCGCCCCTGATAGAGCCTCATTCCTTAGGGGAAAAAGTATGGGAATCCAGTCTGGTGTACAGGTGGATGCCAACTGTGAAGGTGACTGTTATCATTCAGGTGGAACCATCATATCAAACCTGCCCTTCCAAAATATTGACTCAAGAGCAGTGGGCAAGTGCCCCCGATATGTGAAGCAGCGATCCCTGCTGCTCGCAACTGGCATGAAGAATGTCCCGGAAATCCCTAAGGGGCGGGGCCTTTTCGGGGCAATCGCAGGCTTCATCGAAAATGGATGGGAGGGCCTGATCGACGGATGGTACGGTTTCCGGCATCAGAATGCTCAGGGGGAGGGGACCGCGGCTGACTATAAGTCGACACAATCTGCCATAGATCAGATCACGGGAAAACTGAACAGACTGATAGAGAAGACTAATCAGCAGTTCGAACTGATCGATAACGAGTTCAATGAGGTTGAAAAGCAAATCGGGAACGTAATCAACTGGACACGAGACAGCATTACTGAGGTGTGGTCCTACAATGCGGAATTGCTGGTGGCTATGGAAAATCAACACACAATCGATCTTGCCGATTCAGAGATGGACAAGCTTTACGAGAGAGTAAAGCGACAACTGCGCGAGAATGCTGAGGAGGACGGGACTGGGTGCTTCGAGATCTTTCACAAGTGTGACGACGACTGCATGGCCTCTATCCGGAATAATACTTATGACCATAGCAAATATAGAGAGGAGGCCATGCAAAACCGGATCCAGATTGATCCAGTCAAGCTCTCCAGCGGTTATAAGGATGTGATTTTGTGGTTCAGTTTTGGCGCTTCATGCTTCATACTCTTGGCCATCGTGATGGGCCTGGTGTTTATTTGTGTGAAGAACGGAAACATGCGGTGTACAATTTGCATC 2796 ATGAATACCCAGATCCTCGTTTTCGCTCTGATCGCAATCATTCCCACAAACGCAGATAAAATCTGTCTGGGGCATCACGCTGTGAGCAACGGCACAAAAGTTAACACCTTAACCGAGCGCGGCGTGGAGGTGGTTAATGCTACCGAGACCGTCGAACGGACCAATATCCCCAGGATCTGTAGTAAAGGCAAGAAGACAGTCGACCTGGGGCAGTGTGGGCTCCTCGGGACTATCACAGGACCCCCTCAGTGTGATCAGTTCCTCGAGTTCTCAGCGGACCTTATTATAGAACGCCGAGAGGGTTCTGATGTGTGTTACCCCGGCAAATTTGTGAACGAGGAGGCTCTGAGGCAAATTCTGCGCGAAAGCGGCGGCATTGAAAAGGAAGCTATGGGGTTTACATACTCCGGAATAAGAGCCAATGGCGCGACTTCTGCTTGTCGAAGGTCCGGAAGCTCCTTTTATGCGGAAATGAAATGGCTATTGAGCAATACCGACAATGCTGCCTTCCCCCAGATGACCAAGAGTTATAAAAATACCCGAAAAAGCCCCGCGCTTATCGTTTGGGGCATCCATCATTCTGTTTCTACAGCCGAACAGACTAAGCTTTATGGCAGCGGGAATAAGCTCGTGACCGTCGGCTCAAGTAACTATCAGCAGTCATTCGTGCCTTCCCCGGGGGCTAGACCTCAAGTGAATGGATTATCCGGACGAATCGACTTCCATTGGTTGATGTTAAACCCTAATGATACTGTGACCTTCTCCTTCAACGGGGCCTTCATTGCTCCAGATCGTGCTAGTTTCCTGCGGGGCAAGTCCATGGGTATTCAATCCGGAGTCCAGGTCGACGCAAACTGTGAGGGGGATTGCTACCACTCCGGAGGCACAATTATTTCTAATCTGCCATTTCAGAACATTGACTCCCGCGCCGTGGGGAAATGTCCAAGGTATGTGAAACAACGGAGCCTACTGCTCGCCACCGGAATGAAGAACGTTCCTGAAATACCTAAAGGTCGGGGTTTGTTTGGGGCTATAGCCGGCTTCATAGAAAACGGATGGGAAGGCCTGATCGATGGCTGGTATGGCTTTAGGCATCAAAATGCACAGGGGGAGGGCACTGCGGCTGACTATAAGAGCACCCAGTCAGCGATTGACCAGATTACTGGCAAGCTGAATAGACTTATAGAAAAGACAAATCAGCAATTCGAGCTGATAGACAACGAATTCAATGAGGTGGAGAAACAAATTGGTAACGTCATTAACTGGACTCGTGACTCTATTACGGAAGTGTGGAGTTACAATGCTGAGCTCCTCGTCGCCATGGAAAACCAACACACTATAGATTTGGCCGATAGCGAGATGGACAAGCTGTACGAGAGGGTAAAACGCCAGTTGAGAGAAAACGCCGAGGAAGATGGCACCGGTTGCTTTGAGATTTTCCACAAGTGCGATGATGACTGCATGGCAAGCATCAGAAATAACACATACGATCATAGTAAATACAGGGAGGAAGCCATGCAAAACCGCATTCAGATCGATCCCGTCAAGCTCTCTTCGGGGTACAAAGATGTCATCCTTTGGTTCTCATTCGGCGCATCTTGCTTTATCCTGCTGGCTATAGTGATGGGGCTCGTGTTTATTTGCGTCAAAAATGGAAACATGCGCTGTACCATCTGTATT 2797 ATGAATACTCAGATCCTGGTGTTTGCGCTCATTGCGATCATCCCAACCAACGCCGACAAAATATGTCTGGGACATCACGCCGTTTCCAACGGGACGAAGGTGAACACGTTGACAGAGCGCGGAGTGGAGGTCGTGAATGCTACTGAGACCGTGGAGAGGACTAATATCCCGAGGATCTGCAGTAAGGGCAAGAAGACTGTCGACTTAGGACAGTGTGGCCTGTTAGGCACAATCACAGGCCCCCCTCAATGTGACCAATTTCTGGAGTTTTCTGCCGACCTCATAATCGAGCGCAGGGAAGGCTCCGACGTGTGCTATCCGGGAAAGTTCGTCAACGAGGAAGCCCTCAGACAGATCCTTCGCGAATCCGGCGGCATAGATAAGGAAGCTATGGGTTTCACATATTCAGGAATCCGCACGAATGGCGCAACTTCCGCTTGCCGGCGATCAGGATCCTCTTTCTACGCAGAGATGAAGTGGCTGCTGAGCAATACCGACAATGCCGCCTTCCCCCAAATGACAAAGTCATACAAGAATACTCGTAAATCACCTGCCCTGATTGTGTGGGGAATCCATCACTCAGTGTCCACAGCGGAGCAGACCAAGCTGTACGGAAGCGGTAACAAGCTTGTTACCGTTGGCTCTAGCAATTATCAGCAGAGCTTTGTTCCTTCACCTGGAGCCAGACCTCAAGTAAATGGGCAAAGCGGTAGAATCGACTTTCACTGGCTGATGCTGAATCCCAATGACACAGTCACCTTTTCGTTTAACGGCGCGTTTATAGCACCCGATAGGGCCAGTTTTTTGAGAGGAAAGTCAATGGGAATCCAAAGCGGCGTGCAAGTCGATGCCAATTGTGAGGGCGACTGTTACCATAGTGGGGGAACCATTATAAGTAATTTACCCTTTCAGAATATTGACTCAAGGGCTGTGGGAAAATGTCCCAGGTATGTCAAGCAGAGAAGCCTGCTGCTGGCCACCGGTATGAAGAACGTACCCGAGATTCCAAAAGGCAGAGGACTGTTTGGAGCAATTGCTGGGTTCATCGAGAACGGGTGGGAGGGGCTTATTGATGGCTGGTACGGATTTAGACATCAAAATGCACAGGGGGAAGGCACTGCCGCTGATTATAAAAGTACGCAGTCCGCGATAGACCAGATTACCGGAAAGTTGAACCGGCTGATCGAGAAAACTAATCAGCAGTTTGAGTTGATCGACAACGAATTTAACGAGGTGGAGAAACAAATCGGCAATGTGATTAACTGGACTAGAGACTCCATTACCGAGGTGTGGTCATATAACGCCGAATTGCTCGTGGCCATGGAAAACCAGCACACCATCGATCTCGCTGATAGCGAGATGGACAAACTCTACGAAAGGGTCAAGAGACAACTCCGAGAGAACGCCGAGGAAGACGGGACTGGGTGTTTTGAGATCTTTCATAAATGTGATGACGACTGTATGGCTTCTATCCGGAATAACACATACGACCACTCCAAATATCGGGAGGAAGCTATGCAAAATCGTATTCAAATTGATCCCGTCAAGCTGAGCTCCGGGTATAAGGACGTTATCCTCTGGTTCTCCTTTGGCGCTTCCTGTTTCATCCTTCTGGCTATTGTCATGGGGCTCGTTTTCATATGCGTTAAGAACGGGAATATGCGGTGTACGATCTGTATA 2798 ATGAACACACAGATATTGGTGTTTGCTTTGATTGCAATCATTCCTACAAACGCGGATAAAATCTGCCTGGGCCACCATGCTGTGAGTAACGGCACCAAAGTGAATACTTTAACTGAACGCGGTGTCGAGGTTGTGAACGCGACTGAAACGGTGGAGCGCACGAATATTCCCCGGATCTGCAGCAAAGGCAAAAAGACTGTCGACCTTGGTCAGTGCGGGCTACTTGGGACTATCACTGGACCCCCACAGTGTGATCAATTCCTGGAATTTTCAGCCGATTTGATTATTGAGCGGAGAGAGGGATCCGACGTGTGCTATCCAGGCAAGTTTGTGAACGAGGAGGCATTGCGGCAGATTCTCAGGGAATCTGGAGGCATTGATAAGGAAGCTATGGGTTTCACCTATAGCGGTATCCGGACCAACGGAGCTACCAGCGCGTGCCGGAGGAGCGGTAGCTCCTTTTACGCGGAGATGAAGTGGTTGCTCTCTAACACGGACAACGCCGCCTTCCCACAGATGACCAAGAGCTACAAGAACACCCGCAAATCACCTGCCTTAATTGTGTGGGGCATTCATCATAGTGTCTCTACGGCCGAGCAGACAAAACTGTATGGATCTGGCAATAAGCTTGTCACCGTCGGCAGCTCCAATTACCAGCAGTCTTTCGTACCCAGTCCCGGTGCAAGGCCACAGGTCAACGGACAGTCGGGGCGGATTGACTTCCACTGGCTGATGCTCAACCCTAATGATACTGTAACCTTCAGCTTCAATGGCGCATTCATAGCTCCCGATCGGGCATCATTCCTGCGAGGTAAATCTATGGGGATCCAGTCCGGCGTGCAGGTGGATGCCAACTGCGAGGGCGATTGCTATCACAGTGGTGGGACAATCATCTCTAATTTACCCTTCCAGAATATTGATAGCCGAGCTGTGGGGAAATGCCCAAGGTACGTCAAGCAGCGTTCGCTTCTGTTAGCCACTGGCATGAAAAATGTGCCAGAGATACCCAAAGGCAGGGGGTTATTTGGAGCAATTGCCGGTTTTATTGAAAATGGCTGGGAGGGACTCATCGACGGCTGGTATGGCTTCAGACACCAAAATGCCCAGGGTGAAGGTACCGCCGCCGACTACAAGTCCACTCAAAGTGCAATTGACCAAATAACTGGAAAGCTGAACCGGCTGATCGAAAAGACAAATCAGCAGTTTGAGTTAATCGATAACGAGTTCAACGAGGTCGAGAAGCAGATTGGAAATGTCATTAACTGGACAAGGGATTCCATCACTGAGGTGTGGAGCTACAACGCCGAGCTGCTCGTCGCAATGGAGAACCAGCATACTATTGACCTGGCAGACTCTGAAATGGATAAATTATACGAACGCGTGAAACGCCAGCTCAGAGAAAATGCTGAAGAGGACGGGACCGGTTGTTTTGAGATTTTTCACAAGTGCGACGACGATTGCATGGCCTCCATTAGGAACAATACATACGACCATAGTAAGTATCGAGAGGAAGCCATGCAGAACAGGATACAGATAGACCCTGTTAAACTGTCCTCCGGGTACAAGGATGTGATCCTTTGGTTTTCTTTTGGGGCATCCTGCTTTATTCTGCTGGCAATCGTCATGGGCCTTGTTTTTATCTGCGTAAAGAATGGAAATATGAGATGCACAATCTGTATC 2799 ATGAACACCCAGATCCTTGTATTCGCATTAATAGCTATCATTCCAACAAACGCGGACAAAATTTGCCTGGGGCACCATGCAGTCTCCAACGGCACTAAGGTGAATACGCTCACCGAGCGGGGCGTGGAGGTTGTTAATGCGACGGAGACGGTTGAGCGGACGAATATCCCCCGAATTTGTTCGAAGGGAAAACGGACAGTGGACCTGGGTCAGTGTGGGTTGCTGGGTACCATTACAGGCCCCCCCCAGTGTGATCAGTTTCTGGAATTTTCCGCCGACCTTATTATCGAGCGGAGGGAAGGGTCCGATGTCTGTTACCCAGGGAAGTTCGTTAACGAGGAGGCTTTGCGCCAGATACTCCGGGAGAGTGGTGGTATTGACAAGGAGGCCATGGGGTTCACCTACAGCGGCATCAGGACTAATGGAGCCACCTCGGCCTGTAGAAGAAGTGGATCTTCTTTCTATGCCGAGATGAAATGGTTGCTATCTAACACTGACAACGCCGCCTTTCCACAGATGACTAAAAGTTACAAAAATACACGGAAAAGCCCAGCCTTAATAGTCTGGGGCATCCATCATAGTGTGTCCACCGCCGAACAGACTAAACTATATGGGTCCGGAAGCAAGCTTGTGACGGTGGGCTCTTCCAACTACCAGCAGAGTTTTGTGCCCTCCCCCGGAGCACGGCCTCAGGTCAACGGCTTGAGCGGACGGATCGACTTTCATTGGTTAATGCTGAATCCAAATGATACAGTAACATTTTCATTTAATGGCGCCTTCATTGCTCCAGACAGAGCTAGTTTCTTACGGGGCAAATCAATGGGCATCCAGAGCGGGGTTCAGGTGGATGCCAACTGTGAAGGAGATTGTTATCACAGCGGCGGGACTATCATTTCTAATCTCCCATTTCAGAATATCGATTCACGGGCAGTTGGCAAGTGCCCGAGATACGTCAAGCAGCGATCTCTCCTTCTCGCAACCGGAATGAAAAACGTCCCAGAGATTCCTAAAGGCAGGGGCCTGTTCGGCGCCATCGCCGGATTTATTGAGAACGGGTGGGAGGGGCTGATAGATGGCTGGTACGGCTTTCGGCATCAGAATGCACAGGGCGAGGGTACGGCTGCGGACTACAAAAGTACTCAAAGCGCAATCGACCAGATTACAGGAAAGCTGAACCGGTTAATTGAAAAGACAAACCAGCAATTCGAGCTCATCGACAATGAGTTTAATGAAGTGGAGAAGCAGATCGGCAATGTAATCAACTGGACCAGAGATAGTATCACTGAAGTGTGGTCCTACAACGCCGAGCTTCTGGTGGCTATGGAGAACCAGCATACTATCGATCTTGCGGATAGCGAGATGGATAAGCTGTACGAGCGTGTTAAGCGACAGCTAAGAGAGAACGCGGAGGAGGACGGTACTGGGTGTTTCGAAATTTTTCACAAGTGCGATGACGATTGTATGGCGTCTATCCGCAATAATACTTATGATCATAGTAAGTATCGGGAAGAAGCTATGCAGAACCGCATCCAAATCGACCCCGTGAAGCTTTCAAGCGGTTACAAAGACGTTATCTTGTGGTTCAGCTTCGGGGCGTCTTGCTTTATCCTGCTGGCGATTGTAATGGGCTTGGTCTTTATCTGTGTGAAGTCCAGAAATATGAGATGCACCATTTGTATC 2800 ATGAATACCCAAATCCTCGTGTTCGCTTTAATCGCAATCATCCCGACCAATGCCGACAAGATCTGCCTGGGTCACCACGCTGTCTCCAACGGCACTAAGGTGAACACCTTAACAGAGAGAGGCGTGGAAGTAGTTAATGCTACCGAAACCGTGGAAAGGACCAACATTCCGCGGATATGTTCTAAGGGAAAACGCACCGTAGATCTCGGCCAGTGTGGACTGCTGGGCACAATCACCGGTCCTCCACAATGTGATCAGTTTCTTGAGTTCTCGGCCGACCTCATCATCGAAAGGAGGGAAGGATCTGATGTGTGTTATCCCGGGAAGTTCGTGAAAGAAGAGGCCCTGCGTCAGATATTGCGAGAGAGTGGCGGGATAGATAAGGAAGCAATGGGCTTCACATACAGCGGCATCAGAACAAATGGCGCGACATCCGCCTGTAGAAGGTCTGGGTCTAGCTTCTACGCAGAGATGAAATGGCTGCTCAGTAACACGGACAATGCGGCCTTCCCCCAGATGACTAAAAGCTATAAAAATACAAGGAAGAGCCCCGCCTTGATAGTGTGGGGAATCCATCATAGTGTGAGTACCGCTGAACAGACGAAGCTATACGGATCAGGCAACAAGCTGGTTACTGTCGGCAGTTCTAACTACCAGCAATCCTTTGTGCCTTCTCCCGGCGCCCGCCCACAAGTGAATGGACTATCTGGCAGAATTGATTTCCACTGGCTGATGCTGAACCCCAATGACACTGTGACTTTCAGCTTTAACGGAGCCTTTATCGCCCCCGATAGAGCCAGTTTCCTGAGGGGCAAATCCATGGGCATCCAGTCAGGCGTGCAGGTCGATGCCAACTGCGAGGGAGATTGTTACCATTCGGGTGGCACCATAATTAGTAACTTACCATTCCAGAATATTGACAGCAGAGCCGTTGGGAAATGCCCCAGGTATGTCAAGCAGAGGTCCCTACTACTGGCCACAGGCATGAAGAATGTTCCTGAAATTCCTAAAGGCCGTGGTCTTTTCGGAGCAATCGCAGGATTCATCGAAAACGGCTGGGAAGGACTGATTGATGGGTGGTATGGTTTTAGGCACCAAAATGCACAGGGCGAGGGCACAGCTGCAGATTACAAGAGCACTCAGTCAGCTATTGATCAGATTACCGGAAAGCTTAACAGGCTCATCGAAAAGACTAATCAGCAGTTTGAACTGATCGACAACGAATTCAACGAAGTAGAGAAACAGATTGGGAACGTGATTAATTGGACCCGAGACTCTATCACAGAGGTGTGGAGTTACAACGCAGAGTTGCTGGTAGCAATGGAAAACCAGCACACAATCGATCTCGCAGACAGTGAGATGGATAAACTTTACGAAAGGGTCAAACGTCAGTTAAGAGAGAACGCGGAAGAGGATGGCACCGGTTGCTTTGAAATTTTCCACAAATGCGATGACGACTGCATGGCGTCTATCAGAAATAACACTTACGACCATAGTAAGTATCGGGAGGAGGCTATGCAGAACCGAATTCAGATCGATCCAGTAAAGCTCAGCAGCGGCTACAAGGACGTCATCCTTTGGTTCTCTTTCGGGGCCAGTTGCTTCATCCTTCTCGCTATAGTCATGGGCCTCGTGTTTATCTGCGTAAAAAATGGGAACATGAGGTGCACCATTTGCATA 2801 ATGAATACACAGATATTGGTCTTCGCTCTCATCGCTATCATTCCCACCAACGCTGACAAAATCTGTTTAGGCCACCATGCCGTATCCAATGGCACTAAGGTCAACACACTTACTGAGCGAGGCGTAGAGGTCGTCAACGCTACAGAAACTGTTGAGCGAACCAACATCCCCAGGATTTGCTCTAAGGGGAAAAAGACTGTAGACCTTGGGCAGTGTGGCCTGCTGGGGACTATCACCGGGCCACCTCAATGTGACCAATTTCTGGAGTTCTCAGCTGATCTGATTATCGAGAGGCGCGAGGGATCTGATGTCTGTTACCCAGGTAAGTTCGTCAATGAGGAGGCGCTCCGCCAGATCCTCCGCGAGAGTGGCGGGATCGATAAAGAGGCCATGGGCTTCACTTACTCCGGCATCAGGACCAATGGCGCTACATCCGCCTGTAGACGGAGCGGATCCAGCTTTTACGCCGAAATGAAGTGGCTGCTGTCCAACACAGACAACGCTGCTTTTCCACAGATGACAAAGTCTTATAAAAATACCCGCAAATCTCCTGCCCTGATTGTGTGGGGCATTCACCACTCAGTGTCCACTGCCGAGCAGACTAAGTTGTACGGAAGTGGCAACAAGCTGGTGACGGTCGGCTCTTCAAACTATCAACAGAGCTTTGTACCTTCCCCAGGGGCCCGGCCACAGGTGAACGGGCAGTCAGGAAGGATTGATTTCCACTGGCTGATGCTGAATCCAAATGATACTGTCACCTTCAGCTTTAATGGAGCTTTTATTGCCCCGGATCGCGCATCCTTCCTGCGCGGGAAGAGTATGGGGATCCAGTCCGGGGTACAAGTCGACGCTAACTGCGAAGGCGATTGCTACCATAGCGGAGGAACCATCATTAGTAACCTCCCCTTTCAGAATATTGATTCCCGTGCCGTTGGGAAATGTCCCAGATACGTCAAGCAGAGGTCCTTGCTGCTCGCAACCGGCATGAAGAATGTGCCAGAGATTCCAAAGGGGAGAGGTCTTTTCGGTGCTATCGCCGGCTTTATCGAGAACGGCTGGGAAGGGCTGATCGATGGCTGGTACGGATTCCGGCATCAAAACGCGCAGGGAGAGGGAACTGCGGCCGACTACAAGTCAACTCAGTCTGCCATCGATCAGATTACTGGTAAGCTTAACCGTCTCATCGAGAAAACCAACCAACAATTTGAATTAATTGATAACGAGTTTAACGAAGTGGAGAAGCAAATTGGGAATGTCATAAACTGGACACGGGATTCTATCACCGAGGTATGGTCTTACAACGCGGAGTTGCTGGTCGCCATGGAGAACCAACATACCATCGATCTGGCTGACAGTGAAATGGACAAGCTGTATGAGCGGGTGAAACGGCAGCTCCGGGAGAATGCAGAGGAAGACGGTACTGGCTGTTTCGAGATCTTCCATAAGTGCGACGATGACTGTATGGCCTCGATTAGGAACAACACCTATGATCACAGCAAGTATCGCGAGGAAGCGATGCAGAACCGGATTCAGATCGACCCAGTTAAACTCTCGTCGGGCTACAAGGATGTAATCCTGTGGTTTAGCTTCGGAGCGTCGTGTTTCATCTTGTTGGCGATAGTAATGGGCCTTGTTTTTATCTGCGTGAAGAACGGAAATATGAGATGCACTATCTGTATT 2802 ATGAACACGCAGATCCTAGTGTTCGCACTTATCGCCATCATCCCTACCAATGCTGACAAAATTTGCCTGGGACATCATGCGGTTTCTAATGGAACCAAGGTGAATACCCTAACAGAACGGGGGGTGGAAGTTGTCAATGCCACAGAAACGGTTGAGCGTACTAACATTCCCCGCATTTGCTCCAAAGGAAAAAAAACTGTGGATCTGGGCCAGTGTGGACTTCTGGGCACTATTACCGGCCCTCCTCAGTGCGACCAGTTCCTGGAGTTCTCTGCGGACCTTATTATTGAGAGACGTGAGGGATCTGATGTGTGTTATCCAGGGAAGTTCGTAAACGAAGAGGCTCTTAGACAAATCCTGCGGAAGAGCGGTGGCATAGATAAAGAGGCAATGGGGTTTACATACAGCGGCATAAGGACCAACGGCGCCACATCCACTTGCAGGCGGTCCGGGTCGTCATTTTACGCCGAGATGAAATGGTTGTTAAGTAATACAGACAACGCAGCCTTTCCGCAGATGACTAAATCTTATAAAAACACACGAAAATCTCCGGCGATCATTGTATGGGGCATACACCACAGTGTTAGCACTGCCGAGCAGACGAAACTATATGGCTCCGGAAATAAACTGGTCACCGTAGGATCCTCCAACTACCAGCAGAGCTTCGTGCCCTCGCCTGGCGCACGGCCACAAGTTAATGGTCTCAGCGGTCGGATTGACTTTCACTGGCTCATGCTTAATCCTAATGACACAGTAACCTTCTCCTTTAACGGCGCCTTCATAGCTCCCGACAGGGCATGTTTTCTGCGCGGGAAGAGTATGGGGATCCAGTCCGGGGTCCAGGTAGATGCAGACTGCGAAGGGGACTGCTACCACAGTGGGGGTACCATCATTAGTAACCTTCCCTTTCAGAATATTGACAGCAGGGCCGTCGGGAAGTGCCCCCGCTACGTGAAGCAGCGGTCTTTGCTCCTGGCTACCGGTATGAAGAACGTGCCCGAGATACCAAAAGGCAGGGGGCTCTTTGGTGCCATCGCCGGCTTTATCGAAAATGGATGGGAGGGCCTCATCGACGGTTGGTACGGTTTCAGGCACCAGAATGCCCAGGGGGAAGGAACAGCTGCAGATTACAAGTCAACCCAGTCTGCTATTGACCAGATAACAGGGAAACTGAACCGATTAATTGAGAAAACTAATCAACAGTTCGAGCTGATTGATAACGAGTTTAACGAGGTGGAACGCCAAATCGGGAACGTGATTAACTGGACAAGGGATTCAATCACAGAGGTTTGGAGTTATAATGCCGAACTGCTGGTCGCCATGGAGAACCAGCACACTATCGATCTAGCTGATTCTGAGATGGACAAGCTCTATGAGCGCGTCAAGCGTCAGCTCCGCGAAAACGCTGAAGAAGATGGCACTGGCTGTTTCGAGATCTTCCACAAGTGTGACGACGACTGCATGGCCTCCATAAGGAATAACACTTATGATCACAGCAAGTATCGAGAGGAGGCCATGCAGAACCGCATTCAGATTGATCCCGTTAAGTTAAGTTCTGGGTATAAAGATGTCATTCTTTGGTTCTCTTTTGGTGCTTCATGTTTTATACTGCTGGCTATCGTCATGGGACTCGTGTTCATCTGCGTCAAAAATGGGAATATGCGGTGTACCATATGCATT 2803 ATGAATACGCAGATCCTGGTGTTCGCTCTAATCGCTATTATCCCTACAAACGCAGATAAGATCTGTTTAGGCCACCATGCAGTTTCTAATGGCACTAAGGTCAACACTCTCACTGAACGCGGGGTGGAGGTAGTCAACGCTACAGAGACAGTTGAACGAACAAACATCCCCAGGATTTGCTCTAAGGGTAAAAAAACAGTGGACCTGGGACAGTGCGGACTGCTCGGGACCATTACTGGGCCACCTCAGTGTGACCAGTTCTTGGAGTTTTCCGCCGATCTAATCATCGAAAGACGAGAAGGATCCGATGTGTGCTATCCTGGCAAGTTTGTGAATGAGGAAGCACTGCGGCAGATCTTGCGGGAGTCTGGCGGAATTGATAAGGAAGCAATGGGTTTTACCTACTCCGGTATTCGGACAAATGGAGCTACATCCGCATGTCGGCGGTCCGGAAGCAGTTTCTACGCCGAGATGAAGTGGCTATTGTCAAACACAGATAACGCTGCCTTCCCCCAGATGACTAAGAGCTATAAGAACACCCGGAAGAGCCCTGCCCTGATCGTCTGGGGCATTCATCATTCGGTCAGTACAGCCGAACAAACTAAGTTGTACGGCTCCGGAAACAAGTTGGTTACAGTGGGGTCTTCCAACTACCAGCAGAGCTTTGTACCTTCCCCCGGAGCCCGACCCCAGGTCAACGGCCAGTCTGGAAGAATTGATTTTCATTGGCTAATGCTGAATCCTAATGATACTGTGACATTTTCATTCAATGGAGCCTTCATAGCACCTGATAGGGCCTCTTTCCTGCGGGGAAAAAGCATGGGTATTCAGAGTGGCGTTCAGGTGGATGCTAATTGCGAGGGGGACTGCTATCATAGTGGTGGGACCATTATTAGCAACCTCCCCTTTCAGAATATAGATAGCAGGGCTGTCGGCAAATGTCCAAGGTACGTTAAGCAGCGGAGTCTACTGTTGGCCACCGGTATGAAAAACGTCCCCGAGATCCCTAAGGGACGCGGCCTGTTCGGCGCCATCGCCGGATTTATCGAGAACGGGTGGGAAGGCTTGATCGATGGGTGGTATGGATTCCGACATCAGAACGCCCAGGGCGAAGGTACTGCTGCCGACTATAAATCTACGCAGAGCGCAATAGACCAGATTACGGGGAAACTGAACAGGCTGATCGAGAAGACCAATCAGCAGTTTGAGCTGATTGACAATGAATTCAACGAAGTTGAGAAACAGATCGGTAACGTGATAAATTGGACTAGAGATAGTATCACCGAGGTATGGAGCTACAACGCCGAGCTGCTTGTCGCTATGGAAAACCAGCACACCATCGACCTTGCTGACAGTGAGATGGATAAACTCTATGAACGAGTGAAGAGACAGTTGCGGGAAAACGCCGAAGAGGACGGTACCGGGTGCTTTGAGATATTTCACAAGTGCGATGATGACTGTATGGCTAGTATCCGCAATAATACATATGACCATAGTAAGTACAGAGAAGAAGCCATGCAAAACAGAATACAAATTGACCCCGTGAAGTTAAGCTCAGGATACAAAGATGTCATCCTTTGGTTCTCCTTCGGCGCATCATGCTTTATACTTCTCGCAATCGTGATGGGTCTGGTTTTTATATGCGTCAAGAACGGCAATATGCGCTGTACGATCTGTATT 2804 ATGAACACCCAGATTCTGGTTTTTGCATTGATCGCCATTATTCCGACTAATGCCGACAAAATCTGTTTGGGACACCACGCCGTGAGCAACGGCACGAAAGTCAACACACTCACAGAACGAGGCGTGGAAGTTGTCAACGCAACCGAGACGGTTGAGCGCACCAACATCCCAAGGATCTGCTCTAAGGGCAAGAAGACCGTGGACCTTGGGCAGTGTGGCCTGCTGGGGACAATAACCGGTCCACCACAATGTGATCAATTCCTGGAGTTTTCAGCCGACCTCATCATAGAACGCCGGGAAGGTTCTGACGTGTGCTACCCGGGCAAATTTGTCAACGAGGAGGCTCTCAGGCAGATCCTGAGGGAGTCAGGCGGAATTGACAAGGAAGCCATGGGTTTCACGTACAGCGGTATTCGGACCAATGGGGCTACATCAGCCTGTCGCAGATCTGGAAGTTCTTTTTACGCTGAAATGAAGTGGCTGCTGTCAAATACCGATAACGCTGCATTTCCCCAGATGACAAAAAGTTATAAGAATACCAGGAAGTCCCCCGCCTTGATCGTGTGGGGCATACACCACTCAGTGAGTACAGCCGAGCAGACCAAGTTGTATGGATCGGGTAACAAACTAGTCACCGTGGGCTCCAGCAATTATCAGCAGAGTTTTGTCCCCAGCCCCGGGGCTAGACCGCAAGTCAATGGTCAGTCCGGCCGTATCGATTTTCACTGGCTGATGCTAAATCCCAATGACACTGTAACCTTTTCCTTTAATGGGGCATTCATTGCACCCGACAGGGCATCCTTTTTGCGGGGTAAGAGTATGGGTATCCAGAGTGGCGTCCAGGTGGATGCAAACTGCGAGGGTGACTGCTACCATTCAGGAGGCACGATTATATCAAATCTGCCCTTTCAGAACATTGACAGTCGCGCCGTTGGCAAATGTCCAAGGTACGTGAAGCAGAGAAGCCTCCTGCTCGCCACTGGCATGAAAAATGTGCCCGAGATTCCCAAAGGCCGGGGTCTTTTTGGCGCAATAGCTGGTTTTATCGAGAATGGTTGGGAAGGACTCATCGACGGCTGGTACGGATTTCGGCACCAAAACGCCCAAGGGGAAGGAACCGCCGCAGATTACAAGAGCACGCAGTCAGCTATCGACCAGATCACCGGCAAGCTTAATCGGCTTATTGAAAAAACCAATCAACAATTCGAGCTGATTGACAATGAATTTAATGAAGTGGAGAAACAAATTGGGAACGTGATCAATTGGACCAGAGACAGCATAACTGAAGTGTGGAGTTATAACGCAGAACTGCTGGTCGCTATGGAAAATCAACACACTATTGATCTGGCCGATAGCGAAATGGACAAGCTATACGAAAGGGTTAAACGGCAGCTTCGCGAGAACGCCGAGGAGGACGGCACCGGCTGCTTCGAGATTTTCCACAAGTGTGATGACGATTGTATGGCCTCCATCAGAAACAACACCTACGACCATAGCAAGTATAGAGAAGAAGCCATGCAGAATCGCATCCAGATCGACCCCGTTAAGCTTTCATCCGGCTATAAGGACGTTATCTTATGGTTCTCTTTTGGAGCATCATGCTTTATCCTCCTGGCTATCGTTATGGGCCTTGTTTTCATCTGCGTTAAAAACGGGAATATGCGCTGCACCATCTGTATT 2805 ATGAATACACAGATCTTAGTGTTTGCTCTTATAGCAATCATACCCACAAACGCCGATAAGATCTGTCTGGGGCACCATGCCGTGAGCAACGGAACTAAGGTTAACACATTAACTGAGAGAGGTGTGGAGGTAGTTAACGCGACCGAGACTGTAGAGCGGACTAATATCCCTCGCATTTGCAGTAAGGGCAAAAAGACCGTTGACCTTGGTCAGTGTGGGCTGCTTGGAACCATCACCGGACCTCCTCAGTGTGACCAGTTCCTCGAATTTTCCGCTGACCTGATTATTGAGAGAAGGGAAGGGAGTGACGTGTGTTATCCTGGCAAATTCGTCAATGAAGAAGCGCTACGCCAGATCCTTAGAGAGAGTGGGGGAATCGATAAGGAGGCAATGGGCTTTACATACAGTGGCATAAGAACCAATGGCGCGACAAGTGCCTGCCGCCGGAGCGGCTCAAGTTTCTATGCTGAGATGAAATGGTTACTCAGTAATACTGATAATGCCGCATTTCCACAGATGACTAAATCTTATAAAAATACACGGAAATCACCCGCACTGATTGTATGGGGTATCCACCACAGCGTCTCCACAGCGGAGCAAACAAAACTGTACGGCAGTGGGAACAAATTGGTTACTGTTGGGTCCTCGAATTATCAGCAGTCTTTCGTCCCTAGCCCTGGAGCTCGCCCCCAAGTTAACGGTCAGAGCGGCAGGATAGATTTCCACTGGTTAATGCTAAACCCTAATGACACCGTAACCTTTTCGTTTAATGGAGCATTCATTGCGCCTGACCGCGCGAGCTTCTTAAGGGGAAAGTCAATGGGAATTCAATCTGGGGTCCAAGTCGACGCAAATTGTGAGGGCGACTGCTACCACTCAGGAGGAACTATCATCTCGAACCTGCCTTTTCAAAACATCGATAGCAGAGCCGTTGGCAAGTGCCCTCGCTATGTGAAACAGCGCTCACTTCTCTTAGCGACGGGAATGAAGAACGTTCCGGAGATCCCAAAGGGTCGTGGCTTGTTTGGCGCAATAGCAGGGTTCATAGAGAACGGATGGGAAGGTCTGATTGACGGTTGGTATGGCTTCAGACACCAGAATGCTCAGGGAGAAGGAACCGCAGCCGATTATAAATCAACACAGAGCGCCATAGATCAGATCACAGGAAAGTTAAATCGCCTGATCGAGAAGACGAATCAGCAGTTCGAGCTGATCGACAACGAGTTCAACGAAGTCGAGAAACAAATTGGCAACGTGATCAACTGGACGAGGGATAGCATTACGGAGGTGTGGTCTTATAACGCTGAACTACTTGTGGCAATGGAGAACCAGCATACAATCGACCTCGCTGACTCAGAAATGGATAAGCTGTACGAGAGAGTTAAACGGCAGTTGAGAGAAAACGCAGAGGAGGATGGCACAGGCTGCTTTGAAATTTTTCACAAGTGCGATGATGACTGCATGGCTTCCATTCGGAACAATACGTATGACCACTCTAAATACAGGGAAGAGGCCATGCAGAATCGCATCCAGATCGATCCTGTAAAGTTGTCCTCAGGCTATAAAGATGTGATCCTCTGGTTTTCCTTTGGGGCATCATGTTTCATTCTGCTCGCCATCGTGATGGGGCTGGTGTTCATTTGTGTTAAGAACGGGAATATGCGGTGCACTATCTGTATT 2806 ATGAATACGCAGATACTCGTGTTTGCCCTGATCGCCATAATCCCTACGAACGCAGATAAGATCTGCCTCGGACACCACGCTGTTAGCAACGGAACCAAGGTTAACACTTTGACGGAGAGGGGAGTGGAGGTCGTTAATGCCACCGAAACCGTGGAACGTACCAACATCCCCCGGATCTGTTCCAAAGGTAAAAAGACTGTCGATCTGGGACAGTGCGGCTTACTGGGAACTATTACTGGGCCCCCGCAGTGTGACCAATTCCTGGAATTCTCTGCAGATCTTATTATTGAGCGGAGGGAGGGGAGCGACGTCTGCTATCCGGGGAAGTTCGTCAACGAGGAGGCCTTGAGACAGATCCTGAGAGAATCTGGGGGCATCGATAAAGAAGCCATGGGATTTACTTATAGCGGCATAAGAACCAATGGCGCCACATCCGCCTGCCGTAGGAGTGGCTCAAGTTTTTATGCAGAAATGAAATGGCTACTCAGCAATACTGACAACGCTGCCTTCCCCCAGATGACAAAGAGCTATAAGAATACCAGGAAGTCACCAGCCCTGATCGTTTGGGGCATACACCATTCCGTATCTACCGCGGAGCAAACAAAGCTTTATGGCTCTGGGAATAAGCTTGTAACTGTTGGCAGTAGTAATTATCAGCAGAGCTTTGTTCCATCCCCTGGCGCCCGGCCCCAGGTGAATGGTCAAAGCGGCAGGATAGACTTTCACTGGCTGATGCTCAACCCCAACGATACTGTGACATTCTCCTTTAACGGAGCCTTCATTGCTCCCGACCGCGCCTCTTTCCTCAGGGGCAAAAGTATGGGGATTCAGTCAGGTGTTCAGGTGGACGCAAACTGCGAAGGCGATTGCTACCACTCGGGGGGGACAATCATATCCAACCTGCCCTTCCAGAACATTGACAGTCGCGCCGTGGGTAAATGCCCACGGTACGTGAAACAGCGGTCCCTGCTACTGGCTACTGGGATGAAAAACGTCCCTGAGATTCCCAAAGGCCGGGGACTGTTTGGCGCTATCGCGGGGTTCATAGAGAATGGGTGGGAGGGCTTGATCGACGGGTGGTACGGTTTTAGACATCAGAACGCGCAAGGGGAGGGGACTGCTGCAGATTACAAGTCGACACAGTCCGCAATCGACCAGATCACCGGTAAATTGAACCGGCTGATAGAAAAGACCAACCAGCAGTTTGAGTTGATAGACAATGAATTCAATGAGGTCGAAAAACAGATCGGTAATGTGATTAATTGGACTCGGGATTCAATTACGGAAGTATGGTCTTACAACGCGGAGTTGTTAGTTGCAATGGAAAACCAGCACACGATCGATCTTGCAGACTCTGAAATGGATAAATTATACGAGCGGGTCAAACGCCAGCTTCGGGAAAACGCCGAAGAGGATGGTACTGGATGTTTTGAGATCTTTCATAAATGCGACGACGATTGTATGGCCAGCATTCGGAACAATACTTACGACCATTCAAAGTACCGGGAGGAAGCCATGCAGAATAGAATCCAGATTGATCCAGTGAAACTCAGCTCGGGATACAAAGATGTGATTCTGTGGTTCTCCTTCGGGGCCTCTTGCTTCATACTGCTGGCTATCGTAATGGGGCTTGTCTTCATATGTGTGAAAAACGGGAATATGAGATGCACCATTTGTATC 2807 ATGAATACTCAGATACTCGTTTTTGCTTTGATAGCCATCATTCCAACTAACGCTGACAAAATCTGCCTAGGACACCATGCAGTGTCAAATGGCACAAAGGTGAATACTTTGACGGAGAGGGGCGTGGAGGTGGTGAACGCAACAGAGACAGTGGAGCGCACCAACATTCCACGCATTTGTAGTAAAGGAAAGAAGACAGTCGACCTCGGCCAGTGCGGGCTACTGGGTACGATTACTGGACCCCCCCAGTGTGATCAGTTTCTTGAGTTTAGCGCGGATCTGATAATTGAGCGCCGGGAGGGTTCCGATGTCTGTTACCCCGGAAAGTTTGTGAACGAAGAAGCCCTTAGGCAAATCCTGCGCGAGAGCGGCGGAATTGAGAAGGAAGCTATGGGGTTCACGTATAGCGGTATTCGGGCTAACGGAGCCACTAGTGCATGTCGCCGCAGCGGCTCCTCATTCTACGCTGAGATGAAGTGGCTGCTGTCCAATACCGACAATGCTGCTTTTCCGCAGATGACTAAGTCATACAAAAACACTAGAAAGTCGCCCGCTTTGATTGTTTGGGGCATCCACCACAGCGTGAGTACAGCTGAGCAGACAAAGCTATATGGTTCAGGGAATAAATTAGTTACCGTGGGCAGCTCTAACTACCAGCAGTCCTTTGTGCCCTCTCCCGGCGCTCGGCCTCAGGTAAATGGGCTTAGCGGCCGGATCGACTTTCATTGGCTGATGCTCAACCCTAATGACACAGTGACGTTCTCTTTCAATGGCGCGTTCATTGCCCCCGACAGGGCTTCTTTCCTACGGGGGAAAAGCATGGGTATTCAGTCAGGTGTTCAAGTAGACGCAAACTGTGAAGGAGACTGTTACCACAGCGGGGGCACAATCATTTCAAATCTTCCTTTCCAGAACATAGATAGCCGGGCAGTCGGTAAATGCCCTCGGTATGTGAAACAAAGATCCCTGTTGCTAGCAACAGGCATGAAAAACGTCCCAGAGATCCCTAAGGGACGCGGACTTTTCGGCGCGATCGCGGGATTTATCGAGAACGGCTGGGAAGGCCTAATCGATGGATGGTATGGGTTTAGGCATCAGAATGCTCAGGGGGAGGGAACGGCTGCAGATTATAAATCTACTCAGTCTGCTATCGACCAAATCACTGGGAAGCTCAATAGGCTGATTGAAAAAACAAATCAACAGTTCGAGCTGATAGACAATGAGTTCAACGAGGTAGAGAAGCAGATAGGTAACGTAATTAATTGGACTCGCGACTCCATTACAGAAGTGTGGTCCTACAATGCTGAGCTGCTTGTGGCAATGGAAAACCAGCACACCATAGACCTGGCTGATTCAGAAATGGATAAACTGTATGAGAGGGTGAAGAGGCAGCTCCGGGAAAACGCTGAGGAAGACGGCACAGGTTGCTTCGAAATTTTTCATAAGTGCGATGACGACTGTATGGCTTCAATTCGAAACAATACATACGACCACTCCAAGTATCGAGAGGAAGCCATGCAGAATCGTATCCAAATTGATCCCGTTAAACTATCATCCGGATATAAAGACGTCATCTTGTGGTTTTCCTTCGGGGCCTCTTGTTTCATCCTCCTCGCAATCGTTATGGGATTGGTGTTTATCTGCGTGAAAAACGGCAACATGCGGTGCACAATATGCATT 2808 ATGAACACCCAGATCTTGGTGTTCGCCCTCATTGCTATTATACCAACTAATGCGGACAAAATCTGCCTTGGACACCATGCCGTATCCAATGGAACCAAGGTCAATACACTGACGGAGAGGGGAGTGGAAGTAGTGAACGCCACGGAAACAGTGGAAAGGACAAATATCCCTAGGATTTGCTCCAAAGGCAAAAGAACAGTGGACCTGGGGCAATGCGGGCTTTTGGGTACTATTACAGGACCACCTCAGTGCGACCAATTCCTTGAGTTCAGCGCTGATCTGATTATAGAGAGGCGCGAGGGGAGTGATGTTTGCTACCCCGGTAAGTTCGTAAATGAGGAGGCTCTGCGGCAGATCTTACGCGAAAGCGGGGGCATTGATAAGGAAGCTATGGGGTTTACCTACAGCGGCATTCGCACTAATGGCGCGACATCTGCCTGTCGCCGTTCCGGGTCATCTTTCTATGCAGAGATGAAATGGCTGCTCTCCAATACTGATAATGCTGCTTTCCCTCAAATGACAAAGTCTTACAAGAATACAAGGAAGTCTCCCGCACTGATTGTGTGGGGCATCCACCACAGCGTCTCAACCGCTGAGCAGACTAAACTGTATGGTTCTGGGAACAAGCTCGTGACCGTCGGATCGTCTAATTATCAGCAGAGCTTCGTCCCATCACCTGGCGCCAGACCCCAAGTGAACGGTCTGTCCGGCAGAATTGATTTCCACTGGCTGATGCTGAATCCCAATGACACGGTCACATTCTCATTTAATGGCGCATTCATTGCCCCGGATAGAGCTTCCTTTCTCAGGGGCAAGTCTATGGGAATTCAGAGCGGTGTCCAGGTGGACGCGAATTGCGAAGGGGACTGCTATCACTCCGGCGGCACCATCATTTCTAACCTCCCTTTTCAGAATATTGACAGTCGCGCCGTCGGGAAATGCCCTCGCTACGTGAAGCAGAGATCACTGCTCTTGGCCACAGGAATGAAGAACGTGCCCGAGATCCCGAAAGGGAGAGGGCTCTTCGGAGCCATCGCTGGGTTCATTGAAAACGGATGGGAAGGCCTGATAGACGGCTGGTACGGCTTCCGGCACCAAAACGCCCAGGGGGAAGGAACAGCCGCTGACTATAAATCTACACAGAGCGCGATAGACCAGATCACCGGCAAATTAAATCGTCTCATCGAAAAAACAAATCAGCAGTTTGAGCTTATCGATAATGAATTCAACGAGGTTGAAAAGCAAATCGGGAATGTTATAAATTGGACCCGAGACTCCATTACCGAGGTGTGGAGCTATAACGCCGAGCTGTTGGTGGCCATGGAGAACCAACATACAATTGATTTGGCCGACTCCGAGATGGACAAGCTGTATGAGCGGGTTAAACGGCAACTGCGTGAGAATGCAGAAGAAGACGGCACTGGCTGCTTCGAAATCTTCCACAAGTGCGATGATGATTGCATGGCTTCAATACGCAATAACACATACGATCACAGCAAATACAGGGAGGAAGCTATGCAGAATCGCATCCAGATTGATCCAGTGAAGCTGTCATCCGGATACAAAGATGTTATATTATGGTTCTCCTTTGGGGCTTCCTGTTTCATCCTGCTGGCAATCGTGATGGGCCTAGTGTTCATATGCGTCAAGAATGGAAACATGAGATGCACCATCTGTATC 2809 ATGAATACCCAGATACTTGTATTTGCCCTTATCGCCATAATCCCCACTAACGCCGACAAGATTTGTCTAGGGCACCATGCAGTATCTAATGGAACAAAAGTGAATACCCTCACAGAACGGGGTGTTGAAGTGGTTAATGCCACCGAAACAGTCGAGAGAACTAACATTCCCAGGATTTGTAGCAAGGGTAAGAAGACAGTTGACCTTGGGCAGTGTGGCTTACTTGGAACTATTACCGGCCCACCACAGTGCGATCAGTTTCTGGAGTTCAGCGCAGATCTCATTATTGAGAGAAGAGAAGGAAGCGACGTGTGCTACCCTGGCAAGTTCGTGAATGAGGAGGCCCTTCGGCAGATCCTTAGGGAGTCCGGAGGCATTGATAAGGAGGCTATGGGTTTTACCTATTCTGGCATTCGTACCAACGGGGCCACAAGTGCTTGTCGCCGCTCCGGTTCTTCCTTTTACGCTGAGATGAAATGGTTGCTCAGCAACACTGACAATGCTGCTTTCCCACAGATGACAAAATCCTACAAAAATACCAGAAAATCGCCCGCCTTGATTGTGTGGGGGATCCACCATAGTGTGTCTACCGCTGAGCAGACCAAGCTGTATGGTTCCGGGAATAAGCTCGTGACCGTAGGTTCTTCCAATTATCAGCAGAGTTTCGTGCCTTCCCCCGGCGCCAGACCTCAGGTGAATGGCCAGAGCGGGAGAATAGACTTCCATTGGCTCATGCTGAACCCTAACGATACAGTGACCTTCAGTTTCAACGGCGCCTTCATCGCTCCAGACCGCGCCTCATTCCTTCGCGGCAAAAGCATGGGGATCCAGTCCGGGGTTCAAGTAGACGCCAACTGCGAGGGTGACTGCTATCACTCCGGAGGGACGATAATCAGCAATCTTCCCTTCCAGAACATCGATAGCCGCGCCGTCGGTAAGTGCCCACGCTACGTTAAACAGCGCAGCCTGCTCTTGGCTACCGGCATGAAGAACGTCCCCGAAATCCCTAAGGGCCGGGGCCTGTTCGGGGCCATTGCGGGTTTTATTGAGAATGGCTGGGAGGGGCTGATAGACGGGTGGTACGGATTTAGACACCAGAATGCTCAGGGGGAAGGGACCGCTGCCGATTATAAGAGCACCCAGTCTGCTATTGACCAGATTACGGGTAAGCTGAACAGACTTATTGAAAAAACCAACCAGCAGTTTGAGCTTATCGACAATGAATTCAACGAAGTGGAGAAGCAGATCGGGAATGTCATCAACTGGACAAGAGATAGCATCACAGAGGTCTGGTCATATAACGCCGAACTGTTGGTGGCCATGGAAAATCAACACACTATAGATCTAGCCGACTCTGAAATGGATAAGTTGTACGAGCGGGTAAAACGGCAGCTGCGGGAAAACGCTGAGGAAGATGGCACCGGATGCTTCGAGATTTTTCATAAATGCGATGACGACTGTATGGCCTCTATCAGGAATAATACATACGATCATAGTAAGTACCGGGAAGAAGCCATGCAGAACAGGATCCAGATAGATCCCGTTAAGCTGTCTAGCGGGTACAAGGATGTCATCTTATGGTTCAGCTTCGGCGCCAGCTGCTTCATCCTATTGGCCATTGTCATGGGACTAGTCTTTATCTGCGTGAAAAACGGTAATATGCGGTGTACTATCTGTATC 2810 ATGAATACCCAGATCCTGGTTTTCGCGCTGATCGCAATCATACCTACTAACGCAGATAAGATTTGCTTGGGACATCATGCCGTGTCCAACGGCACAAAAGTCAATACCCTCACAGAGAGGGGCGTTGAGGTGGTGAATGCTACCGAGACTGTGGAGAGGACCAATATTCCGAGAATTTGCTCAAAAGGAAAGCGTACAGTCGACCTGGGGCAATGTGGCCTACTCGGCACCATTACAGGGCCCCCCCAGTGTGACCAGTTTCTCGAATTTTCTGCTGACCTCATCATCGAGAGACGCGAGGGGTCCGACGTGTGTTACCCTGGCAAATTCGTTAATGAAGAAGCCCTAAGACAAATTCTACGCGAGAGCGGAGGTATTGACAAAGAGGCTATGGGATTCACTTATTCTGGTATCCGCACCAACGGCGCTACCTCCGCCTGCCGGCGCTCCGGATCCAGCTTTTATGCTGAGATGAAATGGTTGCTGTCCAACACCGACAATGCTGCATTTCCTCAGATGACCAAATCTTATAAAAACACAAGAAAGAGTCCTGCGTTGATTGTGTGGGGAATACACCACTCAGTAAGCACTGCCGAACAGACGAAGCTGTATGGTTCCGGAAACAAGCTCGTTACAGTGGGCAGTTCAAATTACCAGCAGAGCTTTGTTCCTTCCCCAGGGGAACGACCCCAAGTTAATGGACTGTCCGGGAGAATTGATTTCCATTGGCTGATGCTGAACCCCAACGACACTGTGACGTTCTCCTTTAATGGGGCATTTATCGCCCCGGATAGAGCTTCTTTTCTGAGAGGCAAGTCAATGGGGATCCAGTCAGGGGTGCAAGTCGATGCCAACTGCGAAGGAGATTGTTATCACTCAGGAGGCACGATTATTAGCAATCTGCCCTTCCAGAATATTGATTCTCGCGCCGTGGGCAAATGTCCTCGATACGTGAAGCAGAGATCCCTGCTGCTGGCTACCGGCATGAAAAATGTACCAGAGATTCCAAAGGGGAGAGGACTGTTCGGTGCCATCGCCGGTTTCATAGAAAATGGGTGGGAGGGCCTGATTGATGGCTGGTACGGTTTTAGGCACCAGAATGCTCAGGGAGAAGGGACCGCCGCAGATTATAAAAGCACTCAGTCTGCAATCGATCAGATAACAGGTAAACTGAACCGCCTGATTGAGAAGACAAACCAGCAGTTTGAACTGATCGATAATGAGTTTAATGAAGTGGAGAAGCAGATTGGCAACGTTATCAACTGGACACGGGACTCCATCACCGAAGTGTGGAGCTACAACGCTGAGCTGCTGGTAGCCATGGAAAATCAGCACACAATCGATCTGGCTGACTCAGAAATGGACAAGCTCTATGAGAGGGTCAAAAGGCAACTAAGAGAAAATGCCGAGGAAGATGGGACCGGCTGTTTCGAGATATTTCACAAATGCGACGATGACTGCATGGCTAGCATTAGGAATAATACCTACGATCATAGCAAATATCGGGAAGAAGCTATGCAGAACCGCATCCAAATAGATCCCGTCAAGTTGAGCTCTGGGTACAAGGATGTGATTCTGTGGTTCTCTTTCGGCGCCTCTTGCTTTATTCTGCTGGCAATCGTGATGGGTCTGGTGTTTATTTGTGTCAAAAACGGTAACATGCGCTGCACTATCTGCATA 2811 ATGAATACACAGATTCTAGTGTTTGCCTTGATAGCTATAATCCCAACCAACGCGGACAAGATCTGTCTCGGACACCATGCCGTGTCAAATGGTACTAAGGTGAATACACTGACCGAAAGAGGAGTGGAGGTCGTGAATGCGACAGAAACGGTTGAGCGAACCAACATTCCTAGGATCTGTAGTAAGGGAAAGCGAACTGTCGATCTGGGCCAGTGTGGACTCCTCGGGACCATTACAGGGCCTCCTCAGTGTGATCAGTTTTTGGAATTTTCCGCAGACTTGATAATCGAGAGGCGGGAAGGGTCTGACGTGTGCTACCCAGGCAAATTTGTAAATGAAGAGGCCCTAAGGCAGATCCTGAGGGAGAGTGGTGGAATCGATAAAGAAGCCATGGGATTTACATATTCAGGCATCAGGACCAACGGCGCAACATCAGCCTGCCGAAGATCGGGATCTTCATTCTACGCCGAGATGAAATGGTTGCTATCCAACACTGACAATGCCGCATTCCCCCAGATGACTAAAAGCTACAAAAACACCCGGAAGTCCCCAGCTCTCATCGTCTGGGGGATCCATCACAGTGTGTCCACCGCCGAGCAGACCAAGCTGTATGGATCCGGCAGTAAACTGGTTACTGTGGGGTCATCTAATTACCAACAGAGTTTTGTGCCATCGCCTGGCGCCAGACCTCAAGTGAATGGACTGTCCGGTAGAATTGATTTTCACTGGCTCATGCTGAACCCTAATGACACGGTTACCTTTTCTTTCAACGGAGCATTTATAGCTCCGGATCGCGCCAGTTTTCTACGGGGGAAAAGCATGGGAATCCAGTCGGGTGTGCAGGTAGATGCTAACTGCGAAGGTGATTGCTACCACTCCGGTGGTACAATCATCAGCAATCTGCCGTTCCAGAACATAGATAGTCGTGCAGTGGGTAAGTGCCCTAGGTACGTGAAACAAAGATCTCTGCTGCTTGCAACCGGTATGAAGAACGTGCCTGAGATTCCGAAAGGGCGCGGCTTATTCGGAGCTATAGCTGGATTCATCGAGAATGGATGGGAGGGCCTGATTGATGGTTGGTACGGGTTTCGACATCAGAACGCCCAGGGAGAGGGTACCGCTGCTGACTACAAGAGCACCCAATCCGCTATCGACCAGATAACTGGCAAGCTGAATAGACTGATTGAAAAGACAAATCAGCAATTTGAATTGATCGACAACGAATTCAACGAAGTGGAAAAGCAGATTGGTAACGTGATCAACTGGACCAGAGACTCTATCACAGAGGTATGGTCTTACAATGCCGAGCTCCTGGTTGCCATGGAAAACCAACATACCATTGACTTGGCCGACAGCGAAATGGATAAACTATACGAGCGGGTCAAACGACAGCTGCGCGAGAATGCCGAGGAGGATGGAACTGGCTGCTTCGAAATCTTCCACAAGTGTGACGACGATTGTATGGCCAGCATCCGGAACAATACATATGATCATTCAAAATATCGCGAGGAGGCTATGCAGAATAGAATTCAGATTGACCCCGTGAAGCTGAGCAGCGGGTACAAGGACGTCATTCTGTGGTTCAGTTTCGGAGCCTCTTGTTTTATCCTCCTCGCGATCGTGATGGGATTAGTGTTTATTTGTGTGAAGAACGGCAATATGAGGTGTACGATTTGTATC 2812 ATGAACACGCAGATCTTGGTGTTCGCACTAATCGCGATAATCCCCACTAATGCAGACAAAATTTGTTTAGGCCATCATGCTGTATCCAATGGCACAAAAGTCAACACCCTGACGGAAAGAGGTGTGGAAGTCGTCAACGCTACCGAGACTGTGGAACGGACGAATATCCCAAGGATCTGTTCAAAGGGGAAGCGAACGGTCGACCTGGGACAGTGCGGCCTGCTGGGGACCATCACAGGACCGCCACAGTGCGACCAGTTTCTGGAGTTTTCTGCGGACTTGATTATCGAAAGACGGGAGGGAAGTGACGTATGCTATCCCGGCAAATTCGTGAATGAAGAGGCCTTGCGCCAGATATTACGCGAGTCCGGAGGGATCGACAAGGAAGCTATGGGGTTCACATACTCCGGCATCAGAACCAACGGCGCCACATCCGCATGCCGGCGCAGTGGATCCAGCTTCTACGCAGAAATGAAATGGCTCCTCAGCAATACGGATAACGCCGCCTTCCCACAAATGACCAAGTCATACAAAAATACCAGAAAGAGCCCAGCCTTGATAGTGTGGGGAATCCACCACTCTGTGTCTACCGCCGAACAGACTAAGCTGTATGGATCTGGCTCGAAATTAGTCACCGTCGGCTCCTCCAACTATCAGCAATCATTCGTGCCAAGCCCCGGAGCCCGCCCACAGGTTAATGGACTGTCAGGAAGGATTGACTTCCACTGGCTGATGCTGAATCCTAATGATACTGTGACTTTCTCATTTAATGGCGCTTTTATTGCCCCTGACAGAGCCAGCTTCCTTCGAGGGAAGTCCATGGGAATCCAGTCTGGCGTGCAAGTAGACGCAAACTGTGAAGGGGATTGCTATCATAGTGGTGGGACAATCATTTCAAATCTGCCCTTCCAGAATATCGATAGTAGAGCAGTAGGAAAATGTCCCAGGTACGTGAAACAGAGATCACTGTTATTGGCTACAGGAATGAAAAATGTCCCAGAAATCCCGAAGGGGAGAGGCCTCTTTGGGGCCATAGCAGGCTTTATTGAGAATGGGTGGGAAGGCCTAATCGATGGATGGTACGGGTTCCGCCATCAGAATGCGCAGGGCGAGGGGACTGCAGCCGACTACAAAAGCACGCAATCCGCTATCGACCAGATTACTGGAAAGCTCAACCGATTAATTGAAAAGACTAATCAGCAGTTCGAACTGATCGATAACGAGTTCAACGAGGTCGAAAAGCAGATCGGGAATGTGATCAACTGGACCAGGGATTCCATAACCGAGGTTTGGAGCTATAATGCAGAGTTGCTTGTAGCAATGGAGAACCAACATACCATAGACCTGGCCGATTCGGAAATGGACAAGCTGTATGAGCGAGTGAAACGGCAGCTGCGGGAGAATGCAGAAGAAGACGGCACAGGTTGTTTTGAAATTTTTCACAAATGCGATGACGATTGCATGGCATCGATCAGAAATAACACCTATGATCATTCAAAGTATCGCGAGGAGGCCATGCAGAATAGGATCCAAATCGACCCTGTCAAACTCTCTAGTGGCTACAAGGATGTCATCCTCTGGTTCTCCTTTGGTGCCTCTTGCTTCATTTTGCTCGCCATTGTAATGGGATTGGTGTTCATTTGTGTTAAATCCAGAAATATGCGTTGTACCATTTGTATC 2813 ATGAACACCCAGATTCTGGTCTTCGCTCTGATCGCCATTATACCAACAAATGCGGATAAAATTTGCCTGGGACACCATGCTGTAAGCAACGGCACGAAGGTGAACACACTCACCGAAAGGGGAGTCGAAGTAGTCAATGCCACAGAGACCGTTGAACGTACGAACATCCCTAGAATTTGTAGCAAAGGGAAACGGACTGTCGATTTGGGACAATGTGGACTGCTTGGGACTATCACAGGGCCCCCTCAGTGCGATCAGTTCCTGGAATTCTCGGCCGATCTGATCATTGAACGGAGAGAAGGAAGCGACGTGTGCTACCCAGGTAAATTCGTGAACGAAGAGGCACTGCGCCAAATTCTTCGGGAGTCCGGCGGGATCGACAAGGAGGCAATGGGATTTACGTATTCTGGCATTAGGACCAACGGGGCTACATCTGCCTGCCGGCGAAGTGGATCCTCCTTCTATGCAGAAATGAAGTGGCTCCTTTCAAACACAGACAATGCCGCCTTTCCACAGATGACCAAGAGTTATAAGAATACCAGGAAAAGTCCTGCCTTGATTGTGTGGGGGATTCACCACTCCGTGAGCACTGCCGAGCAGACCAAGCTTTACGGGAGCGGCAATAAGCTGGTGACAGTGGGCTCTTCCAATTATCAACAATCCTTCGTGCCTAGCCCTGGGGAAAGACCCCAGGTGAATGGACTGTCCGGCCGGATCGACTTTCACTGGCTCATGCTGAATCCCAACGACACTGTAACCTTTAGCTTTAACGGCGCCTTCATCGCTCCCGATAGGGCGTCTTTCCTACGGGGGAAAAGTATGGGAATTCAATCAGGCGTCCAGGTAGACGCCAACTGCGAGGGTGACTGTTACCACAGCGGAGGTACAATAATTTCCAACCTGCCTTTCCAAAACATAGATTCCCGCGCAGTGGGGAAATGCCCCAGGTACGTGAAGCAGCGAAGTCTCCTCCTTGCCACAGGAATGAAGAACGTGCCTGAGATTCCAAAAGGGCGGGGGTTGTTCGGGGCCATCGCTGGATTTATCGAAAACGGGTGGGAAGGCCTTATCGACGGCTGGTACGGTTTTAGGCACCAGAACGCACAGGGTGAGGGGACTGCGGCCGACTACAAGTCGACACAAAGCGCTATAGACCAGATCACCGGGAAACTTAATCGGCTGATCGAAAAGACTAACCAGCAGTTTGAATTAATCGACAACGAATTTAATGAGGTGGAGAAGCAGATCGGAAACGTGATTAATTGGACCAGGGATTCCATCACGGAAGTTTGGTCCTATAACGCGGAGTTGCTTGTTGCCATGGAAAACCAGCACACCATTGACCTCGCTGACTCTGAGATGGACAAACTATATGAGAGAGTCAAAAGACAGCTGCGCGAAAATGCAGAGGAGGATGGCACGGGTTGTTTCGAAATCTTTCACAAATGTGATGACGATTGTATGGCCAGTATACGGAATAACACCTATGACCACTCAAAGTACCGAGAAGAAGCCATGCAGAATCGCATCCAGATCGATCCTGTTAAGCTGTCCTCAGGATATAAAGACGTCATCCTGTGGTTCTCTTTTGGCGCAAGCTGCTTTATCCTTTTAGCGATCGTGATGGGCCTGGTTTTTATATGTGTCAAGAATGGAAATATGCGGTGTACAATTTGCATC 2814 ATGAACACTCAGATCTTAGTGTTTGCACTGATTGCCATAATCCCAACAAACGCCGATAAAATCTGCCTGGGCCATCACGCGGTGTCGAATGGCACAAAGGTCAACACACTGACCGAAAGAGGCGTAGAGGTCGTGAACGCGACGGAGACCGTGGAGCGCACTAACATTCCTCGCATCTGTTCAAAAGGTAAGAAAACAGTGGATTTGGGACAGTGTGGCCTTCTCGGTACCATTACCGGCCCTCCCCAGTGCGACCAGTTCCTCGAATTTTCTGCTGATTTAATTATTGAACGGCGGGAGGGGTCAGACGTGTGTTATCCCGGCAAGTTTGTGAACGAAGAAGCTCTTAGACAGATCCTCCGGGAGAGCGGGGGGATTGACAAGGAAGCAATGGGCTTTACATACTCAGGTATTCGAACAAATGGAGCCACTAGCGCCTGCCGACGATCCGGGTCATCTTTCTACGCAGAGATGAAATGGCTGCTCAGCAACACTGATAATGCTGCCTTTCCACAGATGACAAAATCCTATAAAAACACCAGAAAATCCCCTGCGTTAATTGTCTGGGGCATCCACCATTCGGTTTCTACAGCAGAGCAGACCAAGCTGTACGGCAGCGGAAATAAACTCGTGACTGTAGGATCGAGTAATTATCAGCAAAGCTTTGTTCCATCACCAGGGGCCCGTCCACAGGTCAATGGACAGAGTGGAAGGATCGATTTCCATTGGCTAATGCTGAACCCAAACGATACTGTGACCTTTTCTTTCAACGGGGCCTTCATTGCTCCTGATCGGGCATCATTTTTGCGTGGGAAGTCAATGGGTATACAATCAGGGGTGCAAGTGGACGCTAATTGCGAAGGTGACTGTTACCATTCTGGAGGCACCATTATCTCTAACTTGCCTTTCCAAAACATTGACAGCAGAGCCGTGGGTAAGTGCCCTCGATACGTGAAGCAGCGGTCGCTTCTCCTTGCCACGGGCATGAAGAACGTGCCTGAAATCCCTAAAGGTCGTGGTCTATTCGGAGCAATTGCCGGTTTCATCGAGAATGGGTGGGAAGGCCTTATCGATGGTTGGTACGGGTTTCGGCACCAGAATGCCCAGGGCGAGGGCACAGCTGCTGACTACAAGTCGACCCAGAGCGCTATCGACCAGATCACAGGCAAGCTCAACAGGCTGATCGAAAAGACTAACCAGCAATTCGAATTGATCGATAACGAGTTTAATGAGGTGGAAAAGCAGATTGGGAATGTTATCAACTGGACCCGCGATTCCATTACTGAGGTATGGTCCTACAACGCTGAGCTCTTAGTCGCTATGGAGAACCAGCACACCATAGATCTGGCTGATTCAGAGATGGATAAGCTCTATGAACGGGTTAAAAGGCAGCTTCGGGAGAACGCCGAGGAAGACGGAACTGGTTGCTTCGAGATCTTTCACAAATGTGACGATGACTGCATGGCTTCCATTAGAAATAACACGTATGACCATAGCAAGTATAGAGAGGAAGCAATGCAAAACCGGATCCAGATCGACCCAGTCAAATTGAGCTCGGGATACAAGGACGTTATCCTGTGGTTCTCATTTGGCGCCTCCTGTTTCATATTGTTGGCTATTGTGATGGGTCTGGTGTTCATCTGTGTCAAGAATGGGAACATGAGGTGCACCATTTGTATA 2815 ATGAACACACAGATTCTCGTGTTTGCGCTAATTGCAATCATACCCACTAATGCAGACAAAATCTGTCTGGGACACCACGCGGTTAGCAATGGCACGAAGGTGAATACCCTGACAGAGAGAGGAGTGGAGGTTGTTAACGCGACCGAAACTGTTGAAAGGACTAATATCCCTCGTATCTGTTCAAAGGGAAAAAAGACCGTAGACCTGGGCCAGTGTGGACTGCTCGGCACGATCACAGGGCCACCTCAGTGTGACCAATTTCTGGAGTTCAGTGCTGACCTGATTATCGAAAGAAGAGAGGGATCAGACGTATGTTATCCCGGAAAGTTCGTGAATGAGGAAGCCCTTCGACAGATCTTAAGAGAATCAGGCGGGATCGATAAGGAAGCAATGGGCTTCACCTACTCTGGCATTCGGACCAATGGCGCAACTTCTGCATGCCGCAGATCCGGCTCTAGTTTTTACGCGGAGATGAAGTGGCTCCTCTCCAATACAGACAATGCAGCATTCCCACAAATGACCAAGTCTTATAAAAACACCCGCAAGTCCCCCGCTCTCATCGTTTGGGGTATCCACCATAGTGTGTCCACAGCCGAGCAAACAAAGCTATACGGAAGTGGCAACAAGCTGGTCACAGTGGGCAGTAGTAATTATCAGCAGAGCTTCGTGCCTAGCCCCGGGGCCAGGCCACAGGTTAACGGCCAGTCAGGGCGCATCGACTTTCACTGGCTTATGCTGAACCCGAACGACACTGTCACATTCTCATTCAACGGCGCCTTCATAGCACCCGATAGGGCCTCATTTTTAAGGGGGAAGTCTATGGGAATTCAGTCCGGAGTGCAGGTCGACGCCAACTGTGAGGGCGACTGCTACCATAGTGGAGGAACCATCATAAGTAATCTGCCATTTCAAAACATCGATTCACGCGCGGTGGGAAAATGCCCCAGGTATGTCAAGCAGCGGAGCCTTTTGCTTGCTACCGGGATGAAGAATGTGCCCGAGATTCCCAAGGGGAGAGGTTTATTCGGGGCTATAGCCGGGTTTATTGAAAACGGTTGGGAGGGGCTAATAGACGGATGGTACGGCTTCAGGCACCAGAATGCTCAAGGGGAAGGGACTGCCGCTGATTATAAGAGCACGCAGTCAGCTATCGACCAGATCACTGGGAAATTGAATCGTTTAATCGAGAAAACCAATCAGCAGTTCGAACTGATTGATAACGAGTTCAACGAGGTCGAGAAACAAATAGGAAACGTTATAAACTGGACACGAGATTCCATAACCGAGGTGTGGTCCTATAATGCTGAACTACTCGTAGCCATGGAGAACCAGCATACCATTGATCTGGCCGACTCTGAGATGGACAAGCTATATGAACGGGTGAAAAGACAGTTGCGCGAAAACGCGGAAGAAGACGGGACAGGTTGCTTTGAAATTTTTCACAAATGCGATGACGACTGCATGGCTAGTATACGGAACAACACATACGATCACTCTAAGTATCGCGAGGAGGCAATGCAGAATCGCATCCAGATCGATCCCGTCAAACTGTCTTCCGGATATAAAGATGTCATACTGTGGTTCTCTTTCGGCGCAAGCTGTTTCATTCTCCTAGCCATCGTCATGGGTCTGGTTTTCATATGTGTGAAGAACGGGAACATGCGGTGCACCATATGTATA 2816 ATGAATACGCAGATCCTGGTGTTTGCTTTAATAGCCATCATCCCTACTAACGCAGACAAAATTTGTCTCGGGCACCACGCCGTGTCTAATGGAACAAAGGTCAACACTCTGACAGAACGCGGAGTTGAAGTAGTGAATGCCACTGAAACTGTGGAGAGGACCAATATCCCTCGCATTTGTTCTAAGGGAAAGAAGACCGTCGACCTCGGTCAGTGCGGCCTATTGGGAACCATCACTGGCCCTCCTCAGTGTGACCAGTTTCTGGAGTTTAGTGCCGATTTGATCATCGAAAGAAGAGAGGGAAGCGACGTTTGTTATCCCGGAAAGTTTGTCAACGAGGAGGCTCTCCGCCAAATTCTCAGGGAATCTGGAGGTATCGACAAGGAAGCAATGGGCTTCACTTATTCAGGCATTCGCACAAACGGGGCCACCTCTGCATGCCGCCGCAGCGGCTCTAGCTTTTACGCCGAAATGAAATGGCTGCTCTCCAATACTGACAACGCTGCCTTTCCCCAAATGACCAAGTCCTATAAAAACACGCGCAAAAGTCCGGCCCTCATTGTGTGGGGGATTCACCACTCCGTCTCCACAGCCGAGCAGACTAAGCTGTACGGTAGTGGTAATAAGTTGGTCACCGTGGGGTCAAGTAATTATCAGCAAAGCTTCGTCCCTAGCCCCGGGGCCAGACCCCAGGTGAACGGACAAAGCGGAAGGATCGATTTTCACTGGCTGATGCTTAACCCTAATGACACCGTTACATTCAGTTTTAATGGTGCGTTTATCGCCCCCGATCGGGCCTCCTTTCTTAGAGGCAAAAGTATGGGTATCCAGAGTGGAGTACAGGTCGATGCCAATTGCGAAGGCGACTGCTATCACTCTGGGGGAACAATTATCTCCAATTTACCGTTCCAGAACATCGACTCTAGGGCAGTCGGCAAATGCCCTAGATATGTAAAGCAGAGGTCTCTGCTGCTCGCCACGGGAATGAAAAACGTCCCAGAGATCCCAAAAGGCAGAGGACTGTTCGGAGCCATAGCTGGCTTTATCGAGAACGGCTGGGAGGGACTGATCGATGGATGGTATGGTTTCCGGCACCAGAATGCACAAGGTGAGGGAACTGCCGCAGATTATAAGTCCACCCAAAGTGCCATCGATCAGATTACAGGCAAGTTAAACAGACTTATTGAAAAAACAAATCAACAGTTTGAGCTTATTGACAACGAGTTCAATGAAGTTGAGAAGCAAATCGGTAACGTTATCAATTGGACTCGCGACTCCATCACCGAGGTGTGGTCTTACAACGCGGAACTACTTGTAGCGATGGAAAATCAGCATACCATCGACTTGGCCGACTCGGAGATGGATAAGTTGTACGAGAGAGTGAAACGGCAGCTCAGGGAAAACGCGGAGGAGGACGGAACAGGTTGTTTCGAAATATTTCACAAGTGCGATGATGACTGTATGGCTAGCATTCGGAACAACACTTACGATCACTCCAAGTACCGTGAAGAGGCTATGCAGAACAGGATTCAGATCGATCCGGTGAAACTCTCAAGCGGATACAAGGACGTTATACTTTGGTTCAGCTTCGGAGCTTCTTGCTTTATTCTTTTGGCTATCGTTATGGGACTAGTGTTTATATGTGTGAAAAACGGCAACATGCGCTGTACGATATGCATA 2817 ATGAACACACAGATCCTTGTGTTTGCACTGATTGCCATCATTCCCACCAATGCCGACAAAATCTGCTTAGGTCACCACGCTGTTAGCAACGGAACGAAGGTCAACACCCTGACCGAACGAGGCGTCGAAGTAGTTAATGCTACCGAAACTGTGGAGAGGACCAACATACCCAGGATCTGCAGTAAGGGTAAGAAGACAGTCGATCTAGGCCAGTGCGGACTACTCGGCACAATTACCGGACCTCCCCAGTGCGACCAGTTTCTTGAGTTCAGTGCTGATCTTATTATAGAACGACGAGAAGGGAGTGATGTGTGCTATCCCGGCAAGTTTGTGAACGAAGAGGCGCTGCGACAAATCTTGAGGGAGTCAGGCGGGATTGACAAGGAAGCAATGGGGTTTACATATTCAGGTATTCGTACTAATGGAGCAACATCTGCCTGCCGGCGCAGTGGCTCCAGCTTTTACGCGGAAATGAAATGGCTGTTAAGTAACACCGACAATGCAGCATTTCCCCAAATGACAAAGAGTTATAAGAATACACGAAAGTCACCCGCACTGATTGTATGGGGCATCCACCATTCGGTGTCGACCGCTGAACAGACAAAATTGTACGGCTCAGGCAACAAACTGGTGACTGTTGGTTCTTCTAACTACCAGCAGAGCTTTGTCCCGTCACCCGGAGCCCGACCACAGGTGAATGGACAGTCCGGACGGATTGACTTTCACTGGCTTATGCTCAATCCCAATGATACTGTGACATTTAGTTTCAACGGGGCCTTTATAGCTCCCGATCGGGCTTCTTTTCTTCGAGGAAAATCAATGGGCATTCAATCCGGAGTTCAGGTGGACGCCAATTGTGAAGGAGACTGTTACCATTCCGGAGGTACAATTATTTCCAACCTGCCTTTCCAAAATATCGATAGTCGAGCCGTGGGAAAGTGTCCCAGATATGTAAAACAGAGAAGTCTATTGCTGGCTACAGGGATGAAAAATGTGCCCGAAATACCCAAGGGACGGGGATTGTTTGGTGCCATAGCTGGGTTTATCGAGAATGGGTGGGAAGGCCTTATCGACGGCTGGTATGGCTTTCGGCACCAAAACGCGCAGGGTGAGGGGACCGCGGCAGACTACAAGTCTACTCAGAGCGCAATTGATCAGATTACCGGCAAACTGAACCGACTAATAGAAAAAACAAACCAGCAGTTTGAGCTCATTGATAATGAATTCAACGAAGTGGAGAAGCAGATTGGGAACGTGATCAATTGGACGCGCGATTCCATCACTGAGGTGTGGAGTTACAATGCCGAACTCCTGGTGGCCATGGAAAACCAGCACACAATTGACCTCGCTGACTCTGAGATGGACAAGTTGTATGAGCGCGTGAAGCGGCAGCTTAGAGAGAACGCCGAGGAAGACGGGACAGGGTGTTTTGAGATCTTCCATAAGTGCGATGACGACTGCATGGCATCCATCCGTAACAACACATATGATCACTCAAAGTATAGGGAGGAAGCCATGCAGAACAGGATTCAGATCGACCCTGTGAAACTCTCATCAGGGTACAAAGATGTAATCTTGTGGTTTTCGTTTGGAGCTTCGTGCTTCATTCTGCTAGCGATTGTCATGGGCCTTGTGTTTATCTGCGTCAAGAACGGCAACATGAGGTGTACTATCTGTATA 2818 ATGAATACCCAGATTCTGGTGTTTGCGCTGATTGCCATAATCCCCACTAACGCTGATAAGATCTGCCTGGGGCACCATGCAGTGTCTAATGGCACTAAGGTCAATACGCTCACGGAGAGAGGCGTGGAAGTGGTTAATGCTACCGAAACTGTGGAACGGACTAACATTCCAAGAATCTGTTCAAAGGGTAAGAAAACTGTGGACCTCGGCCAATGTGGCTTGCTGGGCACCATCACTGGGCCACCACAGTGTGATCAGTTTCTCGAGTTCTCTGCCGATTTAATCATCGAGCGCCGGGAAGGATCAGATGTGTGCTACCCGGGTAAATTCGTGAATGAGGAAGCACTGAGACAGATTCTGCGTGAATCAGGAGGGATTGATAAGGAGGCTATGGGGTTTACATACTCTGGCATCAGAACAAATGGGGCCACCAGCGCGTGCCGGCGCTCTGGGAGTTCTTTCTACGCTGAAATGAAATGGCTGCTTTCTAACACGGACAATGCCGCTTTCCCCCAGATGACAAAAAGCTACAAGAACACTCGCAAGAGCCCTGCACTCATAGTGTGGGGCATCCACCACTCCGTCTCTACTGCAGAGCAGACCAAGCTGTACGGCAGCGGGAACAAGCTTGTAACCGTTGGATCTTCAAACTACCAACAATCATTCGTTCCCTCTCCTGGAGCCCGGCCCCAAGTTAATGGGCAGTCCGGGAGAATCGACTTCCATTGGCTGATGCTAAATCCCAATGATACAGTTACCTTTAGCTTTAACGGCGCCTTCATCGCTCCGGATAGAGCGAGCTTCCTTCGCGGTAAGTCTATGGGAATCCAGTCCGGGGTGCAAGTCGACGCAAACTGCGAGGGAGACTGTTACCATTCCGGGGGTACTATCATTTCAAATTTACCCTTTCAGAACATTGATAGCCGCGCCGTAGGCAAATGTCCTAGGTATGTGAAACAGAGAAGCCTGCTCCTGGCAACCGGAATGAAGAACGTGCCTGAGATCCCTAAGGGTAGAGGACTTTTCGGAGCTATCGCCGGGTTCATCGAGAACGGTTGGGAGGGACTCATTGATGGGTGGTATGGTTTCCGCCACCAGAACGCCCAAGGGGAAGGCACTGCTGCTGACTATAAATCAACGCAGTCCGCCATAGACCAGATTACAGGTAAATTAAATAGACTGATTGAGAAAACAAACCAGCAATTCGAGCTAATCGACAATGAGTTTAATGAGGTCGAGAAGCAGATCGGTAACGTCATAAATTGGACACGGGATAGTATCACCGAAGTGTGGAGCTACAATGCTGAGCTCCTAGTTGCCATGGAGAATCAACATACGATCGACCTGGCGGATTCTGAAATGGACAAGTTATACGAAAGAGTGAAGCGACAGCTAAGAGAGAATGCAGAGGAAGACGGCACTGGCTGCTTCGAAATATTTCACAAGTGTGATGATGACTGTATGGCAAGCATCAGGAATAACACCTACGACCACAGTAAGTATAGAGAGGAGGCAATGCAGAACAGGATACAGATCGATCCCGTCAAACTTTCCAGTGGCTATAAGGACGTTATCCTTTGGTTCTCGTTTGGGGCGAGCTGCTTCATCTTGCTGGCGATCGTGATGGGCCTCGTGTTTATTTGCGTGAAAAACGGAAACATGAGGTGTACAATTTGTATT 2819 ATGAATACACAAATTCTGGTCTTCGCACTGATCGCCATAATCCCCACTAACGCAGACAAGATCTGTCTCGGTCACCACGCCGTTTCGAATGGTACTAAGGTAAATACGCTGACAGAGAGGGGGGTGGAAGTCGTGAACGCCACTGAGACCGTCGAAAGGACAAACATTCCCCGCATCTGTTCGAAGGGAAAGAAGACCGTCGATCTTGGGCAGTGCGGTCTCTTGGGTACGATCACAGGGCCTCCTCAGTGCGATCAATTCCTGGAGTTTTCAGCCGACCTGATAATCGAAAGAAGGGAGGGAAGCGATGTGTGTTACCCCGGGAAGTTCGTGAATGAGGAAGCCCTGCGACAGATCCTAAGGGAGAGCGGGGGAATCGATAAAGAGGCAATGGGGTTCACCTATAGTGGAATCAGAACTAACGGCGCCACTTCCGCCTGCCGGAGATCGGGTAGCTCTTTCTATGCTGAAATGAAATGGCTGCTCAGTAATACAGACAACGCGGCGTTCCCACAGATGACCAAGTCCTATAAGAATACCCGGAAATCTCCTGCGCTTATTGTGTGGGGCATCCACCACTCTGTGTCCACCGCTGAGCAGACAAAACTTTACGGATCAGGAAATAAGCTCGTCACCGTGGGAAGCTCCAATTATCAGCAATCCTTCGTGCCATCCCCCGGAGCAAGACCACAGGTGAATGGACAGTCCGGGAGGATCGATTTCCACTGGTTGATGCTGAACCCCAATGATACTGTCACGTTCAGCTTCAACGGTGCTTTTATTGCTCCCGATAGGGCCAGCTTTCTGAGAGGCAAGTCCATGGGCATCCAGAGCGGGGTCCAAGTGGACGCTAATTGCGAGGGTGATTGCTACCACTCTGGAGGCACCATCATCAGCAACCTGCCTTTCCAGAATATAGATTCCCGGGCGGTGGGGAAGTGCCCAAGATACGTCAAGCAACGGAGCCTCCTCCTTGCGACTGGAATGAAAAACGTGCCAGAGATTCCAAAGGGGAGGGGCCTGTTTGGAGCGATTGCCGGATTCATCGAGAATGGCTGGGAAGGGCTCATTGACGGATGGTATGGCTTTCGCCATCAGAACGCCCAGGGAGAGGGGACCGCGGCCGACTACAAGTCCACCCAAAGCGCCATTGACCAAATCACAGGAAAGCTGAATCGCCTAATCGAAAAGACTAATCAGCAGTTCGAGCTGATAGATAATGAGTTCAACGAGGTCGAGAAACAAATCGGAAATGTCATCAATTGGACCCGCGACTCTATAACAGAAGTTTGGTCCTATAACGCGGAGCTGCTAGTCGCCATGGAAAACCAGCACACTATTGACCTTGCCGATAGCGAAATGGACAAGCTGTATGAAAGGGTGAAAAGACAGCTGCGCGAGAATGCAGAAGAGGACGGTACCGGCTGTTTCGAGATTTTCCATAAGTGTGACGACGACTGCATGGCATCGATTCGAAACAACACATACGACCACTCTAAGTATAGAGAGGAGGCCATGCAGAACAGAATCCAGATCGATCCTGTGAAGCTGTCATCCGGGTACAAGGATGTCATTCTTTGGTTCTCATTCGGTGCGTCTTGTTTCATCCTGCTCGCCATAGTCATGGGGCTGGTCTTCATTTGCGTGAAAAACGGGAACATGCGGTGTACAATTTGCATC 2820 ATGAATACCCAGATACTCGTGTTTGCCCTTATCGCTATAATCCCCACGAATGCAGACAAAATCTGCCTTGGGCATCACGCCGTGAGTAATGGCACCAAAGTGAACACATTGACCGAGCGGGGGGTGGAGGTAGTCAATGCCACCGAAACAGTGGAACGCACCAACATTCCTCGGATCTGTAGCAAAGGAAAGAAAACAGTCGATCTGGGCCAGTGTGGCCTGTTAGGAACCATCACTGGACCGCCTCAATGCGATCAGTTTCTCGAATTCAGCGCGGATCTCATTATTGAAAGAAGAGAGGGTTCTGACGTGTGTTACCCCGGCAAGTTTGTGAACGAAGAAGCACTCCGCCAGATACTTAGGGAGTCCGGCGGGATCGACAAAGAGGCTATGGGGTTTACTTATAGTGGAATCCGCACGAACGGGGCCACGTCCGCCTGCAGACGGAGCGGCTCCTCATTTTACGCGGAGATGAAGTGGCTGCTCAGCAACACAGACAATGCCGCCTTTCCCCAGATGACAAAGTCTTACAAGAACACCAGAAAGTCGCCAGCCCTCATAGTCTGGGGGATACATCACAGCGTTTCCACCGCCGAGCAGACTAAGCTGTATGGCAGCGGAAATAAACTGGTGACTGTGGGCTCCAGCAATTACCAGCAAAGCTTTGTACCCAGCCCCGGAGCAAGGCCCCAAGTGAATGGCCAGTCTGGTAGAATCGATTTCCATTGGCTTATGTTGAACCCTAACGACACGGTTACATTCAGTTTCAATGGGGCATTTATCGCCCCCGACCGTGCCTCTTTCTTGAGGGGTAAATCTATGGGCATCCAGTCAGGTGTGCAGGTGGATGCTAATTGCGAAGGCGACTGCTATCACAGTGGCGGTACTATCATATCCAATCTGCCTTTTCAAAACATCGATTCCCGTGCGGTGGGGAAGTGTCCTCGATACGTGAAACAGCGCTCATTGCTGTTGGCCACCGGAATGAAAAACGTGCCAGAGATCCCAAAGGGCAGAGGTCTGTTCGGAGCTATTGCTGGCTTTATCGAAAACGGCTGGGAAGGGCTGATTGACGGCTGGTATGGATTTAGGCACCAAAATGCTCAAGGCGAGGGCACAGCCGCCGACTATAAAAGCACTCAAAGTGCGATAGACCAGATCACAGGCAAGCTGAACCGCCTGATTGAGAAAACAAACCAGCAGTTCGAACTCATTGACAACGAATTCAACGAAGTGGAGAAACAGATCGGAAATGTTATCAATTGGACAAGAGACAGTATTACAGAGGTGTGGTCCTATAACGCCGAGCTCCTGGTCGCTATGGAGAATCAGCATACCATCGACCTGGCGGATTCAGAGATGGACAAACTTTATGAGAGAGTTAAAAGACAACTGCGTGAGAATGCTGAAGAAGATGGAACTGGATGCTTCGAAATTTTTCATAAGTGTGATGATGACTGTATGGCGTCAATCCGGAATAACACCTACGATCACTCCAAATATAGAGAAGAGGCAATGCAGAATCGTATTCAGATAGACCCTGTGAAATTGTCCAGTGGATACAAGGACGTAATTTTGTGGTTCAGCTTCGGGGCTTCCTGTTTCATCCTCCTCGCCATCGTGATGGGTCTCGTTTTCATATGCGTGAAGAACGGGAATATGAGGTGCACGATATGTATC 2821 ATGAACACCCAGATTCTGGTGTTCGCTCTCATCGCAATCATACCCACCAATGCTGACAAAATCTGTTTGGGGCATCATGCCGTCAGCAACGGCACTAAGGTCAATACTCTTACAGAACGCGGGGTTGAGGTTGTCAATGCAACTGAAACCGTGGAAAGAACGAATATCCCACGTATTTGCAGTAAGGGCAAGAAAACCGTGGACCTCGGGCAATGCGGGCTGCTTGGAACGATTACCGGCCCACCCCAATGCGATCAGTTCCTCGAGTTTTCTGCAGATTTGATTATTGAGCGAAGGGAGGGCTCCGACGTCTGTTATCCTGGAAAGTTTGTGAATGAGGAGGCACTGCGCCAGATACTCCGTGAAAGCGGCGGGATTGATAAGGAGGCCATGGGCTTTACTTACTCGGGAATACGCACAAATGGAGCCACTAGCGCCTGCCGGAGGTCTGGATCAAGCTTCTACGCAGAAATGAAGTGGTTACTAAGCAACACAGATAACGCAGCTTTCCCACAGATGACAAAAAGCTATAAGAATACTCGCAAGTCCCCTGCCCTGATAGTATGGGGCATCCACCACTCTGTCTCTACCGCCGAACAGACTAAGCTGTATGGAAGCGGGAATAAACTGGTTACAGTGGGAAGCAGTAACTATCAGCAGAGTTTTGTCCCATCCCCAGGCGCTAGGCCACAAGTCAACGGACAGAGCGGGAGAATAGATTTTCATTGGCTCATGTTAAATCCTAACGACACAGTGACTTTCTCGTTTAATGGCGCTTTTATCGCCCCTGATAGGGCCTCTTTTTTAAGAGGCAAGAGCATGGGAATCCAGTCTGGAGTGCAGGTCGATGCTAATTGCGAAGGCGACTGCTACCACAGCGGAGGAACAATCATCTCTAATTTGCCCTTCCAGAATATTGATAGTCGCGCAGTGGGCAAATGCCCCCGGTACGTAAAGCAGCGCTCACTCCTGCTGGCAACAGGGATGAAAAATGTCCCTGAGATCCCAAAGGGCAGAGGACTGTTTGGTGCCATTGCCGGATTCATCGAGAACGGATGGGAGGGGCTGATCGACGGATGGTATGGATTCCGGCATCAGAACGCCCAGGGCGAAGGGACAGCCGCTGATTATAAGTCCACCCAATCAGCCATTGATCAGATTACCGGCAAACTAAATCGCTTGATTGAGAAAACAAATCAGCAATTCGAATTGATTGACAATGAGTTTAATGAGGTTGAGAAACAGATCGGAAACGTGATTAATTGGACACGGGATTCTATAACCGAGGTCTGGTCATACAATGCTGAACTTCTGGTCGCGATGGAGAACCAGCACACAATTGACCTGGCCGATAGTGAAATGGATAAGTTATACGAACGGGTCAAACGGCAGCTGAGGGAGAACGCCGAAGAAGACGGTACCGGTTGTTTCGAAATCTTCCATAAGTGTGATGACGACTGCATGGCCTCAATTCGGAACAACACCTACGATCACAGCAAGTATAGAGAAGAGGCTATGCAAAACCGCATACAGATCGACCCAGTAAAATTAAGTAGTGGCTACAAAGATGTGATTCTTTGGTTCTCCTTTGGAGCCAGCTGCTTTATTCTGCTGGCAATAGTTATGGGCCTCGTCTTTATCTGTGTCAAGAATGGAAACATGAGGTGTACTATTTGCATA 2822 ATGAACACGCAGATCCTTGTATTTGCGCTCATAGCAATAATCCCTACGAATGCAGATAAGATTTGCCTGGGACACCATGCTGTCTCTAACGGAACCAAGGTCAATACACTGACTGAACGTGGCGTTGAGGTGGTGAATGCAACTGAGACCGTTGAGCGAACCAACATCCCCCGCATTTGCTCTAAGGGAAAGAAGACAGTCGATCTCGGACAGTGTGGCCTGCTCGGCACAATTACGGGGCCCCCTCAGTGCGATCAGTTCTTGGAATTCTCTGCCGACCTCATCATCGAGCGCCGGGAAGGCTCTGACGTTTGTTATCCTGGCAAATTCGTGAACGAGGAGGCATTGAGGCAAATCTTGAGAGAATCTGGAGGTATAGATAAGGAAGCCATGGGCTTTACGTACTCTGGGATTAGGACCAATGGTGCAACTTCTGCGTGCCGTAGGAGCGGAAGTTCTTTCTACGCTGAGATGAAATGGCTGCTGTCGAATACTGATAATGCCGCTTTTCCCCAGATGACCAAGTCTTACAAGAATACCAGGAAGTCTCCTGCCCTGATTGTGTGGGGTATCCACCACAGCGTGTCCACAGCCGAACAAACCAAACTTTATGGCTCAGGTAATAAGCTCGTCACTGTCGGTAGCTCTAATTATCAGCAGTCTTTTGTCCCTAGCCCCGGGGCTAGGCCACAGGTCAACGGCCAGAGCGGACGGATTGACTTCCACTGGCTGATGCTGAACCCGAACGACACAGTAACGTTTAGCTTCAATGGCGCCTTTATTGCCCCGGACCGAGCTTCATTCCTGCGGGGTAAGAGTATGGGGATCCAATCAGGTGTTCAGGTGGACGCCAATTGCGAAGGCGATTGCTATCATTCCGGGGGTACCATTATCTCCAACCTCCCATTTCAAAATATTGATAGCAGGGCCGTGGGCAAATGTCCCAGGTATGTTAAGCAGCGTTCTCTGTTACTGGCCACTGGCATGAAGAATGTCCCTGAAATCCCAAAGGGCAGAGGACTGTTCGGCGCGATCGCGGGATTTATCGAAAACGGATGGGAGGGCTTGATCGATGGCTGGTATGGGTTTCGACATCAGAACGCCCAAGGGGAGGGAACCGCCGCTGATTATAAAAGCACCCAGAGTGCCATTGATCAGATCACGGGCAAACTGAACCGGCTCATTGAGAAAACAAACCAGCAGTTCGAACTCATCGATAACGAGTTTAATGAGGTGGAGAAACAAATCGGCAACGTTATTAACTGGACTAGGGATTCTATCACGGAGGTCTGGTCCTACAACGCAGAACTGCTGGTGGCAATGGAAAATCAACATACTATTGATCTGGCCGATTCCGAAATGGACAAGCTTTACGAGAGGGTCAAGAGACAGCTGAGAGAGAACGCTGAAGAGGATGGGACCGGATGCTTCGAAATCTTTCATAAGTGTGATGATGATTGCATGGCCAGTATCCGTAATAATACATATGATCATTCTAAATACCGCGAAGAGGCGATGCAGAATCGAATCCAAATTGACCCAGTTAAACTGTCTAGTGGCTACAAAGACGTCATCCTGTGGTTTTCGTTCGGAGCTTCTTGCTTCATTCTGTTGGCAATAGTGATGGGCCTCGTATTTATATGTGTGAAAAACGGGAATATGAGATGCACAATTTGTATT 2823 ATGAATACCCAGATCCTGGTGTTCGCCCTTATTGCCATCATTCCGACCAACGCTGACAAAATCTGTCTCGGACACCACGCTGTCTCCAATGGGACAAAGGTGAATACCTTGACCGAGCGAGGGGTCGAGGTCGTCAACGCGACAGAAACAGTGGAGAGGACCAACATTCCCCGGATATGCTCAAAGGGCAAAAGAACGGTGGATCTGGGGCAATGCGGGCTGCTGGGCACTATAACCGGACCCCCCCAATGTGACCAGTTTCTTGAATTTTCTGCCGATCTGATAATCGAACGCCGGGAAGGATCCGACGTGTGCTATCCTGGAAAGTTTGTGAATGAGGAAGCCCTCCGGCAGATTCTGAGGGAATCCGGAGGGATAGATAAGGAAGCAATGGGGTTCACTTATAGCGGTATCCGCACAAATGGGGCGACTAGTGCATGTCGTCGAAGTGGAAGCAGTTTCTATGCCGAGATGAAATGGCTGCTAAGCAATACAGACAACGCCGCATTCCCACAGATGACCAAGTCCTATAAAAATACAAGAAAGAGTCCCGCGCTTATCGTGTGGGGCATACATCACTCCGTCAGCACCGCCGAACAGACCAAGCTCTATGGCTCAGGCAACAAGTTGGTGACAGTCGGCAGTAGCAATTACCAGCAGTCCTTCGTGCCTAGCCCAGGCGAAAGGCCTCAGGTGAATGGTTTGAGCGGCCGAATAGACTTCCATTGGTTAATGCTCAATCCTAACGATACAGTCACGTTCAGTTTCAATGGTGCCTTTATAGCGCCTGATCGCGCATCATTCCTGCGTGGAAAATCTATGGGCATTCAGAGCGGAGTCCAGGTCGACGCCAACTGCGAAGGCGACTGTTATCACTCCGGGGGCACCATTATTTCCAATTTGCCCTTCCAGAACATTGATAGCAGAGCAGTTGGCAAGTGCCCGCGCTACGTAAAACAAAGGTCTCTGCTTTTGGCTACAGGTATGAAAAATGTCCCAGAAATTCCCAAGGGCCGCGGATTGTTCGGGGCGATCGCTGGTTTTATTGAGAACGGTTGGGAAGGCCTCATCGATGGGTGGTATGGTTTTCGGCATCAGAACGCCCAGGGCGAAGGCACTGCCGCGGATTATAAGTCCACCCAGTCAGCGATCGATCAGATCACAGGAAAGCTGAACCGACTTATCGAAAAAACAAACCAGCAGTTTGAACTAATTGACAATGAATTCAACGAGGTGGAGAAACAGATTGGCAATGTGATTAACTGGACCCGTGATAGCATCACAGAGGTCTGGAGCTATAATGCAGAACTGTTGGTTGCTATGGAGAATCAGCACACCATCGACCTGGCCGACTCTGAAATGGACAAACTGTACGAGCGAGTGAAACGGCAGCTGCGTGAGAACGCTGAGGAAGACGGCACCGGTTGTTTCGAAATCTTCCATAAATGCGACGACGACTGTATGGCTTCTATTAGAAACAATACCTACGATCACTCCAAGTACCGGGAGGAAGCAATGCAGAATCGAATCCAGATCGACCCAGTTAAGTTGTCCAGCGGATACAAGGACGTGATTCTATGGTTTAGTTTTGGAGCCTCCTGCTTCATTCTTCTGGCCATTGTGATGGGTTTGGTTTTTATCTGTGTAAAAAATGGAAATATGCGCTGTACTATTTGTATT 2824 ATGAACACTCAGATTCTTGTGTTCGCTCTGATCGCAATTATACCCACAAACGCGGATAAAATCTGCCTTGGACATCACGCAGTGTCGAACGGAACTAAGGTGAACACTCTCACCGAGCGGGGCGTCGAAGTAGTCAATGCTACAGAGACCGTCGAACGCACTAATATTCCACGTATCTGCTCCAAGGGGAAAAGGACCGTCGACCTGGGACAATGTGGCTTGCTAGGGACTATTACCGGCCCACCGCAGTGTGATCAATTCCTCGAGTTCTCAGCCGACCTGATCATCGAGCGACGCGAGGGCAGCGATGTCTGTTACCCCGGGAAATTTGTTAATGAGGAAGCATTAAGGCAGATCCTGCGCGAGTCTGGCGGGATCGACAAGGAGGCCATGGGCTTTACATATTCCGGGATCCGGACAAACGGCGCCACAAGTGCCTGTCGACGGTCAGGATCATCATTCTATGCCGAGATGAAATGGCTTCTCAGCAATACCGATAACGCTGCATTTCCACAGATGACAAAGTCGTATAAAAACACAAGAAAGTCACCCGCTCTGATTGTTTGGGGAATTCACCACAGTGTCTCAACCGCAGAACAGACCAAGTTGTACGGGAGTGGAAACAAGTTGGTAACCGTGGGATCTTCAAACTATCAGCAGAGCTTCGTGCCAAGCCCCGGGGAACGCCCCCAAGTGAATGGACTGTCTGGACGGATTGACTTCCACTGGCTGATGCTGAACCCCAACGACACAGTGACATTCAGTTTTAATGGAGCATTTATCGCCCCGGACAGAGCAAGCTTTCTCAGGGGTAAGAGTATGGGAATTCAGAGTGGTGTACAGGTTGACGCTAACTGCGAAGGTGACTGTTATCATTCTGGTGGGACTATCATCTCCAACCTGCCTTTCCAGAACATTGACTCCAGAGCAGTCGGCAAGTGCCCCAGGTACGTGAAGCAAAGGTCTTTGCTGCTCGCAACCGGCATGAAGAACGTGCCTGAAATACCTAAGGGCCGTGGCTTGTTTGGCGCAATCGCGGGATTTATCGAAAATGGGTGGGAGGGGTTGATTGACGGTTGGTACGGCTTCCGTCATCAGAATGCCCAAGGGGAGGGCACCGCCGCAGACTATAAAAGCACCCAAAGTGCAATCGATCAGATCACCGGCAAATTGAACCGGCTGATTGAGAAAACGAATCAGCAGTTCGAACTGATCGACAACGAATTTAACGAGGTCGAAAAGCAGATTGGAAATGTGATCAACTGGACCCGGGATTCCATCACCGAAGTCTGGTCATATAACGCGGAACTGCTTGTAGCAATGGAGAATCAACACACTATCGATCTGGCGGACAGTGAGATGGATAAGCTCTACGAGAGGGTTAAGAGACAACTGCGCGAGAATGCTGAGGAAGATGGTACCGGGTGTTTCGAGATTTTTCACAAATGTGATGATGACTGCATGGCTAGTATTCGCAACAACACATATGATCACTCCAAATACCGCGAAGAGGCTATGCAGAACCGCATCCAAATAGATCCCGTAAAGCTTAGCTCGGGTTACAAAGATGTAATCTTATGGTTTAGTTTCGGAGCGAGCTGTTTTATTCTACTCGCCATTGTGATGGGGCTTGTCTTCATATGTGTGAAGAATGGAAATATGCGCTGCACAATCTGTATA 2825 ATGAATACCCAGATTCTTGTCTTCGCACTCATAGCTATTATTCCTACGAACGCGGACAAGATTTGTCTGGGGCATCACGCCGTCTCCAATGGGACAAAAGTGAACACCCTGACTGAACGAGGGGTTGAAGTGGTCAATGCAACTGAAACAGTGGAACGGACAAACATTCCAAGAATCTGTTCCAAAGGAAAGCGAACAGTGGACCTGGGACAGTGCGGCCTGCTGGGTACCATTACTGGCCCCCCACAGTGCGACCAGTTCCTGGAATTTAGCGCAGATCTTATCATCGAGCGGCGGGAAGGAAGTGACGTGTGTTATCCCGGGAAGTTTGTAAACGAGGAGGCCCTCCGGCAGATCCTTCGTGAGAGCGGCGGGATTGATAAAGAGGCTATGGGCTTTACCTATTCCGGAATAAGAACCAACGGGGCCACTTCTGCGTGTCGTAGGAGCGGCAGCAGCTTCTACGCCGAAATGAAGTGGCTGTTGTCTAACACCGATAATGCCGCCTTCCCTCAGATGACCAAGTCCTATAAGAACACCCGGAAATCCCCTGCCCTGATTGTTTGGGGGATTCACCATTCCGTATCTACCGCCGAACAGACCAAGTTGTACGGTTCCGGAAACAAGCTCGTCACAGTTGGCTCCTCCAATTACCAGCAGAGTTTCGTACCTTCTCCCGGCGCAAGACCACAGGTCAACGGACTAAGCGGGCGGATTGACTTTCACTGGCTCATGTTGAATCCAAATGACACTGTAACCTTTAGTTTCAACGGTGCCTTTATAGCACCAGATCGGGCCAGCTTTCTGCGTGGAAAGTCTATGGGCATTCAAAGTGGTGTGCAAGTGGATGCTAACTGTGAGGGAGATTGCTACCATTCAGGTGGGACAATCATTAGCAATCTTCCGTTTCAGAATATTGATTCACGGGCTGTGGGCAAGTGCCCCCGTTACGTGAAGCAGAGAAGCCTGCTTCTTGCCACGGGAATGAAGAATGTTCCCGAAATACCAAAGGGTAGGGGTCTCTTCGGAGCAATAGCCGGATTTATCGAGAATGGCTGGGAGGGGCTTATCGATGGTTGGTACGGCTTTCGCCATCAGAACGCTCAGGGAGAGGGGACCGCAGCAGACTACAAATCCACCCAGTCTGCTATCGACCAGATCACTGGCAAGCTGAATCGGATAATCGAGAAGACTAACCAGCAGTTTGAGCTGATCGACAATGAGTTTAACGAAGTGGAGAAACAGATTGGCAATGTGATCAATTGGACAAGAGATTCCATTACGGAAGTTTGGTCATATAATGCCGAGCTCCTGGTTGCAATGGAGAACCAACATACAATCGACCTGGCGGACAGTGAGATGGACAAGCTGTACGAGCGTGTGAAGCGCCAACTCCGGGAAAATGCTGAGGAAGACGGCACGGGCTGCTTTGAAATCTTCCACAAGTGTGACGACGACTGCATGGCAAGCATAAGGAACAACACCTATGATCATTCTAAGTACAGAGAGGAGGCGATGCAGAATCGCATCCAGATTGACCCAGTTAAGCTTTCCAGCGGGTACAAAGACGTCATCTTGTGGTTTTCCTTTGGTGCCTCTTGTTTCATTTTGCTCGCTATCGTAATGGGACTGGTATTCATCTGCGTGAAAAATGGAAATATGAGATGCACCATCTGCATT 2826 ATGAACACACAAATTCTGGTGTTCGCTCTCATCGCAATAATTCCTACCAACGCCGATAAGATTTGCCTGGGGCACCATGCGGTCAGTAACGGAACCAAAGTCAATACACTCACAGAAAGAGGCGTTGAGGTGGTGAATGCCACAGAAACTGTTGAACGTACAAATATTCCGCGAATCTGTTCTAAAGGCAAGAAAACCGTTGATCTGGGTCAATGCGGCCTTCTGGGAACCATTACAGGGCCACCTCAGTGCGACCAGTTTCTCGAATTTTCTGCTGATCTCATTATCGAGAGGCGGGAAGGCAGTGACGTTTGCTACCCTGGTAAGTTCGTAAATGAGGAGGCCCTCAGGCAGATCCTGAGGAAGTCCGGCGGTATTGATAAGGAAGCCATGGGCTTCACTTATTCTGGGATCAGGACCAACGGGGCCACTTCAACATGTAGAAGGTCCGGAAGCTCTTTCTATGCAGAGATGAAATGGCTCCTGAGCAACACAGACAACGCCGCCTTTCCACAGATGACCAAGAGCTATAAGAATACTCGCAAATCTCCAGCCATCATAGTGTGGGGTATCCACCACAGCGTGTCCACGGCCGAGCAGACAAAGCTGTATGGGAGCGGCAACAAGCTGGTGACTGTCGGTAGCTCGAATTACCAGCAGTCTTTCGTGCCTAGCCCCGGGGCCCGGCCGCAGGTCAATGGGCTTTCCGGGCGAATCGACTTTCACTGGTTGATGTTAAACCCAAACGACACGGTGACATTCAGCTTTAACGGCGCCTTTATTGCACCTGACCGCGCATGTTTCCTGAGGGGCAAGTCTATGGGTATCCAGTCTGGTGTACAAGTCGACGCCGACTGTGAAGGAGACTGCTACCATTCCGGCGGGACAATAATCTCAAACCTACCCTTCCAGAACATCGACAGTAGGGCGGTGGGCAAGTGTCCTAGGTACGTGAAACAGCGGAGCCTGCTGTTGGCCACAGGCATGAAGAATGTCCCCGAAATTCCAAAGGGGCGGGGTCTCTTTGGAGCAATTGCAGGATTCATTGAGAATGGTTGGGAAGGTCTCATCGATGGATGGTACGGGTTCCGCCATCAGAACGCCCAGGGTGAGGGGACCGCAGCCGACTATAAGAGTACCCAGTCAGCGATCGACCAAATCACCGGCAAGCTAAATCGGCTGATTGAGAAGACAAACCAACAGTTTGAATTAATTGACAACGAGTTTAATGAGGTGGAAAGACAGATCGGCAACGTGATCAACTGGACACGCGATTCCATCACAGAAGTCTGGTCTTATAATGCAGAGCTGCTAGTGGCCATGGAGAATCAGCACACCATTGATCTAGCCGACTCTGAAATGGACAAGTTGTATGAACGGGTAAAACGTCAGTTACGAGAAAATGCCGAGGAAGATGGCACAGGGTGTTTCGAGATTTTTCACAAATGTGACGACGATTGTATGGCAAGTATTCGTAACAACACATACGACCACAGCAAATACAGAGAGGAGGCCATGCAGAACCGCATCCAGATAGACCCAGTTAAACTGAGCTCCGGGTACAAGGATGTGATCCTCTGGTTTAGTTTCGGCGCAAGTTGTTTCATCCTACTCGCGATAGTTATGGGCCTGGTATTCATTTGCGTCAAGAACGGGAACATGAGGTGTACCATCTGCATT 2827 ATGAATACCCAGATTCTCGTGTTTGCTTTGATTGCTATCATCCCCACGAATGCTGATAAAATTTGCCTAGGCCATCATGCTGTGTCTAACGGGACCAAGGTGAACACCCTCACTGAGAGAGGCGTGGAGGTCGTGAACGCGACCGAGACTGTTGAGCGCACAAACATTCCCAGGATTTGTAGCAAAGGAAAAAGAACCGTTGATCTCGGCCAATGCGGCCTCCTGGGTACCATCACGGGGCCTCCACAGTGTGACCAGTTCTTGGAATTCAGTGCAGACCTTATCATCGAGCGCAGGGAGGGCTCTGATGTATGCTACCCTGGAAAATTCGTGAACGAGGAGGCTTTGAGACAAATCCTGAGGGAGTCTGGAGGCATCGATAAGGAGGCCATGGGCTTTACATACAGCGGCATTCGCACTAACGGAGCCACTTCCGCATGCAGGCGGTCCGGCAGCTCATTCTACGCTGAAATGAAGTGGCTCCTGAGTAATACGGATAACGCCGCCTTTCCGCAGATGACCAAAAGTTATAAGAATACAAGGAAATCACCTGCTCTCATTGTCTGGGGTATCCACCACTCGGTGAGCACCGCTGAGCAGACCAAACTGTACGGGTCAGGCAATAAACTTGTGACCGTGGGCTCAAGCAATTACCAGCAGTCCTTTGTGCCTTCACCCGGCGAAAGACCTCAAGTCAACGGACTGTCTGGTCGGATCGACTTTCACTGGCTGATGTTAAACCCAAATGATACAGTGACATTCTCCTTCAACGGAGCATTCATAGCCCCCGATAGGGCCAGCTTCCTCCGGGGGAAATCCATGGGAATTCAGTCAGGCGTCCAGGTTGACGCTAACTGCGAGGGTGACTGTTATCATTCCGGAGGTACTATAATAAGCAATCTTCCATTCCAGAATATAGATTCACGAGCGGTCGGCAAGTGTCCGCGGTACGTTAAACAGCGTAGCTTACTGCTCGCAACCGGGATGAAAAACGTTCCAGAAATTCCTAAGGGCAGAGGGCTGTTTGGGGCCATCGCCGGCTTCATCGAGAACGGTTGGGAAGGGCTCATCGATGGCTGGTACGGTTTTAGACACCAGAATGCCCAGGGCGAGGGGACCGCAGCAGATTACAAGAGCACACAGTCAGCCATAGATCAAATTACTGGGAAGCTCAATCGGTTGATAGAAAAGACTAACCAGCAGTTCGAATTGATCGATAATGAATTTAACGAGGTCGAGAAACAAATCGGCAATGTTATTAATTGGACTAGAGACTCCATCACAGAAGTGTGGTCCTACAATGCCGAACTGCTGGTGGCTATGGAGAACCAGCACACAATCGACCTTGCAGACAGTGAGATGGATAAACTGTATGAGAGAGTGAAAAGGCAGCTCCGCGAGAACGCTGAGGAAGATGGAACCGGCTGTTTTGAAATTTTCCATAAGTGCGACGATGATTGCATGGCTTCTATCCGGAATAATACTTACGACCACAGTAAGTACCGAGAAGAAGCCATGCAGAATCGAATTCAGATAGACCCCGTCAAGCTGAGCTCCGGCTATAAAGATGTGATTCTGTGGTTCAGCTTTGGGGCCTCTTGTTTCATTCTTTTGGCCATCGTGATGGGCCTTGTGTTCATTTGTGTAAAAAATGGCAATATGAGGTGCACAATATGTATT 2828 ATGAATACCCAGATACTGGTGTTCGCCCTGATTGCAATCATCCCAACTAACGCTGATAAGATTTGTCTCGGTCACCACGCTGTGAGTAACGGAACTAAAGTTAACACACTGACAGAGAGGGGAGTGGAGGTTGTTAACGCGACAGAGACAGTGGAGCGCACTAATATACCACGGATATGTAGTAAGGGAAAAAGAACTGTGGACTTGGGTCAATGCGGACTGTTGGGGACGATAACTGGCCCCCCTCAGTGTGATCAGTTTCTGGAGTTCTCAGCCGATCTGATCATCGAGAGGCGAGAGGGGAGTGATGTGTGTTATCCTGGTAAGTTTGTGAATGAGGAGGCTCTCAGGCAAATCCTCAGGGAATCTGGAGGGATCGATAAGGAGGCTATGGGCTTCACTTACTCTGGAATAAGAACTAACGGCGCCACTAGCGCCTGTAGGCGATCCGGAAGTTCGTTCTACGCTGAAATGAAGTGGTTGCTCAGCAACACTGACAACGCAGCATTTCCCCAAATGACCAAAAGCTATAAGAATACTCGCAAGTCTCCCGCCCTGATAGTGTGGGGGATTCACCATAGTGTCTCTACAGCCGAGCAGACTAAATTATACGGCAGTGGCAACAAGCTGGTGACGGTGGGGAGTTCAAATTACCAGCAGAGCTTCGTGCCCAGTCCGGGAGCTCGCCCTCAAGTTAATGGTCTTTCCGGCAGAATTGATTTTCACTGGCTGATGCTTAACCCTAACGACACCGTGACCTTTTCCTTCAACGGCGCTTTCATTGCCCCGGACCGAGCTAGTTTCCTTAGGGGGAAGTCTATGGGCATACAGTCTGGTGTGCAAGTTGATGCGAATTGCGAGGGGGATTGTTACCACTCTGGAGGTACAATCATCAGTAATTTACCCTTCCAGAACATTGATAGTAGAGCCGTTGGGAAGTGTCCACGGTATGTTAAACAGCGCAGCCTGCTTCTGGCCACAGGGATGAAGAATGTCCCCGAAATCCCCAAAGGCAGAGGATTGTTCGGCGCAATCGCGGGGTTTATTGAAAACGGTTGGGAAGGCCTCATTGACGGCTGGTACGGGTTCCGGCACCAGAATGCTCAAGGAGAGGGCACCGCCGCCGATTATAAGTCTACCCAGAGCGCCATCGACCAGATCACAGGCAAATTGAACCGAATTATCGAGAAGACCAACCAACAGTTCGAGCTTATCGACAACGAATTTAATGAAGTAGAAAAGCAGATCGGAAACGTTATTAACTGGACTCGGGACAGTATTACTGAAGTGTGGTCCTATAATGCTGAGCTGTTGGTGGCAATGGAGAACCAGCACACCATTGACCTGGCCGACAGCGAGATGGACAAGCTTTACGAAAGAGTGAAGCGACAGCTTCGGGAAAACGCCGAGGAAGATGGAACCGGCTGTTTTGAAATCTTCCATAAGTGCGATGATGACTGTATGGCCAGTATACGCAACAACACTTATGACCATTCAAAATACCGCGAAGAAGCCATGCAGAATCGGATCCAGATCGACCCTGTGAAGCTGTCGAGCGGGTATAAGGACGTGATACTGTGGTTCAGCTTCGGAGCCAGCTGCTTCATTCTGCTGGCTATTGTCATGGGCCTGGTGTTCATTTGCGTCAAAAATGGTAATATGAGGTGTACGATCTGCATC 2829 ATGAACACTCAGATCCTCGTGTTTGCCTTGATCGCAATAATCCCCACCAATGCCGATAAGATATGTCTCGGACACCACGCTGTGTCCAACGGGACCAAGGTTAATACTCTGACAGAGCGGGGCGTTGAAGTGGTGAATGCCACCGAAACCGTGGAACGGACAAATATTCCACGAATTTGCAGCAAGGGAAAGAAGACCGTGGACCTTGGTCAGTGTGGGCTGCTGGGGACTATCACCGGGCCTCCCCAATGCGACCAGTTCCTCGAGTTCTCTGCAGATCTGATTATTGAGCGGCGCGAGGGTAGTGATGTGTGCTACCCTGGCAAATTCGTGAATGAGGAGGCACTGAGACAGATCCTGAGAGAGAGTGGCGGAATCGATAAAGAAGCAATGGGGTTTACCTATTCCGGGATACGGACTAACGGGGCAACATCGGCTTGCAGGCGAAGTGGCTCATCTTTCTACGCCGAAATGAAGTGGCTCCTGAGCAACACCGATAATGCCGCTTTCCCACAGATGACTAAGTCCTATAAGAACACCCGGAAGAGCCCGGCCTTGATTGTCTGGGGGATCCACCATTCTGTCAGTACAGCTGAACAAACTAAGTTGTACGGTTCCGGAAACAAGCTGGTGACCGTGGGATCTAGCAATTATCAGCAGTCATTCGTGCCTTCACCTGGCGCACGACCACAGGTCAATGGACAGAGTGGTAGAATCGACTTTCACTGGCTGATGCTTAATCCGAATGACACCGTGACCTTCTCCTTCAACGGAGCCTTTATTGCCCCTGACCGAGCTAGCTTTCTCAGGGGAAAGTCTATGGGCATACAGAGCGGCGTGCAGGTCGACGCAAATTGTGAAGGGGACTGTTACCACTCAGGCGGGACCATTATAAGTAATCTGCCTTTTCAGAACATTGACAGCAGAGCGGTGGGCAAATGTCCGCGTTACGTGAAGCAGAGATCACTGCTCTTGGCCACCGGCATGAAGAATGTCCCTGAGATCCCGAAAGGCAGGGGTCTGTTTGGGGCTATTGCGGGCTTCATTGAAAACGGCTGGGAAGGTCTCATCGATGGTTGGTACGGATTCCGGCACCAGAATGCTCAGGGGGAGGGCACCGCCGCCGATTATAAGAGTACCCAGTCTGCCATCGACCAAATCACCGGCAAGCTTAACCGTCTTATCGAGAAAACAAATCAGCAGTTCGAGCTGATCGATAACGAATTTAATGAGGTAGAGAAACAGATTGGTAATGTGATTAACTGGACACGCGACTCCATTACCGAGGTGTGGTCGTATAATGCAGAATTACTGGTGGCCATGGAGAATCAACACACCATTGATCTGGCCGATAGCGAGATGGACAAGCTGTATGAGAGAGTGAAGAGACAACTGAGGGAAAACGCGGAGGAGGATGGAACAGGATGTTTCGAGATCTTCCACAAGTGTGACGACGATTGCATGGCGAGTATCCGGAACAACACCTACGATCATTCAAAATATCGAGAGGAAGCTATGCAAAACCGAATTCAGATCGATCCAGTAAAATTATCTTCAGGGTATAAGGATGTCATACTATGGTTCAGCTTCGGGGCGTCGTGCTTCATCTTGCTGGCTATCGTCATGGGGCTCGTCTTTATTTGTGTGAAAAATGGAAATATGCGGTGCACGATCTGCATT 2830 ATGAACACGCAAATCCTGGTATTTGCGCTGATCGCTATCATTCCCACTAATGCTGACAAAATCTGTCTGGGCCATCACGCTGTGTCAAACGGAACCAAGGTGAATACGCTGACCGAACGCGGCGTCGAGGTGGTCAATGCCACGGAAACAGTCGAAAGAACAAACATTCCCAGAATCTGCTCAAAGGGTAAAAAGACGGTAGATCTCGGGCAGTGTGGGCTTCTTGGAACAATCACTGGCCCACCACAATGCGATCAATTTCTCGAATTCAGCGCCGACCTGATCATCGAGAGGAGGGAAGGTAGTGATGTGTGCTACCCCGGGAAGTTTGTGAATGAGGAGGCATTGCGCCAAATACTGAGAGAGAGCGGAGGGATTGACAAGGAGGCCATGGGATTCACCTACAGCGGGATCAGAACTAATGGAGCCACGAGCGCTTGCAGGAGGAGTGGAAGCAGCTTTTATGCTGAAATGAAGTGGCTACTGTCCAATACGGATAACGCTGCGTTCCCACAAATGACAAAGTCGTACAAGAATACGCGAAAGAGCCCAGCCCTCATTGTCTGGGGTATCCATCACAGCGTGAGTACCGCAGAACAAACCAAACTTTACGGGTCAGGTAACAAACTGGTAACCGTTGGAAGCTCCAATTATCAGCAATCGTTCGTTCCTTCACCTGGGGCTCGCCCACAAGTCAATGGACAGAGCGGCAGAATTGACTTCCATTGGCTCATGCTCAATCCAAACGATACAGTCACCTTTTCATTTAACGGAGCTTTCATCGCTCCTGATCGGGCTAGCTTTCTAAGGGGCAAGTCTATGGGTATTCAGTCCGGCGTACAAGTCGACGCCAACTGTGAGGGGGACTGCTACCATAGCGGAGGCACTATCATATCAAATCTCCCCTTCCAGAATATCGACTCCAGGGCTGTTGGTAAGTGCCCAAGATACGTGAAGCAGAGATCCCTCCTTCTGGCTACAGGCATGAAAAATGTGCCAGAAATTCCAAAGGGACGGGGCCTATTTGGAGCTATTGCAGGCTTCATCGAGAACGGATGGGAAGGACTGATCGATGGGTGGTACGGATTTAGGCACCAGAACGCCCAGGGAGAGGGAACAGCTGCTGACTACAAATCTACCCAGTCTGCAATTGATCAGATCACCGGTAAACTGAATAGACTGATTGAGAAAACTAACCAGCAGTTCGAGCTAATTGATAATGAGTTCAATGAAGTGGAGAAGCAGATCGGCAACGTGATTAACTGGACCAGAGATTCAATCACGGAGGTCTGGTCTTACAACGCCGAGTTGCTGGTGGCTATGGAAAACCAGCACACCATAGACCTGGCCGACTCTGAAATGGACAAATTGTACGAGAGGGTAAAAAGGCAGCTCCGAGAAAACGCCGAGGAGGACGGTACTGGCTGCTTTGAGATATTTCACAAGTGCGACGATGATTGCATGGCCTCCATTCGAAACAACACGTACGACCACAGTAAATACAGGGAGGAAGCCATGCAGAACCGCATCCAGATTGACCCTGTCAAGCTGAGTAGTGGCTACAAGGACGTTATCCTCTGGTTTAGTTTTGGAGCATCATGTTTTATACTGTTGGCAATAGTCATGGGGCTTGTCTTCATCTGCGTGAAAAATGGCAACATGCGTTGTACAATCTGCATT 2831 ATGAATACCCAAATTCTGGTGTTCGCTCTAATTGCCATCATACCAACAAACGCAGACAAGATTTGTCTGGGCCACCACGCCGTGTCAAACGGAACGAAAGTGAACACTCTGACTGAGCGTGGCGTGGAGGTAGTGAACGCTACCGAAACTGTGGAGCGGACTAATATCCCAAGGATCTGTAGCAAGGGAAAAAAGACAGTGGACCTGGGTCAGTGCGGATTGCTAGGAACCATAACCGGTCCACCTCAGTGCGATCAGTTTTTGGAGTTTAGCGCCGATCTCATCATCGAAAGAAGGGAGGGTTCTGATGTTTGTTACCCAGGAAAATTTGTTAACGAAGAAGCCCTTCGCCAGATCCTTAGAGAATCAGGCGGCATCGATAAAGAGGCAATGGGGTTCACCTATTCAGGAATACGCACAAATGGCGCCACGAGCGCGTGCAGGCGCAGCGGGAGTTCATTTTATGCTGAAATGAAATGGCTCCTCTCAAACACTGATAACGCTGCATTTCCACAAATGACGAAAAGTTATAAGAATACGAGAAAGTCTCCAGCCCTCATTGTCTGGGGCATTCATCACTCAGTGTCGACTGCCGAGCAAACCAAGCTGTACGGCAGCGGTAACAAATTGGTAACTGTCGGCAGTAGTAACTACCAGCAAAGTTTTGTGCCTAGCCCCGGCGCTCGGCCACAAGTGAACGGACAGAGCGGGCGCATCGATTTTCACTGGCTGATGCTAAATCCAAATGACACAGTCACCTTTTCGTTTAACGGGGCCTTCATCGCCCCTGACCGGGCTTCTTTCCTGAGAGGAAAAAGCATGGGAATCCAGTCCGGAGTCCAGGTTGACGCCAACTGCGAAGGAGACTGTTATCATTCCGGGGGCACTATTATAAGCAATCTGCCTTTTCAGAACATAGATAGTCGCGCCGTAGGCAAGTGTCCCCGCTACGTCAAACAGAGAAGCCTTCTGCTGGCTACCGGTATGAAGAACGTCCCCGAAATCCCTAAAGGCCGAGGACTATTCGGCGCTATCGCCGGCTTCATTGAAAATGGCTGGGAGGGCTTGATAGATGGGTGGTATGGCTTTCGCCATCAGAATGCACAGGGTGAAGGGACTGCAGCCGATTATAAATCTACTCAGTCCGCCATCGATCAGATTACCGGGAAGCTCAATAGACTCATTGAGAAGACAAATCAACAGTTCGAACTGATCGATAACGAGTTCAACGAGGTAGAGAAACAGATCGGGAATGTCATTAACTGGACCCGAGATTCTATCACAGAAGTTTGGTCTTACAACGCGGAGCTGCTGGTCGCAATGGAAAATCAGCATACCATCGATCTGGCCGATTCAGAAATGGACAAGCTTTATGAGAGAGTGAAGCGCCAGTTGCGCGAGAATGCGGAAGAGGACGGCACCGGATGCTTCGAGATTTTTCACAAATGTGATGATGATTGTATGGCTTCGATTCGGAATAACACCTACGATCACTCCAAATATCGCGAAGAGGCTATGCAGAACAGAATACAAATCGATCCCGTCAAACTTAGCAGCGGCTACAAAGACGTCATTCTGTGGTTTTCCTTCGGGGCATCCTGTTTTATACTGCTGGCCATAGTGATGGGTCTGGTGTTTATATGTGTAAAGAACGGCAACATGCGCTGTACCATTTGCATC 2832 ATGAACACCCAGATCCTCGTGTTCGCCTTAATCGCTATCATTCCAACCAATGCAGACAAGATATGTCTGGGTCATCATGCCGTTAGCAATGGCACCAAGGTCAACACCCTGACCGAGCGCGGAGTCGAGGTTGTTAATGCAACCGAAACTGTGGAGCGGACAAATATTCCCCGGATCTGCAGCAAGGGGAAGAGGACAGTCGATCTGGGCCAATGCGGACTGCTGGGCACAATCACCGGACCCCCTCAGTGCGATCAATTTCTGGAGTTCAGCGCCGACCTGATCATCGAGAGAAGGGAGGGGAGTGACGTATGTTACCCAGGGAAGTTTGTGAACGAGGAGGCCCTGAGACAGATTCTGAGAGAAAGCGGCGGCATCGATAAAGAGGCCATGGGATTTACCTATAGCGGCATTCGCACCAATGGAGCCACTTCAGCTTGTAGGAGATCCGGGAGTAGCTTTTACGCTGAGATGAAATGGCTGCTTTCCAATACTGATAATGCCGCTTTCCCACAGATGACTAAGTCTTATAAGAATACTCGCAAGAGTCCTGCCCTGATAGTCTGGGGCATCCATCATTCCGTCTCAACCGCTGAACAGACCAAACTCTACGGGTCTGGGAACAAGTTGGTGACCGTGGGCTCCTCGAATTATCAACAATCATTCGTGCCGTCCCCCGGCGCTCGGCCGCAGGTTAACGGTCTTTCAGGCCGCATCGACTTCCACTGGCTAATGTTGAACCCAAACGATACTGTTACTTTTAGCTTTAACGGCGCATTTATTGCCCCCGACCGGGCCTCCTTCCTGCGAGGCAAGTCCATGGGTATCCAGTCTGGAGTCCAAGTGGATGCTAACTGTGAAGGCGACTGTTACCATAGTGGAGGGACAATTATTAGTAACCTGCCCTTCCAGAACATTGACAGTAGGGCCGTGGGCAAATGCCCACGGTACGTGAAGCAGCGGTCCCTGCTGCTGGCAACTGGAATGAAGAACGTGCCAGAGATCCCTAAAGGGCGGGGCCTCTTCGGCGCTATCGCCGGGTTTATAGAGAATGGTTGGGAAGGGCTGATCGATGGATGGTATGGGTTCCGCCACCAGAATGCTCAGGGTGAGGGGACAGCTGCTGACTACAAGTCTACACAGAGTGCTATTGACCAGATCACCGGAAAACTTAACAGGATCATCGAGAAAACGAATCAGCAATTTGAGCTCATTGATAACGAGTTCAATGAAGTCGAGAAGCAAATCGGGAACGTGATAAATTGGACACGCGACTCCATCACTGAGGTCTGGAGCTATAACGCCGAGCTTCTGGTGGCAATGGAGAATCAGCATACTATCGATCTCGCGGATTCCGAAATGGATAAGCTCTACGAGAGAGTTAAGAGGCAGCTCCGCGAGAATGCCGAGGAAGATGGGACCGGATGCTTCGAGATATTCCATAAGTGCGACGACGACTGCATGGCGTCAATAAGGAATAATACTTATGATCATTCTAAGTACAGGGAGGAGGCCATGCAGAATCGCATTCAGATTGATCCTGTTAAACTAAGCTCAGGCTATAAGGACGTAATATTATGGTTTTCTTTTGGCGCTTCCTGTTTTATCCTCCTGGCTATAGTTATGGGGCTGGTGTTTATTTGTGTTAAAAATGGAAATATGAGATGCACAATTTGCATC 2833 ATGAATACCCAAATTCTGGTCTTCGCTCTGATAGCTATAATCCCAACGAATGCCGATAAGATATGTCTGGGTCATCACGCTGTCTCCAATGGGACCAAAGTGAACACATTGACTGAACGCGGCGTGGAGGTGGTTAACGCCACTGAGACCGTAGAGCGGACTAATATACCCCGGATCTGCAGTAAGGGAAAAAAGACAGTCGACTTGGGTCAGTGCGGCCTGCTAGGGACCATCACAGGGCCTCCTCAATGTGACCAGTTCCTGGAGTTCAGCGCAGACCTTATAATCGAAAGAAGAGAGGGGTCGGACGTCTGTTACCCCGGCAAGTTTGTGAACGAGGAAGCACTGAGGCAGATCCTGAGAGAATCCGGCGGAATTGATAAGGAAGCCATGGGTTTCACCTACAGTGGCATACGCACCAATGGAGCAACATCCGCTTGTAGACGGAGCGGTTCTTCCTTTTACGCCGAGATGAAGTGGCTGCTGTCCAACACGGATAATGCAGCCTTCCCTCAAATGACTAAGAGTTATAAGAATACGAGAAAGTCCCCCGCCTTGATTGTGTGGGGGATCCACCATAGCGTTAGCACAGCCGAACAGACTAAGCTTTACGGTTCAGGCAACAAGCTCGTAACCGTGGGATCCTCCAATTATCAGCAATCCTTCGTGCCTTCTCCTGGCGCCCGCCCTCAGGTTAACGGTCAAAGCGGTCGCATAGATTTTCATTGGCTCATGCTGAACCCGAATGATACAGTCACGTTTTCTTTCAATGGGGCATTTATCGCACCAGACCGGGCCTCCTTTCTTCGCGGGAAGTCTATGGGAATACAATCCGGCGTACAGGTTGATGCTAACTGCGAGGGCGACTGTTATCATTCAGGGGGTACCATAATCTCCAACTTGCCTTTCCAAAATATTGATTCCCGGGCTGTCGGAAAGTGCCCGAGATATGTGAAGCAACGCAGTTTACTCCTGGCCACGGGAATGAAAAACGTTCCCGAAATCCCTAAGGGAAGGGGACTATTTGGTGCTATTGCAGGGTTTATTGAGAATGGCTGGGAGGGCTTAATCGACGGCTGGTATGGCTTCCGCCACCAAAACGCACAGGGGGAGGGGACAGCAGCAGACTATAAAAGCACGCAGAGCGCAATCGACCAAATTACCGGCAAGTTGAATAGGCTCATTGAAAAAACAAACCAGCAATTTGAGCTCATCGACAACGAGTTCAATGAAGTTGAGAAACAGATAGGAAATGTGATCAATTGGACTCGCGACAGCATTACCGAGGTATGGTCATACAACGCAGAGCTCTTAGTGGCGATGGAGAACCAGCACACCATCGATCTAGCCGACAGTGAGATGGACAAGCTGTACGAACGAGTCAAGAGACAGTTACGAGAGAATGCCGAGGAGGACGGAACCGGCTGCTTTGAGATTTTCCACAAGTGTGACGATGACTGTATGGCTAGCATTCGCAATAATACCTATGACCACAGTAAATACCGGGAGGAGGCTATGCAGAATCGTATTCAGATCGATCCTGTGAAGCTGTCTAGTGGATACAAGGACGTAATCCTGTGGTTTTCTTTCGGTGCTTCTTGTTTCATCCTGTTAGCAATAGTAATGGGTCTGGTATTTATCTGCGTTAAGAACGGAAATATGCGGTGTACTATTTGCATC 2834 ATGAACACACAGATACTGGTCTTTGCTCTTATCGCTATCATTCCCACCAATGCCGATAAAATCTGCTTGGGGCACCACGCCGTGTCCAACGGGACGAAAGTTAATACACTCACTGAGCGAGGCGTGGAGGTCGTCAACGCCACAGAGACGGTGGAGCGCACCAACATCCCGAGGATCTGCAGCAAGGGCAAACGAACCGTCGATCTTGGGCAGTGCGGGCTGTTGGGCACCATTACGGGACCTCCCCAGTGTGATCAGTTCTTGGAGTTTTCTGCTGACCTCATCATTGAGAGAAGGGAAGGCAGCGACGTGTGCTATCCCGGCAAGTTCGTGAAAGAAGAGGCCCTGCGGCAGATACTGCGGGAGTCAGGCGGTATTGATAAAGAAGCGATGGGCTTCACGTACAGCGGTATCAGGACTAACGGCGCTACCAGCGCTTGCCGACGGAGCGGTAGCTCTTTCTACGCCGAGATGAAATGGTTACTTTCTAACACCGATAACGCTGCGTTTCCACAGATGACGAAATCCTACAAGAATACTAGAAAAAGTCCAGCCCTGATCGTTTGGGGAATTCACCACTCTGTCTCCACAGCTGAACAGACCAAGTTGTATGGCTCCGGCAACAAGCTGGTTACAGTAGGCTCCAGCAATTACCAGCAGTCTTTTGTCCCCTCCCCTGGAGCTCGTCCACAGGTCAATGGACTGTCAGGCCGAATCGACTTCCACTGGCTGATGTTGAATCCAAACGATACAGTGACTTTCTCATTTAATGGCGCTTTTATTGCCCCAGATCGGGCCAGTTTCCTCAGAGGTAAGTCCATGGGAATCCAGTCGGGGGTCCAAGTCGATGCCAACTGCGAAGGCGACTGTTACCACAGCGGCGGTACCATTATCTCCAACCTGCCCTTCCAAAACATCGACTCTCGGGCAGTTGGAAAATGTCCAAGGTACGTCAAGCAGAGATCCCTGCTGCTGGCCACAGGCATGAAGAACGTGCCCGAGATTCCCAAAGGACGGGGCCTATTCGGAGCGATCGCAGGATTCATTGAGAACGGATGGGAGGGCTTGATTGATGGCTGGTACGGCTTTAGACACCAAAATGCTCAGGGGGAGGGCACTGCCGCCGACTACAAATCTACTCAGTCGGCGATTGACCAGATTACTGGAAAGTTGAACCGGCTCATTGAAAAAACCAACCAGCAGTTCGAATTGATTGATAATGAGTTCAATGAAGTGGAAAAACAGATCGGGAATGTGATTAACTGGACCAGAGACTCCATCACAGAGGTTTGGAGCTACAACGCGGAATTACTAGTTGCCATGGAAAATCAGCACACCATTGACCTCGCTGACAGTGAGATGGATAAACTGTACGAGCGCGTGAAAAGACAGCTACGCGAGAATGCGGAAGAAGACGGCACAGGATGCTTTGAGATCTTTCACAAGTGCGACGATGATTGCATGGCTTCGATTCGGAATAATACCTACGATCACTCCAAATATAGAGAGGAGGCTATGCAAAATCGAATTCAGATCGACCCCGTCAAGTTGTCCTCCGGCTACAAGGACGTTATCTTGTGGTTCTCCTTTGGCGCATCATGCTTCATTTTGCTGGCCATAGTCATGGGCCTGGTATTCATTTGTGTCAAGAATGGAAATATGAGGTGCACCATATGCATC 2835 ATGAATACCCAGATTCTTGTGTTCGCTCTGATCGCGATTATTCCTACCAACGCTGATAAAATCTGCCTCGGACATCACGCTGTTAGCAACGGAACCAAGGTGAACACACTGACAGAGCGCGGGGTCGAAGTTGTCAACGCTACTGAGACGGTGGAACGGACCAACATACCACGGATCTGCTCTAAGGGCAAGCGAACTGTGGATCTCGGGCAGTGTGGCTTGCTGGGAACGATTACGGGCCCTCCTCAGTGTGATCAGTTTCTCGAGTTCTCTGCAGATCTGATAATCGAGAGAAGGGAAGGATCAGATGTCTGCTACCCTGGGAAATTCGTGAAAGAAGAAGCACTGAGACAAATCTTACGCGAGTCAGGGGGCATAGATAAGGAAGCCATGGGCTTCACATACTCTGGGATCCGTACCAACGGCGCCACGTCAGCTTGTCGTAGGTCTGGCTCTTCTTTCTATGCCGAGATGAAATGGCTCCTGTCGAATACTGACAATGCTGCGTTCCCCCAGATGACTAAGAGCTACAAAAATACAAGAAAGTCTCCCGCGCTGATAGTTTGGGGGATTCACCACTCTGTCTCCACTGCCGAACAGACAAAGTTATACGGCAGCGGTAACAAGCTAGTGACAGTTGGGAGCTCAAACTATCAACAATCATTTGTACCATCCCCCGGTGCCAGGCCACAGGTAAACGGCCTTTCCGGACGTATCGACTTTCACTGGCTGATGCTGAATCCCAATGATACCGTAACTTTTTCCTTCAACGGGGCTTTTATTGCCCCAGATAGGGCATCCTTTCTGCGAGGTAAGAGTATGGGCATACAGAGCGGCGTGCAAGTGGACGCTAATTGTGAGGGGGACTGCTACCATTCCGGGGGAACCATCATCTCGAATTTACCGTTTCAGAACATCGATTCACGCGCTGTTGGGAAGTGTCCTAGGTATGTAAAACAGCGATCCCTTCTTCTGGCCACAGGCATGAAGAACGTACCAGAGATACCTAAAGGACGGGGACTGTTCGGGGCCATTGCAGGGTTCATCGAAAACGGCTGGGAAGGCCTGATCGACGGCTGGTATGGCTTTCGGCATCAGAACGCCCAGGGAGAGGGTACTGCAGCCGATTATAAGAGTACACAGTCTGCAATCGACCAAATTACAGGAAAGCTGAATAGACTCATAGAGAAGACAAATCAGCAGTTTGAACTCATTGACAATGAGTTCAATGAAGTGGAAAAGCAAATCGGGAACGTGATTAATTGGACCAGGGATAGCATAACAGAAGTCTGGTCCTATAACGCTGAACTACTTGTTGCAATGGAGAACCAGCACACTATCGATCTGGCAGACTCTGAAATGGACAAACTGTATGAGAGGGTTAAACGCCAACTGAGAGAGAATGCTGAGGAAGACGGTACTGGCTGTTTTGAGATTTTCCACAAATGTGACGACGATTGTATGGCGTCCATCAGGAACAACACCTATGACCATTCTAAATATAGAGAGGAAGCCATGCAGAATCGGATACAGATTGATCCTGTGAAACTTAGCTCTGGATATAAGGACGTGATCCTGTGGTTTTCATTTGGAGCGTCATGCTTTATCCTGCTGGCCATCGTGATGGGATTGGTCTTCATATGTGTCAAGAATGGCAATATGCGGTGTACCATATGTATT 2836 ATGAATACACAGATACTCGTGTTTGCCCTCATTGCCATCATCCCTACCAATGCAGATAAGATCTGCCTCGGCCACCATGCTGTTAGCAACGGAACCAAGGTTAACACCCTCACTGAACGAGGAGTGGAGGTCGTTAACGCCACAGAAACCGTGGAACGGACGAACATCCCCCGCATCTGCAGCAAAGGCAAGCGCACCGTGGATCTGGGGCAGTGCGGCCTGCTGGGCACGATTACAGGGCCCCCCCAATGCGACCAGTTTTTGGAGTTCAGCGCAGACCTGATCATTGAAAGGCGTGAGGGGAGTGACGTGTGTTATCCCGGTAAATTTGTGAACGAAGAGGCCCTCAGACAGATCCTGCGGGAGTCTGGTGGGATCGATAAAGAGGCAATGGGCTTCACTTATTCTGGAATCCGGACCAACGGGGCCACCTCTGCGTGCAGGCGTTCCGGCAGCTCATTCTATGCAGAGATGAAATGGCTACTTAGTAACACGGACAACGCAGCTTTCCCCCAGATGACTAAAAGTTACAAGAACACTCGAAAGAGTCCAGCACTCATTGTGTGGGGGATTCATCATTCCGTGTCTACCGCCGAGCAGACTAAACTATACGGTAGTGGGAATAAACTAGTAACCGTCGGCTCTTCTAACTACCAGCAGTCTTTTGTGCCCTCTCCAGGTGAACGCCCCCAGGTCAACGGGCTGTCTGGTCGCATCGACTTTCATTGGCTGATGCTCAACCCTAATGACACAGTCACGTTCAGTTTCAATGGTGCTTTCATTGCACCCGATAGGGCCTCATTTCTTCGGGGCAAGTCCATGGGCATCCAAAGTGGAGTTCAGGTGGACGCCAATTGCGAAGGTGACTGCTATCACAGTGGCGGCACAATCATTTCTAACCTGCCGTTTCAGAATATTGACTCCCGTGCTGTAGGGAAGTGTCCCCGATACGTGAAGCAGCGGTCCTTGCTTCTGGCAACCGGTATGAAGAATGTCCCTGAGATTCCTAAAGGCCGGGGGCTGTTCGGAGCTATTGCAGGGTTCATCGAAAACGGCTGGGAGGGGCTCATCGATGGTTGGTACGGATTCAGACATCAAAATGCACAAGGGGAAGGAACCGCAGCCGACTATAAGAGCACACAAAGCGCTATCGATCAGATCACCGGGAAATTAAACCGCCTGATTGAGAAAACCAATCAGCAGTTCGAGCTTATTGACAACGAATTCAATGAGGTGGAAAAACAGATAGGGAATGTGATCAACTGGACCAGAGATTCTATCACCGAGGTTTGGTCTTATAACGCGGAACTGCTGGTTGCTATGGAGAATCAGCATACCATCGACCTGGCTGACAGCGAGATGGATAAGTTATACGAGCGTGTCAAACGACAGCTGAGGGAGAATGCGGAGGAGGATGGAACCGGGTGTTTCGAGATCTTCCATAAATGTGACGATGACTGCATGGCCAGTATTCGGAACAATACATATGACCATTCCAAATACCGCGAAGAGGCAATGCAGAATCGAATACAGATAGATCCTGTGAAACTGAGCAGCGGGTATAAAGACGTCATCTTGTGGTTTAGTTTTGGGGCATCCTGCTTTATTCTGCTCGCCATAGTGATGGGGTTAGTGTTTATATGTGTTAAAAACGGAAATATGCGGTGTACAATTTGTATC 2837 ATGAATACCCAGATTCTTGTGTTTGCCCTGATCGCTATAATACCTACTAATGCAGATAAGATCTGTTTAGGACATCACGCCGTCTCCAATGGAACTAAGGTAAACACGCTGACCGAGCGGGGCGTCGAGGTGGTGAACGCAACCGAAACTGTTGAGCGCACCAATATTCCCCGGATATGCTCAAAGGGGAAGCGAACCGTTGACCTAGGCCAATGCGGCTTGCTGGGGACAATTACCGGACCACCCCAATGTGACCAGTTTCTGGAATTTTCAGCCGACCTAATCATCGAGCGACGCGAGGGCAGCGACGTGTGTTATCCCGGTAAGTTTGTCAATGAGGAAGCCCTGAGGCAGATACTTAGAGAATCGGGCGGGATCGACAAGGAGGCCATGGGGTTCACATATAGTGGTATCCGCACTAATGGAGCTACATCCGCCTGTCGGAGGAGCGGGAGCTCCTTCTACGCTGAAATGAAGTGGCTCCTCAGTAACACGGATAACGCTGCTTTCCCCCAGATGACTAAAAGCTATAAAAACACTAGAAAGAGCCCAGCACTCATTGTGTGGGGTATTCACCACTCAGTGTCTACGGCCGAACAAACAAAATTATATGGATCCGGGAACAAGCTGGTAACCGTCGGAAGTAGCAATTATCAGCAGTCCTTTGTGCCAAGCCCGGGAGCCCGGCCCCAGGTGAACGGCCTATCTGGGCGGATCGATTTTCATTGGCTTATGCTCAACCCTAACGACACCGTTACCTTTAGCTTCAACGGGGCTTTCATTGCACCCGACCGTGCATCATTCCTGCGTGGGAAGAGCATGGGGATACAGAGCGGCGTACAGGTGGACGCGAACTGCGAAGGCGACTGTTACCATTCAGGCGGCACCATTATTTCCAATTTGCCGTTTCAGAACATCGACTCACGCGCCGTAGGAAAATGTCCCCGGTACGTCAAACAGCGCAGCCTCCTACTAGCCACCGGGATGAAAAACGTGCCCGAGATCCCCAAGGGACGGGGACTATTCGGAGCGATAGCCGGGTTCATTGAGAATGGATGGGAGGGTCTGATCGATGGCTGGTACGGGTTCCGGCATCAAAACGCACAGGGCGAGGGGACTGCAGCCGATTACAAATCTACCCAATCGGCAATCGACCAGATTACAGGCAAACTGAATAGGATCATAGAGAAAACCAATCAGCAGTTCGAACTGATTGACAATGAGTTTAATGAAGTAGAGAAGCAGATTGGGAATGTGATAAATTGGACTCGAGACAGCATTACCGAAGTCTGGTCTTACAATGCCGAGTTACTCGTCGCTATGGAGAACCAGCACACCATTGACCTGGCCGACTCAGAGATGGACAAACTCTATGAGCGCGTAAAGAGACAATTGAGGGAAAACGCGGAGGAAGACGGAACAGGCTGTTTCGAAATATTTCACAAGTGCGACGACGACTGTATGGCATCCATCCGGAATAATACCTATGATCACAGCAAGTACAGGGAGGAGGCTATGCAAAATCGGATCCAGATTGATCCTGTAAAACTGAGCTCGGGATACAAGGATGTTATCCTGTGGTTTAGTTTCGGCGCCAGCTGCTTTATTCTCCTTGCCATCGTCATGGGCCTGGTCTTCATCTGCGTCAAAAATGGAAATATGAGATGCACAATTTGCATT 2838 ATGAACACTCAAATTCTCGTGTTTGCTCTAATTGCCATCATCCCGACAAATGCAGATAAGATTTGCCTGGGTCACCATGCGGTGTCTAATGGAACAAAGGTTAATACCCTGACCGAAAGGGGCGTGGAGGTCGTGAATGCCACCGAGACGGTGGAAAGAACCAACATTCCAAGAATTTGCTCCAAAGGAAAGAAAACCGTCGACCTGGGTCAGTGCGGATTGCTGGGAACAATCACCGGGCCACCCCAGTGCGACCAGTTCCTGGAATTCAGCGCCGACCTCATTATTGAGCGCAGAGAAGGTTCTGACGTGTGTTATCCAGGGAAGTTCGTGAACGAGGAGGCACTGCGGCAAATCCTGCGTGAAAGCGGCGGCATTGACAAGGAGGCGATGGGCTTTACATACTCCGGGATCCGTACAAACGGGGCCACTAGTGCGTGCAGAAGATCTGGAAGCAGCTTTTATGCTGAAATGAAATGGTTGCTCTCCAACACGGACAACGCTGCCTTCCCCCAGATGACAAAGAGCTACAAAAATACTCGAAAAAGCCCCGCCCTAATAGTGTGGGGCATCCACCATTCTGTGAGCACCGCCGAACAGACCAAGCTGTATGGCAGCGGTAACAAATTGGTTACCGTAGGCTCTTCTAACTATCAGCAGAGCTTCGTCCCATCGCCTGGTGCCAGGCCCCAGGTCAACGGCCAAAGCGGTCGGATTGATTTTCACTGGTTAATGCTTAATCCAAATGATACAGTGACCTTTAGTTTTAACGGAGCTTTCATCGCCCCCGATCGGGCGAGCTTTCTCCGGGGGAAATCCATGGGAATCCAGTCTGGGGTGCAGGTGGACGCTAATTGCGAGGGCGACTGCTACCACTCCGGGGGGACCATCATAAGTAACCTCCCTTTCCAAAACATCGATTCACGAGCTGTGGGAAAATGCCCCCGTTACGTAAAACAGCGTTCTCTCTTATTGGCCACAGGTATGAAAAATGTGCCAGAAATTCCTAAGGGCCGGGGGCTCTTCGGCGCCATAGCCGGATTCATTGAGAATGGGTGGGAAGGTCTGATCGACGGGTGGTACGGTTTCCGACACCAGAACGCACAGGGAGAGGGTACGGCTGCAGATTACAAGTCTACTCAGTCAGCTATTGACCAGATCACCGGCAAGCTGAATAGGCTTATCGAGAAAACAAACCAACAGTTTGAACTGATCGACAATGAGTTTAACGAGGTCGAGAAGCAGATCGGCAACGTTATTAACTGGACTAGAGACTCCATCACCGAAGTGTGGAGCTACAATGCCGAGCTGCTAGTGGCTATGGAGAATCAACATACCATTGATCTGGCCGATAGTGAGATGGACAAGCTGTATGAACGAGTCAAGCGACAACTACGCGAAAATGCGGAAGAAGATGGGACAGGATGTTTTGAGATTTTCCACAAATGCGATGACGATTGTATGGCCAGCATCCGGAACAACACATACGATCATAGCAAATACAGAGAGGAGGCCATGCAAAATCGCATTCAAATAGACCCTGTCAAGCTTAGCTCCGGGTATAAAGACGTGATTCTATGGTTCTCGTTTGGGGCCTCATGTTTCATTCTGCTGGCCATCGTCATGGGCCTCGTGTTTATTTGCGTAAAGAATGGCAACATGCGCTGTACCATCTGTATT 2839 ATGAACACTCAGATTCTGGTGTTTGCTCTGATCGCGATTATCCCCACTAATGCCGACAAGATATGTCTCGGTCATCATGCGGTTTCTAACGGGACGAAGGTGAACACATTGACAGAGCGAGGGGTGGAGGTGGTTAATGCGACTGAGACTGTAGAAAGGACCAATATTCCGCGTATTTGTAGCAAGGGTAAGAAAACTGTTGACTTGGGACAATGTGGTCTGCTCGGAACCATTACTGGCCCCCCTCAGTGTGATCAATTCCTGGAGTTCAGCGCCGATCTGATTATAGAGCGAAGAGAGGGTAGCGATGTTTGCTATCCCGGGAAATTTGTAAACGAGGAGGCCCTCCGCCAAATCCTACGAGAGTCAGGTGGGATTGACAAGGAGGCTATGGGGTTCACCTATAGTGGAATCCGGACCAATGGGGCAACTTCTGCCTGTCGGAGATCTGGCTCGAGCTTCTACGCGGAGATGAAGTGGTTGCTGAGTAACACTGATAACGCTGCGTTTCCCCAAATGACCAAGTCGTATAAAAATACAAGAAAGAGTCCTGCTCTGATCGTGTGGGGAATCCATCACTCTGTAAGCACGGCCGAGCAAACTAAACTTTATGGATCGGGCAATAAACTTGTCACAGTGGGCAGCAGCAACTACCAGCAATCATTTGTGCCTTCTCCGGGCGCGAGACCACAGGTCAATGGCCAGTCTGGGAGGATCGATTTTCACTGGCTCATGCTAAATCCCAACGACACAGTGACCTTTAGCTTTAATGGCGCATTTATTGCACCTGATAGAGCGTCATTCCTTAGGGGAAAAAGCATGGGGATACAATCAGGGGTCCAGGTCGACGCTAATTGCGAGGGCGACTGCTACCACTCAGGGGGTACCATCATATCTAATCTTCCATTCCAGAACATCGACTCGCGAGCCGTTGGAAAGTGCCCCAGGTACGTGAAGCAGCGGAGTCTGCTCCTGGCAACTGGCATGAAGAACGTGCCTGAGATCCCCAAAGGCCGTGGCTTATTTGGAGCTATCGCAGGGTTTATCGAGAATGGCTGGGAGGGATTGATCGATGGTTGGTATGGCTTTCGGCACCAAAATGCCCAGGGAGAGGGAACCGCCGCCGATTATAAGTCAACTCAGAGTGCGATAGATCAGATTACAGGTAAGCTAAATAGACTGATTGAGAAGACTAACCAACAGTTCGAGCTTATCGACAACGAATTTAATGAAGTGGAAAAGCAAATAGGAAACGTTATCAACTGGACACGCGATAGCATCACAGAAGTTTGGTCTTACAACGCCGAGCTCTTGGTGGCTATGGAGAATCAACATACAATCGACCTGGCAGATAGCGAAATGGATAAGTTATACGAACGGGTCAAGCGACAGCTGAGGGAGAACGCTGAAGAGGATGGAACTGGCTGTTTTGAGATCTTCCACAAGTGCGATGATGACTGTATGGCAAGCATACGAAACAACACTTACGATCATTCAAAGTACCGGGAGGAGGCCATGCAAAACAGGATTCAGATTGATCCAGTGAAGTTGTCCTCTGGCTACAAGGATGTGATACTGTGGTTTTCCTTCGGAGCAAGCTGCTTTATCTTACTGGCAATTGTGATGGGACTCGTGTTTATATGCGTGAAAAATGGAAATATGCGCTGTACAATCTGCATC 2840 ATGAACACGCAGATACTTGTGTTTGCCCTTATTGCCATTATTCCCACTAACGCGGACAAAATATGCCTGGGCCATCACGCTGTCTCCAATGGGACGAAAGTGAACACATTGACCGAGCGAGGCGTGGAAGTGGTAAATGCGACCGAAACCGTAGAGAGAACCAACATTCCTAGAATTTGCTCCAAGGGCAAACGGACAGTAGATCTGGGGCAGTGCGGACTGTTGGGTACAATTACAGGACCTCCCCAGTGCGATCAGTTCCTGGAGTTTTCCGCTGATCTGATTATAGAAAGGCGAGAGGGTTCCGACGTGTGCTACCCTGGTAAGTTTGTTAAAGAGGAAGCTCTCCGTCAGATTCTCCGAGAGTCTGGCGGGATCGATAAAGAGGCGATGGGGTTTACCTACTCTGGAATAAGGACCAACGGAGCAACCTCCGCCTGCAGGAGATCAGGGTCGTCCTTCTATGCTGAAATGAAATGGTTGCTGTCTAATACCGACAATGCAGCCTTCCCCCAGATGACCAAAAGCTACAAGAATACACGCAAATCTCCCGCCCTGATTGTGTGGGGCATACACCATAGTGTGAGTACTGCAGAACAGACCAAGCTTTACGGATCCGGCAATAAGCTGGTGACTGTAGGCTCTAGCAACTACCAACAGAGCTTTGTACCATCCCCCGGTGCACGCCCTCAGGTGAACGGACTCTCGGGGCGGATAGATTTCCACTGGTTGATGTTGAATCCCAACGACACCGTGACGTTCAGTTTCAACGGTGCTTTCATCGCGCCTGATAGGGCCTCTTTCTTAAGAGGGAAATCAATGGGCATCCAGAGCGGGGTTCAGGTAGACGCTAACTGTGAGGGTGACTGCTATCATAGCGGCGGCACTATTATATCTAACCTGCCCTTCCAGAATATCGACTCCCGGGCCGTGGGAAAATGCCCAAGGTATGTGAAACAGAGGTCACTGCTACTGGCGACCGGGATGAAGAACGTTCCAGAAATACCTAAAGGTCGTGGGCTGTTCGGCGCAATTGCCGGTTTCATTGAAAACGGCTGGGAGGGCCTGATCGACGGATGGTATGGGTTCAGACACCAGAACGCCCAGGGAGAGGGCACAGCTGCCGACTATAAGTCCACACAAAGCGCCATTGATCAGATCACAGGCAAGCTTAACAGACTGATCGAGAAGACAAACCAGCAATTTGAGTTGATAGACAACGAGTTCAACGAAGTGGAGAAGCAAATCGGGAACGTCATTAATTGGACCCGGGATTCTATCACCGAAGTATGGTCATACAACGCCGAGCTGCTCGTGGCTATGGAGAATCAGCATACCATTGATCTTGCCGATTCCGAGATGGACAAGCTGTATGAAAGAGTCAAACGACAGTTGCGAGAAAACGCTGAAGAGGACGGAACAGGATGCTTTGAAATCTTTCACAAATGTGACGACGACTGTATGGCAAGCATTCGGAACAATACCTATGATCACTCAAAGTACCGAGAGGAGGCCATGCAGAATAGGATTCAGATCGACCCAGTCAAGCTCTCCTCCGGGTACAAAGATGTAATCCTGTGGTTTTCGTTCGGCGCCAGTTGTTTCATCTTACTGGCCATAGTCATGGGCCTGGTCTTTATCTGCGTTAAGAACGGCAACATGCGCTGCACTATTTGCATC 2841 ATGAACACCCAGATACTTGTTTTTGCCCTGATTGCCATCATCCCAACCAACGCCGACAAGATCTGCTTGGGGCACCATGCTGTTAGCAACGGAACAAAAGTGAACACCCTGACCGAAAGAGGCGTCGAGGTAGTAAACGCCACTGAAACGGTCGAGCGAACCAATATACCTAGGATATGTTCAAAGGGAAAAAGGACGGTTGATTTAGGTCAGTGTGGACTTCTGGGGACAATCACCGGACCACCCCAATGTGACCAGTTCCTTGAGTTCAGCGCGGACCTGATTATTGAGAGACGTGAAGGATCTGACGTCTGCTACCCAGGAAAGTTTGTGAATGAGGAAGCACTCCGCCAGATTCTCAGGGAATCCGGCGGCATTGATAAAGAGGCAATGGGATTTACCTACTCCGGCATTCGGACTAACGGTGCTACATCTGCATGTAGACGGTCCGGCTCTTCATTCTATGCAGAGATGAAATGGCTGCTTTCAAATACTGATAACGCCGCCTTTCCTCAGATGACCAAATCCTACAAGAACACCCGGAAATCCCCCGCCCTCATTGTTTGGGGGATCCACCACTCAGTGTCAACCGCCGAGCAGACCAAGCTCTACGGAAGTGGAAATAAGTTGGTAACTGTGGGAAGCTCTAACTACCAGCAAAGCTTTGTGCCAAGTCCTGGAGAGAGGCCCCAGGTGAACGGACTTAGCGGTAGGATCGATTTTCATTGGCTTATGCTCAACCCCAACGATACGGTCACCTTTTCATTCAATGGGGCCTTTATTGCACCGGATAGAGCCAGCTTTCTGAGAGGGAAGTCTATGGGCATCCAGTCGGGCGTACAGGTGGATGCAAACTGTGAGGGGGATTGCTATCATAGTGGAGGCACCATCATAAGTAATCTGCCCTTCCAGAATATCGATAGCCGGGCCGTGGGCAAATGTCCAAGGTATGTGAAACAGAGGTCACTGCTGCTCGCTACAGGCATGAAAAACGTGCCTGAAATACCCAAAGGACGGGGGCTTTTCGGCGCCATCGCCGGCTTCATTGAGAACGGATGGGAAGGTTTGATCGATGGATGGTATGGATTTAGGCACCAAAACGCCCAGGGGGAAGGCACCGCCGCGGACTACAAGAGTACTCAGTCTGCAATCGACCAAATCACTGGCAAACTGAATCGGCTGATTGAGAAGACCAATCAGCAATTCGAACTCATTGACAACGAGTTTAATGAAGTGGAGAAACAGATCGGTAACGTGATAAATTGGACCAGAGACTCGATCACGGAAGTATGGAGCTACAATGCTGAACTGTTGGTCGCTATGGAGAATCAACACACTATCGACCTGGCCGACAGCGAGATGGATAAACTCTATGAAAGAGTGAAACGGCAGCTCAGAGAGAACGCAGAGGAGGACGGAACCGGCTGCTTTGAAATATTCCATAAATGCGACGACGATTGCATGGCCAGCATCAGGAACAATACCTATGATCATAGCAAGTACCGGGAGGAAGCCATGCAGAATAGAATTCAGATCGACCCAGTGAAACTGTCTAGCGGATATAAGGACGTGATTCTGTGGTTCTCATTCGGCGCCTCATGCTTCATTCTATTGGCGATTGTGATGGGACTTGTGTTCATCTGCGTCAAAAATGGCAATATGCGGTGCACGATATGTATC 2842 ATGAACACCCAAATTCTGGTCTTTGCTCTGATCGCAATTATCCCAACCAATGCTGACAAAATTTGCCTCGGACATCATGCGGTATCCAACGGCACAAAGGTAAACACTCTCACTGAACGCGGAGTTGAGGTGGTAAATGCCACGGAAACAGTTGAGAGGACTAATATACCTAGAATTTGTAGCAAAGGAAAAAAAACGGTGGACCTCGGGCAGTGTGGCCTGCTTGGAACAATTACAGGCCCGCCCCAGTGCGACCAGTTCCTAGAATTCTCCGCCGATCTGATCATCGAACGCCGCGAAGGAAGCGATGTGTGTTATCCAGGCAAGTTTGTGAATGAGGAGGCCCTGAGACAAATCCTGCGGGAGAGCGGCGGAATTGATAAAGAGGCAATGGGATTCACTTACAGTGGGATCCGGACAAACGGGGCCACGTCGGCCTGCAGACGTAGCGGGAGTTCCTTCTATGCCGAAATGAAGTGGCTGCTGTCCAACACTGACAACGCGGCCTTTCCACAAATGACTAAATCTTATAAAAACACACGGAAGTCACCAGCTCTCATCGTGTGGGGTATCCACCATTCGGTCTCTACAGCTGAGCAAACTAAGCTTTACGGAAGTGGCAACAAACTGGTGACAGTGGGCAGCTCTAACTACCAGCAGTCATTTGTCCCGTCTCCCGGGGCCAGACCACAGGTTAATGGGCAGTCAGGCCGGATCGATTTTCATTGGTTGATGTTAAACCCAAACGACACAGTCACATTTAGTTTTAATGGGGCATTTATAGCCCCTGATAGAGCTAGTTTCTTGAGGGGAAAGAGTATGGGGATCCAGTCAGGTGTACAGGTCGACGCCAACTGCGAGGGTGACTGTTACCATTCCGGGGGTACCATCATTAGTAACCTGCCTTTCCAGAACATCGACAGTAGAGCAGTGGGTAAATGCCCAAGGTACGTGAAACAACGCAGCTTACTGCTGGCTACAGGAATGAAAAACGTGCCCGAGATTCCAAAAGGGAGGGGTTTGTTCGGTGCTATTGCCGGTTTTATTGAAAACGGATGGGAGGGTCTCATCGATGGATGGTATGGGTTTAGGCACCAGAATGCACAAGGGGAAGGAACTGCCGCCGATTATAAATCCACCCAGTCCGCTATTGACCAGATTACCGGTAAACTGAATCGTTTGATTGAGAAAACAAACCAGCAGTTTGAACTAATCGACAACGAATTCAATGAAGTGGAGAAGCAGATTGGTAACGTCATTAACTGGACCCGTGACAGTATCACTGAAGTTTGGTCTTATAATGCCGAACTCCTAGTAGCGATGGAGAACCAGCACACCATAGACCTCGCCGATAGTGAAATGGACAAACTGTATGAGAGAGTGAAGCGGCAGTTACGCGAAAACGCTGAGGAGGACGGGACTGGCTGCTTCGAGATTTTTCACAAGTGCGACGACGACTGCATGGCATCAATCCGCAACAATACATACGATCATTCCAAGTATCGTGAAGAAGCCATGCAGAACCGGATCCAAATAGACCCTGTCAAACTTAGCAGCGGGTATAAAGATGTTATTCTGTGGTTTAGCTTTGGAGCCAGTTGTTTCATACTGCTGGCCATTGTTATGGGCCTCGTCTTCATCTGCGTGAAAAACGGGAACATGCGATGTACGATCTGCATT 2843 ATGAACACTCAAATTTTAGTCTTCGCCCTCATTGCGATAATCCCTACTAACGCAGACAAGATCTGTCTGGGACACCACGCCGTGTCTAATGGCACCAAAGTGAACACATTGACGGAGAGAGGAGTAGAGGTGGTGAACGCCACCGAGACCGTCGAGAGAACCAATATACCTAGGATCTGCAGCAAGGGAAAGAAGACTGTCGATCTGGGCCAATGCGGGTTGCTCGGGACTATTACTGGACCTCCGCAATGTGACCAGTTCCTTGAATTCTCTGCTGACCTGATAATCGAACGACGAGAGGGATCCGATGTTTGCTATCCAGGGAAGTTTGTGAATGAGGAGGCTCTCAGACAAATCCTGCGGGAGTCCGGCGGCATCGACAAAGAAGCCATGGGTTTCACCTATAGTGGAATTCGGACCAATGGCGCAACCAGCGCATGCCGGCGTAGTGGAAGCTCCTTTTATGCCGAGATGAAGTGGTTACTTTCCAATACCGATAACGCAGCATTCCCTCAGATGACCAAAAGTTACAAGAACACTCGTAAATCTCCTGCTCTTATTGTATGGGGGATACACCACAGTGTGAGCACCGCCGAGCAAACTAAGCTTTACGGATCAGGGAATAAGCTTGTAACAGTGGGAAGCTCTAACTACCAACAGTCCTTTGTTCCATCTCCCGGGGCGAGACCTCAAGTAAACGGGCAATCTGGTAGGATAGACTTTCATTGGCTGATGCTGAATCCGAATGATACAGTTACCTTCTCCTTTAATGGAGCCTTTATCGCCCCCGACAGAGCGAGTTTTCTGAGGGGGAAGTCTATGGGGATCCAGTCCGGCGTTCAGGTAGACGCGAATTGCGAAGGGGATTGCTATCACAGCGGCGGTACAATTATCTCTAACCTCCCTTTCCAGAATATCGACTCCCGAGCCGTTGGGAAGTGCCCTCGGTATGTTAAGCAACGGAGCCTGCTGCTGGCTACCGGGATGAAAAACGTGCCTGAGATTCCTAAAGGCCGGGGCCTATTTGGGGCCATCGCTGGTTTTATAGAGAACGGCTGGGAAGGTCTGATCGATGGCTGGTATGGTTTTAGACATCAGAATGCCCAGGGTGAAGGGACCGCCGCCGACTACAAGAGTACCCAATCTGCCATCGACCAGATCACCGGGAAGCTGAACCGTCTCATCGAGAAGACGAACCAGCAGTTCGAACTGATTGATAATGAGTTCAATGAAGTGGAGAAGCAGATCGGTAACGTTATCAACTGGACGCGCGACAGCATAACCGAGGTGTGGAGTTATAACGCTGAACTCTTGGTTGCCATGGAGAACCAGCATACCATCGATCTCGCCGATAGTGAGATGGATAAGCTGTATGAACGGGTGAAAAGGCAACTGCGCGAGAACGCCGAGGAAGACGGCACCGGCTGCTTTGAAATCTTTCACAAATGCGATGATGATTGTATGGCATCTATCAGGAACAATACCTACGATCACAGCAAATACCGCGAGGAAGCCATGCAGAATAGAATCCAGATAGATCCCGTGAAGCTGTCCAGCGGGTATAAGGACGTCATCTTGTGGTTCAGTTTTGGGGCTTCGTGTTTTATTCTGTTGGCTATCGTCATGGGCCTCGTGTTCATCTGCGTCAAGAACGGGAACATGCGCTGCACCATCTGCATA 2844 ATGAACACTCAAATTTTAGTCTTTGCATTAATTGCCATTATCCCAACCAACGCAGACAAAATCTGCCTGGGACATCACGCCGTGTCAAACGGCACCAAAGTGAACACGCTGACCGAACGTGGGGTCGAAGTGGTGAATGCCACAGAGACTGTCGAGCGCACAAATATCCCGCGCATTTGTTCCAAGGGTAAGCGGACGGTGGACTTAGGTCAGTGTGGACTTCTAGGTACTATTACCGGACCTCCACAGTGTGACCAGTTCCTGGAGTTCTCTGCCGATCTCATCATTGAGCGTCGCGAAGGAAGTGATGTCTGTTACCCAGGAAAATTCGTGAATGAAGAAGCCCTCCGGCAAATTCTGCGCGAGTCCGGGGGCATCGACAAGGAGGCGATGGGCTTCACCTATAGTGGCATCCGAACAAACGGCGCCACCTCCGCATGCCGGAGGAGTGGCAGCTCCTTCTACGCCGAGATGAAGTGGCTCTTATCCAACACAGACAATGCCGCTTTCCCGCAGATGACAAAGAGTTACAAAAACACGCGGAAAAGTCCCGCTTTGATTGTGTGGGGTATCCACCACTCTGTCTCTACAGCGGAGCAGACAAAGTTATACGGGTCTGGCAGTAAACTGGTTACAGTGGGCTCAAGCAACTACCAACAGTCTTTCGTCCCCTCCCCTGGCGCAAGACCCCAGGTAAATGGCCTCTCTGGAAGGATTGACTTCCACTGGCTGATGCTCAACCCAAATGATACCGTGACATTTAGCTTCAACGGTGCATTTATCGCCCCAGACAGAGCTAGTTTCCTTCGGGGCAAATCAATGGGGATTCAGAGCGGAGTGCAGGTGGATGCTAATTGTGAAGGCGATTGCTACCACTCCGGCGGTACTATTATCTCAAACCTGCCTTTTCAGAATATCGATAGTAGAGCCGTGGGCAAGTGCCCGCGTTATGTGAAACAGCGCTCTCTTTTGCTCGCTACAGGAATGAAAAACGTACCAGAGATCCCCAAGGGGCGTGGCCTATTTGGAGCTATCGCTGGTTTTATTGAAAACGGGTGGGAGGGCCTGATAGACGGTTGGTATGGCTTCAGACACCAGAATGCTCAGGGAGAGGGCACCGCCGCCGACTATAAATCAACACAGAGTGCGATCGACCAGATTACCGGAAAACTGAATCGCCTCATAGAGAAGACAAACCAACAGTTCGAGCTCATCGACAACGAATTTAACGAGGTAGAAAAACAGATCGGTAACGTTATCAACTGGACACGGGACAGCATCACGGAGGTGTGGTCTTACAATGCCGAGCTTTTGGTGGCTATGGAGAACCAGCACACAATCGACCTCGCCGATAGTGAAATGGATAAACTTTATGAGAGGGTAAAGCGTCAGCTGCGAGAGAATGCTGAAGAAGATGGGACAGGTTGCTTTGAGATCTTCCACAAGTGCGATGACGATTGCATGGCCTCTATTAGAAATAACACTTACGATCATAGCAAATATAGAGAGGAAGCTATGCAGAATAGGATCCAGATAGATCCCGTAAAGCTGTCCTCTGGATATAAGGACGTGATCCTCTGGTTCAGTTTTGGGGCATCATGTTTTATTCTGCTCGCAATCGTTATGGGTTTAGTTTTCATTTGTGTCAAATCACGGAATATGAGATGTACAATCTGTATT 2845 ATGAATACACAGATCCTGGTGTTCGCACTGATCGCTATCATCCCCACAAACGCTGACAAAATCTGTCTGGGGCACCACGCGGTGAGTAACGGCACTAAGGTGAATACACTGACCGAACGCGGGGTAGAGGTGGTGAATGCTACAGAGACCGTTGAGCGCACTAACATCCCCAGAATATGTAGTAAAGGTAAGAAAACCGTCGACCTGGGCCAGTGTGGCCTGCTGGGCACAATTACCGGTCCACCCCAATGCGATCAGTTCTTAGAGTTCTCAGCAGATCTAATTATCGAGCGCCGCGAGGGGAGCGACGTCTGCTACCCTGGGAAATTTGTCAACGAAGAGGCCCTTCGGCAAATCCTTCGAGAGAGTGGCGGCATTGACAAGGAGGCAATGGGGTTTACTTATAGCGGAATCCGGACCAATGGAGCAACCTCTGCATGCAGGAGAAGCGGCAGTTCCTTCTATGCCGAAATGAAATGGCTGCTGAGCAATACAGATAACGCTGCCTTCCCACAGATGACCAAGAGTTACAAGAATACTAGGAAGTCCCCAGCCCTGATTGTTTGGGGAATTCACCACTCCGTTAGTACCGCCGAGCAAACTAAACTGTACGGATCTGGAAACAAATTAGTTACAGTCGGAAGTTCTAACTACCAACAGTCATTTGTTCCATCTCCTGGTGCTAGGCCGCAGGTCAATGGCCAATCCGGCCGAATAGACTTTCACTGGCTTATGCTTAATCCGAACGACACAGTGACCTTTAGCTTCAATGGCGCCTTCATTGCCCCTGACAGAGCAAGCTTCCTGAGAGGCAAGAGCATGGGGATTCAGAGCGGTGTCCAGGTGGACGCTAACTGTGAGGGTGACTGCTATCACTCCGGTGGCACTATAATCTCTAACCTACCCTTTCAGAATATCGACAGTCGGGCTGTGGGCAAGTGCCCCCGGTATGTTAAACAGCGTAGCCTTTTGCTGGCTACTGGGATGAAAAACGTGCCCGAGATACCCAAGGGGCGCGGACTCTTCGGGGCCATCGCGGGCTTCATCGAGAATGGTTGGGAAGGTCTCATCGATGGCTGGTACGGATTCAGGCATCAGAACGCACAGGGTGAGGGGACAGCGGCTGACTACAAGTCGACCCAGAGTGCTATCGATCAGATAACTGGCAAGCTCAACCGGCTCATAGAGAAAACGAACCAGCAATTCGAGCTGATTGACAACGAATTCAACGAGGTTGAGAAGCAGATTGGCAATGTGATCAACTGGACGAGAGACAGCATTACCGAGGTGTGGAGTTACAACGCCGAGCTACTGGTAGCAATGGAGAATCAACATACCATTGATTTGGCGGATTCTGAGATGGACAAGTTGTACGAGAGGGTCAAGCGGCAGCTGCGCGAAAACGCAGAAGAGGACGGCACTGGCTGCTTCGAGATTTTTCACAAATGTGATGACGATTGCATGGCGTCTATCAGGAATAACACATATGACCACAGCAAATACCGGGAGGAAGCGATGCAGAACCGGATCCAAATTGATCCAGTCAAGCTGTCAAGCGGCTACAAGGATGTGATCTTATGGTTCAGTTTCGGAGCAAGTTGCTTTATTCTCCTTGCTATCGTTATGGGACTTGTCTTCATCTGTGTTAAAAACGGTAATATGCGGTGTACCATTTGTATT 2846 ATGAACACCCAGATCCTGGTATTTGCTCTGATTGCCATCATTCCTACCAATGCCGACAAAATCTGTCTGGGCCACCACGCAGTTTCGAATGGCACTAAAGTGAATACCCTGACCGAGCGCGGCGTCGAGGTCGTGAATGCCACAGAGACCGTCGAACGCACAAATATACCTCGGATTTGCAGCAAGGGAAAGCGGACAGTGGACCTCGGGCAGTGCGGACTGCTCGGGACTATAACTGGACCGCCTCAGTGCGATCAATTTTTGGAGTTTTCCGCTGATTTGATCATCGAGAGAAGAGAAGGAAGCGACGTCTGCTATCCAGGAAAGTTCGTGAACGAGGAGGCCCTGAGGCAAATCTTGAGGGAGAGTGGTGGCATCGACAAAGAGGCTATGGGTTTCACCTACTCAGGTATACGCACCAACGGCGCAACAAGTGCTTGTCGGCGGTCAGGATCTTCCTTCTACGCCGAGATGAAATGGTTGCTAAGTAATACAGACAATGCTGCGTTCCCTCAGATGACAAAGTCCTATAAGAATACACGGAAGTCACCTGCCCTGATCGTGTGGGGCATTCACCACAGCGTTAGCACAGCTGAGCAGACCAAGTTATATGGCAGTGGTAACAAACTCGTAACGGTGGGGAGTTCCAATTACCAACAGAGCTTCGTGCCGTCTCCTGGAGCTCGTCCACAGGTCAACGGACTGAGTGGGCGCATTGACTTCCATTGGCTTATGTTAAACCCTAATGACACCGTGACGTTTAGCTTCAACGGCGCTTTTATCGCCCCTGACCGGGCCTCATTTCTGAGGGGAAAGAGCATGGGGATCCAGTCCGGAGTGCAGGTGGATGCTAATTGCGAAGGGGACTGCTATCACAGCGGAGGCACCATCATTTCGAATCTCCCATTCCAGAACATCGACTCTAGGGCTGTGGGCAAGTGCCCTCGATATGTGAAACAGCGGAGCTTGCTGCTTGCTACCGGGATGAAGAACGTGCCGGAGATCCCCAAGGGCCGTGGCTTATTTGGCGCTATCGCGGGTTTCATCGAAAATGGTTGGGAGGGCCTAATAAACGGCTGGTACGGTTTCCGCCACCAGAACGCGCAGGGCGAGGGGACCGCCGCCGATTACAAATCCACACAGAGCGCAATCGATCAAATAACTGGAAAGCTGAATCGCTTGATCGAAAAGACCAATCAGCAGTTTGAGCTAATCGATAACGAATTTAATGAAGTGGAAAAGCAAATCGGAAACGTGATCAATTGGACCAGAGACTCGATAACAGAGGTGTGGAGTTACAATGCAGAGCTGCTGGTAGCCATGGAAAATCAGCACACGATTGACCTGGCAGATTCAGAGATGGATAAGCTGTACGAGAGGGTGAAGAGGCAGCTCCGTGAGAATGCTGAAGAGGATGGAACCGGGTGTTTCGAGATTTTTCACAAATGCGACGACGATTGTATGGCCTCCATCAGGAATAACACATACGACCATAGCAAATACAGAGAGGAGGCAATGCAAAATCGGATTCAAATTGATCCCGTGAAACTTTCTAGCGGGTACAAGGATGTTATCTTGTGGTTCAGTTTCGGCGCCTCCTGTTTTATTCTGCTGGCAATTGTGATGGGTCTGGTGTTTATTTGTGTAAAGAACGGGAATATGAGGTGCACAATTTGCATC 2847 ATGAACACTCAGATACTGGTTTTCGCTTTGATCGCTATCATACCCACAAATGCCGACAAGATATGCTTGGGTCATCACGCCGTGTCCAACGGCACTAAAGTGAACACATTGACCGAGAGAGGAGTAGAAGTGGTCAATGCTACAGAGACCGTGGAACGCACTAATATCCCGCGGATATGTAGTAAGGGCAAAAAAACCGTGGACCTCGGCCAGTGTGGCCTGCTGGGCACCATTACCGGCCCGCCACAATGTGATCAGTTCTTGGAATTCTCTGCAGACCTTATCATAGAGCGCCGGGAAGGATCTGACGTGTGTTATCCAGGCAAGTTCGTTAACGAGGAGGCCCTTAGGCAGATTTTGCGTGAGAGCGGAGGCATCGATAAAGAAGCTATGGGGTTTACATATAGCGGTATTCGAACAAACGGAGCCACCTCTGCATGCAGGCGGTCCGGGTCATCATTCTACGCGGAGATGAAGTGGCTGCTCTCAAATACGGACAATGCGGCATTTCCCCAGATGACAAAAAGTTACAAAAACACAAGGAAATCCCCAGCCCTGATCGTGTGGGGAATTCACCACAGTGTTAGCACCGCTGAGCAGACCAAACTCTATGGCTCTGGCAACAAATTAGTTACCGTCGGATCAAGTAATTACCAGCAGTCTTTTGTCCCGAGCCCAGGGGCTAGACCTCAGGTGAATGGACAGTCCGGAAGGATCGACTTCCACTGGCTGATGCTTAATCCAAACGATACAGTTACTTTCTCATTCAATGGCGCCTTCATCGCTCCCGATAGAGCTTCTTTCTTGCGAGGCAAATCAATGGGCATCCAGAGCGGGGTGCAGGTCGATGCAAATTGTGAGGGTGATTGCTATCATTCAGGCGGTACCATCATATCCAATCTCCCTTTCCAAAACATTGATTCCCGGGCAGTGGGAAAATGTCCCCGCTATGTGAAACAGAGGTCACTTCTATTAGCCACAGGGATGAAAAATGTGCCAGAGATTCCCAAAGGAAGGGGCCTCTTTGGCGCAATCGCAGGTTTCATCGAGAATGGTTGGGAGGGTCTGATCGACGGCTGGTACGGCTTCAGGCACCAGAACGCTCAGGGGGAGGGCACCGCAGCCGATTATAAAAGCACCCAAAGTGCTATTGATCAGATCACAGGCAAACTGAACCGGCTTATAGAGAAGACAAATCAGCAGTTTGAGTTAATAGACAACGAATTCAACGAGGTGGAGAAACAGATTGGAAACGTTATAAACTGGACTCGGGACTCTATTACCGAGGTTTGGTCTTACAACGCCGAACTCCTAGTGGCCATGGAGAATCAGCATACCATCGATCTCGCTGATTCTGAAATGGACAAGCTGTACGAGAGGGTTAAACGGCAGCTGCGAGAGAATGCAGAGGAAGACGGAACAGGCTGCTTCGAGATCTTCCACAAATGCGATGACGATTGTATGGCTTCCATCCGCAATAACACCTACGACCACAGCAAGTATCGGGAAGAAGCCATGCAGAACCGCATTCAAATTGACCCGGTAAAACTTTCCAGCGGATACAAGGACGTCATCCTGTGGTTTAGTTTCGGTGCGAGCTGCTTCATCTTACTAGCTATCGTGATGGGCCTCGTGTTCATCTGCGTTAAAAACGGCAACATGCGTTGTACCATATGTATT 2848 ATGAACACACAGATCCTCGTTTTCGCTCTGATAGCAATTATCCCAACAAACGCAGACAAAATCTGTCTGGGGCACCATGCCGTGAGTAACGGCACTAAGGTCAATACACTGACAGAGCGCGGCGTGGAGGTTGTCAATGCTACAGAAACTGTTGAGAGAACGAACATACCTCGGATTTGCAGCAAGGGCAAAAAGACCGTCGACCTGGGCCAGTGTGGCTTGCTCGGAACCATCACCGGCCCACCCCAATGCGACCAGTTCCTTGAATTCAGTGCGGACCTCATCATCGAAAGGAGAGAAGGAAGTGATGTGTGCTATCCCGGGAAGTTCGTGAACGAAGAGGCCCTGAGGCAGATTCTTCGGGAGTCTGGTGGTATCGAAAAGGAGGCCATGGGATTCACCTACAGCGGCATTCGCGCCAACGGTGCAACTTCTGCATGTCGCCGCTCTGGGTCTTCTTTTTACGCCGAAATGAAGTGGCTGCTTTCTAATACAGATAATGCGGCATTCCCACAAATGACCAAGTCATATAAAAACACGAGAAAGAGTCCCGCCCTTATAGTGTGGGGGATTCACCACTCCGTCTCCACAGCTGAACAGACAAAATTATACGGCAGTGGGAATAAGCTTGTTACTGTCGGCTCCAGCAATTATCAGCAAAGCTTCGTGCCATCCCCAGGGGCCAGACCACAGGTAAACGGGCTCAGCGGACGCATCGATTTTCATTGGTTGATGCTAAACCCAAACGACACCGTAACATTTAGTTTCAACGGTGCCTTCATAGCGCCCGATCGGGCATCGTTCCTGCGGGGAAAATCCATGGGCATTCAAAGCGGCGTGCAGGTGGACGCGAATTGCGAAGGTGACTGTTATCATAGCGGCGGGACCATTATAAGCAATCTGCCTTTTCAGAACATCGACTCACGGGCCGTGGGCAAATGCCCTCGTTACGTGAAACAACGAAGCCTGCTGCTGGCGACCGGAATGAAAAATGTCCCGGAAATACCTAAAGGAAGGGGGCTCTTCGGGGCTATAGCCGGTTTTATCGAGAACGGCTGGGAGGGCCTGATCGATGGATGGTACGGGTTCAGGCACCAGAACGCCCAAGGGGAAGGCACGGCCGCGGACTATAAGTCAACTCAGTCTGCCATTGACCAGATTACTGGGAAGCTCAATCGCCTGATCGAAAAGACCAACCAGCAATTTGAGTTGATCGACAATGAGTTTAATGAAGTGGAAAAACAGATCGGGAATGTGATCAACTGGACCAGGGACTCTATTACCGAGGTTTGGTCCTACAACGCAGAGTTACTCGTAGCCATGGAAAACCAACACACCATTGACCTCGCCGATAGTGAGATGGATAAACTGTATGAACGCGTCAAGCGGCAGTTGCGAGAAAATGCAGAAGAGGATGGCACAGGGTGTTTTGAGATTTTCCATAAGTGCGACGATGACTGTATGGCCTCCATCCGCAATAACACCTACGATCACTCAAAGTACCGGGAAGAGGCCATGCAGAATCGAATTCAGATTGACCCAGTTAAACTATCTTCAGGGTACAAAGATGTGATTCTATGGTTTAGTTTTGGTGCATCGTGCTTTATCCTCCTGGCTATCGTTATGGGCCTCGTCTTTATCTGTGTCAAGAACGGGAATATGAGATGTACTATTTGCATC 2849 ATGAACACCCAGATTCTAGTATTCGCCCTGATTGCAATAATCCCAACAAATGCAGATAAAATCTGTCTGGGACACCACGCGGTCTCAAACGGGACTAAGGTTAATACCCTCACGGAAAGAGGAGTGGAGGTGGTGAACGCTACGGAGACCGTCGAGCGTACAAACATACCCCGGATCTGCTCAAAAGGCAAGAGGACCGTGGATTTAGGACAGTGCGGATTGTTGGGAACAATCACCGGCCCTCCTCAGTGTGACCAATTTCTCGAGTTTAGTGCCGATCTGATTATCGAACGGCGCGAGGGATCAGACGTGTGCTACCCGGGGAAATTCGTAAACGAGGAGGCTCTGCGCCAGATTCTCCGGGAGTCCGGGGGGATTGATAAGGAGGCCATGGGGTTCACATATTCTGGCATTCGGACCAATGGCGCCACTTCTGCCTGCAGACGCTCCGGCTCGAGCTTTTATGCCGAAATGAAATGGCTCCTTAGCAACACCGATAATGCCGCATTCCCCCAAATGACCAAAAGTTACAAGAATACACGTAAGTCGCCTGCACTTATCGTGTGGGGCATACACCACTCAGTGAGCACAGCTGAGCAAACCAAGTTATATGGTTCGGGGAGTAAGCTGGTGACCGTAGGGTCTTCAAATTATCAGCAGAGTTTCGTCCCTAGTCCAGGCGCCAGGCCTCAGGTTAACGGTCTGTCTGGACGCATCGATTTTCATTGGTTGATGCTTAATCCGAACGATACAGTGACTTTCTCTTTTAATGGCGCCTTCATCGCCCCCGATCGCGCTAGCTTCCTCCGGGGTAAAAGCATGGGTATCCAGAGCGGCGTGCAGGTTGACGCCAACTGCGAGGGAGACTGCTATCACAGCGGCGGTACCATCATCTCCAACCTTCCCTTTCAGAACATAGACTCTCGGGCTGTCGGAAAATGTCCTCGATACGTGAAGCAGAGATCACTGCTGCTTGCTACTGGAATGAAGAACGTCCCCGAGATACCGAAAGGGAGAGGTCTCTTTGGTGCTATAGCAGGGTTTATTGAAAACGGGTGGGAAGGCTTGATCGACGGTTGGTATGGCTTCAGACATCAGAATGCTCAGGGCGAGGGCACAGCAGCAGATTATAAGTCGACACAGAGTGCAATCGATCAGATTACTGGCAAACTGAATAGGCTTATTGAGAAGACCAATCAGCAATTTGAGCTTATCGACAACGAGTTTAACGAAGTTGAAAAGCAAATTGGGAACGTCATCAACTGGACCCGGGACTCAATCACCGAAGTATGGAGCTATAATGCCGAGTTGCTGGTTGCAATGGAGAACCAGCACACTATCGATCTTGCGGATTCCGAAATGGATAAACTTTACGAAAGAGTGAAGAGACAGCTCAGAGAAAACGCCGAGGAGGACGGTACGGGTTGTTTTGAGATATTCCACAAGTGCGATGATGATTGCATGGCTAGCATCAGGAACAACACCTATGATCACAGCAAATACCGTGAGGAGGCAATGCAGAACAGGATTCAGATTGACCCTGTGAAACTGTCTAGCGGCTACAAGGACGTGATCTTGTGGTTTTCTTTCGGTGCCAGTTGTTTTATCTTACTCGCCATTGTCATGGGGCTCGTTTTCATTTGTGTAAAAAATGGAAACATGAGGTGTACGATTTGTATA 2850 ATGAACACACAAATTCTCGTGTTTGCCCTAATCGCCATTATCCCGACAAACGCAGATAAGATCTGTCTGGGGCACCACGCAGTCAGCAATGGCACCAAAGTGAATACTCTTACCGAGAGAGGAGTGGAAGTCGTGAATGCCACGGAGACCGTCGAGAGGACTAATATCCCAAGGATTTGTAGCAAAGGTAAGAAAACGGTTGACCTGGGCCAATGCGGCCTGCTGGGCACAATCACAGGTCCGCCCCAGTGCGATCAGTTCCTGGAGTTCTCAGCGGATCTGATAATTGAGCGGCGAGAGGGGTCAGATGTATGTTACCCAGGTAAATTCGTCAACGAGGAGGCACTGCGGCAGATCCTGCGAGAAAGTGGAGGGATAGAAAAGGAAGCAATGGGTTTTACCTACTCCGGAATCCGAGCCAATGGGGCCACTTCCGCGTGTAGGAGAAGCGGAAGTTCTTTCTACGCTGAAATGAAGTGGCTCCTGAGTAACACAGATAACGCGGCTTTCCCTCAAATGACCAAGTCATACAAGAATACGCGCAAGTCACCAGCCCTCATTGTGTGGGGAATCCATCATTCCGTCTCGACTGCGGAACAGACAAAACTCTACGGATCCGGAAACAAACTGGTGACCGTAGGTTCCAGTAATTACCAGCAAAGTTTTGTGCCCTCACCCGGAGCCAGGCCTCAGGTCAATGGGTTAAGTGGGCGCATTGACTTCCACTGGTTGATGCTGAATCCCAACGACACAGTGACTTTCTCTTTCAACGGGGCTTTCATAGCTCCCGATCGGGCCTCTTTCCTGCGGGGTAAGTCTATGGGTATTCAAAGCGGCGTCCAGGTGGATGCTAATTGTGAAGGGGACTGTTACCACTCGGGAGGCACAATCATTAGTAACCTGCCTTTCCAGAATATTGACTCGAGGGCAGTAGGCAAGTGTCCCCGCTATGTGAAGCAAAGGTCACTCCTTTTGGCAACCGGGATGAAGAATGTGCCCGAGATACCAAAGGGTAGAGGGCTATTTGGCGCAATTGCAGGATTTATCGAGAATGGTTGGGAGGGCCTGATTGACGGCTGGTACGGGTTTCGGCATCAGAATGCCCAGGGGGAAGGGACTGCCGCAGACTACAAAAGCACACAGTCGGCTATTGATCAGATAACGGGAAAACTGAACAGGTTGATTGAGAAGACCAACCAACAATTCGAACTTATAGACAACGAGTTCAACGAGGTCGAGAAGCAAATCGGCAACGTGATCAATTGGACCCGGGACTCGATCACCGAGGTGTGGTCATATAACGCTGAGCTGTTAGTAGCTATGGAGAATCAGCACACGATCGACCTTGCAGATAGCGAGATGGATAAACTGTATGAACGGGTCAAGCGGCAGCTGAGAGAAAATGCCGAAGAGGACGGTACGGGCTGCTTTGAAATTTTTCATAAGTGCGACGATGACTGCATGGCCAGTATTAGAAACAACACCTACGACCATTCCAAATATCGGGAAGAAGCGATGCAGAACAGAATTCAGATAGATCCAGTTAAGCTGTCCTCTGGATATAAGGATGTGATACTGTGGTTTTCTTTTGGCGCCAGTTGCTTTATATTGCTCGCAATTGTGATGGGGCTGGTGTTCATTTGCGTCAAAAACGGGAACATGAGGTGCACCATTTGCATT 2851 ATGAATACACAGATTCTGGTATTTGCTCTGATCGCGATTATTCCGACGAATGCAGATAAGATCTGTTTAGGCCACCACGCTGTTAGCAATGGGACGAAAGTGAATACTCTAACAGAACGTGGGGTGGAAGTCGTCAATGCTACGGAGACTGTCGAGCGCACCAATATTCCAAGGATCTGTTCCAAGGGTAAGAAGACTGTGGACCTCGGGCAATGCGGTCTCCTAGGCACCATTACCGGTCCTCCTCAGTGCGATCAGTTTCTGGAATTCTCTGCAGATCTTATTATAGAGCGGCGCGAGGGCAGTGATGTGTGCTACCCAGGTAAGTTCGTCAATGAAGAGGCTCTGCGTCAAATTTTGAGAGAGTCAGGCGGCATTGATAAGGAGGCCATGGGCTTTACCTACAGCGGAATCCGCACCAACGGAGCAACCAGCGCCTGTCGGAGAAGCGGTAGCAGTTTCTACGCCGAAATGAAATGGCTACTTTCTAATACCGATAATGCTGCGTTTCCACAGATGACAAAGAGTTACAAGAACACCCGTAAGAGTCCTGCCCTCATCGTGTGGGGGATCCATCACAGTGTGTCAACCGCAGAGCAAACCAAATTGTATGGTTCCGGAAACAAACTGGTTACCGTGGGCTCTAGCAATTACCAGCAGAGTTTCGTTCCGTCCCCCGGCGCTAGACCCCAAGTCAATGGTCAGAGCGGAAGAATCGATTTCCACTGGCTGATGCTGAATCCCAATGACACTGTGACTTTCTCCTTTAATGGGGCCTTCATTGCTCCCGACCGCGCTTCATTCTTGCGCGGCAAATCCATGGGAATACAGAGCGGTGTGCAGGTGGATGCCAATTGCGAAGGTGATTGTTATCACAGTGGAGGAACTATTATCTCTAATCTGCCGTTTCAGAACATTGACAGCAGAGCCGTTGGCAAGTGTCCACGATACGTCAAACAGCGGTCCCTCCTGTTGGCCACAGGCATGAAGAACGTGCCTGAGATCCCTAAGGGGCGCGGACTGTTTGGAGCCATCGCGGGATTTATTGAGAACGGATGGGAAGGCTTGATAGATGGCTGGTATGGCTTTAGGCACCAGAATGCACAGGGGGAGGGCACCGCCGCTGATTACAAGAGCACGCAGTCTGCGATCGACCAAATAACCGGTAAGTTAAATCGCCTGATCGAGAAAACCAATCAGCAGTTCGAGCTGATCGACAACGAGTTTAATGAAGTCGAAAAACAGATCGGCAACGTGATCAATTGGACCAGGGACAGTATCACAGAGGTATGGAGCTACAATGCCGAGCTGCTGGTGGCCATGGAGAATCAGCATACAATTGACCTAGCTGATAGTGAGATGGACAAACTGTATGAGAGGGTCAAGAGACAATTGCGGGAAAACGCGGAGGAAGATGGGACAGGCTGCTTCGAGATCTTCCATAAGTGCGACGACGACTGTATGGCCAGTATCAGAAATAACACGTACGACCACTCGAAGTATAGGGAGGAGGCAATGCAGAACAGAATTCAGATCGACCCTGTGAAGCTTAGTAGTGGATACAAGGACGTGATTCTCTGGTTCTCTTTCGGGGCCTCATGTTTCATTTTGCTCGCTATAGTTATGGGCCTAGTGTTCATCTGCGTGAAGAATGGGAATATGCGGTGCACGATTTGCATC 2852 ATGAATACTCAGATCTTAGTGTTCGCATTGATCGCCATCATCCCAACCAACGCCGATAAAATTTGCCTTGGACATCATGCTGTGAGCAACGGCACAAAGGTCAATACACTTACAGAAAGAGGGGTGGAAGTGGTGAACGCCACAGAAACCGTGGAACGGACGAACATTCCCCGAATTTGTTCTAAGGGAAAGAGAACAGTAGACCTCGGACAGTGTGGCCTCCTGGGCACCATAACCGGCCCTCCACAGTGTGACCAGTTTCTGGAATTCAGCGCGGATCTGATTATTGAGAGGCGGGAGGGCTCCGATGTCTGCTACCCTGGCAAGTTTGTGAACGAGGAGGCCCTGAGGCAGATCCTACGGGAGTCCGGAGGGATCGATAAAGAGGCAATGGGTTTTACCTACAGCGGCATCCGGACCAATGGAGCCACTTCTGCATGCCGGCGCTCCGGGAGTTCATTTTATGCTGAGATGAAATGGTTACTTTCTAACACCGATAACGCAGCCTTCCCACAGATCACCAAGAGCTATAAAAATACGCGAAAATCTCCAGCCCTCATAGTCTGGGGTATCCATCACTCTGTTAGCACAGCGGAGCAGACCAAGTTATACGGGTCAGGAAATAAACTTGTGACAGTGGGCTCCTCTAACTATCAGCAGTCTTTTGTGCCCAGCCCTGGGGCCAGGCCCCAAGTCAATGGCCTTTCTGGTAGGATTGATTTCCACTGGTTGATGTTGAACCCCAATGATACCGTCACATTCAGCTTTAATGGTGCTTTTATCGCCCCTGACCGAGCTAGTTTCCTAAGAGGAAAATCTATGGGTATCCAGTCTGGCGTTCAGGTGGACGCCAATTGTGAGGGCGACTGTTATCATTCCGGGGGAACCATCATCTCTAACCTTCCCTTCCAAAATATCGACTCCAGGGCAGTTGGCAAATGTCCACGGTATGTGAAGCAGAGATCACTCCTGTTAGCGACTGGGATGAAAAACGTGCCAGAAATCCCTAAAGGTCGTGGATTGTTCGGAGCGATCGCGGGATTTATCGAAAACGGGTGGGAGGGTCTTATAGACGGCTGGTATGGGTTTAGACACCAGAACGCACAGGGTGAGGGCACCGCGGCAGACTACAAATCTACACAATCTGCAATAGATCAGATCACCGGCAAGCTGAACCGACTTATTGAAAAGACCAATCAGCAGTTTGAGTTAATCGATAACGAATTCAACGAGGTGGAGAAGCAAATAGGGAATGTTATTAACTGGACACGGGACTCAATCACAGAAGTATGGTCGTATAATGCAGAGCTGCTAGTCGCAATGGAGAATCAGCATACGATTGACCTCGCCGACAGTGAGATGGACAAGTTGTATGAAAGGGTCAAAAGACAGCTCCGGGAAAATGCCGAGGAAGACGGCACAGGCTGTTTTGAAATATTCCATAAGTGCGACGATGACTGCATGGCAAGTATTAGGAACAACACGTATGACCATTCAAAGTACAGGGAGGAGGCCATGCAGAACCGCATCCAGATTGATCCAGTTAAGCTTAGCAGTGGCTATAAGGATGTCATCCTGTGGTTTAGTTTTGGCGCCTCCTGTTTTATCCTGCTGGCCATCGTTATGGGGCTTGTGTTCATATGCGTGAAGAATGGCAATATGCGCTGCACCATTTGTATT 2853 ATGAATACACAAATTCTGGTATTCGCCCTCATAGCTATAATTCCCACCAACGCCGATAAGATTTGTTTAGGTCACCACGCCGTGTCAAACGGGACAAAGGTTAATACACTTACAGAGCGGGGCGTGGAAGTCGTGAACGCTACTGAGACAGTCGAAAGGACTAACATCCCCAGAATTTGTAGCAAAGGAAAAAAGACCGTGGATTTGGGGCAGTGTGGCTTACTAGGGACAATCACCGGTCCACCCCAGTGTGACCAGTTCCTCGAGTTCTCAGCGGACCTAATTATCGAGCGTCGAGAGGGCAGCGATGTGTGCTATCCCGGGAAATTCGTGAATGAGGAGGCCTTACGGCAGATCTTGCGTGAAAGTGGGGGCATAGATAAAGAGGCGATGGGGTTCACGTATTCTGGCATTCGCACCAACGGAGCTACCTCAGCCTGTCGTCGTTCAGGATCCAGCTTCTACGCAGAAATGAAGTGGTTACTCTCTAACACAGATAACGCAGCCTTCCCGCAAATGACGAAGAGCTACAAAAACACTCGCAAATCCCCCGCCCTCATCGTCTGGGGTATTCACCACAGCGTTAGCACCGCTGAACAGACTAAATTATACGGCAGCGGAAATAAGCTTGTCACCGTCGGGAGCTCCAACTATCAGCAGAGCTTTGTCCCATCTCCTGGGGCCCGGCCCCAGGTGAACGGACAGTCCGGGCGCATTGATTTCCACTGGTTGATGCTGAACCCAAACGACACTGTTACGTTCAGCTTTAACGGCGCCTTCATTGCACCTGACCGAGCTAGCTTTTTGCGGGGCAAATCGATGGGAATACAGTCAGGGGTCCAGGTAGACGCCAACTGCGAAGGCGATTGCTACCATTCCGGCGGGACAATCATCTCCAACCTGCCCTTCCAGAACATTGACAGCCGGGCAGTCGGGAAGTGTCCCAGATATGTGAAACAACGCTCTCTGCTGCTTGCGACCGGCATGAAAAACGTTCCAGAAATCCCGAAGGGGCGAGGTTTGTTTGGCGCTATAGCTGGGTTCATTGAGAACGGCTGGGAAGGCCTCATCGACGGCTGGTATGGATTTAGGCATCAAAATGCACAGGGCGAAGGTACCGCTGCCGACTATAAGTCAACTCAGAGCGCAATAGACCAAATTACCGGAAAGCTCAATCGCCTGATTGAGAAAACCAATCAGCAGTTTGAACTGATAGACAACGAATTTAATGAAGTGGAGAAGCAGATCGGGAATGTGATCAACTGGACTCGTGACAGTATTACTGAGGTATGGAGTTATAACGCTGAACTTCTGGTGGCTATGGAGAACCAACACACTATTGATCTCGCCGACTCCGAGATGGATAAACTCTACGAAAGAGTTAAAAGACAGCTTAGGGAAAACGCCGAGGAGGATGGTACTGGATGTTTCGAGATCTTTCATAAATGCGATGACGACTGCATGGCTAGCATCCGGAATAACACCTACGATCATTCTAAGTATCGTGAAGAAGCCATGCAAAATCGTATTCAGATTGATCCGGTAAAATTGAGCTCAGGCTATAAGGACGTCATACTGTGGTTCTCCTTCGGCGCTTCCTGCTTTATCTTATTAGCAATTGTGATGGGATTAGTTTTCATCTGCGTGAAAAACGGAAACATGCGCTGTACCATTTGCATA 2854 ATGAACACTCAAATTTTAGTGTTCGCCTTGATAGCAATCATCCCCACAAATGCGGATAAAATCTGTCTCGGCCATCATGCCGTGTCTAATGGTACCAAAGTAAATACCCTTACCGAGCGTGGGGTTGAGGTCGTTAATGCCACCGAGACTGTGGAGAGAACCAATATCCCCCGCATCTGTTCCAAGGGAAAAAAGACCGTTGACCTCGGTCAGTGTGGTCTGCTTGGTACAATAACCGGACCGCCCCAGTGCGACCAATTCCTGGAATTCAGTGCGGATCTCATAATCGAAAGGCGAGAAGGCTCCGATGTTTGTTACCCCGGAAAGTTCGTCAACGAGGAGGCCCTGCGACAGATATTGCGGGAAAGCGGAGGCATCGATAAGGAGGCTATGGGCTTCACATATAGTGGAATCCGCACGAATGGGGCCACCTCAGCCTGTCGGCGCAGCGGGTCTAGTTTTTATGCTGAAATGAAGTGGCTTCTTTCGAATACTGACAATGCTGCCTTCCCCCAGATGACCAAGAGTTATAAAAATACCAGAAAGAGCCCTGCCCTGATAGTCTGGGGAATCCATCACAGCGTAAGCACTGCCGAACAGACTAAGCTCTATGGCAGCGGGAATAAGCTCGTGACCGTGGGCAGTTCCAATTACCAGCAGAGCTTTGTGCCATCCCCGGGGGCCCGTCCACAGGTTAACGGGCAATCTGGCCGAATTGATTTTCATTGGCTGATGCTGAATCCAAACGATACTGTGACTTTCTCTTTTAACGGAGCCTTCATTGCACCCGATCGGGCAAGCTTCCTGCGGGGAAAATCTATGGGAATTCAGAGTGGGGTGCAGGTGGACGCAAACTGTGAAGGCGATTGCTACCACTCTGGCGGGACAATCATTAGCAATCTGCCTTTCCAGAACATAGACAGCCGCGCAGTTGGAAAATGCCCGCGTTATGTCAAGCAAAGGAGTTTACTGCTCGCTACAGGCATGAAGAATGTTCCGGAGATCCCGAAGGGAAGAGGTTTGTTCGGCGCCATAGCAGGATTCATTGAAAATGGCTGGGAAGGGTTAATCGACGGGTGGTATGGTTTTCGACACCAGAACGCACAAGGGGAGGGGACAGCAGCAGATTACAAGAGCACACAGTCAGCAATTGACCAGATTACTGGAAAGCTAAACCGGCTCATCGAGAAGACCAACCAGCAGTTCGAATTGATTGACAACGAATTTAATGAGGTGGAAAAACAGATCGGTAACGTCATAAACTGGACTAGAGATTCCATTACTGAGGTCTGGTCATATAATGCCGAACTGCTCGTGGCGATGGAGAATCAGCATACCATAGATCTCGCCGACTCCGAGATGGACAAACTTTATGAACGGGTGAAGCGCCAGCTGCGGGAAAATGCCGAAGAGGACGGTACAGGGTGTTTCGAGATTTTCCATAAATGTGATGACGACTGCATGGCAAGCATACGCAATAACACATATGATCACTCTAAGTATAGGGAAGAGGCCATGCAGAACCGAATTCAAATCGACCCAGTAAAGCTTTCTAGCGGCTATAAAGATGTGATTCTGTGGTTTAGCTTCGGGGCCTCTTGTTTTATCCTGTTAGCCATCGTCATGGGGCTAGTTTTCATCTGCGTGAAAAATGGCAACATGCGTTGCACTATATGCATC 2855 ATGAATACGCAGATCCTCGTGTTCGCACTGATAGCGATCATCCCGACAAATGCTGACAAAATCTGTTTGGGCCATCATGCCGTTAGCAATGGTACCAAAGTGAACACTCTCACTGAGCGCGGCGTGGAAGTGGTGAACGCCACTGAAACAGTAGAAAGAACAAACATTCCCAGAATCTGCAGTAAGGGTAAGAAAACTGTCGACTTGGGCCAGTGTGGCCTATTAGGAACAATCACCGGACCTCCCCAATGCGATCAGTTCCTAGAATTTAGCGCTGATCTGATAATTGAAAGAAGAGAAGGTTCGGATGTCTGTTACCCGGGTAAATTCGTGAACGAAGAAGCCTTAAGACAGATTCTCAGAGAAAGTGGCGGAATTGATAAAGAAGCCATGGGGTTCACTTATTCTGGCATACGGACAAATGGGGCCACTAGCGCATGTAGACGATCAGGCAGCTCTTTCTACGCCGAGATGAAGTGGCTGTTATCCAACACAGACAATGCAGCCTTTCCTCAGATGACCAAATCCTACAAAAATACAAGGAAGAGCCCCGCACTAATCGTATGGGGCATCCATCACTCTGTGTCGACGGCAGAACAAACCAAGCTCTATGGTAGTGGGAACAAGTTGGTGACGGTGGGGTCCTCTAATTACCAGCAGTCGTTCGTGCCCTCTCCAGGTGCCCGGCCCCAGGTGAATGGTCAGTCCGGCCGAATCGACTTTCACTGGCTTATGCTGAATCCCAATGATACCGTAACATTTAGCTTTAATGGAGCTTTCATTGCTCCTGACCGTGCCAGCTTCTTGAGAGGAAAATCTATGGGCATACAGTCTGGTGTCCAGGTGGATGCTAACTGCGAAGGTGACTGTTACCACTCAGGAGGTACTATAATTAGCAATCTCCCCTTCCAGAACATCGACAGCCGCGCTGTAGGAAAGTGCCCTCGCTACGTGAAGCAACGATCATTACTGCTGGCCACTGGCATGAAGAACGTACCCGAGATCCCAAAGGGAAGGGGTTTGTTTGGCGCCATTGCGGGCTTTATTGAGAACGGATGGGAGGGTCTGATCGATGGATGGTATGGATTCCGTCATCAGAATGCCCAGGGCGAGGGGACCGCTGCTGATTACAAATCCACACAATCTGCAATAGATCAAATCACAGGAAAACTGAACCGGCTTATTGAAAAAACCAATCAGCAGTTCGAGTTGATCGACAATGAGTTCAATGAAGTGGAAAAGCAGATCGGCAACGTCATCAACTGGACTCGGGACTCTATCACAGAGGTCTGGTCCTACAATGCAGAGTTACTAGTTGCCATGGAGAACCAGCACACGATTGATTTGGCCGATAGCGAGATGGATAAACTCTACGAGCGTGTGAAGAGGCAGCTGCGCGAAAATGCCGAAGAGGATGGAACAGGTTGCTTCGAGATCTTCCACAAATGCGATGACGACTGCATGGCCTCCATCAGGAATAATACTTATGATCACAGCAAGTACCGGGAGGAAGCCATGCAAAACAGAATTCAGATTGATCCCGTAAAGTTAAGCTCCGGCTACAAAGATGTGATTCTGTGGTTCTCTTTCGGAGCTTCATGCTTCATCCTCCTCGCTATAGTGATGGGTCTCGTATTCATTTGCGTTAAGAACGGCAATATGAGATGCACAATCTGTATT 2856 ATGAATACTCAAATCCTGGTGTTCGCACTCATTGCCATCATACCAACCAACGCAGACAAGATATGCTTGGGCCATCACGCCGTGTCTAATGGTACGAAAGTGAATACTCTGACTGAGCGCGGGGTCGAAGTAGTAAACGCGACTGAAACAGTGGAACGAACTAATATTCCCAGAATTTGCAGTAAAGGGAAAAAGACCGTCGATCTCGGCCAATGCGGACTGCTGGGGACAATCACAGGGCCACCGCAATGCGATCAGTTCCTGGAGTTTAGCGCGGATCTCATCATCGAGCGAAGAGAAGGGTCCGACGTCTGTTACCCGGGTAAATTTGTGAATGAAGAGGCCCTGCGTCAGATTCTGCGGGAAAGCGGCGGAATTGACAAGGAGGCAATGGGGTTCACGTACAGTGGTATCAGAACCAACGGAGCTACAAGCGCATGCAGACGGTCCGGGTCCTCGTTTTACGCGGAGATGAAGTGGCTGTTATCCAACACTGACAACGCTGCTTTCCCACAGATGACCAAAAGCTATAAGAACACAAGAAAAAGTCCAGCCCTGATTGTGTGGGGGATCCACCATTCGGTATCAACTGCTGAGCAAACAAAGTTATATGGAAGTGGAAACAAGCTTGTCACCGTAGGTTCATCCAACTATCAACAGAGTTTCGTGCCCTCCCCCGGAGCCCGCCCCCAGGTGAATGGACAGTCGGGAAGAATAGACTTTCATTGGTTGATGCTGAATCCCAATGACACCGTGACCTTCAGCTTTAATGGGGCCTTCATTGCCCCGGACAGGGCTAGCTTTCTCCGAGGAAAGAGCATGGGCATTCAATCTGGAGTTCAAGTGGATGCCAACTGTGAGGGCGATTGCTACCATAGCGGAGGGACAATCATCAGCAACCTCCCCTTCCAAAACATTGATAGTCGTGCTGTAGGAAAATGCCCTCGGTACGTTAAACAAAGATCGCTGCTACTGGCTACAGGAATGAAGAACGTGCCCGAGATCCCAAAAGGACGAGGCCTATTTGGGGCCATCGCGGGTTTTATCGAAAATGGATGGGAGGGCCTCATCGACGGGTGGTATGGCTTTCGTCATCAGAATGCTCAAGGCGAAGGAACAGCCGCTGATTACAAATCAACCCAATCTGCCATCGACCAGATCACCGGAAAGCTCAACCGCCTGATTGAAAAGACTAATCAGCAGTTCGAGCTGATCGACAATGAGTTCAATGAAGTGGAAAAGCAGATTGGTAACGTGATTAACTGGACTAGAGATTCCATTACCGAAGTGTGGTCTTATAACGCCGAGCTACTGGTCGCCATGGAGAACCAGCATACCATTGATTTAGCTGATTCTGAGATGGACAAGCTGTACGAAAGGGTGAAACGGCAGCTCCGAGAAAATGCCGAAGAAGACGGAACCGGGTGTTTCGAGATCTTCCACAAGTGCGACGACGATTGCATGGCTAGCATTAGAAACAACACTTATGACCACAGCAAGTATCGCGAAGAGGCGATGCAGAATCGAATCCAGATCGATCCTGTCAAGCTGAGCAGCGGGTACAAGGACGTGATCTTATGGTTTTCCTTCGGGGCTAGCTGTTTTATCCTGCTGGCTATCGTGATGGGTCTGGTTTTTATATGTGTTAAAAACGGCAACATGCGGTGCACAATCTGCATT 2857 ATGAATACCCAGATTTTAGTGTTTGCACTTATCGCTATCATACCAACTAATGCTGACAAGATCTGCCTGGGCCACCATGCAGTGAGCAACGGGACCAAAGTGAACACCCTAACCGAGCGGGGCGTGGAGGTGGTAAATGCCACTGAAACCGTCGAAAGGACGAACATTCCGCGGATTTGCAGTAAAGGCAAACGAACCGTGGACCTGGGCCAGTGTGGCCTCCTGGGGACCATCACGGGACCACCCCAATGTGACCAGTTCCTGGAGTTCTCCGCTGACCTTATCATCGAAAGGCGAGAAGGGTCTGATGTCTGTTACCCTGGAAAATTCGTAAACGAGGAGGCTCTCCGACAAATTCTGCGGGAATCCGGCGGCATCGACAAGGAGGCGATGGGTTTTACCTATTCCGGGATACGCACTAACGGAGCTACATCAGCATGTAGGCGCTCTGGGTCTAGTTTCTATGCCGAAATGAAATGGTTGCTGTCAAACACTGACAACGCTGCTTTCCCTCAGATGACTAAGTCCTATAAGAATACCCGGAAGTCCCCAGCACTAATAGTCTGGGGGATTCACCACTCCGTATCTACTGCGGAGCAGACGAAACTTTACGGGAGCGGGAACAAACTGGTCACTGTTGGGTCATCAAATTATCAGCAATCATTCGTACCCTCTCCCGGCGCTCGGCCCCAGGTCAATGGCCTGTCCGGCAGAATTGACTTCCACTGGCTTATGCTAAATCCTAACGACACCGTGACCTTCTCCTTCAACGGCGCCTTCATCGCGCCTGACCGAGCTAGCTTTCTGCGTGGGAAAAGTATGGGAATTCAGAGCGGTGTGCAGGTGGATGCAAATTGTGAAGGCGACTGCTATCATAGCGGGGGTACCATTATCTCTAATCTGCCTTTCCAGAACATCGACAGTAGAGCCGTGGGCAAATGCCCCAGATATGTGAAACAACGTAGCCTTCTGCTGGCAACAGGAATGAAAAATGTGCCCGAGATTCCCAAAGGGCGTGGGCTGTTTGGGGCCATCGCCGGCTTCATCGAAAACGGTTGGGAGGGATTAATCGACGGGTGGTATGGCTTCAGGCACCAAAACGCTCAAGGGGAGGGCACGGCGGCGGATTACAAATCTACCCAGTCCGCCATTGATCAAATTACTGGCAAATTAAACAGAATCATCGAAAAGACTAACCAGCAGTTCGAACTGATTGATAATGAGTTCAACGAGGTTGAGAAGCAAATCGGTAACGTTATCAACTGGACGCGTGACAGTATCACCGAGGTCTGGTCATATAATGCTGAGCTGCTCGTGGCTATGGAAAACCAGCACACTATCGATCTGGCGGACTCCGAGATGGACAAGTTGTATGAACGGGTGAAAAGACAGCTTCGGGAGAACGCCGAGGAGGACGGGACCGGATGCTTCGAGATCTTTCACAAGTGCGATGATGATTGCATGGCTTCAATTCGCAATAATACATATGACCATTCTAAGTACAGGGAGGAGGCTATGCAGAACCGGATCCAGATAGATCCCGTCAAACTTAGTAGCGGGTACAAGGATGTCATCCTGTGGTTTTCCTTCGGGGCCTCATGCTTTATTCTTCTGGCCATCGTGATGGGACTCGTGTTCATCTGCGTTAAGAATGGCAACATGCGATGTACAATCTGCATC 2858 ATGAACACCCAGATTCTCGTGTTCGCTTTGATCGCGATTATACCTACTAACGCAGATAAAATATGTCTGGGTCATCACGCTGTCAGTAACGGGACAAAGGTGAACACGTTGACCGAGAGGGGCGTCGAGGTGGTTAACGCCACTGAAACAGTGGAACGGACCAATATACCAAGGATCTGTAGCAAGGGTAAGAAGACTGTCGACCTCGGTCAGTGTGGGTTGCTTGGGACCATCACCGGGCCTCCACAGTGTGATCAGTTTCTGGAGTTCTCGGCTGACCTGATAATCGAGAGACGGGAGGGCAGTGACGTGTGCTACCCAGGGAAGTTTGTGAACGAAGAAGCATTGCGACAGATTCTTCGGGAATCAGGTGGAATCGACAAGGAGGCCATGGGATTTACATACTCTGGGATCAGGACCAACGGTGCTACCTCCGCTTGTAGGAGAAGTGGATCAAGCTTTTATGCTGAAATGAAATGGCTTCTGTCCAATACGGACAACGCAGCTTTCCCTCAGATGACAAAGTCCTACAAAAACACAAGAAAGTCACCCGCTCTGATTGTTTGGGGAATCCACCACTCAGTGTCCACGGCGGAGCAGACGAAACTCTATGGCTCTGGGAATAAGCTGGTGACAGTCGGGAGCTCAAATTATCAGCAATCCTTCGTTCCATCCCCCGGCGCCCGACCTCAGGTCAACGGCCAATCGGGCAGGATTGACTTCCATTGGCTAATGCTCAATCCCAATGACACCGTCACATTCTCTTTTAATGGTGCCTTCATCGCCCCAGATCGAGCCTCTTTTCTCAGAGGTAAGTCGATGGGAATACAGTCAGGGGTTCAGGTGGACGCTAATTGCGAAGGGGACTGCTATCATTCTGGGGGCACAATTATTTCAAATCTGCCATTCCAGAACATTGACTCTCGAGCCGTCGGAAAATGCCCTCGATATGTAAAGCAGCGAAGTCTGCTGCTGGCAACCGGCATGAAAAACGTACCCGAGATCCCAAAGGGCAGAGGGCTTTTCGGTGCGATCGCCGGGTTTATCGAAAATGGCTGGGAGGGCCTGATCGATGGGTGGTACGGTTTTCGGCACCAGAACGCTCAGGGTGAGGGCACTGCAGCGGATTATAAGAGTACCCAGTCAGCCATTGACCAGATCACAGGTAAGTTGAACCGCCTCATTGAAAAGACCAACCAGCAGTTTGAGCTGATCGATAATGAGTTTAATGAGGTGGAGAAGCAGATCGGGAATGTTATTAATTGGACGCGCGATTCAATCACAGAGGTATGGTCATACAACGCTGAGCTGCTGGTGGCAATGGAGAATCAACACACGATCGACCTCGCTGACTCAGAAATGGATAAACTGTACGAAAGGGTCAAAAGGCAGCTGCGCGAGAACGCCGAAGAAGACGGAACTGGTTGTTTCGAAATTTTCCACAAGTGTGACGACGACTGTATGGCATCCATCAGAAACAACACATACGACCATAGCAAATACCGGGAGGAGGCAATGCAGAATCGAATCCAGATTGATCCCGTGAAGTTGTCTAGCGGATACAAAGATGTGATCTTATGGTTTTCATTCGGGGCTAGCTGTTTCATCCTCCTGGCCATAGTTATGGGGCTCGTTTTCATCTGCGTAAAGAATGGGAATATGAGATGTACTATCTGCATT 2859 ATGAATACGCAGATTCTGGTGTTCGCTCTCATCGCTATTATTCCTACCAATGCCGATAAGATCTGTCTGGGGCACCACGCCGTCAGCAACGGCACTAAAGTGAACACCTTGACAGAAAGGGGGGTGGAAGTGGTGAACGCAACGGAAACAGTGGAGAGGACAAACATACCGCGGATTTGCTCGAAAGGAAAACGGACTGTAGACCTGGGCCAATGCGGCCTGCTCGGAACCATCACCGGGCCACCCCAATGTGACCAGTTCCTAGAATTTTCCGCCGACCTTATAATTGAGCGGAGGGAGGGATCCGATGTGTGTTATCCTGGCAAGTTCGTGAACGAGGAGGCCCTGCGGCAGATATTGCGTGAATCTGGGGGCATCGACAAGGAGGCGATGGGATTCACATACTCCGGCATCCGCACCAACGGCGCGACCAGCGCATGCCGTCGCTCCGGGTCCTCATTCTACGCTGAAATGAAATGGCTCCTCTCAAATACTGATAATGCTGCTTTTCCTCAAATGACCAAAAGTTACAAAAACACCAGGAAAAGCCCAGCTCTGATTGTCTGGGGCATTCACCATTCCGTATCTACGGCAGAACAGACTAAACTATATGGCAGTGGCAGCAAGCTCGTGACCGTCGGCTCCTCCAACTATCAGCAATCTTTCGTTCCATCACCAGGCGCCCGGCCCCAGGTCAATGGGCTCTCCGGCCGTATCGATTTCCACTGGCTGATGCTCAATCCTAACGACACCGTTACCTTTTCTTTTAACGGCGCCTTTATTGCTCCAGACAGAGCGTCTTTCCTGCGGGGTAAAAGCATGGGCATTCAGTCTGGTGTCCAAGTGGACGCAAACTGTGAAGGGGATTGCTATCATAGTGGCGGCACTATCATTAGTAACCTGCCTTTCCAGAACATTGATTCGCGGGCAGTTGGCAAATGCCCCAGGTATGTCAAACAGAGATCACTCTTGTTAGCTACCGGAATGAAGAACGTACCGGAGATTCCTAAGGGTAGGGGACTGTTCGGGGCTATTGCCGGGTTCATCGAGAATGGGTGGGAAGGTCTCATCGACGGGTGGTATGGCTTTCGTCATCAGAACGCCCAGGGCGAAGGTACAGCAGCCGATTATAAGTCTACCCAGTCCGCTATCGACCAAATAACCGGGAAGTTGAACCGGTTAATCGAGAAAACCAACCAACAGTTCGAATTGATCGACAATGAATTTAATGAGGTGGAAAAACAAATAGGGAACGTGATAAACTGGACAAGGGACTCCATTACAGAAGTCTGGAGCTATAACGCCGAACTGCTGGTAGCTATGGAGAATCAGCATACCATTGACCTGGCAGACAGTGAGATGGACAAACTTTACGAACGGGTTAAAAGACAGTTGCGAGAGAATGCCGAAGAAGATGGAACTGGCTGCTTTGAGATTTTTCACAAATGCGATGATGACTGTATGGCCAGCATTAGAAACAACACATACGACCACAGTAAGTACAGGGAAGAAGCCATGCAAAACCGGATCCAGATTGACCCCGTCAAGCTGAGCTCGGGTTATAAGGATGTAATCTTATGGTTCAGTTTTGGCGCCTCCTGCTTCATTCTTCTAGCAATCGTGATGGGATTGGTCTTCATTTGCGTGAAAAATGGCAATATGAGGTGCACCATCTGCATT 2860 ATGAATACACAGATCCTAGTCTTCGCCTTAATTGCAATAATACCTACCAACGCAGACAAAATTTGTCTTGGGCACCACGCCGTGTCCAACGGGACCAAAGTTAATACCCTCACCGAACGTGGGGTGGAGGTGGTAAACGCTACGGAGACAGTAGAAAGGACCAACATACCTCGCATCTGTTCCAAAGGGAAAAGAACCGTCGACCTGGGGCAGTGCGGGCTGCTAGGAACTATTACTGGCCCACCACAGTGCGATCAGTTTCTGGAATTTAGTGCTGATCTGATCATCGAAAGGCGTGAGGGTAGCGATGTCTGTTATCCCGGGAAGTTCGTGAATGAAGAGGCGCTGAGACAAATTCTGAGAGAAAGCGGGGGGATCGATAAGGAAGCAATGGGGTTTACTTATTCTGGCATTAGAACCAATGGGGCCACATCCGCCTGCCGCAGGTCTGGAAGCTCCTTTTATGCTGAAATGAAATGGCTGCTGAGTAATACTGACAACGCCGCTTTTCCTCAGATGACAAAATCTTATAAAAACACGAGAAAATCTCCTGCCCTGATTGTGTGGGGCATTCACCATTCGGTTTCAACAGCGGAGCAAACTAAACTATATGGAAGCGGCAGCAAGCTGGTCACAGTGGGAAGCTCTAACTACCAACAGTCTTTTGTTCCCAGTCCCGGCGCCCGACCTCAGGTCAACGGACTGAGTGGCAGAATTGATTTCCACTGGCTGATGCTTAATCCGAACGATACCGTCACCTTTTCTTTCAATGGTGCTTTTATTGCCCCTGACAGGGCAAGCTTCTTGCGCGGGAAGTCTATGGGAATCCAATCCGGCGTACAAGTGGACGCAAACTGTGAAGGGGACTGTTATCACTCCGGAGGCACAATTATTAGTAACTTGCCTTTCCAGAATATCGATTCCAGAGCCGTGGGTAAATGCCCTCGATACGTAAAACAGCGCTCTCTGCTTCTGGCTACCGGAATGAAGAATGTGCCTGAGATCCCTAAGGGCAGAGGCCTGTTCGGGGCCATCGCTGGTTTTATTGAGAATGGGTGGGAAGGCTTAATAGACGGGTGGTACGGTTTTCGTCACCAAAATGCACAGGGCGAAGGCACAGCAGCCGACTACAAAAGTACGCAAAGCGCCATAGATCAGATAACAGGAAAACTTAATCGCCTGATCGAAAAAACGAACCAACAGTTCGAACTGATTGACAATGAATTTAACGAAGTCGAAAAGCAGATAGGCAATGTCATCAATTGGACGAGAGACAGTATTACAGAAGTTTGGAGCTATAATGCAGAGCTGTTAGTGGCGATGGAAAATCAGCACACCATTGATTTGGCGGACAGCGAAATGGACAAGCTGTACGAACGAGTGAAGCGACAGCTACGCGAGAATGCAGAAGAAGATGGGACTGGCTGCTTCGAAATCTTTCACAAGTGCGACGACGATTGCATGGCCAGCATTCGCAATAACACATACGATCACTCCAAGTATCGAGAGGAGGCGATGCAAAACCGAATCCAAATTGACCCTGTGAAATTATCTAGTGGGTATAAAGACGTGATACTGTGGTTTTCATTCGGAGCTTCATGTTTCATTCTGTTGGCAATTGTCATGGGACTGGTGTTTATATGTGTAAAAAGCAGAAATATGCGATGCACCATTTGCATC 2861 ATGAATACCCAGATCCTGGTATTCGCATTAATTGCTATCATTCCTACAAATGCTGACAAAATCTGTCTCGGCCATCACGCCGTGAGTAATGGAACTAAAGTGAATACTCTCACTGAGCGCGGGGTAGAGGTAGTGAATGCCACTGAGACCGTCGAGCGAACTAACATCCCCCGCATCTGTAGCAAAGGCAAGAAGACGGTGGACTTAGGACAGTGTGGCCTCCTGGGGACCATCACAGGACCTCCTCAGTGCGACCAGTTTCTGGAATTTAGTGCTGACCTTATCATTGAACGGCGCGAGGGCAGCGATGTCTGCTACCCTGGCAAGTTTGTCAATGAGGAAGCCTTACGACAGATCCTCAGAGAATCAGGGGGGATTGACAAGGAGGCAATGGGGTTCACCTATAGCGGAATCCGGACTAATGGCGCAACAAGTGCATGTAGACGGAGTGGGAGTAGTTTTTACGCCGAAATGAAGTGGCTGTTAAGCAACACGGACAACGCTGCTTTTCCACAGATGACTAAGTCTTACAAAAACACCAGGAAGTCACCTGCTCTGATCGTGTGGGGAATTCACCATAGCGTGAGCACAGCTGAGCAGACCAAGCTTTACGGAAGTGGCAACAAACTCGTGACAGTGGGCAGCTCCAACTACCAGCAGTCTTTCGTGCCCTCCCCCGGCGCAAGACCTCAGGTCAACGGGCAGTCGGGGCGTATTGACTTCCACTGGCTCATGCTGAACCCCAATGATACTGTGACCTTTTCGTTCAATGGGGCGTTTATCGCCCCTGATCGGGCAAGCTTCCTGAGGGGTAAATCAATGGGAATACAGTCCGGCGTCCAGGTGGATGCCAACTGTGAAGGCGACTGCTATCATTCCGGGGGTACCATTATCAGCAACCTTCCCTTTCAGAACATTGATTCTCGGGCTGTGGGAAAATGTCCCAGGTACGTCAAGCAGCGGTCACTCCTGCTGGCAACTGGGATGAAGAACGTCCCTGAAATCCCGAAAGGGCGTGGGCTGTTTGGTGCTATCGCTGGATTCATCGAAAACGGCTGGGAAGGGCTTATTGATGGTTGGTACGGGTTTCGCCACCAGAACGCGCAGGGCGAGGGCACCGCTGCAGACTATAAATCTACTCAGTCTGCAATTGACCAGATCACCGGCAAACTGAACCGCCTGATTGAGAAGACCAACCAACAGTTTGAGCTCATAGATAACGAATTTAACGAGGTGGAAAAGCAAATCGGAAACGTTATCAACTGGACTAGGGACTCTATCACTGAAGTGTGGTCCTACAATGCAGAGCTGCTCGTTGCCATGGAAAACCAGCACACCATTGACCTAGCTGACTCCGAGATGGATAAACTGTATGAGCGGGTAAAACGGCAGCTGAGAGAGAACGCCGAAGAGGACGGGACAGGATGTTTTGAGATATTTCACAAATGCGACGACGACTGTATGGCAAGCATCCGGAACAACACCTACGATCATTCTAAATATCGGGAGGAAGCCATGCAGAATCGCATTCAGATTGATCCCGTCAAACTGAGTTCTGGCTATAAGGACGTAATTCTGTGGTTCTCCTTCGGAGCTAGTTGCTTCATTCTGCTTGCAATAGTAATGGGACTCGTTTTTATTTGTGTCAAGAACGGCAACATGAGGTGTACCATTTGCATA 2862 ATGAATACACAGATTCTGGTCTTTGCTCTCATCGCTATAATCCCGACCAACGCTGACAAAATCTGTCTGGGTCACCACGCCGTATCTAATGGAACTAAGGTGAATACATTGACCGAGCGCGGCGTTGAGGTCGTTAATGCTACAGAAACTGTTGAGCGGACAAATATCCCCCGGATATGCTCAAAGGGAAAAAAGACTGTCGACTTAGGACAATGCGGGTTACTAGGCACAATAACAGGGCCGCCCCAGTGCGACCAGTTTCTCGAGTTCAGTGCCGATCTGATTATCGAACGCCGGGAGGGAAGCGACGTCTGTTATCCCGGCAAATTCGTGAATGAAGAGGCCCTCCGCCAGATCCTGAGAGAATCCGGAGGCATCGACAAGGAGGCCATGGGATTCACTTACTCTGGAATCAGGACCAACGGGGCTACCTCCGCGTGCCGACGGTCCGGGTCCTCTTTCTACGCAGAGATGAAGTGGCTACTATCTAATACCGATAACGCAGCTTTCCCCCAAATGACAAAATCATATAAGAATACAAGGAAATCTCCGGCATTGATCGTCTGGGGCATTCATCACTCTGTCAGTACCGCTGAACAAACAAAGCTGTATGGCAGCGGGAACAAGCTGGTTACAGTGGGGTCTAGTAACTATCAACAGTCCTTCGTGCCATCTCCGGGAGCGCGGCCACAGGTGAATGGGCAGTCTGGCCGGATTGACTTTCACTGGTTAATGTTAAATCCAAACGACACGGTGACTTTTTCATTTAACGGTGCCTTTATTGCTCCTGACAGAGCCTCATTTCTCAGAGGCAAATCAATGGGTATCCAATCAGGCGTGCAGGTGGACGCTAACTGCGAGGGCGATTGCTACCACTCTGGGGGCACAATCATATCCAACCTGCCCTTCCAGAATATTGACTCAAGAGCCGTCGGGAAATGTCCACGGTACGTGAAACAGAGGAGTCTACTGCTAGCTACAGGAATGAAGAATGTGCCCGAGATTCCGAAAGGGAGAGGGTTGTTTGGAGCCATCGCAGGATTCATTGAAAATGGATGGGAAGGTCTCATAGATGGTTGGTATGGCTTTCGACACCAAAACGCGCAGGGCGAGGGGACTGCAGCTGACTACAAAAGTACGCAATCTGCCATTGATCAGATTACAGGAAAGCTCAACCGACTGATCGAAAAAACAAATCAGCAGTTTGAGCTCATAGACAATGAGTTCAATGAAGTGGAAAAGCAGATCGGCAACGTTATCAACTGGACGCGCGACTCAATCACAGAAGTGTGGTCTTACAATGCAGAATTGCTTGTCGCCATGGAGAATCAGCACACTATCGACCTGGCCGACAGCGAAATGGATAAGCTCTACGAGAGGGTCAAGCGCCAACTTCGAGAGAATGCTGAGGAGGACGGAACCGGTTGCTTTGAGATATTTCACAAGTGTGATGACGATTGCATGGCATCAATCAGAAATAATACTTACGACCATTCGAAATACAGGGAAGAGGCAATGCAGAACAGAATTCAGATCGACCCTGTGAAGCTTTCTAGTGGGTATAAAGACGTGATCCTCTGGTTCAGTTTTGGAGCATCTTGTTTCATTCTGCTAGCCATTGTTATGGGACTTGTCTTCATTTGCGTGAAGAACGGGAATATGCGTTGTACGATCTGCATT 2863 ATGAACACTCAGATACTCGTCTTCGCCCTCATAGCCATCATTCCCACGAATGCCGACAAAATCTGTCTGGGTCACCACGCGGTAAGTAACGGGACTAAGGTCAACACACTGACAGAAAGAGGCGTCGAAGTCGTGAACGCCACAGAGACGGTGGAGAGGACAAACATACCCAGAATTTGCTCGAAGGGCAAGAAGACCGTAGATCTGGGCCAGTGCGGGCTGTTGGGCACCATCACAGGCCCCCCCCAGTGCGATCAGTTCCTGGAATTCTCTGCCGACCTTATCATTGAAAGGAGAGAGGGGAGCGATGTTTGTTACCCCGGGAAGTTCGTTAACGAGGAGGCCCTTAGACAGATCCTTCGGGAATCCGGTGGGATTGACAAGGAAGCCATGGGATTCACCTACTCTGGTATACGGACTAACGGAGCCACCTCAGCCTGCAGAAGAAGCGGTAGTTCTTTTTATGCCGAAATGAAATGGCTGTTGTCAAACACCGACAATGCTGCCTTCCCACAGATGACCAAATCATACAAGAATACCCGCAAGTCTCCCGCCCTGATTGTGTGGGGCATCCATCACTCGGTGTCCACCGCCGAACAGACTAAGCTCTACGGCTCAGGGAATAAGCTGGTGACTGTTGGCAGCTCAAACTACCAGCAGTCCTTCGTGCCTAGCCCTGGTGCCCGTCCCCAGGTGAACGGCCAGAGCGGTCGGATTGACTTCCATTGGCTTATGTTGAACCCAAACGATACCGTGACCTTCTCCTTCAATGGTGCCTTTATAGCACCCGATCGGGCGTCCTTTCTGCGCGGTAAATCTATGGGGATTCAAAGCGGCGTCCAGGTGGATGCTAATTGTGAAGGAGATTGCTATCACAGCGGGGGAACTATAATTTCTAACCTGCCATTTCAAAATATTGATAGCCGGGCAGTGGGAAAGTGTCCTCGCTATGTTAAACAAAGATCTCTTTTGCTGGCTACCGGAATGAAGAACGTGCCAGAGATCCCCAAAGGAAGGGGACTGTTCGGAGCAATCGCCGGGTTTATTGAAAATGGATGGGAGGGCCTCATTGACGGTTGGTACGGGTTCCGCCACCAGAACGCTCAAGGAGAGGGGACGGCAGCGGATTATAAGAGCACTCAGTCCGCAATCGACCAGATCACAGGAAAGCTGAATCGCCTCATTGAGAAAACAAACCAGCAGTTCGAGTTGATTGATAACGAATTCAACGAGGTGGAAAAACAGATCGGCAATGTGATAAACTGGACCCGCGACTCCATTACTGAGGTCTGGTCTTACAACGCAGAACTGCTTGTCGCAATGGAGAATCAACACACCATAGATCTCGCTGATTCTGAAATGGATAAGCTGTACGAAAGGGTGAAAAGACAGCTGAGAGAGAATGCTGAAGAAGATGGCACCGGTTGCTTCGAGATCTTTCACAAATGTGACGATGACTGCATGGCCTCCATTAGGAATAACACATATGATCATTCCAAGTACAGGGAAGAGGCCATGCAGAACCGGATTCAGATTGATCCGGTTAAGCTGAGTTCCGGGTACAAAGATGTGATACTATGGTTTTCTTTCGGCGCGAGTTGCTTCATTTTGCTTGCCATAGTGATGGGTTTAGTTTTCATCTGCGTGAAGAACGGAAACATGCGCTGCACTATTTGCATA 2864 ATGAATACCCAGATTCTTGTTTTTGCTCTTATAGCCATAATACCCACGAACGCAGACAAAATCTGCTTGGGCCACCACGCAGTATCTAACGGCACCAAGGTGAATACTCTCACCGAACGTGGGGTGGAGGTCGTGAATGCTACAGAAACAGTGGAGCGCACAAACATTCCTCGTATTTGTTCAAAAGGGAAGAAGACAGTGGATCTGGGCCAGTGCGGCCTATTAGGAACAATCACAGGGCCCCCTCAATGTGACCAGTTTCTGGAGTTTTCCGCGGACCTCATTATCGAGCGACGGGAAGGGAGCGACGTATGCTACCCGGGAAAATTCGTCAATGAGGAGGCCCTGCGTCAGATTCTTAGGGAGTCAGGCGGCATCGACAAGGAAGCTATGGGATTTACATATTCTGGAATTCGCACTAACGGCGCCACCTCCGCTTGTCGACGGAGCGGATCGTCCTTCTATGCCGAAATGAAGTGGCTGCTGTCGAATACGGACAACGCTGCTTTTCCACAAATGACTAAGAGCTATAAGAATACCAGAAAGTCTCCTGCGTTAATTGTATGGGGAATACATCATAGTGTGTCTACCGCCGAGCAGACAAAACTGTACGGTTCCGGCAATAAGCTAGTCACTGTGGGCTCTTCCAATTACCAGCAGTCGTTTGTCCCCTCGCCAGGGGCCCGCCCGCAAGTAAATGGACAATCTGGGCGTATCGATTTCCATTGGCTTATGCTGAACCCTAATGACACCGTGACATTTTCATTCAATGGGGCTTTCATTGCCCCCGACAGGGCTAGCTTCCTTCGCGGCAAGAGCATGGGGATACAATCCGGGGTTCAAGTGGATGCCAACTGCGAGGGCGACTGTTACCACTCAGGCGGAACCATCATTTCAAATCTGCCCTTTCAGAACATTGACAGCCGCGCCGTGGGCAAGTGTCCACGATATGTGAAGCAGAGATCACTGCTCCTTGCAACCGGTATGAAAAATGTTCCTGAGATACCGAAGGGCCGGGGGCTCTTCGGTGCTATCGCTGGATTCATTGAAAACGGGTGGGAAGGACTGATCGACGGTTGGTATGGATTTAGGCACCAGAACGCACAGGGCGAAGGGACCGCCGCTGATTATAAAAGCACGCAGAGCGCTATAGATCAGATCACCGGAAAGCTGAACCGCCTGATCGAGAAAACGAACCAACAGTTCGAACTGATTGATAACGAGTTTAACGAAGTGGAAAAACAGATTGGTAACGTGATCAACTGGACTAGAGACTCCATCACCGAAGTGTGGTCATATAACGCAGAGTTACTCGTCGCGATGGAAAACCAACACACCATCGACCTGGCAGACAGTGAGATGGATAAACTCTACGAACGGGTCAAGAGACAACTACGTGAGAATGCCGAGGAAGATGGCACAGGTTGTTTTGAAATTTTTCACAAGTGTGACGACGACTGCATGGCATCAATAAGAAACAATACTTACGACCATAGTAAGTACCGGGAGGAAGCTATGCAGAATAGAATCCAAATAGATCCAGTGAAATTGAGTAGCGGATATAAGGATGTGATTCTATGGTTTAGCTTCGGCGCTAGTTGTTTTATCCTTTTGGCTATAGTGATGGGGCTCGTTTTTATCTGCGTGAAGAACGGAAACATGAGATGTACGATCTGCATT 2865 ATGAATACCCAAATTCTCGTTTTTGCCCTCATCGCCATTATCCCTACTAACGCCGATAAGATCTGTCTGGGGCATCATGCCGTCTCCAACGGGACCAAGGTAAACACTCTGACCGAGCGCGGTGTCGAAGTAGTCAATGCTACAGAGACAGTTGAACGCACTAATATTCCCAGGATCTGTAGTAAAGGAAAGCGTACCGTGGACCTAGGACAATGTGGCTTGCTCGGCACTATCACCGGCCCTCCACAGTGCGACCAATTTCTGGAATTCTCCGCTGATCTGATTATCGAGAGAAGAGAAGGCAGTGACGTGTGCTACCCGGGAAAGTTTGTCAACGAAGAGGCCTTAAGGCAGATCCTGCGCGAGAGCGGGGGTATAGATAAAGAAGCCATGGGCTTCACTTACAGTGGAATTAGGACAAACGGCGCCACGTCGGCCTGCAGAAGGTCTGGGTCCTCATTCTACGCCGAGATGAAGTGGCTTCTGTCGAATACCGACAATGCAGCATTTCCACAAATGACTAAATCCTATAAGAACACCCGGAAGTCACCAGCCCTCATAGTGTGGGGGATCCATCACTCCGTGAGCACTGCAGAGCAAACAAAGCTGTATGGGTCCGGGAATAAACTGGTAACCGTTGGCAGTAGCAATTATCAGCAGTCATTTGTTCCCTCCCCAGGTGCCCGGCCTCAGGTGAATGGTCTGTCTGGTCGCATCGACTTTCACTGGCTGATGCTGAATCCAAATGATACAGTCACATTTTCGTTTAATGGAGCCTTCATCGCGCCCGACAGGGCTAGCTTCCTACGCGGCAAGAGCATGGGCATTCAGAGCGGCGTCCAGGTTGACGCCAATTGCGAGGGAGATTGTTATCATAGCGGAGGCACAATCATCTCAAACCTCCCCTTTCAGAATATAGACTCCAGAGCCGTTGGGAAGTGCCCTAGATACGTGAAACAGCGATCCCTGCTCCTAGCTACAGGAATGAAGAATGTGCCAGAAATCCCCAAGGGTCGGGGGCTCTTTGGAGCCATCGCCGGTTTTATCGAAAATGGTTGGGAAGGCCTCATTAATGGCTGGTACGGCTTTCGACACCAGAATGCCCAGGGTGAAGGAACAGCGGCAGACTATAAGTCCACACAGAGTGCTATAGACCAGATCACCGGCAAGCTTAACAGACTGATTGAAAAGACCAATCAGCAGTTCGAGTTGATCGACAACGAATTCAACGAGGTTGAGAAACAAATAGGAAACGTGATAAATTGGACCCGCGATTCTATAACAGAAGTGTGGTCATATAATGCGGAACTGCTCGTGGCAATGGAGAACCAACATACAATAGACCTTGCAGACTCCGAAATGGATAAGCTGTACGAGCGCGTCAAGCGACAGCTCAGAGAAAATGCAGAGGAGGATGGAACAGGCTGTTTTGAAATTTTCCACAAGTGTGACGACGATTGCATGGCCTCCATCAGAAATAACACATATGACCATTCAAAGTATCGCGAAGAAGCTATGCAGAATCGAATCCAAATAGATCCTGTGAAGTTGTCGTCCGGCTACAAAGATGTTATCCTGTGGTTCAGTTTCGGGGCCTCATGCTTCATCCTGCTGGCCATAGTGATGGGTCTCGTGTTCATCTGCGTGAAGAACGGCAACATGCGCTGCACTATCTGCATT 2866 ATGAATACCCAGATTTTGGTGTTCGCACTTATCGCAATAATCCCGACTAACGCTGATAAAATTTGTTTAGGACATCATGCCGTTTCTAACGGAACTAAGGTGAACACACTTACCGAGAGAGGTGTGGAAGTGGTGAACGCTACCGAAACTGTGGAGCGGACTAACATCCCCCGGATATGCTCAAAGGGCAAGAGAACTGTGGATTTAGGTCAATGTGGTCTACTGGGCACAATTACCGGCCCACCCCAATGCGACCAGTTCCTGGAGTTTAGCGCCGACCTGATTATTGAGAGACGTGAGGGCTCAGACGTATGTTATCCTGGGAAATTTGTCAACGAAGAAGCCTTGCGGCAGATCCTACGTGAGAGCGGGGGCATTGACAAAGAGGCCATGGGGTTTACATACTCAGGCATCCGAACTAACGGGGCAACAAGTGCATGTAGACGATCTGGGTCTAGCTTCTATGCCGAGATGAAATGGCTCCTCTCGAACACCGATAACGCCGCTTTTCCGCAGATGACTAAATCTTATAAGAATACAAGGAAGTCCCCCGCTTTAATTGTCTGGGGCATCCACCACTCTGTGAGCACCGCCGAACAGACAAAATTGTACGGCTCGGGGTCCAAGCTTGTCACTGTGGGCTCATCCAATTACCAGCAAAGCTTTGTGCCCTCCCCCGGGGCAAGACCTCAGGTGAACGGGTTGAGCGGAAGGATTGATTTCCATTGGCTGATGTTGAACCCTAACGACACAGTCACCTTCTCGTTTAACGGGGCCTTCATTGCCCCAGATAGGGCCTCTTTTCTGCGCGGAAAGTCGATGGGGATCCAGTCAGGGGTGCAGGTGGACGCCAACTGTGAAGGCGACTGTTATCACAGCGGAGGAACGATAATTTCCAATCTACCCTTTCAGAATATAGATTCAAGAGCCGTTGGGAAATGTCCCAGGTACGTCAAGCAGAGGTCGCTCCTCTTGGCTACCGGCATGAAGAATGTTCCTGAAATCCCGAAGGGCAGAGGACTCTTTGGCGCCATAGCCGGCTTTATTGAAAATGGATGGGAAGGATTAATTGACGGCTGGTACGGCTTCCGGCATCAGAATGCACAGGGCGAGGGCACGGCGGCTGACTACAAGTCTACTCAGAGTGCCATAGACCAGATTACCGGGAAGTTAAATCGTCTGATCGAGAAGACCAACCAACAGTTTGAACTCATTGACAATGAGTTCAACGAAGTGGAGAAACAGATCGGCAACGTAATCAATTGGACTCGCGATTCCATTACCGAGGTGTGGTCTTATAACGCAGAACTCTTGGTGGCCATGGAAAACCAACACACGATTGATCTCGCAGACAGCGAGATGGACAAGTTGTATGAGAGAGTTAAGCGCCAGCTCAGGGAGAATGCCGAAGAGGACGGAACCGGTTGCTTTGAGATCTTTCACAAATGTGATGATGACTGCATGGCGAGCATTCGTAATAATACTTATGACCATAGTAAATACCGGGAGGAAGCCATGCAGAATCGCATCCAAATTGACCCCGTAAAGCTAAGTTCAGGTTATAAGGATGTTATTCTTTGGTTTTCATTCGGAGCTTCATGCTTCATCCTTCTTGCAATTGTAATGGGACTGGTTTTCATTTGTGTAAAGAACGGAAATATGCGATGTACGATTTGTATT 2867 ATGAATACTCAAATCCTTGTCTTTGCGCTGATCGCTATCATTCCAACAAATGCAGATAAAATCTGTCTAGGACATCATGCTGTGTCAAACGGTACTAAAGTGAATACACTGACGGAGAGGGGAGTCGAGGTGGTGAACGCAACAGAGACAGTGGAACGCACAAATATCCCCCGCATCTGTTCTAAGGGGAAAAAAACCGTGGACTTGGGGCAGTGCGGTTTACTGGGGACCATTACTGGTCCGCCCCAGTGCGACCAGTTCCTAGAGTTTTCCGCAGACCTGATTATAGAGAGACGCGAAGGAAGCGACGTATGTTACCCCGGGAAGTTTGTCAATGAAGAAGCCCTCAGACAGATTCTTCGGGAGTCCGGAGGCATCGATAAAGAGGCTATGGGCTTCACCTACTCCGGCATTCGTACAAATGGTGCTACGTCTGCCTGTCGACGCAGTGGGTCATCCTTTTACGCCGAAATGAAGTGGCTATTGAGCAATACCGACAACGCAGCTTTCCCTCAGATGACTAAGAGCTATAAAAACACCCGCAAGAGCCCAGCTCTGATCGTATGGGGAATTCACCACTCAGTTTCGACTGCAGAGCAGACTAAACTGTATGGCTCCGGGAATAAGCTGGTTACCGTGGGTAGCTCTAACTACCAGCAGTCATTCGTTCCTTCACCCGGCGCACGCCCCCAAGTGAATGGGCAATCTGGGCGCATAGACTTCCACTGGCTTATGCTAAACCCAAACGACACTGTGACCTTTTCATTCAACGGCGCATTCATTGCACCTGACCGCGCGTCATTTCTCCGGGGCAAGAGCATGGGGATCCAGAGCGGCGTACAGGTGGACGCGAATTGCGAGGGGGATTGCTACCATTCAGGAGGAACCATTATTTCTAACCTCCCGTTCCAAAATATAGACTCTCGTGCTGTGGGAAAGTGCCCGAGATACGTCAAACAGCGTTCTCTACTCCTGGCTACGGGGATGAAGAACGTGCCCGAGATTCCGAAAGGGCGCGGACTGTTTGGCGCCATCGCGGGATTTATTGAGAACGGCTGGGAGGGGCTTATTGATGGTTGGTATGGCTTCCGGCACCAGAACGCTCAGGGGGAGGGGACTGCAGCTGATTACAAGTCAACACAATCAGCAATCGATCAGATTACCGGAAAGCTGAACAGACTCATCGAGAAGACGAATCAACAGTTTGAATTGATCGATAACGAATTCAACGAAGTCGAGAAACAAATCGGAAACGTCATTAACTGGACTAGAGATTCCATCACCGAGGTGTGGTCTTATAACGCCGAGCTCCTGGTGGCGATGGAGAACCAGCACACAATTGATCTCGCTGACAGCGAGATGGACAAGTTGTACGAGAGGGTAAAACGACAGCTCCGGGAAAATGCCGAGGAAGATGGGACAGGGTGCTTCGAGATCTTTCACAAGTGTGACGACGACTGTATGGCCTCAATTCGAAATAACACCTATGATCACTCGAAATACCGCGAGGAAGCTATGCAGAACAGAATCCAGATTGACCCTGTGAAGCTGAGCAGTGGGTATAAAGACGTCATCTTATGGTTCAGCTTCGGGGCTTCTTGCTTCATACTGCTTGCCATCGTTATGGGCCTGGTGTTTATCTGTGTCAAGAATGGTAACATGAGGTGCACTATCTGTATA 2868 ATGAACACCCAAATTCTTGTATTTGCTCTGATCGCCATTATTCCAACCAATGCCGACAAGATCTGTTTGGGGCACCATGCCGTTTCTAATGGCACAAAAGTCAATACATTAACTGAGCGCGGCGTAGAAGTCGTGAACGCTACCGAAACAGTTGAGAGAACCAACATCCCTCGAATATGTTCCAAGGGGAAGAAAACAGTGGATCTCGGGCAGTGCGGCTTGCTGGGAACAATAACTGGCCCGCCTCAGTGTGATCAGTTCCTGGAATTTAGTGCTGACCTGATAATCGAGCGAAGAGAGGGGAGCGATGTGTGTTATCCCGGGAAATTTGTAAACGAGGAGGCCCTGCGGCAGATACTTAGAGAGAGTGGGGGAATCGACAAAGAAGCGATGGGGTTTACCTACTCTGGAATCAGAACTAACGGGGCTACAAGCGCCTGCCGGCGCAGCGGATCGTCCTTCTACGCAGAGATGAAGTGGCTGCTCAGCAACACTGACAATGCCGCTTTTCCTCAAATGACCAAGTCTTACAAGAACACCCGTAAAAGTCCCGCGCTCATAGTATGGGGTATCCACCATTCTGTCTCAACAGCAGAACAGACCAAACTGTACGGCAGCGGCAACAAACTGGTGACAGTGGGATCTAGCAATTACCAGCAGAGTTTTGTCCCATCCCCTGGCGCGCGGCCCCAGGTGAATGGGCAAAGTGGACGGATAGACTTCCACTGGTTGATGCTGAACCCAAATGATACCGTGACATTTTCTTTCAACGGTGCATTTATAGCCCCTGACCGTGCAAGCTTCTTGAGAGGTAAGAGCATGGGAATTCAGTCAGGTGTTCAGGTGGATGCCAATTGCGAGGGCGATTGCTACCACAGCGGCGGCACTATTATTTCTAATCTTCCTTTCCAGAATATAGACTCCCGTGCTGTGGGTAAATGCCCTAGGTACGTAAAGCAAAGGAGCTTACTGTTGGCAACAGGCATGAAGAATGTGCCAGAAATTCCCAAGGGGCGGGGCCTGTTTGGCGCCATTGCAGGCTTTATTGAGAATGGCTGGGAGGGCCTAATTGATGGTTGGTACGGCTTCAGGCACCAGAACGCACAGGGGGAAGGCACAGCTGCGGATTACAAAAGTACCCAGAGCGCCATAGATCAAATAACCGGCAAGTTAAACCGATTGATTGAGAAAACAAACCAGCAATTTGAGCTGATAGACAATGAATTCAACGAAGTCGAAAAGCAGATTGGCAACGTGATCAATTGGACCCGGGATAGCATTACTGAGGTATGGAGCTATAATGCAGAGTTGCTGGTGGCCATGGAAAACCAGCATACCATCGATCTGGCCGACTCAGAAATGGATAAGCTCTACGAGCGGGTGAAGAGGCAGCTGAGAGAAAATGCCGAAGAAGACGGAACCGGCTGCTTTGAGATTTTTCACAAGTGCGACGATGATTGCATGGCCAGTATTAGAAACAACACCTATGATCACTCCAAGTACCGCGAAGAAGCCATGCAGAACCGCATCCAAATCGATCCGGTCAAACTCTCCTCTGGCTATAAGGATGTAATCCTGTGGTTCTCTTTTGGAGCGTCCTGCTTCATATTATTGGCTATTGTGATGGGCTTGGTGTTTATCTGTGTTAAGAACGGAAACATGCGGTGTACAATCTGCATT 2869 ATGAATACACAGATACTCGTGTTCGCCCTTATTGCTATCATCCCTACAAATGCTGACAAGATATGTCTGGGCCACCACGCCGTGAGCAATGGCACCAAGGTTAATACCCTAACCGAACGGGGAGTTGAGGTGGTTAACGCTACCGAGACCGTAGAGCGCACTAATATTCCACGCATTTGCTCGAAAGGCAAGAAAACAGTGGACTTAGGCCAATGTGGACTCCTCGGAACAATAACCGGCCCACCACAGTGCGATCAGTTCCTCGAGTTTTCAGCCGACCTAATTATTGAGCGACGGGAAGGTAGCGATGTGTGTTATCCAGGGAAGTTCGTCAATGAAGAGGCCTTGCGGCAGATACTGCGCGAAAGTGGGGGCATAGACAAGGAGGCTATGGGGTTTACATACAGTGGAATTCGCACCAATGGGGCCACTAGCGCCTGTAGGAGATCAGGCTCCTCTTTCTACGCTGAGATGAAATGGTTACTGTCAAATACTGATAACGCCGCCTTTCCTCAGATGACAAAATCCTATAAGAACACTAGGAAGTCACCTGCTCTAATCGTTTGGGGAATCCATCACTCCGTGAGCACCGCTGAGCAGACCAAGCTTTATGGCTCAGGAAACAAGCTCGTGACGGTGGGCTCCAGTAACTATCAACAAAGCTTCGTGCCTTCTCCAGGAGCAAGGCCCCAGGTGAATGGACAGTCCGGGAGAATCGACTTTCACTGGCTCATGCTGAATCCAAACGATACCGTTACCTTTTCATTCAATGGGGCCTTCATCGCCCCAGACAGGGCCAGCTTCCTCCGCGGCAAAAGCATGGGCATACAAAGCGGCGTGCAGGTGGATGCTAATTGCGAGGGTGACTGCTATCATTCAGGCGGCACCATAATCAGTAACCTGCCCTTTCAAAATATAGATTCGCGGGCAGTAGGTAAATGCCCTCGTTATGTGAAACAGCGGTCCTTGCTGCTTGCGACTGGAATGAAAAACGTGCCCGAGATTCCCAAGGGCCGTGGATTATTTGGCGCTATCGCCGGGTTCATCGAGAACGGCTGGGAGGGTCTCATTGATGGATGGTACGGTTTCAGACACCAGAACGCCCAGGGGGAGGGGACCGCAGCCGACTACAAATCAACCCAGTCCGCCATTGATCAGATCACAGGGAAGCTAAATCGCCTGATTGAGAAGACAAATCAGCAGTTCGAGCTGATCGACAACGAATTCAATGAGGTAGAGAAACAGATTGGGAACGTTATTAATTGGACCAGAGATTCCATAACAGAGGTATGGTCTTATAACGCAGAACTGCTCGTTGCGATGGAGAACCAGCATACAATCGACCTGGCAGACAGTGAAATGGACAAGCTCTATGAGAGGGTCAAGAGGCAATTGAGAGAGAATGCCGAAGAAGACGGGACCGGTTGCTTCGAGATCTTCCACAAATGTGATGATGACTGCATGGCAAGCATTAGAAACAACACCTACGATCACTCCAAATACCGAGAGGAGGCTATGCAAAATCGGATACAGATCGATCCTGTCAAGCTGTCTTCTGGTTACAAAGATGTTATTCTGTGGTTCAGTTTTGGGGCCTCATGTTTCATCTTACTGGCAATCGTGATGGGACTCGTTTTCATCTGTGTTAAAAATGGCAACATGAGGTGTACCATTTGTATC 2870 ATGAACACACAAATTTTAGTGTTTGCTCTGATTGCCATTATCCCCACCAACGCTGATAAGATTTGTCTGGGGCACCACGCAGTGTCTAATGGCACCAAAGTCAACACACTTACAGAGAGAGGAGTGGAGGTGGTTAACGCCACTGAAACCGTCGAGAGAACCAATATTCCTCGGATCTGCTCCAAGGGCAAGAAAACAGTTGATCTAGGACAGTGTGGGTTGCTAGGGACAATCACCGGACCACCTCAGTGTGATCAGTTCTTAGAGTTCTCCGCTGATCTAATTATTGAGCGAAGAGAAGGGTCCGATGTGTGCTACCCCGGTAAATTTGTCAATGAAGAAGCCTTGAGGCAGATTCTGAGAGAAAGCGGCGGCATCGATAAGGAGGCAATGGGTTTCACTTACTCTGGAATCCGGACCAACGGAGCCACTAGCGCTTGTCGAAGGAGTGGATCGTCCTTCTACGCCGAGATGAAATGGCTCTTGTCAAATACAGATAATGCCGCATTTCCCCAGATGACTAAGAGCTACAAGAATACACGTAAGAGCCCGGCTCTGATCGTCTGGGGTATTCATCATAGTGTGTCTACTGCAGAGCAGACCAAACTATACGGTAGTGGCAACAAACTTGTCACCGTCGGCAGTTCTAATTACCAGCAATCCTTTGTCCCTTCCCCCGGCGCTCGGCCTCAGGTGAATGGACAGAGCGGCAGGATTGACTTCCACTGGCTTATGCTGAACCCTAATGATACTGTTACCTTCTCGTTTAATGGGGCGTTTATTGCTCCCGATAGGGCCAGTTTTCTTCGGGGCAAGTCCATGGGGATCCAGTCAGGTGTGCAGGTCGATGCTAATTGTGAGGGCGACTGCTATCATTCTGGCGGCACGATCATCTCAAACTTGCCCTTCCAAAATATAGATAGCCGAGCAGTGGGAAAATGCCCTCGTTACGTCAAGCAGAGGAGCCTCCTGTTAGCCACCGGGATGAAAAATGTTCCAGAAATACCCAAGGGGAGGGGCTTATTTGGCGCTATTGCAGGATTTATCGAGAACGGTTGGGAGGGACTCATTGACGGATGGTATGGCTTCCGCCACCAGAACGCCCAGGGGGAGGGTACCGCAGCTGATTACAAGTCCACACAGAGTGCCATAGATCAAATCACCGGTAAGCTGAATAGGCTGATCGAAAAAACCAATCAGCAGTTTGAGCTCATCGATAATGAGTTCAACGAGGTGGAGAAACAGATTGGTAATGTCATCAACTGGACAAGGGACTCGATTACCGAAGTGTGGAGCTATAACGCAGAGCTCTTGGTTGCCATGGAGAATCAGCACACCATCGATTTAGCAGATAGCGAAATGGACAAACTATACGAAAGGGTGAAACGGCAACTTAGGGAGAACGCCGAAGAGGATGGGACCGGGTGCTTCGAAATTTTTCACAAGTGTGATGACGACTGCATGGCCTCTATCCGGAATAATACCTACGATCACAGCAAATACAGGGAGGAAGCCATGCAGAACCGCATCCAGATCGATCCAGTCAAGCTGTCTTCTGGCTATAAGGACGTGATCCTGTGGTTCTCTTTCGGCGCTAGTTGTTTTATCCTGCTGGCCATCGTGATGGGCCTTGTTTTCATCTGTGTGAAAAACGGGAATATGAGGTGCACAATCTGCATT 2871 ATGAACACACAGATCCTCGTCTTTGCACTCATCGCAATCATCCCCACCAACGCTGATAAAATTTGTCTCGGACATCATGCCGTGAGCAATGGGACCAAAGTTAACACCCTAACGGAGAGAGGTGTCGAGGTGGTGAACGCGACAGAAACCGTAGAACGAACCAATATTCCAAGGATCTGCAGTAAGGGAAAAAGGACCGTGGATTTGGGGCAGTGTGGATTGCTGGGGACTATCACAGGACCACCACAGTGCGACCAATTCCTTGAATTTTCCGCGGATCTGATTATTGAGAGGAGGGAGGGATCTGACGTCTGTTACCCAGGCAAGTTCGTTAATGAGGAAGCGCTGAGACAGATTCTGCGAGAGAGCGGAGGCATAGACAAAGAGGCTATGGGTTTTACCTATTCTGGGATACGCACAAACGGAGCTACAAGCGCATGCCGGAGAAGTGGAAGCTCATTTTATGCGGAAATGAAATGGCTCCTCTCCAACACCGACAATGCAGCATTCCCTCAGATGACCAAATCATATAAAAACACCAGAAAAAGTCCGGCTCTCATAGTGTGGGGTATACATCATTCCGTCTCGACCGCAGAGCAAACTAAGCTCTACGGCTCTGGAAACAAACTCGTGACTGTCGGCAGTTCTAATTACCAGCAGTCTTTTGTACCTAGCCCCGGGGCTAGGCCACAGGTGAATGGCTTATCTGGGCGCATAGACTTCCACTGGCTTATGCTGAACCCAAACGATACAGTGACCTTCTCCTTTAACGGCGCCTTCATTGCCCCCGACAGAGCTAGTTTCCTGCGCGGAAAATCAATGGGAATCCAGAGTGGGGTGCAGGTGGATGCAAACTGCGAAGGCGACTGCTATCACTCAGGCGGCACAATAATTAGTAACCTACCATTCCAGAACATTGATTCACGCGCCGTCGGGAAGTGTCCGAGATACGTGAAACAGCGGTCTCTCCTGTTAGCAACAGGCATGAAGAATGTGCCTGAGATTCCCAAAGGCCGGGGGCTCTTCGGAGCCATTGCTGGTTTCATCGAGAACGGGTGGGAGGGTCTGATCGATGGCTGGTATGGTTTCCGGCATCAGAACGCGCAGGGGGAGGGCACAGCCGCAGATTACAAGAGTACTCAGAGTGCCATCGATCAGATTACAGGGAAGCTGAATAGAATAATCGAAAAAACTAATCAGCAGTTTGAACTGATAGACAACGAATTCAACGAGGTCGAGAAGCAGATCGGGAATGTGATCAACTGGACCCGCGACTCAATCACAGAGGTTTGGAGTTATAATGCCGAGCTCCTCGTTGCCATGGAGAATCAACATACAATTGACCTTGCTGACTCTGAGATGGATAAACTGTATGAACGAGTTAAGCGACAGTTGAGGGAGAATGCGGAAGAAGACGGGACCGGCTGCTTCGAAATATTCCATAAGTGCGACGATGACTGTATGGCATCAATCAGGAACAACACCTATGACCACTCCAAGTATCGAGAGGAAGCGATGCAGAACAGGATCCAGATCGATCCAGTCAAGTTGTCCTCTGGCTATAAGGACGTGATTCTGTGGTTTTCTTTCGGCGCAAGCTGTTTCATTTTATTAGCTATCGTCATGGGTCTAGTGTTCATCTGTGTTAAAAATGGCAATATGCGATGTACAATCTGTATT 2872 ATGAACACCCAAATCCTTGTTTTCGCTCTGATTGCAATTATCCCAACGAATGCTGACAAAATTTGCCTGGGCCACCACGCTGTGTCCAACGGAACTAAGGTAAATACTCTGACTGAACGCGGCGTGGAGGTGGTGAACGCCACCGAAACAGTGGAGAGAACTAATATTCCCCGCATCTGTTCTAAGGGCAAAAAGACAGTGGATCTCGGTCAGTGCGGGCTGTTGGGAACAATTACCGGACCTCCCCAATGCGATCAGTTCCTAGAGTTTTCCGCCGACCTGATAATCGAAAGACGTGAAGGCTCTGACGTGTGTTACCCCGGAAAGTTTGTGAATGAAGAAGCACTGCGGCAGATCTTACGCGAGAGTGGCGGCATTGACAAGGAGGCAATGGGATTTACCTACTCCGGAATCAGGACAAATGGCGCAACCAGTGCTTGTAGGCGCTCCGGAAGCTCCTTTTATGCCGAGATGAAATGGCTTCTGTCCAACACGGACAACGCCGCTTTCCCTCAAATGACCAAATCCTACAAAAATACCCGTAAGTCACCGGCGCTGATTGTATGGGGGATACACCACAGTGTTTCTACCGCCGAACAAACCAAGCTGTACGGCAGCGGAAATAAACTGGTAACTGTCGGATCATCCAATTACCAGCAGTCCTTCGTCCCTAGCCCTGGGGCGCGCCCGCAGGTCAATGGGCAGTCTGGAAGAATTGACTTTCATTGGCTGATGTTAAATCCAAACGACACAGTTACATTCAGTTTCAACGGGGCCTTTATTGCACCCGATAGAGCATCCTTTCTGCGAGGCAAAAGTATGGGGATTCAATCTGGGGTGCAGGTTGATGCGAATTGCGAGGGAGATTGCTATCACTCTGGCGGAACCATCATCAGCAACCTCCCATTCCAAAATATTGACTCACGCGCTGTGGGAAAGTGCCCTAGGTATGTGAAGCAGCGGTCCTTGCTTTTAGCTACCGGAATGAAAAACGTGCCAGAAATCCCTAAGGGGCGCGGATTATTCGGCGCCATTGCTGGCTTCATTGAGAATGGATGGGAGGGCCTAATCGACGGTTGGTATGGTTTTCGTCATCAGAACGCACAAGGGGAAGGGACTGCTGCCGACTACAAGTCTACCCAGTCCGCTATAGACCAGATTACCGGTAAGCTAAATCGGCTTATAGAGAAGACTAACCAACAGTTCGAGCTGATCGACAACGAATTTAACGAAGTGGAGAAGCAGATTGGGAACGTCATCAACTGGACGCGAGACTCTATTACTGAAGTCTGGTCTTACAATGCTGAGTTGCTCGTGGCTATGGAAAACCAGCATACTATAGACCTGGCCGACTCAGAGATGGATAAGTTATATGAACGCGTGAAGCGGCAGCTCCGAGAAAATGCCGAAGAGGACGGAACAGGGTGTTTTGAGATCTTCCACAAATGTGACGATGACTGCATGGCATCTATACGGAACAATACCTATGACCATTCCAAGTACCGTGAGGAAGCCATGCAAAATAGAATACAAATCGATCCAGTCAAACTCTCTAGCGGCTACAAGGACGTTATCTTGTGGTTCTCCTTCGGAGCGAGCTGTTTTATTTTGCTCGCGATTGTGATGGGATTGGTGTTTATTTGCGTTAAAAACGGAAACATGCGGTGCACCATCTGTATC 2873 ATGAATACCCAGATCCTGGTCTTCGCTCTGATCGCAATCATTCCTACCAACGCTGACAAAATTTGCCTGGGCCACCACGCAGTTAGTAATGGAACAAAAGTGAATACTCTTACAGAGCGGGGTGTCGAGGTAGTAAACGCTACGGAAACCGTAGAGCGCACAAATATCCCCAGAATCTGTAGCAAAGGTAAAAGGACAGTAGACTTGGGCCAGTGTGGACTGCTCGGAACAATTACAGGCCCCCCTCAGTGTGATCAGTTCCTGGAATTCTCAGCCGACCTTATCATCGAACGAAGGGAGGGGAGCGATGTCTGCTACCCAGGCAAGTTTGTGAATGAAGAGGCCCTTCGTCAAATACTCCGAGAATCGGGGGGAATCGATAAAGAAGCAATGGGATTTACCTATAGCGGAATCAGAACTAACGGCGCAACTTCCGCCTGCAGGCGGTCTGGCAGCTCCTTTTATGCCGAGATGAAGTGGCTATTGAGCAATACTGACAACGCAGCCTTCCCTCAAATGACCAAGTCATACAAAAATACACGCAAGTCTCCAGCTCTGATCGTGTGGGGCATTCACCATAGCGTCAGCACAGCCGAGCAAACAAAGCTCTACGGCAGCGGCAACAAACTCGTGACCGTCGGCAGTTCTAACTACCAGCAGTCCTTTGTGCCCAGCCCAGGGGCCCGTCCACAGGTTAACGGACTGTCTGGCCGGATCGATTTCCACTGGCTGATGTTAAATCCCAACGACACAGTCACGTTTAGCTTTAACGGAGCCTTTATCGCCCCCGACAGGGCTAGCTTTCTTAGGGGCAAGAGCATGGGAATTCAATCAGGGGTTCAAGTGGACGCAAACTGCGAGGGCGATTGCTATCACTCCGGTGGAACTATTATAAGTAATCTACCATTCCAAAACATCGATTCAAGGGCGGTGGGTAAGTGTCCTCGCTACGTTAAGCAGCGCAGCCTGCTACTCGCGACGGGAATGAAAAATGTCCCGGAGATACCTAAAGGCAGAGGCCTCTTCGGCGCCATCGCAGGTTTCATCGAAAACGGCTGGGAAGGTCTGATCGACGGTTGGTATGGATTCCGTCACCAAAACGCACAGGGAGAGGGTACAGCCGCAGACTATAAGTCTACCCAGTCAGCTATCGACCAAATTACTGGAAAACTGAATCGTATCATTGAAAAGACCAATCAACAATTCGAGCTGATCGACAACGAGTTTAATGAAGTTGAGAAACAGATCGGAAATGTGATTAACTGGACACGTGACAGCATTACTGAGGTCTGGAGCTACAACGCGGAACTTCTCGTAGCGATGGAGAACCAGCACACTATTGACCTGGCTGATAGTGAAATGGATAAACTATATGAAAGGGTCAAAAGACAACTGCGGGAAAATGCCGAGGAAGATGGTACTGGATGTTTTGAAATCTTTCACAAGTGCGATGACGACTGTATGGCTAGCATCAGGAACAATACATACGACCATTCGAAGTATCGCGAAGAGGCCATGCAGAACCGAATACAGATTGATCCGGTTAAGCTGTCTTCTGGATATAAAGACGTCATCCTGTGGTTTAGTTTCGGGGCGAGTTGTTTCATTCTACTGGCTATTGTCATGGGCCTGGTTTTTATCTGCGTGAAAAATGGCAACATGCGGTGCACGATCTGCATC 2874 ATGAACACACAGATCTTGGTGTTCGCCCTCATCGCGATAATACCCACTAATGCCGACAAAATTTGTTTGGGTCATCACGCCGTGAGCAATGGCACTAAGGTGAACACGCTTACAGAACGGGGCGTAGAAGTTGTGAACGCCACAGAGACAGTGGAGAGGACAAATATCCCGCGGATCTGCTCAAAGGGGAAAAAAACCGTTGACCTGGGACAGTGCGGCCTGCTGGGGACAATAACAGGCCCCCCCCAGTGTGACCAATTTCTGGAGTTCTCTGCCGACCTGATTATCGAAAGACGGGAGGGCAGTGATGTCTGCTACCCCGGCAAGTTCGTAAATGAAGAGGCTCTGCGGCAGATCCTACGGGAGTCCGGAGGAATCGATAAGGAGGCAATGGGGTTTACGTATAGCGGCATTAGAACCAACGGAGCAACCAGTGCTTGCAGGAGGAGCGGCAGCTCATTCTACGCGGAAATGAAGTGGCTGCTGTCAAATACAGATAACGCCGCTTTCCCACAGATGACTAAATCCTATAAGAACACCCGCAAGAGTCCTGCTCTCATCGTTTGGGGTATCCACCACTCTGTGTCAACTGCCGAGCAGACCAAACTTTACGGATCTGGGAATAAGCTTGTGACAGTTGGGAGCAGCAACTATCAGCAGTCATTTGTGCCCTCTCCGGGTGCCAGGCCACAGGTTAATGGACAGTCGGGGCGTATCGACTTCCATTGGCTTATGCTCAATCCTAATGACACTGTTACCTTTTCTTTCAACGGCGCGTTCATTGCCCCCGACAGAGCGAGCTTTCTTAGGGGGAAATCGATGGGTATTCAGAGCGGGGTCCAGGTCGATGCGAACTGCGAGGGCGATTGCTACCACTCAGGGGGAACAATTATCTCTAATTTACCCTTTCAGAACATCGACTCAAGGGCAGTGGGGAAGTGTCCGCGATACGTTAAACAACGGAGTTTGCTCCTGGCCACAGGCATGAAAAACGTCCCAGAAATCCCCAAAGGCAGAGGGTTGTTTGGGGCGATCGCCGGCTTTATCGAGAACGGATGGGAAGGCTTAATTGACGGCTGGTACGGCTTCCGCCACCAGAACGCTCAGGGGGAAGGTACCGCCGCTGATTATAAAAGTACGCAAAGCGCTATTGATCAGATTACGGGCAAATTGAATCGGCTGATTGAGAAAACAAATCAGCAGTTTGAACTGATCGACAACGAGTTTAATGAGGTGGAGAAGCAGATAGGAAATGTAATTAACTGGACTCGGGATTCGATCACGGAGGTTTGGTCCTATAACGCAGAGCTACTGGTCGCCATGGAGAATCAGCACACTATTGACCTGGCAGATTCTGAGATGGACAAGCTGTACGAGAGGGTAAAAAGACAACTGCGGGAGAACGCTGAAGAGGATGGAACAGGGTGTTTTGAGATCTTTCACAAGTGCGACGATGATTGCATGGCATCTATCCGCAACAATACTTACGACCACTCTAAGTACAGAGAAGAGGCGATGCAGAATCGAATTCAGATTGACCCGGTGAAGCTGAGCAGTGGATATAAAGATGTAATCCTCTGGTTTAGCTTCGGAGCCTCATGTTTTATCCTCCTTGCTATCGTTATGGGCCTCGTCTTTATATGTGTCAAAAACGGCAATATGCGCTGCACAATCTGCATT 2875 ATGAATACCCAAATTTTGGTTTTTGCTCTGATTGCCATTATTCCCACTAATGCCGACAAGATCTGCCTCGGCCATCATGCCGTGTCTAATGGCACAAAGGTGAATACCTTGACAGAAAGGGGTGTGGAAGTAGTGAATGCCACAGAAACTGTAGAGCGGACCAATATTCCCAGGATTTGCTCTAAGGGAAAGAAGACCGTTGATCTGGGCCAATGCGGCTTGCTGGGCACCATCACTGGGCCACCACAGTGCGACCAGTTCCTGGAATTTAGCGCCGATCTGATAATAGAGAGACGGGAAGGTAGCGACGTCTGCTATCCTGGGAAATTCGTCAACGAGGAAGCTCTGCGGCAGATCCTACGGGAGAGTGGCGGGATAGACAAGGAGGCAATGGGCTTTACGTACTCAGGAATTCGAACCAATGGGGCGACGTCCGCCTGCCGGAGATCGGGCTCTTCTTTTTACGCAGAAATGAAGTGGCTGCTGTCGAATACAGATAATGCGGCTTTCCCCCAGATGACCAAGTCATATAAAAATACGAGAAAATCGCCCGCACTTATTGTGTGGGGCATCCACCACTCCGTGTCAACTGCCGAGCAAACCAAGCTATATGGCAGCGGCAATAAGCTGGTGACAGTAGGAAGTTCTAATTACCAGCAGTCTTTCGTGCCGAGCCCTGGAGCCAGACCACAGGTGAATGGCCAGTCGGGCAGGATAGATTTCCACTGGTTAATGCTTAACCCAAACGACACGGTGACCTTCAGTTTCAACGGTGCCTTCATCGCCCCCGATCGCGCCTCCTTTTTGCGCGGCAAGTCTATGGGTATTCAGAGTGGAGTGCAGGTGGACGCAAACTGCGAAGGGGATTGTTATCACAGCGGCGGGACCATAATCAGCAATCTCCCGTTTCAAAATATCGATTCTCGGGCAGTCGGTAAATGTCCCAGGTACGTTAAGCAACGGAGCCTGCTGCTCGCTACAGGCATGAAGAATGTGCCCGAGATCCCCAAGGGAAGAGGCCTGTTCGGGGCCATCGCTGGTTTCATCGAGAACGGATGGGAGGGATTAATCGACGGGTGGTACGGTTTCCGACACCAGAACGCACAGGGTGAGGGCACTGCCGCTGATTACAAATCAACCCAGTCTGCAATCGACCAGATCACTGGGAAATTGAACCGATTGATCGAAAAGACGAACCAGCAGTTCGAACTCATTGACAACGAGTTTAATGAAGTCGAGAAGCAGATTGGAAATGTGATCAACTGGACAAGGGATTCTATCACAGAGGTCTGGTCATACAACGCTGAACTCCTTGTGGCCATGGAGAACCAGCACACCATCGATCTGGCTGATTCAGAAATGGATAAACTATATGAAAGGGTGAAGCGGCAACTTAGGGAAAATGCTGAGGAGGACGGCACGGGATGCTTTGAAATCTTCCACAAGTGTGATGATGACTGTATGGCGTCCATCCGGAACAATACATATGACCATTCAAAATATAGAGAAGAGGCAATGCAGAACAGGATACAGATTGACCCTGTCAAGTTGAGTTCTGGCTACAAGGACGTGATTCTGTGGTTCAGCTTCGGAGCCAGTTGTTTCATCCTCCTGGCCATCGTGATGGGCCTAGTGTTCATCTGCGTGAAAAATGGCAATATGCGCTGCACAATATGTATA 2876 ATGAATACCCAAATCCTCGTTTTCGCACTGATTGCTATTATACCCACCAACGCTGACAAGATTTGTCTGGGTCACCACGCAGTTTCTAACGGCACAAAGGTGAATACTCTCACAGAGCGCGGGGTTGAGGTCGTCAACGCTACTGAGACCGTCGAACGAACCAATATCCCCAGGATCTGTAGCAAGGGAAAGAAAACAGTCGATTTAGGCCAGTGTGGCCTCTTAGGCACCATCACAGGCCCACCCCAATGCGACCAGTTCCTGGAGTTCTCCGCAGATTTAATCATTGAGCGGCGAGAGGGGAGTGATGTTTGCTACCCAGGTAAGTTCGTCAATGAAGAAGCCTTGCGCCAGATCCTGCGGGAAAGCGGCGGCATTGACAAAGAGGCTATGGGATTTACTTATTCTGGCATACGAACTAACGGGGCAACGTCTGCTTGTCGACGCTCAGGCTCATCCTTCTACGCAGAAATGAAATGGTTGCTCAGTAATACAGATAATGCCGCATTTCCCCAAATGACCAAGAGCTACAAGAATACACGGAAGAGCCCAGCCCTGATTGTGTGGGGTATCCACCATTCTGTAAGTACAGCAGAGCAGACAAAACTGTATGGGTCTGGCAACAAACTGGTGACGGTGGGCAGTAGCAACTACCAACAGAGTTTCGTGCCGTCACCTGGGGCAAGACCCCAGGTTAACGGGCAGTCCGGCCGCATAGACTTTCACTGGCTCATGCTGAATCCGAACGATACAGTGACTTTTTCATTCAATGGTGCATTTATCGCCCCCGATCGCGCTTCGTTCCTCCGCGGCAAATCTATGGGAATTCAATCCGGGGTACAGGTCGACGCCAACTGCGAGGGCGACTGTTACCATTCCGGCGGGACTATTATAAGTAATCTACCTTTTCAGAACATAGATTCCAGAGCCGTGGGAAAATGCCCTCGCTACGTGAAACAGAGGTCCCTGCTTCTGGCTACTGGAATGAAGAATGTTCCAGAGATACCTAAGGGACGGGGCCTTTTCGGGGCAATCGCCGGATTCATCGAAAATGGGTGGGAAGGGCTGATCGATGGCTGGTACGGCTTTCGCCATCAGAACGCACAGGGAGAGGGTACAGCGGCTGATTACAAATCGACTCAAAGTGCTATAGATCAGATTACCGGCAAACTGAACAGGCTGATCGAGAAAACGAATCAACAGTTCGAACTGATTGATAACGAGTTTAACGAGGTGGAAAAACAAATCGGAAACGTTATCAATTGGACGAGGGACAGCATTACCGAAGTGTGGTCGTATAATGCAGAGCTGTTAGTCGCCATGGAGAATCAACACACCATCGATCTTGCCGACAGCGAGATGGACAAGCTTTATGAGCGCGTGAAGAGACAACTGCGAGAAAATGCCGAGGAAGATGGAACCGGATGTTTTGAGATATTCCACAAGTGCGACGATGATTGTATGGCGAGCATCCGCAACAATACCTATGATCACTCCAAATACAGGGAAGAGGCTATGCAAAATAGAATCCAAATTGATCCCGTCAAACTGTCAAGTGGGTACAAGGATGTGATATTATGGTTTTCCTTTGGCGCCTCATGCTTTATACTGCTGGCTATCGTGATGGGCTTGGTCTTTATTTGCGTGAAGAATGGCAACATGCGGTGTACAATATGTATT 2877 ATGAATACACAAATTCTGGTGTTCGCACTCATTGCTATCATACCCACTAATGCCGATAAGATCTGTCTGGGCCACCACGCTGTTAGCAACGGGACCAAAGTTAACACCCTTACCGAGAGGGGCGTGGAGGTGGTCAACGCAACCGAAACCGTCGAACGGACAAACATCCCGAGGATCTGCAGTAAAGGAAAGAGAACAGTCGACCTCGGGCAATGTGGACTGCTGGGGACTATTACAGGGCCCCCCCAATGTGATCAGTTCCTGGAGTTTTCTGCGGATTTAATCATTGAGAGGCGGGAGGGGAGTGATGTTTGTTACCCAGGTAAGTTTGTTAATGAAGAAGCGCTGCGCCAGATACTTAGAGAGAGTGGGGGAATCGACAAGGAGGCTATGGGTTTTACCTACAGCGGCATCAGAACAAATGGCGCCACCAGCGCATGCCGCAGGAGCGGTTCCTCATTCTACGCCGAAATGAAGTGGCTCCTATCCAATACAGATAACGCCGCCTTCCCCCAGATGACAAAGTCCTACAAAAACACCCGGAAGAGCCCTGCCCTAATTGTGTGGGGTATCCACCACTCCGTGTCTACGGCCGAGCAGACCAAGCTGTACGGAAGCGGCAACAAACTAGTGACCGTAGGATCTAGTAACTATCAGCAGAGTTTCGTACCTTCACCAGGAGCGCGGCCTCAGGTTAATGGTCTGAGCGGGAGGATCGATTTCCATTGGCTTATGCTGAACCCCAATGACACTGTTACGTTTTCTTTCAACGGAGCATTCATCGCTCCAGACCGCGCGAGCTTTCTCCGAGGAAAATCAATGGGGATACAGTCTGGGGTCCAAGTGGACGCTAACTGTGAGGGGGACTGTTATCACTCAGGTGGAACCATTATTTCTAACTTGCCATTCCAGAACATAGATTCGCGAGCCGTGGGCAAATGTCCCCGTTACGTGAAACAGCGTTCCCTCCTGCTAGCCACCGGGATGAAGAACGTACCCGAAATTCCTAAAGGGAGAGGCCTCTTTGGCGCTATTGCGGGGTTTATTGAAAACGGATGGGAGGGCCTAATTGACGGCTGGTATGGGTTCAGACATCAGAATGCACAGGGTGAGGGGACAGCTGCTGACTACAAGTCCACGCAGTCTGCAATAGATCAAATAACCGGCAAACTCAACCGCTTAATCGAGAAAACGAACCAGCAGTTCGAGCTTATAGACAATGAGTTCAATGAGGTTGAAAAACAGATCGGCAACGTGATTAATTGGACTCGGGACTCTATCACCGAGGTCTGGAGCTATAACGCAGAGTTGCTGGTCGCCATGGAGAATCAGCACACAATAGATCTTGCTGACTCGGAAATGGACAAACTTTACGAAAGGGTCAAGCGGCAGCTGAGGGAGAACGCTGAAGAAGATGGGACGGGGTGCTTCGAAATTTTTCATAAGTGCGATGATGATTGTATGGCGTCCATTAGAAATAACACCTACGACCATAGTAAATACCGGGAGGAAGCCATGCAGAACAGGATCCAGATCGACCCAGTAAAACTGTCAAGTGGGTATAAGGATGTTATATTGTGGTTCTCGTTCGGCGCCAGTTGCTTCATCCTCCTCGCTATTGTCATGGGCCTTGTGTTTATTTGCGTGAAGAATGGAAATATGCGCTGCACCATTTGCATT 2878 ATGAATACCCAGATACTGGTGTTTGCCTTAATAGCAATTATCCCAACAAATGCCGACAAGATCTGCCTTGGACACCACGCCGTGTCCAATGGTACTAAAGTGAACACCTTGACCGAGCGGGGGGTGGAGGTGGTAAATGCCACGGAGACTGTCGAACGTACAAATATCCCCCGCATCTGTTCTAAAGGCAAAAAAACTGTCGACTTGGGCCAGTGCGGACTACTGGGGACGATTACTGGTCCGCCTCAGTGCGACCAATTCCTCGAATTTAGTGCAGATCTCATTATTGAAAGACGAGAGGGGAGTGACGTTTGCTATCCAGGCAAGTTCGTTAACGAGGAAGCCCTTAGGCAAATTTTGAGGGAGTCGGGGGGAATTGATAAAGAAGCAATGGGATTTACTTACAGCGGCATTCGGACCAACGGTGCTACCTCAGCATGCAGGCGCTCTGGCTCCTCCTTCTACGCTGAGATGAAATGGCTACTGTCCAACACCGACAATGCAGCATTTCCTCAAATGACTAAGAGCTATAAGAACACAAGAAAATCCCCCGCCCTCATAGTCTGGGGGATCCACCACTCAGTGTCCACCGCAGAGCAGACGAAATTATATGGATCCGGAAATAAACTGGTGACAGTGGGGAGTAGTAACTACCAACAGAGTTTTGTTCCCAGCCCAGGCGCCAGACCTCAGGTAAATGGACAGTCCGGAAGGATCGATTTTCATTGGCTCATGCTAAACCCCAACGATACCGTCACATTCTCATTCAACGGAGCATTTATAGCTCCCGACCGGGCTTCATTCCTTCGGGGTAAATCAATGGGCATTCAGTCTGGGGTACAAGTGGACGCCAATTGTGAGGGCGACTGCTATCACTCTGGCGGAACAATCATATCTAATCTCCCATTCCAGAACATCGATTCCCGCGCAGTCGGCAAGTGTCCAAGGTACGTGAAACAGCGCTCCCTGTTGTTGGCAACTGGAATGAAAAATGTACCAGAGATTCCTAAGGGACGTGGACTGTTCGGAGCTATTGCAGGGTTCATCGAAAATGGGTGGGAGGGCCTAATCGACGGTTGGTATGGGTTCAGACATCAGAACGCCCAGGGGGAGGGTACTGCCGCCGATTACAAGTCCACCCAGTCCGCAATTGACCAGATCACGGGTAAATTAAACAGACTCATTGAAAAAACTAATCAGCAGTTCGAGCTTATTGATAATGAATTTAATGAAGTGGAAAAGCAGATAGGGAATGTGATTAACTGGACCCGCGACTCTATCACAGAAGTCTGGTCATACAATGCTGAACTGCTTGTCGCCATGGAAAATCAGCATACCATAGACCTTGCAGATTCAGAAATGGACAAGCTGTACGAAAGAGTCAAAAGACAGCTGAGGGAGAATGCCGAGGAGGATGGTACAGGGTGCTTCGAAATCTTCCACAAGTGCGACGATGACTGTATGGCGAGCATCCGCAATAATACGTATGACCATTCTAAATACAGAGAAGAGGCGATGCAGAATCGGATCCAAATCGACCCGGTAAAGCTCAGTTCGGGCTACAAAGACGTAATACTATGGTTCTCCTTTGGAGCTTCGTGCTTCATTCTCCTAGCTATCGTCATGGGGTTAGTCTTCATCTGCGTGAAGAATGGTAATATGCGCTGTACAATTTGTATA 2879 ATGAACACACAGATCCTAGTGTTTGCCCTCATCGCCATTATTCCAACAAACGCTGATAAGATTTGCCTAGGACATCACGCAGTGTCCAACGGAACTAAGGTGAACACCTTAACTGAGAGGGGAGTAGAGGTGGTGAATGCCACAGAGACTGTTGAAAGAACCAATATTCCCCGTATCTGCTCAAAGGGGAAGAGAACGGTAGACCTGGGGCAGTGTGGCTTGCTGGGCACCATCACCGGCCCACCCCAGTGCGATCAGTTTTTGGAATTCTCTGCCGATTTAATAATAGAACGCAGAGAAGGTTCCGACGTGTGCTACCCTGGAAAATTCGTCAATGAGGAAGCACTGAGGCAGATCTTACGCGAGTCCGGAGGCATCGACAAAGAGGCAATGGGATTCACTTACTCCGGAATCCGGACTAACGGGGCGACGAGCGCCTGCAGGCGTAGCGGCTCCTCTTTTTACGCGGAAATGAAGTGGCTTCTATCCAACACTGACAATGCCGCTTTTCCACAAATGACCAAGTCTTATAAAAACACACGCAAGTCGCCCGCCTTAATAGTGTGGGGCATTCATCATTCCGTGTCAACAGCAGAGCAGACTAAGTTGTATGGCAGTGGTTCTAAGTTGGTGACAGTAGGATCCTCCAACTACCAGCAAAGTTTCGTGCCTAGCCCAGGCGCACGTCCCCAGGTGAACGGCCTTTCAGGGAGGATCGATTTCCATTGGCTGATGCTCAACCCCAACGACACTGTTACTTTCTCCTTCAACGGAGCATTTATCGCACCAGATCGGGCCTCCTTCTTGCGGGGAAAATCTATGGGAATCCAGAGCGGAGTGCAGGTGGATGCCAATTGTGAAGGGGATTGCTACCACTCTGGGGGAACAATTATCTCCAATTTGCCCTTCCAGAATATCGATTCCCGAGCTGTCGGAAAATGTCCGAGGTATGTCAAGCAGCGTAGTCTGCTCCTTGCCACGGGCATGAAGAACGTCCCAGAGATTCCCAAGGGCCGGGGCTTATTCGGGGCTATCGCCGGGTTCATCGAGAACGGATGGGAGGGGCTAATAGACGGCTGGTATGGCTTCAGGCATCAGAATGCACAAGGTGAAGGAACGGCGGCTGATTATAAATCCACCCAGAGTGCCATCGATCAGATTACAGGTAAGCTTAACCGGCTAATCGAAAAGACGAATCAGCAGTTTGAACTCATCGATAACGAGTTCAATGAGGTGGAGAAGCAGATCGGAAATGTCATCAACTGGACTCGAGACTCGATCACTGAGGTGTGGTCCTACAATGCTGAGCTTCTGGTCGCTATGGAAAATCAACACACCATCGATCTGGCAGACTCAGAAATGGACAAGTTGTACGAGCGGGTGAAGAGACAACTAAGGGAAAACGCCGAGGAAGATGGCACTGGATGCTTTGAAATCTTTCACAAGTGCGACGATGACTGCATGGCTTCAATCAGAAATAACACCTACGATCACAGCAAGTACAGAGAAGAAGCAATGCAGAACCGTATTCAAATCGACCCCGTCAAGCTGTCCAGCGGATACAAGGATGTGATCCTGTGGTTCTCCTTCGGGGCAAGCTGTTTCATCCTGCTGGCTATAGTGATGGGCCTGGTCTTCATTTGTGTCAAGTCCAGGAATATGCGGTGTACTATCTGTATT 2880 ATGAACACCCAGATACTGGTCTTTGCTCTCATAGCGATCATACCAACCAACGCTGACAAAATCTGTCTGGGGCACCACGCGGTGTCTAACGGCACTAAGGTAAACACCCTCACTGAACGCGGTGTGGAGGTGGTGAACGCCACCGAGACCGTTGAGCGTACAAATATACCCAGGATCTGTTCCAAGGGTAAAAGGACCGTCGACCTTGGCCAGTGTGGCCTGCTGGGCACCATTACGGGCCCTCCCCAATGCGATCAATTTCTTGAGTTCAGCGCCGATTTGATCATAGAGCGACGTGAGGGGTCAGACGTGTGTTACCCTGGGAAATTTGTGAAGGAAGAAGCACTGCGACAGATCCTTCGAGAGTCTGGAGGGATTGATAAGGAAGCTATGGGCTTCACCTATAGCGGAATCAGGACTAACGGCGCTACTAGTGCGTGCAGACGATCTGGAAGCAGTTTTTACGCCGAAATGAAGTGGCTGCTGTCTAATACTGATAATGCCGCCTTCCCACAAATGACCAAGTCCTACAAGAACACACGGAAGTCCCCAGCTCTGATCGTGTGGGGCATCCATCACTCGGTCTCCACAGCCGAGCAAACAAAGCTTTACGGGTCAGGAAACAAATTGGTAACCGTGGGCTCTAGTAACTATCAACAGAGCTTCGTCCCGTCCCCCGGTGCACGCCCACAGGTGAACGGTTTAAGTGGGCGCATCGACTTCCATTGGCTCATGCTGAACCCTAATGACACAGTGACCTTTTCCTTTAACGGGGCATTCATCGCCCCTGATAGGGCATCCTTCCTCCGGGGCAAGAGTATGGGGATACAATCGGGGGTGCAAGTCGACGCAAATTGCGAGGGTGATTGTTACCACTCTGGGGGTACCATCATTTCCAACCTGCCCTTTCAGAACATAGATTCGAGGGCTGTCGGGAAGTGCCCTCGATATGTGAAGCAGCGGAGTCTCCTGCTGGCAACAGGCATGAAGAACGTCCCCGAGATCCCCAAAGGACGAGGACTCTTCGGCGCAATCGCCGGTTTTATAGAGAACGGATGGGAAGGCCTGATCGACGGTTGGTATGGCTTTCGTCACCAGAACGCGCAGGGTGAGGGCACTGCCGCCGACTATAAGAGCACACAGTCCGCCATCGACCAAATTACTGGAAAGCTTAATAGACTAATCGAAAAAACAAACCAACAGTTTGAGCTGATTGACAATGAGTTTAATGAGGTGGAGAAGCAGATAGGTAATGTGATAAATTGGACCCGGGATTCTATTACCGAAGTGTGGTCATACAATGCGGAACTGCTGGTAGCAATGGAAAATCAGCACACAATCGATCTGGCCGATAGTGAGATGGACAAGTTGTACGAGAGGGTTAAGAGGCAGCTTCGGGAAAATGCAGAAGAGGATGGTACCGGGTGTTTTGAAATCTTCCACAAGTGCGATGACGACTGCATGGCTTCTATCAGAAACAATACATACGACCACAGCAAATATCGGGAGGAAGCCATGCAGAACCGAATCCAGATCGATCCCGTCAAGCTTAGCTCGGGCTATAAAGATGTCATTCTGTGGTTTTCCTTTGGAGCCTCCTGTTTCATCCTCCTAGCCATTGTGATGGGTCTTGTGTTTATCTGCGTGAAGAACGGCAATATGAGGTGCACTATCTGCATT 2881 ATGAATACCCAAATTCTTGTGTTCGCCCTGATCGCTATTATCCCGACGAACGCCGATAAGATCTGCCTAGGACACCACGCTGTGAGTAATGGAACCAAGGTGAACACACTGACTGAGAGGGGCGTGGAGGTGGTGAACGCGACAGAGACCGTGGAACGAACAAATATTCCGAGGATCTGTTCAAAGGGGAAGAGAACCGTGGATCTGGGCCAGTGCGGACTGCTAGGCACTATTACCGGCCCACCACAGTGTGACCAGTTCCTGGAGTTTAGTGCCGACCTGATTATTGAAAGGCGCGAGGGAAGTGACGTTTGTTACCCCGGGAAATTCGTAAATGAGGAGGCCCTCAGACAAATACTAAGAGAGTCCGGCGGAATTGACAAAGAGGCGATGGGCTTTACATACAGCGGTATAAGAACGAACGGGGCGACCTCCGCATGTAGGCGTAGTGGCTCAAGTTTCTATGCCGAGATGAAGTGGCTGCTGAGCAATACAGACAATGCCGCCTTTCCCCAGATGACCAAGTCTTACAAGAATACGAGAAAAAGTCCAGCACTCATTGTGTGGGGTATCCATCATTCTGTGAGCACAGCAGAACAAACAAAGCTGTACGGCTCAGGAAACAAGCTCGTGACTGTGGGCAGCTCTAACTACCAGCAATCATTCGTCCCCTCCCCGGGAGCCAGACCACAGGTTAACGGACTGAGTGGGCGAATTGATTTCCACTGGCTTATGTTAAACCCCAATGATACTGTGACATTTTCTTTCAACGGCGCGTTTATCGCTCCAGATCGTGCCAGTTTTCTGAGGGGGAAGTCCATGGGCATCCAGTCCGGAGTGCAGGTTGACGCCAATTGTGAAGGGGACTGTTACCATTCTGGTGGGACTATTATTTCGAACCTACCCTTCCAGAATATTGACAGCCGGGCCGTTGGTAAATGCCCTCGGTACGTTAAACAAAGAAGCCTCCTGCTGGCGACCGGAATGAAGAATGTGCCTGAAATTCCGAAAGGACGCGGACTGTTCGGCGCTATCGCAGGGTTTATAGAAAACGGTTGGGAGGGCTTAATTAACGGTTGGTATGGCTTTCGGCACCAGAACGCCCAGGGCGAGGGGACCGCCGCCGACTATAAAAGCACACAGTCTGCGATTGATCAGATTACCGGGAAGCTCAACAGGCTCATAGAGAAAACAAACCAACAGTTTGAACTGATTGACAATGAATTTAACGAGGTAGAAAAACAGATTGGCAATGTTATCAACTGGACCAGGGATTCAATTACAGAGGTGTGGTCTTATAATGCCGAGCTATTGGTGGCCATGGAAAACCAACATACAATCGACCTCGCCGATTCAGAGATGGACAAGCTGTATGAGAGGGTCAAAAGACAGTTGCGCGAGAATGCCGAGGAGGACGGGACTGGCTGCTTCGAGATCTTTCACAAATGCGATGACGACTGTATGGCTAGTATCCGCAACAACACGTATGATCACTCTAAGTACCGCGAGGAAGCCATGCAGAATCGGATCCAAATTGATCCAGTTAAACTGTCTAGCGGCTACAAGGATGTGATTCTGTGGTTTTCTTTCGGAGCATCCTGCTTCATCTTGTTAGCCATTGTGATGGGCCTGGTTTTTATCTGCGTGAAGAACGGCAATATGCGGTGTACTATCTGCATC 2882 ATGAATACGCAGATTCTGGTGTTTGCCTTAATAGCTATTATCCCCACTAATGCCGACAAGATCTGTTTAGGGCACCACGCTGTATCAAATGGCACCAAAGTCAATACGCTCACCGAACGGGGGGTGGAAGTTGTGAACGCGACTGAAACTGTCGAAAGAACCAATATTCCGCGAATTTGCAGTAAGGGAAAGAAGACTGTGGACCTGGGCCAATGTGGCTTGTTGGGCACCATTACCGGTCCACCGCAGTGCGATCAATTTCTTGAATTCTCTGCAGACCTGATAATCGAACGCCGCGAGGGCTCTGACGTGTGTTATCCTGGGAAATTTGTTAATGAGGAAGCCCTCAGGCAGATACTCAGGGAATCTGGCGGTATTGATAAGGAGGCCATGGGGTTCACGTACTCTGGTATACGCACCAATGGTGCCACATCCGCATGCAGGAGAAGCGGCTCCTCGTTCTATGCAGAAATGAAGTGGTTGCTGTCGAACACAGACAACGCCGCCTTTCCACAGATGACAAAGAGTTACAAGAACACAAGGAAGTCACCTGCCCTGATCGTTTGGGGTATTCATCATTCTGTCTCCACAGCTGAGCAGACCAAACTGTACGGGTCAGGAAACAAGCTGGTGACTGTGGGTTCCTCGAATTATCAGCAGAGCTTTGTTCCGTCCCCAGGTGCGAGGCCCCAGGTGAACGGCCAATCCGGGCGCATCGACTTTCACTGGCTGATGCTTAACCCAAACGATACTGTGACCTTCTCCTTTAACGGAGCGTTTATCGCTCCAGACAGGGCCTCGTTTCTGAGAGGGAAAAGCATGGGAATCCAGTCAGGGGTGCAGGTGGATGCTAATTGTGAAGGTGACTGTTACCACTCAGGAGGCACAATCATTAGCAACCTGCCCTTTCAGAACATTGACTCCAGGGCAGTGGGCAAATGTCCACGGTATGTGAAGCAGAGAAGCCTCCTCCTGGCCACAGGCATGAAGAACGTGCCAGAGATTCCCAAGGGTAGGGGCCTGTTCGGTGCTATAGCCGGATTTATTGAGAATGGATGGGAAGGGCTGATCGACGGTTGGTACGGCTTTAGACACCAGAACGCTCAGGGAGAGGGAACTGCCGCAGACTATAAAAGTACTCAAAGCGCGATCGACCAGATAACAGGTAAGCTCAACCGTCTCATTGAGAAAACAAACCAGCAGTTCGAACTCATCGATAACGAGTTTAACGAAGTCGAGAAACAAATTGGAAACGTCATTAACTGGACTAGAGATTCAATCACTGAGGTGTGGAGCTACAACGCTGAGCTGCTTGTGGCTATGGAGAATCAGCATACCATAGATCTGGCTGACTCTGAAATGGATAAACTCTATGAACGAGTCAAGAGACAGCTCAGGGAGAATGCTGAAGAGGATGGCACAGGATGTTTCGAAATCTTCCACAAGTGTGACGACGACTGCATGGCAAGCATTAGGAATAACACATATGATCATTCTAAATATAGGGAAGAGGCAATGCAGAATCGGATCCAAATTGATCCAGTCAAGTTATCTTCCGGGTATAAAGACGTGATCCTTTGGTTCAGCTTTGGCGCTTCATGTTTCATCTTGCTTGCCATCGTCATGGGACTCGTCTTTATCTGCGTCAAAAATGGTAACATGAGATGCACAATTTGTATC 2883 ATGAATACCCAGATTTTAGTGTTTGCCCTGATTGCCATAATCCCAACTAACGCCGATAAGATTTGCTTGGGCCACCACGCTGTGAGCAACGGCACCAAAGTCAACACCCTGACCGAACGCGGCGTGGAGGTCGTCAATGCCACCGAAACCGTGGAGCGAACCAACATTCCACGCATCTGTTCCAAGGGAAAAAGAACGGTTGATCTCGGCCAGTGTGGCCTGCTCGGGACAATCACCGGGCCGCCGCAGTGCGACCAGTTCCTGGAGTTTAGCGCCGACCTAATCATCGAACGCCGGGAGGGTTCTGATGTGTGCTACCCTGGCAAATTTGTGAATGAGGAGGCGCTTAGGCAGATTCTCAGGGAGTCCGGTGGAATTGACAAGGAAGCCATGGGTTTCACATACAGCGGTATTAGGACTAATGGCGCAACATCAGCTTGTCGAAGATCTGGTTCTAGCTTTTACGCAGAGATGAAATGGCTTCTATCCAATACTGATAATGCAGCTTTTCCCCAAATTACAAAGTCATATAAAAACACCCGCAAATCGCCCGCTCTCATAGTGTGGGGAATTCACCATTCCGTTAGTACCGCTGAACAGACCAAATTGTATGGGAGCGGTAACAAGCTGGTCACCGTTGGGTCCTCCAATTATCAGCAGTCGTTCGTGCCGAGTCCTGGAGCCCGCCCCCAGGTCAACGGCCTTTCTGGCCGGATTGACTTTCATTGGCTGATGTTGAACCCTAACGACACAGTTACATTCTCATTTAATGGAGCCTTCATCGCTCCGGATCGAGCCAGCTTCCTCCGTGGTAAGAGTATGGGGATCCAAAGCGGTGTTCAGGTCGATGCCAACTGCGAGGGCGATTGTTATCATTCAGGGGGTACTATAATCAGCAACCTGCCCTTTCAAAACATAGACAGCAGGGCAGTCGGAAAATGTCCTCGATATGTCAAACAACGGTCTCTGTTGCTGGCTACAGGGATGAAGAACGTGCCGGAGATCCCCAAAGGACGTGGATTATTTGGGGCCATAGCCGGGTTTATTGAGAATGGATGGGAGGGCCTGATTGATGGATGGTACGGTTTTCGCCATCAGAATGCACAGGGAGAAGGAACAGCTGCCGACTACAAGTCAACGCAGAGTGCTATTGACCAGATAACTGGCAAGTTAAACCGGCTGATCGAAAAGACTAATCAACAATTTGAGTTGATCGACAATGAGTTTAATGAAGTTGAGAAACAGATCGGCAACGTCATCAACTGGACGCGCGATAGCATTACAGAAGTCTGGTCTTATAACGCCGAGTTGCTTGTAGCAATGGAGAACCAGCATACCATTGATCTCGCGGACAGTGAAATGGACAAGCTCTACGAGCGCGTAAAGCGACAGCTAAGAGAAAATGCAGAAGAAGATGGGACGGGATGTTTCGAAATCTTCCACAAATGCGATGACGATTGCATGGCCAGCATACGGAATAATACCTACGATCATTCCAAGTATCGGGAAGAGGCCATGCAGAACCGCATTCAGATTGATCCCGTGAAACTTTCAAGTGGCTACAAGGACGTCATCCTGTGGTTCTCTTTCGGGGCAAGTTGTTTTATTCTGCTCGCTATTGTCATGGGTCTGGTCTTTATCTGTGTCAAAAATGGCAACATGCGGTGCACAATCTGTATT 2884 ATGAACACACAGATTCTAGTGTTTGCACTGATTGCTATCATTCCTACAAATGCAGACAAGATTTGTCTGGGCCATCACGCCGTCTCGAATGGTACAAAAGTGAATACCCTGACTGAAAGAGGGGTCGAAGTGGTTAACGCAACAGAGACCGTAGAGAGAACGAATATTCCAAGAATCTGCTCTAAGGGCAAAAAAACAGTGGATCTGGGTCAGTGTGGACTGTTAGGGACAATCACAGGTCCACCACAATGCGACCAGTTCCTTGAATTCTCGGCGGATCTTATCATCGAGCGCCGAGAAGGTTCCGACGTGTGTTACCCAGGAAAATTCGTCAATGAGGAGGCTTTGAGACAGATCTTGCGCGAAAGCGGTGGCATCGACAAAGAGGCTATGGGATTCACTTACTCTGGAATACGAACTAACGGTGCCACGTCCGCTTGCCGCAGGAGTGGATCTAGCTTCTATGCAGAGATGAAGTGGCTATTGAGCAACACTGATAATGCTGCCTTCCCTCAGATGACAAAGAGCTATAAAAACACTAGAAAGAGCCCAGCATTGATCGTTTGGGGCATTCACCACAGTGTATCCACAGCAGAGCAGACCAAACTGTATGGGAGTGGAAACAAGCTTGTTACTGTAGGGTCCAGCAACTATCAACAGAGCTTTGTTCCGTCACCAGGTGCTCGGCCCCAGGTTAATGGGCAAAGTGGGCGGATCGACTTCCACTGGCTGATGCTCAATCCTAATGACACGGTCACATTTTCCTTTAACGGGGCCTTCATTGCTCCGGATCGCGCCAGCTTTCTGCGTGGAAAGAGTATGGGTATTCAAAGTGGCGTTCAGGTCGACGCCAACTGCGAGGGCGACTGCTATCATAGCGGTGGAACAATCATCTCTAACCTGCCTTTCCAGAACATCGATAGCAGAGCCGTTGGCAAGTGTCCCAGGTACGTGAAGCAGCGATCACTGTTGTTGGCTACGGGCATGAAAAACGTCCCAGAGATTCCAAAAGGGAGGGGACTATTCGGCGCCATTGCTGGGTTCATTGAAAATGGCTGGGAGGGTCTGATTGATGGATGGTACGGGTTTAGGCACCAAAACGCCCAAGGCGAAGGGACAGCAGCTGACTATAAATCCACTCAATCTGCTATCGACCAGATCACTGGAAAACTCAACAGACTTATTGAGAAGACTAATCAGCAGTTTGAGCTCATCGACAACGAGTTTAATGAAGTGGAGAAGCAGATTGGGAACGTTATCAACTGGACGAGGGACTCAATCACGGAAGTATGGTCCTACAATGCCGAATTGCTGGTGGCCATGGAGAACCAGCACACCATTGACCTGGCGGACTCCGAAATGGATAAACTCTACGAACGAGTGAAGAGGCAACTCCGAGAAAATGCTGAGGAAGATGGGACCGGTTGTTTCGAGATCTTTCATAAGTGTGACGATGACTGCATGGCTTCTATTAGAAACAATACTTACGATCACTCAAAATATAGAGAAGAGGCAATGCAGAACCGCATTCAGATCGACCCGGTGAAGCTGAGCAGTGGTTATAAGGATGTCATTTTATGGTTTAGTTTTGGAGCATCTTGTTTTATTTTGCTCGCTATCGTAATGGGCCTCGTGTTTATCTGCGTGAAAAATGGTAACATGCGGTGCACGATATGCATT 2885 ATGAATACGCAGATTTTGGTTTTCGCCTTGATTGCCATTATTCCTACAAACGCCGACAAGATCTGCCTGGGACATCACGCCGTGAGTAATGGAACCAAGGTGAATACACTGACCGAGAGGGGCGTAGAAGTTGTAAATGCTACTGAGACAGTGGAGCGAACAAATATTCCCAGAATTTGCTCCAAGGGCAAGAAGACTGTCGACCTTGGCCAATGTGGGCTGCTCGGCACGATCACGGGGCCACCCCAATGTGATCAGTTTCTGGAGTTTTCTGCCGACCTCATTATAGAACGCCGGGAGGGGAGCGACGTATGCTACCCCGGTAAGTTCGTAAACGAAGAAGCCCTCAGACAGATTTTGAGGGAGTCCGGAGGCATCGATAAGGAGGCAATGGGCTTCACCTACAGCGGCATCAGAACAAACGGTGCCACAAGTGCATGTAGGCGCTCTGGCTCATCATTCTATGCAGAGATGAAGTGGCTGCTTTCCAATACTGATAATGCGGCCTTTCCTCAGATGACTAAATCATATAAGAACACCAGAAAATCTCCCGCCTTGATCGTCTGGGGGATCCATCACAGCGTCTCTACCGCTGAGCAGACCAAACTCTACGGTTCAGGGAACAAATTAGTGACCGTTGGCAGCTCCAACTACCAGCAATCATTTGTGCCTTCCCCAGGTGCCAGGCCGCAAGTAAACGGTCAGTCAGGACGAATTGATTTCCACTGGCTAATGCTGAACCCGAATGACACAGTCACCTTCAGCTTTAACGGGGCTTTCATCGCACCCGACCGCGCCAGTTTCTTACGGGGAAAATCAATGGGAATACAATCCGGCGTTCAAGTGGACGCGAATTGCGAGGGAGATTGTTACCATAGTGGTGGTACAATTATCTCCAATCTTCCCTTTCAGAATATCGACAGTAGGGCAGTGGGAAAATGTCCCCGATACGTCAAACAGCGGAGCCTGCTCCTCGCCACCGGGATGAAGAACGTCCCCGAGATTCCAAAAGGTAGGGGTTTGTTCGGAGCTATCGCAGGGTTCATCGAAAACGGCTGGGAAGGCCTGATAGACGGTTGGTATGGATTCCGACACCAAAACGCTCAAGGCGAGGGCACTGCAGCAGATTACAAATCTACACAAAGCGCTATCGACCAGATTACCGGAAAACTTAACCGTCTAATCGAAAAGACCAATCAGCAGTTCGAGCTCATCGATAACGAATTCAATGAGGTGGAGAAACAGATCGGAAACGTAATCAATTGGACACGAGATTCCATCACTGAGGTTTGGTCTTATAACGCCGAACTCTTAGTGGCTATGGAGAATCAGCACACCATCGACCTGGCTGATTCCGAGATGGACAAGCTGTACGAAAGAGTGAAGAGACAGCTTCGCGAAAACGCAGAGGAGGATGGGACCGGATGTTTCGAAATCTTCCACAAATGTGATGATGATTGCATGGCCAGCATCCGGAACAACACATATGATCATTCGAAATATCGCGAGGAGGCTATGCAAAATCGGATCCAGATCGATCCCGTCAAGCTAAGCTCTGGGTACAAGGACGTGATTTTATGGTTTTCCTTCGGCGCTTCATGTTTCATCCTTCTGGCCATCGTGATGGGCCTAGTGTTTATCTGCGTCAAGAATGGAAACATGAGATGTACGATCTGCATC 2886 ATGAACACTCAGATTCTGGTATTTGCGCTAATCGCAATCATTCCCACCAACGCAGACAAGATTTGTCTGGGACATCATGCCGTGAGCAACGGCACAAAAGTGAACACTCTGACTGAAAGGGGAGTGGAGGTTGTAAATGCGACCGAAACTGTGGAAAGAACCAATATACCCCGAATCTGTAGCAAGGGTAAAAAGACCGTAGACTTAGGACAGTGTGGTCTCTTGGGGACAATCACAGGCCCCCCTCAATGTGACCAGTTCTTAGAGTTTAGCGCAGATTTGATTATCGAGCGAAGGGAGGGAAGTGACGTTTGTTACCCTGGGAAGTTCGTGAATGAAGAAGCTCTCCGTCAGATCTTGAGGGAGTCCGGAGGCATAGACAAAGAGGCCATGGGGTTCACTTACTCCGGGATTCGCACAAATGGAGCTACAAGTGCCTGTAGAAGGTCAGGCAGTTCTTTCTATGCTGAGATGAAATGGCTCTTATCAAACACAGACAACGCTGCCTTCCCACAGATGACAAAATCCTACAAAAACACTCGCAAATCCCCAGCCCTTATCGTGTGGGGGATCCATCACTCCGTGTCCACTGCGGAACAGACTAAGCTGTATGGATCCGGGAACAAACTGGTAACTGTAGGGAGTAGCAACTACCAGCAGTCCTTCGTCCCATCTCCTGGGGCACGCCCCCAGGTAAACGGACAGTCTGGAAGAATTGATTTCCACTGGTTGATGCTGAACCCAAATGATACTGTGACCTTCTCTTTCAATGGCGCTTTCATCGCGCCCGATCGCGCTAGCTTCCTAAGGGGAAAATCCATGGGGATTCAGTCTGGCGTCCAGGTCGATGCAAATTGCGAAGGCGACTGTTACCATTCTGGAGGGACCATTATCAGTAACCTGCCATTCCAGAATATTGACTCGAGGGCAGTGGGTAAGTGCCCCAGGTACGTGAAACAAAGATCACTGCTTCTGGCTACAGGAATGAAGAACGTACCTGAGATCCCTAAAGGGCGGGGATTATTCGGAGCCATCGCAGGCTTCATAGAGAACGGGTGGGAGGGCCTGATTGATGGGTGGTACGGATTCAGGCACCAAAATGCCCAGGGAGAAGGGACCGCTGCGGATTACAAGAGTACCCAGTCCGCTATAGACCAGATCACAGGCAAACTTAATAGGCTGATTGAAAAGACCAATCAGCAGTTTGAACTCATCGATAACGAATTTAACGAGGTGGAAAAGCAGATTGGGAACGTGATTAACTGGACAAGGGATTCTATTACCGAGGTGTGGAGCTACAATGCCGAGCTGTTGGTTGCGATGGAGAATCAGCACACTATCGATCTAGCAGACTCCGAAATGGACAAGTTGTATGAAAGAGTGAAGCGCCAATTAAGGGAAAACGCAGAGGAGGATGGGACCGGATGTTTTGAGATCTTCCATAAATGCGATGACGACTGCATGGCCAGCATTAGAAATAATACCTACGACCATAGTAAGTATAGGGAGGAGGCGATGCAAAACAGAATTCAAATAGACCCAGTGAAACTGAGTTCTGGGTACAAAGACGTTATTCTCTGGTTTTCATTCGGCGCCAGCTGCTTTATACTGCTGGCTATCGTCATGGGCTTGGTCTTCATCTGCGTGAAAAACGGGAATATGCGATGCACAATTTGTATT 2887 ATGAATACCCAGATCCTGGTGTTCGCTCTCATCGCCATCATACCAACAAACGCTGACAAGATCTGCCTAGGTCACCACGCTGTGTCTAATGGAACCAAAGTGAATACACTGACCGAGCGCGGTGTGGAGGTGGTGAACGCTACAGAGACCGTGGAACGCACTAATATCCCTCGAATATGTTCTAAGGGCAAGAAAACTGTAGATCTGGGGCAGTGCGGCCTTCTGGGAACTATCACGGGCCCTCCACAGTGCGATCAATTTTTGGAGTTTTCTGCCGACCTCATCATCGAACGCCGTGAGGGATCGGACGTGTGTTATCCAGGAAAGTTTGTGAATGAGGAAGCGCTCCGGCAGATCTTAAGAGAAAGCGGTGGTATTGACAAAGAAGCAATGGGCTTCACCTATTCAGGAATTAGGACCAACGGAGCAACCAGTGCGTGTAGACGAAGCGGGTCTTCATTCTACGCCGAAATGAAGTGGCTGCTTTCTAACACCGATAACGCAGCATTCCCACAAATGACCAAGAGCTACAAGAATACAAGAAAATCCCCTGCATTAATTGTATGGGGAATCCATCACTCCGTCTCAACAGCAGAACAGACAAAACTTTATGGCAGTGGCAACAAACTCGTCACCGTTGGTAGCTCCAACTACCAGCAGTCTTTCGTGCCAAGTCCCGGGGCCCGACCGCAAGTGAACGGGCAGTCTGGCAGAATCGACTTTCACTGGCTCATGCTGAATCCAAACGACACAGTTACCTTCAGCTTCAATGGGGCATTCATTGCCCCAGACAGAGCCAGCTTTCTTCGAGGCAAGAGCATGGGCATCCAGAGCGGGGTACAGGTCGACGCAAACTGTGAAGGAGATTGCTACCACTCCGGCGGGACGATCATTTCGAATCTGCCATTCCAGAATATCGACTCTAGGGCTGTGGGGAAATGTCCTAGGTATGTGAAACAGCGGAGCCTCCTTCTGGCAACAGGAATGAAAAACGTACCTGAGATCCCTAAGGGGCGAGGATTGTTTGGTGCCATCGCGGGATTCATTGAAAATGGCTGGGAGGGATTGATTGACGGCTGGTACGGATTCCGGCATCAAAACGCGCAAGGGGAGGGTACGGCGGCAGATTACAAAAGCACTCAGTCCGCGATCGACCAGATCACCGGCAAACTCAATAGACTTATCGAGAAGACTAACCAACAGTTCGAGCTCATCGACAATGAGTTTAATGAAGTAGAGAAACAGATCGGCAATGTCATAAACTGGACCAGGGACAGCATCACCGAAGTGTGGTCCTATAACGCCGAGCTCCTGGTGGCCATGGAGAATCAGCACACTATAGACTTAGCTGACTCTGAGATGGACAAGCTCTATGAGAGAGTTAAACGGCAGCTCAGAGAAAACGCAGAAGAAGATGGCACCGGGTGCTTCGAGATCTTTCATAAATGTGATGACGACTGCATGGCCTCGATACGTAACAATACATATGATCATAGTAAGTATCGGGAGGAAGCAATGCAGAACAGGATTCAGATCGACCCCGTTAAATTGTCCAGCGGCTATAAGGACGTAATTCTGTGGTTCTCGTTTGGCGCCTCCTGTTTCATTTTGTTGGCCATTGTGATGGGTCTCGTCTTCATTTGCGTAAAAAATGGCAATATGCGGTGCACTATTTGTATC 2888 ATGAATACTCAGATCCTAGTTTTTGCTCTGATTGCCATAATTCCGACGAATGCGGACAAGATTTGCCTGGGACACCACGCTGTCAGTAACGGTACCAAAGTAAATACCCTGACGGAGCGAGGTGTCGAGGTGGTGAATGCCACCGAAACTGTGGAGAGAACCAACATCCCTCGGATCTGTAGCAAGGGCAAGAAAACTGTGGACCTCGGTCAGTGTGGGTTGCTCGGGACCATTACAGGCCCCCCACAGTGCGATCAATTTCTGGAGTTCTCTGCCGACTTAATTATTGAAAGACGGGAGGGTAGCGACGTTTGTTATCCCGGCAAATTCGTAAATGAGGAGGCCTTGCGCCAGATTTTGCGCGAGTCCGGCGGCATTGATAAAGAGGCTATGGGATTCACTTATTCTGGCATTAGGACAAACGGCGCGACCAGTGCATGTCGCCGATCCGGCTCCTCCTTTTACGCTGAGATGAAATGGCTGTTGTCGAACACTGACAACGCTGCATTTCCACAGATGACAAAGTCCTATAAGAACACCAGGAAGAGTCCGGCCCTGATCGTGTGGGGAATACATCACTCTGTGTCCACCGCCGAACAGACCAAGCTGTACGGAAGTGGCAATAAGCTGGTTACTGTCGGGAGCAGCAATTACCAGCAGAGTTTTGTGCCGTCACCCGGGGCCCGGCCTCAGGTGAATGGTCAGTCCGGTAGAATAGACTTCCACTGGCTTATGCTAAACCCAAATGACACCGTTACCTTCTCATTTAACGGTGCCTTTATTGCCCCCGACCGGGCTTCATTCCTGCGCGGGAAATCCATGGGCATCCAATCTGGGGTGCAGGTTGACGCTAATTGTGAGGGAGACTGTTATCATAGCGGAGGCACCATAATCTCCAATCTGCCCTTCCAGAACATTGACAGCAGAGCAGTAGGCAAATGCCCCAGGTATGTCAAGCAACGAAGCCTTCTTCTCGCTACCGGTATGAAGAATGTGCCCGAAATACCAAAGGGACGGGGGCTCTTTGGCGCGATAGCCGGGTTCATCGAGAATGGATGGGAGGGACTCATTGACGGTTGGTATGGGTTCCGCCATCAGAACGCGCAGGGGGAAGGCACAGCAGCCGACTATAAGTCCACACAGAGTGCAATTGACCAAATTACCGGCAAATTAAACAGACTCATTGAGAAGACTAACCAGCAGTTTGAGTTAATTGATAATGAGTTTAACGAAGTGGAGAAACAAATTGGAAACGTGATCAACTGGACACGAGATAGCATTACGGAGGTATGGTCATATAACGCCGAGCTGCTCGTTGCGATGGAGAATCAACACACAATTGATTTAGCAGACTCCGAAATGGACAAACTTTACGAACGGGTGAAACGCCAGCTGCGCGAAAACGCTGAAGAAGATGGGACAGGTTGCTTTGAAATTTTTCACAAGTGCGATGATGACTGCATGGCCTCAATCCGTAATAATACATACGATCACAGCAAGTATAGGGAAGAAGCCATGCAGAATAGGATTCAAATAGACCCGGTGAAATTATCTTCTGGCTATAAAGATGTTATTCTGTGGTTCTCCTTCGGCGCGTCATGTTTCATTTTATTGGCCATTGTGATGGGCCTGGTTTTCATATGCGTGAAGAACGGAAATATGAGATGCACCATCTGTATT 2889 ATGAACACACAAATCCTGGTGTTTGCCTTAATAGCTATTATCCCAACCAACGCAGACAAGATCTGTCTTGGACACCATGCTGTAAGCAATGGAACCAAAGTGAACACATTGACCGAGCGTGGGGTCGAAGTGGTTAACGCCACCGAGACAGTGGAGAGGACTAATATCCCCAGAATTTGTAGTAAAGGGAAGAGGACAGTTGACTTAGGACAATGCGGACTGTTGGGTACCATTACAGGTCCACCCCAGTGTGATCAGTTTCTGGAATTCAGCGCTGATTTGATCATCGAGCGGAGAGAAGGCAGTGATGTCTGTTACCCTGGGAAATTCGTCAACGAAGAGGCATTGCGCCAGATTTTGAGGGAATCCGGCGGAATCGACAAAGAAGCCATGGGGTTCACATACTCAGGGATCCGGACGAATGGCGCAACGAGCGCTTGTAGGAGGTCCGGGAGTTCTTTCTATGCGGAGATGAAATGGCTATTGAGCAACACAGATAATGCCGCTTTCCCTCAAATGACCAAGTCATACAAAAATACAAGGAAGAGCCCAGCCCTTATCGTGTGGGGTATCCATCACAGTGTGTCTACCGCAGAACAGACAAAACTCTACGGCAGCGGGAACAAACTTGTGACCGTCGGCTCTTCAAACTATCAACAGAGTTTCGTTCCGTCTCCAGGCGCAAGGCCACAGGTGAATGGATTAAGTGGGCGGATCGATTTTCATTGGCTTATGCTCAACCCTAATGATACAGTCACATTCTCTTTTAATGGAGCTTTCATTGCCCCAGACAGGGCGTCCTTCCTGCGAGGCAAATCTATGGGTATACAAAGCGGCGTCCAGGTAGACGCAAATTGTGAGGGTGATTGCTACCACAGCGGGGGAACCATTATCAGCAACTTGCCATTCCAAAACATCGATTCCCGTGCTGTGGGCAAGTGTCCAAGATATGTGAAACAGAGGAGTCTGTTGTTGGCGACGGGAATGAAAAACGTTCCCGAGATTCCAAAGGGCCGGGGACTTTTTGGGGCCATCGCCGGATTCATAGAGAACGGCTGGGAAGGACTCATTAATGGATGGTATGGGTTCCGGCATCAGAACGCTCAGGGGGAGGGCACCGCTGCTGACTACAAGAGTACCCAGTCTGCCATCGATCAGATTACCGGTAAGTTGAATAGGCTGATCGAGAAAACTAACCAGCAGTTTGAGCTCATTGATAATGAATTCAACGAGGTAGAAAAACAGATAGGCAACGTGATTAACTGGACCCGTGACTCCATAACGGAGGTATGGAGTTATAATGCAGAACTCCTCGTGGCTATGGAAAATCAGCACACAATTGATTTAGCTGACTCAGAAATGGATAAGCTGTACGAGCGGGTCAAACGCCAACTGCGCGAGAATGCAGAAGAAGACGGGACCGGGTGTTTCGAAATCTTTCATAAATGCGACGATGACTGTATGGCCAGCATCCGTAACAACACTTACGACCACAGCAAGTATCGGGAGGAAGCTATGCAAAATAGGATCCAGATCGACCCTGTCAAATTATCCAGTGGGTACAAAGATGTCATCCTGTGGTTTTCCTTTGGCGCGTCATGCTTTATTTTGTTGGCTATCGTGATGGGCCTCGTTTTTATCTGTGTGAAGAATGGAAACATGCGATGCACCATCTGTATT 2890 ATGAACACTCAGATTCTGGTGTTCGCACTAATCGCAATCATACCTACTAATGCCGACAAAATTTGCCTCGGCCACCATGCCGTGTCAAATGGCACAAAAGTGAATACCCTGACGGAGCGCGGCGTCGAGGTTGTCAATGCCACAGAGACAGTGGAACGGACCAACATTCCACGTATTTGTTCAAAAGGCAAGCGTACCGTTGACCTGGGTCAGTGCGGACTTCTCGGGACAATCACTGGACCACCACAGTGCGATCAGTTCTTGGAGTTTTCAGCAGACCTTATCATCGAGAGGCGGGAAGGTAGCGACGTTTGCTACCCCGGCAAATTTGTTAATGAAGAAGCCTTAAGGCAGATCCTACGAGAATCAGGGGGCATTGACAAAGAAGCGATGGGATTCACTTACAGTGGAATTAGAACAAACGGTGCCACGTCTGCTTGCAGACGCTCGGGCTCTAGCTTTTATGCTGAAATGAAATGGTTGCTGAGCAATACCGATAATGCTGCCTTCCCACAGATGACAAAAAGTTACAAGAATACTAGAAAGTCACCCGCACTGATCGTCTGGGGGATTCACCATTCAGTCAGCACCGCCGAGCAGACCAAACTTTATGGTAGCGGTAACAAGTTAGTGACAGTTGGAAGCTCCAATTATCAACAGTCATTTGTGCCATCTCCCGGGGCTCGACCCCAAGTGAACGGGTTAAGTGGTCGGATCGACTTCCACTGGTTGATGCTCAACCCTAACGACACAGTCACATTCTCCTTCAACGGCGCATTCATAGCCCCCGACCGGGCAAGCTTCCTAAGGGGAAAGAGTATGGGAATCCAGTCTGGGGTGCAAGTTGATGCCAACTGCGAAGGGGATTGCTATCATTCCGGCGGGACAATTATAAGCAACCTGCCATTCCAGAACATCGATTCACGGGCAGTCGGGAAGTGCCCCAGGTATGTGAAGCAGCGGTCACTGCTGTTGGCTACTGGCATGAAAAACGTGCCGGAGATCCCAAAAGGCCGTGGGCTCTTCGGGGCTATCGCCGGGTTTATCGAGAACGGCTGGGAGGGCCTGATTAATGGGTGGTATGGCTTTAGGCATCAGAACGCGCAAGGAGAGGGAACCGCGGCCGACTATAAGAGCACACAGTCTGCGATCGATCAAATAACCGGTAAGCTCAATCGGCTGATTGAAAAAACCAACCAGCAGTTTGAGCTAATCGACAATGAATTCAACGAGGTGGAAAAGCAGATTGGTAACGTCATTAATTGGACAAGAGACAGTATTACTGAGGTGTGGAGTTATAACGCTGAACTGCTGGTTGCCATGGAGAATCAGCACACTATTGACCTGGCAGATTCTGAGATGGATAAGCTCTATGAGAGAGTGAAACGGCAGCTGAGAGAGAATGCTGAAGAGGATGGAACCGGGTGCTTCGAAATTTTTCATAAGTGTGATGACGATTGTATGGCCTCGATTAGAAATAATACATACGATCACTCCAAGTACCGAGAGGAGGCCATGCAGAACAGGATCCAAATTGACCCGGTTAAGCTGAGTAGTGGCTACAAGGATGTTATATTATGGTTTAGCTTCGGAGCCTCCTGCTTCATACTGCTGGCTATTGTGATGGGGTTAGTCTTTATCTGCGTGAAAAATGGGAACATGAGATGTACAATCTGTATA 2891 ATGAACACGCAGATCCTAGTCTTTGCCCTTATTGCCATAATCCCTACCAACGCCGATAAGATCTGCCTCGGTCACCACGCCGTTTCCAATGGCACAAAGGTGAATACTTTGACAGAACGGGGGGTTGAGGTGGTCAATGCTACCGAAACCGTAGAGCGAACAAATATCCCGAGAATATGTTCCAAAGGCAAGAAGACCGTGGACCTCGGACAGTGTGGATTACTCGGGACAATCACAGGTCCCCCACAGTGCGATCAGTTCTTGGAATTCTCTGCCGACCTCATTATCGAACGGAGAGAAGGATCGGATGTGTGTTATCCTGGCAAGTTCGTCAATGAGGAAGCTCTTAGACAGATCTTACGCGAGAGTGGTGGCATCGACAAGGAAGCAATGGGTTTCACATATAGCGGAATTCGGACTAATGGAGCAACTTCAGCTTGTAGGAGAAGCGGCTCATCTTTTTATGCCGAAATGAAGTGGCTGTTATCTAACACCGATAACGCTGCCTTCCCACAGATGACGAAATCATACAAGAACACTAGGAAGAGCCCAGCTCTGATTGTGTGGGGTATTCATCATAGTGTCTCCACGGCGGAACAGACTAAGCTGTATGGGTCCGGCAATAAACTTGTCACCGTAGGCAGCAGCAACTACCAGCAGAGCTTCGTGCCTAGCCCAGGAGCTAGGCCCCAGGTGAATGGACAGTCTGGGCGAATAGACTTCCACTGGCTTATGCTCAATCCGAATGACACAGTGACATTCAGCTTCAATGGGGCTTTTATTGCTCCAGACAGAGCCAGCTTCCTGAGAGGCAAATCAATGGGGATCCAAAGCGGAGTACAGGTTGACGCCAACTGTGAAGGCGATTGCTACCACTCAGGGGGCACAATTATCTCTAACCTGCCATTCCAGAATATTGATTCGAGAGCTGTGGGGAAGTGTCCTAGGTATGTAAAACAGCGGAGCCTGCTCCTCGCTACAGGGATGAAGAATGTCCCGGAAATCCCAAAAGGACGGGGCCTGTTTGGCGCAATTGCCGGCTTCATAGAGAATGGGTGGGAGGGACTGATCGATGGATGGTACGGGTTTCGCCACCAGAACGCCCAGGGAGAAGGGACAGCCGCTGATTACAAATCCACACAAAGCGCAATCGACCAGATCACAGGTAAACTGAATAGGCTCATCGAGAAGACCAATCAGCAATTCGAACTTATCGACAATGAGTTTAATGAGGTGGAGAAACAAATCGGAAATGTGATCAATTGGACGCGAGATTCTATTACTGAGGTGTGGTCATACAATGCCGAACTCCTTGTGGCTATGGAAAATCAGCACACCATAGACCTGGCCGACTCCGAGATGGATAAGCTATACGAGCGCGTCAAGCGCCAGCTGAGGGAAAATGCTGAGGAAGACGGAACGGGTTGCTTCGAAATTTTTCACAAGTGCGACGATGACTGCATGGCCTCTATTAGAAATAATACATACGACCACTCTAAGTATAGGGAAGAGGCCATGCAGAATCGCATACAGATCGATCCTGTGAAACTCTCCAGCGGGTATAAGGATGTCATTCTGTGGTTCAGTTTCGGCGCTAGCTGTTTTATACTTTTGGCTATTGTTATGGGTCTAGTGTTTATTTGCGTGAAAAACGGCAATATGCGGTGCACAATATGCATT 2892 ATGAATACCCAGATCCTTGTCTTCGCATTAATAGCAATCATTCCAACCAATGCTGACAAGATCTGTCTGGGTCACCATGCAGTTTCCAATGGCACAAAAGTTAATACACTGACAGAACGCGGGGTGGAAGTAGTCAACGCCACCGAAACCGTAGAGAGGACCAATATCCCCAGGATCTGCTCAAAGGGAAAGCGTACAGTGGACCTGGGACAGTGTGGGCTGCTCGGCACAATTACAGGACCACCACAGTGTGACCAGTTCCTGGAGTTTAGCGCTGACTTAATAATCGAGAGAAGAGAGGGAAGCGACGTCTGTTATCCTGGCAAGTTTGTCAAGGAGGAGGCTCTTAGGCAGATCTTGAGAGAGTCGGGCGGCATAGATAAAGAGGCAATGGGATTCACCTATTCAGGGATTAGGACCAATGGTGCCACAAGTGCCTGCAGAAGATCAGGCTCTAGTTTTTACGCTGAGATGAAGTGGCTTCTGTCGAACACAGATAACGCCGCGTTCCCTCAGATGACTAAGTCATACAAAAATACACGCAAAAGTCCTGCCTTAATCGTGTGGGGGATACATCATAGTGTATCCACCGCCGAGCAGACTAAGCTCTACGGTAGCGGTAATAAGCTGGTCACTGTGGGCAGTTCCAACTACCAGCAGAGTTTTGTTCCCAGCCCCGGTGCTCGTCCCCAAGTGAACGGACTTAGCGGTAGGATTGACTTTCATTGGCTGATGTTGAATCCTAATGACACGGTCACTTTTAGTTTCAACGGCGCTTTCATCGCTCCCGATAGAGCTTCCTTCTTGCGCGGAAAGAGTATGGGGATACAGTCAGGCGTGCAGGTCGACGCGAATTGTGAAGGGGATTGCTACCATAGTGGAGGCACTATTATCTCAAACCTCCCTTTCCAGAACATCGACAGTAGGGCCGTGGGAAAATGCCCTAGGTACGTTAAGCAGAGATCCCTATTGCTGGCCACGGGTATGAAGAATGTCCCCGAAATTCCAAAAGGAAGAGGACTGTTCGGCGCCATCGCTGGCTTTATCGAGAACGGGTGGGAGGGGCTCATCGACGGGTGGTACGGGTTCAGACACCAGAATGCCCAAGGGGAGGGCACCGCCGCTGACTACAAATCTACGCAAAGTGCCATTGACCAGATTACCGGAAAGCTCAACCGGCTGATTGAGAAGACCAACCAGCAATTTGAGCTAATTGACAATGAATTTAACGAGGTCGAGAAGCAAATTGGGAACGTCATAAACTGGACTAGGGATTCAATTACCGAAGTCTGGAGCTATAACGCAGAACTATTGGTCGCTATGGAGAACCAGCACACAATCGATCTCGCTGATTCTGAGATGGATAAGCTGTATGAGAGGGTGAAGAGACAGTTGAGGGAGAATGCTGAGGAGGATGGTACCGGCTGTTTTGAAATCTTTCATAAGTGTGACGATGACTGTATGGCTTCAATCCGGAACAATACGTACGATCACAGTAAATATAGGGAAGAAGCTATGCAGAACAGAATTCAGATTGATCCTGTGAAACTAAGCAGTGGTTATAAAGATGTGATCCTCTGGTTCAGTTTCGGCGCCAGCTGTTTCATCCTGCTCGCCATCGTAATGGGACTGGTCTTCATATGCGTGAAGAATGGAAACATGCGTTGCACCATCTGTATT 2893 ATGAATACACAGATTCTGGTGTTCGCTTTGATAGCGATCATTCCAACAAATGCAGACAAGATCTGCCTCGGTCATCACGCGGTTTCAAATGGCACCAAAGTGAACACTCTCACCGAACGGGGGGTCGAGGTAGTTAACGCGACCGAGACTGTGGAGCGTACTAATATCCCCAGGATCTGTTCAAAGGGAAAGAGAACTGTGGACCTTGGGCAGTGTGGTCTGCTGGGCACCATCACTGGCCCCCCCCAGTGTGACCAGTTCCTGGAGTTCTCAGCCGACCTTATAATTGAGCGACGCGAAGGATCTGATGTATGCTACCCAGGCAAGTTTGTGAAAGAGGAGGCGTTACGCCAGATTCTGAGAGAGTCTGGTGGGATCGACAAAGAAGCGATGGGTTTCACATACAGCGGGATCCGGACCAACGGTGCCACCTCGGCATGTCGTCGTAGCGGCTCATCCTTCTACGCCGAGATGAAATGGCTGCTGTCAAACACCGACAACGCCGCTTTCCCGCAGATGACTAAGAGCTACAAAAACACCAGAAAGTCACCCGCCCTGATTGTGTGGGGAATTCATCACTCTGTGTCTACCGCCGAACAGACCAAATTGTATGGTTCGGGGAATAAGCTGGTTACGGTAGGATCGTCAAATTACCAACAAAGCTTTGTGCCCTCTCCAGGAGCCAGACCTCAGGTAAACGGCCTCTCAGGAAGGATTGACTTCCACTGGCTGATGCTGAATCCCAATGATACCGTAACATTCTCATTTAATGGCGCGTTCATCGCACCGGATAGGGCATCCTTCTTAAGGGGGAAGAGTATGGGCATCCAGTCCGGGGTTCAAGTGGATGCCAATTGCGAAGGCGATTGTTACCACTCCGGAGGAACGATTATTAGCAATCTGCCCTTCCAAAACATCGACTCTAGGGCCGTGGGCAAATGCCCTAGATATGTGAAGCAGAGGTCCCTGCTCCTAGCGACTGGCATGAAGAATGTGCCCGAGATACCAAAAGGGAGAGGACTATTCGGTGCCATCGCCGGGTTCATTGAAAACGGATGGGAAGGCCTCATCGATGGGTGGTACGGATTTCGGCACCAGAATGCGCAAGGGGAAGGTACTGCTGCTGATTATAAGAGCACTCAGAGCGCTATTGATCAGATTACCGGTAAATTGAACCGTCTCATTGAAAAGACGAACCAGCAGTTCGAGCTGATCGATAATGAGTTTAATGAAGTGGAAAAGCAAATCGGGAACGTGATCAACTGGACAAGAGACTCAATCACTGAAGTCTGGTCCTACAATGCCGAGCTTTTGGTTGCCATGGAGAACCAGCATACGATCGACCTTGCCGATAGCGAGATGGACAAACTATACGAGCGAGTCAAGAGGCAACTCAGAGAAAATGCAGAAGAGGATGGAACCGGCTGTTTCGAGATCTTTCATAAGTGCGACGACGATTGCATGGCTTCCATTAGAAATAACACCTACGACCACTCTAAGTATAGAGAGGAGGCTATGCAAAATCGCATCCAGATTGATCCGGTGAAACTCTCCTCGGGGTACAAAGATGTGATCCTGTGGTTCTCCTTTGGCGCAAGCTGTTTCATTTTATTAGCTATTGTGATGGGGCTCGTCTTTATCTGCGTGAAGAATGGCAACATGCGGTGTACCATCTGTATA 2894 ATGAACACTCAGATACTCGTCTTTGCGCTCATCGCTATTATTCCTACCAACGCGGATAAAATTTGCCTCGGGCACCACGCAGTGTCCAACGGAACTAAAGTGAACACGCTGACTGAACGTGGTGTGGAAGTGGTGAACGCAACAGAAACAGTGGAAAGGACTAATATTCCGCGTATATGCAGTAAGGGTAAGAAGACGGTCGACCTGGGGCAGTGCGGGCTTCTCGGTACCATCACGGGTCCTCCTCAGTGTGATCAGTTCCTTGAGTTTTCAGCCGACCTCATCATTGAACGTCGTGAGGGAAGTGATGTTTGTTATCCCGGGAAGTTCGTGAACGAAGAGGCATTGAGACAGATTCTGCGGGAGTCTGGGGGAATCGATAAGGAGGCCATGGGTTTCACATACTCCGGTATCAGGACTAACGGCGCAACCTCCGCCTGCCGGCGAAGCGGCAGCTCTTTCTACGCTGAAATGAAGTGGCTGTTGTCTAACACCGATAACGCCGCTTTCCCTCAGATGACCAAATCCTATAAGAATACGAGAAAGTCTCCTGCTCTCATCGTATGGGGGATCCACCATAGTGTGTCTACCGCCGAGCAGACCAAACTGTACGGCTCAGGCAACAAATTGGTGACTGTAGGGAGCAGTAATTATCAGCAAAGCTTCGTTCCTTCCCCTGGAGCCAGACCTCAGGTGAATGGACAGTCAGGGCGGATCGATTTCCATTGGCTGATGCTGAACCCAAACGATACAGTGACATTCTCATTCAATGGCGCGTTCATAGCCCCAGATCGCGCCTCTTTCCTGCGCGGGAAATCAATGGGCATTCAATCTGGGGTACAGGTGGACGCTAACTGTGAGGGGGACTGCTATCATTCCGGGGGCACAATTATTAGTAACCTCCCTTTCCAGAACATTGATTCCAGAGCCGTGGGTAAGTGCCCGCGGTACGTGAAGCAGAGGTCACTGCTGCTAGCCACCGGAATGAAAAATGTGCCTGAAATCCCAAAAGGACGGGGCTTATTCGGCGCTATTGCTGGCTTCATCGAAAATGGGTGGGAGGGGTTGATCGACGGTTGGTACGGGTTCCGCCACCAGAACGCTCAGGGCGAAGGAACCGCCGCTGACTATAAGTCCACCCAGTCTGCCATCGACCAGATCACAGGAAAACTGAATAGGCTGATAGAAAAAACCAATCAGCAGTTCGAACTGATTGACAACGAGTTCAACGAGGTCGAGAAACAGATCGGAAATGTTATTAATTGGACCCGAGATAGCATCACTGAAGTCTGGTCCTATAACGCTGAGCTTCTAGTAGCGATGGAAAATCAGCACACGATCGACCTGGCAGATAGCGAAATGGACAAACTCTACGAGAGAGTGAAGCGCCAGCTTCGAGAAAACGCCGAAGAAGATGGAACTGGGTGCTTTGAAATTTTCCACAAGTGTGATGACGATTGCATGGCCTCTATCCGCAATAATACCTACGATCACAGTAAATATCGCGAAGAAGCGATGCAAAATCGTATCCAGATCGATCCTGTAAAGCTCAGCTCCGGATACAAAGACGTGATTCTCTGGTTCAGTTTTGGCGCCAGCTGTTTTATCCTGCTCGCCATAGTCATGGGTTTGGTATTTATCTGCGTCAAGAACGGGAACATGCGTTGCACAATCTGCATA 2895 ATGAATACTCAAATCCTGGTATTCGCCCTAATTGCAATCATTCCAACCAACGCTGACAAGATCTGTTTAGGCCACCACGCCGTTTCGAACGGTACAAAGGTGAATACCCTGACAGAGAGGGGCGTGGAAGTGGTGAACGCGACAGAGACCGTGGAACGGACCAATATCCCCCGCATTTGCTCCAAGGGAAAAAAAACTGTAGACCTCGGACAGTGCGGCCTGCTCGGAACGATCACCGGACCCCCTCAGTGCGACCAATTTCTGGAATTTAGTGCAGATCTCATTATTGAGAGGCGGGAAGGAAGTGACGTTTGCTATCCCGGCAAATTTGTGAATGAAGAGGCCCTTCGCCAGATCCTCAGAGAAAGCGGGGGCATAGACAAAGAGGCCATGGGCTTTACCTATTCTGGCATTCGAACCAACGGCGCTACCAGTGCTTGCAGACGGAGCGGCTCGTCCTTCTACGCAGAGATGAAGTGGCTTTTGTCCAATACCGACAACGCTGCTTTCCCTCAGATGACCAAGTCTTACAAGAACACCCGAAAGTCTCCAGCGCTGATTGTGTGGGGGATTCATCACTCAGTGAGTACAGCAGAGCAGACTAAGCTGTATGGATCCGGCAATAAACTCGTGACTGTAGGTTCCTCAAATTATCAACAGAGCTTTGTCCCCTCTCCAGGAGCCAGGCCCCAGGTGAACGGACAATCTGGGCGTATAGATTTTCACTGGCTGATGTTAAATCCAAACGACACCGTAACCTTCTCGTTTAATGGAGCCTTTATCGCTCCTGACAGAGCGAGCTTTTTAAGAGGAAAAAGTATGGGAATACAGTCCGGAGTTCAGGTGGATGCCAACTGTGAGGGTGATTGCTACCACAGTGGCGGTACAATTATCAGTAATCTACCCTTCCAAAATATCGATTCTCGGGCAGTGGGCAAGTGTCCCCGCTATGTCAAGCAGCGGAGCCTTCTCTTGGCAACAGGTATGAAAAACGTGCCTGAAATCCCTAAAGGAAGGGGCCTGTTCGGTGCCATTGCAGGATTTATCGAGAATGGGTGGGAAGGGCTTATTGACGGGTGGTATGGATTCCGGCACCAGAATGCCCAGGGGGAAGGCACCGCCGCTGACTACAAATCTACACAGAGTGCCATTGATCAGATCACGGGCAAACTCAACAGACTTATCGAGAAGACAAATCAGCAATTTGAGCTGATAGACAATGAGTTCAATGAAGTGGAAAAACAGATCGGGAATGTGATTAACTGGACCAGAGATTCCATCACAGAGGTCTGGTCCTATAACGCCGAACTGCTCGTTGCCATGGAAAACCAGCATACCATCGATCTTGCCGATTCCGAGATGGACAAGCTCTATGAACGCGTCAAGCGACAGCTCAGAGAAAATGCAGAGGAGGATGGGACAGGATGTTTTGAAATTTTCCACAAGTGCGATGACGACTGTATGGCATCCATTCGCAACAACACATACGATCACAGCAAGTATAGAGAGGAGGCCATGCAGAACAGAATACAGATCGATCCAGTTAAACTGAGTTCTGGCTATAAGGATGTGATTCTCTGGTTCTCTTTCGGAGCCAGCTGCTTTATCCTGCTGGCTATCGTCATGGGCCTGGTGTTCATCTGCGTCAAGAATGGAAACATGCGGTGCACGATTTGCATT 2896 ATGAATACTCAGATCCTTGTGTTCGCCTTAATCGCCATCATCCCTACTAACGCCGACAAGATCTGCCTGGGCCACCACGCTGTTTCCAATGGCACGAAGGTCAACACTCTCACCGAAAGAGGGGTTGAGGTGGTGAACGCCACCGAAACAGTAGAGAGAACGAACATCCCCCGTATTTGCTCCAAGGGGAAACGCACTGTGGATTTAGGACAGTGCGGCCTGCTGGGGACAATTACCGGACCTCCTCAGTGCGACCAATTCCTGGAATTTTCAGCTGACCTCATCATAGAGCGGCGAGAGGGGTCCGATGTATGCTACCCTGGAAAGTTTGTGAATGAAGAGGCCCTTCGGCAGATCCTGCGCGAGAGCGGGGGGATTGATAAGGAAGCCATGGGTTTTACCTATTCCGGAATTAGAACGAACGGCGCTACATCAGCTTGCCGCCGTTCAGGTTCCAGCTTCTATGCCGAGATGAAGTGGCTACTTTCCAATACCGACAATGCGGCATTCCCTCAGATGACTAAGTCTTACAAGAATACTCGGAAGTCACCAGCCCTTATCGTCTGGGGCATTCACCACAGCGTGTCAACCGCGGAGCAAACCAAACTATATGGGTCGGGGTCTAAACTCGTAACCGTGGGTTCGAGCAATTACCAGCAGAGCTTCGTTCCCAGTCCTGGCGCTCGACCTCAGGTGAATGGGCTGAGTGGGAGGATAGACTTTCATTGGTTAATGTTAAATCCTAACGATACTGTCACCTTCTCCTTCAATGGTGCTTTCATTGCACCAGACCGTGCTAGCTTCCTCCGCGGGAAATCGATGGGCATACAGTCCGGAGTGCAAGTCGACGCTAACTGTGAAGGCGATTGTTACCATTCAGGCGGCACCATAATCAGCAATCTGCCTTTTCAGAACATTGATAGTCGTGCTGTGGGAAAGTGTCCTAGATACGTGAAGCAGAGGAGTCTTCTTTTGGCCACTGGCATGAAAAACGTACCAGAGATCCCCAAAGGACGGGGCCTGTTTGGCGCTATCGCGGGCTTTATAGAAAATGGCTGGGAGGGATTAATCGACGGCTGGTACGGTTTTAGGCACCAGAATGCCCAAGGCGAAGGTACAGCAGCCGATTACAAAAGTACACAGTCCGCCATCGATCAGATTACCGGGAAACTCAATCGTCTCATTGAGAAGACAAACCAACAGTTTGAGCTTATAGACAACGAATTTAATGAAGTGGAGAAACAGATTGGAAACGTAATCAACTGGACACGGGACTCCATAACTGAGGTCTGGAGCTACAATGCTGAACTCTTGGTGGCCATGGAGAACCAGCATACCATTGACTTGGCAGACTCTGAGATGGATAAGCTGTACGAAAGGGTGAAACGGCAGCTTCGTGAAAATGCCGAGGAGGATGGCACCGGATGTTTTGAGATATTCCACAAGTGTGATGACGACTGCATGGCGAGCATTCGTAACAATACTTACGATCACTCAAAGTACCGGGAGGAAGCCATGCAGAATAGAATCCAGATCGATCCTGTGAAGCTGTCCTCGGGCTACAAGGACGTCATCCTGTGGTTCTCCTTTGGCGCTAGCTGTTTCATTCTGTTGGCGATCGTTATGGGTCTCGTCTTTATTTGCGTTAAGAACGGCAACATGCGTTGCACAATTTGCATT 2897 ATGAATACTCAAATTCTCGTCTTTGCCCTGATTGCTATCATTCCCACCAATGCAGACAAGATTTGCCTCGGTCACCACGCCGTATCAAACGGCACAAAAGTGAACACACTGACCGAAAGAGGTGTCGAGGTCGTTAATGCCACTGAGACCGTTGAGCGGACTAACATCCCTAGAATCTGCAGCAAGGGGAAGAAAACTGTGGATCTTGGGCAGTGCGGACTGCTGGGAACAATAACCGGGCCTCCCCAATGCGACCAATTCCTGGAGTTTTCCGCTGATCTCATTATTGAGCGCAGAGAAGGGAGCGATGTATGCTACCCCGGAAAGTTTGTCAACGAGGAAGCTTTGCGCCAGATTCTGAGGGAATCTGGCGGCATCGACAAAGAGGCTATGGGATTCACATACAGTGGTATAAGGACTAATGGAGCAACCAGCGCTTGTCGGCGGTCGGGGAGCTCCTTTTATGCTGAAATGAAATGGCTGCTTTCTAACACTGATAACGCTGCCTTCCCCCAGATGACTAAATCGTACAAGAACACACGAAAATCGCCGGCACTGATCGTGTGGGGAATACACCATTCAGTGTCCACTGCCGAACAGACCAAACTGTATGGCAGCGGCAACAAGCTCGTGACCGTTGGTTCCTCGAACTATCAGCAAAGCTTCGTGCCTTCGCCAGGTGCTCGCCCTCAGGTCAATGGACAGTCCGGAAGGATTGACTTTCACTGGCTTATGTTGAACCCGAACGATACTGTTACATTTAGTTTTAACGGCGCCTTTATTGCACCCGACAGGGCCTCATTTTTGCGAGGCAAGTCGATGGGCATACAATCTGGCGTGCAGGTAGATGCAAACTGTGAAGGCGATTGCTATCACTCCGGAGGCACAATTATTAGTAATCTACCCTTCCAGAATATCGACTCTCGGGCGGTCGGCAAATGTCCCCGATACGTAAAGCAACGCTCCCTGTTGCTGGCCACTGGTATGAAGAACGTCCCTGAAATCCCCAAAGGCCGGGGATTGTTCGGCGCCATAGCAGGATTCATCGAGAACGGCTGGGAAGGTCTCATAGATGGTTGGTATGGTTTCCGTCACCAGAACGCCCAGGGGGAAGGCACCGCAGCGGATTACAAGTCGACGCAGTCTGCAATCGACCAGATCACCGGTAAACTGAACCGCCTGATTGAGAAAACAAACCAACAATTCGAATTAATTGACAATGAGTTTAATGAGGTAGAGAAACAGATTGGCAACGTGATTAACTGGACAAGGGATTCAATTACCGAAGTTTGGAGCTACAACGCCGAGTTGCTGGTCGCTATGGAAAACCAGCACACAATCGACCTGGCCGACTCCGAGATGGACAAGTTATATGAACGGGTGAAACGGCAGCTGCGGGAGAATGCCGAGGAGGATGGTACAGGGTGTTTTGAAATCTTTCACAAATGTGATGATGATTGCATGGCGTCAATACGCAACAACACATATGACCACTCAAAATATCGAGAAGAAGCCATGCAGAACAGAATACAGATTGACCCCGTGAAGCTTTCAAGTGGCTATAAAGATGTCATTCTGTGGTTCTCCTTCGGGGCATCCTGCTTTATCCTGCTCGCCATCGTTATGGGGCTTGTGTTCATTTGTGTCAAGAATGGAAACATGAGGTGCACCATCTGCATC 2898 ATGAATACCCAGATCCTGGTTTTTGCCCTGATCGCTATCATACCAACAAACGCTGACAAGATCTGTCTTGGCCACCACGCTGTCTCTAATGGGACCAAAGTCAATACCCTGACCGAAAGGGGAGTGGAGGTAGTCAACGCTACTGAGACAGTCGAAAGAACTAATATTCCTAGAATTTGCAGTAAGGGCAAGAAAACCGTGGATCTGGGGCAGTGTGGCCTGCTGGGCACCATAACCGGGCCTCCTCAGTGCGATCAGTTCCTGGAGTTTTCCGCCGATCTGATCATTGAACGCAGGGAAGGCAGCGACGTATGCTACCCAGGGAAGTTTGTTAATGAGGAAGCACTCCGCCAGATTCTCCGAGAGTCTGGGGGTATTGATAAGGAGGCAATGGGTTTTACATACAGCGGCATTAGGACTAATGGGGCTACTTCAGCTTGCCGAAGGAGCGGATCTTCCTTTTACGCTGAGATGAAATGGCTCCTGAGCAATACCGACAATGCCGCCTTTCCTCAGATGACGAAATCTTATAAGAACACAAGAAAGTCCCCAGCACTGATCGTGTGGGGGATTCACCACTCAGTCTCCACAGCCGAGCAGACCAAGCTGTACGGCTCAGGCAATAAACTCGTGACGGTTGGCAGCTCCAATTACCAGCAGTCCTTTGTCCCTAGTCCTGGAGCCCGGCCTCAGGTGAATGGGCAGTCCGGTCGAATAGACTTTCACTGGCTCATGTTAAACCCCAATGACACAGTGACCTTCAGCTTCAATGGGGCTTTCATCGCCCCCGACCGTGCCAGCTTTCTGCGGGGGAAAAGCATGGGGATACAGTCTGGGGTTCAGGTGGATGCCAATTGTGAAGGGGACTGTTACCACTCTGGGGGCACCATCATCAGTAATTTACCATTCCAGAATATTGACTCGAGAGCCGTAGGAAAGTGCCCCAGGTACGTGAAGCAGAGATCTCTGCTGCTTGCGACGGGTATGAAAAATGTCCCAGAGATCCCGAAAGGCCGGGGACTTTTTGGAGCAATCGCCGGCTTCATCGAGAATGGCTGGGAAGGGCTGATCGACGGCTGGTACGGCTTTCGCCACCAGAACGCCCAGGGCGAGGGTACAGCGGCAGACTATAAGTCCACTCAGAGTGCCATCGATCAGATCACAGGTAAGCTCAATCGTCTCATTGAGAAGACCAATCAGCAGTTCGAGCTCATCGACAACGAATTCAACGAGGTTGAGAAACAGATCGGCAACGTGATCAACTGGACAAGGGACAGTATCACCGAGGTGTGGAGCTACAACGCTGAGCTGCTGGTGGCTATGGAAAACCAGCACACCATCGATCTGGCAGATTCCGAAATGGATAAGCTTTATGAGCGGGTGAAGCGTCAACTGAGAGAGAACGCCGAGGAGGATGGAACTGGCTGCTTCGAAATCTTTCATAAATGTGATGACGACTGCATGGCCTCAATCCGGAATAACACTTATGACCACAGCAAATACAGAGAAGAGGCGATGCAGAATCGAATCCAGATAGACCCCGTCAAGCTTTCATCGGGTTATAAGGACGTTATCCTATGGTTTTCTTTTGGCGCCAGCTGCTTTATCCTCCTCGCGATTGTCATGGGACTTGTGTTCATTTGCGTGAAAAACGGCAATATGCGCTGTACAATTTGTATC 2899 ATGAACACACAGATTCTGGTTTTCGCCTTGATTGCCATTATTCCTACTAATGCAGACAAGATCTGTTTGGGCCATCACGCCGTAAGTAACGGTACGAAGGTCAACACCTTGACAGAGCGCGGGGTTGAGGTTGTCAATGCAACAGAAACCGTCGAACGGACAAACATCCCAAGGATCTGCTCAAAAGGCAAGAAAACCGTCGACCTGGGGCAATGTGGCCTTCTCGGAACTATAACCGGACCCCCACAATGCGATCAATTTCTGGAGTTCAGCGCTGACCTAATAATAGAGAGACGGGAGGGGTCAGATGTGTGTTATCCGGGGAAATTCGTGAACGAAGAAGCCCTTAGGCAGATCTTACGGGAAAGCGGTGGCATCGACAAAGAGGCCATGGGATTTACCTACAGCGGGATCCGGACGAACGGTGCCACTAGTGCATGTCGGAGGTCGGGAAGCTCTTTTTACGCCGAGATGAAGTGGCTTCTGAGCAATACAGATAATGCTGCTTTCCCGCAGATGACAAAGTCTTACAAGAATACAAGAAAATCCCCAGCTCTCATAGTCTGGGGTATCCATCATTCTGTATCCACGGCCGAGCAAACCAAACTTTACGGCTCTGGGAATAAACTGGTGACAGTGGGATCATCTAATTATCAGCAGTCTTTCGTGCCATCACCAGGCGCACGACCGCAAGTTAACGGACAGTCTGGTAGAATCGACTTTCATTGGCTAATGCTGAACCCGAATGATACTGTGACCTTCAGTTTCAATGGGGCTTTCATAGCACCAGACAGGGCATCATTTCTCAGAGGAAAATCAATGGGCATTCAGTCTGGTGTGCAGGTGGATGCAAATTGCGAGGGAGACTGCTATCACAGTGGCGGCACTATCATCTCGAATCTCCCGTTCCAGAATATCGATAGCCGCGCCGTGGGGAAGTGCCCTCGGTACGTTAAACAACGATCTCTGCTGTTAGCCACCGGCATGAAGAATGTACCCGAGATCCCTAAGGGTCGAGGCCTCTTTGGCGCCATTGCTGGCTTTATCGAGAATGGCTGGGAAGGACTCATAGACGGCTGGTATGGGTTCCGGCATCAGAACGCTCAGGGAGAAGGGACCGCTGCGGACTATAAGTCAACACAGTCCGCCATTGACCAAATCACAGGCAAGCTGAACCGGCTGATTGAAAAAACTAATCAACAATTCGAGCTGATAGATAACGAGTTCAACGAAGTCGAAAAGCAGATTGGCAATGTCATTAATTGGACACGCGATAGCATCACTGAAGTGTGGAGCTACAACGCAGAGCTGCTGGTTGCCATGGAGAACCAGCACACCATCGATCTGGCTGACTCTGAGATGGACAAGCTGTACGAACGGGTGAAGCGTCAGCTCCGTGAGAACGCTGAAGAAGATGGGACAGGTTGCTTCGAAATCTTTCATAAATGCGACGACGATTGTATGGCCTCAATAAGGAACAATACATATGACCACTCTAAGTATAGAGAGGAGGCCATGCAGAATCGTATCCAGATCGATCCAGTGAAGCTGTCTTCAGGGTACAAAGATGTGATCCTCTGGTTTTCATTCGGTGCCAGCTGTTTTATCTTACTGGCCATCGTCATGGGCCTCGTCTTCATTTGTGTGAAAAACGGTAACATGAGATGCACCATTTGTATT 2900 ATGAATACGCAGATTTTGGTGTTCGCCCTGATCGCCATAATCCCCACTAACGCCGACAAAATCTGTCTGGGGCACCACGCGGTGTCTAATGGGACTAAGGTAAACACACTGACAGAGAGAGGCGTTGAGGTTGTTAACGCCACGGAGACAGTAGAACGTACAAACATCCCCCGCATCTGCTCCAAGGGCAAAAAGACTGTGGATCTGGGGCAGTGCGGTTTGCTCGGAACCATTACAGGCCCCCCTCAGTGTGACCAATTTCTTGAATTCTCCGCCGACCTCATCATCGAGCGCCGGGAAGGAAGTGATGTTTGCTATCCCGGGAAATTTGTGAATGAGGAAGCCCTGAGGCAAATTCTCCGGGAGTCAGGGGGTATTGACAAAGAGGCTATGGGGTTTACATACTCCGGTATCCGTACCAATGGAGCAACCTCGGCTTGCCGTAGGTCCGGCAGCTCCTTTTACGCTGAGATGAAATGGCTGCTCTCGAACACCGACAATGCCGCATTTCCCCAGATGACTAAGTCTTACAAGAATACCCGGAAGTCTCCGGCCCTGATTGTGTGGGGAATCCACCATTCCGTGTCCACCGCCGAACAGACTAAGCTTTACGGCTCGGGCAACAAACTGGTCACCGTTGGCTCTTCTAACTATCAGCAGAGCTTTGTGCCTTCACCAGGGGCTCGACCTCAGGTGAACGGGCAGTCCGGCCGGATCGATTTCCACTGGCTAATGCTGAACCCAAATGATACTGTTACGTTTTCCTTCAATGGTGCTTTTATAGCACCTGATCGCGCTTCCTTTCTGAGGGGGAAAAGCATGGGCATACAATCTGGGGTTCAGGTTGATGCCAACTGTGAGGGGGATTGCTATCACTCTGGTGGGACCATAATTTCCAACCTCCCCTTTCAGAACATCGACTCACGAGCCGTCGGTAAGTGTCCAAGATACGTGAAGCAACGCTCATTACTCCTGGCTACCGGAATGAAAAATGTTCCAGAGATCCCGAAGGGGAGGGGTCTGTTCGGTGCCATTGCGGGATTTATTGAAAACGGATGGGAGGGACTAATCGACGGATGGTATGGGTTTAGGCATCAGAACGCACAGGGCGAGGGAACCGCCGCGGACTATAAAAGCACTCAGTCCGCCATTGATCAGATTACAGGGAAACTCAATAGACTCATTGAGAAGACGAATCAGCAGTTCGAGCTGATCGACAACGAGTTCAATGAGGTCGAAAAACAGATCGGGAATGTGATAAATTGGACTAGGGATTCAATAACAGAGGTCTGGAGCTACAACGCAGAGTTACTCGTTGCGATGGAGAACCAACATACTATTGATCTTGCAGACTCCGAGATGGATAAGCTATACGAGCGGGTCAAGCGACAGTTAAGGGAGAATGCAGAAGAAGATGGAACTGGGTGCTTCGAAATATTTCATAAGTGCGACGACGACTGTATGGCCTCAATCCGCAACAACACATACGACCACTCAAAGTACAGGGAGGAAGCCATGCAGAACCGGATCCAAATTGACCCGGTGAAACTGAGCTCTGGCTACAAGGACGTGATCCTATGGTTTTCTTTTGGGGCCAGTTGCTTCATCCTACTCGCTATAGTCATGGGTCTGGTGTTCATTTGTGTCAAGAACGGGAACATGCGTTGTACTATCTGCATT 2901 ATGAATACCCAAATCTTGGTGTTCGCGTTGATCGCAATCATCCCCACTAACGCCGACAAAATCTGTTTAGGGCATCACGCTGTTTCCAACGGTACGAAAGTGAATACACTGACTGAACGCGGGGTCGAGGTCGTTAACGCTACAGAGACGGTGGAGAGAACTAATATCCCTAGGATCTGCTCCAAGGGCAAGCGCACTGTGGACCTGGGGCAATGCGGACTGCTAGGGACAATTACTGGCCCGCCCCAGTGCGACCAATTTTTGGAGTTTAGCGCAGACCTGATCATAGAGCGACGCGAGGGTTCAGACGTTTGTTACCCTGGAAAGTTTGTAAATGAGGAAGCCCTTCGCCAGATCCTGCGGGAGAGCGGCGGTATCGATAAAGAGGCTATGGGGTTTACGTACTCTGGAATCAGAACCAATGGGGCCACCTCTGCTTGTAGAAGATCTGGATCCTCCTTTTATGCAGAAATGAAGTGGTTGTTATCAAATACTGATAACGCGGCATTTCCACAGATGACTAAGAGCTACAAGAACACGCGGAAGTCACCCGCTTTAATAGTCTGGGGCATCCACCACTCAGTTAGTACAGCTGAGCAGACTAAGCTGTATGGCAGTGGTAACAAGCTGGTCACCGTGGGTAGCTCTAATTATCAGCAATCTTTCGTACCATCACCCGGAGCTAGACCTCAGGTGAACGGTCTGTCAGGCCGGATCGACTTCCACTGGTTGATGCTCAATCCCAATGACACTGTTACATTCAGCTTTAATGGCGCCTTCATCGCTCCTGACCGAGCCAGCTTTCTGCGCGGCAAGTCTATGGGGATCCAATCTGGCGTGCAGGTTGATGCGAACTGCGAAGGGGACTGCTACCACAGTGGAGGCACCATCATTTCTAACCTGCCATTCCAGAATATCGACAGTCGCGCCGTGGGGAAGTGTCCTCGATACGTGAAGCAGAGGAGCCTCCTCCTAGCGACTGGAATGAAGAACGTCCCAGAAATCCCTAAGGGCCGGGGGCTCTTTGGAGCGATTGCCGGATTTATCGAAAACGGCTGGGAAGGGCTTATTAATGGCTGGTACGGCTTCAGGCATCAGAATGCTCAAGGCGAGGGAACTGCCGCCGACTACAAGTCCACTCAATCCGCCATTGATCAGATAACCGGGAAACTTAACCGCCTGATCGAGAAGACAAACCAGCAGTTTGAGCTGATAGATAATGAGTTCAATGAAGTCGAGAAACAGATAGGAAACGTCATTAATTGGACCCGCGACTCAATTACAGAAGTCTGGAGCTATAACGCAGAGCTGTTGGTAGCGATGGAAAACCAACACACAATTGACCTGGCCGATTCCGAAATGGATAAGCTGTACGAGCGCGTGAAAAGACAGTTAAGGGAAAATGCCGAGGAAGATGGTACCGGCTGTTTCGAGATCTTCCACAAGTGCGATGATGATTGCATGGCCTCCATCCGAAATAATACTTACGATCACTCCAAGTACAGAGAGGAGGCAATGCAAAACAGAATTCAGATCGACCCCGTTAAGTTATCAAGCGGATACAAGGACGTCATCCTGTGGTTCTCATTTGGCGCATCGTGTTTTATTCTGCTTGCTATTGTGATGGGTCTCGTTTTCATTTGTGTCAAGAACGGGAATATGAGGTGTACGATCTGCATC 2902 ATGAACACCCAGATTTTAGTCTTTGCACTGATTGCAATTATTCCCACTAATGCTGACAAGATCTGTCTGGGCCACCACGCTGTGTCAAACGGAACTAAGGTGAACACGCTGACTGAGCGAGGTGTCGAAGTGGTGAATGCGACGGAAACCGTGGAGAGAACAAATATCCCCAGAATCTGCAGTAAAGGAAAAAAAACTGTGGATCTGGGCCAATGCGGGCTGCTGGGTACTATCACCGGGCCACCACAATGCGACCAGTTTCTTGAGTTCTCCGCAGATCTCATCATCGAACGCCGGGAAGGCTCCGATGTTTGTTACCCAGGGAAGTTCGTAAATGAAGAAGCCTTAAGGCAAATCCTTAGAGAGAGCGGAGGAATTGAGAAAGAGGCAATGGGCTTTACCTACTCAGGAATTAGAGCCAACGGCGCTACTTCCGCTTGTCGACGAAGTGGCTCCAGTTTCTATGCCGAAATGAAGTGGCTGTTGTCTAACACGGATAACGCAGCCTTTCCTCAGATGACTAAGTCGTACAAAAACACCCGGAAATCTCCAGCTCTGATTGTGTGGGGAATCCACCATAGTGTGTCCACCGCCGAGCAAACCAAACTTTATGGGAGCGGAAACAAGTTGGTTACTGTTGGATCCTCGAACTATCAGCAGAGCTTCGTGCCTAGCCCAGGCGCTCGTCCACAGGTGAACGGACTCTCCGGTAGAATCGATTTTCATTGGCTTATGCTCAATCCTAATGACACTGTGACCTTTAGCTTCAACGGCGCGTTTATCGCCCCTGATCGAGCCTCTTTCCTGCGCGGAAAGTCAATGGGTATCCAGTCGGGCGTTCAGGTGGATGCAAATTGCGAGGGGGACTGCTATCACTCTGGTGGCACCATTATCTCAAACCTGCCATTTCAGAACATCGACTCCCGTGCGGTCGGTAAATGCCCGAGATACGTTAAGCAGCGAAGCCTGCTACTGGCAACAGGCATGAAGAACGTGCCTGAGATACCTAAGGGACGTGGTCTGTTTGGAGCAATTGCCGGGTTCATTGAGAATGGCTGGGAGGGGCTCATCGATGGGTGGTATGGCTTTAGACATCAAAATGCTCAGGGAGAAGGTACTGCAGCCGATTACAAGAGTACCCAGAGCGCCATCGATCAGATCACTGGCAAGTTAAACCGCCTTATCGAAAAGACCAACCAGCAGTTTGAGCTTATCGACAATGAATTTAACGAAGTGGAGAAGCAAATCGGCAACGTCATCAACTGGACTCGCGATTCTATCACCGAGGTCTGGTCATATAACGCAGAGTTACTCGTTGCGATGGAAAACCAGCACACTATTGACTTGGCCGACTCTGAGATGGACAAACTGTACGAAAGAGTTAAAAGACAGCTGCGGGAAAACGCTGAGGAAGATGGGACTGGCTGTTTCGAGATCTTTCACAAATGCGATGACGACTGCATGGCTTCGATTCGGAATAATACATACGATCACTCTAAGTACAGAGAAGAGGCTATGCAGAACAGAATCCAAATCGATCCCGTTAAGCTGTCATCAGGCTACAAGGACGTGATCCTGTGGTTCTCTTTCGGGGCGAGTTGCTTTATCCTTCTTGCCATCGTGATGGGCCTTGTGTTTATTTGTGTTAAAAACGGTAACATGCGCTGTACAATCTGTATA 2903 ATGAACACACAAATTCTGGTCTTCGCACTGATTGCAATCATCCCAACTAACGCTGACAAAATTTGTCTGGGGCACCATGCGGTCAGTAATGGCACCAAGGTCAACACTCTCACTGAACGCGGAGTGGAAGTGGTGAACGCAACCGAGACAGTGGAGCGGACCAACATCCCCAGAATATGCTCAAAGGGTAAAAAGACTGTGGATTTGGGACAGTGCGGTCTTCTTGGGACAATCACCGGCCCTCCCCAGTGTGACCAGTTCCTGGAATTCTCTGCCGACCTGATTATAGAGCGGCGTGAGGGCTCCGATGTGTGTTACCCCGGCAAGTTCGTGAACGAGGAGGCACTGCGACAGATCTTGAGAGAAAGCGGGGGGATTGACAAAGAGGCTATGGGCTTCACTTATTCGGGCATCAGGACTAATGGCGCAACCTCCGCTTGTAGGAGATCAGGATCCTCTTTCTACGCCGAAATGAAGTGGCTGCTGTCGAATACAGACAATGCCGCTTTCCCCCAAATGACTAAGAGTTATAAAAACACGCGTAAATCCCCAGCGCTGATTGTCTGGGGAATCCACCACTCGGTGAGCACTGCAGAGCAGACTAAACTGTACGGGAGCGGCAATAAACTTGTTACAGTGGGATCCTCGAATTACCAACAGAGCTTCGTCCCATCACCAGGTGCTCGACCACAGGTGAACGGCCAGTCTGGGCGAATAGATTTTCATTGGCTCATGCTTAATCCCAATGACACTGTGACTTTTTCTTTCAATGGGGCCTTCATCGCGCCTGATCGGGCCAGTTTCCTGAGAGGCAAGAGTATGGGAATCCAGTCCGGCGTGCAGGTGGACGCTAATTGTGAGGGGGATTGCTATCACTCAGGTGGCACTATAATTTCAAATCTTCCTTTCCAGAACATCGATTCTCGAGCCGTCGGAAAGTGCCCTAGGTACGTGAAACAAAGGTCACTCCTTTTGGCAACCGGGATGAAGAACGTGCCAGAGATTCCCAAGGGTCGGGGGCTCTTTGGCGCTATTGCTGGATTTATCGAGAATGGGTGGGAGGGTCTGATAGACGGTTGGTATGGCTTCAGACACCAGAACGCCCAGGGGGAGGGCACCGCCGCCGACTATAAGAGTACCCAGAGCGCAATTGACCAGATTACCGGAAAATTGAACCGACTGATTGAGAAGACAAATCAGCAGTTTGAGTTGATCGACAACGAATTCAATGAGGTTGAAAAACAGATCGGGAACGTTATAAACTGGACACGAGATAGCATAACAGAGGTCTGGAGTTACAATGCTGAACTGCTGGTTGCTATGGAAAACCAGCATACTATTGACCTTGCGGACAGCGAGATGGACAAACTATACGAAAGAGTGAAGCGCCAGCTGCGTGAGAACGCCGAAGAAGACGGGACTGGATGCTTCGAGATATTCCACAAGTGTGATGACGATTGTATGGCAAGCATACGGAACAACACATACGATCATAGCAAATATAGGGAGGAGGCGATGCAGAACAGAATACAGATAGACCCTGTGAAGTTATCTTCCGGTTACAAAGACGTTATCCTCTGGTTTAGCTTCGGAGCCAGCTGCTTTATATTATTAGCCATCGTCATGGGCCTCGTTTTCATCTGCGTGAAGAATGGAAATATGCGCTGCACCATCTGCATC 2904 ATGAATACGCAGATCTTGGTATTCGCACTTATAGCCATCATCCCCACCAACGCCGATAAGATTTGCTTAGGCCACCATGCTGTTTCTAACGGCACAAAAGTGAACACACTTACCGAGAGAGGGGTCGAAGTTGTGAACGCCACGGAGACAGTCGAAAGGACAAACATTCCTCGAATCTGCAGTAAGGGCAAGAAAACAGTGGATCTCGGCCAGTGTGGGCTGCTGGGAACCATCACGGGTCCTCCGCAGTGTGACCAGTTCCTGGAGTTCTCTGCCGATCTCATCATCGAAAGGCGGGAGGGATCCGACGTGTGCTACCCAGGCAAATTCGTGAACGAAGAAGCGCTTCGGCAAATTCTGCGAGAGTCAGGGGGGATAGATAAAGAGGCAATGGGGTTTACTTATTCTGGCATTAGAACCAATGGGGCCACGAGTGCATGTAGACGGTCCGGAAGTAGCTTTTACGCAGAAATGAAGTGGCTGTTGTCTAACACTGACAACGCTGCATTTCCACAGATGACCAAGTCTTATAAAAACACGAGAAAATCCCCAGCCCTCATTGTGTGGGGGATCCACCATTCTGTGAGCACCGCCGAGCAAACGAAGCTGTATGGCAGTGGTAACAAGCTAGTCACAGTAGGATCCAGTAATTACCAGCAAAGCTTCGTGCCCAGTCCCGGAGCTCGGCCTCAGGTCAACGGGCAATCTGGGAGAATCGACTTCCACTGGCTGATGCTGAACCCAAACGACACAGTGACATTTTCTTTTAATGGCGCTTTCATTGCCCCCGACAGGGCTAGTTTTCTGAGAGGCAAGTCCATGGGGATCCAAAGCGGAGTGCAGGTGGACGCTAATTGCGAGGGCGATTGTTACCACAGTGGGGGGACCATTATCAGTAATCTGCCTTTCCAGAACATCGATAGTAGAGCCGTGGGCAAATGTCCACGTTACGTCAAGCAGCGGAGCCTGCTCTTAGCCACGGGCATGAAGAACGTGCCTGAGATCCCAAAGGGCAGAGGGCTGTTTGGCGCTATCGCGGGATTCATTGAAAATGGGTGGGAGGGACTAATCGACGGATGGTACGGTTTTCGACACCAGAACGCACAGGGGGAAGGGACAGCTGCCGATTATAAGTCTACTCAATCTGCTATCGACCAGATAACTGGGAAACTTAATCGGCTGATTGAGAAAACAAACCAGCAGTTTGAGCTGATAGACAACGAATTCAACGAAGTGGAGAAACAGATCGGTAACGTGATAAACTGGACTAGGGACTCTATCACCGAGGTGTGGTCCTACAACGCGGAACTCCTTGTCGCTATGGAGAATCAGCACACTATAGACCTGGCAGACTCTGAAATGGATAAACTGTACGAACGGGTTAAGCGGCAATTGCGGGAGAACGCTGAGGAGGATGGCACAGGATGTTTTGAAATTTTTCATAAATGTGACGACGATTGCATGGCTTCCATTCGCAACAATACTTATGATCATTCGAAGTACCGGGAAGAGGCCATGCAAAACCGTATCCAGATCGATCCCGTCAAACTGTCGTCGGGGTACAAGGACGTTATACTTTGGTTCAGCTTTGGAGCCTCTTGTTTCATCTTGCTCGCTATAGTGATGGGCTTGGTGTTTATATGCGTAAAAAATGGCAACATGCGGTGCACAATTTGCATT 2905 ATGAACACTCAGATACTCGTCTTTGCTCTCATTGCAATTATTCCTACCAATGCTGATAAGATTTGCTTGGGGCACCACGCAGTTTCCAATGGGACAAAGGTGAACACCCTAACTGAGCGGGGCGTTGAAGTGGTGAACGCAACCGAGACAGTGGAAAGAACAAATATCCCCCGCATTTGCAGTAAAGGCAAAAAAACCGTCGACTTGGGACAGTGTGGCCTGCTTGGGACTATCACCGGACCCCCACAGTGTGACCAATTTTTGGAGTTTTCAGCTGATCTGATTATCGAAAGACGCGAGGGAAGCGATGTTTGCTATCCAGGAAAATTTGTGAATGAAGAAGCACTCCGACAGATCCTGCGGGAGTCCGGCGGAATAGATAAGGAAGCAATGGGGTTCACTTACTCGGGCATCCGGACTAACGGAGCCACTTCCGCCTGCAGAAGGTCAGGCTCGTCGTTCTATGCCGAGATGAAGTGGCTGCTTTCAAACACTGATAATGCCGCATTCCCACAGATGACAAAGTCATACAAAAACACCAGGAAATCACCCGCATTGATAGTGTGGGGCATCCATCATTCTGTGTCCACTGCCGAGCAGACTAAACTGTACGGGAGCGGGAATAAGCTTGTTACCGTCGGGTCAAGCAACTATCAGCAAAGTTTTGTACCAAGCCCGGGCGCACGGCCCCAGGTTAATGGTCAGTCCGGTCGCATTGATTTCCATTGGCTAATGCTAAATCCAAATGACACTGTAACGTTCTCATTCAACGGAGCGTTCATCGCTCCAGACCGTGCCTCTTTTCTGCGCGGGAAAAGCATGGGGATACAGTCCGGGGTGCAGGTAGATGCTAACTGTGAGGGAGACTGTTATCACTCTGGCGGCACGATCATCTCCAACCTTCCCTTTCAGAACATTGACAGCAGAGCCGTCGGGAAATGCCCCCGATATGTTAAGCAGAGGTCACTTCTTCTCGCTACGGGTATGAAGAATGTCCCAGAAATTCCTAAAGGCCGGGGATTGTTTGGAGCAATCGCCGGCTTCATCGAAAACGGTTGGGAAGGCTTGATTGATGGCTGGTACGGCTTCCGCCACCAAAATGCTCAGGGAGAAGGAACTGCAGCTGACTATAAATCAACACAGAGCGCCATTGACCAGATCACAGGGAAGCTGAACAGACTTATCGAGAAAACCAATCAGCAGTTTGAGCTCATAGACAACGAATTTAACGAAGTGGAGAAACAGATTGGCAACGTTATCAATTGGACCCGGGACTCAATCACTGAAGTCTGGTCCTACAATGCAGAGCTGCTCGTCGCTATGGAAAACCAGCACACTATCGATTTGGCTGACAGCGAAATGGATAAACTATATGAAAGGGTCAAGCGTCAGCTCCGAGAAAATGCAGAAGAGGATGGAACAGGCTGTTTCGAAATCTTCCATAAGTGTGATGACGATTGCATGGCCAGTATCAGAAACAACACTTACGATCACTCCAAATACAGGGAGGAGGCCATGCAGAACCGGATCCAGATTGACCCTGTAAAACTGTCGAGCGGCTATAAAGATGTTATCCTGTGGTTCAGCTTCGGGGCCAGCTGCTTCATACTGCTTGCCATTGTGATGGGACTGGTGTTCATTTGCGTTAAAAATGGAAACATGAGATGCACCATCTGTATC 2906 ATGAACACACAAATCCTGGTGTTCGCTCTAATAGCGATCATCCCAACCAATGCCGATAAGATCTGTCTGGGCCACCACGCCGTATCCAATGGGACTAAGGTTAATACACTGACAGAGCGAGGAGTCGAAGTGGTGAACGCAACCGAGACAGTCGAAAGGACGAATATTCCCAGGATCTGCAGCAAGGGGAAGAAGACTGTTGACCTGGGACAATGTGGCCTACTGGGAACTATAACCGGCCCTCCACAATGCGACCAATTCCTGGAGTTTTCCGCTGACCTGATTATTGAACGGCGCGAAGGGAGCGACGTATGTTATCCCGGGAAATTCGTGAATGAGGAGGCTCTGCGCCAGATCCTGCGCGAGAGCGGGGGAATCGATAAGGAGGCCATGGGTTTCACCTATTCCGGAATAAGGACTAACGGCGCAACCTCAGCTTGTAGACGCAGTGGCTCTTCTTTTTATGCTGAAATGAAATGGTTATTATCAAACACGGACAACGCCGCTTTTCCCCAGATGACCAAGAGTTATAAGAACACCCGGAAATCACCTGCTCTGATAGTATGGGGAATTCATCACTCGGTGTCCACTGCGGAGCAAACCAAACTGTACGGGAGCGGCAATAAGTTGGTTACAGTAGGAAGCTCCAATTATCAGCAAAGTTTCGTCCCCTCCCCTGGCGCCAGGCCTCAAGTGAACGGACAGTCAGGGAGAATCGACTTCCACTGGCTGATGCTCAATCCAAACGACACCGTAACTTTCTCATTCAATGGGGCATTTATCGCCCCAGACCGGGCCTCGTTCTTACGAGGTAAATCCATGGGGATTCAGAGCGGCGTCCAAGTGGATGCCAACTGCGAAGGCGATTGCTACCACTCTGGTGGGACAATCATCTCGAACTTGCCGTTCCAAAACATCGATTCCCGAGCAGTGGGGAAATGCCCCAGATACGTAAAACAAAGGTCGCTGCTCCTTGCTACCGGCATGAAAAACGTCCCTGAAATCCCAAAGGGTCGTGGTCTGTTTGGCGCAATTGCTGGGTTTATTGAGAACGGCTGGGAAGGCCTGATAGACGGGTGGTATGGATTTCGTCATCAGAATGCACAGGGCGAGGGGACCGCAGCCGATTACAAGAGTACCCAGTCCGCTATTGACCAGATAACAGGGAAACTGAACCGGCTGATTGAGAAGACCAACCAGCAGTTCGAGTTGATTGACAATGAGTTCAACGAAGTCGAGAAGCAGATCGGGAATGTAATAAATTGGACAAGAGACAGCATTACAGAGGTGTGGAGCTACAATGCAGAGCTGTTAGTGGCCATGGAGAACCAACACACGATTGACCTTGCCGATTCCGAGATGGACAAGTTGTACGAGAGAGTAAAGAGGCAGCTGAGGGAGAATGCTGAAGAAGACGGAACAGGCTGCTTTGAAATCTTCCACAAGTGTGATGATGACTGTATGGCTTCGATACGCAATAATACATACGACCATAGCAAGTATCGGGAGGAAGCCATGCAGAATAGAATTCAGATTGATCCCGTGAAACTAAGCTCGGGATACAAGGACGTGATACTATGGTTTTCATTTGGCGCCTCCTGTTTCATCCTCCTGGCTATTGTCATGGGTTTGGTTTTTATTTGTGTTAAAAACGGCAACATGCGGTGTACTATTTGCATC 2907 ATGAACACGCAGATACTGGTTTTCGCACTCATTGCAATCATCCCTACGAACGCCGACAAGATTTGTCTGGGCCACCACGCTGTCTCTAACGGCACCAAGGTGAACACCCTGACCGAGCGCGGAGTGGAAGTGGTCAATGCGACAGAAACTGTGGAACGGACAAACATTCCACGGATCTGTAGCAAAGGCAAGAAGACAGTGGATCTGGGGCAGTGCGGCCTACTGGGCACCATCACCGGACCTCCTCAATGCGATCAGTTTCTTGAGTTTTCCGCCGATTTGATTATAGAAAGACGGGAGGGATCCGATGTCTGCTACCCAGGCAAGTTTGTCAACGAGGAGGCCCTAAGACAGATTCTGCGGGAATCTGGCGGGATCGACAAGGAGGCAATGGGCTTCACCTACAGCGGGATCAGGACAAACGGAGCCACAAGCGCTTGTAGGCGCTCTGGTTCCTCGTTTTACGCAGAAATGAAGTGGTTACTTTCAAATACGGACAATGCGGCCTTCCCCCAGATGACCAAATCATATAAGAATACTCGCAAGAGCCCGGCATTGATTGTCTGGGGCATCCATCATTCTGTGTCTACTGCTGAACAGACTAAACTGTATGGCTCTGGCAACAAGCTGGTGACTGTCGGAAGCAGTAACTACCAACAGAGCTTCGTGCCTAGCCCAGGGGCAAGACCCCAGGTCAACGGGCAGAGCGGGCGTATTGACTTTCACTGGCTGATGCTGAACCCAAACGACACTGTGACATTCAGTTTCAATGGGGCCTTTATAGCCCCTGACAGGGCCAGCTTCTTGAGGGGCAAGTCCATGGGAATACAGTCTGGTGTCCAGGTCGATGCCAATTGCGAGGGGGACTGTTATCATAGCGGCGGCACAATCATCTCAAATCTGCCTTTCCAGAATATCGATAGTCGTGCCGTGGGAAAATGCCCCCGTTATGTAAAGCAAAGATCCTTGCTGCTAGCTACCGGGATGAAGAATGTGCCAGAAATTCCAAAGGGACGAGGCCTGTTCGGCGCTATTGCTGGCTTCATTGAGAACGGGTGGGAAGGCCTGATAGATGGGTGGTACGGGTTCAGGCACCAGAACGCACAGGGCGAGGGTACAGCTGCCGACTATAAATCTACGCAGAGCGCAATTGACCAGATCACCGGGAAGCTAAACCGTCTGATTGAAAAGACCAATCAACAATTTGAGCTCATAGATAATGAGTTCAACGAAGTTGAAAAGCAGATTGGGAACGTCATCAACTGGACACGGGATAGTATAACGGAAGTGTGGAGTTATAACGCCGAATTACTGGTGGCGATGGAAAACCAGCACACTATCGATTTGGCCGACTCCGAGATGGATAAGCTGTACGAGCGGGTTAAACGCCAGTTAAGGGAGAATGCTGAGGAGGATGGCACAGGTTGCTTTGAGATTTTCCATAAATGCGATGACGATTGCATGGCCTCTATTCGAAATAACACATACGACCACTCGAAGTACCGTGAGGAGGCAATGCAAAATCGAATCCAGATTGACCCAGTGAAACTCTCCAGTGGCTATAAGGATGTGATCTTGTGGTTCTCTTTTGGGGCCTCATGTTTTATTCTCCTTGCGATCGTGATGGGATTGGTTTTTATCTGTGTCAAGAATGGAAACATGAGATGCACGATCTGTATC 2908 ATGAATACACAGATCTTAGTTTTTGCACTAATAGCTATCATCCCCACAAACGCCGACAAAATTTGTCTGGGTCATCATGCTGTGTCTAACGGTACCAAGGTTAATACCCTGACCGAACGCGGGGTTGAGGTGGTTAACGCGACTGAAACGGTGGAACGCACGAATATACCCAGGATCTGTTCAAAAGGCAAAAAGACCGTTGATCTGGGTCAGTGCGGCCTTCTGGGGACAATCACCGGCCCCCCCCAGTGCGACCAGTTCCTCGAGTTTAGTGCTGATTTGATCATTGAGCGAAGAGAGGGGTCCGACGTGTGCTATCCAGGGAAGTTTGTTAATGAAGAGGCGTTGCGCCAGATCCTACGCGAATCCGGGGGAATCGATAAGGAAGCAATGGGCTTCACCTATTCTGGCATTAGAACCAACGGAGCTACATCCGCCTGTAGAAGGAGTGGCTCGTCTTTCTATGCAGAGATGAAATGGCTGCTGTCCAACACCGACAATGCCGCTTTCCCCCAGATGACTAAAAGCTACAAGAATACCCGAAAAAGTCCAGCTCTGATCGTCTGGGGCATCCACCACTCAGTTAGTACAGCCGAACAGACAAAGTTGTATGGCAGTGGCAACAAACTAGTCACAGTTGGCTCGTCCAACTATCAGCAGAGTTTTGTGCCCAGTCCCGGGGCACGTCCGCAGGTCAATGGACAGAGCGGCCGGATTGATTTCCATTGGCTGATGCTGAACCCTAACGATACAGTGACATTTTCCTTCAACGGCGCGTTCATCGCACCCGATCGCGCTTCATTCCTGAGGGGGAAGAGCATGGGGATTCAGTCGGGAGTCCAGGTTGACGCCAACTGTGAAGGAGACTGCTACCATTCAGGGGGGACAATCATCTCCAACCTACCATTCCAGAACATTGATTCAAGAGCTGTTGGAAAGTGTCCAAGATATGTCAAGCAAAGGTCTCTATTGCTAGCTACCGGTATGAAGAATGTCCCTGAAATACCGAAGGGGAGGGGTCTGTTCGGTGCCATAGCTGGTTTTATCGAAAATGGGTGGGAGGGTCTTATCGACGGGTGGTATGGATTTCGCCACCAGAACGCCCAGGGGGAAGGCACTGCAGCTGACTATAAGTCGACTCAGTCTGCCATCGACCAGATCACCGGTAAATTAAATAGACTGATTGAGAAGACAAATCAGCAATTCGAGCTCATCGATAATGAGTTCAACGAGGTCGAGAAGCAGATTGGAAATGTGATTAACTGGACGCGCGATTCCATTACCGAGGTGTGGAGCTATAACGCGGAGTTGTTAGTGGCGATGGAGAATCAGCATACAATTGATCTAGCGGACAGTGAAATGGACAAGCTGTACGAGAGAGTTAAACGACAGCTGCGCGAGAACGCCGAGGAGGATGGGACAGGGTGTTTTGAGATCTTCCATAAGTGTGACGATGATTGTATGGCTAGCATTAGAAATAACACTTACGATCATAGCAAATACAGGGAGGAGGCCATGCAGAACCGAATTCAAATCGACCCCGTGAAGCTGTCTTCGGGCTACAAAGACGTTATTCTCTGGTTTAGCTTTGGTGCGTCATGCTTCATTCTGCTGGCGATTGTAATGGGGTTGGTTTTCATATGCGTTAAGAACGGCAACATGCGGTGCACTATTTGTATT

Таблица 18: Кодон-оптимизированные последовательности, кодирующие гемагглютинин H10

SEQ ID NO. Последовательность нуклеиновых кислот 3077 5ʹ^7MeG_pppG_2ʹOMeGGAAAUAAGAGAGAAAAGAAGAGUAAGAAGAAAUAUAAGAGCCACCAUGUACAAAAUCGUCGUCAUUAUCGCAUUGCUGGGCGCUGUCAAGGGACUCGACAAGAUCUGUCUCGGACACCACGCGGUGGCUAACGGAACCAUCGUCAAGACCCUGACUAACGAGCAGGAAGAAGUGACCAACGCCACCGAAACUGUGGAAUCCACCGGGAUCAACAGAUUGUGCAUGAAGGGUCGGAAGCACAAGGAUCUGGGAAACUGCCACCCGAUUGGAAUGCUCAUCGGCACCCCGGCAUGCGAUCUGCAUCUGACUGGGAUGUGGGAUACCCUUAUCGAGCGGGAAAACGCGAUCGCAUACUGUUACCCCGGUGCCACCGUGAACGUGGAGGCGCUCAGACAGAAGAUUAUGGAGUCAGGCGGCAUCAACAAGAUUUCCACGGGCUUCACCUACGGGUCCUCCAUUAACUCCGCCGGUACCACUCGGGCCUGCAUGCGGAACGGAGGGAACUCCUUUUACGCCGAGCUCAAGUGGCUUGUGUCAAAAUCCAAGGGACAGAAUUUCCCCCAAACCACCAACACCUAUAGGAACACCGACACCGCCGAACAUCUCAUUAUGUGGGGCAUCCAUCACCCUUCGAGCACACAGGAGAAGAAUGACCUCUACGGCACCCAGUCGCUGAGCAUCUCCGUGGGCUCAUCGACCUAUCGCAACAACUUCGUGCCUGUGGUCGGCGCCCGACCUCAAGUCAACGGACAGUCCGGACGCAUUGACUUCCAUUGGACUCUGGUGCAACCGGGAGACAACAUCACUUUCUCCCACAACGGCGGACUGAUUGCCCCAAGCCGCGUGUCAAAGCUGAUCGGUAGAGGGCUGGGUAUUCAGUCGGAUGCUCCCAUCGAUAACAACUGCGAAUCCAAGUGCUUUUGGAGAGGCGGCUCCAUCAAUACUCGGCUGCCGUUUCAGAACCUGAGCCCGAGGACCGUGGGGCAGUGCCCAAAAUACGUGAAUCGCCGGUCACUGAUGCUGGCGACCGGAAUGAGGAACGUGCCUGAACUCAUCCAGGGACGGGGGCUGUUCGGCGCCAUCGCCGGCUUCCUGGAAAACGGAUGGGAGGGAAUGGUGGACGGUUGGUACGGCUUCCGCCACCAAAACGCCCAGGGAACUGGACAGGCCGCCGACUACAAGUCCACACAGGCCGCAAUAGACCAGAUCACUGGGAAGCUCAACCGCCUUGUGGAAAAGACUAACACUGAAUUCGAGUCGAUCGAGUCUGAGUUCUCCGAGAUCGAACACCAGAUUGGGAACGUGAUCAACUGGACGAAGGACUCCAUUACCGACAUCUGGACCUACCAGGCGGAACUGCUCGUGGCGAUGGAGAACCAGCACACUAUCGACAUGGCCGACUCCGAGAUGCUGAAUCUGUACGAACGCGUGCGGAAGCAACUGAGACAAAACGCUGAAGAAGAUGGAAAGGGUUGUUUCGAGAUCUACCACGCCUGCGACGACAGCUGCAUGGAAAGCAUUAGGAACAAUACCUACGACCACUCGCAGUACCGGGAGGAGGCCCUUCUGAACCGGCUGAACAUUAACCCCGUGACCUUGAGCUCCGGCUACAAGGACAUCAUCCUGUGGUUCUCGUUUGGAGCCAGCUGCUUCGUGCUGCUGGCCGUCGUGAUGGGAUUGUUCUUCUUCUGCCUGAAAAACGGAAACAUGCGCUGCACCAUCUGUAUUUGAUAAUAGGCUGGAGCCUCGGUGGCCAUGCUUCUUGCCCCUUGGGCCUCCCCCCAGCCCCUCCUCCCCUUCCUGCACCCGUACCCCCGUGGUCUUUGAAUAAAGUCUGAGUGGGCGGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAUCUAGOH3ʹ 3075 ATGTACAAGATCGTCGTGATTATCGCCCTTCTGGGGGCAGTCAAGGGACTAGACAAAATATGCCTGGGCCATCATGCAGTGGCTAACGGGACGATAGTGAAGACGCTGACCAACGAACAGGAGGAGGTCACTAACGCCACTGAGACAGTGGAGTCGACGGGCATCAATCGTTTGTGCATGAAAGGCCGGAAACACAAAGACTTAGGTAATTGTCATCCGATAGGGATGCTGATAGGCACCCCTGCATGCGACCTCCATCTCACTGGGATGTGGGACACCCTGATCGAAAGGGAAAATGCAATAGCCTATTGCTACCCCGGTGCTACCGTTAATGTCGAGGCGCTGAGACAGAAAATCATGGAATCCGGGGGAATCAACAAGATTAGCACGGGGTTTACATATGGGAGCTCAATAAATTCCGCCGGTACTACCCGAGCATGCATGCGGAACGGCGGAAATAGTTTTTATGCCGAACTCAAGTGGCTTGTCTCCAAGTCTAAGGGACAAAATTTCCCGCAGACAACAAATACGTATCGTAACACTGATACCGCCGAGCATCTTATCATGTGGGGCATCCATCACCCTAGCTCAACGCAGGAGAAAAACGACTTGTACGGTACTCAGTCTCTATCTATCTCCGTGGGATCTTCCACCTATAGAAACAATTTTGTGCCCGTCGTAGGGGCCCGCCCTCAGGTGAATGGCCAGTCAGGCCGTATAGACTTCCATTGGACTCTCGTACAGCCCGGGGATAATATAACCTTTAGTCATAACGGAGGCCTCATTGCTCCCAGCAGGGTTTCTAAGTTGATCGGTCGCGGGCTGGGCATTCAGTCTGATGCCCCAATTGATAACAACTGTGAAAGCAAGTGCTTCTGGAGGGGTGGGAGTATCAATACTAGACTCCCATTCCAGAACTTGTCTCCGCGGACTGTAGGACAGTGCCCAAAGTATGTGAATCGTCGGTCTCTCATGCTGGCAACCGGTATGAGAAATGTTCCTGAGCTAATACAGGGAAGAGGACTTTTTGGAGCAATCGCCGGATTTTTAGAAAATGGTTGGGAGGGGATGGTTGACGGATGGTACGGTTTCAGGCACCAGAACGCCCAGGGAACCGGCCAGGCCGCGGACTACAAAAGCACACAGGCAGCCATTGATCAGATTACTGGCAAGCTGAACCGCTTAGTCGAGAAGACCAACACGGAATTTGAATCAATCGAGTCAGAATTTAGCGAAATCGAACATCAGATTGGGAACGTAATTAATTGGACAAAAGATAGCATCACAGATATTTGGACCTACCAGGCTGAGCTACTGGTGGCTATGGAGAACCAACACACTATTGATATGGCCGACAGCGAAATGTTAAATTTGTATGAACGGGTACGGAAGCAGCTTAGACAGAACGCAGAAGAAGATGGCAAGGGCTGCTTTGAAATTTACCACGCTTGCGATGACAGTTGCATGGAGTCTATTAGGAACAATACATATGATCACTCTCAGTACAGAGAGGAGGCCTTGCTCAATAGGCTGAATATCAACCCTGTCACCCTGAGCAGTGGTTATAAGGACATCATCCTGTGGTTCAGCTTTGGCGCTTCATGTTTCGTGCTGCTGGCTGTCGTCATGGGCCTTTTCTTTTTTTGTTTGAAGAACGGCAACATGCGTTGCACTATCTGCATC 3076 ATGTACAAGATCGTGGTGATCATCGCTCTGCTCGGCGCCGTTAAGGGACTGGATAAGATTTGTTTAGGGCACCATGCAGTGGCAAACGGGACCATTGTCAAGACACTCACCAATGAACAGGAGGAAGTGACCAACGCGACTGAGACTGTTGAGTCCACCGGCATAAACAGGCTTTGTATGAAAGGCAGAAAGCACAAGGATTTGGGTAATTGTCACCCAATAGGAATGCTAATTGGGACTCCTGCCTGCGATCTCCACCTGACAGGCATGTGGGACACCCTGATTGAACGGGAGAATGCTATCGCATACTGCTACCCAGGTGCAACCGTAAACGTGGAGGCCCTGCGACAGAAGATAATGGAGAGCGGAGGCATCAACAAGATCAGTACGGGATTTACCTACGGGTCTTCTATCAATTCGGCTGGCACAACACGTGCTTGCATGAGAAACGGAGGCAACTCCTTCTACGCTGAACTCAAATGGTTGGTGAGTAAGAGTAAGGGTCAGAATTTCCCACAGACGACCAACACATACAGGAACACCGATACGGCCGAACACCTCATCATGTGGGGCATACACCACCCTAGTAGTACACAAGAGAAAAACGACCTGTATGGGACACAATCCCTTTCAATCAGTGTTGGTAGCTCGACCTACCGTAATAATTTCGTCCCTGTGGTGGGTGCTAGACCGCAGGTCAATGGCCAGTCAGGAAGGATCGATTTCCACTGGACCCTCGTGCAGCCAGGTGATAACATTACTTTTTCTCATAATGGCGGACTAATTGCGCCTAGCAGGGTGTCAAAGCTTATTGGGAGAGGCCTAGGCATACAAAGCGACGCCCCAATCGATAACAATTGCGAGTCGAAGTGTTTCTGGAGGGGCGGATCAATTAACACACGTCTGCCCTTCCAGAATCTGTCACCAAGGACTGTGGGCCAGTGTCCAAAGTATGTTAATCGACGTTCACTCATGCTTGCCACCGGCATGCGGAATGTGCCTGAACTGATTCAGGGCCGCGGACTTTTTGGCGCCATTGCAGGTTTCTTGGAGAACGGGTGGGAAGGTATGGTCGACGGATGGTATGGCTTCAGACACCAGAACGCCCAAGGAACTGGCCAGGCCGCCGATTATAAGAGCACCCAGGCTGCGATCGATCAAATTACCGGTAAACTCAACCGGCTGGTCGAGAAGACTAATACAGAGTTTGAGTCAATAGAATCCGAGTTTTCCGAAATAGAACATCAGATCGGTAATGTAATCAACTGGACCAAGGACAGCATCACCGACATATGGACATACCAGGCCGAACTGCTCGTCGCCATGGAGAATCAACACACGATTGACATGGCCGATTCGGAAATGCTGAATCTGTACGAAAGGGTGCGTAAACAGTTGCGGCAGAATGCAGAAGAAGATGGAAAAGGGTGTTTTGAAATCTACCACGCCTGCGACGATAGCTGCATGGAATCTATCCGGAATAACACCTATGACCATTCCCAATACCGAGAAGAGGCCCTGCTCAACCGCTTGAACATTAATCCCGTTACATTGTCATCCGGATACAAGGACATCATCTTGTGGTTCTCTTTCGGGGCTTCCTGTTTTGTGCTTCTAGCAGTTGTGATGGGTCTGTTTTTCTTCTGCTTAAAGAACGGCAATATGAGATGTACTATTTGCATC 2909 ATGTACAAGGTAGTGGTAATTATCGCTCTGCTAGGTGCCGTTCGTGGCTTGGACAAGATTTGTTTGGGGCACCATGCCGTAGCCAACGGAACAATTGTGAAGACACTGACTAACGAACAAGAGGAAGTAACCAACGCTACAGAAACAGTCGAATCTAAAAGTTTGGGCAAGTTATGTATGAAAGGGCGGAGTTACAACGACCTCGGAAATTGCCACCCCATCGGAATTTTAATCGGCACTCCAGCCTGCGATCTGCACTTAACAGGAACCTGGGACACCCTCATCGAACGCGAAAATGCCGTTGCATACTGTTACCCAGGTGCGACTGTCAACGAGGAAGCGCTCCGCCAGAAGATCATGGAAAGCGGGGGGATTTCAAAAATCTCTACCGGGTTTACATACGGGACTTCCATCAACAGCGCTGGCACCACAAAGGCCTGCATGCGCAATGGCGGTAACAGCTTCTACGCTGAGCTCAAGTGGCTGGTCAGCAAAAACAAAGGCCAGAACTTCCCCCAAACTACTAATACCTACAGAAACACAGATACCGCCGAGCACCTCATAATTTGGGGGATCCATCACCCATCTAGCACTCAGGAGAAAAACGATCTCTATGGCACACAGTCTCTCAGCATTTCAGTGGGAAGCTCGACATACCAGAATAACTTTGTTCCCGTGGTGGGCGCAAGACCACAGGTCAACGGCCAGTCCGGGAGAATTGATTTCCATTGGACGCTGCTGCAACCTGGAGACAACATCACCTTTTCTCATAATGGCGGCCTAATTGCGCCTTCCAGAGTTAGCAAGCTGATCGGCCGGGGCCTAGGTATTCAGAGCGAGGCCCCAATTGACAACGGTTGCGAATCAAAGTGCTTCTGGAAAGGCGGATCCATTAACACGAAGTTGCCCTTCCAGAACTTATCACCCAGAACCGTGGGGCAGTGTCCCAAATACGTGAATAAGAGGTCCCTGATGCTCGCTACCGGTATGCGGAATGTGCCTGAGATAATGCATGGAAGAGGACTGTTTGGGGCAATCGCTGGGTTTATCGAAAACGGTTGGGAAGGGATGGTTGATGGATGGTACGGGTTTCGGCATCAGAATGCACAGGGAACTGGTCAGGCCGCCGATTACAAATCAACGCAAGCCGCCATCGACCAGATAACTGGAAAGCTGAATAGGCTCATCGAAAAAACCAACACCGAGTTCGAATCAATTGAGTCTGAGTTCTCTGAGATCGAGCACCAAATCGGGAATATCATCAATTGGACCAAAGATAGCATTACTGATATCTGGACATATCAGGCTGAGCTGCTGGTCGCCATGGAGAACCAGCATACAATCGACATGGCAGACTCGGAGATGCTTAACCTGTATGAGAGGGTGCGTAAACAATTGCGACAGAATGCCGAAGAGGATGGTAAGGGTTGCTTCGAAATCTACCACGCTTGCGACGATTCTTGCATGGAAAGTATAAGAAATAATACCTATGATCATTCACAATACCGCGAAGAGGCTTTGCTGAACAGACTCAACATCAATCCGGTGAAGCTTTCCTCTGGGTACAAGGATATAATTCTGTGGTTTTCCTTTGGAGCTTCCTGTCTCATATTATTGGCTGTTGTTATGGGCCTCGTTTTTTTTTGCCTGAAGAACGGTAACATGCGCTGTACAATATGTATC 2910 ATGTACAAAATTATCGTGATCATCGCTCTTCTGGGCGCCGTCAAAGGTCTCGATAAAATTTGCCTTGGGCACCATGCTGTGGCAAACGGAACTATTGTAAAAACTCTTACGAATGAGCAAGAAGAGGTGACCAATGCCACCGAAACCGTCGAGTCCACCGGGATCAATAGGTTGTGCATGAAGGGGCGTAAACACAAGGACCTTGGCAATTGCCATCCGATCGGCATGTTGATCGGAACACCAGCTTGTGACCTTCACTTGACCGGAACATGGGACACTCTGATCGAGCGAGAGAACGCAATTGCATATTGCTATCCGGGAGCAACCGTGAATGTGGAGGCCCTGCGGCAGAAGATCATGGAATCCGGAGGTATCGACAAAATCTCTACCGGATTCACCTACGGATCTTCAATTAACTCCGCTGGCACTACACGCGCTTGCATGCGAAATGGCGGTAACTCATTCTACGCCGAGCTGAAGTGGCTGGTGTCCAAGTCTAAAGGGCAGAATTTTCCGCAGACCACTAACACCTACAGAAACACTGATACCGCCGAACATCTCATTATGTGGGGAATCCACCACCCATCAAGCACTCAAGAAAAAAACGACTTGTATGGTACACAGTCACTAAGCATTTCCGTGGGCAGCTCTACCTACCGCAACAACTTTGTCCCCGTGGTTGGCGCCCGACCCCAAGTAAATGGTCAGTCCGGCAGGATCGATTTTCATTGGACCCTGGTGCAGCCAGGGGATAACATCACTTTTAGCCATAACGGCGGCTTGATAGCGCCGTCAAGGGTGTCCAAACTGATCGGAAGAGGGCTGGGAATTCAGAGTGACGCACCCATCGATAACAACTGCGAAAGCAAATGTTTCTGGCGGGGGGGTTCGATCAACACCCGATTACCTTTCCAGAACCTCTCCCCCAGGACTGTTGGTCAGTGCCCGAAATATGTTAATCGACGCAGCTTGATGCTCGCCACCGGGATGCGCAATGTTCCCGAGCTCATTCAGGGGCGTGGCCTCTTTGGCGCAATAGCTGGGTTCCTCGAGAATGGTTGGGAAGGCATGGTGGATGGATGGTACGGCTTCCGGCATCAAAACGCACAGGGCACAGGCCAGGCCGCAGATTACAAGTCTACACAGGCCGCCATTGATCAGATTACAGGTAAACTGAACAGGCTAGTGGAAAAGACCAATACCGAGTTCGAATCCATCGAATCTGAGTTCTCAGAGATAGAGCACCAGATCGGGAACGTTATCAACTGGACCAAGGACAGCATTACCGACATTTGGACCTACCAGGCAGAGCTCCTGGTCGCCATGGAAAATCAGCATACCATCGACATGGCCGATTCAGAGATGCTTAACCTTTATGAGCGGGTGAGGAAACAGCTGAGGCAGAATGCAGAAGAAGATGGTAAGGGTTGCTTCGAAATTTACCATGCTTGTGATGATAGTTGTATGGAGAGTATCCGTAACAATACTTACGATCACAGCCAGTACAGGGAAGAAGCACTCCTCAATCGCCTCAACATCAATCCTGTAACTCTCTCGTCTGGTTACAAAGATATCATCTTATGGTTCTCTTTTGGGGCCTCATGTTTCGTGCTCCTGGCCGTGGTGATGGGCCTGTTCTTTTTCTGCTTAAAGAATGGAAATATGAGGTGCACAATCTGCATT 2911 ATGTACAAGATAGTCGTTATCATCGCCTTACTCGGAGCAGTTAAAGGTTTAGATAAGATCTGCCTGGGGCACCACGCCGTCGCTAACGGCACTATTGTGAAGACGCTGACCAATGAACAAGAGGAAGTCACTAACGCAACAGAAACCGTGGAGAGCACTGGCATCAATCGCCTCTGTATGAAAGGGCGCAAGCATAAGGACCTCGGCAATTGCCACCCTATAGGCATGCTGATTGGAACGCCTGCTTGTGACCTTCACCTGACAGGGATGTGGGATACCCTAATTGAACGAGAGAACGCGATCGCATACTGCTATCCTGGTGCCACTGTGAACGTGGAAGCCTTACGCCAAAAAATCATGGAGAGCGGAGGGATCAATAAAATCAGTACAGGTTTCACCTACGGATCCTCCATCAACAGTGCCGGTACTACACGCGCCTGTATGAGAAACGGAGGCAACAGCTTCTATGCTGAGCTGAAATGGTTAGTGAGCAAATCCAAAGGTCAGAATTTTCCCCAGACCACAAATACTTACCGAAATACGGACACCGCCGAGCATCTGATAATGTGGGGCATCCACCATCCTAGTTCTACTCAGGAGAAAAACGACCTTTATGGAACGCAGAGCCTGTCTATAAGCGTGGGGTCTTCAACATACAGGAATAACTTTGTCCCTGTAGTGGGCGCCGGTCCTCAGGTGAATGGGCAAAGCGGCCGCATCGATTTTCACTGGACCCTGGTTCAACCTGGAGACAATATTACGTTCAGTCACAACGGCGGCCTTATTGCCCCTTCCAGAGTCTCTAAGCTCATTGGCAGGGGACTCGGTATCCAATCCGACGCCCCTATTGACAACAACTGCGAGTCCAAATGCTTCTGGAGGGGAGGAAGCATCAACACCCGCCTGCCATTTCAGAATCTTTCACCTCGAACCGTGGGCCAGTGTCCTAAATACGTCAATCGGAGAAGCTTGATGTTGGCCACTGGGATGCGGAACGTACCCGAGCTTATCCAAGGCAGAGGCCTTTTCGGTGCCATCGCAGGGTTCTTGGAAAATGGCTGGGAAGGCATGGTCGATGGCTGGTATGGCTTTCGCCATCAAAATGCTCAGGGCACGGGCCAGGCCGCTGACTACAAAAGTACACAAGCTGCCATCGATCAGATTACAGGCAAGCTCAATAGGTTGGTGGAGAAGACAAACACCGAGTTTGAGTCAATCGAGAGCGAGTTTAGCGAGATAGAGCATCAGATCGGCAACGTGATTAACTGGACTAAGGACTCTATAACAGACATTTGGACGTACCAGGCAGAGCTCCTTGTAGCAATGGAAAATCAGCACACAATTGACATGGCTGACTCTGAAATGCTCAACCTGTATGAGCGGGTTCGGAAGCAGCTGAGGCAGAATGCAGAGGAAGATGGTAAGGGCTGCTTTGAAATCTACCATGCCTGTGATGACAGTTGCATGGAGAGTATTCGAAATAACACATACGATCATTCGCAGTACAGAGAGGAAGCCTTGTTGAACCGCCTGAATATCAACCCCGTGACATTATCCTCAGGCTATAAAGACATCATCCTCTGGTTTTCGTTTGGGGCCTCGTGCTTTGTCTTGCTGGCTGTTGTCATGGGGCTGTTTTTCTTTTGTTTAAAGAACGGGAACATGCGATGCACAATCTGTATT 2912 ATGTACAAGATTGTGCTGGTACTTGCACTTCTGGGTGCCGTTCACGGCCTCGACAAAATCTGCCTAGGCCACCACGCTGTGCCTAACGGGACCATTGTGAAAACCCTGACTAACGAGAAGGAGGAGGTTACCAACGCAACCGAGACTGTAGAGTCTAAGTCCTTGGATAAACTGTGCATGAAGAACCGAAACTACAAAGACCTGGGCAATTGCCATCCTATCGGGATGGTCGTCGGAACTCCAGCCTGCGATCTCCACCTAACTGGCACCTGGGACACCCTCATCGAGAGGGACAATTCAATTGCATACTGCTATCCTGGGGCTACCGTGAGTGAAGAAGCACTGCGACAAAAAATCATGGAGTCAGGAGGGATCGACAAAATATCGACGGGATTCACATACGGCTCATCTATTAATTCAGCAGGAACCACGAAAGCTTGTATGCGCAACGGAGGTAACTCCTTCTATAGCGAACTCAAGTGGTTAGTGTCTAAGAATAAGGGACAGAACTTTCCACAGACAACAAACACTTACCGGAACACAGACAGCGTAGAACACCTCATAATATGGGGGATCCACCACCCAAGCTCCACACAGGAGAAGAACGATTTATACGGCACTCAGTCCCTGAGCATCAGCGTCGGATCAAGCACCTACCAGAACAACTTCGTCCCCGTGGTGGGAGCTCGCCCACAGGTGAATGGCCAGAGCGGACGCATCGATTTCCACTGGACTATGGTCCAGCCGGGTGACAACATCACCTTCTCTCACAATGGGGGGCTGATTGCTCCGAACCGAGTGTCCAAGCTGAAAGGGAGGGGGTTAGGAATCCAGAGCGGCGCCTCGGTAGACAACGACTGCGAGAGCAAATGTTTCTGGAAAGGTGGCTCGATTAATACCAAGCTTCCATTTCAGAATTTATCTCCTAGAACTGTCGGCCAGTGTCCAAAATACGTCAACAAAAAGTCTCTGCTCCTCGCAACAGGCATGCGGAATGTTCCCGAAGTTGCACAGGGCCGAGGCCTGTTTGGTGCCATTGCCGGGTTTATCGAGAACGGATGGGAGGGCATGGTGGATGGATGGTACGGATTCCGACACCAGAATGCGCAGGGGACGGGCCAAGCAGCGGATTACAAGTCCACACAAGCAGCAATTGACCAAATCACTGGCAAGTTGAATCGCCTCATAGAGAAAACTAATACAGAGTTCGAATCTATCGAAAGTGAGTTTTCCGAGATCGAACACCAGATCGGGAATGTGATCAACTGGACGAAGGATTCTATTACTGACATATGGACCTACCAGGCCGAGCTCCTGGTGGCTATGGAAAACCAACATACAATTGACATGGCTGACTCTGAAATGCTGAATCTGTACGAACGAGTGAGGAAGCAGCTCCGCCAAAACGCAGAGGAAGACGGAAAGGGTTGTTTTGAGATATATCACAAGTGCGACGACAACTGCATGGAGTCCATCCGAAACAATACTTACGACCATACACAATACAGAGAGGAGGCCCTGCTGAACCGCCTGAATATCAATCCCGTGAAGCTCAGTTCCGGTTACAAGGACGTCATTTTATGGTTCAGCTTTGGAGCGTCCTGCTTCGTGCTTCTGGCCGTCATCATGGGCCTTGTCTTCTTTTGTCTGAAAAACGGTAATATGAGATGCACCATCTGCATT 2913 ATGTATAAAATTGTCGTGATCATCGCCCTGCTCGGGGCCGTCAAGGGATTGGATAAGATATGTCTCGGTCATCATGCAGTGGCTAACGGCACGATCGTGAAGACCCTGACCAACGAGCAGGAGGAAGTGACTAATGCCACCGAAACCGTTGAGTCTACTGGTATCAATAGGCTGTGCATGAAAGGGAGAAAGCACAAGGACCTCGGCAATTGTCACCCAATCGGGATGCTCATTGGGACACCCGCATGTGACCTCCACCTGACAGGCATGTGGGATACACTGATTGAGCGCGAAAATGCCATCGCGTACTGCTACCCTGGCGCCACCGTGAATGTGGAAGCTCTGCGACAGAAAATAATGGAGAGTGGGGGGATTAATAAGATCTCTACAGGGTTTACGTACGGATCAAGTATTAACTCCGCCGGGACTACTCGAGCATGTATGCGCAATGGCGGCAATTCCTTTTACGCCGAGCTGAAGTGGCTTGTGTCGAAGTCAAAAGGACAGAATTTTCCCCAGACAACAAACACATATCGCAATACCGATACTGCAGAACACTTGATTATGTGGGGGATTCACCACCCGTCATCTACTCAGGAGAAGAACGATCTGTATGGCACTCAGAGCCTGAGTATCTCAGTAGGCAGCAGCACCTACAGAAATAACTTCGTGCCGGTTGTCGGGGCCCGCCCACAAGTGAATGGCCAGTCAGGGCGGATCGACTTTCACTGGACGCTGGTTCAGCCTGGAGATAACATTACGTTTAGTCACAATGGCGGGCTCATCGCGCCAAGTCGGGTATCCAAACTGATCGGCCGAGGACTTGGGATACAATCGGACGCCCCCATCGATAACAATTGCGAATCCAAATGTTTTTGGAGAGGAGGATCCATAAATACACGACTGCCCTTTCAGAACCTGTCTCCTCGGACAGTTGGGCAGTGTCCAAAGTACGTAAACCGGAGGTCTCTCATGCTCGCGACAGGAATGCGTAATGTGCCAGAACTGATTCAGGGCCGCGGCCTCTTCGGTGCGATCGCGGGGTTCCTCGAGAATGGTTGGGAAGGCATGGTGGACGGGTGGTATGGTTTTCGTCATCAGAACGCTCAAGGCACTGGGCAGGCCGCCGATTACAAGTCCACGCAGGCGGCAATTGACCAAATCACCGGGAAGTTAAACCGGCTTGTCGAGAAAACCAATACCGAGTTTGAATCCATAGAGTCCGAGTTTTCCGAGATCGAGCACCAAATCGGAAACGTTATAAATTGGACCAAGGACTCTATCACCGACATCTGGACCTACCAGGCCGAACTCCTGGTCGCCATGGAAAATCAGCACACAATAGACATGGCAGATTCAGAGATGCTGAACCTGTACGAGCGGGTGCGTAAGCAGCTCCGGCAGAATGCGGAAGAGGACGGCAAGGGATGTTTCGAAATATACCACGCTTGTGATGATTCATGTATGGAGTCGATCAGGAACAATACATACGACCATTCCCAGTACAGGGAAGAGGCCCTCCTGAACAGGCTTAACATCAACCCCGTCACCCTGTCCAGCGGCTACAAGGATATTATCCTTTGGTTTTCATTCGGCGCAAGCTGCTTCGTCTTACTGGCCGTGGTAATGGGACTATTCTTTTTTTGCCTGAAAAACGGCAACATGAGGTGTACCATTTGTATT 2914 ATGTACAAAATCGTGCTCGTTCTGGCCCTGCTCGGCGCCGTGCACGGCCTCGACAAGATTTGCCTGGGACATCACGCTGTGCCCAACGGTACTATTGTCAAGACACTGACGAACGAAAAAGAAGAGGTTACAAACGCTACCGAAACCGTTGAATCTAAGAGCTTGGATAAACTGTGCATGAAAAATCGCAACTATAAAGACCTCGGTAATTGTCACCCTATAGGGATGGTGGTCGGCACCCCAGCTTGCGACCTGCATTTGACAGGTACTTGGGATACTTTGATCGAACGGGATAACAGTATCGCCTACTGTTATCCGGGAGCCACGGTGTCGGAAGAGGCTCTGCGTCAGAAAATCATGGAGAGCGGCGGGATAGACAAGATCTCCACTGGCTTCACTTATGGCTCCAGCATTAATAGCGCAGGTACAACCAAGGCTTGCATGAGAAATGGGGGGAACTCCTTCTACTCAGAACTGAAATGGCTGGTGTCCAAAAATAAGGGACAGAATTTCCCGCAGACGACAAACACCTATAGAAACACAGACTCTGTAGAGCACCTCATTATTTGGGGTATCCATCACCCAAGCTCCACCCAGGAAAAGAATGACCTGTACGGCACACAGTCCTTGAGCATTTCAGTGGGCAGCTCCACATATCAGAATAACTTTGTGCCAGTCGTTGGCGCACGACCCCAGGTGAATGGGCAGTCAGGTCGCATTGACTTCCACTGGACTATGGTGCAGCCCGGCGATAACATTACCTTCTCCCATAACGGGGGACTGATAGCCCCCAATAGGGTCTCTAAGCTCAAGGGTCGGGGTTTGGGCATCCAGTCCGGAGCATCCGTCGATAACGACTGTGAGTCGAAATGCTTTTGGAAAGGTGGATCCATCAATACAAAGCTACCTTTCCAAAATTTATCCCCTCGAACGGTCGGACAGTGCCCTAAATACGTAAACAAGAAGTCACTGCTCCTCGCTACCGGCATGCGCAATGTACCTGAAGTTGCCCAAGGACGGGGGCTTTTCGGCGCAATCGCTGGCTTCATTGAGAATGGATGGGAGGGCATGGTTGACGGCTGGTACGGCTTTAGGCACCAGAATGCTCAGGGTACCGGTCAGGCAGCAGATTATAAAAGCACCCAGGCTGCCATCGATCAGATAACCGGGAAGTTGAACAGGCTGATCGAGAAGACCAACACTGAGTTTGAGAGCATTGAATCGGAGTTCTCGGAAATCGAACATCAAATCGGCAATGTGATCAATTGGACTAAGGATTCTATCACCGACATCTGGACGTACCAGGCAGAACTGTTAGTTGCAATGGAAAATCAGCATACTATTGATATGGCAGACAGTGAGATGCTGAACCTGTACGAGCGTGTTAGAAAGCAGCTCAGACAGAACGCCGAGGAGGACGGGAAAGGATGCTTTGAAATCTATCACAAATGTGATGATAATTGCATGGAGTCAATCAGGAATAATACATACGATCACACGCAATACAGAGAGGAGGCTCTCCTGAACCGCCTTAATATCAACCCCGTGAAACTCAGCTCCGGATATAAAGACGTCATCCTCTGGTTTTCTTTTGGAGCAAGCTGCTTCGTGCTGCTCGCCGTTATCATGGGGTTGGTGTTCTTCTGCCTGAAGAATGGTAACATGAGATGCACCATTTGTATA 2915 ATGTACAAGATTGTGCTCGTTCTGGCACTATTGGGCGCAGTGCATGGTCTGGATAAAATCTGTCTGGGTCATCACGCAGTGCCCAACGGTACTATCGTCAAAACACTAACGAACGAGAAGGAAGAAGTAACTAATGCAACGGAGACAGTGGAGTCAAAAAGTCTGGACAAGTTATGTATGAAGAACAGAAACTATAAGGATCTCGGTAATTGCCACCCCATCGGTATGGTGGTTGGGACCCCAGCCTGCGACCTTCACCTGACGGGAACCTGGGACACCCTCATCGAGCGGGACAACTCCATTGCCTATTGCTATCCTGGGGCCACCGTCTCCGAGGAGGCACTGAGGCAGAAAATTATGGAATCCGGCGGGATTGACAAGATTTCTACCGGCTTTACCTATGGCTCCTCAATCAACAGCGCTGGGACAACTAAAGCCTGCATGAGGAACGGAGGAAATTCTTTTTACTCTGAGTTGAAGTGGTTGGTGAGCAAAAATAAGGGCCAAAATTTTCCTCAGACGACCAATACCTACCGTAATACTGACTCAGTTGAGCACCTCATCATTTGGGGAATTCATCATCCCAGCAGCACTCAGGAGAAGAATGATCTGTACGGGACCCAATCGTTGAGTATATCCGTGGGATCTAGTACTTATCAGAACAACTTTGTACCTGTAGTGGGTGCCCGCCCACAGGTAAACGGACAGTCGGGGCGTATTGACTTTCATTGGACAATGGTGCAGCCCGGGGATAATATCACTTTTAGCCATAATGGAGGCCTGATCGCACCAAACCGAGTGAGCAAGCTGAAGGGTAGAGGATTGGGAATCCAGTCTGGAGCCAGCGTTGATAACGACTGTGAGTCTAAATGCTTCTGGAAAGGGGGTAGCATAAATACCAAGCTGCCCTTCCAAAACCTGAGCCCTCGGACCGTGGGCCAGTGCCCAAAGTACGTGAATAAGAAAAGCCTCCTGCTCGCTACAGGCATGAGAAATGTGCCCGAGGTTGCACAGGGCAGAGGGCTCTTCGGCGCTATAGCTGGATTCATTGAAAATGGCTGGGAAGGTATGGTAGATGGTTGGTACGGCTTCAGACACCAGAATGCTCAGGGAACCGGACAGGCTGCTGATTATAAATCTACCCAGGCTGCTATCGATCAGATCACTGGGAAATTGAACCGGCTGATCGAAAAAACAAACACCGAATTCGAGAGTATTGAATCCGAGTTTAGCGAAATTGAACATCAGATCGGCAATGTGATAAACTGGACTAAGGATAGTATAACTGACATCTGGACATACCAAGCTGAGCTCCTGGTGGCCATGGAGAATCAACACACGATCGACATGGCAGACTCTGAAATGTTGAACCTGTACGAGAGGGTGCGGAAGCAGCTCAGACAAAACGCTGAGGAGGACGGCAAAGGTTGCTTCGAAATCTACCATAAGTGCGACGATAACTGTATGGAGAGTATTAGAAACAATACCTACGACCACACGCAGTATAGGGAGGAGGCTCTGTTGAATAGGTTAAATATCAACCCTGTGAAACTATCCAGCGGCTATAAGGACGTGATTTTATGGTTCTCGTTTGGTGCCAGCTGTTTTGTCCTACTGGCAGTGATCATGGGTCTTGTTTTTTTTTGCCTGAAGAACGGCAACATGAGATGCACGATATGTATT 2916 ATGTACAAGATCGTTGTGATTATCGCCCTGCTCGGCGCCGTCAAAGGATTAGACAAGATCTGTCTAGGCCATCACGCCGTTGCGAACGGAACCATCGTGAAGACCCTGACAAATGAGCAGGAAGAAGTTACCAATGCCACTGAGACCGTAGAAAGCACCGGGATCAACAGACTATGTATGAAAGGCCGCAAGCATAAGGATCTGGGAAACTGCCATCCTATCGGAATGCTCATTGGAACTCCCGCCTGTGACCTGCACCTGACCGGCATGTGGGACACACTGATTGAGCGGGAGAACGCCATCGCTTACTGTTATCCTGGTGCAACTGTGAACGTCGAAGCTTTGCGGCAGAAAATAATGGAATCGGGGGGGATTAATAAAATAAGTACCGGATTCACATATGGAAGCTCAATTAACTCCGCAGGAACTACAAGAGCATGTATGCGAAACGGCGGCAACTCATTCTACGCTGAACTTAAGTGGCTGGTGTCTAAGTCAAAGGGGCAGAACTTTCCGCAAACCACTAATACATATCGCAATACAGACACAGCCGAGCACCTCATCATGTGGGGAATTCACCACCCAAGTAGTACCCAGGAGAAGAACGACCTGTACGGCACTCAGTCGCTTAGCATAAGTGTTGGCTCATCGACTTATCGGAATAACTTCGTCCCAGTGGTTGGTGCTCGTCCCCAAGTGAATGGTCAGTCCGGCAGAATTGATTTTCATTGGACACTGGTGCAACCCGGTGACAACATCACTTTTAGCCATAATGGTGGTCTAATCGCCCCGTCCCGGGTGTCCAAGTTAATTGGGAGAGGTCTGGGTATCCAGAGTGATGCTCCAATCGATAATAATTGCGAGAGTAAGTGCTTCTGGCGCGGCGGAAGTATCAACACCCGGCTCCCTTTCCAGAATCTATCACCTAGAACTGTTGGGCAGTGCCCTAAATATGTTAATCGCCGCTCACTTATGCTGGCAACCGGGATGCGAAACGTTCCAGAACTGATCCAAGGGCGGGGGCTTTTCGGGGCTATTGCCGGGTTTTTGGAGAACGGCTGGGAAGGGATGGTCGATGGTTGGTATGGCTTCCGCCATCAGAATGCACAGGGTACCGGCCAGGCCGCCGACTACAAGTCAACGCAGGCTGCAATTGACCAAATCACTGGGAAACTGAACCGGCTCGTTGAAAAGACTAACACTGAGTTTGAAAGCATAGAAAGTGAATTCAGTGAAATTGAGCATCAAATCGGCAACGTGATCAATTGGACCAAGGACTCAATCACGGATATCTGGACATACCAGGCCGAGCTGCTCGTTGCGATGGAGAACCAACACACCATCGATATGGCAGACTCTGAGATGCTAAATCTCTACGAAAGAGTGAGAAAGCAGTTGCGACAAAATGCGGAGGAGGATGGTAAGGGTTGCTTCGAAATTTACCATGCCTGCGACGACAGTTGCATGGAATCCATTAGGAACAATACCTACGATCATTCGCAGTATAGGGAGGAGGCCCTCTTAAACCGCCTGAACATCAACCCAGTAACCTTGAGCAGCGGGTATAAAGATATAATCCTGTGGTTTAGCTTCGGTGCCTCCTGCTTTGTTCTGCTGGCCGTAGTCATGGGTCTGTTTTTTTTCTGCCTGAAGAATGGTAATATGCGCTGCACCATTTGCATT 2917 ATGTACAAGATCATTGTAATCATCGCCTTGTTGGGAGCCGTCAAAGGGCTCGATAAAATTTGCTTGGGCCATCATGCAGTCGCCAACGGGACAATAGTCAAGACGCTCACGAATGAACAGGAGGAAGTGACAAACGCCACAGAAACCGTTGAAAGTACAGGGATTAATAGGCTGTGTATGAAAGGGCGCAAACATAAGGATTTGGGCAATTGTCACCCAATAGGGATGCTTATTGGGACACCAGCTTGTGATCTCCATCTCACTGGAACATGGGACACCCTAATCGAGCGCGAAAACGCTATTGCATATTGCTATCCGGGAGCGACGGTTAACGTGGAGGCACTCCGACAGAAAATCATGGAGAGCGGGGGGATCGACAAGATTTCCACAGGCTTTACTTACGGCTCTAGTATAAATTCCGCCGGGACCACAAGGGCCTGTATGAGAAACGGTGGCAACAGTTTTTACGCTGAGTTAAAATGGCTCGTTAGCAAGAGCAAGGGTCAGAACTTTCCGCAGACCACAAACACATACCGGAACACCGATACAGCAGAGCATCTAATCATGTGGGGCATACATCATCCTTCCAGTACCCAGGAGAAGAACGATTTATACGGGACCCAATCCCTGAGCATCAGCGTTGGGTCATCTACTTACCGCAATAATTTTGTCCCGGTTGTGGGAGCAAGGCCCCAAGTGAATGGTCAGAGTGGCAGGATTGACTTTCACTGGACACTGGTGCAACCTGGTGACAACATTACCTTCAGCCATAACGGAGGACTGATCGCGCCTTCACGGGTGAGCAAGCTTATTGGTAGAGGACTCGGGATCCAAAGTGATGCCCCAATCGACAATAACTGTGAGAGCAAATGCTTTTGGCGAGGGGGATCCATCAATACACGCCTCCCCTTTCAAAACCTGAGCCCACGCACTGTGGGGCAATGCCCTAAGTACGTAAACCGCAGGTCTCTAATGCTTGCAACCGGGATGAGAAACGTTCCAGAATTAATTCAGGGACGGGGACTGTTTGGGGCGATCGCCGGCTTTCTGGAAAATGGCTGGGAAGGGATGGTGGATGGCTGGTATGGCTTCCGGCACCAAAATGCCCAGGGCACAGGGCAGGCTGCAGATTACAAATCAACTCAGGCTGCCATCGACCAAATCACAGGCAAGCTGAATAGGCTCGTGGAGAAAACGAACACGGAATTCGAGTCTATTGAATCTGAGTTCTCCGAAATCGAGCACCAGATCGGGAATGTAATTAACTGGACCAAGGACTCAATCACTGACATTTGGACCTATCAGGCAGAATTACTGGTAGCGATGGAGAACCAACACACAATTGACATGGCAGATTCTGAAATGCTCAACCTCTATGAACGAGTGAGGAAACAGCTCCGGCAGAACGCCGAGGAGGATGGAAAGGGATGTTTCGAGATCTATCACGCATGTGACGATAGCTGTATGGAATCTATACGGAATAACACATACGATCATTCTCAATATCGGGAGGAGGCTCTGCTTAACCGACTCAACATAAACCCAGTCACTCTATCCAGTGGCTACAAGGATATTATCCTGTGGTTTAGCTTTGGCGCCTCGTGCTTCGTGCTTCTCGCTGTTGTCATGGGCCTGTTCTTCTTCTGTCTGAAGAACGGGAATATGCGGTGCACCATTTGCATC 2918 ATGTATAAAATCGTGGTTATTATCGCATTGCTGGGTGCTGTGAAAGGCCTCGATAAAATTTGCCTCGGGCATCACGCCGTGGCCAACGGCACAATTGTGAAGACACTGACAAACGAACAGGAAGAAGTTACCAACGCTACTGAGACCGTGGAATCCACAGGTATTAATAGGCTTTGTATGAAGGGTCGGAAGCACAAAGACCTGGGGAATTGCCACCCTATCGGAATGCTCATTGGAACTCCGGCCTGTGACCTGCACCTCACAGGTATGTGGGATACTCTGATTGAGCGAGAGAACGCGATTGCCTACTGTTACCCGGGAGCAACCGTGAACGTGGAGGCGCTCCGGCAGAAGATCATGGAGTCTGGCGGCATTAACAAGATCAGTACCGGGTTCACATATGGAAGTTCAATCAATAGTGCCGGCACTACCAGGGCATGTATGCGCAACGGAGGAAATAGCTTCTACGCGGAATTGAAATGGTTAGTCAGCAAGAGCAAGGGACAGAACTTTCCTCAGACTACGAACACTTACCGTAATACTGATACTGCCGAACATCTAATTATGTGGGGGATCCATCACCCATCCAGCACCCAGGAAAAGAACGATTTGTACGGCACCCAGTCTTTATCTATTTCCGTGGGGAGTTCGACATATAGAAATAACTTTGTGCCCGTTGTCGGTGCTGGGCCCCAAGTTAACGGCCAATCGGGACGTATCGATTTCCACTGGACACTGGTTCAGCCAGGGGACAATATCACCTTTTCTCACAACGGAGGTCTTATAGCTCCATCTCGTGTGTCTAAACTCATTGGACGGGGGCTTGGGATCCAAAGCGATGCCCCCATCGACAATAATTGCGAAAGTAAGTGCTTCTGGCGGGGAGGTTCTATTAATACTAGGCTTCCTTTCCAGAACCTCTCACCACGAACAGTCGGCCAATGCCCCAAGTACGTTAATCGACGTTCACTCATGCTGGCCACGGGAATGCGCAACGTGCCCGAGCTTATCCAGGGGCGCGGATTGTTCGGCGCCATCGCTGGCTTCTTGGAGAACGGTTGGGAGGGTATGGTCGATGGGTGGTACGGCTTTCGCCACCAAAACGCTCAAGGGACAGGACAGGCCGCCGATTATAAGAGCACTCAGGCCGCCATAGATCAGATTACGGGCAAGCTAAACAGGCTGGTCGAGAAAACCAATACGGAATTCGAGTCCATTGAATCAGAGTTCTCTGAGATCGAGCACCAGATCGGCAACGTAATCAACTGGACCAAAGATTCTATCACCGATATTTGGACATATCAGGCAGAACTACTGGTCGCCATGGAAAACCAGCATACCATCGATATGGCGGACAGTGAGATGCTTAATCTCTACGAAAGAGTACGAAAGCAGCTGCGACAAAACGCCGAGGAAGACGGTAAAGGCTGCTTCGAAATTTATCACGCGTGCGACGACTCTTGTATGGAATCTATACGAAACAACACATACGATCACTCCCAATACCGGGAGGAGGCTCTCCTCAATAGACTGAATATCAACCCAGTCACTTTGAGTAGTGGGTATAAGGACATTATTCTTTGGTTCTCCTTCGGGGCTTCTTGTTTTGTCCTTCTGGCAGTGGTTATGGGGCTCTTCTTTTTTTGCCTCAAGAACGGCAACATGCGCTGTACTATATGTATT 2919 ATGTATAAAGTCGTTGTGATCATCGCTTTGTTGGGAGCTGTCCGGGGTTTGGATAAGATCTGCCTCGGCCATCACGCAGTAGCAAATGGAACCACTGTGAAGACCCTAACTAACGAACAAGAGGAAGTCACAAATGCCACTGAGACTGTCGAGTCTACTAGCCTGAATAAACTGTGCATGAAGGGGAGGAGGTACAAAGATCTTGGAAATTGCCACCCAATCGGAATGCTGATAGGCACCCCTGTGTGTGATCTCCATCTGACCGGAACATGGGATACCCTGATTGAGAGAGAGAATGCTACTGCATACTGCTACCCTGGAGTCACTATCAATGAAGAGGCCCTGCGTCAAAAGATCATGGAGTCCGGGGGTATTTCTAAGATGCGCACCGGCTTTACCTACGGACCATCTATCAATTCGGCAGGTACTACCCGGTCATGTATGCGCAATGGAGGCAACTCCTTCTATGCCGAACTGAAGTGGCTGGTCTCGGGCACTAAGGGTCAGAACTTCCCGCAGACTACTAATACATACCGAAATACCGACACTGCCGAGCACCTGATTATCTGGGGAATTCACCATCCCTCGTCCACTCAAGAGAAGAATGACCTTTATGGCACACAGAGCCTCTCGATCAGCGTGGGCTCCTCGACTTACCAGAATAACTTTGTCCCGGTAATTGGCGCTAGGCCTCAGGTGAACGGCCAGTCCGGCAGAATCGAGTTCCATTGGACTCTGGTGCGCCCAGGCGACAATATCACATTCAGCCATAATGGGGGTCTGATCGCACCTGACCGAGTTAGTAAACTGATTGGCAAGGGGATCGGGATCCAATCAGGGGCTGTGATCGACAAAGACTGTGAGTCAAAGTGCTTCTGGAGGGGCGGAAGCATAATTACGGAGCTGCCTTTTCAGAACCTGAGCCCAAGAACTGTTGGACAATGCCCTAAGTACGTTAAGAAGCGATCTCTCTTGTTGGCCACTGGAATGAGGAACGTGCCGGAAGTGGTTCAGGGGCGCGGCCTCTTCGGGGCTATAGCCGGATTCATAGAAAACGGCTGGGAGGGGATGGTGGATGGCTGGTACGGCTTCAGACACCAAAATGCGCAGGGCATCGGCCAGGCTGCTGATTACAAGTCTACCCAAACTGCGATTGATCAGATCACCGGAAAACTGAATCGACTGATCGAAAAAACTAACACTGAGTTCGAAAGCATCGAAAGTGAATTTAGCGAGATTGAACATCAGATCGGCAATGTCATAAATTGGACCAAGGATTCCATTACAGATATTTGGACATACCAGGCCGAGCTCCTCGTGGCAATGGAAAATCAGCATACTATTGATATGGCCGATTCGGAAATGCTGAACCTCTACGAACGTGTCCGGAAACAGCTGCGCCAGAACGCTGAGGAGGACGGAAAGGGATGCTTTGAGATTTACCACACCTGCGACAATTCTTGTATGGAGAGTATACGCAATAATACATATGACCATTCACAATACCGCGAAGAAGCCCTTCTGAATCGTCTCAATATCAATCCCGTCAAACTGTCCTCAGGGTATAAAGACATTATCCTATGGTTCAGTTTTGGTGCCAGCTGCTTTGTGCTGCTGGCTGTCATCATGGGGCTGGGCTTTTTTTGTCTAAAAAACGGAAACATGCGGTGCACGATCTGCATT 2920 ATGTATAAGATCGTAGTGATCATTGCGCTGCTTGGCGCTGTCAAGGGCCTAGATAAGATATGTCTCGGACACCATGCTGTTGCCAATGGGACAATTGTGAAGACTCTAACTAACGAACAGGAAGAAGTTACGAATGCTACAGAAACTGTGGAGTCCACTGGAATCAATAGACTCTGTATGAAAGGCCGGAAACACAAGGATCTGGGCAACTGCCACCCCATTGGTATGCTTATAGGAACACCTGCGTGCGATCTGCACCTCACTGGAATGTGGGATACCCTCATCGAGCGGGAGAACGCAATCGCGTACTGTTACCCCGGAGCTACGGTTAACGTCGAAGCTCTTCGGCAGAAGATCATGGAATCCGGGGGGATCAATAAGATCTCTACTGGATTCACATATGGGTCTTCAATTAACTCCGCTGGGACGACCCGTGCCTGCATGAGGAACGGCGGTAACTCTTTCTATGCTGAGCTGAAGTGGCTGGTCAGTAAAAGTAAAGGACAGAACTTTCCGCAGACCACCAACACGTATCGGAACACTGATACAGCAGAGCACCTTATCATGTGGGGAATCCACCATCCCTCTTCTACACAAGAAAAGAATGACCTGTACGGCACTCAGAGCCTTTCAATCTCAGTGGGCAGTTCCACCTATCGAAACAACTTCGTGCCCGTGGTTGGAGCACGCCCACAGGTGAACGGCCAATCCGGGCGCATTGATTTTCATTGGACCCTGGTTCAGCCAGGGGATAACATAACTTTCAGTCATAATGGTGGGCTCATCGCACCAAGCCGTGTTTCCAAGTTAATCGGCCGGGGGCTGGGCATCCAGAGCGACGCTCCTATCGACAATAACTGCGAAAGTAAATGCTTCTGGCGCGGAGGTAGCATCAACACCCGACTACCCTTCCAGAATCTTAGCCCACGAACCGTGGGACAATGCCCAAAATACGTCAACCGCAGGTCTCTTATGCTAGCTACCGGTATGCGTAATGTCCCTGAGCTGATTCAGGGCCGCGGGCTTTTTGGGGCCATTGCAGGATTTCTTGAGAATGGATGGGAAGGTATGGTTGACGGATGGTATGGCTTTAGACACCAGAACGCGCAGGGCACTGGTCAAGCTGCAGATTACAAGTCCACACAGGCTGCTATAGACCAGATAACAGGCAAGCTGAATAGATTAGTGGAGAAAACCAACACAGAATTCGAGAGTATTGAGTCTGAATTTAGCGAGATTGAGCATCAGATTGGGAACGTGATCAATTGGACTAAAGACAGCATCACGGACATCTGGACATACCAGGCTGAACTTTTGGTGGCCATGGAGAATCAGCACACAATCGATATGGCAGACTCAGAGATGCTCAATTTGTATGAACGGGTGAGAAAGCAATTACGCCAGAACGCGGAAGAGGATGGCAAAGGCTGCTTTGAGATATACCACGCATGTGACGACTCATGCATGGAATCCATCAGGAACAACACCTATGACCATTCCCAGTACCGGGAGGAAGCTCTGTTGAACCGCCTCAACATAAACCCGGTGACACTGTCTAGCGGTTATAAAGATATCATCCTTTGGTTCTCATTCGGGGCGTCTTGTTTTGTTCTCCTTGCAGTGGTTATGGGCCTATTCTTCTTCTGCCTGAAGAATGGAAATATGAGATGTACAATCTGTATC 2921 ATGTATAAAGTTGTTGTTATCATAGCGCTGCTAGGCGCTGTCAAGGGGTTAGACAAAATTTGTCTGGGCCATCACGCAGTGGCTAACGGCACAATAGTTAAGACATTGACCAATGAACAGGAGGAGGTTACAAATGCAACCGAGACCGTGGAATCAACCGGCATTAATAGACTATGTATGAAGGGCCGGAAGCATAAGGATCTGGGGAACTGCCATCCAATCGGTATGCTGATCGGCACGCCAGCTTGCGATTTGCACCTAACGGGAACCTGGGACACTTTAATCGAGAGGGAGAATGCTATAGCTTATTGCTACCCCGGCGCTACCGTTAATGTTGAGGCACTTCGGCAGAAGATCATGGAAAGCGGGGGGATCGATAAAATCAGCACAGGATTCACCTACGGGAGTTCTATCAACTCTGCCGGGACTACACGTGCATGTATGAGAAACGGCGGTAATTCCTTCTATGCCGAGCTCAAATGGCTTGTTTCCAAGAATAAGGGCCAGAACTTCCCACAGACCACTAATACTTACAGGAATACCGACACTGCGGAGCACCTCATTATGTGGGGCATACATCACCCTTCTTCGATCCAAGAAAAGAATGACCTCTATGGTACTCAGTCCCTCAGCATATCTGTGGGGAGCAGTACTTACCGGAATAATTTCGTACCCGTTGTGGGAGCACGCCCACAGGTGAACGGCCAGTCTGGTAGAATTGATTTCCATTGGACTTTGGTGCAGCCGGGGGATAACATCACCTTTTCCCATAACGGGGGACTGATCGCTCCAAGCAGAGTTTCCAAACTTATTGGGAGAGGTTTAGGGATCCAGTCAGACGCCCCAATTGATAACAACTGTGAGTCGAAGTGCTTTTGGAGAGGGGGCAGCATCAATACGCGGCTGCCTTTCCAGAACCTGTCACCCAGGACTGTCGGCCAGTGCCCAAAGTACGTGAACAGACGATCCTTGATGCTTGCCACCGGAATGCGTAATGTGCCCGAGCTGATACAGGGCCGTGGACTTTTCGGAGCCATCGCGGGATTTCTGGAGAATGGTTGGGAAGGAATGGTCGACGGCTGGTATGGATTCCGCCATCAAAACGCCCAAGGAACAGGCCAGGCCGCTGACTATAAAAGCACGCAGGCTGCTATTGACCAGATCACAGGTAAGCTGAACCGCCTGGTCGAAAAGACCAACACTGAATTTGAGTCCATCGAGAGCGAGTTTAGCGAAATCGAACACCAAATCGGCAATGTAATCAACTGGACCATGGACAGCATAACCGATATTTGGACTTACCAGGCGGAATTACTGGTCGCCATGGAAAATCAGCACACAATCGATATGGCAGACAGCGAAATGTTGAACCTCTATGAGAGAGTCAGAAAACAATTGCGGCAGAATGCTGAAGAGGATGGCAAAGGCTGCTTCGAAATCTATCACGCATGCGATGATAGTTGCATGGAATCAATTCGGAATAATACGTATGACCATAGCCAGTACAGGGAAGAGGCCCTTCTCAACCGACTTAATATCAATCCTGTGACACTTAGTTCTGGATATAAGGACATTATTCTCTGGTTCTCTTTTGGAGCATCATGTTTTGTGCTGCTAGCCGTGGTGATGGGCCTGGTGTTCTTTTGTCTCAAGAACGGTAACATGAGGTGTACTATATGCATC 2922 ATGTATAAAATCGTGGTTATTATCGCCTTGCTAGGGGCCGTCAAAGGCCTGGACAAGATCTGTTTGGGCCACCATGCTGTGGCAAATGGCACAATTGTTAAGACACTTACCAATGAGCAGGAGGAAGTGACCAATGCTACCGAGACCGTCGAGTCTACCGGCATTAACAGGCTGTGTATGAAGGGGCGGAAACACAAAGACCTGGGAAACTGCCACCCAATCGGAATGCTGATTGGGACTCCTGCTTGCGACTTACACCTGACCGGAATGTGGGATACCCTCATAGAGAGAGAGAACGCGATAGCCTACTGTTATCCTGGGGCGACCGTGAATGTTGAGGCCCTGAGACAGAAGATTATGGAATCTGGGGGCATCAACAAAATTTCTACCGGATTTACATACGGCAGTTCCATCAACTCAGCCGGCACAACCCGCGCGTGTATGAGAAACGGGGGGAACAGCTTTTACGCCGAGCTGAAGTGGCTGGTTTCCAAAAGCAAAGGGCAGAATTTTCCGCAGACTACGAATACCTACAGAAATACAGATACTGCCGAACACCTCATAATGTGGGGCATCCATCATCCGTCCAGTACACAGGAGAAAAATGACTTATATGGTACCCAGTCTTTATCAATTTCTGTAGGCTCCTCAACTTACCGTAACAATTTCGTGCCCGTGGTCGGAGCTCGCCCGCAGGTGAACGGCCAGAGTGGGCGCATTGACTTTCATTGGACCCTCGTACAACCAGGCGACAACATCACTTTTTCTCATAATGGTGGTCTCATCGCCCCAAGCCGAGTCTCTAAGCTGATTGGGCGGGGTCTTGGGATCCAATCAGATGCACCTATCGATAACAACTGCGAAAGTAAATGTTTTTGGCGTGGCGGTTCAATCAACACCCGGCTGCCGTTCCAGAACCTGAGTCCAAGAACAGTTGGTCAGTGCCCCAAGTACGTAAACCGGAGGTCTTTGATGCTGGCCACCGGAATGCGGAACGTGCCAGAACTGATCCAGGGCCGAGGCCTTTTCGGAGCCATTGCTGGCTTTCTCGAGAACGGTTGGGAAGGAATGGTAGATGGTTGGTACGGGTTCAGACACCAGAACGCCCAGGGCACCGGTCAGGCCGCTGATTATAAATCAACCCAGGCCGCTATAGACCAAATCACCGGCAAGCTCAACAGACTCGTGGAAAAAACGAATACGGAGTTCGAGAGCATCGAGTCAGAGTTTTCGGAAATCGAACACCAAATAGGGAATGTCATTAACTGGACTAAGGACAGCATCACCGACATTTGGACATATCAGGCAGAATTATTAGTGGCGATGGAGAATCAGCATACCATCGATATGGCAGACAGCGAAATGCTCAATCTGTACGAACGAGTACGCAAACAACTTCGCCAAAACGCAGAGGAGGATGGGAAGGGCTGCTTCGAGATATACCATGCATGCGATGATTCTTGCATGGAGAGTATCCGTAACAATACATACGATCATTCCCAGTACCGAGAAGAGGCCCTGCTGAACCGGCTGAATATCAACCCAGTTACACTCTCATCTGGCTACAAGGATATTATCCTCTGGTTCAGTTTTGGGGCATCTTGTTTCGTCCTGCTAGCTGTCGTCATGGGCCTGTTCTTTTTCTGTCTCAAAAACGGCAATATGCGGTGTACCATATGCATC 2923 ATGTATAAAATTGTGGTCATTATCGCCCTTCTTGGTGCCGTGAAGGGACTTGACAAAATCTGCCTGGGCCACCACGCCGTCGCAAACGGTACTATTGTGAAAACTCTTACAAATGAGCAGGAGGAAGTGACAAATGCTACCGAGACCGTTGAAAGCACAGGTATCAACAGACTTTGTATGAAGGGACGCAAACACAAGGATCTCGGTAATTGTCATCCAATCGGTATGCTGATCGGCACTCCAGCATGTGACCTCCACCTCACCGGCATGTGGGATACTCTAATTGAGAGAGAGAACGCGATCGCTTACTGCTATCCCGGTGCGACTGTCAATGTGGAAGCCCTTCGACAGAAGATCATGGAGTCGGGCGGCATTAACAAAATTTCTACAGGTTTCACCTATGGCAGCAGTATTAACTCTGCCGGAACAACAAGAGCCTGCATGAGGAACGGCGGAAACAGTTTCTACGCTGAACTTAAATGGTTGGTCAGCAAGAGCAAAGGCCAGAATTTCCCGCAGACCACTAACACATATCGCAACACCGACACCGCTGAGCACCTTATTATGTGGGGAATACACCACCCCTCCAGCACCCAGGAGAAGAACGACTTGTACGGTACTCAGAGCCTCTCTATCTCCGTGGGATCCTCCACATACCGCAATAACTTTGTCCCCGTGGTTGGTGCCCGCCCCCAGGTAAACGGACAGTCAGGCAGGATTGACTTCCACTGGACCCTGGTGCAACCCGGTGACAACATTACATTCAGCCATAACGGCGGCCTAATCGCTCCCTCTCGCGTGAGTAAACTGATTGGACGGGGACTGGGGATTCAATCCGATGCTCCCATCGACAACAATTGCGAATCCAAGTGCTTTTGGCGAGGAGGGTCCATTAACACCAGGCTGCCGTTCCAAAACTTGTCTCCCCGTACGGTGGGGCAGTGTCCCAAATACGTTAACCGCCGGTCCTTAATGCTCGCTACAGGGATGAGAAATGTGCCCGAGCTGATCCAGGGTAGAGGCCTCTTCGGTGCCATTGCTGGATTCCTGGAGAATGGATGGGAGGGTATGGTCGACGGCTGGTACGGTTTTCGGCATCAAAATGCTCAGGGAACAGGACAGGCGGCCGATTATAAGAGCACCCAAGCTGCTATCGATCAGATTACAGGAAAGCTGAATAGGCTGGTCGAGAAGACAAACACGGAGTTCGAAAGTATCGAATCAGAGTTTAGCGAGATTGAACATCAGATTGGCAATGTGATTAATTGGACCAAGGACTCAATTACCGATATCTGGACCTATCAGGCCGAGCTGCTTGTGGCCATGGAGAATCAGCATACAATCGATATGGCCGATTCAGAAATGCTGAACCTGTACGAGCGTGTGCGTAAACAGCTGCGCCAGAATGCCGAGGAGGACGGAAAGGGGTGTTTTGAGATCTACCACGCGTGTGACGACTCATGTATGGAGAGTATCCGGAACAATACTTACGACCATTCACAGTATCGCGAAGAGGCATTATTAAACCGCCTTAATATCAACCCCGTGACACTCAGCAGCGGGTATAAGGACATCATTCTGTGGTTCTCATTTGGGGCCTCCTGCTTCGTTCTGCTGGCCGTGGTGATGGGGTTATTCTTTTTTTGTCTAAAGAACGGTAATATGAGGTGCACAATATGTATC 2924 ATGTATAAGGTAGTAGTGATCATCGCCCTGCTGGGGGCCGTGAGAGGCCTTGATAAGATCTGTTTGGGTCACCACGCCGTTGCAAACGGGACCACTGTTAAGACCCTTACCAATGAGCAGGAGGAGGTGACGAATGCAACCGAGACCGTCGAGTCCACAAGTCTGAACAAGCTGTGTATGAAAGGGAGGAGGTATAAAGATCTGGGGAACTGCCACCCCATCGGAATGTTGATTGGAACCCCAGTCTGCGATCTGCACTTGACCGGCACCTGGGATACACTGATTGAGCGGGAGAACGCTACCGCCTACTGCTATCCCGGGGTCACTATTAATGAGGAAGCCTTGAGACAGAAGATCATGGAGAGTGGAGGGATATCCAAGATGCGGACAGGGTTCACCTACGGTCCCTCCATCAATTCCGCTGGCACCACCCGGTCATGCATGCGCAATGGCGGCAATTCCTTTTACGCCGAGCTGAAATGGCTGGTTAGCGGGACTAAGGGACAGAACTTCCCACAAACCACTAACACCTATAGAAATACTGATACCGCGGAGCATCTGATCATATGGGGAATTCATCATCCTTCATCGACCCAGGAGAAAAACGACCTGTACGGGACTCAGTCCCTGTCCATATCCGTGGGAAGTTCCACTTATCAGAACAATTTCGTGCCTGTTATCGGAGCCCGACCTCAGGTTAACGGACAATCGGGACGGATTGAGTTCCACTGGACTTTAGTGAGACCGGGCGACAACATCACCTTTTCTCATAACGGCGGCCTGATTGCCCCCGATAGAGTCAGCAAATTAATCGGCAAGGGAATCGGCATACAGAGCGGGGCTGTTATTGACAAGGACTGCGAATCTAAATGCTTTTGGCGTGGTGGCTCCATTATCACTGAACTGCCCTTCCAGAATCTCAGCCCTAGAACTGTGGGCCAGTGCCCGAAGTATGTGAAAAAGAGGTCTCTTCTTCTTGCTACAGGTATGAGGAACGTCCCTGAGGTTGTCCAGGGGCGCGGCTTGTTCGGCGCTATCGCCGGGTTCATCGAAAACGGGTGGGAGGGGATGGTGGACGGCTGGTATGGCTTTCGACACCAGAATGCTCAAGGGATCGGGCAGGCAGCCGACTACAAATCCACCCAGACAGCTATAGACCAGATCACGGGGAAACTTAATCGTCTGATCGAAAAGACAAATACGGAGTTTGAGTCTATCGAGTCCGAATTCTCGGAGATTGAGCACCAGATTGGTAATGTCATCAATTGGACTAAGGACAGTATTACTGACATCTGGACTTATCAAGCAGAGCTGCTGGTAGCTATGGAAAACCAACATACAATCGATATGGCCGATAGCGAGATGCTGAACCTTTACGAACGAGTAAGGAAACAGCTGAGGCAGAACGCCGAAGAGGACGGCAAAGGTTGCTTTGAAATTTACCACACCTGTGACAATTCCTGTATGGAAAGCATACGAAATAATACCTATGATCACTCCCAGTACAGAGAGGAAGCGCTCCTGAACCGACTGAATATCAACCCCGTGAAACTGAGTTCCGGATACAAGGATATCATCCTATGGTTCTCATTCGGCGCCAGCTGTTTCGTTCTGTTAGCGGTTATAATGGGTCTGGGGTTTTTTTGTCTCAAAAATGGCAATATGCGTTGTACCATTTGTATA 2925 ATGTACAAGGTTGTGGTCATCATCGCCCTGCTTGGTGCTGTGAAAGGGCTTGATAAGATATGTTTGGGCCACCATGCCGTGGCTAACGGAACCATTGTGAAGACCTTGACCAACGAGCAGGAGGAAGTGACTAATGCCACAGAAACTGTAGAGTCTACCGGTATAAACAGGCTGTGCATGAAGGGAAGGAAGCACAAAGATCTCGGCAATTGTCATCCCATAGGCATGCTGATCGGTACCCCCGCCTGCGATCTGCACTTGACTGGCACCTGGGACACGCTGATCGAGAGGGAAAACGCTATAGCCTATTGTTACCCTGGGGCTACCGTTAATGTGGAAGCGCTGCGACAAAAGATAATGGAGAGCGGGGGCATTGATAAAATTTCAACCGGATTTACCTACGGCTCTAGTATCAACTCTGCGGGTACTACGCGAGCATGCATGAGAAACGGGGGGAATTCCTTTTATGCAGAGCTTAAGTGGCTGGTTAGCAAGAACAAGGGTCAGAATTTCCCCCAAACTACTAACACTTACAGAAACACAGATACCGCCGAACATCTGATCATGTGGGGCATTCATCACCCATCCTCTATTCAAGAGAAGAATGACCTTTATGGCACTCAAAGCCTCTCTATCTCCGTGGGAAGCAGCACTTACCGCAATAATTTCGTGCCCGTCGTTGGGGCACGACCGCAGGTCAATGGCCAGAGTGGCAGGATCGATTTCCATTGGACCTTAGTCCAGCCGGGCGATAATATTACCTTCAGCCATAACGGAGGACTTATTGCGCCGTCCAGAGTGTCAAAACTGATCGGGAGAGGACTCGGCATCCAGAGCGATGCTCCTATTGATAATAATTGCGAGTCCAAGTGTTTTTGGCGTGGGGGTTCGATCAATACTAGACTACCTTTCCAGAACTTGAGCCCACGCACTGTGGGCCAGTGCCCCAAATATGTAAATAGAAGGTCCCTTATGCTCGCTACAGGTATGAGGAACGTCCCAGAACTCATTCAGGGCCGAGGTTTGTTTGGCGCAATCGCCGGATTTCTGGAGAACGGGTGGGAGGGCATGGTCGACGGCTGGTACGGATTCCGCCACCAGAACGCCCAAGGTACAGGTCAGGCCGCCGACTATAAGAGCACGCAGGCTGCTATAGATCAGATTACAGGAAAGCTAAACCGACTTGTGGAGAAGACAAATACAGAGTTCGAGTCAATAGAGAGTGAGTTCAGTGAGATAGAGCATCAGATCGGTAATGTCATTAACTGGACAATGGATAGCATCACCGATATTTGGACTTATCAGGCCGAATTGCTGGTGGCTATGGAAAATCAGCACACCATTGATATGGCAGACTCTGAGATGCTAAATCTTTACGAGCGGGTGCGAAAGCAGTTGCGGCAGAACGCAGAAGAAGACGGAAAAGGCTGCTTCGAAATATATCACGCTTGCGACGATTCCTGTATGGAAAGCATCAGAAATAACACATATGACCACAGTCAGTATCGCGAGGAGGCTCTCCTGAACAGACTCAATATCAATCCGGTCACCCTCTCCTCAGGTTACAAGGACATTATTCTCTGGTTTTCTTTCGGTGCGTCTTGCTTTGTGCTACTCGCTGTGGTGATGGGCTTGGTGTTCTTCTGCCTGAAGAACGGCAATATGCGGTGCACTATCTGTATC 2926 ATGTACAAAATTGTGGTCATCATCGCTTTACTAGGAGCTGTGAAAGGCTTGGATAAAATTTGTCTGGGACATCATGCTGTCGCTAACGGGACCATAGTGAAAACACTCACGAACGAACAGGAGGAAGTTACCAATGCCACCGAAACGGTCGAGTCAACAGGGATTAACCGGCTGTGTATGAAGGGAAGAAAGCATAAAGATCTGGGGAACTGCCACCCTATAGGAATGTTGATAGGCACGCCTGCTTGTGACCTGCACCTGACTGGGATGTGGGATACCCTGATCGAAAGAGAGAACGCTATAGCCTATTGCTATCCCGGTGCAACAGTGAACGTGGAGGCATTGAGACAGAAAATAATGGAAAGTGGAGGGATCAATAAGATCTCAACCGGTTTTACCTATGGATCTAGTATAAATAGTGCAGGGACCACACGTGCCTGCATGAGAAATGGGGGCAATTCTTTCTACGCGGAACTGAAGTGGCTGGTGAGCAAATCTAAGGGGCAGAATTTTCCACAGACCACGAATACATATCGTAACACAGACACCGCGGAGCACTTGATTATGTGGGGTATCCACCACCCCAGCAGCACGCAGGAAAAAAACGATCTCTACGGTACTCAGAGCCTGTCTATCTCAGTAGGCTCATCAACATACCGGAATAACTTTGTTCCAGTTGTGGGGGCCCGGCCTCAGGTGAATGGCCAGTCTGGACGCATTGATTTTCATTGGACGCTGGTACAGCCAGGAGACAATATCACATTTAGTCATAATGGCGGTTTGATCGCCCCGAGTAGAGTGTCTAAGCTGATCGGCCGAGGCCTTGGCATTCAGTCCGACGCCCCCATCGACAATAACTGCGAAAGCAAATGCTTTTGGAGAGGAGGTTCTATTAATACACGCCTGCCATTTCAAAACTTGAGCCCTAGAACTGTGGGTCAGTGTCCCAAGTACGTGAATCGCCGCTCCCTGATGTTAGCCACCGGGATGAGGAATGTGCCTGAGCTGATCCAGGGCAGGGGCCTATTTGGAGCCATCGCTGGTTTCTTGGAGAATGGTTGGGAGGGTATGGTAGATGGATGGTATGGGTTTCGGCATCAGAATGCGCAAGGCACTGGCCAGGCCGCGGATTACAAAAGCACTCAGGCTGCCATTGACCAGATAACCGGAAAACTCAACAGACTGGTTGAGAAGACCAACACTGAATTTGAGAGCATTGAGTCAGAGTTTAGCGAAATAGAACACCAGATCGGGAACGTTATTAACTGGACAAAGGACTCCATTACGGACATATGGACATATCAGGCAGAGCTGCTAGTGGCAATGGAGAACCAACACACTATTGACATGGCCGACTCTGAGATGCTGAACCTCTATGAGCGCGTCAGAAAGCAGCTAAGGCAGAATGCAGAAGAGGATGGTAAAGGGTGTTTTGAAATCTATCATGCATGCGACGATTCATGCATGGAAAGCATCAGGAACAATACTTATGACCATTCCCAATACCGAGAGGAAGCCCTGCTGAACAGACTGAATATTAACCCAGTGACCCTATCCAGTGGCTATAAGGATATCATCCTGTGGTTCAGCTTTGGCGCTAGCTGTTTCGTGTTACTCGCGGTCGTCATGGGACTGTTTTTTTTTTGTTTGAAGAACGGGAATATGAGATGCACAATCTGTATT 2927 ATGTATAAAATCGTAGTGATTATTGCGTTGCTTGGCGCTGTGAAAGGGCTAGATAAGATCTGCCTGGGCCACCACGCCGTAGCTAACGGAACCATCGTCAAAACTTTGACTAACGAGCAGGAAGAGGTCACCAATGCTACTGAGACAGTCGAGTCTACAGGCATAAATAGACTCTGTATGAAGGGTAGAAAGCACAAGGATCTTGGGAATTGCCACCCCATTGGTATGCTGATTGGGACACCCGCCTGCGACCTGCACCTCACAGGGATGTGGGACACCTTAATTGAGCGAGAGAATGCAATCGCCTACTGTTACCCCGGGGCTACTGTTAACGTCGAAGCTCTGCGCCAGAAAATCATGGAGAGCGGGGGGATCAACAAGATCTCCACCGGCTTCACCTATGGCTCATCTATCAATTCTGCAGGCACTACCAGAGCGTGCATGAGAAATGGAGGAAATTCCTTCTATGCGGAATTGAAATGGCTTGTGTCAAAATCTAAAGGGCAAAATTTTCCGCAGACCACCAACACCTACAGGAACACCGATACTGCAGAGCATCTGATTATGTGGGGGATTCACCACCCTTCATCCACTCAGGAAAAGAACGATCTCTATGGGACACAATCATTGTCCATTAGCGTGGGCTCTTCCACTTACAGAAACAACTTCGTGCCTGTCGTTGGGGCGCGACCGCAAGTTAATGGGCAATCCGGGCGAATTGATTTCCACTGGACGCTGGTTCAACCTGGAGACAATATCACTTTCTCACATAATGGAGGGTTAATTGCTCCCTCCCGCGTCTCCAAACTGATTGGAAGAGGCCTGGGCATTCAGTCCGATGCCCCAATCGACAACAATTGCGAATCCAAGTGTTTCTGGCGCGGGGGCTCAATCAATACCCGCCTGCCCTTCCAAAACCTGAGTCCCCGCACAGTGGGCCAATGCCCTAAATATGTCAACCGTCGATCCCTCATGCTTGCCACAGGCATGAGGAACGTCCCAGAGCTGATCCAGGGCCGCGGACTCTTTGGAGCTATCGCAGGCTTTCTTGAAAACGGGTGGGAGGGCATGGTCGATGGTTGGTATGGATTTCGGCATCAGAATGCACAAGGTACTGGACAGGCCGCTGATTACAAGTCAACCCAGGCGGCCATTGACCAGATAACCGGGAAGCTCAACCGGTTGGTCGAGAAGACTAATACTGAGTTTGAATCCATCGAAAGTGAGTTCTCTGAGATAGAACATCAGATTGGTAATGTCATAAATTGGACTAAAGATAGCATAACGGACATTTGGACCTATCAGGCAGAATTACTGGTGGCAATGGAAAATCAACACACCATCGACATGGCCGATTCTGAAATGCTCAACCTATACGAAAGAGTCAGAAAGCAGCTCAGACAGAACGCCGAGGAAGACGGCAAAGGGTGCTTTGAAATTTACCATGCTTGTGACGATTCTTGTATGGAGAGTATACGCAATAACACTTATGACCATTCACAGTACCGAGAGGAGGCACTCCTGAATCGACTGAACATCAACCCCGTCACACTGTCCTCAGGCTACAAGGATATTATCCTTTGGTTTAGTTTTGGTGCGTCGTGCTTCGTCCTCCTGGCCGTCGTGATGGGGTTATTCTTTTTTTGCTTGAAAAATGGAAATATGCGTTGCACCATCTGTATC 2928 ATGTATAAGATAGTCGTCATAATCGCTCTGCTCGGCGCAGTGAAAGGGCTGGATAAAATTTGTCTGGGTCACCACGCCGTAGCGAATGGCACCATCGTGAAGACACTGACTAACGAGCAAGAGGAGGTGACTAATGCCACAGAAACCGTCGAGTCTACAGGAATTAACCGCCTCTGCATGAAAGGCAGGAAACACAAAGATCTCGGCAACTGTCACCCGATCGGAATGCTCATAGGGACTCCAGCCTGTGATCTCCACCTTACCGGAATGTGGGATACTCTCATAGAGAGGGAGAATGCCATCGCTTATTGTTACCCCGGCGCGACAGTTAACGTGGAAGCTCTCAGACAGAAGATCATGGAAAGTGGGGGCATTAACAAGATATCCACCGGATTCACTTACGGTTCATCCATTAATTCTGCGGGAACCACTCGGGCCTGTATGCGGAACGGTGGCAATTCTTTCTATGCCGAGCTGAAGTGGCTGGTCTCCAAGTCCAAGGGCCAGAATTTCCCACAGACTACCAACACATATAGAAACACTGACACTGCCGAGCATCTGATCATGTGGGGGATCCATCACCCAAGTTCAACTCAGGAGAAGAATGACCTCTACGGTACCCAGAGCTTATCTATTAGTGTTGGCTCCTCTACTTACCGCAATAATTTTGTGCCAGTAGTCGGTGCTCGCCCTCAGGTGAATGGGCAGTCCGGCAGGATCGACTTCCACTGGACTCTAGTCCAACCCGGGGATAACATCACATTCAGTCATAACGGGGGATTGATCGCTCCAAGTAGAGTTTCAAAACTCATAGGTAGGGGCCTCGGGATTCAGTCGGACGCTCCTATCGACAACAATTGCGAGTCTAAGTGTTTCTGGCGAGGGGGAAGCATAAATACCCGACTCCCCTTCCAGAATCTCAGCCCAAGGACTGTGGGTCAGTGCCCAAAATACGTTAACCGCCGGAGCCTAATGCTGGCGACTGGCATGAGAAACGTCCCCGAACTGATTCAAGGTCGCGGACTCTTCGGGGCAATCGCGGGATTTCTGGAAAACGGCTGGGAGGGAATGGTGGACGGCTGGTACGGCTTCCGACACCAGAACGCTCAAGGGACAGGCCAAGCGGCTGACTACAAGTCCACCCAGGCCGCGATTGACCAAATCACAGGGAAATTGAATAGGCTGGTAGAAAAGACGAATACAGAGTTCGAATCCATAGAGAGTGAATTTTCCGAGATCGAACACCAAATAGGAAATGTCATCAATTGGACGAAGGACAGCATTACGGACATCTGGACATACCAGGCAGAGCTCCTCGTGGCGATGGAAAATCAGCACACAATCGACATGGCTGACTCAGAGATGCTCAATCTGTACGAGCGGGTCCGCAAACAGTTGAGGCAGAATGCTGAAGAAGACGGTAAAGGGTGTTTTGAAATCTATCATGCCTGCGACGATTCATGCATGGAATCTATTAGAAACAATACGTACGATCACTCCCAGTATAGGGAGGAAGCTCTGCTGAATAGACTGAACATAAACCCCGTCACCCTGTCTTCCGGTTACAAGGACATCATACTTTGGTTCTCGTTCGGTGCAAGCTGCTTCGTTCTGCTCGCTGTTGTCATGGGCCTGTTCTTCTTCTGTTTGAAAAACGGCAATATGCGATGCACCATTTGTATT 2929 ATGTATAAAATTGTCGTAATCATTGCCCTGCTGGGAGCGGTTAAGGGGCTTGATAAGATATGCTTGGGGCATCACGCCGTAGCTAATGGTACAATCGTCAAAACACTAACTAATGAACAGGAGGAAGTAACAAACGCAACTGAAACTGTTGAGTCTACGGGAATCAACAGGCTCTGTATGAAAGGCCGAAAGCACAAAGACTTGGGTAATTGTCACCCGATCGGGATGCTCATCGGGACACCTGCATGCGACCTCCACCTCACCGGCATGTGGGATACACTTATTGAACGGGAGAACGCGATCGCCTACTGCTACCCTGGGGCAACGGTGAATGTAGAAGCTCTCCGGCAGAAGATCATGGAAAGCGGCGGAATTAATAAAATTAGTACCGGATTTACCTACGGGTCATCCATAAACAGCGCCGGGACCACACGCGCCTGCATGAGGAACGGCGGCAACAGCTTTTATGCCGAGCTCAAGTGGCTTGTCTCCAAATCCAAAGGACAGAACTTTCCTCAGACAACGAACACATATCGTAATACTGATACCGCAGAACATCTGATCATGTGGGGAATCCACCACCCCAGTAGCACCCAAGAGAAGAACGATCTATACGGAACTCAGTCTCTTTCCATCAGCGTTGGGTCCTCTACTTACAGGAACAATTTTGTACCGGTCGTGGGAGCCCGCCCCCAGGTGAATGGGCAGTCCGGAAGGATTGATTTTCACTGGACTTTAGTACAGCCTGGAGACAACATAACCTTTTCCCACAACGGAGGTCTCATAGCCCCTTCTCGAGTGAGCAAGTTGATAGGGCGTGGGTTGGGAATCCAGTCTGACGCTCCGATCGACAATAATTGTGAGTCCAAGTGCTTTTGGAGGGGCGGCTCTATCAATACGAGATTGCCTTTCCAGAACCTTAGTCCAAGAACCGTGGGGCAATGTCCAAAGTATGTCAATCGACGCTCACTAATGTTAGCAACCGGCATGAGGAATGTTCCCGAGCTAATCCAAGGCCGGGGACTCTTTGGCGCCATCGCGGGCTTCTTGGAGAACGGTTGGGAAGGAATGGTCGACGGGTGGTATGGCTTCCGGCACCAAAACGCCCAGGGTACAGGCCAGGCAGCCGACTATAAATCCACACAGGCAGCCATCGATCAGATCACCGGCAAGCTCAATAGGCTCGTGGAAAAAACAAACACTGAGTTCGAGTCCATTGAATCCGAGTTCTCGGAGATCGAGCACCAAATCGGGAACGTCATCAATTGGACTAAGGACAGTATTACAGATATCTGGACATATCAGGCCGAACTTTTGGTCGCTATGGAAAATCAACATACGATTGACATGGCAGACTCAGAGATGTTAAACCTGTATGAGAGAGTGCGCAAACAGCTGCGGCAGAATGCCGAAGAAGATGGGAAGGGATGTTTCGAGATTTACCATGCCTGTGACGATTCCTGCATGGAGTCGATTCGTAATAATACTTATGATCATTCCCAATATAGAGAGGAAGCATTATTAAACCGGCTGAATATTAACCCCGTGACCCTGAGCTCCGGGTACAAGGACATTATTCTGTGGTTCTCATTCGGCGCATCTTGTTTCGTCTTACTCGCAGTGGTCATGGGACTGTTTTTCTTTTGTCTGAAGAATGGGAACATGCGCTGTACCATTTGTATC 2930 ATGTACAAGATTGTCGTCATCATAGCCCTCCTAGGTGCTGTTAAAGGGCTCGATAAGATCTGCCTTGGACATCACGCCGTGGCAAATGGAACAATAGTAAAGACACTCACAAACGAGCAGGAAGAAGTGACGAATGCCACCGAAACCGTCGAGAGTACCGGCATCAACAGACTGTGCATGAAGGGCAGGAAGCATAAAGACCTGGGCAACTGCCACCCTATCGGCATGCTAATCGGTACACCAGCCTGCGATTTACACCTGACCGGAATGTGGGACACACTGATTGAACGAGAAAATGCCATTGCTTACTGTTATCCTGGCGCTACCGTGAATGTGGAGGCTCTCAGGCAGAAAATTATGGAGAGTGGGGGGATCAACAAGATTAGTACTGGCTTTACCTACGGCTCTAGCATCAACTCTGCTGGCACAACGCGCGCTTGTATGAGAAATGGCGGCAATTCATTCTACGCCGAGCTTAAGTGGCTGGTTAGCAAGTCCAAGGGACAGAACTTTCCTCAAACGACGAATACATACCGCAACACCGATACTGCTGAGCATCTGATCATGTGGGGCATCCATCATCCCTCCTCAACTCAGGAAAAAAATGACCTCTACGGGACTCAGTCCCTATCAATCTCCGTTGGTAGTAGCACTTATCGGAACAACTTTGTGCCTGTGGTGGGCGCTAGACCTCAGGTCAATGGGCAGTCTGGGCGGATCGACTTTCACTGGACTCTCGTACAACCTGGTGACAACATAACTTTCTCACACAATGGCGGCCTCATCGCCCCAAGCCGAGTCAGTAAATTAATCGGCCGGGGTCTGGGCATCCAGAGCGACGCACCAATTGATAACAATTGTGAATCCAAATGCTTCTGGCGGGGCGGGAGCATTAACACTCGGTTACCCTTTCAGAACTTGAGTCCTCGCACCGTGGGACAATGCCCGAAGTACGTGAACCGCCGCTCACTCATGCTGGCAACCGGCATGCGGAACGTCCCCGAACTCATCCAGGGCAGAGGGCTCTTTGGCGCCATCGCTGGATTTCTGGAGAACGGATGGGAGGGCATGGTCGATGGCTGGTACGGCTTCAGGCATCAGAACGCCCAGGGGACCGGCCAAGCCGCTGATTACAAATCTACTCAGGCTGCCATAGACCAAATCACAGGGAAGCTTAATCGCCTGGTGGAAAAGACCAATACAGAATTTGAAAGCATCGAGTCTGAGTTCAGTGAAATTGAACATCAGATCGGGAACGTGATCAATTGGACCAAAGACAGCATTACCGATATTTGGACCTACCAGGCAGAGTTGCTCGTTGCCATGGAGAACCAGCACACTATTGATATGGCCGACTCCGAGATGCTGAATCTCTATGAGAGGGTTCGCAAACAACTGAGACAAAATGCGGAAGAAGATGGAAAGGGCTGTTTTGAGATCTATCACGCCTGCGATGATAGTTGCATGGAAAGTATCAGAAATAACACATACGATCACTCTCAGTACCGGGAAGAGGCCCTCCTGAACAGGCTTAATATTAACCCCGTGACGCTTTCATCTGGCTATAAGGACATCATTTTGTGGTTCTCATTTGGCGCCAGCTGCTTTGTGCTGCTGGCTGTAGTTATGGGCTTATTCTTCTTCTGCCTGAAGAACGGAAACATGAGATGTACCATTTGCATT 2909 ATGTATAAAATTGTGGTCATAATTGCCCTGCTTGGGGCAGTGAAGGGGTTAGACAAAATTTGCTTGGGGCACCACGCAGTGGCCAACGGGACAATTGTCAAAACACTGACAAATGAACAGGAGGAAGTGACAAACGCCACAGAAACCGTTGAATCAACCGGAATCAATAGACTTTGTATGAAGGGCAGAAAGCACAAAGATTTGGGCAATTGCCATCCAATTGGAATGTTGATCGGCACCCCTGCCTGTGACCTGCATCTGACTGGGATGTGGGACACCCTGATCGAACGGGAGAACGCAATTGCGTACTGTTATCCCGGCGCTACAGTTAATGTGGAGGCCCTCCGACAGAAGATCATGGAGAGTGGCGGCATTAACAAGATAAGCACCGGCTTCACCTATGGCTCCAGCATAAACTCAGCTGGCACTACTCGGGCATGCATGAGGAACGGCGGGAACTCCTTCTACGCTGAACTCAAGTGGCTGGTGTCGAAATCTAAGGGACAGAACTTCCCGCAAACCACCAACACTTACCGGAATACGGACACAGCAGAGCATCTGATCATGTGGGGCATACACCATCCATCCAGCACGCAGGAAAAAAACGACCTGTATGGAACACAGAGCTTGTCTATCTCGGTGGGGAGCAGCACCTACAGGAACAATTTCGTCCCTGTTGTTGGAGCCGGGCCCCAAGTTAATGGCCAGAGTGGCAGAATCGACTTTCATTGGACACTGGTGCAGCCTGGAGATAATATTACTTTTAGCCACAACGGTGGACTCATTGCTCCCAGTAGGGTCTCGAAGTTGATCGGTCGTGGCCTGGGTATTCAGAGCGACGCTCCCATTGACAATAATTGCGAGAGCAAATGTTTCTGGCGGGGAGGTAGTATTAATACTAGGCTCCCTTTCCAGAATCTGTCACCGCGCACCGTTGGCCAGTGTCCGAAATATGTCAACCGGCGATCCCTAATGCTAGCCACTGGCATGCGGAACGTCCCTGAACTCATTCAAGGCAGGGGACTGTTCGGCGCTATCGCTGGGTTTCTGGAAAATGGATGGGAGGGCATGGTTGATGGCTGGTATGGCTTCAGGCACCAGAACGCTCAGGGCACCGGGCAAGCCGCCGATTATAAATCCACTCAGGCGGCCATCGATCAAATAACTGGCAAACTAAATAGGCTGGTCGAAAAGACAAACACTGAGTTTGAGAGCATTGAGAGCGAATTTTCTGAAATTGAGCACCAGATCGGTAACGTTATTAACTGGACCAAGGATTCAATTACAGATATTTGGACCTACCAGGCAGAGCTTCTGGTCGCCATGGAAAACCAGCACACAATTGATATGGCCGACAGCGAAATGTTGAACCTTTACGAGAGAGTGCGGAAGCAGTTGAGACAGAACGCTGAGGAGGATGGGAAAGGGTGCTTCGAGATTTACCATGCCTGCGATGATTCTTGTATGGAGAGCATCAGGAACAATACCTATGACCACAGCCAGTATCGCGAAGAGGCCCTGCTGAACAGACTGAACATCAACCCCGTGACACTCTCTTCTGGCTATAAGGATATAATCCTGTGGTTTAGCTTCGGAGCCAGCTGCTTTGTCCTTCTAGCAGTTGTCATGGGGCTCTTCTTTTTCTGCCTGAAGAATGGAAACATGAGATGTACAATTTGCATT 2910 ATGTACAAAGTGGTGGTCATCATTGCCTTGTTGGGTGCTGTCCGGGGGTTAGACAAGATCTGTCTGGGGCATCACGCCGTAGCCAATGGAACTACTGTCAAGACCTTAACCAACGAGCAAGAAGAGGTCACAAATGCGACGGAGACCGTGGAAAGCACATCGCTTAATAAGCTGTGCATGAAGGGGCGTCGCTACAAAGATCTGGGAAATTGCCATCCAATCGGCATGCTGATTGGAACTCCCGTCTGTGATCTACACCTGACTGGAACTTGGGATACTTTGATTGAAAGAGAGAACGCTACGGCTTACTGTTATCCAGGGGTAACCATCAATGAGGAGGCCCTGCGTCAGAAGATTATGGAGAGTGGGGGAATCAGCAAAATGCGGACAGGATTCACCTATGGGCCGTCCATTAATTCTGCCGGTACCACGAGAAGCTGCATGCGGAACGGTGGAAACTCGTTTTACGCAGAACTGAAATGGTTGGTCTCTGGCACGAAAGGACAGAACTTCCCACAGACTACAAACACCTATCGAAATACCGATACCGCCGAGCACCTGATCATTTGGGGGATCCACCACCCTAGCAGCACCCAGGAAAAAAATGACTTATATGGCACTCAATCCCTGAGCATCTCTGTGGGCTCCTCTACTTATCAAAACAATTTTGTGCCTGTGATTGGAGCCAGGCCCCAGGTGAATGGACAATCCGGACGCATTGAGTTCCACTGGACACTTGTCAGACCCGGGGATAATATCACCTTTTCTCACAACGGCGGTCTTATAGCGCCAGACCGTGTTAGCAAGCTGATTGGCAAGGGGATCGGCATCCAATCAGGTGCTGTGATCGACAAGGATTGTGAGTCTAAGTGCTTTTGGAGGGGTGGGTCCATCATTACCGAGCTGCCTTTTCAGAACCTAAGCCCACGCACCGTCGGACAGTGCCCCAAATATGTGAAAAAAAGATCTTTACTGTTGGCCACCGGAATGAGAAATGTGCCAGAGGTGGTCCAAGGTCGGGGCTTGTTCGGGGCGATTGCAGGCTTTATAGAGAACGGCTGGGAGGGCATGGTGGACGGTTGGTACGGTTTCCGGCACCAGAACGCACAGGGAATTGGGCAAGCCGCCGACTACAAGTCAACCCAAACAGCCATAGACCAGATTACGGGAAAACTGAACAGATTAATCGAGAAAACTAATACAGAATTTGAGAGCATCGAATCTGAGTTTTCCGAAATCGAGCACCAGATAGGGAATGTCATCAATTGGACTAAGGACTCCATTACAGACATCTGGACTTACCAGGCCGAGTTGCTGGTCGCCATGGAGAATCAGCATACAATTGATATGGCTGACAGCGAAATGCTCAACCTGTACGAGCGCGTAAGGAAGCAACTGCGCCAGAATGCTGAGGAAGACGGGAAGGGTTGCTTTGAGATTTACCACACCTGTGACAACTCATGTATGGAAAGCATCCGGAACAACACTTACGATCACTCTCAATATCGCGAGGAGGCCCTTCTGAATCGGCTGAATATAAACCCAGTTAAATTGTCTTCAGGCTATAAAGACATCATCCTGTGGTTCTCGTTCGGGGCTAGCTGTTTCGTGCTGCTGGCCGTGATAATGGGCCTTGGATTCTTTTGTCTCAAGAACGGCAATATGAGGTGCACCATATGTATC 2911 ATGTACAAGGTCGTTGTTATCATCGCCCTGTTGGGCGCGGTGAGGGGACTCGATAAGATTTGTCTGGGCCACCACGCCGTCGCCAACGGCACGACTGTGAAGACATTGACCAACGAGCAGGAGGAGGTTACTAATGCCACCGAAACTGTGGAGAGTACCAGTCTGAACAAGTTGTGCATGAAGGGCCGGCGGTATAAGGATCTGGGAAATTGCCACCCCATCGGAATGCTCATTGGTACCCCAGTGTGTGATCTTCACCTCACAGGAACCTGGGATACCCTCATCGAGCGTGAGAACGCAACCGCGTATTGCTATCCCGGCGTGACCATAAATGAGGAAGCCCTGAGACAGAAGATCATGGAGAGCGGCGGCATAAGTAAGATGAGGACCGGCTTCACTTATGGCCCCTCAATTAACAGTGCGGGAACAACCCGGTCCTGCATGAGAAATGGCGGCAATAGTTTCTATGCTGAACTGAAGTGGCTTGTGAGCGGAACAAAGGGACAGAATTTTCCTCAGACAACGAACACGTATCGCAACACTGATACCGCTGAACACCTGATCATCTGGGGCATCCATCATCCCAGTTCTACTCAGGAGAAAAATGACTTGTATGGTACCCAATCTTTGTCTATATCCGTCGGGAGTTCCACATACCAGAACAACTTCGTCCCTGTGATTGGGGCGCGACCTCAAGTGAACGGCCAGTCGGGCCGCATAGAGTTTCACTGGACCTTGGTCCGACCAGGCGATAACATTACATTTTCGCACAATGGCGGCTTGATCGCCCCCGATCGCGTGAGCAAACTTATCGGGAAGGGGATCGGAATCCAGAGCGGCGCAGTGATAGACAAGGACTGCGAAAGCAAATGCTTCTGGCGCGGTGGATCTATCATCACTGAATTGCCTTTCCAAAACCTGTCCCCCCGAACAGTGGGTCAGTGCCCGAAGTATGTGAAGAAGCGCAGTTTGCTATTAGCGACTGGCATGCGGAACGTGCCTGAGGTGGTTCAGGGGCGCGGTCTCTTTGGCGCCATCGCAGGATTTATTGAGAATGGCTGGGAGGGCATGGTCGACGGCTGGTACGGATTTAGACATCAGAATGCTCAGGGAATTGGGCAGGCCGCCGATTACAAGAGTACCCAGACAGCAATTGACCAGATCACAGGCAAACTTAACAGGCTTATTGAGAAAACCAACACCGAGTTCGAGTCCATCGAGTCAGAGTTTAGCGAGATCGAACATCAAATCGGCAATGTGATTAATTGGACAAAAGATTCTATTACCGATATCTGGACCTACCAGGCAGAGCTGCTGGTGGCTATGGAAAACCAGCACACCATAGACATGGCAGACAGTGAGATGCTGAACCTATATGAGCGTGTGAGGAAACAATTGAGACAAAATGCCGAGGAAGACGGGAAGGGATGCTTCGAAATATACCACACATGTGATAACTCCTGTATGGAATCAATTCGGAACAATACTTACGACCACAGCCAGTATCGCGAGGAAGCCTTACTTAATCGTTTAAATATTAATCCCGTTAAGCTGAGCTCCGGTTATAAAGACATCATTCTGTGGTTCTCCTTTGGAGCCAGTTGCTTCGTTTTGCTCGCCGTTATCATGGGCCTGGGGTTTTTCTGTCTCAAGAATGGAAATATGCGATGCACCATTTGCATC 2912 ATGTATAAGATTGTCGTGATTATCGCTCTCCTTGGTGCCGTTAAGGGCCTGGACAAGATCTGTCTTGGACACCACGCTGTGGCCAATGGCACTATTGTCAAAACCCTCACTAATGAGCAGGAGGAGGTCACCAACGCAACGGAGACAGTAGAAAGCACCGGGATCAACCGTCTGTGCATGAAGGGGCGGAAACATAAAGACCTCGGAAACTGCCATCCGATTGGAATGCTGATCGGGACCCCAGCTTGCGACCTCCATCTGACAGGGATGTGGGACACGCTTATCGAACGCGAGAATGCCATTGCCTATTGTTATCCTGGGGCTACTGTGAACGTAGAAGCCCTGCGTCAGAAGATTATGGAGTCCGGCGGGATCAATAAAATCAGCACAGGGTTCACCTATGGCTCTTCAATCAACAGTGCCGGAACAACCCGCGCCTGCATGCGGAACGGCGGGAATTCCTTCTACGCCGAATTAAAGTGGTTGGTTTCTAAAAGTAAAGGGCAAAACTTCCCTCAGACCACGAACACCTATCGTAACACAGACACCGCCGAGCATCTCATCATGTGGGGGATCCACCATCCCAGCAGTACACAGGAAAAGAATGATCTGTACGGCACACAGTCGCTGTCGATCTCAGTTGGGAGTAGCACTTACCGCAACAACTTTGTGCCCGTCGTGGGGGCGAGGCCGCAGGTAAATGGGCAATCTGGACGTATAGACTTCCACTGGACTCTAGTGCAACCCGGCGACAACATCACATTTTCTCATAACGGGGGCCTTATAGCCCCGTCTCGAGTGTCCAAACTGATTGGCCGCGGCCTCGGAATCCAGTCCGATGCCCCCATCGACAATAATTGCGAGTCTAAATGTTTTTGGCGAGGGGGGAGCATTAACACACGGCTCCCATTTCAAAATTTGAGTCCGCGCACCGTCGGTCAGTGTCCAAAATATGTGAACAGACGCAGCTTGATGCTCGCAACGGGCATGAGAAACGTTCCTGAATTGATCCAGGGTCGGGGACTGTTTGGGGCCATCGCAGGCTTTTTGGAGAACGGTTGGGAAGGAATGGTGGACGGATGGTACGGCTTTAGACACCAGAACGCACAGGGAACCGGTCAGGCAGCTGACTACAAGTCAACTCAGGCCGCCATTGACCAGATCACAGGCAAGCTGAATCGACTCGTCGAGAAGACCAACACCGAATTTGAGTCTATCGAATCAGAGTTTTCGGAGATCGAGCACCAGATCGGCAATGTGATCAATTGGACAAAGGATTCTATCACCGATATCTGGACGTATCAGGCGGAATTGCTGGTAGCCATGGAGAATCAACACACAATAGATATGGCCGATTCTGAGATGCTTAACCTGTACGAACGGGTCCGGAAGCAACTCCGCCAGAATGCAGAGGAGGATGGGAAGGGCTGCTTCGAGATTTACCACGCTTGTGATGACTCCTGCATGGAGTCAATTCGAAACAACACTTACGATCACTCACAGTACCGCGAGGAAGCACTTCTTAATAGGCTGAACATCAATCCTGTTACTCTCTCCAGCGGATATAAAGATATCATTCTGTGGTTCAGCTTCGGTGCCAGCTGCTTTGTGCTACTGGCAGTGGTCATGGGGCTCTTCTTCTTCTGCCTTAAAAATGGGAATATGCGTTGCACCATTTGCATT 2913 ATGTATAAAGTGGTAGTGATCATCGCTCTGCTGGGTGCCGTGCGAGGCCTTGATAAGATCTGTCTTGGCCACCATGCAGTGGCCAACGGGACCATAGTTAAGACATTAACCAACGAACAGGAGGAGGTTACCAACGCTACCGAAACTGTCGAGAGCAAATCTCTGGGTAAGCTGTGTATGAAGGGCCGTAGCTACAATGATCTTGGTAACTGTCATCCTATCGGCATACTAATTGGGACCCCAGCCTGTGACTTGCACCTTACTGGTACTTGGGACACCTTGATAGAACGTGAAAATGCCGTGGCTTACTGTTACCCGGGCGCCACTGTGAACGAGGAGGCCCTGCGGCAGAAAATTATGGAGTCAGGTGGCATCTCTAAGATTTCAACAGGCTTCACCTACGGGACAAGTATTAATTCAGCTGGGACTACCAAAGCCTGTATGCGAAATGGGGGTAACTCTTTTTATGCCGAGCTTAAGTGGCTGGTTTCTAAAAATAAAGGACAGAATTTTCCACAAACTACAAACACTTATCGGAACACGGACACCGCCGAGCACCTGATTATTTGGGGAATCCACCATCCATCTAGCACTCAGGAAAAAAATGATCTGTATGGTACTCAGAGCCTGAGCATTAGCGTAGGCAGCTCTACATATCAGAATAACTTTGTGCCTGTTGTAGGGGCTAGGCCTCAAGTGAACGGGCAGAGCGGTAGGATTGATTTCCACTGGACCCTGTTGCAGCCCGGAGACAATATAACCTTCTCGCATAACGGAGGGCTGATAGCCCCGTCCAGAGTGAGTAAGCTGATCGGTAGAGGACTGGGAATTCAGAGCGAAGCCCCAATTGATAACGGCTGCGAGAGTAAGTGCTTCTGGAAGGGCGGTAGCATTAACACGAAGTTGCCATTTCAGAATCTCAGTCCACGTACGGTGGGCCAGTGTCCCAAATACGTCAACAAACGCTCTCTGATGCTTGCTACTGGGATGAGGAATGTCCCCGAGATAATGCATGGACGCGGGTTGTTTGGCGCCATCGCCGGGTTTATTGAGAATGGCTGGGAGGGCATGGTAGATGGATGGTACGGTTTTCGGCATCAGAATGCCCAGGGGACCGGACAGGCTGCGGATTACAAGTCTACACAGGCAGCCATCGATCAGATCACAGGCAAGTTGAACCGACTGATCGAAAAGACAAACACAGAGTTCGAATCAATTGAGAGCGAGTTTTCCGAGATAGAGCATCAGATTGGCAACATTATTAATTGGACTAAAGATAGCATTACCGATATATGGACCTATCAGGCAGAACTGCTCGTCGCAATGGAGAATCAGCACACTATCGATATGGCCGATTCAGAGATGCTAAACCTGTACGAACGCGTTCGCAAGCAACTCAGACAGAATGCTGAGGAGGATGGCAAGGGTTGTTTCGAGATCTACCATGCGTGCGACGATAGTTGTATGGAGAGCATTCGGAATAATACCTACGATCACTCCCAGTACAGGGAAGAGGCTTTGTTAAATAGACTGAATATAAACCCTGTCAAGCTATCATCAGGTTACAAAGACATCATTCTTTGGTTCTCTTTTGGCGCTTCCTGTCTGATCCTTCTAGCCGTGGTGATGGGTCTGGTTTTCTTTTGCCTCAAAAATGGAAACATGCGTTGTACGATATGTATA 2914 ATGTATAAGATAGTTGTGATAATTGCGCTGTTGGGGGCCGTGAAGGGACTCGACAAAATCTGCCTCGGCCACCATGCAGTCGCCAACGGTACTATTGTGAAAACCCTAACCAACGAACAGGAGGAGGTTACTAATGCCACCGAGACTGTCGAATCAACCGGCATCAACCGCCTCTGTATGAAAGGCCGCAAACACAAGGATCTGGGAAACTGCCACCCCATCGGCATGTTAATAGGCACCCCCGCATGCGATCTGCACCTGACAGGAATGTGGGACACCTTGATCGAGCGTGAAAACGCGATCGCTTATTGTTACCCTGGCGCGACTGTGAATGTCGAGGCTCTGAGACAGAAGATTATGGAAAGCGGTGGCATTAATAAGATTAGTACTGGATTTACTTACGGTTCCAGCATAAATTCTGCAGGGACCACTCGCGCGTGCATGCGCAATGGTGGCAATAGTTTCTACGCTGAACTTAAGTGGCTTGTATCTAAGTCGAAGGGACAAAATTTTCCACAGACGACCAACACATATAGGAACACAGATACAGCAGAGCACCTTATCATGTGGGGCATTCATCATCCGAGCAGTACTCAGGAGAAGAACGACCTGTACGGGACTCAGTCTTTGAGCATTAGCGTGGGAAGCAGCACTTACCGGAACAATTTTGTTCCTGTAGTGGGCGCTCGTCCTCAGGTCAATGGGCAGTCAGGACGGATAGACTTTCACTGGACACTCGTGCAGCCCGGCGATAACATTACTTTTTCACATAATGGGGGTCTGATAGCACCAAGTCGCGTCTCTAAACTGATTGGTAGGGGCCTGGGAATTCAGTCCGACGCTCCCATCGACAATAATTGCGAATCCAAATGCTTTTGGCGGGGAGGGTCTATTAACACCAGGTTGCCATTTCAGAATCTGTCCCCGCGGACAGTTGGCCAGTGCCCCAAGTATGTCAACCGCAGGTCCCTGATGCTCGCTACAGGAATGCGCAATGTGCCAGAGTTGATCCAGGGACGGGGCTTGTTCGGTGCAATTGCAGGCTTTCTGGAAAACGGCTGGGAGGGGATGGTCGATGGGTGGTACGGCTTTCGCCACCAGAACGCCCAGGGAACAGGCCAGGCCGCCGATTACAAATCTACCCAGGCTGCCATCGATCAAATTACAGGGAAATTAAACCGACTAGTCGAGAAGACCAACACTGAATTTGAATCCATTGAATCTGAGTTTTCTGAGATAGAGCACCAGATTGGAAATGTTATTAATTGGACAAAGGATAGCATCACAGACATATGGACATACCAAGCCGAATTGCTCGTGGCGATGGAAAACCAGCACACAATTGATATGGCCGACAGCGAAATGCTAAACCTTTACGAGAGAGTCCGAAAGCAGCTAAGGCAGAATGCCGAGGAAGACGGTAAAGGCTGTTTCGAAATCTACCATGCATGCGACGATTCATGCATGGAAAGTATACGCAACAATACCTATGATCATTCCCAGTACCGCGAAGAGGCCTTGCTGAACCGACTCAACATCAACCCTGTAACCCTGAGTTCTGGGTATAAGGACATCATCCTGTGGTTTAGTTTTGGAGCATCGTGCTTTGTGCTGCTCGCTGTGGTGATGGGATTGTTCTTCTTTTGCTTAAAGAACGGCAACATGAGGTGCACCATCTGTATA 2915 ATGTATAAGATTGTCGTCATCATCGCCCTACTGGGCGCGGTGAAAGGGCTAGATAAGATATGTCTCGGGCACCATGCAGTGGCTAACGGAACAATTGTTAAAACCTTAACGAATGAACAGGAGAAGGTTACCAACGCTACTGAAACAGTTGAGTCAACTGGCCTCAACAGACTGTGCATGAAGGGTCGCAAACACAAAGATTTAGGCAACTGCCACCCCATTGGTATGTTAATCGGAACCCCAGCCTGTGATCTCCATCTGACCGGCACATGGGATACGATAATTGAGAGGGAGAATGCTATTGCCTACTGTTACCCTGGCGCCACCGTCAATGAAGAGGCCCTCAGACAGAAGATCATGGAGTCCGGGGGTATCGACAAAATTTCCACCGGTTTCACCTACGGTAGCTCCATCAATAGTGCCGGCACTACACGCGCATGCATGCGCAATGGGGGCAACTCATTCTACGCGGAGCTAAAGTGGCTCGTTAGTAAGAGCAAAGGACAGAACTTCCCACAGACTACTAACACTTATAGGAACACTGATACGGCAGAACATTTAATTATGTGGGGCATACACCATCCTAGCTCAACGCAGGAGAAGAATGACCTATACGGTACCCAATCCCTCTCCATCAGTGTGGGGAGCTCTACTTATAGAAACAACTTCGTGCCCGTCGTAGGCGCTCGACCTCAGGTCAATGGACAGTCTGGCAGAATCGACTTCCACTGGACTCTGGTACAACCTGGCGATAATATTACCTTTAGCCACAATGGCGGCTTAATAGCACCATCTCGTGTGAGCAAGTTGATTGGGCGAGGATTGGGCATTCAGTCGGACGCGCCCATTGATAACAACTGTGAATCCAAATGCTTCTGGCGTGGAGGGTCAATCAATACCCGCCTCCCCTTCCAGAACCTGTCCCCGAGGACTGTGGGCCAATGTCCCAAATATGTGAACAAGAGGTCTCTGATGCTGGCAACCGGGATGAGAAATGTGCCCGAACTGATCCAGGGACGCGGGCTATTCGGGGCTATAGCAGGTTTTCTCGAAAATGGATGGGAGGGCATGGTGGACGGGTGGTACGGCTTTCGCCACCAGAATGCACAGGGAACCGGCCAGGCCGCAGATTACAAATCCACCCAGGCGGCCATCGATCAGATAACCGGCAAATTGAACAGGCTGGTTGAAAAAACAAATACAGAATTCGAATCCATTGAGTCTGAGTTTAGCGAGATAGAGCACCAGATAGGCAATGTCATAAACTGGACCAAAGATTCCATTACAGATATCTGGACATATCAGGCAGAGCTGCTCGTGGCAATGGAGAATCAGCATACTATTGATATGGCAGACAGCGAGATGCTCAATCTGTATGAACGGGTAAGGAAACAGCTGCGTCAGAATGCTGAGGAGGACGGTAAGGGGTGTTTTGAAATATACCACGCTTGCGATGACAGTTGCATGGAATCTATTCGCAACAATACGTACGACCACTCTCAGTACCGCGAGGAGGCCCTTCTTAACAGGCTGAACATTAATCCCGTCACACTAAGCTCCGGTTATAAGGACATCATTCTTTGGTTTTCATTTGGCGCTAGCTGCTTCGTTCTGCTTGCCGTGGTTATGGGCCTGGTCTTTTTCTGCCTTAAGAACGGAAATATGAGGTGTACAATCTGCATT 2916 ATGTACAAGATAGTGGTCATTATTGCTCTGTTGGGAGCTGTGAAAGGGCTTGATAAGATTTGCCTGGGCCACCACGCGGTGGCGAATGGGACGATCGTGAAAACTCTCACAAACGAGCAGGAAGAAGTGACTAACGCTACAGAGACCGTGGAAAGCACGGGGATCAATAGGCTGTGCATGAAGGGCCGGAAGCATAAGGATCTAGGCAACTGCCACCCAATTGGCATGCTCATCGGGACGCCCGCATGCGATCTGCACCTGACAGGGATGTGGGACACCCTTATCGAGCGTGAGAACGCCATCGCCTATTGCTACCCCGGGGCAACAGTGAATGTGGAAGCACTGAGGCAGAAGATCATGGAGAGCGGGGGAATCAACAAGATATCCACAGGCTTCACATATGGATCATCAATCAACAGCGCCGGCACCACCCGGGCATGTATGCGGAACGGGGGCAATAGTTTCTACGCTGAGCTCAAATGGCTTGTTAGTAAGTCTAAGGGGCAGAACTTTCCACAGACTACGAATACGTACCGCAATACGGATACTGCAGAACACTTAATAATGTGGGGAATCCACCACCCAAGTTCCACCCAGGAGAAAAACGATTTGTACGGAACCCAATCCCTGTCAATATCCGTGGGAAGCTCTACCTATAGGAACAATTTCGTCCCGGTCGTGGGAGCTCGGCCACAGGTGAACGGACAGAGTGGAAGGATCGACTTCCACTGGACGCTCGTGCAACCAGGTGATAATATCACGTTCAGTCACAACGGCGGACTGATTGCTCCAAGCCGCGTCAGCAAGCTGATAGGCCGGGGGCTGGGGATCCAGTCAGACGCCCCTATTGACAATAATTGTGAGTCCAAATGTTTCTGGAGAGGTGGCTCTATCAATACCCGCCTTCCCTTTCAGAACTTGTCCCCACGGACAGTGGGACAGTGCCCCAAGTATGTCAATCGCAGGTCACTGATGCTGGCAACCGGGATGAGGAACGTTCCCGAACTCATTCAAGGCCGGGGTCTATTTGGCGCAATCGCCGGCTTCCTGGAAAATGGCTGGGAAGGAATGGTGGACGGGTGGTATGGTTTCCGGCACCAGAATGCTCAGGGCACAGGCCAGGCTGCTGATTATAAGTCTACTCAGGCAGCCATTGACCAGATCACCGGTAAGCTCAATAGATTGGTAGAAAAAACAAACACGGAGTTCGAGAGCATCGAGTCTGAATTTTCCGAGATCGAACATCAGATCGGGAACGTCATCAATTGGACCAAGGACTCTATTACGGACATTTGGACTTACCAAGCTGAGCTCCTGGTGGCAATGGAGAACCAGCATACCATTGATATGGCCGACTCTGAGATGCTGAACTTATACGAACGGGTGCGAAAGCAACTGAGGCAGAACGCCGAGGAGGATGGTAAGGGCTGCTTTGAGATATATCATGCCTGTGATGATTCTTGCATGGAGAGCATCCGTAATAATACTTACGACCATAGCCAGTATCGAGAGGAAGCGCTACTCAATCGATTAAATATCAACCCTGTGACCCTATCTTCGGGTTACAAGGACATAATTCTGTGGTTCTCATTCGGCGCATCTTGTTTCGTATTGCTCGCAGTGGTGATGGGCCTTTTTTTCTTCTGTCTGAAAAATGGTAACATGCGCTGTACTATATGCATT 2917 ATGTACAAAATAGTGGTGATTATCGCCCTCCTGGGTGCTGTCAAGGGCCTGGATAAGATCTGTCTTGGCCATCACGCTGTCGCAAATGGCACTATAGTCAAAACTCTGACAAACGAGCAGGAGGAGGTGACCAACGCAACCGAGACGGTGGAATCTACTGGAATTAACAGGCTGTGTATGAAGGGTAGGAAGCATAAGGATCTAGGTAATTGCCATCCCATCGGTATGCTGATCGGAACTCCCGCGTGCGACTTACATCTCACTGGAATGTGGGACACGTTGATCGAGCGGGAGAATGCTATTGCGTACTGCTACCCCGGCGCTACGGTGAACGTCGAGGCTTTGCGTCAGAAGATCATGGAGAGCGGGGGTATCAACAAAATAAGTACCGGATTCACATACGGAAGCAGTATCAATTCCGCCGGAACAACCCGCGCATGCATGCGGAACGGTGGTAATTCCTTCTATGCTGAACTCAAGTGGCTCGTGTCAAAGAGCAAGGGACAAAACTTTCCCCAAACGACCAATACCTATAGAAATACAGACACTGCTGAGCATCTGATCATGTGGGGCATTCACCATCCATCATCTACTCAGGAAAAAAACGACCTGTACGGTACCCAGAGCCTGTCTATTAGCGTCGGATCATCGACCTACAGGAATAACTTCGTGCCAGTCGTTGGGGCCCGCCCTCAGGTGAACGGCCAGAGCGGACGGATTGATTTTCACTGGACCCTGGTCCAGCCAGGTGATAACATCACCTTCTCACATAACGGAGGCCTGATCGCCCCCAGCCGAGTTAGTAAACTAATCGGAAGGGGACTTGGTATCCAGAGTGACGCACCCATCGACAACAACTGTGAGTCTAAGTGTTTTTGGCGAGGCGGGAGTATCAATACTAGACTGCCGTTTCAGAATTTGAGTCCCAGAACAGTGGGCCAGTGCCCTAAGTACGTGAACCGGAGGTCTCTGATGCTCGCAACCGGGATGCGGAATGTTCCCGAGCTGATCCAGGGACGCGGTCTCTTCGGTGCCATCGCTGGGTTTCTCGAAAACGGCTGGGAGGGAATGGTGGATGGTTGGTACGGCTTCAGACATCAAAACGCTCAAGGAACTGGCCAGGCCGCTGACTATAAGTCAACTCAGGCTGCAATCGATCAGATCACCGGGAAACTGAATCGCCTCGTGGAGAAGACAAACACCGAGTTCGAGTCAATCGAGTCCGAGTTCTCCGAGATCGAACACCAAATAGGCAACGTTATAAACTGGACGAAGGACTCCATTACGGACATCTGGACATACCAGGCCGAGCTCCTCGTTGCTATGGAGAACCAACACACAATCGATATGGCTGATTCCGAGATGCTCAATCTCTACGAGAGGGTGAGGAAACAGTTGAGGCAGAATGCAGAAGAGGATGGAAAGGGATGCTTTGAAATCTACCATGCCTGCGACGACTCATGCATGGAGTCCATTAGAAATAACACTTATGACCATTCGCAATACAGAGAAGAAGCTCTTCTCAACAGGCTCAACATCAACCCGGTCACCCTTAGCTCCGGCTACAAGGACATTATCCTCTGGTTCTCTTTCGGGGCATCATGCTTTGTTCTCCTGGCAGTGGTGATGGGTCTCTTCTTCTTCTGTCTCAAAAACGGCAACATGAGATGTACGATTTGTATC 2918 ATGTATAAGATCGTGGTGATCATAGCGCTCCTGGGCGCCGTGAAAGGACTGGATAAAATTTGTCTGGGGCATCATGCAGTCGCCAACGGAACCATCGTAAAGACTTTGACTAATGAGCAGGAAAAGGTTACCAATGCAACCGAAACCGTGGAGAGCACCGGTCTGAACCGCCTCTGCATGAAGGGCCGTAAACACAAAGATCTGGGCAATTGTCATCCCATCGGAATGCTAATCGGCACTCCTGCCTGTGACCTACACTTGACCGGGACTTGGGATACCATTATAGAGAGAGAGAATGCTATTGCCTACTGTTACCCCGGGGCAACCGTGAACGAAGAAGCTTTGAGACAGAAAATTATGGAGAGTGGCGGAATAGATAAGATTAGCACAGGGTTCACCTACGGAAGCTCTATTAATAGTGCGGGCACCACAAGGGCATGCATGCGGAACGGCGGTAACTCTTTCTATGCTGAGTTGAAGTGGCTCGTGAGCAAGTCTAAAGGGCAGAACTTTCCACAAACCACCAACACTTACAGAAACACGGATACTGCCGAGCACCTCATCATGTGGGGCATCCACCATCCTTCATCAACACAAGAGAAGAACGACTTATATGGTACTCAGAGTCTGTCGATTAGCGTCGGCTCTTCAACGTACAGGAACAATTTCGTTCCTGTAGTCGGGGCCCGGCCACAAGTAAATGGACAGAGCGGGAGGATTGATTTCCATTGGACGCTGGTCCAGCCCGGAGATAACATAACTTTCTCTCATAACGGAGGACTCATAGCTCCATCAAGGGTGAGCAAACTGATTGGCAGGGGATTGGGAATCCAGTCTGACGCTCCCATCGACAACAATTGTGAGAGTAAGTGCTTTTGGCGGGGCGGTTCCATCAACACACGACTGCCTTTCCAGAATCTGAGTCCCAGAACTGTGGGGCAGTGCCCAAAGTATGTGAATAAAAGATCTTTGATGTTAGCTACTGGAATGAGAAATGTGCCTGAGCTAATACAGGGTAGAGGTCTGTTCGGAGCAATAGCAGGGTTCCTGGAGAATGGGTGGGAAGGCATGGTCGACGGATGGTACGGTTTCCGGCATCAGAACGCACAAGGTACAGGGCAGGCGGCTGATTACAAATCTACACAAGCCGCTATTGACCAAATCACCGGCAAATTGAACCGGCTCGTGGAGAAGACGAATACGGAGTTTGAATCTATTGAGAGTGAGTTCAGTGAGATTGAACATCAGATTGGCAACGTTATAAATTGGACCAAGGACAGCATAACTGATATATGGACCTATCAAGCCGAGCTTCTCGTGGCCATGGAAAATCAGCATACTATCGACATGGCTGACTCTGAGATGCTCAACTTATACGAACGTGTAAGGAAGCAGCTGCGGCAAAACGCCGAGGAAGACGGTAAGGGCTGCTTCGAGATTTATCACGCGTGCGATGACTCTTGTATGGAGTCCATCAGAAACAACACCTACGATCACTCACAGTATAGAGAAGAGGCTTTGTTGAATCGGCTCAACATCAATCCAGTTACCCTTTCAAGTGGTTACAAGGACATCATCCTATGGTTTAGCTTCGGTGCCTCTTGTTTCGTGTTGCTGGCGGTCGTTATGGGGTTGGTCTTTTTTTGCTTGAAAAATGGTAATATGCGGTGTACCATTTGCATC 2919 ATGTACAAGATTGTGGTGATCATCGCGCTGCTTGGTGCTGTGAAGGGACTCGACAAAATATGCCTGGGGCATCATGCTGTCGCCAATGGGACAATTGTGAAGACATTGACGAACGAGCAGGAGGAAGTCACTAACGCAACAGAGACAGTTGAGAGCACCGGGATTAACCGACTGTGTATGAAGGGTCGGAAGCACAAGGACTTGGGTAACTGTCACCCGATCGGCATGTTAATCGGAACCCCTGCCTGTGACCTGCATCTGACCGGCATGTGGGACACACTGATAGAAAGGGAAAACGCCATTGCATACTGCTACCCCGGGGCTACGGTAAATGTGGAGGCTCTCCGGCAGAAGATAATGGAGTCAGGCGGCATCAACAAGATCTCTACCGGGTTCACGTACGGCTCTTCTATCAATTCAGCTGGAACTACCCGCGCATGCATGAGAAACGGTGGGAACTCCTTTTACGCCGAACTGAAATGGCTAGTGTCCAAATCTAAGGGCCAGAATTTCCCACAGACCACTAATACTTACAGAAACACGGATACAGCCGAACACTTGATAATGTGGGGGATTCATCACCCATCATCTACACAGGAAAAAAATGATTTGTACGGTACCCAGAGCCTTAGCATTTCTGTGGGCAGCTCTACCTACAGAAATAACTTCGTGCCAGTAGTAGGTGCTCGACCGCAGGTTAATGGCCAAAGCGGTAGAATCGATTTTCACTGGACATTGGTGCAGCCGGGCGACAACATAACCTTTTCCCATAATGGGGGACTTATTGCACCTTCCAGGGTGTCCAAACTCATAGGCCGCGGCCTCGGCATTCAAAGCGATGCTCCCATTGACAATAATTGTGAATCAAAGTGCTTCTGGCGTGGAGGAAGTATAAACACACGGCTGCCCTTCCAGAACTTAAGCCCAAGAACCGTGGGGCAGTGCCCTAAGTACGTTAATAGGCGGTCGCTTATGCTTGCAACAGGTATGAGGAACGTCCCGGAGCTTATCCAAGGCAGGGGACTTTTCGGAGCTATCGCCGGTTTTTTAGAGAACGGATGGGAAGGAATGGTGGACGGTTGGTATGGATTCCGGCACCAAAATGCTCAGGGCACCGGGCAGGCGGCTGACTACAAATCTACACAGGCGGCTATCGATCAGATTACGGGAAAGCTGAATAGGTTAGTGGAAAAAACAAACACAGAGTTTGAGAGCATCGAAAGCGAGTTTTCTGAGATAGAGCATCAGATCGGTAATGTAATCAACTGGACCAAAGACAGCATCACAGACATATGGACGTACCAGGCTGAGCTTCTAGTCGCCATGGAAAACCAGCACACTATTGATATGGCAGATTCTGAGATGCTTAATCTGTATGAACGAGTGCGAAAACAGCTGCGCCAGAACGCCGAAGAGGATGGGAAGGGCTGTTTCGAAATCTACCACGCCTGCGACGACTCCTGCATGGAAAGCATTAGAAATAATACCTACGATCATTCGCAATATCGGGAAGAGGCCCTCCTGAATCGCCTAAATATCAATCCTGTTACACTAAGCAGCGGCTACAAAGACATTATTTTATGGTTCTCCTTCGGCGCCTCCTGCTTCGTACTATTAGCCGTAGTTATGGGTCTGTTCTTCTTTTGCCTTAAGAACGGTAACATGAGATGCACAATCTGTATA 2920 ATGTACAAAATTGTTGTGATCATTGCCCTCCTGGGGGCAGTGAAGGGACTGGACAAAATCTGCCTGGGTCACCACGCCGTGGCGAACGGCACCATTGTGAAGACCCTGACCAATGAACAGGAAGAGGTGACCAATGCTACCGAGACTGTAGAGAGTACAGGCATCAATAGGTTATGCATGAAAGGCCGCAAACACAAGGACTTGGGAAACTGCCACCCTATAGGCATGTTGATCGGGACGCCAGCTTGCGACTTGCACCTTACAGGAATGTGGGATACCTTGATAGAAAGGGAAAACGCTATCGCTTACTGCTACCCGGGCGCTACCGTCAATGTGGAAGCACTGCGACAGAAAATTATGGAGAGTGGTGGCATAAATAAAATATCAACTGGGTTCACATACGGAAGCTCAATCAATAGCGCGGGCACAACACGAGCCTGCATGCGTAACGGAGGAAACAGCTTTTATGCAGAGCTCAAATGGTTAGTTTCAAAATCTAAGGGGCAGAACTTTCCTCAAACCACTAACACGTATCGGAATACCGACACAGCAGAGCACTTAATAATGTGGGGCATACATCATCCCTCAAGCACACAGGAAAAGAACGACCTGTACGGAACGCAGTCCTTATCAATCTCTGTGGGGTCCAGCACATACCGAAACAACTTTGTACCAGTCGTGGGTGCTCGCCCACAAGTGAACGGCCAGTCTGGGCGCATCGACTTTCACTGGACTTTGGTTCAGCCTGGTGATAATATCACCTTTAGCCATAATGGCGGACTCATAGCGCCAAGCAGGGTGTCCAAACTTATCGGACGTGGGTTGGGTATTCAGAGCGACGCACCAATCGACAATAACTGCGAGTCAAAGTGTTTTTGGAGAGGCGGGTCAATCAACACCCGCCTGCCCTTCCAGAACCTGTCTCCCCGTACGGTGGGGCAGTGTCCAAAGTACGTGAATAGGCGGAGCCTGATGCTGGCCACAGGGATGCGCAACGTGCCTGAGCTCATTCAAGGCCGGGGCTTGTTTGGAGCCATCGCGGGTTTTCTCGAAAACGGGTGGGAAGGGATGGTCGATGGCTGGTACGGCTTTCGGCACCAGAATGCTCAGGGAACGGGGCAGGCTGCCGACTACAAGTCAACGCAGGCGGCCATCGATCAAATCACCGGCAAGCTCAACAGGCTCGTGGAAAAAACCAATACGGAGTTCGAAAGTATCGAAAGCGAGTTCAGCGAAATTGAGCACCAGATCGGCAATGTAATCAATTGGACTAAGGATAGCATCACCGATATCTGGACATACCAAGCTGAGCTGTTAGTCGCCATGGAGAATCAGCATACAATAGACATGGCTGATAGTGAAATGTTGAATCTGTACGAGAGGGTTAGGAAACAGCTGCGCCAGAATGCTGAGGAAGACGGAAAGGGCTGCTTTGAAATCTATCACGCTTGCGACGATTCCTGTATGGAGTCCATACGAAATAATACGTACGACCATTCCCAGTACCGCGAAGAGGCTCTCCTGAATCGGCTGAACATCAACCCTGTGACACTTAGCTCGGGCTATAAGGACATAATTTTGTGGTTCTCTTTTGGGGCATCATGTTTTGTCTTGCTGGCCGTCGTTATGGGGCTCTTCTTCTTCTGTCTAAAAAATGGAAACATGCGGTGCACCATTTGTATT 2921 ATGTATAAAATCGTGGTGATCATTGCTCTGTTAGGCGCCGTGAAGGGCCTGGACAAGATTTGCCTAGGACATCATGCCGTCGCTAACGGCACTATCGTGAAGACTCTGACCAATGAGAAAGAGGAGGTGACTAACGCAACAGAAACAGTTGAGTCAACTGGCCTGAACCGGCTCTGCATGAAAGGGAGAAAGCATAAAGACCTAGGCAATTGCCATCCTATTGGTATGCTCATTGGCTCTCCCGCCTGTGACCTGCATCTTACTGGAACGTGGGACACCCTGATTGAAAGAGAAAACGCCATCGCGTATTGCTACCCGGGGGCCACCGTGAACGGAGAAGCGTTACGCCAAAAGATCATGGAGTCAGGCGGCATCGATAAGATCAGCACTGGCTTTACCTACGAAAGTAGCATCAACAGCGCTGGAACCACCCGCGCCTGTATGAGAAACGGGGGTAATTCCTTCTATGCGGAGCTGAAATGGCTTGTGTCTAAATCCAAAGGCCAGAACTTTCCACAGACAACGAACACTTATCGGAATACTGACACAGCAGAGCATCTTATCATGTGGGGGATCCACCATCCTAGTTCCACGCAGGAGAAGAATGACCTGTATGGGACACAAAGCCTGTCTATTAGCGTGGGATCATCAACTTACAGGAACAATTTTGTCCCTGTGGTGGGCGCCAGGCCCCAGGTAAACGGACAGAGTGGACGCATCGACTTTCATTGGACTCTCGTGCAGCCTGGGGATAATATTACCTTCAGCCATAATGGTGGCCTGATAGCACCCTCAAGAGTGTCAAAACTCATCGGTCGCGGATTGGGGATTCAATCTGACGCCCCTATAGATAACAATTGCGAGAGCAAGTGCTTTTGGAGAGGAGGCAGCATCAACACCCGCCTTCCCTTTCAGAATCTGAGTCCCCGGACGGTTGGGCAGTGTCCTAAATATGTCAATAAGCGGTCACTCATGTTGGCAACTGGCATGCGCAACGTACCTGAGCTCATGCAGGGAAGGGGCCTCTTTGGAGCTATTGCAGGGTTCCTGGAGAACGGCTGGGAGGGGATGGTAGACGGATGGTACGGATTCCGGCATCAAAATGCGCAAGGCACTGGTCAAGCTGCTGATTATAAGTCCACCCAGGCCGCTATTGATCAGATTACCGGAAAGCTGAACCGGCTGGTGGAAAAGACCAATACAGAATTTGAGAGCATTGAATCGGAGTTTAGCGAAATCGAACATCAAATTGGGAACGTCATAAACTGGACAAAAGACAGCATCACCGATATCTGGACATACCAGGCGGAGCTGCTAGTGGCGATGGAGAATCAGCACACGATTGATATGGCCGACTCTGAGATGCTGAATCTGTATGAGCGGGTTAGAAAGCAGCTGAGGCAAAACGCAGAAGAAGATGGTAAAGGATGCTTTGAGATCTATCATGCCTGCGATGACTCATGTATGGAATCTATCCGTAACAATACATACGATCACAGTCAGTATCGGGAGGAAGCTCTGCTGAATAGGCTAAACATCAATCCCGTGACCCTCTCGAGTGGCTATAAGGATATCATCTTGTGGTTCTCTTTCGGCGCCAGCTGTTTCGTGCTACTGGCCGTCGTGATGGGGCTGGTATTCTTCTGCCTGAAGAACGGTAATATGCGCTGCACCATATGTATT 2922 ATGTACAAGATCGTGGTCATCATTGCACTGCTTGGCGCTGTGAAAGGATTAGACAAGATTTGCCTCGGCCACCACGCCGTCGCCAATGGGACCATCGTTAAGACATTAACAAATGAACAAGAAGAGGTAACCAACGCCACCGAGACCGTGGAGTCGACAGGCATCAACCGGTTATGCATGAAAGGGCGGAAACACAAAGATCTGGGGAACTGCCATCCAATCGGAATGCTCATTGGCACCCCAGCGTGCGATCTCCATCTCACTGGCATGTGGGATACATTAATTGAGAGGGAGAATGCAATCGCATATTGCTACCCTGGCGCCACTGTCAACGTCGAGGCCCTGCGCCAGAAAATAATGGAATCAGGTGGCATAAACAAGATTTCCACCGGATTTACTTATGGCTCTTCCATCAACAGCGCTGGCACCACACGGGCTTGTATGCGAAACGGGGGCAACTCATTTTATGCAGAACTGAAGTGGCTTGTCTCAAAAAGTAAGGGTCAGAACTTTCCACAGACAACAAATACATACAGGAATACCGACACTGCAGAGCATCTGATCATGTGGGGCATCCACCATCCTAGTTCGACACAGGAGAAGAACGACCTGTATGGCACCCAATCACTGAGTATCTCTGTGGGGAGTAGTACTTATCGGAACAATTTTGTGCCAGTCGTGGGCGCAAGACCACAAGTCAATGGCCAGAGTGGCCGTATCGACTTCCATTGGACCCTGGTACAGCCTGGTGATAACATCACCTTTAGCCACAACGGAGGACTGATTGCACCGTCAAGAGTTTCAAAACTGATCGGCCGAGGCCTGGGAATCCAGAGCGACGCTCCCATCGATAATAATTGTGAAAGTAAGTGCTTCTGGCGGGGTGGATCCATCAACACCCGTCTACCCTTTCAGAATCTGTCACCCCGGACCGTCGGACAGTGCCCAAAATACGTGAACAGGCGCAGTTTGATGTTAGCTACAGGGATGAGAAACGTGCCAGAACTGATTCAGGGACGCGGACTGTTCGGCGCCATCGCCGGCTTCCTCGAAAACGGTTGGGAGGGTATGGTGGACGGTTGGTATGGCTTCAGGCATCAGAACGCCCAGGGGACAGGCCAGGCCGCTGACTATAAGAGCACTCAGGCGGCTATCGACCAGATCACTGGGAAGCTCAATCGTCTCGTCGAGAAAACGAATACCGAGTTTGAGAGCATCGAAAGTGAATTCTCTGAGATAGAGCACCAGATCGGTAATGTGATCAATTGGACAAAGGACTCGATTACTGACATCTGGACGTACCAAGCCGAGCTGCTCGTCGCCATGGAAAATCAGCATACCATTGATATGGCTGACTCAGAGATGCTTAACTTGTACGAACGGGTCCGGAAACAACTGAGACAGAATGCCGAAGAGGACGGGAAAGGCTGTTTTGAAATCTATCACGCCTGTGATGATTCTTGTATGGAAAGCATTAGAAACAATACATACGACCATTCACAGTACAGGGAGGAGGCTTTACTCAATCGCCTGAACATCAATCCCGTAACATTGAGCTCTGGATATAAAGACATTATCCTCTGGTTCTCCTTTGGTGCCTCTTGTTTTGTACTCCTGGCAGTGGTTATGGGTCTCTTCTTCTTTTGTCTAAAGAACGGTAATATGAGGTGTACCATTTGCATA 2923 ATGTACAAGATCGTGGTGATTATTGCCCTGTTGGGGGCCGTGAAGGGCTTGGACAAGATATGCCTTGGTCACCATGCTGTGGCCAACGGCACTATCGTCAAAACACTGACAAACGAGCAGGAAGAGGTGACCAACGCCACGGAGACTGTAGAAAGCACCGGGATTAACCGACTATGTATGAAAGGCCGCAAACACAAGGACCTCGGGAACTGCCATCCCATCGGCATGTTAATAGGCACCCCCGCTTGCGATCTGCACCTGACAGGGATGTGGGATACCCTAATTGAGCGCGAGAACGCAATTGCCTATTGTTACCCAGGAGCCACAGTAAATGTAGAAGCTTTAAGGCAGAAGATTATGGAGAGTGGAGGGATTAACAAGATCAGCACGGGCTTCACATACGGTTCCTCCATCAATTCTGCTGGAACCACCAGGGCATGCATGCGTAATGGGGGAAACTCATTCTACGCAGAGCTAAAGTGGCTGGTTTCCAAGTCTAAGGGACAGAACTTCCCGCAGACAACGAATACTTATCGGAACACCGACACTGCCGAACATTTAATCATGTGGGGGATCCACCACCCCAGTTCTACCCAGGAGAAAAATGATCTCTACGGTACTCAGTCCCTGTCCATCTCCGTTGGTTCCTCCACCTATCGGAATAATTTTGTCCCTGTTGTGGGAGCACGGCCACAGGTGAATGGCCAGTCCGGGAGGATAGACTTTCACTGGACCCTTGTTCAGCCCGGGGACAATATCACTTTCTCACATAATGGGGGCCTGATTGCTCCTTCCAGAGTGAGTAAATTGATAGGCCGGGGGCTGGGCATCCAATCAGATGCACCCATTGATAACAACTGCGAGTCCAAATGCTTCTGGCGCGGAGGCAGCATCAATACCCGACTGCCCTTCCAGAACCTGTCTCCTAGGACAGTTGGCCAGTGTCCCAAATATGTAAACCGCAGATCACTGATGCTGGCTACCGGTATGAGAAACGTCCCAGAGCTAATTCAAGGCCGAGGACTTTTTGGCGCTATTGCAGGATTCCTTGAGAACGGGTGGGAGGGCATGGTCGACGGCTGGTACGGGTTCAGACACCAAAACGCTCAGGGAACAGGCCAAGCCGCGGACTATAAATCAACACAAGCGGCCATTGATCAGATAACCGGCAAGCTGAATAGGCTGGTGGAAAAGACTAACACTGAGTTTGAAAGCATCGAGTCGGAATTCTCTGAGATTGAACACCAGATTGGAAATGTAATCAACTGGACAAAGGATTCCATCACCGACATCTGGACTTATCAAGCAGAACTGTTAGTGGCCATGGAAAATCAGCATACCATCGACATGGCCGACAGCGAGATGCTGAATCTGTACGAACGGGTTCGTAAACAGCTGAGGCAGAACGCAGAGGAGGACGGTAAGGGATGCTTTGAAATTTATCACGCTTGTGACGATAGTTGTATGGAGAGCATTAGGAACAACACTTACGACCACTCTCAGTATAGGGAAGAAGCACTCCTTAACAGGCTGAACATCAACCCTGTGACGCTCTCTTCCGGGTATAAAGACATCATCCTGTGGTTTTCATTTGGCGCTTCATGTTTTGTACTGCTAGCAGTGGTGATGGGTCTCTTCTTTTTTTGCCTCAAAAACGGGAACATGAGGTGCACTATTTGCATC 2924 ATGTACAAGATCGTAGTGATAATCGCTCTACTAGGAGCTGTCAAAGGTCTCGATAAGATATGTCTGGGGCACCATGCGGTAGCCAATGGAACGATCGTGAAAACACTTACTAACGAGCAGGAGGAGGTCACCAACGCCACAGAAACGGTGGAATCTACGGGGATCAACCGCTTATGCATGAAGGGGAGGAAGCATAAGGATTTGGGCAATTGCCACCCGATTGGAATGCTGATTGGGACTCCTGCTTGCGATCTGCACTTAACCGGCATGTGGGATACGCTAATAGAGCGCGAAAACGCCATCGCCTACTGTTATCCCGGCGCGACAGTAAACGTAGAGGCACTAAGACAGAAGATTATGGAGTCCGGGGGAATAAACAAGATAAGCACGGGCTTTACCTATGGATCATCCATCAATTCTGCTGGAACAACACGCGCCTGCATGCGGAACGGAGGCAATTCTTTCTATGCAGAGCTGAAATGGCTCGTGTCCAAAAGTAAAGGTCAGAACTTCCCGCAGACTACAAACACTTATAGGAACACTGACACAGCTGAGCATCTAATCATGTGGGGTATTCACCACCCAAGTTCAACCCAAGAAAAAAATGATCTCTACGGCACGCAGTCACTTTCCATCTCTGTGGGCTCTAGCACCTACAGAAACAACTTTGTCCCAGTGGTGGGAGCTCGGCCTCAAGTGAACGGACAGTCCGGTAGGATCGATTTTCATTGGACCCTCGTACAGCCCGGGGATAACATCACTTTTAGTCACAATGGTGGCCTGATTGCCCCCTCCAGGGTGTCTAAGTTGATTGGGCGCGGCCTAGGTATACAGAGTGACGCCCCCATAGATAATAATTGCGAGAGCAAATGTTTCTGGAGGGGCGGAAGTATCAATACTCGGCTGCCTTTTCAGAACCTTAGCCCACGTACTGTGGGCCAGTGTCCCAAGTACGTTAATCGAAGAAGCCTGATGCTTGCAACCGGAATGAGGAACGTGCCCGAACTGATCCAAGGTCGTGGCTTATTCGGAGCCATCGCCGGATTCCTGGAGAACGGATGGGAAGGGATGGTGGATGGGTGGTACGGGTTCCGACACCAGAACGCCCAGGGAACAGGTCAAGCCGCCGATTACAAATCAACACAAGCGGCCATCGATCAGATTACTGGAAAACTGAACAGGTTGGTGGAGAAGACTAACACAGAGTTCGAGTCAATCGAAAGCGAATTTAGCGAGATTGAGCACCAAATCGGGAACGTGATCAACTGGACAAAGGATTCCATTACCGACATATGGACCTACCAGGCTGAGCTGTTGGTGGCAATGGAAAATCAGCATACTATCGATATGGCCGATTCTGAGATGCTGAATCTGTACGAGCGGGTCAGAAAGCAGCTGAGACAAAATGCTGAGGAAGACGGTAAGGGTTGTTTCGAGATCTACCATGCCTGCGACGACTCTTGCATGGAGAGCATCAGGAACAACACATACGATCACTCCCAGTATAGAGAAGAAGCTCTGTTGAATAGGCTTAACATCAACCCAGTGACGCTTAGTAGCGGTTACAAAGATATCATTCTGTGGTTTAGTTTTGGGGCCTCATGTTTCGTGCTTTTGGCAGTAGTTATGGGGCTGTTTTTCTTCTGTCTCAAAAATGGTAATATGCGATGCACGATTTGTATT 2925 ATGTACAAAATCGTGGTCATTATCGCCCTGCTGGGCGCGGTGAAAGGCTTGGATAAAATCTGCCTCGGGCATCACGCCGTGGTGAATGGAACGATCGTGAAGACTCTGACCAACGAACAGGAAGAGGTTACCAACGCAACGGAAACAGTCGAATCAACCGGACTCAATCGTTTATGTATGAAGGGCAGAAATCACAAGGACCTTGGAAACTGCCACCCAATAGGGATGCTTATAGGAACCCCAGCTTGCGACCTGCACCTAACCGGCACCTGGGACACTCTTATTGAGAGAGAGAACGCAATTGCTTACTGTTACCCCGGCGCAACAGTGAACGAAGAGGCCCTCAGGCAGAAGATTATGGAGTCTGGAGGGATAAACAAGATATCGACCGGTTTCACCTATGGATCCTCTATCAATTCTGCAGGGACAACCCGCGCCTGTATGAGAAATGGCGGAAACTCCTTTTATGCCGAACTGAAGTGGCTTGTTTCCAAAAGCAAAGGTCAGAACTTTCCTCAAACAACTAATACGTACAGGAACACCGATACCGCCGAGCACCTGATCATGTGGGGAATCCATCACCCTAGCAGTACCCAAGAAAAAAACGACCTATATGGTACCCAGTCCCTCAGCATCTCAGTGGGCTCATCAACCTATCAAAACAACTTCGTGCCTGTTGTCGGCGCACGACCCCAGGTGAACGGTCAAAGCGGAAGGATCGATTTCCATTGGACCCTGGTTCAGCCCGGCGACAATATCACATTTAGTCACAATGGCGGTCTGATTGCACCTTCCCGCGTGAGTAAACTGATCGGTCGGGGGCTTGGAATTCAAAGCGACGCCCCCATCGACAACAATTGTGAGAGCAAGTGTTTTTGGAGAGGCGGGTCAATAAACACCAGGCTGCCCTTTCAGAACCTAAGTCCCAGGACTGTAGGCCAGTGTCCCAAATACGTCAATAAGCGTTCACTAATGTTGGCCACGGGAATGAGAAACGTGCCCGAGCTGATGCAAGGCAGAGGCCTGTTCGGGGCCATCGCGGGGTTCATCGAGAACGGTTGGGAAGGCATGGTTGATGGTTGGTATGGATTTAGGCACCAGAACGCTCAGGGCACAGGACAGGCCGCTGACTATAAGAGTACTCAAGCCGCAATTGACCAGATCACCGGGAAGTTGAACCGACTCATCGAGAAGACGAACACAGAATTCGAGAGCATAGAGTCAGAGTTCTCGGAGATCGAACACCAAATTGGCAACGTTATCAATTGGACTAAGGACTCGATCACTGACATCTGGACATACCAGGCTGAGCTGTTGGTGGCCATGGAAAACCAGCACACCATAGACATGGCCGACAGCGAGATGCTGAATCTCTACGAAAGAGTTCGCAAACAGCTCAGGCAGAATGCCGAAGAAGACGGTAAAGGATGCTTTGAAATCTATCACGCTTGTGACGATTCCTGCATGGAGAGCATCAGAAACAATACCTACGATCACAGCCAGTACCGGGAAGAAGCACTCCTGAATAGGCTGAACATAAATCCAGTAACTCTTTCGTCCGGATACAAAGACATAATACTCTGGTTTTCGTTTGGTGCATCCTGCTTCGTGCTGCTCGCAGTGGTGATGGGGCTTGTCTTTTTCTGTTTGAAGAACGGAAATATGCGGTGCACCATATGCATC 2926 ATGTACAAGATCGTTGTGATAATTGCCTTGCTGGGCGCAGTCAAAGGACTCGATAAGATCTGTCTCGGCCATCACGCCGTTGCCAATGGAACCATTGTGAAGACTCTCACTAACGAGAAAGAGGAGGTTACAAACGCTACCGAAACTGTGGAGAGTACTGGTCTGAACCGACTGTGTATGAAGGGCAGAAAGCATAAGGATCTGGGTAATTGTCACCCCATCGGAATGTTAATCGGTAGCCCAGCCTGTGATTTGCACCTTACAGGGACCTGGGATACACTCATAGAGAGGGAAAACGCCATCGCATATTGTTATCCCGGGGCCACGGTGAACGGAGAAGCTTTACGCCAGAAGATCATGGAGTCCGGGGGGATCGATAAGATCAGCACCGGATTCACCTACGAGAGTAGTATAAACTCAGCGGGCACCACCAGAGCGTGCATGCGGAATGGCGGCAATAGCTTTTATGCTGAGCTTAAGTGGTTGGTGTCCAAATCTAAGGGACAGAATTTCCCCCAGACCACCAATACGTACCGCAATACAGACACAGCCGAGCATTTAATCATGTGGGGAATCCACCACCCATCGTCTACCCAGGAAAAGAACGACTTGTATGGGACTCAGAGTCTTTCCATCTCCGTCGGATCCTCAACCTACCGGAACAATTTCGTGCCCGTGGTAGGGGCGCGTCCCCAAGTTAACGGCCAATCTGGCAGGATAGATTTCCATTGGACTCTGGTGCAGCCTGGCGACAACATTACCTTCTCGCATAACGGGGGACTGATCGCCCCCTCTCGCGTTTCTAAGCTGATCGGCCGCGGTCTGGGCATCCAGTCTGACGCTCCCATTGACAATAACTGCGAATCAAAGTGCTTTTGGAGAGGAGGGTCTATTAATACTAGGTTGCCCTTTCAGAATCTGTCCCCCCGAACCGTCGGGCAGTGTCCGAAATATGTCAACAAACGCTCATTAATGCTTGCTACTGGCATGAGGAATGTCCCTGAGTTGATGCAGGGCAGGGGGCTGTTCGGCGCCATAGCAGGGTTTCTCGAGAACGGGTGGGAGGGCATGGTAGATGGGTGGTACGGCTTTAGGCATCAGAATGCTCAAGGTACCGGCCAAGCCGCCGACTACAAATCCACACAGGCCGCAATTGACCAGATCACAGGTAAATTGAATCGGCTTGTGGAGAAGACCAATACTGAATTCGAAAGTATTGAATCCGAATTTTCTGAGATAGAGCACCAAATCGGTAACGTGATCAACTGGACTAAAGATTCTATCACCGACATTTGGACATATCAGGCGGAATTGCTGGTGGCTATGGAGAACCAGCACACGATTGATATGGCTGACAGCGAGATGCTGAACCTTTACGAGCGAGTGCGTAAGCAACTGAGGCAGAACGCAGAGGAGGATGGTAAGGGGTGCTTCGAGATATATCACGCATGTGATGATTCATGCATGGAGTCCATTCGCAACAATACATACGATCACAGCCAGTATCGGGAGGAAGCTCTGCTAAACCGATTGAACATTAATCCGGTAACTTTGTCCTCCGGTTACAAGGACATTATCCTCTGGTTCTCGTTCGGGGCAAGTTGCTTCGTTCTTTTGGCAGTCGTTATGGGTCTGGTTTTTTTTTGCCTGAAGAACGGCAATATGCGCTGCACAATCTGCATC 2927 ATGTATAAGATTATAGTAATCATAGCTCTTCTAGGCGCTGTCAAAGGACTAGACAAGATCTGTTTAGGCCATCATGCTGTTGCAAATGGAACAATCGTGAAAACATTAACAAACGAACAGGAAGAGGTAACAAATGCTACTGAGACAGTCGAAAGCACTGGCATCAACAGGCTGTGCATGAAGGGGCGTAAACACAAGGACCTTGGCAACTGCCATCCCATCGGAATGCTCATCGGCACCCCCGCATGCGATCTGCACCTAACCGGAACCTGGGACACTCTCATCGAGCGCGAAAACGCAATCGCCTACTGCTACCCCGGCGCTACGGTGAACGTCGAGGCGTTGCGACAGAAGATTATGGAATCAGGTGGAATCGATAAGATCTCCACTGGATTTACATACGGATCGTCTATCAACAGCGCCGGTACAACTCGCGCCTGTATGCGTAACGGCGGAAACTCATTTTACGCCGAATTAAAGTGGCTGGTGAGCAAAAGTAAAGGGCAGAACTTTCCGCAAACAACAAATACCTATAGAAATACAGACACTGCCGAGCACCTCATTATGTGGGGTATACACCACCCTAGCAGCACGCAGGAGAAAAACGACCTCTACGGAACCCAGTCACTGAGCATCTCAGTTGGTTCCTCCACATACCGGAACAATTTCGTGCCCGTCGTGGGCGCACGCCCTCAGGTCAATGGACAGTCTGGTCGTATAGACTTTCATTGGACGCTTGTGCAGCCAGGCGATAACATCACATTTAGCCATAACGGGGGGTTGATTGCTCCCTCACGGGTGAGCAAGCTAATAGGTAGGGGCCTCGGTATCCAGTCCGATGCACCTATTGATAACAACTGCGAGTCTAAATGTTTTTGGCGAGGTGGGTCCATCAATACGCGGCTGCCTTTTCAGAATCTTTCTCCTCGAACTGTCGGGCAATGCCCAAAATACGTCAACCGTCGTAGTCTTATGTTGGCTACAGGGATGCGGAACGTACCGGAACTTATTCAGGGCAGAGGCCTGTTTGGTGCGATAGCCGGCTTCCTGGAAAACGGATGGGAGGGAATGGTCGATGGATGGTACGGTTTTCGACATCAAAATGCCCAGGGAACCGGGCAGGCAGCGGACTATAAGTCTACCCAGGCAGCCATAGACCAGATTACAGGAAAGCTCAATAGACTCGTGGAGAAAACTAACACAGAGTTTGAATCAATCGAGAGCGAGTTCAGCGAGATTGAACATCAAATCGGGAACGTGATCAACTGGACCAAAGATTCTATCACAGACATTTGGACATACCAAGCTGAACTCCTAGTTGCCATGGAAAATCAACACACTATCGATATGGCCGATTCAGAAATGTTGAATCTGTATGAGCGCGTGAGAAAACAACTCCGCCAAAACGCAGAAGAGGATGGCAAGGGCTGTTTTGAGATCTACCACGCCTGTGATGACTCTTGTATGGAGTCCATTCGGAATAATACCTACGATCATAGCCAGTATCGGGAAGAGGCTCTGCTTAACCGATTGAACATTAATCCCGTGACCTTGTCAAGCGGTTACAAAGACATAATTCTATGGTTCTCATTTGGCGCCTCCTGCTTTGTGCTGCTCGCTGTTGTCATGGGCCTCTTTTTTTTTTGTCTGAAAAATGGAAATATGCGATGTACCATCTGCATT 2928 ATGTATAAAATTGTCGTGATCATAGCTCTCCTTGGGGCTGTGAAAGGCCTGGATAAGATCTGTCTGGGACACCACGCGGTGGCAAATGGCACTATCGTCAAAACCCTGACAAACGAGCAGGAGGAGGTTACTAACGCCACGGAAACGGTTGAGTCCACCGGGATTAACAGACTTTGCATGAAGGGCAGGAAACACAAGGATCTCGGTAACTGTCACCCCATTGGCATGCTGATTGGGACTCCCGCATGTGACCTTCACTTAACCGGAATGTGGGACACTCTGATCGAGCGTGAAAACGCCATTGCCTACTGTTATCCCGGGGCAACAGTGAACGTCGAGGCGTTGAGGCAAAAGATCATGGAAAGCGGCGGCATCAACAAAATCAGCACTGGGTTCACATACGGATCTAGCATTAACAGCGCCGGCACTACACGTGCATGTATGAGGAATGGCGGCAATTCTTTTTACGCCGAACTGAAGTGGCTTGTTTCCAAATCCAAGGGTCAGAACTTTCCACAAACCACGAATACCTATCGGAATACTGACACTGCAGAGCATCTAATTATGTGGGGCATCCACCACCCCAGTTCAACTCAGGAGAAGAATGACTTGTACGGGACCCAGAGCCTGAGTATTTCTGTTGGGAGTTCAACCTACAGAAATAACTTCGTCCCTGTCGTCGGGGCTAGACCTCAAGTTAATGGTCAGTCCGGCCGTATCGACTTTCACTGGACTCTGGTACAGCCGGGGGATAACATTACATTCTCACACAATGGGGGTCTCATCGCACCCAGCCGGGTGTCCAAACTCATTGGCCGAGGATTGGGGATCCAATCCGATGCCCCCATAGACAACAATTGCGAGTCTAAATGCTTTTGGAGGGGCGGCTCTATAAACACACGCCTGCCATTCCAGAACCTCAGTCCCCGGACCGTCGGGCAGTGCCCAAAATATGTGAATCGAAGGAGTCTTATGCTGGCTACTGGCATGCGTAACGTGCCTGAGCTGATACAGGGAAGGGGCCTTTTCGGGGCTATCGCCGGATTTTTAGAGAATGGATGGGAGGGGATGGTTGACGGGTGGTATGGATTTCGGCACCAGAATGCACAGGGTACAGGACAAGCCGCCGATTACAAGTCTACCCAAGCTGCAATAGATCAGATCACCGGCAAACTCAACCGGCTTGTTGAAAAGACCAACACAGAATTCGAATCAATCGAGAGCGAGTTCTCTGAAATAGAGCATCAGATTGGCAACGTGATCAACTGGACAAAAGACTCTATTACAGACATCTGGACTTACCAGGCTGAGTTGCTCGTGGCCATGGAGAACCAACATACAATCGATATGGCAGACTCAGAGATGCTTAACCTGTATGAACGTGTGAGGAAGCAGCTCCGCCAGAATGCTGAAGAGGACGGAAAGGGGTGTTTTGAGATATACCATGCCTGCGACGATAGCTGCATGGAGTCCATCAGGAACAATACGTACGATCACTCCCAATACAGAGAGGAGGCCTTGCTGAATCGGCTTAATATCAACCCCGTCACGCTGAGTTCCGGATACAAGGATATTATACTATGGTTCTCATTTGGCGCTTCATGCTTCGTGCTCCTCGCCGTGGTGATGGGCCTGTTTTTCTTTTGCCTGAAGAACGGTAACATGAGGTGTACAATCTGCATT 2929 ATGTACAAAATCGTGGTCATTATTGCCCTGCTGGGCGCCGTAAAAGGCCTCGATAAGATTTGTCTGGGACATCACGCGGTGGCTAACGGAACAATTGTTAAAACCCTGACTAACGAGCAGGAAGAAGTCACAAACGCTACGGAGACCGTGGAGAGTACCGGAATCAATCGCCTGTGCATGAAGGGCCGTAAGCACAAGGACCTGGGTAACTGCCATCCAATCGGGATGCTTATCGGCACGCCTGCTTGCGATTTGCATCTGACTGGGATGTGGGACACTCTGATCGAGCGTGAGAACGCTATAGCTTACTGCTACCCCGGAGCCACCGTCAATGTTGAAGCACTGCGTCAGAAGATCATGGAAAGCGGTGGCATCAACAAGATCTCTACCGGATTCACTTATGGCTCTTCCATAAACTCAGCAGGCACCACACGGGCATGCATGCGGAATGGCGGCAACTCTTTCTACGCCGAACTAAAATGGCTGGTGAGTAAGAGCAAGGGGCAAAACTTTCCACAGACCACTAATACATACAGGAATACTGACACCGCAGAGCACCTCATCATGTGGGGAATCCACCATCCTTCAAGTACCCAAGAGAAAAACGATCTCTACGGGACACAGTCACTTAGTATATCCGTTGGCTCAAGCACTTACAGAAATAATTTTGTGCCCGTGGTCGGCGCCCGCCCCCAGGTTAATGGACAGAGCGGACGGATTGACTTTCATTGGACCCTGGTCCAGCCCGGAGACAACATAACTTTTAGCCACAATGGCGGGTTGATCGCACCCAGCAGAGTTTCCAAGCTGATAGGAAGAGGGCTGGGTATCCAATCCGATGCCCCCATCGATAACAATTGTGAGTCAAAATGCTTCTGGCGCGGAGGGTCAATCAACACACGCCTTCCCTTTCAAAACCTCTCACCTCGGACCGTGGGTCAGTGTCCGAAATATGTTAATCGACGGAGCCTGATGCTGGCCACCGGGATGCGCAACGTGCCCGAGTTGATCCAGGGTAGGGGCTTATTTGGTGCAATCGCCGGGTTCCTGGAGAACGGATGGGAAGGCATGGTAGACGGCTGGTATGGATTCCGCCATCAGAACGCCCAGGGGACAGGCCAGGCAGCCGATTATAAAAGCACCCAGGCTGCAATCGACCAGATCACGGGAAAGCTGAACCGGCTGGTGGAGAAGACTAATACGGAATTCGAATCTATTGAGTCTGAATTCAGTGAGATTGAGCATCAGATCGGCAACGTGATTAATTGGACTAAGGATAGCATCACCGACATTTGGACCTATCAGGCCGAGCTGCTGGTGGCTATGGAAAATCAGCATACAATCGACATGGCTGACTCTGAGATGCTGAACCTCTACGAGAGAGTCAGAAAACAGTTACGTCAGAACGCCGAGGAGGATGGCAAGGGGTGCTTTGAGATCTATCACGCGTGCGACGATAGTTGCATGGAGTCAATTAGGAACAATACCTATGACCATAGTCAATACCGGGAGGAGGCCCTGTTGAACCGGCTGAACATCAACCCTGTGACACTGTCCTCGGGGTATAAGGACATCATCCTTTGGTTCTCATTTGGAGCTAGCTGCTTCGTGTTATTGGCCGTTGTGATGGGCCTTTTCTTCTTCTGTCTCAAAAATGGAAACATGCGCTGTACCATTTGTATT 2930 ATGTACAAAATCGTGCTCGTTCTGGCTCTTCTTGGGGCTGTGCACGGGCTGGATAAAATTTGCCTGGGCCACCATGCCGTCCCAAATGGCACTATTGTTAAGACTTTAACCAACGAGAAAGAGGAAGTGACTAATGCTACCGAGACAGTGGAAAGCAAAAGCCTGGACAAGCTTTGTATGAAAAATAGGAATTACAAGGATCTGGGCAATTGTCATCCAATTGGCATGGTCGTCGGCACTCCCGCCTGCGATCTGCACCTTACAGGCACGTGGGATACCCTCATCGAGCGCGATAACAGCATTGCATATTGTTACCCAGGGGCCACGGTTAGTGAGGAAGCATTGAGACAGAAGATCATGGAGAGTGGTGGCATCGATAAGATTTCAACAGGGTTCACCTATGGATCTTCTATCAATAGTGCAGGTACCACTAAGGCTTGCATGCGCAACGGCGGCAACTCATTTTACTCTGAGTTGAAGTGGCTCGTCAGTAAAAATAAGGGCCAGAACTTTCCGCAGACAACAAATACTTACCGAAACACGGATAGTGTGGAACACCTCATAATTTGGGGAATCCACCACCCCTCCAGCACACAGGAGAAGAACGACTTGTATGGCACTCAAAGCCTATCAATTAGCGTGGGATCATCTACTTACCAAAACAACTTTGTCCCAGTCGTGGGTGCCAGGCCACAAGTGAATGGCCAGAGTGGTCGGATTGATTTCCACTGGACGATGGTCCAACCCGGCGATAACATTACATTTTCTCATAATGGAGGCCTCATTGCTCCTAACAGGGTGTCTAAGCTGAAGGGCAGAGGACTCGGAATCCAATCCGGCGCCTCAGTGGATAATGATTGTGAGAGCAAGTGTTTTTGGAAGGGGGGTTCTATCAATACTAAGCTCCCCTTCCAGAACCTGAGCCCACGCACCGTAGGACAATGCCCCAAATACGTGAACAAGAAGTCCCTGCTCCTCGCAACAGGCATGCGGAACGTTCCAGAAGTGGCACAGGGCAGGGGGTTATTTGGGGCTATCGCTGGTTTTATTGAGAACGGATGGGAGGGGATGGTGGATGGCTGGTACGGTTTCCGCCATCAGAACGCCCAGGGGACTGGCCAAGCGGCAGACTACAAGTCCACACAGGCAGCCATAGATCAGATAACTGGAAAGCTTAATAGGCTCATTGAGAAGACAAATACCGAGTTTGAAAGCATCGAATCCGAATTTTCCGAGATTGAGCATCAAATTGGCAACGTAATCAACTGGACAAAGGACAGCATTACTGACATCTGGACGTACCAGGCCGAACTGCTGGTGGCGATGGAAAACCAGCACACTATCGATATGGCAGATAGTGAAATGCTGAACTTATATGAGCGCGTGCGAAAGCAACTGAGGCAAAACGCTGAAGAGGACGGCAAAGGGTGTTTCGAAATTTACCATAAGTGCGATGATAATTGTATGGAGAGTATCCGGAATAACACGTATGATCATACCCAGTATCGCGAAGAAGCTCTCCTTAACAGGCTTAATATTAATCCAGTCAAGCTAAGTTCCGGATATAAGGACGTCATTCTCTGGTTTAGTTTTGGCGCTTCCTGCTTTGTATTGCTGGCTGTGATCATGGGCCTGGTCTTCTTCTGTCTCAAGAACGGGAACATGCGATGCACCATATGCATC 2931 ATGTATAAAATTGTGGTCATCATCGCTTTATTGGGAGCAGTTAAGGGGCTCGATAAGATCTGTCTGGGCCACCACGCCGTTGCAAACGGGACCATTGTGAAGACTCTCACCAATGAGCAGGAGAAAGTTACTAATGCAACAGAGACCGTCGAATCTACAGGCCTGAATCGGCTTTGTATGAAGGGACGCAAGCATAAGGACCTGGGCAATTGCCACCCTATAGGCATGCTAATTGGGACGCCGGCCTGCGACTTGCACCTCACAGGTACGTGGGACACTATCATCGAAAGGGAGAACGCTATCGCCTACTGTTACCCAGGCGCTACCGTGAACGAGGAAGCGCTGAGACAGAAAATCATGGAATCCGGTGGAATCGATAAGATATCTACTGGCTTTACTTACGGCTCATCCATTAATTCCGCTGGCACCACTCGCGCCTGTATGCGGAACGGCGGCAATTCCTTCTACGCTGAACTTAAATGGCTCGTGTCCAAGAGCAAAGGCCAGAACTTTCCACAGACCACCAATACTTATAGAAATACAGACACGGCCGAGCACCTGATCATGTGGGGGATCCATCACCCTAGTAGTACACAGGAGAAAAATGACTTATACGGCACCCAATCCCTTAGTATATCTGTTGGGTCAAGCACGTACAGAAACAATTTCGTGCCTGTAGTGGGCGCCAGGCCACAGGTCAACGGGCAGTCAGGCAGGATTGATTTCCATTGGACACTGGTGCAACCTGGTGATAATATCACTTTCTCCCACAACGGCGGTTTAATTGCTCCCAGCAGAGTAAGTAAGCTCATCGGCCGAGGACTCGGCATTCAGAGCGACGCACCCATAGATAATAACTGCGAATCTAAATGTTTTTGGAGGGGGGGCTCTATCAATACACGCCTCCCTTTTCAGAACCTGTCTCCTAGGACTGTAGGGCAGTGCCCCAAGTACGTAAACAAAAGATCGCTGATGTTAGCCACCGGGATGCGGAACGTCCCTGAGCTCATTCAGGGAAGGGGCCTGTTCGGAGCCATTGCAGGGTTCTTGGAGAATGGATGGGAAGGAATGGTTGACGGGTGGTACGGGTTCCGACATCAGAATGCCCAAGGCACCGGACAGGCCGCTGACTACAAAAGCACCCAGGCAGCCATAGACCAGATTACCGGCAAACTAAATCGTTTAGTGGAGAAGACCAATACCGAATTTGAATCCATAGAGAGCGAATTCAGCGAGATAGAGCATCAAATCGGCAATGTGATTAACTGGACAAAAGATTCCATAACCGACATTTGGACTTATCAGGCCGAGTTGCTAGTCGCAATGGAGAATCAGCATACAATCGACATGGCTGACTCTGAGATGTTGAATCTGTACGAGAGGGTTCGGAAGCAGCTGCGGCAGAACGCCGAGGAAGACGGGAAAGGGTGTTTTGAGATCTACCATGCGTGTGATGATAGCTGTATGGAAAGCATTCGCAATAACACCTATGACCACTCACAGTATCGGGAAGAGGCGTTGTTAAACAGGCTGAACATCAACCCAGTAACACTGTCTAGCGGTTATAAGGACATAATATTGTGGTTCTCCTTTGGTGCAAGCTGCTTTGTCTTGCTGGCGGTCGTGATGGGGCTGGTGTTCTTTTGTCTGAAAAACGGTAACATGAGGTGTACTATTTGTATC 2932 ATGTATAAGATCGTTCTCGTGTTGGCTCTACTGGGTGCCGTCCATGGTTTGGACAAGATCTGCCTGGGCCACCATGCAGTGCCAAACGGTACCATAGTGAAAACCTTGACTAATGAAAAAGAAGAGGTGACTAATGCCACCGAGACCGTGGAGTCGAAATCCCTCGATAAACTGTGTATGAAGAACAGGAACTACAAGGACCTGGGCAATTGCCATCCAATTGGCATGGTGGTGGGGACACCTGCCTGCGACTTACACCTCACCGGGACATGGGACACTTTGATCGAGAGGGATAATTCAATTGCGTACTGCTATCCCGGGGCCACTGTGAGTGAGGAGGCGCTGAGGCAAAAGATCATGGAGTCTGGGGGCATAGACAAGATTAGCACCGGCTTCACATATGGAAGCTCCATCAACTCAGCTGGCACGACGAAAGCTTGCATGCGGAACGGTGGGAACTCCTTTTATTCTGAGCTGAAGTGGTTAGTTAGCAAGAACAAAGGCCAGAACTTCCCCCAGACTACAAACACATATAGAAACACAGACTCAGTGGAGCATTTGATCATTTGGGGGATTCACCATCCATCGTCCACACAGGAAAAGAACGACCTGTATGGCACCCAATCGCTGAGCATCTCAGTCGGGTCCAGTACTTATCAGAATAACTTCGTGCCCGTGGTGGGCGCTCGCCCACAGGTAAACGGGCAAAGCGGGAGAATCGACTTCCATTGGACTATGGTGCAGCCTGGGGATAATATTACCTTCTCCCACAATGGAGGTCTTATAGCCCCCAATCGAGTTAGCAAACTGAAAGGCCGAGGACTGGGTATCCAGAGCGGCGCAAGCGTGGATAATGATTGTGAGTCCAAATGTTTTTGGAAGGGAGGATCAATTAATACCAAATTGCCCTTCCAGAACTTGAGCCCTCGCACTGTTGGCCAGTGTCCAAAGTACGTTAACAAGAAATCATTACTGCTAGCCACCGGCATGCGTAACGTGCCTGAGGTCGCCCAGGGGCGCGGTCTCTTCGGAGCAATAGCAGGATTCATAGAGAATGGTTGGGAGGGAATGGTGGACGGCTGGTATGGATTCCGCCATCAGAATGCTCAAGGAACCGGCCAGGCTGCGGACTATAAAAGCACGCAAGCTGCGATAGACCAAATTACGGGAAAGCTGAACCGCCTGATTGAAAAGACCAATACTGAGTTTGAATCTATTGAGTCTGAGTTCTCCGAAATCGAACATCAGATTGGGAATGTTATCAACTGGACTAAAGACAGTATAACTGACATTTGGACGTACCAGGCGGAGCTTCTAGTGGCCATGGAAAATCAGCACACCATAGATATGGCAGATTCTGAAATGCTGAACCTCTACGAACGAGTGCGAAAGCAATTGCGTCAGAACGCCGAGGAGGACGGCAAGGGATGTTTCGAGATTTACCACAAATGTGACGACAACTGCATGGAAAGCATTAGGAATAACACTTACGACCATACACAGTACAGGGAAGAGGCCCTGCTCAACCGCCTCAATATTAACCCGGTGAAACTATCTTCTGGGTACAAGGATGTTATTCTGTGGTTTAGCTTCGGCGCCTCCTGTTTTGTACTGCTTGCCGTGATTATGGGTTTGGTTTTCTTCTGCCTCAAGAATGGCAATATGAGATGTACAATTTGCATA 2933 ATGTACAAGATCGTGGTCATCATTGCGCTCCTGGGTGCCGTGAAAGGGCTTGACAAGATCTGCCTGGGTCACCATGCTGTCGCCAATGGGACAATAGTGAAGACTCTTACCAACGAGAAGGAAGAAGTCACCAACGCAACAGAGACTGTCGAGAGTACCGGCTTAAACAGACTTTGTATGAAAGGGCGCAAGCACAAGGACCTGGGGAACTGTCACCCAATTGGCATGCTGATAGGGTCTCCAGCCTGTGATCTGCACCTAACTGGCACATGGGACACCCTGATTGAGAGAGAAAACGCCATTGCATACTGTTATCCAGGTGCCACCGTTAATGGGGAGGCATTGAGGCAGAAAATCATGGAGTCCGGAGGAATAGACAAGATATCAACAGGGTTCACATATGAGAGCTCTATCAACTCGGCTGGGACAACCAGGGCATGTATGCGCAACGGAGGAAATTCGTTCTATGCCGAGCTGAAATGGCTTGTTAGCAAGTCTAAGGGCCAGAATTTTCCTCAGACTACCAATACATACCGCAACACCGACACTGCCGAGCATCTGATTATGTGGGGGATTCACCACCCCTCTAGTACTCAGGAGAAGAACGACTTGTACGGGACACAAAGCCTGTCAATTAGTGTCGGGAGCTCTACATACCGGAATAATTTCGTTCCTGTTGTCGGGGCGAGGCCACAGGTGAACGGCCAGAGTGGGAGGATCGACTTCCACTGGACTCTCGTCCAACCAGGGGACAACATCACTTTCAGCCACAACGGAGGCCTTATTGCTCCTTCGAGAGTCAGTAAGCTGATTGGCAGGGGTTTGGGCATTCAAAGTGATGCCCCAATTGATAATAACTGCGAAAGCAAGTGCTTCTGGCGAGGGGGCTCTATTAATACTCGATTGCCTTTTCAGAACCTGAGCCCGAGAACAGTTGGGCAATGTCCCAAGTACGTTAATAAGAGGTCTCTGATGCTGGCGACAGGGATGAGAAATGTCCCTGAGCTGATGCAAGGGCGGGGACTGTTTGGCGCTATAGCGGGCTTCCTCGAAAACGGATGGGAGGGAATGGTTGATGGATGGTATGGGTTCCGACACCAGAATGCACAGGGCACCGGGCAAGCTGCTGATTACAAGTCTACTCAAGCCGCCATCGACCAGATCACCGGCAAACTTAACCGCCTGGTCGAGAAAACAAATACAGAATTTGAATCTATTGAATCCGAGTTCTCTGAGATAGAACACCAAATCGGCAACGTGATTAATTGGACCAAGGATAGTATCACAGATATCTGGACCTATCAAGCGGAGCTGCTGGTGGCCATGGAGAACCAGCACACAATCGATATGGCTGACTCAGAGATGCTTAATTTGTATGAGCGGGTTCGCAAGCAGCTCCGACAAAATGCTGAGGAGGATGGAAAGGGATGTTTTGAGATCTATCATGCCTGCGACGACTCATGCATGGAAAGCATTCGCAATAATACCTATGATCATTCACAGTACAGAGAAGAGGCTCTCCTGAACAGGCTGAACATAAACCCCGTTACACTTTCTAGCGGGTACAAAGACATTATCTTATGGTTCAGTTTCGGAGCATCTTGCTTCGTACTACTGGCCGTTGTCATGGGCCTGGTGTTCTTCTGTCTAAAGAATGGGAACATGCGCTGCACCATTTGCATT 2934 ATGTACAAGATCGTCGTGATTATCGCCTTATTGGGAGCAGTCAAGGGGCTCGATAAGATCTGTTTAGGGCATCATGCGGTTGCAAACGGCACTATCGTTAAGACCTTGACAAATGAACAGGAGGAAGTGACGAATGCCACTGAAACCGTTGAGTCCACTGGGATTAATCGGCTGTGCATGAAAGGACGAAAGCATAAGGACCTTGGAAACTGCCACCCCATTGGCATGCTGATTGGGACCCCTGCTTGCGACCTGCATCTGACTGGAACCTGGGATACCCTTATTGAGCGAGAAAATGCCATCGCCTATTGCTATCCAGGCGCCACAGCAAACGTCGAGGCCCTCAGACAGAAAATCATGGAGTCCGGTGGAATTGACAAAATCTCTACCGGCTTTACCTACGGGTCTAGCATCAATTCCGCAGGGACTACGAGGGCATGTATGAGAAATGGCGGCAACAGCTTCTATGCCGAGCTTAAATGGCTTGTTTCAAAATCCAAGGGACAGAACTTCCCTCAGACTACAAACACTTATCGGAATACAGATACAGCAGAACACTTGATTATGTGGGGCATTCACCACCCAAGCAGTATCCAGGAGAAAAATGACCTCTACGGCACGCAGTCACTGAGTATATCCGTGGGCTCTTCAACCTACAGGAACAATTTTGTCCCCGTCGTCGGTGCGAGGCCTCAAGTGAACGGGCAATCGGGAAGGATCGACTTCCATTGGACACTGGTGCAACCTGGAGATAATATCACGTTTAGCCACAACGGAGGCTTGATTGCTCCATCCAGAGTGAGCAAACTGATCGGCAGGGGCCTAGGGATCCAATCAGACGCACCAATCGATAACAACTGTGAGTCTAAGTGTTTCTGGAGAGGTGGCAGCATTAACACCCGGTTGCCCTTCCAGAATTTGAGCCCCCGGACTGTCGGTCAGTGCCCAAAGTACGTGAATCGGCGCTCTCTTATGCTGGCCACCGGAATGAGGAACGTCCCCGAGCTCATACAGGGCCGGGGTTTATTCGGGGCAATTGCTGGGTTCCTGGAGAACGGCTGGGAAGGCATGGTGGATGGCTGGTACGGATTTAGGCACCAGAACGCACAAGGCACTGGCCAAGCCGCGGACTACAAATCAACTCAAGCTGCCATCGATCAGATAACCGGGAAGTTGAACAGACTGGTAGAAAAAACCAATACCGAGTTCGAGTCAATTGAGTCCGAGTTTAGTGAGATAGAACACCAGATCGGTAACGTGATCAACTGGACAATGGATAGTATTACTGACATTTGGACCTATCAAGCAGAACTGCTGGTGGCGATGGAGAACCAGCACACTATCGACATGGCAGACAGCGAAATGCTTAACCTGTACGAACGGGTGCGGAAACAGCTAAGACAAAACGCCGAAGAGGACGGCAAAGGTTGCTTCGAAATCTACCACGCCTGTGACGACTCTTGTATGGAAAGCATAAGGAACAATACCTACGATCACTCCCAGTACCGAGAGGAGGCGTTACTCAATAGACTGAACATCAACCCTGTGACCCTGAGCTCTGGATATAAAGACATCATTCTCTGGTTTTCTTTTGGGGCCAGCTGCTTCGTGCTTCTCGCAGTCGTTATGGGACTCGTGTTCTTCTGCTTGAAGAACGGTAATATGAGATGCACAATCTGCATA 2935 ATGTATAAGATTGTCGTGATTATTGCCCTGTTAGGGGCCGTGAAAGGACTAGATAAAATTTGCCTGGGCCACCATGCTGTCGCCAATGGCACGATCGTTAAAACTTTAACAAACGAGCAGGAGGAAGTAACGAACGCAACAGAGACAGTTGAGAGTACAGGAATCAATAGACTGTGTATGAAGGGGAGGAAACACAAGGATTTAGGAAATTGCCACCCTATCGGAATGCTCATCGGAACTCCAGCATGTGATCTGCATCTGACAGGCATGTGGGACACACTGATCGAGCGGGAAAATGCGATTGCCTATTGCTATCCCGGGGCTACAGTGAATGTCGAGGCTCTGCGGCAGAAGATCATGGAATCCGGCGGCATCAATAAAATTTCTACTGGGTTCACTTACGGGAGTTCTATTAATAGTGCCGGCACGACCAGAGCCTGCATGCGGAACGGCGGCAACTCGTTCTATGCAGAGCTGAAATGGCTGGTTTCAAAATCTAAAGGACAGAACTTTCCACAAACAACAAATACTTATAGGAACACCGACACCGCCGAGCATCTGATTATGTGGGGAATCCATCACCCAAGTAGCACACAGGAAAAGAACGACCTTTACGGCACTCAGTCACTGAGCATAAGCGTTGGGTCCTCTACTTACCGCAATAATTTCGTGCCAGTCGTCGGCGCTAGACCACAAGTCAATGGGCAATCAGGGAGAATCGATTTTCACTGGACCCTTGTGCAGCCTGGTGATAATATCACTTTCAGCCACAACGGGGGCCTGATTGCTCCAAGTAGAGTCTCCAAGCTTATTGGACGGGGACTCGGGATTCAGTCTGATGCTCCCATAGATAATAATTGTGAGTCGAAGTGCTTTTGGCGAGGAGGGTCCATCAACACGCGGTTGCCCTTCCAGAACCTCTCACCTCGGACCGTGGGGCAGTGCCCCAAATACGTGAACAGGAGGAGTCTGATGCTGGCCACCGGGATGCGCAACGTGCCCGAATTGATCCAGGGGAGAGGCCTTTTCGGCGCTATAGCGGGGTTTTTAGAAAACGGGTGGGAGGGCATGGTGGACGGCTGGTACGGATTTCGCCATCAGAATGCCCAGGGTACTGGTCAAGCCGCCGATTACAAATCTACCCAGGCTGCCATCGACCAGATTACAGGAAAGTTGAACCGACTGGTGGAAAAGACCAACACTGAGTTTGAGAGTATTGAAAGTGAATTCTCTGAGATCGAACACCAGATTGGGAACGTTATCAACTGGACGAAAGATTCCATCACAGACATCTGGACCTACCAAGCCGAACTCCTTGTGGCCATGGAGAATCAACACACGATCGACATGGCTGACTCAGAAATGCTGAATTTGTACGAAAGAGTGAGAAAACAGCTGAGGCAAAATGCCGAGGAGGATGGCAAAGGCTGTTTCGAGATTTATCACGCCTGCGATGATTCCTGTATGGAATCAATCAGGAATAATACCTACGACCACTCTCAGTACCGCGAGGAAGCCCTATTGAACCGACTTAACATAAACCCTGTGACTTTGTCCAGTGGTTACAAGGATATCATTCTTTGGTTTTCGTTCGGAGCTTCCTGCTTCGTACTCCTCGCGGTGGTAATGGGCTTATTCTTTTTTTGCCTAAAGAACGGAAATATGAGGTGTACGATCTGCATC 2936 ATGTACAAAATTGTGGTGATTATTGCTCTGCTCGGAGCCGTCAAGGGCCTGGATAAGATCTGTCTGGGCCACCACGCCGTGGCCAACGGAACAATTGTGAAGACACTCACAAACGAGCAGGAAGAAGTGACTAATGCCACCGAGACCGTTGAAAGTACCGGGATAAACCGCCTTTGCATGAAGGGTCGGAAACATAAAGACCTGGGGAACTGCCACCCTATAGGTATGCTTATTGGAACACCCGCTTGTGATCTACACCTTACTGGGATGTGGGACACCCTTATAGAGCGCGAGAACGCCATCGCATACTGTTATCCTGGTGCCACGGTTAACGTGGAGGCTCTTAGGCAGAAGATCATGGAGTCAGGCGGTATTAATAAGATTTCCACAGGCTTTACTTACGGGAGCTCAATAAACAGCGCCGGGACCACGAGGGCCTGCATGCGGAACGGCGGGAACTCCTTTTACGCGGAATTGAAATGGCTGGTGTCAAAGTCCAAAGGACAAAACTTCCCTCAAACCACTAATACCTACAGGAATACCGACACTGCAGAACATCTTATCATGTGGGGCATACACCACCCGTCGTCTACACAAGAGAAGAACGATCTTTATGGGACCCAGTCTCTGTCCATCAGCGTGGGGTCATCCACTTACCGAAATAATTTTGTGCCTGTGGTTGGGGCTAGGCCACAGGTGAATGGGCAGTCTGGCCGTATTGATTTCCACTGGACACTTGTGCAGCCAGGGGATAATATAACATTCAGCCACAATGGGGGCCTAATCGCTCCATCCCGGGTGTCTAAGTTGATCGGTCGCGGACTTGGAATCCAATCTGACGCTCCAATCGACAACAATTGTGAGTCTAAATGCTTTTGGCGCGGCGGCTCTATCAACACTAGACTGCCATTCCAAAATCTGTCTCCTCGCACCGTTGGGCAGTGTCCTAAGTATGTAAACAGACGGTCCCTGATGCTTGCGACAGGAATGCGGAATGTACCTGAACTCATCCAGGGAAGAGGGCTGTTCGGAGCTATTGCCGGCTTTCTGGAGAATGGTTGGGAGGGAATGGTAGACGGCTGGTACGGCTTTCGGCATCAAAATGCGCAGGGAACAGGCCAGGCAGCAGACTACAAATCAACCCAGGCTGCCATTGACCAGATTACAGGGAAGCTCAATAGACTTGTGGAGAAAACAAACACCGAGTTCGAATCCATCGAGTCCGAGTTCAGTGAGATCGAGCACCAGATTGGGAACGTGATAAACTGGACGAAAGATTCTATCACCGATATTTGGACATACCAGGCTGAGCTCCTGGTCGCCATGGAGAATCAACATACAATTGATATGGCGGACAGCGAGATGCTGAACCTATATGAGCGCGTACGAAAGCAATTGAGACAGAACGCCGAGGAGGACGGTAAGGGGTGCTTTGAAATATATCATGCTTGTGACGACTCATGCATGGAATCAATTAGAAATAATACATATGACCACTCTCAATATAGAGAGGAGGCCCTCTTGAATCGCTTGAACATCAATCCGGTGACTCTCTCTAGTGGGTACAAAGACATTATACTGTGGTTCAGTTTCGGGGCCAGCTGCTTCGTGCTGCTGGCAGTAGTTATGGGGCTCTTCTTTTTTTGCCTGAAAAATGGCAATATGCGATGTACCATTTGTATC 2937 ATGTATAAAATTGTCGTGATTATTGCCTTGCTAGGCGCCGTCAAGGGCCTGGACAAAATCTGCCTGGGACACCACGCTGTGGCGAACGGCACTATCGTTAAGACTCTGACCAATGAGCAGGAAAAGGTCACAAACGCTACAGAAACGGTCGAATCTACAGGCCTGAACAGGCTGTGTATGAAAGGTAGAAAGCACAAAGACCTGGGAAATTGCCACCCAATAGGGATGTTAATCGGCACCCCAGCATGCGATTTGCACCTGACAGGTACATGGGACACCATCATCGAAAGGGAGAATGCCATTGCTTACTGTTATCCCGGAGCCACAGTGAATGAGGAGGCCCTCAGACAAAAAATAATGGAATCCGGCGGAATCGACAAGATAAGTACAGGATTTACCTATGGGAGCTCTATTAATTCCGCCGGCACTACAAGAGCTTGTATGAGGAACGGTGGAAATTCGTTTTACGCAGAGCTTAAATGGCTAGTGAGCAAGTCCAAAGGACAGAACTTTCCTCAGACAACAAATACTTATCGGAACACCGATACGGCTGAACACTTAATAATGTGGGGGATCCACCATCCGTCGTCAACGCAGGAGAAAAATGATCTGTACGGTACGCAATCACTGTCCATCTCCGTAGGCAGCTCCACCTACAGAAATAATTTTGTTCCAGTTGTCGGTGCTCGGCCACAAGTGAATGGCCAGAGCGGCCGAATCGACTTTCACTGGACCCTGGTGCAGCCAGGGGATAACATCACCTTCAGCCACAACGGTGGCCTTATCGCCCCCTCTAGGGTGAGTAAGCTGATCGGGCGGGGCCTCGGAATCCAATCTGACGCACCCATTGATAACAACTGCGAGAGCAAGTGTTTCTGGCGGGGTGGTTCTATCAATACCCGACTCCCGTTTCAGAATCTATCTCCTAGGACCGTCGGCCAGTGCCCAAAATATGTGAACAAGCGCAGCCTTATGCTAGCAACTGGAATGAGGAATGTTCCCGAGCTGATTCAGGGCCGAGGTCTCTTCGGAGCTATTGCCGGGTTTCTCGAGAACGGATGGGAAGGCATGGTGGACGGGTGGTACGGTTTTCGGCACCAGAACGCCCAGGGAACCGGACAAGCAGCCGATTACAAGAGCACCCAGGCTGCTATCGATCAGATTACCGGCAAGCTCAATCGCTTGGTGGAGAAAACCAATACTGAATTTGAGTCCATTGAATCAGAGTTCAGCGAGATCGAGCATCAGATCGGGAACGTCATTAATTGGACAAAGGATAGCATCACCGATATCTGGACATACCAGGCTGAGCTTCTGGTTGCAATGGAAAATCAGCATACTATCGACATGGCTGATAGCGAAATGTTGAATTTGTATGAAAGGGTGCGTAAGCAGCTGCGGCAGAACGCCGAGGAGGACGGCAAGGGATGCTTCGAGATCTACCACGCATGTGACGACTCATGCATGGAGAGCATTCGGAACAACACTTATGATCACTCTCAATATCGTGAAGAGGCACTCCTAAACAGACTAAATATAAACCCGGTCACCCTCAGCAGCGGCTATAAGGACATCATTCTTTGGTTCTCTTTTGGTGCAAGCTGTTTCGTCCTCCTCGCCGTGGTTATGGGCCTGGTGTTTTTTTGCCTGAAGAATGGCAATATGCGGTGCACCATTTGCATC 2938 ATGTATAAGATTGTGGTGATTATTGCGTTGCTGGGGGCTGTGAAAGGCCTGGATAAGATCTGTCTTGGGCATCATGCCGTAGCTAACGGCACAATTGTGAAAACTCTGACAAATGAGCAGGAGGAGGTGACAAACGCAACCGAGACCGTTGAGAGCACAGGGATTAATCGCCTGTGCATGAAGGGGCGCAAACACAAGGACCTGGGGAACTGTCACCCTATCGGAATGCTGATCGGGACCCCAGCCTGTGATTTACACCTAACAGGAATGTGGGACACACTCATTGAAAGAGAGAACGCGATAGCATACTGCTACCCCGGAGCTACTGTGAATGTGGAAGCACTGCGCCAGAAGATTATGGAATCCGGAGGCATAAATAAGATTTCCACTGGGTTCACCTATGGCTCCTCTATCAACAGTGCAGGAACGACGAGAGCCTGCATGCGCAATGGGGGAAATAGTTTCTACGCCGAGCTGAAGTGGCTGGTGTCTAAGTCAAAGGGTCAAAACTTTCCCCAAACTACCAATACGTACCGAAATACTGACACGGCAGAACACCTAATAATGTGGGGGATTCACCATCCCAGCAGCACCCAGGAGAAGAATGATTTGTATGGGACTCAGTCTCTGTCGATTTCCGTGGGCAGCAGCACGTACCGAAATAATTTCGTACCCGTGGTTGGAGCTCGACCTCAGGTGAACGGCCAGTCCGGCAGAATTGATTTTCACTGGACACTAGTTCAGCCAGGCGATAATATAACATTTTCGCACAACGGAGGTCTGATCGCACCTTCACGCGTGTCCAAGCTTATCGGTCGGGGCCTGGGGATCCAGAGTGATGCTCCCATCGATAACAATTGCGAGTCTAAATGTTTTTGGCGAGGTGGATCCATCAATACCCGTCTGCCCTTCCAGAACCTGTCTCCACGCACAGTCGGTCAGTGCCCCAAGTATGTGAATAGAAGGTCCCTGATGCTCGCCACAGGAATGAGAAACGTTCCGGAACTAATTCAGGGCCGTGGACTATTCGGGGCCATAGCAGGGTTCCTGGAGAATGGCTGGGAGGGTATGGTTGACGGTTGGTACGGCTTTCGGCATCAGAACGCCCAAGGGACCGGGCAGGCCGCCGACTACAAAAGTACCCAGGCTGCAATCGACCAGATCACGGGGAAACTGAACCGACTCGTGGAGAAGACTAACACTGAGTTTGAGTCCATCGAGTCTGAGTTTAGCGAAATCGAGCATCAGATTGGGAACGTTATTAACTGGACAAAGGACAGCATCACCGATATATGGACCTACCAGGCAGAACTATTAGTGGCAATGGAGAACCAGCACACAATTGACATGGCGGACAGCGAGATGCTGAATCTTTATGAGCGTGTCCGGAAACAGCTGAGACAGAACGCCGAAGAAGATGGCAAAGGCTGCTTTGAGATATACCATGCGTGCGATGATTCATGCATGGAGTCTATTCGCAATAATACATACGATCACAGTCAGTACAGAGAGGAAGCTCTACTGAATCGGCTCAACATCAATCCAGTCACCCTGTCTTCCGGCTACAAGGACATCATTCTGTGGTTCAGCTTTGGAGCCTCCTGTTTTGTACTTCTAGCCGTTGTGATGGGCTTGTTTTTTTTCTGTTTGAAGAACGGGAATATGAGATGTACCATCTGCATC 2939 ATGTACAAGATCGTGGTAATTATCGCTCTGCTAGGAGCCGTGAAGGGGCTAGACAAGATATGTCTCGGGCACCACGCCGTGGTTAACGGAACCATTGTGAAGACATTGACTAACGAACAGGAGGAGGTGACCAATGCGACGGAAACAGTTGAGTCAACAGGATTGAATAGGCTGTGTATGAAGGGGCGTAACCACAAAGACCTGGGCAATTGCCATCCAATCGGAATGCTTATTGGAACTCCCGCTTGCGACTTACACCTGACCGGCACATGGGATACCCTGATAGAAAGAGAAAACGCTATTGCGTATTGCTACCCAGGAGCTACCGTAAACGAAGAGGCCCTTCGGCAGAAAATAATGGAGTCCGGGGGAATTAACAAAATATCTACTGGCTTTACTTATGGATCGTCCATCAACAGCGCTGGAACTACACGCGCTTGCATGCGTAACGGAGGTAATTCATTTTATGCCGAACTGAAGTGGCTGGTGTCAAAGTCAAAGGGACAGAACTTCCCCCAAACTACAAATACATACAGGAATACCGACACTGCTGAACACCTGATTATGTGGGGTATTCACCACCCCTCAAGCACCCAGGAAAAGAATGACCTGTACGGAACTCAGAGTTTGTCTATCAGCGTGGGAAGTTCAACCTACCAAAATAACTTCGTTCCGGTGGTTGGCGCCAGGCCCCAGGTGAACGGACAGTCGGGGCGCATCGACTTTCATTGGACTTTAGTCCAGCCTGGCGACAATATCACATTCTCCCACAACGGAGGGCTTATCGCCCCGAGTCGCGTGAGCAAGCTCATTGGTCGGGGGTTGGGAATTCAGAGCGATGCCCCTATTGACAACAACTGCGAAAGCAAGTGCTTCTGGAGAGGCGGTTCTATTAACACAAGACTCCCATTCCAAAACCTGAGCCCACGGACAGTCGGGCAGTGCCCCAAGTACGTAAATAAAAGGTCACTCATGTTGGCTACCGGGATGCGGAATGTCCCAGAACTGATGCAGGGAAGGGGGCTGTTCGGCGCAATCGCCGGCTTTATTGAGAATGGCTGGGAGGGAATGGTTGACGGATGGTATGGTTTCAGGCACCAGAATGCCCAGGGTACCGGTCAGGCAGCCGATTATAAATCCACCCAGGCAGCGATTGACCAGATTACTGGAAAGTTGAACCGGCTTATTGAAAAAACCAACACTGAGTTCGAGAGCATCGAGAGTGAGTTCAGCGAGATCGAACATCAGATCGGTAACGTGATAAACTGGACCAAGGACTCCATCACTGATATTTGGACCTACCAGGCTGAGTTATTGGTTGCCATGGAGAACCAGCACACCATCGACATGGCCGATTCTGAAATGCTGAATCTCTATGAGAGAGTTCGGAAACAGCTGAGACAAAATGCAGAGGAGGATGGGAAGGGCTGTTTTGAGATTTACCACGCCTGTGACGACAGTTGTATGGAGTCTATTAGAAATAATACCTACGATCATTCTCAATATCGAGAAGAGGCCTTGTTAAATAGGCTGAATATTAACCCAGTCACCCTAAGCAGCGGGTACAAAGATATCATACTGTGGTTCTCGTTTGGAGCCTCTTGCTTTGTGCTATTGGCAGTCGTGATGGGTTTGGTGTTCTTCTGCCTCAAAAACGGGAATATGAGATGTACGATTTGCATC 2940 ATGTATAAGATTGTCCTTGTGCTCGCCCTGCTCGGAGCAGTGCACGGCCTCGATAAAATCTGTCTGGGGCACCACGCCGTGCCTAACGGCACCATCGTCAAGACTCTCACAAACGAGAAGGAGGAAGTGACAAACGCTACTGAAACAGTAGAAAGTAAGAGCCTGGACAAACTTTGCATGAAAAACAGGAATTATAAAGACTTGGGTAATTGTCACCCGATTGGCATGGTCGTCGGAACGCCTGCTTGTGACCTCCATCTGACGGGAACCTGGGATACCTTGATCGAGCGGGACAACTCAATTGCATACTGCTATCCAGGCGCCACCGTTAGTGAGGAGGCTTTGAGACAGAAGATCATGGAGTCTGGAGGGATTGACAAAATTTCCACCGGCTTTACATATGGTAGCTCAATCAACTCGGCTGGGACTACAAAAGCTTGTATGAGGAACGGTGGAAATAGCTTTTACTCGGAACTAAAATGGTTGGTGTCTAAAAACAAGGGTCAGAACTTTCCTCAGACGACCAACACTTATCGAAATACTGACTCCGTGGAGCACCTGATTATTTGGGGGATCCATCATCCCAGCAGCACACAAGAGAAGAATGACCTGTATGGGACGCAGTCTCTGTCCATTAGCGTCGGCAGTTCAACTTACCAGAATAATTTCGTGCCTGTGGTGGGAGCGCGCCCCCAAGTCAATGGGCAGAGCGGAAGGATTGATTTCCACTGGACTATGGTCCAGCCCGGCGATAACATTACTTTCAGCCACAACGGAGGGCTCATTGCACCAAACCGTGTCTCAAAACTGAAGGGCAGGGGGCTTGGTATTCAGAGCGGAGCTAGTGTGGACAATGACTGCGAATCTAAGTGTTTTTGGAAAGGAGGATCAATTAACACTAAGCTTCCGTTTCAAAACCTGAGTCCACGCACAGTCGGACAGTGCCCTAAATATGTGAACAAAAAGTCGCTTCTGCTAGCTACCGGGATGAGGAACGTGCCAGAGGTCGCCCAGGGCAGAGGTTTGTTCGGCGCGATCGCCGGTTTCATCGAAAACGGATGGGAGGGAATGGTGGATGGCTGGTACGGATTTCGTCATCAAAACGCACAGGGAACGGGTCAGGCCGCAGATTATAAATCTACTCAGGCCGCTATAGATCAGATCACAGGCAAGCTGAATAGGTTAATAGAGAAGACGAATACCGAGTTTGAGAGCATCGAAAGCGAGTTCAGTGAAATAGAGCATCAGATTGGCAATGTGATCAATTGGACAAAAGATTCGATCACTGATATTTGGACATATCAGGCAGAACTTCTTGTGGCAATGGAGAACCAGCATACGATTGATATGGCCGATTCGGAAATGCTGAATCTTTACGAGAGAGTCAGAAAACAGCTGCGCCAAAATGCTGAGGAAGACGGGAAGGGGTGCTTTGAAATATACCATAAATGTGACGACAACTGCATGGAGTCGATCCGCAACAACACATATGACCATACCCAGTACCGTGAGGAAGCTCTGTTAAATAGACTTAACATCAATCCAGTTAAACTGTCCTCTGGGTATAAAGATGTGATTTTGTGGTTCTCTTTCGGCGCTTCATGCTTTGTCCTCCTCGCCGTCATCATGGGACTGGTGTTTTTTTGCCTCAAAAACGGGAATATGCGATGTACGATATGCATC 2941 ATGTATAAAATAGTAGTGATCATCGCTCTGTTAGGAGCGGTGAAAGGGCTCGACAAGATTTGTCTGGGCCACCACGCCGTTGCTAACGGCACCATCGTCAAGACCCTCACTAATGAACAGGAGGAGGTCACTAACGCCACTGAGACAGTTGAATCGACCGGGATTAACCGGTTGTGTATGAAAGGCCGGAAGCATAAAGATCTCGGGAATTGCCACCCAATAGGGATGCTTATCGGCACACCAGCATGCGACCTCCATCTCACGGGCATGTGGGACACCCTTATCGAAAGAGAAAATGCCATTGCCTATTGCTATCCGGGCGCAACCGTGAATGTGGAGGCCCTTCGACAAAAAATCATGGAAAGCGGCGGCATTAACAAAATCAGCACGGGATTCACCTACGGGTCTAGTATCAATTCAGCAGGCACGACCAGAGCTTGTATGCGTAACGGGGGTAATTCTTTCTACGCAGAGCTGAAATGGCTCGTGTCTAAGAGCAAAGGTCAGAATTTTCCCCAGACTACTAATACATATAGGAATACCGACACTGCGGAGCATCTTATAATGTGGGGCATCCACCACCCATCCTCCACACAGGAAAAGAACGACCTGTATGGTACGCAGTCACTGAGTATAAGCGTTGGGTCCAGCACTTATCGAAATAACTTTGTGCCCGTAGTGGGAGCCCGCCCACAGGTTAACGGCCAGAGTGGCAGAATCGACTTCCATTGGACCCTGGTGCAGCCCGGCGACAACATCACTTTCTCACATAACGGAGGGTTAATAGCTCCATCCAGGGTATCCAAACTCATTGGTAGGGGGCTGGGCATCCAATCCGACGCCCCCATTGACAATAATTGTGAGAGCAAATGTTTCTGGAGGGGTGGAAGCATCAATACCAGACTCCCATTCCAGAATTTATCTCCCCGCACAGTAGGGCAGTGCCCCAAATATGTTAACAGAAGATCCCTGATGCTCGCGACAGGAATGCGGAATGTGCCCGAGCTGATCCAGGGCCGCGGGTTGTTTGGCGCCATAGCTGGTTTTCTCGAGAATGGTTGGGAAGGGATGGTTGACGGCTGGTATGGGTTTCGCCATCAGAACGCTCAGGGAACAGGACAAGCTGCCGACTACAAGAGCACTCAAGCAGCAATCGATCAAATCACGGGGAAGCTCAACAGGCTTGTTGAAAAGACTAATACTGAGTTCGAAAGCATTGAGTCCGAGTTTTCCGAGATTGAGCATCAGATTGGGAACGTCATCAACTGGACCAAAGACAGTATCACGGACATATGGACTTATCAAGCCGAACTCCTGGTGGCCATGGAAAACCAGCACACAATCGATATGGCTGATTCTGAGATGCTTAACCTGTACGAGCGCGTGCGGAAACAACTGCGGCAAAACGCAGAGGAAGACGGAAAAGGATGTTTTGAAATATACCACGCATGTGATGATAGCTGCATGGAGAGCATTCGTAACAACACTTATGATCATTCTCAGTACCGCGAGGAAGCTCTCCTAAACAGACTCAACATTAATCCAGTGACCCTGAGCTCTGGATATAAAGACATTATTCTGTGGTTTAGTTTCGGCGCCAGCTGCTTTGTGCTGCTGGCGGTGGTTATGGGACTGTTCTTCTTCTGTTTGAAAAACGGAAATATGAGATGTACTATTTGCATC 2942 ATGTATAAGATAGTAGTAATTATTGCTCTCTTGGGGGCGGTGAAAGGGCTGGATAAAATCTGCCTGGGGCATCACGCCGTGGCCAATGGCACCATTGTAAAAACGCTTACAAATGAGCAGGAAGAAGTGACCAACGCCACAGAAACTGTGGAGAGCACTGGCATCAACCGGCTCTGTATGAAGGGTAGAAAGCACAAGGATCTGGGGAATTGCCACCCCATCGGCATGTTAATAGGCACTCCGGCTTGCGATTTGCACCTTACCGGAATGTGGGACACACTAATCGAGAGGGAAAATGCCATTGCGTACTGCTACCCAGGTGCCACCGTGAATGTCGAGGCACTGAGGCAGAAAATCATGGAATCAGGAGGAATAAACAAGATCTCTACCGGCTTTACGTATGGCTCATCCATCAACTCTGCAGGTACCACTCGAGCTTGCATGCGGAACGGCGGCAATTCCTTCTACGCAGAACTAAAGTGGCTTGTGTCCAAAAGTAAGGGTCAGAATTTCCCCCAAACTACCAATACGTACAGGAACACTGACACGGCAGAACACCTGATCATGTGGGGCATCCATCATCCCTCCTCTACCCAGGAAAAAAATGACCTGTACGGGACACAGAGCCTGTCCATATCTGTAGGCTCAAGTACATATCGTAACAACTTCGTGCCCGTTGTGGGCGCACGTCCACAGGTTAACGGCCAAAGCGGACGCATTGATTTCCATTGGACCCTAGTCCAGCCCGGAGACAATATAACCTTCTCGCATAATGGAGGACTGATCGCTCCCTCTCGCGTGTCTAAGCTGATCGGTCGGGGATTGGGGATTCAGAGCGACGCTCCTATTGATAACAACTGCGAATCCAAGTGCTTTTGGAGAGGGGGCAGCATCAATACTAGATTGCCTTTTCAGAACCTTTCTCCCCGCACAGTGGGGCAATGCCCTAAATACGTCAATAGAAGGTCTCTTATGCTTGCCACCGGAATGCGTAATGTACCAGAACTCATACAAGGTAGAGGGTTATTCGGCGCCATCGCTGGCTTTCTGGAAAATGGCTGGGAGGGGATGGTTGACGGCTGGTATGGTTTCAGACACCAAAATGCTCAGGGTACAGGTCAGGCCGCCGATTACAAGTCCACACAGGCAGCTATTGATCAGATCACAGGCAAGTTGAACCGCCTCGTGGAAAAGACTAACACAGAGTTTGAGTCTATTGAATCCGAATTCTCTGAGATTGAACACCAAATTGGAAATGTTATCAACTGGACAAAGGACTCTATTACCGATATTTGGACCTATCAAGCCGAGTTGTTGGTCGCCATGGAGAATCAACATACTATTGACATGGCGGACTCTGAAATGCTAAATCTCTACGAGAGAGTAAGAAAGCAGCTTCGACAGAACGCAGAGGAAGACGGAAAGGGATGTTTTGAGATCTATCATGCTTGTGACGATTCGTGCATGGAATCCATTCGGAATAATACATATGACCATTCTCAGTATAGAGAAGAAGCCCTGCTTAACCGGCTAAACATCAATCCCGTGACGCTATCATCCGGGTATAAAGATATCATCCTGTGGTTCTCATTCGGGGCTTCGTGTTTTGTGCTCCTGGCGGTCGTGATGGGCCTGTTCTTTTTCTGTCTTAAAAACGGGAACATGCGATGCACCATATGCATC 2943 ATGTACAAGGTCGTAGTTATTATCGCGCTGCTAGGTGCAGTTCGGGGGCTCGATAAGATTTGCCTGGGGCACCATGCGGTCGCCAACGGAACTATCGTTAAGACATTAACCAACGAACAGGAGGAGGTGACAAATGCAACCGAGACCGTGGAATCTAAATCCCTGGGTAAGCTGTGCATGAAAGGGAGGAGTTATAACGACCTTGGAAACTGTCACCCAATCGGCATTCTTATCGGGACCCCCGCTTGTGATCTCCATTTAACCGGCACCTGGGATACACTCATTGAGCGCGAAAATGCTGTTGCCTACTGTTACCCAGGAGCTACAGTAAACGAGGAAGCTCTTAGACAGAAGATAATGGAGTCCGGAGGGATTTCCAAGATCAGCACTGGCTTCACCTATGGCACATCAATCAACAGCGCAGGGACGACAAAGGCCTGTATGAGGAACGGCGGCAACTCATTCTACGCCGAGCTGAAATGGCTGGTGTCAAAGAACAAAGGCCAGAACTTCCCACAAACCACGAACACCTACAGGAACACCGATACCGCAGAGCATCTTATAATATGGGGAATCCACCACCCCTCTTCCACCCAGGAGAAAAATGATCTTTATGGCACTCAATCTTTATCTATATCAGTAGGGTCTTCAACTTACCAGAACAATTTCGTGCCTGTGGTGGGAGCGCGGCCGCAAGTGAACGGTCAGAGCGGTCGTATAGACTTTCACTGGACCCTGCTGCAGCCAGGTGACAACATCACCTTCTCTCACAATGGTGGGCTAATTGCTCCCTCCAGAGTCAGCAAGCTTATAGGGAGAGGCCTCGGGATACAGTCAGAAGCCCCTATCGACAATGGGTGCGAGTCGAAGTGTTTCTGGAAGGGTGGATCTATTAACACAAAACTTCCTTTTCAGAACTTATCTCCGAGGACTGTGGGCCAATGCCCTAAATACGTTAACAAGCGCAGTTTAATGCTTGCTACGGGTATGAGGAATGTCCCAGAGATCATGCACGGCCGCGGGCTCTTCGGGGCCATTGCCGGATTTATTGAGAACGGGTGGGAGGGCATGGTAGATGGATGGTACGGGTTCCGCCACCAAAACGCACAGGGAACGGGACAGGCAGCTGACTACAAATCAACACAAGCGGCTATCGACCAGATAACAGGCAAGCTGAATAGACTGATCGAGAAAACTAATACAGAGTTCGAGAGCATAGAGAGCGAATTTTCCGAGATCGAGCATCAGATCGGTAACATTATAAATTGGACTAAGGATAGCATTACTGATATTTGGACCTATCAGGCTGAGCTGCTGGTTGCCATGGAAAACCAACATACAATCGATATGGCCGATTCAGAAATGCTGAATCTATATGAGAGAGTGAGGAAGCAGCTGAGACAGAACGCTGAGGAGGACGGTAAAGGCTGTTTCGAAATTTACCATGCATGCGACGACTCTTGTATGGAATCTATCCGCAACAACACATACGACCACTCCCAGTACAGGGAGGAAGCCCTGCTGAATCGACTGAACATTAATCCAGTCAAGCTTTCCTCTGGTTATAAGGACATCATCTTATGGTTCAGCTTCGGGGCTTCGTGTCTCATTCTCTTGGCTGTGGTAATGGGCTTAGTTTTCTTTTGTCTTAAGAACGGCAACATGAGGTGCACAATTTGCATC 2944 ATGTATAAAATCGTGGTTATTATTGCACTGCTAGGGGCCGTCAAGGGCTTAGATAAGATTTGCCTGGGCCACCACGCGGTGGCCAATGGGACCATTGTGAAAACTCTGACCAACGAGCAGGAAGAAGTGACTAACGCCACCGAGACTGTGGAATCAACAGGAATCAATCGTCTGTGCATGAAAGGCAGAAAGCATAAGGACCTTGGAAACTGTCATCCTATTGGGATGCTGATCGGCACCCCAGCTTGTGATTTGCACCTCACCGGTATGTGGGATACTCTTATCGAAAGGGAAAACGCTATCGCTTATTGTTACCCAGGAGCGACTGTCAATGTCGAGGCCCTACGCCAGAAAATAATGGAAAGTGGAGGGATTAATAAGATAAGCACTGGTTTCACGTATGGCAGTTCGATCAATAGTGCCGGAACAACTCGCGCTTGCATGCGTAATGGTGGAAACTCATTTTACGCAGAGCTCAAATGGCTAGTTTCGAAGTCCAAAGGTCAGAACTTTCCACAGACGACCAACACCTATCGCAATACCGACACTGCAGAGCACCTGATCATGTGGGGAATTCATCACCCGTCAAGCACTCAAGAGAAGAACGATCTTTATGGAACCCAGAGTCTCAGTATTTCCGTTGGCTCGAGTACGTACCGCAATAACTTCGTTCCTGTCGTGGGTGCCAGGCCTCAGGTTAACGGGCAGTCCGGGCGCATCGATTTTCACTGGACTCTCGTTCAGCCCGGGGATAATATCACATTCAGTCACAACGGTGGGCTGATCGCGCCGTCCAGAGTGTCAAAACTGATCGGCAGGGGCCTGGGCATTCAGAGCGACGCACCAATTGATAACAATTGTGAGAGCAAATGTTTCTGGCGTGGAGGCAGCATCAATACCCGACTCCCGTTTCAGAATCTGAGCCCCAGAACTGTCGGACAATGTCCTAAATATGTGAATCGGCGCTCCCTGATGCTCGCAACTGGCATGCGGAACGTGCCCGAGTTGATTCAAGGACGCGGGCTGTTCGGTGCCATCGCTGGGTTCCTGGAAAACGGCTGGGAAGGCATGGTAGATGGATGGTACGGGTTCAGGCACCAGAACGCCCAAGGGACAGGACAGGCCGCCGACTACAAGAGTACTCAAGCTGCTATTGACCAAATTACCGGAAAACTGAATAGGCTGGTGGAAAAGACCAATACAGAGTTCGAGTCTATCGAGAGCGAGTTTAGCGAGATCGAGCATCAGATTGGTAATGTGATTAACTGGACGAAAGATAGTATCACCGACATCTGGACATATCAAGCAGAACTTCTTGTGGCTATGGAGAATCAACATACTATTGACATGGCTGATAGCGAGATGTTGAATCTTTACGAGAGAGTGCGCAAACAGCTGCGGCAGAATGCTGAGGAAGATGGCAAAGGTTGTTTCGAGATCTACCATGCCTGCGACGACAGTTGTATGGAGAGCATTAGGAATAACACTTACGACCACTCACAATATCGAGAAGAGGCTCTACTCAACAGGCTAAACATCAATCCAGTGACCCTCTCCTCCGGTTATAAGGATATCATTCTCTGGTTCTCCTTCGGAGCTTCCTGTTTTGTCCTTCTGGCAGTGGTGATGGGATTATTTTTTTTCTGCCTTAAGAATGGGAATATGAGATGTACAATCTGTATT 2945 ATGTACAAGATCGTAGTGATTATCGCATTACTTGGCGCCGTGAAGGGACTCGATAAGATTTGCTTGGGCCATCATGCTGTGGCCAATGGCACTATAGTGAAGACACTCACCAATGAACAGGAAGAAGTGACCAACGCCACCGAGACCGTGGAGTCTACAGGCATCAACAGGCTCTGTATGAAGGGCCGTAAGCACAAGGATCTTGGCAACTGCCATCCTATCGGAATGCTCATTGGAACACCAGCTTGTGATCTCCACTTAACAGGCATGTGGGACACACTGATTGAGCGGGAGAATGCGATTGCCTACTGTTATCCCGGGGCCACCGTGAACGTTGAGGCTCTCAGACAGAAAATCATGGAGAGCGGCGGGATAAACAAGATAAGCACAGGCTTCACTTACGGTTCTAGCATTAATTCGGCAGGAACCACACGGGCCTGCATGCGCAACGGCGGCAATTCATTTTACGCCGAACTTAAGTGGCTGGTGTCCAAGAGCAAGGGCCAGAACTTCCCCCAGACCACTAATACTTACCGCAACACCGACACAGCAGAGCACCTTATCATGTGGGGTATACACCATCCTAGCAGTACCCAAGAAAAAAACGATCTGTACGGAACACAAAGCCTTTCAATTTCTGTAGGAAGTTCCACATATAGGAACAACTTTGTCCCGGTGGTGGGCGCTGGCCCTCAGGTTAATGGCCAGTCCGGGAGGATCGATTTCCATTGGACACTCGTGCAGCCTGGGGACAACATTACTTTCTCTCACAACGGGGGTTTAATCGCCCCCTCAAGGGTCTCTAAGCTCATCGGGCGCGGTCTGGGAATCCAATCCGACGCTCCTATTGACAACAACTGCGAGTCAAAGTGCTTCTGGAGAGGTGGATCCATCAACACGCGCCTCCCATTTCAGAACTTGTCCCCGCGTACAGTGGGCCAGTGTCCCAAGTATGTGAATCGACGGAGCTTGATGCTGGCCACTGGGATGAGGAACGTGCCTGAACTTATCCAGGGAAGGGGCCTCTTCGGAGCCATCGCTGGCTTCCTGGAAAACGGCTGGGAGGGGATGGTGGACGGGTGGTACGGCTTTCGACATCAGAATGCCCAGGGGACTGGACAGGCAGCAGATTATAAGAGTACCCAAGCCGCCATTGACCAGATCACAGGGAAGCTAAACAGGTTGGTCGAAAAGACTAACACAGAATTCGAATCCATCGAGAGCGAGTTTTCCGAGATTGAGCACCAGATCGGTAACGTGATTAACTGGACGAAAGACTCAATAACCGATATCTGGACATATCAGGCGGAGTTGCTTGTGGCGATGGAGAACCAGCACACTATTGATATGGCAGACTCTGAGATGCTCAACCTGTATGAGCGGGTTCGGAAGCAGCTGCGACAAAATGCTGAGGAAGACGGAAAGGGGTGTTTCGAAATCTATCACGCCTGTGATGACTCTTGCATGGAGTCGATTAGGAACAATACCTATGATCACTCTCAATATAGAGAGGAGGCTTTACTAAATCGGCTCAACATAAATCCAGTGACCCTGTCCAGCGGATATAAAGACATTATTCTATGGTTCTCTTTCGGAGCGAGCTGCTTTGTGCTTCTCGCTGTGGTGATGGGTCTCTTCTTTTTTTGCCTGAAGAATGGTAACATGCGCTGCACTATTTGTATT 2946 ATGTACAAGGTGGTAGTGATTATTGCCCTGCTGGGAGCAGTTAGAGGCTTAGATAAAATTTGCCTCGGGCATCATGCTGTTGCTAATGGTACAATTGTCAAGACCTTAACAAATGAGCAGGAGGAGGTAACCAATGCGACCGAGACGGTGGAGTCTAAGTCTTTGGGGAAACTGTGTATGAAGGGAAGATCATATAACGACCTAGGCAATTGCCACCCCATCGGGATTCTGATTGGGACCCCCGCCTGTGATCTGCACCTGACAGGCACATGGGACACCCTGATCGAACGGGAAAACGCGGTGGCCTATTGCTACCCTGGGGCGACAGTCAACGAGGAAGCTTTGAGGCAGAAAATCATGGAGAGCGGGGGCATCTCTAAAATCTCCACCGGGTTCACGTATGGTACCTCCATTAATTCAGCCGGAACGACCAAGGCATGTATGCGTAATGGAGGCAACTCCTTCTACGCCGAGCTCAAGTGGCTTGTTTCCAAAAATAAGGGGCAGAATTTCCCTCAGACAACGAACACATACCGGAATACTGACACTGCAGAGCACCTAATCATCTGGGGAATTCACCACCCATCCAGTACGCAGGAAAAAAACGACCTCTACGGGACTCAGTCTCTGTCAATTTCTGTGGGCTCCTCAACATACCAAAATAACTTCGTTCCAGTGGTGGGCGCCCGGCCCCAGGTCAATGGACAGAGCGGAAGGATAGACTTCCACTGGACACTCCTTCAGCCGGGGGACAATATCACGTTCTCTCACAACGGGGGACTGATAGCTCCATCTAGGGTGAGCAAACTGATTGGACGGGGATTGGGCATACAATCAGAAGCGCCCATAGACAATGGATGCGAAAGCAAATGCTTTTGGAAGGGAGGTTCAATAAACACAAAACTCCCATTCCAGAATCTGTCTCCTAGAACAGTGGGGCAGTGCCCCAAATATGTTAATAAGAGATCTCTCATGCTTGCTACTGGCATGCGGAACGTCCCCGAAATTATGCATGGGAGGGGCCTCTTCGGGGCGATTGCCGGCTTCATTGAAAATGGCTGGGAAGGAATGGTCGATGGATGGTATGGCTTTCGACATCAGAACGCACAGGGCACTGGGCAGGCAGCAGACTACAAAAGTACTCAGGCCGCAATAGACCAGATAACCGGAAAGCTCAATCGCCTCATCGAAAAGACAAACACTGAATTCGAAAGTATTGAATCCGAATTCTCTGAAATAGAGCACCAGATTGGTAATATCATCAACTGGACCAAGGATAGTATTACTGATATCTGGACATACCAAGCCGAACTGCTGGTAGCAATGGAGAATCAGCACACGATTGATATGGCAGATTCTGAAATGCTGAACCTGTATGAGCGAGTGCGCAAGCAGCTGCGCCAAAACGCTGAAGAGGATGGGAAAGGCTGCTTCGAAATCTACCACGCTTGCGACGATTCCTGCATGGAGAGTATCCGGAATAACACCTACGATCATAGCCAGTACAGGGAGGAAGCCCTTCTGAACAGACTGAACATTAACCCAGTTAAGCTTAGTAGTGGATACAAAGACATAATCCTCTGGTTCTCCTTTGGCGCTTCATGCTTAATTTTACTTGCCGTCGTAATGGGACTGGTGTTTTTCTGCCTTAAGAACGGCAATATGAGGTGCACGATTTGCATC 2947 ATGTACAAGATCGTGGTTATTATTGCCTTGTTGGGCGCCGTGAAGGGTCTCGATAAGATTTGTCTGGGCCATCATGCTGTAGCCAATGGCACCATTGTGAAGACGCTCACTAACGAGCAGGAAGAGGTTACGAACGCAACCGAGACAGTGGAGAGCACTGGGATAAACAGACTGTGCATGAAAGGACGTAAACACAAGGACCTTGGTAATTGCCACCCTATCGGGATGCTGATTGGGACACCCGCATGCGACTTGCATTTGACCGGAATGTGGGATACATTGATTGAGCGCGAGAACGCAATTGCCTACTGTTACCCAGGAGCCACCGTCAATGTTGAGGCCCTGCGGCAGAAGATCATGGAGAGCGGCGGCATTAACAAGATATCTACAGGCTTTACATATGGATCATCCATAAATTCAGCAGGAACTACGCGCGCATGCATGCGCAACGGCGGCAACAGCTTTTACGCTGAGCTTAAGTGGCTCGTCAGTAAGTCAAAGGGCCAGAATTTCCCCCAAACCACCAATACATACAGAAACACCGACACGGCAGAGCACCTGATCATGTGGGGAATCCATCACCCATCTTCCACGCAAGAGAAGAATGACCTATACGGGACTCAGAGCCTCTCCATATCCGTCGGGTCCTCCACCTACAGGAACAACTTTGTACCTGTTGTAGGGGCTCGCCCCCAGGTGAATGGCCAGAGCGGACGGATCGACTTTCATTGGACACTTGTTCAGCCCGGCGACAACATTACTTTCTCCCACAACGGAGGTCTGATCGCCCCCAGCAGGGTAAGTAAACTGATTGGCCGCGGCTTAGGAATACAGAGCGACGCCCCAATCGATAACAATTGTGAATCTAAGTGCTTTTGGAGGGGGGGCAGTATAAACACCCGGCTACCCTTTCAGAATCTGAGTCCACGCACCGTGGGGCAGTGTCCAAAGTATGTGAACCGGAGAAGTTTAATGCTGGCAACCGGCATGAGAAATGTCCCTGAGCTAATTCAGGGTCGCGGGCTTTTCGGCGCAATCGCAGGCTTTCTCGAAAACGGTTGGGAGGGCATGGTGGACGGGTGGTACGGGTTCCGGCACCAAAACGCCCAGGGAACTGGGCAGGCCGCCGATTACAAAAGCACTCAGGCAGCTATAGACCAGATCACAGGCAAACTGAATCGGCTGGTGGAAAAGACAAATACAGAGTTCGAGAGCATTGAGAGCGAGTTTAGCGAGATCGAACATCAGATCGGGAACGTTATTAACTGGACCAAGGATAGCATCACTGATATTTGGACCTACCAGGCTGAACTGTTGGTCGCCATGGAGAACCAGCACACAATCGACATGGCAGACTCGGAGATGCTTAACCTCTATGAGCGGGTGAGAAAGCAGCTCCGACAGAACGCCGAAGAGGACGGGAAGGGGTGCTTCGAAATTTATCATGCATGTGACGATAGTTGTATGGAGTCAATCCGCAATAATACTTATGATCATAGCCAGTATCGTGAGGAGGCCCTGCTCAATCGTCTGAATATAAATCCCGTGACCCTGAGTTCGGGCTACAAAGACATAATACTCTGGTTTTCGTTTGGCGCGAGTTGCTTCGTGCTGTTAGCTGTTGTAATGGGATTGTTCTTTTTCTGCCTAAAAAACGGCAACATGAGGTGTACTATTTGCATC 2948 ATGTACAAGATTGTCCTGGTGCTTGCTCTGCTGGGAGCCGTGCACGGCCTCGATAAAATCTGCTTAGGCCACCACGCTGTCCCTAATGGCACCATTGTTAAGACCTTGACAAACGAAAAGGAAGAGGTGACCAACGCCACTGAGACTGTGGAATCCAAGTCACTCGACAAATTATGTATGAAGAACAGGAACTATAAAGATCTTGGTAACTGCCATCCAATTGGCATGGTGGTAGGAACTCCTGCTTGCGATCTACACCTGACGGGCACATGGGACACCCTGATTGAGAGGGACAACTCTATTGCATACTGCTATCCAGGTGCGACCGTTTCCGAAGAAGCACTCCGGCAGAAGATTATGGAGTCCGGCGGCATCGATAAAATCTCCACCGGCTTCACATACGGAAGTAGCATCAACTCTGCTGGGACGACCAAAGCGTGTATGAGGAACGGGGGGAATAGTTTCTACTCAGAACTCAAGTGGCTGGTCAGTAAGAACAAGGGGCAGAACTTCCCTCAAACGACCAACACATACCGAAATACAGATTCTGTGGAGCACTTAATCATCTGGGGGATTCATCATCCATCCAGCACGCAGGAGAAAAACGATCTCTATGGTACACAGTCTCTCAGCATCAGTGTGGGAAGCAGTACGTATCAGAACAATTTTGTCCCCGTCGTTGGCGCCCGGCCACAAGTGAACGGACAAAGTGGTCGTATTGATTTTCATTGGACCATGGTCCAACCTGGTGATAATATAACATTTTCACACAATGGAGGACTGATAGCTCCTAACAGAGTATCCAAGCTGAAGGGAAGGGGGTTGGGGATTCAGTCCGGAGCATCAGTGGACAATGATTGCGAGAGCAAGTGCTTCTGGAAGGGAGGTTCCATCAACACGAAGCTGCCTTTCCAGAATCTGAGCCCACGAACAGTGGGACAGTGCCCGAAGTATGTGAATAAGAAGAGCCTTCTGCTTGCGACTGGCATGAGGAATGTTCCTGAAGTTGCGCAGGGAAGGGGGCTATTCGGGGCAATCGCCGGATTCATCGAGAACGGCTGGGAGGGCATGGTGGACGGGTGGTACGGGTTCAGGCACCAGAACGCCCAGGGTACAGGGCAGGCCGCTGATTACAAGTCAACACAGGCGGCGATAGACCAGATCACCGGCAAACTGAATAGGCTAATAGAGAAGACTAACACTGAATTTGAATCTATTGAGAGCGAGTTCTCGGAAATTGAACACCAGATCGGAAATGTGATCAATTGGACCAAGGATTCCATTACCGATATCTGGACTTATCAGGCAGAGCTGTTAGTGGCAATGGAAAACCAGCATACCATAGACATGGCTGATTCTGAGATGTTGAACCTCTACGAGCGGGTACGGAAACAACTGAGACAGAATGCAGAGGAAGACGGCAAGGGCTGTTTCGAAATCTACCACAAGTGCGACGATAATTGTATGGAAAGTATACGCAACAATACCTATGATCACACACAATATAGGGAAGAGGCTCTTCTGAACCGACTGAACATCAATCCCGTGAAACTTAGCTCAGGATACAAGGACGTGATCCTTTGGTTTTCTTTCGGGGCTAGTTGCTTCGTGCTGCTTGCGGTTATCATGGGGCTTGTTTTCTTTTGTCTAAAGAATGGGAATATGAGATGCACAATCTGCATC 2949 ATGTACAAAATCGTGGTGATCATCGCCCTCCTGGGAGCTGTGAAGGGCCTTGACAAAATCTGCCTCGGCCACCACGCCGTCGCCAATGGAACCATCGTGAAGACTCTGACCAATGAGCAGGAGGAAGTTACCAATGCAACTGAGACCGTGGAAAGTACCGGGATAAATCGCCTCTGCATGAAGGGAAGGAAACATAAAGACCTGGGGAACTGTCATCCGATTGGGATGCTGATTGGGACCCCTGCCTGTGATTTGCACCTTACCGGCACATGGGACACACTGATCGAGCGAGAAAATGCTATCGCATATTGTTATCCCGGGGCAACCGCAAACGTAGAGGCCCTACGGCAGAAAATTATGGAGTCCGGTGGCATAGACAAAATAAGCACAGGATTTACCTACGGCTCGAGCATCAACTCTGCTGGCACCACCAGAGCTTGCATGAGGAATGGCGGGAACTCCTTTTACGCTGAGTTGAAGTGGCTGGTGAGCAAGAGTAAAGGGCAGAACTTTCCTCAGACGACTAATACATATAGAAACACCGACACAGCAGAGCACCTCATAATGTGGGGAATCCATCACCCATCTTCAATTCAGGAGAAGAATGACCTTTATGGTACTCAGAGCCTCAGTATTTCCGTGGGATCTTCTACGTACAGAAACAACTTTGTGCCAGTTGTCGGCGCAAGACCTCAGGTCAACGGGCAGTCAGGGAGAATTGACTTTCATTGGACACTGGTGCAACCTGGGGATAATATCACTTTTAGCCATAATGGAGGACTGATTGCTCCCAGTAGAGTCTCTAAACTGATTGGGAGGGGACTCGGTATCCAGTCGGATGCTCCTATCGATAATAACTGTGAGAGCAAGTGTTTTTGGCGAGGGGGATCTATCAATACACGGTTGCCATTTCAGAATCTATCGCCCCGCACGGTTGGTCAGTGCCCCAAGTACGTTAATCGTCGGTCGCTGATGCTGGCTACGGGAATGAGGAATGTTCCAGAACTGATTCAAGGACGCGGTTTGTTCGGCGCCATCGCAGGTTTCCTTGAAAACGGCTGGGAAGGTATGGTTGACGGTTGGTACGGATTCCGACATCAGAACGCCCAGGGTACGGGACAGGCGGCTGACTACAAAAGCACCCAGGCAGCAATTGATCAGATCACGGGGAAGCTCAATAGACTGGTGGAAAAGACCAACACGGAATTTGAATCAATTGAGTCCGAATTTTCCGAGATTGAACATCAGATCGGCAATGTCATTAATTGGACAATGGATAGCATCACTGACATATGGACTTATCAGGCCGAGCTGCTGGTTGCAATGGAGAATCAGCACACTATCGACATGGCTGATTCCGAGATGCTGAACCTTTACGAGAGAGTGCGCAAGCAGCTCCGGCAGAACGCCGAAGAAGATGGAAAGGGGTGCTTTGAGATTTATCACGCGTGCGACGACAGTTGCATGGAATCCATCCGGAACAATACTTATGATCATTCTCAGTACCGCGAGGAAGCACTGCTCAACAGACTGAATATTAACCCAGTGACCCTAAGCTCAGGGTACAAGGACATCATTCTGTGGTTCTCTTTCGGCGCGTCATGCTTCGTGCTGCTGGCAGTTGTGATGGGACTCGTGTTCTTTTGCCTCAAAAATGGAAACATGAGATGTACCATTTGTATC 2950 ATGTATAAAGTCGTAGTGATCATCGCACTGTTAGGAGCTGTAAAGGGACTGGACAAGATCTGCTTAGGACACCACGCAGTGGCAAACGGGACCATAGTCAAGACATTGACTAATGAACAAGAGGAAGTCACCAACGCGACTGAAACAGTCGAATCTACAGGAATCAACAGACTTTGTATGAAAGGACGGAAACATAAAGATCTGGGCAACTGTCACCCCATAGGAATGCTGATTGGTACACCAGCTTGTGACTTGCATCTGACCGGCACATGGGACACGCTGATCGAGAGAGAAAATGCCATTGCCTACTGTTACCCTGGGGCTACAGTAAACGTCGAGGCGCTGCGTCAGAAGATCATGGAATCTGGGGGCATCGATAAAATCAGCACGGGGTTCACATACGGATCCAGTATTAATTCTGCTGGCACTACCCGTGCTTGTATGCGGAACGGTGGAAACTCCTTCTATGCAGAGCTCAAATGGCTGGTTTCTAAGAACAAGGGGCAGAATTTTCCCCAGACGACAAATACATATAGAAATACAGACACTGCTGAGCACCTAATCATGTGGGGCATCCACCACCCAAGTAGTATCCAGGAGAAAAACGACCTGTACGGCACACAAAGCCTGTCAATCTCAGTGGGCTCCTCAACTTACCGCAATAATTTTGTGCCAGTTGTGGGCGCCAGGCCCCAGGTTAATGGTCAGTCTGGGCGCATCGATTTTCATTGGACTCTGGTGCAACCTGGCGACAATATTACATTCTCTCACAACGGAGGACTCATCGCCCCATCCAGAGTGTCTAAGTTGATAGGACGAGGGTTAGGCATCCAAAGCGATGCCCCCATTGACAATAACTGCGAATCAAAGTGCTTTTGGCGGGGAGGATCCATTAACACACGGTTGCCTTTCCAGAATCTGTCTCCAAGGACCGTAGGGCAGTGCCCAAAATACGTGAACAGGCGGTCTCTTATGCTGGCCACGGGGATGCGCAACGTGCCAGAGCTCATCCAGGGGCGTGGATTATTTGGAGCTATTGCCGGATTTCTGGAAAATGGCTGGGAGGGGATGGTTGACGGTTGGTACGGTTTCAGGCACCAGAACGCACAGGGCACAGGACAGGCCGCCGACTATAAAAGTACCCAGGCAGCGATTGATCAGATAACCGGAAAGCTGAACAGGTTGGTGGAAAAAACCAATACTGAGTTCGAGTCTATCGAGAGCGAATTCTCGGAAATCGAACACCAGATTGGAAATGTAATCAACTGGACTATGGATAGCATCACCGATATCTGGACCTACCAGGCTGAACTGTTGGTGGCTATGGAGAATCAACACACGATCGATATGGCTGACAGCGAGATGCTCAACCTGTATGAACGTGTTAGGAAACAGCTAAGGCAAAACGCTGAAGAAGACGGAAAGGGATGTTTTGAAATATATCATGCATGCGATGACTCATGTATGGAGTCAATCCGGAACAATACATATGACCATTCTCAGTATAGGGAGGAGGCCCTCCTGAACAGACTGAATATTAATCCCGTTACCCTATCCAGCGGGTATAAGGACATCATCCTCTGGTTCTCTTTTGGTGCCAGTTGTTTCGTTTTGCTTGCTGTTGTGATGGGACTCGTCTTTTTCTGTCTGAAGAACGGGAACATGAGATGCACCATTTGCATC 2951 ATGTACAAAATTGTCGTCATCATAGCACTTCTAGGTGCCGTGAAAGGTTTGGATAAGATCTGTCTAGGCCATCATGCTGTCGCAAACGGCACTATCGTGAAAACTTTGACTAACGAACAAGAGGAAGTGACTAACGCTACGGAGACAGTCGAATCGACCGGGATCAACAGACTGTGCATGAAAGGCCGCAAACACAAAGATTTGGGGAACTGCCATCCTATAGGCATGCTGATTGGGACACCAGCTTGCGACCTCCACCTGACGGGAATGTGGGACACCCTCATTGAGCGGGAGAATGCGATCGCGTACTGTTACCCGGGGGCTACCGTCAATGTGGAGGCACTCAGGCAAAAGATCATGGAGTCTGGCGGCATCAATAAGATTTCCACTGGGTTCACCTATGGATCTAGCATTAATTCTGCAGGTACAACTAGAGCTTGTATGAGAAATGGGGGGAATAGTTTCTACGCCGAACTTAAATGGCTGGTGAGCAAGTCAAAGGGACAAAACTTCCCCCAGACAACGAATACTTACAGGAATACGGATACCGCAGAGCACTTGATCATGTGGGGGATTCATCATCCATCAAGCACACAGGAAAAAAACGATTTGTATGGGACTCAGTCACTGTCTATTAGCGTGGGATCTAGTACTTACAGAAACAACTTCGTACCTGTGGTGGGAGCCCGACCACAGGTGAATGGACAGAGTGGGAGGATTGACTTTCACTGGACCCTGGTGCAACCTGGTGATAATATTACATTTAGCCACAATGGCGGATTGATCGCACCATCCCGAGTCAGTAAGCTCATAGGCCGGGGACTTGGCATACAGAGCGACGCTCCTATCGATAACAATTGCGAGTCCAAATGCTTCTGGCGGGGAGGAAGTATAAACACACGGCTGCCATTTCAGAACCTTTCGCCCCGCACGGTCGGCCAGTGCCCCAAATATGTGAATAGGCGTTCACTCATGCTCGCAACAGGAATGAGAAATGTGCCTGAGCTGATTCAGGGCAGGGGGCTTTTCGGTGCTATAGCGGGATTTTTAGAGAACGGCTGGGAAGGGATGGTTGATGGGTGGTACGGGTTCCGGCACCAAAATGCGCAGGGAACAGGACAGGCTGCCGACTACAAATCTACCCAGGCTGCAATTGATCAAATAACTGGCAAACTCAATAGGTTGGTGGAAAAGACGAACACCGAGTTCGAGTCAATCGAATCTGAATTCAGCGAGATTGAACACCAAATCGGAAATGTGATTAACTGGACCAAGGACTCCATCACCGACATCTGGACCTATCAGGCCGAACTGCTCGTCGCTATGGAGAACCAGCATACCATAGATATGGCCGACAGCGAGATGCTCAACCTTTACGAGCGCGTCAGGAAACAGCTTAGGCAGAATGCTGAAGAAGACGGGAAGGGATGTTTTGAGATCTATCACGCTTGCGATGATTCCTGTATGGAGTCCATAAGGAACAACACCTATGACCATTCACAGTACCGTGAAGAGGCCTTGCTTAACCGCCTCAACATAAATCCCGTTACTCTCAGCTCAGGTTATAAGGATATCATCCTGTGGTTTAGCTTTGGAGCCTCCTGCTTTGTGCTCCTCGCCGTCGTGATGGGCCTATTCTTTTTTTGTCTGAAAAACGGGAATATGCGATGCACTATATGTATA 2952 ATGTATAAGATCGTGGTGATCATTGCACTCCTGGGAGCCGTCAAGGGCCTGGATAAAATATGCCTGGGGCACCACGCCGTTGCCAACGGAACTATAGTAAAGACCCTGACCAATGAACAGGAAGAAGTGACCAACGCAACCGAAACCGTGGAGAGTACAGGCATAAATCGCCTTTGCATGAAGGGTCGAAAGCACAAAGACCTGGGGAATTGCCACCCCATAGGGATGCTGATCGGCACCCCGGCTTGTGATTTGCACTTGACTGGGATGTGGGATACACTCATTGAGCGCGAAAACGCAATCGCATATTGCTACCCCGGGGCAACCGTGAACGTCGAGGCCCTGCGGCAGAAAATTATGGAGTCTGGCGGAATAAATAAGATTTCAACCGGTTTTACATACGGAAGTTCTATTAATAGCGCAGGCACAACAAGGGCGTGTATGAGGAACGGTGGTAATAGTTTCTATGCAGAACTAAAATGGTTGGTGTCTAAATCGAAAGGTCAAAATTTCCCCCAAACTACCAACACCTACCGCAATACTGATACTGCCGAACACTTGATTATGTGGGGTATTCACCACCCATCCTCAACACAGGAAAAGAACGATTTGTACGGGACACAGAGTCTGAGTATTAGTGTAGGCTCTAGCACCTACAGAAATAACTTTGTCCCAGTGGTGGGCGCTCGGCCTCAGGTGAATGGCCAATCTGGAAGAATTGACTTCCATTGGACACTTGTGCAGCCAGGTGATAACATCACTTTTAGCCATAATGGTGGGCTGATTGCCCCTTCCAGGGTGAGTAAACTTATTGGTCGCGGGCTGGGGATACAATCGGATGCCCCTATCGACAATAATTGCGAATCCAAGTGTTTTTGGAGGGGCGGGTCAATCAATACCAGGCTACCTTTCCAGAATCTGAGTCCACGTACCGTCGGGCAGTGTCCTAAGTATGTCAATCGACGGTCACTGATGCTCGCTACCGGCATGCGGAATGTCCCAGAGCTGATCCAAGGGCGTGGTCTGTTCGGCGCAATTGCCGGCTTCCTCGAGAATGGATGGGAGGGCATGGTAGATGGATGGTATGGTTTTAGACACCAAAACGCCCAAGGAACTGGGCAGGCGGCCGATTATAAATCCACTCAGGCCGCAATTGATCAGATTACTGGCAAGCTAAACCGTTTAGTTGAGAAAACGAACACCGAATTCGAGAGCATAGAGAGTGAATTTAGTGAGATCGAGCATCAAATTGGGAATGTGATTAACTGGACCAAAGACTCAATAACCGATATCTGGACCTACCAGGCAGAGTTACTGGTAGCTATGGAGAACCAGCATACCATCGACATGGCCGACTCTGAGATGCTCAATTTGTATGAGAGGGTCAGGAAACAACTGCGGCAGAATGCTGAAGAAGATGGAAAAGGGTGCTTTGAAATATATCACGCATGCGACGATAGTTGCATGGAGTCCATACGAAACAATACCTACGATCACTCACAGTATAGAGAGGAAGCCCTCTTAAATAGGCTAAATATAAACCCTGTCACACTGAGCTCTGGGTACAAAGATATTATCTTATGGTTCTCATTTGGGGCTAGTTGTTTCGTGCTCCTGGCGGTCGTGATGGGCCTGTTCTTCTTCTGTCTAAAGAACGGTAATATGAGATGTACTATCTGCATT 2953 ATGTATAAAGTGGTGGTTATTATAGCGTTGCTGGGCGCTGTTAAAGGTTTGGACAAGATCTGCTTGGGACATCATGCTGTCGCCAACGGGACAATCGTCAAGACCCTGACAAACGAACAGGAAGAGGTCACAAACGCGACTGAAACCGTGGAGAGCACAGGAATTAATCGGCTCTGTATGAAAGGCCGCAAACACAAAGATCTTGGAAATTGCCACCCAATTGGGATGCTCATTGGCACACCAGCCTGTGATCTACATCTGACCGGCACATGGGACACTCTCATCGAACGCGAGAACGCTATCGCATATTGTTACCCCGGGGCGACCGTGAATGTTGAGGCCCTGCGCCAGAAGATTATGGAGAGTGGAGGCATCGATAAGATATCGACCGGCTTCACTTACGGAAGCTCCATTAACTCCGCTGGTACCACCCGGGCCTGCATGAGGAACGGCGGCAATTCCTTTTACGCCGAACTGAAGTGGTTAGTGTCTAAAAATAAGGGGCAGAATTTTCCCCAAACCACAAACACATACCGAAACACCGACACGGCCGAGCATCTGATCATGTGGGGGATTCACCATCCTTCTTCCATCCAGGAAAAGAACGATCTGTACGGAACTCAATCTCTCTCCATCTCCGTTGGTTCCTCCACGTATAGGAACAATTTCGTACCCGTGGTCGGCGCCCGACCACAAGTAAACGGCCAGTCCGGCCGCATCGACTTCCACTGGACACTTGTGCAGCCAGGAGACAACATTACATTCTCCCATAATGGCGGGCTGATTGCACCCAGCCGGGTCTCCAAGCTTATCGGCCGCGGCCTGGGGATCCAGTCAGACGCGCCCATCGATAACAACTGCGAAAGCAAGTGTTTTTGGCGGGGTGGATCTATTAACACCCGTCTGCCTTTCCAGAATCTTAGTCCCCGGACAGTGGGGCAGTGCCCCAAGTATGTGAATCGAAGGTCTCTGATGCTGGCCACAGGCATGAGAAATGTGCCAGAGTTGATTCAGGGCCGGGGTCTCTTTGGAGCCATTGCCGGTTTTCTTGAAAACGGTTGGGAGGGTATGGTCGACGGTTGGTACGGTTTCCGGCACCAGAACGCACAGGGCACTGGTCAGGCTGCAGATTATAAATCTACACAAGCCGCTATCGACCAGATCACGGGCAAACTAAATAGACTGGTCGAGAAGACTAACACTGAATTTGAGAGCATTGAGTCGGAGTTTTCCGAGATTGAACACCAGATCGGAAATGTGATTAATTGGACAATGGACTCAATTACTGACATCTGGACATACCAAGCCGAACTGCTGGTTGCGATGGAGAACCAGCACACCATCGATATGGCCGATAGCGAAATGCTAAATCTGTATGAGAGGGTAAGGAAGCAGCTGCGCCAGAATGCCGAAGAAGACGGGAAGGGTTGTTTTGAGATCTACCATGCTTGTGACGACAGTTGCATGGAAAGCATTCGAAACAACACTTATGACCACTCGCAATATCGCGAAGAGGCCCTTTTGAATCGGCTCAACATAAACCCAGTGACACTTTCTTCCGGTTACAAGGATATTATCCTGTGGTTCTCTTTTGGAGCATCGTGTTTTGTACTGCTCGCTGTCGTTATGGGCTTGGTCTTCTTTTGTCTGAAAAATGGCAATATGCGGTGTACCATCTGCATT 2954 ATGTATAAGATTGTGGTGATCATTGCACTGCTGGGGGCTGTGAAGGGACTCGACAAGATTTGCCTGGGCCACCATGCCGTTGCAAACGGGACCATCGTCAAAACATTGACAAACGAGCAGGAAGAGGTGACAAACGCCACTGAAACAGTCGAAAGTACGGGGATTAACCGGCTATGTATGAAGGGGAGGAAACATAAAGATCTAGGCAACTGCCACCCCATAGGCATGCTTATCGGCACCCCGGCCTGCGACCTTCACCTGACCGGAATGTGGGATACCTTGATCGAGAGGGAAAACGCCATCGCTTATTGCTACCCAGGAGCCACGGTGAACGTAGAGGCTCTACGACAAAAGATTATGGAGAGCGGCGGAATAAATAAAATATCCACGGGATTCACCTACGGTTCCTCGATAAATTCAGCGGGCACCACCAGAGCCTGCATGCGCAACGGCGGCAATTCCTTTTATGCCGAGCTTAAGTGGCTCGTTTCCAAAAGCAAGGGGCAGAACTTTCCTCAGACCACAAACACCTATAGGAATACCGACACCGCGGAGCACCTGATTATGTGGGGGATCCACCATCCCTCAAGTACACAGGAAAAGAACGATCTCTATGGAACCCAGAGCCTGAGTATCAGCGTGGGGTCCAGCACATATCGCAACAACTTTGTCCCAGTGGTCGGAGCCCGCCCACAGGTTAACGGCCAATCCGGTCGCATTGACTTTCACTGGACCTTGGTGCAACCAGGGGATAATATTACCTTCAGCCACAATGGTGGACTGATTGCCCCAAGTCGTGTTTCCAAGCTGATCGGAAGAGGGTTAGGTATCCAGAGTGACGCCCCAATTGATAATAACTGCGAGAGCAAATGCTTCTGGCGGGGGGGATCGATTAATACGCGTCTCCCCTTTCAGAACCTCTCCCCACGTACGGTCGGGCAGTGTCCAAAGTATGTGAACAGACGTTCACTGATGCTGGCAACAGGGATGAGAAACGTACCCGAGCTGATCCAGGGGAGAGGGCTGTTCGGTGCCATTGCCGGATTTCTCGAAAATGGTTGGGAGGGAATGGTGGACGGTTGGTACGGATTCCGGCACCAGAACGCTCAGGGGACCGGCCAAGCAGCTGATTATAAATCTACCCAGGCCGCCATTGATCAGATCACCGGGAAGTTGAACCGCCTCGTGGAGAAGACTAACACAGAGTTCGAGTCTATCGAATCAGAGTTCAGCGAGATTGAACACCAGATTGGGAACGTGATTAACTGGACCAAGGACTCCATCACCGACATTTGGACATATCAAGCCGAGCTGCTGGTAGCCATGGAGAACCAGCACACCATAGATATGGCAGATAGTGAGATGCTGAACCTCTATGAACGCGTGCGAAAGCAACTGCGACAAAATGCTGAGGAGGATGGGAAGGGATGCTTTGAAATCTACCACGCGTGCGACGATTCTTGTATGGAAAGTATCCGGAATAATACTTATGATCACTCTCAGTATAGGGAGGAGGCACTACTAAATCGTCTGAATATCAACCCAGTGACCTTATCCTCCGGATACAAGGACATTATCCTGTGGTTCAGTTTTGGCGCTTCCTGTTTCGTGCTCCTGGCTGTAGTGATGGGCTTATTTTTCTTCTGCCTGAAAAACGGAAATATGCGGTGCACCATTTGCATT 2955 ATGTATAAGATAGTCGTAATTATCGCACTCCTCGGGGCTGTTAAGGGCCTGGACAAAATCTGTCTGGGTCACCATGCAGTCGCCAACGGAACAATAGTCAAGACTCTGACCAATGAACAGGAGGAGGTTACGAATGCCACGGAAACCGTGGAAAGTACAGGGATCAACCGCCTGTGTATGAAAGGGAGAAAGCATAAAGACTTGGGTAATTGCCATCCAATCGGGATGCTGATTGGAACACCCGCTTGTGACCTCCATTTGACCGGTATGTGGGACACACTGATCGAAAGAGAGAATGCCATCGCGTATTGTTACCCTGGTGCCACTGTGAACGTGGAGGCACTGCGCCAGAAGATCATGGAATCCGGCGGAATCAATAAGATCTCCACCGGATTTACCTACGGATCCAGTATAAATTCAGCCGGGACGACAAGAGCATGCATGAGAAACGGCGGCAACAGTTTTTACGCCGAGCTGAAGTGGCTTGTGTCCAAGTCTAAAGGCCAGAACTTTCCTCAGACAACCAACACCTACCGTAACACTGATACAGCAGAGCATCTGATCATGTGGGGCATTCACCATCCATCTTCCACCCAAGAAAAGAATGATCTGTACGGAACACAGAGCCTGTCTATTAGTGTTGGATCGTCAACCTACCGGAATAACTTTGTTCCCGTAGTGGGCGCACGCCCCCAGGTGAATGGGCAGTCAGGTCGAATTGATTTTCACTGGACCCTCGTGCAGCCTGGCGACAATATTACATTCAGTCATAACGGGGGACTGATCGCCCCAAGCCGCGTTTCTAAGCTGATTGGGAGAGGTTTGGGAATTCAGAGCGACGCACCTATCGATAACAATTGCGAATCAAAGTGCTTTTGGCGGGGGGGCAGCATAAATACCAGACTGCCCTTTCAGAACCTTAGCCCTAGGACAGTCGGGCAGTGTCCCAAATACGTCAACCGCCGGAGTCTGATGCTCGCTACAGGAATGAGAAATGTTCCAGAGCTAATCCAGGGACGAGGACTCTTCGGAGCCATCGCTGGATTTCTGGAGAATGGCTGGGAGGGGATGGTTGATGGGTGGTATGGCTTTAGACATCAGAACGCCCAGGGGACAGGTCAGGCCGCCGATTACAAGTCTACCCAGGCCGCGATTGACCAGATCACTGGCAAATTGAATAGGCTGGTTGAGAAAACTAACACTGAATTTGAGTCAATCGAGAGCGAGTTTTCTGAGATCGAACACCAGATCGGGAACGTGATTAATTGGACTAAAGACTCTATAACGGACATTTGGACCTATCAAGCCGAGTTATTAGTCGCGATGGAGAACCAGCACACAATAGATATGGCAGACTCTGAGATGCTGAACCTGTACGAGAGGGTGCGGAAGCAATTAAGGCAGAATGCCGAAGAGGATGGGAAGGGATGCTTCGAAATATACCATGCCTGCGACGACTCGTGCATGGAGAGCATTAGAAACAATACATACGACCATAGCCAGTATCGCGAGGAAGCACTACTGAATCGGCTGAATATCAATCCAGTCACACTCTCTTCTGGGTACAAAGATATCATTCTGTGGTTTAGCTTCGGCGCCTCCTGCTTCGTCCTTCTGGCCGTGGTTATGGGGCTGTTTTTTTTCTGTCTTAAGAACGGAAATATGAGGTGTACCATCTGTATT 2956 ATGTATAAGATTGTGGTGATCATTGCCCTCCTAGGCGCCGTAAAAGGGTTAGATAAAATCTGCCTGGGACACCACGCCGTGGCCAACGGCACTATAGTCAAGACCCTCACTAACGAGCAGGAAAAAGTGACCAATGCTACGGAAACAGTGGAATCTACAGGCCTGAATCGCCTTTGCATGAAAGGCAGGAAACACAAAGACTTAGGGAATTGTCACCCCATTGGAATGTTAATTGGGACTCCAGCTTGCGATCTGCACCTCACTGGTACATGGGATACAATTATTGAACGGGAGAATGCCATCGCATACTGCTACCCTGGGGCGACCGTCAATGAGGAAGCTCTGCGGCAGAAGATCATGGAGTCTGGTGGCATTGATAAAATCTCCACCGGGTTCACGTATGGGTCTTCAATTAATAGCGCTGGAACGACTAGAGCTTGTATGCGCAATGGTGGAAATTCCTTTTACGCTGAGCTTAAATGGCTCGTCTCGAAATCCAAGGGACAGAACTTTCCGCAAACTACAAACACTTATAGAAACACAGACACCGCAGAACACCTCATCATGTGGGGGATTCACCACCCTTCTAGTACCCAAGAAAAGAATGACCTCTATGGCACACAGAGCCTGTCCATCTCGGTCGGCAGCAGCACCTACCGGAACAACTTTGTGCCCGTGGTGGGCGCGCGCCCCCAAGTTAACGGACAGTCCGGTCGGATAGATTTCCACTGGACACTGGTCCAGCCCGGGGATAACATAACGTTCTCTCACAACGGAGGGCTGATAGCTCCTTCTCGAGTGTCAAAATTGATTGGAAGGGGCTTGGGGATCCAGTCCGATGCCCCAATAGACAATAACTGCGAGTCTAAATGTTTTTGGAGGGGCGGTTCTATAAATACCCGTCTGCCTTTTCAGAATCTTAGCCCCAGAACAGTGGGACAGTGTCCCAAGTACGTAAATAAAAGAAGTCTGATGCTTGCAACCGGCATGAGGAATGTCCCTGAGCTGATCCAGGGTCGTGGCTTGTTCGGTGCCATTGCGGGCTTCTTGGAAAATGGTTGGGAGGGAATGGTAGACGGATGGTATGGGTTCCGCCACCAAAATGCTCAGGGGACGGGCCAAGCTGCCGACTATAAGAGTACGCAAGCCGCTATTGACCAGATCACTGGCAAATTGAACAGACTTGTTGAAAAAACAAATACAGAATTCGAAAGCATCGAATCAGAATTTAGCGAGATTGAGCACCAAATCGGCAACGTGATCAATTGGACAAAAGACTCCATAACCGATATTTGGACCTACCAGGCCGAGCTGCTCGTGGCTATGGAGAACCAGCACACCATCGACATGGCTGATAGCGAGATGCTGAATCTATATGAAAGGGTTCGGAAGCAGTTGCGTCAGAATGCGGAGGAGGATGGGAAGGGTTGCTTTGAAATCTATCACGCCTGCGATGACAGCTGTATGGAGAGCATACGAAATAATACCTATGACCATTCACAGTACCGCGAGGAGGCCCTGCTCAATCGGCTGAACATCAATCCGGTGACACTGAGCTCTGGCTACAAGGACATCATTCTGTGGTTCTCATTCGGGGCGAGCTGCTTTGTTTTGTTAGCCGTCGTGATGGGCCTCGTTTTCTTCTGCCTGAAGAATGGGAATATGCGCTGTACAATCTGCATC 2957 ATGTACAAGATTGTCGTGATTATCGCTTTGCTCGGCGCCGTGAAGGGACTGGATAAAATCTGTCTGGGGCATCACGCTGTGGCTAATGGAACAATTGTGAAGACCCTCACCAATGAGCAGGAGGAAGTGACAAACGCTACAGAGACAGTCGAGTCCACCGGAATCAACAGGCTGTGCATGAAGGGCCGGAAACATAAGGACCTCGGGAACTGCCACCCTATTGGGATGCTGATAGGCACACCTGCCTGTGACTTACACCTTACCGGGATGTGGGATACACTGATAGAACGGGAGAATGCCATAGCATACTGCTACCCAGGAGCTACGGTGAATGTGGAAGCTCTCCGCCAGAAAATTATGGAATCAGGCGGGATTAATAAGATTTCTACGGGCTTCACTTATGGAAGTTCAATAAATTCAGCCGGAACAACCCGGGCTTGTATGAGAAATGGTGGAAATTCTTTCTACGCAGAACTCAAGTGGCTTGTTAGCAAGTCCAAGGGCCAAAACTTCCCTCAGACCACTAATACTTACAGGAATACTGACACCGCCGAACACCTTATCATGTGGGGTATCCACCATCCATCTAGCACCCAGGAGAAAAATGATCTTTACGGTACCCAATCACTGAGCATCAGCGTGGGGAGCTCAACTTATCGCAACAATTTCGTGCCTGTGGTGGGTGCCCGACCACAGGTTAACGGACAAAGTGGACGAATTGACTTTCATTGGACCCTGGTGCAGCCTGGCGACAACATCACATTCTCGCATAATGGAGGTTTGATCGCTCCCTCCCGTGTGTCTAAGCTGATAGGGAGAGGCCTCGGTATACAGTCCGACGCTCCCATCGATAATAATTGTGAAAGCAAGTGCTTTTGGCGAGGTGGCAGCATTAACACGCGGTTACCCTTTCAGAACCTCAGCCCACGCACAGTCGGCCAATGCCCTAAGTATGTAAACCGCCGGAGCTTGATGCTGGCAACGGGCATGAGAAACGTCCCCGAGCTAATCCAGGGCAGAGGACTGTTCGGCGCCATTGCTGGCTTTCTTGAGAACGGATGGGAGGGAATGGTGGACGGCTGGTACGGATTCCGGCACCAGAACGCCCAGGGCACCGGCCAGGCCGCCGATTATAAGTCCACCCAAGCTGCCATCGACCAGATCACCGGCAAACTGAATCGGCTTGTAGAGAAAACCAACACCGAATTCGAGTCAATCGAGTCCGAATTTAGCGAGATCGAACACCAGATCGGCAATGTGATTAACTGGACAAAGGACAGTATCACTGATATCTGGACCTACCAAGCAGAATTACTGGTCGCTATGGAAAATCAGCACACCATTGATATGGCCGACAGCGAGATGCTCAACCTATATGAACGCGTCCGCAAGCAGCTGCGTCAGAACGCAGAGGAAGATGGAAAAGGCTGCTTCGAGATCTACCATGCTTGCGATGACTCTTGTATGGAGTCCATCCGCAATAACACATACGACCACTCCCAGTACAGGGAGGAGGCGCTTTTGAACAGACTGAATATAAATCCTGTTACTCTTTCATCGGGGTATAAAGACATCATCCTGTGGTTCTCCTTCGGCGCCTCCTGTTTCGTCCTGCTGGCGGTAGTTATGGGCCTATTTTTTTTTTGTCTGAAGAATGGGAACATGCGCTGTACAATTTGTATC 2958 ATGTACAAAATTGTTGTCATCATTGCTCTGCTGGGGGCTGTGAAAGGACTGGACAAAATCTGCTTAGGCCATCACGCTGTAGCCAATGGTACCATTGTGAAGACACTGACCAATGAACAGGAAAAAGTAACAAATGCTACCGAGACGGTCGAGTCCACAGGGCTGAACCGATTGTGCATGAAGGGACGCAAGCACAAGGATCTGGGAAATTGCCACCCGATTGGTATGCTGATTGGGACTCCAGCCTGCGATCTGCATCTGACCGGGACTTGGGATACTATCATAGAACGGGAGAACGCCATCGCCTACTGCTACCCAGGTGCCACTGTAAACGAGGAAGCCTTGCGCCAGAAAATTATGGAGTCAGGTGGGATTGACAAGATTTCCACTGGGTTCACTTATGGGAGCAGTATTAACTCAGCTGGCACAACCCGTGCTTGTATGCGGAACGGAGGAAACTCATTCTACGCAGAGCTGAAATGGCTGGTTAGCAAAAGCAAGGGCCAGAATTTCCCACAGACAACCAATACATATCGGAACACTGATACCGCAGAGCACCTGATTATGTGGGGCATTCACCACCCATCCTCCACGCAAGAGAAGAATGATCTGTATGGAACTCAGAGCCTGTCAATCTCCGTGGGATCTAGCACATATAGAAATAATTTTGTGCCTGTGGTCGGCGCGCGACCACAGGTTAATGGACAATCAGGACGCATTGATTTCCACTGGACCTTGGTTCAGCCCGGGGACAATATAACATTCAGCCACAACGGTGGCCTGATCGCCCCCTCGCGGGTGAGTAAGCTGATTGGCAGAGGACTCGGTATTCAGAGCGATGCCCCTATTGATAATAACTGCGAAAGCAAATGTTTTTGGAGAGGCGGGTCGATCAACACCAGATTACCCTTTCAGAATCTCTCTCCTAGAACCGTTGGTCAGTGCCCGAAATATGTCAACAAGCGTAGTTTGATGCTAGCCACTGGAATGCGCAACGTACCAGAACTCATCCAGGGAAGGGGTTTGTTCGGAGCGATTGCAGGTTTCCTGGAAAATGGGTGGGAGGGAATGGTGGACGGGTGGTATGGGTTTCGCCATCAGAACGCACAGGGAACAGGTCAGGCAGCCGACTATAAGTCTACACAAGCCGCCATAGATCAGATCACGGGAAAGCTAAACCGCTTGGTGGAGAAGACAAATACCGAGTTCGAGTCTATAGAGAGTGAGTTTTCCGAGATAGAACATCAAATCGGTAATGTGATCAACTGGACTAAAGACTCGATAACAGACATCTGGACCTACCAGGCGGAACTGCTCGTCGCCATGGAGAACCAGCACACTATCGATATGGCTGATTCAGAAATGCTGAACCTGTATGAACGCGTACGGAAACAGCTGCGCCAGAATGCAGAGGAGGATGGGAAAGGCTGTTTTGAAATCTACCACGCCTGCGACGATAGCTGCATGGAAAGCATCCGCAATAACACATATGACCACTCTCAGTATCGCGAGGAAGCTCTTCTGAACCGTCTCAACATCAATCCAGTGACGTTGTCATCTGGATACAAAGACATCATATTATGGTTTTCCTTCGGCGCAAGTTGCTTCGTGCTCCTGGCAGTTGTCATGGGCCTGGTCTTCTTCTGTCTCAAGAATGGGAATATGAGATGCACGATCTGTATC 2959 ATGTACAAGATTGTTGTGATCATCGCTCTGCTCGGTGCCGTCAAAGGGTTGGATAAGATTTGCCTCGGCCACCATGCAGTAGCCAACGGCACAATTGTGAAAACTCTCACCAACGAGCAGGAAGAGGTCACCAATGCCACCGAAACAGTCGAGTCAACTGGCATTAATCGATTATGTATGAAAGGAAGAAAGCATAAAGACTTGGGAAACTGTCATCCTATCGGGATGCTCATCGGAACACCAGCATGTGACCTCCATTTAACCGGAATGTGGGACACATTAATCGAGCGTGAGAACGCAATTGCCTATTGCTACCCTGGCGCAACAGTTAACGTCGAAGCTTTGAGACAGAAGATTATGGAGTCAGGAGGCATCAATAAAATCTCGACCGGGTTTACCTACGGCTCCTCCATCAACTCGGCTGGCACAACCAGAGCCTGCATGCGTAACGGAGGCAATAGTTTCTACGCTGAGCTTAAGTGGCTGGTAAGTAAATCAAAAGGTCAAAATTTCCCACAGACTACGAATACTTACAGAAATACAGACACAGCCGAACACCTTATCATGTGGGGGATCCACCACCCTAGCAGTACTCAGGAAAAAAACGATCTGTACGGCACCCAGAGCCTGTCGATCTCTGTGGGAAGTTCAACTTACCGAAATAATTTCGTCCCTGTCGTTGGTGCAAGGCCTCAGGTCAATGGCCAGTCAGGACGCATCGATTTCCATTGGACTCTGGTGCAACCGGGCGACAACATTACCTTTTCACATAATGGCGGCCTTATCGCCCCCTCCCGAGTGAGTAAGCTGATCGGTCGGGGATTGGGAATCCAGTCTGATGCACCCATTGATAATAACTGTGAATCTAAATGTTTCTGGAGAGGAGGTTCCATTAATACACGGCTGCCCTTTCAGAACCTGTCCCCTCGAACCGTCGGACAGTGCCCCAAGTACGTGAACAGGAGAAGTCTCATGCTGGCGACAGGGATGAGAAACGTTCCCGAACTGATTCAGGGACGGGGCTTATTCGGGGCTATTGCAGGCTTTCTGGAAAACGGCTGGGAGGGGATGGTGGACGGCTGGTACGGATTCAGGCATCAGAACGCACAGGGCACCGGCCAAGCAGCCGACTACAAGAGCACTCAGGCAGCCATCGACCAGATTACAGGAAAACTTAATAGGCTTGTGGAGAAAACCAATACCGAATTCGAGTCAATTGAATCCGAGTTTAGCGAGATCGAACATCAAATCGGCAACGTGATTAACTGGACAAAGGACTCCATCACGGACATATGGACTTACCAGGCCGAACTGTTGGTGGCCATGGAAAATCAACATACAATTGATATGGCAGACAGTGAGATGCTGAACCTGTACGAGAGGGTCAGAAAGCAGCTACGTCAGAACGCTGAAGAGGACGGGAAGGGCTGTTTCGAAATTTATCACGCCTGTGACGACTCCTGCATGGAATCTATCCGCAATAATACTTATGACCACAGTCAGTATCGCGAAGAGGCCCTCTTAAACAGATTAAACATCAATCCGGTGACTCTTAGCAGTGGCTACAAGGACATTATTTTATGGTTTTCGTTCGGAGCTAGCTGTTTCGTCCTCCTCGCCGTGGTGATGGGTCTGTTCTTCTTTTGCCTCAAGAATGGAAATATGAGATGTACAATCTGTATA 2960 ATGTATAAGATAGTCGTGATCATTGCGCTTCTGGGAGCAGTAAAGGGTCTTGACAAGATTTGTCTGGGCCACCATGCTGTGGCCAACGGGACTATTGTTAAGACTCTGACTAATGAACAGGAAGAAGTTACAAACGCTACTGAGACGGTGGAGAGCACTGGCATAAATAGATTGTGTATGAAAGGGAGGAAACACAAAGACTTGGGTAATTGCCACCCGATTGGGATGCTAATTGGGACTCCCGCTTGTGACCTGCACCTTACTGGCATGTGGGATACCCTAATAGAACGTGAGAACGCCATTGCCTATTGTTACCCAGGCGCTACTGTCAATGTGGAGGCACTTAGGCAGAAGATCATGGAAAGCGGCGGCATCAACAAGATCTCCACCGGATTTACCTATGGTTCAAGTATCAACAGTGCCGGTACCACCCGCGCTTGTATGCGCAACGGAGGAAACAGTTTTTATGCTGAGCTCAAATGGCTAGTAAGTAAGTCTAAGGGACAAAATTTCCCTCAGACCACCAACACTTATCGTAACACAGACACCGCAGAGCATCTCATTATGTGGGGGATACACCATCCCAGCAGCACACAGGAGAAGAACGATCTGTATGGCACCCAATCGCTCTCCATCTCAGTGGGTTCTTCTACCTATAGAAATAACTTCGTGCCTGTCGTGGGCGCACGGCCACAGGTGAACGGGCAGAGTGGCAGAATCGATTTTCATTGGACGCTGGTCCAGCCCGGCGATAACATTACCTTCTCACACAATGGGGGATTGATCGCCCCTTCTAGGGTATCAAAATTGATCGGCAGGGGACTTGGGATCCAAAGCGATGCCCCTATTGACAACAACTGCGAATCGAAATGCTTCTGGCGGGGCGGCAGCATTAATACACGGCTGCCCTTCCAAAATTTATCCCCAAGAACAGTTGGCCAGTGCCCTAAATACGTCAACCGTCGCAGCCTTATGTTAGCCACAGGAATGCGGAACGTCCCGGAGCTTATTCAGGGCAGGGGCCTGTTCGGCGCAATCGCGGGCTTTCTGGAAAATGGTTGGGAAGGGATGGTTGACGGCTGGTACGGGTTCAGGCACCAGAATGCCCAGGGAACAGGTCAGGCCGCTGACTATAAGTCAACACAAGCAGCCATCGACCAAATTACCGGCAAGCTGAATAGACTTGTGGAAAAAACGAATACAGAATTCGAGAGTATTGAAAGTGAATTTAGTGAGATTGAACACCAAATTGGCAATGTCATTAACTGGACGAAAGATTCAATCACCGACATCTGGACCTATCAGGCTGAACTCTTGGTCGCAATGGAAAACCAACATACCATCGACATGGCTGATTCTGAGATGCTCAACTTATACGAGCGAGTTCGAAAGCAACTGCGGCAGAATGCCGAGGAGGATGGGAAGGGGTGTTTCGAAATTTATCATGCCTGCGACGACAGTTGTATGGAGAGCATCCGTAATAATACTTATGACCATAGTCAATACAGAGAGGAGGCTCTTCTGAACAGGCTGAACATCAACCCTGTGACCTTAAGCTCCGGATACAAGGACATTATCTTGTGGTTCAGTTTTGGAGCCTCATGTTTCGTTCTGTTGGCAGTTGTGATGGGCCTCTTCTTCTTCTGCCTGAAAAACGGAAACATGCGTTGCACTATATGCATC 2961 ATGTACAAGATTGTGGTCATCATTGCCCTGCTTGGGGCCGTCAAGGGCCTGGACAAAATTTGCTTGGGGCACCATGCCGTGGTTAATGGCACCATCGTCAAAACCCTTACGAACGAACAAGAAGAGGTCACCAACGCCACTGAGACAGTTGAAAGTACAGGCCTCAATCGATTGTGCATGAAAGGTAGGAATCACAAAGATCTGGGGAACTGTCACCCCATAGGGATGCTGATTGGCACACCAGCCTGTGATCTGCATTTGACAGGGACCTGGGATACTCTAATTGAGAGAGAGAACGCTATTGCCTACTGCTACCCCGGCGCCACAGTTAACGAAGAGGCTCTGCGGCAGAAAATAATGGAATCCGGTGGTATTAACAAGATTAGTACAGGGTTTACATACGGATCGTCTATTAATTCAGCTGGTACAACTCGGGCTTGCATGAGGAACGGTGGCAACTCATTCTATGCAGAACTGAAGTGGTTGGTAAGTAAGTCGAAAGGTCAAAATTTTCCCCAGACAACAAATACATATCGCAATACCGACACCGCGGAACATTTGATCATGTGGGGCATCCACCATCCATCAAGTACACAGGAGAAGAATGACCTTTACGGTACTCAGAGTCTGAGCATTTCAGTTGGATCCAGTACATACCAAAATAACTTCGTTCCTGTCGTCGGAGCCCGCCCGCAGGTAAATGGTCAGTCCGGGCGCATTGACTTTCATTGGACCCTCGTGCAGCCCGGCGATAACATAACCTTCTCACACAATGGAGGACTGATCGCACCCAGCAGAGTGAGCAAACTTATCGGGAGAGGTCTGGGGATCCAAAGTGACGCCCCCATTGATAACAACTGTGAGTCCAAATGTTTCTGGCGAGGGGGTTCAATTAACACCCGCTTGCCTTTCCAAAACCTGAGCCCTCGGACGGTGGGCCAGTGTCCAAAGTATGTGAATAAACGGTCTCTGATGTTAGCTACTGGCATGAGAAACGTTCCTGAGTTGATGCAGGGAAGGGGTCTCTTCGGCGCAATCGCTGGCTTTATTGAGAACGGGTGGGAGGGAATGGTGGACGGCTGGTATGGTTTTAGGCATCAGAATGCCCAGGGCACCGGACAGGCGGCTGATTATAAATCAACTCAAGCCGCCATCGACCAAATCACCGGGAAACTAAACCGTCTGATCGAAAAAACCAATACTGAGTTCGAGTCTATCGAGAGCGAGTTTAGTGAAATCGAACACCAGATTGGAAACGTGATCAATTGGACAAAAGATAGCATTACCGATATTTGGACCTACCAGGCCGAATTGCTGGTGGCGATGGAAAATCAGCACACAATCGACATGGCAGACTCGGAGATGTTGAATCTGTATGAGAGAGTGAGGAAGCAGCTGCGCCAGAATGCCGAAGAGGATGGAAAGGGATGCTTCGAGATCTACCATGCATGTGACGACTCCTGTATGGAAAGCATCAGAAATAATACATACGATCACTCTCAATATCGAGAGGAGGCGCTTCTTAATCGTTTAAATATCAATCCCGTCACACTGTCCTCTGGTTATAAGGACATAATTTTGTGGTTCTCGTTCGGTGCCAGTTGTTTCGTCCTGCTAGCGGTCGTGATGGGCCTGGTGTTTTTTTGCCTTAAAAACGGGAACATGCGGTGCACCATCTGCATC 2962 ATGTACAAGATTGTCGTCATTATCGCGCTGTTGGGGGCCGTCAAGGGACTGGATAAGATTTGTCTGGGCCATCACGCCGTGGCCAACGGCACAATCGTCAAGACTCTGACCAACGAACAGGAAGAGGTCACCAACGCCACAGAAACCGTGGAGAGTACGGGTATTAACCGCCTCTGCATGAAGGGTCGGAAGCATAAGGACCTCGGTAACTGTCATCCAATCGGCATGTTGATTGGCACACCCGCCTGCGACCTGCACCTGACTGGCATGTGGGACACACTGATTGAAAGGGAAAACGCAATCGCGTACTGTTACCCAGGTGCAACGGTGAACGTTGAAGCACTGAGGCAGAAGATCATGGAGAGCGGGGGCATCAACAAAATTAGCACGGGCTTCACATACGGTAGCAGTATCAACAGCGCTGGCACCACACGGGCCTGCATGCGGAATGGAGGGAACAGTTTCTACGCTGAACTGAAGTGGTTAGTGAGCAAATCTAAGGGTCAGAATTTCCCCCAAACCACTAATACCTACCGCAACACTGACACCGCCGAGCACTTAATAATGTGGGGCATCCATCATCCTTCAAGCACGCAGGAGAAGAACGACCTGTACGGCACCCAGTCTCTGAGTATCTCGGTGGGTTCGTCCACCTATAGAAACAATTTTGTGCCAGTGGTGGGGGCCAGGCCACAGGTCAATGGACAATCGGGACGTATCGACTTTCATTGGACCCTCGTGCAGCCTGGTGATAACATTACATTCAGCCATAATGGGGGCCTCATCGCCCCCAGTAGGGTCTCCAAGCTCATTGGGAGAGGACTCGGAATCCAGAGTGATGCACCTATTGACAACAACTGTGAGAGCAAATGTTTTTGGAGAGGCGGGTCTATTAACACTCGATTGCCTTTCCAAAATCTCTCACCTAGGACCGTCGGTCAGTGTCCTAAGTACGTGAATAGGAGAAGCCTCATGCTCGCGACAGGCATGAGAAACGTGCCCGAACTGATCCAGGGCAGGGGACTCTTCGGGGCTATCGCAGGATTCTTAGAGAATGGGTGGGAAGGAATGGTGGATGGATGGTATGGCTTTAGGCATCAGAACGCTCAGGGCACTGGCCAAGCTGCGGACTACAAGAGCACTCAGGCCGCAATAGACCAGATTACCGGCAAGTTGAATCGCCTAGTTGAAAAGACTAATACAGAGTTTGAGAGCATTGAAAGCGAGTTTAGCGAAATTGAACATCAGATCGGCAATGTTATAAACTGGACAAAGGACTCCATAACTGATATATGGACTTACCAGGCAGAGCTACTAGTCGCCATGGAGAACCAGCATACTATCGACATGGCCGACTCAGAGATGCTGAACCTATACGAAAGAGTTCGGAAGCAGTTAAGACAAAACGCCGAGGAGGACGGAAAGGGTTGCTTCGAAATCTACCACGCATGTGACGACTCATGCATGGAATCTATCAGGAATAACACATACGATCATTCACAGTATAGGGAGGAGGCTTTGCTGAATCGCCTCAATATCAATCCCGTCACTTTATCTAGCGGCTACAAGGACATTATCTTGTGGTTCAGTTTTGGTGCCTCTTGCTTTGTGCTCCTGGCAGTGGTGATGGGACTCTTTTTTTTCTGTTTGAAGAACGGTAATATGCGTTGTACAATTTGCATC 2963 ATGTACAAGATTGTGGTGATCATCGCACTGCTGGGTGCTGTGAAAGGCCTGGACAAAATATGTTTGGGTCACCACGCCGTGGCAAATGGCACCATAGTCAAAACCCTCACCAACGAACAAGAGGAAGTGACGAATGCGACTGAAACAGTGGAGTCGACCGGCATCAACCGTCTGTGTATGAAAGGCAGAAAACATAAGGATCTCGGCAATTGCCATCCCATTGGAATGTTAATAGGGACGCCTGCGTGCGATTTGCATCTGACTGGGATGTGGGATACCCTAATAGAGCGGGAGAACGCCATAGCCTATTGCTACCCAGGAGCTACCGTCAATGTGGAAGCCCTACGGCAGAAAATTATGGAAAGCGGTGGTATCAATAAGATTTCCACCGGATTTACATACGGGTCCTCCATCAATTCAGCCGGGACGACTCGTGCTTGCATGCGCAACGGAGGTAACTCGTTCTATGCCGAACTCAAATGGCTGGTGAGCAAGTCTAAGGGACAGAATTTTCCACAAACAACCAACACCTACCGTAATACCGATACCGCTGAACACCTTATCATGTGGGGCATTCACCACCCTTCCAGCACACAGGAGAAAAACGACTTGTACGGCACACAGTCCCTCAGTATTTCCGTTGGTAGCTCTACTTACAGAAACAATTTTGTTCCCGTCGTCGGTGCCCGTCCTCAAGTCAACGGACAGTCCGGCAGAATTGACTTTCATTGGACGTTAGTGCAGCCTGGGGACAACATTACCTTCAGCCACAATGGGGGTCTGATTGCGCCGTCCCGCGTTAGCAAGCTGATAGGCCGAGGGCTGGGCATTCAGAGCGATGCACCCATCGACAATAATTGCGAATCCAAATGCTTTTGGCGGGGTGGGAGTATTAATACTCGCCTCCCCTTTCAAAATCTCTCACCACGCACTGTTGGGCAGTGTCCCAAATACGTGAATCGGCGTAGCTTAATGCTGGCTACAGGGATGAGGAACGTGCCCGAACTGATTCAAGGCCGTGGTCTTTTTGGAGCCATTGCCGGCTTTTTAGAGAATGGCTGGGAGGGCATGGTTGACGGTTGGTATGGGTTTAGGCACCAGAACGCCCAGGGCACTGGACAGGCAGCCGATTATAAGTCCACACAGGCCGCTATTGATCAGATTACTGGAAAATTGAATAGACTCGTGGAGAAAACTAACACCGAGTTCGAGTCTATTGAGTCAGAATTTTCTGAGATTGAGCACCAGATCGGTAATGTTATCAATTGGACAAAGGACAGCATCACTGACATTTGGACGTACCAGGCCGAGCTGCTGGTGGCAATGGAGAACCAGCACACCATCGACATGGCGGACTCAGAGATGCTGAACCTATATGAAAGGGTGCGTAAACAGCTTAGGCAAAATGCTGAGGAGGACGGCAAAGGATGTTTCGAGATTTATCATGCCTGCGATGACTCCTGCATGGAATCAATTCGCAATAATACTTATGACCATTCACAGTATCGCGAAGAAGCGCTTCTGAATCGGCTAAATATTAACCCCGTAACTCTGTCTTCTGGATACAAGGATATTATCCTGTGGTTTAGTTTTGGAGCTTCATGTTTCGTATTGTTGGCCGTGGTGATGGGGCTGTTCTTTTTCTGTCTTAAGAACGGCAACATGAGGTGTACAATTTGCATT 2964 ATGTACAAGATCGTCGTGATCATTGCCCTGCTCGGGGCCGTGAAGGGCCTTGACAAGATTTGTCTAGGCCACCATGCAGTTGCTAACGGAACTATTGTCAAGACATTGACCAACGAACAGGAGGAAGTGACAAATGCCACAGAGACAGTTGAGTCTACTGGGATAAACAGATTGTGTATGAAAGGCAGGAAACACAAAGATCTCGGAAATTGTCATCCTATCGGAATGCTGATAGGAACTCCCGCTTGCGATTTGCATTTGACAGGAATGTGGGACACACTGATCGAACGAGAAAACGCCATCGCGTACTGCTACCCCGGTGCCACTGTGAACGTGGAGGCCCTTCGGCAAAAGATCATGGAATCAGGAGGAATCAATAAGATCTCTACCGGGTTCACTTATGGCAGCTCTATCAACTCCGCCGGTACTACTAGGGCCTGCATGAGAAATGGGGGAAATAGCTTCTACGCAGAACTGAAGTGGCTGGTGAGCAAGTCGAAGGGGCAGAACTTCCCTCAGACTACGAATACCTATCGCAATACCGATACTGCTGAGCATTTGATTATGTGGGGCATCCATCATCCGTCGTCGACGCAAGAGAAAAATGACCTTTATGGCACACAGTCCTTGTCTATTTCTGTAGGGTCTTCTACCTATCGCAATAACTTTGTGCCTGTTGTCGGCGCCAGGCCACAGGTAAATGGACAGTCTGGCAGAATTGATTTCCACTGGACGCTCGTACAGCCTGGGGATAATATTACATTCTCACACAACGGCGGACTTATCGCCCCGAGCCGTGTCTCAAAGCTGATTGGAAGGGGACTCGGCATTCAGTCCGATGCGCCCATTGACAACAATTGCGAGAGCAAGTGTTTTTGGCGCGGTGGATCCATCAATACCCGCCTTCCTTTTCAGAATTTATCACCACGTACCGTCGGCCAGTGTCCCAAATATGTGAATCGAAGATCTCTGATGCTGGCCACAGGCATGCGGAACGTCCCTGAGCTGATCCAGGGAAGGGGGCTTTTCGGAGCGATTGCCGGGTTTCTGGAAAATGGATGGGAAGGAATGGTGGACGGCTGGTACGGCTTCAGACATCAGAATGCCCAGGGAACCGGGCAGGCTGCGGATTACAAATCTACCCAAGCTGCTATCGACCAGATCACAGGTAAGCTGAATCGGCTCGTGGAGAAAACTAACACTGAATTTGAGTCCATAGAAAGCGAATTTAGTGAAATCGAACACCAAATCGGAAATGTGATTAACTGGACAAAAGATAGCATTACCGATATCTGGACCTACCAAGCTGAATTGCTGGTCGCCATGGAGAACCAACACACTATTGACATGGCAGACTCCGAAATGCTAAATTTGTACGAGCGCGTCCGCAAACAGTTGCGGCAAAACGCAGAAGAAGATGGAAAGGGCTGCTTTGAGATCTACCACGCCTGTGACGATTCCTGCATGGAATCGATACGAAACAATACTTATGACCATAGCCAGTATCGTGAAGAAGCTCTGCTAAATCGCCTCAACATTAACCCTGTGACATTGAGCAGTGGGTACAAGGATATTATTCTCTGGTTTTCTTTCGGTGCCTCGTGCTTTGTTCTGCTGGCGGTGGTGATGGGACTCTTCTTCTTCTGCCTCAAAAATGGGAATATGCGGTGTACAATCTGTATC 2965 ATGTACAAGATCGTCGTTATCATTGCCCTGCTGGGAGCAGTAAAAGGACTGGACAAAATTTGCTTAGGCCATCACGCGGTGGCAAATGGGACCATCGTAAAGACACTGACCAACGAGCAGGAGGAGGTGACAAACGCTACAGAAACAGTAGAATCGACCGGGATCAACAGGCTCTGTATGAAGGGCCGGAAACATAAGGATCTGGGGAATTGCCATCCTATCGGAATGCTCATTGGTACGCCTGCTTGTGACCTCCACCTCACTGGAATGTGGGACACACTCATCGAGCGCGAGAACGCAATAGCATATTGTTATCCGGGCGCAACTGTCAACGTTGAGGCACTGAGGCAGAAGATTATGGAGAGTGGGGGCATCAACAAGATATCAACAGGCTTTACATATGGATCGAGCATCAATTCAGCAGGGACGACCCGGGCGTGCATGAGGAATGGAGGGAATAGCTTTTACGCCGAATTGAAATGGCTCGTGTCTAAGAGCAAAGGCCAAAATTTTCCACAGACAACTAATACCTATCGCAACACCGATACGGCCGAACATCTAATCATGTGGGGAATTCACCACCCAAGTTCGACCCAGGAAAAGAACGATCTCTACGGCACCCAGAGTCTGAGCATCTCGGTGGGATCCTCGACGTACCGGAACAATTTCGTGCCTGTCGTGGGAGCGCGACCGCAGGTTAATGGGCAATCCGGGAGGATCGATTTTCACTGGACGCTAGTCCAACCCGGGGACAACATCACTTTCAGCCACAACGGTGGACTTATTGCTCCTTCCCGAGTCAGTAAACTCATCGGCCGGGGACTTGGGATTCAAAGCGATGCACCAATAGATAATAACTGTGAGTCTAAGTGCTTCTGGCGGGGAGGTAGTATTAACACACGACTCCCATTTCAGAACCTGTCCCCAAGGACCGTGGGTCAGTGCCCTAAGTACGTGAACAGACGAAGCCTGATGTTGGCAACCGGAATGAGAAACGTCCCCGAGCTGATCCAGGGGAGGGGACTGTTTGGGGCAATAGCGGGATTTCTGGAGAACGGATGGGAAGGGATGGTTGACGGATGGTACGGGTTTAGGCACCAGAACGCCCAAGGGACTGGACAGGCTGCAGATTATAAAAGTACACAAGCGGCCATCGATCAGATCACCGGTAAACTGAATAGACTTGTCGAGAAAACCAATACAGAGTTCGAGTCGATAGAATCGGAATTCAGCGAGATCGAACACCAGATCGGCAATGTGATCAATTGGACTAAAGACAGCATCACCGATATCTGGACCTATCAAGCTGAGCTCCTAGTAGCTATGGAGAATCAACACACAATAGACATGGCTGACTCGGAAATGTTGAACCTGTATGAACGTGTCCGCAAGCAGCTGAGGCAGAACGCCGAGGAGGACGGTAAGGGATGCTTCGAGATCTACCATGCTTGTGACGATTCTTGTATGGAAAGTATCAGAAACAACACCTACGACCATAGCCAGTACAGGGAAGAGGCCCTGCTGAATAGACTGAATATCAACCCAGTGACCCTCAGCTCTGGGTATAAAGATATCATTCTGTGGTTCTCATTCGGTGCATCGTGCTTCGTACTGCTGGCCGTTGTCATGGGACTCTTTTTCTTTTGTCTTAAAAATGGCAATATGCGATGCACAATTTGCATT 2966 ATGTATAAAATAGTTGTCATCATCGCCCTCCTAGGTGCAGTTAAGGGGCTCGACAAAATTTGTTTAGGCCACCACGCCGTGGCAAACGGCACCATCGTCAAGACCCTTACTAATGAACAAGAGGAGGTGACTAATGCTACAGAGACCGTGGAGTCTACCGGCATAAATCGACTATGTATGAAAGGCCGAAAGCACAAAGATTTGGGGAACTGTCATCCTATCGGAATGCTGATTGGAACCCCAGCCTGCGATCTGCACCTCACCGGCATGTGGGATACCCTGATCGAACGTGAAAATGCTATCGCATACTGTTACCCTGGAGCCACAGTCAACGTTGAGGCATTGAGGCAAAAGATCATGGAGAGCGGTGGAATCAATAAGATCTCAACAGGGTTTACCTACGGCAGCTCTATAAACTCCGCTGGCACAACAAGAGCCTGTATGCGCAATGGGGGAAATTCCTTTTATGCCGAACTGAAATGGCTTGTATCAAAGAGCAAGGGCCAGAACTTCCCCCAAACGACTAATACTTATCGCAACACAGATACAGCTGAGCACCTGATAATGTGGGGTATCCACCATCCATCATCAACGCAAGAAAAGAACGATCTGTACGGGACTCAAAGCCTGTCTATCTCCGTCGGCAGCAGCACATATAGGAATAACTTTGTGCCCGTCGTCGGCGCTAGACCGCAGGTTAACGGACAGAGTGGCCGGATAGACTTCCACTGGACTCTGGTCCAGCCTGGCGATAACATCACCTTCAGCCACAATGGCGGTTTGATAGCACCCTCTCGTGTGTCTAAGCTGATCGGAAGAGGCCTCGGGATTCAGTCCGACGCCCCGATCGACAATAACTGCGAGAGTAAATGTTTTTGGAGAGGAGGATCCATTAACACCCGGCTGCCGTTCCAGAATTTGAGCCCTAGGACAGTGGGGCAGTGTCCCAAATATGTCAACCGCCGAAGTCTGATGCTAGCGACTGGCATGAGGAACGTTCCCGAGCTCATCCAGGGACGCGGGCTGTTTGGCGCCATTGCCGGTTTTCTGGAAAACGGATGGGAAGGTATGGTAGATGGCTGGTATGGATTTCGCCACCAGAACGCGCAGGGCACTGGGCAGGCGGCGGATTACAAGTCCACACAGGCAGCGATTGATCAGATCACCGGCAAACTGAATCGCCTGGTGGAGAAAACAAATACAGAGTTTGAGTCCATCGAAAGCGAGTTTAGCGAAATTGAGCATCAAATTGGCAACGTCATTAATTGGACAAAAGACAGCATTACCGATATCTGGACATACCAGGCGGAGCTACTGGTCGCAATGGAGAACCAGCATACCATCGATATGGCCGACAGTGAAATGCTGAACCTCTATGAGAGAGTGCGAAAGCAGTTAAGACAGAATGCGGAAGAGGATGGGAAAGGTTGTTTTGAGATCTATCACGCCTGTGACGACTCTTGCATGGAAAGCATTCGAAATAATACCTACGACCATAGTCAGTATCGAGAAGAGGCTCTGTTAAACCGATTAAATATTAACCCGGTAACTTTGTCGAGTGGGTACAAGGATATTATCCTTTGGTTTTCCTTCGGGGCATCCTGTTTTGTGTTGCTGGCTGTGGTAATGGGACTGTTCTTTTTTTGCTTAAAGAACGGTAATATGAGATGCACAATCTGTATA 2967 ATGTATAAAGTAGTTGTGATCATCGCTTTACTGGGCGCAGTCAAAGGTTTGGACAAGATTTGTCTGGGTCACCATGCCGTTGCCAATGGGACCATAGTTAAAACCTTAACAAATGAGCAGGAAGAGGTCACAAACGCTACAGAGACTGTGGAGTCCACTGGGATAAACAGACTGTGTATGAAAGGACGCAAGCACAAGGACCTCGGAAATTGTCACCCAATTGGAATGCTGATTGGCACTCCTGCCTGCGATTTACATCTAACCGGCACATGGGACACCCTGATCGAGCGGGAGAACGCGATCGCCTACTGCTACCCCGGAGCCACCGTCAACGTAGAGGCATTACGGCAGAAGATCATGGAGAGTGGAGGCATAGATAAGATCTCCACCGGATTCACCTATGGTTCTAGCATTAACTCCGCAGGTACAACAAGAGCTTGCATGCGAAATGGAGGGAATAGCTTTTACGCTGAGCTCAAATGGCTTGTGAGCAAAAACAAGGGACAGAATTTTCCCCAGACCACTAATACTTATAGAAACACTGACACCGCTGAGCACTTAATCATGTGGGGAATCCACCACCCCTCCAGTATCCAAGAAAAGAACGACCTGTATGGAACACAGAGCTTAAGTATCAGCGTGGGGTCATCTACCTACCGGAACAACTTCGTTCCTGTGGTTGGGGCTAGACCACAGGTGAATGGTCAGAGCGGCAGAATCGATTTCCACTGGACCCTCGTCCAGCCAGGAGACAACATCACCTTCAGCCATAATGGCGGCCTGATTGCCCCTTCTAGGGTTTCCAAATTGATTGGACGCGGCCTCGGGATTCAATCAGACGCTCCCATTGATAATAATTGTGAGAGCAAATGCTTCTGGAGGGGAGGATCCATTAACACCCGATTGCCATTCCAGAATTTATCCCCACGGACCGTGGGCCAGTGCCCTAAATACGTGAATAGGCGATCCCTGATGTTGGCAACAGGCATGAGAAACGTCCCTGAGCTGATCCAAGGGCGCGGACTATTTGGAGCAATAGCCGGCTTCTTAGAGAACGGATGGGAAGGAATGGTGGATGGTTGGTACGGTTTCCGACACCAGAACGCCCAAGGAACTGGACAGGCTGCCGATTACAAATCTACTCAGGCCGCTATAGATCAGATTACAGGAAAACTGAATAGGCTGGTTGAGAAGACGAATACGGAATTTGAATCCATTGAGAGTGAATTCAGTGAGATCGAACACCAGATTGGCAATGTGATTAACTGGACAATGGACTCCATCACTGATATTTGGACTTACCAGGCCGAGCTGCTTGTAGCGATGGAGAATCAACATACTATCGACATGGCAGACTCCGAGATGCTGAACCTGTATGAAAGAGTGCGCAAGCAGCTGAGACAGAACGCCGAAGAAGACGGCAAAGGCTGTTTTGAAATTTACCATGCCTGCGACGACTCCTGTATGGAGTCCATTCGCAACAATACATACGATCACAGCCAGTACAGGGAGGAAGCGTTGCTGAACAGGTTGAACATAAATCCCGTGACACTTAGCTCTGGTTACAAGGATATTATACTCTGGTTTTCCTTTGGAGCTTCTTGCTTCGTGCTGCTCGCAGTCGTGATGGGTCTGGTTTTTTTTTGCCTCAAGAATGGCAACATGCGTTGCACTATATGTATC 2968 ATGTACAAGATCATCGTCATCATCGCTCTCCTCGGTGCGGTGAAGGGTCTGGATAAGATTTGCTTGGGTCACCACGCTGTTGCCAATGGCACGATTGTAAAGACCCTGACTAACGAGCAAGAAGAAGTTACTAATGCCACAGAAACCGTGGAGTCTACCGGCATTAACAGATTATGCATGAAAGGTCGGAAACATAAAGATTTGGGGAATTGCCACCCTATAGGGATGCTCATCGGGACTCCTGCGTGCGACCTCCACCTTACCGGAACCTGGGACACTCTGATTGAGCGCGAAAATGCAATTGCCTATTGTTATCCCGGGGCAACAGTGAACGTCGAGGCCTTGCGGCAGAAGATAATGGAATCCGGCGGAATCGACAAGATTAGCACCGGCTTCACCTACGGCTCCTCTATTAATTCTGCTGGAACAACTAGGGCTTGCATGAGAAACGGCGGCAACTCATTCTACGCCGAGCTCAAGTGGCTTGTGTCTAAGTCTAAAGGACAAAATTTCCCACAGACCACCAATACGTATCGCAATACAGACACTGCGGAACATCTAATCATGTGGGGCATCCATCACCCGAGTAGTACCCAGGAAAAGAACGACCTCTACGGCACTCAATCACTGTCCATCAGCGTTGGCTCTAGCACATACCGGAACAATTTCGTCCCTGTGGTAGGAGCTAGACCCCAGGTTAACGGACAGTCAGGCCGTATCGACTTTCATTGGACCTTAGTACAACCAGGGGATAACATTACCTTTTCCCATAACGGGGGACTGATCGCCCCTAGCCGCGTCAGTAAGCTCATCGGACGTGGACTCGGAATCCAGTCAGACGCCCCCATCGATAACAACTGCGAGTCAAAATGCTTTTGGCGAGGAGGATCTATCAACACTAGGCTGCCCTTTCAAAATCTGTCCCCTCGCACAGTGGGTCAGTGTCCTAAATACGTGAACCGCAGATCACTCATGCTCGCCACCGGAATGAGGAATGTGCCCGAACTCATCCAAGGGAGGGGCCTCTTCGGTGCCATCGCGGGATTCCTCGAAAATGGATGGGAGGGGATGGTGGATGGATGGTACGGCTTTCGGCACCAAAACGCTCAGGGCACCGGGCAGGCCGCCGATTATAAATCTACGCAGGCAGCTATAGACCAAATAACCGGCAAATTAAATCGGCTGGTAGAAAAGACCAACACCGAATTCGAGAGCATAGAGAGCGAATTTTCAGAAATAGAGCACCAGATTGGGAACGTAATTAACTGGACAAAGGACTCTATAACCGATATCTGGACATACCAGGCGGAACTCTTGGTGGCCATGGAGAATCAGCACACCATTGACATGGCCGATAGTGAGATGCTGAATCTCTACGAGAGGGTGCGAAAACAGCTAAGGCAAAATGCCGAAGAGGACGGCAAGGGTTGCTTTGAGATCTACCACGCCTGCGACGACTCTTGTATGGAGTCCATTCGAAACAACACCTACGACCATTCTCAATACAGGGAGGAAGCTTTGCTCAATCGGCTCAACATCAATCCAGTCACGCTGTCTTCCGGTTATAAGGACATCATCCTCTGGTTTAGTTTCGGAGCTTCTTGTTTTGTACTCTTAGCCGTGGTGATGGGCCTGTTCTTCTTCTGCCTAAAAAACGGCAACATGCGGTGCACAATCTGTATT 2969 ATGTACAAAATAGTGGTCATCATAGCCCTTCTGGGTGCCGTGAAGGGGCTAGACAAAATCTGTTTGGGACATCACGCAGTAGCGAACGGCACCATCGTCAAAACGCTGACGAACGAGCAAGAAGAGGTTACCAATGCTACAGAGACTGTGGAGTCTACTGGCATCAATAGGCTCTGCATGAAAGGACGGAAACACAAGGACCTGGGCAATTGTCACCCTATCGGCATGTTGATCGGAACTCCCGCCTGTGATCTGCACCTTACAGGGATGTGGGATACGCTGATCGAGCGGGAAAATGCCATAGCTTACTGCTACCCCGGAGCGACCGTTAACGTGGAGGCCTTAAGACAGAAGATCATGGAGTCCGGCGGGATCAATAAGATTTCCACTGGCTTTACGTACGGTTCCAGTATCAACTCCGCAGGGACGACGCGCGCGTGCATGAGAAACGGCGGCAACAGCTTTTACGCTGAACTCAAGTGGCTGGTTAGCAAGTCAAAGGGCCAGAATTTCCCTCAGACCACTAACACATACAGGAATACTGACACCGCCGAGCACCTCATCATGTGGGGAATTCACCACCCTTCCTCCACCCAGGAAAAGAACGATCTATACGGGACCCAGTCTTTGTCCATATCTGTGGGCAGTTCAACATACCGGAACAACTTTGTGCCTGTGGTGGGTGCTAGGCCACAGGTCAACGGGCAATCCGGTAGGATTGATTTTCACTGGACTCTGGTCCAGCCCGGGGACAATATAACTTTTTCGCATAATGGCGGGCTGATCGCTCCCTCCCGGGTGTCAAAGCTGATTGGACGGGGCCTTGGTATACAGTCTGACGCGCCCATTGATAACAACTGCGAGTCTAAGTGTTTTTGGCGGGGAGGCAGCATCAATACTCGCCTCCCTTTTCAAAACCTCTCCCCTAGAACAGTGGGGCAATGCCCAAAATACGTCAATAGGAGGTCCCTCATGCTAGCAACCGGTATGCGCAACGTTCCCGAACTGATCCAGGGCCGAGGGCTGTTCGGAGCTATCGCAGGGTTTCTCGAAAACGGCTGGGAAGGAATGGTCGATGGCTGGTATGGGTTCAGACATCAGAATGCCCAGGGCACAGGACAGGCAGCAGATTACAAAAGTACTCAGGCCGCCATCGACCAGATCACCGGCAAACTTAATAGGCTGGTGGAAAAAACCAACACCGAGTTTGAGAGTATAGAGAGCGAGTTTTCAGAGATCGAGCATCAGATTGGGAATGTTATCAACTGGACCAAGGATTCCATTACTGATATTTGGACTTACCAGGCGGAACTGCTGGTTGCCATGGAGAATCAGCACACGATCGATATGGCCGACTCCGAAATGTTGAATTTATATGAGCGGGTGAGAAAGCAGCTCAGGCAGAACGCAGAAGAGGACGGAAAGGGGTGCTTCGAGATCTACCATGCTTGTGACGATTCCTGTATGGAGTCAATTAGAAACAATACCTACGACCACTCCCAGTATAGAGAGGAGGCTCTGCTAAACCGCCTTAATATCAACCCGGTTACCCTGTCAAGCGGATACAAGGATATTATATTGTGGTTTTCTTTTGGCGCATCTTGCTTCGTGTTACTCGCTGTGGTGATGGGTTTATTCTTCTTTTGTCTGAAGAATGGGAACATGCGGTGTACCATTTGCATA 2970 ATGTACAAGGTGGTGGTCATCATTGCCCTGCTGGGGGCAGTCAGGGGCTTAGATAAGATTTGTCTTGGGCATCACGCCGTGGCCAACGGAACGACCGTGAAAACCCTCACAAATGAGCAGGAGGAAGTTACGAATGCCACCGAGACTGTGGAGTCTACTTCTCTGAACAAACTGTGCATGAAAGGCCGGCGTTATAAAGATCTGGGAAATTGTCATCCTATCGGCATGCTGATTGGTACTCCTGTATGTGACCTGCACCTCACGGGCACTTGGGATACACTGATCGAGAGGGAAAATGCCACAGCTTACTGCTACCCCGGAGTCACAATTAACGAGGAGGCACTCAGACAGAAAATCATGGAGAGCGGTGGTATCAGCAAAATGCGCACCGGCTTTACTTATGGCCCAAGCATCAACTCTGCCGGTACAACACGAAGTTGCATGAGGAACGGCGGCAATAGCTTCTACGCTGAACTCAAGTGGTTAGTCTCCGGTACGAAGGGGCAGAATTTTCCGCAGACTACAAATACATACCGAAATACAGATACAGCTGAGCACCTGATCATCTGGGGCATCCACCACCCTAGTTCAACCCAGGAGAAAAACGATTTGTATGGAACGCAATCTCTCTCCATTTCCGTAGGGTCCTCCACCTATCAAAACAACTTTGTCCCGGTTATTGGGGCTAGACCTCAGGTCAATGGCCAGAGCGGTAGGATTGAGTTTCATTGGACTCTCGTCAGACCAGGGGACAACATCACGTTTTCCCATAATGGCGGACTCATCGCTCCAGACAGGGTTTCCAAGCTCATCGGAAAGGGGATTGGGATTCAGTCAGGGGCAGTAATAGATAAGGACTGTGAGTCTAAATGTTTTTGGCGGGGAGGTTCCATAATTACCGAACTGCCATTTCAGAATCTCTCCCCTAGAACAGTGGGGCAGTGTCCCAAATACGTTAAAAAAAGGAGTTTGCTGCTGGCAACAGGCATGCGGAACGTCCCTGAGGTAGTACAGGGGCGGGGATTATTCGGAGCAATAGCCGGGTTTATCGAAAACGGGTGGGAAGGTATGGTGGATGGATGGTACGGCTTCCGTCACCAAAATGCTCAGGGGATCGGACAGGCCGCCGACTACAAATCTACTCAGACTGCCATAGATCAGATTACCGGTAAACTCAACAGGCTCATCGAAAAAACAAATACTGAGTTTGAAAGCATTGAGTCTGAGTTTTCTGAGATTGAGCATCAGATTGGCAACGTCATCAACTGGACCAAGGATTCCATTACAGATATCTGGACGTACCAAGCCGAGCTGCTCGTGGCAATGGAGAACCAGCATACAATAGACATGGCTGATTCTGAAATGCTGAATCTGTACGAACGTGTGAGAAAGCAACTGAGGCAGAACGCTGAGGAGGACGGCAAGGGCTGTTTCGAGATCTATCATACCTGCGATAACTCATGTATGGAATCCATCCGGAATAATACTTATGATCACAGTCAGTATCGCGAGGAAGCCCTGCTGAATAGATTAAATATCAATCCTGTGAAACTGAGTTCTGGGTACAAAGATATCATCCTGTGGTTCAGCTTTGGGGCCAGCTGTTTCGTACTGCTGGCCGTAATCATGGGGCTAGGATTCTTTTGCCTGAAGAACGGCAATATGCGCTGCACGATTTGCATT 2971 ATGTACAAAATTGTGGTGATAATTGCCCTTTTAGGCGCCGTGAAGGGCCTCGATAAAATTTGCCTTGGCCATCATGCAGTCGCTAACGGGACTATCGTAAAGACCCTGACCAACGAACAGGAAGAAGTTACCAATGCCACTGAAACTGTGGAGAGTACAGGCATTAACAGGCTGTGCATGAAGGGACGCAAGCACAAGGATTTAGGGAATTGCCATCCGATCGGAATGCTGATCGGGACCCCCGCGTGCGACCTGCACCTGACAGGAATGTGGGACACCCTTATTGAGAGAGAAAATGCTATCGCTTATTGCTACCCTGGTGCCACTGTCAACGTGGAGGCCTTACGTCAGAAGATTATGGAATCCGGAGGCATAAATAAGATTAGTACCGGGTTCACATATGGCTCTTCCATAAACTCTGCGGGCACCACTAGAGCATGTATGAGGAACGGTGGGAATAGCTTCTATGCTGAGCTCAAGTGGTTGGTCAGCAAGTCCAAAGGTCAGAACTTTCCGCAGACAACTAATACCTACCGAAATACAGACACCGCTGAGCACCTCATTATGTGGGGCATTCACCACCCGAGCTCAACTCAAGAGAAGAATGACTTGTACGGAACACAATCTCTGTCCATCTCTGTGGGCAGCAGTACCTATCGGAATAATTTCGTCCCAGTAGTGGGCGCAGGACCTCAGGTCAATGGTCAGTCCGGTCGCATCGACTTCCATTGGACCCTGGTGCAACCAGGCGACAACATCACCTTTTCTCACAACGGCGGGCTGATCGCACCCTCGCGTGTGTCTAAGCTAATCGGCCGTGGCCTGGGGATCCAGTCTGATGCACCCATTGACAATAACTGCGAGTCTAAATGTTTCTGGAGAGGCGGATCCATTAACACGCGGCTGCCATTTCAGAACCTGAGTCCAAGAACGGTAGGCCAGTGTCCGAAGTACGTCAATCGGAGGTCATTGATGCTGGCAACCGGCATGAGAAATGTCCCGGAGCTGATACAGGGAAGGGGACTATTTGGAGCTATCGCTGGCTTCCTAGAAAATGGATGGGAGGGTATGGTCGATGGATGGTATGGGTTTCGCCACCAAAACGCACAGGGGACTGGGCAGGCCGCAGATTATAAGAGCACTCAAGCTGCAATCGACCAGATCACTGGCAAACTGAATCGGCTTGTGGAGAAAACCAACACAGAATTCGAGTCAATTGAGTCCGAGTTTAGCGAAATTGAACACCAGATCGGAAATGTTATTAACTGGACTAAGGATTCCATCACAGATATCTGGACCTACCAGGCAGAGCTATTGGTAGCCATGGAGAACCAACATACAATCGACATGGCGGATTCAGAAATGCTGAACCTGTATGAACGCGTTAGGAAGCAGCTCAGGCAGAACGCCGAGGAGGATGGGAAAGGTTGCTTCGAGATATATCATGCCTGCGACGACAGCTGTATGGAGTCCATACGAAATAACACGTATGACCACAGCCAGTACCGAGAAGAGGCTCTTCTTAATCGGCTCAATATAAACCCAGTGACACTGTCATCCGGATACAAGGACATCATACTATGGTTCAGCTTTGGTGCCTCTTGTTTCGTGCTACTTGCTGTGGTGATGGGCCTTTTTTTTTTCTGCCTCAAGAACGGGAACATGAGGTGTACGATATGCATC 2972 ATGTACAAGATAGTCGTGATCATTGCCCTCCTTGGTGCAGTAAAGGGATTAGACAAGATTTGCTTGGGACACCACGCGGTTGCTAACGGAACAATAGTTAAGACACTCACTAATGAGCAAGAGGAAGTCACAAATGCTACCGAAACCGTAGAGTCTACGGGCATCAACAGGCTTTGTATGAAAGGCAGGAAGCACAAGGACCTTGGGAATTGTCACCCTATTGGTATGCTTATTGGCACCCCAGCCTGCGATCTACATCTGACTGGGATGTGGGACACCCTCATCGAACGAGAGAATGCCATAGCCTATTGCTACCCTGGCGCAACTGTGAATGTGGAAGCTTTGAGGCAGAAGATAATGGAATCCGGCGGAATCAACAAGATATCAACAGGCTTTACTTACGGCTCGAGTATCAATTCAGCCGGCACAACTCGGGCCTGCATGCGGAATGGGGGAAACTCTTTCTACGCAGAACTGAAATGGCTGGTATCCAAGTCTAAGGGCCAGAATTTCCCGCAGACCACCAACACCTATCGCAACACTGACACAGCAGAACATTTGATAATGTGGGGTATCCACCACCCGTCTAGTACCCAGGAGAAGAACGACTTGTATGGCACGCAGTCATTATCTATCAGCGTGGGCTCCAGCACGTACCGGAACAACTTTGTCCCCGTGGTTGGCGCACGACCACAAGTGAACGGACAATCCGGCCGGATCGATTTTCATTGGACACTCGTTCAGCCCGGCGACAATATCACCTTTTCTCACAATGGGGGCCTGATCGCGCCAAGCCGGGTTTCCAAGCTGATCGGCAGAGGCCTCGGCATACAGAGCGATGCCCCGATCGATAACAATTGTGAGTCGAAATGTTTTTGGAGAGGCGGCTCTATTAACACGCGACTGCCCTTTCAGAATCTGAGCCCGCGGACAGTGGGACAATGCCCAAAATACGTAAACAGGAGGAGTCTGATGCTCGCGACTGGCATGAGGAACGTTCCTGAGTTGATCCAGGGCCGGGGCCTATTTGGCGCCATCGCAGGG TTCCTGGAGAATGGTTGGGAGGGTATGGTAGATGGATGGTACGGGTTCCGCCACCAGAATGCCCAGGGAACAGGCCAGGCTGCGGACTACAAATCCACTCAGGCCGCCATCGATCAAATTACCGGAAAGCTTAACAGACTCGTCGAGAAAACGAATACAGAGTTTGAGTCAATTGAGTCCGAGTTCAGTGAAATCGAGCACCAAATAGGAAACGTGATCAATTGGACAAAGGACAGTATCACCGATATCTGGACTTACCAGGCTGAACTGCTCGTAGCTATGGAGAATCAGCACACCATAGATATGGCAGACTCCGAGATGTTGAATTTATACGAGAGAGTCCGGAAACAGCTGCGCCAGAACGCCGAAGAGGATGGGAAGGGCTGCTTCGAGATATACCACGCCTGTGACGACTCATGCATGGAGTCTATCCGAAACAATACCTACGATCATTCCCAGTATAGGGAAGAGGCCTTGCTGAACCGGTTGAATATTAATCCTGTCACATTGTCTAGCGGCTACAAAGACATCATCTTATGGTTTTCGTTTGGTGCTTCATGTTTCGTGCTTCTGGCTGTGGTGATGGGACTCTTTTTCTTTTGCCTTAAGAATGGCAATATGAGATGCACCATTTGTATT 2973 ATGTATAAGATCGTGGTGATCATTGCCCTACTGGGTGCCGTGAAAGGGCTGGACAAAATTTGCCTCGGCCACCATGCTGTCGCCAACGGCACCATCGTCAAAACGCTTACGAATGAGAAGGAGGAAGTGACCAATGCTACCGAGACTGTGGAAAGTACAGGCCTCAACAGGCTCTGTATGAAGGGCAGGAAACACAAAGACTTGGGTAACTGCCATCCTATAGGAATGCTCATTGGCAGCCCGGCTTGTGACCTGCACCTTACTGGGACCTGGGATACTCTGATCGAGAGGGAGAATGCCATTGCGTATTGTTATCCAGGAGCCACCGTAAACGGCGAGGCACTAAGGCAAAAGATTATGGAAAGCGGGGGTATTGACAAAATTTCAACAGGGTTCACATATGAGTCTAGCATCAACTCAGCCGGCACAACGAGAGCATGCATGCGGAACGGGGGCAATTCCTTTTACGCTGAGTTGAAGTGGCTGGTGTCCAAGAGCAAAGGGCAGAATTTCCCACAGACTACCAACACCTATAGAAATACGGATACAGCAGAGCACCTGATTATGTGGGGTATCCACCACCCAAGCTCCACGCAAGAAAAGAATGATCTGTATGGAACTCAAAGCCTCTCTATTAGTGTGGGGTCTAGCACTTACCGGAACAACTTCGTCCCTGTGGTGGGCGCTCGCCCTCAGGTTAATGGCCAGTCCGGAAGAATTGACTTTCATTGGACTCTCGTCCAGCCAGGGGATAATATAACATTCTCTCACAATGGAGGACTGATTGCACCTTCTCGGGTGAGCAAGCTGATAGGCCGCGGGCTGGGGATCCAGAGCGATGCTCCAATAGATAATAATTGCGAATCAAAGTGCTTTTGGAGGGGGGGATCTATTAATACGCGGCTTCCATTCCAGAACCTCAGTCCTCGGACTGTTGGACAATGCCCCAAATATGTGAACAAGCGCAGCCTTATGCTCGCTACCGGGATGAGGAATGTCCCTGAATTAATGCAGGGACGCGGCCTATTCGGAGCAATTGCCGGATTTCTCGAGAACGGTTGGGAAGGCATGGTTGACGGGTGGTATGGTTTCAGACACCAGAACGCCCAGGGGACAGGGCAGGCCGCCGATTATAAATCCACCCAGGCCGCCATCGACCAGATTACCGGTAAATTAAACAGGCTAGTTGAAAAAACCAATACCGAGTTTGAATCCATAGAATCTGAATTCTCCGAAATTGAACACCAGATCGGTAATGTTATCAACTGGACCAAAGACAGCATCACCGACATATGGACTTATCAGGCTGAGCTGCTTGTCGCTATGGAGAACCAGCACACCATCGACATGGCCGATTCTGAAATGCTGAACCTGTACGAAAGGGTGCGGAAGCAGCTACGGCAGAACGCTGAGGAGGACGGCAAGGGGTGCTTTGAAATCTACCACGCCTGCGATGATTCCTGTATGGAGTCCATCCGTAACAACACGTACGACCACTCACAGTATAGAGAGGAAGCCCTCCTAAACCGCCTGAATATCAACCCCGTAACCCTCTCATCTGGTTATAAAGACATCATCCTCTGGTTTAGTTTCGGCGCCTCATGTTTCGTACTGCTCGCAGTGGTGATGGGCCTGGTATTCTTCTGTCTAAAGAACGGGAATATGAGATGCACCATCTGCATT 2974 ATGTATAAGATCGTGGTGATCATTGCACTCCTTGGGGCAGTCAAAGGCTTGGACAAAATTTGTTTGGGACACCACGCAGTCGCTAACGGTACAATAGTCAAAACACTGACAAATGAGCAGGAAGAAGTGACTAACGCCACAGAAACAGTGGAGTCCACAGGCATTAATCGCCTTTGTATGAAGGGTCGCAAGCATAAGGATCTGGGGAACTGTCACCCTATAGGTATGCTGATAGGGACTCCAGCCTGTGATTTACACCTGACAGGGATGTGGGACACGCTCATCGAGAGGGAAAACGCCATCGCCTACTGCTATCCTGGGGCTACAGTCAACGTCGAGGCCCTACGACAAAAAATTATGGAGAGCGGCGGGATCAATAAGATTTCCACTGGCTTTACTTATGGCTCATCTATAAACTCCGCAGGCACAACACGCGCCTGTATGCGCAACGGCGGAAACTCATTTTACGCGGAACTGAAGTGGCTGGTTTCTAAAAGCAAGGGCCAGAATTTCCCACAGACTACAAATACCTATCGCAACACTGACACCGCAGAACACTTAATAATGTGGGGGATTCACCACCCCTCGAGCACCCAAGAGAAGAACGACCTTTATGGAACGCAGTCTCTCAGCATCAGCGTGGGATCATCCACATACCGGAACAACTTTGTGCCTGTGGTGGGAGCTCGACCACAAGTCAACGGCCAGTCTGGTAGAATTGATTTTCACTGGACCCTTGTGCAACCTGGGGATAATATAACTTTCTCGCACAATGGTGGTTTAATAGCCCCATCTCGCGTCAGCAAACTGATCGGTAGAGGCCTCGGAATACAGTCCGATGCACCTATCGATAACAATTGTGAATCCAAGTGCTTCTGGAGGGGGGGATCCATTAATACTCGGCTGCCTTTCCAAAATTTGTCACCCCGCACTGTGGGCCAGTGTCCAAAGTACGTGAACAGAAGGAGCCTGATGTTGGCAACCGGGATGCGCAACGTTCCCGAACTCATCCAGGGGAGAGGTTTGTTTGGAGCTATCGCGGGCTTTCTCGAAAACGGCTGGGAGGGGATGGTGGATGGATGGTACGGCTTTCGTCACCAGAACGCCCAGGGAACGGGGCAAGCAGCCGATTACAAGAGCACCCAGGCCGCTATCGACCAGATTACGGGGAAGCTGAACCGCCTAGTAGAGAAGACCAACACAGAATTCGAATCTATTGAATCAGAGTTTAGCGAAATAGAGCATCAGATCGGAAACGTGATCAATTGGACTAAAGATTCTATCACAGATATCTGGACTTACCAGGCTGAACTGCTTGTAGCAATGGAGAATCAACACACAATAGACATGGCCGATTCTGAGATGCTGAACCTGTACGAGCGTGTACGCAAACAGCTGAGACAGAACGCCGAAGAGGATGGTAAAGGATGTTTCGAAATCTACCATGCTTGCGACGACTCTTGCATGGAAAGTATCCGGAACAATACATACGATCACTCCCAATATCGCGAGGAGGCGCTGCTGAACAGACTGAACATTAACCCCGTGACTCTATCCTCAGGGTACAAGGATATCATATTATGGTTCTCTTTCGGCGCCTCCTGTTTCGTCCTGCTGGCCGTCGTAATGGGCCTTTTCTTTTTCTGTTTGAAGAATGGAAATATGCGGTGCACCATCTGTATA 2975 ATGTACAAAATCGTGGTAATTATTGCTCTTCTTGGGGCTGTTAAAGGGTTGGACAAGATTTGTCTCGGGCATCACGCCGTGGCCAATGGAACGATTGTGAAGACACTGACCAACGAACAGGAGGAGGTAACTAACGCCACGGAAACTGTCGAGTCCACTGGCATCAATCGGCTCTGTATGAAGGGCCGCAAACACAAGGACTTGGGGAACTGCCACCCAATCGGCATGCTTATCGGCACACCCGCTTGTGACTTACATCTGACTGGGATGTGGGACACGCTTATAGAACGGGAAAACGCCATTGCCTACTGCTACCCAGGTGCAACTGTTAACGTCGAAGCTCTGCGCCAAAAGATCATGGAAAGCGGCGGTATCAACAAAATTAGTACGGGCTTTACCTATGGCTCAAGCATTAACTCAGCTGGCACCACCCGTGCCTGTATGAGGAATGGAGGCAACTCCTTTTACGCTGAGCTCAAGTGGCTCGTGTCCAAGTCCAAGGGACAGAATTTCCCCCAGACTACCAATACCTATAGAAATACTGACACCGCTGAACACTTGATTATGTGGGGTATCCATCACCCTAGCTCCACTCAGGAAAAAAACGATCTATACGGCACCCAGTCGTTGTCCATCTCAGTCGGCAGTTCCACTTATCGCAACAACTTTGTGCCCGTGGTCGGAGCACGTCCTCAGGTTAATGGCCAGTCTGGCCGTATCGATTTTCACTGGACACTGGTACAGCCTGGCGATAATATTACTTTTAGCCACAACGGGGGCCTGATCGCCCCGAGTCGTGTGTCCAAGCTTATCGGACGAGGTCTTGGGATTCAATCTGATGCCCCAATTGACAATAACTGTGAAAGCAAATGCTTTTGGCGCGGGGGATCCATTAACACGCGGCTTCCTTTCCAGAATCTATCCCCTCGTACTGTCGGGCAATGCCCTAAGTACGTCAACCGGAGGTCCCTGATGCTGGCCACTGGCATGCGTAACGTCCCAGAGCTCATTCAGGGCAGAGGTTTATTCGGAGCAATTGCAGGGTTCCTGGAGAACGGCTGGGAGGGAATGGTCGATGGCTGGTATGGTTTCCGCCATCAAAACGCTCAAGGCACAGGCCAGGCGGCCGATTACAAATCGACTCAGGCGGCCATTGACCAAATCACAGGCAAACTGAATAGACTGGTGGAAAAAACAAACACCGAGTTTGAGTCTATTGAATCTGAGTTTAGCGAAATCGAGCACCAAATCGGCAATGTTATTAACTGGACTAAGGATTCAATTACGGATATTTGGACATACCAGGCGGAGTTATTAGTTGCCATGGAGAATCAGCACACTATTGATATGGCTGATAGTGAGATGTTAAATTTGTACGAGAGGGTTAGGAAGCAGTTGAGGCAGAACGCGGAGGAAGACGGGAAAGGCTGCTTCGAGATTTACCACGCCTGCGACGATTCCTGCATGGAGAGCATCCGGAATAATACCTACGACCATTCACAGTATCGAGAAGAAGCTCTATTAAACCGTTTGAACATCAACCCAGTGACCTTAAGTAGCGGATACAAAGACATTATTCTATGGTTCTCCTTCGGCGCCTCCTGTTTCGTGTTGCTCGCCGTTGTAATGGGATTGTTTTTCTTCTGTCTGAAGAATGGAAACATGAGATGCACAATTTGTATC 2976 ATGTACAAGATTGTTGTGATCATCGCCCTTCTGGGGGCCGTGAAGGGACTTGACAAAATATGCCTCGGTCATCACGCTGTTGTGAATGGCACAATAGTTAAAACGCTGACCAACGAGCAAGAAGAGGTGACCAACGCAACCGAGACAGTGGAGAGTACAGGTCTGAACCGACTGTGCATGAAGGGCCGAAACCACAAGGACCTCGGCAATTGTCACCCCATCGGAATGTTAATTGGTACCCCCGCCTGCGATCTGCATCTGACCGGTACTTGGGATACCTTAATTGAAAGGGAAAACGCCATCGCGTACTGTTATCCCGGAGCAACCGTGAACGAGGAAGCCCTCAGACAGAAGATCATGGAGTCGGGAGGCATCAACAAGATCTCCACAGGCTTCACGTACGGCTCCTCTATTAATTCTGCCGGAACAACTCGGGCCTGTATGCGCAACGGAGGCAACTCCTTCTACGCAGAACTGAAATGGCTTGTCAGCAAGAGCAAGGGTCAGAATTTCCCCCAAACTACCAATACTTATAGGAATACGGACACCGCAGAACACCTGATAATGTGGGGCATTCATCATCCCTCTTCAACTCAGGAGAAAAATGATTTGTATGGGACTCAATCCTTATCAATCTCCGTGGGTAGCAGCACCTATCAGAATAACTTTGTTCCAGTCGTAGGGGCCCGGCCTCAGGTGAACGGGCAGTCAGGCAGAATTGATTTCCACTGGACCCTTGTGCAACCCGGAGACAACATTACCTTTAGTCACAATGGCGGTCTCATCGCCCCTTCCAGAGTGTCTAAACTGATCGGTCGGGGCCTGGGCATCCAGAGCGACGCACCAATCGACAATAATTGCGAGAGTAAGTGCTTCTGGAGAGGTGGTAGTATCAATACTAGGCTCCCATTCCAAAATTTATCGCCTAGGACCGTCGGACAGTGTCCCAAATATGTAAATAAAAGGTCCTTAATGCTTGCGACGGGAATGCGTAACGTTCCTGAACTGATGCAGGGCAGAGGCCTATTTGGCGCAATAGCCGGTTTTATCGAGAACGGCTGGGAGGGGATGGTGGACGGTTGGTATGGATTTAGGCACCAAAATGCCCAGGGAACTGGGCAGGCGGCGGATTACAAGAGCACACAAGCTGCTATCGACCAGATCACGGGCAAACTGAATCGATTGATTGAAAAGACCAACACTGAGTTTGAATCAATTGAGAGTGAGTTTTCAGAGATTGAACACCAGATCGGGAACGTGATAAACTGGACTAAAGATTCCATCACTGACATCTGGACATATCAGGCGGAGCTCCTGGTGGCCATGGAGAACCAACACACCATCGACATGGCAGACTCTGAAATGTTAAATCTGTACGAGAGAGTCAGGAAACAGCTGCGCCAGAATGCCGAGGAAGATGGCAAGGGTTGCTTCGAGATCTACCACGCATGTGACGACAGCTGCATGGAGTCAATTCGCAACAACACCTACGACCACTCCCAATACAGGGAGGAGGCACTGCTTAACAGGCTGAACATTAATCCGGTCACCCTCTCTAGCGGCTATAAGGATATTATTCTGTGGTTCAGTTTTGGCGCTTCTTGTTTTGTCCTGCTGGCAGTGGTGATGGGCCTGGTCTTCTTTTGCCTAAAAAATGGGAATATGAGGTGCACCATCTGTATT 2977 ATGTATAAAATTGTGGTCATCATTGCTCTGCTGGGTGCAGTAAAGGGGCTGGACAAAATTTGTCTGGGACACCATGCCGTTGCCAACGGAACAATCGTGAAGACGCTTACTAACGAACAGGAAGAAGTTACCAACGCTACCGAAACCGTCGAATCCACGGGTATCAACAGGCTGTGTATGAAAGGGAGGAAGCACAAAGATTTGGGGAACTGCCACCCAATCGGCATGTTGATTGGCACTCCCGCCTGTGATCTGCATTTAACTGGTATGTGGGATACCCTGATCGAGCGAGAAAATGCTATTGCATACTGTTATCCAGGCGCGACTGTGAATGTCGAAGCTCTGCGACAGAAAATCATGGAATCCGGCGGTATCAATAAAATTTCGACAGGCTTCACATATGGGAGTTCTATTAACTCTGCCGGGACCACCAGAGCCTGCATGCGCAACGGAGGAAATAGCTTCTACGCTGAGTTAAAGTGGCTAGTCTCTAAATCTAAAGGACAAAACTTCCCACAGACCACTAACACCTACCGGAATACCGATACCGCGGAACACTTAATTATGTGGGGGATCCACCACCCAAGCTCTACGCAGGAAAAGAACGATCTCTACGGGACTCAGTCTTTATCAATTTCCGTGGGCTCCTCTACATACCGCAATAATTTCGTGCCCGTGGTTGGCGCTAGGCCTCAGGTAAACGGGCAGAGTGGAAGGATAGATTTTCACTGGACCCTGGTTCAGCCGGGCGACAACATCACTTTCAGTCACAATGGCGGCCTTATCGCTCCCAGCCGGGTGTCTAAATTGATCGGCAGGGGACTGGGTATCCAGTCGGACGCTCCAATTGACAACAATTGTGAGTCAAAGTGCTTTTGGCGAGGGGGGAGCATCAACACTCGCCTCCCTTTCCAAAACCTGTCTCCTCGGACGGTCGGACAATGCCCTAAGTACGTAAACAGGCGGTCGCTGATGCTGGCCACTGGGATGAGAAACGTGCCAGAACTTATTCAGGGCCGTGGCTTGTTCGGCGCAATCGCTGGGTTTCTTGAAAATGGCTGGGAAGGGATGGTGGATGGTTGGTATGGGTTCCGACATCAGAACGCTCAGGGCACTGGGCAGGCCGCTGATTATAAGTCCACCCAGGCAGCTATAGACCAAATAACAGGGAAACTAAATCGCCTGGTCGAAAAGACAAATACAGAGTTCGAATCTATCGAGAGCGAATTCTCAGAAATCGAGCACCAGATTGGGAATGTGATTAATTGGACCAAGGATAGTATCACAGATATCTGGACATACCAGGCAGAACTGTTGGTTGCCATGGAAAACCAGCACACCATTGATATGGCAGATTCAGAGATGCTTAACCTGTATGAGAGAGTGCGAAAGCAGCTGCGCCAGAACGCAGAAGAGGATGGAAAGGGGTGCTTCGAAATTTACCACGCTTGCGATGATAGCTGTATGGAGTCAATAAGAAACAACACCTATGACCACAGCCAGTACAGGGAGGAGGCACTACTTAATAGGCTGAATATCAATCCAGTTACTTTGTCCAGCGGCTATAAGGACATTATACTGTGGTTTAGCTTTGGGGCGTCCTGCTTTGTGCTCCTGGCTGTAGTGATGGGGCTATTTTTCTTCTGTTTAAAGAACGGTAATATGCGGTGCACAATCTGTATC 2978 ATGTACAAAATAGTGCTGGTGCTCGCCCTCCTCGGTGCTGTGCATGGTCTTGACAAGATATGTCTCGGACATCACGCCGTCCCGAACGGAACTATTGTGAAAACCCTAACCAACGAGAAGGAAGAGGTGACTAACGCGACCGAAACTGTGGAAAGCAAGAGTCTGGATAAACTGTGTATGAAGAATAGGAATTACAAGGACCTGGGCAATTGTCATCCTATTGGGATGGTGGTCGGTACCCCCGCTTGTGATCTTCATCTGACCGGAACCTGGGATACCCTGATAGAGCGCGACAATTCAATTGCGTATTGCTACCCCGGTGCCACAGTTAGCGAGGAAGCCTTGCGCCAGAAGATCATGGAGAGTGGCGGCATAGATAAAATCAGCACCGGATTCACGTACGGGAGTAGTATCAATTCAGCCGGCACAACAAAAGCCTGCATGAGAAATGGCGGAAACTCCTTTTATTCTGAACTGAAATGGCTCGTGTCCAAGAACAAGGGCCAGAACTTTCCTCAGACGACCAATACTTATCGCAACACAGATTCCGTCGAACATTTGATCATTTGGGGCATTCACCATCCTAGCTCTACCCAGGAGAAAAACGATCTGTACGGCACCCAAAGCCTGTCCATTAGCGTCGGGTCCAGTACATACCAGAACAACTTCGTGCCAGTCGTCGGGGCGCGGCCGCAGGTCAACGGCCAGTCAGGGAGAATAGACTTTCATTGGACCATGGTGCAGCCCGGGGACAACATTACTTTTTCCCATAATGGAGGCCTGATCGCACCAAATCGGGTCTCTAAGCTGAAAGGGAGAGGTCTCGGGATCCAGTCCGGAGCATCTGTGGACAACGACTGTGAATCCAAATGCTTCTGGAAGGGTGGGTCTATCAATACCAAGCTCCCCTTTCAGAATCTCTCGCCTAGGACCGTGGGACAGTGCCCAAAATACGTGAACAAAAAAAGTCTCCTCCTGGCTACTGGTATGCGGAATGTCCCAGAGGTTGCACAGGGGCGAGGCCTGTTCGGTGCCATAGCGGGTTTTATTGAGAACGGTTGGGAGGGAATGGTGGATGGCTGGTATGGGTTTCGGCACCAAAATGCACAGGGCACAGGTCAGGCCGCCGATTATAAGAGCACACAGGCAGCCATTGATCAGATTACAGGGAAGCTGAATCGACTGATAGAAAAAACAAATACCGAGTTTGAGTCCATTGAAAGCGAATTTAGCGAGATTGAGCACCAGATAGGGAATGTCATCAATTGGACCAAAGATTCAATCACTGATATTTGGACTTACCAGGCTGAGCTGCTGGTTGCAATGGAAAATCAGCACACAATTGACATGGCCGACAGCGAGATGCTGAACCTCTACGAGAGAGTGCGTAAACAGCTGCGCCAGAACGCAGAAGAGGATGGGAAGGGATGTTTCGAAATTTATCACAAGTGTGATGACAACTGTATGGAGAGCATTCGAAACAACACGTACGACCATACTCAGTATCGGGAGGAAGCCCTGTTGAATCGCCTCAATATTAATCCCGTGAAACTCTCATCCGGTTATAAAGACGTCATACTGTGGTTTTCCTTCGGGGCCAGCTGCTTCGTACTGCTGGCCGTCATTATGGGCCTTGTTTTTTTCTGTCTGAAAAATGGAAACATGAGGTGTACCATCTGTATT 2979 ATGTATAAAATCGTGGTGATCATCGCACTGCTGGGTGCGGTTAAGGGGCTCGACAAGATTTGCCTGGGACACCATGCAGTGGCAAATGGCACTATTGTCAAAACACTTACTAACGAGCAGGAGGAAGTGACAAACGCCACGGAGACCGTTGAGAGCACGGGCATCAATCGGCTGTGCATGAAAGGCAGGAAGCATAAGGACCTCGGCAACTGCCATCCTATTGGTATGCTGATTGGCACGCCCGCTTGCGATCTGCATCTGACCGGAATGTGGGATACGCTTATAGAGAGAGAGAACGCGATTGCCTACTGCTACCCCGGCGCTACAGTCAATGTCGAAGCTCTGCGCCAAAAAATTATGGAATCTGGCGGGATTAACAAGATCTCCACTGGCTTCACGTATGGATCTTCAATAAACTCAGCCGGCACCACACGGGCCTGCATGCGCAATGGGGGAAACTCATTCTATGCTGAACTGAAATGGCTTGTCTCAAAATCTAAGGGGCAGAATTTTCCTCAAACTACCAACACCTACAGGAATACGGATACCGCTGAGCACCTGATCATGTGGGGTATCCACCACCCTTCGTCCACCCAGGAAAAAAATGACCTATATGGTACCCAGTCACTGAGTATCAGCGTAGGCAGTTCTACATATCGTAACAACTTTGTCCCAGTAGTCGGGGCCCGCCCTCAAGTGAACGGCCAATCTGGACGTATTGATTTCCACTGGACACTGGTGCAACCCGGAGACAACATCACTTTCTCCCACAACGGAGGGCTGATAGCCCCCTCCAGGGTCTCCAAGTTGATCGGACGTGGACTTGGGATACAGTCTGATGCCCCAATTGATAATAACTGTGAGTCTAAATGCTTCTGGAGGGGGGGCAGTATCAATACACGCCTGCCTTTCCAGAACCTGTCGCCACGGACAGTTGGACAGTGTCCAAAATATGTGAACCGCAGGTCGCTGATGTTGGCAACCGGAATGAGGAATGTGCCCGAGCTGATTCAGGGTCGGGGATTATTTGGCGCCATCGCAGGGTTCCTGGAAAATGGATGGGAAGGCATGGTGGATGGATGGTACGGCTTTAGACACCAAAACGCCCAGGGAACAGGGCAAGCAGCAGACTACAAATCCACGCAAGCTGCTATAGACCAGATTACTGGTAAGCTCAACCGTCTCGTTGAGAAAACAAATACGGAATTTGAGAGTATCGAGTCAGAGTTTTCTGAAATCGAACATCAAATAGGGAATGTAATTAATTGGACAAAAGACTCAATCACTGACATATGGACCTATCAGGCTGAACTGCTAGTTGCAATGGAGAATCAACATACCATCGACATGGCTGACAGCGAGATGCTGAATTTGTACGAACGGGTCAGAAAACAACTGCGGCAGAATGCTGAGGAAGATGGAAAGGGGTGTTTCGAAATATATCACGCTTGTGATGACTCTTGCATGGAATCCATCCGGAATAATACCTACGATCACTCGCAGTATCGAGAGGAGGCCCTGCTGAATCGCTTAAACATTAATCCAGTGACACTGTCTTCCGGGTATAAAGATATCATTCTGTGGTTTTCCTTTGGCGCATCCTGCTTCGTATTACTAGCCGTTGTCATGGGATTGTTTTTCTTTTGTCTGAAAAACGGGAACATGCGGTGTACCATTTGTATT 2980 ATGTACAAGATCGTGGTCATCATCGCTCTGTTGGGCGCCGTGAAAGGGCTTGATAAGATCTGTCTTGGGCACCACGCCGTGGCCAACGGGACCATTGTGAAAACCCTCACGAACGAGCAGGAGGAAGTGACAAACGCAACTGAGACCGTTGAGTCAACCGGTATTAATCGCTTGTGCATGAAAGGACGAAAGCACAAGGACTTGGGCAACTGCCATCCAATTGGGATGCTGATCGGTACCCCAGCATGTGATCTGCATTTAACAGGCATGTGGGATACCCTTATTGAGCGAGAAAATGCCATCGCGTATTGCTATCCTGGAGCCACTGTGAATGTGGAGGCACTGCGTCAGAAGATTATGGAATCTGGCGGGATCAATAAAATAAGCACCGGCTTTACATACGGCAGCTCGATTAATTCCGCTGGCACCACTAGAGCTTGCATGCGCAATGGCGGCAACTCATTCTATGCCGAGCTGAAGTGGTTGGTGAGTAAGAGCAAAGGGCAGAACTTTCCTCAGACCACCAACACCTATCGAAATACGGACACAGCTGAACACCTTATAATGTGGGGGATCCACCACCCGTCATCTACCCAGGAAAAGAACGACTTATACGGAACACAGTCTCTGTCCATCTCGGTTGGATCCTCTACTTACCGAAATAATTTTGTGCCCGTCGTGGGGGCCAGACCCCAGGTAAACGGACAGTCTGGCAGGATCGATTTCCATTGGACTCTGGTCCAGCCCGGAGATAATATCACCTTTAGTCACAACGGTGGACTGATCGCTCCCAGTAGAGTGTCCAAGCTGATAGGCAGAGGGCTTGGAATCCAAAGCGACGCCCCAATCGATAATAACTGCGAAAGCAAGTGTTTCTGGCGGGGCGGATCCATCAACACCAGGCTTCCCTTCCAGAACTTGTCCCCAAGGACTGTTGGACAGTGCCCAAAGTATGTTAATCGACGGAGTCTGATGCTCGCTACTGGCATGAGAAACGTACCCGAGCTGATACAAGGGCGCGGGCTGTTCGGCGCAATAGCCGGATTCCTGGAGAACGGATGGGAGGGTATGGTGGACGGCTGGTATGGCTTTCGGCATCAGAATGCCCAGGGTACTGGTCAGGCAGCCGATTATAAGTCAACCCAGGCTGCCATCGATCAGATTACAGGGAAACTGAATCGGCTGGTGGAAAAAACCAATACCGAATTTGAGTCCATTGAATCTGAATTCAGCGAGATCGAGCACCAGATCGGTAATGTCATAAATTGGACTAAGGATTCCATCACAGATATCTGGACATACCAAGCTGAGCTGCTTGTGGCCATGGAAAACCAGCATACAATAGACATGGCCGACAGTGAGATGCTAAATCTGTATGAGAGAGTGAGAAAACAACTAAGACAGAATGCTGAGGAGGACGGCAAAGGTTGTTTTGAGATCTACCACGCTTGCGACGACTCGTGTATGGAATCCATACGCAACAATACTTACGACCACTCTCAGTACCGCGAGGAAGCTTTACTTAACCGCCTGAATATTAACCCTGTTACCTTATCCAGTGGGTACAAAGACATAATATTGTGGTTCAGTTTTGGCGCGTCGTGTTTTGTTCTCCTGGCCGTTGTGATGGGCCTGTTTTTTTTCTGCCTGAAGAACGGGAATATGCGCTGTACTATCTGCATA 2981 ATGTACAAGATAATCGTCATTATCGCACTGTTGGGCGCCGTTAAAGGACTGGATAAAATCTGCCTGGGCCATCACGCAGTCGCTAACGGTACAATCGTGAAAACTCTGACCAATGAGCAGGAGGAAGTCACCAACGCAACCGAAACCGTAGAGTCCACCGGCATCAACCGGCTCTGTATGAAGGGCCGCAAGCATAAAGACCTGGGTAACTGCCACCCCATAGGCATGCTTATTGGCACTCCGGCATGCGACTTGCACCTGACGGGGACCTGGGACACATTGATTGAACGGGAAAATGCTATTGCTTATTGCTATCCTGGAGCCACAGTGAATGTGGAGGCTCTCCGCCAAAAGATCATGGAATCTGGGGGGATAGATAAGATTAGTACTGGGTTTACGTATGGGAGTTCTATCAACAGCGCCGGGACCACAAGAGCCTGTATGAGAAACGGAGGAAACAGCTTTTACGCAGAGTTGAAATGGCTTGTTAGTAAATCTAAGGGGCAGAATTTCCCTCAGACCACGAACACTTACAGGAATACGGATACTGCGGAGCACCTTATTATGTGGGGCATCCATCATCCCTCCTCTACTCAGGAGAAAAACGACCTCTATGGCACTCAATCCTTGTCCATCTCCGTCGGTTCCTCAACCTATAGGAACAACTTTGTGCCAGTTGTAGGCGCAAGGCCACAGGTTAACGGGCAGAGCGGTCGCATCGACTTCCACTGGACCCTGGTGCAGCCAGGCGATAACATCACCTTTTCACACAACGGCGGGCTGATCGCACCTTCCCGAGTGTCTAAGCTGATAGGGAGGGGCCTCGGCATCCAGTCTGACGCACCAATTGACAATAATTGTGAGTCCAAGTGTTTTTGGCGCGGAGGTTCAATTAACACGCGCCTGCCCTTTCAGAATCTGTCTCCCCGTACTGTGGGCCAGTGTCCAAAGTATGTTAATAGGCGGTCCCTCATGCTGGCTACGGGAATGAGAAACGTGCCTGAGCTGATACAGGGCCGAGGACTATTCGGGGCGATCGCCGGCTTTTTAGAAAACGGGTGGGAGGGCATGGTCGACGGATGGTATGGCTTCAGACACCAGAATGCGCAGGGGACTGGCCAGGCTGCTGACTATAAGAGTACCCAGGCCGCTATAGACCAGATCACGGGTAAGCTGAATCGTCTGGTTGAAAAGACTAATACTGAATTTGAAAGCATCGAAAGCGAGTTTAGCGAAATTGAGCATCAGATCGGGAACGTCATTAATTGGACTAAAGACTCCATTACTGATATCTGGACGTACCAGGCTGAGTTGTTAGTGGCCATGGAAAATCAGCATACCATTGATATGGCAGATAGCGAAATGCTGAATCTGTACGAGAGAGTTCGTAAGCAGCTGCGCCAGAACGCTGAAGAGGACGGAAAGGGATGCTTTGAGATCTACCACGCCTGCGACGACAGCTGTATGGAATCGATCCGGAACAACACCTATGACCACTCCCAGTATAGGGAAGAAGCCCTGTTAAACCGCCTGAATATTAATCCCGTCACTCTGTCATCCGGCTATAAGGACATAATTCTTTGGTTTAGCTTCGGCGCTAGTTGCTTTGTGCTACTGGCTGTCGTGATGGGCCTCTTTTTTTTTTGCCTTAAAAATGGCAATATGAGGTGTACAATCTGTATC 2982 ATGTATAAGATCGTCGTAATCATCGCCCTGCTGGGCGCTGTTAAGGGGCTGGATAAGATCTGCCTAGGCCACCATGCCGTAGCCAATGGTACAATCGTTAAGACATTAACCAATGAGCAGGAGGAGGTTACAAACGCTACCGAAACCGTTGAGAGCACCGGGATTAACCGACTCTGTATGAAGGGTAGGAAACATAAGGACCTCGGCAATTGCCATCCTATTGGCATGCTCATAGGGACCCCAGCGTGTGACTTGCACCTCACTGGAATGTGGGACACTCTGATCGAGAGGGAAAATGCCATAGCTTATTGTTACCCAGGAGCCACAGTGAATGTGGAAGCCCTGAGACAGAAGATCATGGAGTCCGGCGGAATCAACAAGATCAGCACTGGTTTCACCTATGGGAGTAGCATAAACAGCGCTGGTACTACCCGAGCATGCATGCGGAATGGAGGCAATAGCTTTTACGCTGAACTGAAATGGCTGGTCTCAAAATCGAAAGGGCAGAATTTTCCTCAGACGACAAATACCTATCGCAATACGGACACCGCAGAACACCTGATTATGTGGGGTATCCACCATCCTAGCTCCACACAGGAGAAAAATGATCTGTACGGAACCCAGTCCCTGTCTATCTCCGTGGGATCCTCCACTTACCGGAACAATTTTGTTCCTGTCGTGGGGGCTCGGCCGCAAGTGAACGGTCAGAGCGGACGAATTGATTTCCACTGGACTCTGGTGCAGCCTGGGGACAATATCACGTTCTCCCATAACGGAGGACTGATCGCCCCCAGCCGCGTGAGCAAGTTGATTGGGCGCGGCCTTGGAATTCAGTCAGATGCGCCAATAGATAATAATTGTGAATCTAAGTGTTTCTGGAGGGGAGGCTCCATCAATACCCGGCTCCCTTTCCAAAATTTGTCCCCGAGAACAGTGGGTCAGTGCCCAAAATATGTGAACCGCCGATCTCTGATGCTGGCCACCGGCATGAGGAACGTGCCTGAGCTGATTCAGGGTAGAGGCCTGTTTGGAGCCATCGCCGGCTTTTTAGAGAACGGCTGGGAAGGAATGGTCGACGGATGGTATGGCTTCAGGCACCAGAACGCCCAAGGGACTGGCCAGGCGGCTGACTACAAGTCCACTCAAGCGGCTATTGACCAAATTACAGGAAAGCTGAATAGACTCGTTGAAAAAACTAATACAGAGTTTGAAAGTATAGAATCTGAGTTCTCAGAAATAGAGCATCAGATTGGAAACGTGATCAACTGGACTAAAGACTCTATCACCGATATTTGGACGTATCAGGCGGAGTTGCTCGTCGCGATGGAGAACCAACACACAATAGATATGGCTGATTCTGAGATGCTGAACTTGTACGAACGGGTGCGTAAACAACTGCGCCAAAATGCTGAGGAGGACGGGAAGGGGTGTTTTGAGATCTACCATGCTTGCGACGATAGCTGCATGGAGTCAATTCGAAATAACACGTATGACCACAGCCAGTACAGGGAAGAGGCCCTGCTGAACAGGCTGAATATAAATCCCGTTACCCTCTCCTCTGGATACAAAGACATCATCCTCTGGTTTTCATTCGGAGCTAGTTGCTTCGTACTACTAGCTGTTGTAATGGGCCTGTTCTTCTTCTGTCTCAAGAATGGTAACATGCGGTGTACGATCTGCATC 2983 ATGTATAAGATCGTGGTGATCATTGCCCTCTTGGGCGCCGTGAAGGGTCTGGATAAAATATGTCTTGGTCACCACGCTGTGGCTAATGGTACCATCGTGAAGACGCTTACCAACGAACAAGAGGAAGTGACAAATGCTACCGAGACCGTGGAGTCTACCGGGATCAACCGACTGTGCATGAAAGGACGAAAGCACAAAGACCTCGGCAATTGCCACCCTATTGGGATGTTGATTGGCACTCCAGCTTGCGACCTTCACCTGACCGGAATGTGGGACACGCTCATCGAGCGCGAGAACGCCATTGCCTACTGCTACCCCGGGGCCACCGTTAACGTGGAAGCACTTAGGCAAAAAATTATGGAATCCGGTGGAATAAACAAGATTAGCACTGGTTTCACTTATGGGAGTAGTATTAACTCTGCCGGGACAACCAGGGCTTGTATGAGAAATGGCGGCAATTCATTTTACGCAGAGCTCAAGTGGCTGGTTTCAAAAAGTAAAGGGCAGAATTTCCCGCAAACCACTAATACCTACAGGAACACAGACACGGCCGAGCACCTGATCATGTGGGGTATTCACCACCCTAGCAGCACGCAAGAGAAAAATGACCTTTATGGAACCCAGAGCCTCAGTATTTCAGTGGGAAGCAGCACGTACCGTAATAATTTTGTTCCGGTAGTCGGCGCCCGACCCCAGGTGAACGGGCAGTCGGGACGAATCGACTTTCATTGGACGCTTGTGCAGCCTGGCGACAACATCACCTTTAGCCACAATGGCGGCCTGATTGCTCCCAGCCGCGTCAGCAAGCTGATCGGGCGCGGACTGGGCATTCAGTCTGATGCCCCTATTGATAACAACTGCGAGAGCAAGTGTTTTTGGCGGGGAGGCTCCATAAATACTCGCTTACCTTTCCAGAACCTCAGTCCAAGGACCGTAGGGCAGTGTCCTAAGTATGTTAACAGAAGGAGTCTCATGTTAGCCACAGGAATGCGCAATGTACCAGAACTCATTCAGGGCAGGGGACTCTTTGGTGCAATTGCTGGGTTTCTGGAGAACGGTTGGGAAGGTATGGTCGACGGCTGGTACGGCTTTCGACATCAAAATGCACAGGGCACAGGCCAGGCGGCTGATTATAAATCCACTCAGGCCGCCATCGACCAAATCACAGGAAAGCTCAACCGTCTGGTCGAGAAGACCAATACTGAGTTCGAAAGCATCGAGTCAGAGTTTAGCGAGATTGAGCATCAGATTGGCAATGTCATCAACTGGACTAAAGATAGCATAACCGATATTTGGACGTACCAAGCAGAGCTACTTGTTGCTATGGAGAATCAGCATACCATTGATATGGCCGATAGCGAGATGCTGAATCTGTATGAGAGAGTGAGAAAGCAGTTGAGACAAAACGCGGAGGAGGATGGGAAGGGCTGTTTCGAGATCTACCACGCCTGCGACGACTCCTGTATGGAGTCTATACGCAACAACACATACGACCACAGCCAGTATAGGGAGGAAGCCTTGCTGAATAGGCTGAATATCAATCCTGTAACGCTGTCGAGTGGGTACAAAGACATCATTTTATGGTTCAGTTTTGGAGCCTCTTGTTTCGTTTTGCTGGCCGTCGTCATGGGACTATTTTTTTTTTGTTTAAAGAACGGGAACATGAGATGCACTATTTGCATC 2984 ATGTACAAGATTGTGTTGGTCCTAGCCCTCCTCGGCGCTGTGCATGGGCTGGATAAGATCTGCCTTGGGCACCACGCCGTGCCTAATGGCACTATCGTGAAAACACTCACAAACGAAAAAGAGGAAGTAACAAATGCCACCGAGACTGTGGAAAGCAAGAGCCTTGATAAACTCTGTATGAAAAACAGAAATTATAAAGATTTAGGCAACTGTCATCCCATTGGTATGGTTGTGGGAACGCCCGCTTGTGATCTGCATTTAACGGGTACATGGGATACCCTCATCGAGCGAGATAACTCAATCGCCTACTGCTACCCGGGCGCCACTGTGTCAGAGGAAGCCTTGAGACAGAAGATTATGGAATCCGGCGGTATTGACAAGATTTCTACCGGGTTTACGTATGGGTCTTCCATAAACTCCGCAGGCACCACAAAGGCATGCATGAGAAATGGTGGTAATTCTTTCTACTCAGAGCTTAAATGGCTGGTGTCTAAGAACAAAGGCCAGAACTTTCCCCAGACGACCAACACATACCGTAACACGGACAGCGTCGAGCACCTGATCATCTGGGGCATTCACCATCCTTCCTCAACTCAGGAGAAAAACGATCTCTATGGTACCCAAAGCCTCTCTATTTCAGTCGGATCAAGCACATACCAGAACAACTTTGTGCCCGTCGTTGGAGCCAGGCCACAGGTGAACGGCCAGAGTGGTCGAATTGATTTTCACTGGACAATGGTGCAACCTGGGGATAATATCACATTCAGCCATAATGGTGGTCTGATCGCCCCAAATAGAGTTTCAAAGCTTAAGGGCAGGGGTCTGGGGATTCAAAGCGGTGCTTCCGTCGATAATGACTGTGAGTCAAAATGCTTTTGGAAGGGGGGCAGCATCAATACAAAGCTACCGTTTCAGAACCTCAGTCCCAGGACAGTTGGGCAGTGTCCTAAGTATGTGAATAAAAAATCCTTACTGTTGGCCACTGGAATGAGAAACGTTCCAGAGGTAGCTCAGGGCCGTGGTCTCTTTGGGGCCATCGCCGGCTTTATTGAAAACGGGTGGGAAGGAATGGTTGATGGGTGGTATGGGTTCAGGCATCAGAACGCCCAGGGCACTGGACAAGCAGCTGACTATAAGAGCACACAGGCTGCTATTGACCAGATTACTGGAAAACTGAATAGGTTGATAGAGAAGACCAACACTGAGTTCGAGTCTATCGAGTCAGAGTTTTCAGAAATCGAGCATCAGATCGGTAACGTAATCAACTGGACCAAGGACTCAATAACCGACATCTGGACATATCAAGCCGAGTTGCTGGTAGCTATGGAGAATCAACATACTATCGACATGGCTGATTCCGAAATGCTCAACTTGTATGAGCGCGTGCGTAAGCAGTTGAGACAGAATGCTGAGGAAGATGGCAAGGGCTGCTTCGAGATTTACCACAAGTGTGACGATAATTGTATGGAGAGCATTCGAAACAACACTTACGACCACACCCAATACCGCGAGGAAGCCCTGTTGAATCGGCTCAACATCAATCCCGTAAAGTTGTCCAGTGGTTATAAAGACGTCATCTTATGGTTTAGTTTTGGAGCTTCTTGTTTTGTGCTCCTGGCAGTCATTATGGGACTGGTATTCTTCTGCCTGAAAAATGGGAATATGAGATGCACTATCTGTATC 2985 ATGTATAAAATTGTCGTGATTATTGCTCTGCTCGGTGCCGTTAAGGGACTCGATAAGATCTGCTTAGGACATCACGCTGTAGTGAACGGCACAATCGTGAAAACACTCACGAACGAGCAGGAAGAGGTCACAAACGCCACAGAAACTGTCGAGAGCACCGGTCTAAACCGACTGTGTATGAAAGGAAGGAATCATAAGGACCTAGGCAATTGTCACCCAATCGGAATGCTTATCGGCACCCCTGCATGCGATTTGCACCTGACAGGTACATGGGATACGCTGATCGAGCGCGAGAATGCCATCGCCTATTGTTACCCCGGTGCAACCGTAAACGAGGAGGCCCTGAGGCAAAAGATAATGGAGTCAGGCGGCATAAATAAGATTAGCACCGGTTTTACCTATGGGAGCAGTATAAATAGTGCCGGTACTACGCGCGCATGTATGCGCAATGGGGGCAACTCTTTTTACGCCGAACTCAAGTGGCTAGTGTCAAAATCGAAGGGCCAGAACTTTCCACAGACCACTAACACTTATAGGAACACGGACACAGCCGAACATTTAATAATGTGGGGTATCCATCACCCAAGTTCCACTCAGGAGAAAAACGATTTATACGGAACTCAGTCGCTGTCAATCAGCGTAGGGAGCTCAACATACCAGAACAACTTTGTTCCAGTGGTGGGCGCACGTCCCCAGGTGAACGGTCAAAGCGGCCGGATAGATTTTCACTGGACCCTGGTGCAGCCTGGAGATAATATTACTTTTAGTCACAACGGTGGCCTAATCGCACCCAGTCGTGTATCGAAGCTTATCGGACGGGGCCTCGGGATACAGTCTGATGCTCCCATAGACAACAACTGTGAGTCTAAGTGCTTTTGGCGGGGCGGGTCTATTAACACCAGGCTCCCATTTCAGAACCTCAGTCCTCGGACCGTGGGTCAGTGTCCGAAGTATGTTAATAAGCGTTCTCTCATGCTCGCCACTGGAATGAGGAACGTGCCAGAGCTAATGCAGGGAAGAGGACTGTTCGGGGCCATAGCCGGCTTCATTGAAAATGGCTGGGAGGGTATGGTTGACGGATGGTACGGCTTCCGACACCAGAATGCTCAAGGCACAGGCCAGGCTGCAGATTATAAATCAACACAGGCTGCTATTGACCAAATCACTGGCAAGCTCAATCGATTAATTGAAAAAACAAATACCGAGTTTGAAAGCATCGAGAGTGAATTTTCCGAGATCGAACACCAAATCGGAAACGTGATCAACTGGACCAAGGACTCTATCACCGATATATGGACCTATCAGGCAGAACTTTTAGTTGCCATGGAGAACCAGCATACCATTGATATGGCCGACAGCGAAATGCTGAACTTGTATGAGCGGGTCCGGAAACAATTACGCCAGAATGCCGAGGAAGACGGAAAAGGGTGCTTTGAGATCTATCATGCTTGCGACGACTCTTGTATGGAGTCAATCAGAAATAATACTTATGACCATAGTCAGTATAGGGAAGAGGCGCTGCTCAACAGACTAAATATCAACCCCGTTACGCTGAGCTCCGGTTATAAGGACATCATTCTTTGGTTTTCCTTTGGCGCAAGCTGCTTTGTTCTGCTAGCTGTAGTGATGGGACTCGTCTTTTTCTGCCTGAAGAACGGAAACATGCGCTGTACAATCTGTATT 2986 ATGTATAAGATCGTTGTGATCATCGCCCTGCTGGGCGCCGTGAAAGGGCTGGACAAGATTTGTCTGGGTCACCACGCCGTCGCCAACGGGACAATTGTTAAAACACTGACTAACGAGAAGGAGGAGGTGACTAACGCAACCGAGACAGTTGAGTCCACAGGATTGAATCGGCTTTGTATGAAAGGCCGGAAGCACAAAGACCTGGGAAACTGCCACCCTATAGGGATGCTGATCGGAAGTCCTGCTTGTGATCTACACCTGACAGGTACTTGGGACACACTGATCGAGCGGGAGAATGCCATTGCTTACTGCTACCCAGGAGCCACCGTGAATGGTGAAGCTCTGAGACAGAAGATTATGGAATCCGGAGGCATTGATAAAATCTCTACAGGATTTACATACGAGTCCTCAATCAATTCAGCTGGCACAACTCGAGCATGTATGCGCAATGGCGGGAATAGTTTTTATGCCGAGCTCAAGTGGCTCGTCTCTAAAAGCAAGGGGCAGAACTTTCCCCAGACCACGAACACCTATAGAAATACCGATACAGCCGAGCATCTTATTATGTGGGGCATACATCATCCCTCCTCTACACAAGAGAAGAATGATCTTTACGGAACGCAGTCCCTCTCGATCAGCGTGGGAAGCTCCACATATAGGAACAATTTTGTTCCCGTGGTTGGCGCTCGTCCTCAGGTGAACGGACAGAGTGGCCGAATCGACTTTCACTGGACCCTTGTTCAGCCCGGCGACAACATAACGTTTTCGCATAATGGCGGCCTCATTGCACCTTCCCGTGTCAGCAAACTGATTGGCCGCGGGCTGGGCATCCAATCTGACGCTCCCATCGATAACAACTGCGAATCAAAATGCTTCTGGAGGGGAGGGTCTATTAATACTCGGCTGCCATTCCAAAACCTTTCCCCCCGGACAGTTGGCCAGTGTCCGAAATATGTGAACAAACGGAGTTTGATGCTCGCTACCGGGATGCGGAACGTGCCTGAATTGATGCAGGGAAGAGGTCTTTTCGGCGCCATTGCCGGCTTCTTGGAAAATGGTTGGGAAGGGATGGTCGACGGATGGTATGGATTTCGGCATCAGAACGCTCAAGGCACTGGGCAGGCAGCTGATTATAAATCAACCCAGGCTGCCATTGACCAGATAACTGGCAAACTCAACAGGCTGGTGGAGAAGACCAACACCGAATTCGAGAGTATTGAGTCTGAATTCAGCGAGATCGAGCACCAGATAGGGAACGTTATTAACTGGACCAAGGATTCTATTACGGACATTTGGACATACCAAGCTGAGCTCTTAGTGGCCATGGAGAATCAGCATACCATTGACATGGCCGATTCTGAGATGCTTAATCTCTATGAGAGGGTGAGAAAGCAGCTGCGGCAGAATGCCGAAGAAGATGGCAAGGGGTGCTTTGAGATTTACCACGCTTGCGATGATTCATGTATGGAATCTATTCGCAATAACACCTACGATCATTCTCAGTATCGGGAGGAAGCCCTGCTGAATCGCCTGAACATTAATCCCGTGACACTTTCAAGTGGTTACAAGGACATAATTCTATGGTTCAGTTTTGGGGCTAGTTGTTTTGTGCTCCTAGCCGTTGTGATGGGTCTTGTCTTCTTTTGTTTGAAGAACGGAAATATGCGGTGTACAATCTGTATA 2987 ATGTACAAGATCGTGGTGATCATTGCGCTCCTGGGCGCCGTCAAGGGACTGGACAAGATCTGCCTGGGCCATCACGCTGTGGCAAATGGGACAATCGTGAAAACGCTGACTAACGAGCAAGAGGAGGTGACAAATGCGACGGAGACAGTGGAATCGACTGGGATTAACCGACTGTGTATGAAAGGAAGAAAACATAAAGACCTCGGAAATTGCCATCCCATTGGGATGCTGATCGGAACTCCAGCCTGTGACCTGCACCTGACAGGAATGTGGGATACCCTGATTGAGCGGGAGAATGCTATCGCATATTGTTACCCCGGGGCTACCGTAAACGTCGAAGCCCTTAGGCAGAAGATAATGGAAAGCGGTGGCATCAATAAGATTTCGACAGGCTTCACTTATGGAAGTAGTATTAATAGCGCAGGAACCACTCGAGCCTGTATGAGAAACGGCGGTAACAGCTTTTATGCTGAGCTCAAGTGGCTTGTCTCCAAGTCTAAGGGACAGAATTTCCCACAGACTACAAACACTTACAGGAATACCGATACAGCTGAGCATCTAATTATGTGGGGAATACATCACCCTTCTTCCACCCAGGAAAAAAACGACCTCTACGGCACTCAATCTCTCAGCATATCGGTGGGGAGTTCGACTTACCGAAACAACTTTGTCCCGGTTGTCGGTGCCAGGCCCCAGGTGAACGGACAAAGCGGTCGGATCGATTTTCATTGGACTTTGGTCCAGCCTGGGGACAATATCACATTCTCACATAACGGCGGATTAATTGCCCCCTCTCGCGTGTCAAAGCTCATAGGCCGGGGCCTGGGGATTCAGTCTGACGCTCCAATTGATAATAATTGCGAGTCAAAATGCTTCTGGCGCGGGGGGTCTATTAATACTCGATTGCCATTCCAGAATCTCAGTCCCCGGACCGTGGGGCAGTGCCCAAAGTATGTGAACCGGCGGAGCCTGATGCTGGCTACTGGAATGCGGAATGTGCCCGAACTTATTCAGGGCCGAGGTCTGTTCGGCGCCATCGCCGGGTTCCTGGAGAATGGGTGGGAGGGCATGGTCGATGGATGGTATGGATTTCGTCACCAGAACGCACAGGGCACAGGACAGGCTGCCGACTATAAGTCTACACAAGCGGCTATCGACCAGATTACTGGTAAACTCAACCGGCTGGTGGAGAAGACCAACACTGAGTTCGAATCCATTGAATCTGAATTTTCGGAGATCGAACACCAGATTGGAAACGTGATCAACTGGACCAAGGACTCAATCACTGACATCTGGACTTACCAGGCCGAACTGCTTGTGGCTATGGAGAATCAGCATACTATCGATATGGCCGACTCCGAAATGCTCAACCTTTACGAGCGAGTGCGGAAACAATTGAGACAAAACGCCGAAGAGGATGGGAAGGGCTGTTTTGAAATATACCACGCCTGCGATGATAGTTGTATGGAGTCAATCAGGAATAACACTTATGATCATAGTCAGTATAGAGAGGAAGCTCTTCTGAATCGACTGAACATCAACCCAGTAACACTTAGTAGTGGGTACAAAGACATCATCTTGTGGTTCTCATTCGGAGCCTCTTGTTTTGTGCTGCTTGCCGTCGTAATGGGACTGTTTTTTTTTTGTCTCAAGAACGGCAACATGAGGTGCACTATTTGCATT 2988 ATGTACAAAATCGTGGTGATCATCGCACTGCTAGGGGCAGTGAAAGGCCTGGATAAAATCTGCCTGGGACACCACGCAGTAGCCAACGGTACCATTGTGAAAACACTGACAAACGAACAGGAGGAGGTCACAAATGCTACAGAGACCGTGGAGTCTACAGGTATTAATCGGCTGTGCATGAAGGGAAGAAAGCACAAGGATCTGGGGAACTGCCACCCCATTGGAATGCTCATCGGGACACCTGCATGCGATCTGCACCTCACTGGCATGTGGGACACATTGATCGAAAGAGAAAATGCCATTGCATATTGCTATCCTGGAGCAACGGTCAATGTGGAAGCACTGAGGCAAAAGATCATGGAGTCCGGAGGCATCAACAAAATCTCAACCGGTTTCACATACGGAAGCAGTATTAACTCTGCCGGCACAACCCGTGCTTGCATGCGAAATGGAGGGAACTCTTTCTACGCGGAACTCAAATGGTTGGTGTCTAAGTCGAAAGGACAGAACTTTCCGCAAACTACAAATACTTACAGGAATACTGACACTGCAGAACATCTGATCATGTGGGGCATCCACCACCCCTCTTCAACACAGGAAAAGAATGACCTGTACGGGACCCAGAGTCTGTCAATCTCCGTGGGCTCCTCAACTTATCGTAACAACTTTGTCCCTGTTGTGGGAGCACGACCTCAAGTGAACGGACAGAGCGGGAGAATCGATTTTCACTGGACCCTCGTGCAGCCTGGAGATAACATCACATTTAGCCATAACGGAGGGTTGATCGCTCCGTCCCGTGTGTCTAAACTTATCGGACGGGGCCTGGGTATCCAGAGTGATGCACCAATCGATAACAACTGTGAGAGCAAGTGTTTCTGGCGTGGTGGTTCTATAAACACACGACTGCCCTTCCAGAACCTGTCGCCTAGAACCGTGGGACAGTGTCCTAAATACGTCAACCGAAGAAGCCTAATGCTGGCCACAGGAATGCGCAACGTGCCCGAGCTAATTCAGGGCAGGGGCCTCTTCGGCGCAATCGCAGGCTTTCTGGAGAATGGGTGGGAGGGGATGGTGGATGGTTGGTACGGGTTCCGACATCAGAACGCCCAGGGGACGGGGCAGGCAGCCGACTACAAATCCACTCAGGCCGCAATAGACCAGATTACCGGGAAACTGAATAGACTGGTGGAGAAAACAAATACTGAGTTCGAGAGTATTGAATCAGAGTTCTCCGAAATCGAGCATCAGATCGGCAACGTGATTAACTGGACTAAGGACTCTATCACAGATATATGGACATATCAGGCCGAGCTGCTGGTGGCCATGGAGAACCAGCACACCATCGACATGGCCGACTCAGAAATGTTAAACCTCTATGAGCGGGTTCGTAAGCAGTTACGCCAAAACGCCGAAGAGGATGGCAAGGGGTGCTTCGAAATTTATCACGCTTGTGATGATTCCTGTATGGAGTCCATTCGGAACAACACCTACGACCACAGCCAGTACCGCGAGGAGGCCCTTCTGAATCGTCTGAACATAAACCCGGTCACCCTCAGTTCAGGATACAAGGACATAATTCTTTGGTTCTCCTTTGGCGCCTCATGCTTCGTGCTCCTGGCCGTGGTGATGGGGCTCTTTTTCTTCTGCTTGAAGAACGGGAACATGCGGTGTACTATCTGCATT 2989 ATGTACAAAGTGGTGGTGATCATCGCCTTACTCGGGGCAGTGCGAGGGCTGGATAAGATTTGCCTGGGTCACCACGCTGTGGCAAACGGGACAACAGTGAAAACTCTCACAAATGAACAGGAGGAAGTCACCAACGCAACAGAGACCGTCGAAAGTACCTCACTCAATAAGTTGTGTATGAAAGGTCGCCGGTACAAGGACCTCGGGAACTGCCACCCAATTGGAATGCTGATTGGTACGCCCGTGTGTGACCTGCACCTGACCGGGACGTGGGACACCCTGATCGAGCGCGAGAATGCAACTGCTTACTGCTACCCCGGCGTGACCATTAACGAAGAAGCGCTGCGCCAGAAAATCATGGAATCAGGGGGGATTAGCAAAATGAGGACAGGGTTCACATATGGTCCTAGCATCAATAGCGCCGGAACGACACGGAGCTGCATGCGCAACGGAGGCAACTCATTTTATGCCGAACTTAAGTGGCTGGTGTCTGGGACAAAGGGGCAGAACTTCCCACAGACTACTAATACATATCGAAATACCGACACTGCCGAGCACCTTATCATCTGGGGAATCCACCATCCTAGCTCAACTCAGGAAAAGAATGACCTCTACGGTACTCAGTCTCTGTCCATTAGCGTGGGATCCAGCACCTACCAAAACAATTTTGTTCCTGTTATCGGGGCAAGACCCCAAGTGAATGGCCAATCTGGGAGAATCGAATTCCACTGGACACTGGTCAGACCAGGCGACAACATAACTTTTTCACACAATGGAGGACTTATCGCCCCAGACAGGGTGTCAAAGCTGATCGGAAAGGGCATCGGAATTCAGAGTGGTGCGGTGATTGATAAGGATTGTGAAAGCAAGTGCTTTTGGCGCGGGGGCTCCATTATCACCGAGCTCCCTTTTCAAAACCTTAGCCCCCGGACAGTCGGCCAATGCCCAAAATATGTCAAAAAGCGCTCACTGCTCCTTGCCACGGGGATGCGGAACGTGCCGGAAGTGGTGCAAGGTCGAGGCCTCTTTGGCGCGATCGCCGGATTCATCGAGAATGGTTGGGAAGGCATGGTGGACGGGTGGTACGGGTTTAGACACCAGAATGCGCAGGGCATTGGGCAGGCTGCTGACTACAAATCAACTCAGACTGCGATTGATCAGATCACGGGAAAACTGAACCGTCTCATCGAAAAAACAAACACTGAGTTCGAATCCATCGAGTCGGAATTTAGTGAAATCGAACACCAGATCGGCAACGTCATTAATTGGACGAAGGACTCTATTACAGATATCTGGACCTATCAGGCTGAGCTCTTGGTAGCAATGGAAAACCAACACACTATCGATATGGCCGATAGCGAGATGCTGAACCTGTATGAAAGGGTTAGAAAGCAGCTGAGACAGAACGCTGAAGAAGACGGTAAGGGCTGCTTTGAGATCTATCATACATGCGACAATTCATGTATGGAGTCCATACGGAATAATACATATGACCATTCGCAGTACCGAGAGGAGGCCTTACTGAACAGACTGAACATCAATCCTGTTAAGCTGTCAAGCGGTTACAAGGACATAATTCTCTGGTTCTCCTTTGGTGCCTCCTGTTTCGTACTTCTCGCCGTCATCATGGGGTTGGGCTTCTTTTGCCTGAAAAATGGCAACATGAGATGCACTATATGCATT 2990 ATGTATAAGATAGTGGTAATAATTGCCCTCTTGGGGGCAGTGAAAGGACTCGATAAGATATGCCTGGGACACCATGCCGTGGCTAACGGCACAATTGTGAAAACGCTAACAAACGAGCAGGAGGAAGTTACCAACGCTACCGAAACCGTTGAGAGTACCGGCATTAATAGACTTTGTATGAAGGGCCGAAAACACAAAGATCTCGGGAACTGTCATCCGATCGGCATGTTGATTGGAACACCTGCATGTGATCTCCATTTAACAGGCATGTGGGATACATTGATTGAGCGGGAGAACGCTATAGCCTATTGCTATCCCGGAGCCACAGTGAATGTTGAGGCGCTTCGTCAGAAAATCATGGAGAGCGGAGGCATCAACAAGATCTCCACCGGGTTTACCTATGGCTCGTCTATAAACTCAGCTGGTACAACCAGGGCTTGCATGAGAAATGGGGGAAATTCCTTTTATGCAGAGCTGAAGTGGCTGGTGTCAAAGAGCAAAGGACAGAATTTCCCGCAGACCACAAACACCTATCGTAATACCGACACCGCCGAGCACCTTATTATGTGGGGCATACACCATCCAAGCTCAACCCAGGAGAAGAACGATCTGTACGGCACGCAGAGTCTGAGCATCTCAGTCGGCTCTTCCACTTATAGGAACAACTTCGTTCCAGTTGTCGGGGCGCGCCCTCAAGTCAACGGACAATCTGGCAGGATCGACTTCCACTGGACTCTTGTACAACCCGGCGATAACATCACCTTCTCCCATAACGGGGGTCTTATCGCCCCATCCCGGGTGAGCAAGCTCATTGGTCGCGGACTGGGGATTCAGAGCGATGCGCCTATTGACAATAACTGCGAGAGTAAATGCTTTTGGAGGGGCGGTAGCATCAACACCCGGTTGCCTTTCCAAAACCTTTCCCCTAGAACAGTTGGCCAGTGTCCGAAGTATGTAAACAGGCGAAGTCTCATGCTCGCGACAGGCATGCGGAATGTTCCCGAGCTGATTCAGGGCAGGGGACTGTTTGGAGCTATCGCGGGATTTCTGGAAAACGGTTGGGAAGGGATGGTGGACGGATGGTATGGATTCCGCCACCAGAATGCACAAGGAACGGGCCAGGCCGCCGACTACAAGTCCACTCAGGCCGCTATTGATCAGATTACCGGCAAGCTCAATCGCCTGGTGGAGAAGACTAATACCGAGTTCGAGAGCATCGAGTCCGAATTCTCGGAAATTGAGCATCAGATCGGCAATGTCATAAATTGGACCAAAGACTCAATCACAGATATATGGACTTATCAGGCTGAGTTGCTTGTGGCTATGGAAAACCAGCACACAATCGATATGGCTGATTCCGAGATGCTTAATCTGTATGAACGCGTAAGGAAGCAGTTACGGCAAAATGCAGAAGAAGATGGCAAGGGCTGTTTTGAGATCTATCATGCCTGCGATGACAGTTGCATGGAGTCAATTAGGAATAATACGTATGATCACTCTCAGTATCGTGAGGAAGCTCTGCTGAACCGTCTGAACATCAATCCTGTGACCTTATCGTCCGGATATAAGGATATCATTCTATGGTTCAGCTTTGGCGCTAGCTGCTTTGTCTTACTCGCTGTGGTCATGGGCCTGTTTTTTTTCTGCTTAAAGAACGGGAACATGCGTTGTACAATCTGCATT 2991 ATGTATAAAATCGTCGTTATAATCGCGTTATTGGGAGCAGTGAAGGGCTTAGACAAGATTTGTCTGGGACATCATGCAGTGGTGAACGGAACCATCGTGAAGACACTAACAAATGAACAGGAGGAAGTCACCAACGCAACCGAAACTGTGGAATCTACAGGTCTAAACAGGTTGTGTATGAAAGGCAGGAATCATAAAGACCTCGGCAACTGCCATCCAATTGGTATGCTTATTGGAACGCCCGCATGTGACCTGCATCTCACAGGTACATGGGACACACTCATTGAGCGCGAAAATGCTATCGCCTACTGCTATCCTGGCGCTACCGTCAATGAGGAGGCACTGAGACAGAAGATCATGGAGAGCGGCGGAATAAACAAAATTTCTACAGGCTTCACCTATGGGAGCAGCATCAATTCTGCCGGCACAACAAGGGCCTGTATGCGTAACGGGGGAAACTCCTTTTACGCCGAGCTGAAATGGTTGGTGTCCAAGAGCAAGGGGCAGAACTTTCCCCAGACCACAAATACATATAGGAATACGGATACTGCCGAGCACCTCATCATGTGGGGCATCCATCACCCAAGCTCCACCCAGGAGAAGAATGACCTCTACGGGACCCAGTCCCTTAGCATTTCTGTGGGCAGTAGCACTTATCAAAATAACTTCGTCCCCGTCGTAGGGGCGAGACCACAGGTTAACGGACAAAGCGGCAGAATTGACTTCCACTGGACACTCGTTCAGCCAGGTGATAATATTACTTTTAGCCATAATGGGGGACTGATAGCACCCAGCAGAGTGAGTAAGTTGATAGGCAGGGGGCTTGGTATTCAGTCAGATGCGCCCATTGATAACAACTGTGAGAGTAAGTGCTTCTGGAGAGGGGGCTCCATTAATACCCGCTTGCCATTTCAAAACCTGTCCCCCAGGACTGTAGGGCAGTGCCCTAAGTACGTGAACAAACGGTCCTTAATGCTGGCCACTGGTATGCGCAATGTGCCAGAGCTCATGCAGGGCAGAGGGCTCTTTGGAGCCATAGCAGGGTTTATTGAAAATGGGTGGGAGGGCATGGTGGACGGATGGTACGGATTTAGACACCAAAACGCGCAGGGCACTGGACAGGCGGCCGACTATAAGTCCACCCAGGCCGCGATCGATCAGATCACCGGAAAGTTGAACCGCTTAATAGAGAAGACAAACACCGAGTTCGAAAGCATAGAGTCCGAATTTTCCGAAATCGAACACCAGATCGGCAACGTGATCAACTGGACGAAGGATTCGATTACCGACATTTGGACTTATCAGGCTGAACTACTCGTGGCTATGGAGAACCAACATACTATCGATATGGCAGATTCTGAAATGCTTAACCTCTATGAACGGGTTAGGAAACAGCTGAGGCAGAACGCAGAAGAAGACGGCAAGGGGTGCTTCGAAATTTATCATGCATGTGACGATAGTTGCATGGAAAGCATTAGAAACAACACCTATGACCATTCTCAGTATCGGGAGGAGGCACTCCTGAATCGTCTGAATATCAACCCAGTCACACTGAGTTCAGGGTATAAAGACATAATTCTCTGGTTCTCATTCGGAGCCTCCTGTTTTGTGCTACTCGCAGTTGTGATGGGACTGGTCTTTTTTTGCCTGAAAAATGGCAATATGAGATGTACAATTTGCATC 2992 ATGTATAAAATTGTGGTCATAATTGCACTGCTCGGCGCAGTAAAGGGGCTCGATAAGATTTGCCTGGGCCACCACGCCGTCGCTAACGGGACGATTGTCAAGACCCTGACTAACGAACAAGAGGAGGTGACTAATGCTACCGAAACCGTCGAATCCACCGGCATTAACAGACTCTGTATGAAAGGCAGAAAACATAAGGATCTGGGAAATTGCCACCCAATCGGAATGCTGATCGGGACACCCGCCTGCGACCTGCACCTGACTGGGACTTGGGATACACTTATCGAAAGGGAGAATGCCATTGCTTATTGTTACCCCGGCGCAACAGCGAATGTTGAAGCCCTGCGGCAAAAAATTATGGAATCCGGTGGCATTGACAAGATCAGCACCGGGTTCACCTACGGCTCATCTATTAACAGTGCTGGGACCACCAGAGCTTGCATGCGGAACGGTGGCAACAGTTTCTACGCTGAACTCAAGTGGTTAGTCTCAAAGTCTAAAGGACAGAACTTCCCCCAGACTACTAATACGTATAGGAACACTGATACTGCTGAACATCTGATTATGTGGGGCATTCACCATCCAAGCTCAATTCAGGAGAAAAACGACCTGTATGGCACCCAGTCGCTGTCTATCAGCGTGGGTTCCAGCACCTACCGGAACAATTTTGTACCGGTGGTTGGCGCGCGTCCTCAGGTCAATGGTCAATCTGGGCGGATTGACTTCCACTGGACTCTGGTTCAACCCGGCGACAACATAACTTTCTCTCACAATGGTGGATTGATCGCTCCTTCCCGCGTTTCAAAACTGATAGGCCGCGGCTTAGGAATTCAGAGCGACGCCCCGATAGACAATAATTGCGAGTCCAAGTGCTTCTGGAGGGGAGGAAGCATTAACACGCGGTTGCCTTTCCAGAACCTGTCCCCAAGGACAGTGGGACAATGCCCAAAATATGTCAATAGAAGAAGTCTCATGCTGGCGACTGGTATGCGCAACGTGCCTGAGCTTATCCAGGGCCGCGGATTGTTCGGGGCAATCGCCGGCTTCCTGGAAAATGGGTGGGAAGGAATGGTGGATGGTTGGTACGGTTTTCGACATCAGAATGCCCAGGGTACTGGCCAGGCTGCAGACTATAAAAGCACTCAGGCTGCCATTGACCAGATCACGGGTAAACTGAATAGGCTGGTGGAGAAGACGAACACAGAGTTCGAGTCTATTGAATCTGAGTTTTCTGAGATAGAGCACCAGATCGGAAACGTCATCAACTGGACCATGGATTCCATAACTGACATCTGGACTTACCAGGCGGAACTGCTGGTTGCAATGGAGAATCAGCACACTATTGACATGGCCGATTCCGAGATGCTCAATCTTTACGAGCGGGTCCGTAAACAGCTAAGGCAGAATGCCGAGGAAGATGGGAAGGGTTGCTTCGAAATATATCATGCATGTGATGATTCTTGTATGGAGTCGATTCGTAATAACACCTACGATCACAGTCAATACAGAGAAGAAGCTCTTCTTAATCGGCTAAACATTAACCCAGTCACATTGAGCTCAGGATACAAGGACATCATCCTGTGGTTCTCATTCGGGGCTTCCTGTTTTGTCCTGCTGGCCGTGGTCATGGGGCTGGTTTTTTTTTGCCTGAAGAACGGCAATATGAGATGCACAATTTGCATC 2993 ATGTATAAGGTGGTTGTGATTATTGCGCTGCTCGGGGCCGTTCGAGGCCTGGATAAAATCTGTCTGGGCCATCACGCTGTCGCCAATGGCACGACTGTGAAAACTTTAACAAATGAGCAGGAAGAGGTGACAAATGCCACTGAAACCGTCGAGAGTACATCACTGAATAAACTGTGCATGAAGGGACGCCGCTATAAGGACCTGGGTAATTGCCATCCAATTGGTATGTTGATCGGGACCCCTGTGTGCGACTTACACCTAACTGGCACTTGGGACACACTGATCGAGAGGGAGAATGCCACCGCCTATTGTTACCCTGGTGTGACCATTAACGAAGAGGCTCTCAGACAAAAGATTATGGAGTCTGGAGGAATCTCTAAGATGCGTACTGGGTTTACCTATGGGCCAAGCATCAACTCGGCTGGCACTACTCGCTCCTGTATGAGAAATGGAGGAAACTCCTTTTATGCTGAGTTGAAGTGGCTCGTTTCCGGCACCAAGGGGCAAAACTTTCCACAGACGACCAATACTTATAGGAATACGGACACCGCTGAACACCTGATTATTTGGGGAATCCATCACCCCAGCTCTACGCAGGAGAAGAACGACCTTTACGGTACCCAGAGTCTTTCGATTAGCGTGGGCAGCAGCACATACCAGAATAATTTCGTGCCCGTAATAGGTGCACGGCCTCAGGTGAATGGACAGTCGGGCCGGATAGAATTCCACTGGACGCTCGTTAGGCCCGGAGACAACATAACTTTTTCTCATAATGGCGGACTTATCGCTCCAGATCGGGTCAGCAAGCTTATAGGGAAGGGGATCGGCATCCAGTCCGGTGCTGTCATCGATAAGGACTGTGAATCCAAGTGTTTCTGGCGTGGCGGTTCAATTATCACCGAACTACCTTTTCAAAACTTGTCACCAAGAACCGTGGGACAGTGTCCAAAGTATGTCAAAAAAAGATCCTTGTTACTGGCTACCGGGATGAGGAATGTGCCTGAAGTCGTTCAGGGCCGCGGGCTGTTCGGAGCCATCGCGGGATTTATCGAAAACGGGTGGGAGGGGATGGTGGACGGTTGGTACGGATTCAGGCATCAGAATGCTCAGGGGATTGGGCAGGCTGCCGACTACAAGTCTACCCAGACGGCTATTGACCAGATCACCGGCAAGTTGAATCGCCTGATAGAAAAAACTAATACGGAATTCGAAAGCATCGAATCCGAGTTCTCAGAAATCGAGCACCAGATAGGTAATGTAATCAATTGGACAAAGGACTCTATCACCGATATCTGGACCTATCAGGCAGAATTGCTGGTGGCAATGGAGAACCAGCACACAATCGATATGGCTGATTCAGAAATGCTGAATTTGTACGAGAGGGTCCGGAAGCAGCTCCGACAGAACGCAGAAGAAGATGGGAAGGGTTGTTTCGAGATATATCATACCTGCGACAACTCGTGTATGGAATCAATACGCAATAATACATACGATCACAGTCAGTATCGTGAGGAGGCTCTCCTGAACAGGCTGAATATTAATCCTGTGAAACTGAGCTCCGGGTACAAGGATATTATTCTGTGGTTCAGTTTTGGCGCTTCATGTTTCGTGTTGCTGGCAGTTATTATGGGGCTTGGTTTCTTCTGCCTGAAGAATGGGAACATGCGCTGCACGATTTGCATA 2994 ATGTATAAGGTGGTCGTAATCATCGCCCTTCTGGGTGCTGTCCGGGGCTTGGACAAAATTTGTCTCGGGCATCACGCAGTGGCTAACGGCACAATAGTGAAGACCCTCACTAACGAACAGGAGGAAGTGACAAACGCGACAGAAACAGTTGAGAGTAAATCCCTCGGCAAGCTGTGCATGAAAGGGAGGAGTTATAATGACCTCGGCAATTGTCATCCGATAGGTATTCTGATCGGCACTCCTGCGTGCGACCTGCACCTGACCGGGACCTGGGATACCCTCATCGAGAGGGAGAACGCCGTGGCCTACTGCTACCCAGGCGCCACAGTAAATGAGGAAGCGCTGCGGCAGAAAATTATGGAATCTGGAGGAATTAGCAAGATTTCTACTGGCTTCACCTATGGGACAAGCATCAACAGCGCCGGTACCACGAAGGCCTGTATGAGAAACGGTGGGAATTCTTTTTACGCAGAGCTCAAATGGCTGGTGAGCAAAAACAAGGGGCAAAATTTCCCCCAGACCACAAACACATATAGGAATACAGACACAGCTGAGCATTTAATTATTTGGGGCATCCATCACCCCTCCAGCACACAAGAAAAGAATGACCTGTACGGTACCCAGTCTCTCTCTATTAGCGTTGGCTCTTCTACATACCAGAATAACTTTGTTCCAGTCGTCGGAGCACGGCCACAGGTTAACGGGCAGAGTGGACGTATCGATTTCCACTGGACTCTTCTACAGCCTGGCGACAATATTACTTTTAGTCACAACGGCGGCCTTATAGCCCCGTCCAGAGTCTCCAAGCTGATCGGCAGAGGGCTGGGCATTCAGTCCGAGGCTCCAATTGATAATGGCTGCGAAAGCAAATGCTTTTGGAAAGGCGGGAGTATCAACACAAAACTGCCCTTTCAGAATCTGAGCCCTCGAACTGTGGGTCAGTGCCCAAAATACGTTAATAAGCGGAGTCTGATGTTAGCTACTGGCATGCGGAACGTTCCAGAAATCATGCACGGCCGCGGACTCTTTGGAGCTATCGCCGGGTTTATAGAAAATGGCTGGGAAGGCATGGTTGACGGCTGGTACGGATTCAGGCACCAAAACGCCCAGGGAACCGGACAGGCCGCCGATTACAAAAGCACGCAAGCAGCTATTGATCAGATCACTGGAAAACTCAATCGACTGATCGAAAAGACTAACACAGAATTTGAATCCATTGAGTCCGAATTTAGTGAGATCGAGCACCAAATCGGCAACATCATTAACTGGACGAAGGACAGCATAACAGACATATGGACATATCAGGCAGAGCTCCTGGTCGCAATGGAAAACCAGCATACCATAGATATGGCTGATTCTGAGATGCTCAATCTGTATGAACGAGTCAGAAAGCAATTAAGACAAAACGCTGAGGAGGATGGTAAGGGATGCTTCGAGATTTACCATGCTTGCGACGATTCCTGCATGGAAAGCATCCGTAATAACACCTACGACCACAGCCAATACCGTGAAGAAGCCCTCCTAAATCGATTGAACATTAATCCTGTGAAATTGAGTTCCGGCTACAAGGACATCATCCTGTGGTTCTCATTTGGCGCATCATGCTTGATTCTTTTGGCCGTGGTGATGGGCCTGGTTTTCTTCTGTCTGAAAAATGGCAACATGAGATGTACTATCTGCATT 2995 ATGTACAAGATCGTGGTTATAATTGCCCTCCTGGGCGCCGTTAAGGGCCTTGATAAGATATGTCTGGGGCACCATGCCGTGGCTAATGGGACCATAGTGAAAACCCTGACTAATGAGCAGGAGGAGGTCACTAACGCCACCGAGACTGTGGAATCCACCGGCATCAACAGGCTGTGTATGAAGGGGCGCAAACACAAGGACCTAGGGAATTGCCACCCCATCGGTATGCTTATCGGCACGCCAGCCTGTGACCTTCACCTGACTGGGATGTGGGACACTCTGATTGAAAGAGAAAACGCTATAGCGTACTGCTACCCCGGCGCAACTGTGAACGTAGAAGCGTTGCGGCAGAAGATCATGGAGTCTGGGGGAATCAATAAGATCTCAACAGGGTTTACATACGGCTCATCTATCAATTCCGCGGGCACGACCAGGGCGTGCATGAGGAACGGCGGGAACTCTTTTTACGCCGAGCTTAAATGGTTAGTATCTAAGAGCAAGGGGCAGAACTTTCCACAAACGACCAACACATACCGCAACACCGATACCGCAGAACACCTCATCATGTGGGGAATCCACCATCCCAGTTCCACTCAAGAAAAAAACGATCTATACGGCACTCAGTCCCTCTCAATCTCCGTGGGAAGTAGCACATATCGGAACAACTTCGTGCCCGTGGTTGGGGCCCGCCCCCAGGTCAATGGCCAGTCAGGAAGAATTGACTTCCATTGGACACTTGTGCAGCCAGGCGACAATATCACATTTTCCCACAACGGCGGATTGATCGCCCCCTCCAGAGTTAGCAAGCTGATCGGGAGAGGCCTGGGTATCCAGAGTGACGCGCCAATCGATAACAACTGCGAGAGCAAGTGCTTTTGGCGCGGAGGCTCAATTAACACACGGCTACCTTTCCAAAACCTCAGTCCGCGTACAGTTGGCCAGTGCCCCAAGTATGTGAACCGGAGATCTTTGATGCTCGCTACCGGCATGCGAAATGTCCCGGAGCTGATTCAAGGCCGCGGGCTCTTTGGAGCGATTGCGGGGTTTCTGGAGAACGGATGGGAAGGAATGGTGGATGGTTGGTACGGATTTCGGCATCAAAATGCACAGGGGACTGGCCAAGCCGCAGACTATAAGAGCACCCAGGCTGCGATCGACCAGATCACCGGAAAGCTCAACCGCCTGGTGGAGAAGACCAATACGGAATTTGAATCAATCGAAAGCGAGTTTAGTGAAATAGAACACCAGATTGGTAATGTGATTAATTGGACAAAAGACAGCATTACTGATATTTGGACATATCAGGCTGAGTTACTGGTAGCTATGGAGAATCAGCACACCATTGATATGGCCGACTCCGAAATGCTGAATCTGTACGAACGGGTTCGGAAACAGCTCAGGCAGAACGCCGAAGAAGACGGTAAGGGATGCTTCGAAATCTACCACGCCTGCGATGATAGTTGCATGGAGTCTATACGGAACAACACCTATGACCATTCTCAGTATAGAGAAGAGGCCCTACTGAACCGTTTGAACATTAATCCAGTGACCCTGTCCTCCGGTTACAAGGACATAATCCTGTGGTTCTCGTTTGGTGCTAGCTGCTTTGTGCTGCTGGCGGTGGTAATGGGACTGTTTTTCTTTTGCCTGAAAAATGGCAATATGAGATGCACCATTTGCATC 2996 ATGTACAAGATTGTGGTGATTATAGCCCTTCTGGGGGCTGTCAAGGGACTGGACAAAATCTGCCTGGGACATCATGCTGTGGCAAACGGAACTATTGTGAAGACTTTGACTAACGAACAGGAGGAGGTGACCAACGCCACCGAAACCGTGGAATCCACAGGCATCAACCGGCTCTGCATGAAAGGAAGAAAGCACAAGGACCTGGGCAATTGTCATCCAATCGGAATGCTTATCGGGACTCCGGCCTGTGATTTGCATCTGACCGGCATGTGGGATACGTTAATCGAACGAGAGAACGCCATTGCCTATTGCTACCCTGGCGCGACCGTGAATGTCGAGGCCTTGAGGCAGAAGATCATGGAGAGCGGCGGAATCAACAAAATAAGCACTGGTTTCACCTACGGTAGTAGCATAAATTCCGCTGGGACCACGCGGGCCTGCATGCGGAACGGCGGCAATTCCTTTTACGCAGAGCTTAAATGGTTAGTGAGCAAAAGCAAGGGACAGAATTTCCCCCAGACCACAAACACATATCGTAACACCGACACCGCGGAACATCTGATTATGTGGGGCATACATCACCCCTCTTCCACGCAAGAAAAGAATGACCTGTACGGAACACAATCCTTATCCATTAGCGTAGGAAGCAGCACTTATCGGAACAACTTTGTGCCCGTGGTGGGAGCTCGGCCTCAGGTAAACGGCCAGTCCGGTCGGATAGATTTCCATTGGACTTTGGTTCAGCCGGGGGATAACATTACATTTTCCCATAACGGCGGCCTCATTGCTCCCTCGCGGGTCTCTAAACTTATTGGGCGGGGCCTGGGGATCCAGTCAGATGCCCCTATCGATAATAATTGCGAATCCAAATGTTTTTGGAGAGGAGGCAGTATTAACACCCGGCTGCCTTTCCAGAATCTCAGCCCCCGTACAGTCGGACAGTGTCCCAAATATGTGAATAGACGCTCGCTAATGCTGGCCACCGGCATGCGGAACGTTCCTGAGCTGATCCAGGGACGGGGGCTCTTTGGTGCAATTGCTGGATTTCTGGAAAATGGCTGGGAAGGCATGGTGGATGGCTGGTACGGCTTTAGGCACCAGAATGCCCAAGGCACGGGGCAGGCAGCCGACTACAAATCCACACAAGCCGCCATTGACCAAATCACCGGGAAATTAAATAGGCTTGTGGAGAAAACCAATACCGAATTCGAAAGCATCGAGAGCGAATTTTCAGAGATCGAGCACCAGATCGGGAATGTGATAAATTGGACCAAAGATTCCATTACCGATATTTGGACTTACCAAGCTGAGCTGCTCGTGGCCATGGAAAACCAGCACACAATCGATATGGCCGACTCTGAAATGTTGAACTTGTATGAAAGAGTGCGAAAACAGTTGCGTCAAAACGCCGAGGAAGACGGGAAAGGTTGTTTCGAAATCTATCACGCGTGCGATGACAGCTGTATGGAAAGTATTAGGAACAATACATATGACCACTCACAGTATCGCGAGGAGGCACTGTTGAATCGCCTAAACATCAACCCCGTTACATTGTCTTCTGGTTACAAAGACATTATCTTATGGTTTTCGTTTGGAGCCTCGTGTTTCGTGCTCCTAGCGGTAGTGATGGGGCTCTTCTTCTTCTGTCTGAAGAACGGGAACATGCGCTGCACTATCTGTATC 2997 ATGTACAAGATCGTAGTCATCATCGCCCTGCTGGGGGCCGTCAAAGGACTGGACAAGATTTGCCTGGGCCATCATGCAGTCGCAAATGGCACTATCGTGAAGACTCTGACAAACGAACAGGAAGAGGTGACAAATGCCACTGAAACAGTCGAGTCTACTGGGATCAACAGACTTTGCATGAAGGGCCGCAAGCACAAGGACCTGGGTAATTGCCACCCCATTGGAATGCTTATTGGCACACCCGCTTGCGACTTACACCTAACCGGTATGTGGGATACTCTGATCGAAAGGGAAAACGCCATTGCATACTGCTACCCCGGCGCTACAGTGAACGTCGAGGCTCTGCGCCAGAAAATTATGGAGTCTGGTGGAATCAATAAGATCTCAACTGGCTTCACCTATGGGAGTTCCATCAACAGCGCTGGGACTACGCGTGCGTGCATGCGTAACGGCGGAAACAGCTTTTACGCAGAGCTGAAATGGCTCGTCAGCAAGTCCAAGGGTCAGAATTTCCCACAGACTACGAATACCTACCGAAATACTGACACTGCGGAGCATCTCATCATGTGGGGAATCCACCATCCAAGCAGCACCCAGGAAAAGAACGATCTGTACGGCACTCAGTCCCTAAGCATCTCCGTCGGCAGCAGTACTTATCGCAATAACTTTGTCCCCGTGGTAGGAGCCCGTCCTCAGGTGAACGGACAGAGCGGACGTATCGACTTTCATTGGACACTCGTGCAACCCGGGGACAATATAACGTTCAGCCATAACGGAGGTTTAATAGCGCCTAGCCGTGTGTCCAAACTCATCGGCCGTGGCCTGGGGATCCAATCCGATGCACCAATCGACAATAACTGCGAGTCTAAGTGCTTCTGGCGGGGAGGCTCAATTAATACCCGCCTACCCTTCCAGAATCTGTCACCCAGGACCGTGGGCCAGTGTCCTAAGTACGTCAACAGGCGATCTCTCATGTTGGCCACTGGCATGCGAAACGTGCCTGAGCTGATCCAAGGTAGAGGGCTGTTCGGAGCAATCGCCGGATTCCTGGAGAACGGCTGGGAGGGAATGGTGGACGGATGGTATGGTTTCAGGCACCAAAACGCTCAAGGAACTGGCCAGGCAGCTGACTATAAGTCCACTCAGGCTGCAATCGATCAAATCACCGGCAAGCTGAACAGGCTCGTTGAGAAAACGAACACGGAATTTGAGTCCATCGAATCTGAATTTTCCGAGATCGAACATCAGATAGGCAACGTTATCAACTGGACGAAGGACTCTATCACTGACATTTGGACGTATCAGGCGGAGCTCTTAGTGGCCATGGAAAACCAGCACACTATCGACATGGCCGACAGTGAAATGCTGAACCTCTACGAAAGAGTTCGCAAGCAGCTCCGGCAGAATGCAGAAGAGGATGGAAAAGGCTGTTTTGAAATCTACCACGCATGTGACGACTCATGCATGGAGTCTATACGAAATAATACTTACGACCATTCGCAATATCGCGAGGAGGCTCTGCTAAATAGGTTGAACATCAATCCCGTCACACTGTCCAGTGGCTACAAGGATATCATTCTGTGGTTCTCATTTGGAGCCTCCTGCTTCGTTCTGCTGGCCGTGGTTATGGGATTATTCTTCTTTTGCCTCAAGAACGGAAATATGCGCTGCACAATCTGCATC 2998 ATGTACAAGATTGTGGTGATTATCGCATTGCTGGGCGCCGTGAAGGGGCTGGATAAAATATGTCTGGGGCACCATGCCGTAGCAAACGGTACGATAGTTAAGACTCTTACCAACGAACAGGAAGAGGTGACGAACGCGACAGAGACCGTTGAGAGTACAGGTATTAATCGACTCTGTATGAAGGGCCGCAAGCACAAGGACCTGGGCAATTGCCACCCCATCGGGATGCTGATCGGCACTCCTGCGTGTGATCTGCACTTGACCGGCACTTGGGACACTTTGATTGAGAGAGAAAACGCGATTGCTTATTGCTACCCTGGAGCAACCGCCAATGTTGAAGCCCTGAGGCAGAAGATTATGGAGTCGGGAGGTATTGATAAGATCTCCACTGGATTCACTTACGGCTCATCTATAAATAGCGCCGGGACTACCCGCGCTTGCATGAGGAACGGGGGGAACAGCTTCTATGCCGAGCTCAAATGGCTTGTGTCTAAGTCGAAAGGTCAAAACTTCCCACAGACAACTAACACATACCGCAACACCGACACTGCAGAGCACTTGATTATGTGGGGCATCCATCATCCGTCTAGCATCCAGGAGAAGAATGATCTCTATGGGACCCAGAGCCTCAGCATTTCAGTCGGAAGTTCCACCTACAGGAATAATTTCGTGCCTGTGGTGGGCGCACGGCCTCAAGTGAACGGCCAGTCCGGAAGAATAGACTTTCACTGGACTCTGGTGCAGCCGGGGGATAACATTACATTCTCGCACAACGGTGGGCTTATAGCCCCCAGCAGAGTAAGTAAACTTATCGGTCGGGGTTTGGGCATTCAGTCGGATGCCCCTATCGATAATAATTGTGAATCTAAATGTTTTTGGAGGGGCGGGAGCATCAACACCAGGCTGCCTTTCCAGAATCTGTCCCCCCGAACTGTGGGACAGTGCCCCAAGTATGTTAACAGACGGTCCCTTATGCTGGCCACTGGCATGCGCAACGTCCCCGAACTCATTCAGGGGCGCGGTCTGTTTGGTGCAATTGCCGGGTTTCTGGAGAACGGCTGGGAAGGGATGGTAGACGGTTGGTATGGCTTCCGGCACCAAAACGCCCAGGGAACTGGCCAAGCTGCCGACTACAAATCTACCCAGGCTGCCATAGATCAGATCACTGGCAAACTCAATCGCCTGGTGGAAAAAACCAACACAGAGTTTGAGAGCATCGAGTCCGAATTCTCCGAAATCGAACACCAGATCGGTAATGTGATTAACTGGACCATGGATAGTATCACCGACATATGGACATATCAGGCTGAACTCCTGGTGGCCATGGAGAACCAACATACTATTGATATGGCCGACTCAGAAATGTTAAATCTGTATGAGCGTGTGAGAAAACAGCTCAGGCAGAACGCTGAGGAAGACGGAAAGGGCTGCTTCGAAATCTACCACGCATGCGATGACTCTTGCATGGAATCAATCCGGAACAACACATATGACCACAGCCAGTACCGGGAGGAGGCCCTTTTGAATAGGCTGAATATCAATCCCGTCACGCTTTCTTCCGGTTACAAAGATATAATTCTGTGGTTCTCATTCGGGGCAAGCTGCTTTGTGCTTCTCGCTGTCGTGATGGGCCTCGTTTTCTTTTGCTTGAAGAATGGAAATATGCGGTGCACGATCTGTATC 2999 ATGTACAAGATCATCGTTATAATCGCACTCCTGGGCGCCGTCAAAGGCCTGGACAAGATTTGCCTAGGGCATCACGCCGTAGCCAATGGAACCATTGTCAAGACCCTGACCAACGAGCAGGAAGAGGTGACAAACGCCACAGAGACAGTAGAGTCCACCGGAATCAATCGCTTGTGCATGAAAGGACGGAAGCATAAAGACTTAGGAAATTGTCATCCAATCGGCATGCTGATTGGGACACCCGCCTGTGACTTGCATTTGACAGGGACCTGGGACACCCTTATCGAGCGTGAGAATGCCATCGCGTACTGCTACCCCGGGGCTACGGTGAACGTCGAGGCTTTAAGACAGAAGATCATGGAGTCCGGCGGAATCGATAAGATTTCTACCGGTTTCACTTACGGGAGTTCTATCAACTCTGCAGGAACCACTCGGGCCTGCATGAGGAATGGAGGCAACTCATTCTACGCAGAATTGAAATGGCTGGTAAGCAAGAGCAAGGGCCAAAATTTCCCCCAGACCACGAATACCTATAGGAATACTGACACTGCGGAGCATCTGATTATGTGGGGCATCCACCACCCGAGCTCAACTCAAGAGAAAAATGATCTTTACGGAACCCAGAGCCTGTCAATTTCCGTGGGGAGCAGTACTTATCGCAATAATTTCGTACCTGTCGTAGGTGCCAGACCGCAGGTCAATGGACAGAGCGGCCGTATCGACTTCCACTGGACACTGGTGCAGCCAGGGGATAACATCACTTTTTCCCACAACGGCGGCCTGATCGCTCCCAGCAGGGTGTCGAAGCTGATCGGTCGGGGGCTGGGGATACAGTCAGACGCACCCATTGATAACAATTGCGAGAGCAAATGTTTCTGGCGTGGTGGAAGCATAAACACAAGACTTCCGTTTCAGAACCTTAGTCCACGCACTGTCGGCCAGTGCCCAAAATACGTAAACCGACGTTCCCTGATGCTCGCTACGGGGATGCGAAACGTACCAGAGTTAATCCAGGGCCGCGGGCTGTTCGGAGCTATTGCCGGCTTCCTCGAAAACGGGTGGGAAGGCATGGTAGACGGGTGGTACGGGTTTAGGCATCAAAACGCCCAGGGCACAGGCCAGGCGGCCGACTATAAAAGCACCCAGGCTGCAATTGACCAGATTACCGGGAAACTGAACAGACTTGTAGAAAAAACCAATACAGAATTTGAGTCTATCGAATCAGAGTTCTCTGAGATAGAGCATCAGATCGGTAACGTGATCAATTGGACTAAAGATTCAATAACTGACATATGGACTTACCAGGCCGAACTTCTGGTGGCTATGGAAAACCAGCATACAATTGACATGGCCGACTCCGAGATGTTGAACCTTTACGAGCGCGTGCGTAAACAGCTGAGGCAAAATGCTGAAGAAGACGGAAAAGGCTGCTTCGAGATATATCACGCTTGTGACGATTCATGTATGGAATCCATACGGAATAATACTTACGACCATTCGCAATATAGGGAGGAGGCCTTGTTGAACCGGCTGAATATCAATCCAGTGACCCTTAGCTCCGGCTATAAAGATATTATTTTGTGGTTCTCTTTTGGAGCTTCCTGCTTTGTCCTATTAGCTGTGGTCATGGGCCTCTTTTTTTTCTGCCTTAAAAATGGGAATATGCGGTGCACTATCTGTATC 3000 ATGTATAAGATCGTGGTGATAATCGCCCTGCTGGGGGCTGTTAAAGGTCTCGACAAAATCTGCTTAGGGCATCACGCCGTGGCCAATGGCACCATAGTTAAGACCCTGACCAATGAACAGGAAGAGGTTACCAACGCAACGGAGACCGTCGAATCTACCGGCATCAACCGATTATGCATGAAGGGTCGCAAGCACAAAGATCTCGGAAACTGCCACCCCATTGGCATGCTCATCGGGACCCCTGCTTGCGACCTGCATTTAACAGGTATGTGGGACACGCTGATTGAAAGAGAGAACGCGATCGCCTACTGTTACCCAGGCGCTACAGTGAACGTGGAGGCTCTGCGACAGAAAATTATGGAGTCGGGCGGCATCAATAAAATCAGCACGGGTTTCACTTATGGCAGTTCAATCAACTCCGCCGGTACTACCAGGGCCTGTATGCGGAATGGGGGCAACTCTTTTTATGCCGAGCTGAAGTGGCTGGTCTCCAAGAGTAAGGGCCAGAATTTCCCACAGACCACAAACACTTACAGGAACACGGACACCGCCGAGCATCTGATTATGTGGGGCATTCACCACCCATCTAGTACCCAGGAGAAGAACGACTTGTACGGCACACAGTCTCTGTCAATTAGTGTTGGGTCTTCCACATATCGTAATAATTTTGTACCGGTCGTGGGCGCGGGGCCCCAAGTGAACGGTCAAAGCGGTAGGATTGATTTTCATTGGACCCTCGTGCAACCAGGAGATAATATCACTTTTTCGCACAATGGCGGTCTCATAGCCCCGAGCCGGGTCAGCAAGCTAATCGGACGGGGGCTCGGGATCCAGTCCGATGCTCCCATCGATAATAACTGTGAATCTAAGTGTTTTTGGCGGGGCGGATCCATAAACACCAGGCTTCCCTTCCAGAACTTGTCCCCAAGGACGGTAGGCCAATGCCCAAAGTACGTTAACCGCCGCTCACTCATGTTGGCCACTGGGATGAGAAACGTCCCGGAACTGATTCAGGGCCGGGGCCTGTTTGGCGCAATCGCTGGGTTCTTAGAGAACGGCTGGGAGGGCATGGTGGACGGATGGTACGGGTTCCGCCATCAGAACGCTCAAGGCACTGGGCAGGCTGCAGATTACAAGAGTACCCAGGCTGCCATTGATCAGATTACCGGAAAACTGAATAGGCTGGTCGAAAAGACAAACACTGAGTTCGAAAGCATCGAGAGCGAATTTTCTGAGATCGAGCACCAGATCGGGAATGTGATTAACTGGACTAAAGATAGCATAACGGATATTTGGACATATCAAGCAGAGTTGTTGGTGGCCATGGAGAATCAGCATACAATCGACATGGCCGATAGTGAAATGCTGAATCTTTATGAAAGGGTACGGAAGCAGCTGCGCCAAAACGCCGAGGAAGATGGGAAGGGGTGTTTTGAAATCTATCATGCCTGTGACGATTCCTGCATGGAATCTATTCGTAATAATACTTACGACCATAGCCAATATCGAGAGGAGGCATTGTTGAACAGGCTAAACATCAATCCGGTGACACTCAGTTCCGGATATAAAGATATAATCCTCTGGTTCTCTTTTGGCGCTTCTTGTTTCGTGCTGCTTGCTGTCGTAATGGGACTGTTCTTTTTTTGTCTCAAAAACGGCAACATGAGATGCACCATTTGCATA 3001 ATGTATAAAATCGTTGTGATCATTGCCCTGCTGGGCGCCGTAAAGGGCCTGGACAAAATATGCCTGGGGCACCATGCAGTAGTGAATGGCACAATTGTCAAGACACTCACTAACGAACAGGAAGAAGTCACCAATGCCACGGAGACGGTGGAGAGTACCGGTCTGAACCGTCTGTGCATGAAGGGCCGCAACCATAAAGACTTGGGTAACTGTCATCCTATAGGTATGCTAATCGGTACTCCGGCCTGCGATCTGCACCTCACCGGTACCTGGGACACCCTGATCGAGCGTGAGAACGCGATCGCCTATTGCTATCCAGGCGCTACTGTAAATGAGGAAGCCCTGAGACAGAAGATCATGGAGTCCGGAGGGATCAATAAGATCTCTACTGGATTCACCTATGGCAGCAGTATTAACTCCGCCGGAACTACGCGGGCCTGCATGAGAAATGGCGGGAATAGCTTCTACGCTGAACTGAAATGGCTCGTTTCGAAGTCAAAAGGACAGAACTTCCCTCAGACAACGAACACATACCGCAACACCGACACCGCGGAGCATCTAATCATGTGGGGTATCCATCACCCCAGCTCTACACAGGAAAAAAATGATCTTTATGGAACCCAGTCTTTGTCCATTTCTGTGGGCAGCTCCACCTACCAGAACAATTTCGTCCCAGTCGTGGGCGCGCGGCCACAGGTGAACGGACAGTCGGGGCGCATTGACTTTCACTGGACCCTGGTGCAGCCCGGTGACAATATCACTTTTTCTCACAACGGCGGACTTATTGCTCCCTCCCGGGTGAGCAAACTGATCGGGCGGGGGCTGGGGATCCAGTCCGATGCACCTATCGATAACAATTGCGAGAGTAAATGCTTCTGGCGTGGGGGATCAATAAATACCAGGCTCCCATTCCAAAATCTTTCACCCCGTACAGTTGGACAGTGCCCCAAATACGTGAACAAGCGCTCTCTTATGCTGGCAACAGGAATGAGAAACGTTCCAGAGCTAATGCAGGGTCGAGGGCTTTTCGGAGCTATTGCTGGATTTATCGAAAATGGCTGGGAGGGAATGGTCGATGGATGGTATGGATTCCGACACCAGAACGCTCAGGGGACCGGCCAGGCCGCGGACTACAAGAGCACACAGGCTGCAATTGATCAGATCACAGGGAAGTTAAATAGGCTCATCGAAAAGACGAACACCGAGTTCGAGTCAATCGAGTCCGAATTCTCTGAGATCGAACACCAAATTGGCAATGTCATCAATTGGACAAAGGATAGTATCACCGATATTTGGACGTACCAAGCAGAGCTTCTGGTTGCCATGGAGAACCAACACACCATCGATATGGCCGACAGCGAGATGCTTAATCTGTACGAGCGCGTGCGAAAGCAACTTAGGCAAAACGCCGAAGAAGATGGTAAGGGCTGCTTTGAGATTTATCACGCTTGCGATGACTCCTGCATGGAGTCTATTAGAAATAATACCTACGATCATTCTCAGTATAGAGAGGAGGCCCTGCTGAACCGGTTGAACATTAACCCAGTTACACTGAGCTCCGGATACAAAGATATTATTCTGTGGTTTTCCTTTGGCGCGTCCTGCTTTGTGCTGTTAGCCGTGGTGATGGGGCTGGTATTCTTCTGTCTCAAGAACGGTAATATGCGTTGTACCATATGCATC 3002 ATGTATAAGATCGTGGTCATAATTGCACTCTTGGGGGCAGTGAAAGGGCTGGATAAAATTTGTCTGGGACACCACGCCGTTGCTAATGGCACCATCGTGAAAACCCTTACCAACGAGCAGGAAGAGGTTACTAACGCAACCGAGACGGTCGAGTCCACTGGAATCAATCGTCTTTGCATGAAGGGCCGTAAACATAAGGATTTAGGAAATTGTCATCCCATTGGCATGCTGATCGGAACACCTGCCTGCGACCTGCACCTGACAGGGATGTGGGACACGCTGATCGAGAGGGAGAATGCAATTGCGTACTGTTATCCTGGAGCTACCGTGAATGTTGAAGCACTGCGTCAAAAAATCATGGAATCCGGCGGGATCAACAAAATTAGCACTGGGTTCACATATGGAAGCAGCATAAACTCCGCCGGCACTACAAGGGCCTGCATGAGAAACGGCGGCAATAGTTTCTACGCTGAACTTAAGTGGCTTGTGTCAAAATCAAAGGGGCAAAACTTTCCTCAGACTACAAATACATATAGAAACACTGACACCGCCGAGCACCTGATCATGTGGGGCATTCACCATCCTAGCTCTACCCAGGAGAAAAATGATTTATACGGCACTCAGAGTCTGTCTATTTCTGTGGGGTCGTCCACATATAGAAATAATTTCGTGCCAGTCGTGGGGGCTCGGCCGCAAGTGAATGGGCAGAGTGGTAGAATCGATTTCCACTGGACACTTGTGCAGCCCGGGGATAACATTACTTTCTCTCATAACGGCGGCCTGATCGCACCCTCCAGGGTGAGTAAACTAATAGGCAGGGGTCTGGGCATTCAGTCCGACGCTCCAATCGATAACAACTGCGAGTCCAAGTGCTTCTGGCGCGGCGGTTCCATCAACACCCGGTTACCTTTTCAGAACCTGTCCCCCCGCACCGTTGGCCAGTGCCCTAAATACGTAAATCGAAGATCATTAATGCTGGCGACCGGTATGAGGAACGTACCTGAGCTGATTCAGGGGAGGGGGTTATTTGGTGCCATTGCCGGGTTTCTCGAAAACGGGTGGGAGGGAATGGTTGATGGCTGGTACGGGTTCAGGCACCAGAATGCCCAGGGCACAGGACAGGCTGCCGATTACAAGAGCACTCAGGCCGCTATTGACCAGATCACCGGCAAGCTGAATCGGCTGGTAGAGAAAACCAATACGGAGTTTGAGTCCATTGAGTCCGAGTTCTCAGAGATCGAGCACCAGATTGGCAATGTCATCAATTGGACCAAGGATTCAATTACGGATATATGGACATACCAGGCTGAGCTGCTTGTAGCAATGGAGAACCAACATACCATAGACATGGCTGATTCTGAGATGCTGAACCTCTACGAAAGGGTCAGAAAACAACTCAGACAAAACGCAGAAGAAGACGGGAAAGGGTGTTTCGAAATTTACCATGCTTGTGATGACTCCTGCATGGAGAGCATCAGAAACAACACTTATGACCACAGCCAGTACCGTGAAGAGGCATTGTTGAACCGACTCAACATCAACCCTGTTACGCTGTCATCTGGGTATAAAGACATTATTCTATGGTTCTCTTTTGGCGCTTCATGTTTTGTTCTGTTGGCGGTAGTGATGGGTCTGTTCTTTTTCTGTTTAAAAAATGGCAATATGAGGTGCACCATCTGCATA 3003 ATGTACAAGATCGTGGTTATTATCGCTCTTCTGGGTGCCGTTAAAGGGCTGGACAAAATTTGTCTGGGGCATCACGCCGTGGCGAATGGTACTATCGTCAAGACATTGACCAACGAGCAGGAGGAGGTTACAAATGCAACCGAGACCGTTGAGAGTACTGGAATCAACCGGCTGTGCATGAAGGGAAGAAAGCACAAGGATCTGGGGAATTGTCACCCTATCGGAATGTTAATTGGTACACCTGCTTGTGACCTGCACCTGACAGGCATGTGGGACACCCTGATCGAACGGGAGAACGCCATTGCCTATTGTTATCCAGGGGCCACTGTTAATGTCGAGGCACTCAGGCAGAAGATTATGGAATCCGGTGGAATTAATAAAATTAGCACAGGGTTTACTTACGGTTCCTCAATAAATTCAGCCGGCACTACACGGGCGTGTATGAGGAATGGAGGAAACTCCTTCTATGCCGAACTGAAATGGCTCGTCAGCAAATCCAAGGGTCAAAATTTTCCTCAAACAACTAACACCTATAGAAATACCGATACCGCAGAGCACCTCATAATGTGGGGGATACACCATCCGAGCTCCACACAAGAAAAAAACGACCTGTATGGCACTCAAAGTCTTAGCATTTCCGTCGGAAGTTCTACATACCGGAATAACTTTGTGCCGGTGGTAGGTGCCCGACCCCAAGTCAACGGCCAGAGTGGCCGCATCGATTTCCATTGGACACTGGTGCAGCCAGGAGATAACATTACCTTTTCTCACAATGGCGGCTTGATCGCTCCTTCGAGGGTGAGCAAGCTGATTGGCCGGGGTCTGGGCATTCAATCCGACGCGCCTATCGACAATAATTGTGAGTCTAAATGCTTTTGGAGAGGAGGGTCAATCAACACAAGACTACCCTTCCAGAATCTTTCCCCCCGAACAGTGGGACAGTGCCCCAAATATGTGAATCGGCGCTCTCTTATGCTGGCCACTGGGATGAGAAACGTGCCTGAGTTAATACAGGGCCGGGGACTTTTCGGAGCAATCGCCGGATTCCTAGAGAACGGTTGGGAGGGGATGGTCGACGGATGGTACGGGTTCAGACACCAAAATGCTCAGGGGACAGGGCAGGCAGCAGACTATAAATCAACGCAGGCCGCTATCGACCAGATCACCGGTAAACTGAACCGGCTTGTCGAAAAGACCAACACTGAGTTCGAGAGTATTGAATCCGAGTTTAGCGAGATCGAACACCAGATAGGCAATGTTATCAATTGGACAAAGGATTCAATCACGGACATATGGACATACCAAGCAGAACTGCTGGTAGCTATGGAAAATCAACATACAATCGATATGGCCGACTCAGAGATGCTCAACCTCTACGAAAGAGTAAGGAAACAACTCAGACAAAATGCCGAAGAGGACGGCAAGGGTTGCTTTGAAATATATCATGCGTGCGACGACAGCTGCATGGAGAGCATACGGAACAATACGTACGACCATTCCCAGTATCGCGAAGAAGCCTTACTGAACCGCTTGAACATTAACCCCGTGACCCTTTCCTCCGGATATAAAGATATCATTCTCTGGTTCAGTTTTGGAGCCTCATGCTTTGTCCTTTTGGCTGTGGTAATGGGATTATTTTTCTTCTGTCTCAAGAATGGTAACATGCGATGTACAATTTGCATC 3004 ATGTACAAGATCGTGGTGATCATAGCACTGCTGGGCGCCGTGAAAGGCTTAGACAAAATCTGCTTAGGGCATCATGCCGTCGCTAATGGGACTATAGTCAAGACATTGACCAACGAGCAAGAAGAGGTGACAAACGCAACTGAAACTGTTGAAAGTACCGGGATAAACCGGTTGTGCATGAAAGGGCGAAAGCACAAGGACCTTGGCAACTGTCATCCCATCGGCATGCTTATAGGAACACCTGCTTGCGATCTCCATCTGACTGGCATGTGGGACACCCTGATAGAACGAGAAAATGCCATTGCCTACTGTTACCCAGGCGCCACCGTTAATGTTGAGGCCCTCAGACAGAAGATAATGGAATCTGGAGGCATCAACAAAATCTCTACGGGCTTTACCTACGGTTCTAGCATTAACTCTGCCGGGACTACCCGAGCTTGTATGCGCAACGGGGGCAACTCTTTCTACGCCGAACTTAAGTGGCTGGTGAGCAAGAGCAAGGGACAGAATTTCCCTCAAACTACTAACACTTATAGGAACACAGACACCGCCGAACATCTAATAATGTGGGGAATACACCATCCCTCATCCACACAGGAAAAAAACGACCTTTATGGGACCCAGTCTCTGAGCATTTCAGTCGGCTCATCCACTTATCGTAACAACTTTGTGCCCGTGGTTGGGGCTCGGCCCCAGGTGAATGGCCAGTCTGGGCGTATTGATTTCCACTGGACCCTAGTGCAACCCGGAGACAACATCACCTTTAGTCATAATGGTGGCCTTATAGCCCCTAGCAGGGTGTCAAAACTTATTGGGAGAGGCCTCGGGATTCAGAGTGACGCACCCATCGACAACAACTGCGAGAGTAAGTGTTTTTGGAGAGGGGGTTCGATCAACACCCGCCTCCCCTTCCAGAACCTATCGCCACGCACTGTTGGTCAGTGCCCAAAATACGTCAACAGGAGGTCACTTATGCTGGCTACAGGGATGCGGAACGTGCCGGAGCTGATACAGGGACGCGGTCTGTTCGGAGCCATTGCCGGATTCTTGGAGAATGGCTGGGAGGGGATGGTGGACGGCTGGTACGGCTTCCGACACCAGAATGCCCAGGGTACAGGTCAGGCAGCGGACTATAAGAGTACTCAAGCCGCTATCGATCAAATCACTGGGAAGCTCAACCGACTGGTCGAGAAGACAAACACAGAATTCGAGTCTATCGAGTCAGAATTCTCTGAAATCGAGCACCAGATTGGTAACGTAATCAATTGGACCAAGGATAGTATTACCGACATCTGGACATACCAAGCAGAACTGCTCGTGGCAATGGAAAATCAGCACACAATAGACATGGCCGATAGTGAGATGCTCAACCTGTACGAACGCGTTCGAAAACAGCTGAGACAGAACGCTGAAGAAGACGGGAAAGGGTGCTTCGAGATCTATCACGCCTGCGACGATTCATGCATGGAGAGCATTAGAAACAATACCTACGACCACAGCCAGTATAGGGAGGAGGCTCTGCTAAACAGGCTCAACATTAATCCCGTAACACTCTCAAGCGGATATAAAGACATAATTCTGTGGTTTTCCTTCGGAGCTTCCTGCTTCGTCCTGCTGGCGGTAGTCATGGGGTTATTCTTTTTTTGTCTGAAGAACGGGAATATGCGATGTACAATATGCATT 3005 ATGTACAAGGTTGTGGTTATTATAGCACTCCTCGGGGCTGTGCGCGGACTGGATAAGATCTGCCTGGGACATCATGCCGTGGCAAATGGTACCACTGTAAAAACTCTCACCAATGAGCAGGAAGAGGTGACCAACGCCACTGAGACAGTGGAATCTACAAGCCTGAACAAGCTGTGTATGAAGGGCAGACGATATAAGGATCTGGGTAATTGCCATCCCATCGGCATGTTGATCGGAACACCAGTTTGCGATCTGCATCTAACTGGAACCTGGGACACGCTTATCGAGCGGGAAAACGCCACCGCGTACTGCTACCCAGGAGTCACCATCAACGAAGAAGCACTGAGACAGAAGATCATGGAGAGTGGGGGGATCTCCAAGATGCGCACCGGGTTCACTTATGGGCCCAGCATTAACAGCGCTGGGACAACCAGATCCTGCATGAGGAATGGAGGGAACTCTTTTTATGCCGAATTAAAATGGCTGGTTTCAGGAACAAAAGGACAAAATTTCCCGCAGACCACCAATACATATAGAAACACCGATACAGCAGAACACTTAATCATCTGGGGGATCCATCACCCTTCATCTACGCAGGAAAAGAATGATCTGTATGGTACCCAGTCTTTGAGTATTAGTGTAGGCTCTTCCACGTACCAGAATAACTTTGTCCCTGTTATAGGTGCTCGACCTCAGGTCAATGGGCAGTCTGGGCGTATCGAGTTCCATTGGACCCTCGTACGACCCGGCGACAACATCACATTTAGCCACAACGGCGGATTGATAGCCCCCGACAGAGTGTCCAAGTTAATCGGCAAAGGAATTGGTATCCAGTCCGGCGCCGTGATCGATAAGGATTGTGAGTCAAAATGCTTCTGGAGAGGCGGCAGCATCATAACAGAGCTTCCGTTTCAAAACCTGAGTCCCCGCACCGTTGGGCAATGTCCTAAGTACGTGAAAAAACGAAGCCTCCTGCTGGCAACCGGCATGCGGAATGTTCCCGAGGTGGTCCAGGGAAGAGGCCTGTTTGGCGCGATTGCTGGGTTCATCGAGAATGGCTGGGAAGGCATGGTTGACGGATGGTATGGGTTCAGGCATCAGAACGCGCAGGGCATCGGGCAGGCTGCTGACTACAAGAGCACTCAGACCGCCATCGATCAGATCACAGGGAAGCTAAATCGGCTGATTGAAAAGACTAACACGGAGTTTGAGAGCATTGAAAGCGAATTTAGTGAAATCGAACACCAGATAGGAAACGTTATTAACTGGACAAAGGATAGTATTACCGACATATGGACGTATCAAGCAGAGCTGCTGGTCGCCATGGAGAACCAGCATACTATAGATATGGCAGACAGCGAAATGCTCAATTTGTACGAGAGGGTAAGAAAACAACTGAGACAAAATGCTGAAGAGGATGGCAAAGGCTGCTTTGAAATATACCACACCTGTGACAATTCCTGTATGGAGTCCATTCGGAACAATACGTATGATCATTCCCAGTATCGCGAGGAAGCCCTACTCAACCGCCTCAATATCAACCCCGTTAAGCTATCATCAGGCTACAAGGACATTATCCTGTGGTTCAGCTTCGGAGCCTCCTGTTTCGTGCTACTTGCTGTGATCATGGGTTTGGGGTTCTTTTGCCTGAAAAATGGAAATATGAGATGCACAATTTGTATT 3006 ATGTATAAGATAGTCGTGATAATCGCCCTTTTGGGAGCGGTGAAGGGACTGGACAAGATTTGTCTCGGCCATCATGCAGTCGCCAACGGTACAATTGTTAAAACCCTCACCAACGAACAAGAAAAAGTGACAAATGCCACAGAAACTGTGGAGAGCACCGGCCTTAACCGGTTGTGCATGAAGGGGCGAAAGCATAAGGACTTGGGTAATTGTCATCCAATTGGGATGCTGATTGGGACTCCCGCCTGCGATCTGCACCTGACCGGCACATGGGATACCATTATCGAGAGGGAGAACGCGATCGCTTACTGCTATCCTGGGGCTACAGTCAATGAGGAGGCCCTAAGGCAGAAAATAATGGAGTCAGGGGGAATCGATAAAATTTCTACAGGCTTCACTTACGGATCTTCTATTAACAGCGCAGGCACCACGCGCGCCTGCATGAGAAATGGCGGGAATAGTTTTTATGCCGAGCTGAAATGGCTGGTGTCCAAGAGCAAGGGACAGAACTTTCCGCAAACCACTAATACATACCGTAATACTGACACAGCAGAACATCTGATTATGTGGGGAATCCACCACCCCTCCAGCACTCAAGAGAAAAATGATCTTTACGGAACACAGTCCCTCAGCATAAGCGTGGGTTCGAGTACATATAGGAACAATTTCGTGCCAGTGGTAGGCGCGCGACCGCAGGTCAATGGACAGTCAGGAAGGATCGACTTCCATTGGACTCTAGTGCAACCTGGGGATAATATTACCTTTAGCCATAATGGAGGTCTGATAGCCCCATCTCGCGTCTCCAAGCTGATTGGGCGCGGTCTGGGGATTCAGAGTGACGCTCCTATTGATAACAACTGCGAGAGTAAATGTTTCTGGCGCGGCGGCTCGATTAACACCCGTCTTCCCTTTCAGAACCTGAGTCCCCGGACAGTAGGACAGTGCCCTAAATACGTGAACAAAAGAAGTCTTATGCTCGCCACTGGGATGCGAAACGTTCCGGAACTGATCCAGGGTCGCGGCCTGTTCGGCGCAATTGCTGGTTTCCTCGAAAATGGATGGGAAGGTATGGTGGATGGGTGGTACGGGTTCAGACATCAAAACGCTCAGGGCACGGGCCAGGCTGCCGACTACAAGAGCACACAGGCTGCCATCGACCAGATTACTGGGAAACTCAATAGACTCGTGGAAAAAACTAATACGGAATTCGAAAGCATCGAATCTGAGTTCAGTGAGATCGAACATCAGATCGGAAACGTGATCAACTGGACAAAGGATTCGATTACTGATATTTGGACGTACCAGGCAGAGTTGTTGGTCGCCATGGAGAATCAACACACAATCGATATGGCCGACTCAGAGATGTTGAATCTTTACGAGAGGGTGCGAAAGCAGCTGAGGCAGAATGCCGAGGAAGATGGAAAGGGGTGTTTTGAGATCTACCACGCCTGCGACGATTCTTGCATGGAATCCATCCGCAATAATACATACGATCACTCACAGTATAGGGAGGAGGCCCTACTCAACAGACTGAACATCAATCCCGTGACACTTTCAAGTGGTTACAAGGATATCATACTTTGGTTCAGCTTCGGCGCCAGTTGCTTTGTTCTGCTTGCCGTTGTGATGGGCCTGGTGTTCTTTTGCCTGAAGAATGGTAACATGAGATGTACCATCTGCATT 3007 ATGTATAAAATTGTCGTTATCATTGCCTTGCTCGGCGCTGTGAAGGGGCTGGATAAAATTTGTCTGGGACATCACGCCGTGGCGAACGGGACTATCGTCAAGACGCTTACTAACGAACAGGAAGAGGTGACTAACGCGACGGAAACCGTGGAGTCAACTGGGATTAATCGCTTGTGCATGAAGGGCAGAAAGCACAAGGACTTAGGCAACTGTCATCCTATCGGCATGCTGATCGGTACCCCAGCCTGCGACCTTCACTTGACTGGCACCTGGGATACCCTGATCGAAAGAGAGAACGCAATAGCATACTGTTATCCAGGCGCCACAGCCAACGTAGAGGCCCTGAGACAGAAGATCATGGAATCTGGAGGTATCGATAAAATTAGCACCGGATTTACATATGGATCAAGTATAAACTCGGCAGGAACGACGCGGGCGTGCATGCGAAATGGCGGAAATTCCTTCTACGCCGAATTGAAATGGCTAGTGTCCAAAAGCAAAGGCCAAAACTTTCCACAGACTACTAACACCTACAGAAATACTGACACCGCTGAACATTTGATTATGTGGGGGATCCACCACCCAAGTAGCATTCAGGAGAAGAACGATCTGTATGGCACTCAGTCACTAAGTATTTCCGTGGGCAGCTCTACCTACCGCAATAACTTCGTGCCGGTTGTGGGCGCCAGACCTCAGGTGAACGGACAAAGTGGTCGCATTGATTTCCACTGGACACTTGTGCAACCTGGGGACAATATCACTTTCAGCCACAACGGGGGGCTGATCGCCCCATCAAGAGTGAGCAAATTGATAGGGAGAGGCTTGGGAATCCAGTCAGATGCACCTATCGATAATAATTGTGAAAGCAAATGCTTTTGGCGTGGGGGATCCATAAACACTCGACTGCCATTCCAGAATTTGTCCCCCCGCACCGTTGGCCAGTGTCCCAAGTACGTTAATCGCAGAAGTCTGATGCTGGCCACCGGCATGAGAAACGTGCCCGAACTGATACAGGGACGCGGGCTCTTTGGAGCAATTGCCGGCTTTCTGGAGAACGGATGGGAGGGAATGGTGGACGGATGGTACGGCTTTCGGCACCAGAATGCCCAGGGGACAGGACAAGCCGCCGATTATAAGTCAACACAGGCCGCAATCGACCAGATTACCGGCAAGCTCAACAGGCTCGTGGAAAAGACAAACACTGAGTTTGAGTCAATCGAGTCAGAATTTTCCGAGATCGAGCATCAAATCGGCAACGTGATCAATTGGACTATGGATTCTATCACCGACATTTGGACTTACCAGGCAGAGCTCCTGGTGGCAATGGAGAACCAACACACTATCGACATGGCAGATTCAGAGATGCTCAACCTCTATGAAAGGGTACGAAAACAGCTTCGGCAGAACGCCGAGGAGGACGGTAAGGGGTGTTTTGAAATCTATCATGCGTGCGACGATAGCTGTATGGAAAGTATCCGGAATAATACATACGATCACTCCCAGTACCGCGAAGAGGCTCTCTTGAACCGGCTTAACATCAACCCGGTAACTCTCAGTAGCGGGTACAAGGACATCATTCTGTGGTTTTCTTTTGGTGCCTCCTGTTTTGTGCTGCTGGCCGTGGTGATGGGACTCGTGTTTTTTTGCCTCAAGAACGGGAATATGCGGTGCACAATATGCATT 3008 ATGTATAAGATTGTGGTGATTATTGCTCTCTTGGGGGCAGTCAAAGGACTTGATAAGATTTGTCTGGGCCACCATGCTGTCGCAAATGGGACAATCGTCAAGACCCTTACCAACGAGCAAGAAAAGGTAACCAACGCAACCGAGACTGTTGAGAGTACAGGGCTGAATAGACTCTGTATGAAGGGCCGCAAACATAAGGACCTAGGTAACTGTCATCCAATAGGGATGCTGATTGGAACACCGGCATGTGACTTACACCTCACAGGTACATGGGATACTATTATAGAGAGAGAAAATGCCATTGCCTACTGTTATCCTGGGGCTACCGTTAACGAGGAAGCCTTACGTCAGAAAATTATGGAATCCGGGGGCATTGATAAAATATCCACTGGATTTACTTATGGAAGCTCAATCAACTCCGCGGGCACTACTCGAGCATGTATGCGCAACGGAGGTAACTCCTTCTACGCCGAACTGAAGTGGCTCGTTTCAAAATCCAAAGGACAGAACTTTCCGCAGACCACTAATACCTACCGCAATACAGACACAGCAGAACATCTGATCATGTGGGGCATTCATCACCCCAGCTCTACTCAAGAAAAGAATGACCTGTACGGGACTCAAAGTCTGTCCATTTCTGTTGGGTCTAGTACCTACCGGAATAACTTTGTCCCCGTTGTTGGAGCACGCCCTCAGGTTAACGGTCAGAGTGGAAGGATCGACTTTCACTGGACCCTCGTCCAGCCTGGCGACAATATCACATTTAGTCACAACGGGGGCCTAATCGCTCCCTCTCGGGTGAGCAAGCTGATAGGTCGGGGCTTGGGTATACAGTCTGACGCCCCAATCGATAACAACTGTGAAAGCAAGTGCTTCTGGCGGGGTGGCTCTATCAACACCCGACTGCCATTTCAAAATCTCAGTCCAAGGACAGTGGGGCAATGCCCAAAATACGTCAACAAAAGGTCACTCATGCTCGCCACAGGAATGCGCAATGTGCCTGAACTGATTCAAGGACGAGGACTGTTTGGCGCTATTGCCGGGTTTTTAGAGAATGGCTGGGAAGGCATGGTAGACGGGTGGTACGGGTTCCGGCATCAGAATGCCCAAGGGACGGGTCAGGCCGCTGACTATAAGTCCACTCAGGCCGCAATAGATCAGATCACCGGAAAGTTGAACAGACTAGTGGAGAAGACAAACACTGAGTTCGAGTCCATTGAGAGCGAATTCAGCGAGATAGAACACCAAATCGGCAATGTGATTAACTGGACCAAAGACAGTATTACTGATATCTGGACTTATCAAGCCGAACTGTTGGTGGCAATGGAGAACCAACACACGATCGACATGGCAGACAGTGAGATGCTCAATCTGTACGAGAGGGTGCGTAAACAGCTGAGGCAGAACGCCGAAGAAGACGGAAAGGGGTGTTTCGAGATATACCACGCCTGTGATGACTCCTGTATGGAAAGCATCAGGAACAACACTTATGACCATAGTCAATATAGGGAAGAAGCACTGCTCAACCGCCTGAACATCAATCCTGTAACACTTTCATCAGGATATAAGGACATCATCCTCTGGTTTAGTTTCGGAGCTTCATGCTTTGTGCTGCTCGCGGTAGTCATGGGGCTGGTCTTCTTTTGTTTGAAGAACGGTAACATGAGATGCACCATTTGTATC 3009 ATGTACAAAATCGTCGTCATCATCGCCTTACTGGGAGCCGTCAAAGGACTTGATAAAATTTGTCTTGGTCACCACGCTGTTGCCAATGGAACAATCGTGAAGACACTTACCAATGAGCAGGAGGAGGTGACTAATGCAACAGAGACAGTGGAGTCCACTGGAATAAATCGGCTGTGCATGAAGGGCAGAAAACACAAGGATTTGGGCAACTGCCACCCTATTGGAATGCTCATAGGCACCCCTGCGTGTGACCTTCATCTGACTGGCACTTGGGACACTCTCATCGAACGCGAGAACGCCATCGCCTACTGCTATCCTGGAGCCACCGCCAACGTGGAGGCTCTACGGCAGAAGATTATGGAGAGCGGAGGGATTGACAAGATCTCCACGGGTTTCACTTACGGCAGCTCCATCAACAGTGCCGGTACAACTCGGGCGTGCATGAGAAACGGGGGCAACAGCTTTTATGCCGAGCTGAAGTGGCTGGTGAGTAAGTCAAAAGGGCAGAACTTTCCACAGACAACAAATACGTACAGAAATACAGATACAGCCGAGCACCTGATCATGTGGGGGATTCATCATCCAAGTTCTATCCAGGAGAAAAACGACTTGTATGGGACTCAGAGTCTCAGTATCAGCGTAGGTTCCTCTACCTACAGGAACAACTTCGTGCCCGTCGTCGGGGCCCGTCCCCAAGTCAACGGCCAGAGTGGACGGATTGATTTTCACTGGACTCTTGTGCAGCCCGGCGACAACATTACCTTCAGTCACAACGGAGGGCTGATTGCACCTTCCAGAGTCTCGAAGCTGATCGGACGTGGATTGGGGATTCAGTCGGACGCTCCTATCGACAATAATTGCGAGAGCAAATGTTTCTGGCGCGGGGGTTCTATTAACACCAGGCTCCCCTTTCAAAATTTGAGCCCGCGAACCGTCGGCCAATGTCCCAAGTATGTCAACCGGAGAAGCCTGATGTTGGCTACAGGAATGCGCAATGTGCCGGAGCTCATCCAGGGCCGTGGCTTGTTCGGTGCAATTGCCGGATTCCTAGAAAATGGATGGGAGGGAATGGTTGATGGGTGGTACGGCTTCCGCCACCAAAACGCTCAGGGCACTGGACAGGCCGCGGACTATAAGTCTACTCAGGCGGCTATCGATCAGATCACTGGGAAACTGAATAGGCTTGTGGAAAAAACCAATACGGAGTTCGAAAGTATCGAGTCAGAGTTTAGCGAAATCGAGCATCAGATTGGTAACGTGATCAACTGGACCATGGATAGCATTACCGACATCTGGACCTACCAGGCCGAATTGCTGGTGGCCATGGAGAATCAGCACACAATTGACATGGCAGACTCTGAAATGCTTAACCTATATGAGCGCGTACGGAAACAGCTCAGACAGAACGCGGAGGAAGATGGAAAGGGCTGCTTCGAAATTTATCACGCTTGCGACGACTCCTGTATGGAGTCTATCAGAAACAATACGTATGATCATTCGCAATACCGGGAGGAAGCACTCCTGAATAGACTCAACATCAACCCCGTTACACTGAGCTCAGGGTACAAAGACATTATTCTCTGGTTTTCCTTCGGAGCTTCTTGCTTCGTACTGTTAGCTGTCGTCATGGGGCTAGTTTTTTTTTGTCTTAAAAACGGCAACATGAGATGCACCATCTGTATA 3010 ATGTATAAAATCGTGGTAATCATTGCACTGCTGGGAGCAGTCAAAGGGCTCGATAAAATATGCCTTGGCCACCACGCCGTAGCAAATGGTACAATCGTGAAGACCCTCACGAACGAACAGGAGGAAGTCACCAACGCTACAGAAACTGTCGAAAGTACCGGGATCAACCGGCTCTGTATGAAGGGCAGGAAGCATAAAGACTTAGGTAACTGCCATCCTATCGGCATGCTGATTGGCACACCTGCCTGCGACTTGCACTTAACGGGAATGTGGGACACATTGATTGAGAGAGAGAATGCTATTGCTTACTGTTACCCAGGAGCGACTGTGAACGTGGAGGCACTACGGCAAAAAATAATGGAGTCCGGGGGAATCAATAAGATCTCGACAGGATTTACCTATGGGAGCTCAATCAATTCTGCGGGAACAACCCGGGCCTGCATGCGCAATGGCGGGAATAGCTTCTATGCCGAACTCAAGTGGCTCGTTAGCAAGAGCAAAGGGCAGAATTTCCCGCAAACTACTAACACATACAGGAACACAGACACAGCAGAGCATTTGATTATGTGGGGGATTCACCACCCCTCTAGTACGCAGGAAAAGAACGATCTTTACGGGACCCAGTCCCTTTCTATCAGCGTAGGAAGCAGCACTTACAGGAATAATTTTGTCCCTGTGGTTGGCGCGGGCCCTCAGGTTAATGGGCAATCTGGCCGCATTGATTTTCATTGGACCCTCGTACAGCCTGGCGACAATATAACATTCTCACATAATGGCGGCCTGATCGCACCTTCCCGGGTATCTAAATTGATAGGTAGAGGCCTGGGGATTCAAAGCGATGCTCCAATAGATAATAACTGTGAATCAAAGTGCTTTTGGCGGGGAGGGTCAATTAATACGCGGCTACCCTTTCAGAATCTTAGCCCACGCACCGTTGGCCAATGTCCAAAGTACGTGAATCGTAGATCACTGATGCTGGCTACAGGGATGCGGAATGTGCCAGAACTCATTCAGGGCCGTGGGCTATTCGGCGCTATCGCCGGGTTTCTGGAAAACGGCTGGGAGGGGATGGTCGATGGCTGGTACGGCTTCCGGCACCAGAACGCTCAGGGTACAGGGCAGGCGGCTGATTATAAAAGCACACAGGCTGCAATCGACCAAATTACTGGAAAACTAAATAGGCTAGTGGAAAAAACCAACACCGAATTCGAAAGTATTGAAAGTGAGTTCAGTGAAATTGAGCACCAGATTGGAAACGTGATCAACTGGACTAAGGACAGTATCACCGATATTTGGACATATCAGGCAGAACTTCTCGTGGCCATGGAAAACCAGCATACTATTGACATGGCTGACAGTGAAATGTTAAATCTCTATGAGCGCGTACGCAAACAATTGCGGCAGAATGCCGAGGAAGATGGGAAGGGCTGCTTCGAAATCTATCACGCTTGCGACGATTCCTGCATGGAGTCCATCAGGAACAATACATACGATCACAGCCAGTATCGCGAAGAAGCCCTGCTTAATAGACTAAATATTAATCCCGTCACCCTGTCCTCAGGCTATAAGGACATCATCCTTTGGTTTTCATTTGGCGCAAGTTGCTTCGTCTTGCTCGCAGTCGTCATGGGGCTGTTTTTTTTCTGTCTCAAAAACGGAAACATGAGGTGTACCATTTGCATT 3011 ATGTACAAAATTGTGGTTATCATCGCTTTGCTTGGCGCTGTGAAGGGGCTGGATAAGATCTGTCTCGGGCATCACGCTGTCGCCAATGGCACAATTGTCAAGACATTGACGAACGAGCAGGAGGAAGTGACAAATGCCACTGAAACAGTGGAATCCACTGGGATCAACCGATTGTGCATGAAAGGTAGGAAGCATAAGGATCTCGGTAACTGTCATCCAATCGGCATGTTGATTGGAACCCCGGCCTGTGATCTTCACCTCACTGGTATGTGGGACACACTGATTGAAAGAGAAAACGCTATTGCCTACTGTTACCCAGGTGCAACGGTTAATGTCGAGGCACTGAGACAGAAAATTATGGAAAGCGGAGGCATCAACAAGATATCAACCGGGTTTACCTATGGCTCATCGATTAATAGCGCAGGCACCACTCGCGCGTGTATGCGAAATGGAGGAAATTCATTTTATGCCGAGTTAAAATGGCTGGTTAGTAAGAGCAAGGGTCAGAACTTCCCTCAGACCACAAATACGTATCGCAATACGGACACTGCAGAACACCTTATCATGTGGGGTATTCACCACCCTAGCAGTACTCAAGAAAAAAATGACCTGTATGGTACCCAGAGTCTGAGTATAAGCGTGGGTTCCAGTACTTACCGGAACAACTTCGTTCCAGTTGTGGGGGCCCGCCCACAGGTTAACGGGCAATCGGGGCGCATCGATTTTCACTGGACCTTGGTGCAACCTGGAGACAATATTACTTTCAGTCACAACGGCGGATTGATAGCTCCATCCCGTGTCAGTAAATTGATTGGGCGCGGACTGGGAATCCAGTCTGACGCACCCATAGATAACAACTGTGAGTCTAAGTGTTTCTGGAGGGGCGGTTCCATTAATACTCGGCTGCCATTTCAGAATCTTAGCCCGCGCACTGTGGGTCAATGTCCCAAGTACGTGAACAGGCGTTCTCTAATGCTTGCCACCGGGATGAGAAACGTTCCTGAACTGATACAAGGTAGGGGACTGTTCGGTGCAATCGCTGGCTTTTTGGAGAATGGCTGGGAGGGAATGGTGGACGGCTGGTATGGATTCCGCCATCAGAACGCCCAGGGAACCGGACAGGCTGCCGACTATAAGTCCACGCAGGCCGCGATTGACCAAATTACCGGAAAACTCAATCGCCTAGTCGAGAAAACAAACACCGAATTCGAGAGTATCGAGTCCGAATTTTCTGAGATCGAGCACCAAATCGGCAACGTAATCAATTGGACGAAGGATTCCATTACTGACATCTGGACCTACCAAGCCGAATTGTTGGTCGCAATGGAGAACCAGCACACCATAGACATGGCTGACAGCGAAATGCTGAACCTGTACGAGCGGGTTCGGAAACAGCTGCGCCAGAACGCAGAGGAGGATGGCAAAGGCTGCTTCGAAATCTATCACGCCTGCGACGATAGCTGCATGGAATCAATAAGGAATAACACTTATGATCACAGCCAGTATCGGGAAGAGGCCCTGCTGAATCGGCTCAACATCAATCCCGTGACTCTCTCTTCCGGCTATAAAGACATTATCTTGTGGTTCTCTTTCGGCGCGTCATGCTTCGTGCTGCTGGCAGTGGTAATGGGACTCTTCTTTTTTTGCCTGAAAAACGGGAACATGCGCTGCACAATCTGCATC 3012 ATGTATAAGATTGTGGTGATTATTGCCCTGCTCGGCGCCGTGAAGGGGTTGGACAAGATTTGTCTTGGTCACCACGCCGTGGCTAACGGGACCATAGTCAAGACTCTGACCAATGAACAGGAAGAGGTAACAAACGCAACCGAAACAGTCGAGTCTACAGGAATCAATCGGTTATGTATGAAAGGCCGAAAACATAAAGACCTCGGCAATTGTCACCCCATAGGGATGCTGATCGGGACTCCAGCTTGCGACCTGCATTTAACAGGCATGTGGGACACTCTCATCGAGAGAGAGAACGCGATCGCATACTGCTACCCAGGAGCTACCGTGAATGTAGAGGCATTGAGACAGAAAATCATGGAAAGTGGCGGAATAAATAAGATTTCTACAGGGTTTACGTACGGCAGCTCCATTAACAGTGCCGGAACAACCCGAGCATGTATGAGAAATGGAGGTAATAGCTTTTACGCCGAACTGAAGTGGCTTGTGTCCAAAAGTAAGGGGCAAAATTTTCCTCAGACAACGAACACCTACCGGAACACCGACACAGCTGAGCACCTGATTATGTGGGGGATACATCATCCTAGCAGCACGCAGGAGAAGAATGATCTATACGGGACCCAATCTCTCAGCATCTCAGTGGGCTCCTCAACTTACCGCAACAACTTCGTGCCTGTCGTCGGCGCCCGCCCTCAGGTCAACGGTCAGTCTGGCCGAATCGACTTTCACTGGACACTGGTGCAGCCTGGAGACAACATCACTTTCTCCCATAACGGGGGACTTATCGCACCGAGCAGAGTGAGCAAGCTGATTGGAAGAGGACTCGGAATACAATCCGATGCCCCGATAGATAATAATTGTGAGAGCAAGTGTTTCTGGCGCGGCGGATCCATCAATACACGCTTACCGTTTCAGAACTTGAGCCCACGGACTGTTGGGCAGTGCCCAAAGTACGTGAACCGCCGCAGTTTAATGCTTGCTACCGGTATGAGAAATGTACCTGAACTCATTCAAGGCAGGGGCCTGTTTGGCGCAATCGCTGGCTTTCTCGAAAATGGATGGGAAGGCATGGTAGACGGTTGGTACGGATTCAGACACCAGAATGCCCAGGGCACGGGTCAAGCAGCCGATTATAAAAGCACACAAGCAGCAATTGATCAGATTACAGGTAAGCTCAACCGTCTCGTGGAAAAAACTAACACCGAGTTCGAATCCATTGAGAGTGAGTTCAGTGAGATAGAGCACCAGATCGGAAATGTGATTAACTGGACAAAAGATAGCATTACAGATATCTGGACGTACCAGGCTGAGCTCTTGGTGGCGATGGAAAATCAGCATACCATTGACATGGCCGACTCAGAGATGCTTAACCTGTATGAGAGAGTGCGCAAACAGCTTAGACAGAACGCCGAAGAGGATGGCAAGGGATGTTTCGAGATCTACCACGCTTGTGATGACAGCTGTATGGAGAGTATTAGAAACAACACGTATGACCATTCCCAGTACCGAGAGGAGGCTTTGCTTAATCGTTTGAATATTAACCCCGTCACGCTCAGCAGCGGGTACAAAGATATCATACTCTGGTTCTCTTTCGGAGCATCATGCTTCGTACTTTTGGCTGTGGTGATGGGGCTGTTTTTCTTCTGCTTGAAAAACGGCAACATGAGGTGCACTATCTGTATC 3013 ATGTACAAAATCGTTGTGATCATTGCTCTGTTGGGCGCGGTAAAGGGCCTAGATAAGATTTGTCTGGGCCATCACGCCGTTGCCAACGGCACTATAGTTAAAACGCTGACAAATGAACAGGAAAAGGTAACTAACGCCACCGAGACTGTGGAGTCCACTGGTCTGAACCGACTCTGCATGAAAGGGCGAAAACATAAAGACCTGGGCAACTGTCACCCAATTGGGATGCTGATCGGGACACCTGCCTGCGATCTCCACCTGACCGGTACATGGGACACAATCATTGAAAGGGAAAACGCCATCGCCTACTGTTATCCAGGCGCTACAGTCAACGAGGAAGCATTGCGGCAGAAAATTATGGAGTCTGGCGGAATCGATAAGATATCCACTGGCTTCACCTACGGATCGTCTATTAACTCTGCGGGTACGACACGCGCCTGTATGAGGAACGGCGGAAATAGCTTTTACGCTGAACTAAAGTGGTTAGTTTCTAAGAGCAAGGGCCAGAATTTCCCACAGACCACAAATACATACAGGAATACAGATACCGCTGAGCATCTAATCATGTGGGGAATACACCACCCCTCGTCAACTCAGGAGAAGAATGATCTGTATGGCACACAGTCTCTGTCAATTTCCGTGGGCTCAAGCACATATAGGAACAACTTCGTGCCTGTTGTTGGCGCCAGACCCCAAGTCAATGGCCAGTCTGGAAGGATTGACTTCCATTGGACCCTGGTCCAACCCGGGGATAATATCACCTTTTCCCATAATGGAGGGCTGATCGCGCCTAGTCGCGTCAGTAAACTCATCGGGAGAGGGCTGGGAATTCAATCAGATGCCCCCATTGATAACAACTGTGAAAGTAAATGCTTTTGGCGGGGGGGTTCCATCAATACACGCCTGCCATTTCAGAATCTGAGCCCCAGGACGGTTGGTCAGTGCCCCAAGTACGTGAACAAGAGAAGCCTGATGCTGGCAACTGGGATGCGCAATGTTCCTGAACTGATTCAGGGACGCGGGTTATTTGGAGCTATTGCCGGTTTTCTCGAGAATGGCTGGGAGGGAATGGTCGATGGGTGGTACGGATTTAGACACCAAAACGCTCAGGGAACAGGCCAGGCGGCTGATTACAAAAGCACCCAGGCCGCTATTGATCAGATCACTGGAAAACTGAACCGCCTTGTCGAGAAAACAAACACCGAATTTGAGAGCATAGAGTCCGAATTCTCAGAGATTGAACATCAAATTGGCAACGTGATAAATTGGACTAAAGACTCCATTACCGACATCTGGACCTACCAGGCCGAGCTCTTGGTTGCTATGGAAAATCAGCATACTATCGACATGGCCGACTCTGAAATGCTTAATCTGTACGAACGCGTGAGAAAACAGTTACGCCAGAACGCGGAGGAAGATGGCAAAGGGTGCTTCGAGATCTACCATGCATGCGATGACAGCTGTATGGAAAGCATCCGTAATAATACCTATGATCACTCTCAGTATAGGGAAGAGGCCCTGTTGAATAGATTAAACATTAACCCAGTGACACTGAGCAGCGGCTATAAGGACATTATTTTATGGTTTTCCTTTGGAGCAAGTTGTTTTGTGCTGCTGGCGGTGGTGATGGGGCTCGTGTTCTTTTGCCTGAAGAATGGTAACATGCGCTGTACTATCTGTATT 3014 ATGTACAAGATAGTCGTGATAATTGCACTCCTCGGCGCAGTTAAGGGCTTGGATAAGATCTGCCTGGGACACCACGCCGTCGCGAACGGCACTATTGTCAAGACTTTAACGAACGAGCAAGAAGAGGTAACAAATGCAACAGAAACTGTTGAGAGCACGGGCATCAATCGGCTGTGCATGAAGGGTAGGAAGCATAAGGACCTGGGAAACTGTCACCCCATCGGCATGCTGATCGGGACCCCCGCATGTGATTTACACCTTACAGGAATGTGGGATACTCTGATCGAAAGAGAGAATGCCATTGCTTACTGTTACCCTGGGGCCACGGTGAACGTGGAGGCCCTTAGGCAGAAAATCATGGAAAGTGGAGGGATCAACAAGATTTCCACCGGTTTCACGTATGGCTCTTCTATTAATTCCGCTGGAACCACTAGGGCCTGTATGCGAAATGGAGGCAACTCCTTCTACGCTGAATTGAAGTGGCTGGTAAGCAAGTCCAAAGGGCAGAATTTCCCACAGACAACAAACACGTACAGAAACACGGACACCGCTGAGCACCTCATCATGTGGGGCATCCACCACCCTAGCTCTACCCAGGAAAAAAATGATTTATACGGAACGCAGTCTCTTTCAATCTCCGTCGGCTCAAGCACTTATAGAAATAATTTTGTGCCCGTCGTGGGGGCCCGGCCCCAGGTAAACGGCCAATCAGGGAGGATCGACTTTCATTGGACCCTGGTTCAGCCCGGGGATAACATAACCTTTAGCCATAACGGAGGTCTTATAGCGCCGAGTCGAGTGTCAAAGCTGATCGGGCGCGGTTTGGGCATCCAGTCTGATGCCCCCATCGACAACAACTGCGAGAGCAAATGCTTTTGGAGGGGAGGGTCCATTAATACCCGTCTGCCATTCCAGAATCTCTCTCCCCGGACCGTCGGCCAGTGCCCCAAATACGTGAATCGTCGTTCTCTCATGCTCGCCACCGGAATGCGCAACGTGCCTGAGTTGATCCAAGGTCGGGGACTGTTCGGGGCCATTGCCGGCTTTCTGGAGAACGGGTGGGAGGGGATGGTGGATGGCTGGTACGGCTTTAGGCACCAGAACGCTCAGGGAACTGGGCAGGCGGCCGACTACAAGTCAACCCAGGCCGCAATAGATCAAATTACAGGCAAGCTGAACCGACTGGTCGAAAAAACCAACACAGAATTCGAGTCCATAGAATCCGAATTTTCTGAAATAGAACACCAGATTGGGAACGTTATCAATTGGACTAAAGATTCCATCACCGATATCTGGACATATCAGGCCGAACTGCTTGTGGCCATGGAAAACCAGCATACCATCGATATGGCTGACTCCGAAATGTTGAATTTGTATGAAAGGGTACGCAAGCAGCTGAGGCAGAACGCTGAGGAGGACGGTAAGGGATGTTTTGAGATCTACCATGCATGCGATGACAGCTGTATGGAGTCAATACGCAACAACACTTATGACCACTCCCAATATCGGGAGGAAGCACTTCTCAATCGCTTGAATATTAATCCCGTCACTCTGTCTAGTGGTTATAAGGACATTATTTTGTGGTTCAGCTTTGGAGCCTCCTGTTTCGTTCTACTGGCCGTTGTGATGGGACTATTCTTTTTCTGCCTCAAAAACGGCAACATGCGGTGCACCATCTGTATT 3015 ATGTACAAAATAATTGTTATCATAGCCCTCCTGGGTGCCGTCAAAGGGCTGGATAAAATATGCTTAGGGCACCACGCGGTTGCTAACGGCACCATCGTCAAAACCCTCACAAACGAACAGGAGGAAGTCACCAACGCAACAGAAACAGTCGAATCAACGGGCATCAATAGACTGTGTATGAAAGGGCGCAAGCACAAGGACTTGGGAAACTGCCACCCGATTGGTATGCTAATTGGAACCCCAGCCTGTGACCTACACCTGACCGGGACTTGGGATACTCTTATTGAGCGCGAAAACGCTATTGCGTATTGTTACCCTGGGGCTACCGTCAACGTTGAGGCACTGAGACAGAAAATAATGGAATCAGGTGGCATAGACAAAATTTCTACCGGCTTCACCTACGGGAGCAGCATAAACTCCGCTGGCACTACACGCGCCTGTATGAGGAATGGCGGCAACTCCTTCTACGCCGAGCTGAAGTGGCTGGTTAGTAAGTCCAAGGGACAGAACTTCCCACAGACCACCAACACTTACCGCAACACCGATACAGCCGAGCACCTGATTATGTGGGGAATACACCACCCAAGCTCTACCCAGGAAAAAAACGACTTGTACGGCACTCAAAGTCTGTCCATCTCCGTTGGGTCGTCCACTTACCGCAATAATTTCGTCCCCGTGGTTGGAGCCCGCCCTCAGGTGAACGGCCAAAGCGGGCGCATCGATTTCCATTGGACCCTCGTTCAGCCTGGCGACAACATTACCTTTAGTCACAATGGCGGTCTGATTGCCCCTTCACGCGTGTCCAAGTTGATTGGACGGGGATTGGGCATCCAGTCGGACGCACCCATCGATAACAATTGTGAGAGTAAATGTTTCTGGCGGGGTGGCTCCATTAATACCCGACTGCCATTCCAAAACCTCTCTCCTCGTACGGTGGGTCAGTGTCCCAAGTATGTGAACAGAAGATCTCTGATGTTAGCAACCGGTATGAGAAACGTCCCGGAGCTGATCCAGGGCAGAGGCCTGTTCGGAGCCATTGCGGGGTTTCTTGAAAACGGATGGGAGGGCATGGTGGACGGATGGTATGGGTTTCGACATCAAAATGCCCAGGGGACCGGGCAGGCAGCTGACTACAAATCTACCCAGGCGGCAATAGATCAGATCACTGGAAAGTTAAACAGACTCGTGGAGAAAACTAACACTGAGTTCGAATCTATCGAGTCAGAGTTTTCAGAAATTGAACATCAGATCGGAAACGTTATCAATTGGACGAAAGATAGTATCACAGACATTTGGACCTATCAAGCTGAATTGCTTGTGGCCATGGAAAACCAACATACCATCGACATGGCTGACTCGGAAATGTTGAATTTGTACGAGCGGGTGAGGAAGCAACTGAGGCAAAATGCCGAGGAGGACGGCAAAGGCTGCTTTGAGATCTACCACGCATGCGATGACTCTTGTATGGAAAGTATTCGGAATAATACTTATGACCATTCCCAGTATCGTGAGGAAGCACTGCTCAACCGCCTAAATATTAATCCCGTGACCCTGTCATCAGGGTATAAGGACATTATCCTTTGGTTTTCCTTCGGCGCTAGCTGTTTCGTGCTGCTAGCGGTAGTGATGGGCCTTTTCTTCTTTTGTTTGAAGAATGGCAATATGCGATGCACAATCTGCATA 3016 ATGTATAAGATCGTGGTCATCATAGCCCTGCTCGGAGCCGTTAAGGGTCTTGACAAGATTTGTCTTGGTCATCATGCTGTTGCTAACGGAACCATCGTGAAAACTCTGACAAACGAGCAGGAGGAAGTGACAAACGCCACGGAGACAGTGGAATCTACTGGAATCAACCGCTTATGCATGAAAGGCAGGAAACACAAAGACCTGGGGAATTGCCACCCAATTGGAATGCTGATCGGCACACCTGCCTGCGACCTGCATCTCACAGGGATGTGGGATACACTGATCGAAAGAGAGAATGCTATCGCATACTGCTACCCAGGGGCTACTGTCAATGTGGAGGCCCTTCGACAGAAGATTATGGAATCCGGAGGTATCAACAAAATTAGCACTGGCTTCACCTACGGGTCTTCCATCAATTCTGCCGGCACGACCAGAGCATGTATGAGAAATGGGGGCAACAGTTTTTACGCCGAGTTGAAGTGGCTGGTGAGTAAGAGCAAAGGACAGAACTTCCCGCAGACCACCAACACATACAGGAATACGGATACCGCCGAGCACTTAATCATGTGGGGAATTCACCACCCCAGTTCGACACAGGAGAAGAACGATCTCTATGGCACTCAGTCTCTGTCTATTTCTGTGGGATCATCAACATATCGCAATAACTTTGTACCTGTTGTGGGGGCTAGGCCTCAGGTGAACGGCCAATCCGGACGAATCGACTTCCACTGGACTCTGGTTCAACCAGGTGATAATATTACTTTCTCACACAACGGCGGACTGATTGCACCTAGCCGAGTGAGTAAGCTCATTGGTAGAGGACTGGGGATTCAGTCCGATGCCCCTATAGACAATAACTGCGAAAGCAAATGCTTCTGGCGCGGCGGAAGCATAAATACAAGATTGCCATTTCAGAACCTGAGTCCTCGGACCGTTGGACAGTGTCCTAAATACGTGAACAGAAGAAGCCTGATGCTTGCCACTGGCATGCGGAATGTGCCCGAGCTCATTCAGGGACGGGGCCTATTCGGCGCAATCGCCGGATTTCTGGAGAATGGTTGGGAAGGGATGGTCGATGGCTGGTACGGCTTTAGACACCAGAATGCACAGGGGACAGGGCAGGCGGCCGATTACAAATCCACTCAGGCTGCTATCGACCAGATCACCGGCAAGTTAAATAGGTTGGTCGAGAAGACGAACACCGAATTCGAATCTATCGAGTCAGAGTTTAGCGAGATTGAGCATCAGATAGGTAATGTGATTAACTGGACTAAGGACAGCATCACTGATATCTGGACTTACCAGGCAGAGCTCCTGGTTGCCATGGAGAACCAGCACACAATAGACATGGCCGACAGTGAAATGCTAAACCTGTACGAACGCGTGCGCAAGCAGCTCCGGCAGAACGCAGAAGAAGATGGCAAGGGGTGTTTTGAGATATATCATGCATGCGATGACTCCTGTATGGAGAGTATCCGTAACAACACTTACGATCACTCCCAGTACCGTGAGGAGGCTCTGCTGAACAGACTGAACATCAACCCCGTAACTTTAAGTAGTGGATATAAGGATATCATTCTTTGGTTTAGCTTCGGAGCAAGCTGTTTCGTCCTTCTCGCAGTGGTTATGGGCCTGTTCTTTTTTTGCCTAAAGAATGGGAATATGCGGTGCACAATATGTATT 3017 ATGTATAAGATCGTGGTGATTATTGCCCTGCTGGGCGCTGTGAAGGGCTTAGACAAGATTTGCTTAGGTCACCATGCAGTGGCAAATGGAACAATTGTCAAGACATTGACCAATGAACAGGAGGAGGTAACCAACGCTACAGAAACCGTTGAGTCCACCGGTATTAACCGGCTTTGCATGAAGGGTCGCAAGCACAAGGATCTGGGCAATTGCCACCCCATCGGTATGCTCATTGGAACTCCCGCATGTGATCTGCATCTGACAGGGATGTGGGATACGTTGATAGAGCGTGAGAACGCCATCGCCTACTGTTACCCAGGTGCCACAGTGAACGTGGAAGCCCTGCGTCAAAAGATCATGGAATCCGGAGGGATCAATAAAATTAGTACAGGCTTCACGTATGGCTCTTCCATCAACTCTGCTGGGACTACTCGTGCGTGCATGCGGAATGGAGGCAATTCATTTTACGCGGAACTAAAATGGCTTGTGAGCAAAAGCAAAGGACAAAACTTCCCGCAGACGACCAACACGTATCGGAACACCGACACCGCCGAACATCTAATCATGTGGGGCATCCATCATCCCTCATCCACCCAGGAAAAAAATGACTTATACGGAACACAGTCATTGAGCATTTCCGTAGGATCAAGTACATACCGAAATAATTTCGTGCCTGTGGTGGGTGCGGGCCCCCAAGTTAATGGCCAATCAGGCCGTATTGACTTTCATTGGACCCTCGTTCAGCCTGGCGACAACATCACCTTCTCCCATAACGGGGGACTCATCGCCCCATCAAGAGTGTCGAAGCTGATCGGCCGAGGACTCGGGATACAGTCTGACGCCCCCATCGACAATAATTGTGAATCCAAGTGCTTTTGGAGAGGAGGGTCAATCAACACCCGCCTACCTTTTCAGAATCTTTCACCCAGGACCGTTGGGCAGTGTCCCAAATACGTGAACCGGAGATCTCTCATGCTTGCAACCGGGATGAGAAACGTGCCAGAGCTCATCCAGGGGCGCGGCCTATTTGGGGCCATAGCCGGTTTTCTGGAGAACGGATGGGAGGGAATGGTTGATGGCTGGTACGGCTTCAGGCACCAGAACGCACAGGGCACCGGGCAAGCCGCAGACTACAAATCAACTCAGGCGGCTATCGATCAGATCACAGGTAAATTAAACCGACTCGTCGAAAAGACAAATACCGAGTTTGAGTCTATCGAATCCGAGTTTTCTGAAATTGAGCATCAAATCGGCAACGTGATTAACTGGACTAAGGACTCCATCACCGATATTTGGACTTATCAAGCAGAACTACTGGTCGCCATGGAAAATCAACATACTATCGATATGGCAGATAGCGAAATGCTTAACCTCTACGAAAGAGTGCGAAAGCAGCTACGCCAAAATGCCGAGGAAGACGGGAAGGGCTGCTTCGAGATTTACCATGCGTGTGATGATTCCTGCATGGAAAGTATTAGGAACAATACTTATGATCACAGCCAGTATCGTGAGGAAGCTCTGCTTAACAGACTTAACATCAATCCAGTGACACTCAGCAGTGGGTACAAAGACATCATCCTCTGGTTCAGCTTTGGAGCTTCTTGCTTCGTTTTGCTTGCTGTAGTCATGGGACTGTTTTTTTTTTGTCTGAAGAACGGTAATATGCGATGCACTATTTGTATA 3018 ATGTATAAGATCGTGGTCATCATCGCTTTGCTGGGGGCTGTTAAGGGGCTCGACAAGATTTGTTTGGGCCACCACGCCGTGGCCAACGGGACCATTGTGAAGACGCTGACAAATGAACAAGAAGAAGTCACAAATGCCACAGAGACTGTTGAATCCACTGGCATTAATAGACTCTGCATGAAAGGCAGGAAACACAAAGATCTGGGCAACTGTCACCCTATCGGAATGCTGATTGGCACTCCCGCTTGTGATCTCCATCTTACAGGTATGTGGGATACCCTTATTGAGCGAGAAAATGCCATCGCCTACTGTTATCCAGGTGCTACTGTGAACGTGGAGGCCTTGAGGCAGAAGATTATGGAGTCAGGAGGCATCAATAAGATTTCCACCGGGTTTACATACGGCTCATCCATCAACTCCGCCGGCACGACTCGAGCTTGCATGAGAAACGGTGGCAACTCCTTTTATGCGGAGCTAAAGTGGCTGGTCAGCAAGTCAAAAGGTCAGAACTTCCCCCAGACTACGAACACCTATCGGAATACAGACACCGCTGAGCATTTGATCATGTGGGGAATCCACCATCCTAGCTCCACCCAGGAGAAGAATGACCTGTATGGAACACAATCTCTTTCTATCTCCGTGGGCTCTTCTACCTACCGTAACAATTTCGTTCCCGTTGTGGGGGCTCGGCCTCAGGTGAATGGTCAATCCGGAAGAATCGACTTTCACTGGACATTAGTACAGCCCGGCGACAACATTACATTTAGTCATAATGGGGGGCTGATCGCGCCTAGTCGGGTCTCAAAGTTGATCGGGAGAGGCCTCGGAATCCAGAGCGATGCACCTATCGATAACAACTGTGAAAGCAAGTGCTTCTGGCGCGGCGGTTCTATTAATACCAGATTGCCCTTCCAGAACCTGTCTCCCCGAACAGTCGGGCAGTGCCCCAAATACGTGAACAGGAGATCTCTGATGCTGGCCACAGGGATGCGCAACGTGCCAGAGCTGATCCAGGGAAGGGGTCTCTTCGGGGCCATTGCCGGCTTTCTGGAAAATGGCTGGGAAGGGATGGTGGACGGGTGGTATGGCTTCAGGCACCAAAACGCGCAAGGCACTGGCCAGGCGGCGGATTACAAGAGCACGCAAGCTGCTATAGACCAGATCACGGGGAAGCTGAACAGACTCGTGGAAAAGACTAATACTGAATTTGAATCGATCGAGTCTGAGTTCTCCGAAATCGAGCATCAGATCGGGAATGTCATAAATTGGACCAAGGATTCCATTACAGATATTTGGACCTATCAGGCCGAACTGCTGGTGGCCATGGAGAATCAGCACACTATTGATATGGCCGACAGTGAGATGCTGAACCTGTATGAGCGTGTTAGGAAGCAACTTCGACAGAACGCAGAAGAAGATGGTAAGGGATGTTTCGAGATTTACCATGCCTGTGACGACAGTTGTATGGAGAGCATTAGGAATAACACTTATGACCATAGCCAATACCGGGAAGAAGCTTTGTTAAATCGCCTGAATATCAATCCCGTCACGTTATCGTCGGGGTATAAGGATATTATTCTGTGGTTCAGCTTCGGAGCGTCCTGCTTTGTTCTGTTGGCCGTGGTAATGGGGCTGTTTTTCTTTTGTCTTAAGAACGGGAACATGCGCTGCACAATCTGCATC 3019 ATGTACAAGATTGTGGTTATCATCGCACTGTTAGGAGCCGTGAAGGGGTTGGACAAGATCTGTCTGGGGCATCATGCCGTTGCTAATGGAACAATCGTGAAGACGCTCACCAATGAACAAGAAGAAGTCACAAACGCCACCGAAACCGTGGAGAGCACCGGAATTAACAGACTTTGTATGAAGGGACGCAAACACAAGGATCTGGGGAACTGCCACCCAATCGGCATGCTGATAGGAACCCCTGCCTGTGATCTGCACTTAACTGGCATGTGGGACACACTTATAGAGCGCGAGAACGCGATCGCGTACTGCTACCCCGGAGCAACCGTTAACGTCGAAGCTTTGAGGCAGAAAATTATGGAAAGCGGCGGCATAAATAAAATTTCTACTGGCTTTACGTACGGCAGCTCTATAAACAGTGCTGGCACCACTCGTGCCTGTATGCGGAACGGCGGCAATTCCTTTTACGCCGAATTAAAATGGCTTGTTAGCAAGTCAAAGGGCCAGAACTTTCCGCAGACGACTAATACATACCGAAACACCGACACCGCTGAACATCTGATTATGTGGGGTATACATCATCCAAGTTCCACCCAAGAAAAAAATGACTTGTATGGGACCCAGAGCCTAAGCATCTCCGTGGGGAGTTCTACTTACCGAAACAACTTCGTACCTGTGGTGGGGGCCCGACCACAGGTAAATGGACAGTCGGGCCGGATTGATTTCCACTGGACCTTGGTGCAGCCGGGAGATAACATAACATTCTCTCATAACGGAGGTCTCATAGCCCCAAGTCGTGTGTCAAAGCTCATCGGTAGAGGCCTGGGCATTCAGTCAGACGCACCCATTGATAATAACTGTGAGTCTAAATGCTTTTGGCGCGGCGGGAGTATCAATACTAGACTGCCTTTTCAGAACCTCAGCCCAAGGACCGTGGGGCAGTGTCCCAAGTATGTAAATCGGCGAAGCTTAATGCTGGCTACTGGTATGCGGAATGTGCCTGAACTCATTCAGGGACGGGGCCTCTTCGGAGCAATAGCTGGTTTCCTGGAGAACGGCTGGGAAGGCATGGTGGATGGTTGGTACGGTTTTAGACACCAAAATGCCCAGGGAACGGGACAGGCTGCCGACTATAAGTCAACTCAAGCCGCGATCGACCAGATCACTGGTAAATTAAACCGACTCGTCGAAAAGACAAACACGGAGTTCGAGTCTATCGAAAGTGAGTTCTCAGAGATTGAACACCAAATCGGGAATGTGATTAACTGGACAAAGGACTCGATAACCGATATCTGGACCTACCAGGCAGAACTTCTGGTGGCCATGGAAAACCAGCACACTATTGACATGGCCGACTCAGAGATGCTGAATCTGTACGAGAGAGTGAGGAAGCAGCTCCGCCAGAATGCGGAGGAGGATGGTAAAGGCTGCTTCGAAATCTACCACGCTTGCGATGACTCCTGCATGGAATCAATCCGAAATAATACATATGACCACTCACAGTACAGAGAAGAAGCCCTTCTGAACCGCCTGAACATCAACCCCGTGACGCTGAGTTCAGGATATAAGGATATCATTCTCTGGTTCTCCTTTGGGGCGAGTTGCTTCGTGCTGCTTGCGGTAGTCATGGGACTCTTTTTTTTTTGTCTTAAGAACGGTAATATGCGGTGCACTATTTGTATC 3020 ATGTACAAGATCGTGGTAATTATCGCCCTGCTCGGAGCTGTGAAAGGATTAGACAAAATTTGCCTCGGCCACCATGCTGTAGCTAATGGTACAATAGTCAAAACCCTAACTAATGAACAGGAAGAGGTGACTAATGCAACGGAAACTGTCGAGAGTACCGGCATTAACCGCCTGTGTATGAAAGGGAGAAAGCACAAGGACTTAGGCAATTGTCATCCAATCGGGATGCTAATTGGCACTCCAGCCTGTGATCTGCATCTGACCGGAATGTGGGACACCTTAATTGAGAGGGAAAACGCCATAGCCTATTGCTATCCTGGGGCAACTGTTAATGTGGAAGCTCTCCGGCAAAAAATCATGGAATCTGGAGGCATTAATAAGATCTCCACGGGCTTCACATATGGGTCCTCTATCAATTCCGCCGGGACCACGCGCGCATGCATGAGAAACGGAGGGAATTCTTTCTACGCGGAACTTAAGTGGCTGGTCAGTAAGTCTAAAGGGCAGAATTTTCCTCAGACCACTAATACCTACAGAAATACGGATACAGCTGAGCACCTCATTATGTGGGGAATACACCACCCTTCAAGCACACAGGAAAAAAACGATCTCTACGGGACCCAGAGCCTGTCCATTAGTGTCGGATCTAGCACATACCGGAACAATTTCGTACCCGTTGTGGGAGCACGCCCACAGGTGAATGGGCAGTCAGGCAGAATCGATTTCCATTGGACTCTCGTGCAGCCCGGCGATAATATAACCTTCAGTCATAATGGCGGATTGATCGCCCCCTCGCGTGTTTCAAAATTAATCGGGAGGGGGCTCGGGATACAAAGCGACGCTCCTATCGACAACAACTGTGAGTCCAAGTGTTTTTGGCGCGGCGGGAGCATTAATACCCGTCTCCCGTTCCAGAACCTGTCTCCCCGGACAGTAGGACAGTGTCCGAAGTATGTCAATCGTAGAAGTCTTATGCTGGCGACGGGAATGCGGAACGTGCCCGAGCTGATTCAAGGCCGGGGTCTGTTCGGAGCAATAGCTGGTTTCCTGGAGAATGGTTGGGAGGGCATGGTTGACGGCTGGTATGGGTTCAGACATCAGAACGCACAGGGAACCGGCCAGGCTGCTGACTATAAATCCACTCAGGCAGCCATAGATCAGATCACCGGGAAGCTAAACCGGCTGGTTGAGAAAACTAATACGGAGTTCGAGTCTATCGAGTCCGAGTTTAGCGAAATAGAGCATCAGATAGGGAACGTGATAAATTGGACGAAAGACTCTATTACCGACATCTGGACCTACCAGGCGGAACTGCTGGTGGCTATGGAGAATCAGCACACCATCGACATGGCTGATAGCGAAATGTTGAATCTGTACGAGCGGGTCAGAAAACAGTTAAGACAGAACGCAGAGGAAGATGGAAAGGGCTGCTTCGAAATATATCACGCATGTGATGATTCCTGCATGGAGTCTATTAGAAACAACACTTATGACCATTCGCAGTACCGCGAAGAAGCGCTGCTAAACAGACTCAACATCAATCCTGTGACCTTGAGTAGCGGATACAAGGACATTATACTGTGGTTCTCCTTTGGTGCCTCCTGTTTTGTCTTGCTTGCCGTAGTTATGGGCCTGTTCTTTTTCTGCTTGAAGAACGGGAACATGCGCTGCACAATTTGTATC 3011 ATGTATAAAGTGGTGGTGATTATCGCTTTACTGGGAGCTGTAAAGGGGCTGGATAAGATTTGTCTGGGACATCACGCAGTCGCGAACGGCACCATTGTGAAAACACTTACTAATGAACAGGAGGAGGTGACCAACGCCACCGAAACCGTCGAGTCAACAGGTATAAACAGATTGTGCATGAAGGGCCGAAAGCACAAGGACCTGGGAAATTGTCATCCAATTGGAATGTTGATCGGCACTCCAGCCTGCGATCTTCATCTTACCGGAACATGGGACACGCTTATTGAACGGGAAAATGCGATCGCATATTGCTACCCCGGGGCCACAGTGAATGTGGAGGCACTGAGACAGAAAATCATGGAAAGTGGCGGGATCGACAAGATTAGTACTGGCTTTACATACGGGAGCAGCATCAACTCCGCCGGGACCACCCGAGCCTGCATGAGGAACGGGGGCAACAGTTTTTATGCTGAGCTGAAGTGGCTCGTGTCAAAAAATAAGGGCCAGAATTTCCCTCAAACAACGAATACATATCGCAACACAGATACAGCGGAACACTTAATCATGTGGGGCATTCACCACCCTAGCTCCATTCAAGAAAAGAACGATCTCTACGGAACACAATCGTTGAGCATCTCAGTGGGGTCTTCCACCTATAGAAACAACTTTGTACCTGTGGTCGGCGCAAGACCTCAAGTCAATGGACAAAGCGGCAGAATCGACTTCCACTGGACTCTGGTGCAGCCAGGCGATAATATAACCTTCTCTCACAACGGCGGCTTGATCGCTCCCAGCCGGGTATCTAAGTTAATCGGCCGTGGTCTCGGAATCCAGAGCGATGCACCGATTGACAATAACTGTGAAAGTAAATGTTTCTGGCGTGGCGGCTCTATAAACACTAGACTCCCCTTCCAGAACTTGAGTCCTAGAACAGTGGGGCAGTGCCCGAAATACGTCAACCGGAGATCGTTGATGCTCGCAACTGGCATGAGGAACGTCCCCGAGTTAATACAGGGACGGGGACTATTCGGCGCCATAGCCGGGTTCCTCGAGAACGGATGGGAGGGTATGGTTGATGGTTGGTACGGCTTTCGACATCAAAACGCACAAGGTACAGGGCAGGCTGCCGATTACAAGAGCACTCAGGCCGCCATCGACCAGATCACTGGGAAACTCAACAGGTTAGTGGAGAAAACCAATACCGAATTTGAATCCATCGAGAGCGAATTCTCAGAGATTGAGCATCAGATAGGAAATGTGATAAACTGGACCATGGATAGTATTACAGACATTTGGACGTACCAAGCAGAGCTGCTTGTCGCGATGGAGAATCAACACACCATCGACATGGCGGACTCCGAAATGCTGAATCTGTATGAGAGGGTTCGGAAACAGCTTAGACAAAATGCAGAGGAGGATGGCAAGGGCTGCTTTGAGATCTACCACGCATGTGATGACTCCTGTATGGAATCCATCCGGAACAACACGTATGACCACTCTCAGTACAGAGAAGAGGCTCTCCTGAATCGCCTTAATATTAACCCTGTGACACTGTCCTCCGGCTATAAGGATATCATCCTGTGGTTTAGCTTTGGAGCAAGCTGCTTCGTGTTGCTGGCCGTAGTTATGGGCCTGGTCTTCTTCTGTCTTAAGAACGGAAACATGCGGTGCACAATCTGTATT 3012 ATGTATAAGGTCGTCGTTATTATAGCGCTGCTTGGAGCTGTCAAAGGTTTGGATAAAATCTGTCTGGGCCATCACGCAGTCGCCAACGGTACCATTGTGAAAACGCTCACAAACGAACAGGAAGAGGTCACGAACGCCACAGAGACTGTGGAGTCTACAGGGATTAACCGCCTGTGCATGAAAGGCCGGAAACATAAGGACCTTGGCAACTGCCATCCAATCGGCATGCTGATTGGCACTCCGGCCTGTGATCTGCATTTGACCGGCACATGGGATACCCTGATCGAAAGGGAGAATGCCATCGCTTACTGTTATCCCGGCGCAACTGTGAATGTGGAGGCACTGAGACAGAAGATCATGGAGTCTGGGGGGATCGATAAAATTAGTACCGGGTTTACTTACGGCAGTTCGATTAATAGCGCGGGAACAACGAGGGCGTGTATGAGGAATGGAGGAAACTCCTTCTATGCCGAGCTCAAGTGGCTGGTGAGCAAGAACAAGGGGCAAAACTTTCCCCAAACAACTAACACATACCGGAATACAGATACTGCTGAACATCTGATAATGTGGGGAATCCACCATCCTTCTTCAATTCAGGAGAAAAACGATCTTTACGGAACTCAAAGTTTAAGCATAAGTGTGGGGTCATCTACGTATAGAAACAACTTTGTGCCCGTGGTTGGCGCAAGGCCGCAGGTGAATGGTCAATCTGGGAGGATAGATTTCCACTGGACATTGGTGCAGCCGGGTGATAATATCACCTTTTCCCATAATGGGGGATTGATTGCCCCCTCCCGGGTGTCGAAACTTATTGGCCGCGGGCTAGGTATTCAGAGTGACGCCCCCATTGATAATAATTGTGAGTCTAAATGTTTTTGGCGGGGTGGCAGCATTAATACACGTCTGCCATTCCAGAACCTGTCCCCCAGGACTGTCGGGCAATGCCCCAAATACGTGAATAGACGGTCTCTGATGCTGGCCACTGGGATGCGCAATGTACCCGAGCTTATCCAGGGACGGGGCCTTTTTGGGGCCATCGCCGGTTTCCTGGAGAACGGGTGGGAAGGCATGGTTGATGGCTGGTATGGGTTTAGACACCAGAATGCTCAAGGGACTGGGCAGGCGGCCGATTATAAGAGTACACAGGCGGCCATCGACCAGATCACAGGCAAGCTCAACCGTCTGGTGGAGAAAACAAATACAGAATTCGAAAGCATAGAGAGTGAATTTTCTGAGATTGAGCACCAGATTGGTAATGTCATCAATTGGACAATGGATTCCATCACTGACATCTGGACATACCAAGCCGAGCTATTGGTGGCGATGGAGAATCAGCATACAATAGATATGGCCGACTCTGAAATGCTGAACTTATATGAGAGAGTGCGTAAACAGTTGAGGCAGAATGCTGAAGAAGACGGTAAGGGATGTTTTGAGATATATCATGCCTGTGATGACAGTTGCATGGAATCCATCAGAAATAACACTTACGACCACAGCCAGTACAGAGAGGAAGCCCTACTGAACAGGCTCAATATCAATCCAGTGACTCTATCCAGCGGCTACAAGGACATTATCTTATGGTTTTCTTTTGGTGCTTCATGTTTTGTGCTCCTCGCCGTGGTCATGGGGCTCGTCTTCTTCTGTTTAAAGAATGGGAATATGCGGTGCACAATATGTATC 3013 ATGTACAAAATAGTAGTAATCATTGCTTTGCTTGGCGCGGTGAAAGGCTTGGATAAGATTTGCCTGGGACACCATGCTGTCGCGAATGGAACCATAGTTAAGACTTTGACTAATGAGCAAGAGGAGGTGACCAACGCCACCGAAACGGTGGAGTCCACAGGCATCAACAGGCTCTGTATGAAAGGACGGAAGCATAAGGACCTGGGGAACTGTCATCCAATTGGAATGCTGATCGGGACGCCCGCGTGTGACCTCCATCTGACAGGGATGTGGGATACTCTTATTGAGAGAGAGAACGCTATCGCCTACTGTTATCCTGGTGCTACAGTGAACGTGGAAGCCCTCAGGCAGAAGATTATGGAGAGCGGTGGGATCAACAAGATTAGTACAGGGTTTACCTATGGGTCATCCATAAACAGTGCGGGCACTACCCGAGCGTGCATGCGCAATGGGGGCAATTCGTTCTATGCCGAACTGAAGTGGTTAGTCTCTAAGTCTAAAGGTCAGAATTTTCCTCAGACAACTAACACATACCGGAATACCGATACCGCTGAACACCTGATCATGTGGGGAATACATCACCCTAGTAGTACACAAGAGAAAAATGACCTATATGGGACACAGAGCCTGTCAATTAGCGTGGGTAGTTCCACATATAGAAACAACTTTGTTCCTGTCGTGGGTGCCCGGCCTCAGGTAAATGGGCAGAGCGGACGGATAGATTTTCATTGGACTTTGGTCCAGCCCGGGGATAACATTACCTTCTCTCATAACGGGGGGCTGATCGCTCCAAGCCGGGTGTCTAAGCTCATAGGCAGAGGCCTGGGTATCCAATCGGACGCCCCCATCGATAACAACTGTGAAAGTAAATGCTTTTGGAGGGGCGGCAGTATTAATACGCGGCTACCGTTTCAGAATCTGTCTCCACGCACAGTAGGGCAGTGTCCAAAGTACGTCAACCGCAGATCCCTCATGCTGGCCACGGGGATGAGGAACGTGCCCGAGCTGATCCAGGGGAGGGGCCTATTTGGGGCTATCGCCGGCTTCCTGGAGAATGGTTGGGAGGGAATGGTCGATGGCTGGTACGGCTTTCGCCATCAGAACGCCCAAGGAACTGGACAAGCTGCCGACTACAAAAGCACGCAAGCCGCCATCGATCAAATTACCGGAAAGCTGAATCGGCTAGTGGAGAAGACCAACACCGAATTTGAGTCTATAGAGTCAGAGTTTAGCGAAATCGAGCATCAGATTGGCAACGTCATTAATTGGACCAAGGACAGCATAACCGACATATGGACATACCAAGCCGAACTCCTGGTAGCTATGGAAAATCAGCATACCATCGATATGGCAGATTCCGAAATGCTGAACCTGTATGAAAGAGTGAGGAAGCAACTGCGTCAGAATGCCGAGGAAGACGGCAAGGGGTGCTTTGAGATCTACCACGCATGTGATGATTCTTGCATGGAGAGCATCAGGAATAATACATACGACCACAGCCAGTACCGGGAAGAAGCCCTATTGAACAGGCTTAACATCAATCCCGTCACTCTATCCAGCGGCTATAAAGATATAATCTTATGGTTTTCCTTTGGCGCGTCTTGCTTTGTGCTCCTGGCGGTGGTGATGGGCTTATTCTTCTTTTGTCTCAAGAATGGCAACATGAGGTGCACAATCTGCATT 3014 ATGTACAAGATAGTGGTCATCATCGCACTCCTGGGCGCCGTGAAGGGCCTGGATAAAATTTGCCTGGGGCACCATGCCGTCGTGAACGGCACGATCGTCAAGACTCTCACTAATGAGCAGGAGGAAGTCACTAATGCTACGGAGACAGTTGAGTCGACCGGATTGAATAGATTGTGCATGAAGGGACGTAACCACAAGGACCTCGGGAACTGCCACCCAATTGGCATGTTGATCGGAACACCCGCCTGCGATCTCCATCTGACCGGTACGTGGGATACACTTATCGAGAGGGAAAACGCAATCGCCTATTGCTATCCCGGTGCAACCGTTAACGAAGAAGCTCTGAGGCAGAAAATCATGGAGTCTGGTGGGATTAACAAGATTAGTACAGGGTTTACATACGGAAGCTCCATCAACAGTGCAGGCACTACCCGTGCCTGCATGAGAAACGGAGGCAACTCTTTTTACGCTGAACTTAAATGGTTAGTAAGCAAGAGTAAAGGCCAGAATTTTCCACAGACGACAAACACATACAGAAACACCGACACAGCCGAACACCTGATCATGTGGGGCATCCACCACCCATCCAGCACCCAGGAGAAGAACGATCTATATGGAACTCAGAGCCTGTCTATTAGCGTAGGCAGTTCAACCTACCAGAATAACTTCGTGCCAGTGGTGGGAGCTCGGCCTCAGGTTAATGGACAGAGCGGCAGAATCGACTTCCACTGGACTCTCGTGCAACCCGGCGATAACATCACTTTTTCGCATAATGGAGGCTTAATCGCACCCTCCCGAGTCAGCAAGCTCATCGGAAGGGGATTAGGCATACAGAGTGATGCACCCATCGATAACAACTGCGAAAGTAAGTGCTTCTGGCGAGGGGGTTCCATTAATACTAGATTACCATTTCAAAATCTGAGTCCAAGAACCGTTGGTCAGTGCCCGAAGTATGTCAATAAGCGTTCTCTGATGTTGGCAACTGGGATGAGGAATGTGCCAGAACTGATGCAAGGGCGAGGCCTCTTTGGTGCAATCGCTGGCTTTATAGAGAACGGGTGGGAAGGGATGGTGGATGGCTGGTATGGGTTCCGCCATCAGAATGCACAAGGCACCGGTCAGGCCGCCGACTACAAGTCAACCCAGGCGGCTATCGATCAAATCACGGGGAAACTGAACAGGTTAATCGAAAAAACAAACACAGAGTTCGAGTCAATCGAGTCTGAGTTTTCTGAAATTGAGCACCAAATCGGGAATGTGATTAACTGGACAAAAGACTCTATCACAGACATCTGGACCTACCAGGCCGAACTCCTGGTGGCCATGGAGAATCAACACACCATTGACATGGCGGACTCCGAAATGCTGAATCTGTATGAGAGGGTTAGGAAACAACTTAGGCAGAATGCTGAGGAAGACGGCAAAGGCTGTTTTGAAATTTACCACGCCTGTGATGATAGTTGTATGGAGAGCATTCGGAACAATACCTACGATCACTCTCAATATCGCGAGGAAGCTCTGCTTAACAGGCTTAACATTAACCCCGTGACGCTGTCAAGTGGCTACAAAGACATTATTCTCTGGTTCTCCTTCGGTGCATCATGCTTTGTTCTGCTGGCTGTTGTCATGGGCTTAGTGTTCTTCTGCCTCAAGAACGGTAATATGAGATGTACCATCTGCATT 3015 ATGTATAAGGTGGTGGTGATCATCGCCCTCTTGGGTGCTGTTAGAGGGCTGGATAAAATCTGTCTAGGACATCATGCCGTGGCAAACGGTACTATCGTAAAAACTCTGACAAATGAGCAGGAGGAGGTGACCAACGCTACTGAGACCGTCGAGTCAAAGAGCCTGGGAAAGTTGTGCATGAAAGGGAGGTCATATAATGACCTGGGGAACTGTCACCCTATAGGTATACTTATTGGCACCCCTGCCTGCGATCTCCATCTCACTGGGACATGGGACACCCTGATTGAACGGGAGAACGCTGTTGCTTATTGCTACCCCGGTGCTACAGTTAATGAGGAGGCGTTGCGTCAGAAGATAATGGAAAGCGGGGGAATCTCGAAGATTAGCACTGGCTTTACCTACGGGACCAGTATTAATAGCGCGGGAACCACAAAAGCCTGCATGAGAAACGGAGGCAACAGCTTTTACGCCGAATTGAAATGGTTAGTGTCAAAGAACAAAGGACAGAACTTCCCTCAGACCACAAACACGTACAGAAACACCGATACTGCTGAGCACTTGATTATCTGGGGCATTCATCACCCATCTAGCACACAAGAGAAAAATGATCTGTATGGAACCCAGTCACTGAGCATCTCAGTCGGCAGTTCCACTTACCAAAATAATTTTGTTCCTGTGGTGGGAGCACGCCCACAGGTGAATGGACAGTCTGGAAGGATTGATTTTCACTGGACCCTGTTGCAGCCAGGAGACAATATAACCTTCAGTCATAACGGGGGCCTCATCGCGCCGTCTCGGGTGTCAAAGTTGATTGGAAGAGGACTCGGGATTCAATCCGAAGCCCCCATCGATAATGGCTGTGAATCTAAATGCTTTTGGAAAGGTGGTTCGATCAATACAAAGCTGCCCTTCCAAAACCTTTCCCCGCGGACAGTTGGACAATGCCCCAAGTACGTGAACAAGCGCAGTCTGATGCTCGCCACCGGGATGAGAAACGTGCCGGAGATTATGCATGGCAGGGGCCTGTTCGGAGCTATCGCTGGATTCATTGAAAACGGGTGGGAGGGCATGGTTGACGGCTGGTATGGATTCAGGCATCAGAACGCACAGGGGACAGGCCAGGCAGCTGACTATAAGAGTACCCAGGCCGCTATCGACCAAATAACAGGTAAGCTTAACCGTCTTATCGAAAAAACTAACACAGAGTTCGAATCAATCGAAAGCGAATTCAGTGAGATTGAACACCAGATTGGTAACATAATTAATTGGACAAAAGACTCTATCACAGATATTTGGACCTACCAGGCAGAACTGCTCGTGGCCATGGAAAACCAGCACACTATCGATATGGCAGATTCCGAAATGTTAAACCTGTATGAGCGAGTGCGAAAACAACTGCGCCAAAATGCAGAGGAAGACGGGAAAGGCTGTTTTGAAATTTACCATGCGTGCGACGATTCTTGTATGGAATCCATCAGAAACAACACATATGATCACTCTCAGTATAGAGAAGAGGCTCTTCTGAATCGCTTGAATATAAACCCTGTGAAGTTAAGTTCAGGGTATAAAGATATCATCCTTTGGTTCTCTTTCGGGGCTTCTTGTCTGATCTTGCTTGCTGTGGTCATGGGTCTCGTGTTTTTTTGTCTGAAAAACGGCAACATGCGATGTACAATTTGTATT 3016 ATGTACAAGATTGTAGTCATCATCGCCCTACTGGGTGCAGTCAAGGGACTGGACAAAATATGCCTGGGCCATCATGCAGTGGCCAACGGGACCATTGTTAAGACACTTACAAATGAGAAAGAAGAGGTTACTAATGCCACCGAAACTGTGGAGTCCACCGGCCTAAACCGACTCTGCATGAAGGGAAGGAAACACAAAGATCTGGGAAACTGCCACCCCATAGGGATGCTCATCGGCTCTCCCGCATGTGACCTGCATCTGACAGGAACCTGGGATACCCTGATCGAGAGAGAAAACGCGATCGCCTATTGTTACCCCGGCGCGACAGTGAATGGTGAGGCTCTGCGCCAAAAAATAATGGAATCAGGAGGAATAGACAAAATTTCAACAGGATTTACATACGAATCCTCCATTAATAGCGCCGGCACAACTAGAGCTTGTATGCGGAATGGGGGCAATTCCTTTTACGCGGAGCTGAAATGGTTGGTATCTAAAAGCAAAGGACAGAACTTCCCTCAGACTACCAACACCTATCGAAATACAGACACAGCCGAGCACTTAATTATGTGGGGGATACATCACCCCTCTTCTACACAGGAGAAAAATGACTTATACGGAACCCAATCCTTAAGCATTAGTGTGGGCAGCAGCACATATCGAAACAATTTTGTACCAGTGGTAGGAGCTCGCCCTCAGGTGAATGGACAGAGCGGCCGGATTGATTTCCACTGGACACTGGTTCAGCCTGGCGACAATATCACATTCAGCCATAACGGTGGTTTGATTGCTCCTTCCAGAGTCAGTAAATTGATCGGGAGAGGACTGGGGATTCAGTCAGACGCCCCCATTGATAATAACTGTGAAAGCAAGTGCTTTTGGAGAGGTGGATCCATCAACACACGTCTGCCCTTCCAGAACCTGAGTCCCCGGACAGTCGGTCAGTGTCCGAAGTACGTCAACAAACGGAGTTTAATGCTCGCGACTGGGATGAGGAACGTGCCTGAACTTATGCAAGGCCGGGGCTTATTCGGGGCCATTGCGGGCTTTCTGGAAAACGGGTGGGAAGGGATGGTTGATGGGTGGTACGGGTTCAGACACCAGAATGCTCAGGGCACCGGACAAGCCGCAGATTATAAGTCAACCCAGGCCGCAATAGATCAGATTACCGGCAAACTGAACAGGCTCGTCGAGAAAACCAATACTGAGTTTGAATCTATTGAAAGCGAGTTTTCAGAGATTGAACATCAAATCGGCAATGTGATTAATTGGACCAAAGATTCGATTACAGATATATGGACCTACCAGGCTGAACTTCTTGTCGCCATGGAAAACCAGCATACGATCGATATGGCCGACAGCGAAATGTTAAACCTATACGAGCGGGTGAGGAAGCAGCTGAGGCAGAACGCAGAAGAGGACGGGAAAGGCTGTTTTGAAATATACCACGCCTGTGATGATTCTTGCATGGAGTCGATCCGTAACAACACATACGACCATTCTCAATATCGAGAGGAAGCATTATTGAACAGGTTAAACATCAATCCCGTTACTCTCTCCAGCGGATATAAAGACATTATCCTTTGGTTTTCATTCGGAGCATCCTGTTTTGTCTTACTAGCCGTCGTAATGGGTTTAGTCTTCTTTTGCCTTAAGAACGGGAATATGAGGTGTACCATATGTATT 3017 ATGTATAAAATCGTGGTGATCATCGCTCTTCTTGGCGCTGTGAAGGGGCTCGACAAGATCTGCTTAGGTCATCACGCAGTGGCTAATGGTACGATCGTGAAGACACTGACGAATGAACAGGAAGAAGTCACAAATGCCACGGAGACCGTTGAGAGCACTGGCATCAATAGACTGTGCATGAAAGGACGCAAGCACAAGGACCTGGGCAATTGCCATCCTATCGGCATGCTGATTGGAACGCCGGCGTGTGACCTGCATTTGACCGGGATGTGGGATACCCTAATCGAGAGGGAGAACGCAATTGCCTATTGTTACCCCGGCGCAACCGTGAATGTGGAAGCCCTGCGACAAAAGATCATGGAGAGTGGTGGCATTAATAAGATTTCTACCGGGTTCACTTATGGCAGTAGCATCAACTCTGCCGGCACAACCAGGGCTTGTATGAGGAATGGAGGCAACAGCTTTTATGCTGAACTTAAATGGCTCGTCAGCAAGTCTAAAGGTCAGAACTTCCCTCAGACCACAAATACATACAGAAATACTGACACAGCCGAGCACCTCATCATGTGGGGCATCCATCATCCATCTTCCACCCAAGAGAAAAACGACCTCTACGGGACACAGAGCCTGTCTATAAGCGTGGGCTCTAGCACTTATAGAAATAATTTCGTTCCAGTGGTGGGCGCACGTCCCCAAGTTAACGGCCAGAGCGGAAGGATCGATTTCCATTGGACTCTGGTGCAGCCTGGGGACAACATTACATTTTCCCACAATGGAGGTCTTATTGCACCCTCACGGGTATCCAAGTTAATCGGCCGCGGACTTGGCATCCAATCAGATGCACCCATCGACAACAATTGTGAGAGTAAGTGCTTCTGGCGTGGTGGGAGCATCAACACGAGATTACCTTTCCAGAATCTGAGCCCGAGAACAGTAGGGCAATGTCCAAAGTATGTGAACAGGCGCAGCCTCATGCTCGCGACCGGAATGAGAAATGTTCCCGAACTGATACAAGGAAGGGGTTTGTTCGGCGCCATCGCAGGATTTCTGGAAAACGGGTGGGAGGGAATGGTGGACGGTTGGTACGGCTTCCGTCACCAGAACGCCCAGGGCACGGGTCAGGCCGCAGACTATAAAAGTACCCAGGCGGCCATTGATCAGATAACAGGCAAGCTCAACCGGCTGGTAGAAAAAACCAATACAGAGTTTGAGAGCATAGAGTCCGAGTTTAGCGAGATAGAACATCAAATAGGAAATGTCATCAACTGGACCAAGGACAGCATCACGGATATTTGGACTTACCAGGCCGAATTACTGGTTGCTATGGAGAACCAGCACACTATTGATATGGCAGATTCTGAAATGTTAAACTTATATGAACGCGTGAGAAAGCAGTTGAGGCAGAATGCTGAGGAGGACGGGAAGGGCTGCTTTGAAATATACCATGCCTGCGACGATAGCTGTATGGAGAGCATCAGGAACAATACATACGATCACAGTCAATACCGCGAGGAGGCTTTACTCAACCGGCTCAACATAAACCCCGTCACTCTCTCTTCGGGCTACAAGGATATTATTCTGTGGTTTTCATTCGGCGCTTCCTGCTTCGTTCTCCTAGCCGTAGTAATGGGCCTCTTCTTCTTCTGCCTGAAAAACGGCAACATGCGGTGTACTATCTGCATT 3018 ATGTACAAGATTGTGGTCATCATCGCCCTGCTGGGCGCCGTCAAGGGGCTCGATAAGATTTGCCTAGGTCACCACGCCGTCGCCAATGGCACGATTGTTAAAACACTGACCAATGAACAGGAGGAAGTGACTAACGCTACGGAAACAGTGGAATCTACAGGGATTAACAGACTTTGCATGAAGGGGCGCAAGCATAAGGACCTTGGAAATTGCCACCCAATCGGAATGCTTATCGGAACACCTGCTTGTGACCTTCATCTGACCGGCATGTGGGACACCCTGATAGAGAGGGAGAACGCCATCGCCTACTGCTATCCTGGAGCCACCGTCAATGTCGAAGCCTTAAGACAGAAAATAATGGAAAGTGGGGGTATAAACAAAATCAGCACTGGCTTCACTTATGGTTCTTCTATCAATAGCGCAGGGACAACCAGAGCCTGCATGCGCAATGGGGGCAATAGCTTTTATGCCGAACTGAAGTGGCTGGTCTCTAAATCTAAGGGTCAAAATTTTCCTCAGACAACCAACACATACCGCAATACGGACACCGCGGAGCATCTCATTATGTGGGGGATTCACCACCCTTCAAGCACCCAGGAGAAGAATGACCTCTATGGGACACAGAGCCTGTCAATCTCAGTGGGATCTAGCACTTATCGTAACAATTTCGTTCCAGTAGTTGGTGCACGCCCCCAGGTTAATGGGCAGAGTGGGCGAATTGATTTCCACTGGACGCTCGTGCAGCCCGGCGATAATATCACATTCAGTCACAATGGGGGGCTAATCGCCCCGTCCAGAGTTTCTAAGCTGATCGGCAGAGGATTAGGAATTCAATCCGACGCACCCATTGACAACAATTGTGAATCAAAATGCTTCTGGCGCGGAGGGTCGATAAACACACGACTTCCTTTTCAAAACTTATCCCCAAGAACCGTGGGACAGTGCCCCAAGTACGTCAATAGAAGATCACTGATGCTGGCCACCGGTATGAGGAATGTGCCCGAACTAATCCAGGGCCGCGGGTTGTTCGGCGCTATTGCAGGCTTTTTAGAAAACGGCTGGGAAGGGATGGTCGACGGATGGTACGGGTTCAGGCATCAGAATGCGCAGGGCACTGGGCAGGCCGCGGATTATAAGAGTACCCAGGCGGCCATAGATCAAATAACCGGCAAGCTCAACAGGCTGGTCGAGAAGACAAACACAGAGTTTGAGTCAATAGAGTCCGAATTCTCCGAAATCGAACACCAAATAGGCAATGTGATAAACTGGACCAAGGACTCCATCACCGATATCTGGACTTATCAGGCTGAACTGTTAGTGGCGATGGAAAACCAGCACACAATCGATATGGCAGACTCAGAGATGCTTAATCTGTATGAACGAGTTAGAAAGCAGCTCCGGCAGAATGCCGAGGAAGACGGAAAGGGCTGCTTCGAGATCTACCACGCGTGCGATGATTCCTGTATGGAGTCTATTCGCAATAACACGTATGATCATTCACAGTATAGAGAAGAGGCCCTCCTAAACAGGCTCAACATCAACCCTGTGACGCTGTCGAGCGGCTATAAGGATATTATACTGTGGTTTAGTTTCGGCGCCAGTTGCTTTGTCCTTCTTGCCGTGGTAATGGGATTATTCTTCTTCTGTCTGAAAAACGGAAACATGAGATGCACAATATGTATC 3019 ATGTATAAAATTGTAGTCATTATTGCCTTGTTAGGTGCAGTGAAGGGCTTAGACAAAATATGCCTAGGTCATCACGCCGTCGCTAATGGTACAATAGTCAAGACCCTCACCAATGAACAGGAGGAGGTCACGAACGCAACAGAGACCGTGGAGTCCACAGGAATAAACCGACTGTGTATGAAGGGCAGAAAACATAAAGACTTGGGCAACTGTCACCCTATAGGCATGTTGATTGGCACACCAGCTTGTGATCTCCACCTAACCGGGATGTGGGACACCCTCATAGAACGCGAGAACGCTATCGCCTATTGTTATCCCGGGGCCACGGTTAATGTGGAAGCTCTGCGACAGAAGATCATGGAGAGCGGGGGGATTAATAAGATAAGCACTGGTTTCACCTACGGCTCAAGTATCAATTCAGCTGGCACCACCCGAGCATGTATGAGGAATGGCGGAAATAGCTTTTATGCAGAACTGAAGTGGTTAGTCAGTAAAAGTAAAGGTCAGAACTTTCCACAGACCACCAACACATATCGCAATACTGATACAGCTGAGCACTTAATCATGTGGGGAATTCACCATCCCAGTTCCACACAAGAAAAAAATGATTTATACGGCACTCAGTCCCTTTCAATCAGCGTGGGGTCCTCTACCTACAGGAATAACTTTGTCCCCGTGGTTGGCGCCAGACCCCAGGTAAACGGTCAGTCTGGACGGATCGATTTCCACTGGACACTGGTGCAGCCAGGTGACAATATTACCTTCAGCCACAATGGGGGCCTGATCGCCCCCTCAAGAGTGTCCAAGCTGATCGGAAGAGGGTTGGGGATCCAGTCCGATGCCCCAATCGACAATAACTGCGAATCCAAATGTTTCTGGCGCGGAGGCTCAATAAATACCAGACTCCCTTTCCAGAACCTTTCACCAAGAACAGTCGGACAATGCCCTAAGTATGTCAATCGCCGATCGCTAATGCTTGCGACAGGGATGAGAAATGTGCCAGAGCTGATTCAAGGGCGCGGGCTGTTCGGCGCTATCGCCGGCTTTTTAGAGAATGGTTGGGAAGGGATGGTGGATGGCTGGTATGGATTTAGGCACCAGAACGCTCAGGGGACAGGGCAGGCTGCCGACTATAAGAGCACACAGGCAGCCATTGACCAAATCACTGGGAAATTGAACCGTCTTGTGGAAAAAACTAACACCGAGTTCGAGTCCATTGAGTCCGAGTTCTCGGAGATAGAACACCAAATCGGGAACGTCATCAATTGGACAAAAGATTCCATCACCGATATCTGGACTTACCAGGCTGAGTTGCTGGTCGCTATGGAGAACCAGCACACGATCGACATGGCAGACTCTGAGATGTTGAACCTGTATGAGAGAGTGCGAAAACAGCTCAGACAGAACGCTGAAGAAGACGGAAAGGGGTGCTTCGAGATCTATCATGCCTGTGACGATAGCTGTATGGAGAGCATAAGAAACAATACGTATGATCACTCTCAGTACAGAGAAGAGGCCCTGCTAAATCGGTTAAACATTAATCCAGTGACCCTGAGCAGCGGCTACAAGGACATCATCCTATGGTTTTCTTTCGGTGCCTCGTGCTTCGTCTTACTCGCTGTCGTCATGGGTCTGTTCTTCTTTTGCCTGAAGAACGGCAATATGCGGTGTACAATCTGTATT 3020 ATGTATAAAGTGGTCGTGATTATTGCTCTGTTAGGCGCCGTGCGCGGCTTGGATAAGATCTGCCTAGGCCATCACGCCGTCGCTAACGGCACTACCGTAAAGACCCTGACCAACGAGCAGGAAGAAGTCACAAATGCTACCGAGACCGTTGAGAGCACTTCGTTGAACAAGTTATGCATGAAGGGCAGACGCTACAAGGATCTGGGTAATTGCCACCCCATAGGGATGCTCATTGGAACGCCCGTCTGTGACTTGCATTTGACCGGCACATGGGATACCCTCATCGAGCGGGAAAACGCCACAGCATACTGCTATCCTGGGGTGACTATCAACGAGGAAGCATTGAGGCAAAAGATCATGGAATCAGGCGGGATCAGTAAGATGAGAACCGGGTTCACCTACGGGCCTTCCATCAACTCCGCCGGCACCACCCGCAGTTGTATGAGAAACGGCGGCAATTCTTTTTATGCTGAGCTGAAGTGGTTGGTCTCTGGGACCAAGGGCCAAAATTTTCCTCAAACAACGAATACCTACCGGAATACTGACACGGCTGAACATCTGATCATCTGGGGGATTCACCACCCCTCATCCACCCAAGAGAAGAATGATCTGTATGGAACGCAGAGCCTGTCTATTTCGGTTGGAAGCAGTACATACCAGAATAACTTCGTGCCCGTTATTGGGGCCCGTCCCCAGGTCAACGGTCAGTCGGGCCGGATTGAGTTCCATTGGACCCTGGTCCGCCCTGGTGACAACATTACTTTTTCGCATAACGGTGGGCTAATCGCACCTGATCGAGTGTCCAAGCTGATCGGCAAAGGAATTGGTATACAGTCTGGTGCGGTAATCGATAAGGACTGTGAAAGCAAATGCTTCTGGAGAGGCGGCAGTATCATCACCGAACTCCCCTTTCAGAATCTCTCTCCACGTACAGTGGGCCAGTGTCCAAAGTATGTTAAAAAGCGGTCTCTGTTACTAGCCACGGGGATGAGGAATGTTCCCGAGGTGGTACAAGGACGGGGCCTCTTCGGGGCGATCGCCGGCTTCATTGAAAACGGCTGGGAGGGTATGGTTGACGGATGGTACGGATTCCGCCACCAAAACGCCCAGGGAATCGGCCAGGCTGCCGACTACAAATCCACTCAGACCGCCATCGACCAAATTACGGGTAAACTGAACCGCCTAATCGAGAAGACAAATACTGAATTTGAGAGCATTGAGAGTGAGTTCAGCGAAATCGAGCACCAGATCGGAAATGTGATTAATTGGACAAAGGATAGTATTACCGACATCTGGACCTACCAGGCGGAGCTCCTTGTGGCTATGGAAAACCAACACACCATTGACATGGCCGACAGTGAAATGCTGAATCTCTACGAGCGCGTGAGAAAGCAGCTCCGGCAGAACGCCGAGGAGGACGGCAAAGGATGCTTCGAAATATATCACACATGTGACAACTCATGCATGGAAAGTATTAGGAACAACACCTACGACCATTCCCAATACAGAGAGGAGGCCCTACTTAACCGCCTTAACATCAATCCCGTGAAACTCTCCTCCGGTTATAAAGATATCATTTTATGGTTCAGCTTCGGGGCGAGTTGCTTTGTGCTGCTGGCTGTGATTATGGGCCTGGGATTCTTTTGCCTAAAAAACGGAAACATGCGATGCACTATCTGTATC 3021 ATGTATAAAATTATTGTGATCATTGCACTGCTGGGGGCCGTTAAGGGTCTGGACAAAATTTGTCTAGGACACCACGCTGTGGCAAACGGTACTATCGTGAAAACATTGACCAACGAACAGGAGGAGGTTACCAACGCCACCGAGACAGTCGAAAGTACCGGAATTAATCGCCTCTGCATGAAAGGCCGAAAGCATAAGGACCTGGGGAATTGCCATCCCATCGGAATGCTGATCGGCACCCCAGCCTGTGACTTGCATCTTACAGGAACCTGGGACACACTAATCGAAAGGGAAAACGCCATTGCTTACTGTTACCCGGGCGCTACAGTTAACGTGGAGGCCCTTAGGCAGAAAATCATGGAGTCCGGCGGGATCGACAAGATCAGTACCGGCTTCACCTATGGGTCAAGCATCAATTCTGCGGGCACTACGAGGGCATGCATGAGGAACGGAGGCAACTCATTCTATGCGGAATTGAAGTGGCTGGTCTCCAAGTCCAAAGGGCAGAACTTCCCTCAAACTACTAACACCTACCGGAATACAGACACAGCGGAACACCTCATTATGTGGGGCATCCACCACCCTTCTAGTACTCAAGAGAAGAATGATCTCTACGGCACTCAGTCCCTGAGTATTAGTGTCGGCTCAAGCACCTATAGAAACAATTTCGTGCCCGTTGTGGGGGCCCGCCCTCAGGTTAATGGTCAATCAGGGCGAATTGATTTTCACTGGACCCTGGTCCAGCCCGGGGACAACATAACATTCAGCCATAATGGGGGTCTGATTGCCCCCAGCCGGGTGAGCAAGTTGATAGGGAGGGGACTTGGCATCCAGAGTGACGCCCCTATTGACAACAACTGCGAAAGCAAATGCTTTTGGCGGGGTGGCTCAATAAACACAAGGCTACCCTTCCAAAATTTGAGTCCAAGGACCGTGGGTCAATGCCCTAAATACGTCAATCGCCGCTCCTTGATGCTCGCCACTGGGATGCGCAACGTGCCTGAGCTTATTCAGGGTCGGGGTCTGTTCGGGGCTATCGCCGGGTTCCTTGAAAATGGCTGGGAGGGTATGGTAGACGGCTGGTACGGATTTAGACACCAGAACGCCCAGGGAACGGGCCAGGCGGCAGACTACAAGTCTACCCAAGCTGCAATCGATCAGATCACTGGCAAGTTAAACAGACTGGTGGAAAAGACAAATACCGAATTTGAAAGCATTGAATCGGAATTCTCAGAGATCGAGCACCAGATTGGAAATGTGATTAATTGGACGAAAGACAGTATTACCGACATCTGGACTTATCAGGCAGAACTGCTGGTTGCCATGGAAAACCAGCATACCATAGATATGGCAGATTCTGAAATGCTCAATCTTTACGAGCGCGTACGGAAACAGTTAAGACAGAACGCAGAGGAGGACGGGAAAGGTTGCTTTGAAATATACCACGCATGTGACGATTCTTGCATGGAAAGTATCCGCAATAATACGTATGATCACAGTCAATACCGAGAAGAGGCTCTCTTGAATCGTTTGAATATCAATCCAGTGACCCTGTCCTCCGGATATAAGGATATAATTCTGTGGTTCAGTTTTGGGGCAAGTTGCTTCGTCCTCCTCGCTGTCGTTATGGGACTGTTTTTTTTTTGTCTAAAGAACGGAAACATGCGCTGCACTATATGCATT 3022 ATGTATAAAATAGTTGTCATCATTGCACTCTTGGGCGCCGTGAAAGGACTGGATAAAATATGTCTCGGCCACCATGCAGTTGCAAACGGGACAATTGTGAAAACATTGACCAACGAGCAGGAGGAGGTGACCAATGCTACAGAGACGGTGGAATCTACTGGCATCAACCGATTGTGCATGAAAGGTAGGAAACACAAGGATTTGGGTAATTGCCATCCGATTGGGATGCTTATCGGAACCCCAGCTTGCGATCTGCATTTGACCGGAATGTGGGACACCCTGATTGAGAGGGAAAACGCCATCGCCTACTGCTATCCTGGCGCAACAGTTAACGTGGAGGCACTTCGCCAGAAGATCATGGAAAGCGGGGGGATAAACAAGATCTCTACAGGTTTCACCTATGGTTCTTCCATTAACAGCGCCGGTACCACACGAGCTTGTATGCGAAATGGGGGCAACTCCTTCTACGCTGAATTAAAATGGCTGGTGTCGAAGTCCAAAGGGCAGAACTTCCCTCAGACAACAAACACCTACCGGAACACAGACACCGCGGAGCACCTGATCATGTGGGGTATACACCACCCCAGCTCTACCCAGGAAAAGAATGATCTCTATGGAACCCAGTCATTAAGTATCAGCGTCGGTTCCTCTACATATCGTAATAATTTCGTGCCTGTGGTTGGCGCCAGGCCACAAGTGAATGGGCAGTCCGGCAGAATTGACTTTCATTGGACTCTGGTGCAGCCAGGCGACAATATCACATTCTCTCACAACGGGGGACTTATCGCCCCCTCCAGGGTGTCAAAACTCATCGGCCGGGGGCTGGGAATCCAAAGCGATGCTCCCATCGACAACAATTGCGAATCAAAATGTTTCTGGCGAGGGGGTTCCATAAATACCAGACTGCCATTCCAGAACCTGTCCCCAAGAACAGTGGGCCAATGTCCCAAGTATGTGAACAGAAGGTCTTTGATGCTCGCAACTGGGATGCGAAATGTTCCAGAGCTGATTCAGGGTCGAGGACTTTTTGGAGCCATCGCTGGCTTCTTAGAGAACGGCTGGGAAGGAATGGTGGACGGCTGGTATGGCTTTAGACACCAGAACGCCCAGGGTACGGGACAGGCTGCAGATTACAAATCTACACAGGCCGCAATCGACCAGATCACAGGCAAGCTCAATCGGCTTGTGGAGAAGACAAACACAGAGTTTGAGAGCATTGAATCGGAATTTAGTGAGATTGAGCACCAGATTGGCAATGTGATTAATTGGACTAAAGACTCTATTACGGATATCTGGACGTATCAGGCAGAGCTGTTGGTGGCAATGGAAAATCAACACACTATCGACATGGCCGATAGTGAGATGCTCAATCTATATGAGAGGGTTCGCAAGCAGCTGCGTCAAAATGCCGAGGAGGATGGCAAGGGATGTTTCGAGATTTATCACGCCTGCGATGATTCGTGCATGGAGAGCATTCGCAATAACACGTACGATCACTCTCAGTACAGGGAGGAGGCACTTTTAAACCGTCTCAACATCAACCCTGTGACCCTGAGCTCTGGCTACAAAGACATCATTTTGTGGTTCTCCTTTGGAGCCAGCTGCTTCGTGCTCCTCGCCGTGGTCATGGGCTTGTTTTTCTTCTGTCTGAAGAATGGAAATATGCGATGCACCATCTGTATT 3023 ATGTACAAGGTGGTAGTTATAATCGCACTTCTGGGAGCAGTGAGAGGTCTCGACAAGATTTGCCTCGGGCACCACGCTGTGGCTAATGGCACAATTGTGAAGACCTTGACAAATGAGCAGGAAGAAGTGACAAATGCGACTGAGACTGTCGAGTCCAAGTCTCTGGGCAAGTTGTGCATGAAGGGCAGATCCTACAACGACTTAGGGAACTGTCATCCGATAGGGATCTTAATCGGGACCCCAGCCTGCGATCTCCACCTGACTGGCACCTGGGATACCTTAATCGAGAGGGAAAACGCAGTGGCCTACTGCTATCCCGGTGCTACCGTGAATGAGGAGGCTCTGAGGCAGAAGATCATGGAGTCAGGGGGAATTTCGAAAATAAGCACCGGGTTCACTTACGGTACCAGCATCAATTCTGCTGGAACAACTAAGGCATGTATGCGTAATGGCGGAAACTCATTTTACGCAGAGCTCAAGTGGCTAGTGAGCAAGAATAAAGGGCAGAACTTTCCGCAGACCACTAACACTTACAGAAACACAGATACCGCTGAACATTTGATTATCTGGGGCATTCACCACCCGTCGTCAACACAGGAGAAGAATGATCTGTATGGTACACAGTCACTGTCAATTTCTGTCGGATCTTCCACCTACCAGAATAATTTCGTTCCAGTGGTTGGTGCTAGGCCCCAGGTTAACGGACAATCCGGTCGCATTGACTTCCATTGGACCCTGCTGCAGCCAGGCGATAACATTACGTTCTCGCATAACGGCGGCCTAATCGCACCTAGCAGAGTGTCAAAGTTGATTGGGAGGGGCCTTGGCATCCAGAGCGAGGCCCCCATCGACAATGGCTGCGAGTCCAAATGCTTCTGGAAAGGGGGGTCAATCAACACCAAGCTGCCCTTTCAGAACCTCAGCCCCCGAACCGTCGGGCAGTGCCCTAAATACGTGAATAAGCGCAGTCTGATGTTAGCTACAGGGATGCGGAATGTACCCGAAATCATGCACGGGCGAGGTCTGTTCGGGGCAATTGCAGGCTTCATTGAAAATGGGTGGGAAGGCATGGTCGATGGGTGGTATGGGTTTAGACACCAAAACGCACAAGGAACAGGCCAGGCAGCGGACTATAAGAGCACCCAGGCAGCTATTGACCAGATTACCGGCAAGCTGAACAGGCTTATAGAGAAGACTAACACAGAATTCGAGTCCATTGAGTCAGAGTTCAGCGAGATTGAGCACCAGATCGGAAACATCATTAACTGGACTAAGGACTCAATTACAGATATATGGACGTATCAGGCCGAACTGTTGGTGGCAATGGAGAATCAGCATACCATTGATATGGCAGATAGTGAGATGCTGAATCTTTACGAACGCGTTCGCAAACAGTTGCGGCAGAATGCCGAAGAAGACGGCAAGGGTTGCTTTGAGATATACCACGCTTGTGACGATTCCTGCATGGAGTCTATCAGAAACAACACGTACGATCACAGTCAGTATCGCGAGGAGGCATTACTCAATCGACTAAATATCAACCCGGTGAAACTGTCTAGCGGATACAAAGACATCATCCTTTGGTTTTCCTTTGGCGCAAGTTGTTTGATTCTGTTGGCCGTGGTTATGGGTTTAGTCTTTTTTTGTCTCAAAAACGGTAATATGCGCTGTACGATCTGCATT 3024 ATGTACAAGATCGTGGTCATCATCGCCTTGTTGGGGGCAGTGAAAGGATTGGATAAAATTTGCCTGGGACACCACGCCGTCGCCAATGGAACCATAGTCAAGACGCTGACAAACGAGCAGGAGGAAGTAACCAATGCGACTGAAACCGTGGAATCAACCGGAATCAATCGACTGTGTATGAAAGGCAGGAAGCATAAAGACCTGGGCAACTGTCACCCGATCGGGATGTTAATCGGGACACCCGCTTGTGACTTGCACCTGACCGGCATGTGGGACACTCTGATTGAGCGAGAGAATGCAATCGCCTATTGTTACCCCGGAGCCACTGTTAACGTTGAGGCCCTCAGACAGAAGATTATGGAGTCTGGCGGGATCAACAAGATCTCCACAGGGTTTACTTACGGAAGCAGCATCAACTCTGCCGGCACTACTCGCGCTTGCATGCGTAACGGGGGTAACAGCTTCTATGCTGAACTCAAATGGCTGGTGTCTAAAAGTAAGGGCCAGAACTTTCCGCAGACGACTAATACATATAGAAATACCGATACAGCCGAGCACCTGATTATGTGGGGGATACACCACCCCAGTTCCACCCAGGAAAAGAACGACCTATATGGAACCCAGTCCCTCTCTATTAGCGTCGGCTCTTCAACTTATCGTAATAATTTTGTGCCGGTCGTCGGAGCAAGACCTCAGGTCAACGGGCAGTCCGGTCGAATAGATTTTCACTGGACCCTAGTTCAGCCAGGAGATAATATCACATTCAGCCACAACGGAGGGTTGATAGCTCCATCACGAGTGTCCAAGCTGATCGGCAGGGGGCTCGGCATCCAGTCCGACGCCCCAATTGATAACAACTGTGAATCCAAGTGCTTCTGGAGAGGAGGCTCTATCAATACCCGATTGCCGTTCCAAAATCTATCCCCTAGAACAGTCGGGCAGTGCCCTAAATACGTGAATAGAAGAAGCTTAATGTTGGCAACAGGAATGAGGAACGTGCCGGAACTCATCCAGGGGCGCGGCTTATTCGGCGCTATCGCAGGTTTTCTTGAGAATGGATGGGAGGGCATGGTTGATGGTTGGTACGGATTCAGACACCAAAACGCTCAAGGCACCGGCCAAGCTGCCGATTATAAAAGCACTCAAGCTGCTATCGACCAGATTACCGGAAAACTTAATAGGCTGGTTGAGAAAACGAACACCGAATTCGAGAGCATCGAGAGCGAATTTAGTGAGATCGAGCATCAAATAGGCAACGTGATCAATTGGACGAAAGATTCTATCACCGATATTTGGACTTATCAAGCCGAACTTCTAGTGGCAATGGAGAACCAGCACACAATCGACATGGCAGATTCGGAAATGCTGAATTTATACGAGAGGGTGCGTAAACAGTTAAGGCAAAACGCCGAAGAGGACGGTAAAGGTTGCTTTGAAATTTATCACGCGTGCGATGATTCCTGTATGGAGAGTATTCGGAATAATACATATGATCACTCCCAATATCGCGAAGAGGCATTGTTAAACCGGCTGAATATAAATCCAGTAACCCTGTCCTCCGGGTACAAAGACATAATCCTGTGGTTCTCCTTCGGGGCTAGTTGTTTTGTTCTGCTGGCTGTGGTTATGGGATTATTCTTTTTTTGTCTGAAAAACGGGAATATGCGCTGTACAATATGCATA 3025 ATGTACAAAATTGTAGTGATTATCGCTCTTCTAGGCGCCGTAAAGGGGCTTGACAAGATCTGTCTAGGACACCACGCCGTGGCCAATGGAACCATTGTAAAAACACTGACGAACGAGCAGGAGGAGGTGACAAACGCCACTGAAACAGTTGAGAGCACCGGGATTAACCGTCTCTGTATGAAGGGTAGGAAACACAAAGATCTCGGGAATTGTCATCCAATTGGAATGCTGATAGGCACTCCCGCCTGTGACCTTCACTTAACTGGCATGTGGGACACACTGATCGAGAGGGAGAATGCAATTGCGTATTGTTACCCGGGCGCCACTGTTAATGTGGAGGCGCTGAGGCAGAAAATAATGGAGTCCGGCGGAATAAATAAAATCTCTACGGGGTTCACCTACGGATCCTCCATCAACTCTGCAGGCACAACAAGAGCCTGCATGAGAAACGGGGGCAACAGTTTTTACGCCGAGCTGAAATGGTTAGTCAGTAAATCTAAAGGGCAAAATTTCCCTCAGACGACCAACACCTACCGGAACACCGATACCGCTGAGCATCTCATCATGTGGGGTATCCATCACCCTTCCAGCACTCAGGAGAAAAACGACCTGTACGGTACTCAATCCCTCTCTATCTCAGTCGGAAGCTCCACATACCGCAATAATTTCGTGCCTGTGGTCGGGGCCCGCCCGCAGGTTAACGGACAGTCAGGACGGATTGACTTCCACTGGACTCTGGTGCAGCCCGGTGACAACATTACGTTTAGCCATAACGGTGGTCTCATTGCCCCGTCGCGTGTATCCAAGCTGATTGGCCGGGGGTTAGGGATTCAAAGTGACGCACCCATCGACAACAATTGCGAATCGAAGTGTTTTTGGAGAGGCGGCAGTATTAATACCCGGTTGCCATTCCAAAACCTCTCCCCAAGAACAGTTGGCCAGTGTCCAAAATATGTCAACCGGCGGTCCCTTATGCTCGCCACCGGCATGCGAAACGTACCCGAACTGATCCAAGGCCGCGGTCTGTTTGGAGCTATCGCAGGCTTCCTGGAGAACGGGTGGGAGGGCATGGTCGACGGATGGTATGGTTTTAGGCACCAGAATGCACAAGGGACGGGTCAAGCCGCCGATTACAAGAGCACACAGGCGGCCATCGACCAAATCACTGGGAAACTGAATAGACTGGTGGAGAAGACCAACACTGAGTTCGAAAGCATCGAATCAGAATTTAGCGAAATAGAACACCAGATCGGCAATGTGATTAACTGGACAAAGGATAGCATAACAGACATCTGGACATATCAGGCTGAACTGCTTGTCGCGATGGAGAACCAGCACACCATAGATATGGCAGATAGTGAAATGCTCAATTTATACGAGCGGGTGAGAAAACAGCTTAGACAGAACGCTGAAGAGGACGGCAAGGGGTGCTTTGAGATATACCACGCCTGCGACGACAGCTGCATGGAAAGTATCAGGAACAATACATATGACCACTCACAGTATCGCGAAGAGGCACTTCTCAATAGACTAAACATCAATCCCGTGACACTGAGTAGTGGATATAAAGATATTATATTATGGTTCTCTTTTGGGGCGTCATGTTTCGTGCTTCTGGCCGTGGTGATGGGTCTCTTCTTCTTCTGTCTTAAAAATGGCAATATGCGGTGCACCATTTGCATA 3026 ATGTACAAAATCGTACTGGTGCTGGCATTGCTCGGGGCAGTGCACGGCCTGGACAAGATATGCCTGGGACACCACGCTGTGCCTAACGGTACCATTGTGAAGACTCTGACGAATGAGAAGGAAGAGGTGACGAACGCAACGGAGACGGTCGAGTCCAAGAGCCTCGATAAGCTGTGTATGAAGAACAGGAACTACAAGGACCTCGGGAATTGTCATCCAATTGGCATGGTGGTGGGCACTCCCGCCTGCGACCTCCATCTGACTGGTACATGGGATACCCTAATAGAGCGGGACAATAGTATCGCCTACTGTTATCCCGGCGCCACCGTGTCAGAGGAGGCCCTGCGACAGAAAATAATGGAGTCCGGCGGCATTGATAAGATTTCCACTGGGTTTACATACGGTAGCTCCATTAATTCTGCGGGAACTACCAAGGCTTGTATGAGAAATGGCGGTAACTCTTTCTATAGCGAGTTAAAATGGCTGGTGAGCAAGAATAAGGGCCAAAATTTCCCCCAGACTACGAACACCTACAGAAACACCGACAGTGTTGAGCACCTGATTATATGGGGGATACATCATCCCAGTTCTACTCAGGAGAAAAACGATTTATACGGCACTCAAAGTCTGAGTATCTCTGTGGGGTCTAGCACATACCAGAACAACTTCGTCCCAGTGGTTGGGGCAAGGCCGCAGGTGAATGGACAATCAGGGAGAATCGATTTCCACTGGACAATGGTACAGCCTGGGGATAATATCACCTTTTCTCATAACGGCGGACTTATAGCCCCCAACCGCGTGAGCAAGCTAAAGGGAAGAGGCCTAGGAATTCAAAGCGGTGCTTCGGTGGACAATGACTGCGAGAGCAAGTGCTTCTGGAAAGGTGGCTCCATCAATACTAAGTTGCCTTTTCAGAACTTGAGCCCGAGAACCGTTGGCCAGTGCCCTAAATATGTGAACAAAAAGTCACTCCTGCTCGCCACAGGGATGAGGAATGTCCCCGAAGTGGCTCAGGGTCGCGGGCTCTTCGGAGCCATCGCCGGATTCATCGAGAACGGCTGGGAAGGGATGGTAGACGGCTGGTATGGCTTTAGGCATCAAAACGCCCAGGGGACAGGGCAAGCCGCTGACTATAAGAGTACCCAGGCAGCCATCGACCAGATCACTGGGAAATTAAATCGGCTGATTGAAAAGACGAACACCGAATTTGAAAGCATCGAGTCAGAGTTCTCCGAGATAGAGCATCAAATTGGGAACGTGATTAACTGGACGAAGGATAGCATCACCGATATTTGGACATACCAGGCGGAGCTGCTGGTGGCCATGGAGAATCAACATACAATCGACATGGCCGACTCTGAGATGTTGAATCTCTACGAAAGGGTGAGAAAGCAGTTAAGGCAGAATGCCGAGGAGGATGGGAAAGGATGCTTCGAGATCTATCACAAATGCGATGACAATTGTATGGAATCTATTCGTAACAATACTTACGACCACACTCAGTATCGTGAGGAAGCGCTGTTGAATCGGCTCAATATCAATCCAGTGAAGCTGTCATCTGGCTACAAAGATGTGATATTATGGTTTTCTTTTGGGGCATCTTGCTTCGTGCTGCTGGCTGTCATTATGGGACTTGTATTTTTTTGTTTGAAGAATGGAAACATGCGCTGCACAATCTGCATC 3027 ATGTATAAGATAGTGGTCATAATTGCCCTGCTGGGGGCGGTGAAGGGCCTGGACAAGATTTGTCTGGGTCATCATGCTGTGGCAAACGGTACGATCGTTAAGACCCTGACGAATGAACAAGAGGAGGTGACTAACGCTACCGAAACCGTGGAGTCCACCGGCATAAACCGCCTTTGCATGAAGGGGAGGAAGCACAAGGACCTCGGTAACTGTCACCCAATCGGCATGTTAATTGGCACACCAGCTTGTGATCTGCACCTGACCGGAATGTGGGATACACTCATTGAAAGAGAAAACGCTATCGCGTATTGCTACCCTGGAGCAACTGTTAATGTCGAGGCTTTGCGCCAAAAAATAATGGAAAGTGGCGGTATCAATAAAATCTCAACAGGGTTTACCTACGGGAGCAGTATCAACTCAGCCGGAACAACCCGGGCCTGCATGCGCAATGGCGGCAACTCTTTTTACGCTGAACTGAAATGGTTGGTGTCAAAATCAAAGGGTCAAAACTTTCCTCAAACTACAAATACATATCGGAACACCGATACAGCTGAGCACTTAATAATGTGGGGGATCCACCACCCTTCTTCAACTCAGGAAAAGAATGATCTGTATGGCACTCAGTCACTCTCCATTAGCGTAGGGTCATCTACCTATAGAAATAATTTCGTACCAGTGGTAGGTGCAAGGCCCCAGGTGAACGGCCAGAGTGGCAGAATAGACTTCCACTGGACTCTTGTTCAGCCAGGGGATAACATTACATTCTCGCACAACGGCGGCCTGATAGCCCCATCTAGGGTGTCTAAGCTAATTGGCAGAGGTCTGGGCATCCAATCCGACGCACCAATTGACAACAATTGCGAAAGTAAGTGTTTCTGGAGAGGAGGGTCAATTAATACAAGATTGCCGTTTCAAAATCTGTCCCCGAGAACAGTGGGACAGTGCCCAAAATATGTAAATAGACGGTCACTGATGTTAGCTACCGGCATGCGAAACGTCCCCGAGCTGATTCAGGGTAGAGGCCTGTTCGGAGCTATTGCAGGGTTTTTGGAAAATGGGTGGGAGGGCATGGTGGACGGATGGTACGGGTTCCGACACCAGAATGCCCAGGGAACCGGCCAGGCGGCTGACTACAAGTCTACACAGGCAGCAATTGACCAAATCACCGGAAAGTTGAACCGCCTTGTAGAGAAAACAAACACGGAATTTGAATCAATTGAATCAGAGTTTTCCGAGATAGAGCACCAGATCGGGAATGTCATAAATTGGACAAAGGATTCTATTACGGATATTTGGACCTACCAAGCAGAACTGCTTGTGGCTATGGAAAATCAGCACACCATAGATATGGCCGACAGTGAGATGCTGAACCTGTACGAGCGGGTAAGAAAGCAGTTGCGCCAGAACGCAGAGGAAGACGGGAAAGGCTGCTTCGAAATCTATCACGCCTGTGACGACTCATGCATGGAAAGTATCAGGAATAATACATACGATCATTCCCAATACCGTGAGGAAGCACTACTCAACCGGCTGAATATCAACCCCGTTACACTCTCCTCAGGTTATAAAGACATAATCCTGTGGTTCTCCTTCGGCGCTAGCTGCTTTGTCCTGTTGGCCGTAGTAATGGGGCTGTTCTTCTTTTGCCTTAAAAACGGGAACATGCGATGTACTATCTGCATT 3028 ATGTACAAGGTCGTAGTGATTATCGCCCTCCTTGGCGCCGTTAAAGGCCTAGACAAGATCTGTCTGGGACATCACGCCGTCGCTAATGGCACAATAGTGAAAACGCTCACTAATGAGCAGGAGGAAGTAACCAACGCCACAGAAACGGTCGAATCCACCGGCATAAATCGGCTTTGCATGAAGGGGCGTAAACATAAGGACCTGGGGAACTGTCACCCAATAGGGATGCTGATCGGAACACCTGCTTGTGACCTCCACCTGACAGGCACCTGGGATACGTTGATCGAGCGGGAGAACGCTATCGCATACTGCTACCCCGGCGCTACCGTCAATGTGGAAGCACTGCGTCAGAAGATAATGGAATCAGGAGGCATTGATAAGATCTCAACAGGGTTTACCTACGGCTCTAGTATCAATAGCGCAGGTACCACCAGGGCATGCATGCGCAATGGTGGCAACAGTTTCTACGCAGAGCTGAAGTGGCTGGTGTCTAAAAATAAAGGCCAGAACTTCCCTCAGACCACAAACACTTACCGCAATACAGATACTGCAGAGCATCTGATTATGTGGGGGATCCACCACCCTTCCTCCATTCAAGAGAAGAACGACCTGTACGGCACTCAGAGCTTATCAATATCGGTGGGTTCCTCCACTTACCGTAACAATTTCGTCCCCGTAGTCGGGGCTAGGCCTCAGGTGAATGGTCAGTCAGGGAGGATAGACTTTCACTGGACGCTGGTTCAGCCAGGCGACAATATAACCTTCTCACACAACGGGGGTCTGATTGCTCCTTCTAGGGTGTCAAAGCTGATCGGGAGAGGACTGGGTATACAAAGCGATGCCCCCATCGATAATAACTGTGAAAGTAAGTGTTTTTGGCGCGGAGGGAGCATTAACACGCGGCTGCCTTTTCAGAACCTGTCCCCCCGGACTGTGGGCCAGTGTCCCAAGTACGTGAACCGCAGGTCACTCATGCTAGCCACGGGTATGAGAAATGTGCCAGAGTTAATTCAGGGCCGCGGTCTGTTTGGGGCTATTGCAGGTTTTCTGGAGAACGGGTGGGAGGGCATGGTGGACGGTTGGTACGGCTTTAGGCATCAGAACGCACAGGGTACTGGACAGGCAGCCGATTACAAGAGCACTCAGGCAGCGATAGACCAGATAACTGGCAAGCTCAACCGTTTAGTGGAGAAGACCAACACCGAATTTGAAAGTATTGAGTCCGAGTTCTCAGAGATTGAGCATCAGATCGGCAATGTCATTAATTGGACAATGGATTCGATCACCGATATATGGACCTATCAGGCCGAGTTGCTGGTCGCCATGGAAAATCAACACACTATAGATATGGCAGATTCCGAAATGCTGAATCTCTATGAGAGGGTGAGAAAACAACTGAGGCAAAATGCGGAGGAAGACGGGAAAGGTTGCTTCGAAATTTACCATGCTTGCGATGATAGTTGCATGGAGTCCATCCGGAATAACACGTATGATCACAGCCAATACCGGGAAGAAGCCCTGCTTAACCGGCTTAACATAAATCCTGTGACTCTCTCATCAGGATATAAGGATATCATCCTCTGGTTCTCTTTCGGGGCCAGCTGCTTTGTTTTGTTAGCCGTGGTGATGGGACTCGTGTTCTTCTGCTTAAAAAACGGCAATATGCGTTGCACCATCTGCATC 3029 ATGTATAAGATCGTCGTTATTATTGCCCTGCTTGGTGCTGTCAAGGGGTTGGACAAAATTTGCTTGGGCCACCACGCAGTGGCTAACGGCACTATAGTCAAAACCCTGACGAACGAGCAGGAGGAGGTGACAAACGCCACTGAGACCGTGGAATCTACGGGAATCAACAGGCTCTGCATGAAGGGGCGCAAACACAAAGACCTCGGGAACTGCCACCCTATCGGGATGCTCATAGGTACTCCAGCGTGTGACCTGCACTTAACAGGCACTTGGGATACCCTTATTGAACGGGAAAATGCTATCGCTTACTGCTACCCGGGCGCGACCGCCAACGTGGAAGCATTACGCCAAAAGATAATGGAATCAGGCGGCATAGATAAAATCTCCACCGGATTTACATACGGGTCTAGCATAAATTCTGCCGGCACCACTAGAGCCTGTATGAGAAACGGCGGAAATTCATTCTACGCTGAGCTGAAATGGCTGGTCTCAAAGTCTAAGGGGCAGAATTTCCCCCAGACCACGAATACGTACCGGAACACAGATACCGCCGAGCATCTGATCATGTGGGGAATCCATCACCCCAGTTCAATCCAGGAGAAGAATGACTTATACGGTACACAATCCCTGTCCATATCAGTAGGTAGCTCTACATATCGGAACAATTTCGTGCCTGTCGTCGGGGCTAGGCCTCAGGTAAACGGCCAGTCCGGTAGAATCGATTTTCACTGGACCCTCGTCCAGCCTGGGGACAATATAACGTTTAGTCACAACGGAGGTCTCATCGCCCCCAGCCGGGTATCTAAGCTTATTGGCAGGGGCCTGGGTATTCAGAGCGACGCCCCAATTGACAATAATTGCGAAAGCAAGTGCTTCTGGAGGGGTGGAAGTATTAACACAAGACTGCCTTTCCAAAACCTGAGCCCTAGAACTGTGGGACAGTGCCCAAAATACGTCAACAGGAGATCACTTATGCTGGCGACAGGAATGCGCAATGTACCTGAACTTATTCAAGGGCGAGGACTGTTTGGTGCCATAGCTGGGTTCCTGGAAAACGGTTGGGAGGGAATGGTGGACGGCTGGTACGGGTTTAGACACCAAAACGCACAAGGAACCGGCCAGGCTGCCGATTATAAGTCCACACAAGCAGCCATCGATCAAATTACCGGTAAGCTGAATCGGTTAGTTGAAAAAACCAATACCGAGTTTGAATCCATCGAGAGTGAGTTCTCAGAGATCGAGCACCAGATAGGCAATGTGATCAACTGGACAATGGATTCAATTACCGATATCTGGACCTACCAGGCTGAGCTGCTGGTGGCCATGGAAAATCAGCATACAATTGATATGGCCGACAGTGAGATGCTGAACTTGTATGAAAGAGTTAGAAAACAGCTGAGGCAAAATGCCGAAGAGGATGGCAAGGGATGTTTTGAAATCTATCATGCGTGTGATGATAGCTGTATGGAATCCATCAGGAACAATACATACGATCACTCACAGTATAGAGAAGAAGCACTCCTGAACAGATTAAATATCAATCCAGTGACCTTATCATCTGGCTACAAGGATATAATTCTTTGGTTTTCGTTTGGGGCTTCCTGCTTCGTGTTGCTGGCCGTGGTCATGGGTCTAGTGTTTTTTTGCTTGAAAAACGGAAATATGCGGTGTACCATCTGTATC 3030 ATGTACAAGATTGTGGTTATAATTGCGCTTCTGGGAGCTGTGAAGGGATTGGACAAGATCTGCCTTGGGCACCATGCCGTTGCAAATGGTACCATTGTGAAGACGCTGACCAATGAGCAGGAAGAGGTGACCAATGCTACAGAGACAGTGGAGTCCACTGGCATCAACCGACTCTGTATGAAAGGTAGAAAACACAAAGATCTCGGCAATTGCCATCCTATAGGTATGCTGATTGGTACGCCTGCCTGTGACCTCCATCTGACTGGCATGTGGGACACGCTGATCGAAAGGGAGAATGCCATTGCGTACTGTTATCCTGGCGCTACGGTGAACGTGGAAGCCTTACGGCAGAAGATCATGGAATCCGGCGGGATCAATAAGATTAGCACCGGATTCACTTACGGATCTTCTATCAACAGCGCTGGCACCACTAGGGCATGCATGAGAAACGGCGGGAATAGTTTTTACGCTGAGCTTAAGTGGTTGGTTTCTAAGAGTAAGGGACAGAACTTCCCTCAGACCACTAATACCTACAGGAACACCGACACCGCAGAGCATTTAATCATGTGGGGAATCCACCATCCATCCTCCACTCAGGAAAAGAATGACTTATACGGAACACAGAGCCTTTCCATATCTGTCGGTTCCTCCACATATAGAAATAATTTTGTGCCCGTGGTCGGTGCACGACCTCAGGTGAATGGCCAGTCAGGAAGAATCGATTTTCACTGGACCCTGGTACAGCCTGGCGACAATATCACCTTCAGCCATAACGGCGGTCTGATCGCCCCTAGTCGGGTGAGTAAATTGATAGGTCGGGGACTGGGAATCCAGAGTGATGCTCCTATTGATAATAATTGCGAGTCAAAATGTTTTTGGCGCGGCGGCTCTATTAACACCAGATTACCTTTCCAGAACCTGAGCCCTCGGACTGTTGGACAGTGTCCTAAATATGTGAATCGCAGGTCTCTGATGCTGGCTACAGGCATGAGGAACGTGCCTGAGCTCATCCAGGGAAGGGGGCTGTTCGGGGCCATCGCTGGATTCCTGGAAAACGGATGGGAGGGAATGGTCGATGGTTGGTACGGTTTTCGGCATCAGAATGCTCAAGGGACGGGCCAGGCGGCTGATTATAAGTCAACGCAGGCGGCCATAGACCAGATCACCGGAAAGCTCAACCGCCTGGTGGAGAAGACAAATACAGAGTTTGAGTCTATAGAGTCCGAGTTTTCCGAAATCGAACACCAGATCGGGAATGTGATAAACTGGACCAAAGATTCTATCACTGACATTTGGACTTACCAGGCAGAACTATTGGTGGCCATGGAAAATCAGCACACCATCGACATGGCCGACTCTGAAATGCTGAACTTGTATGAGAGAGTGCGCAAGCAGCTGCGACAAAATGCCGAAGAAGACGGAAAGGGCTGTTTTGAAATCTATCATGCTTGTGATGACTCTTGCATGGAATCTATTAGGAACAATACCTATGATCATTCTCAGTACCGGGAAGAAGCATTGCTGAACCGCTTGAATATAAACCCAGTGACGCTGTCATCTGGTTATAAAGACATTATCCTGTGGTTTAGCTTTGGTGCCTCATGCTTTGTACTCCTAGCCGTAGTCATGGGCCTGTTTTTCTTCTGCCTGAAGAACGGGAACATGCGATGCACTATTTGCATC 3031 ATGTACAAGATCGTGGTGATCATAGCCTTACTGGGGGCCGTAAAAGGTCTGGATAAGATTTGTCTGGGCCACCACGCTGTCGCCAATGGTACCATTGTGAAGACACTAACCAACGAGCAGGAGGAGGTCACAAACGCTACCGAGACGGTTGAATCTACTGGTATAAACCGCCTTTGCATGAAGGGACGCAAACATAAGGATCTGGGGAACTGTCACCCCATTGGTATGCTGATCGGAACCCCTGCATGTGACCTACACCTGACCGGAATGTGGGATACCTTAATAGAGCGAGAGAACGCGATCGCCTACTGTTATCCGGGGGCTACGGTGAACGTTGAGGCTCTGAGGCAGAAGATAATGGAAAGTGGGGGCATCAACAAGATTAGTACCGGATTCACTTATGGTAGTAGCATTAATAGTGCTGGGACTACCAGAGCATGTATGAGAAATGGCGGGAACAGCTTCTATGCCGAGCTGAAGTGGCTAGTGAGCAAGAGCAAGGGCCAAAACTTTCCCCAAACGACCAACACATACCGCAATACCGATACAGCAGAGCATCTCATAATGTGGGGAATCCACCACCCTAGTTCAACCCAGGAGAAGAACGATCTTTATGGAACTCAGTCCCTGTCTATCAGCGTGGGGAGTTCTACATATCGCAATAACTTTGTGCCAGTCGTGGGGGCCCGACCACAGGTAAACGGTCAGTCTGGTCGAATTGACTTTCATTGGACCTTGGTCCAGCCGGGCGATAATATCACATTTTCCCATAATGGAGGCCTGATAGCCCCTTCCAGAGTTAGCAAATTGATAGGCCGAGGACTCGGGATCCAGAGCGATGCACCCATCGACAACAACTGCGAGAGCAAATGCTTCTGGCGGGGCGGAAGCATTAACACTAGATTACCCTTCCAGAACCTTAGTCCTCGCACCGTGGGCCAGTGCCCTAAATATGTGAACCGGCGCTCACTGATGCTGGCCACAGGCATGAGGAATGTCCCCGAGCTGATCCAGGGCAGAGGACTCTTCGGTGCTATCGCAGGATTTCTTGAGAACGGATGGGAAGGAATGGTAGACGGATGGTACGGGTTCCGACATCAGAACGCTCAGGGCACTGGCCAAGCAGCCGACTACAAATCCACACAGGCGGCCATCGATCAGATAACAGGCAAACTGAATCGGCTAGTAGAGAAGACCAACACCGAATTCGAATCAATCGAGTCTGAATTCAGCGAGATAGAGCACCAAATCGGGAATGTGATTAACTGGACAAAGGATTCCATAACCGACATTTGGACCTACCAAGCCGAACTGCTGGTCGCGATGGAAAACCAACATACCATCGACATGGCAGACTCCGAAATGCTGAATCTGTACGAACGTGTGCGGAAACAGCTGAGACAGAATGCTGAAGAAGACGGGAAAGGCTGTTTTGAAATCTACCACGCCTGCGACGACTCATGCATGGAAAGCATCAGGAATAACACTTATGACCATTCCCAGTACCGGGAAGAAGCACTCCTGAACCGGTTGAACATTAATCCGGTTACCTTGAGCTCTGGATATAAAGACATCATCCTATGGTTCAGCTTCGGCGCATCCTGCTTTGTTCTGCTTGCAGTGGTCATGGGGCTGTTCTTTTTTTGCCTGAAGAATGGCAACATGAGATGTACCATTTGCATC 3032 ATGTATAAGATAGTAGTCATCATAGCTCTCTTGGGCGCCGTGAAAGGGCTGGACAAGATCTGTCTGGGTCATCATGCCGTGGCCAACGGAACAATCGTGAAAACCTTGACTAATGAGCAGGAGGAGGTGACCAATGCGACCGAGACCGTTGAAAGTACGGGCATTAATAGGCTCTGTATGAAGGGTAGGAAACATAAGGACCTTGGGAACTGTCACCCCATTGGAATGCTGATTGGGACTCCTGCATGTGACTTACACTTAACAGGCATGTGGGACACTCTGATTGAGAGGGAGAACGCCATTGCCTATTGTTATCCCGGCGCCACCGTGAACGTGGAGGCACTGCGGCAGAAGATAATGGAAAGCGGAGGGATTAATAAAATCAGCACCGGATTCACTTATGGTAGTTCTATTAATTCCGCCGGGACAACAAGGGCATGTATGAGGAACGGAGGTAATTCCTTCTACGCGGAGCTGAAGTGGCTGGTCTCTAAGTCCAAGGGGCAGAACTTTCCCCAGACTACAAACACCTACCGAAATACAGATACCGCTGAGCACCTGATCATGTGGGGAATTCATCACCCTTCATCAACACAAGAGAAGAACGACCTGTACGGCACACAGTCACTGTCAATCTCAGTAGGGAGCTCGACATATAGAAATAATTTCGTCCCGGTGGTGGGCGCTCGGCCGCAGGTTAATGGCCAGAGTGGTAGAATCGACTTTCACTGGACGCTGGTCCAGCCAGGCGATAATATCACGTTCTCACACAATGGAGGCCTGATAGCCCCAAGCCGCGTGTCCAAGCTGATAGGGCGAGGACTTGGTATCCAGAGTGATGCCCCCATCGATAACAACTGCGAATCCAAGTGTTTCTGGCGTGGCGGCTCAATTAACACCCGGCTTCCATTCCAGAACCTTAGCCCCCGCACTGTCGGACAATGCCCAAAGTATGTCAACAGGCGGAGCCTGATGCTGGCCACCGGCATGAGAAATGTGCCTGAGCTCATTCAGGGGCGGGGCCTTTTTGGGGCAATCGCTGGCTTTCTCGAGAATGGTTGGGAGGGAATGGTTGACGGCTGGTATGGCTTTAGACATCAGAATGCCCAGGGAACGGGCCAGGCTGCTGACTACAAGTCCACCCAGGCCGCCATCGACCAAATTACCGGGAAGCTGAATAGACTCGTCGAAAAGACCAACACTGAATTTGAGAGTATCGAGTCTGAGTTTTCCGAGATCGAACATCAAATCGGAAACGTTATCAACTGGACTAAGGACTCAATCACCGACATTTGGACATATCAAGCGGAGCTCCTGGTGGCCATGGAAAATCAGCACACGATCGACATGGCCGACAGTGAGATGCTGAATCTGTATGAGCGAGTCCGTAAGCAGCTTAGGCAGAACGCTGAGGAGGATGGAAAAGGATGTTTCGAGATATATCACGCCTGTGATGACTCCTGTATGGAATCCATCAGGAACAACACATACGATCATAGTCAGTACAGGGAAGAAGCCTTGCTAAATAGGTTGAACATCAACCCTGTCACTCTGAGTTCTGGATACAAGGACATCATATTATGGTTTTCCTTTGGCGCCTCCTGCTTCGTCCTGCTAGCAGTGGTGATGGGCCTGTTTTTTTTTTGCCTTAAAAATGGCAATATGCGGTGCACCATTTGCATA 3033 ATGTATAAGATCGTTGTCATCATTGCTCTCCTCGGAGCCGTGAAAGGGCTCGATAAGATCTGTTTAGGACACCATGCCGTGGCAAACGGTACTATAGTCAAGACCCTAACAAATGAGAAAGAGGAGGTGACGAATGCCACAGAAACAGTAGAATCTACAGGACTGAACCGGCTGTGCATGAAGGGCCGCAAACACAAGGATTTAGGTAATTGTCACCCAATAGGCATGTTGATTGGAAGTCCGGCATGTGACCTGCACTTGACGGGCACATGGGATACCCTGATAGAAAGGGAGAACGCTATCGCCTACTGCTATCCGGGAGCCACGGTCAACGGGGAAGCGCTGCGGCAGAAGATTATGGAGTCGGGCGGTATAGATAAGATATCCACAGGCTTTACCTATGAATCCTCTATTAACTCAGCTGGTACAACTCGCGCTTGCATGAGGAACGGGGGGAACAGTTTCTACGCCGAACTCAAGTGGCTTGTTTCTAAGTCTAAGGGCCAGAATTTCCCACAGACTACCAATACCTATAGAAACACCGACACGGCTGAGCACCTTATTATGTGGGGTATTCACCACCCCTCAAGCACTCAGGAGAAGAACGACCTCTATGGTACCCAGTCCCTTTCCATCTCCGTTGGTAGTTCTACCTACCGCAACAATTTTGTTCCCGTGGTCGGTGCAAGACCACAGGTTAACGGCCAGAGTGGGCGCATCGATTTCCACTGGACGTTGGTCCAGCCTGGGGATAACATCACCTTTTCCCACAACGGGGGATTAATCGCACCCTCTCGGGTCTCTAAGCTGATCGGACGAGGACTGGGAATCCAAAGTGACGCACCAATAGATAATAATTGCGAGAGCAAATGCTTCTGGCGCGGTGGGTCAATCAATACACGGCTGCCGTTTCAGAATCTATCACCAAGGACTGTGGGACAGTGCCCCAAATATGTAAATAAGCGGTCCCTGATGCTCGCCACTGGTATGCGGAACGTGCCTGAGCTAATGCAAGGAAGGGGCCTGTTTGGGGCCATTGCCGGCTTTCTCGAAAACGGGTGGGAGGGCATGGTGGACGGATGGTACGGTTTCCGGCACCAGAATGCTCAAGGCACCGGTCAGGCTGCCGATTATAAAAGCACCCAAGCCGCTATCGATCAGATCACTGGCAAGTTAAACAGGCTGGTAGAAAAAACTAATACTGAATTCGAGTCCATTGAGTCCGAGTTCTCTGAGATTGAGCATCAGATCGGGAATGTTATTAACTGGACGAAAGACAGTATTACGGATATCTGGACATATCAAGCCGAGCTCCTGGTCGCTATGGAAAACCAACACACTATCGACATGGCCGACAGCGAAATGTTGAATCTTTATGAAAGAGTGAGGAAGCAGCTGCGTCAGAACGCAGAGGAGGATGGGAAAGGATGTTTTGAGATCTACCACGCCTGTGACGATTCCTGCATGGAGAGTATTAGAAACAACACATACGACCACAGCCAGTACCGGGAAGAGGCCCTATTGAACAGGCTTAATATTAATCCAGTAACCCTGTCGAGTGGGTATAAAGATATTATACTGTGGTTCTCCTTTGGCGCTTCTTGCTTTGTGCTGCTCGCGGTAGTTATGGGTTTGGTGTTTTTTTGCCTCAAGAACGGAAATATGCGTTGCACCATCTGTATC 3034 ATGTATAAGATCGTGGTCATCATCGCCCTGCTTGGAGCTGTAAAAGGTCTCGACAAGATTTGTCTTGGACATCATGCTGTGGCAAATGGCACCATTGTAAAGACCCTGACTAATGAGCAAGAAGAAGTAACCAACGCAACTGAGACCGTAGAGTCAACCGGCATTAATCGGCTCTGCATGAAGGGAAGGAAGCACAAAGATCTCGGCAATTGTCACCCAATAGGCATGTTGATTGGAACCCCTGCTTGTGACCTGCATCTCACGGGGATGTGGGATACTTTGATTGAAAGGGAAAACGCAATTGCGTATTGTTACCCGGGAGCCACCGTGAACGTCGAGGCCCTCCGACAAAAGATCATGGAATCAGGAGGGATCAACAAAATAAGCACTGGGTTTACCTATGGAAGTTCGATCAACTCAGCCGGGACAACGCGCGCTTGCATGAGGAATGGCGGAAATTCCTTCTACGCTGAACTCAAATGGCTCGTGTCGAAATCAAAGGGTCAGAACTTCCCACAGACTACTAATACCTACAGAAATACTGACACAGCGGAGCATTTGATCATGTGGGGCATACACCACCCTTCTTCCACACAGGAGAAGAATGACCTTTACGGCACGCAGAGTCTGTCCATCAGCGTAGGAAGCTCAACCTACAGAAATAATTTCGTTCCCGTGGTGGGGGCTCGACCACAGGTTAACGGGCAGTCCGGTCGTATTGATTTTCATTGGACATTGGTGCAGCCCGGCGATAACATTACTTTTAGCCACAACGGAGGCCTAATTGCCCCTAGCAGAGTCTCCAAACTGATCGGGAGGGGACTGGGGATACAGTCAGATGCCCCTATCGACAACAATTGTGAGAGCAAGTGTTTCTGGCGAGGCGGAAGCATTAACACCCGGTTACCCTTTCAGAACCTATCTCCAAGAACTGTGGGTCAGTGCCCAAAATACGTGAACAGACGGTCTCTGATGTTGGCTACTGGTATGCGCAACGTTCCGGAACTAATTCAAGGCAGAGGACTGTTCGGCGCCATCGCAGGGTTCCTCGAGAACGGGTGGGAGGGGATGGTCGATGGGTGGTACGGCTTTAGGCATCAGAACGCTCAGGGGACTGGTCAGGCCGCCGATTACAAAAGCACGCAAGCTGCTATAGATCAGATCACAGGGAAACTGAATCGCCTCGTTGAGAAAACTAACACCGAATTTGAATCAATAGAATCCGAATTCAGTGAAATCGAGCACCAGATAGGGAACGTAATCAACTGGACCAAAGACAGTATTACAGACATCTGGACATACCAGGCGGAACTTTTAGTCGCTATGGAGAATCAGCACACAATAGACATGGCCGACAGCGAAATGTTGAACCTGTACGAACGAGTAAGGAAGCAGCTGAGGCAAAACGCAGAAGAGGACGGAAAGGGCTGCTTTGAGATATACCACGCATGTGATGATAGCTGTATGGAGTCAATTCGGAACAATACATATGATCACTCTCAATACCGTGAGGAAGCTCTGCTCAATCGTCTGAATATTAACCCAGTGACTCTTTCCAGTGGGTACAAAGACATCATTCTTTGGTTTTCCTTCGGAGCTTCCTGCTTTGTGCTGCTGGCAGTCGTTATGGGATTGTTCTTTTTCTGCCTGAAGAACGGGAACATGCGCTGTACTATATGTATC 3035 ATGTACAAGGTAGTGGTAATAATTGCTCTGCTGGGAGCCGTGAGAGGTCTGGATAAAATCTGTTTGGGTCACCACGCCGTCGCCAACGGGACGATCGTCAAAACACTAACAAATGAGCAAGAAGAAGTGACCAACGCAACAGAGACAGTGGAGAGTAAGAGCCTGGGAAAGCTTTGCATGAAGGGCCGCTCATATAACGACCTGGGCAACTGTCACCCCATCGGTATTCTGATTGGGACTCCAGCTTGCGACTTGCATCTGACCGGCACCTGGGACACACTCATCGAGAGAGAAAACGCAGTGGCTTACTGCTACCCTGGCGCTACCGTCAATGAAGAAGCCCTGCGACAGAAGATTATGGAGAGCGGTGGGATCAGCAAAATCTCCACCGGTTTCACCTATGGAACCTCCATTAACAGCGCAGGCACAACAAAAGCTTGCATGAGGAATGGCGGCAACTCGTTCTATGCTGAACTGAAATGGCTGGTGTCCAAAAATAAGGGTCAGAATTTCCCTCAGACTACCAACACTTACAGGAACACGGATACAGCAGAGCACCTGATTATATGGGGGATTCACCACCCTTCGTCTACCCAAGAGAAAAATGACCTGTACGGAACTCAGAGCCTTTCAATATCCGTGGGGTCCAGTACATATCAAAATAATTTTGTCCCCGTGGTTGGCGCCCGTCCACAGGTTAACGGTCAGTCAGGGCGGATCGATTTTCATTGGACCTTACTTCAGCCCGGAGACAATATCACTTTTTCTCACAACGGAGGACTCATCGCCCCCTCCCGTGTGTCCAAGCTCATAGGACGGGGCCTGGGTATCCAGAGCGAGGCCCCCATCGATAACGGCTGCGAGAGCAAATGTTTTTGGAAGGGAGGGAGTATAAACACTAAGCTCCCATTCCAAAATTTAAGTCCACGTACTGTGGGCCAGTGTCCCAAGTATGTGAACAAAAGAAGCTTGATGCTGGCAACTGGGATGCGGAACGTGCCTGAGATCATGCACGGTCGGGGCCTGTTTGGCGCTATCGCAGGGTTTATTGAAAATGGCTGGGAGGGCATGGTTGATGGGTGGTACGGGTTTAGGCATCAGAATGCCCAGGGCACTGGTCAGGCGGCCGATTACAAGAGTACTCAGGCTGCCATCGACCAGATCACCGGCAAGCTGAACCGGTTGATCGAAAAGACAAACACTGAATTCGAGAGTATCGAAAGCGAATTTTCTGAGATCGAGCACCAAATCGGGAATATAATTAATTGGACAAAGGACTCGATCACTGACATATGGACATACCAAGCCGAGCTGCTGGTGGCCATGGAAAACCAGCATACCATAGACATGGCCGATTCAGAAATGCTTAATCTTTACGAGCGTGTTAGGAAGCAACTGAGGCAGAATGCCGAAGAGGACGGTAAGGGGTGCTTTGAGATTTATCACGCATGTGACGACAGCTGTATGGAGTCCATTAGAAATAATACCTACGATCACAGTCAGTATAGAGAAGAGGCATTGCTTAATAGGCTGAACATAAATCCCGTCAAGCTGTCTTCGGGGTACAAGGACATTATCCTGTGGTTCAGCTTTGGCGCATCGTGTCTGATATTACTGGCCGTCGTGATGGGATTAGTGTTTTTCTGCTTAAAGAACGGTAACATGCGCTGTACTATCTGTATC 3036 ATGTACAAGATCGTGGTCATTATCGCTCTGTTAGGGGCAGTAAAAGGCCTGGACAAAATCTGCCTTGGCCATCATGCTGTGGCTAATGGTACAATTGTCAAAACCCTCACAAATGAACAGGAGGAGGTGACAAACGCCACAGAAACTGTGGAGAGTACAGGGATCAACCGTCTCTGCATGAAGGGAAGAAAGCATAAAGACCTTGGAAACTGTCATCCCATAGGCATGCTGATCGGCACTCCCGCCTGTGACCTGCACCTGACCGGTATGTGGGACACCCTGATCGAAAGGGAGAATGCCATTGCCTACTGTTATCCTGGCGCAACAGTGAACGTAGAAGCCTTAAGACAGAAGATCATGGAATCCGGAGGCATAAACAAAATTAGTACTGGATTCACCTACGGGAGCTCCATTAACTCTGCAGGCACCACTCGGGCATGCATGCGCAACGGCGGTAACAGCTTCTATGCCGAGCTGAAGTGGTTAGTGTCCAAGTCGAAAGGCCAGAACTTTCCCCAGACGACAAACACATATCGGAACACCGATACTGCAGAACACCTGATCATGTGGGGGATTCACCACCCCAGTTCCACCCAGGAGAAGAACGATCTGTACGGTACTCAGAGCCTGTCCATAAGTGTTGGATCCTCTACATATCGGAATAATTTCGTGCCCGTGGTGGGCGCAAGACCACAGGTGAACGGCCAGTCTGGGAGAATTGACTTTCATTGGACTCTGGTGCAACCAGGGGACAATATTACCTTCTCACATAATGGCGGCCTGATCGCACCTAGCAGGGTGTCCAAGCTGATAGGACGCGGACTCGGAATTCAGTCGGATGCACCTATCGATAATAACTGCGAGTCTAAGTGTTTTTGGAGAGGCGGTTCAATCAATACTAGGCTTCCTTTTCAGAACCTGAGCCCCAGAACAGTGGGGCAATGCCCTAAATATGTGAATAGGCGGTCTCTGATGCTGGCCACTGGGATGAGAAATGTGCCAGAGCTGATTCAGGGTAGAGGCCTGTTCGGCGCAATCGCAGGGTTCCTCGAAAACGGCTGGGAAGGTATGGTGGACGGATGGTACGGGTTCCGACACCAAAACGCCCAGGGGACGGGCCAGGCCGCCGATTACAAATCAACTCAAGCCGCGATAGATCAGATAACCGGAAAGCTGAACAGACTCGTCGAGAAGACCAATACCGAGTTTGAGTCCATCGAAAGCGAGTTCTCAGAGATTGAGCATCAGATAGGGAACGTAATTAACTGGACGAAAGATAGCATCACGGACATCTGGACATATCAGGCGGAACTACTGGTGGCAATGGAAAATCAGCATACCATCGACATGGCCGACAGTGAGATGTTAAATCTCTATGAGCGGGTGCGGAAACAGCTGAGGCAAAACGCTGAAGAAGACGGAAAAGGGTGCTTTGAGATCTACCATGCCTGCGACGATAGCTGCATGGAGTCAATTCGGAACAATACTTATGACCACTCCCAGTATCGGGAGGAGGCCCTGCTCAATCGACTGAACATAAACCCAGTGACTCTGAGTTCCGGATACAAAGATATTATTCTTTGGTTCAGCTTCGGAGCTTCTTGTTTTGTCCTCCTAGCAGTGGTAATGGGCCTCTTTTTCTTTTGCCTGAAGAACGGAAACATGAGGTGCACAATTTGTATT 3037 ATGTACAAAATAGTGGTGATAATCGCCCTTCTCGGCGCAGTGAAAGGGCTCGACAAGATATGTCTGGGACATCACGCTGTGGCTAATGGCACTATCGTGAAGACGCTCACAAATGAACAGGAGGAGGTTACAAATGCCACTGAGACAGTTGAAAGCACAGGAATCAATAGATTGTGTATGAAAGGCAGAAAGCATAAGGACTTGGGGAACTGTCACCCTATTGGCATGCTTATCGGCACCCCTGCTTGTGATCTACATTTGACAGGCATGTGGGACACCCTTATTGAGCGCGAAAACGCAATCGCGTACTGTTATCCTGGTGCTACTGTGAACGTAGAAGCTCTGAGGCAGAAGATAATGGAATCTGGCGGGATAAATAAAATCTCAACCGGCTTCACATACGGGAGTAGCATTAATAGCGCCGGTACTACCCGGGCCTGTATGAGGAATGGAGGAAACTCTTTTTACGCAGAGCTCAAGTGGCTAGTATCTAAGTCCAAGGGACAGAATTTTCCCCAGACTACTAATACTTACCGCAATACGGATACCGCAGAACACTTAATTATGTGGGGCATACATCACCCATCCTCTACCCAAGAAAAGAACGACCTTTACGGCACACAGTCCTTGAGTATATCTGTGGGGAGTAGCACCTATAGGAACAATTTCGTTCCGGTCGTGGGCGCTCGCCCCCAGGTGAACGGCCAATCAGGACGGATCGACTTCCACTGGACCCTGGTCCAGCCCGGCGATAACATCACATTTTCCCATAACGGAGGACTTATAGCACCCTCCCGGGTGTCTAAACTTATTGGACGGGGGCTGGGAATCCAGTCCGACGCCCCCATCGATAACAACTGTGAGTCTAAATGTTTTTGGCGCGGCGGATCTATCAACACCAGGCTTCCCTTCCAGAATCTGTCCCCCCGGACAGTGGGCCAGTGCCCAAAGTACGTTAACAGAAGGTCTTTAATGCTCGCCACCGGCATGCGAAACGTGCCTGAACTGATCCAGGGAAGAGGACTTTTCGGAGCCATCGCCGGCTTTTTAGAGAACGGATGGGAAGGGATGGTAGACGGGTGGTATGGATTCAGGCACCAAAACGCTCAGGGGACCGGGCAAGCAGCAGACTACAAAAGTACACAAGCCGCTATCGACCAAATCACGGGTAAACTGAACCGGCTTGTGGAAAAGACAAACACCGAATTTGAATCGATAGAGAGCGAATTCAGCGAGATCGAGCACCAAATAGGAAATGTGATCAACTGGACAAAGGATTCGATCACAGACATCTGGACGTACCAAGCCGAGCTCCTCGTAGCAATGGAGAACCAGCATACCATCGACATGGCCGATTCCGAGATGCTTAATCTTTATGAACGGGTCCGCAAACAGCTGCGCCAAAATGCCGAAGAAGATGGTAAAGGATGTTTTGAAATCTATCATGCTTGTGATGATTCCTGTATGGAGTCAATCCGGAATAATACATACGACCACAGCCAGTACCGGGAAGAAGCCCTGCTGAATCGCTTAAATATCAACCCCGTTACCCTTTCCTCTGGATATAAGGATATTATCCTGTGGTTTTCATTTGGGGCATCCTGTTTCGTCCTTCTGGCAGTGGTCATGGGACTTTTTTTTTTCTGTCTGAAGAACGGAAACATGCGGTGTACGATCTGTATA 3038 ATGTATAAAGTCGTGGTTATCATCGCCCTTCTGGGAGCCGTCAGAGGCCTGGACAAGATATGTTTGGGGCATCATGCGGTAGCTAATGGAACCACTGTCAAAACACTTACTAATGAACAGGAAGAGGTTACGAACGCCACCGAAACAGTGGAATCTACCAGCCTGAATAAATTATGCATGAAGGGACGACGCTACAAGGATCTGGGGAATTGCCACCCCATCGGAATGCTGATTGGAACACCAGTCTGTGACCTCCACCTTACAGGGACGTGGGATACCTTGATTGAGCGGGAGAATGCAACAGCTTACTGTTATCCCGGAGTAACTATTAATGAGGAGGCTCTCCGTCAAAAGATAATGGAGTCAGGAGGTATTAGTAAAATGCGCACTGGCTTTACATACGGGCCCTCTATAAACAGCGCAGGAACCACTCGTTCATGTATGCGCAATGGGGGCAACTCGTTCTACGCCGAGCTGAAGTGGCTGGTGAGTGGCACCAAAGGTCAGAATTTTCCCCAGACTACAAACACCTACCGGAACACAGACACTGCCGAGCATCTGATCATCTGGGGGATACATCACCCTTCCTCTACTCAAGAAAAGAACGATCTGTATGGCACACAAAGCCTGTCTATATCCGTGGGTTCTTCTACCTATCAAAACAACTTTGTTCCAGTTATAGGCGCCCGGCCCCAGGTGAACGGGCAGTCAGGCCGCATCGAGTTTCACTGGACTCTGGTCCGGCCCGGAGATAATATTACATTCAGTCATAACGGCGGTTTGATCGCCCCAGACCGAGTGAGCAAGCTCATCGGGAAGGGGATTGGCATACAATCCGGTGCTGTGATTGACAAGGATTGCGAGAGTAAGTGCTTTTGGCGAGGCGGATCTATTATTACCGAGCTGCCATTTCAGAACCTTTCTCCTCGAACCGTTGGGCAGTGCCCCAAATATGTGAAAAAGAGGTCACTGCTCCTCGCCACTGGCATGCGAAATGTTCCTGAGGTGGTGCAGGGCCGTGGGTTGTTCGGTGCCATCGCAGGGTTCATCGAGAATGGATGGGAAGGTATGGTCGACGGATGGTACGGATTCCGCCATCAGAATGCACAGGGTATCGGACAGGCCGCCGATTATAAGAGCACCCAGACGGCTATAGACCAAATCACCGGCAAGCTTAACCGGCTCATAGAAAAGACCAACACAGAATTTGAGTCCATCGAGTCAGAATTCAGCGAAATTGAACATCAGATTGGCAACGTCATCAATTGGACCAAGGACTCCATCACTGATATCTGGACATACCAGGCAGAACTTTTGGTTGCTATGGAGAACCAACACACCATAGATATGGCCGATTCCGAGATGTTGAATCTGTACGAGAGGGTCCGTAAGCAGCTGAGGCAGAACGCTGAGGAGGACGGGAAGGGGTGCTTTGAGATCTACCACACCTGTGACAATAGCTGCATGGAGTCGATCCGGAATAACACTTATGACCATAGTCAATACAGAGAGGAAGCCCTGCTCAATCGTTTAAATATTAATCCAGTAAAGTTATCTTCAGGGTACAAGGATATTATTCTCTGGTTCTCTTTTGGGGCTAGCTGTTTTGTGCTCCTGGCCGTTATAATGGGACTCGGGTTCTTCTGCCTAAAAAATGGCAACATGCGCTGTACCATTTGCATT 3039 ATGTACAAGATTATCGTGATCATCGCACTGCTGGGCGCCGTTAAAGGGCTGGACAAAATATGCTTGGGACACCACGCCGTAGCTAATGGAACAATCGTCAAAACCCTGACTAATGAGCAAGAGGAGGTCACAAATGCAACGGAAACAGTCGAATCCACTGGCATTAATAGGTTGTGCATGAAGGGCCGAAAGCACAAAGATCTCGGAAATTGTCATCCCATCGGGATGCTGATTGGCACCCCTGCCTGTGATTTGCACTTAACAGGGACTTGGGACACTCTGATAGAGCGTGAAAACGCAATTGCATATTGCTACCCAGGGGCAACGGTCAACGTGGAGGCTCTCCGACAGAAAATTATGGAAAGCGGAGGGATCGATAAGATTTCGACAGGCTTCACGTACGGCTCCTCAATCAACTCTGCCGGTACGACGCGCGCGTGTATGCGGAATGGAGGGAACAGCTTTTACGCAGAACTGAAGTGGCTCGTAAGCAAAAGTAAAGGGCAAAATTTCCCTCAGACTACAAATACCTACCGCAACACAGACACAGCGGAGCACCTGATTATGTGGGGAATTCACCATCCCTCAAGTACCCAGGAGAAGAACGACTTATATGGCACGCAGAGTCTTTCCATTTCTGTGGGGTCTAGCACCTATAGGAACAATTTCGTCCCAGTTGTCGGCGCTAGGCCTCAGGTGAATGGACAAAGCGGCCGCATAGATTTCCACTGGACCCTGGTCCAGCCCGGCGATAATATCACATTTTCTCACAACGGAGGACTGATTGCTCCTAGCAGAGTATCAAAACTGATTGGGAGAGGCCTTGGCATTCAGTCTGACGCCCCCATTGACAATAATTGTGAGTCTAAGTGTTTTTGGCGGGGAGGAAGCATCAATACCAGACTTCCCTTTCAAAACCTGAGTCCGCGAACTGTCGGACAGTGCCCCAAATACGTTAATAGGCGCTCCCTAATGCTTGCTACAGGTATGAGGAATGTACCAGAGTTAATTCAGGGGCGCGGCCTTTTTGGCGCCATCGCCGGCTTCCTGGAGAACGGCTGGGAGGGCATGGTGGATGGGTGGTATGGCTTCCGCCATCAGAACGCACAGGGGACGGGCCAGGCTGCAGATTATAAGTCAACCCAGGCTGCAATAGACCAAATTACTGGGAAGCTGAATAGGCTAGTGGAGAAGACCAACACTGAGTTTGAATCAATTGAGAGCGAATTTAGTGAGATCGAGCACCAGATCGGTAACGTGATTAACTGGACGAAAGATTCAATTACTGACATTTGGACATATCAGGCTGAGTTGCTGGTGGCGATGGAGAACCAGCACACCATAGATATGGCGGATAGCGAGATGCTTAATCTGTACGAACGGGTGCGCAAGCAGCTCCGCCAGAACGCTGAAGAAGATGGCAAGGGGTGCTTTGAGATTTACCACGCTTGCGATGATTCATGCATGGAGTCCATTCGGAATAATACATACGACCACAGTCAGTACAGGGAAGAAGCCCTACTGAACCGGTTGAACATTAACCCTGTGACCCTCAGTTCAGGGTACAAAGACATAATACTTTGGTTCTCCTTCGGGGCCTCATGTTTCGTGCTGCTGGCAGTCGTTATGGGCCTATTCTTCTTCTGCTTGAAGAATGGAAATATGCGTTGCACCATCTGCATC 3040 ATGTACAAAATCGTCGTCATCATTGCACTTCTGGGAGCCGTGAAGGGGCTGGATAAGATCTGCCTCGGCCATCATGCCGTCGTGAACGGTACCATAGTGAAGACATTGACGAACGAGCAAGAGGAAGTCACGAACGCCACCGAGACGGTGGAATCCACGGGACTGAATCGTTTGTGCATGAAAGGCAGGAACCATAAGGATCTGGGAAATTGCCATCCCATAGGCATGCTTATTGGCACGCCAGCCTGTGACCTACACTTAACCGGCACTTGGGACACTTTGATCGAGCGCGAGAATGCCATCGCCTACTGTTATCCAGGAGCCACCGTAAACGAAGAGGCTCTGAGACAGAAGATCATGGAGAGTGGCGGTATAAACAAAATCAGCACCGGCTTCACCTACGGGAGCTCTATCAACTCAGCCGGTACTACTAGAGCTTGCATGCGCAACGGCGGAAACTCCTTCTACGCAGAACTTAAGTGGCTCGTCAGCAAGAGCAAGGGCCAGAACTTTCCTCAGACAACCAACACCTACCGGAATACCGATACTGCCGAGCACTTGATAATGTGGGGCATCCACCACCCTTCCTCTACTCAGGAAAAGAACGATCTGTATGGTACCCAGTCTCTGTCCATATCAGTGGGTTCTTCAACATACCAGAACAATTTCGTCCCTGTGGTAGGAGCAAGGCCCCAGGTAAATGGCCAGAGCGGCCGCATCGACTTTCATTGGACTCTGGTGCAGCCAGGGGACAATATTACCTTCAGTCACAACGGCGGCCTGATCGCACCATCCAGAGTGTCTAAACTGATAGGCCGAGGATTGGGAATTCAGTCAGACGCACCCATAGATAACAATTGCGAATCGAAGTGTTTCTGGCGCGGCGGCTCAATAAACACCCGACTTCCATTCCAAAACCTCTCTCCCAGAACTGTGGGGCAGTGCCCCAAATACGTGAATAAGAGGTCGCTCATGTTAGCCACTGGTATGCGAAACGTCCCGGAACTGATGCAGGGACGAGGCCTTTTTGGGGCTATAGCAGGCTTCATCGAGAATGGATGGGAAGGCATGGTTGATGGGTGGTATGGCTTCCGCCATCAGAATGCTCAGGGGACAGGGCAAGCGGCCGATTACAAATCAACCCAGGCCGCTATAGATCAAATCACTGGCAAGCTGAATCGCCTCATCGAAAAAACAAATACGGAGTTCGAGTCCATTGAAAGCGAGTTTTCCGAGATTGAACACCAAATTGGCAACGTCATAAACTGGACTAAGGACTCTATTACCGACATATGGACTTACCAGGCAGAGCTTCTGGTCGCTATGGAGAACCAGCACACCATCGATATGGCCGATTCCGAAATGTTAAACCTCTACGAAAGAGTGCGCAAGCAGCTCAGACAGAACGCCGAAGAAGATGGCAAAGGGTGCTTTGAAATCTACCATGCCTGCGACGATAGTTGTATGGAGTCGATCCGCAATAACACTTACGATCACAGTCAATATCGGGAGGAGGCACTGTTAAACAGGCTGAACATTAACCCGGTAACCCTCTCTAGTGGTTACAAAGACATCATACTTTGGTTTTCGTTTGGGGCATCTTGTTTTGTGCTCTTGGCCGTAGTGATGGGACTTGTTTTCTTTTGTCTCAAGAACGGCAATATGCGGTGTACTATTTGCATC 3041 ATGTATAAAATCGTCGTGATCATCGCCCTGTTAGGTGCGGTCAAGGGCTTGGACAAGATTTGTCTGGGACATCACGCAGTCGCCAACGGAACCATCGTTAAAACGCTGACTAACGAGCAGGAAAAAGTTACTAATGCCACAGAGACCGTTGAGTCAACCGGCCTCAATAGGCTTTGCATGAAAGGACGGAAGCATAAAGACCTGGGCAACTGCCATCCTATTGGGATGTTAATCGGTACCCCCGCATGCGACCTGCATCTGACTGGAACCTGGGACACCATTATTGAGCGCGAAAATGCCATCGCATATTGTTACCCCGGAGCTACTGTGAATGAAGAGGCCCTGAGGCAGAAGATCATGGAGTCCGGTGGAATTGACAAGATCTCCACTGGATTTACCTACGGGAGTTCTATCAATAGTGCAGGTACCACAAGAGCCTGTATGAGAAATGGGGGCAACAGCTTTTACGCCGAATTAAAATGGCTGGTGAGCAAGAGTAAGGGACAAAATTTTCCTCAGACTACAAACACCTACAGAAATACAGATACGGCTGAGCACCTTATCATGTGGGGCATCCACCATCCGTCATCCACCCAAGAGAAGAATGATCTTTACGGAACCCAGAGCTTGAGCATCTCCGTGGGTTCATCCACCTACCGGAACAACTTCGTGCCAGTGGTGGGGGCTAGGCCACAGGTGAACGGCCAGTCAGGCCGCATCGACTTCCACTGGACACTCGTGCAGCCTGGAGATAACATCACTTTCTCCCACAATGGAGGACTGATAGCCCCATCTCGCGTTAGCAAGCTGATTGGCCGGGGTCTCGGAATTCAATCTGACGCCCCCATAGACAATAACTGTGAAAGCAAGTGCTTCTGGCGTGGGGGGTCCATTAATACCCGTCTACCTTTTCAGAATCTGTCCCCCCGCACCGTCGGACAATGCCCTAAGTACGTGAATAAAAGGTCCCTTATGCTAGCTACGGGGATGCGGAATGTTCCGGAGCTAATCCAGGGGCGCGGGCTGTTCGGAGCCATCGCAGGTTTTCTCGAGAATGGCTGGGAGGGAATGGTGGACGGTTGGTACGGATTCCGCCACCAGAATGCCCAAGGCACAGGACAGGCAGCTGACTACAAATCAACGCAAGCTGCCATCGACCAGATAACAGGAAAACTGAACAGACTCGTCGAGAAGACCAATACAGAGTTCGAATCCATCGAGTCTGAATTTAGCGAAATCGAGCACCAGATCGGAAACGTTATCAACTGGACAAAAGACTCCATCACCGATATCTGGACTTACCAGGCTGAACTTCTTGTTGCCATGGAGAATCAGCATACTATTGATATGGCCGACTCAGAGATGCTCAACCTCTATGAACGGGTCCGGAAACAATTACGACAGAACGCGGAGGAGGACGGCAAAGGTTGCTTTGAGATATATCACGCGTGCGACGATTCGTGCATGGAATCTATCCGCAATAATACTTACGACCACTCTCAGTACCGGGAGGAAGCACTCCTGAATCGGTTGAACATCAACCCCGTGACACTTTCTTCCGGCTATAAGGATATAATCCTGTGGTTTTCCTTTGGAGCATCCTGTTTTGTACTCCTCGCCGTAGTGATGGGGCTGGTCTTTTTCTGCCTTAAGAACGGGAACATGAGGTGTACTATATGTATT 3042 ATGTACAAGGTGGTGGTCATAATCGCCTTGCTAGGCGCCGTGAGAGGGCTCGACAAAATTTGCTTGGGGCATCATGCAGTCGCTAATGGAACCATCGTGAAAACACTCACCAACGAGCAAGAAGAGGTTACTAACGCCACCGAGACCGTAGAGAGTAAATCCCTGGGGAAGCTGTGTATGAAGGGCCGGTCTTATAATGATCTGGGCAATTGCCATCCCATCGGAATTCTGATCGGGACCCCTGCATGTGATCTGCATCTAACTGGGACGTGGGATACTCTGATCGAGCGCGAGAACGCAGTTGCTTACTGTTATCCGGGCGCCACCGTGAACGAGGAGGCACTCCGACAGAAAATTATGGAATCGGGTGGAATTAGCAAGATATCTACTGGGTTCACCTATGGCACTAGCATCAACTCCGCTGGGACAACCAAAGCGTGTATGAGAAACGGGGGGAATTCTTTCTACGCCGAACTGAAATGGCTGGTGTCCAAAAATAAAGGGCAGAATTTTCCTCAGACCACCAACACATACCGGAACACCGACACCGCCGAGCACCTGATCATCTGGGGCATTCATCACCCGAGCTCGACTCAAGAGAAGAACGATCTCTACGGGACTCAGTCGCTGAGTATCAGCGTGGGAAGCAGTACTTACCAGAACAATTTTGTACCCGTGGTGGGAGCCCGGCCTCAAGTCAACGGCCAGTCCGGCAGGATTGACTTCCACTGGACCTTACTGCAGCCAGGGGACAACATCACCTTTTCACACAATGGTGGACTCATCGCACCCTCCAGAGTTAGCAAACTGATTGGAAGAGGGCTTGGTATTCAGTCGGAAGCCCCTATTGATAATGGTTGTGAGAGTAAGTGCTTCTGGAAAGGAGGCAGCATAAATACCAAACTCCCCTTCCAGAACCTCTCTCCCAGAACCGTCGGCCAGTGCCCTAAGTACGTGAATAAACGCTCGTTGATGCTCGCGACAGGAATGAGGAACGTGCCTGAAATTATGCATGGTCGCGGACTGTTCGGAGCTATCGCCGGGTTCATCGAGAATGGCTGGGAAGGGATGGTGGACGGTTGGTACGGGTTTCGACACCAGAACGCACAGGGCACTGGCCAGGCAGCAGATTATAAGTCCACTCAGGCCGCAATCGACCAGATTACCGGCAAATTAAATAGATTGATCGAGAAAACGAATACTGAGTTCGAGAGCATCGAATCGGAGTTCTCTGAAATCGAGCATCAGATTGGAAACATTATAAATTGGACCAAGGACAGCATTACAGATATTTGGACGTATCAGGCAGAGCTGCTGGTGGCCATGGAAAACCAGCATACGATCGACATGGCCGATTCCGAAATGCTCAACCTGTATGAAAGGGTGAGGAAACAGCTGAGACAAAACGCAGAAGAAGACGGCAAAGGTTGCTTCGAAATTTACCACGCTTGCGACGATTCATGCATGGAGAGCATTCGGAATAATACCTATGATCATAGCCAGTACAGAGAGGAGGCCCTGCTAAATAGACTGAATATAAATCCCGTAAAACTGAGCTCTGGCTATAAGGACATTATTCTGTGGTTTAGTTTCGGAGCATCCTGCCTCATCCTCCTGGCAGTGGTCATGGGCCTCGTGTTCTTTTGTCTGAAGAACGGAAATATGCGATGTACTATTTGTATC 3043 ATGTACAAAATAGTCGTGATCATCGCACTGCTGGGGGCCGTGAAAGGTCTCGATAAGATTTGCCTTGGACACCATGCCGTGGCTAACGGGACTATTGTGAAGACACTTACCAATGAGCAGGAGGAAGTTACCAACGCTACAGAAACTGTCGAGTCGACTGGTATTAATAGGCTGTGTATGAAGGGACGTAAGCATAAAGACCTCGGGAATTGCCACCCTATAGGCATGCTGATAGGCACCCCAGCATGTGACCTGCACCTCACAGGCATGTGGGACACATTAATCGAAAGGGAGAATGCCATAGCCTATTGCTACCCAGGTGCAACAGTTAATGTTGAAGCATTGCGGCAGAAAATCATGGAGTCCGGCGGCATTAACAAGATCTCTACGGGATTTACGTACGGCTCAAGCATTAATAGTGCCGGGACTACTCGAGCATGCATGAGGAATGGAGGGAACAGTTTCTACGCCGAGCTGAAGTGGCTCGTGTCTAAAAGTAAAGGGCAGAACTTCCCTCAGACCACTAATACCTACAGAAACACAGACACCGCAGAACACTTAATAATGTGGGGCATACATCACCCCAGCAGCACTCAGGAGAAAAACGACCTGTACGGTACCCAGTCCCTGTCCATTTCCGTGGGAAGTTCTACGTATCGGAATAACTTCGTCCCGGTGGTGGGAGCCAGGCCGCAGGTTAACGGACAAAGCGGGCGAATTGATTTCCACTGGACACTGGTGCAGCCTGGCGACAATATAACTTTCTCCCATAATGGCGGACTGATCGCTCCATCCCGGGTCAGCAAGCTAATCGGTAGAGGGCTGGGGATCCAATCAGACGCACCTATTGATAACAACTGCGAGAGTAAGTGCTTCTGGCGAGGCGGTAGCATAAACACACGTTTGCCATTTCAGAATCTTAGTCCTCGTACTGTGGGCCAATGTCCAAAGTATGTCAACAGGCGCAGTTTAATGTTAGCTACTGGAATGCGCAACGTACCTGAGCTCATTCAAGGTCGAGGCCTGTTCGGAGCCATTGCTGGGTTCCTTGAGAATGGGTGGGAGGGCATGGTCGACGGATGGTACGGATTCCGCCACCAGAACGCCCAGGGCACAGGCCAGGCAGCCGATTATAAAAGTACCCAGGCTGCCATCGACCAGATCACTGGGAAACTCAACCGTCTGGTCGAAAAGACTAACACCGAATTTGAGTCTATTGAATCAGAATTCAGCGAAATTGAGCACCAGATCGGCAATGTGATCAATTGGACGAAAGACTCTATTACCGACATTTGGACCTACCAGGCCGAGTTACTGGTGGCCATGGAGAACCAGCACACCATCGACATGGCCGATAGTGAAATGCTTAACCTCTACGAAAGAGTCCGAAAACAACTCCGCCAGAACGCGGAGGAGGATGGAAAGGGCTGCTTCGAAATCTATCATGCCTGCGACGACTCCTGTATGGAAAGCATTCGCAACAACACCTACGACCACAGTCAGTACAGGGAGGAGGCGCTGCTTAATAGGCTGAACATCAATCCGGTAACACTGTCATCGGGATACAAGGACATCATACTCTGGTTCTCATTCGGCGCGTCCTGTTTCGTACTGCTCGCAGTCGTAATGGGGCTCTTCTTCTTCTGCTTAAAGAACGGCAACATGCGCTGCACTATCTGCATT 3044 ATGTATAAAATTGTGGTCATAATTGCACTGCTCGGCGCAGTCAAGGGTCTGGATAAGATTTGCCTTGGTCACCATGCCGTAGCCAACGGAACCATTGTGAAGACCCTTACAAATGAACAAGAAGAAGTGACTAATGCAACTGAGACCGTGGAATCTACAGGTATCAATCGCCTGTGTATGAAGGGGCGAAAACATAAAGATCTCGGCAATTGTCACCCCATTGGGATGCTGATTGGCACCCCGGCATGTGACCTACATTTGACCGGAATGTGGGATACACTAATCGAACGGGAGAATGCTATTGCGTACTGTTACCCTGGCGCTACCGTCAATGTGGAGGCCCTGCGCCAAAAAATCATGGAATCTGGGGGAATCAATAAGATCTCCACTGGCTTCACTTATGGATCCAGCATTAACAGCGCTGGCACAACTCGCGCCTGTATGCGCAATGGGGGCAATTCCTTCTATGCAGAGCTTAAGTGGTTAGTGAGCAAGTCGAAAGGCCAAAACTTCCCTCAAACAACCAATACATATAGGAACACCGATACCGCTGAACATCTCATTATGTGGGGAATACATCATCCCAGCTCCACACAAGAGAAGAATGATTTGTACGGGACCCAATCCTTGTCTATTAGCGTAGGCTCCTCCACATACCGGAACAACTTCGTCCCAGTCGTGGGGGCACGGCCTCAGGTTAACGGACAGTCCGGCCGTATTGACTTCCACTGGACTCTGGTGCAACCAGGGGACAACATCACTTTCTCTCATAACGGGGGTCTGATCGCACCTAGTAGGGTGTCCAAACTTATAGGAAGGGGTCTCGGCATCCAAAGCGACGCCCCCATCGATAATAATTGCGAAAGCAAGTGTTTTTGGAGGGGAGGGAGCATCAATACTCGGTTACCATTTCAGAATTTAAGTCCAAGAACAGTAGGACAATGCCCTAAGTATGTTAATAGACGTTCCCTCATGTTAGCAACTGGAATGAGGAACGTTCCGGAGCTGATTCAGGGAAGAGGACTCTTCGGGGCAATCGCCGGTTTTTTGGAGAACGGATGGGAGGGCATGGTGGATGGTTGGTACGGATTCCGCCATCAGAACGCCCAGGGCACCGGGCAAGCTGCAGACTATAAATCAACACAAGCAGCAATTGATCAAATCACCGGCAAGTTGAACAGGCTGGTCGAGAAAACCAACACTGAATTCGAGTCCATCGAGAGCGAGTTCTCTGAAATAGAGCATCAGATTGGAAACGTTATCAACTGGACCAAGGATAGTATCACGGACATTTGGACTTATCAAGCCGAGCTGCTGGTCGCCATGGAGAATCAACATACTATCGACATGGCGGATAGTGAAATGCTCAACCTGTACGAGCGCGTGCGCAAGCAACTGCGCCAGAACGCTGAAGAGGACGGTAAAGGTTGCTTTGAAATTTATCACGCTTGTGATGACTCCTGCATGGAGTCGATCCGCAATAATACGTACGATCACAGCCAGTACCGGGAGGAGGCTTTGCTGAACCGGCTGAACATCAACCCTGTAACCTTGTCTTCTGGCTACAAGGATATTATACTCTGGTTCAGCTTCGGCGCCAGCTGCTTCGTCCTGCTGGCCGTGGTTATGGGACTCTTCTTTTTCTGTCTGAAAAATGGTAATATGCGGTGCACAATTTGTATC 3045 ATGTACAAGATTGTGGTAATCATCGCTTTACTTGGGGCAGTGAAAGGATTGGACAAGATTTGTTTGGGGCACCATGCAGTGGCCAACGGCACCATTGTTAAAACACTGACAAATGAGCAGGAAGAGGTTACCAATGCAACGGAAACCGTGGAATCTACTGGAATCAACAGACTGTGCATGAAGGGCCGCAAGCATAAAGACTTGGGGAATTGCCACCCAATTGGAATGCTTATTGGAACACCAGCTTGCGATTTACATCTGACTGGCATGTGGGACACCCTCATCGAGCGGGAAAATGCTATCGCTTATTGCTACCCGGGGGCCACAGTGAATGTGGAAGCACTACGGCAAAAAATCATGGAATCAGGCGGAATCAACAAAATCTCAACCGGCTTCACCTATGGGTCATCCATCAATAGTGCTGGCACCACACGCGCCTGCATGCGAAATGGTGGAAACTCATTCTATGCGGAACTGAAATGGCTAGTGTCAAAAAGCAAAGGGCAGAATTTTCCACAGACTACGAACACTTATAGAAATACTGACACAGCTGAGCATCTTATTATGTGGGGCATCCATCATCCAAGCAGTACACAGGAAAAGAATGACCTATACGGTACACAGTCCCTGTCTATTTCCGTGGGATCCTCCACATACAGAAACAACTTTGTCCCTGTGGTGGGAGCAAGGCCTCAGGTCAACGGACAGTCTGGCCGCATCGATTTCCATTGGACCCTGGTTCAACCGGGCGATAACATCACCTTCAGCCACAATGGAGGCCTGATCGCCCCTAGCAGGGTGTCAAAGCTTATAGGCAGGGGTCTTGGGATCCAATCCGACGCCCCCATAGACAATAACTGCGAGTCGAAATGTTTCTGGCGGGGTGGTTCCATTAATACTCGTCTCCCCTTCCAGAATCTTTCTCCCAGAACTGTTGGGCAATGCCCCAAGTACGTAAATCGTAGAAGTCTTATGCTCGCAACCGGTATGCGCAACGTGCCTGAGCTCATTCAGGGCCGGGGCCTCTTTGGGGCTATTGCCGGCTTCCTTGAAAACGGCTGGGAGGGTATGGTGGATGGCTGGTACGGATTCCGCCACCAGAATGCCCAAGGCACAGGTCAGGCTGCCGACTATAAGTCAACGCAGGCTGCCATCGATCAGATCACAGGCAAGTTGAACAGGCTAGTGGAGAAGACCAACACAGAGTTTGAGAGTATTGAGAGCGAGTTTTCCGAAATCGAACACCAGATAGGCAACGTTATCAACTGGACAAAGGACAGTATTACAGACATTTGGACATATCAGGCTGAACTGTTGGTGGCCATGGAGAACCAGCACACTATCGATATGGCAGACTCCGAGATGCTGAATTTGTACGAAAGGGTCCGGAAGCAGCTCCGCCAGAACGCCGAAGAGGATGGGAAAGGCTGCTTTGAAATTTACCACGCTTGCGACGACTCCTGTATGGAATCCATTCGAAATAATACATATGATCACAGCCAGTACCGGGAAGAAGCTTTACTTAATCGATTGAATATCAATCCAGTTACCCTTTCCTCCGGCTACAAGGACATCATTCTGTGGTTCTCCTTCGGTGCCTCGTGCTTCGTCCTGCTTGCAGTTGTTATGGGGCTGTTTTTTTTCTGTCTGAAGAACGGGAATATGCGGTGCACTATTTGCATC 3046 ATGTATAAAATCGTGGTTATCATCGCCCTGTTGGGCGCAGTCAAAGGCTTAGACAAAATTTGCCTGGGCCACCATGCCGTGGCCAATGGCACAATTGTAAAAACTTTGACTAATGAGCAGGAGGAAGTCACTAACGCCACGGAAACCGTGGAGTCCACTGGAATCAACCGCCTGTGCATGAAGGGACGGAAGCATAAGGACCTCGGTAATTGTCATCCGATAGGTATGCTCATCGGCACCCCCGCTTGCGACTTACATTTGACAGGAATGTGGGACACTCTGATTGAGAGGGAGAACGCCATTGCCTACTGTTACCCCGGCGCAACAGTCAATGTGGAGGCGCTGCGTCAAAAGATAATGGAGAGTGGAGGCATCAACAAAATTTCAACAGGGTTCACATACGGGAGCTCAATTAACTCTGCGGGCACGACCAGGGCTTGCATGAGAAACGGCGGTAATTCCTTTTATGCGGAGTTGAAATGGCTGGTCTCCAAGTCCAAGGGTCAGAATTTCCCACAAACCACAAATACTTACCGAAATACGGACACTGCCGAGCATCTGATAATGTGGGGAATACACCATCCTAGTTCTACGCAAGAGAAAAATGACCTCTATGGGACGCAATCCTTGAGTATCAGCGTTGGCTCCTCAACCTACCGGAACAACTTCGTCCCAGTTGTAGGAGCTCGACCTCAGGTGAATGGACAGTCAGGTCGTATCGATTTTCATTGGACCCTCGTGCAACCTGGGGACAACATAACCTTCTCCCACAACGGCGGGCTGATAGCACCCAGTCGTGTCTCCAAATTGATCGGGAGGGGGCTGGGCATCCAATCAGATGCACCAATTGATAATAATTGTGAGAGCAAGTGCTTCTGGCGTGGGGGTAGCATCAACACTCGCCTCCCCTTTCAGAACTTGTCACCCCGGACCGTCGGTCAGTGTCCCAAGTATGTTAATCGGCGTTCATTAATGCTGGCAACCGGTATGCGCAACGTCCCCGAGCTAATCCAAGGAAGAGGGCTTTTTGGGGCTATAGCAGGATTTTTAGAGAACGGTTGGGAGGGCATGGTGGACGGATGGTACGGCTTTCGGCACCAGAATGCGCAGGGGACAGGGCAAGCTGCCGATTATAAGTCCACTCAAGCTGCTATTGATCAGATTACAGGCAAGCTTAATCGCCTGGTCGAGAAGACTAACACAGAGTTCGAGAGCATTGAGTCAGAATTCTCTGAAATTGAGCACCAAATCGGGAATGTAATAAATTGGACAAAGGACAGTATTACCGACATCTGGACTTATCAAGCCGAGCTCCTGGTTGCTATGGAGAATCAGCACACAATCGACATGGCCGATAGCGAGATGCTAAACCTGTACGAAAGGGTGCGCAAGCAGCTGAGGCAAAACGCTGAGGAAGATGGCAAGGGCTGTTTCGAGATTTATCACGCGTGTGATGATTCATGCATGGAATCAATTAGGAACAACACTTACGATCATTCTCAGTACCGGGAGGAGGCACTCCTGAACAGGCTCAACATAAACCCTGTCACCCTGTCTTCAGGCTATAAGGACATTATACTATGGTTTTCTTTTGGCGCCTCCTGTTTTGTGCTCCTCGCCGTTGTAATGGGCCTTTTTTTTTTTTGCCTGAAGAACGGTAATATGCGGTGTACTATTTGCATT 3047 ATGTACAAGATTGTAGTGATTATCGCACTGCTAGGCGCGGTGAAGGGTCTCGACAAGATTTGCCTGGGCCATCACGCGGTGGCCAACGGGACTATCGTGAAGACTCTGACCAATGAACAAGAGGAAGTTACTAACGCCACCGAAACTGTGGAGTCCACAGGCATCAATCGCTTGTGTATGAAGGGAAGGAAGCATAAAGACCTGGGTAATTGTCACCCCATAGGGATGCTTATCGGTACACCAGCTTGTGATCTGCATTTAACGGGGATGTGGGACACACTTATAGAACGTGAGAATGCCATTGCCTATTGTTACCCCGGAGCTACCGTAAACGTGGAGGCCCTGCGCCAGAAGATCATGGAGTCAGGGGGCATCAATAAGATCAGTACCGGCTTTACCTATGGTAGCTCTATCAACTCCGCCGGCACTACCAGGGCCTGTATGAGGAATGGGGGAAACAGCTTCTATGCTGAGCTGAAGTGGCTAGTTAGCAAGAGCAAGGGCCAGAACTTCCCTCAAACTACAAATACGTATCGGAACACCGACACAGCGGAGCACCTGATAATGTGGGGAATCCACCACCCATCGTCCACCCAAGAAAAGAACGATCTGTACGGTACTCAGTCCCTGAGTATTTCCGTGGGCTCCAGTACGTACCGAAATAATTTCGTCCCAGTGGTCGGGGCAAGGCCGCAAGTGAATGGCCAGTCAGGACGGATAGACTTTCATTGGACACTGGTGCAACCCGGCGATAACATCACCTTCAGCCATAACGGGGGGCTGATCGCCCCGAGCCGAGTTAGCAAACTTATCGGCCGGGGCCTGGGCATCCAGAGTGATGCACCCATCGACAATAATTGCGAGAGCAAATGTTTTTGGAGGGGTGGATCGATAAACACACGCCTCCCGTTCCAAAATCTCAGTCCTAGAACAGTGGGGCAGTGTCCTAAGTATGTGAATCGCCGGAGCCTTATGTTGGCCACTGGGATGCGAAATGTGCCCGAACTAATTCAAGGGCGAGGACTGTTCGGCGCCATTGCCGGCTTCCTGGAGAATGGCTGGGAAGGCATGGTTGATGGTTGGTATGGCTTTCGCCATCAGAATGCACAGGGGACAGGCCAGGCCGCGGATTACAAATCGACCCAAGCTGCAATTGATCAGATCACAGGGAAACTGAATCGACTTGTGGAGAAAACTAATACCGAATTTGAATCTATCGAGTCCGAATTTAGCGAAATCGAGCACCAGATCGGTAACGTGATCAATTGGACTAAGGACTCCATTACAGACATATGGACATATCAGGCCGAGTTGTTGGTGGCAATGGAGAACCAGCATACTATCGACATGGCCGATTCTGAGATGCTAAATCTGTATGAACGCGTCCGGAAACAGCTCAGACAGAATGCTGAGGAAGATGGGAAGGGATGCTTCGAAATATACCACGCCTGCGACGACAGCTGTATGGAGTCAATTCGCAACAACACTTACGATCACTCCCAATACCGGGAGGAGGCCCTTCTTAACAGACTCAACATTAATCCTGTGACTCTGTCATCCGGATACAAAGACATAATACTCTGGTTTAGCTTTGGCGCAAGTTGTTTTGTGCTGCTCGCAGTGGTGATGGGGTTGTTTTTTTTCTGCCTGAAAAATGGTAATATGCGATGCACTATCTGCATC 3048 ATGTACAAAATTGTGGTGATAATTGCATTGCTCGGAGCAGTCAAAGGGCTGGACAAAATATGTTTGGGGCACCACGCCGTGGTTAATGGTACCATCGTTAAGACTCTGACCAACGAACAGGAAGAGGTGACCAATGCTACCGAGACCGTGGAAAGCACTGGGTTGAACAGGCTGTGCATGAAAGGAAGGAATCACAAGGACCTGGGAAACTGTCATCCAATCGGAATGCTCATTGGGACTCCCGCATGTGATCTGCATCTGACGGGCACCTGGGATACCTTGATAGAGAGGGAGAACGCCATAGCATACTGTTATCCCGGAGCCACCGTGAACGAGGAGGCACTGAGGCAGAAAATTATGGAATCTGGAGGGATCAATAAAATTAGCACAGGGTTTACCTATGGCTCAAGTATCAATAGCGCCGGGACTACACGGGCCTGCATGCGAAATGGAGGGAACTCCTTCTACGCTGAACTAAAGTGGCTGGTCAGTAAGTCCAAAGGGCAGAATTTCCCGCAGACAACCAACACTTACCGCAATACCGATACGGCTGAACACTTAATCATGTGGGGCATCCATCATCCCTCTAGCACACAAGAGAAAAACGACCTGTATGGAACACAAAGCCTCAGCATCTCCGTGGGTTCATCTACATATCAGAACAACTTCGTGCCCGTCGTTGGCGCCCGACCTCAGGTGAATGGTCAATCGGGCCGGATTGACTTTCACTGGACCCTCGTCCAGCCAGGTGATAACATCACCTTCAGCCACAACGGCGGACTCATCGCCCCATCTCGTGTGTCCAAGCTCATTGGCAGAGGGCTTGGCATCCAGTCTGATGCACCCATCGATAACAATTGCGAGAGCAAGTGTTTCTGGCGCGGTGGATCAATAAATACGCGGCTCCCCTTTCAGAATCTTTCTCCCAGAACCGTAGGCCAGTGTCCAAAGTATGTAAACAAAAGATCATTGATGCTGGCCACAGGAATGAGGAATGTGCCTGAGCTGATGCAGGGCAGAGGCCTGTTCGGTGCGATCGCCGGCTTCATCGAAAATGGCTGGGAGGGGATGGTGGACGGATGGTATGGCTTCCGCCACCAGAACGCTCAGGGGACCGGACAAGCTGCGGATTATAAGAGCACTCAGGCGGCAATCGACCAGATCACCGGAAAACTCAACCGTCTCATCGAGAAGACAAACACCGAATTTGAGTCTATAGAATCTGAGTTCAGTGAAATCGAACACCAAATCGGCAACGTCATAAATTGGACTAAGGACTCCATCACCGATATCTGGACCTATCAAGCCGAGCTGCTGGTTGCCATGGAGAATCAGCACACGATCGACATGGCTGATTCTGAAATGCTGAACCTCTATGAAAGAGTTCGGAAACAGCTCAGACAAAACGCCGAAGAGGACGGCAAAGGATGTTTTGAGATCTATCATGCCTGCGATGATAGTTGTATGGAGAGCATCAGGAATAATACATACGACCACTCCCAGTATCGCGAGGAAGCACTGCTCAATCGGTTAAATATAAATCCAGTGACGCTTAGTAGTGGGTATAAGGACATAATCCTCTGGTTCTCTTTCGGCGCCAGCTGTTTCGTTCTGCTGGCCGTGGTCATGGGACTTGTGTTCTTTTGTCTTAAAAATGGGAACATGAGATGCACAATATGTATT 3049 ATGTATAAAATAGTGGTGATAATCGCGCTACTGGGCGCAGTGAAGGGGCTCGATAAGATTTGCTTGGGTCATCATGCTGTTGCAAACGGCACCATCGTTAAAACACTGACCAACGAGCAGGAGGAGGTAACGAACGCCACGGAGACGGTGGAGTCTACCGGGATCAACCGTCTGTGTATGAAGGGTCGCAAGCATAAGGATTTAGGAAATTGTCATCCTATCGGAATGCTTATAGGTACCCCGGCCTGCGATCTCCATCTGACAGGCATGTGGGATACTCTCATCGAAAGAGAGAATGCCATCGCGTATTGTTACCCTGGGGCCACAGTAAATGTCGAAGCATTGAGACAGAAAATCATGGAGTCCGGAGGCATTAATAAGATTTCCACCGGCTTCACCTACGGATCTTCCATCAATTCCGCAGGCACAACCAGAGCCTGCATGCGGAATGGAGGGAATTCCTTTTACGCCGAATTGAAATGGCTTGTGTCAAAGTCAAAGGGACAGAACTTTCCCCAAACTACGAACACATATAGAAATACAGATACCGCAGAACACTTAATTATGTGGGGCATCCACCACCCGTCAAGTACTCAGGAGAAGAATGACCTTTACGGCACCCAGTCTCTTTCAATCTCAGTCGGGAGCTCCACATATAGAAACAACTTTGTACCTGTGGTCGGTGCAGGACCGCAGGTGAATGGCCAATCAGGAAGGATCGATTTTCACTGGACACTGGTCCAGCCTGGTGACAACATCACGTTCTCACACAATGGGGGCCTAATAGCCCCCTCCCGCGTGAGCAAGCTAATTGGCCGCGGATTGGGTATCCAGAGCGACGCCCCTATAGACAATAACTGTGAGAGCAAGTGCTTCTGGCGCGGAGGGTCAATTAACACCCGGCTCCCCTTCCAGAACCTGTCCCCCCGGACGGTGGGCCAGTGCCCAAAATACGTCAATCGGCGCTCCCTGATGTTGGCCACAGGCATGCGGAATGTTCCTGAACTGATACAGGGTCGGGGGTTGTTCGGAGCAATTGCCGGGTTTCTTGAAAACGGCTGGGAAGGTATGGTGGATGGTTGGTACGGGTTCAGGCACCAGAACGCTCAGGGTACCGGCCAGGCGGCTGACTACAAATCAACCCAGGCAGCAATCGACCAGATTACAGGAAAGCTGAATCGCCTTGTGGAGAAAACCAATACCGAATTTGAGTCCATCGAGTCTGAGTTCAGCGAGATAGAGCATCAGATTGGCAACGTCATCAACTGGACGAAGGACTCCATTACTGATATATGGACTTATCAGGCTGAACTGCTGGTAGCCATGGAGAACCAGCACACAATTGACATGGCTGACTCCGAGATGCTGAATCTATACGAGCGCGTGAGGAAGCAGCTCAGACAGAACGCTGAGGAGGACGGTAAGGGTTGCTTCGAGATTTACCACGCCTGTGATGACTCCTGTATGGAGTCAATCAGGAACAATACCTATGACCACTCTCAATATCGGGAGGAAGCGCTTCTCAACCGTCTTAACATTAATCCCGTGACACTGTCTTCAGGTTACAAGGATATCATCCTGTGGTTCAGCTTTGGCGCCAGCTGTTTCGTGCTACTAGCAGTGGTGATGGGCCTGTTTTTTTTCTGCCTGAAAAATGGGAACATGAGGTGCACGATTTGCATC 3050 ATGTATAAAATCGTTGTAATTATTGCACTGCTTGGCGCCGTGAAGGGACTCGACAAGATCTGCCTGGGCCACCACGCTGTAGCCAACGGCACCATTGTGAAGACCCTGACAAATGAGCAGGAGGAGGTTACCAATGCCACTGAGACCGTGGAATCCACAGGCATTAACCGCCTGTGTATGAAGGGAAGGAAGCACAAGGACCTTGGCAATTGTCACCCAATCGGCATGCTCATCGGCACACCAGCATGCGACTTGCACCTGACCGGAATGTGGGACACGCTCATAGAAAGAGAGAATGCCATTGCCTATTGCTACCCAGGAGCCACCGTTAACGTGGAGGCACTGAGGCAGAAGATCATGGAGAGCGGAGGCATCAATAAAATTAGTACGGGGTTTACATATGGCTCCTCTATAAATTCCGCCGGCACCACCCGGGCCTGCATGCGGAATGGCGGAAATAGTTTCTACGCTGAGTTGAAATGGCTGGTGAGCAAGAGTAAGGGGCAGAACTTTCCGCAAACTACCAATACGTATAGGAACACTGACACCGCCGAGCACCTAATCATGTGGGGCATACATCATCCCAGCTCCACGCAGGAGAAGAACGACCTGTATGGAACTCAAAGCCTATCTATCTCCGTGGGATCCAGTACATACCGGAATAACTTTGTGCCAGTAGTGGGCGCCAGACCGCAGGTGAACGGGCAATCCGGCAGGATCGACTTCCACTGGACACTGGTGCAACCAGGCGACAACATTACTTTCAGCCACAATGGTGGTTTAATAGCCCCCTCAAGGGTTTCCAAATTGATTGGGCGGGGGCTTGGTATTCAATCTGACGCTCCAATAGATAACAATTGTGAAAGTAAGTGTTTCTGGCGCGGCGGCTCTATTAATACTCGCCTTCCATTCCAAAATCTCTCACCACGTACCGTTGGCCAATGTCCCAAATATGTGAACCGTAGGTCCTTGATGCTCGCAACGGGAATGAGGAACGTTCCGGAGCTGATCCAGGGCCGAGGACTCTTTGGTGCTATTGCCGGATTTCTGGAGAACGGGTGGGAGGGCATGGTGGATGGATGGTACGGCTTCCGACATCAGAATGCACAAGGCACCGGGCAGGCCGCCGATTACAAGTCCACGCAAGCTGCCATTGACCAGATTACGGGGAAGTTGAACCGGCTCGTCGAGAAGACCAATACTGAATTCGAATCCATTGAGAGCGAATTTTCTGAAATTGAACATCAGATTGGTAACGTCATCAATTGGACTAAGGACTCAATAACAGACATCTGGACTTATCAGGCTGAACTCCTCGTCGCGATGGAAAATCAGCACACCATCGATATGGCCGACTCTGAGATGCTGAACTTGTACGAGCGGGTGAGAAAACAGCTTCGACAGAATGCCGAGGAAGATGGCAAGGGCTGCTTCGAGATCTATCACGCTTGCGATGACTCATGCATGGAGTCTATCCGGAACAACACTTATGACCACTCCCAATACCGCGAGGAGGCCCTGCTGAATAGGCTGAACATCAACCCAGTGACCTTGAGCTCAGGCTATAAGGACATAATCCTGTGGTTTAGCTTTGGGGCCTCGTGCTTTGTCCTGCTGGCCGTAGTTATGGGGCTTTTCTTCTTTTGTCTTAAGAATGGGAATATGAGGTGTACAATCTGTATC 3051 ATGTACAAGATCGTGGTTATCATCGCACTCCTCGGGGCTGTGAAGGGTCTCGACAAAATCTGCCTTGGTCATCACGCAGTTGCCAACGGAACTATTGTTAAGACCTTGACTAATGAGCAGGAGGAGGTGACAAACGCCACAGAAACCGTGGAAAGTACGGGGATCAACCGTTTATGCATGAAGGGAAGGAAACACAAAGATCTCGGTAACTGCCATCCGATCGGTATGCTCATTGGCACTCCAGCTTGCGACTTGCACTTGACCGGTATGTGGGACACATTAATTGAACGCGAGAACGCCATCGCCTATTGCTACCCCGGAGCCACTGTGAACGTGGAAGCACTCCGACAGAAAATAATGGAAAGTGGGGGGATAAATAAGATCTCAACCGGATTTACATACGGTTCCTCAATTAATAGCGCCGGGACCACTAGAGCATGCATGCGAAATGGAGGTAATTCTTTTTACGCTGAGCTTAAATGGCTGGTGTCTAAAAGCAAGGGCCAGAATTTTCCACAGACGACGAACACTTATAGGAATACAGACACAGCCGAACACCTGATCATGTGGGGAATCCACCACCCATCTAGCACACAGGAGAAAAACGACCTATATGGTACCCAAAGCCTGTCAATTAGCGTCGGCAGTAGTACATACCGCAATAATTTCGTTCCCGTTGTCGGAGCCAGGCCGCAAGTGAACGGGCAAAGTGGCAGAATTGATTTCCACTGGACACTGGTCCAGCCCGGGGATAACATTACATTCAGCCACAACGGCGGGCTTATCGCCCCCTCCCGTGTGAGTAAGCTGATCGGCCGGGGCTTAGGTATCCAGTCCGATGCTCCCATCGACAACAATTGTGAATCGAAGTGCTTTTGGCGGGGCGGCTCCATCAATACCCGGCTGCCTTTCCAGAACCTGAGCCCCAGGACCGTTGGACAGTGTCCCAAATACGTTAACCGGCGGAGTCTGATGCTTGCAACCGGGATGCGCAATGTGCCCGAACTGATCCAGGGGCGAGGACTGTTCGGGGCCATCGCCGGATTCCTGGAGAATGGCTGGGAGGGTATGGTGGACGGCTGGTACGGCTTTAGGCACCAAAATGCTCAAGGAACAGGGCAGGCTGCTGACTACAAATCAACCCAGGCCGCTATTGATCAAATTACTGGAAAGCTGAATAGATTGGTGGAGAAAACTAATACTGAATTCGAGTCCATCGAAAGTGAGTTCAGCGAGATCGAGCACCAGATTGGTAACGTTATTAACTGGACCAAAGACAGCATCACCGACATTTGGACCTACCAGGCCGAGCTTCTAGTAGCCATGGAAAATCAACACACGATCGATATGGCTGATTCAGAGATGCTGAATCTGTATGAGCGGGTCCGGAAACAGCTGAGACAGAATGCAGAGGAAGACGGTAAGGGGTGTTTTGAGATTTACCATGCCTGCGATGATTCTTGCATGGAATCTATCAGGAACAACACCTATGACCACTCCCAATATCGCGAGGAGGCCCTGCTGAACAGGTTAAACATCAACCCCGTCACCCTGTCTTCAGGATATAAAGACATCATCTTATGGTTCTCCTTCGGAGCGTCCTGTTTTGTGCTGTTGGCAGTGGTCATGGGGCTTTTCTTTTTCTGTCTAAAAAACGGTAACATGCGGTGCACCATATGCATC 3052 ATGTATAAAATTGTAGTTATTATCGCCCTGTTGGGCGCTGTGAAGGGCTTGGACAAGATCTGCCTGGGACACCATGCAGTCGCAAATGGAACAATTGTCAAGACACTGACTAATGAGCAGGAAGAGGTTACCAACGCCACAGAGACCGTAGAGTCCACCGGGATTAATCGGCTATGCATGAAAGGAAGAAAGCACAAAGATCTCGGGAACTGTCATCCAATTGGTATGCTGATCGGAACCCCCGCCTGTGATCTCCATCTTACTGGCACTTGGGACACCTTGATTGAGAGGGAAAACGCCATTGCTTATTGTTACCCAGGAGCTACCGCCAACGTCGAGGCCCTAAGGCAGAAGATCATGGAGTCTGGAGGAATTGATAAGATCTCAACGGGGTTTACATACGGGTCTAGTATCAATAGCGCAGGCACTACCCGCGCTTGTATGAGGAACGGCGGCAACTCGTTTTACGCCGAGTTGAAATGGCTGGTCAGTAAATCAAAGGGGCAGAATTTTCCACAGACCACAAACACTTATAGGAATACCGATACAGCTGAACACCTCATCATGTGGGGCATCCATCACCCCAGCTCCATTCAAGAGAAGAACGACTTGTATGGCACACAGTCATTGAGCATCAGTGTGGGCAGCAGCACATACAGAAACAACTTCGTGCCCGTGGTTGGGGCAAGACCTCAGGTAAACGGCCAGTCCGGTAGGATTGACTTCCATTGGACGCTCGTGCAACCGGGAGATAACATCACCTTCAGCCACAATGGGGGACTCATCGCACCCTCTCGAGTTAGCAAACTGATCGGGCGAGGCTTAGGCATACAATCCGACGCGCCTATCGATAACAATTGCGAATCCAAATGTTTCTGGCGCGGCGGTAGCATTAATACTCGTCTGCCATTCCAGAACCTTAGCCCCAGGACAGTGGGACAGTGTCCAAAATACGTGAATCGCAGAAGTCTCATGCTGGCTACCGGCATGAGGAACGTGCCAGAGCTTATACAGGGGCGGGGCTTGTTCGGAGCGATCGCTGGCTTCTTGGAGAATGGCTGGGAGGGCATGGTCGACGGATGGTATGGTTTTCGACATCAAAACGCCCAGGGCACGGGGCAGGCCGCCGATTACAAGTCCACTCAGGCAGCAATCGACCAGATCACCGGTAAGCTTAATAGACTGGTCGAGAAGACAAATACCGAGTTCGAATCTATTGAATCCGAGTTCAGCGAAATCGAACACCAAATAGGGAACGTCATCAACTGGACCATGGACAGCATCACCGATATATGGACATATCAGGCTGAGTTGCTTGTGGCCATGGAAAATCAGCACACAATCGATATGGCTGATTCCGAAATGCTGAACCTGTACGAACGGGTAAGGAAGCAGCTGCGGCAGAACGCAGAAGAGGATGGGAAGGGCTGCTTCGAAATTTACCACGCTTGTGATGACTCTTGTATGGAGTCTATTCGCAACAACACCTACGACCATTCTCAGTATCGTGAGGAGGCCCTTCTCAATCGTCTGAACATCAATCCGGTGACCCTATCTTCAGGATATAAGGATATTATACTCTGGTTCTCCTTCGGGGCAAGCTGCTTCGTCTTGCTGGCCGTCGTCATGGGGCTGGTTTTCTTCTGTTTAAAAAATGGAAATATGAGGTGCACCATTTGTATC 3053 ATGTACAAGATTGTAGTTATTATCGCTTTACTGGGAGCGGTCAAAGGTCTGGACAAGATATGCCTTGGACACCACGCAGTGGCTAACGGCACAATCGTCAAAACTCTGACAAACGAGCAGGAGGAGGTCACTAATGCGACCGAAACGGTGGAGAGCACCGGAATTAATCGACTATGTATGAAGGGCAGGAAGCACAAGGATCTCGGGAACTGCCATCCCATCGGCATGCTGATAGGCACGCCAGCCTGCGATCTTCATCTGACCGGAATGTGGGATACCCTGATCGAGAGAGAAAACGCCATTGCATACTGTTACCCGGGAGCAACCGTCAATGTGGAGGCGCTGAGACAGAAAATTATGGAAAGCGGAGGGATCAATAAAATCAGTACCGGGTTTACTTATGGCTCATCAATCAATTCAGCAGGCACTACTAGAGCTTGCATGAGGAATGGAGGGAATAGTTTCTACGCGGAGTTGAAATGGCTCGTGAGTAAATCTAAGGGGCAGAATTTTCCCCAGACTACAAATACGTATAGAAACACCGATACTGCCGAGCACTTAATCATGTGGGGCATCCATCATCCAAGCAGTACCCAGGAGAAAAACGACCTCTATGGGACTCAGTCCTTGAGCATTAGCGTCGGATCTTCCACATACAGAAACAATTTCGTTCCAGTCGTCGGAGCTCGACCTCAGGTTAACGGGCAATCCGGGCGAATAGACTTTCATTGGACTCTGGTGCAGCCCGGGGACAACATAACCTTCAGTCACAATGGAGGGCTGATAGCCCCCAGTCGCGTGAGTAAATTGATTGGCAGGGGCCTAGGAATCCAATCTGACGCACCCATCGACAACAACTGCGAGAGCAAATGCTTTTGGCGCGGTGGGTCAATAAACACTCGCCTCCCTTTTCAGAATTTGTCACCTCGGACAGTGGGACAGTGCCCTAAGTATGTGAATCGCCGATCCCTGATGCTAGCCACCGGCATGCGCAATGTGCCCGAGCTGATTCAGGGAAGGGGCCTGTTCGGCGCCATCGCCGGCTTCTTGGAAAATGGCTGGGAGGGGATGGTTGACGGCTGGTATGGCTTCCGGCATCAGAACGCACAGGGCACCGGCCAGGCGGCCGACTATAAGTCCACACAAGCAGCCATCGATCAAATCACGGGAAAGCTCAATAGGCTGGTCGAGAAAACAAACACAGAATTCGAAAGTATCGAATCAGAGTTCTCCGAGATAGAGCACCAGATCGGAAATGTGATCAATTGGACAAAGGACAGCATCACTGACATATGGACGTACCAGGCAGAGCTGCTTGTCGCCATGGAGAACCAGCATACGATTGATATGGCAGACTCTGAAATGCTGAACCTCTACGAGAGAGTACGGAAGCAACTACGTCAGAATGCAGAGGAGGATGGGAAAGGATGCTTTGAAATCTATCATGCATGTGACGATTCTTGCATGGAGTCAATACGCAACAATACGTACGACCACAGCCAGTATCGGGAGGAAGCGCTGCTTAACAGACTGAATATAAATCCGGTGACACTGTCATCTGGCTACAAGGACATCATCTTATGGTTTTCGTTTGGTGCGAGTTGTTTTGTCTTACTAGCCGTCGTTATGGGTTTATTCTTTTTTTGTTTGAAGAATGGGAACATGAGGTGTACAATTTGCATT 3054 ATGTACAAGATCGTGGTCATAATCGCCCTTCTCGGTGCTGTTAAGGGACTAGATAAGATATGCCTGGGCCACCATGCCGTAGCTAACGGTACAATAGTGAAGACATTAACTAATGAGCAAGAAGAGGTGACGAACGCTACTGAGACTGTTGAGAGCACAGGCATTAACCGGCTGTGTATGAAGGGCCGCAAGCACAAGGATCTGGGAAATTGCCACCCAATTGGCATGCTGATCGGAACACCAGCGTGCGATTTGCACCTAACCGGTATGTGGGATACTCTGATTGAGCGTGAAAATGCTATTGCCTACTGTTATCCCGGCGCTACAGTCAACGTGGAAGCGCTGCGCCAGAAGATCATGGAATCTGGAGGAATTAATAAGATCTCAACTGGTTTCACCTACGGTAGCTCGATTAACAGCGCAGGAACAACTCGTGCCTGCATGAGAAATGGAGGCAATAGCTTTTATGCTGAACTGAAATGGCTCGTGTCTAAGTCAAAGGGCCAGAATTTCCCTCAAACAACTAACACCTACAGGAATACTGACACTGCGGAACATCTGATCATGTGGGGCATTCACCACCCCTCTTCAACACAGGAGAAAAACGATCTCTACGGCACTCAGTCGCTGTCCATCTCTGTGGGGAGCTCTACCTATCGTAACAATTTCGTCCCGGTTGTTGGCGCCCGGCCACAAGTGAACGGGCAGAGCGGCCGGATCGACTTCCACTGGACCCTCGTACAGCCTGGGGACAACATCACCTTCTCACACAACGGAGGGCTAATCGCCCCCTCAAGGGTCAGCAAGTTGATAGGCAGGGGCTTGGGAATTCAGTCGGATGCCCCAATTGATAACAACTGCGAGAGCAAATGCTTTTGGCGCGGAGGATCCATCAATACAAGGCTCCCCTTCCAAAACCTCAGCCCCAGAACCGTTGGGCAGTGTCCTAAATATGTGAACAGGAGATCTCTGATGCTGGCCACTGGAATGAGAAATGTGCCTGAGCTGATCCAGGGCCGAGGACTGTTTGGAGCGATCGCCGGATTTCTTGAAAACGGCTGGGAAGGCATGGTGGATGGCTGGTACGGATTTAGACATCAGAATGCCCAAGGGACCGGCCAAGCTGCAGACTACAAAAGTACCCAGGCCGCGATAGATCAGATTACGGGAAAGCTGAACCGTCTGGTGGAAAAAACTAATACGGAGTTTGAGTCCATAGAGAGTGAGTTTTCTGAAATTGAACACCAGATTGGGAACGTGATCAACTGGACCAAGGACTCAATCACTGATATATGGACCTACCAGGCCGAGCTCCTAGTGGCAATGGAAAACCAGCACACAATAGACATGGCCGACAGCGAAATGTTGAATCTCTACGAAAGAGTGAGGAAGCAGCTTCGGCAGAATGCTGAGGAGGACGGAAAGGGATGTTTCGAGATCTACCACGCCTGTGACGATAGTTGCATGGAAAGCATCCGTAACAATACCTACGATCACAGTCAATATAGGGAAGAAGCATTGCTGAATAGGTTGAATATAAATCCCGTTACTCTTTCCTCGGGGTATAAGGATATTATCCTTTGGTTTTCATTTGGTGCCTCGTGTTTCGTCCTGCTGGCAGTGGTGATGGGCCTCTTTTTCTTCTGTTTGAAGAACGGGAATATGCGCTGTACCATCTGCATA 3055 ATGTACAAAGTAGTCGTAATCATCGCCCTTTTGGGAGCCGTCAAGGGCCTGGACAAGATATGCCTGGGACATCACGCTGTCGCCAACGGGACGATTGTCAAAACACTGACAAACGAGCAGGAAGAGGTTACCAACGCGACTGAGACTGTTGAGTCAACAGGTATAAACCGACTGTGTATGAAAGGACGGAAACACAAAGATCTGGGGAATTGCCACCCCATCGGGATGCTGATCGGTACCCCTGCATGCGACCTGCACCTCACTGGTACTTGGGATACTCTCATAGAACGGGAGAACGCAATCGCATACTGCTATCCTGGAGCCACCGTTAATGTTGAGGCCTTGAGACAAAAAATTATGGAGAGTGGGGGAATCGACAAAATCTCCACCGGCTTTACCTATGGCAGCTCCATCAATTCAGCCGGTACCACGCGTGCCTGTATGCGCAACGGAGGTAATTCATTCTACGCCGAGCTAAAATGGCTGGTGTCCAAAAATAAAGGGCAAAACTTCCCGCAAACAACAAACACTTACAGAAACACAGACACTGCAGAACATCTGATAATGTGGGGAATCCACCATCCGTCATCTATACAGGAGAAAAACGATCTGTATGGCACTCAGTCACTCAGTATCTCCGTCGGCTCATCAACGTACAGGAATAATTTTGTGCCCGTCGTCGGCGCACGTCCACAAGTCAACGGTCAGTCCGGGAGAATCGACTTTCATTGGACGCTTGTTCAACCGGGCGATAACATTACATTTTCACATAACGGAGGGCTCATCGCTCCAAGTAGAGTCTCTAAACTGATCGGACGTGGCCTGGGAATTCAGTCAGATGCGCCCATCGACAACAATTGCGAGTCGAAGTGCTTCTGGCGGGGGGGGTCCATAAATACCCGCCTCCCCTTTCAAAACCTCTCACCCCGTACCGTGGGCCAGTGCCCTAAATATGTGAATCGGCGATCCCTGATGCTGGCAACTGGAATGCGCAACGTACCAGAGCTGATTCAGGGCAGAGGACTCTTCGGGGCCATTGCAGGGTTCCTGGAAAATGGTTGGGAAGGAATGGTTGACGGATGGTATGGCTTCCGCCACCAGAATGCACAAGGGACAGGTCAGGCTGCAGATTATAAGTCCACGCAGGCCGCTATTGATCAGATTACGGGAAAACTCAACAGACTGGTGGAAAAAACCAACACTGAGTTTGAGAGCATTGAGTCCGAGTTTTCCGAGATTGAACATCAAATCGGTAATGTTATCAATTGGACTATGGATAGTATTACGGATATTTGGACTTACCAGGCCGAATTGTTAGTGGCTATGGAAAACCAACACACTATTGACATGGCAGACTCAGAGATGCTCAATCTTTATGAGCGCGTGAGGAAGCAGCTCAGACAGAACGCGGAAGAAGACGGCAAGGGGTGCTTTGAGATTTACCACGCCTGCGACGACTCCTGCATGGAAAGCATCCGCAACAACACCTACGACCACAGCCAATATCGCGAGGAGGCCCTCCTTAATCGGTTGAACATCAATCCCGTAACACTGTCCTCCGGGTACAAAGACATCATCCTGTGGTTCAGTTTTGGCGCGAGCTGTTTCGTCTTGTTGGCTGTGGTGATGGGCCTCGTATTTTTTTGCCTTAAAAACGGGAACATGCGGTGTACAATCTGTATT 3056 ATGTACAAAATAATTGTGATCATTGCCCTCCTGGGGGCTGTGAAGGGCCTTGACAAGATCTGCCTAGGACACCATGCAGTTGCAAACGGAACAATTGTGAAGACCCTAACCAACGAACAAGAGGAGGTGACAAACGCAACTGAGACCGTGGAGTCAACCGGCATAAATAGGCTTTGCATGAAGGGAAGGAAACACAAAGATCTCGGCAACTGTCATCCAATCGGCATGCTTATCGGGACGCCTGCATGTGATCTGCACCTAACTGGCACCTGGGACACACTGATTGAAAGGGAGAATGCTATCGCTTACTGTTACCCTGGTGCTACTGTGAACGTTGAGGCTTTGCGGCAGAAAATCATGGAGTCAGGGGGCATTGACAAAATCTCGACAGGCTTTACCTACGGCTCAAGCATTAACTCCGCTGGGACCACTAGAGCATGTATGAGAAATGGAGGTAACTCATTCTATGCCGAGCTCAAATGGCTCGTGTCAAAAAGCAAGGGGCAGAACTTCCCGCAGACGACCAATACTTATCGGAATACAGACACTGCCGAACATCTTATTATGTGGGGAATTCATCATCCATCCTCAACTCAGGAAAAAAACGACTTGTACGGGACTCAATCCCTCTCCATTTCCGTGGGCAGTAGCACATATAGGAATAATTTCGTTCCTGTCGTTGGGGCGAGGCCACAAGTGAATGGCCAGAGCGGCCGAATCGATTTTCATTGGACCCTTGTACAACCAGGGGACAATATCACTTTCTCACACAACGGAGGGTTGATTGCCCCATCCCGCGTTAGTAAGCTTATCGGCCGCGGCCTGGGTATACAGTCCGATGCACCCATCGATAATAATTGTGAGTCTAAGTGTTTTTGGCGAGGTGGCTCCATCAATACGCGGCTACCTTTTCAGAACCTGTCGCCTCGCACCGTAGGGCAGTGTCCAAAGTATGTCAATAGACGGTCTTTGATGTTGGCCACCGGAATGAGAAACGTTCCAGAGCTGATTCAGGGGCGCGGGCTGTTCGGCGCCATCGCCGGCTTCCTTGAGAATGGGTGGGAGGGCATGGTTGATGGATGGTACGGGTTTCGGCACCAGAACGCCCAGGGGACCGGCCAAGCCGCAGATTACAAGAGCACCCAGGCTGCCATCGACCAGATTACCGGCAAGCTCAATAGGCTCGTGGAAAAAACTAACACCGAGTTTGAGTCTATCGAATCGGAGTTTAGCGAGATAGAGCATCAGATTGGAAATGTCATAAATTGGACAAAAGACAGTATCACAGATATCTGGACATACCAGGCTGAGCTGCTGGTCGCTATGGAAAATCAGCACACTATTGATATGGCCGATTCAGAAATGTTGAACCTGTATGAGCGGGTGCGTAAGCAGCTCCGACAGAATGCTGAGGAAGATGGGAAGGGCTGCTTCGAGATATACCACGCTTGTGATGACTCTTGCATGGAGAGCATCCGGAACAACACGTATGACCATAGTCAGTATCGGGAAGAGGCACTGCTCAACAGGCTGAATATCAATCCCGTGACGCTCTCATCTGGATACAAGGACATCATCCTGTGGTTCAGCTTTGGGGCATCTTGTTTCGTACTTCTGGCTGTCGTCATGGGCCTGTTTTTCTTCTGCTTAAAGAACGGAAATATGAGATGTACCATATGCATA 3057 ATGTATAAAGTGGTAGTCATCATCGCGTTACTGGGGGCAGTGCGAGGCCTTGATAAAATTTGTCTGGGACATCATGCCGTCGCCAACGGCACCATCGTCAAGACACTAACTAACGAGCAGGAGGAGGTCACCAATGCCACCGAGACCGTCGAAAGTAAATCGTTGGGAAAGCTATGCATGAAGGGGAGGTCCTACAACGACCTGGGTAATTGCCATCCTATTGGGATCCTCATCGGTACCCCCGCATGTGACCTGCACCTGACAGGCACATGGGATACTCTGATTGAAAGAGAGAACGCTGTAGCGTACTGCTACCCCGGCGCAACTGTCAACGAAGAAGCGCTGAGACAGAAGATCATGGAATCCGGGGGCATTTCAAAGATCTCTACCGGTTTCACGTATGGAACCAGTATCAACAGCGCAGGCACAACAAAGGCCTGCATGCGCAATGGCGGCAATTCCTTCTACGCCGAGCTTAAATGGCTCGTCAGTAAGAATAAAGGCCAGAATTTTCCCCAGACCACCAACACTTACCGGAACACTGACACGGCCGAGCATCTCATTATTTGGGGGATTCATCATCCAAGCTCGACTCAAGAAAAGAATGATCTGTATGGCACTCAGTCTCTGTCTATCTCAGTTGGCAGCTCCACGTACCAGAATAATTTCGTGCCTGTCGTTGGGGCTAGACCCCAAGTGAATGGACAATCAGGTAGGATAGATTTTCACTGGACCTTATTACAGCCTGGAGATAACATAACATTCAGTCACAATGGAGGATTAATAGCTCCATCCCGCGTGTCTAAACTGATCGGCAGAGGCTTGGGCATCCAGTCTGAAGCCCCTATTGACAATGGTTGCGAGAGCAAATGCTTTTGGAAAGGCGGAAGCATTAACACAAAGTTGCCTTTCCAGAACCTGTCTCCCCGCACTGTGGGCCAGTGTCCCAAGTACGTCAATAAACGATCTCTGATGCTGGCTACCGGTATGCGCAATGTTCCCGAAATCATGCATGGGAGAGGGCTGTTCGGGGCTATAGCAGGATTTATCGAAAATGGATGGGAAGGGATGGTGGATGGATGGTACGGTTTCAGACACCAAAATGCCCAGGGGACGGGGCAGGCTGCTGATTACAAAAGTACGCAGGCCGCCATTGATCAGATTACCGGCAAGCTTAATCGGCTGATTGAAAAAACGAACACCGAGTTTGAGAGCATCGAGTCCGAGTTTAGCGAGATTGAGCATCAAATTGGCAACATCATCAACTGGACAAAAGACAGCATCACTGATATCTGGACTTACCAAGCTGAACTGCTCGTGGCCATGGAGAATCAGCACACCATTGACATGGCAGATTCCGAGATGCTAAACCTGTACGAACGCGTCCGCAAGCAGCTCCGGCAGAACGCAGAGGAAGATGGAAAGGGGTGCTTCGAGATTTACCACGCTTGCGATGACAGCTGTATGGAATCCATTCGAAACAATACATACGATCACTCACAGTATCGCGAGGAGGCTCTGCTCAACCGTTTGAATATTAATCCAGTGAAGCTATCTAGCGGCTATAAGGACATAATCCTGTGGTTCAGCTTCGGCGCCTCTTGCCTAATCTTACTCGCCGTCGTGATGGGACTGGTGTTTTTTTGTCTCAAGAACGGCAACATGAGGTGCACCATATGCATC 3058 ATGTATAAGATCGTGGTCATAATCGCCCTGCTGGGCGCCGTCAAAGGGCTGGACAAAATATGCCTCGGACACCATGCTGTCGCCAATGGGACGATTGTCAAAACGCTCACCAACGAACAGGAGGAAGTTACTAACGCCACAGAAACGGTAGAATCCACAGGGATCAATCGATTGTGTATGAAGGGTCGTAAGCACAAAGACTTGGGAAACTGTCACCCCATCGGCATGCTGATCGGCACGCCTGCCTGCGATCTACATCTGACAGGCATGTGGGACACACTAATAGAGAGGGAAAACGCAATCGCCTACTGTTACCCCGGTGCCACAGTAAACGTGGAAGCTCTGCGGCAGAAGATAATGGAGTCTGGAGGAATCAATAAAATCAGCACCGGTTTCACATATGGCTCCAGTATCAACTCCGCAGGCACTACCAGGGCTTGCATGCGCAATGGGGGAAATTCTTTCTACGCGGAGCTAAAATGGTTAGTCTCTAAGTCCAAAGGACAGAACTTTCCACAGACAACAAACACCTACAGGAATACAGATACCGCTGAGCACCTGATCATGTGGGGTATTCATCATCCCAGTTCTACTCAGGAAAAGAACGATCTGTATGGGACACAGTCGCTGAGTATATCTGTCGGTAGTAGTACATACCGTAATAATTTCGTGCCCGTTGTAGGCGCTAGACCTCAGGTGAATGGGCAATCCGGCCGGATTGATTTCCACTGGACTCTCGTGCAGCCTGGGGATAATATCACGTTTAGCCACAATGGAGGTCTAATCGCCCCCTCCCGGGTTTCTAAACTGATTGGCCGGGGACTGGGAATCCAATCTGACGCCCCAATAGACAACAACTGCGAATCCAAGTGTTTCTGGCGGGGCGGCTCCATAAATACGCGACTTCCCTTCCAGAACTTAAGTCCCCGGACTGTGGGTCAGTGTCCAAAATACGTGAATCGCCGGAGTCTTATGCTCGCCACAGGCATGCGTAACGTCCCGGAACTTATACAGGGCCGGGGACTGTTTGGAGCTATCGCAGGATTCCTGGAGAACGGATGGGAGGGAATGGTGGACGGATGGTATGGTTTCCGGCACCAAAACGCTCAAGGAACGGGCCAGGCAGCAGATTATAAGTCAACACAGGCCGCGATCGACCAAATTACTGGCAAACTCAATAGGCTGGTCGAGAAAACCAACACTGAGTTTGAGAGCATTGAATCCGAATTCAGCGAAATCGAACACCAGATCGGCAACGTGATAAATTGGACGAAAGATTCCATTACCGACATTTGGACATACCAGGCCGAGTTGCTGGTCGCTATGGAAAATCAGCATACGATTGATATGGCCGATAGTGAGATGCTTAACCTGTATGAACGCGTACGCAAACAGCTGCGCCAAAATGCTGAAGAGGACGGTAAAGGCTGCTTTGAGATTTATCACGCTTGCGACGATTCATGCATGGAAAGTATCAGAAACAATACATATGACCACAGCCAGTACAGGGAGGAAGCGCTGCTCAATCGACTAAACATCAATCCTGTGACCCTGTCGAGTGGCTATAAAGACATAATTCTATGGTTTTCATTCGGAGCATCTTGCTTCGTCCTGCTCGCAGTTGTGATGGGACTCTTCTTCTTTTGTCTGAAAAATGGTAATATGCGGTGTACCATCTGCATT 3059 ATGTACAAGATCGTGGTGATCATTGCTCTGCTTGGAGCCGTCAAGGGCCTGGATAAGATTTGCCTGGGACATCACGCTGTCGCAAATGGCACCATCGTCAAGACTTTAACAAACGAGCAGGAAGAGGTGACTAATGCCACTGAGACAGTAGAGAGCACTGGGATAAATAGGTTGTGCATGAAGGGGAGAAAGCACAAGGACCTCGGAAACTGCCACCCAATTGGTATGCTAATCGGCACTCCAGCTTGCGACTTGCATCTGACTGGCATGTGGGATACGCTGATAGAACGTGAGAATGCCATCGCCTACTGTTATCCTGGGGCTACTGTGAACGTCGAGGCTTTAAGACAAAAGATCATGGAAAGTGGCGGCATCAACAAGATAAGTACCGGGTTTACCTATGGGAGTAGTATTAATTCAGCAGGCACAACTCGGGCCTGCATGCGGAATGGGGGGAACAGCTTCTACGCCGAGCTAAAGTGGCTTGTGAGCAAGTCCAAAGGGCAGAATTTCCCGCAGACCACCAATACTTACCGCAACACCGATACTGCAGAACACTTAATAATGTGGGGCATCCACCATCCTAGTAGCACGCAAGAGAAGAATGACTTGTACGGTACCCAGTCGCTAAGTATCAGCGTGGGCAGTTCGACATATAGAAATAACTTTGTCCCTGTTGTGGGCGCGCGCCCTCAGGTAAATGGACAGTCTGGTCGGATCGACTTTCATTGGACCCTGGTGCAGCCAGGGGACAACATTACCTTTTCACATAATGGCGGTCTCATCGCACCCAGTCGGGTCTCAAAGCTGATCGGGCGGGGGCTGGGCATTCAGTCAGACGCTCCCATAGATAATAATTGCGAGTCCAAGTGTTTCTGGAGAGGGGGCTCCATCAATACTAGGCTGCCTTTTCAGAACCTCTCGCCCCGGACTGTGGGGCAGTGCCCCAAATACGTAAACCGAAGATCCCTAATGCTGGCTACTGGGATGCGGAACGTACCTGAACTGATCCAGGGACGTGGGCTATTCGGAGCCATAGCTGGATTTCTGGAAAATGGCTGGGAGGGAATGGTTGATGGGTGGTACGGGTTTCGGCACCAGAATGCCCAGGGCACTGGGCAGGCTGCCGACTACAAATCAACTCAGGCCGCTATTGATCAAATTACAGGTAAGCTCAACCGTCTAGTTGAGAAAACAAATACTGAGTTCGAAAGCATTGAGTCTGAGTTTTCCGAGATTGAGCATCAGATCGGCAACGTTATTAATTGGACAAAGGACAGCATCACTGACATTTGGACATACCAGGCTGAACTTCTGGTTGCAATGGAAAATCAGCACACTATCGACATGGCTGATTCCGAGATGCTAAATCTCTACGAACGGGTCAGAAAGCAACTGCGGCAGAATGCCGAGGAAGATGGAAAAGGCTGTTTCGAAATTTACCATGCTTGCGACGACTCCTGTATGGAGTCGATCAGGAACAACACCTACGATCACAGTCAGTATCGTGAGGAGGCACTTTTGAACCGTCTGAACATCAACCCCGTGACCCTTTCCTCCGGGTATAAAGATATCATCCTCTGGTTCTCCTTCGGAGCATCTTGCTTCGTTCTCCTGGCCGTAGTGATGGGCCTGTTTTTTTTCTGCCTGAAGAATGGGAACATGAGATGCACCATCTGCATT 3060 ATGTATAAAATCGTTGTTATTATCGCCTTATTGGGCGCTGTGAAAGGGCTGGATAAAATCTGCTTAGGGCATCATGCCGTTGCTAATGGAACGATTGTCAAAACCCTGACAAATGAGCAGGAAGAGGTTACAAACGCTACTGAGACAGTGGAAAGCACCGGGATAAACCGGTTATGTATGAAAGGTCGGAAGCACAAAGACCTAGGAAACTGCCACCCAATCGGCATGCTGATTGGTACCCCAGCATGTGATCTGCACCTAACAGGAACCTGGGACACACTCATCGAGCGGGAAAACGCCATTGCCTATTGTTATCCTGGCGCCACGGCAAACGTGGAGGCGCTGCGCCAGAAGATTATGGAGTCCGGAGGTATCGACAAAATCTCTACCGGCTTTACGTACGGGAGTTCAATTAATTCAGCCGGAACAACCAGGGCCTGTATGCGCAATGGGGGGAATTCATTTTATGCCGAATTGAAGTGGCTCGTCTCCAAGAGCAAAGGACAGAACTTTCCTCAGACAACGAATACTTACAGAAACACCGATACCGCTGAGCACTTAATTATGTGGGGAATCCACCATCCTAGTTCAATCCAGGAAAAAAACGATCTGTACGGGACACAGAGTCTCTCTATATCTGTTGGATCTTCCACCTATAGGAACAATTTTGTTCCCGTGGTGGGCGCCAGGCCACAGGTGAATGGCCAGTCCGGGAGAATAGATTTTCACTGGACCCTTGTCCAGCCTGGGGATAACATTACTTTCAGCCACAACGGAGGCCTCATCGCGCCAAGTAGGGTTTCCAAATTGATAGGGAGAGGCCTGGGGATTCAGTCCGACGCCCCCATAGATAATAATTGCGAATCAAAGTGTTTTTGGAGGGGGGGGTCCATCAACACAAGACTCCCCTTTCAGAATCTGTCACCCCGAACCGTTGGCCAGTGTCCGAAATATGTGAACCGGAGGTCCTTAATGCTGGCCACTGGAATGCGGAATGTGCCAGAGCTTATCCAAGGAAGGGGACTGTTTGGAGCAATCGCCGGCTTCCTAGAAAATGGCTGGGAGGGTATGGTGGACGGCTGGTATGGGTTTAGACATCAGAATGCCCAAGGAACCGGTCAGGCTGCGGACTATAAGTCCACCCAGGCCGCTATCGACCAGATCACAGGTAAGCTCAACAGGCTGGTCGAGAAAACAAATACAGAGTTCGAGTCCATAGAGTCCGAGTTCAGCGAAATAGAACACCAGATTGGAAATGTGATTAACTGGACGATGGATTCCATCACAGACATCTGGACCTACCAGGCAGAGTTACTGGTAGCTATGGAAAATCAGCATACAATCGACATGGCCGACTCTGAAATGCTAAATCTTTACGAGAGAGTTCGTAAACAGCTTCGCCAGAACGCCGAGGAAGATGGGAAAGGGTGCTTTGAAATATATCACGCCTGTGATGATAGCTGTATGGAATCAATTAGAAATAACACATATGACCATTCTCAGTACAGAGAAGAGGCTCTGCTCAATAGGCTCAATATCAATCCAGTGACCCTATCCTCAGGATACAAGGACATCATACTCTGGTTCAGTTTTGGCGCCTCTTGTTTCGTTCTGTTGGCCGTCGTCATGGGCCTCGTGTTTTTTTGTTTAAAGAACGGCAATATGCGATGCACTATTTGCATC 3061 ATGTATAAGATTGTAGTGATCATTGCTCTGCTCGGGGCCGTGAAGGGCCTGGATAAGATCTGCCTGGGTCACCATGCCGTCGCAAACGGCACGATTGTGAAAACACTGACGAATGAGCAGGAGGAGGTTACTAACGCTACAGAGACGGTCGAGTCAACTGGAATTAACCGGCTTTGCATGAAAGGACGAAAACACAAAGATCTTGGGAACTGCCACCCAATTGGGATGCTGATTGGAACCCCAGCCTGTGATCTGCACTTGACAGGCATGTGGGACACTCTGATCGAGAGGGAGAACGCAATAGCCTATTGCTACCCTGGCGCAACCGTGAACGTGGAGGCCTTGCGCCAGAAGATAATGGAGTCTGGGGGTATCAACAAGATCAGTACAGGTTTCACTTACGGCAGTTCTATTAACTCTGCCGGAACCACAAGAGCATGCATGCGTAACGGAGGCAATTCCTTCTATGCCGAACTTAAATGGCTTGTCTCCAAGTCTAAGGGGCAGAACTTCCCCCAGACAACGAACACTTACCGCAATACGGACACAGCAGAACACTTAATCATGTGGGGGATCCATCATCCCAGCAGTACACAGGAGAAAAATGACTTATACGGAACTCAGAGCTTAAGTATCTCCGTGGGCAGTAGTACTTACAGAAACAATTTCGTCCCTGTCGTAGGCGCTAGGCCTCAGGTGAATGGCCAGTCTGGACGCATCGACTTCCACTGGACTCTGGTTCAACCAGGGGACAACATCACTTTCTCGCACAACGGAGGGTTGATCGCACCCAGTCGGGTGAGTAAACTTATCGGGAGAGGCCTCGGAATACAATCCGATGCTCCCATCGATAATAATTGCGAGAGCAAATGTTTTTGGCGCGGAGGGAGCATTAATACACGCCTGCCTTTTCAGAACTTGTCACCACGAACCGTGGGCCAATGCCCCAAGTACGTCAACAGAAGATCATTGATGCTGGCTACTGGCATGAGGAATGTGCCTGAATTAATTCAAGGAAGAGGACTGTTCGGCGCCATCGCAGGTTTTCTTGAGAATGGGTGGGAGGGGATGGTGGATGGTTGGTATGGCTTTCGCCACCAGAATGCGCAGGGCACAGGGCAGGCTGCTGATTACAAGTCAACCCAGGCAGCCATCGACCAGATTACTGGCAAGCTGAATAGGCTCGTTGAAAAAACCAACACAGAGTTCGAGTCAATTGAGAGCGAGTTTTCTGAAATAGAGCATCAGATAGGCAACGTGATAAATTGGACCAAAGACAGTATCACAGACATTTGGACTTATCAAGCAGAGTTGTTGGTAGCCATGGAGAATCAACACACGATCGACATGGCCGATAGCGAAATGCTAAACCTGTATGAGCGCGTTCGGAAGCAGCTGCGCCAGAACGCAGAGGAGGACGGGAAGGGCTGTTTCGAAATTTATCACGCTTGTGACGACAGTTGCATGGAATCCATCCGCAACAATACGTATGATCACTCCCAGTATAGAGAAGAGGCCCTCTTGAATAGACTGAACATCAACCCAGTGACTCTGAGCTCAGGTTACAAGGACATTATTCTCTGGTTTTCTTTCGGAGCTTCCTGCTTTGTCCTCCTCGCTGTCGTAATGGGACTCTTTTTCTTTTGCCTGAAGAACGGGAATATGAGATGCACCATTTGCATC 3062 ATGTATAAGATTGTCGTTATCATTGCACTGCTTGGTGCAGTTAAAGGGCTGGATAAGATTTGTCTAGGGCACCATGCCGTGGCCAACGGGACCATAGTGAAAACACTGACCAATGAACAGGAGGAAGTCACCAATGCTACTGAAACTGTTGAATCCACCGGCATTAACCGGCTGTGTATGAAGGGCCGCAAACACAAGGACCTGGGCAATTGTCACCCCATCGGCATGTTGATTGGCACCCCTGCATGTGACTTGCACCTCACTGGCATGTGGGACACACTGATCGAACGAGAGAATGCAATTGCCTACTGCTACCCTGGTGCCACAGTGAACGTGGAGGCTCTTCGACAAAAGATCATGGAAAGCGGGGGCATCAATAAGATTTCTACAGGGTTCACATACGGTTCATCTATTAACAGTGCAGGAACGACCCGGGCCTGCATGCGGAACGGCGGCAATTCATTCTACGCCGAATTGAAGTGGTTGGTGTCGAAGAGTAAGGGCCAGAATTTCCCGCAGACAACAAACACATATCGCAATACGGATACGGCCGAACACTTAATCATGTGGGGAATCCATCACCCTTCTTCTACCCAAGAAAAGAACGATCTATACGGCACCCAGTCCCTGTCAATTTCAGTGGGTTCTTCGACATACAGGAACAATTTCGTCCCTGTTGTCGGCGCACGGCCCCAGGTAAATGGGCAGAGTGGGAGAATCGACTTCCACTGGACTCTGGTGCAGCCTGGGGATAACATTACGTTCAGTCACAATGGCGGCCTCATAGCCCCATCACGGGTGAGCAAACTAATAGGACGAGGCCTGGGAATACAGTCCGACGCCCCAATCGATAACAACTGCGAGTCAAAATGTTTCTGGCGAGGAGGCAGCATCAATACAAGACTCCCTTTTCAGAATCTTAGTCCAAGGACAGTCGGACAGTGCCCAAAATACGTGAATAGACGCAGCTTGATGTTGGCAACGGGGATGCGCAATGTTCCTGAGCTCATACAGGGTAGAGGCCTATTTGGGGCCATCGCAGGCTTCCTGGAAAACGGATGGGAGGGCATGGTGGACGGATGGTACGGATTTCGTCACCAGAATGCTCAAGGCACAGGTCAGGCTGCCGACTACAAATCTACCCAGGCCGCCATCGACCAGATTACCGGAAAACTGAACAGGTTGGTGGAAAAAACGAATACAGAATTCGAGAGTATTGAGAGTGAGTTCTCCGAGATCGAGCACCAAATCGGCAATGTGATTAATTGGACAAAAGACTCCATTACCGACATCTGGACTTACCAGGCTGAGTTGCTCGTGGCGATGGAAAACCAGCATACCATTGATATGGCCGATAGTGAAATGCTGAATCTGTACGAACGCGTCAGAAAACAGCTACGACAGAACGCGGAGGAGGATGGGAAGGGCTGCTTCGAAATCTACCACGCTTGCGATGATTCCTGCATGGAGTCCATTCGGAATAACACGTACGACCATAGCCAATACAGGGAGGAGGCGCTCCTAAATAGGTTGAACATAAATCCAGTTACCCTTTCTTCCGGTTACAAGGATATTATCCTGTGGTTCTCCTTTGGCGCCTCTTGTTTCGTCCTTCTCGCCGTGGTGATGGGATTATTTTTCTTCTGCCTCAAGAATGGAAATATGCGGTGTACGATCTGTATT 3063 ATGTACAAAGTGGTGGTGATAATTGCTCTCCTCGGCGCCGTGAAAGGCCTCGACAAGATATGTCTGGGCCATCATGCAGTCGCCAACGGGACCATCGTCAAGACCCTCACCAATGAACAGGAGGAGGTTACCAACGCCACTGAAACAGTTGAGTCTACTGGAATCAATCGACTGTGTATGAAGGGGAGAAAACACAAGGACCTCGGTAACTGTCATCCTATTGGGATGCTTATTGGAACACCAGCCTGTGATTTACATCTGACGGGCACCTGGGACACCCTGATCGAAAGAGAGAACGCAATTGCATATTGCTACCCTGGCGCTACAGTTAATGTTGAAGCTCTGAGGCAAAAAATCATGGAGTCCGGGGGAATCGACAAGATTTCAACCGGCTTCACGTACGGCAGTTCTATCAACAGCGCAGGTACCACAAGGGCCTGTATGAGGAACGGCGGAAATAGCTTTTACGCCGAACTGAAATGGCTGGTGTCAAAGAACAAAGGACAGAACTTCCCTCAGACCACAAACACATACCGGAATACAGACACCGCAGAGCACCTTATAATGTGGGGCATCCATCATCCCTCCTCTATTCAGGAGAAGAATGATCTGTACGGTACACAGTCACTCTCCATCTCTGTAGGCAGCTCCACATATCGTAATAACTTTGTCCCAGTTGTGGGAGCCCGACCACAGGTGAACGGCCAATCAGGACGAATTGATTTTCACTGGACCCTCGTGCAGCCTGGCGACAACATAACATTCAGCCATAATGGAGGACTCATCGCCCCGTCCCGCGTGTCTAAATTAATCGGTCGGGGGCTGGGGATCCAGTCCGATGCGCCCATAGATAACAACTGCGAGTCTAAATGCTTCTGGCGGGGCGGGTCCATTAACACTCGACTGCCCTTCCAAAATCTCAGCCCACGCACAGTAGGCCAGTGTCCAAAATATGTCAATAGACGTTCTCTAATGCTCGCCACCGGAATGAGAAATGTGCCTGAGCTGATTCAGGGAAGGGGATTGTTTGGAGCTATAGCCGGATTCTTGGAGAATGGTTGGGAAGGCATGGTCGACGGATGGTATGGATTCAGACACCAGAACGCTCAAGGCACGGGCCAAGCAGCCGACTACAAATCCACCCAAGCAGCCATTGATCAGATTACAGGGAAGCTGAACAGGCTGGTGGAGAAGACAAACACAGAATTCGAAAGTATTGAGAGCGAATTTTCCGAGATCGAGCACCAGATCGGTAATGTGATCAATTGGACCATGGACAGCATAACGGACATCTGGACCTATCAGGCCGAACTCCTGGTCGCAATGGAAAATCAGCATACTATCGACATGGCCGATAGTGAGATGTTGAACCTGTATGAGAGGGTTCGTAAGCAGCTCCGTCAGAACGCAGAGGAGGATGGTAAAGGATGTTTTGAGATCTATCACGCATGCGATGACAGTTGCATGGAATCTATTCGTAACAATACGTACGATCATAGCCAATACCGCGAAGAAGCATTGCTGAACCGGCTGAATATTAACCCCGTGACATTATCCTCCGGGTACAAGGACATAATTCTGTGGTTCTCCTTCGGGGCCAGCTGCTTCGTGCTGCTCGCTGTGGTCATGGGCCTGGTCTTCTTCTGCCTGAAAAATGGCAACATGCGATGCACAATATGCATC 3064 ATGTACAAAATCGTCGTGATCATAGCACTGCTGGGAGCCGTAAAGGGTCTCGATAAGATCTGCCTAGGGCACCACGCAGTAGCCAATGGAACCATAGTAAAAACACTCACGAATGAGCAGGAGGAAGTTACCAACGCCACTGAAACCGTCGAATCTACCGGGATCAACAGATTGTGCATGAAAGGGCGCAAACACAAGGATCTGGGGAACTGTCACCCAATCGGAATGCTAATTGGAACACCAGCCTGTGATCTCCATTTGACAGGAATGTGGGATACACTGATAGAGCGTGAAAACGCCATAGCGTACTGTTACCCCGGCGCCACAGTGAACGTGGAAGCGTTACGACAAAAGATAATGGAATCAGGAGGCATTAATAAGATAAGTACTGGCTTTACCTACGGGTCTTCAATCAACTCTGCCGGGACAACTAGAGCCTGTATGAGAAACGGTGGTAATTCGTTCTACGCTGAGCTGAAGTGGCTGGTGTCCAAGAGCAAAGGGCAGAATTTCCCACAGACTACAAACACCTACAGAAACACCGATACAGCCGAACACCTCATCATGTGGGGAATTCATCACCCAAGCAGCACGCAGGAGAAGAACGATTTATATGGGACACAAAGCTTGTCAATTTCCGTGGGCAGTAGCACATACAGAAATAACTTCGTGCCAGTGGTAGGGGCGGGTCCCCAGGTGAATGGACAGTCCGGCCGCATTGATTTCCATTGGACCCTCGTGCAGCCGGGAGACAACATCACATTCAGCCACAATGGTGGACTAATCGCCCCATCCCGCGTCTCCAAACTGATCGGGAGAGGACTGGGTATTCAGTCTGACGCGCCCATTGATAATAACTGCGAGTCAAAATGTTTCTGGCGAGGGGGGAGCATCAATACACGATTGCCTTTTCAGAACTTGTCCCCTCGGACTGTCGGCCAGTGCCCTAAGTATGTGAATAGGAGATCCCTGATGCTTGCCACCGGAATGAGAAACGTTCCTGAGCTGATTCAGGGTCGCGGTCTATTTGGCGCAATCGCCGGCTTTCTCGAAAACGGCTGGGAGGGCATGGTAGATGGTTGGTACGGTTTCCGGCATCAGAACGCCCAGGGAACTGGACAAGCCGCTGATTACAAGTCAACACAGGCAGCAATCGACCAAATTACTGGCAAACTGAACCGGCTTGTCGAGAAAACCAATACTGAATTTGAGTCAATTGAATCCGAATTTAGTGAAATTGAACACCAGATCGGCAATGTGATTAATTGGACTAAGGACTCTATTACCGATATTTGGACTTATCAGGCTGAGCTACTTGTGGCCATGGAGAACCAGCACACAATCGACATGGCTGATAGTGAGATGCTGAACCTTTACGAGCGAGTCAGGAAACAGCTGAGACAGAACGCCGAGGAGGATGGAAAAGGCTGTTTCGAAATCTATCATGCTTGCGACGATTCATGCATGGAGTCAATCAGAAATAACACCTACGACCACAGTCAGTATCGCGAGGAAGCTTTACTCAACAGACTCAATATCAATCCTGTAACATTGTCTTCCGGCTACAAAGACATCATCCTGTGGTTCTCATTTGGAGCCAGCTGCTTTGTCTTGTTGGCTGTGGTGATGGGACTGTTCTTTTTTTGCCTCAAAAATGGCAATATGAGATGTACCATTTGTATC 3065 ATGTATAAGATCGTGGTGATCATTGCTCTCCTGGGCGCAGTAAAGGGTCTTGACAAGATATGTCTTGGACACCATGCAGTGGCAAACGGCACAATTGTTAAAACACTCACCAACGAGCAGGAGGAAGTGACCAATGCCACTGAAACAGTAGAGTCCACGGGGATCAATAGGCTCTGCATGAAAGGGAGGAAGCACAAAGATCTGGGTAATTGCCATCCAATCGGAATGCTCATAGGAACACCAGCCTGCGACCTTCATCTGACCGGTATGTGGGATACATTGATCGAACGCGAGAACGCGATAGCTTACTGCTATCCCGGCGCCACAGTGAATGTGGAGGCCCTCCGACAGAAGATTATGGAGTCGGGCGGTATTAACAAAATATCCACTGGTTTTACTTACGGATCTTCGATCAATTCCGCAGGAACAACACGAGCCTGTATGAGGAATGGCGGGAACTCTTTCTATGCTGAGCTTAAGTGGCTCGTTTCTAAGTCTAAGGGCCAGAATTTCCCTCAGACGACTAATACCTACAGGAACACGGATACAGCAGAGCACCTGATTATGTGGGGTATCCATCATCCATCTAGCACCCAAGAGAAAAATGATCTGTATGGGACCCAGTCACTTTCCATTAGCGTGGGCTCTAGTACATACAGGAATAACTTTGTACCTGTGGTGGGGGCTAGACCGCAAGTGAATGGCCAGAGCGGCCGGATTGACTTCCACTGGACTTTAGTCCAGCCTGGAGATAACATTACATTTTCACACAACGGCGGGCTGATTGCGCCTAGTAGGGTGAGCAAACTTATTGGACGAGGATTAGGAATCCAGAGCGATGCCCCCATCGACAACAACTGCGAAAGCAAATGCTTTTGGAGGGGCGGTTCAATCAACACCCGTCTCCCTTTCCAGAATCTGTCCCCCCGTACCGTGGGGCAGTGTCCAAAGTATGTTAATAGAAGGTCACTGATGCTAGCCACTGGCATGCGGAATGTGCCCGAGCTGATCCAGGGCCGTGGGCTGTTCGGTGCTATTGCAGGATTTCTGGAAAATGGCTGGGAAGGCATGGTAGATGGTTGGTACGGTTTTCGGCACCAGAACGCCCAGGGGACCGGACAGGCGGCCGACTACAAATCCACTCAAGCCGCTATCGATCAGATTACGGGAAAGCTAAATAGACTGGTCGAAAAAACCAACACAGAGTTCGAATCCATAGAGTCCGAGTTCTCTGAGATCGAGCACCAGATCGGGAATGTGATCAACTGGACTAAGGATAGCATTACTGATATTTGGACCTACCAGGCAGAGCTGCTGGTCGCCATGGAAAACCAACACACAATCGATATGGCGGATAGTGAGATGCTGAACCTGTATGAAAGAGTGAGGAAACAGCTGAGACAGAACGCAGAGGAGGACGGAAAAGGGTGCTTCGAGATTTACCACGCTTGCGATGACAGTTGCATGGAAAGCATACGCAATAACACTTACGACCATAGTCAATACCGGGAGGAGGCTCTCCTGAATAGGCTCAACATCAATCCTGTGACCCTGAGTTCAGGTTACAAAGATATCATCTTGTGGTTTTCATTTGGGGCGAGCTGCTTTGTGCTGCTGGCCGTCGTGATGGGCCTGTTCTTTTTTTGCCTGAAGAATGGCAATATGCGATGTACCATATGCATC 3066 ATGTATAAAATAGTGGTGATCATAGCACTCTTGGGAGCCGTAAAGGGACTGGATAAGATCTGCCTGGGGCATCATGCCGTTGCCAACGGCACAATCGTGAAGACCCTTACTAATGAACAAGAAGAAGTGACCAACGCTACTGAGACCGTTGAATCCACCGGCATTAACCGCCTCTGCATGAAGGGGCGGAAGCACAAAGATCTCGGCAACTGCCACCCAATCGGGATGCTGATTGGGACCCCCGCGTGCGATTTACATCTGACAGGTATGTGGGATACATTAATTGAAAGGGAGAACGCGATTGCGTACTGCTACCCTGGGGCTACCGTGAATGTCGAAGCACTCCGACAGAAGATCATGGAATCTGGGGGGATCAACAAGATCTCGACCGGTTTTACCTATGGGAGTTCTATTAACTCTGCTGGCACAACACGGGCATGTATGCGCAATGGGGGGAATAGTTTCTATGCTGAGCTCAAATGGCTTGTATCCAAATCCAAAGGGCAGAATTTCCCCCAGACTACAAATACCTACAGAAACACGGATACCGCTGAGCACCTAATAATGTGGGGAATTCACCATCCTTCCTCAACCCAAGAGAAGAATGATCTTTACGGGACCCAGAGTCTCAGCATTAGCGTCGGATCGTCGACTTACCGCAACAATTTCGTCCCAGTGGTCGGAGCCAGGCCACAGGTCAACGGCCAGTCTGGCAGGATAGACTTCCACTGGACCCTGGTTCAGCCTGGAGATAACATTACATTTAGTCATAACGGCGGCCTGATTGCTCCCAGTCGCGTGTCTAAACTAATCGGACGTGGTCTGGGCATCCAATCCGATGCGCCGATCGACAATAACTGCGAAAGCAAGTGCTTTTGGAGGGGAGGATCCATCAATACACGACTTCCCTTCCAGAACCTATCACCAAGAACCGTAGGCCAGTGCCCGAAATACGTGAATCGACGGAGTCTGATGCTGGCCACCGGCATGAGAAATGTGCCTGAGCTGATTCAGGGACGAGGACTGTTTGGCGCAATCGCTGGCTTCCTGGAAAACGGGTGGGAAGGAATGGTCGATGGCTGGTACGGATTTCGGCATCAGAACGCCCAAGGCACTGGCCAAGCCGCCGACTACAAGAGTACACAGGCCGCAATCGACCAGATCACAGGTAAGTTGAATCGATTGGTGGAGAAGACCAACACTGAGTTCGAATCTATTGAGAGCGAATTCAGTGAAATCGAGCATCAGATCGGAAATGTGATAAATTGGACCAAGGACTCAATTACCGACATCTGGACATACCAAGCAGAGCTTCTGGTTGCGATGGAAAACCAACACACAATTGATATGGCAGATTCCGAGATGCTGAACCTCTATGAGCGCGTCAGGAAGCAATTGAGGCAGAATGCAGAGGAAGATGGAAAAGGGTGTTTCGAAATCTATCACGCCTGCGACGACAGTTGCATGGAATCGATCCGCAACAATACTTATGACCACTCACAGTATAGAGAGGAGGCTTTGCTGAACCGGTTAAATATCAATCCTGTCACGTTGAGTAGCGGCTACAAGGATATCATCCTATGGTTTTCCTTCGGGGCGTCTTGTTTTGTGCTGTTAGCAGTGGTGATGGGACTTTTCTTCTTCTGTCTTAAAAACGGAAACATGAGATGTACCATCTGCATA 3067 ATGTATAAGATCGTGGTTATCATTGCCCTCCTGGGCGCAGTCAAAGGCTTGGACAAAATCTGTCTCGGACATCACGCCGTTGCTAACGGCACCATTGTTAAGACCCTTACCAACGAGCAGGAAGAAGTGACAAATGCAACAGAAACGGTCGAGTCCACAGGCATCAACCGGCTCTGTATGAAAGGTCGGAAGCACAAGGATCTTGGGAATTGTCACCCAATAGGTATGCTGATTGGCACTCCTGCCTGCGATCTTCATCTAACTGGGATGTGGGACACCCTTATCGAACGAGAAAATGCCATTGCATACTGTTACCCTGGTGCTACTGTCAACGTGGAAGCCCTCAGGCAGAAAATAATGGAGTCGGGTGGGATAAATAAGATAAGCACCGGGTTCACTTACGGCAGCTCCATTAATTCCGCCGGAACTACGCGCGCCTGTATGAGAAATGGCGGTAACTCCTTCTACGCGGAGCTGAAGTGGCTGGTCTCGAAGTCTAAAGGCCAGAACTTCCCCCAAACAACAAACACCTACAGGAACACTGACACCGCTGAACACCTCATCATGTGGGGCATTCACCACCCCTCCAGCACCCAGGAAAAAAACGACTTATACGGCACACAGAGCCTTAGTATAAGCGTGGGAAGCTCAACTTATCGCAACAATTTTGTTCCAGTGGTGGGCGCAAGACCGCAGGTGAACGGGCAAAGTGGTCGAATTGACTTTCACTGGACACTCGTGCAACCAGGCGACAATATCACCTTTTCACATAACGGAGGACTCATTGCCCCGTCCCGCGTCAGTAAGTTAATTGGGCGGGGCCTCGGCATTCAGTCAGACGCCCCTATCGATAACAACTGTGAATCTAAGTGCTTTTGGAGAGGAGGGTCTATAAACACGAGACTCCCCTTCCAGAACTTATCGCCTCGCACTGTGGGTCAGTGTCCTAAGTACGTTAACAGACGTTCCCTGATGCTGGCAACGGGAATGAGAAACGTTCCAGAACTGATCCAGGGGCGCGGGTTATTTGGGGCTATCGCTGGTTTCCTGGAGAATGGCTGGGAGGGAATGGTTGACGGGTGGTATGGGTTTCGTCACCAAAACGCCCAGGGGACGGGGCAGGCCGCAGATTACAAGTCTACTCAGGCGGCCATAGACCAGATTACAGGCAAGCTGAATAGACTGGTCGAGAAGACGAACACGGAGTTTGAGTCTATTGAGTCCGAGTTCAGCGAGATTGAACATCAGATAGGTAATGTTATCAATTGGACAAAGGATAGCATAACCGATATTTGGACATACCAGGCAGAGTTACTGGTTGCAATGGAAAATCAACACACTATTGACATGGCTGACTCAGAGATGCTCAACTTATACGAACGAGTGAGGAAGCAACTACGACAGAACGCCGAAGAGGACGGAAAGGGTTGCTTTGAGATCTACCACGCCTGCGACGATAGCTGCATGGAGAGCATCAGGAATAATACTTACGATCACTCACAGTACAGGGAGGAAGCCCTCTTGAACCGTCTGAACATAAATCCTGTCACACTTAGCTCCGGCTACAAAGATATCATCTTGTGGTTTTCATTTGGCGCGTCATGTTTTGTGCTCCTAGCTGTGGTCATGGGCTTATTCTTTTTCTGCCTGAAAAATGGCAATATGAGGTGCACAATTTGTATC 3068 ATGTACAAGATAGTGGTAATTATCGCGCTGTTGGGCGCAGTGAAAGGACTGGACAAGATCTGCCTGGGTCACCACGCCGTGGCCAATGGAACGATTGTGAAAACCTTGACAAACGAACAGGAGGAAGTGACCAACGCAACGGAGACTGTGGAATCAACTGGTATCAATCGGCTATGCATGAAAGGCAGAAAACACAAAGATTTGGGCAATTGCCATCCCATCGGTATGCTCATTGGAACACCCGCTTGCGACCTCCACCTGACTGGGACGTGGGATACTTTGATCGAGAGGGAGAATGCTATTGCCTACTGTTACCCTGGCGCAACAGCTAATGTGGAGGCCCTCCGGCAGAAGATCATGGAGAGCGGTGGAATCGATAAGATTTCAACTGGCTTCACATACGGCTCCTCGATCAATTCTGCCGGCACTACTCGGGCTTGCATGAGAAACGGAGGAAATAGTTTCTATGCTGAGCTGAAGTGGCTTGTGAGTAAATCTAAAGGCCAGAACTTTCCCCAGACAACCAACACATACCGGAATACCGACACCGCAGAACATCTGATTATGTGGGGGATACATCACCCATCTAGCATTCAGGAGAAAAACGACCTGTATGGCACTCAGTCCCTGAGCATTTCCGTAGGCTCTAGTACCTACCGGAACAATTTCGTACCCGTCGTAGGCGCCCGCCCCCAAGTGAACGGCCAGTCCGGTCGAATTGACTTCCACTGGACACTAGTGCAGCCTGGGGACAATATCACATTTAGTCATAACGGCGGACTGATCGCCCCATCGAGAGTGTCTAAACTGATCGGACGCGGGCTGGGTATTCAATCAGATGCCCCCATCGACAACAACTGCGAAAGCAAATGCTTCTGGCGCGGCGGGAGTATAAACACCCGGCTTCCATTTCAGAACCTCTCTCCTCGGACCGTCGGACAGTGCCCGAAATATGTGAACCGCAGGTCACTGATGTTGGCAACTGGAATGAGGAATGTCCCCGAATTAATACAGGGCCGGGGCTTATTCGGAGCCATCGCAGGCTTCCTGGAGAACGGTTGGGAAGGCATGGTGGATGGATGGTATGGATTTAGACATCAAAATGCACAGGGAACAGGCCAGGCTGCCGACTACAAATCTACCCAGGCCGCGATAGATCAAATTACAGGAAAGTTGAACAGGCTGGTGGAAAAGACTAATACCGAATTTGAATCAATCGAGTCCGAATTCTCCGAAATCGAACACCAGATCGGGAATGTCATTAACTGGACTATGGATTCTATAACCGATATCTGGACATACCAGGCAGAACTGCTAGTAGCCATGGAAAATCAACACACGATCGACATGGCTGACTCAGAGATGCTGAACCTCTACGAGCGGGTCAGAAAACAGCTCCGACAGAATGCAGAGGAAGACGGAAAAGGCTGTTTTGAGATTTACCACGCTTGCGACGACTCTTGTATGGAGTCCATACGGAATAATACGTACGATCACTCACAGTATAGGGAGGAGGCCCTACTGAATAGACTGAACATCAACCCCGTCACGCTGTCTAGTGGCTATAAAGACATCATTTTGTGGTTTTCTTTCGGAGCAAGTTGCTTCGTGCTCCTCGCCGTGGTGATGGGACTCGTGTTCTTCTGCTTGAAAAATGGGAATATGCGATGTACCATTTGCATC 3069 ATGTATAAAATTGTCGTGATAATCGCTCTGCTTGGCGCTGTGAAGGGCTTAGATAAGATATGCCTCGGACACCATGCAGTTGCCAATGGCACGATAGTGAAAACATTGACCAACGAGAAAGAAGAGGTGACCAACGCTACCGAGACTGTGGAATCCACCGGTCTGAATAGACTCTGCATGAAGGGGCGGAAGCATAAGGACTTGGGCAATTGTCACCCAATTGGGATGCTCATCGGATCGCCCGCATGTGACCTGCATCTCACTGGGACCTGGGACACATTGATTGAACGAGAGAACGCTATTGCGTACTGCTACCCGGGAGCCACTGTTAATGGTGAAGCACTTCGCCAGAAGATCATGGAGTCCGGAGGCATCGACAAGATCAGCACTGGATTCACCTATGAAAGTTCCATAAACTCCGCAGGCACTACAAGAGCTTGCATGAGGAACGGCGGGAATTCATTCTACGCTGAGCTCAAGTGGCTGGTGAGCAAATCTAAGGGACAGAATTTTCCACAGACAACCAACACGTATCGAAACACCGATACTGCAGAGCACCTTATTATGTGGGGCATTCACCATCCATCCAGCACGCAGGAGAAAAACGATCTGTACGGTACCCAGTCTCTGTCTATCTCCGTGGGATCTTCCACCTATAGAAACAATTTCGTACCCGTAGTGGGGGCCAGGCCGCAAGTCAATGGCCAATCTGGCCGCATCGACTTCCACTGGACCTTGGTACAGCCTGGCGACAATATCACATTCTCACACAACGGCGGCTTGATTGCTCCGAGCCGGGTGTCTAAGTTGATCGGAAGAGGGCTCGGCATCCAGTCTGATGCCCCTATCGATAACAACTGTGAAAGTAAGTGCTTCTGGCGGGGCGGAAGTATTAATACCAGGCTGCCATTCCAGAATCTTTCCCCCCGCACCGTCGGTCAATGTCCCAAATACGTGAACAAGCGAAGCCTGATGTTGGCCACTGGGATGCGAAATGTTCCTGAGCTGATGCAGGGACGAGGACTGTTCGGAGCCATTGCTGGGTTCCTCGAGAACGGCTGGGAGGGCATGGTTGACGGTTGGTACGGATTCAGACACCAAAACGCGCAGGGCACGGGTCAAGCCGCCGATTACAAATCTACACAGGCGGCGATTGACCAGATTACAGGTAAGCTGAATAGACTCGTGGAGAAAACAAACACCGAATTCGAGTCAATAGAGTCCGAGTTCTCTGAGATAGAACACCAGATCGGCAATGTAATCAACTGGACGAAAGACTCTATTACAGACATTTGGACCTACCAGGCGGAACTCCTGGTGGCTATGGAGAACCAGCATACTATTGATATGGCTGACTCTGAGATGCTGAATCTGTACGAGCGCGTCCGGAAGCAACTGCGTCAGAATGCAGAGGAAGACGGAAAGGGGTGCTTTGAGATTTATCACGCCTGCGATGATAGCTGTATGGAGTCAATCCGAAACAACACTTATGATCATAGCCAGTACCGTGAGGAGGCACTACTGAACAGGCTGAACATTAATCCCGTCACCCTGAGCAGTGGCTACAAAGACATCATCTTGTGGTTCTCTTTCGGCGCCTCATGCTTTGTCTTGCTTGCCGTAGTCATGGGTTTAGTGTTTTTTTGTCTCAAAAACGGTAATATGCGGTGTACAATTTGCATC 3070 ATGTACAAAATCGTGGTAATAATCGCGCTTCTGGGCGCAGTGAAGGGCCTGGACAAAATCTGCCTGGGACATCACGCTGTGGCAAATGGGACCATCGTGAAAACCCTCACCAATGAGAAAGAGGAAGTGACCAACGCCACGGAAACAGTAGAAAGCACAGGATTAAACCGGCTTTGCATGAAAGGCCGCAAGCACAAAGACCTGGGCAATTGCCATCCCATCGGGATGCTGATCGGATCACCCGCCTGTGATCTCCATCTAACCGGCACCTGGGACACTCTGATCGAAAGGGAGAACGCGATCGCTTACTGCTACCCAGGCGCTACCGTTAATGGCGAGGCTTTGCGCCAGAAGATCATGGAGTCAGGAGGGATCGACAAGATTAGTACAGGCTTCACCTATGAGAGCTCGATCAATTCCGCAGGAACAACCCGGGCCTGCATGAGAAACGGCGGCAATTCCTTTTACGCCGAACTTAAGTGGCTGGTGAGTAAAAGCAAGGGACAAAACTTCCCACAGACCACCAACACCTACCGTAATACCGATACCGCTGAGCATTTGATCATGTGGGGAATTCATCATCCCAGCTCCACACAGGAGAAGAATGATCTTTACGGGACACAGTCACTCAGCATTTCCGTCGGTTCGAGCACTTACCGGAATAATTTTGTCCCTGTGGTCGGCGCCCGCCCTCAGGTCAACGGGCAGAGCGGCAGGATCGACTTCCATTGGACACTAGTTCAGCCTGGCGACAATATTACCTTTAGCCACAACGGCGGTCTGATCGCTCCTTCGCGTGTCTCAAAACTGATCGGTCGGGGGTTAGGCATTCAAAGCGATGCCCCCATTGACAACAATTGTGAATCAAAATGTTTCTGGCGCGGTGGCTCCATTAACACCAGACTGCCTTTCCAGAATCTTAGCCCAAGAACAGTCGGCCAGTGCCCCAAGTATGTGAATAAAAGGTCTCTGATGCTGGCTACCGGCATGCGTAATGTCCCAGAGCTTATGCAAGGCAGAGGACTGTTCGGCGCAATCGCGGGTTTTCTTGAGAACGGATGGGAGGGTATGGTTGACGGATGGTACGGTTTCCGGCACCAGAACGCCCAGGGAACTGGCCAGGCCGCAGACTACAAGTCCACACAGGCGGCAATTGACCAGATCACTGGCAAACTTAACCGTCTAGTGGAAAAAACCAACACTGAATTCGAGAGTATCGAGAGTGAGTTCTCCGAGATTGAGCATCAGATAGGGAACGTGATCAATTGGACAAAGGACTCTATTACAGACATTTGGACTTATCAGGCCGAGCTGCTGGTGGCCATGGAGAATCAGCACACAATCGACATGGCCGACTCTGAGATGCTCAATCTTTATGAACGGGTGCGCAAACAGCTGCGACAGAATGCAGAGGAGGATGGGAAGGGGTGCTTCGAAATCTATCACGCATGCGACGATTCATGTATGGAGTCCATCCGGAATAATACATACGATCATAGTCAGTATCGCGAGGAAGCCTTATTGAACAGGCTGAACATTAATCCAGTCACTCTCAGCTCAGGGTACAAGGACATCATTTTGTGGTTCTCATTTGGAGCATCGTGCTTCGTGCTCCTTGCGGTTGTCATGGGTCTGGTCTTTTTTTGCCTGAAGAATGGAAACATGAGATGCACCATATGTATC 3071 ATGTACAAGATCGTGGTTATTATCGCCCTCCTGGGTGCTGTGAAAGGACTGGATAAGATCTGTCTGGGACACCATGCTGTGGCAAACGGCACTATTGTTAAAACTCTGACTAACGAGCAAGAAGAAGTTACTAATGCTACTGAGACGGTCGAAAGTACTGGAATCAATCGGCTTTGCATGAAGGGCCGGAAGCACAAAGACCTTGGGAATTGCCATCCTATTGGGATGCTGATCGGTACCCCCGCATGTGACCTCCATCTGACTGGGATGTGGGACACGCTCATCGAGAGGGAGAATGCCATCGCTTACTGTTATCCCGGAGCCACAGTTAATGTCGAAGCCTTACGACAAAAAATCATGGAGTCAGGTGGTATCAACAAGATCAGCACCGGTTTCACATACGGCTCCTCCATCAACTCAGCAGGTACTACACGCGCATGCATGCGGAACGGCGGAAACAGTTTCTACGCCGAGCTGAAGTGGCTTGTTAGCAAATCAAAAGGTCAGAATTTCCCTCAGACTACAAACACATACCGTAACACCGATACCGCAGAACATCTCATCATGTGGGGTATTCATCACCCAAGTTCCACACAAGAAAAGAACGATCTCTACGGGACTCAATCACTCTCCATCTCCGTCGGATCCTCTACATACCGTAACAACTTTGTTCCTGTGGTGGGCGCAAGACCTCAGGTTAATGGGCAGTCAGGTAGAATTGACTTCCATTGGACACTGGTGCAACCTGGGGACAACATCACCTTCTCCCACAACGGCGGTCTGATCGCGCCCTCAAGGGTCTCCAAGCTGATAGGTCGGGGCCTCGGCATCCAGAGCGACGCCCCGATCGATAACAATTGTGAAAGCAAATGCTTCTGGAGGGGGGGCTCTATCAACACACGACTGCCTTTCCAGAATCTCTCTCCCCGAACCGTGGGACAGTGTCCTAAATACGTCAACAGGAGGAGCCTGATGCTCGCCACAGGTATGCGTAATGTCCCAGAGCTGATTCAAGGCCGCGGGTTATTTGGCGCGATAGCCGGTTTTCTGGAGAACGGCTGGGAGGGAATGGTGGATGGCTGGTATGGATTCCGGCACCAAAATGCTCAGGGAACTGGTCAAGCAGCCGACTATAAATCCACGCAGGCCGCCATCGACCAGATTACTGGCAAATTAAATCGCCTCGTGGAGAAGACTAACACTGAGTTCGAATCCATAGAGTCAGAGTTTTCCGAGATCGAGCACCAGATCGGTAATGTGATTAATTGGACCAAAGATTCCATCACTGATATTTGGACATACCAAGCCGAGCTCTTGGTGGCTATGGAGAACCAACATACTATCGATATGGCCGATAGCGAAATGCTCAACCTGTACGAGAGGGTCAGGAAACAGCTTCGCCAGAACGCAGAGGAAGACGGCAAAGGATGTTTCGAGATTTACCATGCGTGCGACGATTCTTGCATGGAGAGCATTCGGAACAACACGTATGATCACAGCCAGTACAGGGAAGAGGCACTTCTGAACCGCCTGAACATAAATCCAGTCACATTGAGCAGCGGCTACAAAGACATTATACTCTGGTTTTCATTTGGGGCCTCTTGCTTCGTCCTGCTGGCAGTGGTGATGGGATTGTTCTTCTTTTGCCTCAAAAACGGTAATATGCGCTGCACCATTTGCATC 3072 ATGTATAAAATAGTGGTCATTATTGCTCTTCTCGGTGCAGTTAAGGGTCTGGATAAGATCTGCTTGGGCCATCACGCTGTTGCCAATGGGACCATAGTGAAGACCTTGACAAACGAACAGGAAGAAGTGACAAACGCCACCGAAACCGTCGAATCCACTGGCATTAACCGGCTGTGCATGAAGGGGCGAAAACACAAAGACCTCGGTAATTGTCATCCCATAGGGATGCTGATTGGTACACCTGCCTGTGACCTGCACCTGACCGGAATGTGGGATACGCTCATTGAACGAGAGAATGCCATCGCCTATTGTTATCCGGGTGCAACTGTGAACGTGGAGGCCCTGCGTCAAAAGATCATGGAAAGCGGGGGGATAAACAAAATCTCGACCGGTTTCACGTATGGTTCAAGCATTAACAGTGCCGGCACAACAAGGGCATGCATGCGCAATGGAGGTAACTCATTCTACGCCGAGCTCAAGTGGCTCGTGAGCAAGTCCAAAGGACAGAACTTCCCTCAGACTACCAATACCTACCGTAATACTGACACAGCGGAACATCTGATAATGTGGGGCATTCACCATCCTTCCTCGACCCAGGAAAAAAACGACCTGTACGGAACCCAGTCTCTCAGCATCTCCGTCGGGAGTAGCACTTACCGCAATAACTTTGTGCCCGTCGTGGGAGCCCGCCCCCAAGTGAATGGACAGAGCGGGAGGATTGATTTCCACTGGACCCTCGTGCAACCGGGGGACAATATTACTTTCAGTCATAATGGAGGACTGATCGCCCCCAGTCGCGTGTCCAAACTGATCGGAAGGGGGCTCGGTATCCAATCCGATGCACCGATAGATAACAATTGCGAGTCTAAGTGTTTCTGGCGTGGAGGCAGTATTAACACTCGGTTACCTTTTCAAAATCTTTCGCCGCGGACCGTTGGCCAGTGCCCTAAGTACGTCAATCGTAGGTCCCTCATGCTAGCCACTGGAATGCGCAACGTCCCGGAGCTCATCCAGGGGCGTGGATTGTTTGGAGCTATTGCTGGCTTCCTGGAGAATGGCTGGGAGGGAATGGTCGATGGCTGGTACGGGTTTCGGCATCAGAACGCACAGGGCACAGGCCAGGCCGCCGACTACAAGTCTACACAGGCCGCCATTGATCAGATCACCGGGAAGCTGAACCGGCTGGTTGAGAAGACCAATACCGAATTTGAGAGCATCGAATCGGAATTCTCGGAAATCGAGCACCAGATTGGTAACGTAATAAACTGGACAAAGGATTCCATTACGGACATTTGGACGTATCAAGCAGAACTGCTCGTGGCCATGGAGAACCAACACACGATTGATATGGCAGATTCAGAAATGCTAAACTTGTACGAACGGGTCAGAAAGCAGCTGCGTCAGAATGCTGAGGAGGACGGCAAGGGATGTTTTGAGATCTACCATGCTTGCGATGATTCTTGTATGGAGTCCATTCGGAATAACACGTACGACCATTCACAATATCGGGAGGAAGCACTTTTAAACCGGCTGAATATCAATCCAGTCACACTGAGTTCAGGCTACAAGGATATCATATTATGGTTCTCATTCGGTGCCTCATGCTTCGTCCTTTTGGCAGTGGTGATGGGTTTGTTCTTTTTTTGTCTGAAGAATGGCAACATGAGATGTACAATATGCATC 3073 ATGTACAAGATTGTGGTGATCATCGCACTCCTTGGAGCTGTGAAAGGACTGGACAAAATTTGTCTGGGACATCACGCTGTGGCTAACGGGACCATCGTGAAAACCCTAACGAATGAGCAGGAAGAAGTCACAAATGCGACAGAGACAGTGGAATCCACTGGTATCAATCGACTGTGTATGAAGGGCAGAAAACACAAGGACCTGGGCAATTGTCATCCGATAGGCATGTTAATCGGGACACCAGCCTGTGACCTGCATCTGACCGGCATGTGGGATACTCTTATTGAGCGGGAGAACGCAATAGCTTACTGCTACCCAGGCGCTACTGTGAATGTGGAAGCTCTGCGTCAGAAAATTATGGAGAGCGGAGGGATTAACAAAATCTCTACTGGTTTCACATACGGCAGCAGTATTAACTCAGCCGGCACCACCAGGGCGTGTATGCGGAATGGTGGAAACTCATTTTATGCTGAGCTTAAATGGCTTGTCTCAAAGTCGAAAGGCCAGAACTTCCCCCAGACTACAAACACCTACAGGAATACGGATACAGCCGAGCATCTCATTATGTGGGGAATACATCATCCCAGCAGTACCCAGGAGAAAAACGATCTGTACGGAACCCAGAGTCTCTCAATCTCAGTGGGATCAAGCACGTACAGAAATAATTTCGTCCCTGTGGTGGGAGCCAGACCCCAGGTAAATGGACAGTCAGGGCGCATTGACTTTCACTGGACTCTCGTCCAGCCAGGAGACAATATCACATTTAGTCACAATGGCGGCCTGATAGCTCCTTCTCGAGTGAGCAAACTGATCGGACGGGGTCTCGGTATCCAGTCCGACGCCCCCATCGATAACAACTGCGAGTCGAAGTGCTTCTGGCGTGGCGGGTCAATTAACACAAGACTACCATTTCAGAACCTTTCACCTAGAACCGTGGGACAGTGCCCAAAGTACGTCAATAGACGGAGCCTGATGCTGGCCACAGGGATGAGGAACGTTCCTGAACTGATACAAGGTCGGGGGCTTTTCGGTGCCATCGCAGGTTTTCTCGAGAACGGCTGGGAGGGCATGGTGGATGGGTGGTATGGGTTTAGGCACCAAAATGCACAAGGGACCGGCCAGGCCGCCGATTATAAGTCTACGCAAGCCGCCATTGACCAGATCACTGGGAAGCTTAATAGGTTAGTAGAGAAGACAAATACCGAATTCGAGAGTATTGAGTCAGAATTCTCCGAGATCGAGCACCAGATAGGCAACGTCATTAATTGGACAAAGGACTCTATTACCGACATTTGGACGTATCAAGCCGAACTTCTGGTGGCAATGGAAAATCAGCACACAATCGACATGGCCGACTCGGAGATGTTGAACTTATATGAAAGGGTGCGCAAACAGCTGCGCCAGAACGCTGAAGAAGACGGTAAGGGATGCTTTGAGATCTATCATGCCTGCGATGATTCCTGTATGGAGTCGATAAGAAACAATACCTATGACCATAGCCAGTACCGGGAAGAAGCCCTCCTGAACAGACTGAATATTAACCCCGTTACCTTGTCCTCAGGATACAAGGACATTATCCTGTGGTTTTCTTTCGGTGCTAGCTGTTTCGTGCTGCTCGCCGTCGTAATGGGGTTGTTTTTCTTCTGCCTCAAAAACGGTAACATGCGATGCACCATTTGCATT 3074 ATGTATAAGATCGTCGTCATTATCGCTCTCCTCGGAGCCGTGAAAGGTCTTGACAAAATTTGTCTGGGCCATCACGCAGTGGCCAATGGGACCATCGTGAAGACGCTGACGAACGAGAAAGAAGAGGTGACAAACGCTACTGAGACGGTCGAGAGCACCGGACTCAATAGGTTGTGCATGAAAGGACGAAAGCATAAAGATCTGGGCAACTGTCACCCCATCGGGATGCTGATTGGCTCCCCAGCCTGCGACTTACACCTGACTGGCACCTGGGATACACTGATCGAGCGCGAGAACGCCATTGCCTACTGTTACCCCGGCGCTACAGTGAATGGTGAGGCCCTTCGCCAAAAGATTATGGAGTCAGGCGGAATAGATAAGATCTCTACAGGCTTCACTTATGAGAGTTCGATTAACTCGGCCGGGACAACTAGGGCGTGTATGCGGAATGGCGGGAATTCCTTCTATGCTGAGCTTAAGTGGTTGGTTTCCAAGAGCAAGGGGCAGAATTTTCCTCAGACCACCAACACCTATCGAAACACAGACACCGCTGAACACCTCATCATGTGGGGCATTCACCACCCATCTTCAACCCAGGAGAAGAACGACCTCTACGGTACTCAAAGCCTTAGTATCAGCGTGGGGTCATCTACCTACCGGAACAATTTTGTGCCCGTGGTGGGAGCGCGCCCTCAAGTGAACGGACAAAGTGGCAGGATCGATTTCCATTGGACTTTGGTCCAGCCTGGTGACAACATCACATTCAGTCACAACGGTGGCCTGATCGCACCGTCCAGAGTTTCCAAACTGATCGGCCGGGGTCTAGGGATTCAGAGCGACGCCCCTATTGATAACAACTGCGAGTCAAAATGCTTCTGGAGGGGGGGCTCCATTAACACTCGACTGCCCTTTCAGAATCTGTCACCCCGAACCGTGGGTCAGTGTCCTAAGTACGTGAACAAGAGATCACTCATGCTTGCCACTGGGATGCGCAATGTGCCCGAGCTCATGCAGGGAAGAGGACTGTTCGGAGCGATTGCTGGGTTTCTGGAAAATGGGTGGGAAGGGATGGTAGATGGATGGTACGGATTTCGTCATCAAAACGCACAGGGCACTGGACAAGCGGCGGACTATAAGTCAACTCAGGCTGCCATAGACCAAATAACCGGGAAACTAAACCGGCTCGTCGAGAAGACCAACACCGAATTTGAATCTATCGAGTCGGAATTTAGCGAGATTGAGCACCAGATAGGAAATGTTATCAATTGGACCAAGGACTCCATTACGGATATTTGGACTTACCAGGCGGAGCTGCTGGTTGCCATGGAGAATCAGCACACTATTGACATGGCCGATAGTGAGATGTTGAATTTGTACGAAAGAGTGCGCAAGCAGCTGAGGCAGAACGCTGAAGAGGACGGTAAGGGATGCTTCGAAATTTATCACGCATGCGATGATTCCTGCATGGAATCGATCAGAAACAATACATATGATCATTCTCAATACCGGGAGGAGGCTTTGCTCAACCGCCTGAATATAAATCCTGTGACTCTCAGTTCGGGCTATAAAGACATCATCCTGTGGTTCTCTTTTGGCGCCTCCTGCTTTGTCCTGCTGGCGGTGGTGATGGGACTCGTCTTCTTCTGCCTAAAGAATGGCAACATGCGGTGTACAATCTGTATT

Выравнивание аминокислотных последовательностей белков гемагглютинина из штаммов гриппа A H7N9 относительно консенсусной последовательности представлено на фиг. 22. Выравнивание аминокислотных последовательностей белков гемагглютинина из штаммов гриппа A H10N8 относительно консенсусной последовательности представлено на фиг. 23.

В аспектах настоящего описания представлены полинуклеотиды РНК, кодирующие белок гемагглютинина гриппа или его фрагмент. Термины "гемагглютинин", "белок гемагглютинин" и "HA" могут быть использованы взаимозаменяемы в данном контексте, и они относятся к белку-гемагглютинину, который может присутствовать на поверхности вируса гриппа. На поверхности вируса белок гемагглютинин присутствует в гомотримерах, каждый мономер которых состоит из двух субъединиц, HA1 и HA2, связанных дисульфидной связью. Белки-гемагглютинины структурно состоят из нескольких доменов: глобулярного головного домена, стеблевого домена (также называемого стволовым доменом), трансмембранного домена и цитоплазматического домена. В целом, полагают, что во время инфицирования клетки-хозяина (например, эукариотической клетки, такой как клетка человека) вирусом гриппа, белок гемагглютинин распознает и связывается с сиаловой кислотой рецептора на поверхности клетки-хозяина, способствуя прикреплению вируса к клетке-хозяину (Gamblin et al., 2004; Ha et al., 2000). После эндоцитоза вируса и подкисления эндосомы, белок гемагглютинин подвергается рН-зависимому конформационному изменению, которое обеспечивает возможность облегчения белком-гемагглютинином слияния вирусной оболочки с эндосомной мембраной клетки-хозяина и проникновения вирусной нуклеиновой кислоты в клетку-хозяина.

В целом, вирусы гриппа классифицируют на основании аминокислотной последовательности вирусного белка гемагглютинина и/или аминокислотной последовательности вирусной нейраминидазы (NA). В некоторых вариантах реализации гемагглютинин относится к подтипу H1, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H16, H17 или H18. Различия аминокислотных последовательностей между белками-гемагглютининами различных подтипов в значительной степени находятся в последовательности головного домена белка. Аминокислотную последовательность стеблевого домена считают более консервативной между подтипами гемагглютинина, по сравнению с последовательностью головного домена. Домены белка гемагглютинина могут быть предсказаны с помощью обычных способов, известных в данной области техники.

Многие природные и экспериментально полученные антитела, которые связывают и нейтрализуют белок гемагглютинин, предположительно связывают эпитопы с головным доменом гемагглютинина и препятствуют или уменьшают взаимодействие гемагглютинина с сиаловой кислотой на рецепторах клеток-хозяев, тем самым препятствуя или снижая инфицирование клетки. В альтернативном или в дополнительном варианте реализации нейтрализующие антитела могут препятствовать или уменьшать слияние вирусной мембраны с мембраной эндосомы. Такие антитела могут связывать эпитопы со стеблевым доменом, тем самым ингибируя изменение конформаций белка.

В некоторых вариантах реализации полинуклеотиды РНК, описанные в настоящем документе, кодируют фрагмент белка гемагглютинина, такого как укороченный белок гемагглютинин. В некоторых вариантах реализации фрагмент представляет собой не имеющий головы гемагглютинин, что означает, что указанный фрагмент не содержит головной домен. В некоторых вариантах реализации фрагмент содержит часть головного домена. В некоторых вариантах реализации указанный фрагмент представляет собой стеблевой фрагмент (см, например, Mallajosyula et al. PNAS (2014) E2514-E2523). В некоторых вариантах реализации фрагмент не содержит цитоплазматический домен. В некоторых вариантах реализации фрагмент не содержит трансмембранный домен. В таких вариантах реализации фрагмент может быть упомянут как растворимый или секретируемый белок или фрагмент гемагглютинина.

В некоторых вариантах реализации полипептид РНК кодирует белок гемагглютинин или его фрагмент, который по меньшей мере на 90% (например, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99%) идентичен белку-гемагглютинину, обеспечиваемому аминокислотной последовательностью, перечисленной в таблицах 14-16. Термины "идентичный" или процент "идентичности" в контексте двух или более полипептидных последовательностей относятся к двум или более последовательностям, которые являются одинаковыми. Процент идентичности между полипептидными последовательностями может быть определен с помощью алгоритмов, известных в данной области техники, таких как BLAST и CLUSTAL.

Последовательность белка гемагглютинина или его фрагмента может быть получена из любого источника. В некоторых вариантах реализации последовательность белка гемагглютинина или его фрагмента получена из штамма гриппа птиц. В некоторых вариантах реализации последовательность белка гемагглютинина или его фрагмента получена из штамма гриппа птиц, который может инфицировать или имеет риск инфицирования субъектов-людей. В некоторых вариантах реализации последовательность белка гемагглютинина или его фрагмента получена из штамма гриппа свиней. В некоторых вариантах реализации последовательность белка гемагглютинина или его фрагмента получена из штамма гриппа свиней, который может инфицировать или имеет риск инфицирования субъектов-людей.

В любых вариантах реализации, описанных в настоящем документе, последовательность гемагглютинина или его фрагмента может быть модифицирована или оптимизирована (например, кодон-оптимизирована) для экспрессии в конкретной клетке или организме-хозяине.

Метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA)

MRSA является наиболее распространенной инвазивной бактериальной инфекцией с заболеваемостью 20-100 на 100000 человек. На его долю только в США приходится ~20000 случаев смерти.

Факторы риска MRSA включают влияние медицинской помощи, применение антибиотиков и ВИЧ. Он является распространенным осложнением операции по протезированию сустава, при которой необходимы удаление и замена сустава. Симптомы включают пневмонию, инфекции кожи и мягких тканей, остеомиелит (например, протезирование), эндокартит, бактериемию и спепсис.

Современные способы лечения включают внутривенное введение антистафилококковых антибиотиков (например, ванкомицина, зивокса, кубицина), контактные меры предосторожности и лечение сепсиса (целенаправленную терапию +/- прием в отделение интенсивной терапии).

HA патогены MRSA имеют множество антигенов, поэтому комбинаторный подход является важным принципом для борьбы с множественной лекарственной резистентностью. Клеточная культура ограничивает количество антигенов в обычных выпускаемых вакцинах, что обеспечивает превосходство NAV подхода согласно настоящему изобретению.

Антигены MRSA могут включать, но не ограничиваются ими, NDM1, mecA, все b-лактамы (резистентность к антибиотикам); мутант белка A (ускользание от иммунного ответа); SDRD/SDRE (адгезия); IsdA или IsdB (уклонение лактоферрина, перенос Fe); TSST, a-HL и PVL (токсины).

В одном из вариантов реализации NAV согласно настоящему изобретению могут содержать поливалентную вакцину, например, содержащую полинуклеотид, который кодирует по меньшей мере два антигена MRSA, включая, но не ограничиваясь ими, NDM-1 и SpAmut.

В одном из вариантов реализации полинуклеотидом NAV кодируется антиген SpA или мутант SpAKKAA MRSA с потерей функции. Kim et al. (J. Exp. Med. том 207 No. 9; 1863-1870; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки) описано, что мутация стафилококкового белка A (SpA) у пяти Ig-связывающих доменов приводит к варианту SpAKKAA, который не может связываться с Fcγ или Fab V_H3 и ускорять клеточный апоптоз. Было обнаружено, что иммунизация мышей с применением SpAKKAA обеспечивает защиту мышей от контрольного заражения высоковирулентными штаммами MRSA и даже обеспечивает возможность образования антител у MRSA-сенсибилизированных мышей к различным стафилококковым антигенам. В публикации Falugi et al. (mBio 4(5):e00575-13. doi:10.1128/mBio.00575-13; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки) описано наблюдение, что мутант SpAKKAA вызывает ответ B-клеток к ключевым вирулентным антигенам, которые защищают животных от летального контрольного заражения S. aureus, и что мутант SpAKKAA может вызывать адаптивный ответ, который защищает от повторного инфицирования. Ученые Schineewind et al. описали антиген SpA или мутант SpA с потерей функции в международных патентных заявках № WO2011127032, WO2011005341, WO2012003474, WO2012034067 и WO2013025834 и в заявках на патент США № US20130136746, US20120114686, US20130171183 и US20130230550, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве неограничивающего примера, мутант SpA может содержать по меньшей мере одно замещение в аминокислотной последовательности, которое нарушает связывание Fc, и по меньшей мере одно замещение в аминокислотной последовательности, которое нарушает связывание VH3 (см., например, международную публикацию № WO2011005341 и публикацию патента США № US20120114686, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). В качестве другого неограничивающего примера, мутант SpA может содержать замещение в домене D последовательности SpA в положениях 9, 10, 36 и 37 последовательности SpA (см., например, международные патентные публикации № WO2011127032, WO2012003474 и WO2012034067 и публикации патентов США № US20130136746, US20130171183 и US20130230550, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). Аминокислоты в положениях 9 и 10 могут быть замещены глицином, а аминокислоты в положениях 36 и 37 могут быть замещены серином (см., например, международные патентные публикации № WO2011127032 и WO2012003474 и публикациях патентов США № US20130136746 и US20130171183, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). В качестве другого неограничивающего примера, мутант SpA может содержать замещение в положении 9, 10, 36 и 37 SEQ ID NO: 2, описанной в международных патентных публикациях № WO2011127032 и WO2012003474 и публикациях патентов США № US20130136746 и US20130171183, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

SpA-связывание с V(H)3 поверхности B-клетки приводит к сшиванию B-клеточного рецептора с последующим апоптозом B-клетки, клональной делецией B-клетки и блокированием "созревания аффинности" и B-клеточной памяти. SpA-связывание с Fcg в FcR-связывающем сайте секретируемых антител ингибирует активацию эффекторных клеток, необходимых для бактериального клиренса и адаптивного иммунитета.

SpAKKAA представляет собой мутант SpA с потерей функции без функционального Fcg и V(H)3 связывающего сайта.

Вакцинация с применением SpAKKAA обеспечивает возможность клональной экспансии B-клеток и достаточное время для созревания аффинности антител, приводящее к образованию клонов B-клеток с более высокой аффинностью к эпитопам SpA, чем при связывании SpA с Fcg или V(H)3. Это обеспечивает возможность связывания антитела с SpA через аффинно созревшие CDR с Fc частями, свободно доступными для активации эффекторной клетки и создания B-клеточной памяти.

Таким образом, иммунизация с применением SpAKKAA обеспечивает возможность образования антител у MRSA-сенсибилизированных субъектов ко многим различным стафилококковым антигенам.

В одном из вариантов реализации NAV представляет собой поливалентную вакцину с SpAKKAA в качестве центрального антигена. Это обеспечивает главное преимущество по сравнению с инактивированными, полностью MRSA вакцинами, которые в настоящее время проходят клинические исследования.

В одном из вариантов реализации NAV MRSA используют для целевого воздействия на группы риска, такие как группы с линезолид-резистентными инфекциями суставов/костей; хроническими заболеваниями; работники здравоохранения и для предотвращения появления резистентных штаммов.

Токсины MRSA, такие как PVL, a-HL, TSST-1, могут кодироваться NAV согласно настоящему изобретению. В альтернативном варианте реализации целевому воздействию могут быть подвергнуты любые бета-лактамазные гены для снижения их способности защищать бактерии, тем самым делая их более восприимчивыми к традиционной атаке антибиотиками. Такое целенаправленное воздействие на лактамазные ферменты может быть индивидуализировано для конкретного субъекта, для этого получают образец и определяют уникальную последовательность лактамазы с помощью стандартных в данной области техники технологий. Затем могут быть сконструированы ингибиторы уникальной лактамазной последовательности с получением индивидуализированного лекарственного средства или вакцины.

Лихорадка денге

Лихорадка Денге представляет собой передаваемый москитами вирус и является эпидемической (ЮВ Азия) и эндемической (Африка к югу от Сахары, Индия). До 40% мирового населения имеют риск инфицирования, и ежегодно более 100 миллионов людей подвержены инфекции, согласно Всемирной организации здравоохранения. Существует около 1-2 миллионов клинически задокументированных случаев. Уровень смертности зависит от доступности медицинской помощи и может достигать 20%.

Симптомы включают острое возникновение лихорадки с очень сильной болью в суставах и мышцах в течение 5-7 дней с последующей сонливостью и слабостью в течение нескольких недель. Обезвоживание и кровоизлияние являются основными причинами смерти, поэтому во избежание шока необходим доступ к IV жидкостям. Поддерживающая терапия включает жидкостную реанимацию, но профилактика является основной мерой ограничения воздействия вируса (например, борьба с москитами, индивидуальная защита).

В случае лихорадки денге характеристики заболевания требуют нейтрализации, но не усиления иммунного ответа на четыре наиболее критичных серотипа денге (DENV1-4). Следовательно, поливалентный антиген, нацеленный на основные белки/белковые домены четырех серотипов вируса денге (DENV 1-4), будет иметь ценность в качестве вакцины.

В одном из вариантов реализации NAV согласно настоящему изобретению содержат один или более полинуклеотидов, которые кодируют домен III белка E (тандемная мРНК DENV1-4), домен I белка E/шарнирную область II (индивидуальные мРНК DENV1-4), белок prM (тандемная или индивидуальные мРНК DENV1-4) и белок C (тандемная или отдельные мРНК DENV1-4).

В одном из вариантов реализации наиболее эффективную вакцину NAV выбирают посредством измерения титра антител у мышей Balb/c с последующим испытанием выбранных вакцин в моделях болезни денге. При лечении в модели заболевания проводят анализ перекрестной реактивности в in-vitro вирусных анализах для подтверждения активности поливалентной вакцины против всех серотипов.

В некоторых вариантах реализации перекрестную нейтрализацию титров Ab против каждого из четырех штаммов денге (DENV1-4) в анализе нейтрализации вируса испытывают либо in vitro, либо in vivo, как описано в публикациях (BMC Microbiol. 2014; 14: 44; и Immunology. 2012 Jul; 136 (3):334-43), содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В некоторых вариантах реализации оценивают нейтрализацию в зависимости от увеличивающихся титров Ab, а в другом варианте реализации RNAV испытывают в гуманизированной мышиной модели болезни денге (J Virol. 2014 Feb; 88(4):2205-18, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

NAV, нацеленную на денге, называют NAV мультигенотипного антигена.

Энтеротоксигенная инфекция, вызванная E. Coli (ETEC)

ETEC является наиболее распространенной причиной диареи в развивающихся странах и причиной 300-500 тыс. смертей ежегодно. Передается фекально-оральным путем (вода, пища). Симптомы включают секреторную диарею (опосредованную двумя токсинами: термостабильным и термолабильным), боль в области живота и спазмы, тошноту и рвоту. Обычно симптомы продолжаются менее 1 недели и редко более 2 недель. Результирующее обезвоживание является основной причиной более тяжелых последствий. Современные способы лечения представляют собой поддерживающую терапию и жидкостную реанимацию, при этом неосложненная инфекция проходит обычно сама по себе.

Предыдущие вакцины ETEC были основаны на одном антигене или были направлены только на нейтрализацию токсина, что было неэффективным для обеспечения долговременного иммунитета.

В соответствии с настоящим изобретением, в поливалентном подходе обеспечивают трехстороннее воздействие посредством выбранных антигенов: (1) Токсины: Sta3 и eltA/eltB; (2) Адгезивные белки, критичные для доставки токсинов в эндотелий: EatA, etpA и etpB; и (3) Белки, обеспечивающие возможность колонизации: cssA.

NAV ETEC согласно настоящему изобретению сконструирована для обеспечения долговременной защиты от ETEC. И даже для обеспечения профилактического лечения, например, для путешественников.

Clostridium difficile

C. difficile вызывает все более распространенное заболевание, сопровождающееся диареей, связанное с ключевыми факторами риск, включая пребывание в медицинских учреждениях (например, госпитализация, центр сестринского ухода) и прием антибиотиков (особенно амоксициллина, клиндамицина).

Симптомы включают рецидивирующую диарею и псевдомембранный колит. Современные средства лечения включают диагностику токсином и рефлекторным антигеном и/или лечение метронидазолом и ванкомицином.

В настоящем изобретении представлен подход на основе трехвалентного антигена для лечения инфекции C. difficile. Кодируемые антигены включают токсин A (энтеротоксин; CD токсин A 136754); токсин b (цитотоксин; CD токсин B 136755) и бинарный токсин (cdtB; CD cdtB 136757).

В некоторых вариантах реализации поливалентная NAV обеспечивает предупреждение инфекции C. difficile у пациентов: (1) принимающих некоторые лекарственные препараты (антибиотики, PPI) или (2) находящихся в медицинском учреждении (госпитализированных, размещенных в центре сестринского ухода и т.д.), блокируя действие токсина организма и ключевые факторы вирулентности.

Туберкулез

Туберкулез представляет собой инфекционное заболевание, вызываемое различными штаммами микобактерий, обычно Mycobacterium tuberculosis. Симптомы включают хронический кашель с кровянистой мокротой, лихорадку, ночную потливость и потерю массы.

Современные проблемы при разработке вакцин против TB представляют собой (i) три различных болезненных состояния, для которых необходимы различные наборы антигенов: предварительное заражение (профилактическая вакцина), латентная инфекция (терапевтическая вакцина) и активная инфекция (терапевтическая вакцина); и (ii) другой набор адъювантов, необходимых для инициации защитного, если не усиленного иммунного ответа; и (iii) неполное понимание необходимого иммунного ответа для устранения инфекции.

Следовательно, необходимо комбинировать различные наборы цитокинов в качестве адъюванта с различными наборами антигенов в зависимости от болезненного состояния. Следующие цитокины обеспечивают возможную вспомогательную функцию вакцины: GM-CSF, ИЛ-17, IFNg, ИЛ-15, ИЛ-2, ИЛ-21, анти-PD1/2, лактоферрин. Ниже представлен неисчерпывающий перечень антигенов: Ag85A (Rv3804c), Ag85B (Rv1886c), TB10.4 (Rv0288), ESAT6(Rv3785), Rv2660L, Rv3619, Rv1813c, Rv3620c, Rv2608, Rv1196, Rv0125 и MT401.

Коронавирус Ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV)

MERS-CoV, ранее известный как новый коронавирус или SARS-подобный виру, является членом семейства коронавирусов. Симптомы аналогичны инфекциям SARS и включают кашель, выделение мокроты, одышку, недомогание - общее ощущение недомогания, боль в груди, лихорадку, диарею (в некоторых случаях) и ренальную (почечную) недостаточность. Энтеровирус человека 71 и энтеровирус человека 68

Энтеровирус 71 (EV-71) является одним из основных возбудителей заболевания кистей рук, стоп и полости рта (HFMD), и иногда связан с тяжелыми заболеваниями центральной нервной системы. Инфекция энтеровируса 71 (EV71) может быть бессимптомной.

Энтеровирус 68 (EV68, EV-D68) является членом семейства энтеровирусов Picornaviridae (группа кшРНК вирусов, включающая полиовирусы, вирусы Коксаки и эховирусы). Впервые выделенный в 1962 год, в последние годы он получил широкое распространение во всем мире. Возможно, он имеет отношение к недавней вспышке полиоподобного заболевания в Калифорнии.

Антигены

Антигены согласно настоящему изобретению включают полипептиды, пептиды и/или рассматриваемые полипептиды, и они кодируются полинуклеотидами согласно настоящему изобретению. Полинуклеотиды, кодирующие такие антигены, согласно настоящему изобретению более подробно описаны ниже в разделе "Разработка, синтез и количественная оценка полинуклеотидов NAV".

III. Разработка, синтез и количественная оценка полинуклеотидов NAV

В соответствии с настоящим изобретением, полинуклеотиды кодируют по меньшей мере один рассматриваемый полипептид, например, антиген. Антигены согласно настоящему изобретению могут быть дикого типа (т.е. полученными из инфекционного агента) или модифицированными (например, спроектированными, сконструированными или искусственными). Они могут иметь любую комбинацию признаков, описанных в настоящем документе.

В настоящем изобретении представлены молекулы нуклеиновых кислот, в частности, полинуклеотиды, которые в некоторых вариантах реализации кодируют один или более рассматриваемых пептидов или полипептидов. Такие пептиды или полипептиды согласно настоящему изобретению могут служить в качестве антигена или антигенной молекулы. Термин "нуклеиновая кислота" в его самом широком смысле включает любое соединение и/или вещество, которое содержит полимер нуклеотидов. Указанные полимеры зачастую называют полинуклеотидами.

Иллюстративные нуклеиновые кислоты или полинуклеотиды согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, рибонуклеиновые кислоты (РНК), дезоксирибонуклеиновые кислоты (ДНК), треозонуклеиновые кислоты (ТНК), гликольнуклеиновые кислоты (ГлНК), пептидонуклеиновые кислоты (ПНК), закрытые нуклеиновые кислоты (ЗНК, включая ЗНК, имеющие β-D-рибо-конфигурацию, α-ЗНК, имеющие α-L-рибо-конфигурацию (диастереомер ЗНК), 2′-амино-ЗНК, имеющие функциональную 2′-аминогруппу и 2′-амино-α-ЗНК, имеющие функциональную 2′-аминогруппу), этиленнуклеиновые кислоты (ЭНК), циклогексенилнуклеиновые кислоты (ЦНК) или их гибриды или комбинации.

В одном из вариантов реализации линейные полинуклеотиды, кодирующие один или более антигенов NAV согласно настоящему изобретению, которые получают с применением только in vitro транскрипционных (IVT) ферментативных методов синтеза, называют "IVT полинуклеотидами".

В другом варианте реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению, которые имеют части или области, отличающиеся по размеру и/или схеме химической модификации, положению химической модификации, проценту химической модификации или составу химической модификации и комбинациями вышеуказанных модификаций, известны как "химерные полинуклеотиды". "Химера" согласно настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее две или более несоответствующих или гетерогенных частей или областей. В данном контексте "часть" или "область" полинуклеотида определяют как любую часть полинуклеотида, которая меньше, чем полная длина полинуклеотида.

В другом варианте реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению, которые являются кольцевыми, известны как "кольцевые полинуклеотиды" или "circP". В данном контексте "кольцевые полинуклеотиды" или "circP" означает одноцепочечный кольцевой полинуклеотид, который действует по существу как РНК и имеет свойства РНК. Термин "кольцевой" включает также вторичную или третичную конфигурацию circP.

В некоторых вариантах реализации полинуклеотид содержит от около 30 до около 100000 нуклеотидов (например, от 30 до 50, от 30 до 100, от 30 до 250, от 30 до 500, от 30 до 1000, от 30 до 1500, от 30 до 3000, от 30 до 5000, от 30 до 7000, от 30 до 10000, от 30 до 25000, от 30 до 50000, от 30 до 70000, от 100 до 250, от 100 до 500, от 100 до 1000, от 100 до 1500, от 100 до 3000, от 100 до 5000, от 100 до 7000, от 100 до 10000, от 100 до 25000, от 100 до 50000, от 100 до 70000, от 100 до 100000, от 500 до 1000, от 500 до 1500, от 500 до 2000, от 500 до 3000, от 500 до 5000, от 500 до 7000, от 500 до 10000, от 500 до 25000, от 500 до 50000, от 500 до 70000, от 500 до 100000, от 1000 до 1500, от 1000 до 2000, от 1000 до 3000, от 1000 до 5000, от 1000 до 7000, от 1000 до 10000, от 1000 до 25000, от 1000 до 50000, от 1000 до 70000, от 1000 до 100000, от 1500 до 3000, от 1500 до 5000, от 1500 до 7000, от 1500 до 10000, от 1500 до 25000, от 1500 до 50000, от 1500 до 70000, от 1500 до 100000, от 2000 до 3000, от 2000 до 5000, от 2000 до 7000, от 2000 до 10000, от 2000 до 25000, от 2000 до 50000, от 2000 до 70000 и от 2000 до 100000).

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут кодировать по меньшей мере один рассматриваемый пептид или полипептид. В другом варианте реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут быть некодирующими.

В одном из вариантов реализации длина области, кодирующей по меньшей мере один рассматриваемый пептид или полипептид, полинуклеотидов согласно настоящему изобретению, составляет более около 30 нуклеотидов в длину (например, по меньшей мере или более около 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2500 и 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 10000, 20000, 30000, 40000, 50000, 60000, 70000, 80000, 90000 или до и включая 100000 нуклеотидов). В данном контексте такая область может быть упомянута как "кодирующая область" или "область, кодирующая".

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению представляют собой или действуют как информационная РНК (мРНК). В данном контексте термин "информационная РНК" (мРНК) относится к любому полинуклеотиду, который кодирует по меньшей мере один рассматриваемый пептид или полипептид и который может быть транслирован с образованием кодированного рассматриваемого пептида или полипептида in vitro, in vivo, in situ или ex vivo.

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут быть структурно модифицированы или химически модифицированы. В данном контексте "структурная" модификация представляет собой модификацию, в которой два или более связанных нуклеозида вставлены, удалены, дублированы, инвертированы или рандомизированы в полинуклеотиде без существенной химической модификации самих нуклеотидов. Поскольку для достижения структурной модификацией необходимо разрушение и повторное образование химических связей, то структурные модификации имеют химическую природу и, следовательно, являются химическими модификациями. Однако структурные модификации приводят к изменению последовательности нуклеотидов. Например, полинуклеотид "ATCG" может быть химически модифицирован до "AT-5meC-G". Тот же полинуклеотид может быть структурно модифицирован из "ATCG" до "ATCCCG". Здесь вставлен динуклеотид "CC", что приводит к структурной модификации полинуклеотида.

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению, такие как полинуклеотиды IVT или кольцевые полинуклеотиды, могут иметь одинаковую химическую модификацию во всех или любых одинаковых нуклеозидных типах или группах модификаций, получаемую простым нисходящим титрованием одной исходной модификации во всех или любых одинаковых нуклеозидных типах, или определенный процент химической модификации во всех или любых одинаковых нуклеозидных типах, но при статистическом внедрении, например, если все уридины заменены аналогом уридина, например, псевдоуридином. В другом варианте реализации полинуклеотиды могут иметь одинаковую химическую модификацию двух, трех или четырех одинаковых нуклеозидных типов во всем полинуклеотиде (например, все уридины и все цитозины и т.д. модифицированы одинаковым образом).

Если полинуклеотиды согласно настоящему изобретению химически и/или структурно модифицированы, то полинуклеотиды могут быть названы "модифицированными полинуклеотидами".

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут включать последовательность, кодирующую саморасщепляющийся пептид. Саморасщепляющийся пептид может представлять собой, но не ограничивается им, пептид 2A. В качестве неограничивающего примера, пептид 2A может иметь белковую последовательность: GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO: 2005), ее фрагменты или варианты. В одном из вариантов реализации пептид 2A расщепляется между последним глицином и последним пролином. В качестве другого неограничивающего примера полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут включать полинуклеотидную последовательность, кодирующую пептид 2A, имеющий белковую последовательность GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO: 2005), ее фрагменты или варианты.

Одна из таких полинуклеотидных последовательностей, кодирующих пептид 2A, представляет собой GGAAGCGGAGCTACTAACTTCAGCCTGCTGAAGCAGGCTGGAGACGTGGAGGAGAACCCTGGACCT (SEQ ID NO: 2006). Полинуклеотидная последовательность пептида 2A может быть модифицированной или кодон-оптимизированной с помощью способов, описанных в настоящем документе и/или известных в данной области техники.

В одном из вариантов реализации указанная последовательность может быть использована для разделения кодирующей области двух или более рассматриваемых полипептидов. В качестве неограничивающего примера, последовательность, кодирующая пептид 2A, может быть между первой кодирующей областью A и второй кодирующей областью B (A-2Apep-B). Наличие пептида 2A приводит к расщеплению длинного белка на белок A, белок B и пептид 2A. Белок A и белок B могут быть одинаковыми или различными рассматриваемыми пептидами или полипептидами. В другом варианте реализации пептид 2A может быть использован в полинуклеотидах согласно настоящему изобретению для получения двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти или более белков.

Строение полинуклеотида

Традиционно, основные компоненты молекулы мРНК включают по меньшей мере кодирующую область, 5′НТО, 3′НТО, 5′ кэп и поли-A-хвост. IVT полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут действовать как мРНК, но отличаются от мРНК дикого типа по функциональным и/или структурным признакам, которые служат для преодоления существующих проблем эффективного получения полипептидов с применением терапевтических агентов на основе нуклеиновых кислот. Следует понимать, что антигены NAV согласно настоящему изобретению могут кодироваться IVT полинуклеотидами, как описано в настоящем документе.

На Фиг. 1 представлен первичный конструкт 100 полинуклеотида IVT согласно настоящему изобретению. Такие полинуклеотиды пригодны для применения в композициях NAV, композициях RNAV или вакцинах на основе мРНК. В данном контексте "первичный конструкт" относится к полинуклеотиду согласно настоящему изобретению, который кодирует один или более рассматриваемых полипептидов и который сохраняет достаточные структурные и/или химические признаки для обеспечения возможности трансляции рассматриваемого полипептида, закодированного в нем.

В соответствии с Фиг. 1A и 1B, полинуклеотид 100 в данном случае содержит первую область связанных нуклеотидов 102, к которой примыкает первая фланкирующая область 104 и вторая фланкирующая область 106. Рассматриваемый полипептид может содержать на 5ʹ конце одну или более сигнальных последовательностей, кодируемых областью сигнальной последовательности 103. Фланкирующая область 104 может содержать область связанных нуклеотидов, содержащую одну или более полных или неполных 5′ НТО последовательностей, которые могут быть полностью кодон-оптимизированными или частично кодон-оптимизированными. Фланкирующая область 104 может содержать по меньшей мере одну последовательность нуклеиновой кислоты, включая, но не ограничиваясь ими, последовательности miR, последовательности TERZAK^TM и последовательности регулирования трансляции. Фланкирующая область 104 также может содержать 5′-концевой кэп 108. 5′-Концевая кэпирующая область 108 может содержать природный кэп, синтетический кэп или оптимизированный кэп. Неограничивающие примеры оптимизированных кэпов включают кэпы, описанные ученым Rhoads в патенте США № US7074596 и в публикациях международных патентов № WO2008157668, WO2009149253 и WO2013103659, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Вторая фланкирующая область 106 может содержать область связанных нуклеотидов, содержащую одну или более полных или неполных 3′ НТО. Вторая фланкирующая область 106 может быть полностью кодон-оптимизированной или частично кодон-оптимизированной. Фланкирующая область 106 может содержать по меньшей мере одну последовательность нуклеионовой кислоты, включая, но не ограничиваясь ими, последовательности miR и последовательности регулирования трансляции. Фланкирующая область 106 также может содержать 3′-хвостовую последовательность 110. 3ʹ-Хвостовая последовательность 110 может содержать синтетическую хвостовую область 112 и/или терминирующий нуклеозид 114. Неограничивающие примеры синтетической хвостовой области включают последовательность polyA, последовательность polyC и/или квартет polyA-G. Неограничивающие примеры терминирующих нуклеозидов включают 2ʹ-O-метил, F и закрытые нуклеиновые кислоты (ЗНК).

Связывание мостиком 5′ конца первой области 102 и первой фланкирующей области 104 представляет собой первую функциональную область 105. Традиционно, указанная функциональная область содержит инициирующий кодон. В альтернативном варианте функциональная область может содержать любую последовательность или сигнал инициации трансляции, содержащий инициирующий кодон.

Связывание мостиком 3′ конца первой области 102 и второй фланкирующей области 106 представляет собой вторую функциональную область 107. Традиционно, указанная функциональная область содержит терминирующий кодон. В альтернативном варианте функциональная область может содержать любую последовательность или сигнал инициации трансляции, содержащий терминирующий кодон. В IVT полинуклеотиде также могут быть использованы несколько терминирующих кодонов. В одном из вариантов реализации функциональная область согласно настоящему изобретению может содержать два терминирующих кодона. Первый терминирующий кодон может представлять собой "TGA" или "UGA", а второй терминирующий кодон может быть выбран из группы, состоящей из "TAA", "TGA", "TAG", "UAA", "UGA" или "UAG".

Минимальная длина первой области первичного конструкта IVT полинуклеотида согласно настоящему изобретению может представлять собой длину последовательности нуклеиновой кислоты, которая достаточна для кодирования дипептида, трипептида, тетрапептида, пентапептида, гексапептида, гемтапептида, октапептида, нонапептида или декапептида. В другом варианте реализации длина может быть достаточной для кодирования пептида из 2-30 аминокислот, например, 5-30, 10-30, 2-25, 5-25, 10-25 или 10-20 аминокислот. Длина может быть достаточной для кодирования пептида из по меньшей мере 11, 12, 13, 14, 15, 17, 20, 25, или 30 аминокислот или пептида длиной не более 40 аминокислот, например, не более 35, 30, 25, 20, 17, 15, 14, 13, 12, 11 или 10 аминокислот. Примеры дипептидов, которые могут кодироваться полинуклеотидными последовательностями, включают, но не ограничиваются ими, карнозин и ансерин. Следует понимать, что NAV, RNAV или вакцины на основе мРНК согласно настоящему изобретению могут быть транслируемыми и могут содержать указанную первую область первичного конструкта.

Длина первой области первичного конструкта IVT полинуклеотида, кодирующего рассматриваемый полипептид, согласно настоящему изобретению составляет более около 30 нуклеотидов в длину (например, по меньшей мере или более около 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2500 и 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 10000, 20000, 30000, 40000, 50000, 60000, 70000, 80000, 90000 или до и включая 100000 нуклеотидов).

В некоторых вариантах реализации IVT полинуклеотид содержит от около 30 до около 100000 нуклеотидов (например, от 30 до 50, от 30 до 100, от 30 до 250, от 30 до 500, от 30 до 1000, от 30 до 1500, от 30 до 3000, от 30 до 5000, от 30 до 7000, от 30 до 10000, от 30 до 25000, от 30 до 50000, от 30 до 70000, от 100 до 250, от 100 до 500, от 100 до 1000, от 100 до 1500, от 100 до 3000, от 100 до 5000, от 100 до 7000, от 100 до 10000, от 100 до 25000, от 100 до 50000, от 100 до 70000, от 100 до 100000, от 500 до 1000, от 500 до 1500, от 500 до 2000, от 500 до 3000, от 500 до 5000, от 500 до 7000, от 500 до 10000, от 500 до 25000, от 500 до 50000, от 500 до 70000, от 500 до 100000, от 1000 до 1500, от 1000 до 2000, от 1000 до 3000, от 1000 до 5000, от 1000 до 7000, от 1000 до 10000, от 1000 до 25000, от 1000 до 50000, от 1000 до 70000, от 1000 до 100000, от 1500 до 3000, от 1500 до 5000, от 1500 до 7000, от 1500 до 10000, от 1500 до 25000, от 1500 до 50000, от 1500 до 70000, от 1500 до 100000, от 2000 до 3000, от 2000 до 5000, от 2000 до 7000, от 2000 до 10000, от 2000 до 25000, от 2000 до 50000, от 2000 до 70000 и от 2000 до 100000).

В соответствии с настоящим изобретением, первая и вторая фланкирующие области IVT полинуклеотида могут независимо иметь 15-1000 нуклеотидов в длину (например, более 30, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800 и 900 нуклеотидов или по меньшей мере 30, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900 и 1000 нуклеотидов).

В соответствии с настоящим изобретением, хвостовая последовательность IVT полинуклеотида может иметь от нуля до 500 нуклеотидов в длину (например, по меньшей мере 60, 70, 80, 90, 120, 140, 160, 180, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 нуклеотидов). Если хвостовая область представляет собой хвост polyA, то длина может быть определена в единицах связывания или как функция связывания связывающего белка polyA. В указанном варианте реализации хвост polyA является достаточно длинным для связывания по меньшей мере 4 мономеров связывающего белка PolyA. Мономеры связывающего белка PolyA связываются фрагментами длиной около 38 нуклеотидов. Таким образом, наблюдали, что хвосты polyA из около 80 нуклеотидов (SEQ ID NO: 2276) и 160 нуклеотидов (SEQ ID NO: 2277) являются функциональными.

В соответствии с настоящим изобретением, кэпирующая область IVT полинуклеотида может содержать один кэп или несколько нуклеотидов, образующих кэп. В указанном варианте реализации кэпирующая область может иметь от 1 до 10, например, 2-9, 3-8, 4-7, 1-5, 5-10 или по меньшей мере 2, или 10 или менее нуклеотидов в длину. В некоторых вариантах реализации кэп отсутствует.

В соответствии с настоящим изобретением, первая и вторая функциональные области IVT полинуклеотида могут иметь от 3 до 40, например, 5-30, 10-20, 15 или по меньшей мере 4, или 30 или менее нуклеотидов в длину, и могут содержать, помимо инициирующего и/или терминирующего кодона, одну или более сигнальных и/или рестрикционных последовательностей.

В одном из вариантов реализации IVT полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут быть структурно модифицированы или химически модифицированы. Если IVT полинуклеотиды согласно настоящему изобретению химически и/или структурно модифицированы, то полинуклеотиды могут быть названы "модифицированными IVT полинуклеотидами".

В одном из вариантов реализации, если IVT полинуклеотиды согласно настоящему изобретению являются химически модифицированными, они могут иметь одинаковую химическую модификацию во всех или любых одинаковых нуклеозидных типах или группах модификаций, получаемую простым нисходящим титрованием одной исходной модификации во всех или любых одинаковых нуклеозидных типах, или определенный процент химической модификации во всех или любых одинаковых нуклеозидных типах, но при статистическом внедрении, например, если все уридины заменены аналогом уридина, например, псевдоуридином. В другом варианте реализации IVT полинуклеотиды могут иметь одинаковую химическую модификацию двух, трех или четырех одинаковых нуклеозидных типов во всем полинуклеотиде (например, все уридины и все цитозины и т.д. модифицированы одинаковым образом).

В одном из вариантов реализации IVT полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут включать последовательность, кодирующую саморасщепляющийся пептид, описанный в настоящем документе, такой как, но не ограничивась им, пептид 2A. Полинуклеотидная последовательность пептида 2A в IVT полинуклеотиде может быть модифицированной или кодон-оптимизированной с помощью способов, описанных в настоящем документе и/или известных в данной области техники.

В одном из вариантов реализации указанная последовательность может быть использована для разделения кодирующей области двух или более рассматриваемых полипептидов в IVT полинуклеотиде.

В одном из вариантов реализации IVT полинуклеотид согласно настоящему изобретению может быть структурно и/или химически модифицирован. Если IVT полинуклеотид химически и/или структурно модифицирован, то он может быть назван "модифицированным IVT полинуклеотидом".

В одном из вариантов реализации IVT полинуклеотид может кодировать по меньшей мере один рассматриваемый пептид или полипептид. В другом варианте реализации IVT полинуклеотид может кодировать два или более рассматриваемых пептидов или полипептидов. Неограничивающие примеры рассматриваемых пептидов или полипептидов могут включать тяжелые и легкие цепи антител, фермент и его субстрат, метку и ее связывающую молекулу, вторичный мессенджер и его фермент или компоненты многомерных белков или комплексов.

Строение химерного полинуклеотида

Химерные полинуклеотиды или конструкты РНК согласно настоящему изобретению сохраняют модульную организацию, аналогичную IVT полинуклеотидам, но химерные полинуклеотиды содержат одну или более структурных и/или химических модификаций или изменений, которые обеспечивают полезные свойства полинуклеотида. Таким образом, химерные полинуклеотиды, которые представляют собой модифицированные молекулы мРНК согласно настоящему изобретению, называют "химерными модифицированными мРНК" или "химерными мРНК".

Следует понимать, что антигены NAV согласно настоящему изобретению могут кодироваться химерным полинуклеотидом, РНК конструктом, химерной модифицированной мРНК или химерной мРНК.

Химерные полинуклеотиды имеют части или области, которые отличаются по размеру и/или схеме химической модификации, положению химической модификации, проценту химической модификации или составу химической модификации и комбинациями вышеуказанных модификаций.

Примеры частей или областей, в которых химерные полинуклеотиды действуют как мРНК и кодируют рассматриваемый полипептид, включают, но не ограничиваются ими, нетранслируемые области (НТО, такие как 5ʹ НТО или 3ʹ НТО), кодирующие области, кэп-области, хвостовые области polyA, инициирующие области, терминирующие области, области сигнальной последовательности и их комбинации. На Фиг. 2 представлены некоторые варианты реализации химерных полинуклеотидов согласно настоящему изобретению, которые могут быть использованы в качестве мРНК. На Фиг. 3 представлена схема серии химерных полинуклеотидов, определяющая различные паттерны позиционных модификаций и демонстрирующая области, аналогичные областям полинуклеотида мРНК. Области или части, которые связаны или находятся между другими областями, также могут быть сконструированы с подобластями. Они показаны на фигуре.

В некоторых вариантах реализации химерные полинуклеотиды согласно настоящему изобретению имеют структуру, содержащую Формулу I.

5ʹ [A_n]_x-L1-[B_o]_y-L2-[C_p]_z-L3 3ʹ

Формула I

где:

каждый A и B независимо содержит область связанных нуклеозидов;

C представляет собой необязательную область связанных нуклеозидов;

по меньшей мере одна из областей A, B или C позиционно модифицирована, где указанная позиционно модифицированная область содержит по меньшей мере два химически модифицированных нуклеозида одного или более одинакового нуклеозидного типа из аденозина, тимидина, гуанозина, цитидина или уридина, и где по меньшей мере две из химических модификаций нуклеозидов одного типа являются различными химическими модификациями;

n, o и p независимо представляют собой целые числа от 15 до 1000;

x и y независимо равны 1-20;

z равен 0-5;

L1 и L2 независимо представляют собой необязательные линкерные фрагменты, указанные линкерные фрагменты основаны на нуклеиновой кислоте или не основаны на нуклеиновой кислоте; и

L3 представляет собой необязательный конъюгат или необязательный линкерный фрагмент, указанный линкерный фрагмент основан на нуклеиновой кислоте или не основан на нуклеиновой кислоте.

В некоторых вариантах реализации химерный полинуклеотид Формулы I кодирует один или более рассматриваемых пептидов или полипептидов. Такие кодированные молекулы могут быть кодированы в двух или более областях.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к химерному полинуклеотиду, кодирующему полипептид, где указанный полинуклеотид имеет последовательность, содержащую Формулу II:

[A_n]-L¹-[B_o]

Формула II

где каждый A и B независимо представляют собой любой нуклеозид;

n и o независимо равны от 15 до 1000; и

L¹ имеет структуру Формулы III:

Формула III

где a, b, c, d, e и f, каждый независимо, равны 0 или 1;

каждый из R¹, R³, R⁵ и R⁷ независимо выбран из необязательно замещенного C₁-C₆ алкилена, необязательно замещенного C₁-C₆ гетероалкилена, O, S и NR⁸;

R² и R⁶, каждый независимо, выбраны из карбонила, тиокарбонила, сульфонила или фосфорила;

R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₀ алкилен, необязательно замещенный C₂-C₁₀ алкенилен, необязательно замещенный C₂-C₁₀ алкинилен, необязательно замещенный C₂-C₉ гетероциклилен, необязательно замещенный C₆-C₁₂ арилен, необязательно замещенный C₂-C₁₀₀ полиэтиленгликолен или необязательно замещенный C₁-C₁₀ гетероалкилен, или связь, связывающую (R¹)_a-(R²)_b-(R³)_c с (R⁵)_d-(R⁶)_e-(R⁷)_f, где если c, d, e, f, g и h равны 0, то R⁴ не является связью; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный C₁-C₄ алкил, необязательно замещенный C₂-C₄ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₄ алкинил, необязательно замещенный C₂-C₆ гетероциклил, необязательно замещенный C₆-C₁₂ арил или необязательно замещенный C₁-C₇ гетероалкил;

где L¹ присоединен к [A_n] и [B_o] у сахара одного из нуклеозидов (например, в 3ʹ-положении пятичленного сахарного кольца или в 4ʹ-положении шестичленного сахарного кольца нуклеозида [A_n] и в 5ʹ-положении пятичленного сахарного кольца или в 6ʹ-положении шестичленного сахарного кольца нуклеозида [B_o], или в 5ʹ-положении пятичленного сахарного кольца или 6ʹ-положении шестичленного сахарного кольца нуклеозида [A_n] и в 3ʹ-положении пятичленного сахарного кольца или в 4ʹ-положении шестичленного сахарного кольца нуклеозида [B_o]).

В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из [A_n] и [B_o] содержит структуру Формулы IV:

Формула IV

где каждый из N¹ и N² независимо представляет собой азотистое основание;

каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляет собой H, галоген, гидрокси, тиол, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ гетероалкил, необязательно замещенный C₂-C₆ гетероалкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ гетероалкинил, необязательно замещенный амино, азидо или необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил;

каждый из g и h независимо равен 0 или 1;

каждый X¹ и X⁴ независимо представляет собой O, NH или S;

каждый X² независимо представляет собой O или S; и

каждый X³ представляет собой OH или SH, или его соль.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к химерному полинуклеотиду, кодирующему полипептид, где указанный полинуклеотид имеет последовательность, содержащую Формулу II:

[A_n]-L¹-[B_o]

Формула II

где каждый A и B независимо представляют собой любой нуклеозид;

n и o независимо равны от 15 до 1000; и

L¹ представляет собой связь или имеет структуру Формулы III:

Формула III

где a, b, c, d, e и f, каждый независимо, равны 0 или 1;

каждый из R¹, R³, R⁵ и R⁷ независимо выбран из необязательно замещенного C₁-C₆ алкилена, необязательно замещенного C₁-C₆ гетероалкилена, O, S и NR⁸;

R² и R⁶, каждый независимо, выбраны из карбонила, тиокарбонила, сульфонила или фосфорила;

R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₀ алкилен, необязательно замещенный C₂-C₁₀ алкенилен, необязательно замещенный C₂-C₁₀ алкинилен, необязательно замещенный C₂-C₉ гетероциклилен, необязательно замещенный C₆-C₁₂ арилен, необязательно замещенный C₂-C₁₀₀ полиэтиленгликолен или необязательно замещенный C₁-C₁₀ гетероалкилен, или связь, связывающую (R¹)_a-(R²)_b-(R³)_c с (R⁵)_d-(R⁶)_e-(R⁷)_f; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный C₁-C₄ алкил, необязательно замещенный C₂-C₄ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₄ алкинил, необязательно замещенный C₂-C₆ гетероциклил, необязательно замещенный C₆-C₁₂ арил или необязательно замещенный C₁-C₇ гетероалкил;

где L¹ присоединен к [A_n] и [B_o] у сахара одного из нуклеозидов (например, в 3ʹ-положении пятичленного сахарного кольца или в 4ʹ-положении шестичленного сахарного кольца нуклеозида [A_n] и в 5ʹ-положении пятичленного сахарного кольца или в 6ʹ-положении шестичленного сахарного кольца нуклеозида [B_o], или в 5ʹ-положении пятичленного сахарного кольца или 6ʹ-положении шестичленного сахарного кольца нуклеозида [A_n] и в 3ʹ-положении пятичленного сахарного кольца или в 4ʹ-положении шестичленного сахарного кольца нуклеозида [B_o]).

где по меньшей мере один из [A_n] или [B_o] содержит структуру Формулы IV:

Формула IV

где каждый из N¹ и N² независимо представляет собой азотистое основание;

каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляет собой H, галоген, гидрокси, тиол, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ гетероалкил, необязательно замещенный C₂-C₆ гетероалкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ гетероалкинил, необязательно замещенный амино, азидо или необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил;

каждый из g и h независимо равен 0 или 1;

каждый X¹ и X⁴ независимо представляет собой O, NH или S; и

каждый X² независимо представляет собой O или S; и

каждый X³ представляет собой OH или SH, или его соль;

где по меньшей мере один из X¹, X² или X⁴ представляет собой NH или S.

В некоторых вариантах реализации X¹ представляет собой NH. В других вариантах реализации X⁴ представляет собой NH. В некоторых вариантах реализации X² представляет собой S.

В некоторых вариантах реализации полинуклеотид содержит: (a) кодирующую область; (b) 5ʹ НТО, содержащую по меньшей мере одну последовательность Козака; (c) 3ʹ НТО; и (d) по меньшей мере одну 5ʹ кэп структуру. В других вариантах реализации полинуклеотид дополнительно содержит (e) хвост поли-A.

В некоторых вариантах реализации одна из кодирующей областей, 5ʹ НТО, содержащей по меньшей мере одну последовательность Козака, 3ʹ НТО, 5ʹ кэп структуры или хвоста поли-A содержит [A_n]-L¹-[B_o].

В других вариантах реализации одна из кодирующей области, 5ʹ НТО, содержащей по меньшей мере одну последовательность Козака, 3ʹ НТО, 5ʹ кэп структуры или хвоста поли-A содержит [A_n], а другая из кодирующей области, 5ʹ НТО, содержащей по меньшей мере одну последовательность Козака, 3ʹ НТО, 5ʹ кэп структуры или хвоста поли-A содержит [B_o].

В некоторых вариантах реализации полинуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеозид (например нуклеозид из таблицы 2).

В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой необязательно замещенный C_2-9 гетероциклилен, например, гетероцикл может иметь структуру:

или .

В некоторых вариантах реализации L¹ присоединен к [A_n] в 3ʹ-положении пятичленного сахарного кольца или в 4ʹ-положении шестичленного сахарного кольца одного из нуклеозидов и к [B_o] в 5ʹ-положении пятичленного сахарного кольца или в 6ʹ-положении шестичленного сахарного кольца одного из нуклеозидов.

В некоторых вариантах реализации полинуклеотид является кольцевым.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения композиции, содержащей химерный полинуклеотид, кодирующий полипептид, где указанный полинуклеотид содержит структуру Формулы V:

,

Формула V

Указанный способ включает взаимодействие соединения, имеющего структуру Формулы VI:

Формула VI

с соединением, имеющим структуру Формулы VII:

Формула VII

где каждый из N¹ и N² независимо представляет собой азотистое основание;

каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляет собой H, галоген, гидрокси, тиол, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ гетероалкил, необязательно замещенный C₂-C₆ гетероалкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ гетероалкинил, необязательно замещенный амино, азидо или необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил;

каждый из g и h независимо равен 0 или 1;

каждый X¹ и X⁴ независимо представляет собой O, NH или S; и

каждый X³ независимо представляет собой OH или SH, или его соль;

каждый из R¹⁷ и R¹⁹ независимо представляет собой область связанных нуклеозидов; и

R¹⁸ представляет собой галоген.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения композиции, содержащей химерный полинуклеотид, кодирующий полипептид, где указанный полинуклеотид содержит структуру Формулы VIII:

,

Формула VIII

Указанный способ включает взаимодействие соединения, имеющего структуру Формулы IX:

Формула IX

с соединением, имеющим структуру Формулы X:

Формула X

где каждый из N¹ и N² независимо представляет собой азотистое основание;

каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляет собой H, галоген, гидрокси, тиол, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ гетероалкил, необязательно замещенный C₂-C₆ гетероалкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ гетероалкинил, необязательно замещенный амино, азидо или необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил;

каждый из g и h независимо равен 0 или 1;

каждый X⁴ независимо представляет собой O, NH или S; и

каждый X² независимо представляет собой O или S;

каждый X³ независимо представляет собой OH, SH, или его соль;

каждый из R²⁰ и R²³ независимо представляет собой область связанных нуклеозидов; и

каждый из R²¹ и R²² независимо представляет собой необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения композиции, содержащей химерный полинуклеотид, кодирующий полипептид, где указанный полинуклеотид содержит структуру Формулы XI:

,

Формула XI

Указанный способ включает взаимодействие соединения, имеющего структуру Формулы XII:

Формула XII

с соединением, имеющим структуру Формулы XIII:

Формула XIII

где каждый из N¹ и N² независимо представляет собой азотистое основание;

каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляет собой H, галоген, гидрокси, тиол, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ гетероалкил, необязательно замещенный C₂-C₆ гетероалкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ гетероалкинил, необязательно замещенный амино, азидо или необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил;

каждый из g и h независимо равен 0 или 1;

каждый X⁴ независимо представляет собой O, NH или S; и

каждый X² независимо представляет собой O или S;

каждый X³ независимо представляет собой OH, SH, или его соль;

каждый из R²⁴ и R²⁶ независимо представляет собой область связанных нуклеозидов; и

R²⁵ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₆ алкилен или необязательно замещенный C₁-C₆ гетероалкилен, или R²⁵ и алкинильная группа вместе образуют необязательно замещенный циклоалкинил.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения композиции, содержащей химерный полинуклеотид, кодирующий полипептид, где указанный полинуклеотид имеет последовательность, содержащую Формулу II:

[A_n]-L¹-[B_o],

Формула II

Указанный способ включает взаимодействие соединения, имеющего структуру Формулы XIV

[A_n]-(R¹)_a-(R²)_b-(R³)_c-N₃

Формула XIV

с соединением, имеющим структуру Формулы XV:

R²⁷-(R⁵)_d-(R⁶)_e-(R⁷)_f-[B_o]

Формула XV

где каждый A и B независимо представляют собой любой нуклеозид;

n и o независимо равны от 15 до 1000; и

L¹ имеет структуру Формулы III:

Формула III

где a, b, c, d, e и f, каждый независимо, равны 0 или 1;

где каждый A и B независимо представляют собой любой нуклеозид;

n и o независимо равны от 15 до 1000;

R¹, R³, R⁵ и R⁷, каждый независимо выбраны из необязательно замещенного C₁-C₆ алкилена, необязательно замещенного C₁-C₆ гетероалкилена, O, S и NR⁸;

R² и R⁶, каждый независимо, выбраны из карбонила, тиокарбонила, сульфонила или фосфорила;

R⁴ представляет собой необязательно замещенный триазолен; и

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный C₁-C₄ алкил, необязательно замещенный C₃-C₄ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₄ алкинил, необязательно замещенный C₂-C₆ гетероциклил, необязательно замещенный C₆-C₁₂ арил или необязательно замещенный C₁-C₇ гетероалкил; и

R²⁷ представляет собой необязательно замещенный C₂-C₃ алкинил или необязательно замещенный C₈-C₁₂ циклоалкинил,

где L¹ присоединен к [A_n] и [B_o] у сахара одного из нуклеозидов.

В некоторых вариантах реализации необязательно замещенный триазолен имеет структуру:

или .

В одном из вариантов реализации по меньшей мере одна из областей связанных нуклеозидов A может содержать последовательность связанных нуклеозидов, которая может действовать как 5ʹ нетранслируемая область (НТО). Указанная последовательность связанных нуклеозидов может быть природной или синтетической 5ʹ НТО. В качестве неограничивающего примера, химерный полинуклеотид может кодировать рассматриваемый полипептид, а последовательность связанных нуклеозидов A может кодировать нативную 5ʹ НТО полипептида, кодируемого химерным полинуклеотидом, или последовательность связанных нуклеозидов может быть негетерологичной 5ʹ НТО, такой как, но не ограничиваясь ей, синтетическая НТО.

В другом варианте реализации по меньшей мере одна из областей связанных нуклеозидов A может представлять собой кэп область. Кэп область может быть расположена в 5ʹ-направлении относительно области связанных нуклеозидов A, действующей как 5ʹ НТО. Указанная область кэп может содержать по меньшей мере один кэп, такой как, но не ограничиваясь ими, Cap0, Cap1, ARCA, инозин, N1-метилгуанозин, 2′-фторгуанозин, 7-дезазагуанозин, 8-оксогуанозин, 2-аминогуанозин, ЗНК-гуанозин, 2-азидогуанозин, Cap2 и Cap4.

В одном из вариантов реализации по меньшей мере одна из областей связанных нуклеозидов B может содержать по меньшей мере одну открытую рамку считывания последовательности нуклеиновой кислоты. Последовательность нуклеиновой кислоты может быть кодон-оптимизированной и/или может содержать по меньшей мере одну модификацию.

В одном из вариантов реализации по меньшей мере одна из областей связанных нуклеозидов C может содержать последовательность связанных нуклеозидов, которая может действовать как 3ʹ НТО. Указанная последовательность связанных нуклеозидов может быть природной или синтетической 3ʹ НТО. В качестве неограничивающего примера, химерный полинуклеотид может кодировать рассматриваемый полипептид, а последовательность связанных нуклеозидов C может кодировать нативную 3ʹ НТО полипептида, кодируемого химерным полинуклеотидом, или последовательность связанных нуклеозидов может быть негетерологичной 3ʹ НТО, такой как, но не ограничиваясь ей, синтетическая НТО.

В одном из вариантов реализации по меньшей мере одна из областей связанных нуклеозидов A содержит последовательность связанных нуклеозидов, которая действует как 5ʹ НТО, и по меньшей мере одна из областей связанных нуклеозидов C содержи последовательность связанных нуклеозидов, которая действует как 3ʹ НТО. В одном из вариантов реализации 5ʹ НТО и 3ʹ НТО могут быть от одного или разных видов. В другом варианте реализации 5ʹ НТО и 3ʹ НТО могут кодировать нативные нетранслируемые области из разных белков от одного или разных видов.

На Фиг. 4 и 5 представлены схемы серий химерных полинуклеотидов, иллюстрирующие различные паттерны позиционных модификаций на основе Формулы I, а также имеющие блокированный или структурированный 3ʹ-конец.

Химерные полинуклеотиды, включая их части или области, согласно настоящему изобретению могут быть классифицированы как гемимеры, гэпмеры, вингемеры или блокмеры.

В данном контексте "гемимер" представляет собой химерный полинуклеотид, содержащий область или часть, которая содержит половину одного паттерна, процента, положения или состава химической модификации(-ий) и половину второго паттерна, процента, положения или состава химической модификации(-ий). Химерные полинуклеотиды согласно настоящему изобретению также могут содержать гемимерные подобласти. В одном из вариантов реализации часть или область содержит 50% одного и 50% другого.

В одном из вариантов реализации полный химерный полинуклеотид может содержать 50% одного и 50% другого. Любая область или часть химерного полинуклеотида согласно настоящему изобретению может представлять собой гемимер. Типы гемимеров включают гемимеры по паттерну, гемимеры по составу или позиционные гемимеры. По определению, гемимеры представляют собой гемимеры 50:50 процентов.

В данном контексте "гэпмер" представляет собой химерный полинуклеотид, имеющий по меньшей мере три части или области с сегментом гэп между частями или областями. "Гэп" может содержать область связанных нуклеозидов или один нуклеозид, который отличается от химерной природы двух частей или областей, окружающих его. Две части или области гэпмера могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

В данном контексте "крыло" представляет собой химерный полинуклеотид, имеющий по меньшей мере три части или области с сегментом гэп между частями или областями. В отличие от гэпмера, две фланкирующие части или области, окружающие гэп в крыле, являются одинаковыми по степени или виду. Такая одинаковость может относиться к длине количества единиц различных модификаций или к количеству модификаций. Крылья крыла могут быть длиннее или короче гэпа. Части или области крыльев могут быть на 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 95% длиннее или короче области, составляющей гэп.

В данном контексте "блокмер" представляет собой структурированный полинуклеотид, в котором части или области имеют одинаковый размер или количество и тип модификаций. Области или подобласти в блокмере могут иметь 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 или 500 нуклеозидов в длину.

Химерные полинуклеотиды, включая их части и области, согласно настоящему изобретению, имеющие паттерн химической модификации, называют "структурированными химерами". Структурированные химеры также могут быть названы блокмерами. Структурированные химеры представляют собой такие полинуклеотиды, которые имеют паттерн модификаций в пределах, между или среди областей или частей.

Паттерны модификаций в пределах части или области представляют собой паттерны, которые начинаются и заканчиваются в пределах определенной области. Паттерны модификаций между частями или областями представляют собой паттерны, которые начинаются в одной части или области и заканчиваются в другой, примыкающей части или области. Паттерны модификаций среди частей и областей представляют собой паттерны, которые начинаются и заканчиваются в одной части или области и которые повторяются в другой части или области, которая не обязательно примыкает к первой части или области.

Области или подобласти структурированных химер или блокмеров могут иметь простые чередующиеся паттерны, такие как ABAB[AB]n, где каждый "A" и каждый "B" представляет собой различные химические модификации (по меньшей мере одного из основания, сахара или скелетного линкера), различные типы химических модификаций (например, природные или неприродные), различные проценты модификаций или различные составы модификаций. Паттерн может повторяться n количество раз, где n=3-300. Кроме того, каждый A или B может составлять 1-2500 единиц (например, нуклеозидов) в паттерне. Паттерны также могут представлять собой чередующиеся серии, такие как паттерн AABBAABB[AABB]n (чередование двойных серий) или паттерн AAABBBAAABBB[AAABBB]n (чередование тройных серий). Паттерн может повторяться n количество раз, где n=3-300.

Различные паттерны также могут быть смешаны друг с другом с образованием паттерна второго порядка. Например, одинарный чередующийся паттерн может быть комбинирован с тройным чередующимся паттерном с образованием чередующегося паттерна второго порядка AʹBʹ. Одним из примеров является [ABABAB][AAABBBAAABBB] [ABABAB][AAABBBAAABBB] [ABABAB][AAABBBAAABBB], где [ABABAB] представляет собой Aʹ, и [AAABBBAAABBB] представляет собой Bʹ. Таким же образом, указанные паттерны могут повторяться n количество раз, где n=3-300.

Паттерны могут содержать три или более различных модификаций с образованием паттерна ABCABC[ABC]n. Указанные трехкомпонентные паттерны также могут быть сериями, такими как AABBCCAABBCC[AABBCC]n, и могут быть сконструированы как комбинации с другими паттернами, такими как ABCABCAABBCCABCABCAABBCC, и могут представлять собой паттерны более высокого порядка.

Области или подобласти модификаций положений, процента и состава необязательно должны отражать одинаковый вклад каждого типа модификации. Они могут образовывать серии, такие как "1-2-3-4", "1-2-4-8", где каждое целое число представляет собой количество единиц конкретного типа модификации. В альтернативном варианте они могут быть только нечетными, такими как "1-3-3-1-3-1-5" или только четными "2-4-2-4-6-4-8", или могут быть смесью нечетного и четного количества единиц, например, "1-3-4-2-5-7-3-3-4".

Структурированные химеры могут варьироваться по степени химической модификации (как описано выше) или по типу (например, различные модификации).

Химерные полинуклеотиды, включая их части или области, согласно настоящему изобретению, имеющие по меньшей мере одну область с двумя или более различными химическими модификациями двух или более нуклеозидных элементов одного нуклеозидного типа (A, C, G, T или U), называют "позиционно модифицированными" химерами. Позиционно модифицированные химеры в данном контексте называют также химерами "селекивного положения" или "полинуклеотидами селективного положения". Как подразумевает название, селективное положение относится к структуре полинуклеотидов, которые, в отличие от полинуклеотидов, известных в данной области техники, в которых модификация любого из A, C, G, T или U, является одинаковой вследствие способа синтеза, могут иметь различные модификации отдельных A, C, G, T или U в полинуклеотиде или его области. Например, в позиционно модифицированном химерном полинуклеотиде могут быть две или более различных химических модификаций любых из нуклеозидных типов A, C, G, T или U. Также могут существовать комбинации двух или более любых двух или более одинаковых нуклеозидных типов. Например, позиционно модифицированный или химерный полинуклеотид селективного положения может содержать 3 различных модификации совокупности аденинов в молекуле и также содержать 3 различные модификации совокупности цитозинов в конструкте - которые все могут иметь уникальное, неслучайное расположение.

Химерные полинуклеотиды, включая их части или области, согласно настоящему изобретению, имеющие процент химической модификации, называют "процентными химерами". Процентные химеры могут иметь области или части, которые содержат по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% позиционных, структурных модификаций или модификаций состава. В альтернативном варианте процентные химеры могут быть полностью модифицированными в отношении модификации положения, паттерна или состава. Процент модификации процентных химер может быть разделен между природными и неприродными модификациями.

Химерные полинуклеотиды, включая их части или области, согласно настоящему изобретению, имеющие химическую модификацию состава, называют "химерами по составу". Химеры по составу могут содержать область или часть, в которой нуклеозиды (их основание, сахар или скелетная связь, или их комбинация) имеют выбранную совокупность модификаций. Такие модификации могут быть выбраны из функциональных совокупностей, таких как модификации, которые инициируют, изменяют или модулируют фенотипический результат. Например, функциональная совокупность может представлять собой совокупность или набор химических модификаций, которые увеличивают уровень цитокина. Другие функциональные совокупности могут по отдельности или вместе действовать для снижения уровня одного или более цитокинов. Следовательно, применение выбора указанных функциональных модификаций в химерном полинуклеотиде составляет "химеру функциональной совокупности". В данном контексте "химера функциональной совокупности" может представлять собой химеру, уникальный функциональный признак которой определяется совокупностью модификаций, описанных выше, или указанный термин может относиться к общей функции самого химерного полинуклеотида. Например, химерный полинуклеотид в целом может действовать другим или более эффективным образом, по сравнению с немодифицированным или нехимерным полинуклеотидом.

Следует отметить, что полинуклеотиды, которые имеют одинаковую химическую модификацию во всех или любых одинаковых нуклеозидных типах или группах модификаций, получаемую простым нисходящим титрованием одной исходной модификации во всех или любых одинаковых нуклеозидных типах, или определенный процент химической модификации во всех или любых одинаковых нуклеозидных типах, но при статистическом внедрении, например, если все уридины заменены аналогом уридина, например, псевдоуридином, не считают химерными. Таким же образом, полинуклеотиды, имеющие одинаковую химическую модификацию двух, трех или четырех одинаковых нуклеозидных типов во всем полинуклеотиде (например, все уридины и все цитозины и т.д. модифицированы одинаковым образом), не считают химерными полинуклеотидами. Один из примеров полинуклеотида, который не является химерным, представляет собой канонический псевдоуридин/5-метилцитозин-модифицированный полинуклеотид в известном уровне техники. Указанные единообразные полинуклеотиды получают только посредством in vitro транскрипционного (IVT) ферментативного синтеза; и вследствие ограничений синтезирующих ферментов они содержат только один вид модификации при появлении каждого из одинаковых нуклеозидных типов, т.е. аденозина (A), тимидина (T), гуанозина (G), цитидина (C) или уридина (U), встречающихся в полинуклеотиде. Такие полинуклеотиды могут быть описаны как IVT полинуклеотиды.

Химерные полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут быть структурно модифицированы или химически модифицированы. Если химерные полинуклеотиды согласно настоящему изобретению химически и/или структурно модифицированы, то полинуклеотиды могут быть названы "модифицированными химерными полинуклеотидами".

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения химерные полинуклеотиды могут кодировать два или более рассматриваемых пептидов или полипептидов. Такие рассматриваемые пептиды или полипептиды включают тяжелые и легкие цепи антител, фермент и его субстрат, метку и ее связывающую молекулу, вторичный мессенджер или его фермент, или компоненты многомерных белков или комплексов.

Области или части химерных полинуклеотидов согласно настоящему изобретению могут быть разделены линкером или спейсерным фрагментом. Такие линкеры или спейсеры могут быть основаны на нуклеиновой кислоте или могут быть ненуклеозидными.

В одном из вариантов реализации химерные полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут включать последовательность, кодирующую саморасщепляющийся пептид, описанный в настоящем документе, такой как, но не ограничиваясь им, пептид 2A. Полинуклеотидная последовательность пептида 2A в химерном полинуклеотиде может быть модифицированной или кодон-оптимизированной с помощью способов, описанных в настоящем документе и/или известных в данной области техники.

Несмотря на вышеизложенное, химерные полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут содержать область или часть, которая не является позиционно модифицированной или не является химерной, как описано в настоящем документе.

Например, область или часть химерного полинуклеотида может быть равномерно модифицирована у одного или более A, T, C, G или U, но согласно настоящему изобретению указанные полинуклеотиды не являются равномерно модифицированными по всей указанной области или части.

Области или части химерных полинуклеотидов могут иметь 15-1000 нуклеозидов в длину, и полинуклеотид может иметь 2-100 различных областей или паттернов областей, как описано в настоящем документе.

В одном из вариантов реализации химерные полинуклеотиды кодируют один или более рассматриваемых полипептидов. В другом варианте реализации химерные полинуклеотиды являются по существу некодирующими. В другом варианте реализации химерные полинуклеотиды имеют кодирующие и некодирующие области и части.

На Фиг. 2 представлена структура некоторых химерных полинуклеотидов согласно настоящему изобретению, основанных на каркасной структуре полинуклеотида, изображенного на Фиг. 1. На фигуре показаны области или части химерных полинуклеотидов, где закрашенные области представляют собой области, которые являются позиционно модифицированными, а незакрашенные области иллюстрируют области, которые могут быть или не быть модифицированными, но которые, будучи модифицированными, модифицированы равномерно. Химерные полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут быть полностью позиционно модифицированными или частично позиционно модифицированными. Они также могут иметь подобласти, которые могут иметь любой паттерн или структуру. На Фиг. 2 представлена химерная подобласть и гемимерная подобласть.

В одном из вариантов реализации минимальная длина области химерного полинуклеотида согласно настоящему изобретению, кодирующей пептид, может представлять собой длину, которая достаточна для кодирования дипептида, трипептида, тетрапептид, пентапептида, гексапептида, гептапептида, октапептида, нонапептида или декапептида. В другом варианте реализации длина может быть достаточной для кодирования пептида из 2-30 аминокислот, например, 5-30, 10-30, 2-25, 5-25, 10-25 или 10-20 аминокислот. Длина может быть достаточной для кодирования пептида из по меньшей мере 11, 12, 13, 14, 15, 17, 20, 25, или 30 аминокислот или пептида длиной не более 40 аминокислот, например, не более 35, 30, 25, 20, 17, 15, 14, 13, 12, 11 или 10 аминокислот. Примеры дипептидов, которые могут кодироваться полинуклеотидными последовательностями, включают, но не ограничиваются ими, карнозин и ансерин.

В одном из вариантов реализации длина области химерного полинуклеотида согласно настоящему изобретению, кодирующей рассматриваемый пептид или полипептид, составляет более около 30 нуклеотидов в длину (например, по меньшей мере или более около 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2500 и 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 10000, 20000, 30000, 40000, 50000, 60000, 70000, 80000, 90000 или до и включая 100000 нуклеотидов). В данном контексте такая область может быть упомянута как "кодирующая область" или "область, кодирующая".

В некоторых вариантах реализации химерный полинуклеотид содержит от около 30 до около 100000 нуклеотидов (например, от 30 до 50, от 30 до 100, от 30 до 250, от 30 до 500, от 30 до 1000, от 30 до 1500, от 30 до 3000, от 30 до 5000, от 30 до 7000, от 30 до 10000, от 30 до 25000, от 30 до 50000, от 30 до 70000, от 100 до 250, от 100 до 500, от 100 до 1000, от 100 до 1500, от 100 до 3000, от 100 до 5000, от 100 до 7000, от 100 до 10000, от 100 до 25000, от 100 до 50000, от 100 до 70000, от 100 до 100000, от 500 до 1000, от 500 до 1500, от 500 до 2000, от 500 до 3000, от 500 до 5000, от 500 до 7000, от 500 до 10000, от 500 до 25000, от 500 до 50000, от 500 до 70000, от 500 до 100000, от 1000 до 1500, от 1000 до 2000, от 1000 до 3000, от 1000 до 5000, от 1000 до 7000, от 1000 до 10000, от 1000 до 25000, от 1000 до 50000, от 1000 до 70000, от 1000 до 100000, от 1500 до 3000, от 1500 до 5000, от 1500 до 7000, от 1500 до 10000, от 1500 до 25000, от 1500 до 50000, от 1500 до 70000, от 1500 до 100000, от 2000 до 3000, от 2000 до 5000, от 2000 до 7000, от 2000 до 10000, от 2000 до 25000, от 2000 до 50000, от 2000 до 70000 и от 2000 до 100000).

В соответствии с настоящим изобретением, области или подобласти химерных полинуклеотидов также могут независимо иметь от 15 до 1000 нуклеотидов в длину (например, более 30, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 и 950 нуклеотидов или по меньшей мере 30, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 и 1000 нуклеотидов).

В соответствии с настоящим изобретением, области или подобласти химерных полинуклеотидов могут иметь от нуля до 500 нуклеотидов в длину (например, по меньшей мере 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 нуклеотидов). Если область представляет собой хвост polyA, то длина может быть определена в единицах связывания или как функция связывания связывающего белка polyA. В указанном варианте реализации хвост polyA является достаточно длинным для связывания по меньшей мере 4 мономеров связывающего белка PolyA. Мономеры связывающего белка PolyA связываются фрагментами длиной около 38 нуклеотидов. Таким образом, наблюдали, что хвосты polyA из от около 80 нуклеотидов до около 160 нуклеотидов (SEQ ID NO: 2278) являются функциональными. Химерные полинуклеотиды согласно настоящему изобретению, которые действуют как мРНК, не обязательно должны содержать хвост polyA.

В соответствии с настоящим изобретением, химерные полинуклеотиды, которые действуют как мРНК, могут иметь кэпирующую область. Кэпирующая область может содержать один кэп или несколько нуклеотидов, образующих кэп. В указанном варианте реализации кэпирующая область может иметь от 1 до 10, например, 2-9, 3-8, 4-7, 1-5, 5-10 или по меньшей мере 2, или 10 или менее нуклеотидов в длину. В некоторых вариантах реализации кэп отсутствует.

Настоящее изобретение охватывает химерные полинуклеотиды, которые являются кольцевыми или циклическими. Как подразумевает название, кольцевые полинуклеотиды являются циклическими по своей природе, что означает, что их концы некоторым образом соединены, например, лигированием, ковалентной связью, совместной ассоциацией с одним белком или другой молекулой, или комплексом, или посредством гибридизации. Любой из кольцевых полинуклеотидов, описанных, например, в предварительной заявке на патент США № 61/873010, поданной 3 сентября 2013 года (номер патентного реестра M51), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки, может быть выполнен в химерном варианте согласно настоящему изобретению.

Химерные полинуклеотиды, лекарственные формы и композиции, содержащие химерные полинуклеотиды, и способы получения, применения и введения химерных полинуклеотидов описаны также в параллельной предварительной заявке на патент США № 61/873034, поданной 3 сентября 2013 года под названием "Chimeric Polynucleotides" и в предварительной заявке на патент США № 61/877582, поданной 13 сентября 2013 года под названием "Chimeric Polynucleotides" (номер патентного реестра M57); полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Строение кольцевого полинуклеотида

Настоящее изобретение охватывает полинуклеотиды, которые являются кольцевыми или циклическими. Как подразумевает название, кольцевые полинуклеотиды являются циклическими по своей природе, что означает, что их концы некоторым образом соединены, например, лигированием, ковалентной связью, совместной ассоциацией с одним белком или другой молекулой, или комплексом, или посредством гибридизации. Любой из кольцевых полинуклеотидов, описанных, например, в предварительной заявке на патент США № 61/873010, поданной 3 сентября 2013 года (номер патентного реестра M51.60), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Кольцевые полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут быть сконстрированы в соответствии со структурами конструкта кольцевой РНК, представленными на Фиг. 6-12. Такие полинуклеотиды представляют собой кольцевые полинуклеотиды или кольцевые конструкты.

Кольцевые полинуклеотиды или circP согласно настоящему изобретению, которые кодируют по меньшей мере один рассматриваемый пептид или полипептид, известны как кольцевые РНК или circRNA. Антигены NAV согласно настоящему изобретению могут кодироваться одной или более кольцевыми РНК или circRNA.

В данном контексте "кольцевая РНК" или "circRNA" означает кольцевой полинуклеотид, который может кодировать по меньшей мере один рассматриваемый пептид или полипептид. Кольцевые полинуклеотиды согласно настоящему изобретению, которые содержат по меньшей мере одну сенсорную последовательность и не кодируют рассматриваемый пептид или полипептид, известные как кольцевые губки или circSP. В данном контексте "кольцевые губки", "кольцевые полинуклеотидные губки" или "circSP" означает кольцевой полинуклеотид, который содержит по меньшей мере одну сенсорную последовательность и не кодирует рассматриваемый полипептид. Такие некодирующие полинуклеотиды могут быть пригодны в NAV согласно настоящему изобретению, поскольку некодирующие нуклеиновые кислоты могут действовать как антигенная композиция.

В данном контексте "сенсорная последовательность" означает рецептор или псевдорецептор для связывающих молекул эндогенной нуклеиновой кислоты. Неограничивающие примеры сенсорных последовательностей включают связывающие сайты микроРНК, затравочные последовательности микроРНК, связывающие сайты микроРНК без затравочной последовательности, сайты связывания фактора транскрипции и искусственные связывающие сайты, спроектированные для выполнения функции псевдорецепторов, и их части и фрагменты.

Кольцевые полинуклеотиды согласно настоящему изобретению, которые содержат по меньшей мере одну сенсорную последовательность и кодируют по меньшей мере один рассматриваемый пептид или полипептид, известные как кольцевые РНК губки или circRNA-SP. В данном контексте "кольцевые РНК губки", "circRNA-SP" означает кольцевой полинуклеотид, который содержит по меньшей мере одну сенсорную последовательность и по меньшей мере одну область, кодирующую по меньшей мере один рассматриваемый пептид или полипептид.

На Фиг. 6A представлен иллюстративный кольцевой конструкт 200 кольцевых полинуклеотидов согласно настоящему изобретению. В данном контексте термин "кольцевой конструкт" относится к кольцевому полинуклеотидному транскрипту, который может действовать по существу как молекула РНК и иметь ее свойства. В одном из вариантов реализации кольцевой конструкт действует как мРНК. Если кольцевой конструкт кодирует один или более рассматриваемых пептидов или полипептидов (например, circRNA или circRNA-SP), то полинуклеотидный транскрипт сохраняет достаточные структурные и/или химические признаки для обеспечения возможности трансляции рассматриваемого полипептида, закодированного в нем. Кольцевые конструкты могут представлять собой полинуклеотиды согласно настоящему изобретению. Будучи структурно или химически модифицированным, конструкт может быть упомянут как модифицированный circP, модифицированный circSP, модифицированная circRNA или модифицированный circRNA-SP.

Обращаясь к Фиг. 6A, кольцевой конструкт 200 в данном случае содержит первую область связанных нуклеотидов 202, к которой примыкает первая фланкирующая область 204 и вторая фланкирующая область 206. В данном контексте "первая область" может быть описана как "кодирующая область", "некодирующая область" или "область, кодирующая" или просто "первая область". В одном из вариантов реализации указанная первая область может содержать нуклеотиды, такие как, но не ограничиваясь ими, кодирующие по меньшей мере один рассматриваемый пептид или полипептид, и/или нуклеотиды, кодирующие сенсорную область. Рассматриваемый пептид или полипептид может содержать на 5ʹ конце одну или более сигнальных пептидных последовательностей, кодируемых областью сигнальной пептидной последовательности 203. Первая фланкирующая область 204 может содержать область связанных нуклеозидов или ее часть, которая может действовать аналогично нетранслируемой области (НТО) в последовательности мРНК и/или ДНК. Первая фланкирующая область также может содержать область полярности 208. Область полярности 208 может содержать последовательность IRES или ее часть. В качестве неограничивающего примера, при приведении к линейному виду указанная область может быть разделена на первую часть на 5ʹ конце первой области 202 и вторую часть на 3ʹ конце первой области 202. Вторая фланкирующая область 206 может содержать хвостовую область последовательности 210 и может содержать область связанных нуклеотидов или ее часть 212, которая может действовать аналогично НТО в мРНК и/или ДНК.

Связывание мостиком 5′ конца первой области 202 и первой фланкирующей области 104 представляет собой первую функциональную область 205. В одном из вариантов реализации указанная функциональная область может содержать инициирующий кодон. В альтернативном варианте функциональная область может содержать любую последовательность или сигнал инициации трансляции, содержащий инициирующий кодон.

Связывание мостиком 3′ конца первой области 202 и второй фланкирующей области 106 представляет собой вторую функциональную область 207. Традиционно, указанная функциональная область содержит терминирующий кодон. В альтернативном варианте функциональная область может содержать любую последовательность или сигнал инициации трансляции, содержащий терминирующий кодон. В соответствии с настоящим изобретением, могут быть использованы также несколько серийных терминирующих кодонов. В одном из вариантов реализации функциональная область согласно настоящему изобретению может содержать два терминирующих кодона. Первый терминирующий кодон может представлять собой "TGA" или "UGA", а второй терминирующий кодон может быть выбран из группы, состоящей из "TAA", "TGA", "TAG", "UAA", "UGA" или "UAG".

Обращаясь к Фиг. 6B, по меньшей мере один фрагмент, не являющийся фрагментом нуклеиновой кислоты, 201 может быть использован для получения кольцевого конструкта 200, где фрагмент, не являющийся фрагментом нуклеиновой кислоты, 201 используют для расположения первой фланкирующей области 204 вблизи второй фланкирующей области 206. Неограничивающие примеры фрагментов, не являющихся фрагментами нуклеиновой кислоты, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, описаны в настоящем документе. Кольцевой конструкт 200 может содержать более одного фрагмента, не являющегося фрагментом нуклеиновой кислоты, при этом дополнительные фрагменты, не являющиеся фрагментами нуклеиновой кислоты, могут быть гетерологичными или гомологичными к первому фрагменту, не являющемуся фрагментом нуклеиновой кислоты.

Обращаясь к Фиг. 7A, первая область связанных нуклеозидов 202 может содержать спейсерную область 214. Указанная спейсерная область 214 может быть использована для отделения первой области связанных нуклеозидов 202, чтобы кольцевой конструкт мог содержать более одной открытой рамки считывания, некодирующей области или открытой рамки считывания и некодирующей области.

Обращаясь к Фиг. 7B, вторая фланкирующая область 206 может содержать одну или более сенсорных областей 216 в 3ʹНТО 212. Указанные сенсорные последовательности, описанные в настоящем документе, действуют как псевдорецепторы (или связывающие сайты) для лигандов локального микроокружения кольцевого конструкта. Например, связывающие сайты микроРНК или затравки микроРНК могут быть использованы в качестве сенсоров, так что они действуют как псевдорецепторы для любых микроРНК, присутствующих в окружении кольцевого полинуклеотида. Как показано на Фиг. 9, одна или более сенсорных областей 216 могут быть разделены спейсерной областью 214.

Как показано на Фиг. 8A, кольцевой конструкт 200, который содержит одну или более сенсорных областей 216, может содержать также спейсерную область 214 в первой области связанных нуклеозидов 202. Как описано выше для Фиг. 7, указанная спейсерная область 214 может быть использована для отделения первой области связанных нуклеозидов 202, так чтобы кольцевой конструкт мог содержать более одной открытой рамки считывания и/или более одной некодирующей области.

Обращаясь к Фиг. 8B, кольцевой конструкт 200 может представлять собой некодирующий конструкт, известный как circSP, содержащий по меньшей мере одну некодирующую область, такую как, но не ограничиваясь ей, сенсорная область 216. Каждая из сенсорных областей 216 может содержать, но не ограничиваясь ими, последовательность miR, затравку miR, связывающий сайт MiR и/или последовательность miR без затравки.

Обращаясь к Фиг. 9, по меньшей мере один фрагмент, не являющийся фрагментом нуклеиновой кислоты, 201 может быть использован для получения кольцевого конструкта 200, который представляет собой некодирующий конструкт. Кольцевой конструкт 200, который представляет собой некодирующий конструкт, может содержать более одного фрагмента, который не является фрагментом нуклеиновой кислоты, при этом дополнительные фрагменты, не являющиеся фрагментами нуклеиновой кислоты, могут быть гетерологичными или гомологичными к первому фрагменту, не являющемуся фрагментом нуклеиновой кислоты.

Кольцевые полинуклеотиды, лекарственные формы и композиции, содержащие кольцевые полинуклеотиды, а также способы получения, применения и введения кольцевых полинуклеотидов описаны также с параллельной предварительной заявке на патент США № 61/873010, поданной 3 сентября 2013 года под названием "Circular Polynucleotides", и в предварительной заявке на патент США № 61/877527, поданной 13 сентября 2013 года под названием "Circular Polynucleotides"; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Мультимеры полинуклеотидов

В соответствии с настоящим изобретением, множество отдельных химерных полинуклеотидов и/или IVT полинуклеотидов могут быть связаны друг с другом через 3′-конец с помощью нуклеотидов, модифицированных на 3′-конце. Для регулирования стехиометрии доставки в клетки может быть использовано химическое сопряжение. Например, ферменты глиоксилатного цикла, изоцитратлиаза и малатсинтетаза, могут быть доставлены в клетки в соотношении 1:1 для изменения клеточного метаболизма жирных кислот. Указанное соотношение можно регулировать химическим связыванием химерных полинуклеотидов и/или IVT полинуклеотидов с применением 3′-азидоконцевого нуклеотида у одного полинуклеотидного соединения и C5-этинил- или алкинил-содержащего нуклеотида у противоположного полинуклеотидного соединения. Модифицированный нуклеотид присоединяют посттранскрипционно, используя концевую трансферазу (New England Biolabs, Ипсвич, штат Массачусетс) по протоколу производителя. После присоединения 3′-модифицированного нуклеотида два полинуклеотидных соединения могут быть комбинированы в водном растворе в присутствии или в отсутствие меди с образованием новой ковалентной связи посредством механизма клик-химии, описанного в литературе.

В другом примере вместе могут быть связаны более двух химерных полинуклеотидов и/или IVT полинуклеотидов с помощью функционализированной линкерной молекулы. Например, молекула функционализированного сахарида может быть химически модифицирована так, что она содержит множество химически активных групп (SH-, NH₂-, N₃ и т.д.) для взаимодействия с когнатным фрагментом в 3′-функционализированной молекуле мРНК (т.е., 3′-малеимидный сложный эфир, 3′-NHS-сложный эфир, алкинил). Количество реакционноспособных групп в модифицированном сахариде можно регулировать стехиометрическим образом для непосредственного регулирования стехиометрического соотношения сопряженных химерных полинуклеотидов и/или IVT полинуклеотидов.

В одном из вариантов реализации химерные полинуклеотиды и/или IVT полинуклеотиды могут быть связаны друг с другом в виде паттерна. Паттерн может быть простым чередующимся паттерном, таким как CD[CD]_x, где каждый "C" и "D" представляет собой химерный полинуклеотид, IVT полинуклеотид, различные химерные полинуклеотиды или различные IVT полинуклеотиды. Паттерн может повторяться x количество раз, где x=1-300. Следует понимать, что антигены NAV согласно настоящему изобретению могут кодироваться такими связанными полинуклеотидами, как описано в настоящем документе. Паттерны также могут представлять собой чередующиеся серии, такие как паттерн CCDD[CCDD] _x (чередование двойных серий) или паттерн CCCDDD[CCCDDD] _x (чередование тройных серий). Чередование двойных серий или чередование тройных серий может повторяться x количество раз, где x=1-300.

Конъюгаты и комбинации полинуклеотидов

Для дополнительного усовершенствования выработки белка, полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут быть сконструированы в сопряженном виде с другими полинуклеотидами, красителями, интеркалирующими агентами (например, акридины), сшивающими агентами (например, псорален, митомицин C), порфиринами (TPPC4, тексафирин, сапфирин), полициклическими ароматическими углеводородами (например, феназин, дигидрофеназин), искусственными эндонуклеазами (например, ЭДТК), алкилирующими агентами, фосфатом, амино, меркапто, ПЭГ (например, ПЭГ-40K), МПЭГ, [МПЭГ]₂, полиамино, алкилом, замещенным алкилом, маркерами с радиоактивной меткой, ферментами, гаптенами (например, биотин), агентами для облегчения переноса/абсорбции (например, аспирин, витамин E, фолиевая кислота), синтетическими рибонуклеазами, белками, например, гликопротеинами, или пептидами, например, молекулами, имеющими специфическую аффинность к совместному лиганду, или антителами, например, с антителом, которое связывается с определенным типом клеток, таким как раковая клетка, эндотелиальная клетка или костная клетка, с гормонами и рецепторами гормонов, непептидными соединениями, такими как липиды, лектины, углеводы, витамины, кофакторы или лекарства.

В предпочтительном варианте реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению, которые кодируют антиген, сопряжены с одним или более маркерами дендритных клеток.

Сопряжение может приводить к увеличению стабильности и/или периода полувыведения и может быть особенно подходящим для направленного воздействия полинуклеотидов на определенные очаги в клетке, ткани или организме.

В соответствии с настоящим изобретением, полинуклеотиды могут быть введены с, сопряжены с или могут дополнительно кодировать один или более из иРНК агентов, миРНК, кшРНК, микроРНК, связывающих сайтов микроРНК, антисмысловых РНК, рибозимов, каталитической ДНК, тРНК, РНК, индуцирующих образование тройной спирали, аптамеров или векторов и т.п.

Бифункциональные полинуклеотиды

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения NAV могут содержать бифункциональные полинуклеотиды (например, бифункциональные IVT полинуклеотиды, бифункциональные химерные полинуклеотиды или бифункциональные кольцевые полинуклеотиды). Как подразумевает название, бифункциональные полинуклеотиды представляют собой полинуклеотиды, имеющие или способные выполнять по меньшей мере две функции. Указанные молекулы для удобства также могут быть названы многофункциональными. Следует понимать, что полинуклеотиды NAV согласно настоящему изобретению могут быть сопряжены с другими молекулами или агентами, как описано ранее.

Множество функциональностей бифункциональных полинуклеотидов могут кодироваться NAV (функция может не проявляться до трансляции кодированного продукта) или могут быть свойством самого полинуклеотида. Они могут быть структурными или химическими. Бифункциональные модифицированные полинуклеотиды могут содержать функциональную группу, которая ковалентно или электростатически связана с полинуклеотидами. Кроме того, две функции могут быть обеспечены в контексте комплекса химерного полинуклеотида и другой молекулы.

Некодирующие полинуклеотиды

Как описано в настоящем документе, представлены полинуклеотиды, имеющие последовательности, которые являются частично или по существу нетранслируемыми, например, имеющими некодирующую область. В качестве одного неограничивающего примера, некодирующая область может быть первой областью IVT полинуклеотида или кольцевого полинуклеотида. В альтернативном варианте некодирующая область может быть областью, отличной от первой области. В качестве другого неограничивающего примера, некодирующая область может быть областью A, B и/или C химерного полинуклеотида.

Такие молекулы обычно не транслируются, но могут оказывать влияние на иммунный ответ или выработку белка посредством одного или более связываний и секвестрирования одного или более компонентов трансляционного механизма, таких как рибосомный белок или транспортная РНК (тРНК), тем самым эффективно снижая экспрессию белка в клетке или модулируя один или более путей или каскадов в клетке, которые в свою очередь изменяют уровни белка. Полинуклеотид может содержать или кодировать одну или более длинных некодирующих РНК (lncRNA или lincRNA) или их частей, малых ядрышковых РНК (sno-RNA), микроРНК (miRNA), малых интерферирующих РНК (миРНК) или Piwi-взаимодействующих РНК (piRNA). Примеры таких молекул lncRNA и конструктов иРНК, сконструированных для направленного воздействия на lncRNA, любой из которых может быть закодирован в полинуклеотидах, описаны в международной публикации WO2012/018881 A2, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В соответствии с настоящим изобретением, полинуклеотид может быть сконструирован для кодирования одного или более рассматриваемых полипептидов или их фрагментов. Такой рассматриваемый полипептид может включать, но не ограничивается ими, целые полипептиды, множество полипептидов или фрагментов полипептидов, которые независимо могут кодироваться одной или более областями или частями, или целым полинуклеотидом. В данном контексте термин "рассматриваемые полипептиды" относится к любому полипептиду, выбранному для кодирования полинуклеотидами согласно настоящему изобретению или функция которого зависит от них. Любые пептиды или полипептиды согласно настоящему изобретению могут быть антигенными.

В данном контексте "полипептид" означает полимер аминокислотных остаток (природных или неприродных), связанных вместе, наиболее часто пептидными связями. Указанный термин в данном контексте относится к белкам, полипептидам и пептидам любого размера, структуры или функции. В одном из вариантов реализации рассматриваемые полипептиды представляют собой антигены, кодируемые полинуклеотидами, описанными в настоящем документе.

В некоторых случаях кодируемый полипептид имеет менее около 50 аминокислот, и указанный полипептид называют пептидом. Если полипептид представляет собой пептид, он имеет по меньшей мере около 2, 3, 4 или по меньшей мере 5 аминокислотных остатков в длину. Таким образом, полипептиды включают генные продукты, природные полипептиды, синтетические полипептиды, гомологи, ортологи, парологи, фрагменты и другие эквиваленты, варианты и аналоги вышеуказанных соединений. Полипептид может представлять собой одну молекулу или может быть мультимолекулярным комплексом, таким как димер, тример или тетрамер. Они также могут содержать одноцепочечные или многоцепочечные полипептиды, такие как антитела или инсулин, и могут быть ассоциированными или связанными. В многоцепочечных полипептидах наиболее часто встречаются дисульфидные связи. Термин полипептид также может относиться к аминокислотным полимерам, в которых один или более аминокислотных остатков представляют собой искусственные химические аналоги соответствующей природной аминокислоты.

Термин "полипептидный вариант" относится к молекулам, которые отличаются аминокислотной последовательностью от нативной или эталонной последовательности. Варианты аминокислотной последовательности могут иметь замещения, делеции и/или вставки в некоторых положениях аминокислотной последовательности, по сравнению с нативной или эталонной последовательностью. Как правило, варианты имеют по меньшей мере около 50% идентичности (гомологии) с нативной или эталонной последовательностью и предпочтительно имеют по меньшей мере около 80%, более предпочтительно по меньшей мере около 90% идентичности (гомологии) с нативной или эталонной последовательностью.

В некоторых вариантах реализации представлены "вариантные мимики". В данном контексте термин "вариантный миметик" представляет собой миметик, который содержит одну или более аминокислот, которые имитируют активированную последовательность. Например, глутамат может служить в качестве миметика фосфотреонина и/или фосфосерина. В альтернативном варианте, вариантные мимики могут приводить к образованию дезактивированного или инактивированного продукта, содержащего мимик, например, фенилаланин может действовать как инактивирующее замещение для тирозина; или аланин может действовать как инактивирующее замещение для серина.

"Гомологию" в отношении аминокислотных последовательностей определяют как процент остатков в рассматриваемой аминокислотной последовательности, идентичных остаткам в аминокислотной последовательности второй последовательности после выравнивания последовательностей и внедрения гэпов, при необходимости, для достижения максимальной процентной гомологии. Способы и компьютерные программы для выравнивания хорошо известны в данной области техники. Следует понимать, что гомология зависит от расчета процентной идентичности, но может иметь различные значения вследствие введения гэпов и штрафов при расчетах.

"Гомологи" в отношении полипептидных последовательностей означает соответствующую последовательностью другого соединения, имеющего значительную идентичность со второй последовательностью второго соединения.

"Аналоги" включает полипептидные варианты, которые отличаются одним или более аминокислотными изменениями, например, замещениями, присоединениями или делециями аминокислотных остатков, которые все еще сохраняют одно или более свойств исходного или первоначального полипептида.

Настоящее изобретение охватывает несколько типов композиций на основе полипептидов, включающих варианты и производные. Они включают замещающие, вставочные, делеционные и ковалентные варианты и производные. Термин "производное" используют синонимично с термином "вариант", но он обычно относится к молекуле, которая модифицирована и/или изменена любым образом относительно эталонной молекулы или исходной молекулы.

Следовательно, полинуклеотиды, кодирующие пептиды или полипептиды, содержащие замещения, вставки и/или присоединения, делеции и ковалентные модификации относительно эталонных последовательностей, в частности, полипептидных последовательностей, описанных в настоящем документе, входят в объем настоящего изобретения. Например, маркеры или аминокислоты последовательностей, такие как один или более лизинов, могут быть добавлены в пептидные последовательности согласно настоящему изобретению (например, на N-конце или C-конце). Маркеры последовательностей могут быть использованы для очистки или локализации пептида. Лизины могут быть использованы для увеличения растворимости пептида или для обеспечения возможности биотинилирования. В альтернативном варианте аминокислотные последовательности, расположенные в карбокси- и аминоконцевых областях аминокислотной последовательности пептида или белка, могут быть необязательно удалены с получением укороченных последовательностей. Некоторые аминокислоты (например, C-концевые или N-концевые остатки) в альтернативном варианте могут быть удалены в зависимости от применения последовательности, например, для экспрессии последовательности как части более крупной последовательности, которая является растворимой или связанной с твердой подложкой.

"Замещающие варианты" в отношении полипептидов представляют собой варианты, которые имеют по меньшей мере один аминокислотный остаток, удаленный из нативной или исходной последовательности, и другую аминокислоту, вставленную на его место в том же положении. Указанные замещения могут быть единичными, если в молекуле замещена только одна аминокислота, или они могут быть множественными, если в одной молекуле замещены две или более аминокислот.

В данном контексте термин "консервативное аминокислотное замещение" относится к замещению аминокислоты, которая обычно присутствует в последовательности с другой аминокислотой того же размера, заряда или полярности. Примеры консервативных замещений включают замещение неполярного (гидрофобного) остатка, такого как изолейцин, валин и лейцин, другим неполярным остатком. Аналогично, примеры консервативных замещений включают замещение одного полярного (гидрофильного) остатка другим, как, например, между аргинином и лизином, между глутамином и аспарагином и между глицином и серином. Кроме того, замещение основного остатка, такого как лизин, аргинин или гистидин, другим, или замещение одного кислотного остатка, такого как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, другим кислотным остатком - представляют собой дополнительные примеры консервативных замещений. Примеры неконсервативных замещений включают замещение неполярного (гидрофобного) аминокислотного остатка, такого как изолейцин, валин, лейцин, аланин, метионин, полярным (гидрофильным) остатком, таким как цистеин, глутамин, глутаминовая кислота или лизин, и/или полярного остатка неполярным остатком.

"Вставочные варианты" в отношении полипептидов представляют собой варианты, в которых одна или более аминокислот вставлены непосредственно рядом с аминокислотой в определенном положении нативной или исходной последовательности. "Непосредственно рядом" с аминокислотой означает связанный либо с альфа-карбокси, либо с альфа-аминофункциональной группой аминокислоты.

"Делеционные варианты" в отношении полипептидов представляют собой варианты, в которых удалена одна или более аминокислот в нативной или исходной аминокислотной последовательности. Как правило, делеционные варианты имеют одну или более аминокислот, удаленных в определенной области молекулы.

"Ковалентные производные" в отношении полипептидов включают модификации нативного или исходного белка органическим белковоподобным или небелковоподобным дериватизирующим агентом и/или посттрансляционные модификации. Ковалентные модификации традиционно вводят посредством взаимодействия целевых аминокислотных остатков белка с органическим дериватизирующим агентом, способным взаимодействовать с выбранными боковыми цепями или концевыми остатками, или посредством "монтажных" механизмов посттрансляционных модификаций, которые действуют в выбранных рекомбинантных клетках-хозяевах. Полученные ковалентные производные подходят для программ, направленных на идентификацию остатков, важных для биологической активности, для иммунологических анализов или для получения антибелковых антител для иммуноаффинной очистки рекомбинантного гликопротеина. Такие модификации известны специалистам в данной области техники, и их проводят без излишнего экспериментирования.

Некоторые посттрансляционные модификации являются результатом действия рекомбинантных клеток-хозяев на экспрессированный полипептид. Остатки глутаминила и аспарагинила часто подвергают посттрансляционному дезаминированию до соответствующих остатков глутамила и аспартила. В альтернативном варианте эти остатки дезамидируют в умеренно кислых условиях. Любая форма указанных остатков может присутствовать в полинуклеотидах, получаемых в соответствии с настоящим изобретением.

Другие посттрансляционные модификации включают гидроксилирование пролина и лизина, фосфорилирование гидроксильных групп остатков серила и треонила, метилирование альфа-аминогрупп боковых цепей лизина, аргинина и гистидина (T. E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W.H. Freeman & Co., Сан-Франциско, 1983, сс. 79-86 (1983)).

"Признаки" в отношении полипептидов определяют как отдельные компоненты молекулы, основанные на аминокислотной последовательности. Признаки полипептидов, кодируемых полинуклеотидами согласно настоящему изобретению, включают поверхностные проявления, локальную конформационную форму, складки, петли, полупетли, домены, полудомены, сайты, концы или любые их комбинации.

В данном контексте в отношении полипептидов термин "поверхностное проявление" относится к полипептидному компоненту белка, возникающему на крайней снаружи поверхности.

В данном контексте в отношении полипетидов термин "локальная конформационная форма" означает полипептидное структурное проявление белка, расположенное в пределах определимого пространства белка.

В данном контексте в отношении полипептидов термин "складка" относится к результирующей конформации аминокислотной последовательности при минимизации энергии. Складка может возникать на вторичном или третичном уровне процесса сворачивания. Примеры складок второго уровня включают складчатые бета-слои и альфа-спирали. Примеры третичных складок включают домены и области, образованные вследствие агрегации или разделения энергетических сил. Области, образованные таким образом, включают гидрофобные и гидрофильные карманы и т.п.

В данном контексте термин "изгиб" в отношении конформации белка означает изгиб, изменяющий направление скелета пептида или полипептида, и может содержать один, два, три или более аминокислотных остатков.

В данном контексте в отношении полипептидов термин "петля" относится к структурному признаку полипептида, который может служить для реверсирования направления скелета пептида или полипетида. Если петля находится в полипептиде и только изменяет направление скелета, она также может содержать четыре или более аминокислотных остатков. Ученые Oliva et al. идентифицировали по меньшей мере 5 классов белковых петель (J. Mol Biol 266 (4): 814-830; 1997). Петли могут быть открытыми или закрытыми. Закрытые петли или "циклические" петли могут содержать 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более аминокислот между мостиковыми фрагментами. Такие мостиковые фрагменты могут содержать цистеин-цистеиновый мостик (Cys-Cys), типичный для полипептидов, имеющих дисульфидные мостики, или в альтернативном варианте мостиковые фрагменты могут иметь небелковую основу, такие как дибромзилильные агенты, используемые в настоящем документе.

В данном контексте в отношении полипептидов термин "полупетля" относится к части идентифицированной петли, имеющей по меньшей мере половину количества аминокислотных остатков петли, из которой она получена. Следует понимать, что петли не всегда могут содержать четное количество аминокислотных остатков. Следовательно, в тех случаях, в которых петля содержит, или определено, что она содержит нечетное количество аминокислот, то полупетля петли из нечетного количества содержит целочисленную часть или следующую целочисленную часть петли (количество аминокислот в петле/2+/-0,5 аминокислоты). Например, петля, идентифицированная как петля из 7 аминокислот, может образовывать полупетли из 3 аминокислот или 4 аминокислот (7/2=3,5+/-0,5 равно 3 или 4).

В данном контексте в отношении полипептидов термин "домен" относится к мотиву полипептида, имеющему одну или более идентифицируемых структурных или функциональных характеристик или свойств (например, связывающая способность, действие в качестве сайтов связывания для белок-белковых взаимодействий).

В данном контексте в отношении полипептидов термин "полудомен" означает часть идентифицируемого домена, имеющую по меньшей мере половину количества аминокислотных остатков домена, из которого он получен. Следует понимать, что домены не всегда могут содержать четное количество аминокислотных остатков. Следовательно, в тех случаях, в которых домен содержит, или определено, что он содержит нечетное количество аминокислот, то полудомен домена из нечетного количества содержит целочисленную часть или следующую целочисленную часть домена (количество аминокислот в домене/2+/-0,5 аминокислоты). Например, домен, идентифицированный как домен из 7 аминокислот, может образовывать полудомены из 3 аминокислот или 4 аминокислот (7/2=3,5+/-0,5 равно 3 или 4). Также следует понимать, что в пределах доменов или полудоменов могут быть идентифицированы субдомены, указанные субдомены обладают не всеми структурными или функциональными свойствами, идентифицированными в доменах или полудоменах, из которых они получены. Также следует понимать, что аминокислоты, которые содержат любые типы доменов, в данном контексте не обязательно должны быть непрерывными вдоль скелета полипептида (т.е. несмежные аминокислоты могут складываться структурно с образованием домена, полудомена или субдомена).

В данном контексте в отношении полипептидов термин "сайт", относящийся к аминокислотным вариантам реализации, использован синонимично с "аминокислотным остатком" и "аминокислотной боковой цепью". Сайт представляет собой положение в пределах пептида или полипетида, которое может быть модифицировано, обработано, изменено, дериватизовано или варьировано в пределах полипептидных молекул согласно настоящему изобретению.

В данном контексте термин "концы" или "конец" в отношении полипептидов относится к самому крайнему пептиду или полипептиду. Указанный край не ограничен только первым или последним сайтом пептида или полипептида, но может содержать дополнительные аминокислоты в концевых областях. Полипептидные молекулы согласно настоящему изобретению могут быть описаны как имеющие и N-конец (заканчивающийся аминокислотой со свободной аминогруппой (NH2)), и C-конец (заканчивающийся аминокислотой со свободной карбоксильной группой (COOH)). Белки согласно настоящему изобретению в некоторых случаях образуют множество полипептидных цепей, связанных вместе дисульфидными связями или нековалентными силами (мультимеры, олигомеры). Такие белки имеют множество N- и C-концов. В альтернативном варианте концы полипептидов могут быть модифицированы так, что они начинаются или заканчиваются, в зависимости от ситуации, неполипептидным фрагментом, таким как органический конъюгат.

После идентификации или определения любых признаков, представляющих собой желаемый компонент полипептида, подлежащего кодированию полинуклеотидом согласно настоящему изобретению, могут быть осуществлены любые из нескольких манипуляций и/или модификаций указанных признаков посредством перемещения, замены, инверсии, делеции, рандомизации или дублирования. Кроме того, следует понимать, что манипуляция с признаками может приводить к такому же результату, как модификация молекул согласно настоящему изобретению. Например, манипуляция, включающая делецию домена, приводит к изменению длины молекулы лишь в качестве модификации нуклеиновой кислоты, которая будет кодировать не полную длину молекулы.

Модификации и манипуляции могут быть осуществлены способами, известными в данной области техники, такими как, но не ограничиваясь ими, сайт-направленный мутагенез или a priori внедрение во время химического синтеза. Полученные модифицированные молекулы могут быть затем испытаны на их активность с помощью in vitro или in vivo анализов, таких как анализы, описанные в настоящем документе, или любых других подходящих скрининговых исследований, известных в данной области техники.

В соответствии с настоящим изобретением, полипептиды могут содержать консенсусную последовательность, обнаруживаемую посредством циклов экспериментов. В данном контексте "консенсусная" последовательность представляет собой одну последовательность, иллюстрирующую обобщенное множество последовательностей, с возможностью вариабельности у одного или более сайтов.

Специалистам в данной области техники понятно, что белковые фрагменты, функциональные белковые домены и гомологичные белки также считают входящими в объем рассматриваемых полипептидов согласно настоящему изобретению. Например, в настоящем документе представлен любой белковый фрагмент (означающий полипептидную последовательность, которая по меньшей мере на один аминокислотный остаток короче, чем эталонная полипептидная последовательность, но в остальном идентичную) эталонного белка, имеющий 10, 20, 30, 40, 50, 60,70, 80, 90, 100 или более 100 аминокислот в длину. В другом примере любой белок, который содержит удлинение из около 20, около 30, около 40, около 50 или около 100 аминокислот, которые на около 40%, около 50%, около 60%, около 70%, около 80%, около 90%, около 95% или около 100% идентичны любой из последовательностей, описанных в настоящем документе, может быть использован в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых вариантах реализации полипептид, подлежащий использованию в соответствии с настоящим изобретением, содержит 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более мутаций, как показано в любой из последовательностей, представленных или упомянутых в настоящем документе.

В одном из вариантов реализации по меньшей мере один рассматриваемый полипептид может представлять собой антиген или его фрагмент, или любой компонент вакцины на основе рибонуклеиновой кислоты.

Эталонные молекулы (полипептиды или полинуклеотиды) могут иметь определенную идентичность с конструируемыми молекулами (полипептидами или полинуклеотидами). Термин "идентичность", известный в данной области техники, относится к взаимосвязи между последовательностями двух или более пептидов, полипептидов или полинуклеотидов, определяемой сравнением указанных последовательностей. В данной области техники идентичность означает также степень родства между последовательностями, определяемую по количеству совпадений между цепочками двух или более аминокислотных остатков или нуклеозидов. Идентичность измеряет процент идентичных совпадений между меньшей из двух или более последовательностями с перекрывающимися выравниваниями (при их наличии), определяемых конкретной математической моделью или компьютерной программой (т.е. "алгоритмами"). Идентичность родственных пептидов может быть легко рассчитана с помощью известных способов. Такие способы включают, но не ограничиваются ими, способы, описанные в публикации Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ред., Oxford University Press, Нью-Йорк, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ред., Academic Press, Нью-Йорк, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, часть 1, Griffin, A. M., и Griffin, H. G., ред., Humana Press, Нью-Джерси, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. и Devereux, J., ред., M. Stockton Press, Нью-Йорк, 1991; и Carillo et al., SIAM J. Applied Math. 48, 1073 (1988).

В некоторых вариантах реализации кодированный полипептидный вариант может иметь такую же или схожую активность, как эталонный полипептид. В альтернативном варианте указанный вариант может иметь измененную активность (например, увеличенную или уменьшенную) относительно эталонного полипептида. В общем случае варианты конкретного полинуклеотида или полипептида согласно настоящему изобретению имеют по меньшей мере около 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, но менее 100% идентичность последовательностей с конкретным эталонным полинуклеотидом или полипептидом, определенную с помощью программ выравнивания последовательностей и параметров, описанных в настоящем документе, а также способами, известными специалистам в данной области техники. Такие инструменты для выравнивания включают пакет BLAST (Stephen F. Altschul, Thomas L. Madden, Alejandro A. Schäffer, Jinghui Zhang, Zheng Zhang, Webb Miller и David J. Lipman (1997), "Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs", Nucleic Acids Res. 25:3389-3402.) Другие инструменты описаны в настоящем документе, в частности, в определении "идентичности".

Параметры по умолчанию в алгоритме BLAST включают, например, ожидаемый предел 10, длину сегмента 28, оценки совпадений/несовпадений 1, -2, линейный штраф за разрыв. Может быть использован любой фильтр, как и выбор видоспецифических повторов, например, Homo sapiens.

Полипептиды, проникающие в клетку

Полинуклеотиды, описанные в настоящем документе (например, антиген-кодирующие полипептиды, входящие в состав NAV согласно настоящему изобретению), также могут кодировать один или более полипептидов, проникающих в клетку. В данном контексте "полипептид, проникающий в клетку" или CPP относится к полипептиду, который может способствовать клеточному поглощению молекул. Полипептид, проникающий в клетку, согласно настоящему изобретению может содержать одну или более обнаруживаемых меток. Полипептиды могут быть частично меченными или полностью меченными. Полинуклеотиды могут кодировать обнаруживаемую метку полностью, частично или не кодировать. Пептид, проникающий в клетку, также может содержать сигнальную последовательность. В данном контексте "сигнальная последовательность" относится к последовательности аминокислотных остатков, связанных на амино-конце образующегося белка во время трансляции белка. Сигнальная последовательность может быть использована для передачи сигнала секреции полипептида, проникающего в клетку.

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды могут также кодировать белок слияния. Белок слияния может быть образован посредством функционального связывания заряженного белка с терапевтическим белком. В данном контексте "функционально связанный" относится к терапевтическому белку и заряженному белку, связанным с возможностью экспрессии указанного комплекса при введении в клетку. В данном контексте "заряженный белок" относится к белку, который несет положительный, отрицательный или общий нейтральный электрический заряд. Предпочтительно, терапевтический белок может быть ковалентно связан с заряженным белком с образованием белка слияния. Отношение поверхностного заряда к общим или поверхностным аминокислотам может составлять около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8 или 0,9.

Проникающий в клетку полипептид, кодируемый полинуклеотидами, после трансляции может образовывать комплекс. Комплекс может содержать заряженный белок, связанный, например, ковалентно связанный с полипептидом, проникающим в клетку. "Терапевтический белок" относится к белку, который при введении в клетку обладает терапевтическим, диагностическим и/или профилактическим действием и/или вызывает требуемый биологический и/или фармакологический эффект.

В одном из вариантов реализации полипептид, проникающий в клетку, может содержать первый домен и второй домен. Первый домен может содержать сверхзаряженный полипептид. Второй домен может содержать партнер, связывающий белок. В данном контексте "партнер, связывающий белок" включает, но не ограничивается ими, антитела и их функциональные фрагменты, каркасные белки или пептиды. Полипептид, проникающий в клетку, может дополнительно содержать внутриклеточный связывающий партнер для партнера, связывающего белок. Полипептид, проникающий в клетку, может быть способен секретироваться из клетки, в которую могут быть введены полинуклеотиды. Полипептид, проникающий в клетку, также может быть способен проникать в первую клетку.

В дополнительном варианте реализации полипептид, проникающий в клетку, способен проникать во вторую клетку. Вторая клетка может быть из той же области, что и первая клетка, или может быть из другой области. Область может включать, но не ограничивается ими, ткани и органы. Вторая клетка также может быть проксимальной или дистальной относительно первой клетки.

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды могут кодировать полипептид, проникающий в клетку, который может содержать партнер, связывающий белок. Партнер, связывающий белок, может включать, но не ограничивается ими, антитело, сверхзаряженное антитело или функциональный фрагмент. Полинуклеотиды могут быть введены в клетку, в которую введен полипептид, проникающий в клетку, содержащий партнер, связывающий белок.

Антимикробные и противовирусные полипептиды

Полинуклеотиды согласно настоящему изобретению (например, антиген-кодирующие полипептиды, входящие в состав NAV согласно настоящему изобретению) могут быть сконструированы для кодирования или совместного введения с полинуклеотидом, кодирующим один или более антимикробных пептидов (AMP) или противовирусных пептидов (AVP). AMP и AVP были выделены и описаны у широкого ряда животных, таких как, но не ограничиваясь ими, микроорганизмы, беспозвоночные, растения, земноводные, птицы, рыбы и млекопитающие (Wang et al., Nucleic Acids Res. 2009; 37 (выпуск базы данных):D933-7). Например, антимикробные полипептиды описаны в базе данных антимикробных пептидов (http://aps.unmc.edu/AP/main.php; Wang et al., Nucleic Acids Res. 2009; 37 (выпуск базы данных):D933-7), CAMP: коллекции антимикробных пептидов (http://www.bicnirrh.res.in/antimicrobial/); Thomas et al., Nucleic Acids Res. 2010; 38 (выпуск базы данных):D774-80), US 5221732, US 5447914, US 5519115, US 5607914, US 5714577, US 5734015, US 5798336, US 5821224, US 5849490, US 5856127, US 5905187, US 5994308, US 5998374, US 6107460, US 6191254, US 6211148, US 6300489, US 6329504, US 6399370, US 6476189, US 6478825, US 6492328, US 6514701, US 6573361, US 6573361, US 6576755, US 6605698, US 6624140, US 6638531, US 6642203, US 6653280, US 6696238, US 6727066, US 6730659, US 6743598, US 6743769, US 6747007, US 6790833, US 6794490, US 6818407, US 6835536, US 6835713, US 6838435, US 6872705, US 6875907, US 6884776, US 6887847, US 6906035, US 6911524, US 6936432, US 7001924, US 7071293, US 7078380, US 7091185, US 7094759, US 7166769, US 7244710, US 7314858 и US 7582301, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Антимикробные полипептиды, описанные в настоящем документе, могут блокировать слияние клетки и/или проникновение одного или более вирусов в оболочке (например, ВИЧ, HCV). Например, антимикробный полипептид может содержать или состоять из синтетического пептида, соответствующего области, например, последовательности из по меньшей мере около 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 или 60 аминокислот трансмембранной субъединицы белка вирусной оболочки, например, HIV-1 gp120 или gp41. Аминокислотные и нуклеотидные последовательности HIV-1 gp120 или gp41 описаны, например, в Kuiken et al., (2008). ʺHIV Sequence Compendium,ʺ Лос-Аламосская национальная лаборатория.

В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид может иметь по меньшей мере около 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100% гомологию последовательности с соответствующей последовательностью вирусного белка. В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид может иметь по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% гомологию последовалтельности с соответствующей последовательностью вирусного белка.

В других вариантах реализации антимикробный полипептид может содержать или состоять из синтетического пептида, соответствующего области, например, последовательности из по меньшей мере около 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 или 60 аминокислот связывающего домена капсидного связывающего белка. В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид может иметь по меньшей мере около 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% гомологии последовательности с соответствующее последовательностью капсидного связывающего белка.

Антимикробные полипептиды, описанные в настоящем документе, могут блокировать димеризацию протеазы и ингибировать расщепление вирусных пропротеинов (например, процессирование Gag-pol ВИЧ) до функциональных белков, тем самым предотвращая высвобождение одного или более вирусов в оболочке (например, ВИЧ, HCV). В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид может иметь по меньшей мере около 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100% гомологию последовательности с соответствующей последовательностью вирусного белка.

В других вариантах реализации антимикробный полипептид может содержать или состоять из синтетического пептида, соответствующего области, например, последовательности из по меньшей мере около 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 или 60 аминокислот связывающего домена протеазного связывающего белка. В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид может иметь по меньшей мере около 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100% гомологии последовательности с соответствующее последовательностью протеазного связывающего белка.

Антимикробные полипептиды, описанные в настоящем документе, могут содержать in vitro-выделенный полипептид, направленный против вирусного патогена.

Антимикробные полипептиды

Антимикробные полипептиды (AMP) представляют собой небольшие пептиды различной длины, последовательности и структуры с широким спектром активности против широкого ряда микроорганизмов, включая, но не ограничиваясь ими, бактерии, вирусы, грибки, простейшие, паразиты, прионы и опухолевые/раковые клетки. (См., например, Zaiou, J Mol Med, 2007; 85:317; в полном объеме включенную в настоящий документ посредством ссылки). Показано, что AMP имеют широкий спектр быстрого начала уничтожающей активности с потенциально низким уровнем индуцированной резистентности и сопутствующим широким противовоспалительным действием.

В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид (например, антибактериальный полипептид) может иметь размер менее 10 кДа, например, менее 8 кДа, 6 кДа, 4 кДа, 2 кДа или 1 кДа. В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид (например, антибактериальный полипептид) состоит из от около 6 до около 100 аминокислот, например, от около 6 до около 75 аминокислот, от около 6 до около 50 аминокислот, от около 6 до около 25 аминокислот, от около 25 до около 100 аминокислот, от около 50 до около 100 аминокислот или от около 75 до около 100 аминокислот. В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид (например, антибактериальный полипептид) может состоять из от около 15 до около 45 аминокислот. В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид (например, антибактериальный полипептид) является по существу катионным.

В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид (например, антибактериальный полипептид) может быть по существу амфипатическим. В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид (например, антибактериальный полипептид) может быть по существу катионным и амфипатическим. В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид (например, антибактериальный полипептид) может быть цитостатическим в отношении грамположительных бактерий. В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид (например, антибактериальный полипептид) может быть цитостатическим в отношении грамположительных бактерий. В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид (например, антибактериальный полипептид) может быть цитостатическим и цитотоксическим в отношении грамположительных бактерий. В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид (например, антибактериальный полипептид) может быть цитостатическим в отношении грамотрицательных бактерий. В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид (например, антибактериальный полипептид) может быть цитостатическим в отношении грамотрицательных бактерий. В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид (например, антибактериальный полипептид) может быть цитостатическим и цитотоксическим в отношении грамположительных бактерий. В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид может быть цитостатическим в отношении вируса, грибка, простейшего, паразита, приона или их комбинации. В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид может быть цитотоксическим в отношении вируса, грибка, простейшего, паразита, приона или их комбинации. В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид может быть цитостатическим и цитотоксическим в отношении вируса, грибка, простейшего, паразита, приона или их комбинации. В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид может быть цитотоксическим в отношении опухолевой или раковой клетки (например, человеческой опухолевой и/или раковой клетки). В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид может быть цитостатическим в отношении опухолевой или раковой клетки (например, человеческой опухолевой и/или раковой клетки). В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид может быть цитотоксическим и цитостатическим в отношении опухолевой или раковой клетки (например, человеческой опухолевой или раковой клетки). В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид (например, антибактериальный полипептид) может быть секретируемым полипептидом.

В некоторых вариантах реализации антимикробный полипептид содержит или состоит из дефензина. Иллюстративные дефензины включают, но не ограничиваются ими, α-дефензины (например, нейтрофильный дефензин 1, дефензин альфа 1, нейтрофильный дефензин 3, нейтрофильный дефензин 4, дефензин 5, дефензин 6), β-дефензины (например, бета-дефензин 1, бета-дефензин 2, бета-дефензин 103, бета-дефензин 107, бета-дефензин 110, бета-дефензин 136) и θ-дефензины. В других вариантах реализации антимикробный полипептид содержит или состоит из кателицидина (например, hCAP18).

Противовирусные полипептиды

Противовирусные полипептиды (AVP) представляют собой небольшие пептиды различной длины, последовательности и структуры с широким спектром активности против широкого ряда вирусов. См., например, Zaiou, J Mol Med, 2007; 85:317. Показано, что AVP имеют широкий спектр быстрого начала уничтожающей активности с потенциально низким уровнем индуцированной резистентности и сопутствующим широким противовоспалительным действием. В некоторых вариантах реализации противовирусный полипептид имеет размер менее 10 кДа, например, менее 8 кДа, 6 кДа, 4 кДа, 2 кДа или 1 кДа. В некоторых вариантах реализации противовирусный полипептид содержит или состоит из от около 6 до около 100 аминокислот, например, от около 6 до около 75 аминокислот, от около 6 до около 50 аминокислот, от около 6 до около 25 аминокислот, от около 25 до около 100 аминокислот, от около 50 до около 100 аминокислот или от около 75 до около 100 аминокислот. В некоторых вариантах реализации противовирусный полипептид содержит или состоит из от около 15 до около 45 аминокислот. В некоторых вариантах реализации противовирусный полипептид является по существу катионным. В некоторых вариантах реализации противовирусный полипептид является по существу амфипатическим. В некоторых вариантах реализации противовирусный полипептид является по существу катионным и амфипатическим. В некоторых вариантах реализации противовирусный полипептид является цитостатическим в отношении вируса. В некоторых вариантах реализации противовирусный полипептид является цитотоксическим в отношении вируса. В некоторых вариантах реализации противовирусный полипептид является цитостатическим и цитотоксическим в отношении вируса. В некоторых вариантах реализации противовирусный полипептид является цитостатическим в отношении бактерии, грибка, простейшего, паразита, приона или их комбинации. В некоторых вариантах реализации противовирусный полипептид является цитотоксическим в отношении бактерии, грибка, простейшего, паразита, приона или их комбинации. В некоторых вариантах реализации противовирусный полипептид является цитостатическим и цитотоксическим в отношении бактерии, грибка, простейшего, паразита, приона или их комбинации. В некоторых вариантах реализации противовирусный полипептид является цитотоксическим в отношении опухолевой или раковой клетки (например, человеческой раковой клетки). В некоторых вариантах реализации противовирусный полипептид является цитостатическим в отношении опухолевой или раковой клетки (например, человеческой раковой клетки). В некоторых вариантах реализации противовирусный полипептид является цитотоксическим и цитостатическим в отношении опухолевой или раковой клетки (например, человеческой раковой клетки). В некоторых вариантах реализации противовирусный полипептид представляет собой секретируемый полипептид.

Цитотоксические нуклеозиды

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению (например, антиген-кодирующие полинуклеотиды, входящие в состав NAV согласно настоящему изобретению) могут содержать один или более цитотоксических нуклеозидов. Например, цитотоксические нуклеозиды могут быть встроены в полинуклеотиды, такие как бифункциональные модифицированные РНК или мРНК. Цитотоксические нуклеозидные противораковые агенты включают, но не ограничиваются ими, аденозинарабинозид, цитарабин, цитозинарабинозид, 5-фторурацил, флударабин, флоксуридин, FTORAFUR® (комбинация тегафура и урацила), тегафур ((RS)-5-фтор-1-(тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион) и 6-меркаптопурин.

Множество цитотоксических нуклеозидных аналогов находят клиническое применение или проходят клинические испытания в качестве противораковых агентов. Примеры таких аналогов включают, но не ограничиваются ими, цитарабин, гемцитабин, троксацитабин, децитабин, тезацитабин, 2'-дезокси-2'-метилиденцитидин (DMDC), кладрибин, клофарабин, 5-азацитидин, 4'-тиоарацитидин, циклопентенилцитозин и 1-(2-С-циано-2-дезокси-бета-D-арабинопентофуранозил)цитозин. Другой пример такого соединения представляет собой флударабин фосфат. Указанные соединения могут быть введены системно и могут иметь побочные эффекты, характерные для цитотоксических агентов, такие как, но не ограничиваясь ими, слабая специфичность или отсутствие специфичности к опухолевым клеткам относительно пролиферирующих нормальных клеток.

В данной области техники описаны также многие пролекарства цитотоксических нуклеозидных аналогов. Примеры включают, но не ограничиваются ими, N4-бегеноил-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин, N4-октадецил-1-бета-D-арабинофуранозилцитозин, N4-пальмитоил-1-(2-С-циано-2-дезокси-бета-D-арабинопентофуранозил)цитозин и P-4055 (сложный эфир цитарабина и 5'-элаидиновой кислоты). В целом, указанные пролекарства могут быть преобразованы в активные лекарства, главным образом, в печени и системном кровотоке, и они демонстрируют слабоселективное или неселективное высвобождение лекарства в опухолевой ткани. Например, капецитабин, пролекарство 5'-дезокси-5-фторцитидина (и, в конечном итоге, 5-фторурацила), метаболизируется в печени и в опухолевой ткани. Серии аналогов капецитабина, содержащих "легко гидролизуемый в физиологических условиях радикал", описан учеными Fujiu et al. (патент США № 4966891) и включен в настоящий документ посредством ссылки. Серии, описанные Fujiu, включают N4-алкил и аралкилкарбаматы 5'-дезокси-5-фторцитидина, и сделано предположение, что указанные соединения активируются гидролизом в нормальных физиологических условиях с образованием 5'-дезокси-5-фторцитидина.

Серии цитарабин-N4-карбаматов описаны учеными Fadl et al (Pharmazie. 1995, 50, 382-7, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки), где соединения сконструированы для преобразования в цитарабин в печени и плазме. В WO 2004/041203, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки, описаны пролекарства гемцитабина, где некоторые из пролекарств представляют собой N4-карбаматы. Указанные соединения сконструированы для преодоления желудочно-кишечной токсичности гемцитабина и предназначены для обеспечения гемцитабина посредством гидролитического высвобождения в печени и плазме после абсорбции интактного пролекарства из желудочно-кишечного тракта. В публикации Nomura et al (Bioorg Med. Chem. 2003, 11, 2453-61, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки) описаны ацетальные производные 1-(3-C-этинил-β-D-рибопентофуранозил)цитозина, которые при биовосстановлении образуют промежуточное соединение, которое в результате последующего гидролиза в кислотных условиях образует цитотоксическое нуклеозидное соединение.

Цитотоксические нуклеотиды, которые могут представлять собой химиотерапевтические агенты, включают также, но не ограничиваются ими, пиразоло[3,4-D]пиримидины, аллопуринол, азатиоприн, капецитабин, цитозинарабинозид, фторурацил, меркаптопурин, 6-тиогуанин, ацикловир, ара-аденозин, рибавирин, 7-дезазааденозин, 7-дезазагуанозин, 6-азаурацил, 6-азацитидин, тимидинрибонуклеотид, 5-бромдезоксиуридин, 2-хлорпурин и инозин, или их комбинации.

Полинуклеотиды, имеющие нетранслируемые области (НТО)

Полинуклеотиды согласно настоящему изобретению (например, антиген-кодирующие полинуклеотиды, входящие в состав NAV согласно настоящему изобретению) могут содержать одну или более областей или частей, которые действуют или выполняют функцию нетранслируемой области. Если полинуклеотиды сконструированы для кодирования по меньшей мере одного рассматриваемого полипептида, то полинуклеотиды могут содержать одну или более из указанных нетранслируемых областей.

По определению, нетранслируемые области (НТО) дикого типа гена транскрибируются, но не транслируются. В мРНК 5'НТО начинается на сайте инициации транскрипции и продолжается до инициирующего кодона, но не содержит инициирующий кодон; тогда как 3'НТО начинается непосредственно после терминирующего кодона и продолжается до транскрипционного терминирующего сигнала. Увеличивается количество данных о регуляторной роли, которую играют НТО в отношении стабильности и трансляции молекулы нуклеиновой кислоты. Регуляторные свойства НТО могут быть внедрены полинуклеотиды согласно настоящему изобретению, помимо прочего, для усиления стабильности молекулы. Могут быть внедрены также специфические свойства для обеспечения контролируемой понижающей регуляции транскрипта в случае неверной адресации к нежелательным сайтам органов.

В таблицах 19 и 20 представлен перечень иллюстративных НТО, которые могут быть использованы в полинуклеотидах согласно настоящему изобретению. В таблице 19 представлен перечень 5'-нетранслируемых областей согласно настоящему изобретению. Могут быть использованы варианты 5' НТО, в которых один или более нуклеотидов добавлены или удалены с концов, включая A, T, C или G.

Таблица 19. 5'-Нетранслируемые области

5′ НТО
Идентификатор Название/описание Последовательность SEQ ID NO. 5UTR-001 Вышележащая НТО GGGAAATAAGAGAGAAAAGAAGAGTAAGAAGAAATATAAGAGCCACC 2007 5UTR-002 Вышележащая НТО GGGAGATCAGAGAGAAAAGAAGAGTAAGAAGAAATATAAGAGCCACC 2008 5UTR-003 Вышележащая НТО GGAATAAAAGTCTCAACACAACATATACAAAACAAACGAATCTCAAGCAATCAAGCATTCTACTTCTATTGCAGCAATTTAAATCATTTCTTTTAAAGCAAAAGCAATTTTCTGAAAATTTTCACCATTTACGAACGATAGCAAC 2009 5UTR-004 Вышележащая НТО GGGAGACAAGCUUGGCAUUCCGGUACUGUUGGUAAAGCCACC 2010 5UTR-005 Вышележащая НТО GGGAGATCAGAGAGAAAAGAAGAGTAAGAAGAAATATAAGAGCCACC 2011 5UTR-006 Вышележащая НТО GGAATAAAAGTCTCAACACAACATATACAAAACAAACGAATCTCAAGCAATCAAGCATTCTACTTCTATTGCAGCAATTTAAATCATTTCTTTTAAAGCAAAAGCAATTTTCTGAAAATTTTCACCATTTACGAACGATAGCAAC 2012 5UTR-007 Вышележащая НТО GGGAGACAAGCUUGGCAUUCCGGUACUGUUGGUAAAGCCACC 2013 5UTR-008 Вышележащая НТО GGGAATTAACAGAGAAAAGAAGAGTAAGAAGAAATATAAGAGCCACC 2014 5UTR-009 Вышележащая НТО GGGAAATTAGACAGAAAAGAAGAGTAAGAAGAAATATAAGAGCCACC 2015 5UTR-010 Вышележащая НТО GGGAAATAAGAGAGTAAAGAACAGTAAGAAGAAATATAAGAGCCACC 2016 5UTR-011 Вышележащая НТО GGGAAAAAAGAGAGAAAAGAAGACTAAGAAGAAATATAAGAGCCACC 2017 5UTR-012 Вышележащая НТО GGGAAATAAGAGAGAAAAGAAGAGTAAGAAGATATATAAGAGCCACC 2018 5UTR-013 Вышележащая НТО GGGAAATAAGAGACAAAACAAGAGTAAGAAGAAATATAAGAGCCACC 2019 5UTR-014 Вышележащая НТО GGGAAATTAGAGAGTAAAGAACAGTAAGTAGAATTAAAAGAGCCACC 2020 5UTR-015 Вышележащая НТО GGGAAATAAGAGAGAATAGAAGAGTAAGAAGAAATATAAGAGCCACC 2021 5UTR-016 Вышележащая НТО GGGAAATAAGAGAGAAAAGAAGAGTAAGAAGAAAATTAAGAGCCACC 2022 5UTR-017 Вышележащая НТО GGGAAATAAGAGAGAAAAGAAGAGTAAGAAGAAATTTAAGAGCCACC 2023

В таблице 20 представлен перечень 3'-нетранслируемых областей согласно настоящему изобретению. Могут быть использованы варианты 3' НТО, в которых один или более нуклеотидов добавлены или удалены с концов, включая A, T, C или G.

Таблица 20. 3'-Нетранслируемые области

3′ НТО
Идентификатор Название/описание Последовательность SEQ ID NO. 3UTR-001 Креатинкиназа GCGCCTGCCCACCTGCCACCGACTGCTGGAACCCAGCCAGTGGGAGGGCCTGGCCCACCAGAGTCCTGCTCCCTCACTCCTCGCCCCGCCCCCTGTCCCAGAGTCCCACCTGGGGGCTCTCTCCACCCTTCTCAGAGTTCCAGTTTCAACCAGAGTTCCAACCAATGGGCTCCATCCTCTGGATTCTGGCCAATGAAATATCTCCCTGGCAGGGTCCTCTTCTTTTCCCAGAGCTCCACCCCAACCAGGAGCTCTAGTTAATGGAGAGCTCCCAGCACACTCGGAGCTTGTGCTTTGTCTCCACGCAAAGCGATAAATAAAAGCATTGGTGGCCTTTGGTCTTTGAATAAAGCCTGAGTAGGAAGTCTAGA 2024 3UTR-002 Миоглобин GCCCCTGCCGCTCCCACCCCCACCCATCTGGGCCCCGGGTTCAAGAGAGAGCGGGGTCTGATCTCGTGTAGCCATATAGAGTTTGCTTCTGAGTGTCTGCTTTGTTTAGTAGAGGTGGGCAGGAGGAGCTGAGGGGCTGGGGCTGGGGTGTTGAAGTTGGCTTTGCATGCCCAGCGATGCGCCTCCCTGTGGGATGTCATCACCCTGGGAACCGGGAGTGGCCCTTGGCTCACTGTGTTCTGCATGGTTTGGATCTGAATTAATTGTCCTTTCTTCTAAATCCCAACCGAACTTCTTCCAACCTCCAAACTGGCTGTAACCCCAAATCCAAGCCATTAACTACACCTGACAGTAGCAATTGTCTGATTAATCACTGGCCCCTTGAAGACAGCAGAATGTCCCTTTGCAATGAGGAGGAGATCTGGGCTGGGCGGGCCAGCTGGGGAAGCATTTGACTATCTGGAACTTGTGTGTGCCTCCTCAGGTATGGCAGTGACTCACCTGGTTTTAATAAAACAACCTGCAACATCTCATGGTCTTTGAATAAAGCCTGAGTAGGAAGTCTAGA 2025 3UTR-003 α-актин ACACACTCCACCTCCAGCACGCGACTTCTCAGGACGACGAATCTTCTCAATGGGGGGGCGGCTGAGCTCCAGCCACCCCGCAGTCACTTTCTTTGTAACAACTTCCGTTGCTGCCATCGTAAACTGACACAGTGTTTATAACGTGTACATACATTAACTTATTACCTCATTTTGTTATTTTTCGAAACAAAGCCCTGTGGAAGAAAATGGAAAACTTGAAGAAGCATTAAAGTCATTCTGTTAAGCTGCGTAAATGGTCTTTGAATAAAGCCTGAGTAGGAAGTCTAGA 2026 3UTR-004 Альбумин CATCACATTTAAAAGCATCTCAGCCTACCATGAGAATAAGAGAAAGAAAATGAAGATCAAAAGCTTATTCATCTGTTTTTCTTTTTCGTTGGTGTAAAGCCAACACCCTGTCTAAAAAACATAAATTTCTTTAATCATTTTGCCTCTTTTCTCTGTGCTTCAATTAATAAAAAATGGAAAGAATCTAATAGAGTGGTACAGCACTGTTATTTTTCAAAGATGTGTTGCTATCCTGAAAATTCTGTAGGTTCTGTGGAAGTTCCAGTGTTCTCTCTTATTCCACTTCGGTAGAGGATTTCTAGTTTCTTGTGGGCTAATTAAATAAATCATTAATACTCTTCTAATGGTCTTTGAATAAAGCCTGAGTAGGAAGTCTAGA 2027 3UTR-005 α-глобин GCTGCCTTCTGCGGGGCTTGCCTTCTGGCCATGCCCTTCTTCTCTCCCTTGCACCTGTACCTCTTGGTCTTTGAATAAAGCCTGAGTAGGAAGGCGGCCGCTCGAGCATGCATCTAGA 2028 3UTR-006 G-CSF GCCAAGCCCTCCCCATCCCATGTATTTATCTCTATTTAATATTTATGTCTATTTAAGCCTCATATTTAAAGACAGGGAAGAGCAGAACGGAGCCCCAGGCCTCTGTGTCCTTCCCTGCATTTCTGAGTTTCATTCTCCTGCCTGTAGCAGTGAGAAAAAGCTCCTGTCCTCCCATCCCCTGGACTGGGAGGTAGATAGGTAAATACCAAGTATTTATTACTATGACTGCTCCCCAGCCCTGGCTCTGCAATGGGCACTGGGATGAGCCGCTGTGAGCCCCTGGTCCTGAGGGTCCCCACCTGGGACCCTTGAGAGTATCAGGTCTCCCACGTGGGAGACAAGAAATCCCTGTTTAATATTTAAACAGCAGTGTTCCCCATCTGGGTCCTTGCACCCCTCACTCTGGCCTCAGCCGACTGCACAGCGGCCCCTGCATCCCCTTGGCTGTGAGGCCCCTGGACAAGCAGAGGTGGCCAGAGCTGGGAGGCATGGCCCTGGGGTCCCACGAATTTGCTGGGGAATCTCGTTTTTCTTCTTAAGACTTTTGGGACATGGTTTGACTCCCGAACATCACCGACGCGTCTCCTGTTTTTCTGGGTGGCCTCGGGACACCTGCCCTGCCCCCACGAGGGTCAGGACTGTGACTCTTTTTAGGGCCAGGCAGGTGCCTGGACATTTGCCTTGCTGGACGGGGACTGGGGATGTGGGAGGGAGCAGACAGGAGGAATCATGTCAGGCCTGTGTGTGAAAGGAAGCTCCACTGTCACCCTCCACCTCTTCACCCCCCACTCACCAGTGTCCCCTCCACTGTCACATTGTAACTGAACTTCAGGATAATAAAGTGTTTGCCTCCATGGTCTTTGAATAAAGCCTGAGTAGGAAGGCGGCCGCTCGAGCATGCATCTAGA 2029 3UTR-007 Col1a2; коллаген I типа, альфа 2 ACTCAATCTAAATTAAAAAAGAAAGAAATTTGAAAAAACTTTCTCTTTGCCATTTCTTCTTCTTCTTTTTTAACTGAAAGCTGAATCCTTCCATTTCTTCTGCACATCTACTTGCTTAAATTGTGGGCAAAAGAGAAAAAGAAGGATTGATCAGAGCATTGTGCAATACAGTTTCATTAACTCCTTCCCCCGCTCCCCCAAAAATTTGAATTTTTTTTTCAACACTCTTACACCTGTTATGGAAAATGTCAACCTTTGTAAGAAAACCAAAATAAAAATTGAAAAATAAAAACCATAAACATTTGCACCACTTGTGGCTTTTGAATATCTTCCACAGAGGGAAGTTTAAAACCCAAACTTCCAAAGGTTTAAACTACCTCAAAACACTTTCCCATGAGTGTGATCCACATTGTTAGGTGCTGACCTAGACAGAGATGAACTGAGGTCCTTGTTTTGTTTTGTTCATAATACAAAGGTGCTAATTAATAGTATTTCAGATACTTGAAGAATGTTGATGGTGCTAGAAGAATTTGAGAAGAAATACTCCTGTATTGAGTTGTATCGTGTGGTGTATTTTTTAAAAAATTTGATTTAGCATTCATATTTTCCATCTTATTCCCAATTAAAAGTATGCAGATTATTTGCCCAAATCTTCTTCAGATTCAGCATTTGTTCTTTGCCAGTCTCATTTTCATCTTCTTCCATGGTTCCACAGAAGCTTTGTTTCTTGGGCAAGCAGAAAAATTAAATTGTACCTATTTTGTATATGTGAGATGTTTAAATAAATTGTGAAAAAAATGAAATAAAGCATGTTTGGTTTTCCAAAAGAACATAT 2030 3UTR-008 Col6a2; коллаген VI типа, альфа 2 CGCCGCCGCCCGGGCCCCGCAGTCGAGGGTCGTGAGCCCACCCCGTCCATGGTGCTAAGCGGGCCCGGGTCCCACACGGCCAGCACCGCTGCTCACTCGGACGACGCCCTGGGCCTGCACCTCTCCAGCTCCTCCCACGGGGTCCCCGTAGCCCCGGCCCCCGCCCAGCCCCAGGTCTCCCCAGGCCCTCCGCAGGCTGCCCGGCCTCCCTCCCCCTGCAGCCATCCCAAGGCTCCTGACCTACCTGGCCCCTGAGCTCTGGAGCAAGCCCTGACCCAATAAAGGCTTTGAACCCAT 2031 3UTR-009 RPN1; рибофорин I GGGGCTAGAGCCCTCTCCGCACAGCGTGGAGACGGGGCAAGGAGGGGGGTTATTAGGATTGGTGGTTTTGTTTTGCTTTGTTTAAAGCCGTGGGAAAATGGCACAACTTTACCTCTGTGGGAGATGCAACACTGAGAGCCAAGGGGTGGGAGTTGGGATAATTTTTATATAAAAGAAGTTTTTCCACTTTGAATTGCTAAAAGTGGCATTTTTCCTATGTGCAGTCACTCCTCTCATTTCTAAAATAGGGACGTGGCCAGGCACGGTGGCTCATGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCCGAGGCAGGCGGCTCACGAGGTCAGGAGATCGAGACTATCCTGGCTAACACGGTAAAACCCTGTCTCTACTAAAAGTACAAAAAATTAGCTGGGCGTGGTGGTGGGCACCTGTAGTCCCAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAAAGGCATGAATCCAAGAGGCAGAGCTTGCAGTGAGCTGAGATCACGCCATTGCACTCCAGCCTGGGCAACAGTGTTAAGACTCTGTCTCAAATATAAATAAATAAATAAATAAATAAATAAATAAATAAAAATAAAGCGAGATGTTGCCCTCAAA 2032 3UTR-010 LRP1; белок, связанный с рецептором липопротеина низкой плотности 1 GGCCCTGCCCCGTCGGACTGCCCCCAGAAAGCCTCCTGCCCCCTGCCAGTGAAGTCCTTCAGTGAGCCCCTCCCCAGCCAGCCCTTCCCTGGCCCCGCCGGATGTATAAATGTAAAAATGAAGGAATTACATTTTATATGTGAGCGAGCAAGCCGGCAAGCGAGCACAGTATTATTTCTCCATCCCCTCCCTGCCTGCTCCTTGGCACCCCCATGCTGCCTTCAGGGAGACAGGCAGGGAGGGCTTGGGGCTGCACCTCCTACCCTCCCACCAGAACGCACCCCACTGGGAGAGCTGGTGGTGCAGCCTTCCCCTCCCTGTATAAGACACTTTGCCAAGGCTCTCCCCTCTCGCCCCATCCCTGCTTGCCCGCTCCCACAGCTTCCTGAGGGCTAATTCTGGGAAGGGAGAGTTCTTTGCTGCCCCTGTCTGGAAGACGTGGCTCTGGGTGAGGTAGGCGGGAAAGGATGGAGTGTTTTAGTTCTTGGGGGAGGCCACCCCAAACCCCAGCCCCAACTCCAGGGGCACCTATGAGATGGCCATGCTCAACCCCCCTCCCAGACAGGCCCTCCCTGTCTCCAGGGCCCCCACCGAGGTTCCCAGGGCTGGAGACTTCCTCTGGTAAACATTCCTCCAGCCTCCCCTCCCCTGGGGACGCCAAGGAGGTGGGCCACACCCAGGAAGGGAAAGCGGGCAGCCCCGTTTTGGGGACGTGAACGTTTTAATAATTTTTGCTGAATTCCTTTACAACTAAATAACACAGATATTGTTATAAATAAAATTGT 2033 3UTR-011 Nnt1; кардиотрофин-подобный цитокиновый фактор 1 ATATTAAGGATCAAGCTGTTAGCTAATAATGCCACCTCTGCAGTTTTGGGAACAGGCAAATAAAGTATCAGTATACATGGTGATGTACATCTGTAGCAAAGCTCTTGGAGAAAATGAAGACTGAAGAAAGCAAAGCAAAAACTGTATAGAGAGATTTTTCAAAAGCAGTAATCCCTCAATTTTAAAAAAGGATTGAAAATTCTAAATGTCTTTCTGTGCATATTTTTTGTGTTAGGAATCAAAAGTATTTTATAAAAGGAGAAAGAACAGCCTCATTTTAGATGTAGTCCTGTTGGATTTTTTATGCCTCCTCAGTAACCAGAAATGTTTTAAAAAACTAAGTGTTTAGGATTTCAAGACAACATTATACATGGCTCTGAAATATCTGACACAATGTAAACATTGCAGGCACCTGCATTTTATGTTTTTTTTTTCAACAAATGTGACTAATTTGAAACTTTTATGAACTTCTGAGCTGTCCCCTTGCAATTCAACCGCAGTTTGAATTAATCATATCAAATCAGTTTTAATTTTTTAAATTGTACTTCAGAGTCTATATTTCAAGGGCACATTTTCTCACTACTATTTTAATACATTAAAGGACTAAATAATCTTTCAGAGATGCTGGAAACAAATCATTTGCTTTATATGTTTCATTAGAATACCAATGAAACATACAACTTGAAAATTAGTAATAGTATTTTTGAAGATCCCATTTCTAATTGGAGATCTCTTTAATTTCGATCAACTTATAATGTGTAGTACTATATTAAGTGCACTTGAGTGGAATTCAACATTTGACTAATAAAATGAGTTCATCATGTTGGCAAGTGATGTGGCAATTATCTCTGGTGACAAAAGAGTAAAATCAAATATTTCTGCCTGTTACAAATATCAAGGAAGACCTGCTACTATGAAATAGATGACATTAATCTGTCTTCACTGTTTATAATACGGATGGATTTTTTTTCAAATCAGTGTGTGTTTTGAGGTCTTATGTAATTGATGACATTTGAGAGAAATGGTGGCTTTTTTTAGCTACCTCTTTGTTCATTTAAGCACCAGTAAAGATCATGTCTTTTTATAGAAGTGTAGATTTTCTTTGTGACTTTGCTATCGTGCCTAAAGCTCTAAATATAGGTGAATGTGTGATGAATACTCAGATTATTTGTCTCTCTATATAATTAGTTTGGTACTAAGTTTCTCAAAAAATTATTAACACATGAAAGACAATCTCTAAACCAGAAAAAGAAGTAGTACAAATTTTGTTACTGTAATGCTCGCGTTTAGTGAGTTTAAAACACACAGTATCTTTTGGTTTTATAATCAGTTTCTATTTTGCTGTGCCTGAGATTAAGATCTGTGTATGTGTGTGTGTGTGTGTGTGCGTTTGTGTGTTAAAGCAGAAAAGACTTTTTTAAAAGTTTTAAGTGATAAATGCAATTTGTTAATTGATCTTAGATCACTAGTAAACTCAGGGCTGAATTATACCATGTATATTCTATTAGAAGAAAGTAAACACCATCTTTATTCCTGCCCTTTTTCTTCTCTCAAAGTAGTTGTAGTTATATCTAGAAAGAAGCAATTTTGATTTCTTGAAAAGGTAGTTCCTGCACTCAGTTTAAACTAAAAATAATCATACTTGGATTTTATTTATTTTTGTCATAGTAAAAATTTTAATTTATATATATTTTTATTTAGTATTATCTTATTCTTTGCTATTTGCCAATCCTTTGTCATCAATTGTGTTAAATGAATTGAAAATTCATGCCCTGTTCATTTTATTTTACTTTATTGGTTAGGATATTTAAAGGATTTTTGTATATATAATTTCTTAAATTAATATTCCAAAAGGTTAGTGGACTTAGATTATAAATTATGGCAAAAATCTAAAAACAACAAAAATGATTTTTATACATTCTATTTCATTATTCCTCTTTTTCCAATAAGTCATACAATTGGTAGATATGACTTATTTTATTTTTGTATTATTCACTATATCTTTATGATATTTAAGTATAAATAATTAAAAAAATTTATTGTACCTTATAGTCTGTCACCAAAAAAAAAAAATTATCTGTAGGTAGTGAAATGCTAATGTTGATTTGTCTTTAAGGGCTTGTTAACTATCCTTTATTTTCTCATTTGTCTTAAATTAGGAGTTTGTGTTTAAATTACTCATCTAAGCAAAAAATGTATATAAATCCCATTACTGGGTATATACCCAAAGGATTATAAATCATGCTGCTATAAAGACACATGCACACGTATGTTTATTGCAGCACTATTCACAATAGCAAAGACTTGGAACCAACCCAAATGTCCATCAATGATAGACTTGATTAAGAAAATGTGCACATATACACCATGGAATACTATGCAGCCATAAAAAAGGATGAGTTCATGTCCTTTGTAGGGACATGGATAAAGCTGGAAACCATCATTCTGAGCAAACTATTGCAAGGACAGAAAACCAAACACTGCATGTTCTCACTCATAGGTGGGAATTGAACAATGAGAACACTTGGACACAAGGTGGGGAACACCACACACCAGGGCCTGTCATGGGGTGGGGGGAGTGGGGAGGGATAGCATTAGGAGATATACCTAATGTAAATGATGAGTTAATGGGTGCAGCACACCAACATGGCACATGTATACATATGTAGCAAACCTGCACGTTGTGCACATGTACCCTAGAACTTAAAGTATAATTAAAAAAAAAAAGAAAACAGAAGCTATTTATAAAGAAGTTATTTGCTGAAATAAATGTGATCTTTCCCATTAAAAAAATAAAGAAATTTTGGGGTAAAAAAACACAATATATTGTATTCTTGAAAAATTCTAAGAGAGTGGATGTGAAGTGTTCTCACCACAAAAGTGATAACTAATTGAGGTAATGCACATATTAATTAGAAAGATTTTGTCATTCCACAATGTATATATACTTAAAAATATGTTATACACAATAAATACATACATTAAAAAATAAGTAAATGTA 2034 3UTR-012 Col6a1; коллаген VI типа, альфа 1 CCCACCCTGCACGCCGGCACCAAACCCTGTCCTCCCACCCCTCCCCACTCATCACTAAACAGAGTAAAATGTGATGCGAATTTTCCCGACCAACCTGATTCGCTAGATTTTTTTTAAGGAAAAGCTTGGAAAGCCAGGACACAACGCTGCTGCCTGCTTTGTGCAGGGTCCTCCGGGGCTCAGCCCTGAGTTGGCATCACCTGCGCAGGGCCCTCTGGGGCTCAGCCCTGAGCTAGTGTCACCTGCACAGGGCCCTCTGAGGCTCAGCCCTGAGCTGGCGTCACCTGTGCAGGGCCCTCTGGGGCTCAGCCCTGAGCTGGCCTCACCTGGGTTCCCCACCCCGGGCTCTCCTGCCCTGCCCTCCTGCCCGCCCTCCCTCCTGCCTGCGCAGCTCCTTCCCTAGGCACCTCTGTGCTGCATCCCACCAGCCTGAGCAAGACGCCCTCTCGGGGCCTGTGCCGCACTAGCCTCCCTCTCCTCTGTCCCCATAGCTGGTTTTTCCCACCAATCCTCACCTAACAGTTACTTTACAATTAAACTCAAAGCAAGCTCTTCTCCTCAGCTTGGGGCAGCCATTGGCCTCTGTCTCGTTTTGGGAAACCAAGGTCAGGAGGCCGTTGCAGACATAAATCTCGGCGACTCGGCCCCGTCTCCTGAGGGTCCTGCTGGTGACCGGCCTGGACCTTGGCCCTACAGCCCTGGAGGCCGCTGCTGACCAGCACTGACCCCGACCTCAGAGAGTACTCGCAGGGGCGCTGGCTGCACTCAAGACCCTCGAGATTAACGGTGCTAACCCCGTCTGCTCCTCCCTCCCGCAGAGACTGGGGCCTGGACTGGACATGAGAGCCCCTTGGTGCCACAGAGGGCTGTGTCTTACTAGAAACAACGCAAACCTCTCCTTCCTCAGAATAGTGATGTGTTCGACGTTTTATCAAAGGCCCCCTTTCTATGTTCATGTTAGTTTTGCTCCTTCTGTGTTTTTTTCTGAACCATATCCATGTTGCTGACTTTTCCAAATAAAGGTTTTCACTCCTCTC 2035 3UTR-013 Calr; калретикулин AGAGGCCTGCCTCCAGGGCTGGACTGAGGCCTGAGCGCTCCTGCCGCAGAGCTGGCCGCGCCAAATAATGTCTCTGTGAGACTCGAGAACTTTCATTTTTTTCCAGGCTGGTTCGGATTTGGGGTGGATTTTGGTTTTGTTCCCCTCCTCCACTCTCCCCCACCCCCTCCCCGCCCTTTTTTTTTTTTTTTTTTAAACTGGTATTTTATCTTTGATTCTCCTTCAGCCCTCACCCCTGGTTCTCATCTTTCTTGATCAACATCTTTTCTTGCCTCTGTCCCCTTCTCTCATCTCTTAGCTCCCCTCCAACCTGGGGGGCAGTGGTGTGGAGAAGCCACAGGCCTGAGATTTCATCTGCTCTCCTTCCTGGAGCCCAGAGGAGGGCAGCAGAAGGGGGTGGTGTCTCCAACCCCCCAGCACTGAGGAAGAACGGGGCTCTTCTCATTTCACCCCTCCCTTTCTCCCCTGCCCCCAGGACTGGGCCACTTCTGGGTGGGGCAGTGGGTCCCAGATTGGCTCACACTGAGAATGTAAGAACTACAAACAAAATTTCTATTAAATTAAATTTTGTGTCTCC 2036 3UTR-014 Col1a1; коллаген I типа, альфа 1 CTCCCTCCATCCCAACCTGGCTCCCTCCCACCCAACCAACTTTCCCCCCAACCCGGAAACAGACAAGCAACCCAAACTGAACCCCCTCAAAAGCCAAAAAATGGGAGACAATTTCACATGGACTTTGGAAAATATTTTTTTCCTTTGCATTCATCTCTCAAACTTAGTTTTTATCTTTGACCAACCGAACATGACCAAAAACCAAAAGTGCATTCAACCTTACCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGAATAAATAAATAACTTTTTAAAAAAGGAAGCTTGGTCCACTTGCTTGAAGACCCATGCGGGGGTAAGTCCCTTTCTGCCCGTTGGGCTTATGAAACCCCAATGCTGCCCTTTCTGCTCCTTTCTCCACACCCCCCTTGGGGCCTCCCCTCCACTCCTTCCCAAATCTGTCTCCCCAGAAGACACAGGAAACAATGTATTGTCTGCCCAGCAATCAAAGGCAATGCTCAAACACCCAAGTGGCCCCCACCCTCAGCCCGCTCCTGCCCGCCCAGCACCCCCAGGCCCTGGGGGACCTGGGGTTCTCAGACTGCCAAAGAAGCCTTGCCATCTGGCGCTCCCATGGCTCTTGCAACATCTCCCCTTCGTTTTTGAGGGGGTCATGCCGGGGGAGCCACCAGCCCCTCACTGGGTTCGGAGGAGAGTCAGGAAGGGCCACGACAAAGCAGAAACATCGGATTTGGGGAACGCGTGTCAATCCCTTGTGCCGCAGGGCTGGGCGGGAGAGACTGTTCTGTTCCTTGTGTAACTGTGTTGCTGAAAGACTACCTCGTTCTTGTCTTGATGTGTCACCGGGGCAACTGCCTGGGGGCGGGGATGGGGGCAGGGTGGAAGCGGCTCCCCATTTTATACCAAAGGTGCTACATCTATGTGATGGGTGGGGTGGGGAGGGAATCACTGGTGCTATAGAAATTGAGATGCCCCCCCAGGCCAGCAAATGTTCCTTTTTGTTCAAAGTCTATTTTTATTCCTTGATATTTTTCTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGTGGATGGGGACTTGTGAATTTTTCTAAAGGTGCTATTTAACATGGGAGGAGAGCGTGTGCGGCTCCAGCCCAGCCCGCTGCTCACTTTCCACCCTCTCTCCACCTGCCTCTGGCTTCTCAGGCCTCTGCTCTCCGACCTCTCTCCTCTGAAACCCTCCTCCACAGCTGCAGCCCATCCTCCCGGCTCCCTCCTAGTCTGTCCTGCGTCCTCTGTCCCCGGGTTTCAGAGACAACTTCCCAAAGCACAAAGCAGTTTTTCCCCCTAGGGGTGGGAGGAAGCAAAAGACTCTGTACCTATTTTGTATGTGTATAATAATTTGAGATGTTTTTAATTATTTTGATTGCTGGAATAAAGCATGTGGAAATGACCCAAACATAATCCGCAGTGGCCTCCTAATTTCCTTCTTTGGAGTTGGGGGAGGGGTAGACATGGGGAAGGGGCTTTGGGGTGATGGGCTTGCCTTCCATTCCTGCCCTTTCCCTCCCCACTATTCTCTTCTAGATCCCTCCATAACCCCACTCCCCTTTCTCTCACCCTTCTTATACCGCAAACCTTTCTACTTCCTCTTTCATTTTCTATTCTTGCAATTTCCTTGCACCTTTTCCAAATCCTCTTCTCCCCTGCAATACCATACAGGCAATCCACGTGCACAACACACACACACACTCTTCACATCTGGGGTTGTCCAAACCTCATACCCACTCCCCTTCAAGCCCATCCACTCTCCACCCCCTGGATGCCCTGCACTTGGTGGCGGTGGGATGCTCATGGATACTGGGAGGGTGAGGGGAGTGGAACCCGTGAGGAGGACCTGGGGGCCTCTCCTTGAACTGACATGAAGGGTCATCTGGCCTCTGCTCCCTTCTCACCCACGCTGACCTCCTGCCGAAGGAGCAACGCAACAGGAGAGGGGTCTGCTGAGCCTGGCGAGGGTCTGGGAGGGACCAGGAGGAAGGCGTGCTCCCTGCTCGCTGTCCTGGCCCTGGGGGAGTGAGGGAGACAGACACCTGGGAGAGCTGTGGGGAAGGCACTCGCACCGTGCTCTTGGGAAGGAAGGAGACCTGGCCCTGCTCACCACGGACTGGGTGCCTCGACCTCCTGAATCCCCAGAACACAACCCCCCTGGGCTGGGGTGGTCTGGGGAACCATCGTGCCCCCGCCTCCCGCCTACTCCTTTTTAAGCTT 2037 3UTR-015 Plod1; проколлаген-лизин, 2-оксоглутарат-5-диоксигеназа 1 TTGGCCAGGCCTGACCCTCTTGGACCTTTCTTCTTTGCCGACAACCACTGCCCAGCAGCCTCTGGGACCTCGGGGTCCCAGGGAACCCAGTCCAGCCTCCTGGCTGTTGACTTCCCATTGCTCTTGGAGCCACCAATCAAAGAGATTCAAAGAGATTCCTGCAGGCCAGAGGCGGAACACACCTTTATGGCTGGGGCTCTCCGTGGTGTTCTGGACCCAGCCCCTGGAGACACCATTCACTTTTACTGCTTTGTAGTGACTCGTGCTCTCCAACCTGTCTTCCTGAAAAACCAAGGCCCCCTTCCCCCACCTCTTCCATGGGGTGAGACTTGAGCAGAACAGGGGCTTCCCCAAGTTGCCCAGAAAGACTGTCTGGGTGAGAAGCCATGGCCAGAGCTTCTCCCAGGCACAGGTGTTGCACCAGGGACTTCTGCTTCAAGTTTTGGGGTAAAGACACCTGGATCAGACTCCAAGGGCTGCCCTGAGTCTGGGACTTCTGCCTCCATGGCTGGTCATGAGAGCAAACCGTAGTCCCCTGGAGACAGCGACTCCAGAGAACCTCTTGGGAGACAGAAGAGGCATCTGTGCACAGCTCGATCTTCTACTTGCCTGTGGGGAGGGGAGTGACAGGTCCACACACCACACTGGGTCACCCTGTCCTGGATGCCTCTGAAGAGAGGGACAGACCGTCAGAAACTGGAGAGTTTCTATTAAAGGTCATTTAAACCA 2038 3UTR-016 Nucb1; нуклеобиндин 1 TCCTCCGGGACCCCAGCCCTCAGGATTCCTGATGCTCCAAGGCGACTGATGGGCGCTGGATGAAGTGGCACAGTCAGCTTCCCTGGGGGCTGGTGTCATGTTGGGCTCCTGGGGCGGGGGCACGGCCTGGCATTTCACGCATTGCTGCCACCCCAGGTCCACCTGTCTCCACTTTCACAGCCTCCAAGTCTGTGGCTCTTCCCTTCTGTCCTCCGAGGGGCTTGCCTTCTCTCGTGTCCAGTGAGGTGCTCAGTGATCGGCTTAACTTAGAGAAGCCCGCCCCCTCCCCTTCTCCGTCTGTCCCAAGAGGGTCTGCTCTGAGCCTGCGTTCCTAGGTGGCTCGGCCTCAGCTGCCTGGGTTGTGGCCGCCCTAGCATCCTGTATGCCCACAGCTACTGGAATCCCCGCTGCTGCTCCGGGCCAAGCTTCTGGTTGATTAATGAGGGCATGGGGTGGTCCCTCAAGACCTTCCCCTACCTTTTGTGGAACCAGTGATGCCTCAAAGACAGTGTCCCCTCCACAGCTGGGTGCCAGGGGCAGGGGATCCTCAGTATAGCCGGTGAACCCTGATACCAGGAGCCTGGGCCTCCCTGAACCCCTGGCTTCCAGCCATCTCATCGCCAGCCTCCTCCTGGACCTCTTGGCCCCCAGCCCCTTCCCCACACAGCCCCAGAAGGGTCCCAGAGCTGACCCCACTCCAGGACCTAGGCCCAGCCCCTCAGCCTCATCTGGAGCCCCTGAAGACCAGTCCCACCCACCTTTCTGGCCTCATCTGACACTGCTCCGCATCCTGCTGTGTGTCCTGTTCCATGTTCCGGTTCCATCCAAATACACTTTCTGGAACAAA 2039 3UTR-017 α-глобин GCTGGAGCCTCGGTGGCCATGCTTCTTGCCCCTTGGGCCTCCCCCCAGCCCCTCCTCCCCTTCCTGCACCCGTACCCCCGTGGTCTTTGAATAAAGTCTGAGTGGGCGGC 2040

5′ НТО и инициация трансляции

Природные 5′НТО имеют свойства, которые играют роль в инициации трансляции. Они имеют сигнатуры типа последовательностей Козака, которые, как известно, участвуют в процессе, посредством которого рибосома инициирует трансляцию многих генов. Последовательности Козака имеют консенсус CCR(A/G)CCAUGG, где R представляет собой пурин (аденин или гуанин), расположенный на три основания раньше инициирующего кодона (AUG), после которого следует другой "G". Известно также, что 5′НТО образует вторичные структуры, которые участвуют в связывании фактора элонгации.

Посредством проектирования признаков, обычно встречающихся в повсеместно экспрессируемых генах определенных органов-мишеней, может быть улучшена стабильность и продуцирование белка полинуклеотидами согласно настоящему изобретению. Например, внедрение 5' НТО экспрессируемой в печени мРНК, такой как альбумин, сывороточный амилоид A, аполипопротеин A/B/E, трансферрин, альфа-фетопротеин, эритропоэтин или фактор VIII, может быть использовано для усиления экспрессии молекулы нуклеиновой кислоты, такой как полинуклеотиды, в печеночных клеточных линиях или в печени. Таким же образом, применение 5′ НТО из других тканеспецифичных мРНК для усиления экспрессии в указанной ткани возможно для мышц (MyoD, миозин, миоглобин, миогенин, геркулин), для эндотелиальных клеток (Tie-1, CD36), для миелоидных клеток (C/EBP, AML1, G-CSF, GM-CSF, CD11b, MSR, Fr-1, i-NOS), для лейкоцитов (CD45, CD18), для жировой ткани (CD36, GLUT4, ACRP30, адипонектин) и для легочных эпителиальных клеток (SP-A/B/C/D).

Нетранслируемые области, подходящие для конструирования и получения полинуклеотидов (например, антиген-кодирующих полинуклеотидов, входящих в состав NAV согласно настоящему изобретению), включают, но не ограничиваются ими, области, описанные в параллельной предварительной заявке на патент США того же заявителя (USSN) 61/829372 (номер патентного реестра M42.60), в предварительной заявке на патент США 61/829372 (USSN) (номер патентного реестра M42.61) и в международной заявке PCT/US14/21522, поданной 7 марта 2014 года, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Другие не-НТО последовательности также могут быть использованы в качестве областей или подобластей указанных полинуклеотидов. Например, интроны или части последовательностей интронов могут быть внедрены в области полинуклеотидов согласно настоящему изобретению. Внедрение интронных последовательностей может увеличивать выработку белка, а также уровни полинуклеотида.

Комбинации признаков могут быть включены в фланкирующие области и могут содержаться в других признаках. Например, ORF может быть фланкирован 5' НТО, которая может содержать мощный сигнал инициации трансляции Козака, и/или 3' НТО, которая может содержать олиго(dT) последовательность для матричного присоединения поли-A хвоста. 5ʹНТО может содержать первый полинуклеотидный фрагмент и второй полинуклеотидный фрагмент из одного и/или разных генов, такие как 5ʹНТО, описанные в публикации заявки на патент США № 20100293625, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В параллельной предварительной заявке на патент США того же заявителя (USSN) 61/829372 (номер патентного реестра M42.60) и в предварительной заявке на патент США 61/829372 (USSN) (номер патентного реестра M42.61) представлен перечень иллюстративных НТО, которые могут быть использованы в полинуклеотиде согласно настоящему изобретению в качестве фланкирующих областей. Могут быть использованы варианты 5' или 3' НТО, в которых один или более нуклеотидов добавлены или удалены с концов, включая A, T, C или G.

Следует понимать, что любая НТО из любого гена может быть внедрена в области указанного полинуклеотида. Кроме того, могут быть использованы многочисленные НТО дикого типа любого известного гена. В объем настоящего изобретения входит также обеспечение искусственных НТО, которые не являются вариантами областей дикого типа. Указанные НТО или их части могут быть помещены в той же ориентации, как в транскрипте, из которого они выбраны, или их ориентация или положение могут быть изменены. Следовательно, 5′ или 3′ НТО могут быть инвертированы, укорочены, удлинены, получены с одной или более другими 5′ НТО или 3′ НТО. В данном контексте термин "измененная" в отношении последовательности НТО означает, что НТО некоторым образом изменена относительно эталонной последовательности. Например, 3' или 5' НТО может быть изменена относительно НТО дикого типа или нативной НТО посредством изменения ориентации или положения, как описано выше, или может быть изменена посредством включения дополнительных нуклеотидов, делеции нуклеотидов, замены или перемещения нуклеотидов. Любые из таких изменений, приводящих к "измененной" НТО (3' или 5'), включают в вариантную НТО.

В одном из вариантов реализации может быть использована двойная, тройная или четверная НТО, такая как 5' или 3' НТО. В данном контексте "двойная" НТО представляет собой НТО, в которой две копии одной НТО кодируются последовательно или по существу последовательно. Например, может быть использована двойная 3' НТО бета-глобулина, как описано в публикации патента США 20100129877, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

В объем настоящего изобретения входят также структурированные НТО. В данном контексте "структурированные НТО" представляют собой НТО, которые отражают повторяющиеся или чередующиеся паттерны, такие как ABABAB или AABBAABBAABB, или ABCABCABC, или их варианты, повторяющиеся один раз, два раза или более 3 раз. В указанных паттернах каждая буква A, B или C представляет собой различные НТО на нуклеотидном уровне.

В одном из вариантов реализации фланкирующие области выбраны из семейства транскриптов, белки которых имеют общую функцию, структуру, признак или свойство. Например, рассматриваемые полипептиды могут принадлежать к семейству белков, которые экспрессируются в определенной клетке, ткани или в определенный момент времени во время развития. НТО из любого из указанных генов могут быть заменены любой другой НТО из того же или другого семейства белков для получения нового полинуклеотида. В данном контексте "семейство белков" использовано в самом широком смысле для обозначения группы двух или более рассматриваемых полипептидов, которые имеют по меньшей мере одну общую функцию, структуру, признак, локализацию, происхождение или профиль экспрессии.

Нетранслируемая область также может содержать элементы, усиливающие трансляцию (TEE). В качестве неограничивающего примера, TEE могут содержать агенты, описанные в заявке на патент США № 20090226470, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки, и агенты, известные в данной области техники.

3′ НТО и элементы с высоким содержанием AU

Известно, что природные 3′ НТО или дикого типа имеют удлинения аденозинов (A) и уридинов (U), заключенных в них. Указанные сигнатуры с высоким содержанием AU особенно преобладают в генах с высокой скоростью метаболизма. На основании признаков их последовательностей и функциональных свойств, элементы с высоким содержанием UA (ARE) могут быть разделены на три класса (Chen et al, 1995): ARE I класса содержат несколько разбросанных копий мотива AUUUA в пределах областей с высоким содержанием U. C-Myc и MyoD содержат ARE I класса. ARE II класса имеют два или более перекрывающихся нонамеров UUAUUUA(U/A)(U/A). Молекулы, содержащие указанный тип ARE, включают GM-CSF и ФНО-a. III класс ARE определен хуже. Указанные области с высоким содержанием U не содержат мотив AUUUA. Два хорошо изученных примера данного класса представляют собой c-Jun и миогенин. Большинство белков, связывающихся с ARE, как известно, дестабилизируют мессенджер, тогда как члены семейства ELAV, наиболее заметно HuR, по документальным описаниям увеличивают стабильность мРНК. HuR связывается с ARE всех трех классов. Конструирование HuR-специфических сайтов связывания в 3′ НТО молекул нуклеиновых кислот приводит к связыванию HuR и, следовательно, стабилизации мессенджера in vivo.

Внедрение, удаление или модификация элементов с высоким содержанием AU (ARE) в 3′ НТО может быть использовано для модуляции стабильности полинуклеотидов согласно настоящему изобретению (например, антиген-кодирующих полинуклеотидов, входящих в состав NAV согласно настоящему изобретению). При конструировании конкретных полинуклеотидов может быть внедрена одна или более копий ARE для уменьшения стабильности полинуклеотидов согласно настоящему изобретению и, следовательно, ограничения трансляции и снижения выработки результирующего белка. Таким же образом, ARE могут быть идентифицированы и удалены или подвержены мутации для увеличения внутриклеточной стабильности и, следовательно, увеличения трансляции и выработки результирующего белка. В релевантных клеточных линиях могут быть проведены эксперименты по трансфекции с применением полинуклеотидов согласно настоящему изобретению, и продуцирование белка может быть оценена в различных временных точках после трансфекции. Например, клетки могут быть трансфицированы различными ARE-сконструированными молекулами, и анализ белков с помощью набора для твердофазного иммуноферментного анализа релевантных белков может быть проведен через 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов и 7 дней после трансфекции.

Связывающие сайты микроРНК

микроРНК представляют собой некодирующие РНК длиной 19-25 нуклеотидов, которые связываются с 3'НТО молекул нуклеиновых кислот и понижающе регулируют генную экспрессию, уменьшая стабильность молекулы нуклеиновой кислоты или ингибируя трансляцию. Полинуклеотиды согласно настоящему изобретению (например, антиген-кодирующие полинуклеотиды, входящие в состав NAV согласно настоящему изобретению) могут содержать одну или более последовательностей микроРНК-мишени, последовательностей микроРНК или затравок микроРНК. Такие последовательности могут соответствовать любой известной микроРНК, такой как описаны в публикации США US2005/0261218 и в публикации США US2005/0059005, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Последовательность микроРНК содержит "затравочную" область, т.е. последовательность в области положений 2-8 зрелой микроРНК, последовательность которой имеет превосходную комплементарность Уотсона-Крика с последовательностью микроРНК-мишени. Затравка микроРНК может содержать положения 2-8 или 2-7 зрелой микроРНК. В некоторых вариантах реализации затравка микроРНК может содержать 7 нуклеотидов (например, нуклеотиды 2-8 зрелой микроРНК), где комплементарный затравке сайт в соответствующей целевой микроРНК фланкирован аденином (A), противоположным положению 1 микроРНК. В некоторых вариантах реализации затравка микроРНК может содержать 6 нуклеотидов (например, нуклеотиды 2-7 зрелой микроРНК), где комплементарный затравке сайт в соответствующей целевой микроРНК фланкирован аденином (A), противоположным положению 1 микроРНК. См., например, Grimson A, Farh KK, Johnston WK, Garrett-Engele P, Lim LP, Bartel DP; Mol Cell. 2007 Jul 6;27(1):91-105; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Основания затравки микроРНК имеют полную комплементарность с целевой последовательностью. Посредством конструирования целевых последовательностей микроРНК в полинуклеотидах (например, в 3'НТО-подобной области или другой области) согласно настоящему изобретению может быть разработана молекула для нарушения или уменьшения трансляции, при условии доступности рассматриваемой микроРНК. Указанный процесс снижает вред нецелевых эффектов при доставке молекулы нуклеиновой кислоты. Описана идентификация микроРНК, целевых областей микроРНК и их профилей экспрессии, а также роль в биологии (Bonauer et al., Curr Drug Targets 2010 11:943-949; Anand and Cheresh Curr Opin Hematol 2011 18:171-176; Contreras and Rao Leukemia 2012 26:404-413 (2011 Dec 20. doi: 10.1038/leu.2011.356); Bartel Cell 2009 136:215-233; Landgraf et al, Cell, 2007 129:1401-1414; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

Например, если молекула нуклеиновой кислоты представляет собой мРНК и не предназначена для доставки в печень, но попадает в нее, то miR-122, микроРНК, распространенная в печени, может ингибировать экспрессию рассматриваемого гена, если один или множество сайтов-мишеней miR-122 сконструированы в 3' НТО области полинуклеотидов. Внедрение одного или множества связывающих сайтов для различных микроРНК может быть спроектировано для дополнительного уменьшения долговечности, стабильности и трансляции белка полинуклеотидов.

В данном контексте термин "сайт микроРНК" относится к целевому сайту микроРНК или к сайту распознавания микроРНК, или к любой нуклеотидной последовательности, с которой связывается или ассоциируется микроРНК. Следует понимать, что "связывание" может следовать традиционным правилам гибридизации Уотсона-Крика или может отражать любую стабильную ассоциацию микроРНК с целевой последовательностью на сайте микроРНК или вблизи него.

Наоборот, в отношении полинуклеотидов согласно настоящему изобретению, связывающие сайты микроРНК могут быть спроектированы за пределами (т.е. удалены из) последовательностей, в которых они находятся, например, для увеличения экспрессии белка в конкретных тканях. Например, связывающие сайты miR-122 могут быть удалены для улучшения экспрессии белка в печени. Регулирование экспрессии во множестве тканей может быть осуществлено посредством внедрения или удаления одного или нескольких связывающих сайтов микроРНК.

Примеры тканей, в которых микроРНК, как известно, регулируют мРНК и, следовательно, экспрессию белка, включают, но не ограничиваются ими, печень (miR-122), мышцы (miR-133, miR-206, miR-208), эндотелиальные клетки (miR-17-92, miR-126), миелоидные клетки (miR-142-3p, miR-142-5p, miR-16, miR-21, miR-223, miR-24, miR-27), жировую ткань (let-7, miR-30c), сердце (miR-1d, miR-149), почки (miR-192, miR-194, miR-204) и легочные эпителиальные клетки (let-7, miR-133, miR-126). МикроРНК также может регулировать сложные биологические процессы, такие как ангиогенез (miR-132) (Anand and Cheresh Curr Opin Hematol 2011 18:171-176; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

Профили экспрессии, микроРНК и клеточные линии, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, включают, например, описанные в предварительных заявках на патент США № 61/857436 (номер патентного реестра M39) и 61/857304 (номер патентного реестра M37), каждая из которых подана 23 июля 2013 года, и полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В полинуклеотидах согласно настоящему изобретению связывающие сайты для микроРНК, которые участвуют в таких процессах, могут быть удалены или внедрены для индивидуализации экспрессии полинуклеотидов к биологически релевантным клеточным типам или к контексту релевантных биологических процессов. Перечень микроРНК, последовательностей miR и связывающих сайтов miR представлен в таблице 9 предварительной заявки на патент США № 61/753661, поданной 17 января 2013 года, в таблице 9 предварительной заявки на патент США № 61/754159, поданной 18 января 2013 года, и в таблице 7 предварительной заявки на патент США № № 61/758921, поданной 31 января 2013 года, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Примеры применения микроРНК для направления специфической к ткани или к заболеванию генной экспрессии перечислены в публикации (Getner and Naldini, Tissue Antigens. 2012, 80:393-403; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Кроме того, затравочные сайты микроРНК могут быть внедрены в мРНК для снижения экспрессии в некоторых клетках, что приводит к биологическому улучшению. Примером является внедрение сайтов miR-142 в UGT1A1-экспрессирующий лентивирусный вектор. Наличие затравочных сайтов miR-142 снижает экспрессию в гематопоэтических клетках и, как следствие, снижает экспрессию в клетках, представляющих антиген, что приводит к отсутствию иммунного ответа против вирусно экспрессируемого UGT1A1 (Schmitt et al., Gastroenterology 2010; 139:999-1007; Gonzalez-Asequinolaza et al. Gastroenterology 2010, 139:726-729; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки). Внедрение сайтов miR-142 в модифицированную мРНК может не только снижать экспрессию кодируемого белка в гематопоэтических клеток, но и снижать или ис ключать иммунный ответ белка, кодируемого указанной мРНК. Внедрение затравочных сайтов miR-142 (одного или множества) в мРНК может быть важным в случае лечения пациентов с полным дефицитом белков (UGT1A1 типа I, пациентов с дефицитом LDLR, CRIM-отрицательных пациентов с болезнью Помпе и т.д.).

Наконец, благодаря пониманию профиля экспрессии микроРНК в различных типах клетках могут быть сконструированы полинуклеотиды (например, антиген-кодирующие полинуклеотиды, входящие в состав NAV согласно настоящему изобретению) для более направленной экспрессии в определенных типах клеток ли только в определенных биологических усовиях. Посредством внедрения связывающих сайтов тканеспецифических микроРНК, могут быть сконструированы полинуклеотиды, оптимальные для экспрессии белка в ткани или в контексте биологического состояния.

В релевантных клеточных линиях могут быть проведены эксперименты по трансфекции с применением сконструированных полинуклеотидов, и продуцирование белка может быть оценено в различных временных точках после трансфекции. Например, клетки могут быть трансфицированы полинуклеотидами, сконструированными с различными связывающими сайтами микроРНК, и анализ белков с помощью набора для твердофазного иммуноферментного анализа релевантных белков может быть проведен через 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часов и 7 дней после трансфекции. Также могут быть проведены in vivo эксперименты с применением молекул, сконструированных со связывающим сайтом микроРНК, для изучения изменений тканеспецифической экспрессии полинуклеотидов, сставленных в лекарственную форму.

Области, имеющие 5′ кэп

5′ кэп структура природной мРНК участвует в ядерном экспорте, увеличении стабильности мРНК и связывает кэп-связывающий белок мРНК (CBP), который отвечает за стабильность мРНК в клетке и компетентность трансляции посредством ассоциации CBP с поли(A) связывающим белком с образованием зрелых частиц циклических мРНК. Кэп дополнительно способствует удалению 5′-ближайших интронов во время сплайсинга мРНК.

Эндогеные молекулы мРНК могут иметь кэп на 5′-конце с образованием 5′-ppp-5′-трифосфатной связи между концевым гуанозиновым остатком кэпа и 5′-концевым транскрибированным смысловым нуклеотидом молекулы мРНК. Указанный 5′-гуанилатный кэп может быть затем метилирован с образованием N7-метилгуанилатного остатка. Рибозные сахара концевых и/или предконцевых транскрибированных нуклеотидов 5′ конца мРНК могут быть также необязательно 2'-O-метилированными. Снятие 5′-кэпа посредством гидролиза и расщепления гуанилатной кэп-структуры может воздействовать на молекулу нуклеиновой кислоты, такой как молекула мРНК, для разрушения.

В некоторых вариантах реализации полинуклеотиды (например, антиген-кодирующие полинуклеотиды, входящие в состав NAV согласно настоящему изобретению) могут быть спроектированы так, что они содержат фрагмент кэпа. Модификации полинуклеотидов согласно настоящему изобретению могут приводить к образованию негидролизуемой кэп-структуры, препятствующей снятию кэпаи, следовательно, увеличивающей период полураспада мРНК. Поскольку для гидролиза кэп-структуры необходимо расщепление 5′-ppp-5′-фосфодиэфирных связей, то во время реакции кэпирования могут быть использованы модифицированные нуклеозиды. Например, кэпирующий фермент для вакцин производства компании New England Biolabs (Ипсвич, штат Массачусетс) может быть использован с α-тиогуанозиновыми нуклеотидами по инструкциям производителя для получения тиофосфатной связи в 5′-ppp-5′ кэпе. Могут быть использованы дополнительные модифицированные гуанозиновые нуклеотиды, такие как α-метилфосфонатные и селенофосфатные нуклеотиды.

Дополнительные модификации включают, но не ограничиваются ими, 2′-O-метилирование рибозных сахаров 5′-концевых и/или 5′-предконцевых нуклеотидов полинуклеотида (как описано выше) в 2′-гидроксильной группе сахарного кольца. Множество различных 5′-кэп структур могут быть использованы для получения 5′-кэпа молекулы нуклеиновой кислоты, такой как полинуклеотид с функциями молекулы мРНК.

Аналоги кэпов, которые в настоящем документе также упомянуты как синтетические аналоги кэпов, химические кэпы, химические аналоги кэпов или структурные или функциональные аналоги кэпов, отличаются от природных (т.е. эндогенных, дикого типа или физиологических) 5′-кэпов по своей химической структуре при сохранении функции кэпа. Аналоги кэпов могут быть химически (т.е. неферментативно) или ферментативно синтезированы и/или связаны с полинуклеотидами согласно настоящему изобретению.

Например, аналог кэп-структуры с правильной ориентацией (ARCA) содержит два гуанина, связанных 5′-5′-трифосфатной группой, где один гуанин содержит N7-метильную группу, а также 3′-O-метильную группу (т.е. N7,3′-O-диметилгуанозин-5′-трифосфат-5′-гуанозин (m⁷G-3′mppp-G; который может быть эквивалентно обозначен 3′ O-Me-m7G(5')ppp(5')G). 3′-O атом другого, немодифицированного гуанина становится связанным с 5′-концевым нуклеотидом кэпированного полинуклеотида. N7- и 3′-O-метилированный гуанин обеспечивает концевой фрагмент кэпированного полинуклеотида.

Другой иллюстративный кэп представляет собой mCAP, который похож на ARCA, но имеет 2′-O-метильную группу в гуанозине (т.е. N7,2′-O-диметилгуанозин-5′-трифосфат-5′-гуанозин, m⁷Gm-ppp-G).

В одном из вариантов реализации кэп представляет собой динуклеотидный аналог кэпа. В качестве неограничивающего примера, динуклеотидный аналог кэпа может быть модифицирован в различных фосфатных положениях боранофосфатной группой или фосфорселеноатной группой, как динуклеотидные аналоги кэпа, описанные в патенте США № US 8519110, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации кэп представляет собой аналог кэпа, N7-(4-хлорфеноксиэтил)-замещенную форму аналога кэпа, известную в данной области техники и/или описанную в настоящем документе. Неограничивающие примеры N7-(4-хлорфеноксиэтил)-замещенной динуклеотидной формы аналога кэпа включают N7-(4-хлорфеноксиэтил)-G(5ʹ)ppp(5ʹ)G и N7-(4-хлорфеноксиэтил)-m^3ʹ-OG(5ʹ)ppp(5ʹ)G аналог кэпа (см., например, различные аналоги кэпа и способы синтеза аналогов кэпа, описанные в публикации Kore et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2013 21:4570-4574; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). В другом варианте реализации аналог кэпа согласно настоящему изобретению представляет собой 4-хлор/бромфеноксиэтильный аналог.

Хотя аналоги кэпа обеспечивают возможность параллельного кэпирования полинуклеотида или его области, в реакции транскрипции in vitro до 20% транскриптов могут оставаться без кэпов. Этот факт, а также структурные отличия аналога кэпа от эндогенных 5′-кэп структур нуклеиновых кислот, получаемых посредством эндогенного механизма клеточной транскрипции, могут обусловливать сниженную компетентность трансляции и сниженную клеточную стабильность.

Полинуклеотиды согласно настоящему изобретению также могут быть кэпированы после их получения (посредством IVT или химического синтеза) с применением ферментов для получения более аутентичных 5′-кэп структур. В данном контексте выражение "более аутентичный" относится к признаку, который близко отображает или имитирует, структурно или функционально, эндогенный признак или признак дикого типа. То есть "более аутентичный" признак лучше представляет эндогенную, дикого типа, природную или физиологическую клеточную функцию и/или структуру по сравнению с синтетическими признаками или аналогами и т.д., известными в данной области техники, или которые превосходят соответствующий эндогенный, дикого типа, природный или физиологический признак в одном или более отношениях. Неограничивающие примеры более аутентичных 5′-кэп структур согласно настоящему изобретению представляют собой структуры, которые, среди прочего, обладают улучшенным связыванием кэп-связывающих белков, увеличенным периодом полураспада, сниженной восприимчивостью к 5′-эндонуклеазам и/или уменьшенным снятием 5′-кэпа по сравнению с синтетическими 5′-кэп структурами, известными в данной области техники (или дикого типа, природной или физиологической 5′-кэп структурой). Например, рекомбинантный кэпирующий фермент для вирусной вакцины и рекомбинантный фермент 2′-O-метилтрансфераза могут обеспечивать образование канонической 5′-5′-трифосфатной связи между 5′-концевым нуклеотидом полинуклеотида и кэп-нуклеотидом гуанина, где кэп гуанина содержит N7-метилирование, и 5′-концевой нуклеотид мРНК содержит 2′-O-метил. Такую структуру называют структурой Cap1. Указанный кэп приводит к более высокой трансляционной компетентности и клеточной стабильности, а также к сниженной активации клеточных провоспалительных цитокинов по сравнению с другими аналогами 5′-кэп-структур, известными в данной области техники. Кэп-структуры включают, но не ограничиваются ими, 7mG(5')ppp(5')N,pN2p (cap 0), 7mG(5')ppp(5')NlmpNp (cap 1) и 7mG(5')-ppp(5')NlmpN2mp (cap 2).

В качестве неограничивающего примера, кэпирование химерных полинуклеотидов после их получения может быть более эффективным, поскольку может быть кэпировано около 100% химерных полинуклеотидов. В отличие от ~80%, достигаемых при связывании аналога кэпа с химерным полинуклеотидом в процессе реакции транскрипции in vitro.

В соответствии с настоящим изобретением, 5′-концевые кэпы могут включать эндогенные кэпы или аналоги кэпов. В соответствии с настоящим изобретением, 5′-концевой кэп может содержать аналог гуанина. Пригодные аналоги гуанина включают, но не ограничиваются ими, инозин, N1-метилгуанозин, 2′-фторгуанозин, 7-дезазагуанозин, 8-оксогуанозин, 2-аминогуанозин, ЗНК-гуанозин и 2-азидогуанозин.

Вирусные последовательности

Дополнительные вирусные последовательности, такие как, но не ограничиваясь ими, последовательность энхансера трансляции вируса желтой карликовости ячменя (BYDV-PAV), ретровируса эпизоотического легочного аденоматоза овец (JSRV) и/или энзоотического вируса носовой опухоли (см., например, международную публикацию № WO2012129648; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки), могут быть сконструированы и вставлены в полинуклеотиды согласно настоящему изобретению и могут стимулировать трансляцию конструкта in vitro и in vivo. В релевантных клеточных линиях могут быть проведены эксперименты по трансфекции, и продуцирование белка может быть оценена с помощью иммуноферментного твердофазного анализа через 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа или 7 дней после трансфекции.

Последовательности IRES

Кроме того, представлены полинуклеотиды (например, антиген-кодирующие полинуклеотиды, входящие в состав NAV согласно настоящему изобретению), которые могут содержать участок внутренней посадки рибосомы (IRES). Впервые идентифицированный как признак РНК пикорнавируса, IRES играет важную роль в инициации синтеза белка в отсутствие 5′-кэп-структуры. IRES может действовать как единственный сайт связывания рибосом или может служить в качестве одного из множества сайтов связывания рибосом мРНК. Полинуклеотиды, содержащие более одного функционального сайта связывания рибосом, могут кодировать несколько пептидов или полипептидов, которые транслируются рибосомами независимо ("мультицистронные молекулы нуклеиновой кислоты"). Если полинуклеотиды имеют IRES, то дополнительно необязательно обеспечена вторая транслируемая область. Примеры последовательностей IRES, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, последовательности из пикорнавирусов (например, FMDV), пестивирусов (CFFV), полиовирусов (PV), вируса энцефаломиокардита (ECMV), вируса заболевания стоп и полости рта (FMDV), вируса гепатита C (HCV), вируса классической чумы свиней (CSFV), вируса лейкемии мышей (MLV), вируса иммунодефицита обезьян (SIV) или вируса паралича сверчка (CrPV).

Поли-A хвосты

Во время процессирования РНК длинная цепь адениновых нуклеотидов (поли-A) хвост) может быть присоединена к полинуклеотиду, такому как молекула мРНК, для увеличения стабильности. Сразу после транскрипции 3' конец транскрипта может быть расщеплен для высвобождения 3'-гидроксила. Затем поли-A полимераза присоединяет цепь адениновых нуклеотидов к РНК. УКазанный процесс, называемый полиаденилированием, обеспечивает присоединение поли-A хвоста, который может иметь, например, от около 80 до около 250 остатков в длину (SEQ ID NO: 2279), включая около 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 или 250 остатков в длину.

ПолиA хвосты также могут быть добавлены после экспорта конструкта из ядра.

В соответствии с настоящим изобретением, концевые группы полиA хвоста могут быть внедрены для стабилизации в полинуклеотиды согласно настоящему изобретению (например, антиген-кодирующие полинуклеотиды, входящие в состав RNAV согласно настоящему изобртению). Полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут содержать дез-3'-гидроксильные хвосты. Они также могут содержать структурные фрагменты или 2'-O-метильные модификации, описанные в публикации Junjie Li, et al. (Current Biology, Vol. 15, 1501-1507, 23 августа 2005 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

Поинуклеотиды согласно настоящму изобретению (например, антиген-кодирующие полинуклеотиды, входящие в состав NAV согласно настоящему изобретению) могут быть спроектированы для кодирования транскриптов с альтернативными структурами полиA хвоста, содержащими гистоновые мРНК. В соответствии с Norbury, "концевое уридилирование обнаружено также в человеческих гистоновых мРНК, зависимых от репликации. Функциональный цикл указанных мРНК предположительно важен для предотвращения потенциально токсичного накопления гистона после завершения или ингибирования репликации хромосомной ДНК. Указанные мРНК отличаются по отсутствию 3ʹ-поли(A) хвоста, функцию которого предположительно выполняет стабильная структура типа "петля на стебле" и ее когнатный связывающий белок типа "петля на стебле" (SLBP); последний выполняет некоторые функции, такие как функции PABP на полиаденилированных мРНК (Norbury, ʺCytoplasmic RNA: a case of the tail wagging the dog,ʺ Nature Reviews Molecular Cell Biology; AOP, опубликованная 29 августа 2013 года; doi:10.1038/nrm3645), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Уникальные длины поли-A хвоста обеспечивают определенные преимущества полинуклеотидов согласно настоящему изобретению (например, антиген-кодирующих полинуклеотидов, входящих в состав NAV согласно настоящему изобретению).

В целом, длина поли-A хвоста, при его наличии, составляет более 30 нуклеотидов (SEQ ID NO: 2280) в длину. В другом варианте реализации поли-A хвост имеет более 35 нуклеотидов (SEQ ID NO: 2281) в длину (например, по меньшей мере или более около 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2500 и 3000 нуклеотидов). В некоторых вариантах реализации полинуклеотид или его область содержит от около 30 до около 3000 нуклеотидов, например, от 30 до 50, от 30 до 100, от 30 до 250, от 30 до 500, от 30 до 750, от 30 до 1000, от 30 до 1500, от 30 до 2000, от 30 до 2500, от 50 до 100, от 50 до 250, от 50 до 500, от 50 до 750, от 50 до 1000, от 50 до 1500, от 50 до 2000, от 50 до 2500, от 50 до 3,000, от 100 до 500, от 100 до 750, от 100 до 1000, от 100 до 1500, от 100 до 2000, от 100 до 2500, от 100 до 3,000, от 500 до 750, от 500 до 1000, от 500 до 1500, от 500 до 2000, от 500 до 2500, от 500 до 3000, от 1000 до 1500, от 1000 до 2000, от 1000 до 2500, от 1000 до 3000, от 1500 до 2000, от 1500 до 2500, от 1500 до 3000, от 2000 до 3000, от 2000 до 2500 и от 2500 до 3000).

В одном из вариантов реализации поли-A хвост сконструирован относительно длины всего полинуклеотида или длины определенной области полинуклеотида. Такое конструирование может быть основано на длине кодирующей области, длине определенного признака или области, или основано на длине конечного продукта, экспрессируемого из полинуклеотидов.

В данном контексте поли-A хвост может быть на 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100% длиннее, чем полинуклеотид или его признак. Поли-A хвост также может быть сконструирован как фракция полинуклеотидов, к которым он принадлежит. В данном контексте поли-A хвост может составлять 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90%, или более общей длины конструкта, области конструкта или общей длины конструкта за вычетом поли-A хвоста. Кроме того, разработанные связывающие сайты и конъюгация полинуклеотидов с поли-A-связывающим белком могут усиливать экспрессию.

Кроме того, множество отдельных полинуклеотидов могут быть связаны посредством PABP (поли-A -связывающего белка) через 3′-конец с применением модифицированных нуклеотидов на 3′-конце поли-A хвоста. В релевантных клеточных линиях могут быть проведены эксперименты по трансфекции, и продуцирование белка может быть оценена с помощью иммуноферментного твердофазного анализа через 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа или 7 дней после трансфекции.

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению (например, антиген-кодирующие полинуклеотиды, входящие в состав NAV согласно настоящему изобретению) сконструированы так, что они содержат полиA-G квартетную область. G-квартет представляет собой циклический, связанный водородными связями массив из четырех гуаниновых нуклеотидов, который может быть образован последовательностями с высоким содержанием G в ДНК и РНК. В указанном варианте реализации G-квартет внедрен на конце поли-A хвоста. Полученный полинуклеотид анализируют на стабильность, выработку белка и другие параметры, включая период полувыведения в различных временных точках. Было обнаружено, что полиA-G квартет приводит к выработке белка из мРНК, эквивалентной по меньшей мере 75% выработки, наблюдаемой с применением только поли-A хвоста из 120 нуклеотидов (SEQ ID NO: 2282).

Область инициирующего кодона

В некоторых вариантах реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению (например, антиген-кодирующие полинуклеотиды, входящие в состав NAV согласно настоящему изобретению) могут иметь области, которые аналогичны или действуют как область инициирующего кодона.

В одном из вариантов реализации трансляция полинуклеотида может начинаться на кодоне, который не является инициирующим кодоном AUG. Трансляция полинуклеотида может начинаться на альтернативном инициирующем кодоне, таком как, но не ограничиваясь ими, ACG, AGG, AAG, CTG/CUG, GTG/GUG, ATA/AUA, ATT/AUU, TTG/UUG (см. Touriol et al. Biology of the Cell 95 (2003) 169-178 и Matsuda и Mauro PLoS ONE, 2010 5:11; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). В качестве неограничивающего примера, трансляция полинуклеотида начинается на альтернативном инициирующем кодоне ACG. В качестве другого неограничивающего примера, трансляция полинуклеотида начинается на альтернативном инициирующем кодоне CTG или CUG. В другом неограничивающем примере трансляция полинуклеотида начинается на альтернативном инициирующем кодоне GTG или GUG.

Нуклеотиды, фланкирующие кодон, который инициирует трансляцию, такой как, но не ограничиваясь им, инициирующий кодон или альтернативный инициирующий кодон, как известно влияют на эффективность трансляции, длину и/или структуру полинуклеотида. (См., например, Matsuda и Mauro PLoS ONE, 2010 5:11; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Маскирование любых нуклеотидов, фланкирующих кодон, который инициирует трансляцию, может быть использовано для изменения положения инициации трансляции, эффективности трансляции, длины и/или структуры полинуклеотида.

В одном из вариантов реализации маскирующий агент может быть использован вблизи инициирующего кодона или альтернативного инициирующего кодона для маскирования или скрытия указанного кодона для снижения вероятности инициации трансляции на маскированном инициирующем кодоне или альтернативном инициирующем кодоне. Неограничивающие примеры маскирующих агентов включают полинуклеотиды антисмысловых закрытых нуклеиновых кислот (ЗНК) и комплексы экзонного сочленения (EJC) (см., например, Matsuda и Mauro, описывающие маскирующие агенты, ЗНК полинуклеотиды и EJC (PLoS ONE, 2010 5:11); полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В другом варианте реализации маскирующий агент может быть использован для маскирования инициирующего кодона полинуклеотида для повышения вероятности инициации трансляции на альтернативном инициирующем кодоне.

В одном из вариантов реализации маскирующий агент может быть использован для маскирования первого инициирующего кодона или альтернативного инициирующего кодона для увеличения вероятности инициации трансляции на инициирующем кодоне или на альтернативном инициирующем кодоне, расположенном по ходу транскрипции относительно маскированного инициирующего кодона или альтернативного инициирующего кодона.

В одном из вариантов реализации инициирующий кодон или альтернативный инициирующий кодон может быть расположен в пределах точного комплемента miR связывающего сайта. Точный комплемент miR связывающего сайта может способствовать контролированию трансляции, длины и/или структуры полинуклеотида, сходного с маскирующим агентом. В качестве неограничивающего примера, инициирующий кодон или альтернативный инициирующий кодон может быть расположен в середине точного комплемента для miR-122 связывающего сайта. Инициирующий кодон или альтернативный инициирующий кодон может быть расположен после первого нуклеотида, второго нуклеотида, третьего нуклеотида, четвертого нуклеотида, пятого нуклеотида, шестого нуклеотида, седьмого нуклеотида, восьмого нуклеотида, девятого нуклеотида, десятого нуклеотида, одиннадцатого нуклеотида, двенадцатого нуклеотида, тринадцатого нуклеотида, четырнадцатого нуклеотида, пятнадцатого нуклеотида, шестнадцатого нуклеотида, семнадцатого нуклеотида, восемнадцатого нуклеотида, девятнадцатого нуклеотида, двадцатого нуклеотида или двадцать первого нуклеотида.

В другом варианте реализации инициирующий кодон полинуклеотида может быть удален из полинуклеотидной последовательности, чтобы трансляция полинуклеотида начиналась на кодоне, который не является инициирующим кодоном. Трансляция полинуклеотида может начинаться на кодоне, следующем за удаленным инициирующим кодоном, или на расположенном по ходу транскрипции инициирующем кодоне или альтернативном инициирующем кодоне. В качестве неограничивающего примера, инициирующий кодон ATG или AUG удален в виде первых 3 нуклеотидов полинуклеотидной последовательности для инициации трансляции на инициирующем кодоне или альтернативном инициирующем кодоне, расположенном по ходу транскрипции. Полинуклеотидная последовательность, в которой удален инициирующий кодон, может дополнительно содержать по меньшей мере один маскирующий агент для расположенного по ходу транскрипции инициирующего кодона и/или альтернативного инициирующего кодона для регулирования или попытки регулирования инициации трансляции, длины полинуклеотида и/или структуры полинуклеотида.

Область терминирующего кодона

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению (например, aантиген-кодирующие полинуклеотиды, входящие в состав NAV согласно настоящему изобретению) могут содержать по меньшей мере два терминирующих кодона перед 3ʹ нетранслируемой областью (НТО). Терминирующий кодон может быть выбран из TGA, TAA и TAG. В одном из вариантов реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению содержат терминирующий кодон TGA и один дополнительный терминирующий кодон. В дополнительном варианте реализации дополнительный терминирующий кодон может представлять собой TAA. В другом варианте реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению содержат три терминирующих кодона.

Сигнальные последовательности

Полинуклеотиды согласно настоящему изобретению (например, антиген-кодирующие полинуклеотиды, входящие в состав NAV согласно настоящему изобретению) также могут кодировать дополнительные признаки, которые способствуют направленной миграции полипептидов к терапевтически релевантным сайтам. Один из таких признаков, который способствует направленной миграции белка, представляет собой сигнальную последовательность. В данном контексте "сигнальная последовательность" или "сигнальный пептид" представляет собой полинуклеотид или полипептид, соответственно, который имеет от около 9 до около 200 нуклеотидов (3-60 аминокислот) в длину, который внедрен на 5′ (или N-конце) кодирующей области или кодируемого полипептида, соответственно. Добавление указанных последовательностей приводит к направленной миграции кодированного полипептида к эндоплазматическому ретикулюму по одному или более секреторным путям. Некоторые сигнальные пептиды отщепляются от белка под действием сигнальной пептидазы после транспортирования белков.

Дополнительные сигнальные последовательности, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают последовательности, описанные, например, в базах данных, таких как представлены на страницах http://www.signalpeptide.de/ или http://proline.bic.nus.edu.sg/spdb/. Последовательности, описанные в патентах США 8124379; 7413875 и 7385034, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки, также входят в объем настоящего изобретения.

Сигналы и сайты расщепления белка

В иллюстративных вариантах реализации полипептиды согласно настоящему изобретению (например, антигенные полипептиды) могут содержать различные сигналы и/или сайты расщепления белка.

В одном из вариантов реализации полипептиды согласно настоящему изобретению могут содержать по меньшей мере один сигнал расщепления белка, содержащий по меньшей мере один сайт расщепления белка. Сайт расщепления белка может быть расположен на N-конце, C-конце, в любом месте между N- и C-концами, таком как, но не ограничиваясь ими, середина между N- и C-концами, между N-концом и срединной точкой, между срединной точкой и C-концом, и в их комбинациях.

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут быть сконструированы так, что полинуклеотид содержит по меньшей мере один сигнал расщепления кодированного белка. Сайт расщепления кодированного белка может быть расположен в любой области, включая, но не ограничиваясь ими, до инициирующего кодона, после инициирующего кодона, до кодирующей области, в кодирующей области, например, но не ограничиваясь ими, в середине кодирующей области, между инициирующим кодоном и срединной точкой, между срединной точкой и терминирующим кодоном, после кодирующей области, до терминирующего кодона, между двумя терминирующими кодонами, после терминирующего кодона и в их комбинациях.

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут содержать по меньшей мере один сигнал расщепления кодированного белка, содержащий по меньшей мере один сайт расщепления белка. Сигнал расщепления кодированного белка может содержать, но не ограничивается ими, сигнал расщепления белка пропротеин-конвертазу (или прогормон-конвертазу), тромбин и/или фактор Xa.

В качестве неограничивающего примера, в патенте США № 7374930 и в США № 20090227660, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки, используют фуриновый сайт расщепления для расщепления N-концевого метионина GLP-1 в продукте экспрессии из комплекса Гольджи клеток. В одном из вариантов реализации полипептиды согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере один сигнал и/или сайт расщепления белка, при условии, что полипептид не представляет собой GLP-1.

Вставки и замещения

В иллюстративных вариантах реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению (например, антиген-кодирующие полинуклеотиды, входящие в состав NAV согласно настоящему изобретению) могут содержать различные замещения и/или вставки.

В одном из вариантов реализации 5ʹНТО полинуклеотида может быть замещена вставкой по меньшей мере одной области и/или цепи нуклеозидов одного основания. Указанная область и/или цепь нуклеотидов может содержать, но не ограничивается ими, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7 или по меньшей мере 8 нуклеотидов, и указанные нуклеотиды могут быть природными и/или неприродными. В качестве неограничивающего примера, группа нуклеотидов может содержать 5-8 аденинов, цитозинов, тиминов, цепь из любых других нуклеотидов, описанных в настоящем документе, и/или их комбинации.

В одном из вариантов реализации 5ʹНТО полинуклеотида может быть заменена вставкой по меньшей мере двух областей и/или цепей нуклеотидов двух различных оснований, таких как, но не ограничиваясь ими, аденин, цитозин, тимин, любые другие нуклеотиды, описанные в настоящем документе, и/или их комбинации. Например, 5ʹНТО может быть заменена вставкой 5-8 адениновых оснований с последующей вставкой 5-8 цитозиновых оснований. В другом примере 5ʹНТО может быть заменена вставкой 5-8 цитозиновых оснований с последующей вставкой 5-8 адениновых оснований.

В одном из вариантов реализации полинуклеотид может содержать по меньшей мере одно замещение и/или вставку после сайта инициации транскрипции, который может быть распознан РНК полимеразой. В качестве неограничивающего примера, по меньшей мере одно замещение и/или вставка может быть расположена после сайта инициации транскрипции посредством замещения по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты в области, расположенной непосредственно после сайта инициации транскрипции (например, но не ограничиваясь ими, от +1 до +6). Изменения области нуклеотидов, расположенной непосредственно после сайта инициации транскрипции, могут влиять на скорость инициации, увеличивать кажущиеся значения константы реакции нуклеотидтрифосфата (НТФ) и увеличивать диссоциацию коротких транскриптов из транскрипционного комплекса, исправляя первоначальную транскрипцию (Brieba et al, Biochemistry (2002) 41: 5144-5149; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Модификация, замещение и/или вставка по меньшей мере одного нуклеозида может вызывать молчащую мутацию последовательности или может вызывать мутацию в аминокислотной последовательности.

В одном из вариантов реализации полинуклеотид может содержать замещение по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12 или по меньшей мере 13 гуаниновых оснований после сайта инициации транскрипции.

В одном из вариантов реализации полинуклеотид может содержать замещение по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5 или по меньшей мере 6 гуаниновых оснований в области, расположенной непосредственно после сайта инициации транскрипции. В качестве неограничивающего примера, если нуклеотиды в указанной области представляют собой GGGAGA, то гуаниноваые основания могут быть замещены по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3 или по меньшей мере 4 адениновыми нуклеотидами. В другом неограничивающем примере, если нуклеотиды в указанной области представляют собой GGGAGA, то гуаниновые основания могут быть замещены по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3 или по меньшей мере 4 цитозиновыми основаниями. В другом неограничивающем примере, если нуклеотиды в указанной области представляют собой GGGAGA, то гуаниновые основания могут быть замещены по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3 или по меньшей мере 4 тиминами и/или любыми нуклеотидами, описанными в настоящем документе.

В одном из вариантов реализации полинуклеотид может содержать по меньшей мере одно замещение и/или вставку до инициирующего кодона. Для ясности, специалистам в данной области техники следует понимать, что инициирующий кодон представляет собой первый кодон области, кодирующей белок, тогда как сайт инициации транскрипции представляет собой сайт, у которого начинается транскрипция. Полинуклеотид может содержать, но не ограничивается ими, по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7 или по меньшей мере 8 замещений и/или вставок нуклеотидных оснований. Нуклеотидные основания могут быть вставлены или замещены в 1, по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4 или по меньшей мере 5 положениях до инициирующего кодона. Вставленные и/или замещенные нуклеотиды могут быть одинаковыми основаниями (например, все A или все C, или все T, или все G), двумя различными основаниями (например, A и C, A и T или C и T), тремя различными основаниями (например, A, C и T или A, C и T) или по меньшей мере четырьмя различными основаниями. В качестве неограничивающего примера, гуаниновое основание, расположенное до кодирующей области в полинуклеотиде, может быть замещено аденином, цитозином, тимином или любым из нуклеотидов, описанных в настоящем документе. В другом неограничивающем примере замещение гуаниновых оснований в полинуклеотиде может быть сконструировано так, чтобы оставить одно гуаниновое основание в области, расположенной после сайта инициации транскрипции и до инициирующего кодона (см. Esvelt et al. Nature (2011) 472(7344):499-503; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). В качестве неограничивающего примера, по меньшей мере 5 нуклеотидов могут быть вставлены в 1 положении, расположенном после сайта инициации транскрипции, но до инициирующего кодона, и по меньшей мере 5 нуклеотидов могут быть основаниями одного типа.

Внедрение посттранскрипционных регуляторных модуляторов

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению (например, антиген-кодирующие полинуклеотиды, входящие в состав NAV согласно настоящему изобретению) могут содержать по меньшей мере один посттранскрипционный регуляторный модулятор. Указанные посттранскрипционные регуляторные модуляторы могут представлять собой, но не ограничиваются ими, небольшие молекулы, соединения и регуляторные последовательности. В качестве неограничивающего примера, посттранскрипционное регулирование может быть достигнуто с применением небольших молекул, идентифицированных компанией PTC Therapeutics Inc. (Саус Плейнфилд, штат Нью-Джерси) с применением ее технологии скрининга GEMS^TM (модуляция генной экспрессии небольшими молекулами).

Посттранскрипционный регуляторный модулятор может представлять собой модулятор генной экспрессии, который скринируют способом, описанным в, или который представляет собой модулятор генной экспрессии, описанный в международной публикации № WO2006022712, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Способы идентификации регуляторных последовательностей РНК, участвующих в трансляционном регулировании, описаны в международной публикации № WO2004067728, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки; способы идентификации соединений, которые модулируют экспрессию гена, зависимую от нетранслируемой области, описаны в международной публикации № WO2004065561, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут содержать по меньшей мере один посттранскрипционный регуляторный модулятор, расположенный в 5ʹ и/или 3ʹ нетранслируемой области полинуклеотидов согласно настоящему изобретению.

В другом варианте реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут содержать по меньшей мере один посттранскрипционный регуляторный модулятор для модуляции преждевременной терминации трансляции. Посттранскрипционные регуляторные модуляторы могут представлять собой соединения, описанные в, или соединения, получаемые способами, описанными в международных публикациях № WO2004010106, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044503 и WO2006044505, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве неограничивающего примера, соединение может связываться с областью 28S рибосомной РНК для модуляции преждевременной терминации трансляции (см., например, WO2004010106, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут содержать по меньшей мере один посттранскрипционный регуляторный модулятор для изменения экспрессии белка. В качестве неограничивающего примера, экспрессия VEGF может регулироваться с помощью соединений, описанных в, или соединений, получаемых способами, описанными в международных публикациях № WO2005118857, WO2006065480, WO2006065479 и WO2006058088, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут содержать по меньшей мере один посттранскрипционный регуляторный модулятор для регулирования трансляции. В одном из вариантов реализации посттранскрипционный регуляторный модулятор может представлять собой регуляторную последовательность РНК. В качестве неограничивающего примера, регуляторная последовательность РНК может быть идентифицирована способами, описанными в международной публикации № WO2006071903, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Оптимизация кодонов

Полинуклеотиды, входящие в состав NAV согласно настоящему изобретению, их области, или части, или подобласти, могут быть кодон-оптимизированными. Способы оптимизации кодонов известны в данной области техники и могут быть подходящими для осуществления попытки достижения одной или более целей. Указанные цели включают соответствие повторяемости кодонов в целевом и хозяйском организмах для обеспечения надлежащего сворачивания, содержания GC-сдвига для увеличения стабильности мРНК или уменьшения вторичных структур, минимизации кодонов тандемных повторов или основных участков, которые могут ухудшать генную конструкцию или экспресию, для индивидуализации транскрипционных и трансляционных контрольных областей, вставки или удаления последовательностей транспорта белков, удаления/добавления сайтов посттрансляционной модификации в кодированном белке (например, сайтов гликозилирования), добавления, удаления или перестановки белковых доменов, вставки или удаления сайтов рестрикции, модификации рибосомных связывающих сайтов и сайтов разрушения мРНК, для регулирования скорости трансляции для обеспечения надлежащего сворачивания различных доменов белка или для снижения или исключения проблематичных вторичных структур в полинуклеотиде. Средства, алгоритмы и способы оптимизации кодонов известны в данной области техники, неограничивающие примеры включают способы GeneArt (Life Technologies), DNA2.0 (Menlo Park CA) и/или защищенные правом собственности способы. В одном из вариантов реализации последовательность ORF оптимизирована с применением алгоритмов оптимизации. Варианты кодонов для каждой аминокислоты представлены в таблице 21.

Таблица 21. Варианты кодонов

Аминокислота Однобуквенный код Варианты кодонов Изолейцин I ATT, ATC, ATA Лейцин L CTT, CTC, CTA, CTG, TTA, TTG Валин V GTT, GTC, GTA, GTG Фенилаланин F TTT, TTC Метионин M ATG Цистеин C TGT, TGC Аланин A GCT, GCC, GCA, GCG Глицин G GGT, GGC, GGA, GGG Пролин P CCT, CCC, CCA, CCG Треонин T ACT, ACC, ACA, ACG Серин S TCT, TCC, TCA, TCG, AGT, AGC Тирозин Y TAT, TAC Триптофан W TGG Глутамин Q CAA, CAG Аспарагин N AAT, AAC Гистидин H CAT, CAC Глутаминовая кислота E GAA, GAG Аспарагиновая кислота D GAT, GAC Лизин K AAA, AAG Аргинин R CGT, CGC, CGA, CGG, AGA, AGG Селеноцистеин Sec UGA в мРНК в присутствии элемента вставки селеноцистеина (SECIS) Терминирующие кодоны Stop TAA, TAG, TGA

Признаки, которые могут считаться преимущественными в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, могут кодироваться областями полинуклеотида, и такие области могут быть расположены до (5ʹ) или после (3ʹ) области, которая кодирует полипептид. Указанные области могут быть внедрены в полинуклеотид до и/или после оптимизации кодонов области, кодирующей белок, или открытой рамки считывания (ORF). Нет необходимости в том, чтобы полинуклеотид содержал обе 5′ и 3′ фланкирующие области. Примеры таких признаков включают, но не ограничиваются ими, нетранслируемые области (НТО), последовательности Козака, последовательность олиго(dT) и обнаруживаемые метки, и могут включать множество сайтов клонирования, которые могут иметь распознавание XbaI.

В некоторых вариантах реализации область 5′ НТО и/или 3′ НТО могут быть обеспечены в качестве фланкирующих областей. Множество 5′ или 3′ НТО могут быть включены в фланкирующие области и могут быть из одной или разных последовательностей. Любая часть фланкирующих областей, включая их отсутствие, может быть кодон-оптимизированной, и любая может независимо содержать одну или более различных структурных или химических модификаций до и/или после оптимизации кодонов.

После оптимизации (при необходимости) полинуклеотидные компоненты восстанавливают и трансформируют в вектор, такой как, но не ограничиваясь ими, плазмиды, вирусы, космиды и искусственные хромосомы. Например, оптимизированный полинуклеотид может быть восстановлен и трансформирован в химически компетентные E. coli, дрожжи, нейроспоры, маис, дрозофилы и т.д., где получают многокопийные плазмидоподобные или хромосомные структуры способами, описанными в настоящем документе.

Синтетические полинуклеотиды и их аналоги нуклеиновых кислот играют важную роль в исследовании и изучении биохимических процессов. Разработаны различные ферментативные и химические способы синтеза полинуклеотидов и нуклеиновых кислот, в частности, полинуклеотидов и нуклеиновых кислот, входящих в состав NAV согласно настоящему изобретению, как описано infra.

Синтез: Ферментативные способы

In Vitro транскрипционный ферментативный синтез

кДНК, кодирующая полинуклеотиды, описанные в настоящем документе, может быть транскрибирована с применением in vitro транскрипционной (IVT) системы. Указанная система обычно содержит транскрипционный буфер, нуклеотидтрифосфаты (НТФ), ингибитор РНКазы и полимеразу. НТФ могут быть получены на месте, могут быть выбраны среди предложений поставщиков или могут быть синтезированы так, как описано в настоящем документе. НТФ могут быть выбраны из, но не ограничиваясь ими, тех, которые описаны в настоящем документе, включая природные и неприродные (модифицированные) НТФ. Полимераза может быть выбрана из, но не ограничиваясь ими, T7 РНК-полимеразы, T3 РНК-полимеразы и мутантных полимераз, таких как, но не ограничиваясь ими, полимеразы, способные к внедрению полинуклеотидов (например, модифицированные нуклеиновые кислоты).

РНК-полимеразы, подходящие для синтеза

Любое количество РНК-полимераз или вариантов может быть использовано в синтезе полинуклеотидов согласно настоящему изобретению.

РНК-полимеразы могут быть модифицированы вставкой или делецией аминокислот в последовательности РНК-полимеразы. В качестве неограничивающего примера, РНК-полимераза может быть модифицирована так, что она демонстрирует повышенную способность к внедрению 2ʹ-модифицированного нуклеотидтрифосфата по сравнению с немодифицированной РНК-полимеразой (см. международную публикацию WO2008078180 и патент США 8101385; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

Варианты могут быть получены посредством выделения РНК-полимеразы, оптимизации последовательности аминокислот и/или нуклеиновых кислот РНК-полимеразы, и/или с применением других способов, известных в данной области техники. В качестве неограничивающего примера, варианты T7 РНК-полимеразы могут быть выделены с помощью системы непрерывного направленного развития, описанной в публикации Esvelt et al. (Nature (2011) 472(7344):499-503; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки), где клоны T7 РНК-полимеразы могут кодировать по меньшей мере одну мутацию, такую как, но не ограничиваясь ими, лизин в положении 93, замещающий треонин (K93T), I4M, A7T, E63V, V64D, A65E, D66Y, T76N, C125R, S128R, A136T, N165S, G175R, H176L, Y178H, F182L, L196F, G198V, D208Y, E222K, S228A, Q239R, T243N, G259D, M267I, G280C, H300R, D351A, A354S, E356D, L360P, A383V, Y385C, D388Y, S397R, M401T, N410S, K450R, P451T, G452V, E484A, H523L, H524N, G542V, E565K, K577E, K577M, N601S, S684Y, L699I, K713E, N748D, Q754R, E775K, A827V, D851N или L864F. В качестве другого неограничивающего примера, варианты T7 РНК-полимеразы могут кодировать по меньшей мере мутацию, описанную в США № 20100120024 и 20070117112; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Варианты РНК-полимеразы также могут включать, но не ограничиваются ими, замещающие варианты, консервативные аминокислотные замены, вставочные варианты, делеционные варианты и/или ковалентные производные.

В одном из вариантов реализации полинуклеотид может быть сконструирован для его распознавания РНК-полимеразами дикого типа или вариантными РНК-полимеразами. Для этого полинуклеотид может быть модифицирован так, чтобы он содержал сайты или области изменений последовательности относительно дикого типа или исходного полинуклеотида.

Реакции синтеза полинуклеотида или нуклеиновой кислоты могут быть проведены ферментативными способами с применением полимераз. Полимеразы катализируют образование фосфодиэфирных связей между нуклеотидами в полинуклеотиде или цепи нуклеиновой кислоты. Известные в настоящее время ДНК-полимеразы могут быть классифицированы на различные семейства на основании сравнения аминокислотной последовательности и анализа кристаллической структуры. ДНК-полимераза I (pol I) или семейство полимераз A, включая фрагменты Кленова E. Coli, ДНК полимеразу I Bacillus, ДНК-полимеразы Thermus aquaticus, (Taq) и T7 РНК- и ДНК-полимеразы, относятся к наиболее изученным полимеразам указанных семейств. Другое крупное семейство представляет собой семейство ДНК-полимеразы α (pol α) или полимеразы B, включая все эукариотические реплицирующие ДНК-полимеразы и полимеразы фагов T4 и RB69. Несмотря на то, что они используют схожий каталитический механизм, указанные семейства полимераз отличаются по субстратной специфичности, эффективности внедрения аналога субстрата, степени и скорости удлинения праймера, способу синтеза ДНК, активности экзонуклеазы и чувствительности к ингибиторам.

ДНК-полимеразы также выбраны на основании необходимых оптимальных реакционных условий, таких как температура реакции, рН и концентрации матрицы и праймера. Иногда используют комбинацию более чем одной ДНК-полимеразы для достижения требуемого размера фрагмента ДНК и эффективности синтеза. Например, ученые Cheng et al. увеличивали рН, добавляли глицерин и диметилсульфоксид, сокращали время денатурации, увеличивали время удлинения и использовали вторичную термостабильную ДНК-полимеразу, которая обладает активностью экзонуклеазы в направлении от 3ʹ к 5ʹ для эффективной амплификации длинных мишеней из клонированных вставок и человеческой геномной ДНК (Cheng et al., PNAS, том 91, 5695-5699 (1994), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). РНК-полимеразы из бактериофага T3, T7 и SP6 широко используют для получения РНК для биохимических и биофизических исследований. РНК-полимеразы, кэпирующие ферменты и поли-A полимеразы описаны в параллельной заявке PCT/US2013/054635 (M032), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации РНК-полимераза, которая может быть использована в синтезе химерных полинуклеотидов, описанных в настоящем документе, представляет собой Syn5 РНК-полимеразу (см. Zhu et al. Nucleic Acids Research 2013, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Недавно авторами Zhu et al. была описана Syn5 РНК-полимераза из морского цианофага Syn5, где они также идентифицировали промоторную последовательность (см. Zhu et al. Nucleic Acids Research 2013, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Zhu et al. обнаружили, что Syn5 РНК-полимераза катализирует синтез РНК в более широком диапазоне температур и солености, чем T7 РНК-полимераза. Кроме того, было обнаружено, что требования для инициации нуклеотида на промоторе являются менее жесткими для Syn5 РНК-полимеразы, чем для T7 РНК-полимеразы, что обеспечивает перспективность применения Syn5 РНК-полимеразы для синтеза РНК.

В одном из вариантов реализации Syn5 РНК-полимераза может быть использована в синтезе химерных полинуклеотидов, описанных в настоящем документе. В качестве неограничивающего примера, Syn5 РНК-полимераза может быть использована в синтезе химерного полинуклеотида, требующего точного 3ʹ-конца.

В одном из вариантов реализации промотор Syn5 может быть использован в синтезе химерных полинуклеотидов. В качестве неограничивающего примера промотор Syn5 может представлять собой 5ʹ-ATTGGGCACCCGTAAGGG-3ʹ (SEQ ID NO: 2041), описанный в публикации Zhu et al. (Nucleic Acids Research 2013, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации Syn5 РНК-полимераза может быть использована в синтезе химерных полинуклеотидов, содержащих по меньшей мере одну химическую модификацию, описанную в настоящем документе и/или известную в данной области техники. (см., например, внедрение псевдо-UTP и 5Me-CTP, описанное в публикации Zhu et al. Nucleic Acids Research 2013, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации химерные полинуклеотиды, описанные в настоящем документе, могут быть синтезированы с помощью Syn5 РНК-полимеразы, которая очищена с применением модифицированной и улучшенной технологии очистки, описанной в публикации Zhu et al. (Nucleic Acids Research 2013, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

Различные инструменты генной инженерии основаны на ферментативной амплификации гена-мишени, который действует как матрица. Для изучения последовательностей отдельных генов или определенных рассматриваемых областей, и для других исследовательских потребностей необходимо создать множество копий гена-мишени из небольшого образца полинуклеотидов или нуклеиновых кислот. Такие способы могут быть использованы при получении полинуклеотидов согласно настоящему изобретению.

Полимеразная цепная реакция (GWH) находит широкое применение для быстрой амплификации гена-мишени, а также геномного картирования и секвенирования. Ключевые компоненты для синтеза ДНК включают целевые молекулы ДНК в качестве матрицы, праймеры, комплементарные концам спиралей целевой ДНК, дезоксинуклеозидтрифосфаты (дНТФ) в качестве строительных блоков и ДНК-полимеразу. Поскольку ПЦР протекает через стадии денатурации, отжига и удлинения, то вновь полученные молекулы ДНК могут действовать в качестве матрицы для следующего цикла репликации, что обеспечивает экспоненциальную амплификацию целевой ДНК. Для ПЦР необходим цикл нагревания и охлаждения для денатурации и отжига. Варианты базовых ПЦР включают, но не ограничиваются ими, асимметричную ПЦР (см., например, Innis et al., PNAS, том 85, 9436-9440 (1988), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки), обратную ПЦР (см., например, Ochman et al., Genetics, том 120(3), 621-623, (1988), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки) и ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) (см., например, Freeman et al., BioTechniques, том 26(1), 112-22, 124-5 (1999), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). В ОТ-ПЦР одноцепочечная РНК представляет собой требуемую мишень и превращается сначала в двухцепочечную ДНК под действием обратной транскриптазы.

Разработаны различные изотермические технологии in vitro амплификации нуклеиновой кислоты в качестве альтернативы или дополнения ПЦР. Например амплификация с замещением цепей (SDA) основана на способности рестрикционного фермента образовывать одноцепочечный разрыв (Walker et al., PNAS, том 89, 392-396 (1992), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Последовательность распознавания рестрикционного фермента вставляется в ренатурированную последовательность праймера. Праймеры удлиняются посредством ДНК-полимеразы и дНТФ с образованием дуплекса. Только одна спираль дуплекса расщепляется рестрикционным ферментом. Затем каждая одноцепочечная спираль доступна в качестве матрицы для последующего синтеза. SDA не требует сложного температурного регулирования цикла, как в ПЦР.

Амплификация, основанная на последовательности нуклеиновых кислот (NASBA), также называемая амплификацией, опосредованной транскрипцией (TMA), также представляет собой изотермический способ амплификации, в котором используют комбинацию ДНК полимеразы, обратной транскриптазы, РНКазы H и T7 РНК-полимеразы (Compton, Nature, том 350, 91-92 (1991), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Целевую РНК используют в качестве матрицы, и обратная транскриптаза обеспечивает синтез ее комплементарной ДНК спирали. РНКаза H гидролизует матрицу РНК, обеспечивая пространство для синтеза ДНК полимеразой ДНК спирали, комплементарной первой ДНК спирали, которая комплементарна целевой РНК, с образованием дуплекса ДНК. T7 РНК полимераза непрерывно создает комплементарные спирали РНК указанного дуплекса ДНК. Указанные спирали РНК действуют как матрицы для новых циклов синтеза ДНК, что приводит к амплификации гена-мишени.

Амплификация по типу катящегося кольца (RCA) обеспечивает амплификацию одноцепочечного кольцевого полинуклеотида и включает множество циклов изотермического ферментативного синтеза, где Ф29 ДНК-полимераза удлиняет праймер посредством непрерывного продвижения вокруг полинуклеотидного кольца для репликации его последовательности снова и снова. Таким образом получают линейную копию кольцевой матрицы. Затем праймер может быть ренатурирован с указанной линейной копией, и может быть синтезирована его комплементарная цепь (Lizardi et al., Nature Genetics, том 19, 225-232 (1998), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Одноцепочечная кольцевая ДНК также может служить в качестве матрицы для синтеза РНК в присутствии РНК-полимеразы (Daubendiek et al., JACS, том 117, 7818-7819 (1995), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Обратная быстрая амплификация концов кДНК (RACE) RCA описана в публикации Polidoros et al. (BioTechniques, том 41, 35-42 (2006), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Информационную РНК (мРНК) обратно транскрибируют в кДНК с последующей обработкой РНКазой H для выделения кДНК. Затем кДНК закольцовывают посредством лигазы CircLigase до кольцевой ДНК. Амплификацию полученной кольцевой ДНК проводят с помощью RCA.

Любой из описанных выше способов может быть использован при получении одной или более областей полинуклеотидов согласно настоящему изобретению (например, антиген-кодирующих полинуклеотидов, входящих в состав NAV согласно настоящему изобретению).

Широко используют также сборку полинуклеотидов или нуклеиновых кислот (например, антиген-кодирующих полинуклеотидов или нуклеиновых кислот) с помощью лигазы. ДНК или РНК лигазы промотируют межмолекулярное лигирование 5ʹ и 3ʹ концов полинуклеотидных цепей посредством образования фосфодиэфирной связи. Лигазная цепная реакция (ЛЦР) представляет собой перспективную технологию диагностики, основанную на том принципе, что два примыкающих полинуклеотидных зонда гибридизуются с одной спиральной гена-мишени и связываются друг с другом посредством лигазы. При отсутствии гена-мишени или в случае наличия несовпадения в гене-мишени, такого как однонуклеотидный полиморфизм (SNP), зонды не могут быть связаны (Wiedmann et al., PCR Methods and Application, том 3 (4), s51-s64 (1994), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). ЛЦР может быть комбинирована с различными технологиями амплификации для увеличения чувствительности обнаружения или для увеличения количества продуктов, если ее используют для синтеза полинуклеотидов и нуклеиновых кислот.

В настоящее время в продаже присутствуют несколько наборов для получения библиотек нуклеиновых кислот. Они содержат ферменты и буферы для превращения небольшого количества образцов нуклеиновых кислот в индексированную библиотеку для последующих применений. Например, ДНК фрагменты могут быть помещены в набор для получения библиотеки ДНК NEBNEXT® ULTRA^TM производства NEWENGLAND BIOLABS® для получения конца, лигирования, выбора размера, очистки, ПЦР амплификации и окончательной очистки.

Продолжаются постоянные работы по усовершенствованию технологий амплификации. Например, в патенте США 8367328, Asada et al., полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки, описано применение энхансера реакции для увеличения эффективности реакций синтеза ДНК посредством ДНК-полимераз. Энхансер реакции содержит кислотное соединение или катионные комплексы кислотного соединения. В патенте США 7384739, Kitabayashi et al., полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки, описано соединение, обеспечивающее карбоксилат-ион, которое промотирует ферментативный синтез ДНК, где соединение, обеспечивающее карбоксилат-ион, выбрано из щавелевой кислоты, малоновой кислоты, сложных эфиров щавелевой кислоты, сложных эфиров малоновой кислоты, солей малоновой кислоты и сложных эфиров малеиновой кислоты. В патенте США 7378262, Sobek et al., полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки, описана ферментная композиция для увеличения вероятности ДНК амплификаций. Указанная композиция содержит один фермент с 3'-экзонуклеазной активностью, но без полимеразной активности, и другой фермент, представляющий собой полимеразу. Оба фермента являются термостабильными и обратимо модифицированными для обеспечения их инактивации при низких температурах.

В патенте США № 7550264, Getts et al., полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки, описан многостадийный синтез молекул смысловой РНК, которые проводят посредством присоединения олигодезоксинуклеотидных хвостов к 3'-концу молекул кДНК и инициации транскрипции РНК с помощью РНК-полимеразы. В патенте США патента США № 2013/0183718, Rohayem, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки, описан синтез РНК с помощью РНК-зависимых РНК-полимераз (RdRp), демонстрирующих активность РНК-полимеразы, на одноцепочечных ДНК матрицах. Олигонуклеотиды с нестандартными нуклеотидами могут быть синтезированы посредством ферментативной полимеризации путем приведения в контакт матрицы, содержащей нестандартные нуклеотиды, со смесью нуклеотидов, комплементарных нуклеотидам указанной матрицы, как описано в патенте США № 6617106, Benner, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

Синтез: Твердофазный химический синтез

Химерные полинуклеотиды или кольцевые полинуклеотиды согласно настоящему изобретению (например, антиген-кодирующие полинуклеотиды, входящие в состав NAV согласно настоящему изобретению) могут быть получены целиком или частично с применением твердофазных технологий.

Твердофазный химический синтез полинуклеотидов или нуклеиновых кислот представляет собой автоматизированный способ, в котором молекулы иммобилизуют на твердой подложке и поэтапно синтезируют в растворе реагента. Примеси и избыток реагентов смывают, и нет необходимости в очистки после каждой стадии. Автоматизация процесса может быть обеспечена с помощью управляемого компьютером твердофазного синтезатора. Твердофазный синтез обеспечивает возможность быстрого получения полинуклеотидов или нуклеиновых кислот в относительно крупных масштабах, что обеспечивает коммерческую доступность некоторых полинуклеотидов или нуклеиновых кислот. Кроме того, его используют для сайт-специфического внедрения химических модификаций в полинуклеотид или последовательности нуклеиновых кислот. Он представляет собой незаменимый инструмент для конструирования модифицированных производных природных нуклеиновых кислот.

В автоматизированном твердофазном синтезе цепь синтезируют в направлении от 3ʹ к 5ʹ. Гидроксильную группу на 3ʹ-конце нуклеозида связывают с твердой подложкой посредством химически расщепляемого или расщепляемого под действием света линкера. Активированные нуклеозидные мономеры, такие как 2ʹ-дезоксинуклеозиды (dA, dC, dG и T), рибонуклеозиды (A, C, G и U) или химически модифицированные нуклеозиды последовательно добавляют к нуклеозиду, связанному с подложкой. В настоящее время наиболее широко используют мономеры, представляющие собой 3ʹ-фосфорамидитные производные нуклеозидных строительных блоков. 3ʹ-Атом фосфора активированного мономера связывается с 5ʹ-атомом кислорода нуклеозида, связанного с подложкой, с образованием сложного фосфит-триэфира. Для предотвращения побочных реакций все функциональные группы, не участвующие в реакции связывания, такие как 5ʹ-гидроксильная группа, гидроксильная группа у 3ʹ-атома фосфора, 2ʹ-гидроксильная группа в рибонуклеозидных мономерах и аминогруппы в пуриновых или пиримидиновых основаниях, блокируют с помощью защитных групп. Следующая стадия включает окисление сложного фосфит-триэфира с образованием сложного фосфат-триэфира или фосфотриэфира, где атом фосфора является пятивалентным. Затем удаляют защитную группу у 5ʹ-гидроксильной группы в конце растущей цепи, подготавливая к связыванию со следующим активированным мономерным строительным блоком. По окончании синтеза добавляют расщепляющий агент, такой как аммиак или гидроксид аммония, для удаления всех защитных групп и высвобождения полинуклеотидных цепей из твердой подложки. Для расщепления полинуклеотидной цепи также может быть использован свет. Затем продукт может быть дополнительно очищен с помощью жидкостной хроматографией высокого давления (ВЭЖХ) или электрофореза.

В твердофазном синтезе полинуклеотидная цепь ковалентного связана с твердой подложкой через ее 3'-гидроксильную группу. Твердые подложки представляют собой нерастворимые частицы, также называемые смолами, обычно имеющие диаметр 50-200 мкм. В настоящее время доступные многочисленные типы смол, описанных в публикации ʺSolid-phase supports for polynucleotide synthesisʺ, Guzaev (Guzaev, Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, 3.1.1-3.1.60 (2013), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Наиболее распространенные материалы для смол включают полистирольные гранулы с высокой степенью поперечной сшивки и гранулы из стекла с контролируемым размером пор (CPG). Поверхность гранул может быть обработана для обеспечения функциональных групп, таких как амино- или аминометильные группы, которые могут быть использованы в качестве точек крепления линкеров с нуклеозидами связок. Они могут быть воплощены в колонках, многолуночных планшетах, микроматрицах или микрочипах. Колоночный формат обеспечивает возможность относительно крупномасштабного синтеза полинуклеотидов или нуклеиновых кислот. Смолы удерживают между фильтрами колонки, через которые могут свободно проходить все реагенты и растворители. Многолуночные планшеты, микроматрицы или микрочипы разработаны специально для экономичного мелкомасштабного синтеза. На одном микроматричном чипе может быть получено до миллиона полинуклеотидов. Однако степень погрешности синтеза на основе микрочипа выше, чем в традиционных колоночных способах (Borovkov et al., Nucleic Acids Research, том 38(19), e180 (2010), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Многолуночные планшеты обеспечивают возможность одновременного параллельного синтеза полинуклеотидов или нуклеиновых кислот с различными последовательностями (Sindelar, et al., Nucleic Acids Research, том 23, 982-987 (1995), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Загрузка на твердые подложки ограничена. Кроме того, по мере протекания удлинения, морфология и плотность растущих цепей на твердых подложках может препятствовать взаимодействую новых мономеров с концевыми группами растущих цепей. Следовательно, количество монономеров, которые могут быть добавлены к растущей цепи, также ограничено.

Линкеры прикреплены к твердой подложке для дополнительного удлинения цепи. Они устойчивы к действию всех реагентов, используемых в процессе синтеза, за исключением реагентов, используемых в конце синтеза, когда цепь отделяют от твердой подложки. Твердые подложки со специфическим нуклеозидным линкером, т.е. A, C, dT, G или U, могут быть использованы для получения полинуклеотидов с A, C, T, G или U в качестве первого нуклеотида в последовательности, соответственно. Универсальные твердые подложки с ненуклеозидными линкерами могут быть использованы для всех полинуклеотидных последовательностей (патент США 6653468, Guzaev et al., полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки). Для универсальных подложек разработаны многочисленные ненуклеозидные линкеры, многие из которых имеют две вицинальные гидроксильные группы. Например, сукцинильная группа представляет собой часто используемый линкер.

В данном контексте линкер относится к группе атомов, например, 10-1000 атомов, и может состоять из атомов или групп, таких как, но не ограничиваясь ими, углерод, амино, алкиламино, кислород, сера, сульфоксид, сульфонил, карбонил и имин. Линкер может быть присоединен к модифицированному нуклеозиду или нуклеотиду у фрагмента азотистого основания или сахара. Линкер может иметь в основе нуклеиновую кислоту или может быть ненуклеозидным. Линкер может иметь достаточную длину, чтобы не препятствовать внедрению в последовательность нуклеиновой кислоты. Линкер может быть использован для любой подходящей цели, такой как образование мультимеров (например, посредством связывания двух или более молекул химерных полинуклеотидов) или конъюгатов, а также для введения терапевтической молекулы или внедрения метки, как описано в настоящем документе. Примеры химических групп, которые могут быть внедрены в линкер, включают, но не ограничиваются ими, алкил, алкенил, алкинил, амидо, амино, простой эфир, простой тиоэфир, сложный эфир, алкилен, гетероалкилен, арил или гетероциклил, каждый из которых может быть необязательно замещен, как описано в настоящем документе. Примеры линкеров включают, но не ограничиваются ими, ненасыщенные алканы, полиэтиленгликоли (например, этилен- или пропиленгликольные мономерные единицы, например, диэтиленгликоль, дипропиленгликоль, триэтиленгликоль, трипропиленгликоль, тетраэтиленгликоль или тетраэтиленгликоль), и полимеры декстрана и их производные. Другие примеры включают, но не ограничиваются ими, расщепляемые фрагменты в линкере, такие как, например, дисульфидная связь (-S-S-) или азосвязь (-N=N-), которые могут быть расщеплены с помощью восстанавливающего агента или фотолиза. Неограничивающие примеры селективно расщепляемой связи включают амидную связь, которая может быть расщеплена, например, с помощью трис(2-карбоксиэтил)фосфина (TCEP) или других восстанавливающих агентов и/или фотолиза, а также сложноэфирную связь, которая может быть расщеплена, например, кислотным или щелочным гидролизом.

Помимо функциональных групп в активированном мономере и растущей цепи, необходимых для реакции связывания для удлинения цепи, все другие функциональные группы должны быть защищены во избежание побочных реакций. Условия защиты и снятия защиты, а также выбор подходящих защитных групп могут быть легко установлены специалистом в данной области техники. Химия защитных групп представлена и/или описана, например, в публикации Greene, et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 2ое изд., Wiley & Sons, 1991, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Например, 5ʹ-гидроксильная группа в активированных нуклеозидных фосфорамидитных мономерах может быть защищена с помощью 4,4′-диметокситритила (DMT), а гидроксильная группа у атома фосфора может быть защищена с помощью 2-цианоэтила. Экзоциклические аминогруппы у оснований A, C, G могут быть защищены ацильными группами.

В системе твердофазного синтеза важна реакционная способность активированных мономеров, что обусловлено гетерогенностью среды. В большинстве твердофазных синтезов используют фосфорамидитные нуклеозиды, механизм которых рассмотрен выше. Другой пример активированного мономера представляет собой нуклеозид H-фосфонаты (Abramova, Molecules, том 18, 1063-1075 (2013), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Необходим большой избыток реагентов, таких как мономеры, окислительные агенты и агенты для снятия защиты, для обеспечения высокого выхода в системе твердофазного синтеза.

Продолжаются научные исследования и разработки для дальнейшего улучшения способа твердофазного синтеза. Например, вместо хорошо изученного синтеза от 3ʹ к 5ʹ в патенте США № 8309707 и в публикации патента США № 2013/0072670, Srivastava et al., описан синтез РНК от 5ʹ к 3ʹ с применением нового фосфорамидитного и нового нуклеозидного производного, что облегчает модификацию синтетической РНК на 3ʹ-конце. В заявке PCT WO2013123125, Church et al., полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки, описана сборка целевой последовательности нуклеиновой кислоты из множества подпоследовательностей, где смолы с подпоследовательностями помещают в каплю эмульсии. Подпоследовательности отщепляются от смолы и собираются в капле эмульсии. Для снижения стоимости твердых подложек разработана многоразовая твердая подложка CPG с линкером из гидрохинон-O, Oʹ-диуксусной кислоты (Q-линкер) (Pon et al., Nucleic Acid Research, том 27, 1531-1538 (1999), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

Разработаны также новые защитные группы для твердофазного синтеза. Nagat et al. успешно синтезировали РНК длиной 110 нуклеотидов с последовательностью потенциального предшественника микроРНК, используя 2-цианоэтоксиметил (CEM) в качестве 2ʹ-гидроксизащитной группы (Shiba et al., Nucleic Acids Research, том 35, 3287-3296 (2007), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Также с применением CEM в качестве 2ʹ-O-защитной группы была синтезирована мРНК из 130 нуклеотидов, которая кодирует пептид из 33 аминокислот, который содержит последовательность глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1). Биологическая активность искусственной мРНК из 130 нуклеотидов показана выработкой GLP-1 в системе бесклеточного синтеза белка и в клетках яичника китайского хомячка (CHO) (Nagata et al., Nucleic Acids Research, том 38(21), 7845-7857 (2010), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Новые защитные группы для твердофазного синтеза мономеров включают, но не ограничиваются ими, карбонатные защитные группы, описанные в патенте США № 8309706, Dellinger et al., 2ʹ-гидроксил-защитные группы ортоэфирного типа и гидроксил-защитные группы ацилкарбонатного типа, описанные в патенте США № 8242258, Dellinger et al., 2ʹ-гидроксилтиоуглеродную защитную группу, описанную в патенте США № 8202983, Dellinger et al., 2ʹ-силилсодержащую тиокарбонатную защитную группу, описанную в патенте США № 7999087, Dellinger et al., 9-флуоренилметоксикарбонильные (FMOS) производные в качестве аминозащитной группы, описанные в патенте СШАPat. № 7667033, Alvarado, фторид-лабильную 5ʹ-силильную защитную группу, описанную в патенте США № 5889136, Scaringe et al., и пиксильные защитные группы, описанные в публикации патента США № 2008/0119645, Griffey et al., полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В публикации патента США № 2011/0275793, Debart et al., полное подержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки, описан синтез РНК с применением защитной группы пероксида водорода в положении 2ʹ рибозы, которая может быть снята с помощью основания. Новые твердые подложки включают полимеры, получаемые из мономеров, содержащих защищенную гидроксиполиC_2-4 алкиленоксидную цепь, присоединенную к полимеризуемому звену, описанные в патенте США № 7476709, Moody et al., полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

Синтез: Жидкофазный химический синтез

Синтез химерных полинуклеотидов или кольцевых полинуклеотидов согласно настоящему изобретению (например, антиген-кодирующих полинуклеотидов, входящих в состав NAV согласно настоящему изобретению) посредством последовательного присоединения мономерных строительных блоков может быть осуществлен в жидкой фазе. Ковалентная связь образуется между мономерами или между концевой функциональной группой растущей цепи и поступающим мономером. Функциональные группы, не участвующие в реакции, должны быть временно защищены. После присоединения каждого мономерного строительного блока реакционную смесь очищают передо добавлением следующего мономерного строительного блока. Функциональная группа на одном конце цепи должна быть освобождена от защиты для обеспечения возможности взаимодействия со следующими мономерными строительными блоками. Жидкофазный синтез является трудоемким и затратным по времени, и не может быть автоматизирован. Несмотря на ограничения, жидкофазный синтез все еще находит применение при получении коротких полинуклеотидов в крупном масштабе. Благодаря однородности системы, нет необходимости в большом избытке реагентов, и указанный способ является в этом отношении экономичным.

Синтез: Комбинация способов синеза

Способы синтеза, описанные выше, имеют свои преимущества и недостатки. Предприняты попытки для комбинирования указанных способов для преодоления недостатков. Такие комбинации способов входят в объем настоящего изобретения.

Короткие полинуклеотидные цепи из 2-4 нуклеотидов могут быть получены в жидкой фазе с последующим связыванием с твердой подложкой для проведения реакций удлинения посредством твердофазного синтеза. Разработан высокоэффективный жидкофазный (HELP) синтез, в котором используют гранулы из монометилового эфира полиэтиленгликоля (MPEG) в качестве подложки для мономерных строительных блоков. MPEG растворим в метиленхлориде и в пиридине, но выпадает в осадок из диэтилового эфира. Выбирая подходящий растворитель, в однородной жидкофазной системе может быть проведена реакция связывания между мономерами или между растущей цепью и поступающим мономером, связанным на MPEG. Затем смесь может быть промыта диэтиловым эфиром для простого осаждения и очистки продукта (Bonora et al., Nucleic Acids Research, том 18, 3155-3159 (1990), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). В патенте США № 8304532, Adamo et al., полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки, описан синтез олигонуклеотида в растворной фазе, где по меньшей мере некоторые реагенты нанесены на твердую подложку.

Применение твердофазного или жидкофазного химического синтеза в комбинации с ферментативным лигированием обеспечивает эффективный способ получения длинноцепочечных полинуклеотидов, которые не могут быть получены только химическим синтезом. Moore и Sharp описывают получение фрагментов РНК из 10-20 нуклеотидов посредством химического синтеза, в которые могут быть внедрены сайт-специфические модификации, отжиг указанных фрагментов до мостика кДНК и последующую сборку фрагментов с T4 ДНК-лигазой (Moore et al., Science, том 256, 992-997 (1992), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

Твердофазный синтезатор может обеспечивать получение достаточного количества полинуклеотидов или нуклеиновых кислот с хорошей чистотой для проведения ПЦР и других технологий амплификации. Компания Agilent Technologies разработала микроматрицы, которые имеются в продаже. Полинуклеотиды могут быть синтезированы на микроматричной подложке, расщеплены сильным основанием или светом, с последующей ПЦР-амплификацией для получения библиотеки полинуклеотидов (Cleary et al., Nature Methods, том 1(3), 241-247 (2004), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

Синтез: Синтез областей малого размера

Области или подобласти полинуклеотидов согласно настоящему изобретению (например, антиген-кодирующих полинуклеотидов, входящих в состав NAV согласно настоящему изобретению) могут содержать малые молекулы РНК, такие как миРНК, и, следовательно, могут быть синтезированы таким же образом. Существует несколько способов получения миРНК, таких как химический синтез с применением соответствующих защищенных рибонуклеозид-фосфорамидитов, in vitro транскрипция, векторы экспрессии миРНК и экспрессионные кассеты ПЦР. Sigma-Aldrich® является одним из поставщиком миРНК и синтезирует миРНК с применением рибонуклеозид-фосфорамидитных мономеров, защищенных в 2ʹ-положении трет-бутилметилсилильной (TBDMS) группой. Твердофазный химический синтез проводят с помощью сверхбыстрого параллельного синтеза (UFPS) и сверхбыстрого параллельного снятия защиты (UFPD) разработки SIGMA-ALDRICH® для достижения высокой эффективности связывания и быстрого снятия защиты. Конечные продукты миРНК могут быть очищены с помощью ВЭЖХ или электрофореза в полиакриламидном геле (PAGE). Такие способы могут быть использованы для синтеза областей или подобластей химерных полинуклеотидов.

In vitro транскрипция и экспрессия из вектора или полученной методом ПЦР кассеты миРНК требует подходящих матриц для получения миРНК. Имеющийся в продаже набор для создания миРНК AMBION® SILENCER® обеспечивает получение миРНК посредством in vitro транскрипции ДНК матриц и содержит необходимые ферменты, буферы, праймеры. Такие способы могут быть использованы для синтеза областей или подобластей химерных полинуклеотидов.

Синтез: Лигирование полинуклеотидных областей или подобластей

Полинуклеотиды согласно настоящему изобретению (например, антиген-кодирующие полинуклеотиды, входящие в состав NAV согласно настоящему изобретению), такие как химерные полинуклеотиды и/или кольцевые полинуклеотиды, могут быть получены лигированием одной или более областей или подобластей.

Лигирование представляет собой незаменимый инструмент для сборки полинуклеотида или фрагментов нуклеиновой кислоты в более крупные конструкты. Фрагменты ДНК могут быть соединены посредством катализируемой лигазой реакции для получения рекомбинантной ДНК с различными функциями. Два олигодезоксинуклеотида, один с 5ʹ-фосфорильной группой, и другой со свободной 3ʹ-гидроксильной группой, служат в качестве субстратов для ДНК-лигазы. Олигодезоксинуклеотиды с флуоресцентными или хемилюминесцентными метками также могут служить в качестве субстратов ДНК-лигазы (Martinelli et al., Clinical Chemistry, том 42, 14-18 (1996), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). РНК-лигазы, такие как T4 РНК-лигаза, катализируют образование фосфодиэфирной связи между двумя одноцепочечными олигорибонуклеотидами или фрагментами РНК. Синтезированы копии крупных ДНК конструктов с помощью комбинации полинуклеотидных фрагментов, термостабильных ДНК-полимераз и ДНК-лигаз. В публикации патента США № 2009/0170090, Ignatov et al., полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки, описано усовершенствование PCT, особенно увеличение выхода ПЦР протяженных фрагментов и/или матричной ПЦР амплификации низкокопийной ДНК с применением ДНК-лигазы в дополнение к ДНК-полимеразе.

Лигазы могут быть использованы с другими ферментами для получения требуемых химерных полинуклеотидов или молекул нуклеиновых кислот, а также для проведения анализа генома. Например, опосредованная лигированием селективная ПЦР-амплификация описана в США № 0735144, Kato. Комплементарные ДНК (кДНК), обратно транскрибированные из полученных из ткани или клетки РНК или ДНК, расщепляют на фрагменты рестрикционными ферментами типа IIS; полное содержание указанной публикации включено в настоящий документ посредством ссылки. Биотинилированные адаптерные последовательности прикрепляют к указанным фрагментам с помощью ДНК-лигаз E. coli. Затем меченные биотином фрагменты ДНК иммобилизуют на покрытых стрептавидином гранулах для последующего анализа.

Лигирующий шунт или олигомерный лигирующий шунт представляет собой олигонуклеотид, который используют для обеспечения сайта отжига или лигирующей матрицы для соединения двух концов одной нуклеиновой кислоты, т.е. внутримолекулярного связывания, или двух концов двух нуклеиновых кислот, т.е. межмолкулярного связывания, с применением лигазы или другого фермента с активностью лигазы. Лигирующий шунт удерживает концы рядом друг с другом и создает лигирующее сочленение между 5′-фосфорилированным и 3′-гидроксилированными концами, подлежащими лигированию.

В одном из вариантов реализации опосредованное шунтом лигирование или метод шунтового лигирования может быть использован для синтеза химерных полинуклеотидов, описанных в настоящем документе. Химерный полинуклеотид может быть собран способом, который не зависит от наличия сайтов расщепления рестрикционной эндонуклеазы, например, способом, описанным в публикации международного патента № WO2012138453, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Опосредованное шунтом лигирование обеспечивает возможность быстрого синтеза конструкта с применением контролируемого соединения колец в цепочку и без необходимости или с ограниченной необходимостью внедрения рестрикционных сайтов в связывающих областях. В качестве неограничивающего примера, шунтовое лигирование может быть использовано для присоединения по меньшей мере одной нетранслируемой области к кодирующей области химерного полинуклеотида. В одном из вариантов реализации шунтовое лигирование может быть использовано в комбинации с другими способами синтеза для синтеза химерных полинуклеотидов, описанных в настоящем документе.

Если 5′-фосфорилированный и 3′-гидроксильный концы нуклеиновых кислот лигированы при отжиге концов с лигирующим шунтом, так что указанные концы оказываются примыкающими, то могут быть использованы ферменты, такие как, но не ограничиваясь ими, T4 ДНК-лигаза, ДНК-лигаза AMPLIGASE® (EPICENTRE® Technologies), ДНК-лигаза Tth, ДНК-лигаза Tfl или ДНК-лигаза Tsc (Prokaria). Farugui в патенте США № 6368801 (полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки) описывает, что T4 РНК лигаза может эффективно лигировать концы молекул ДНК, которые примыкают друг к другу после гибридизации с РНК шунтом. Таким образом, T4 РНК-лигаза представляет собой подходящую лигазу для соединения концов ДНК с олигомерным лигирующим шунтом, содержащим РНК или модифицированную РНК. Примеры РНК шунтов включают модифицированную РНК, содержащую 2′-фтор-CTP (2ʹ-F-dCTP) и 2′-фтор-UTP (2ʹ-F-dUTP), полученную с помощью набора для транскрипции DURASCRIBE® T7 (EPICENTRE® Technologies), описанную в патенте США № 8137911 и в публикации патента США 2012/0156679, Dahl et al, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Модифицированная РНК, полученная из набора для транскрипции DURASCRIBE® T7, полностью устойчива к расщеплению под действием РНКазы A. ДНК шунт и ДНК лигаза могут быть использованы для получения слияний РНК-белка, описанных в патенте США № 6258558, Szostak et al., полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

Для внутримолекулярного лигирования линейных оцДНК, в патенте США № 7906490, Kool et al., описано конструирование 83-нуклеотидного цикла посредством получения линейных олигодезоксинуклеотидных фрагментов на ДНК синтезаторе с последующим лигированием T4 ДНК-лигазой и двумя 30-нуклеотидными шунтовыми олигонуклеотидами. Закольцовывание линейной смысловой промотор-содержащей кДНК описано в публикации патента США № 2012/0156679, Dahl et al., полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. оцДНК лигаза THERMOPHAGE™ (Prokazyme), которую получают из фага TS2126, который инфицирует Thermus scotoductus, катализирует АТФ-зависимое внутри- и межмолекулярное лигирование ДНК и РНК.

Способ твердофазного химического синтеза, в котором используют фосфорамидитные мономеры, ограничен получением молекул ДНК с короткими спиралями. Чистота продуктов ДНК и выход реакций становятся хуже, если длина превышает 150 оснований. Для синтеза длинных полинуклеотидов с высоким выходом удобнее использовать способ ферментативного лигирования в тандеме с химическим синтезом. Например, Moore и Sharp описывают получение фрагментов РНК из 10-20 нуклеотидов посредством химического синтеза, в которые могут быть внедрены сайт-специфические модификации, отжиг указанных фрагментов до шунта кДНК и последующую сборку фрагментов с T4 ДНК-лигазой (Moore et al., Science, том 256, 992-997 (1992), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Реакции лигирования олигонуклеотидов с T4 РНК-лигазой и ДНК шунтом или полирибонуклеотидом для получения крупных синтетических РНК описаны в публикации Bain et al., Nucleic Acids Research, том 20(16), 4372 (1992), Stark et al., RNA, том 12, 2014-2019 (2006), и в заявке на патент США № 2005/0130201, Deras et al., полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. 5ʹ-Кэп и 3ʹ-полиA хвост зачастую присоединяют посредством ферментативного присоединения к олигонуклеотиду, синтезированному твердофазными методами. В качестве неограничивающего примера, синтезирована синтетическая кэпированная 42-мерная мРНК в трех фрагментах, ферментативно лигированных так, как описано в публикации Iwase et al. (Nucleic Acids Research, том 20, 1643-1648 (1992), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). В качестве другого примера, получен мышиный митохондриальный геном размером 16,3 килобаз из 600 перекрывающихся 60-мерных полинуклеотидов. Чередования способов между in vitro рекомбинацией и амплификацией можно повторять до достижения требуемой длины (Gibson et al., Nature Methods, том 7, 901-903 (2010), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Описана также сборка 1,08 мегабаз генома JCVI-syn1.0 Mycoplasma mycoides. В качестве неограничивающего примера, получены кассеты размером 1080 п.о. посредством сборки полинуклеотидных фрагментов, химически полученных в синтезаторе полинуклеотидов. Затем геном собран в три стадии посредством трансформации и гомологичной рекомбинации в дрожжах (Gibson, et al., Science, том 329, 52-56 (2010), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

Проведены исследования по соединению коротких фрагментов ДНК с химическими линкерами. "Клик" химия или "клик" лигирование, реакция циклоприсоединения между азидом и алкином, представляет собой значительный интерес благодаря ее преимуществам, таким как мягкие условия реакции, высокий выход и безвредные побочные продукты. "Клик" химия рассмотрена в публикации Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals, том 24(3), 289-302 (2009), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Клик-лигированием получены ДНК конструкты длиной до 300 оснований, и возможны более длинные последовательности. Данные ПЦР демонстируют, что различные ДНК-полимеразы могут амплифицировать синтезированные ДНК конструкты, полученные клик-лигированием, несмотря на наличие триазольных линкеров между фрагментами, образующимися в реакции циклоприсоединения. In vitro транскрипция и амплификация по типу катящегося кольца также могут быть проведены на синтезированных ДНК конструктах. Клик-лигированием получены также шпилечные рибозимы длиной до 100 нуклеотидов и циклические дуплексы мини-ДНК (El-Sagheer et al., Accounts of Chemical Research, том 45(8), 1258-1267 (2012), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

Последовательное лигирование может быть проведено на твердой подложке. Например, исходные линкерные молекулы ДНК, модифицированные биотином на конце, присоединяют к покрытым стрептавидином гранулам. 3ʹ-Концы линкерных молекул ДНК комплементарны 5ʹ-концам поступающих ДНК фрагментов. Гранулы промывают и собирают после каждой стадии лигирования, а окончательные линейные конструкты высвобождают с помощью мегануклеазы. Указанный способ обеспечивает возможность быстрой и эффективной сборки генов в оптимизированном порядке и ориентации. (Takita, DNA Research, том 20(4), 1-10 (2013), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Меченые полинуклеотиды, синтезированные на твердых подложках, описаны в США № 2001/0014753, Soloveichik et al., и в США № 2003/0191303, Vinayak et al., полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Количественное определение

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению (например, антиген-кодирующие полинуклеотиды, входящие в состав NAV согласно настоящему изобретению) могут быть количественно определены в экзосомах или во время получения из одной или более физиологических жидкостей. В данном контексте "физиологические жидкости" включают периферическую кровь, сыворотку, плазму, асцит, мочу, спинномозговую жидкость (CSF), мокроту, слюну, костный мозг, синовиальную жидкость, внутриглазную жидкость, околоплодную жидкость, ушную серу, грудное молоко, жидкость бронхоальвеолярного лаважа, сперму, секрет простаты, Куперову жидкость или предэякулят, пот, фекальное вещество, волосы, слезы, жидкость кисты, плевральную и перитонеальную жидкость, перикардиальную жидкость, лимфу, химус, хилус, желчь, интерстициальную жидкость, менструальную жидкость, гной, кожное сало, рвотные массы, вагинальные выделения, слизистые выделения, жидкость стула, панкреатический сок, промывные жидкости пазух носа, бронхолегочные аспираты, жидкость полости дробления и пуповинную кровь. В альтернативном варианте экзосомы могут быть выделены из органа, выбранного из группы, состоящей из легкого, сердца, поджелудочной железы, желудка, кишечника, мочевого пузыря, почки, яичника, яичка, кожи, толстой кишки, молочной железы, предстательной железы, головного мозга, пищевода, печени и плаценты.

В способе количественного определения в экзосомах у субъекта получают образец объемом не более 2 мл и выделяют экзосомы посредством эксклюзионной хроматографии, центрифугирования в градиенте плотности, дифференциального центрифугирования, наномембранной ультрафильтрации, захвата на иммуноабсорбенте, аффинной очистки, микрожидкостного разделения или их комбинаций. Во время анализа уровень или концентрация полинуклеотида может представлять собой уровень экспрессии, наличие, отсутствие, усечение или изменение введенного конструкта. Преимущественно проводить корреляцию указанного уровня с одним или более клиническими фенотипами или с анализом биомаркера заболевания человека. Указанный анализ может быть проведен с помощью конструкт-специфических зондов, цитометрии, кОТ-ПЦР, ПЦР в реальном времени, ПЦР, проточной цитометрии, электрофореза, масс-спектрометрии или их комбинаций, а экзосомы могут быть выделены с помощью иммуногистохимических методов, таких как методы твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Экзосомы также могут быть выделены посредством эксклюзионной хроматографии, центрифугирования в градиенте плотности, дифференциального центрифугирования, наномембранной ультрафильтрации, захвата на иммуноабсорбенте, аффинной очистки, микрожидкостного разделения или их комбинаций.

Указанные способы обеспечивают исследователю возможность контролирования в реальном времени уровня полинуклеотидов, оставшихся или доставленных. Это возможно благодаря тому, что полинуклеотиды согласно настоящему изобретению отличаются от эндогенных форм вследствие структурных или химических модификаций.

В одном из вариантов реализации полинуклеотид может быть количественно определен с помощью таких методов как, но не ограничиваясь ими, спектроскопия в ультрафиолетовом-видимом диапазоне (УФ/вид.). Неограничивающий пример УФ/вид. спектрометра представляет собой спектрометр NANODROP® (ThermoFisher, Уолтем, штат Массачусетс). Количественно определенный полинуклеотид может быть проанализирован для определения того, имеет ли полинуклеотид правильный размер, проверки отсутствия разложения полинуклеотида. Разложение полинуклеотида может быть проверено такими методами как, но не ограничиваясь ими, электрофорез в агарозном геле, методы очистки на основе ВЭЖХ, такие как, но не ограничиваясь ими, ВЭЖХ на сильном анионообменнике, ВЭЖХ на слабом анионообменнике, обращенно-фазовая ВЭЖХ (ОФ-ВЭЖХ), и ВЭЖХ гидрофобного взаимодействия (ГФ-ВЭЖХ), жидкостная хроматомасс-спектрометрия (ЖХМС), капиллярный электрофорез (КЭ) и капиллярный гель-электрофорез (КГЭ).

Очистка

Очистка полинуклеотидов согласно настоящему изобретению (например, антиген-кодирующих полинуклеотидов, входящих в состав NAV согласно настоящему изобретению), описанных в настоящем документе, может включать, но не ограничивается ими, очистку полинуклеотида, обеспечение качества и контроль качества. Очистка может быть проведена методами, известными в данной области техники, такими как, но не ограничиваясь ими, очистка на гранулах AGENCOURT® (Beckman Coulter Genomics, Данверс, штат Массачусетс), на гранулах поли-T, на зондах захвата олиго-T LNA^TM (EXIQON® Inc, Ведбек, Дания), или методами очистки на основе ВЭЖХ, такими как, но не ограничиваясь ими, ВЭЖХ на сильном анионообменнике, ВЭЖХ на слабом анионообменнике, обращенно-фазовая ВЭЖХ (ОФ-ВЭЖХ) и ВЭЖХ гидрофобного взаимодействия (ГФ-ВЭЖХ). Термин "очищенный" в отношении полинуклеотида, например, "очищенный полинуклеотид", относится к полинуклеотиду, отделенному от по меньшей мере одной примеси. В данном контексте "примесь" представляет собой любое соединение, которое обусловливает непригодность, загрязненность или низкосортность другого соединения. Таким образом, очищенный полинуклеотид (например, ДНК и РНК) присутствует в форме или в условиях, отличных от тех, которые встречаются в природе, или в форме или в условиях, отличных от тех, которые существовали до его обработки или очистки.

Обеспечение качества и/или контрольная проверка качества может быть проведена такими методами как, но не ограничиваясь ими, гель-электрофорез, УФ-поглощение или аналитическая ВЭЖХ.

В другом варианте реализации полинуклеотиды могут быть секвенированы методами, включая, но не ограничиваясь ими, ПЦР с обратной транскриптазой.

IV. Модификации

В иллюстративных вариантах реализации полинуклеотиды согласно настоящему изобретению (например, антиген-кодирующие полинуклеотиды, входящие в состав NAV согласно настоящему изобретению) могут содержать различные замещения и/или вставки.

Данные, представленные в примерах, демонстрируют существенно улучшенный иммунный ответ с применением лекарственных форм согласно настоящему изобретению. Данные демонстрируют эффективность химически модифицированных и немодифицированных вакцин на основе РНК согласно настоящему изобретению. Неожиданно, вопреки известным в данной области техники сообщениям о том, что для получения вакцин предпочтительно использовать химически немодифицированные мРНК, составленные в композицию с носителем, было обнаружено, что химически модифицированные вакцины на основе мРНК-LNP имеют гораздо более низкую эффективную дозу мРНК, чем немодифицированные мРНК, т.е. в десять раз меньше, чем немодифицированные мРНК.

Кроме того, исследование, описанное в настоящем документе, включало внутривенную (IV), внутримышечную (IM) или внутрикожную (ID) вакцинацию мышей с последующим контрольным заражением летальной дозой вируса. Помимо всех вакцинированных животных, выживших после летальной дозы, наблюдали значительно более сильный ранний иммунный ответ (противовирусная активность в анализе нейтрализации вируса и ингибирования HA (HAI)) по сравнению с белковым антигеном и другими лекарственными формами на липидной основе (липоплекс). Данные демонстрируют, что лишь через 1 неделю после вакцинации обе группы животных, получивших лекарственную форму химически модифицированной мРНК-LNP (ID или IM) демонстрировали титры HAI более 40, 60 и 114, соответственно. Титр HAI более 40 считают достаточным для защиты от летального контрольного заражения гриппом. Быстрый ответ был неожиданным, особенно по сравнению с ответом, наблюдаемым для вакцин на основе белкового антигена и мРНК, составленных в других липидных носителях (липоплекс), который через одну неделю и даже через три недели после вакцинации продолжал демонстрировать неэффективные титры HAI менее 40.

В каждой из последующих временных точек (3 недели и 5 недель) лекарственные формы согласно настоящему изобретению продолжали обеспечивать существенно более сильный терапевтический ответ, чем белковый антиген. Фактически, даже лекарственная форма химически немодифицированной мРНК-LNP, введенная IV путем, имела улучшенные титры HAI по сравнению с белковым антигеном. Через 3 недели все животные, получавшие лекарственную форму мРНК-LNP посредством IM или ID введения, демонстрировали активность HAI более 40, по сравнению с белковым антигеном, который через одну неделю и через три недели продолжал демонстрировать титры HAI менее 40. Через 5 недель лекарственная форма химически модифицированной мРНК-LNP, введенная ID путем, имела неожиданную активность HAI более 10000, в отличие от титра HAI около 400 для белкового антигена в той же точке времени.

Химически модифицированные и немодифицированные вакцины на основе РНК согласно настоящему изобретению обеспечивают более высокий иммунный ответ, чем вакцины на основе мРНК, составленные в другом липидном носителе (липоплекс). Через 5 недель химически немодифицированная вакцина мРНК-липоплекс обеспечивала титр HAI 197, в сравнении с титром HAI, обеспеченным лекарственными формами мРНК-LNP согласно настоящему изобретению (титры HAI 635-10152). Во всех временных точках и для всех химически модифицированных вакцин мРНК-липоплекс ни один из титров HAI не достигал критического значения более 40. Кроме того, вакцины мРНК-липоплекс не приводили к какой-либо обнаруживаемой нейтрализующей активности в анализе микронейтрализации даже через пять недель после вакцинации.

В данном контексте в отношении полинуклеотида (такого как химерный полинуклеотид, IVT полинуклеотид или кольцевой полинуклеотид) термины "химическая модификация" или, если уместно, "химически модифицированный" относится к модификации в отношении рибо- или дезоксирибонуклеозидов аденозина (A), гуанозина (G), уридина (U), тимидина (T) или цитидина (C) в одном или более их положениях, паттернах, процентах или составах. В целом, в данном контексте указанные термины не относятся к рибонуклеотидным модификациям в природных 5′-концевых кэп-фрагментах мРНК.

В отношении полипептида термин "модификация" относится к модификации по сравнению с каноническим набором из 20 аминокислот.

Модификации могут представлять собой многочисленные различные модификации. В некоторых вариантах реализации области могут содержать один, два или более (необязательно разных) нуклеозидных или нуклеотидных модификаций. В некоторых вариантах реализации подифицированный полинуклеотид, введенный в клетку, может демонстрировать сниженное разложение в клетке по сравнению с немодифицированным полинуклеотидом.

Модификации полинуклеотидов NAV, пригодные к использованию в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, перечисленные в таблице 22. В таблице указано обозначение модификации, тип азотистого основания и указание природной или неприродной модификации.

Таблица 22. Модификации

Название Обозначение Основание Встречающаяся
в природе 2-метилтио-N6-(цис-гидроксиизопентенил)аденозин ms2i6A A Да 2-метилтио-N6-метиладенозин ms2m6A A Да 2-метилтио-N6-треонилкарбамоиладенозин ms2t6A A Да N6-глицинилкарбамоиладенозин g6A A Да N6-изопентениладенозин i6A A Да N6-метиладенозин m6A A Да N6-треонилкарбамоиладенозин t6A A Да 1,2′-O-диметиладенозин m1Am A Да 1-метиладенозин m1A A Да 2′-O-метиладенозин Am A Да 2′-O-рибозиладенозин (фосфат) Ar(p) A Да 2-метиладенозин m2A A Да 2-метилтио-N6-изопентениладенозин ms2i6A A Да 2-метилтио-N6-гидроксинорвалилкарбамоиладенозин ms2hn6A A Да 2'-O-метиладенозин m6A A Да 2'-O-рибозиладенозин (фосфат) Ar(p) A Да Изопентениладенозин Iga A Да N6-(цис-гидроксиизопентенил)аденозин io6A A Да N6,2′-O-диметиладенозин m6Am A Да N⁶,2'-O-диметиладенозин m⁶Am A Да N6,N6,2′-O-триметиладенозин m62Am A Да N6,N6-диметиладенозин m62A A Да N6-ацетиладенозин ac6A A Да N6-гидроксинорвалилкарбамоиладенозин hn6A A Да N6-метил-N6-треонилкарбамоиладенозин m6t6A A Да 2-метиладенозин m²A A Да 2-метилтио-N⁶-изопентениладенозин ms²i⁶A A Да 7-дезаза-аденозин -- A Нет N1-метиладенозин -- A Нет N6,N6-(диметил)аденин -- A Нет N6-цис-гидрокси-изопентенил-аденозин -- A Нет α-тиоаденозин -- A Нет 2-(амино)аденин -- A Нет 2-(аминопропил)аденин -- A Нет 2-(метилтио)-N6-(изопентенил)аденин -- A Нет 2-(алкил)аденин -- A Нет 2-(аминоалкил)аденин -- A Нет 2-(аминопропил)аденин -- A Нет 2-(галоген)аденин -- A Нет 2-(галоген)аденин -- A Нет 2-(пропил)аденин -- A Нет 2ʹ-Амино-2ʹ-дезокси-АТФ -- A Нет 2ʹ-Азидо-2ʹ-дезокси-АТФ -- A Нет 2'-Дезокси-2'-a-аминоаденозин ТФ -- A Нет 2'-Дезокси-2'-a-азидоаденозин ТФ -- A Нет 6-(алкил)аденин -- A Нет 6-(метил)аденин -- A Нет 6-(алкил)аденин -- A Нет 6-(метил)аденин -- A Нет 7-(дезаза)аденин -- A Нет 8-(алкенил)аденин -- A Нет 8-(алкинил)аденин -- A Нет 8-(амино)аденин -- A Нет 8-(тиоалкил)аденин -- A Нет 8-(алкенил)аденин -- A Нет 8-(алкил)аденин -- A Нет 8-(алкинил)аденин -- A Нет 8-(амино)аденин -- A Нет 8-(галоген)аденин -- A Нет 8-(гидроксил)аденин -- A Нет 8-(тиоалкил)аденин -- A Нет 8-(тиол)аденин -- A Нет 8-азидо-аденозин -- A Нет азааденин -- A Нет дезазааденин -- A Нет N6-(метил)аденин -- A Нет N6-(изопентил)аденин -- A Нет 7-дезаза-8-аза-аденозин -- A Нет 7-метиладенин -- A Нет 1-Дезазааденозин ТФ -- A Нет 2ʹ-Фтор-N6-Bz-дезоксиаденозин ТФ -- A Нет 2ʹ-OMe-2-Амино-АТФ -- A Нет 2ʹO-метил-N6-Bz-дезоксиаденозин ТФ -- A Нет 2'-a-Этиниладенозин ТФ -- A Нет 2-аминоаденин -- A Нет 2-Аминоаденозин ТФ -- A Нет 2-Амино-АТФ -- A Нет 2'-a-трифторметиладенозин ТФ -- A Нет 2-Азидоаденозин ТФ -- A Нет 2'-b-Этиниладенозин ТФ -- A Нет 2-Бромаденозин ТФ -- A Нет 2'-b-трифторметиладенозин ТФ -- A Нет 2-Хлораденозин ТФ -- A Нет 2'-Дезокси-2',2'-дифтораденозин ТФ -- A Нет 2'-Дезокси-2'-a-меркаптоаденозин ТФ -- A Нет 2'-Дезокси-2'-a-тиометоксиаденозин ТФ -- A Нет 2'-Дезокси-2'-b-аминоаденозин ТФ -- A Нет 2'-Дезокси-2'-b-азидоаденозин ТФ -- A Нет 2'-Дезокси-2'-b-бромаденозин ТФ -- A Нет 2'-Дезокси-2'-b-хлораденозин ТФ -- A Нет 2'-Дезокси-2'-b-фтораденозин ТФ -- A Нет 2'-Дезокси-2'-b-йодаденозин ТФ -- A Нет 2'-Дезокси-2'-b-меркаптоаденозин ТФ -- A Нет 2'-Дезокси-2'-b-тиометоксиаденозин ТФ -- A Нет 2-Фтораденозин ТФ -- A Нет 2-Йодаденозин ТФ -- A Нет 2-Меркаптоаденозин ТФ -- A Нет 2-метоксиаденин -- A Нет 2-метилтиоаденин -- A Нет 2-трифторметиладенозин ТФ -- A Нет 3-Дезаза-3-бромаденозин ТФ -- A Нет 3-Дезаза-3-хлораденозин ТФ -- A Нет 3-Дезаза-3-фтораденозин ТФ -- A Нет 3-Дезаза-3-йодаденозин ТФ -- A Нет 3-Дезазааденозин ТФ -- A Нет 4'-Азидоаденозин ТФ -- A Нет 4'-Карбоциклический аденозин ТФ -- A Нет 4'-Этиниладенозин ТФ -- A Нет 5'-Гомоаденозин ТФ -- A Нет 8-аза-АТФ -- A Нет 8-бромаденозин ТФ -- A Нет 8-трифторметиладенозин ТФ -- A Нет 9-Дезазааденозин ТФ -- A Нет 2-аминопурин -- A/G Нет 7-дезаза-2,6-диаминопурин -- A/G Нет 7-дезаза-8-аза-2,6-диаминопурин -- A/G Нет 7-дезаза-8-аза-2-аминопурин -- A/G Нет 2,6-диаминопурин -- A/G Нет 7-дезаза-8-азааденин, 7-дезаза-2-аминопурин -- A/G Нет 2-тиоцитидин s2C C Да 3-метилцитидин m3C C Да 5-формилцитидин f5C C Да 5-гидроксиметилцитидин hm5C C Да 5-метилцитидин m5C C Да N4-ацетилцитидин ac4C C Да 2′-O-метилцитидин Cm C Да 2'-O-метилцитидин Cm C Да 5,2′-O-диметилцитидин m5 Cm C Да 5-формил-2′-O-метилцитидин f5Cm C Да Лизидин k2C C Да N4,2′-O-диметилцитидин m4Cm C Да N4-ацетил-2′-O-метилцитидин ac4Cm C Да N4-метилцитидин m4C C Да N4,N4-диметил-2ʹ-OMe-Цитидин ТФ -- C Да 4-метилцитидин -- C Нет 5-аза-цитидин -- C Нет Псевдо-изо-цитидин -- C Нет пирролоцитидин -- C Нет α-тиоцитидин -- C Нет 2-(тио)цитозин -- C Нет 2ʹ-Амино-2ʹ-дезокси-ЦТФ -- C Нет 2ʹ-Азидо-2ʹ-дезокси-ЦТФ -- C Нет 2'-Дезокси-2'-a-аминоцитидин ТФ -- C Нет 2'-Дезокси-2'-a-азидоцитидин ТФ -- C Нет 3-(дезаза)-5-(аза)цитозин -- C Нет 3-(метил)цитозин -- C Нет 3-(алкил)цитозин -- C Нет 3-(дезаза)-5-(аза)цитозин -- C Нет 3-(метил)цитидин -- C Нет 4,2'-O-диметилцитидин -- C Нет 5-(галоген)цитозин -- C Нет 5-(метил)цитозин -- C Нет 5-(пропинил)цитозин -- C Нет 5-(трифторметил)цитозин -- C Нет 5-(алкил)цитозин -- C Нет 5-(алкинил)цитозин -- C Нет 5-(галоген)цитозин -- C Нет 5-(пропинил)цитозин -- C Нет 5-(трифторметил)цитозин -- C Нет 5-бромцитидин -- C Нет 5-йодцитидин -- C Нет 5-пропинилцитозин -- C Нет 6-(азо)цитозин -- C Нет 6-азацитидин -- C Нет азацитозин -- C Нет дезазацитозин -- C Нет N4-(ацетил)цитозин -- C Нет 1-метил-1-дезаза-псевдоизоцитидин -- C Нет 1-метил-псевдоизоцитидин -- C Нет 2-метокси-5-метил-цитидин -- C Нет 2-метокси-цитидин -- C Нет 2-тио-5-метил-цитидин -- C Нет 4-метокси-1-метил-псевдоизоцитидин -- C Нет 4-метокси-псевдоизоцитидин -- C Нет 4-тио-1-метил-1-дезаза-псевдоизоцитидин -- C Нет 4-тио-1-метил-псевдоизоцитидин -- C Нет 4-тио-псевдоизоцитидин -- C Нет 5-азазебуларин -- C Нет 5-метилзебуларин -- C Нет пирролопсевдоизоцитидин -- C Нет Зебуларин -- C Нет (E)-5-(2-Бромвинил)цитидин ТФ -- C Нет 2,2ʹ-ангидро-цитидин ТФ гидрохлорид -- C Нет 2ʹ-Фтор-N4-Bz-цитидин ТФ -- C Нет 2ʹ-Фтор-N4-Ацетил-цитидин ТФ -- C Нет 2ʹ-O-Метил-N4-Ацетил-цитидин ТФ -- C Нет 2ʹO-метил-N4-Bz-цитидин ТФ -- C Нет 2'-a-Этинилцитидин ТФ -- C Нет 2'-a-трифторметилцитидин ТФ -- C Нет 2'-b-Этинилцитидин ТФ -- C Нет 2'-b-трифторметилцитидин ТФ -- C Нет 2'-Дезокси-2',2'-дифторцитидин ТФ -- C Нет 2'-Дезокси-2'-a-меркаптоцитидин ТФ -- C Нет 2'-Дезокси-2'-a-тиометоксицитидин ТФ -- C Нет 2'-Дезокси-2'-b-аминоцитидин ТФ -- C Нет 2'-Дезокси-2'-b-азидоцитидин ТФ -- C Нет 2'-Дезокси-2'-b-бромцитидин ТФ -- C Нет 2'-Дезокси-2'-b-хлорцитидин ТФ -- C Нет 2'-Дезокси-2'-b-фторцитидин ТФ -- C Нет 2'-Дезокси-2'-b-йодцитидин ТФ -- C Нет 2'-Дезокси-2'-b-меркаптоцитидин ТФ -- C Нет 2'-Дезокси-2'-b-тиометоксицитидин ТФ -- C Нет 2'-O-Метил-5-(1-пропинил)цитидин ТФ -- C Нет 3'-Этинилцитидин ТФ -- C Нет 4'-Азидоцитидин ТФ -- C Нет 4'-Карбоциклический цитидин ТФ -- C Нет 4'-Этинилцитидин ТФ -- C Нет 5-(1-Пропинил)ара-цитидин ТФ -- C Нет 5-(2-Хлорфенил)-2-тиоцитидин ТФ -- C Нет 5-(4-Аминофенил)-2-тиоцитидин ТФ -- C Нет 5-Аминоаллил-ЦТФ -- C Нет 5-Цианоцитидин ТФ -- C Нет 5-Этинил-ара-цитидин ТФ -- C Нет 5-Этинилцитидин ТФ -- C Нет 5'-Гомоцитидин ТФ -- C Нет 5-Метоксицитидин ТФ -- C Нет 5-трифторметилцитидин ТФ -- C Нет N4-Аминоцитидин ТФ -- C Нет N4-Бензоилцитидин ТФ -- C Нет Псевдоизоцитидин -- C Нет 7-метилгуанозин m7G G Да N2,2′-O-диметилгуанозин m2Gm G Да N2-метилгуанозин m2G G Да Виозин imG G Да 1,2′-O-диметилгуанозин m1Gm G Да 1-метилгуанозин m1G G Да 2′-O-метилгуанозин Gm G Да 2′-O-рибозилгуанозин (фосфат) Gr(p) G Да 2'-O-метилгуанозин Gm G Да 2'-O-рибозилгуанозин (фосфат) Gr(p) G Да 7-аминометил-7-дезазагуанозин preQ1 G Да 7-циано-7-дезазагуанозин preQ0 G Да Археозин G+ G Да Метилвиозин mimG G Да N2,7-диметилгуанозин m2,7G G Да N2,N2,2′-O-триметилгуанозин m22Gm G Да N2,N2,7-триметилгуанозин m2,2,7G G Да N2,N2-диметилгуанозин m22G G Да N²,7,2'-O-триметилгуанозин m^2,7Gm G Да 6-тиогуанозин -- G Нет 7-дезазагуанозин -- G Нет 8-оксогуанозин -- G Нет N1-метилгуанозин -- G Нет α-тиогуанозин -- G Нет 2-(пропил)гуанин -- G Нет 2-(алкил)гуанин -- G Нет 2ʹ-Амино-2ʹ-дезокси-ГТФ -- G Нет 2ʹ-Азидо-2ʹ-дезокси-ГТФ -- G Нет 2'-Дезокси-2'-a-аминогуанозин ТФ -- G Нет 2'-Дезокси-2'-a-азидогуанозин ТФ -- G Нет 6-(метил)гуанин -- G Нет 6-(алкил)гуанин -- G Нет 6-(метил)гуанин -- G Нет 6-метилгуанозин -- G Нет 7-(алкил)гуанин -- G Нет 7-(дезаза)гуанин -- G Нет 7-(метил)гуанин -- G Нет 7-(алкил)гуанин -- G Нет 7-(дезаза)гуанин -- G Нет 7-(метил)гуанин -- G Нет 8-(алкил)гуанин -- G Нет 8-(алкинил)гуанин -- G Нет 8-(галоген)гуанин -- G Нет 8-(тиоалкил)гуанин -- G Нет 8-(алкенил)гуанин -- G Нет 8-(алкил)гуанин -- G Нет 8-(алкинил)гуанин -- G Нет 8-(амино)гуанин -- G Нет 8-(галоген)гуанин -- G Нет 8-(гидроксил)гуанин -- G Нет 8-(тиоалкил)гуанин -- G Нет 8-(тиол)гуанин -- G Нет азагуанин -- G Нет дезазагуанин -- G Нет N-(метил)гуанин -- G Нет N-(метил)гуанин -- G Нет 1-метил-6-тио-гуанозин -- G Нет 6-метокси-гуанозин -- G Нет 6-тио-7-дезаза-8-азагуанозин -- G Нет 6-тио-7-дезазагуанозин -- G Нет 6-тио-7-метилгуанозин -- G Нет 7-дезаза-8-азагуанозин -- G Нет 7-метил-8-оксогуанозин -- G Нет N2,N2-диметил-6-тиогуанозин -- G Нет N2-метил-6-тиогуанозин -- G Нет 1-Me-ГТФ -- G Нет 2ʹ-Фтор-N2-изобутилгуанозин ТФ -- G Нет 2ʹ-O-метил-N2-изобутилгуанозин ТФ -- G Нет 2'-a-Этинилгуанозин ТФ -- G Нет 2'-a-трифторметилгуанозин ТФ -- G Нет 2'-b-Этинилгуанозин ТФ -- G Нет 2'-b-трифторметилгуанозин ТФ -- G Нет 2'-Дезокси-2',2'-дифторгуанозин ТФ -- G Нет 2'-Дезокси-2'-a-меркаптогуанозин ТФ -- G Нет 2'-Дезокси-2'-a-тиометоксигуанозин ТФ -- G Нет 2'-Дезокси-2'-b-аминогуанозин ТФ -- G Нет 2'-Дезокси-2'-b-азидогуанозин ТФ -- G Нет 2'-Дезокси-2'-b-бромгуанозин ТФ -- G Нет 2'-Дезокси-2'-b-хлоргуанозин ТФ -- G Нет 2'-Дезокси-2'-b-фторгуанозин ТФ -- G Нет 2'-Дезокси-2'-b-йодгуанозин ТФ -- G Нет 2'-Дезокси-2'-b-меркаптогуанозин ТФ -- G Нет 2'-Дезокси-2'-b-тиометоксигуанозин ТФ -- G Нет 4'-Азидогуанозин ТФ -- G Нет 4'-Карбоциклический гуанозин ТФ -- G Нет 4'-Этинилгуанозин ТФ -- G Нет 5'-Гомогуанозин ТФ -- G Нет 8-бромгуанозин ТФ -- G Нет 9-Дезазагуанозин ТФ -- G Нет N2-изобутилгуанозин ТФ -- G Нет 1-метилинозин m1I I Да Инозин I I Да 1,2′-O-диметилинозин m1Im I Да 2′-O-метилинозин Im I Да 7-метилинозин I Нет 2'-O-метилинозин Im I Да Эпоксиквеуозин oQ Q Да галактозил-квеуозин galQ Q Да Маннозилквеуозин manQ Q Да Квеуозин Q Q Да алиламинотимидин -- T Нет азатимидин -- T Нет дезазатимидин -- T Нет дезокситимидин -- T Нет 2ʹ-O-метилуридин -- U Да 2-тиоуридин s2U U Да 3-метилуридин m3U U Да 5-карбоксиметилуридин cm5U U Да 5-гидроксиуридин ho5U U Да 5-метилуридин m5U U Да 5-тауринометил-2-тиоуридин τm5s2U U Да 5-тауринометилуридин τm5U U Да Дигидроуридин D U Да Псевдоуридин Ψ U Да (3-(3-амино-3-карбоксипропил)уридин acp3U U Да 1-метил-3-(3-амино-5-карбоксипропил)псевдоуридин m1acp3Ψ U Да 1-метилпсевдоуридин m1Ψ U Да 1-метилпсевдоуридин -- U Да 2′-O-метилуридин Um U Да 2'-O-метилпсевдоуридин Ψm U Да 2'-O-метилуридин Um U Да 2-тио-2′-O-метилуридин s2Um U Да 3-(3-амино-3-карбоксипропил)уридин acp3U U Да 3,2′-O-диметилуридин m3Um U Да 3-Метил-псевдоуридин ТФ -- U Да 4-тиоуридин s4U U Да 5-(карбоксигидроксиметил)уридин chm5U U Да 5-(карбоксигидроксиметил)уридина метиловый эфир mchm5U U Да 5,2′-O-диметилуридин m5Um U Да 5,6-дигидроуридин -- U Да 5-аминометил-2-тиоуридин nm5s2U U Да 5-карбамоилметил-2′-O-метилуридин ncm5Um U Да 5-карбамоилметилуридин ncm5U U Да 5-карбоксигидроксиметилуридин -- U Да 5-карбоксигидроксиметилуридина метиловый эфир -- U Да 5-карбоксиметиламинометил-2′-O-метилуридин cmnm5Um U Да 5-карбоксиметиламинометил-2-тиоуридин cmnm5s2U U Да 5-карбоксиметиламинометил-2-тиоуридин -- U Да 5-карбоксиметиламинометилуридин cmnm5U U Да 5-карбоксиметиламинометилуридин -- U Да 5-Карбамоилметилуридин ТФ -- U Да 5-метоксикарбонилметил-2′-O-метилуридин mcm5Um U Да 5-метоксикарбонилметил-2-тиоуридин mcm5s2U U Да 5-метоксикарбонилметилуридин mcm5U U Да 5-метоксиуридин mo5U U Да 5-метил-2-тиоуридин m5s2U U Да 5-метиламинометил-2-селеноуридин mnm5se2U U Да 5-метиламинометил-2-тиоуридин mnm5s2U U Да 5-метиламинометилуридин mnm5U U Да 5-Метилдигидроуридин -- U Да 5-Оксиуксусная кислота-уридин ТФ -- U Да 5- Оксиуксусная кислота-метиловый эфир-уридин ТФ -- U Да N1-метил-псевдоуридин -- U Да уридин-5-оксиуксусная кислота cmo5U U Да уридин-5-оксиуксусной кислоты метиловый эфир mcmo5U U Да 3-(3-Амино-3-карбоксипропил)-уридин ТФ -- U Да 5-(изо-Пентениламинометил)- 2-тиоуридин ТФ -- U Да 5-(изо-Пентениламинометил)-2'-O-метилуридин ТФ -- U Да 5-(изо-Пентениламинометил)уридин ТФ -- U Да 5-пропинилурацил -- U Нет α-тиоуридин -- U Нет 1-(аминоалкиламино-карбонилэтиленил)-2(тио)-псевдоурацил -- U Нет 1-(аминоалкиламинокарбонилэтиленил)-2,4-(дитио)псевдоурацил -- U Нет 1-(аминоалкиламинокарбонилэтиленил)-4 (тио)псевдоурацил -- U Нет 1-(аминоалкиламинокарбонилэтиленил)-псевдоурацил -- U Нет 1-(аминокарбонилэтиленил)-2(тио)-псевдоурацил -- U Нет 1-(аминокарбонилэтиленил)-2,4-(дитио)псевдоурацил -- U Нет 1-(аминокарбонилэтиленил)-4 (тио)псевдоурацил -- U Нет 1-(аминокарбонилэтиленил)-псевдоурацил -- U Нет 1-замещенный-2(тио)-псевдоурацил -- U Нет 1-замещенный-2,4-(дитио)псевдоурацил -- U Нет 1-замещенный-4-(тио)псевдоурацил -- U Нет 1-замещенный псевдоурацил -- U Нет 1-(аминоалкиламино-карбонилэтиленил)-2-(тио)-псевдоурацил -- U Нет 1-Метил-3-(3-амино-3-карбоксипропил) псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-Метил-3-(3-амино-3-карбоксипропил)псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-псевдо-УТФ -- U Нет 2-(тио)псевдоурацил -- U Нет 2'-дезоксиуридин -- U Нет 2'-фторуридин -- U Нет 2-(тио)урацил -- U Нет 2,4-(дитио)псевдоурацил -- U Нет 2ʹ-метил, 2ʹ-амино, 2ʹ-азидо, 2ʹ-фтор-гуанозин -- U Нет 2ʹ-Амино-2ʹ-дезокси-УТФ -- U Нет 2ʹ-Азидо-2ʹ-дезокси-УТФ -- U Нет 2ʹ-Азидо-дезоксиуридин ТФ -- U Нет 2ʹ-O-метилпсевдоуридин -- U Нет 2′-дезоксиуридин 2′ dU U Нет 2′-фторуридин -- U Нет 2'-Дезокси-2'-a-аминоуридин ТФ -- U Нет 2'-Дезокси-2'-a-азидоуридин ТФ -- U Нет 2-метилпсевдоуридин m3Ψ U Нет 3-(3 амино-3 карбоксипропил)урацил -- U Нет 4-(тио)псевдоурацил -- U Нет 4-(тио)псевдоурацил -- U Нет 4-(тио)урацил -- U Нет 4-тиоурацил -- U Нет 5-(1,3-диазол-1-алкил)урацил -- U Нет 5-(2-аминопропил)урацил -- U Нет 5-(аминоалкил)урацил -- U Нет 5-(диметиламиноалкил)урацил -- U Нет 5-(гуанидиний-алкил)урацил -- U Нет 5-(метоксикарбонилметил)-2-(тио)урацил -- U Нет 5-(метоксикарбонил-метил)урацил -- U Нет 5-(метил)-2-(тио)урацил -- U Нет 5-(метил)-2,4-(дитио)урацил -- U Нет 5-(метил)-4-(тио)урацил -- U Нет 5-(метиламинометил)-2-(тио)урацил -- U Нет 5-(метиламинометил)-2,4-(дитио)урацил -- U Нет 5-(метиламинометил)-4-(тио)урацил -- U Нет 5-(пропинил)урацил -- U Нет 5-(трифторметил)урацил -- U Нет 5-(2-аминопропил)урацил -- U Нет 5-(алкил)-2-(тио)псевдоурацил -- U Нет 5-(алкил)-2,4-(дитио)псевдоурацил -- U Нет 5-(алкил)-4-(тио)псевдоурацил -- U Нет 5-(алкил)псевдоурацил -- U Нет 5-(алкил)урацил -- U Нет 5-(алкинил)урацил -- U Нет 5-(аллиламино)урацил -- U Нет 5-(цианоалкил)урацил -- U Нет 5-(диалкиламиноалкил)урацил -- U Нет 5-(диметиламиноалкил)урацил -- U Нет 5-(гуанидиний-алкил)урацил -- U Нет 5-(галоген)урацил -- U Нет 5-(1,3-диазол-1-алкил)урацил -- U Нет 5-(метокси)урацил -- U Нет 5-(метоксикарбонилметил)-2-(тио)урацил -- U Нет 5-(метоксикарбонил-метил)урацил -- U Нет 5-(метил)-2-(тио)урацил -- U Нет 5-(метил)-2,4-(дитио)урацил -- U Нет 5-(метил)-4-(тио)урацил -- U Нет 5-(метил)-2-(тио)псевдоурацил -- U Нет 5-(метил)-2,4-(дитио)псевдоурацил -- U Нет 5-(метил)-4-(тио)псевдоурацил -- U Нет 5-(метил)псевдоурацил -- U Нет 5-(метиламинометил)-2-(тио)урацил -- U Нет 5-(метиламинометил)-2,4-(дитио)урацил -- U Нет 5-(метиламинометил)-4-(тио)урацил -- U Нет 5-(пропинил)урацил -- U Нет 5-(трифторметил)урацил -- U Нет 5-аминоаллилуридин -- U Нет 5-бромуридин -- U Нет 5-йодуридин -- U Нет 5-урацил -- U Нет 6-(азо)урацил -- U Нет 6-(азо)урацил -- U Нет 6-азауридин -- U Нет аллиламиноурацил -- U Нет азаурацил -- U Нет дезазаурацил -- U Нет N3-(метил)урацил -- U Нет Псевдо-УТФ-1-2-этановая кислота -- U Нет Псевдоурацил -- U Нет 4-Тио-псевдо-УТФ -- U Нет 1-карбоксиметил-псевдоуридин -- U Нет 1-метил-1-дезаза-псевдоуридин -- U Нет 1-пропинилуридин -- U Нет 1-тауринометил-1-метилуридин -- U Нет 1-тауринометил-4-тиоуридин -- U Нет 1-тауринометил-псевдоуридин -- U Нет 2-метокси-4-тио-псевдоуридин -- U Нет 2-тио-1-метил-1-дезаза-псевдоуридин -- U Нет 2-тио-1-метил-псевдоуридин -- U Нет 2-тио-5-азауридин -- U Нет 2-тио-дигидропсевдоуридин -- U Нет 2-тио-дигидроуридин -- U Нет 2-тио-псевдоуридин -- U Нет 4-метокси-2-тио-псевдоуридин -- U Нет 4-метокси-псевдоуридин -- U Нет 4-тио-1-метил-псевдоуридин -- U Нет 4-тио-псевдоуридин -- U Нет 5-азауридин -- U Нет Дигидропсевдоуридин -- U Нет (±)1-(2-Гидроксипропил)псевдоуридин ТФ -- U Нет (2R)-1-(2-Гидроксипропил)псевдоуридин ТФ -- U Нет (2S)-1-(2-Гидроксипропил)псевдоуридин ТФ -- U Нет (E)-5-(2-Бром-винил)ара-уридин ТФ -- U Нет (E)-5-(2-Бром-винил)уридин ТФ -- U Нет (Z)-5-(2-Бром-винил)ара-уридин ТФ -- U Нет (Z)-5-(2-Бром-винил)уридин ТФ -- U Нет 1-(2,2,2-трифторэтил)-псевдо-УТФ -- U Нет 1-(2,2,3,3,3-Пентафторпропил)псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-(2,2-диэтоксиэтил)псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-(2,4,6-триметилбензил)псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-(2,4,6-триметилбензил)псевдо-УТФ -- U Нет 1-(2,4,6-триметилфенил)псевдо-УТФ -- U Нет 1-(2-Амино-2-карбоксиэтил)псевдо-УТФ -- U Нет 1-(2-Аминоэтил)псевдо-УТФ -- U Нет 1-(2-Гидроксиэтил)псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-(2-Метоксиэтил)псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-(3,4-Бис-трифторметоксибензил)псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-(3,4-диметоксибензил)псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-(3-Амино-3-карбоксипропил)псевдо-УТФ -- U Нет 1-(3-Аминопропил)псевдо-УТФ -- U Нет 1-(3-Циклопропил-проп-2-инил)псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-(4-Амино-4-карбоксибутил)псевдо-УТФ -- U Нет 1-(4-Аминобензил)псевдо-УТФ -- U Нет 1-(4-Аминобутил)псевдо-УТФ -- U Нет 1-(4-Аминофенил)псевдо-УТФ -- U Нет 1-(4-Азидобензил)псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-(4-Бромбензил)псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-(4-Хлорбензил)псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-(4-Фторбензил)псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-(4-Йодбензил)псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-(4-Метансульфонилбензил)псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-(4-Метоксибензил)псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-(4-Метоксибензил)псевдо-УТФ -- U Нет 1-(4-Метоксифенил)псевдо-УТФ -- U Нет 1-(4-Метилбензил)псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-(4-Метилбензил)псевдо-УТФ -- U Нет 1-(4-Нитробензил)псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-(4-Нитробензил)псевдо-УТФ -- U Нет 1-(4-Нитрофенил)псевдо-УТФ -- U Нет 1-(4-Тиометоксибензил)псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-(4-трифторметоксибензил)псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-(4-трифторметилбензил)псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-(5-Аминопентил)псевдо-УТФ -- U Нет 1-(6-Аминогексил)псевдо-УТФ -- U Нет 1,6-диметил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-[3-(2-{2-[2-(2-Аминоэтокси)-этокси]-этокси}-этокси)-пропионил]псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-{3-[2-(2-Аминоэтокси)-этокси]-пропионил}псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-Ацетилпсевдоуридин ТФ -- U Нет 1-Алкил-6-(1-пропинил)-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Алкил-6-(2-пропинил)-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Алкил-6-аллил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Алкил-6-этинил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Алкил-6-гомоаллил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Алкил-6-винил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Аллил-псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-Аминометил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Бензоил-псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-Бензилоксиметил-псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-Бензил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Биотинил-ПЭГ2-псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-Биотинил-псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-Бутил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Цианометил-псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-Циклобутилметил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Циклобутил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Циклогептилметил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Циклогептил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Циклогексилметил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Циклогексил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Циклооктилметил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Циклооктил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Циклопентилметил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Циклопентил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Циклопропилметил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Циклопропил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Этил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Гексил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Гомоаллил-псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-Гидроксиметил-псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-изо-пропил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Me-2-тио-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Me-4-тио-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Me-альфа-тио-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метансульфонилметил-псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-Метоксиметил-псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-Метил-6-(2,2,2-трифторэтил)псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-(4-морфолино)-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-(4-тиоморфолино)-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-(замещенный фенил)псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-амино-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-азидо-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-бром-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-бутил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-хлор-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-циано-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-диметиламино-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-этокси-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-этилкарбоксилат-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-этил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-фтор-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-формил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-гидроксиамино-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-гидрокси-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-йод-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-изо-пропил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-метокси-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-метиламино-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-фенил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-пропил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-трет-бутил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-трифторметокси-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Метил-6-трифторметил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Морфолинометил-псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-Пентил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Фенил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Пивалоил-псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-Пропаргил-псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-Пропил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-пропинил-псевдоуридин -- U Нет 1-п-толил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-трет-Бутил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Тиометоксиметил-псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-Тиоморфолинометил-псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-трифторацетил-псевдоуридин ТФ -- U Нет 1-трифторметил-псевдо-УТФ -- U Нет 1-Винил-псевдоуридин ТФ -- U Нет 2,2ʹ-ангидро-уридин ТФ -- U Нет 2ʹ-бром-дезоксиуридин ТФ -- U Нет 2ʹ-F-5-Метил-2ʹ-дезокси-УТФ -- U Нет 2ʹ-OMe-5-Me-УТФ -- U Нет 2ʹ-OMe-псевдо-УТФ -- U Нет 2'-a-Этинилуридин ТФ -- U Нет 2'-a-трифторметилуридин ТФ -- U Нет 2'-b-Этинилуридин ТФ -- U Нет 2'-b-трифторметилуридин ТФ -- U Нет 2'-Дезокси-2',2'-дифторуридин ТФ -- U Нет 2'-Дезокси-2'-a-меркаптоуридин ТФ -- U Нет 2'-Дезокси-2'-a-тиометоксиуридин ТФ -- U Нет 2'-Дезокси-2'-b-аминоуридин ТФ -- U Нет 2'-Дезокси-2'-b-азидоуридин ТФ -- U Нет 2'-Дезокси-2'-b-бромуридин ТФ -- U Нет 2'-Дезокси-2'-b-хлоруридин ТФ -- U Нет 2'-Дезокси-2'-b-фторуридин ТФ -- U Нет 2'-Дезокси-2'-b-йодуридин ТФ -- U Нет 2'-Дезокси-2'-b-меркаптоуридин ТФ -- U Нет 2'-Дезокси-2'-b-тиометоксиуридин ТФ -- U Нет 2-метокси-4-тиоуридин -- U Нет 2-метоксиуридин -- U Нет 2'-O-Метил-5-(1-пропинил)уридин ТФ -- U Нет 3-Алкил-псевдо-УТФ -- U Нет 4'-Азидоуридин ТФ -- U Нет 4'-Карбоциклический уридин ТФ -- U Нет 4'-Этинилуридин ТФ -- U Нет 5-(1-Пропинил)ара-уридин ТФ -- U Нет 5-(2-Фуранил)уридин ТФ -- U Нет 5-Цианоуридин ТФ -- U Нет 5-диметиламиноуридин ТФ -- U Нет 5'-Гомоуридин ТФ -- U Нет 5-йод-2ʹ-фтор-дезоксиуридин ТФ -- U Нет 5-Фенилэтинилуридин ТФ -- U Нет 5-тридейтерометил-6-дейтероуридин ТФ -- U Нет 5-трифторметил-Уридин ТФ -- U Нет 5-Винил-ара-уридин ТФ -- U Нет 6-(2,2,2-трифторэтил)-псевдо-УТФ -- U Нет 6-(4-Морфолино)-псевдо-УТФ -- U Нет 6-(4-Тиоморфолино)-псевдо-УТФ -- U Нет 6-(Замещенный фенил)-псевдо-УТФ -- U Нет 6-Амино-псевдо-УТФ -- U Нет 6-Азидо-псевдо-УТФ -- U Нет 6-Бром-псевдо-УТФ -- U Нет 6-Бутил-псевдо-УТФ -- U Нет 6-Хлор-псевдо-УТФ -- U Нет 6-Циано-псевдо-УТФ -- U Нет 6-диметиламино-псевдо-УТФ -- U Нет 6-Этокси-псевдо-УТФ -- U Нет 6-Этилкарбоксилат-псевдо-УТФ -- U Нет 6-Этил-псевдо-УТФ -- U Нет 6-Фтор-псевдо-УТФ -- U Нет 6-Формил-псевдо-УТФ -- U Нет 6-Гидроксиамино-псевдо-УТФ -- U Нет 6-Гидрокси-псевдо-УТФ -- U Нет 6-Йод-псевдо-УТФ -- U Нет 6-изо-Пропил-псевдо-УТФ -- U Нет 6-Метокси-псевдо-УТФ -- U Нет 6-Метиламино-псевдо-УТФ -- U Нет 6-Метил-псевдо-УТФ -- U Нет 6-Фенил-псевдо-УТФ -- U Нет 6-Фенил-псевдо-УТФ -- U Нет 6-Пропил-псевдо-УТФ -- U Нет 6-трет-Бутил-псевдо-УТФ -- U Нет 6-трифторметокси-псевдо-УТФ -- U Нет 6-трифторметил-псевдо-УТФ -- U Нет Альфа-тио-псевдо-УТФ -- U Нет Псевдоуридин 1-(4-метилбензолсульфоновая кислота) ТФ -- U Нет Псевдоуридин 1-(4-метилбензойная кислота) ТФ -- U Нет Псевдоуридин ТФ 1-[3-(2-этокси)]пропионовая кислота -- U Нет Псевдоуридин ТФ 1-[3-{2-(2-[2-(2-этокси )-этокси]-этокси )-этокси}]пропионовая кислота -- U Нет Псевдоуридин ТФ 1-[3-{2-(2-[2-{2(2-этокси )-этокси}-этокси]-этокси )-этокси}]пропионовая кислота -- U Нет Псевдоуридин ТФ 1-[3-{2-(2-[2-этокси ]-этокси)-этокси}]пропионовая кислота -- U Нет Псевдоуридин ТФ 1-[3-{2-(2-этокси)-этокси}] пропионовая кислота -- U Нет Псевдоуридин ТФ 1-метилфосфоновая кислота -- U Нет Псевдоуридин ТФ 1-метилфосфоновой кислоты диэтиловый эфир -- U Нет Псевдо-УТФ-N1-3-пропионовая кислота -- U Нет Псевдо-УТФ-N1-4-бутановая кислота -- U Нет Псевдо-УТФ-N1-5-пентановая кислота -- U Нет Псевдо-УТФ-N1-6-гексановая кислота -- U Нет Псевдо-УТФ-N1-7-гептановая кислота -- U Нет Псевдо-УТФ-N1-метил-п-бензойная кислота -- U Нет Псевдо-УТФ-N1-п-бензойная кислота -- U Нет Вибутозин yW W Да Гидроксивибутозин OHyW W Да Изовиозин imG2 W Да Пероксивибутозин o2yW W Да Недомодифицированный гидроксивибутозин OHyW* W Да 4-деметилвиозин imG-14 W Да

Другие модификации, которые могут быть использованы в полинуклеотидах NAV согласно настоящему изобретению, перечислены в таблице 23.

Таблица 23. Дополнительные типы модификаций

Название Тип 2,6-(диамино)пурин Прочие 1-(аза)-2-(тио)-3-(аза)-феноксазин-1-ил Прочие 1,3-(диаза)-2-(оксо)-фентиазин-1-ил Прочие 1,3-(диаза)-2-(оксо)-феноксазин-1-ил Прочие 1,3,5-(триаза)-2,6-(диoxa)-нафталин Прочие 2-(амино)пурин Прочие 2,4,5-(триметил)фенил Прочие 2ʹ-метил, 2ʹ-амино, 2ʹ-азидо, 2ʹ-фторцитидин Прочие 2ʹ-метил, 2ʹ-амино, 2ʹ-азидо, 2ʹ-фтораденин Прочие 2ʹ-метил, 2ʹ-амино, 2ʹ-азидо, 2ʹ-фторуридин Прочие 2'-амино-2'-дезоксирибоза Прочие 2-амино-6-хлорпурин Прочие 2-азаинозинил Прочие 2'-азидо-2'-дезоксирибоза Прочие 2'фтор-2'-дезоксирибоза Прочие 2'-фтор-модифицированные основания Прочие 2'-O-метилрибоза Прочие 2-оксо-7-аминопиридопиримидин-3-ил Прочие 2-оксо- пиридопиримидин-3-ил Прочие 2-пиридинон Прочие 3-нитропиррол Прочие 3-(метил)-7-(пропинил)изокарбостирилил Прочие 3-(метил)изокарбостирилил Прочие 4-(фтор)-6-(метил)бензимидазол Прочие 4-(метил)бензимидазол Прочие 4-(метил)индолил Прочие 4,6-(диметил)индолил Прочие 5-нитроиндол Прочие 5-замещенные пиримидины Прочие 5-(метил)изокарбостирилил Прочие 5-нитроиндол Прочие 6-(аза)пиримидин Прочие 6-(азо)тимин Прочие 6-(метил)-7-(аза)индолил Прочие 6-хлорпурин Прочие 6-фенил-пирролопиримидин-2-он-3-ил Прочие 7-(аминоалкилгидрокси)-1-(аза)-2-(тио)-3-(аза)-фентиазин-1-ил Прочие 7-(аминоалкилгидрокси)-1-(аза)-2-(тио)-3-(аза)-феноксазин-1-ил Прочие 7-(аминоалкилгидрокси)-1,3-(диаза)-2-(оксо)-феноксазин-1-ил Прочие 7-(аминоалкилгидрокси)-1,3-(диаза)-2-(оксо)-фентиазин-1-ил Прочие 7-(аминоалкилгидрокси)-1,3-(диаза)-2-(оксо)-феноксазин-1-ил Прочие 7-(аза)индолил Прочие 7-(гуанидиний-алкилгидрокси)-1-(аза)-2-(тио)-3-(аза)-феноксазин-ил Прочие 7-(гуанидиний-алкилгидрокси)-1-(аза)-2-(тио)-3-(аза)-фентиазин-1-ил Прочие 7-(гуанидиний-алкилгидрокси)-1-(аза)-2-(тио)-3-(аза)-феноксазин-1-ил Прочие 7-(гуанидиний-алкилгидрокси)-1,3-(диаза)-2-(оксо)-феноксазин-1-ил Прочие 7-(гуанидиний-алкил-гидрокси)-1,3-(диаза)-2-(оксо)-фентиазин-1-ил Прочие 7-(гуанидиний-алкилгидрокси)-1,3-(диаза)-2-(оксо)-феноксазин-1-ил Прочие 7-(пропинил)изокарбостирилил Прочие 7-(пропинил)изокарбостирилил, пропинил-7-(аза)индолил Прочие 7-дезаза-инозинил Прочие 7-замещенный 1-(аза)-2-(тио)-3-(аза)-феноксазин-1-ил Прочие 7-замещенный 1,3-(диаза)-2-(оксо)-феноксазин-1-ил Прочие 9-(метил)-имидизопиридинил Прочие Аминоиндолил Прочие Антраценил Прочие бис-орто-(аминоалкилгидрокси)-6-фенил-пирролопиримидин-2-он-3-ил Прочие бис-орто-замещенный-6-фенил-пирролопиримидин-2-он-3-ил Прочие Дифтортолил Прочие Гипоксантин Прочие Имидизопиридинил Прочие Инозинил Прочие Изокарбостирилил Прочие Изогуанизин Прочие N2-замещенные пурины Прочие N6-метил-2-аминопурин Прочие N6-замещенные пурины Прочие N-алкилированное производное Прочие Нафталенил Прочие Нитробензимидазолил Прочие Нитроимидазолил Прочие Нитроиндазолил Прочие Нитропиразолил Прочие Нубуларин Прочие O6-замещенные пурины Прочие O-алкилированное производное Прочие орто-(аминоалкилгидрокси)-6-фенил-пирролопиримидин-2-он-3-ил Прочие орто-замещенный-6-фенил-пирроло-пиримидин-2-он-3-ил Прочие Оксоформицин ТФ Прочие пара-(аминоалкилгидрокси)-6-фенил-пирролопиримидин-2-он-3-ил Прочие пара-замещенный-6-фенил-пирролопиримидин-2-он-3-ил Прочие Пентаценил Прочие Фенантраценил Прочие Фенил Прочие пропинил-7-(аза)индолил Прочие Пиренил Прочие пиридопиримидин-3-ил Прочие пиридопиримидин-3-ил, 2-оксо-7-амино-пиридопиримидин-3-ил Прочие пирролопиримидин-2-он-3-ил Прочие Пирролопиримидинил Прочие Пирролопиризинил Прочие Стилбензил Прочие замещенные 1,2,4-триазолы Прочие Тетраценил Прочие Туберцидин Прочие Ксантин Прочие Ксантозин-5ʹ-ТФ Прочие 2-тио-зебуларин Прочие 5-аза-2-тио-зебуларин Прочие 7-дезаза-2-амино-пурин Прочие пиридин-4-он рибонуклеозид Прочие 2-Аминорибозид-ТФ Прочие Формицин A ТФ Прочие Формицин B ТФ Прочие Пирролозин ТФ Прочие 2'-OH-ара-аденозин ТФ Прочие 2'-OH-ара-цитидин ТФ Прочие 2'-OH-ара-уридин ТФ Прочие 2'-OH-ара-гуанозин ТФ Прочие 5-(2-карбометоксивинил)уридин ТФ Прочие N6-(19-Амино-пентаоксанонадецил)аденозин ТФ Прочие

Полинуклеотиды NAV могут содержать любой подходящий линкер между нуклеозидами. Такие линкеры, включая скелетные модификации, представлены в таблице 24.

Таблица 24. Модификации линкера

Название Тип 3'-алкиленфосфонаты Линкер 3'-аминофосфорамидаты Линкер алкиленсодержащие скелеты Линкер Аминоалкилфосфорамидаты Линкер Аминоалкилфосфотриэфиры Линкер Боранофосфаты Линкер -CH2-O-N(CH3)-CH2- Линкер -CH2-N(CH3)-N(CH3)-CH2- Линкер -CH2-NH-CH2- Линкер хиральные фосфонаты Линкер хиральные тиофосфаты Линкер формацетильные и тиоформацетильные скелеты Линкер метилен (метилимино) Линкер метиленформацетильные и тиоформацетильные скелеты Линкер метиленимино- и метиленгидразино-склеты Линкер морфолино-связи Линкер -N(CH3)-CH2-CH2- Линкер олигонуклеозиды с гетероатомной межнуклеозидной связью Линкер Фосфинаты Линкер Фосфорамидаты Линкер Дитиофосфаты Линкер Тиофосфатные межнуклеозидные связи Линкер Тиофосфаты Линкер Фосфотриэфиры Линкер Пептид-нуклеиновая кислота (ПНК) Линкер силоксановые скелеты Линкер сульфаматные скелеты Линкер сульфидные, сульфоксидные и сульфоновые скелеты Линкер сульфонатные и сульфонамидные скелеты Линкер Тионоалкилфосфонаты Линкер Тионоалкилфосфотриэфиры Линкер Тионофосфорамидаты Линкер

Полинуклеотиды NAV согласно настоящему изобретению могут содержать любую подходящую модификацию, например, модификацию сахара, азотистого основания или межнуклеозидной связи (например, связывающего фосфата/фосфодиэфирной связи/фосфодиэфирного скелета). Один или более атомов пиримидинового азотистого основания могут быть заменены или замещены необязательно замещенным амино, необязательно замещенным тиолом, необязательно замещенным алкилом (например, метилом или этилом) или галогеном (например, хлором или фтором). В некоторых вариантах реализации модификации (например, одна или более модификаций) присутствуют и в сахаре, и в межнуклеозидной связи. Модификации согласно настоящему изобретению могут представлять собой модификации рибонуклеиновых кислот (РНК), дезоксирибонуклеиновых кислот (ДНК), треозонуклеиновых кислот (ТНК), гликольнуклеиновых кислот (ГНК), пептидонуклеиновых кислот (ПНК), закрытых нуклеиновых кислот (ЗНК) или их гибриды. В настоящем документе описаны дополнительные модификации.

Наприродные модифицированные нуклеотиды могут быть внедрены в полинуклеотиды, например, NAV согласно настоящему изобретению, или в нуклеиновые кислоты во время синтеза или после синтеза цепей для достижения требуемых функций или свойств. Модификации могут быть в межнуклеозидной связи, в пуриновых или пиримидиновых основаниях или в сахаре. Модификация может быть внедрена на конце цепи или в любом другом месте цепи; с помощью химического синтеза или фермента полимеразы. Например, гекситоловые нуклеиновые кислоты (ГНК) являются устойчивыми к нуклеазе и обеспечивают эффективную гибридизацию с РНК. Сконструированы короткие информационные РНК (мРНК) с остатками гексита в двух кодонах (Lavrik et al., Biochemistry, 40, 11777-11784 (2001), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Исследовано также антисмысловое влияние химерного ГНК гэпмерного олигонуклеотида, содержащего тиофосфатную центральную последовательность, фланкированную 5ʹ и 3ʹ ГНК-последовательностями (см., например, Kang et al., Nucleic Acids Research, том 32(4), 4411-4419 (2004), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Получение и применение модифицированных нуклеотидов, содержащих 6-членные кольца в РНК-интерференции, антисмысловой терапии или других применениях описано в заявке на патент США № 2008/0261905, в заявке на патент США № 2010/0009865 и в заявке PCT № WO97/30064, Herdewijn et al.; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). Модифицированные нуклеиновые кислоты и их синтез описаны в параллельных заявках PCT № PCT/US2012/058519 (номер патентного реестра M09), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Синтез и стратегия модифицированных полинуклеотидов рассмотрены авторами Verma и Eckstein в публикации Annual Review of Biochemistry, том 76, 99-134 (1998), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Для сопряжения полинуклеотидов или их областей с различными функциональными блоками, такими как флуоресцентные метки, жидкости, наночастицы, агенты доставки и т.д., могут быть использованы способы ферментативного или химического лигирования. Конъюгаты полинуклеотидов и модифицированных полинуклеотидов рассмотрены автором Goodchild в публикации Bioconjugate Chemistry, том 1(3), 165-187 (1990), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В патенте США № 6835827 и в патенте США № 6525183, Vinayak et al. (полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки) описан синтез меченых олигонуклеотидов с применением меченой твердой подложки.

В некоторых вариантах реализации может быть необходимо внутриклеточное разложение полинуклеотида, внедренного в клетку. Например, разложение полинуклеотида может быть предпочтительным при необходимости точной синхронизации выработки белка. Так, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представлен полинуклеотид, содержащий домен разложения, который может действовать в клетке направленным образом.

Любые из областей полинуклеотидов могут быть химически модифицированы так, как описано в настоящем документе или в международной заявке номер PCT/2012/058519, поданной 3 октября 2012 года (номер патентного реестра M9) и в предварительной заявке на патент США номер 61/837297, поданной 20 июня 2013 года (номер патентного реестра M36), полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Молекулы модифицированных полинуклеотидов

Настоящее изобретение включает также строительные блоки, например, модифицированные рибонуклеозиды и модифицированные рибонуклеотиды, полинуклеотидных молекул, например, NAV согласно настоящему изобретению. Например, указанные строительные блоки могут быть подходящими для получения полинуклеотидов согласно настоящему изобретению. Такие строительные блоки описаны в международной заявке номер PCT/2012/058519, поданной 3 октября 2012 года (номер патентного реестра M9) и в предварительной заявке на патент США номер 61/837297, поданной 20 июня 2013 года (номер патентного реестра M36), полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Модификации сахара

Модифицированные нуклеозиды и нуклеотиды (например, молекулы строительных блоков), которые могут быть внедрены в полинуклеотид (например, РНК или мРНК, как описано в настоящем документе), могут быть модифицированы в сахаре рибонуклеиновой кислоты. Например, 2′-гидроксильная группа (OH) может быть модифицирована или заменена множеством различных заместителей. Иллюстративные замещения в 2′-положении включают, но не ограничиваются ими, H, галоген, необязательно замещенный C_1-6 алкил; необязательно замещенный C_1-6 алкокси; необязательно замещенный C_6-10 арилокси; необязательно замещенный C_3-8 циклоалкил; необязательно замещенный C_3-8 циклоалкокси; необязательно замещенный C_6-10 арилокси; необязательно замещенный C_6-10 арил-C_1-6 алкокси, необязательно замещенный C_1-12 (гетероциклил)окси; сахар (например, рибозу, пентозу или любой, описанный в настоящем документе); полиэтиленгликоль (ПЭГ), -O(CH₂CH₂O)_nCH₂CH₂OR, где R представляет собой H или необязательно замещенный алкил, и n представляет собой целое число от 0 до 20 (например, от 0 до 4, от 0 до 8, от 0 до 10, от 0 до 16, от 1 до 4, от 1 до 8, от 1 до 10, от 1 до 16, от 1 до 20, от 2 до 4, от 2 до 8, от 2 до 10, от 2 до 16, от 2 до 20, от 4 до 8, от 4 до 10, от 4 до 16 и от 4 до 20); "закрытые" нуклеиновые кислоты (ЗНК), в которых 2′-гидроксил связан посредством C_1-6 алкиленового или C_1-6 гетероалкиленового мостика с 4ʹ-атомом углерода того же рибозного сахара, где иллюстративные мостики включают метиленовые, пропиленовые, простые эфирные или аминомостики; аминоалкил, как описано в настоящем документе; аминоалкокси, как описано в настоящем документе; амино, как описано в настоящем документе; и аминокислоту, как описано в настоящем документе.

В целом, РНК содержит сахарную группу рибозу, которая представляет собой 5-членное кольцо, содержащее атом кислорода. Иллюстративные, неограничивающие модифицированные нуклеотиды включают замену атома кислорода в рибозе (например, на S, Se или алкилен, такой как метилен или этилен); присоединение двойной связи (например, для замены рибозы циклопентенилом или циклогексенилом); сужение кольца рибозы (например, с образованием 4-членного кольца циклобутана или оксетана); расширение кольца рибозы (например, с образованием 6- или 7-членного кольца, имеющего дополнительный атом углерода или гетероатом, например, ангидрогексита, альтрита, маннита, циклогексанила, циклогексенила и морфолина, который также имеет фосфорамидатный скелет); полициклические формы (например, трицикло); и "разомкнутые" формы, такие как гликольнуклеиновая кислота (ГНК) (например, R-ГНК или S-ГНК, где рибоза заменена гликольными звеньями, присоединенными к фосфодиэфирным связям), треозонуклеиновая кислота (ТНК, где рибоза заменена фрагментом α-L-треофуранозил-(3′→2′)), и пептидонуклеиновая кислота (ПНК, где 2-аминоэтил-глициновые связи заменяют рибозу и фосфодиэфирный скелет). Сахарная группа также может содержать один или более атомов углерода, которые имеют противоположную стереохимическую конфигурацию, чем у соответствующего атома углерода в рибозе. Таким образом, молекула полинуклеотида может содержать нуклеотиды, содержащие, например, арабинозу в качестве сахара. Такие сахарные модификации описаны в международной заявке номер PCT/2012/058519, поданной 3 октября 2012 года (номер патентного реестра M9) и в предварительной заявке на патент США номер 61/837297, поданной 20 июня 2013 года (номер патентного реестра M36), полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Модификации азотистого основания

В настоящем описании представлены модифицированные нуклеозиды и нуклеотиды. В данном контексте "нуклеозид" определен как соединение, содержащее молекулу сахара (например, пентозу или рибозу) или его производное в комбинации с органическим основанием (например, пурином или пиримидином) или его производным (также упоминаемым как "азотистое основание"). В данном контексте "нуклеотид" определен как нуклеозид, содержащий фосфатную группу. Модифицированные нуклеотиды могут быть синтезированы любым подходящим способом, описанным в настоящем документе (например, химически, ферментативно или рекомбинантно для внедрения одного или более модифицированных или неприродных нуклеозидов). Полинуклеотиды могут содержать область или области связанных нуклеозидов. Такие области могут иметь различные скелетные связи. Связи могут быть стандартными фосфодиэфирными связями, и в этом случае полинуклеотиды содержат области нуклеотидов.

Спаривание оснований модифицированного нуклеотида включает не только стандартные пары оснований аденозин-тимин, аденозин-урацил или гуанозин-цитозин, но и пары оснований, образованные между нуклеотидами и/или модифицированными нуклеотидами, содержащими нестандартные или модифицированные основания, при этом расположение доноров водородной связи и акцепторов водородной связи обеспечивает возможность водородного связывания между нестандартным основанием и стандартным основанием или между двумя комплементарными нестандартными структурами оснований. Один из примеров такого нестандартного спаривания оснований представляет собой спаривание оснований между модифицированным нуклеотидом инозином и аденином, цитозином или урацилом.

Модифицированные нуклеозиды и нуклеотиды могут содержать модифицированное азотистое основание. Примеры азотистых оснований, встречающихся в РНК, включают, но не ограничиваются ими, аденин, гуанин, цитозин и урацил. Примеры азотистых оснований, встречающихся в ДНК, включают, но не ограничиваются ими, аденин, гуанин, цитозин и тимин. Такие модифицированные азотистые основания (включая различия между природными и неприродными основаниями) описаны в международной заявке номер PCT/2012/058519, поданной 3 октября 2012 года (номер патентного реестра M9) и в предварительной заявке на патент США номер 61/837297, поданной 20 июня 2013 года (номер патентного реестра M36), полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Комбинации модифицированных сахаров, азотистых оснований и межнуклеозидных связий

Полинуклеотиды согласно настоящему изобретению, например, NAV согласно настоящему изобретению, могут содержать комбинацию модификаций сахара, азотистого основания и/или межнуклеозидной связи. Указанные комбинации могут включать любую одну или более модификаций, описанных в настоящем документе.

Примеры модифицированных нуклеотидов и комбинаций модифицированных нуклеотидов представлены ниже в таблице 25. Указанные комбинации модифицированных нуклеотидов могут быть использованы для получения полинуклеотидов согласно настоящему изобретению. Если не указано иное, модифицированные нуклеотиды могут полностью замещать природные нуклеотиды в полинуклеотидах согласно настоящему изобретению. В качестве неограничивающего примера природный нуклеотид уридин может быть замещен модифицированным нуклеозидом, описанным в настоящем документе. В другом неограничивающем примере природный нуклеотид уридин может быть частично замещен (например, около 0,1%, 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99,9%) по меньшей мере одним из модифицированных нуклеозидов, описанных в настоящем документе. В полинуклеотиды согласно настоящему изобретению может быть внедрена любая комбинация основания/сахара или линкера, и такие комбинации описаны в международной заявке номер PCT/2012/058519, поданной 3 октября 2012 года (номер патентного реестра M9) и в предварительной заявке на патент США номер 61/837297, поданной 20 июня 2013 года (номер патентного реестра M36), полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Таблица 25. Комбинации

Модифицированный нуклеотид Коминация модифицированного нуклеотида α-тиоцитидин α-тио-цитидин/5-йод-уридин α-тио-цитидин/N1-метил-псевдоуридин α-тио-цитидин/α-тио-уридин α-тио-цитидин/5-метил-уридин α-тио-цитидин/псевдо-уридин около 50% цитозинов представляют собой α-тио-цитидин Псевдоизоцитидин псевдоизоцитидин/5-йод-уридин псевдоизоцитидин/N1-метил-псевдоуридин псевдоизоцитидин/α-тиоуридин псевдоизоцитидин/5-метилуридин псевдоизоцитидин/псевдоуридин около 25% цитозинов представляют собой псевдоизоцитидин псевдоизоцитидин/около 50% уридинов представляют собой N1-метил-псевдоуридин и около 50% уридинов представляют собой псевдоуридин псевдоизоцитидин/около 25% уридинов представляют собой N1-метил-псевдоуридин и около 25% уридинов представляют собой псевдоуридин пирролоцитидин пирроло-цитидин/5-йод-уридин пирроло-цитидин/N1-метил-псевдоуридин пирроло-цитидин/α-тио-уридин пирроло-цитидин/5-метил-уридин пирроло-цитидин/псевдоуридин около 50% цитозинов представляют собой пирролоцитидин 5-метил-цитидин 5-метил-цитидин/5-йод-уридин 5-метил-цитидин/N1-метил-псевдоуридин 5-метил-цитидин/α-тио-уридин 5-метил-цитидин/5-метил-уридин 5-метил-цитидин/псевдоуридин около 25% цитозинов представляют собой 5-метил-цитидин около 50% цитозинов представляют собой 5-метил-цитидин 5-метил-цитидин/5-метокси-уридин 5-метил-цитидин/5-бром-уридин 5-метил-цитидин/2-тио-уридин 5-метил-цитидин/около 50% уридинов представляют собой 2-тио-уридин около 50% уридинов представляют собой 5-метил-цитидин/ около 50% уридинов представляют собой 2-тио-уридин N4-ацетил-цитидин N4-ацетил-цитидин /5-йод-уридин N4-ацетил-цитидин /N1-метил-псевдоуридин N4-ацетил-цитидин /α-тиоуридин N4-ацетил-цитидин /5-метилуридин N4-ацетил-цитидин /псевдоуридин около 50% цитозинов представляют собой N4-ацетил-цитидин около 25% цитозинов представляют собой N4-ацетил-цитидин N4-ацетил-цитидин /5-метокси-уридин N4-ацетил-цитидин /5-бромуридин N4-ацетил-цитидин /2-тиоуридин около 50% цитозинов представляют собой N4-ацетил-цитидин/ около 50% уридинов представляют собой 2-тио-уридин

V. Фармацевтические композиции вакцин

Составление композиций, введение, доставка и дозы

В настоящем изобретении представлены фармацевтические композиции, содержащие NAV, и композиции и/или комплексы NAV необязательно в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что NAV имеют несколько преимуществ в сравнении с современными вакцинами. Во-первых подкожная и/или внутрикожная инъекция лучше, чем внутримышечное введение в качестве способа доставки. Во-вторых, доставка в липидной наночастице превосходит другие лекарственные формы, включая подход на основе протамина, описанный в литературе, в 10-100 раз без необходимости применения дополнительных адъювантов. В-третьих, модифицированные и составленные в композицию NAV превосходят немодифицированные составленные в композицию NAV в 50 раз.

В настоящем изобретении представлены NAV и фармацевтические композиции и комплексы NAV, необязательно в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Фармацевтические композиции могут необязательно содержать одно или более дополнительных активных соединений, например, терапевтически и/или профилактически активных соединений. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть стерильными и/или апирогенными. Общие соображения при составлении в композицию и/или изготовлении фармацевтических агентов представлены, например, в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21^ое изд., Lippincott Williams & Wilkins, 2005 (полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В некоторых вариантах реализации композиции вводят людям, пациентам или субъектам, представляющим собой людей. Для целей настоящего описания выражение "активный ингредиент" относится, в целом, к NAV или полинуклеотидам, содержащимся в них, например, антиген-кодирующим полинуклеотидам, например, полинуклеотидам РНК, подлежащим доставке, как описано в настоящем документе.

Несмотря на то, что описание фармацевтических композиций представленных в настоящем документе, принципиально относится к фармацевтическим композициям, которые подходят для введения людям, специалистам в данной области техники понятно также, что указанные композиции, в целом, подходят для введения любому другому животному, например, животным, например, млекопитающим. Модификация фармацевтических композиций, подходящих для введения людям, для обеспечения пригодности композиций для введения различным животным, является понятной, и опытный ветеринар-фармаколог может разработать и/или провести такую модификацию посредством лишь стандартных экспериментов, если таковые вообще необходимы. Субъекты, которым предусмотрено введение фармацевтических композиций, включают, но не ограничиваются ими, людей и/или других приматов; млекопитающих, включая значимых с коммерческой точки зрения млекопитающих, таких как коровы, свиньи, лошади, овцы, кошки, собаки, мыши и/или крысы; и/или птиц, включая значимых с коммерческой точки зрения птиц, таких как домашние птицы, куры, утки, гуси и/или индюки.

Лекарственные формы фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, могут быть получены любым известным способом или способом, который будет разработан в будущем в области фармакологии. В целом, такие способы получения включают стадию приведения во взаимодействие активного ингредиента с вспомогательным веществом и/или одним или более другими вспомогательными ингредиентами, а затем при необходимости и/или по желанию деление, формование и/или упаковку продукта в требуемую одно- или многодозовую единицу.

Относительные количества активного ингредиента, фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества и/или любых дополнительных ингредиентов в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению могут варьироваться, в зависимости от индивидуальных характеристик, массы и/или патологического состояния субъекта, подлежащего лечению, и дополнительно в зависимости от способа введения композиции. Например, композиция может содержать от 0,1% до 100%, например, от 0,5 до 50%, 1-30%, 5-80%, по меньшей мере 80% (масс./масс.) активного ингредиента.

Лекарственные формы

NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с применением одного или более вспомогательных веществ для: (1) увеличения стабильности; (2) увеличения клеточной трансфекции; (3) обеспечения возможности устойчивого или отсроченного высвобождения (например, из формы депо); (4) изменения биораспределения (например, целевого воздействия на специфические ткани или типы клеток); (5) увеличения трансляции кодированного белка in vivo; и/или (6) изменения профиля высвобождения кодированного белка (антигена) in vivo. Помимо традиционных вспомогательных веществ, таких как любые и все растворители, дисперсионные среды, разбавители или другие жидкие носители, дисперсионные или суспензионные добавки, поверхностно-активные агенты, изотонические агенты, загустители или эмульгаторы, консерванты, вспомогательные вещества согласно настоящему изобретению могут включать, без ограничения, липидоиды, липосомы, липидные наночастицы, полимеры, липоплексы, наночастицы из ядра и оболочки, пептиды, белки, клетки, трансфицированные NAV (например, для трансплантации в организм субъекта), гиалуронидазу, имитаторы наночастиц и их комбинации.

Соответственно, лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут содержать одно или более вспомогательных веществ, каждое в количестве, которое может увеличивать стабильность NAV, увеличивать клеточную трансфекцию NAV, увеличивать экспрессию белка, кодируемого полинуклеотидом, и/или изменять профиль высвобождение белков, кодируемых полинуклеотидами. Кроме того, полинуклеотиды согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с применением самособирающихся наночастиц нуклеиновых кислот.

Лекарственные формы фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, могут быть получены любым известным способом или способом, который будет разработан в будущем в области фармакологии. В целом, такие способы получения включают стадию взаимодействия активного ингредиента с вспомогательным веществом и/или одним или более вспомогательными ингредиентами.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему описанию может быть получена, упакована и/или продана в нерасфасованном виде в качестве одной единичной дозы и/или в виде множества единичных доз. В данном контексте "единичная доза" относится к дискретному количеству фармацевтической композиции, содержащей определенное количество активного ингредиента. Количество активного ингредиента, в целом, равно дозе активного ингредиента, которое должно быть введено субъекту, и/или удобной части такой дозы, такой как, например, половина или третья часть такой дозы.

Относительные количества активного ингредиента, фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества и/или любых дополнительных ингредиентов в фармацевтической композиции согласно настоящему описанию могут варьироваться, в зависимости от индивидуальных характеристик, массы и/или патологического состояния субъекта, подлежащего лечению, и дополнительно в зависимости от способа введения композиции. Например, композиция может содержать о 0,1% до 99% (масс./масс.) активного ингредиента. Например, композиция может содержать от 0,1% до 100%, например, от 0,5 до 50%, 1-30%, 5-80%, по меньшей мере 80% (масс./масс.) активного ингредиента.

В некоторых вариантах реализации лекарственные формы, описанные в настоящем документе, могут содержать по меньшей мере один полинуклеотид, например, антиген-кодирующий полинуклеотид. В качестве неограничивающего примера лекарственные формы могут содержать 1, 2, 3, 4 или 5 полинуклеотидов.

В одном из вариантов реализации лекарственные формы, описанные в настоящем документе, могут содержать более одного типа полинуклеотида, например, антиген-кодирующего полинуклеотида. В одном из вариантов реализации лекарственная форма может содержать химерный полинуклеотид в линейной или кольцевой форме. В другом варианте реализации лекарственная форма может содержать кольцевой полинуклеотид и IVT полинуклеотид. В другом варианте реализации лекарственная форма может содержать IVT полинуклеотид, химерный полинуклеотид и кольцевой полинуклеотид.

В одном из вариантов реализации лекарственная форма может содержать полинуклеотид, кодирующий белки, выбранные из категорий, таких как, но не ограничиваясь ими, человеческие белки, ветеринарные белки, бактериальные белки, биологические белки, антитела, иммуногенные белки, терапевтические пептиды и белки, секретируемые белки, белки плазматической мембраны, цитоплазматические и цитоскелетные белки, белки, связанные с внутриклеточной мембраной, ядерные белки, белки, связанные с заболеванием человека, и/или белки, связанные с нечеловеческими заболеваниями. В одном из вариантов реализации лекарственная форма содержит по меньшей мере три полинуклеотида, кодирующих белки. В одном из вариантов реализации лекарственная форма содержит по меньшей мере пять полинуклеотидов, кодирующих белки.

Фармацевтические лекарственные формы могут дополнительно содержать фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, которое в данном контексте включает, но не ограничивается ими, любые и все растворители, дисперсионные среды, разбавители или другие жидкие носители, дисперсионные или суспензионные добавки, поверхностно-активные агенты, изотонические агенты, загустители или эмульгаторы, консерванты и т.п., в соответствии с конкретной требуемой лекарственной формой. Различные вспомогательные вещества для составления фармацевтических композиций, а также технологии получения композиций известны в данной области техники (см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^ое издание, A. R. Gennaro, Lippincott, Williams & Wilkins, Балтимор, штат Мэриленд, 2006; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Применение обычной вспомогательной среды может входить в объем настоящего описания, за исключением тех случаев, в которых любая обычная вспомогательная среда может быть несовместимой с соединением или его производными, например, вследствие результирующего нежелательного биологического эффекта или иного вредного взаимодействия с любым другим компонентом(-ами) фармацевтической композиции.

В некоторых вариантах реализации размер липидной наночастицы может быть увеличен и/или уменьшен. Изменение размера частиц может способствовать противодействию биологическим реакциям, таким как, но не ограничиваясь ими, воспаление, или может увеличивать биологический эффект модифицированной мРНК, доставленной млекопитающим.

Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, используемые при изготовлении фармацевтических композиций, включают, но не ограничиваются ими, инертные разбавители, поверхностно-активные агенты и/или эмульгаторы, консерванты, буферные агенты, смазывающие агенты и/или масла. Такие вспомогательные вещества могут быть необязательно включены в фармацевтические составы согласно настоящему изобретению.

Липидоиды

Синтез липидоидов подробно описан, и лекарственные формы, содержащие указанные соединения, особенно подходят для доставки полинуклеотидов (см. Mahon et al., Bioconjug Chem. 2010 21:1448-1454; Schroeder et al., J Intern Med. 2010 267:9-21; Akinc et al., Nat Biotechnol. 2008 26:561-569; Love et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 107:1864-1869; Siegwart et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 108:12996-3001; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

Несмотря на то, что указанные липидоиды используют для эффективной доставки двухцепочечных молекул малой интерферирующей РНК у грызунов и приматов, не являющихся человеком (см. Akinc et al., Nat Biotechnol. 2008 26:561-569; Frank-Kamenetsky et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 105:11915-11920; Akinc et al., Mol Ther. 2009 17:872-879; Love et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 107:1864-1869; Leuschner et al., Nat Biotechnol. 2011 29:1005-1010; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки), в настоящем описании представлено их составление и применение для доставки NAV или полинуклеотидов, содержащихся в них.

Могут быть получены комплексы, мицеллы, липосомы или частицы, содержащие указанные липидоиды, и, следовательно, это может обеспечивать эффективную доставку полинуклеотида, о чем можно судить по выработке кодированного белка, с после инъекции липидоидного состава локализованным и/или системным способом введения. Липидоидные комплексы полинуклеотидов могут быть введены различными способами, включая, но не ограничиваясь ими, внутривенный, внутримышечный или подкожный способ.

In vivo доставку нуклеиновых кислот может зависеть от многих параметров, включая, но не ограничиваясь ими, состав композиции, природа ПЭГилирования частицы, степень нагрузки, отношение полинуклеотида к липиду, и от биофизических параметров, таких как, но не ограничиваясь ими, размер частиц (Akinc et al., Mol Ther. 2009 17:872-879; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Например, небольшие изменения длины якорной цепи поли(этиленгликолевых) (ПЭГ) липидов могут приводить к существенному изменению in vivo эффективности. Лекарственные формы с различными липидоидами, включая, но не ограничиваясь ими, пента[3-(1-лауриламинопропионил)]-триэтилентетрамина гидрохлорид (TETA-5LAP; aka 98N12-5, см. Murugaiah et al., Analytical Biochemistry, 401:61 (2010); полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки), C12-200 (включая производные и варианты), и MD1, могут быть испытаны на in vivo активность.

Липидоид, упоминаемый в настоящем документе как "98N12-5", описан в публикации Akinc et al., Mol Ther. 2009 17:872-879, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Липидоид, упоминаемый в настоящем документе как "C12-200", описан в публикации Love et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 107:1864-1869 и Liu and Huang, Molecular Therapy. 2010 669-670; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Липидоидные лекарственные формы могут включать частицы, содержащие 3 или 4, или более компонентом помимо полинуклеотидов. Например, лекарственные формы с некоторыми липидоидами включают, но не ограничиваются ими, 98N12-5, и могут содержать 42% липидоида, 48% холестерина и 10% ПЭГ (с длиной алкильной цепи C14). В другом примере лекарственные формы с некоторыми липидоидами включают, но не ограничиваются ими, C12-200 и могут содержать 50% липидоида, 10% дистероилфосфатидилхолина, 38,5% холестерина и 1,5% ПЭГ-ДМГ.

В одном из вариантов реализации полинуклеотид, составленный в липидоид для системного внутривенного введения, может оказывать направленное воздействие на печень. Например, готовая оптимизированная внутривенная лекарственная форма, содержащая полинуклеотиды и имеющая молярный состав липидов 42% 98N12-5, 48% холестерина и 10% ПЭГ-липида, с конечным массовым соотношением от около 7,5 до 1 общих липидов к полинуклеотидам, и с длиной алкильной цепи ПЭГ-липида C14, со средним размером частиц около 50-60 нм, может обеспечивать более 90% распределение лекарственной формы в печени (см. Akinc et al., Mol Ther. 2009 17:872-879; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). В другом примере внутривенная лекарственная форма с применением липидоида C12-200 (см. предварительную заявку на патент США 61/175770 и опубликованную международную заявку WO2010129709, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки) может иметь молярное отношение 50/10/38,5/1,5 C12-200/дистероилфосфатидилхолин/холестерин/ПЭГ-ДМГ, с массовым отношение от 7 до 1 общих липидов к полинуклеотидам, и со средним размером частиц 80 нм, может быть эффективной для доставки полинуклеотидов в гепатоциты (см. Love et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 107:1864-1869 полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). В другом варианте реализации лекарственная форма, содержащая липидоид MD1, может быть использована для эффективной доставки полинуклеотидов в гепатоциты in vivo.

Характеристики оптимизированных липидоидных лекарственных форм для внутримышечного или подкожного введения могут существенно варьироваться в зависимости от типа клетки-мишени и способности лекарственных форм диффундировать через внеклеточный матрикс в кровоток. Хотя размер частиц менее 150 нм может быть необходимым для эффективной доставки в гепатоциты вследствие размера эндотелиального отверстия (см. Akinc et al., Mol Ther. 2009 17:872-879 полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки), NAV, составленные в композицию с липидоидами для доставки лекарственной формы в другие типы клеток, включая, но не ограничиваясь ими, эндотелиальные клетки, миелоидные клетки и мышечные клетки, могут не иметь аналогичного ограничения по размеру.

Применение липидоидных лекарственных форм для доставки миРНК in vivo в другие негепатоцитные клетки, такие как миелоидные клетки и эндотелий, описаны ранее (см. Akinc et al., Nat Biotechnol. 2008 26:561-569; Leuschner et al., Nat Biotechnol. 2011 29:1005-1010; Cho et al. Adv. Funct. Mater. 2009 19:3112-3118; 8^ая Международная конференция Джуда Фолькмана, Кэмбридж, штат Массачусетс, 8-9 октября, 2010; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Для эффективной доставки в миелоидные клетки, такие как моноциты, липидоидные лекарственные формы могут иметь аналогичное молярное отношение компонентов. Различные соотношения липидоидов и других компонентов, включая, но не ограничиваясь ими, дистероилфосфатидилхолин, холестерин и ПЭГ-ДМГ, могут быть использованы для оптимизации лекарственной формы RNAV для доставки в различные типы клеток, включая, но не ограничиваясь ими, гепатоциты, миелоидные клетки, мышечные клетки и т.д. Например, молярное отношение компонентов может включать, но не ограничивается ими, 50% C12-200, 10% дистероилфосфатидилхолина, 38,5% холестерина и 1,5% ПЭГ-ДМГ (см. Leuschner et al., Nat Biotechnol 2011 29:1005-1010; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Для применения липидоидных лекарственных форм для локализованной доставки нуклеиновых кислот в клетки (такие как, но не ограничиваясь ими, жировые клетки и мышечные клетки) посредством подкожной или внутримышечной доставки, может не требоваться наличие всех компонентов лекарственной формы, необходимых для системной доставки и, следовательно, они могут содержать только липидоид и NAV.

Комбинации различных липидоидов могут быть использованы для повышения эффективности полинуклеотидов, направленных на выработку белков, поскольку липидоиды могут быть способны увеличивать клеточную трансфекцию RNAV; и/или увеличивать трансляцию кодированного белка (см. Whitehead et al., Mol. Ther. 2011, 19:1688-1694, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

Липосомы, липоплексы и липидные наночастицы

NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с применением одной или более липосом, липоплексов или липидных наночастиц. В одном из вариантов реализации фармацевтические композиции NAV содержат липосомы. Липосомы представляют собой искусственно полученные везикулы, которые могут изначально состоять из липидного двойного слоя и могут быть использованы в качестве носителя доставки для введения питательных веществ и фармацевтических составов. Липосомы могут иметь различные размеры, такие как, но не ограничиваясь ими, многослойные везикулы (MLV), которые могут иметь сотни нанометров в диаметре и могут содержать группы концентрических двойных слоев, разделенных узкими водными отделами, небольшие одноклеточные везикулы (SUV), которые могут меньше 50 нм в диаметре, и большие однослойные везикулы (LUV), которые могут иметь диаметр от 50 до 500 нм. Конструкция липосом может включать, но не ограничивается ими, опсонины или лиганды для улучшения прикрепления липосом к нездоровой ткани или для активации событий, таких как, но не ограничиваясь ими, эндоцитоз. Липосомы могут иметь низкий или высокий рН для улучшения доставки фармацевтических составов.

Лекарственная форма липосом может зависеть от физико-химических характеристик, таких как, но не ограничиваясь ими, инкапсулированный фармацевтический состав и ингредиенты липосомы, природа среды, в которой диспергированы липидные везикулы, эффективная концентрация инкапсулированного соединения и его потенциальная токсичность, любые дополнительные процессы, протекающие при применении и/или доставке везикул, размер оптимизации, полидисперсность и срок хранения везикул до предполагаемого применения, а также воспроизводимость между партиями и возможность крупномасштабного производства безопасных и эффективных липосомных продуктов.

В качестве неограничивающего примера, липосомы, такие как синтетические мембранные везикулы, могут быть получены с помощью способов, устройств и оборудования, описанного в публикации патента США № US20130177638, US20130177637, US20130177636, US20130177635, US20130177634, US20130177633, US20130183375, US20130183373 и US20130183372, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут содержать, без ограничения, липосомы, такие как липосомы, полученные из 1,2-диолеилокси-N,N-диметиламинопропановых (DODMA) липосом, липосомы DiLa2 производства компании Marina Biotech (Ботелл, штат Вашингтон), 1,2-дилинолеилокси-3-диметиламинопропан (DLin-DMA), 2,2-дилинолеил-4-(2-диметиламиноэтил)-[1,3]-диоксолан (DLin-KC2-DMA) и MC3 (US20100324120; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки) и липосомы, которые могут обеспечивать доставку низкомолекулярных лекарств, такие как, но не ограничиваясь ими, DOXIL® производства компании Janssen Biotech, Inc. (Хоршам, штат Пенсильвания).

В одном из вариантов реализации фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут содержать, без ограничения, липосомы, такие как липосомы, получаемые в результате синтеза стабилизированных плазмидно-липидных частиц (SPLP) или стабилизированных частиц нуклеиновой кислоты-липида (SNALP), которые описаны ранее и показаны как подходящие для доставки олигонуклеотидов in vitro и in vivo (см. Wheeler et al. Gene Therapy. 1999 6:271-281; Zhang et al. Gene Therapy. 1999 6:1438-1447; Jeffs et al. Pharm Res. 2005 22:362-372; Morrissey et al., Nat Biotechnol. 2005 2:1002-1007; Zimmermann et al., Nature. 2006 441:111-114; Heyes et al. J Contr Rel. 2005 107:276-287; Semple et al. Nature Biotech. 2010 28:172-176; Judge et al. J Clin Invest. 2009 119:661-673; deFougerolles Hum Gene Ther. 2008 19:125-132; публикация патента США US20130122104; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки). Первоначальный способ получения, описанный Wheeler et al., представлял собой способ на основе диализа детергентом, который был впоследствии улучшен Jeffs et al. и упоминается как способ самопроизвольного образования везикул. Липосомные лекарственные формы состоят из 3-4 липидных компонентов помимо полинуклеотида. В качестве примера, липосома может содержать, но не ограничивается ими, 55% холестерина, 20% дистероилфосфатидилхолина (DSPC), 10% ПЭГ-S-DSG и 15% 1,2-диолеилокси-N,N-диметиламинопропана (DODMA), как описано Jeffs et al. В качестве другого примера, некоторые липосомные лекарственные формы могут содержать, но не ограничиваются ими, 48% холестерина, 20% DSPC, 2% ПЭГ-c-DMA и 30% катионного липида, где катионный липид может представлять собой 1,2-дистеарилокси-N,N-диметиламинопропан (DSDMA), DODMA, DLin-DMA или 1,2-дилиноленилокси-3-диметиламинопропан (DLenDMA), как описано Heyes et al.

В некоторых вариантах реализации липосомные лекарственные формы могут содержать от около 25,0% холестерина до около 40,0% холестерина, от около 30,0% холестерина до около 45,0% холестерина, от около 35,0% холестерина до около 50,0% холестерина и/или от около 48,5% холестерина до около 60% холестерина. В предпочтительном варианте реализации лекарственные формы могут содержать процент холестерина, выбранный из группы, состоящей из 28,5%, 31,5%, 33,5%, 36,5%, 37,0%, 38,5%, 39,0% и 43,5%. В некоторых вариантах реализации лекарственные формы могут содержать от около 5,0% до около 10,0% DSPC и/или от около 7,0% до около 15,0% DSPC.

В одном из вариантов реализации фармацевтические композиции могут содержать липосомы, которые могут быть получены для доставки полинуклеотидов, которые могут кодировать по меньшей мере один иммуноген (антиген) или любой другой рассматриваемый полипептид. NAV может быть инкапсулирована в липосому и/или может содержаться в водном ядре, которое может быть затем инкапсулировано в липосому (см. международные публикации № WO2012031046, WO2012031043, WO2012030901 и WO2012006378, а также публикации патентов США № US20130189351, US20130195969 и US20130202684; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В другом варианте реализации липосомы могут быть составлены для обеспечения направленной доставки. В качестве неограничивающего примера, липосома может быть составлена для обеспечения направленной доставки в печень. Липосома, используемая для направленной доставки, может включать, но не ограничивается ими, липосомы, описанные в способах получения липосом, описанных в публикации патента США № US20130195967, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации полинуклеотид, который может кодировать иммуноген (антиген), может быть составлен в виде катионной эмульсии типа "масло в воде", где частица эмульсии содержит масляное ядро и катионный липид, который может взаимодействовать с полинуклеотидом, прикрепляющим молекулу к частице эмульсии (см. международную публикацию № WO2012006380; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в эмульсию типа "вода в масле", содержащую непрерывную гидрофобную фазу, в которой диспергирована гидрофильная фаза. В качестве неограничивающего примера, эмульсия может быть получена способами, описанными в международной публикации № WO201087791, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации липидная лекарственная форма может содержать по меньшей мере один катионный липид, липид, который может усиливать трансфекцию, и по меньшей мере один липид, который содержит гидрофильную головную группу, связанную с липидным фрагментом (международная публикация № WO2011076807 и США № 20110200582; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). В другом варианте реализации полинуклеотиды, кодирующие иммуноген, могут быть составлены в липидную везикулу, которая может содержать поперечные сшивки между функционализированными липидными двойными слоями (см. США № 20120177724, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации полинуклеотиды могут быть составлены в липосому, как описано в публикации международного патента № WO2013086526, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. NAV могут быть инкапсулированы в липосому с помощью обратных градиентов рН и/или оптимизированных внутренних буферных композиций, как описано в публикации международного патента № WO2013086526, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации фармацевтические композиции NAV могут быть составлены в липосомах, например, но не ограничиваясь ими, липосомы DiLa2 (Marina Biotech, Ботелл, штат Вашингтон), SMARTICLES® (Marina Biotech, Ботелл, штат Вашингтон), липосомы на основе нейтрального DOPC (1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин) (например, доставка миРНК для рака яичников (Landen et al. Cancer Biology & Therapy 2006 5(12)1708-1713); полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки) и покрытые гиалуронаном липосомы (Quiet Therapeutics, Израиль).

В одном из вариантов реализации катионный липид может представлять собой низкомолекулярный катионный липид, такой как описан в заявке на патент США № 20130090372, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в липидную везикулу, которая может иметь поперечные сшивки между функционализированными липидными двойными слоями.

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в липосому, содержащую катионный липид. Липосома может иметь молярное отношение атомов азота в катионном липиде к фосфатам в РНК (отношение N:P) от 1:1 до 20:1, как описано в международной публикации № WO2013006825, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В другом варианте реализации липосома может иметь отношение N:P более 20:1 или менее 1:1.

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в липидно-поликатионный комплекс. Получение липидно-поликатионного комплекса может быть выполнено способами, известными в данной области техники и/или как описано в США № 20120178702, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве неограничивающего примера, поликатион может содержать катионный полипептид или полипептид, такой как, но не ограничиваясь ими, полилизин, полиорнитин и/или полиаргинин, а также катионные пептиды, описанные в международной публикации № WO2012013326 или в публикации патента США № US20130142818; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В другом варианте реализации NAV могут быть составлены в липидно-поликатионный комплекс, который может дополнительно содержать некатионный липид, такой как, но не ограничиваясь ими, холестерин или диолеоилфосфатидилэтаноламин (DOPE).

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в аминоспиртовый липидоид. Аминоспиртовые липидоиды, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению, могут быть получены способами, описанными в патенте США № 8450298, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

На липосомную лекарственную форму могут влиять, но не ограничиваются ими, выбор катионного липидного компонента, степень насыщения катионного липида, природа ПЭГилирования, соотношение всех компонентов и биофизические параметры, такие как размер. В одном из примеров публикации Semple et al. (Semple et al. Nature Biotech. 2010 28:172-176; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки) липосомная лекарственная форма состояла из 57,1% катионного липида, 7,1% дипальмитоилфосфатидилхолина, 34,3% холестерина и 1,4% ПЭГ-c-DMA. В качестве другого примера, изменение состава катионного липида может обеспечивать более эффективную доставку миРНК к различным антигенпредставляющим клеткам (Basha et al. Mol Ther. 2011 19:2186-2200, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). В некоторых вариантах реализации липосомные лекарственные формы могут содержать от около 35 до около 45% катионного липида, от около 40% до около 50% катионного липида, от около 50% до около 60% катионного липида и/или от около 55% до около 65% катионного липида. В некоторых вариантах реализации отношение липида к мРНК в липосомах может составлять от около 5:1 до около 20:1, от около 10:1 до около 25:1, от около 15:1 до около 30:1 и/или по меньшей мере 30:1.

В некоторых вариантах реализации отношение ПЭГ в лекарственных формах на основе липидных наночастиц (LNP) может быть увеличено или уменьшено, и/или может быть изменена длина углеродной цепи ПЭГ липида с C14 до C18 для изменения фармакокинетики и/или биораспределения лекарственных форм на основе LNP. В качестве неограничивающего примера, лекарственные формы LNP могут содержать от около 0,5% до около 3,0%, от около 1,0% до около 3,5%, от около 1,5% до около 4,0%, от около 2,0% до около 4,5%, от около 2,5% до около 5,0% и/или от около 3,0 до около 6,0% липидного молярного отношения ПЭГ-c-DOMG (R-3-[(ω-метокси-поли(этиленгликоль)2000)карбамоил)]-1,2-димиристилоксипропил-3-амин) (также упоминаемый в настоящем документе как ПЭГ-DOMG) по сравнению с катионным липидом, DSPC и холестерином. В другом варианте реализации ПЭГ-c-DOMG может быть заменен ПЭГ-липидом, таким как, но не ограничиваясь ими ПЭГ-DSG (1,2-дистеароил-sn-глицерин, метоксипропиленгликоль), ПЭГ-DMG (1,2-димиристоил-sn-глицерин) и/или ПЭГ-DPG (1,2-дипальмитоил-sn-глицерин, метоксиполиэтиленгликоль). Катионный липид может быть выбран из любого липида, известного в данной области техники, такого как, но не ограничиваясь ими, DLin-MC3-DMA, DLin-DMA, C12-200 и DLin-KC2-DMA.

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в липидную наночастицу, такую как описана в международной публикации № WO2012170930, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации лекарственная форма NAV, содержащая полинуклеотид, представляет собой наночастицу, которая может содержать по меньшей мере один липид. Липид может быть выбран из, но не ограничиваясь ими, DLin-DMA, DLin-K-DMA, 98N12-5, C12-200, DLin-MC3-DMA, DLin-KC2-DMA, DODMA, PLGA, ПЭГ, ПЭГ-DMG, ПЭГилированных липидов и аминоспиртовых липидов. В другом аспекте липид может представлять собой катионный липид, такой как, но не ограничиваясь ими, DLin-DMA, DLin-D-DMA, DLin-MC3-DMA, DLin-KC2-DMA, DODMA и аминоспиртовые липиды. Аминоспиртовый катионный липид может представлять собой липид, описанный в и/или полученный способами, описанными в публикации патента США № US20130150625, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве неограничивающего примера, катионный липид может представлять собой 2-амино-3-[(9Z,12Z)-октадека-9,12-диен-1-илокси]-2-{[(9Z,2Z)-октадека-9,12-диен-1-илокси]метил}пропан-1-ол (Соединение 1 в US20130150625); 2-амино-3-[(9Z)-октадец-9-ен-1-илокси]-2-{[(9Z)-октадец-9-ен-1-илокси]метил}пропан-1-ол (Соединение 2 в US20130150625); 2-амино-3-[(9Z,12Z)-октадека-9,12-диен-1-илокси]-2-[(октилокси)метил]пропан-1-ол (Соединение 3 в US20130150625); и 2-(диметиламино)-3-[(9Z,12Z)-октадека-9,12-диен-1-илокси]-2-{[(9Z,12Z)-октадека-9,12-диен-1-илокси]метил}пропан-1-ол (Соединение 4 в US20130150625); или любую их фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.

Лекарственные формы липидных наночастиц обычно содержат липид, в частности, ионизируемый катионный липид, например, 2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолан (DLin-KC2-DMA), дилинолеил-метил-4-диметиламинобутират (DLin-MC3-DMA) или ди((Z)-нон-2-ен-1-ил)-9-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)гептадекандиоат (L319), и дополнительно содержат нейтральный липид, стерин и молекулу, способную снижать агрегацию частиц, например, ПЭГ или ПЭГ-модифицированный липид.

В одном из вариантов реализации лекарственная форма липидной наночастицы состоит по существу из (i) по меньшей мере одного липида, выбранного из группы, состоящей из 2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолана (DLin-KC2-DMA), дилинолеил-метил-4-диметиламинобутирата (DLin-MC3-DMA) и ди((Z)-нон-2-ен-1-ил)-9-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)гептадекандиоата (L319); (ii) нейтрального липида, выбранного из DSPC, DPPC, POPC, DOPE и SM; (iii) стерина, например, холестерина; и (iv) ПЭГ-липида, например, ПЭГ-DMG или ПЭГ-cDMA, в молярном соотношении около 20-60% катионного липида: 5-25% нейтрального липида: 25-55% стерина; 0,5-15% ПЭГ-липида.

В одном из вариантов реализации лекарственная форма содержит от около 25% до около 75% в молярном выражении катионного липида, выбранного из 2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолана (DLin-KC2-DMA), дилинолеил-метил-4-диметиламинобутирата (DLin-MC3-DMA) и ди((Z)-нон-2-ен-1-ил)-9-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)гептадекандиоата (L319), например, от около 35 до около 65%, от около 45 до около 65%, около 60%, около 57,5%, около 50% или около 40% в молярном выражении.

В одном из вариантов реализации лекарственная форма содержит от около 0,5% до около 15% в молярном выражении нейтрального липида, например, от около 3 до около 12%, от около 5 до около 10% или около 15%, около 10% или около 7,5% в молярном выражении. Иллюстрнативные нейтральные липиды включают, но не ограничиваются ими, DSPC, POPC, DPPC, DOPE и SM. В одном из вариантов реализации лекарственная форма содержит от около 5% до около 50% в молярном выражении стерина (например, от около 15 до около 45%, от около 20 до около 40%, около 40%, около 38,5%, около 35% или около 31% в молярном выражении. Иллюстративный стерин представляет собой холестерин. В одном из вариантов реализации лекарственная форма содержит от около 0,5% до около 20% в молярном выражении ПЭГ или ПЭГ-модифицированного липида (например, от около 0,5 до около 10%, от около 0,5 до около 5%, около 1,5%, около 0,5%, около 1,5%, около 3,5% или около 5% в молярном выражении. В одном из вариантов реализации ПЭГ или ПЭГ-модифицированный липид содержит молекулу ПЭГ со средней молекулярной массой 2000 Да. В других вариантах реализации ПЭГ или ПЭГ-модифицированный липид содержит молекулу ПЭГ со средней молекулярной массой менее 2000, например, около 1500 Да, около 1000 Да или около 500 Да. Иллюстративные ПЭГ-модифицированные липиды включают, но не ограничиваются ими, ПЭГ-дистеароилглицерин (ПЭГ-DMG) (также упоминаемый в настоящем документе как ПЭГ-C14 или C14-ПЭГ), ПЭГ-cDMA (дополнительно описанный в публикации Reyes et al. J. Controlled Release, 107, 276-287 (2005) полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации лекарственные формы согласно настоящему изобретению содержат 25-75% катионного липида, выбранного из 2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолана (DLin-KC2-DMA), дилинолеил-метил-4-диметиламинобутирата (DLin-MC3-DMA) и ди((Z)-нон-2-ен-1-ил)-9-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)гептадекандиоата (L319), 0,5-15% нейтрального липида, 5-50% стерина и 0,5-20% ПЭГ или ПЭГ-модифицированного липида в молярном выражении.

В одном из вариантов реализации лекарственные формы согласно настоящему изобретению содержат 35-65% катионного липида, выбранного из 2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолана (DLin-KC2-DMA), дилинолеил-метил-4-диметиламинобутирата (DLin-MC3-DMA) и ди((Z)-нон-2-ен-1-ил)-9-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)гептадекандиоата (L319), 3-12% нейтрального липида, 15-45% стерина и 0,5-10% ПЭГ или ПЭГ-модифицированного липида в молярном выражении.

В одном из вариантов реализации лекарственные формы согласно настоящему изобретению содержат 45-65% катионного липида, выбранного из 2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолана (DLin-KC2-DMA), дилинолеил-метил-4-диметиламинобутирата (DLin-MC3-DMA) и ди((Z)-нон-2-ен-1-ил)-9-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)гептадекандиоата (L319), 5-10% нейтрального липида, 25-40% стерина и 0,5-10% ПЭГ или ПЭГ-модифицированного липида в молярном выражении.

В одном из вариантов реализации лекарственные формы согласно настоящему изобретению содержат около 60% катионного липида, выбранного из 2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолана (DLin-KC2-DMA), дилинолеил-метил-4-диметиламинобутирата (DLin-MC3-DMA) и ди((Z)-нон-2-ен-1-ил)-9-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)гептадекандиоата (L319), около 7,5% нейтрального липида, около 31% стерина и около 1,5% ПЭГ или ПЭГ-модифицированного липида в молярном выражении.

В одном из вариантов реализации лекарственные формы согласно настоящему изобретению содержат около 50% катионного липида, выбранного из 2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолана (DLin-KC2-DMA), дилинолеил-метил-4-диметиламинобутирата (DLin-MC3-DMA) и ди((Z)-нон-2-ен-1-ил)-9-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)гептадекандиоата (L319), около 10% нейтрального липида, около 38,5% стерина и около 1,5% ПЭГ или ПЭГ-модифицированного липида в молярном выражении.

В одном из вариантов реализации лекарственные формы согласно настоящему изобретению содержат около 50% катионного липида, выбранного из 2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолана (DLin-KC2-DMA), дилинолеил-метил-4-диметиламинобутирата (DLin-MC3-DMA) и ди((Z)-нон-2-ен-1-ил)-9-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)гептадекандиоата (L319), около 10% нейтрального липида, около 35% стерина, около 4,5% или около 5% ПЭГ или ПЭГ-модифицированного липида и около 0,5% направляющего липида в молярном выражении.

В одном из вариантов реализации лекарственные формы согласно настоящему изобретению содержат около 40% катионного липида, выбранного из 2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолана (DLin-KC2-DMA), дилинолеил-метил-4-диметиламинобутирата (DLin-MC3-DMA) и ди((Z)-нон-2-ен-1-ил)-9-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)гептадекандиоата (L319), около 15% нейтрального липида, около 40% стерина и около 5% ПЭГ или ПЭГ-модифицированного липида в молярном выражении.

В одном из вариантов реализации лекарственные формы согласно настоящему изобретению содержат около 57,2% катионного липида, выбранного из 2,2-дилинолеил-4-диметиламиноэтил-[1,3]-диоксолана (DLin-KC2-DMA), дилинолеил-метил-4-диметиламинобутирата (DLin-MC3-DMA) и ди((Z)-нон-2-ен-1-ил)-9-((4-(диметиламино)бутаноил)окси)гептадекандиоата (L319), около 7,1% нейтрального липида, около 34,3% стерина и около 1,4% ПЭГ или ПЭГ-модифицированного липида в молярном выражении.

В одном из вариантов реализации лекарственные формы согласно настоящему изобретению содержат около 57,5% катионного липида, выбранного из ПЭГ-липида, представляющего собой ПЭГ-cDMA (ПЭГ-cDMA дополнительно описан в Reyes et al. (J. Controlled Release, 107, 276-287 (2005), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки), около 7,5% нейтрального липида, около 31,5% стерина и около 3,5% ПЭГ или ПЭГ-модифицированного липида в молярном выражении.

в предпочтительных вариантах реализации лекарственная форма липидной наночастицы состоит по существу из смеси липидов в молярных соотношениях около 20-70% катионного липида: 5-45% нейтрального липида: 20-55% холестерина: 0,5-15% ПЭГ-модифицированного липида; более предпочтительно в молярном соотношении 20-60% катионного липида: 5-25% нейтрального липида: 25-55% холестерина: 0,5-15% ПЭГ-модифицированного липида.

В конкретных вариантах реализации молярное соотношение липидов составляет около 50/10/38,5/1,5 (мол. % катионный липид/нейтральный липид, например, DSPC/холестерин/ПЭГ-модифицированный липид, например, ПЭГ-DMG, ПЭГ-DSG или ПЭГ-DPG), 57,2/7,1134,3/1,4 (мол. % катионный липид/нейтральный липид, например, DPPC/холестерин/ПЭГ-модифицированный липид, например, ПЭГ-cDMA), 40/15/40/5 (мол. % катионный липид/нейтральный липид, например, DSPC/холестерин/ПЭГ-модифицированный липид, например, ПЭГ-DMG), 50/10/35/4,5/0,5 (мол. % катионный липид/нейтральный липид, например, DSPC/холестерин/ПЭГ-модифицированный липид, например, ПЭГ-DSG), 50/10/35/5 (катионный липид/нейтральный липид, например, DSPC/холестерин/ПЭГ-модифицированный липид, например, ПЭГ-DMG), 40/10/40/10 (мол. % катионный липид/нейтральный липид, например, DSPC/холестерин/ПЭГ-модифицированный липид, например, ПЭГ-DMG или ПЭГ-cDMA), 35/15/40/10 (мол. % катионный липид/нейтральный липид, например, DSPC/холестерин/ПЭГ-модифицированный липид, например, ПЭГ-DMG или ПЭГ-cDMA) или 52/13/30/5 (мол. % катионный липид/нейтральный липид, например, DSPC/холестерин/ПЭГ-модифицированный липид, например, ПЭГ-DMG или ПЭГ-cDMA).

Иллюстративные композиции липидных наночастиц и способы их получения описаны, например, в Semple et al. (2010) Nat. Biotechnol. 28:172-176; Jayarama et al. (2012), Angew. Chem. Int. ред., 51: 8529-8533; и Maier et al. (2013) Molecular Therapy 21, 1570-1578 (полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации лекарственные формы липидных наночастиц, описанные в настоящем документе, могут содержать катионный липид, ПЭГ липид и структурный липид, и необязательно содержать некатионный липид. В качестве неограничивающего примера, липидная наночастица может содержать около 40-60% катионного липида, около 5-15% некатионного липида, около 1-2% ПЭГ липида и около 30-50% структурного липида. В качестве другого неограничивающего примера, липидная наночастица может содержать около 50% катионного липида, около 10% некатионного липида, около 1,5% ПЭГ липида и около 38,5% структурного липида. В качестве другого неограничивающего примера липидная наночастица может содержать около 55% катионного липида, около 10% некатионного липида, около 2,5% ПЭГ липида и около 32,5% структурного липида. В одном из вариантов реализации катионный липид может представлять собой любой катионный липид, описанный в настоящем документе, такой как, но не ограничиваясь ими, DLin-KC2-DMA, DLin-MC3-DMA и L319.

В одном из вариантов реализации лекарственные формы липидных наночастиц, описанные в настоящем документе, могут представлять собой 4-компонентные липидные наночастицы. Липидная наночастица может содержать катионный липид, некатионный липид, ПЭГ липид и структурный липид. В качестве неограничивающего примера, липидная наночастица может содержать около 40-60% катионного липида, около 5-15% некатионного липида, около 1-2% ПЭГ липида и около 30-50% структурного липида. В качестве другого неограничивающего примера, липидная наночастица может содержать около 50% катионного липида, около 10% некатионного липида, около 1,5% ПЭГ липида и около 38,5% структурного липида. В качестве другого неограничивающего примера липидная наночастица может содержать около 55% катионного липида, около 10% некатионного липида, около 2,5% ПЭГ липида и около 32,5% структурного липида. В одном из вариантов реализации катионный липид может представлять собой любой катионный липид, описанный в настоящем документе, такой как, но не ограничиваясь ими, DLin-KC2-DMA, DLin-MC3-DMA и L319.

В одном из вариантов реализации лекарственные формы липидных наночастиц, описанные в настоящем документе, могут содержать катионный липид, некатионный липид, ПЭГ липид и структурный липид. В качестве неограничивающего примера, липидная наночастица содержит около 50% катионного липида DLin-KC2-DMA, около 10% некатионного липида DSPC, около 1,5% ПЭГ липида ПЭГ-DOMG и около 38,5% структурного липида холестерина. В качестве неограничивающего примера, липидная наночастица содержит около 50% катионного липида DLin-MC3-DMA, около 10% некатионного липида DSPC, около 1,5% ПЭГ липида ПЭГ-DOMG и около 38,5% структурного липида холестерина. В качестве неограничивающего примера, липидная наночастица содержит около 50% катионного липида DLin-MC3-DMA, около 10% некатионного липида DSPC, около 1,5% ПЭГ липида ПЭГ-DMG и около 38,5% структурного липида холестерина. В качестве другого неограничивающего примера, липидная наночастица содержит около 55% катионного липида L319, около 10% некатионного липида DSPC, около 2,5% ПЭГ липида ПЭГ-DMG и около 32,5% структурного липида холестерина.

В одном из вариантов реализации катионный липид может быть выбран из, но не ограничиваясь ими, катионных липидов, описанных в международных публикациях № WO2012040184, WO2011153120, WO2011149733, WO2011090965, WO2011043913, WO2011022460, WO2012061259, WO2012054365, WO2012044638, WO2010080724, WO201021865, WO2008103276, WO2013086373 и WO2013086354, в патентах США № 7893302, 7404969, 8283333 и 8466122 и в публикациях патентов США № US20100036115, US20120202871, US20130064894, US20130129785, US20130150625, US20130178541 и US20130225836; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В другом варианте реализации катионный липид может быть выбран из, но не ограничиваясь ими, формулы A, описанной в международных публикациях № WO2012040184, WO2011153120, WO2011149733, WO2011090965, WO2011043913, WO2011022460, WO2012061259, WO2012054365, WO2012044638 и WO2013116126 или в публикациях патентов США № US20130178541 и US20130225836; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.. В другом варианте реализации катионный липид может быть выбран из, но не ограничиваясь ими, формулы CLI-CLXXIX международной публикации № WO2008103276, формулы CLI-CLXXIX патента США№ 7893302, формулы CLI-CLXXXXII патента США № 7404969 и формулы I-VI публикации патента США № US20100036115, формулы I публикации патента США № US20130123338; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве неограничивающего примера, катионный липид может быть выбран из (20Z,23Z)-N,N-диметилнонакоза-20,23-диен-10-амина, (17Z,20Z)-N,N-диметилгексакоза-17,20-диен-9-амина, (1Z,19Z)-N5N-диметилпентакоза-16,19-диен-8-амина, (13Z,16Z)-N,N-диметилдокоза-13,16-диен-5-амина, (12Z,15Z)-N,N-диметилгеникоза-12,15-диен-4-амина, (14Z,17Z)-N,N-диметилтрикоза-14,17-диен-6-амина, (15Z,18Z)-N,N-диметилтетракоза-15,18-диен-7-амина, (18Z,21Z)-N,N-диметилгептакоза-18,21-диен-10-амина, (15Ζ,18Ζ)-Ν,Ν-диметилтетракоза-15,18-диен-5-амина, (14Z,17Z)-N,N-диметилтрикоза-14,17-диен-4-амина, (19Z,22Z)-N,N-диметилоктакоза-19,22-диен-9-амина, (18Z,21Z)-N,N-диметилгептакоза-18,21-диен-8-амина, (17Z,20Z)-N,N-диметилгексакоза-17,20-диен-7-амина, (16Z,19Z)-N,N-диметилпентакоза-16,19-диен-6-амина, (22Z,25Z)-N,N-диметилгентриаконта-22,25-диен-10-амина, (21Z,24Z)-N,N-диметилтриаконта-21,24-диен-9-амина, (18Z)-N,N-диметилгептакоз-18-ен-10-амина, (17Z)-N,N-диметилгексакоз-17-ен-9-амина, (19Z,22Z)-N,N-диметилоктакоза-19,22-диен-7-амина, N,N-диметилгептакозан-10-амина, (20Z,23Z)-N-этил-N-метилнонакоза-20,23-диен-10-амина, 1-[(11Z,14Z)-1-нонилкоза-11,14-диен-1-ил]пирролидина, (20Z)-N,N-диметилгептакоз-20-ен-10-амина, (15Z)-N,N-диметилгептакоз -15-ен-10-амина, (14Z)-N,N-диметилнонакоз-14-ен-10-амина, (17Z)-N,N-диметилнонакоз-17-ен-10-амина, (24Z)-N,N-диметилтритриаконт-24-ен-10-амина, (20Z)-N,N-диметилнонакоз-20-ен-10-амина, (22Z)-N,N-диметилгентриаконт-22-ен-10-амина, (16Z)-N,N-диметилпентакоз-16-ен-8-амина, (12Z,15Z)-N,N-диметил-2-нонилгеникоза-12,15-диен-1-амина, (13Z,16Z)-N,N-диметил-3-нонилдокоза-13,16-диен-1-амина, N,N-диметил-1-[(1S,2R)-2-октилциклопропил]гептадекан -8-амина, 1-[(1S,2R)-2-гексилциклопропил]-N,N-диметилнонадекан-10-амина, Ν,Ν-диметил-1-[(1S,2R)-2-октилциклопропил]нонадекан-10-амина, N,N-диметил-21-[(1S,2R)-2-октилциклопропил]геникозан-10-амина, Ν,Ν-диметил-1-[(1S,2S)-2-{[(1R,2R)-2-пентилциклопропил]метил}циклопропил]нонадекан-10-амина, Ν,Ν-диметил-1-[(1S,2R)-2-октилциклопропил]гексадекан-8-амина, Ν,Ν-диметил-[(1R,2S)-2-ундецилциклопропил]тетрадекан-5-амина, N,N-диметил-3-{7-[(1S,2R)-2-октилциклопропил]гептил}додекан -1-амина, 1-[(1R,2S)-2-гептилциклопропил]-Ν,Ν-диметилоктадекан-9-амина, 1-[(1S,2R)-2-децилциклопропил]-N,N-диметилпентадекан-6-амина, N,N-диметил-1-[(1S,2R)-2-октилциклопропил]пентадекан-8-амина, R-N,N-диметил-1-[(9Z,12Z)-октадека-9,12-диен-1-илокси]-3-(октилокси)пропан-2-амина, S-N,N-диметил-1-[(9Z,12Z)-октадека-9,12-диен-1-илокси]-3-(октилокси)пропан-2-амина, 1-{2-[(9Z,12Z)-октадека-9,12-диен-1-илокси]-1-[(октилокси)метил]этил}пирролидина, (2S)-N,N-диметил-1-[(9Z,12Z)-октадека-9,12-диен-1-илокси]-3-[(5Z)-окт-5-ен-1-илокси]пропан-2-амина, 1-{2-[(9Z,12Z)-октадека-9,12-диен-1-илокси]-1-[(октилокси)метил]этил}азетидина, (2S)-1-(гексилокси)-N,N-диметил-3-[(9Z,12Z)-октадека-9,12-диен-1-илокси]пропан-2-амина, (2S)-1-(гептилокси)-N,N-диметил-3-[(9Z,12Z)-октадека-9,12-диен-1-илокси]пропан-2-амина, Ν,Ν-диметил-1-(нонилокси)-3-[(9Z,12Z)-октадека-9,12-диен-1-илокси]пропан-2-амина, Ν,Ν-диметил-1-[(9Z)-октадец-9-ен-1-илокси]-3-(октилокси)пропан-2-амина; (2S)-N,N-диметил-1-[(6Z,9Z,12Z)-октадека-6,9,12-триен-1-илокси]-3-(октилокси)пропан-2-амина, (2S)-1-[(11Z,14Z)-икоза-11,14-диен-1-илокси]-N,N-диметил-3-(пентилокси)пропан-2-амина, (2S)-1-(гексилокси)-3-[(11Z,14Z)-икоза-11,14-диен-1-илокси]-N,N-диметилпропан-2-амина, 1-[(11Z,14Z)-икоза-11,14-диен-1-илокси]-Ν,Ν-диметил-1-3-(октилокси)пропан-2-амина, 1-[(13Z,16Z)-докоза-13,16-диен-1-илокси]-N,N-диметил-3-(октилокси)пропан-2-амина, (2S)-1-[(13Z,16Z)-докоза-13,16-диен-1-илокси]-3-(гексилокси)-N,N-диметилпропан-2-амина, (2S)-1-[(13Z)-докоз-13-ен-1-илокси]-3-(гексилокси)-N,N-диметилпропан-2-амина, 1-[(13Z)- докоз -13-ен-1-илокси]-N,N-диметил-3-(октилокси)пропан-2-амина, 1-[(9Z)-гексадец-9-ен-1-илокси]-N,N-диметил-3-(октилокси)пропан-2-амина, (2R)-N,N-диметил-H(1-метилоктил)окси]-3-[(9Z,12Z)-октадека-9,12-диен-1-илокси]пропан-2-амина, (2R)-1-[(3,7-диметилоктил)окси]-N,N-диметил-3-[(9Z,12Z)-октадека-9,12-диен-1-илокси]пропан-2-амина, N,N-диметил-1-(октилокси)-3-({8-[(1S,2S)-2-{[(1R,2R)-2-пентилциклопропил]метил}циклопропил]октил}окси)пропан-2-амина, N,N-диметил-1-{[8-(2-октилциклопропил)октил]окси}-3-(октилокси)пропан-2-амина и (11E,20Z,23Z)-N,N-диметилнонакоза-11,20,2-триен-10-амина или их фармацевтически приемлемых солей, или стереоизомеров.

В одном из вариантов реализации липид может представлять собой расщепляемый липид, такой как липид, описанный в международной публикации № WO2012170889, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации липид может представлять собой катионный липид, такой как, но не ограничиваясь ими, Формулы (I) заявки на патент США № US20130064894, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации катионный липид может быть синтезирован способами, известными в данной области техники и/или описанными в международных публикациях № WO2012040184, WO2011153120, WO2011149733, WO2011090965, WO2011043913, WO2011022460, WO2012061259, WO2012054365, WO2012044638, WO2010080724, WO201021865, WO2013086373 и WO2013086354; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации катионный липид может представлять собой триалкильный катионный липид. Неограничивающие примеры триалкильных катионных липидов и способов получения и применения триалкильных катионных липидов описаны в публикации международного патента № WO2013126803, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации лекарственные формы LNP NAV могут содержать ПЭГ-c-DOMG в молярном отношении липида 3%. В другом варианте реализации лекарственные формы LNP могут содержать ПЭГ-c-DOMG в молярном отношении липида 1,5%.

В одном из вариантов реализации фармацевтические композиции NAV могут содержать по меньшей мере один из ПЭГилированных липидов, описанных в международной публикации № WO2012099755, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации лекарственная форма LNP может содержать ПЭГ-DMG 2000 (1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[метокси(полиэтиленгликоль)-2000]. В одном из вариантов реализации лекарственная форма LNP может содержать ПЭГ-DMG 2000, катионный липид, известный в данной области техники, и по меньшей мере один другой компонент. В другом варианте реализации лекарственная форма LNP может содержать ПЭГ-DMG 2000, катионный липид, известный в данной области техники, DSPC и холестерин. В качестве неограничивающего примера, лекарственная форма LNP может содержать ПЭГ-DMG 2000, DLin-DMA, DSPC и холестерин. В качестве другого неограничивающего примера, лекарственная форма LNP может содержать ПЭГ-DMG 2000, DLin-DMA, DSPC и холестерин в молярном отношении 2:40:10:48 (см., например, Geall et al., Nonviral delivery of self-amplifying RNA vaccines, PNAS 2012; PMID: 22908294; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации лекарственная форма LNP может быть составлена способами, описанными в международных публикациях № WO2011127255 или

WO2008103276, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве неограничивающего примера, NAV, описанные в настоящем документе, могут быть инкапсулированы в лекарственные формы LNP, как описано в WO2011127255 и/или WO2008103276; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации NAV, описанные в настоящем документе, могут быть составлены в наночастицу для доставки парентеральным путем, как описано в США № US20120207845; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в липидную наночастицу, полученную способами, описанными в публикации патента США № US20130156845 или в международных публикациях № WO2013093648 или WO2012024526, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Липидные наночастицы, описанные в настоящем документе, могут быть получены в стерильных условиях с помощью системы и/или способов, описанных в публикации патента США № US20130164400, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации лекарственная форма LNP может быть составлена в наночастицу, такую как частица нуклеиновой кислоты-липида, описанная в патенте США № 8492359, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве неограничивающего примера, липидная частица может содержать один или более активных агентов или терапевтических агентов; один или более катионных липидов, составляющих от около 50 мол. % до около 85 мол. % общих липидов, присутствующих в частице; один или более некатионных липидов, составляющих от около 13 мол. % до около 49,5 мол. % от общих липидов, присутствующих в частице; и один или более конъюгированных липидов, которые ингибируют агрегацию частиц, составляющих от около 0,5 мол. % до около 2 мол. % общих липидов, присутствующих в частице. Нуклеиновая кислота в наночастице может представлять собой полинуклеотиды, описанные в настоящем документе, и/или известные в данной области техники.

В одном из вариантов реализации лекарственная форма LNP может быть составлена способами, описанными в международных публикациях № WO2011127255 или WO2008103276, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве неограничивающего примера, модифицированные РНК, описанные в настоящем документе, могут быть инкапсулированы в лекарственные формы LNP, как описано в WO2011127255 и/или WO2008103276; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации лекарственные формы LNP, описанные в настоящем документе, могут содержать поликатионную композицию. В качестве неограничивающего примера, поликатионная композиция моет быть выбрана из формул 1-60 публикации патента США № US20050222064; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В другом варианте реализации лекарственные формы LNP, содержащие поликатионную композицию, могут быть использованы для доставки модифицированных РНК, описанных в настоящем документе, in vivo и/или in vitro.

В одном из вариантов реализации лекарственные формы LNP, описанные в настоящем документе, могут дополнительно содержать молекулу усилителя проницаемости. Неограничивающие молекулы усилителей проницаемости описаны в публикации патента США № US20050222064; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации фармацевтические композиции NAV могут быть составлены в липосомах, например, но не ограничиваясь ими, липосомы DiLa2 (Marina Biotech, Ботелл, штат Вашингтон), SMARTICLES® (Marina Biotech, Ботелл, штат Вашингтон), липосомы на основе нейтрального DOPC (1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин) (например, доставка миРНК для рака яичников (Landen et al. Cancer Biology & Therapy 2006 5(12)1708-1713); полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки) и покрытые гиалуронаном липосомы (Quiet Therapeutics, Израиль).

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в лиофилизированную гелеобразную липосомную композицию, как описано в публикации США № US20050222064, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Лекарственные формы наночастиц могут содержать фосфатный конъюгат. Фосфатный конъюгат может увеличивать время циркуляции in vivo и/или увеличивать направленную доставку наночастицы. Фосфатные конъюгаты для применения согласно настоящему изобретению могут быть получены способами, описанными в международной заявке № WO2013033438 или в публикации патента США № US20130196948, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). В качестве неограничивающего примера, фосфатные конъюгаты могут содержать соединение любой из формул, описанных в международной заявке № WO2013033438, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Лекарственная форма наночастицы может содержать полимерный конъюгат. Полимерный конъюгат может представлять собой водорастворимый конъюгат. Полимерный конъюгат может иметь структуру, описанную в заявке на патент США № 20130059360, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В одном аспекте полимерные конъюгаты с полинуклеотидами согласно настоящему изобретению могут быть получены с применением способов и/или сегментированных полимерных реагентов, описанных в заявке на патент США № 20130072709, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В другом аспекте полимерный конъюгат может иметь подвешенные боковые группы, содержащие кольцевые фрагменты, такие как, но не ограничиваясь ими, полимерные конъюгаты, описанные в публикации патента США № US20130196948, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Лекарственные формы наночастиц могут содержать конъюгат для усиления доставки наночастиц согласно настоящему изобретению в организме субъекта. Кроме того, конъюгат может ингибировать фагоцитарный клиренс наночастиц в организме субъекта. В одном аспекте конъюгат может представлять собой "аутологичный" пептид, сконструированный из мембранного белка человека CD47 (например, "аутологичные" частицы, описанные в публикации Rodriguez et al (Science 2013 339, 971-975), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Как показано в публикации Rodriguez et al., аутологичные пептиды замедляют опосредованный макрофагами клиренс наночастиц с улучшенной доставкой наночастиц. В другом аспекте конъюгат может представлять собой мембранный белок CD47 (например, см. Rodriguez et al. Science 2013 339, 971-975, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Rodriguez et al. показали, что аналогично "аутологичным" пептидам, CD47 может увеличивать соотношение циркулирующих частиц у субъекта по сравнению с рандомизированными пептидами и наночастицами с ПЭГ-покрытием.

В одном из вариантов реализации NAV согласно настоящему изобретению составлены в наночастицы, которые содержат конъюгат для усиления доставки наночастиц согласно настоящему изобретению в организме субъекта. Конъюгат может представлять собой мембранный белок CD 47, или конъюгат может быть получен из мембранного белка CD 47, такой как "аутологический" пептид, описанный выше. В другом аспекте наночастица может содержать ПЭГ и конъюгат CD 47 или его производное. В другом аспекте наночастица может содержать "аутологический пептид", описанные выше, и мембранный белок CD 47.

В другом аспекте "аутологический" пептид /или белок CD 47 может быть конъюгирован с вирусопободной частицей или псевдовирионом, как описано в настоящем документе, для доставки NAV согласно настоящему изобретению.

В другом варианте реализации фармацевтические композиции NAV содержат полинуклеотиды согласно настоящему изобретению и конъюгат, который может иметь разлагаемую связь. Неограничивающие примеры конъюгатов включают ароматический фрагмент, содержащий ионизируемый атом водорода, спейсерный фрагмент и водорастворимый полимер. В качестве неограничивающего примера, фармацевтические композиции, содержащие конъюгат с разлагаемой связью, и способы доставки таких фармацевтических композиций описаны в публикации патента США № US20130184443, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Лекарственные формы наночастиц могут представлять собой углеводные наночастицы, содержащие углеводный носитель и NAV. В качестве неограничивающего примера, углеводный носитель может включать, но не ограничивается ими, ангидрид-модифицированный фитогликоген или материал типа гликогена, фитогликоген-октенил-сукцинат, фитогликоген-бета-декстрин, ангидрид-модифицированный фитогликоген-бета-декстрин. (См., например, международную публикацию № WO2012109121; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

Лекарственные формы наночастиц согласно настоящему изобретению могут быть покрыты поверхностно-активным веществом или полимером для улучшения доставки частицы. В одном из вариантов реализации наночастица может быть покрыта гидрофильным покрытием, таким как, но не ограничиваясь ими, ПЭГ покрытия и/или покрытия, которые имеют нейтральный заряд поверхности. Гидрофильные покрытия могут способствовать доставке наночастиц с более высокой полезной нагрузкой, таких как, но не ограничиваясь ими, NAV, в центральную нервную систему. В качестве неограничивающего примера, наночастицы, содержащие гидрофильное покрытие, и способы получения таких наночастиц описаны в публикации патента США № US20130183244, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации липидные наночастицы согласно настоящему изобретению могут представлять собой гидрофильные полимерные частицы. Неограничивающие примеры гидрофильных полимерных частиц и способов получения гидрофильных полимерных частиц описаны в публикации патента США № US20130210991, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации липидные наночастицы согласно настоящему изобретению могут представлять собой гидрофобные полимерные частицы.

Лекарственные формы липидных наночастиц могут быть улучшены посредством замены катионного липида на биоразлагаемый катионный липид, который известен как быстро элиминируемая липидная наночастица (reLNP). Показано, что ионизируемые катионные липиды, такие как, но не ограничиваясь ими, DLinDMA, DLin-KC2-DMA и DLin-MC3-DMA, накапливаются в плазме и тканях с течением времени и могут представлять собой возможный источник токсичности. Быстрый метаболизм быстро элиминируемых липидов может улучшать переносимость и терапевтический индекс липидных наночастиц на порядок, от дозы 1 мг/кг до дозы 10 мг/кг у крыс. Внедрение ферментативно разлагаемой сложноэфирной связи может улучшать разложение и профиль метаболизма катионного компонента при сохранении активности лекарственной формы reLNP. Сложноэфирная связь может быть расположена внутри липидной цепи или может быть расположена на конце липидной цепи. Внутренняя сложноэфирная связь может заменять любой атом углерода в липидной цепи.

В одном из вариантов реализации внутренняя сложноэфирная связь может быть расположена с любой стороны насыщенного атома углерода.

В одном из вариантов реализации иммунный ответ может быть вызван доставкой липидной наночастицы, которая может содержать наночастицы, полимер и иммуноген. (публикация патента США № 20120189700 и международная публикация № WO2012099805; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). Полимер может инкапсулировать наночастицы или частично инкапсулировать наночастицы. Иммуноген может представлять собой рекомбинантный белок, модифицированную РНК и/или полинуклеотид, описанный в настоящем документе. В одном из вариантов реализации липидная наночастица может быть составлена для применения в вакцине, такой как, но не ограничиваясь этим, против патогена.

Липидные наночастицы могут быть сконструированы для изменения поверхностных свойств частиц, так чтобы липидные наночастицы могли проникать через слизистый барьер. Слизь расположена на слизистой ткани, такой как, но не ограничиваясь ими, ротовая (например, буппкальные и эзофагеальные мембраны и ткань языка), глазная, желудочно-кишечная (например, пищевод, тонкий кишечный, толстый кишечник, толстая кишка, прямая кишка), носовая, респираторная (например, носовая, фарингеальная, трахеальная и бронхемальная мембраны), половая (например, вагинальная, цервикальная и уретральная мембраны). Наночастицы крупнее 10-200 нм, которые предпочтительны благодаря более высокой эффективности инкапсуляции лекарства и возможности обеспечения устойчивой доставки широкого ряда лекарств, считают слишком крупными для быстрой диффузии через слизистые барьеры. Слизь непрерывно секретируется, изливается, выводится или усваивается и рециркулирует, поэтому большинство захваченных частиц могут быть удалены из слизистой ткани в течение нескольких секунд или нескольких часов. Крупные полимерные наночастицы (200 нм - 500 нм в диаметре), которые густо покрыты низкомолекулярным полиэтиленгликолем (ПЭГ), диффундировали через слизистую оболочку лишь в 4-6 раз меньше, чем диффундировали те же частицы в воде (Lai et al. PNAS 2007 104(5):1482-487; Lai et al. Adv Drug Deliv Rev. 2009 61(2): 158-171; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). Перенос наночастиц может быть определен с помощью скорости проникновения и/или технологии флуоресцентной микроскопии, включая, но не ограничиваясь ими, восстановление флуоресценции после фотообесцвечивания (FRAO) и отслеживание множества частиц с высоким разрешением (MPT). В качестве неограничивающего примера, композиции, которые могут проникать через слизистый барьер, могут быть получены так, как описано в патенте США № 8241670 или в публикации международного патента № WO2013110028, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

Липидная наночастица, сконструированная для проникновения через слизь, может содержать полимерный материал (т.е. полимерное ядро) и/или конъюгат полимера-витамина, и/или триблок-сополимер. Полимерный материал может содержать, но не ограничивается ими, полиамины, простые полиэфиры, полиамиды, сложные полиэфиры, поликарбаматы, полиуретаны, поликарбонаты, поли(стиролы), полиимиды, полисульфоны, полиуретаны, полиацетилены, полиэтилены, полиэтиленимины, полиизоцианаты, полиакрилаты, полиметакрилаты, полиакрилонитрилы и полиарилаты. Полимерный материал может быть биоразлагаемым и/или биосовместимым. Неограничивающие примеры биосовместимых полимеров описаны в публикации международного патента № WO2013116804, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Полимерный материал может быть дополнительно облучен. В качестве неограничивающего примера, полимерный материал может быть облучен гамма-лучами (см., например, международную заявку № WO201282165, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Неограничивающие примеры конкретных полимеров включают поли(капролактон) (PCL), этиленвинилацетатный полимер (EVA), поли(молочную кислоту) (PLA), поли(L-молочную кислоту) (PLLA), поли(гликолевую кислоту) (PGA), поли(молочную кислоту-со-гликолевую кислоту) (PLGA), поли(L-молочную кислоту-со-гликолевую кислоту) (PLLGA), поли(D,L-лактид) (PDLA), поли(L-лактид) (PLLA), поли(D,L-лактид-co-капролактон), поли(D,L-лактид-co-капролактон-co-гликолид), поли(D,L-лактид-co-PEO-co-D,L-лактид), поли(D,L-лактид-co-PPO-co-D,L-лактид), полиалкилцианоакрилат, полиуретан, поли-L-лизин (PLL), гидроксиропилметакрилат (HPMA), полиэтиленгликоль, поли-L-глутаминовую кислоту, поли(гидроксикислоты), полиангидриды, полиортоэфиры, поли(сложные эфирамиды), полиамиды, поли(сложный эфир-простой эфир), поликарбонаты, полиалкилены, такие как полиэтилен и полипропилен, полиалкиленгликоли, такие как поли(этиленгликоль) (ПЭГ), полиалкиленоксиды (PEO), полиалкилентерефталаты, такие как поли(этилентерефталат), поливиниловые спирты (PVA), простые поливиниловые эфиры, сложные поливиниловые эфиры, такие как поли(винилацетат), поливинилгалогениды, такие как поли(винилхлорид) (ПВХ), поливинилпирролидон, полисилоксаны, полистирол (ПС), полиуретаны, производные целлюлозы, такие как алкилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлоза, простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы, нитроцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, крабоксиметилцеллюлоза, полимеры акриловых кислот, такие как поли(метил(мет)акрилат) (PMMA), поли(этил(мет)акрилат), поли(бутил(мет)акрилат), поли(изобутил(мет)акрилат), поли(гексил(мет)акрилат), поли(изодецил(мет)акрилат), поли(лаурил(мет)акрилат), поли(фенил(мет)акрилат), поли(метилакрилат), поли(изопропилакрилат), поли(изобутилакрилат), поли(октадецилакрилат) и их сополимеры и смеси, полидиоксанон и его сополимеры, полигидроксиалканоаты, полипропиленфумарат, полиоксиметилен, полоксамеры, поли(орто)эфиры, поли(масляную кислоту), поли(валериановую кислоту), поли(лактид-со-капролактон), ПЭГ-PLGA-ПЭГ и триметиленкарбонат, поливинилпирролидон. Липидная наночастица может быть покрsnf или связана с полимером, таким как, но не ограничиваясь им, блок-со-полимер (такой как разветвленный полиэфир-полиамидный блок-сополимер, описанный в международной публикации № WO2013012476, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки) и триблок-сополимер (поли(этиленгликоль))-(поли(пропиленоксид))-(поли(этиленгликоль)) (см., например, публикацию США 20120121718 и публикацию США 20100003337, а также патент США № 8263665; полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). Сополимер может представлять собой полимер, который считается полностью безвредным (GRAS), и липидная наночастица может быть получена таким образом, что новые химические соединения не образуются. Например, липидная наночастица может содержать полоксамиры, покрывающие наночастицы PLGA без образования новых химических соединений, которые все еще способны к быстрому проникновению через человеческую слизь (Yang et al. Angew. Chem. Int. ред. 2011 50:2597-2600; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Неограничивающий масштабируемый способ получения наночастиц, которые могут проникать через человеческую слизь, описан в публикации Xu et al. (См., например, J Control Release 2013, 170(2):279-86; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

Витамин в конъюгате полимера-витамина может представлять собой витамин E. Витаминная часть конъюгата может быть замещена другими подходящими компонентами, такими как, но не ограничиваясь ими, витамин А, витамин Е, другие витамины, холестерин, гидрофобный фрагмент или гидрофобный компонент других поверхностно-активных веществ (например, стериновых цепей,жирных кислот, углеводных цепей и алкиленоксидных цепей).

Липидная наночастица, сконструированная для проникновения через слизь, может содержать агенты, изменяющие поверхность, такие как, но не ограничиваясь ими, полинуклеотиды, анионные белки (например, альбумин бычьей сыворотки), поверхностно-активные вещества (например, катионные поверхностно-активные вещества, такие как, например, бромид диметилдиоктадециламмония), сахара или производные сахаров (например, циклодекстрин), нуклеиновые кислоты, полимеры (например, гепарин, полиэтиленгликоль и полоксамер), муколитические агенты, например, N-ацетилцистеин, полынь, бромелаин, папаин, клеродендрум, ацетилцистеин, бромгексин, карбоцистеин, эпразинон, месна, амброксол, собрерол, домиодол, летостеин, степронин, тиопронин, гельзолин, тимозин-β4-дорназа-альфа, нелтенексин, эрдостеин) и различные ДНКазы, включая рчДНКазу. Агент, изменяющий поверхность, может быть залитым или сцепленным с поверхностью частицы или может быть нанесен (например, посредством нанесения покрытия, адсорбции, ковалентной связи или иного процесса) на поверхность липидной наночастицы. (см., например, публикацию США 20100215580 и публикацию США 20080166414, и US20130164343; the полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации липидные наночастицы, проникающие через слизь, могут содержать по меньшей мере один полинуклеотид, описанный в настоящем документе. Полинуклеотид может быть инкапсулирован в липидной наночастице и/или диспергирован на поверхности частицы. Полинуклеотид может быть ковалентно связан с липидной наночастицей. Лекарственные формы липидных наночастиц, проникающих через слизь, могут содержать множество наночастиц. Кроме того, лекарственные формы могут содержать частицы, которые могут взаимодействовать со слизью и изменять структурные и/или адгезивные свойства окружающей слизи для снижения мукоадгезии, что может усиливать доставку доставки липидных наночастиц, проникающих через слизь, в слизистую тканью.

В другом варианте реализации липидные частицы, проникающие через слизь, могут представлять собой гипотоническую лекарственную форму, содержащую покрытие, усиливающее проникновение в слизь. Лекарственная форма может быть гипотонической для эпителия, к которому она доставлена. Неограничивающие примеры гипотонических лекарственных форм представлены в публикации международного патента № WO2013110028, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации, для усиления доставки через слизистый барьер, лекарственная форма NAV может содержать или может представлять собой гипотонический раствор. Было установлено, что гипотонические растворы увеличивают скорость, с которой мукоинертные частицы, такие как, но не ограничиваясь ими, проникающие через слизь частицы, могут достигать поверхности вагинального эпителия (см., например, Ensign et al. Biomaterials 2013 34(28):6922-9; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации NAV составлена в форме липоплекса, такого как, без ограничения, система ATUPLEX^TM, система DACC, система DBTC и другие технологии миРНК-липоплекса производства компании Silence Therapeutics (Лондон, Великобритания), STEMFECT^TM производства STEMGENT® (Кембридж, штат Массачусетс) и направленная доставка на основе полиэтиленимина (PEI) или протамина, а также ненаправленная доставка нуклеиновых кислот (Aleku et al. Cancer Res. 2008 68:9788-9798; Strumberg et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2012 50:76-78; Santel et al., Gene Ther 2006 13:1222-1234; Santel et al., Gene Ther 2006 13:1360-1370; Gutbier et al., Pulm Pharmacol. Ther. 2010 23:334-344; Kaufmann et al. Microvasc Res 2010 80:286-293Weide et al. J Immunother. 2009 32:498-507; Weide et al. J Immunother. 2008 31:180-188; Pascolo Expert Opin. Biol. Ther. 4:1285-1294; Fotin-Mleczek et al., 2011 J. Immunother. 34:1-15; Song et al., Nature Biotechnol. 2005, 23:709-717; Peer et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 6;104:4095-4100; deFougerolles Hum Gene Ther. 2008 19:125-132; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации также могут быть разработаны такие лекарственные формы или измененные композиции, которые пассивно или активно направлены на разные типы клеток in vivo, включая, но не ограничиваясь ими, гепатоциты, иммунные клетки, опухолевые клетки, эндотелиальные клетки, антигенпрезентирующие клетки и лейкоциты (Akinc et al. Mol Ther. 2010 18:1357-1364; Song et al., Nat Biotechnol. 2005 23:709-717; Judge et al., J Clin Invest. 2009 119:661-673; Kaufmann et al., Microvasc Res 2010 80:286-293; Santel et al., Gene Ther 2006 13:1222-1234; Santel et al., Gene Ther 2006 13:1360-1370; Gutbier et al., Pulm Pharmacol. Ther. 2010 23:334-344; Basha et al., Mol. Ther. 2011 19:2186-2200; Fenske and Cullis, Expert Opin Drug Deliv. 2008 5:25-44; Peer et al., Science. 2008 319:627-630; Peer and Lieberman, Gene Ther. 2011 18:1127-1133; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки). Один из примеров пассивного направленного воздействия лекарственных форм на клетки печени включает лекарственные формы, представляющие собой липидные наночастицы на основе DLin-DMA, DLin-KC2-DMA и DLin-MC3-DMA, которые, как было показано, связываются с аполипопротеином E и промотируют связывание и поглощение указанных лекарственных форм в гепатоцитах in vivo (Akinc et al. Mol Ther. 2010 18:1357-1364; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Лекарственные формы также могут быть селективно направлены посредством экспрессии различных лигандов на их поверхности, например, но не ограничиваясь ими, подходы направленного воздействия на основе фолата, трансферрина, N-ацетилгалактозамина (GalNAc) и антител (Kolhatkar et al., Curr Drug Discov Technol. 2011 8:197-206; Musacchio and Torchilin, Front Biosci. 2011 16:1388-1412; Yu et al., Mol Membr Biol. 2010 27:286-298; Patil et al., Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2008 25:1-61; Benoit et al., Biomacromolecules. 2011 12:2708-2714; Zhao et al., Expert Opin Drug Deliv. 2008 5:309-319; Akinc et al., Mol Ther. 2010 18:1357-1364; Srinivasan et al., Methods Mol Biol. 2012 820:105-116; Ben-Arie et al., Methods Mol Biol. 2012 757:497-507; Peer 2010 J Control Release. 20:63-68; Peer et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104:4095-4100; Kim et al., Methods Mol Biol. 2011 721:339-353; Subramanya et al., Mol Ther. 2010 18:2028-2037; Song et al., Nat Biotechnol. 2005 23:709-717; Peer et al., Science. 2008 319:627-630; Peer and Lieberman, Gene Ther. 2011 18:1127-1133; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации NAV составлены в виде твердой липидной наночастицы. Твердая липидная наночастица (SLN) может быть сферической со средним диаметром от 10 до 1000 нм. SNL имеют твердую липидную матрицу сердцевины, которая может солюбилизировать липофильные молекулы и может быть стабилизирована поверхностно-активными веществами и/или эмульгаторами. В дополнительном варианте реализации липидная наночастица может представлять собой самособирающуюся наночастицу липида-полимера (см. Zhang et al., ACS Nano, 2008, 2 (8), сс. 1696-1702; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). В качестве неограничивающего примера, SLN может представлять собой SLN, описанную в публикации международного патента № WO2013105101, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В другом неограничивающем примере SLN может быть получена способами или процессами, описанными в публикации международнго патента № WO2013105101, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Липосомы, липоплексы или липидные наночастицы могут быть использованы для улучшения эффективности направленной выработки белков под действием полинуклеотидов, поскольку указанные лекарственные формы могут быть способны увеличивать клеточную трансфекцию NAV; и/или увеличивать трансляцию кодированного белка. Один из таких примеров включает применение липидной инкапсуляции для обеспечения эффективной системной доставки липоплексной плазмиды ДНК (Heyes et al., Mol Ther. 2007 15:713-720; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Липосомы, липоплексы или липидные наночастицы также могут быть использованы для увеличения стабильности полинуклеотида.

В одном из вариантов реализации NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены для контролируемого высвобождения и/или направленной доставки. В данном контексте "контролируемое высвобождение" относится к профилю высвобождения фармацевтической композиции или соединения, который соответствует определенному профилю высвобождения для обеспечения терапевтического результата. В одном из вариантов реализации RNAV могут быть инкапсулированы в агент доставки, описанный в настоящем документе, и/или известный в данной области техники, для контролируемого высвобождения и/или направленной доставки. В данном контексте термин "инкапсулировать" означает включать, окружать или заключать в оболочку. В отношении лекарственной формы соединений согласно настоящему изобретению инкапсулирование может быть значительным, полным или частичным. Термин "значительно инкапсулированный" означает, что по меньшей мере более 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,9, 99,9 или более 99,999% фармацевтической композиции или соединения согласно настоящему изобретению может быть включено, окружено или заключено в оболочку агента доставки. "Частичное инкапсулирование" означает, что менее 10, 10, 20, 30, 40, 50 или менее фармацевтической композиции или соединения согласно настоящему изобретению может быть включено, окружено или заключено в оболочку агента доставки. Преимущественно, инкапсулирование может быть определено посредством измерения выхода или активности фармацевтической композиции или соединения согласно настоящему изобретению с помощью флуоресцентного и/или электронного микрографа. Например, по меньшей мере 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,9, 99,99 или более 99,99% фармацевтической композиции или соединения согласно настоящему изобретению инкапсулировано в агент доставки.

В одном из вариантов реализации лекарственная форма с контролируемым высвобождением может содержать, но не ограничивается ими, триблок-сополимеры. В качестве неограничивающего примера, лекарственная форма может содержать два различных типа триблок-сополимеров (международные публикации № WO2012131104 и WO2012131106; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В другом варианте реализации NAV могут быть инкапсулированы в липидную наночастицу или быстро элиминируемую липидную наночастицу, и липидные наночастицы или быстро элиминируемые липидные наночастицы могут быть затем инкапсулированы в полимер, гидрогель и/или хирургический герметик, описанный в настоящем документе и/или известный в данной области техники. В качестве неограничивающего примера, полимер, гидрогель или хирургический герметик может представлять собой PLGA, этиленвинилацетат (EVAc), полоксамер, GELSITE® (Nanotherapeutics, Inc. Alachua, FL), HYLENEX® (Halozyme Therapeutics, Сан-Диего, штат Калифорния), хирургические герметики, такие как полимеры фибриногена (Ethicon Inc. Cornelia, GA), TISSELL® (Baxter International, Inc, Дирфилд, штат Иллинойс), герметики на основе ПЭГ и COSEAL® (Baxter International, Inc, Дирфилд, штат Иллинойс).

В другом варианте реализации липидная наночастица может быть инкапсулирована в любой полимер, известный в данной области техники, который может образовывать гель при инъекции субъекту. В качестве другого неограничивающего примера, липидная наночастица может быть инкапсулирована в полимерную матрицу, которая может быть биоразлагаемой.

В одном из вариантов реализации лекарственная форма NAV для контролируемого высвобождения и/или направленной доставки может содержать также по меньшей мере одно покрытие с контролируемым высвобождением. Покрытия с контролируемым высвобождением включают, но не ограничиваются ими, OPADRY®, сополимер поливинилпирролидона/винилацетата, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, EUDRAGIT RL®, EUDRAGIT RS® и производные целлюлозы, такие как водные дисперсии этилцеллюлозы (AQUACOAT® и SURELEASE®).

В одном из вариантов реализации лекарственная форма NAV с контролируемым высвобождением и/или направленной доставкой может содержать по меньшей мере один разлагаемый сложный полиэфир, который может содержать поликатионные боковые цепи. Разлагаемые сложные полиэфиры включают, но не ограничиваются ими, поли(сериновый эфир), поли(L-лактид-co-L-лизин), поли(4-гидрокси-L-пролиновый эфир) и их комбинации. В другом варианте реализации разлагаемые сложные полиэфиры могут включать конъюгацию ПЭГ с образованием ПЭГилированного полимера.

В одном из вариантов реализации лекарственная форма NAV с контролируемым высвобождением и/или направленной доставкой, содержащая по меньшей мере один полинуклеотид, может содержать по меньшей мере один ПЭГ и/или родственные ПЭГ полимерные производные, описанные в патенте США № 8404222, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации лекарственная форма NAV с контролируемым высвобождением и доставкой, содержащая по меньшей мере один полинуклеотид, может представлять собой полимерную систему с контролируемым высвобождением, описанную в US20130130348, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации NAV согласно настоящему изобретению могут быть инкапсулированы в терапевтическую наночастицу, упоминаемую в настоящем документе как "терапевтическая наночастица RNAV". Терапевтические наночастицы могут быть составлены способами, описанными в настоящем документе и известными в данной области техники, такими как, но не ограничиваясь ими, международные публикации № WO2010005740, WO2010030763, WO2010005721, WO2010005723, WO2012054923, публикации США № US20110262491, US20100104645, US20100087337, US20100068285, US20110274759, US20100068286, US20120288541, US20130123351 и US20130230567 и патенты США № 8206747, 8293276, 8318208 и 8318211; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В другом варианте реализации терапевтические полимерные наночастицы могут быть идентифицированы способами, описанными в публикации США № US20120140790, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации терапевтическая наночастица NAV может быть составлена для устойчивого высвобождения. В данном контексте "устойчивое высвобождение" относится к фармацевтической композиции или соединению, которое соответствует скорости высвобождения в течение определенного периода времени. Период времени может включать, но не ограничивается ими, часы, дни, недели, месяцы и годы. В качестве неограничивающего примера, наночастица с устойчивым высвобождением может содержать полимер и терапевтический агент, такой как, но не ограничиваясь ими, полинуклеотиды согласно настоящему изобретению (см. международную публикацию № 2010075072 и публикации США № US20100216804, US20110217377 и US20120201859, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). В другом неограничивающем примере лекарственная форма с устойчивым высвобождением может содержать агенты, которые обеспечивают постоянную биодоступность, такие как, но не ограничиваясь ими, кристаллы, макромолекулярные гели и/или суспензии частиц (см. публикацию патента США № US20130150295, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации терапевтическая наночастица NAV может быть составлена так, что она является специфической к мишени. В качестве неограничивающего примера, терапевтические наночастицы могут содержать кортикостероид (см. международную публикацию № WO2011084518; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). В качестве неограничивающего примера, терапевтические наночастицы могут быть составлены в наночастицы, описанные в международных публикациях № WO2008121949, WO2010005726, WO2010005725, WO2011084521 и в публикациях США № US20100069426, US20120004293 и US20100104655, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации наночастицы согласно настоящему изобретению могут содержать полимерную матрицу. В качестве неограничивающего примера, наночастица может содержать два или более полимеров, таких как, но не ограничиваясь ими, полиэтилены, поликарбонаты, полиангидриды, полигидроксикислоты, полипропилфумераты, поликапролактоны, полиамиды, полиацетали, простые полиэфиры, сложные полиэфиры, поли(сложные ортоэфиры), полицианоакрилаты, поливиниловые спирты, полиуретаны, полифосфазены, полиакрилаты, полиметакрилаты, полицианоакрилаты, полимочевины, полистиролы, полиамины, полилизин, поли(этиленимин), поли(сериновый эфир), поли(L-лактид-со-L-лизин), поли(5-гидрокси-L-пролиновый эфир) или их комбинации.

В одном из вариантов реализации терапевтическая наночастица содержит диблок-сополимер. В одном из вариантов реализации диблок-сополимер может содержать ПЭГ в комбинации с полимером, таким как, но не ограничиваясь ими, полиэтилены, поликарбонаты, полиангидриды, полигидроксикислоты, полипропилфумераты, поликарболактоны, полиамиды, полиацетали, простые полиэфиры, сложные полиэфиры, поли(сложные ортоэфиры), полицианоакрилаты, поливиниловые спирты, полиуретаны, полифосфазены, полиакрилаты, полиметакрилаты, полицианоакрилаты, полимочевины, полистиролы, полиамины, полилизин, поли(этиленимин), поли(сериновый эфир), поли(L-лактид-со-L-лизин), поли(4-гидрокси-L-пролиновый эфир) или их комбинации. В одном из вариантов реализации диблок-сополимер может содержать диблок-сополимеры, описанные в публикации европейского патента №, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В другом варианте реализации диблок-сополимер может представлять собой диблок-сополимер с высоким содержанием звена X, такой как описан в публикации международного патента № WO2013120052, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В качестве неограничивающего примера, терапевтическая наночастица содержит блок-сополимер PLGA-ПЭГ (см. публикацию США № US20120004293 и патент США № 8236330; полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). В другом неограничивающем примере терапевтическая наночастица представляет собой скрытую наночастицу, содержащую диблок-сополимер ПЭГ и PLA или ПЭГ и PLGA (см. патент США № 8246968 и международную публикацию № WO2012166923, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). В другом неограничивающем примере терапевтическая наночастица представляет собой скрытую наночастицу или специфическую к мишени скрытую наночастицу, описанную в публикации патента США № US20130172406, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации терапевтическая наночастица может содержать мультиблок-сополимер (см., например, патент США № 8263665 и 8287910 и публикацию патента США № US20130195987, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В другом неограничивающем примере липидная наночастица содержит блок-сополимер ПЭГ-PLGA-ПЭГ (см., например, термочувствительный гидрогель (ПЭГ-PLGA-ПЭГ), который использовали в качестве носителя для доставки гена TGF-бета1 в публикации Lee et al. Thermosensitive Hydrogel as a Tgf-β1 Gene Delivery Vehicle Enhances Diabetic Wound Healing. Pharmaceutical Research, 2003 20(12): 1995-2000; в качестве системы контролируемой доставки гена в публикации Li et al. Controlled Gene Delivery System Based on Thermosensitive Biodegradable Hydrogel. Pharmaceutical Research 2003 20(6):884-888; и Chang et al., Non-ionic amphiphilic biodegradable PEG-PLGA-PEG copolymer enhances gene delivery efficiency in rat skeletal muscle. J Controlled Release. 2007 118:245-253; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в липидные наночастицы, содержащие блок-сополимер ПЭГ-PLGA-ПЭГ.

В одном из вариантов реализации терапевтическая наночастица может содержать мультиблок-сополимер (см., например, патент США № 8263665 и 8287910 и публикацию патента США № US20130195987, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации блок-сополимеры, описанные в настоящем документе, могут быть включены в полиионный комплекс, содержащий неполимерную мицеллу и блок-сополимер. (См., например, патент США № 20120076836; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации терапевтическая наночастица может содержать по меньшей мере один акриловый полимер. Акриловые полимеры включают, но не ограничиваются ими, акриловую кислоту, метакриловую кислоту, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, сополимер аминоалкилметакрилата, поли(акриловую кислоту), поли(метакриловую кислоту), полицианоакрилаты и их комбинации.

В одном из вариантов реализации терапевтические нанчоастицы могут содержать по меньшей мере один поли(винилэфирный) полимер. Поли(винилэфирный) полимер может представлять собой сополимер, такой как статистический сополимер. В качестве неограничивающего примера, статиситческий сополимер может иметь структуру, описанную в международной заявке № WO2013032829 или в публикации патента США № US20130121954, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В одном аспекте поли(винилэфирные) полимеры могут быть конъюгированы с полинуклеотидами, описанными в настоящем документе. В другом аспекте поли(винилэфирный) полимер, который может быть использован в настоящем изобретении, может представлять собой полимер, описанный в публикации, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации терапевтическая наночастица может содержать по меньшей мере один диблок-сополимер. Диблок-сополимер может представлять собой, но не ограничивается ими, сополимер поли(молочной) кислоты-поли(этилен)гликоля (см., например, публикацию международной заявки № WO2013044219; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). В качестве неограничивающего пример, терапевтическая наночастица может быть использована для лечения рака (см. международную публикацию № WO2013044219; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации терапевтические наночастицы могут содержать по меньшей мере один катионный полимер, описанный в настоящем документе и/или известный в данной области техники.

В одном из вариантов реализации терапевтические наночастицы могут содержать по меньшей мере один аминосодержащий полимер, такой как, но не ограничиваясь ими, полилизин, полиэтиленимин, поли(амидоаминные) дендримеры, поли(сложные бета-аминоэфиры) (см., например патент США № 8287849; полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации наночастицы, описанные в настоящем документе, могут содержать аминный катионный липид, описанный в международной заявке на патент № WO2013059496, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В одном аспекте катионные липиды могут иметь амино-аминный или амино-амидный фрагмент.

В одном из вариантов реализации терапевтические наночастицы могут содержать по меньшей мере один разлагаемый сложный полиэфир, который может содержать поликатионные боковые цепи. Разлагаемые сложные полиэфиры включают, но не ограничиваются ими, поли(сериновый эфир), поли(L-лактид-co-L-лизин), поли(4-гидрокси-L-пролиновый эфир) и их комбинации. В другом варианте реализации разлагаемые сложные полиэфиры могут включать конъюгацию ПЭГ с образованием ПЭГилированного полимера.

В другом варианте реализации терапевтическая наночастица может включать конъюгацию по меньшей мере одного направляющего лиганда. Направляющий лиганд может представлять собой любой лиганд, известный в данной области техники, такой как, но не ограничиваясь им, моноклональное антитело. (Kirpotin et al, Cancer Res. 2006 66:6732-6740; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации терапевтическая наночастица может быть составлена в водном растворе, который может быть использован для направленного воздействия на рак (см. международную публикацию № WO2011084513 и публикацию США № US20110294717, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации терапевтические наночастицы NAV, например, терапевтические наночастицы, содержащие по меньшей мере одну NAV, могут быть составлены способами, описанными учеными Podobinski et al в патенте США № 8404799, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации NAV могут быть инкапсулированы, связаны и/или ассоциированы с синтетическими наноносителями. Синтетические наноносители включают, но не ограничиваются ими, описанные в международных публикациях № WO2010005740, WO2010030763, WO201213501, WO2012149252, WO2012149255, WO2012149259, WO2012149265, WO2012149268, WO2012149282, WO2012149301, WO2012149393, WO2012149405, WO2012149411, WO2012149454 и WO2013019669 и в публикациях США № US20110262491, US20100104645, US20100087337 и US20120244222, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Синтетические наноносители могут быть составлены с помощью способов, известных в данной области техники и/или описанных в настоящем документе. В качестве неограничивающего примера, синтетические наноносители могут быть составлены способами, описанными в международных публикациях № WO2010005740, WO2010030763 и WO201213501 и в публикациях США № US20110262491, US20100104645, US20100087337 и US2012024422, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В другом варианте реализации лекарственные формы на синтетическом наноносителе могут быть лиофилизированы способами, описанными в международной публикации № WO2011072218 и в патенте США № 8211473; полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В другом варианте реализации лекарственные формы согласно настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь ими, синтетические наноносители, могут быть лиофилизированы или разбавлены способами, описанными в публикации патента США № US20130230568, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации синтетические наноносители могут содержать реакционноспособные группы для высвобождения полинуклеотидов, описанных в настоящем документе (см. международную публикацию № WO20120952552 и публикацию США № US20120171229, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации синтетические наноносители могут содержать иммуностимулирующий агент для усиления иммунного ответа в результате доставки синтетического наноносителя. В качестве неограничивающего примера, синтетический наноноситель может содержать иммуностимулирующий агент Th1, который может усиливать ответ иммунной системы, основанный на Th1 (см. международную публикацию № WO2010123569 и публикацию США № № US20110223201, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации синтетические наноносители могут быть составлены для направленного высвобождения. В одном из вариантов реализации синтетический наноноситель составлен для высвобождения полинуклеотидов при определенном рН и/или через требуемый интервал времени. В качестве неограничивающего примера, синтетическая наночастица может быть составлена для высвобождения NAV через 24 часа и/или при рН 4,5 (см. международные публикации № WO2010138193 и WO2010138194 и публикации США № US20110020388 и US20110027217, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации синтетические наноносители могут быть составлены для контролируемого и/или устойчивого высвобождения полинуклеотидов, описанных в настоящем документе. В качестве неограничивающего примера, синтетические наноносители для устойчивого высвобождения могут быть составлены способами, известными в данной области техники, описанными в настоящем документе и/или описанными в международной публикации № WO2010138192 и публикации США № 20100303850, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены для контролируемого и/или устойчивого высвобождения, при этом лекарственная форма содержит по меньшей мере один полимер, который представляет собой полимер с кристаллической боковой цепью (CYSC). Полимеры CYSC описаны в патенте США № 8399007, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации синтетический наноноситель может быть составлен для применения в качестве вакцины. В одном из вариантов реализации синтетический наноноситель может инкапсулировать по меньшей мере один полинуклеотид, который кодирует по меньшей мере один антиген. В качестве неограничивающего примера, синтетический наноноситель может содержать по меньшей мере один антиген и вспомогательное вещество для лекарственной формы вакцины (см. международную публикацию № WO2011150264 и публикацию США № US20110293723, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). В качестве неограничивающего примера, лекарственная форма вакцины может содержать по меньшей мере два синтетических наноносителя с одинаковыми или различными антигенами и вспомогательным веществом (см. международную публикацию № WO2011150249 и публикацию США № US20110293701, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). Лекарственная форма вакцины может быть выбрана способами, описанными в настоящем документе, известными в данной области техники и/или описанными в международной публикации № WO2011150258 и публикации США № US20120027806, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации синтетический наноноситель может содержать по меньшей мере один полинуклеотид, который кодирует по меньшей мере один адъювант. В качестве неограничивающего примера, адъювант может содержать бромид диметилдиоктадециламмония, хлорид диметилдиоктадециламмония, фосфат диметилдиоктадециламмония или ацетат диметилдиоктадециламмония (DDA) и аполярную фракцию или часть указанной аполярной фракции общего липидного экстракта микобактерий (см., например, патент США № 8241610; полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки). В другом варианте реализации синтетический наноноситель может содержать по меньшей мере один полинуклеотид и адъювант. В качестве неограничивающего примера, синтетический наноноситель, содержащий адъювант, может быть составлен способами, описанными в международной публикации № WO2011150240 и публикации США № US20110293700, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации синтетический наноноситель может инкапсулировать по меньшей мере один полинуклеотид, который кодирует пептид, фрагмент или область из вируса. В качестве неограничивающего примера, синтетический наноноситель может включать, но не ограничивается ими, наноносители, описанные в международных публикациях № WO2012024621, WO201202629, WO2012024632 и в публикациях США № US20120064110, US20120058153 и US20120058154, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации синтетический наноноситель может быть связан с полинуклеотидом, который может быть способен инициировать гуморальный и/или цитотоксический ответ T-лимфоцитов (CTL) (см., например, международную публикацию № WO2013019669, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации NAV могут быть инкапсулированы, связаны и/или ассоциированы с цвиттер-ионными липидами. Неограничивающие примеры цвиттер-ионных липидов и способов применения цвиттер-ионных липидов описаны в публикации патента США № US20130216607, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В одном аспекте цвиттер-ионные липиды могут быть использованы в липосомах и липидных наночастицах, описанных в настоящем документе.

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в коллоидные наноносители, как описано в публикации патента США № US20130197100, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации наночастица может быть оптимизирована для перорального введения. Наночастица может содержать по меньшей мере один катионный биополимер, такой как, но не ограничиваясь ими, хитозан или его производное. В качестве неограничивающего примера, наночастица может быть составлена способами, описанными в США № 20120282343; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В некоторых вариантах реализации LNP содержат липид KL52 (аминолипид, описанный в публикации заявки США № 2012/0295832, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Активность и/или безопасность (по данным изучения одного или более из ALT/AST, количества белых кровяных клеток и индукции цитокинов) введения LNP может быть улучшена посредством внедрения таких липидов. LNP, содержащие KL52, могут быть введены внутривенно и/или в виде одной или более доз. В некоторых вариантах реализации введение LNP, содержащих KL 52, приводит к равной или улучшенной экспрессии мРНК и/или белка по сравнению с LNP, содержащими MC3.

В некоторых вариантах реализации NAV могут быть доставлены с помощью более мелких LNP. Такие частицы могут иметь диаметр от менее 0,1 мкм до 100 нм, например, но не ограничиваясь ими, менее 0,1 мкм, менее 1,0 мкм, менее 5 мкм, менее 10 мкм, менее 15 мкм, менее 20 мкм, менее 25 мкм, менее 30 мкм, менее 35 мкм, менее 40 мкм, менее 50 мкм, менее 55 мкм, менее 60 мкм, менее 65 мкм, менее 70 мкм, менее 75 мкм, менее 80 мкм, менее 85 мкм, менее 90 мкм, менее 95 мкм, менее 100 мкм, менее 125 мкм, менее 150 мкм, менее 175 мкм, менее 200 мкм, менее 225 мкм, менее 250 мкм, менее 275 мкм, менее 300 мкм, менее 325 мкм, менее 350 мкм, менее 375 мкм, менее 400 мкм, менее 425 мкм, менее 450 мкм, менее 475 мкм, менее 500 мкм, менее 525 мкм, менее 550 мкм, менее 575 мкм, менее 600 мкм, менее 625 мкм, менее 650 мкм, менее 675 мкм, менее 700 мкм, менее 725 мкм, менее 750 мкм, менее 775 мкм, менее 800 мкм, менее 825 мкм, менее 850 мкм, менее 875 мкм, менее 900 мкм, менее 925 мкм, менее 950 мкм, менее 975 мкм.

В другом варианте реализации NAV могут быть доставлены с применением более мелких LNP, которые могут иметь диаметр от около 1 нм до около 100 нм, от около 1 нм до около 10 нм, от около 1 нм до около 20 нм, от около 1 нм до около 30 нм, от около 1 нм до около 40 нм, от около 1 нм до около 50 нм, от около 1 нм до около 60 нм, от около 1 нм до около 70 нм, от около 1 нм до около 80 нм, от около 1 нм до около 90 нм, от около 5 нм до около 100 нм, от около 5 нм до около 10 нм, от около 5 нм до около 20 нм, от около 5 нм до около 30 нм, от около 5 нм до около 40 нм, от около 5 нм до около 50 нм, от около 5 нм до около 60 нм, от около 5 нм до около 70 нм, от около 5 нм до около 80 нм, от около 5 нм до около 90 нм, от около 10 до около 50 нм, от около 20 до около 50 нм, от около 30 до около 50 нм, от около 40 до около 50 нм, от около 20 до около 60 нм, от около 30 до около 60 нм, от около 40 до около 60 нм, от около 20 до около 70 нм, от около 30 до около 70 нм, от около 40 до около 70 нм, от около 50 до около 70 нм, от около 60 до около 70 нм, от около 20 до около 80 нм, от около 30 до около 80 нм, от около 40 до около 80 нм, от около 50 до около 80 нм, от около 60 до около 80 нм, от около 20 до около 90 нм, от около 30 до около 90 нм, от около 40 до около 90 нм, от около 50 до около 90 нм, от около 60 до около 90 нм и/или от около 70 до около 90 нм.

В некоторых вариантах реализации такие LNP синтезируют с помощью способов, включающих микрожидкостные смесители. Иллюстративные микрожидкостные смесители могут включать, но не ограничиваются ими, щелевой втречно-штыревой микросмеситель (slit interdigitial micromixer), включая, но не ограничиваясь ими, производства компании Microinnova (Allerheiligen bei Wildon, Австрия), и/или ступенчатый шевронный микросмеситель (staggered herringbone micromixer) (SHM) (Zhigaltsev, I.V. et al., Опубликовано восходящее конструирование и синтез систем липидных наночастиц ограниченного размера с водными и триглицеридными ядрами с применением миллисекундного микрожидкостного смешивания (Langmuir. 2012. 28:3633-40; Belliveau, N.M. et al., Microfluidic synthesis of highly potent limit-size lipid nanoparticles for in vivo delivery of siRNA. Molecular Therapy-Nucleic Acids. 2012. 1:e37; Chen, D. et al., Rapid discovery of potent siRNA-containing lipid nanoparticles enabled by controlled microfluidic formulation. J Am Chem Soc. 2012. 134(16):6948-51; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). В некоторых вариантах реализации способы получения LNP, включающие SHM, дополнительно включают смешивание по меньшей мере двух входящих потоков, где указанное смешивание обеспечивают посредством хаотической адвекции, вызванной микроструктурой (MICA). В соответствии с указанным способом, жидкие потоки направляют через каналы, представленные в шевронном порядке, что обусловливает вращательный поток и закручивание жидкостей вокруг друг друга. Указанный способ также может включать поверхность для смешивания жидкостей, где указанная поверхность изменяет ориентации в процессе круговорота жидкостей. Способы получения LNP с применением SHM включают способы, описанные в публикациях заявок № 2004/0262223 и 2012/0276209, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в липидные наночастицы, полученные с помощью микросмесителя, такого как, но не ограничиваясь ими, щелевой встречно-штыревой микроструктурированный смеситель (SIMM-V2) или стандартный щелевой встречно-штыревой микросмеситель (SSIMM), или гусеничный микросмеситель (CPMM), или микросмеситель сталкивающихся струй (IJMM) производства Institut für Mikrotechnik Mainz GmbH, Майнц, Германия).

В одном из вариантов реализации NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в липидные наночастицы, полученные с применением микрожидкостной технологии (см. Whitesides, George M. The Origins and the Future of Microfluidics. Nature, 2006 442: 368-373; и Abraham et al. Chaotic Mixer for Microchannels. Science, 2002 295: 647-651; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). В качестве неограничивающего примера, контролируемая микрожидкостная лекарственная форма включает пассивный способ смешивания потоков, движимых стационарным давлением, в микроканалах с низким числом Рейнольдса (см., например, Abraham et al. Chaotic Mixer for Microchannels. Science, 2002 295: 647-651; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в липидные наночастицы, полученные с применением микросмесительного чипа, такого как, но не ограничиваясь им, производства Harvard Apparatus (Холлистон, штат Массачусетс) или Dolomite Microfluidics (Ройстон, Великобритания). Микросмесительный чип может быть использован для быстрого смешивания двух или более потоков жидкостей по механизму разделения и соединения.

В одном из вариантов реализации NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию для доставки с применением микросфер, инкапсулирующих лекарство, описанных в публикации международного патента № WO2013063468 или в патенте США № 8440614, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Микросферы могут содержать соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI), как описано в публикации международного патента № WO2013063468, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В другом аспекте аминокислоты, пептиды, пептиды, липиды (APPL) подходят для доставки NAV согласно настоящему изобретению в клетки (см. публикацию международного патента № WO2013063468, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в липидные наночастицы, имеющие диаметр от около 10 до около 100 нм, например, но не ограничиваясь ими, от около 10 до около 20 нм, от около 10 до около 30 нм, от около 10 до около 40 нм, от около 10 до около 50 нм, от около 10 до около 60 нм, от около 10 до около 70 нм, от около 10 до около 80 нм, от около 10 до около 90 нм, от около 20 до около 30 нм, от около 20 до около 40 нм, от около 20 до около 50 нм, от около 20 до около 60 нм, от около 20 до около 70 нм, от около 20 до около 80 нм, от около 20 до около 90 нм, от около 20 до около 100 нм, от около 30 до около 40 нм, от около 30 до около 50 нм, от около 30 до около 60 нм, от около 30 до около 70 нм, от около 30 до около 80 нм, от около 30 до около 90 нм, от около 30 до около 100 нм, от около 40 до около 50 нм, от около 40 до около 60 нм, от около 40 до около 70 нм, от около 40 до около 80 нм, от около 40 до около 90 нм, от около 40 до около 100 нм, от около 50 до около 60 нм, от около 50 до около 70 нм, от около 50 до около 80 нм, от около 50 до около 90 нм, от около 50 до около 100 нм, от около 60 до около 70 нм, от около 60 до около 80 нм, от около 60 до около 90 нм, от около 60 до около 100 нм, от около 70 до около 80 нм, от около 70 до около 90 нм, от около 70 до около 100 нм, от около 80 до около 90 нм, от около 80 до около 100 нм и/или от около 90 до около 100 нм.

В одном из вариантов реализации липидные наночастицы могут иметь диаметр от около 10 до 500 нм.

В одном из вариантов реализации липидная наночастица может иметь диаметр более 100 нм, более 150 нм, более 200 нм, более 250 нм, более 300 нм, более 350 нм, более 400 нм, более 450 нм, более 500 нм, более 550 нм, более 600 нм, более 650 нм, более 700 нм, более 750 нм, более 800 нм, более 850 нм, более 900 нм, более 950 нм или более 1000 нм.

В одном аспекте липидная наночастица может представлять собой липидную наночастицу ограниченного размера, описанную в публикации международного патента № WO2013059922, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Липидная наночастица ограниченного размера может содержать липидный двойной слой, окружающий водное ядро или гидрофобное ядро; где липидный двойной слой может содержать фосфолипид, такой как, но не ограничиваясь ими, диацилфосфатидилхолин, диацилфосфатидилэтаноламин, керамид, сфингомиелин, дигидросфингомиелин, цефалин, цереброзид, диацилфосфатидилхолин C8-C20 жирных кислот и 1-пальмитоил-2-олеоилфосфатидилхолин (POPC). В другом аспекте липидная наночастица ограниченного размера может содержать полиэтиленгликоль-липид, такой как, но не ограничиваясь ими, DLPE-ПЭГ, DMPE-ПЭГ, DPPC-ПЭГ и DSPE-ПЭГ.

В одном из вариантов реализации NAV могут быть доставлены, локализованы и/или концентрированы в определенном положении с помощью способов доставки, описанных в публикации международного патента № WO2013063530, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве неограничивающего примера, субъекту может быть введена пустая полимерная частица до, одновременно или после доставки NAV субъекту. Пустая полимерная частица подвергается изменению объема после приведения в контакт с организмом субъекта и становится зафиксированной, вставленной, иммобилизованной или захваченной в определенном положении в организме субъекта.

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в систему высвобождения активного вещества (см., например, публикацию патента США № US20130102545, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Система высвобождения активного вещества может содержать 1) по меньшей мере одну наночастицу, связанную со спиралью ингибитора олигонуклеотида, которая гибридизована с каталитически активной нуклеиновой кислотой, и 2) соединение, связанное с по меньшей мере одной молекулой подложки, связанной с терапевтически активным веществом (например, полинуклеотидами, описанными в настоящем документе), где терапевтически активное вещество высвобождается вследствие расщепления молекулы подложки под действием каталитически активной нуклеиновой кислоты.

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в наночастицу, содержащую внутреннее ядро, которое содержит неклеточный материал, и внешнюю поверхность, которая содержит клеточную мембрану. Клеточная мембрана может быть получена из клетки или мембраны, полученной из вируса. В качестве неограничивающего примера, наночастица может быть получена способами, описанными в публикации международного патента № WO2013052167, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве другого неограничивающего примера, наночастица, описанная в публикации международного патента № WO2013052167, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки, может быть использована для доставки NAV, описанных в настоящем документе.

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в виде липидных двойных слоев на подложке пористой наночастицы (протоклетки). Протоклетки описаны в публикации международного патента № WO2013056132, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации NAV, описанные в настоящем документе, могут быть составлены в полимерные наночастицы, описанные в, или полученные способами, описанными в патенте США № 8420123 и 8518963 и в европейском патенте № EP2073848B1, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве неограничивающего примера, полимерная наночастица может иметь высокую температуру стеклования, как наночастицы, описанные в, или наночастицы, полученные способами, описанными в патенте США № 8518963, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве другого неограничивающего примера, полимерная наночастица для пероральных и парентеральных лекарственных форм может быть получена способами, описанными в европейском патенте № EP2073848B1, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации NAV, описанные в настоящем документе, могут быть составлены в наночастицы, используемые при визуализации. Наночастицы могут представлять собой липосомные наночастицы, описанные в публикации патента США № US20130129636, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве неограничивающего примера, липосома может содержать соль гадолиния (III) и 2-{4,7-бис-карбоксиметил-10-[(N,N-дистеариламидометил-N'-амидометил]-1,4,7,10-тетра-азациклододец-1-ил}уксусной кислоты и нейтральный, полностью насыщенный фосфолипидный компонент (см., например, публикацию патента США № US20130129636, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации наночастицы, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, получены способами, описанными в заявке на патент США № US20130130348, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Наночастицы согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать питательные вещества, такие как, но не ограничиваясь ими, питательные вещества, дефицит которых может приводить к ухудшению здоровья от анемии до дефектов нервной трубки (см., например, наночастицы, описанные в публикации международного патента № WO2013072929, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). В качестве неограничивающего примера, питательное вещество может представлять собой железо в форме солей железа (II), железа (III) или элементарного железа, йода, фолиевой кислоты, витаминов или микроэлементов.

В одном из вариантов реализации NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в набухающую наночастицу. Набухающая наночастица может быть, но не ограничивается ими, частицами, описанными в патенте США № 8440231, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве неограничивающего варианта реализации, набухающая наночастица может быть использована для доставки NAV согласно настоящему изобретению в дыхательную систему (см., например, патент патенте США № 8440231, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки).

NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в полиангидридные наночастицы, такие как, но не ограничиваясь ими, описанные в патенте США № 8449916, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

Наночастицы и микрочастицы согласно настоящему изобретению могут быть геометрически сконструированы для модулирования макрофагального и/или иммунного ответа. В одном аспекте геометрически сконструированные частицы могут иметь различные формы, размеры и/или поверхностные заряды для обеспечения направленной доставки внедренных полинуклеотидов согласно настоящему изобретению, такой как, но не ограничиваясь ей, доставка в дыхательную систему (см., например, международную публикацию № WO2013082111, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Другие физические характеристики геометрически сконструированных частиц могут включать, но не ограничиваются ими, распределение отверстий, наклонные лучи, асимметрию и поверхностную шероховатость, заряд, которые могут изменять взаимодействия с клетками и тканями. В качестве неограничивающего примера, наночастицы согласно настоящему изобретению могут быть получены способами, описанными в международной публикации № WO2013082111, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации наночастицы согласно настоящему изобретению могут представлять собой водорастворимые наночастицы, такие как, но не ограничиваясь ими, описанные в международной публикации № WO2013090601, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Наночастицы могут быть неорганическими наночастицами, которые имеют компактный и цвиттер-ионный лиганд для обеспечения хорошей растворимости в воде. Наночастицы также могут иметь небольшой гидродинамический диаметр (HD), стабильность с течением времени, рН и соленость, а также низкий уровень неспецифического связывания белков.

В одном из вариантов реализации наночастицы согласно настоящему изобретению могут быть разработаны способами, описанными в публикации патента США № US20130172406, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации наночастицы согласно настоящему изобретению представляют собой скрытые наночастицы или специфические к мишени скрытые наночастицы, такие как, но не ограничиваясь ими, описанные в публикации патента США № US20130172406; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Наночастицы согласно настоящему изобретению могут быть получены способами, описанными в публикации патента США № US20130172406, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации скрытые или специфические к мишени скрытые наночастицы могут содержать полимерную матрицу. Полимерная матрица может содержать два или более полимеров, таких как, но не ограничиваясь ими, полиэтилены, поликарбонаты, полиангидриды, полигидроксикислоты, полипропилфумераты, поликапролактоны, полиамиды, полиацетали, простые полиэфиры, сложные полиэфиры, поли(сложные ортоэфиры), полицианоакрилаты, поливиниловые спирты, полиуретаны, полифосфазены, полиакрилаты, полиметакрилаты, полицианоакрилаты, полимочевины, полистиролы, полиамины, сложные полиэфиры, полиангидриды, простые полиэфиры, полиуретаны, полиметакрилаты, полиакрилаты, полицианоакрилаты или их комбинации.

В одном из вариантов реализации наночастица может представлять собой гибридную структуру наночастицы-нуклеиновой кислоты, имеющую очень плотный слой нуклеиновой кислоты. В качестве неограничивающего примера, гибридная структура наночастицы-нуклеиновой кислоты может быть получен способами, описанными в публикации патента США № US20130171646, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Наночастица может содержать нуклеиновую кислоту, такую как, но не ограничиваясь ими, полинуклеотиды, описанные в настоящем документе и/или известные в данной области техники.

По меньшей мере одна из наночастиц согласно настоящему изобретению может быть внедрена в ядро наноструктуры или покрыта низкоплотной пористой 3D структурой или покрытием, способным переносить или связываться с по меньшей мере одной полезной нагрузкой внутри или на поверхности наноструктуры. Неограничивающие примеры наноструктур, содержащих по меньшей мере одну наночастицу, описаны в публикации международного патента № WO2013123523, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Полимеры, биоразлагаемые наночастицы и наночастицы из ядра и оболочки

NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с применением природных и/или синтетических полимеров. Неограничивающие примеры полимеров, которые могут быть использованы для доставки, включают, но не ограничиваются ими, DYNAMIC POLYCONJUGATE® (Arrowhead Research Corp., Пасадена, штат Калифорния), лекарственные формы производства MIRUS® Bio (Мэдисон, штат Висконсин) и Roche Madison (Мэдисон, штат Висконсин), полимерные составы PHASERX^TM, такие как, без ограничения, SMARTT POLYMER TECHNOLOGY™ (PHASERX®, Сиэтл, штат Вашингтон), DMRI/DOPE, полоксамер, адъювант VAXFECTIN® производства компании Vical (Сан-Диего, штат Калифорния), хитозан, циклодекстрин производства компании Calando Pharmaceuticals (Пасадена, штат Калифорния), дендримеры и полимеры поли(молочная кислот-co-гликолевая кислота) (PLGA). Полимеры RONDEL^TM (доставка наночастиц иРНК/олигонуклеотида) (Arrowhead Research Corporation, Пасадена, штат Калифония) и рН-чувствительные со-блокполимеры, такие как, но не ограничиваясь ими, PHASERX® (Сиэтл, Штат Вашингтон).

Неограничивающий пример хитозановой лекарственной формы содержит ядро из положительно заряженного хитозана и внешнюю часть из отрицательно заряженного субстрата (США № 20120258176; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Хитозан включает, но не ограничивается ими, N-триметилхитозан, моно-N-карбоксиметилхитозан (MCC), N-пальмитоилхитозан (NPCS), ЭДТК-хитозан, низкомолекулярный хитозан, производные хитозана или их комбинации.

В одном из вариантов реализации полимеры, используемые в настоящем изобретении, подвержены обработке для снижения и/или подавления присоединения нежелательных веществ, таких как, но не ограничиваясь ими, бактерии, на поверхность полимера. Полимер может быть обработан способами, известными и/или описанными в данной области техники и/или описанными в международной публикации № WO2012150467, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Неограничивающий пример лекарственных форм PLGA включает, но не ограничивается ими, инъецируемые депо PLGA (например, ELIGARD®, который получают растворением PLGA в 66% N-метил-2-пирролидоне (NMP), а остальное составляет водный растворитель и лейпролид. После инъекции PLGA и пептид лейпролид выпадают в осадок в подкожном пространстве).

Многие из указанных подходов на основе полимера демонстрируют эффективность доставки олигонуклеотидов in vivo в клеточную цитоплазму (рассмотрено в публикации deFougerolles Hum Gene Ther. 2008 19:125-132; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Подходы на основе полимеров, которые обеспечивают надежную in vivo доставку нуклеиновых кислот, в данном случае малых интерферирующих РНК (миРНК), представляют собой динамичные поликонъюгаты и наночастицы на основе циклодекстрина (см., например, публикацию патента США № US20130156721, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). В первом из указанных подходов к доставке используют динамичные поликонъюгаты, и была показана эффективность in vivo доставки миРНК у мышей и подавление экспрессии эндогенной целевой мРНК в гепатоцитах (Rozema et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104:12982-12887; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Данный конкретный подход представляет собой поликомпонентную полимерную систему, ключевые особенности которой включают мембраноактивный полимер, с которым ковалентно связывается нуклеиновая кислота, в данном случае миРНК, посредством дисульфидной связи, и где группы ПЭГ (для маскирования заряда) и N-ацетилгалактозамин (для направленного воздействия на гепатоциты связаны рН-чувствительными связями (Rozema et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104:12982-12887; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). При связывании с гепатоцитом и вхождении в эндосому полимерный комплекс распадается в условиях низкого рН, а полимер раскрывает свой положительный заряд, что приводит к эндосомальному выходу и цитоплазматическому высвобождению миРНК из полимера. Было показано, что посредством замещения N-ацетилгалактозаминной группы группой маннозы может быть изменено направленное воздействие с гепатоцитов, экспрессирующих асиалогликопротеиновый рецептор, на синусоидальный эндотелий и клетки Купфера. Другой подход на основе полимеров включает применение поликатионных наночастиц, содержащих направленный на трансферрин циклодекстрин. Указанные наночастицы демонстрировали направленное подавление экпрессии генного продукта EWS-FLI1 в клетках опухоли саркомы Юинга, экспрессирующих рецептор трансферрина (Hu-Lieskovan et al., Cancer Res.2005 65: 8984-8982; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки), и миРНК, составленные в указанные наночастицы, хорошо переносятся у приматов, не являющихся человеком (Heidel et al., Proc Natl Acad Sci USA 2007 104:5715-21; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.). Обе указанные стратегии доставки включают рациональные подходы с применением направленной доставки и механизма эндосомального высвобождения.

Полимерная лекарственная форма может обеспечивать возможность устойчивого или замедленного высвобождения полинуклеотидов (например, после внутримышечной или подкожной инъекции). Измененный профиль высвобождения полинуклеотида может приводить, например, к трансляции кодированного гена в течение продолжительного периода времени. Полимерная лекарственная форма также может быть использована для увеличения стабильности полинуклеотида. Ранее использовали биоразлагаемые полимеры для защиты нуклеиновых кислот, отличных от полинуклеотида, от разложения, и было показано, что они обеспечивают устойчивое высвобождение полезной нагрузки in vivo (Rozema et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104:12982-12887; Sullivan et al., Expert Opin Drug Deliv. 2010 7:1433-1446; Convertine et al., Biomacromolecules. 2010 Oct 1; Chu et al., Acc Chem Res. 2012 Jan 13; Manganiello et al., Biomaterials. 2012 33:2301-2309; Benoit et al., Biomacromolecules. 2011 12:2708-2714; Singha et al., Nucleic Acid Ther. 2011 2:133-147; deFougerolles Hum Gene Ther. 2008 19:125-132; Schaffert and Wagner, Gene Ther. 2008 16:1131-1138; Chaturvedi et al., Expert Opin Drug Deliv. 2011 8:1455-1468; Davis, Mol Pharm. 2009 6:659-668; Davis, Nature 2010 464:1067-1070; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации фармацевтические композиции NAV могут представлять собой лекарственные формы с устойчивым высвобождением. В дополнительном варианте реализации лекарственные формы с устойчивым высвобождением могут быть предназначены для подкожной доставки. Лекарственные формы с устойчивым высвобождением могут включать, но не ограничиваются ими, микросферы PLGA, этиленвинилацетат (EVAc), полоксамер, GELSITE® (Nanotherapeutics, Inc. Alachua, FL), HYLENEX® (Halozyme Therapeutics, Сан-Диего, штат Калифорния), хирургические герметики, такие как полимеры фибриногена (Ethicon Inc. Cornelia, GA), TISSELL® (Baxter International, Inc, Дирфилд, штат Иллинойс), герметики на основе ПЭГ и COSEAL® (Baxter International, Inc, Дирфилд, штат Иллинойс).

В качестве неограничивающего примера, NAV могут быть составлены в PLGA микросферы посредством получения PLGA микросфер с регулируемой скоростью высвобождения (например, несколько дней и недель) и инкапсулирования модифицированной мРНК в PLGA микросферы при сохранении целостности модифицированной мРНК в процессе инкапсулирования. EVAc представляют собой биологически неразлагаемые, биосовместимые полимеры, которые широко используют в доклинических применениях имплантатов с устойчивым высвобождением (например, в продуктах с пролонгированным высвобождением Ocusert, которые представляют собой офтальмологическую вставку пилокарпина для лечения глаукомы, или Progestasert, которые представляют собой внутриматочное устройство для устойчивого высвобождения прогестерона; трансдермалные системы доставки Testoderm, Duragesic и Selegiline; катетеры). Полоксамер F-407 NF представляет собой гидрофильный, неионогенный поверхностно-активный триблок-сополимер полиоксиэтилена-полиоксипропилена-полиоксиэтилена, имеющий низкую вязкость при температурах менее 5 °С и образующий твердый гель при температурах более 15 °С. Хирургические герметики на основе ПЭГ содержат два синтетических компонента ПЭГ, смешиваемых в устройстве доставки, которые могут быть получены за одну минуту, которые уплотняются за 3 минуты и обратно всасываются за 30 дней. GELSITE® и природные полимеры способы к in situ гелеобразованию в области введения. Было показано, что они взаимодействуют с белковыми и пептидными терапевтическими кандидатами посредством ионного взаимодействия, обеспечивая стабилизирующий эффект.

Полимерные лекарственные формы также могут быть селективно направлены посредством экспрессии различных лигандов, например, но не ограничиваясь ими, фолата, трансферрина и N-ацетилгалактозамина (GalNAc) (Benoit et al., Biomacromolecules. 2011 12:2708-2714; Rozema et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104:12982-12887; Davis, Mol Pharm. 2009 6:659-668; Davis, Nature 2010 464:1067-1070; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с полимерным соединением или в полимерном соединении. Полимер может включать по меньшей мере один полимер, такой как, но не ограничиваясь ими, полиэтилены, полиэтиленгликоль (ПЭГ), поли(L-лизин) (PLL), ПЭГ, привитой на PLL, катионный липополимер, биоразлагаемый катионный липополимер, полиэтиленимин (PEI), поперечно сшитые разветвленные поли(алкиленимины), производные полиамина, модифицированный полоксамер, биоразбагаемый полимер, эластичный биоразлагаемый полимер, биоразлагаемый блок-сополимер, биоразлагаемый статистический сополимер, биоразлагаемый сополимер сложного полиэфира, биоразлагаемый блок-сополимер сложного полиэфира, биоразлагаемый статистический блок-сополимер сложного полиэфира, мультиблок-сополимер, линейный биоразлагаемый сополимер, поли[α-(4-аминобутил)-L-гликолевая кислота) (PAGA), биоразлагаемые поперечно сшитые катионные мультиблок-сополимеры, поликарбонаты, полиангидриды, полигидроксикислоты, полипропилфумераты, поликапролактоны, полиамиды, полиацетали, простые полиэфиры, сложные полиэфиры, поли(сложные ортоэфиры), полицианоакрилаты, поливиниловые спирты, полиуретаны, полифосфазены, полиакрилаты, полиметакрилаты, полицианоакрилаты, полимочевины, полистиролы, полиамины, полилизин, поли(этиленимин), поли(сериновый эфир), поли(L-лактид-со-L-лизин), поли(4-гидрокси-L-пролиновый эфир), акриловые полимеры, аминосодержащие полимеры, полимеры декстрана, полимерные производные декстрана или их комбинации.

В качестве неограничивающего пример, NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с полимерным соединением ПЭГ, привитого с PLL, как описано в патенте США № 6177274; полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. Лекарственная форма может быть использована для трансфекции клеток in vitro или для in vivo доставки полинуклеотидов. В другом примере полинуклеотид может быть суспендирован в растворе или среде с катионным полимером, в сухой фармацевтической композиции или в растворе, который может быть высушен, как описано в США № 20090042829 и 20090042825, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В качестве другого неограничивающего примера, NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с блок-сополимером PLGA-ПЭГ (см. публикацию США № US20120004293 и патент США № 8236330, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки), или с блок-сополимерами PLGA-ПЭГ-PLGA (см. патент США № 6004573, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки). В качестве неограничивающего примера, NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с диблок-сополимером ПЭГ и PLA или ПЭГ и PLGA (см. патент США № 8246968, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки).

Производное полиамина может быть использовано для доставки нуклеиновых кислот или для лечения и/или предупреждения заболевания, или для включения в имплантируемое или инъецируемое устройство (США № 20100260817 (в настоящее время патенте США № 8460696, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). В качестве неограничивающего примера, фармацевтическая композиция может содержать NAV и производное полиамина, описанное в США № 20100260817 (в настоящее время патенте США № 8460696; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве неограничивающего примера, NAV согласно настоящему изобретению могут быть доставлены с применением полиаминного полимера, такого как, но не ограничиваясь им, полимер, содержащий полимер 1,3-диполярного присоединения, полученный комбинированием углевод-диазидного мономера с диалкиновым звеном, содержащим олигоамины (патент США № 8236280; полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки).

NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с по меньшей мере одним акриловым полимером. Акриловые полимеры включают, но не ограничиваются ими, акриловую кислоту, метакриловую кислоту, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, сополимер аминоалкилметакрилата, поли(акриловую кислоту), поли(метакриловую кислоту), полицианоакрилаты и их комбинации.

В одном из вариантов реализации NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с по меньшей мере одним полимером и/или его производными, описанными в международных публикациях № WO2011115862, WO2012082574 и WO2012068187 и в США № 20120283427, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с полимером формулы Z, как описано в WO2011115862, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В другом варианте реализации NAV могут быть составлены в композицию с полимером формулы Z, Zʹ или Zʹʹ, как описано в международных публикациях № WO2012082574 или WO2012068187 и в США № 2012028342, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). Полимеры, составленные в композицию с модифицированной РНК согласно настоящему изобретению, могут быть синтезированы способами, описанными в международных публикациях № WO2012082574 или WO2012068187, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с по меньшей мере одним акриловым полимером. Акриловые полимеры включают, но не ограничиваются ими, акриловую кислоту, метакриловую кислоту, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, сополимер аминоалкилметакрилата, поли(акриловую кислоту), поли(метакриловую кислоту), полицианоакрилаты и их комбинации.

Лекарственные формы NAV согласно настоящему изобретению могут содержать по меньшей мере один аминосодержащий полимер, такой как, но не ограничиваясь ими, полилизин, полиэтиленимин, поли(амидоаминные) дендримеры, поли(амин-со-сложные эфиры) или их комбинации. В качестве неограничивающего примера, поли(амин-со-сложные эфиры) могут представлять собой полимеры, описанные в, и/или получаемые способами, описанными в международной публикации № WO2013082529, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Например, NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с фармацевтическим соединением, включая поли(алкиленимин), биоразлагаемый катионный липополимер, биоразлагаемый блок-сополимер, биоразлагаемый полимер или биоразлагаемый статистический сополимер, биоразлагаемый блок-сополимер сложного полиэфира, биоразлагаемый полимер сложного полиэфира, биоразлагаемый статистический сополимер сложного полиэфира, линейный биоразлагаемый сополимер, PAGA, биоразлагаемый поперечно сшитый катионный мультиблок-сополимер или их комбинации. Биоразлагаемый катионный липополимер может быть получен способами, известными в данной области техники и/или описанными в патенте США № 6696038, в заявке на патент США № 20030073619 и 20040142474, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Поли(алкиленимин) может быть получен с помощью способов, известных в данной области техники и/или описанных в США № 20100004315, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Биоразлагаемый полимер, биоразлагаемый блок-сополимер, биоразлагаемый статистический сополимер, биоразлагаемый блок-сополимер сложного полиэфира, биоразлагаемый полимер сложного полиэфира или биоразлагаемый статистический сополимер сложного полиэфира могут быть получены способами, известными в данной области техники и/или описанными в патенте США № 6517869 и 6267987, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Линейный биоразлагаемый сополимер может быть получен с помощью способов, известных в данной области техники и/или описанных в патенте США № 6652886. Полимер PAGA может быть получен с помощью способов, известных в данной области техники и/или описанных в патенте США № 6217912, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. Полимер PAGA может быть сополимеризован с получением сополимера или блок-сополимера с полимерами, такими как, но не ограничиваясь ими, поли-L-лизин, полиаргинин, полиорнитин, гистоны, авидин, протамины, полилактиды и поли(лактид-со-гликолиды). Биоразлагаемые поперечно сшитые катионные мультиблок-сополимеры могут быть получены способами, известными в данной области техники и/или описанными в патенте США № 8057821, 8444992 или в США № 2012009145, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Например, мультиблок-сополимеры могут быть синтезированы с применением блоков линейного полиэтиленимина (LPEI), которые имеют другие паттерны, по сравнению с разветвленными полиэтилениминами. Кроме того, композиция или фармацевтическая композиция может быть получена способами, известными в данной области техники, описанными в настоящем документе или описанными в США № 20100004315 или в патентах США № 6267987 и 6217912, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с по меньшей мере одним разлагаемым сложным полиэфиром, который может содержать поликатионные боковые цепи. Разлагаемые сложные полиэфиры включают, но не ограничиваются ими, поли(сериновый эфир), поли(L-лактид-co-L-лизин), поли(4-гидрокси-L-пролиновый эфир) и их комбинации. В другом варианте реализации разлагаемые сложные полиэфиры могут включать конъюгацию ПЭГ с образованием ПЭГилированного полимера.

NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с по меньшей мере одним сшиваемым сложным полиэфиром. Сшиваемые сложные полиэфиры включают известные в данной области техники и описанные в публикации США № 20120269761, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с по меньшей мере одним циклодекстриновым полимером. Циклодекстриновые полимеры и способы получения циклодекстриновых полимеров включают известные в данной области техники и описанные в публикации США № 20130184453, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с по меньшей мере одним сшитым катион-связывающим полимером. Сшитые катион-связывающие полимеры и способы получения сшитых катион-связывающих полимеров включают известные в данной области техники и описанные в публикациях международных патентов № WO2013106072, WO2013106073 и WO2013106086, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с по меньшей мере одним разветвленным полимером. Разветвленные полимеры и способы получения разветвленных полимеров включают известные в данной области техники и описанные в публикации международного патента № WO2013113071, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с по меньшей мере одним полимером ПЭГилированного альбумина. Полимер ПЭГилированного альбумина и способы получения полимера ПЭГилированного альбумина включают известные в данной области техники и описанные в публикации патента США № US20130231287, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации полимеры, описанные в настоящем документе, могут быть конъюгированы с ПЭГ с концевым липидом. В качестве неограничивающего примера, PLGA могут быть конъюгированы с ПЭГ с концевым липидом с образованием PLGA-DSPE-ПЭГ. В качестве другого неограничивающего примера, конъюгаты ПЭГ для применения в настоящем изобретении описаны в международной публикации № WO2008103276, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Полимеры могут быть конъюгированы с помощью конъюгата лиганда, такого как, но не ограничиваясь ими, конъюгаты, описанные в патенте США № 8273363, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации NAV, описанные в настоящем документе, могут быть смешаны с ПЭГ или раствором фосфата натрия/карбоната натрия перед введением.

В другом варианте реализации полинуклеотиды, кодирующие рассматриваемый белок, могут быть смешаны с ПЭГ и также могут быть смешаны с раствором фосфата натрия/карбоната натрия.

В другом варианте реализации полинуклеотиды, кодирующие рассматриваемый белок, могут быть смешаны с ПЭГ и полинуклеотидами, кодирующими второй рассматриваемый белок, и могут быть смешаны с раствором фосфата натрия/карбоната натрия.

В одном из вариантов реализации NAV, описанные в настоящем документе, могут быть конъюгированы с другим соединением. Неограничивающие примеры конъюгатов описаны в патентах США № 7964578 и 7833992, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В другом варианте реализации NAV согласно настоящему изобретению могут быть конъюгированы с конъюгатами формулы 1-122, описанными в патентах США № 7964578 и 7833992, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. NAV, описанные в настоящем документе, могут быть конъюгированы с металлом, таким как, но не ограничиваясь им, золото. (См., например, Giljohann et al. Journ. Amer. Chem. Soc. 2009 131(6): 2072-2073; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). В другом варианте реализации NAV, описанные в настоящем документе, могут быть конъюгированы и/или инкапсулированы в наночастицы золота. (Международная публикация № WO201216269 и США № 20120302940 и US20130177523; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

Как описано в США № 20100004313, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки, композиция для доставки гена может содержать нуклеотидную последовательность и полоксамер. Например, NAV согласно настоящему изобретению могут быть использованы в композиции для доставки гена с полоксамером, описанной в США № 20100004313, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации полимерная композиция согласно настоящему изобретению может быть стабилизирована посредством приведения в контакт полимерной композиции, которая может содержать катионный носитель, с катионным липополимером, который может быть ковалентно связан с холестерином и группами полиэтиленгликоля. Полимерная композиция может быть приведена в контакт с катионным липополимером способами, описанными в США № 20090042829, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Катионный носитель может включать, но не ограничивается ими, полиэтиленимин, поли(триметиленимин), поли(тетраметиленимин), полипропиленимин, аминогликозид-полиамин, дидезокси-диамино-b-циклодекстрин, спермин, спермидин, поли(2-диметиламино)этилметакрилат, поли(лизин), поли(гистидин), поли(аргинин), катионизированный желатин, дендримеры, хитозан, 1,2-диолеоил-3-триметиламмоний-пропан (DOTAP), N-[1-(2,3-диолеоилокси)пропил]-N,N,N-триметиламмония хэлорид (DOTMA), 1-[2-(олеоилокси)этил]-2-олеил-3-(2-гидроксиэтил)имидазолиния хлорид (DOTIM), 2,3-диолеоилокси-N-[2-(сперминкарбоксамидо)этил]-N,N-диметил-1-пропанаминия трифторацетат (DOSPA), 3B-[N-(N',N'-диметиламиноэтан)карбамоил]холестерина гидрохлорид (DC-холестерин HCl), дигептадециламиноглицилспермидин (DOGS), N,N-дистеарил-N,N-диметиламмония бромид (DDAB), N-(1,2-димиристилоксипроп-3-ил)-N,N-диметил-N-гидроксиэтиламмония бромид (DMRIE), N,N-диолеоил-N,N-диметиламмония хлорид (DODAC) и их комбинации. В качестве неограничивающего примера, NAV могут быть составлены в композицию с катионным липополимером, таким как описан в заявке на патент США № 20130065942, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с полиплексом одного или более полимеров (см., например, патент США № 8501478, США № 20120237565, и 20120270927, и 20130149783, и публикацию международного патента № WO2013090861, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). В качестве неограничивающего примера, полиплекс может быть получен с применением новых альфа-аминоамидиновых полимеров, описанных в международной публикации № WO2013090861, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве другого неограничивающего примера, полиплекс может быть получен с применением клик-полимеров, описанных в патенте США № 8501478, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации полиплекс содержит два или более катионных полимеров. Катионный полимер может содержать поли(этиленимин) (PEI), такой как линейный PEI. В другом варианте реализации полиплекс содержит p(TETA/CBA), его ПЭГилированный аналог p(TETA/CBA)-g-ПЭГ2k и их смеси (см., например, публикацию патента США № US20130149783, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в виде наночастицы с применением комбинации полимеров, липидов и/или других биоразлагаемых агентов, таких как, но не ограничиваясь ими, фосфат кальция. Компоненты могут быть комбинированы в структуре из ядра и оболочки, в гибридной и/или слоистой структуре для обеспечения возможности улучшения точного подбора наночастицы для доставки NAV (Wang et al., Nat Mater. 2006 5:791-796; Fuller et al., Biomaterials. 2008 29:1526-1532; DeKoker et al., Adv Drug Deliv Rev. 2011 63:748-761; Endres et al., Biomaterials. 2011 32:7721-7731; Su et al., Mol Pharm. 2011 Jun 6;8(3):774-87; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки). В качестве неограничивающего примера, наночастица может содержать множество полимеров, таких как, но не ограничиваясь ими, гидрофильно-гидрофобные полимеры (например, ПЭГ-PLGA), гидрофобные полимеры (например, ПЭГ) и/или гидрофильные полимеры (международная публикация № WO20120225129; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В качестве другого неограничивающего примера, наночастица, содержащая гидрофильные полимеры для NAV, может быть наночастицей, описанной в или полученной способами, описанными в публикации международного патента № WO2013119936, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации биоразлагаемые полимеры, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, представляют собой блок-сополимеры поли(эфир-ангидрида). В качестве неограничивающего примера, биоразлагаемые полимеры, используемые в настоящем документе, могут представлять собой блок-сополимер, описанный в публикации международного патента № WO2006063249, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки, или полученный способами, описанными в публикации международного патента № WO2006063249, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации биоразлагаемые полимеры, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, представляют собой биоразлагаемые липиды с концевым алкилом или циклоалкилом. В качестве неограничивающего примера, биоразлагаемые липиды с концевым алкилом или циклоалкилом могут представлять собой липиды, описанные в международной публикации № WO2013086322, и/или полученные способами, описанными в международной публикации № WO2013086322; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации биоразлагаемые полимеры, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, представляют собой катионные липиды, имеющие одну или более биоразлагаемых групп, расположенных в липидном фрагменте. В качестве неограничивающего примера, биоразлагаемые липиды могут представлять собой липиды, описанные в публикации патента США № US20130195920, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Было показано применение биоразлагаемых наночастиц фосфата кальция в комбинации с липидами и/или полимерами для доставки полинуклеотидов in vivo. В одном из вариантов реализации наночастица фосфата кальция с липидным покрытием, которая может содержать также направляющий лиганд, такой как анисамид, может быть использована для доставки NAV согласно настоящему изобретению. Например, для эффективной доставки миРНК в мышиной модели метастатического рака легких использовали наночастицу фосфата кальция с липидным покрытием (Li et al., J Contr Rel. 2010 142: 416-421; Li et al., J Contr Rel. 2012 158:108-114; Yang et al., Mol Ther. 2012 20:609-615; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Указанная система доставки сочетает направленную наночастицу и компонент для усиления эндосомального высвобождения, фосфат кальция, для улучшения доставки миРНК.

В одном из вариантов реализации для доставки NAV может быть использован фосфат кальция с ПЭГ-полианионным блок-сополимером (Kazikawa et al., J Contr Rel. 2004 97:345-356; Kazikawa et al., J Contr Rel. 2006 111:368-370, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации может быть использован полимер ПЭГ с переходным зарядом (Pitella et al., Biomaterials. 2011 32:3106-3114; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки) для получения наночастицы для доставки NAV согласно настоящему изобретению. Полимер ПЭГ с переходным зарядом может улучшать ПЭГ-полианионные блок-сополимеры посредством расщепления до поликатиона при кислотном рН, тем самым усиливая эндосомальное высвобождение.

В одном из вариантов реализации полимер, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой пентаблок-полимер, такой как, но не ограничиваясь ими, пентаблок-полимеры, описанные в публикации международного патента № WO2013055331, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве неограничивающего примера, пентаблок-полимер содержит PGA-PCL-ПЭГ-PCL-PGA, где ПЭГ представляет собой полиэтиленгликоль, PCL представляет собой поли(E-капролактон), PGA представляет собой поли(гликолевую кислоту), и PLA представляет собой поли(молочную кислоту). В качестве другого неограничивающего примера, пентаблок-полимер содержит ПЭГ-PCL-PLA-PCL-ПЭГ, где ПЭГ представляет собой полиэтиленгликоль, PCL представляет собой поли(E-капролактон), PGA представляет собой поли(гликолевую кислоту), и PLA представляет собой поли(молочную кислоту).

В одном из вариантов реализации полимер, который может быть использован в настоящем изобретении, содержит по меньшей мере один диэпоксид и пом tymitq мере один аминогилкозид (см., например, публикацию международной заявки № WO2013055971, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Диэпоксид может быть выбран из, но не ограничиваясь ими, 1,4-бутандиол-диглицидилового эфира (1,4-B), 1,4-циклогександиметанол-диглицидилового эфира (1,4-C), 4-винилциклогексендиэпоксида (4VCD), этиленгликоль-диглицидилового эфира (EDGE), глицерин-диглицидилового эфира (GDE), неопентилгликоль-диглицидилового эфира (NPDGE), поли(этиленгликоль)диглицидилового эфира (PEGDE), поли(пропиленгликоль)диглицидилового эфира (PPGDE) и резорцин-диглицидилового эфира (RDE). Аминогликозид может быть выбран из, но не ограничиваясь ими, стрептомицина, неомицина, фрамицетина, паромомицина, рибостамицина, канамицина, амикацина, арбекацина, беканамицина, дибекацина, тобрамицина, спектиномицина, гигромицина, гентамицина, нетилмицина, сизомицина, изепамицина, вердамицина, астромицина и апрамицина. В качестве неограничивающего примера, полимеры могут быть получены способами, описанными в публикации международного патента № WO2013055971, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве другого неограничивающего примера, композиции, содержащие любой из полимеров, содержащих по меньшей мере один диэпоксид и по меньшей мере один аминогликозид, могут быть получены способами, описанными в публикации международного патента № WO2013055971, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации полимер, который может быть использован в настоящем изобретении, может представлять собой поперечно-сшитый полимер. В качестве неограничивающего примера, поперечно-сшитые полимеры могут быть использованы для получения частицы, как описано в патенте США № 8414927, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве другого неограничивающего примера, поперечно-сшитый полимер может быть получен способами, описанными в публикации патента США № US20130172600, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации полимер, который может быть использован в настоящем изобретении, может представлять собой поперечно-сшитый полимер, такой как описан в патенте США № 8461132, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве неограничивающего примера, поперечно-сшитый полимер может быть использован в терапевтической композиции для лечения ткани организма. Терапевтическая композиция может быть введена в поврежденную ткань с помощью различных способов, известных в данной области техники и/или описанных в настоящем документе, таких как инъекция или катетеризация.

В одном из вариантов реализации полимер, который может быть использован в настоящем изобретении, может представлять собой ди-алифатически замещенный ПЭГилированный липид, такой как, но не ограничиваясь ими, описан в публикации международного патента № WO2013049328, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации блок-сополимер представляет собой ПЭГ-PLGA-ПЭГ (см., например, термочувствительный гидрогель (ПЭГ-PLGA-ПЭГ), который использовали в качестве носителя для доставки гена TGF-beta1 в работе Lee et al. Thermosensitive Hydrogel as a Tgf-β1 Gene Delivery Vehicle Enhances Diabetic Wound Healing. Pharmaceutical Research, 2003 20(12): 1995-2000; в качестве системы контролируемой доставки гена в публикации Li et al. Controlled Gene Delivery System Based on Thermosensitive Biodegradable Hydrogel. Pharmaceutical Research 2003 20(6):884-888; и Chang et al., Non-ionic amphiphilic biodegradable PEG-PLGA-PEG copolymer enhances gene delivery efficiency in rat skeletal muscle. J Controlled Release. 2007 118:245-253; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки), может быть использован в настоящем изобретении. Предмет настоящего изобретения может быть составлен в композицию с ПЭГ-PLGA-ПЭГ для введения, такого как, но не ограничиваясь ими, внутримышечное и подкожное введение.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении используют блок-сополимер ПЭГ-PLGA-ПЭГ для получения биоразлагаемой системы с устойчивым высвобождением. В одном аспекте NAV согласно настоящему изобретению смешивают с блок-сополимером перед введением. В другом аспекте NAV согласно настоящему изобретению вводят совместно с блок-сополимером.

В одном из вариантов реализации полимер, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой многофункциональное полимерное производное, такое как, но не ограничиваясь ими, многофункциональные производные N-малеимидильного полимера, описанные в патенте США № US8454946, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

Применение наночастиц из ядра и оболочки дополнительно сфокусировано на высокопроизводительном подходе к синтезу катионных поперечно-сшитых наногелевых ядер и различных оболочек (Siegwart et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 108:12996-13001; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Комплексообразование, доставка и интернализация полимерных наночастиц может быть точно отрегулирована посредством изменения химического состава компонентов ядра и оболочки наночастицы. Например, наночастицы из ядра и оболочки могут обеспечивать эффективную доставку миРНК в гепатоциты мышей после ковалентного присоединения холестерина к наночастице.

В одном из вариантов реализации может быть использовано полое липидное ядро, содержащее средний слой PLGA и внешний нейтральный липидный слой, содержащий ПЭГ, для доставки NAV согласно настоящему изобретению. В качестве неограничивающего примера, у мышей с опухолью, экспрессирующей люциферазу, установлено, что гибридные наночастицы из липида-полимера-липида существенно подавляют экспрессию люциферазы по сравнению с обычным липоплексом (Shi et al, Angew Chem Int Ed. 2011 50:7027-7031; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации липидные наночастицы могут содержать ядро из NAV, описанных в настоящем документе, и полимерную оболочку. Полимерная оболочка может быть любым из полимеров, описанных в настоящем документе и известных в данной области техники. В дополнительном варианте реализации полимерная оболочка может быть использована для защиты полинуклеотидов в ядре.

Наночастицы из ядра и оболочки для применения с NAV согласно настоящему изобретению описаны и могут быть получены способами, описанными в патенте США № 8313777 или в публикации международного патента № WO2013124867, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации полимер, используемый с лекарственными формами, описанными в настоящем документе, может представлять собой модифицированный полимер (такой как, но не ограничиваясь им, модифицированный полиацеталь), описанный в международной публикации № WO2011120053, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации лекарственная форма может представлять собой комплекс полимерного носителя и груза, содержащий полимерный носитель и по меньшей мере одну молекулу нуклеиновой кислоты. Неограничивающие примеры комплексов полимерного носителя и груза описаны в публикациях международных патентов № WO2013113326, WO2013113501, WO2013113325, WO2013113502 и WO2013113736 и в публикации европейского патента № EP2623121, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В одном аспекте комплексы полимерного носителя и груза могут содержать отрицательно заряженную молекулу нуклеиновой кислоты, такую как, но не ограничиваясь ими, описанные в публикациях международных патентов № WO2013113325 и WO2013113502, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция может содержать NAV согласно настоящему изобретению и комплекс полимерного носителя и груза. Полинуклеотиды могут кодировать рассматриваемый белок, такой как, но не ограничиваясь ими, антиген из патогена, связанного с инфекционным заболеванием, антиген, связанный с аллергией или аллергическим заболеванием, антиген, связанный с аутоиммунным заболеванием, или антиген, связанный с раком или опухолевым заболеванием (см., например, антигены, описанные в публикациях международных патентов № WO2013113326, WO2013113501, WO2013113325, WO2013113502 и WO2013113736 и в публикации европейского патента № EP2623121, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В качестве неограничивающего примера, наночастица из ядра и оболочки может быть использована для лечения заболевания или расстройства глаз (см., например, публикацию США № 20120321719, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации полимер, используемый с лекарственными формами, описанными в настоящем документе, может представлять собой модифицированный полимер (такой как, но не ограничиваясь им, модифицированный полиацеталь), описанный в международной публикации № WO2011120053, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Пептиды и белки

NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с пептидами и/или белками для увеличения трансфекции клеток полинуклеотидом. В одном из вариантов реализации для доставки фармацевтических составов могут быть использованы пептиды, такие как, но не ограничиваясь ими, проникающие в клетку пептиды и белки и пептиды, которые обеспечивают возможность внутриклеточной доставки. Неограничивающий пример проникающего в клетку пептида, который может быть использован в фармацевтических составах согласно настоящему изобретению, включает последовательность проникающего в клетку пептида, присоединенную к поликатионам, которые облегчают доставку во внутриклеточное пространство, например, полученный из ВИЧ пептид TAT, пенетратины, транспортеры или полученные из hCT проникающие в клетку пептиды (см., например, Caron et al., Mol. Ther. 3(3):310-8 (2001); Langel, Cell-Penetrating Peptides: Processes and Applications (CRC Press, Boca Raton FL, 2002); El-Andaloussi et al., Curr. Pharm. Des. 11(28):3597-611 (2003); и Deshayes et al., Cell. Mol. Life Sci. 62(16):1839-49 (2005), полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки). Композиции также могут быть составлены так, что они содержат проникающий в клетку агент, например, липосомы, которые усиливают доставку композиций во внутриклеточное пространство. NAV согласно настоящему изобретению могут быть связаны в комплекс с пептидами и/или белками, такими как, но не ограничиваясь ими, пептиды и/или белки производства компании Aileron Therapeutics (Кэмбридж, штат Массачусетс) и Permeon Biologics (штат Массачусетс), для обеспечения возможности внутриклеточной доставки (Cronican et al., ACS Chem. Biol. 2010 5:747-752; McNaughton et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009 106:6111-6116; Sawyer, Chem Biol Drug Des. 2009 73:3-6; Verdine and Hilinski, Methods Enzymol. 2012; 503:3-33; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации полипептид, проникающий в клетку, может содержать первый домен и второй домен. Первый домен может содержать сверхзаряженный полипептид. Второй домен может содержать партнер, связывающий белок. В данном контексте "партнер, связывающий белок" включает, но не ограничивается ими, антитела и их функциональные фрагменты, каркасные белки или пептиды. Полипептид, проникающий в клетку, может дополнительно содержать внутриклеточный связывающий партнер для партнера, связывающего белок. Полипептид, проникающий в клетку, может быть способен секретироваться из клетки, в которую может быть введен полинуклеотид.

Лекарственные формы, содержащие пептиды или белки, могут быть использованы для увеличения клеточной трансфекции NAV, изменения биораспределения полинуклеотида (например, посредством направленного воздействия на определенные ткани или типы клеток) и/или увеличения трансляции кодированного белка. (См., например, международную публикацию № WO2012110636 и WO2013123298; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации проникающий в клетку пептид может представлять собой, но не ограничивается ими, пептиды, описанные в публикациях патентов США № US20130129726, US20130137644 и US20130164219, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Клетки

NAV согласно настоящему изобретению могут быть трансфицированы ex vivo в клетки, которые затем трансплантируют субъекту.

В качестве неограничивающего примера, образец крови от пациента или субъекта может быть обработан антигеном или адъювантом, или обоими веществами, где один или более из них кодируются NAV согласно настоящему изобретению для активации популяции МНПК. Указанный активированный образец или подмножество определенных клеток может быть затем введено обратно пациенту-донору, тем самым активируя иммунную систему. Указанная активированная вакцина МНПК может быть сконструирована с применением любымх NAV согласно настоящему описанию.

В качестве неограничивающих примеров, фармацевтические композиции могут сдержать красные кровяные клетки для доставки модифицированной РНК в печеночные и миелоидные клетки, виросомы для доставки модифицированной РНК в вирусоподобные частицы (VLP) и электропорированные клетки, такие как, но не ограничиваясь ими, производства компании MAXCYTE® (Гейтерсберг, штат Мэриленд) и производства компании ERYTECH® (Лион, Франция), для доставки модифицированной РНК. Примеры применения красных кровяных клеток, вирусных частиц и электропорированных клеток для доставки полезной нагрузки, отличной от полинуклеотидов, описаны документально (Godfrin et al., Expert Opin Biol Ther. 2012 12:127-133; Fang et al., Expert Opin Biol Ther. 2012 12:385-389; Hu et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 108:10980-10985; Lund et al., Pharm Res. 2010 27:400-420; Huckriede et al., J Liposome Res. 2007;17:39-47; Cusi, Hum Vaccin. 2006 2:1-7; de Jonge et al., Gene Ther. 2006 13:400-411; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

NAV могут быть доставлены в синтетических VLP, синтезированных способами, описанными в международных публикациях № WO2011085231 и WO2013116656 и в публикации США № 20110171248, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Клеточные лекарственные формы NAV согласно настоящему изобретению могут быть использованы для обеспечения клеточной трансфекции (например, в клеточном носителе), изменения биодоступности полинуклеотида (например, посредством направленного воздействия клеточного носителя на определенные ткани или типы клеток), и/или увеличения трансляции кодированного белка.

Введение в клетки

В данной области техники известны многочисленные способы, подходящие для введения нуклеиновой кислоты в клетку, включая технологии, опосредованные вирусами, и безвирусные технологии, и любые из них могут быть использованы для внедрения NAV согласно настоящему изобретению. Примеры типичных безвирусных технологий включают, но не ограничиваются ими, электропорацию, перенос, опосредованный фосфатом кальция, нуклеофекцию, сонопорацию, тепловой удар, магнитофекцию, перенос, опосредованный липосомами, микроинъекцию, перенос посредством баллистической трансфекции (наночастиц), перенос, опосредованный катионным полимером (DEAE-декстран, полиэтиленимин, полиэтиленгликоль (ПЭГ) и т.п.) или слияние клеток.

Технология сонопорации или звуковой обработки клеток представляет собой применение звука (например, ультразвуковых частот) для модификации проницаемости клеточной плазматической мембраны. Способы сонопорации известны в данной области техники, и их используют для доставки нуклеиновых кислот in vivo (Yoon и Park, Expert Opin Drug Deliv. 2010 7:321-330; Postema and Gilja, Curr Pharm Biotechnol. 2007 8:355-361; Newman and Bettinger, Gene Ther. 2007 14:465-475; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки). Способы сонопорации известны в данной области техники, а также описаны, например, в отношении бактерий в публикации патента США 20100196983, а также в отношении других типов клеток, например, в публикации патента США 20100009424, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Технологии электропорации также хорошо известны в данной области техники, и их используют для доставки нуклеиновых кислот in vivo и клинически (Andre et al., Curr Gene Ther. 2010 10:267-280; Chiarella et al., Curr Gene Ther. 2010 10:281-286; Hojman, Curr Gene Ther. 2010 10:128-138; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки). Устройства для электропорации выпускают многие компании во всем мире, включая, но не ограничиваясь ими, BTX® Instruments (Холлистон, штат Массачусетс (например, In vivo система AgilePulse) и Inovio (Блю Белл, штат Пенсильвания) (например, устройство для внутримышечной доставки Inovio SP-5P или устройство для внутрикожной доставки CELLECTRA® 3000). В одном из вариантов реализации NAV могут быть доставлены посредством электропорации, как описано в примере 9.

Микроорган

NAV могут содержаться в микрооргане, который может затем экспрессировать рассматриваемый кодированный белок в долговечной терапевтической композиции. В одном аспекте микроорган может содержать вектор, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты (например, полинуклеотиды согласно настоящему изобретению), кодирующую рассматриваемый полипептид, функционально связанную с одной или более регуляторными последовательностями. В качестве неограничивающего примера, долговечный терапевтический микроорган, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой микроорганы, описанные в патенте США № US845948, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве другого неограничивающего примера, микроорган может быть использован для поддержания требуемого уровня рассматриваемого полипептида в течение продолжительного периода времени (например, поддержания физиологических уровней гемоглобина, как описано в патенте США № US845948, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки).

Микроорган может быть способен вырабатывать рассматриваемый полипептид в течение по меньшей мере одного дня, по меньшей мере двух дней, по меньшей мере трех дней, по меньшей мере четырех дней, по меньшей мере пяти дней, по меньшей мере шести дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 8 дней, по меньшей мере 9 дней, по меньшей мере 10 дней, по меньшей мере 11 дней, по меньшей мере 12 дней, по меньшей мере 13 дней, по меньшей мере 14 дней, по меньшей мере 3 недель, по меньшей мере 1 месяца и/или по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев или более 6 месяцев.

В одном из вариантов реализации микроорган может иметь диаметр от по меньшей мере 0,5 мм до по меньшей мере 20 мм, например, но не ограничиваясь ими, по меньшей мере 0,5 мм, по меньшей мере 1 мм, по меньшей мере 1,5 мм, по меньшей мере 2 мм, по меньшей мере 2,5 мм, по меньшей мере 3 мм, по меньшей мере 3,5 мм, по меньшей мере 4 мм, по меньшей мере 4,5 мм, по меньшей мере 5 мм, по меньшей мере 5,5 мм, по меньшей мере 6 мм, по меньшей мере 6,5 мм, по меньшей мере 7 мм, по меньшей мере 7,5 мм, по меньшей мере 8 мм, по меньшей мере 8,5 мм, по меньшей мере 9 мм, по меньшей мере 9,5 мм, по меньшей мере 10 мм, по меньшей мере 10,5 мм, по меньшей мере 11 мм, по меньшей мере 11,5 мм, по меньшей мере 12 мм, по меньшей мере 12,5 мм, по меньшей мере 13 мм, по меньшей мере 13,5 мм, по меньшей мере 14 мм, по меньшей мере 14,5 мм, по меньшей мере 15 мм, по меньшей мере 15,5 мм, по меньшей мере 16 мм, по меньшей мере 16,5 мм, по меньшей мере 17 мм, по меньшей мере 17,5 мм, по меньшей мере 18 мм, по меньшей мере 18,5 мм, по меньшей мере 19 мм, по меньшей мере 19,5 мм или по меньшей мере 20 мм. В другом варианте реализации микроорган может иметь диаметр 0,5-2,5 мм, 1-2,5 мм, 1,5-2,5 мм, 0,5-3 мм, 1-3 мм, 1,5-3 мм, 0,5-3,5 мм, 1-3,5 мм, 1,5-3,5 мм, 0,5-4 мм, 1-4 мм, 1,5-4 мм, 2-4 мм, 0,5-5 мм, 1-5 мм, 1,5-5 мм, 2-5 мм, 2,5-5 мм, 3-5 мм, 0,5-6 мм, 1-6 мм, 1,5-6 мм, 2-6 мм, 2,5-6 мм, 3-6 мм, 3,5-6 мм, 4-6 мм, 0,5-7 мм, 1-7 мм, 1,5-7 мм, 2-7 мм, 2,5-7 мм, 3-7 мм, 3,5-7 мм, 4-7 мм, 4,5-7 мм, 5-7 мм, 0,5-8 мм, 1-8 мм, 1,5-8 мм, 2-8 мм, 2,5-8 мм, 3-8 мм, 3,5-8 мм, 4-8 мм, 4,5-8 мм, 5-8 мм, 5,5-8 мм, 6-8 мм, 0,5-9 мм, 1-9 мм, 1,5-9 мм, 2-9 мм, 2,5-9 мм, 3-9 мм, 3,5-9 мм, 4-9 мм, 4,5-9 мм, 5-9 мм, 5,5-9 мм, 6-9 мм, 6,5-9 мм, 7-9 мм, 0,5-10 мм, 1-10 мм, 1,5-10 мм, 2-10 мм, 2,5-10 мм, 3-10 мм, 3,5-10 мм, 4-10 мм, 4,5-10 мм, 5-10 мм, 5,5-10 мм, 6-10 мм, 6,5-10 мм, 7-10 мм, 7,5-10 мм или 8-10 мм.

В одном из вариантов реализации микроорган может иметь длину от по меньшей мере 2 мм до по меньшей мере 150 мм, например, но не ограничиваясь ими, по меньшей мере 2 мм, по меньшей мере 3 мм, по меньшей мере 4 мм, по меньшей мере 5 мм, по меньшей мере 6 мм, по меньшей мере 7 мм, по меньшей мере 8 мм, по меньшей мере 9 мм, по меньшей мере 10 мм, по меньшей мере 15 мм, по меньшей мере 20 мм, по меньшей мере 25 мм, по меньшей мере 30 мм, по меньшей мере 35 мм, по меньшей мере 40 мм, по меньшей мере 45 мм, по меньшей мере 50 мм, по меньшей мере 55 мм, по меньшей мере 60 мм, по меньшей мере 65 мм, по меньшей мере 70 мм, по меньшей мере 75 мм, по меньшей мере 80 мм, по меньшей мере 85 мм, по меньшей мере 90 мм, по меньшей мере 95 мм, по меньшей мере 100 мм, по меньшей мере 105 мм, по меньшей мере 110 мм, по меньшей мере 115 мм, по меньшей мере 120 мм, по меньшей мере 125 мм, по меньшей мере 130 мм, по меньшей мере 135 мм, по меньшей мере 140 мм, по меньшей мере 145 мм или по меньшей мере 150 мм. В другом варианте реализации микроорган может иметь длину 5-100 мм, 10-100 мм, 15-100 мм, 20-100 мм, 25-10 мм, 30-100 мм, 35-100 мм, 40-100 мм, 45-100 мм, 50-100 мм, 55-100 мм, 60-100 мм, 65-100 мм, 70-100 мм, 75-100 мм, 80-100 мм, 85-100 мм, 90-100 мм, 5-90 мм, 10-90 мм, 15-90 мм, 20-90 мм, 25-10 мм, 30-90 мм, 35-90 мм, 40-90 мм, 45-90 мм, 50-90 мм, 55-90 мм, 60-90 мм, 65-90 мм, 70-90 мм, 75-90 мм, 80-90 мм, 5-80 мм, 10-80 мм, 15-80 мм, 20-80 мм, 25-10 мм, 30-80 мм, 35-80 мм, 40-80 мм, 45-80 мм, 50-80 мм, 55-80 мм, 60-80 мм, 65-80 мм, 70-80 мм, 5-70 мм, 10-70 мм, 15-70 мм, 20-70 мм, 25-10 мм, 30-70 мм, 35-70 мм, 40-70 мм, 45-70 мм, 50-70 мм, 55-70 мм, 60-70 мм, 5-60 мм, 10-60 мм, 15-60 мм, 20-60 мм, 25-10 мм, 30-60 мм, 35-60 мм, 40-60 мм, 45-60 мм, 50-60 мм, 5-50 мм, 10-50 мм, 15-50 мм, 20-50 мм, 25-10 мм, 30-50 мм, 35-50 мм, 40-50 мм, 5-40 мм, 10-40 мм, 15-40 мм, 20-40 мм, 25-10 мм, 30-40 мм, 5-30 мм, 10-30 мм, 15-30 мм, 20-30 мм, 5-20 мм, 10-20 мм или 5-10 мм.

Гиалуронидаза

Внутримышечная или подкожная локализованная инъекция NAV согласно настоящему изобретению может содержать гиалуронидазу, которая катализирует гидролиз гиалуронана. Катализируя гидролиз гиалуронана, компонента интерстициального барьера, гиалуронидаза снижает вязкость гиалуронана, тем самым увеличивая проницаемость ткани (Frost, Expert Opin. Drug Deliv. (2007) 4:427-440; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Она подходит для ускорения диспергирования и системного распределения кодированных белков, вырабатываемых трансфицированными клетками. В альтернативном варианте гиалуронидаза может быть использована для увеличения количества клеток, на которые воздействует полинуклеотид согласно настоящему изобретению, введенный внутримышечно или подкожно.

Имитаторы наночастиц

NAV согласно настоящему изобретению могут быть инкапсулированы в и/или адсорбированы на имитаторе наночастиц. Имитатор наночастиц может имитировать функцию доставки организмов или частиц, таких как, но не ограничиваясь ими, патогены, вирусы, бактерии, грибки, паразиты, прионы и клетки. В качестве неограничивающего примера, NAV согласно настоящему изобретению могут быть инкапсулированы в невирионную частицу, которая может имитировать функцию доставки вируса (см. международную публикацию № WO2012006376 и публикации патентов США № US20130171241 и US20130195968, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

Нанотрубки

NAV согласно настоящему изобретению могут быть прикреплены или иным образом связаны с по меньшей мере одной нанотрубкой, такой как, но не ограничиваясь ими, розеткообразные нанотрубки, розеткообразные нанотрубки, имеющие сдвоенные основания с линкером, углеродные нанотрубки и/или одностеночные углеродные нанотрубки. NAV могут быть связаны с нанотрубками посредством таких сил, как, но не ограничиваясь ими, стерические, ионные, ковалентные и/или иные силы.

В одном из вариантов реализации нанотрубка может высвобождать одну или более NAV в клетки. Размер и/или структура поверхности по меньшей мере одной нанотрубки может быть изменена так, чтобы управлять взаимодействием нанотрубок в организме и/или присоединять или связывать NAV, описанные в настоящем документе. В одном из вариантов реализации строительный блок и/или функциональные группы, присоединенные к строительному блоку по меньшей мере одной нанотрубки, могут быть изменены для регулирования размеров и/или свойств нанотрубки. В качестве неограничивающего примера, длина нанотрубок может быть изменена для предотвращения прохождения нанотрубок через отверстия в стенках нормальных кровеносных сосудов, при сохранении достаточно малого размера для прохождения через более крупные отверстия в кровеносных сосудах опухолевой ткани.

В одном из вариантов реализации по меньшей мере одна нанотрубка также может быть покрыта соединениями, усиливающими доставку, включая полимеры, такие как, но не ограничиваясь ими, полиэтиленгликоль. В другом варианте реализации по меньшей мере одна нанотрубка и/или NAV могут быть смешаны с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или носителями для доставки.

В одном из вариантов реализации NAV присоединены и/или иным образом связаны с по меньшей мере одной розеткообразной нанотрубкой. Розеткообразные нанотрубки могут быть получены способом, известным в данной области техники и/или способом, описанным в международной публикации № WO2012094304, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. По меньшей мере одна NAV может быть присоединена и/или иным образом связана с по меньшей мере одной розеткообразной нанотрубкой с помощью способа, описанного в международной публикации № WO2012094304, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки, где розеткообразные нанотрубки или модули, образующие розеткообразные нанотрубки, смешивают в водной среде с по меньшей мере одной NAV в условиях, которые могут вызывать присоединение или иное связывание по меньшей мере одной RNAV с розеткообразными нанотрубками.

В одном из вариантов реализации NAV могут быть присоединены и/или иным образом связаны с по меньшей мере одной углеродной нантрубкой. В качестве неограничивающего примера, ТФМ могут быть связаны с линкерным агентом, а линкерный агент может быть связан с углеродной нанотрубкой (см., например, патент США № 8246995; полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки). Углеродная нанотрубка может представлять собой одностеночную нанотрубку (см., например, патент США № 8246995; полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки).

Конъюгаты

NAV согласно настоящему изобретению включают конъюгаты, такие как полинуклеотид, ковалентно связанный с носителем или направляющей группой, или содержащие две кодирующие области, которые вместе создают химерный белок (например, несущий направляющую группу терапевтический белок или пептид).

Конъюгаты согласно настоящему изобретению содержат природное вещество, такое как белок (например, альбумин сыворотки человека (HSA), липопротеин низкой плотности (LDL), липопротеин высокой плотности (HDL) или глобулин); углевод (например, декстран, пуллулан, хитин, хитозан, инулин, циклодекстрин или гиалуроновую кислоту); или липид. Лиганд также может быть рекомбинантной или синтетической молекулой, такой как синтетический полимер, например, синтетическая полиаминокислота, олигонуклеотид (например, аптамер). Примеры полиаминокислот включают полиаминокислоту полилизин (PLL), поли-L-аспарагиновую кислоту, поли-L-глутаминовую кислоту, сополимер стирола и ангидрида малеиновой кислоты, сополимер поли(L-лактид-со-гликолида), сополимер дивинилового эфира и малеинового ангидрида, сополимер N-(2-гидроксипропил)метакриламида (HMPA), полиэтиленгликоль (ПЭГ), поливиниловый спирт (PVA), полиуретан, поли(2-этилакриловую кислоту), полимеры N-изопропилакриламида или полифосфазин. Примеры полиаминов включают: полиэтиленимин, полилизин (PLL), спермин, спермидин, полиамин, псевдопептид-полиамин, полиамин-пептидомиметик, дендримерный полиамин, аргинин, амидин, протамин, катионный липид, катионный порфирин, четвертичные соли полиамина или альфа-спиральный пептид.

Иллюстративные патенты США, в которых описано получение конъюгатов полинуклеотидов, в частности, для РНК, включают, но не ограничиваются ими, патенты США № 4828979; 4948882; 5218105; 5525465; 5541313; 5545730; 5552538; 5578717 5580731; 5591584; 5109124; 5118802; 5138045; 5414077; 5486603; 5512439; 5578718; 5608046; 4587044; 4605735; 4667025; 4762779; 4789737; 4824941; 4835263; 4876335; 4904582; 4958013; 5082830; 5112963; 5214136; 5082830; 5112963; 5214136; 5245022; 5254469; 5258506; 5262536; 5272250; 5292873; 5317098; 5371241 5391723; 5416203; 5451463; 5510475; 5512667; 5514785; 5565552; 5567810; 5574142; 5585481; 5587371; 5595726; 5597696; 5599923; 5599928 и 5688941; 6294664; 6320017; 6576752; 6783931; 6900297; 7037646; полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации конъюгат согласно настоящему изобретению может действовать как носитель для NAV согласно настоящему изобретению. Конъюгат может содержать катионный полимер, такой как, но не ограничиваясь ими, полиамин, полилизин, полиалкиленимин и полиэтиленимин, который может быть привитым поли(этиленгликолем). В качестве неограничивающего примера, конъюгат может быть сходным с полимерным конъюгатом и способом синтеза полимерного конъюгата, описанным в патенте США № 6586524, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

В качестве неограничивающего примера, способ конъюгации с подложкой описан в публикации патента США № US20130211249, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Указанный способ может быть использован для получения конъюгированной полимерной частицы, содержащей NAV.

Конъюгаты также могут содержать направляющие группы, например, агент, направляющий на клетку или ткань, например, лектин, гликопротеин, липид или белок, например, антитело, которое связывается с определенным типом клеток, таким как почечные клетки. Направляющая группа может представлять собой тиротропин, меланотропин, лектин, гликопротеин, поверхностно-активный белок A, муциновый углевод, поливалентную лактозу, поливалентную галактозу, N-ацетилгалактозамин, N-ацетилглюкозамин, поливалентную маннозу, поливалентную фукозу, гликозилированные полиаминокислоты, поливалентную галактозу, трансферрин, бисфосфонат, полиглутамат, полиаспартат, липид, холестерин, стероид, желчную кислоту, фолат, витамин B12, биотин, пептид RGD, миметик пептида RGD или аптамер.

Направляющие группы могут представлять собой белки, например, гликопротеины, или пептиды, например, молекулы, имеющие специфическую аффинность к совместному лиганду, или антитела, например, антитело, которое связывается с определенным типом клеток, таким как раковые клетки, эндотелиальные клетки или костные клетки. Направляющие группы также могут содержать гормоны и рецепторы гормонов. Они также могут содержать непептидные соединения, такие как липиды, лектины, углеводы, витамины, кофакторы, поливалентную лактозу, поливалентную галактозу, N-ацетилгалактозамин, N-ацетилглюкозамин, поливалентную маннозу, поливалентную фукозу или аптамеры. Лиганд может представлять собой, например, липополисахарид или активатор p38 MAP киназы.

Направляющая группа может представлять собой лиганд, способный направленно воздействовать на определенный рецептор. Примеры включают, без ограничения, фолат, GalNAc, галактозу, маннозу, манноза-6P, аптамеры, лиганды интегринового рецептора, лиганды хемокинового рецептора, трансферрин, биотин, лиганды серотонинового рецептора, PSMA, эндотелин, GCPII, соматостатин, лиганды LDL и HDL. В конкретных вариантах реализации направляющая группа представляет собой аптамер. Аптамер может быть немодифицированным или иметь любую комбинацию модификаций, описанных в настоящем документе.

В качестве неограничивающего примера, направляющая группа может представлять собой конъюгат, связывающий рецептор глутатиона (GR), для направленной доставки через барьер между кровью и центральной нервной системой (см., например, публикацию патента США № US2013021661012, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации конъюгат согласно настоящему изобретению может представлять собой конъюгат синергетической биомолекулы и полимера. Конъюгат синергетической биомолекулы и полимера может представлять собой систему долговременного непрерывного высвобождения для обеспечения более высокой терапевтической эффективности. Конъюгат синергетической биомолекулы-полимера может представлять собой конъюгат, описанный в публикации патента США № US20130195799, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации конъюгат, который может быть использован в настоящем изобретении, может представлять собой конъюгат аптамера. Неограничивающие примеры конъюгатов аптамеров описаны в публикации международного патента № WO2012040524, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Конъюгаты аптамеров могут быть использованы для обеспечения направленной доставки лекарственных форм, содержащих NAV.

В одном из вариантов реализации конъюгат, который может быть использован в настоящем изобретении, может представлять собой аминосодержащий полимерный конъюгат. Неограничивающие примеры аминосодержащих полимерных конъюгатов описаны в патенте США № US 8507653, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. Полимерный конъюгат фрагмента фактора IX может содержать высвобождаемые связи для высвобождения NAV во время и/или после доставки субъекту.

В одном из вариантов реализации фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать химические модификации, такие как, но не ограничиваясь ими, модификации, аналогичные закрытым нуклеиновым кислотам.

Иллюстративные патенты США, в которых описано получение закрытой нуклеиновой кислоты (ЗНК), например, компании Santaris, включают, но не ограничиваются ими, следующие: патент США № 6268490; 6670461; 6794499; 6998484; 7053207; 7084125; и 7399845, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Иллюстративные патенты США, в которых описано получение соединений ПНК, включают, но не ограничиваются ими, патенты США № 5539082; 5714331; и 5719262, каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки. Дополнительное описание соединений ПНК представлено, например, в публикации Nielsen et al., Science, 1991, 254, 1497-1500.

Некоторые варианты реализации, входящие в настоящее изобретение, включают полинуклеотиды с тиофосфатными скелетами и олигонуклеозиды с другими модифицированными скелетами и, в частности, --CH₂--NH--CH₂--, --CH₂--N(CH₃)--O--CH₂--[известный как (метилимино) или MMI скелет], --CH₂--O--N(CH₃)--CH₂--, --CH₂--N(CH₃)--N(CH₃)--CH₂-- and --N(CH₃)--CH₂--CH₂--[где нативная фосфодиэфирная связь представлена как --O-P(O)₂--O--CH₂--] упомянутого выше патента США № 5489677, а также амидные скелеты вышеупомянутого патента США № 5602240. В некоторых вариантах реализации полинуклеотиды, входящие в настоящее изобретение, имеют структуры морфолино-скелета вышеупомянутого патента США № 5034506.

Модификации в 2'-положении также могут способствовать доставке. Предпочтительно, модификации в 2'-положении расположены не в последовательности, кодирующей полипептид, т.е. не в транслируемой области. Модификации в 2'-положении могут быть расположены в 5'НТО, 3'НТО и/или хвостовой области. Модификации в 2'-положении могут содержать один из следующих фрагментов в 2'-положении: H (т.е. 2′-дезокси); F; O-, S- или N-алкил; O-, S- или N-алкенил; O-, S- или N-алкинил; или O-алкил-O-алкил, где алкил, алкенил и алкинил могут представлять собой замещенный или незамещенный C₁ - C₁₀ алкил или C₂ - C₁₀ алкенил и алкинил. Иллюстративные подходящие модификации включают O[(CH₂)_nO] _mCH₃, O(CH₂)._nOCH₃, O(CH₂)_nNH₂, O(CH₂) _nCH₃, O(CH₂)_nONH₂ и O(CH₂)_nON[(CH₂)_nCH₃)]₂, где n и m равны от 1 до около 10. В других вариантах реализации полинуклеотиды содержат один из следующих фрагментов в 2'-положении: C₁ - C₁₀ низший алкил, замещенный низший алкил, алкарил, аралкил, O-алкарил или O-аралкил, SH, SCH₃, OCN, Cl, Br, CN, CF₃, OCF₃, SOCH₃, SO₂CH₃, ONO₂, NO₂, N₃, NH₂, гетероциклоалкил, гетероциклоалкарил, аминоалкиламино, полиалкиламино, замещенный силил, РНК-расщепляющая группа, репортерная группа, интеркалятор, группа для улучшения фармакокинетических свойств или группа для улучшения фармакодинамических свойств, а также другие заместители с подобными свойствами. В некоторых вариантах реализации модификация включает 2'-метоксиэтокси (2'-O--CH₂CH₂OCH₃, также известную как 2'-O-(2-метоксиэтил) или 2'-MOE) (Martin et al., Helv. Chim. Acta, 1995, 78:486-504) т.е., алкокси-алкокси-группу. Другая иллюстративная модификация представляет собой 2'-диметиламинооксиэтокси, т.е. группу O(CH₂)₂ON(CH₃)₂, также известную как 2'-DMAOE, как описано в примерах, представленных ниже в настоящем документе, и 2'-диметиламиноэтоксиэтокси (также известную в данной области техники как 2'-O-диметиламиноэтоксиэтил или 2'-DMAEOE), т.е. 2'-O--CH₂--O--CH₂--N(CH₂)₂, также описанную в примерах, представленных ниже в настоящем документе. Другие модификации включают 2'-метокси (2'-OCH₃), 2'-аминопропокси (2'-OCH₂CH₂CH₂NH₂) и 2'-фтор (2'-F). Аналогичные модификации также могут быть сделаны в других положения, в частности, в 3'-положении сахара на 3'-концевом нуклеотиде или в 2'-5' связанных дцРНК, а также в 5'-положении 5'-концевого нуклеотида. Полинуклеотиды согласно настоящему изобретению также могут содержать миметики сахара, такие как циклобутильные фрагменты, вместо пентофуранозильного сахара. Иллюстративные патенты США, в которых описано получение таких модифицированных сахарных структур, включают, но не ограничиваются ими, патенты США № 4981957; 5118800; 5319080; 5359044; 5393878; 5446137; 5466786; 5514785; 5519134; 5567811; 5576427; 5591722; 5597909; 5610300; 5627053; 5639873; 5646265; 5658873; 5670633; и 5700920; полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации NAV могут быть конъюгированы с агентом для усиления доставки. В качестве неограничивающего примера, агент может представлять собой мономер или полимер, такой как направляющий мономер или полимер, имеющий направляющие блоки, как описано в международной публикации № WO2011062965, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В другом неограничивающем примере указанный агент может представлять собой транспортный агент, ковалентно связанный с полинуклеотидами согласно настоящему изобретению (см., например, патент США № 6835393 и 7374778, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). В другом неограничивающем примере указанный агент может представлять собой агент, усиливающий перенос через мембранный барьер, такой как описан в патентах США № 7737108 и 8003129, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации полинуклеотиды могут быть конъюгированы с SMARTT POLYMER TECHNOLOGY® (PHASERX®, Inc. Сиэтл, штат Вашингтон).

В другом аспекте конъюгат может представлять собой пептид, который селективно направляет наночастицу на нейроны в ткани или организме. В качестве неограничивающего примера, используемый пептид может представлять собой, но не ограничивается ими, пептиды, описанные в публикации патента США № US20130129627, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом аспекте конъюгат может представлять собой пептид, который может способствовать прохождению через гематоэнцефалический барьер.

Самособирающиеся наночастицы

Самособирающиеся наночастицы нуклеиновых кислот

Самособирающиеся наночастицы имеют четко определенный размер, который можно точно контролировать, поскольку спирали нуклеиновых кислот могут быть легко перепрограммированы. Например, оптимальный размер частиц носителя для направленной нанодоставки в раковую опухоль составляет 20-100 нм, поскольку диаметр более 20 нм препятствует почечному клиренсу и усиливает доставку в некоторые опухоли вследствие улучшенной проницаемости и эффекта удерживания. (Lee et al., Nature Nanotechnology 2012 7:389-393; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Такие самособирающиеся наночастицы могут быть пригодны для составления композиций NAV согласно настоящему изобретению.

В одном из вариантов реализации NAV, описанные в настоящем документе, могут быть составлены в виде самособирающихся наночастиц. В качестве неограничивающего примера, нуклеиновые кислоты могут быть использованы для получения наночастиц, которые могут быть использованы в системе доставки NAV согласно настоящему изобретению (см., например, международную публикацию № WO2012125987; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации самособирающиеся наночастицы нуклеиновых кислот могут содержать ядро из NAV, описанных в настоящем документе, и полимерную оболочку. Полимерная оболочка может быть любым из полимеров, описанных в настоящем документе и известных в данной области техники. В дополнительном варианте реализации полимерная оболочка может быть использована для защиты NAV в ядре.

Металлическая наночастица, которая может быть использована в настоящем изобретении, может представлять собой рН-чувствительную наночастицу, такую как, но не ограничиваясь ими, наночастицы, описанные в публикации патента США № US20130138032, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном аспекте наночастицы из металла и/или сплава металла могут быть получены способами, описанными в публикации патента США № US20130133483, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Самособирающиеся наночастицы на полимерной основе

Полимеры могут быть использованы для получения листов, которые самопроизвольно собираются в наночастицы. Указанные наночастицы могут быть использованы для доставки NAV согласно настоящему изобретению. В одном из вариантов реализации такие самособирающиеся наночастицы могут представлять собой микрогубки, полученные из длинных полимеров РНК шпилек, которые образуют кристаллические "складчатые" листы перед самопроизвольной сборкой в микрогубки. Указанные микрогубки представляют микрочастицы типа плотно упакованной губки, которые могут действовать в качестве эффективного носителя и могут обеспечивать доставку полезного груза в клетку. Микрогубки могут иметь диаметр от 1 мкм до 300 нм. Микрогубки могут быть связаны в комплексы с другими агентами, известными в данной области техники, для получения более крупных микрогубок. В качестве неограничивающего примера, микрогубка может быть связана в комплекс с агентом с получением внешнего слоя для ускорения клеточного захвата, таким как поликатионный полиэтиленимин (PEI). Указанный комплекс может образовывать частицу диаметром 250 нм, которая может оставаться стабильной при высоких температурах (150°C) (Grabow and Jaegar, Nature Materials 2012, 11:269-269; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Кроме того, указанные микрогубки могут быть способны проявлять исключительную степень защиты от разложения под действием рибонуклеаз.

В другом варианте реализации самособирающиеся наночастицы на полимерной основе, такие как, но не ограничиваясь ими, микрогубки, могут представлять собой полностью программируемые наночастицы. Геометрия, размер и стехиометрия наночастицы могут быть точно отрегулированы для получения оптимальной наночастицы для доставки груза, такого как, но не ограничиваясь ими, NAV.

В другом варианте реализации наночастица на полимерной основе может содержать полимер, не представляющий собой полимер нуклеиновой кислоты, который содержит множество гетерогенных мономеров, такой как полимеры, описанные в международной публикации № WO2013009736, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Самособирающиеся макромолекулы

NAV могут быть составлены в виде амфифильных макромолекул (AM) для доставки. AM содержат биосовместимые амфифильные полимеры, которые имеют алкилированный сахарный скелет, ковалентно связанный с поли(этиленгликолем). В водном растворе AM самопроизвольно собираются с образованием мицелл. Неограничивающие примеры способов получения AM и сами AM описаны в публикации патента США № US20130217753, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Неорганические наночастицы

NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в виде неорганических наночастиц (патент США № 8257745; полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки). Неорганические наночастицы могут включать, но не ограничиваются ими, глинистые вещества, которые набухают в воде. В качестве неограничивающего примера, неорганическая наночастица может содержать синтетические смектитовые клины, которые получают из простых силикатов (см., например, патент США № 5585108 и 8257745, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации неорганические наночастицы могут содержать ядро из NAV, описанных в настоящем документе, и полимерную оболочку. Полимерная оболочка может быть любым из полимеров, описанных в настоящем документе и известных в данной области техники. В дополнительном варианте реализации полимерная оболочка может быть использована для защиты NAV в ядре.

Полупроводящие и металлические наночастицы

NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в виде диспергируемой в воде наночастицы, содержащей полупроводящий или металлический материал (США № 20120228565; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки), или в виде магнитной наночастицы ( США № 20120265001 и 20120283503; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). Диспергируемые в воде наночастицы могут представлять собой гидрофобные наночастицы или гидрофильные наночастицы.

В одном из вариантов реализации полупроводящие и/или металлические наночастицы могут содержать ядро из NAV, описанных в настоящем документе, и полимерную оболочку. Полимерная оболочка может быть любым из полимеров, описанных в настоящем документе и известных в данной области техники. В дополнительном варианте реализации полимерная оболочка может быть использована для защиты NAV в ядре.

Хирургические герметики: гели и гидрогели

В одном из вариантов реализации NAV, описанные в настоящем документе, могут быть инкапсулированы в гидрогель, известный в данной области техники, который может образовывать гель при инъекции субъекту. Гидрогели представляют собой сеть полимерных цепей, которые являются гидрофильными, и иногда встречаются в виде коллоидного геля, в котором вода представляет собой дисперсионную среду. Гидрогели представляют собой природные или синтетические полимеры с высокой впитывающей способностью (они могут содержать более 99% воды). Гидрогели обладают также такой степенью гибкости, которая очень схода с гибкостью естественной ткани, что обусловлено значительным содержанием в них воды. Гидрогель, описанный в настоящем документе, может быть использован для инкапсулирования липидных наночастиц, которые являются биосовместимыми, биоразлагаемыми и/или пористыми. Гидрогель может быть образован in situ из инъецированного или имплантированного раствора.

В качестве неограничивающего примера, гидрогель может представлять собой аптамер-функционализированный гидрогель. Аптамер-функционализированный гидрогель может быть запрограммирован для высвобождения одного или более полинуклеотидов посредством гибридизации нуклеиновой кислоты. (Battig et al., J. Am. Chem. Society. 2012 134:12410-12413; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В качестве другого неограничивающего примера, гидрогель может быть сформирован в форме инвертированного опала. Гидрогели опала демонстрируют более высокие степени набухания и кинетики набухания, на порядок быстрее, чем обычные гидрогели. Способы получения гидрогелей опала и описание гидрогелей опала представлено в международной публикации № WO2012148684, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом неограничивающем примере гидрогель может представлять собой антибактериальный гидрогель. Антибактериальный гидрогель может содержать фармацевтически приемлемую соль или органический материал, такой как, но не ограничиваясь ими, соль серебра или гель или экстракт алоэ вера фармацевтической марки и/или медицинской марки. (Международная публикация № WO2012151438, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации NAV могут быть инкапсулированы в липидную наночастицу, а затем липидная наночастица может быть инкапсулирована в гидрогель.

В одном из вариантов реализации NAV, описанные в настоящем документе, могут быть инкапсулированы в любой гель, известный в данной области техники. В качестве неограничивающего примера, гель может представлять собой фторурациловый гель для инъекций или фторурациловый гель для инъекций, содержащий химическое соединение и/или лекарство, известное в данной области техники. В качестве другого примера, NAV могут быть инкапсулированы в фторурациловый гель, содержащий эпинефрин (см., например, Smith et al. Cancer Chemotherapty and Pharmacology, 1999 44(4):267-274; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации NAV, описанные в настоящем документе, могут быть инкапсулированы в фибриновый гель, фибриновый гидрогель или фибриновый клей.

В другом варианте реализации NAV могут быть составлены в липидную наночастицу или быстро элиминируемую липидную частицу перед инкапсулированием в фибриновый гель, фибриновый гидрогель или фибриновый клей. В другом варианте реализации NAV могут быть составлены в виде липоплекса перед инкапсулированием в фибриновый гель, гидрогель или фибриновый клей. Фибриновые гели, гидрогели и клеи содержат два компонента, раствор фибриногена и раствор тромбина с высоким содержанием кальция (см., например, Spicer and Mikos, Journal of Controlled Release 2010. 148: 49-55; Kidd et al. Journal of Controlled Release 2012. 157:80-85; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). Концентрация компонентов фибринового геля, гидрогеля и/или клея может быть изменена для изменения характеристик, размера ячеек сетчатой структуры и/или характеристик разложения геля, гидрогеля и/или клея, например, но не ограничиваясь ими, для изменения характеристик высвобождения фибринового геля, гидрогеля и/или клея. (См., например, Spicer and Mikos, Journal of Controlled Release 2010. 148: 49-55; Kidd et al. Journal of Controlled Release 2012. 157:80-85; Catelas et al. Tissue Engineering 2008. 14:119-128; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). Указанная характеристика может иметь преимущество при использовании для доставки модифицированной мРНК, описанной в настоящем документе. (См., например, Kidd et al. Journal of Controlled Release 2012. 157:80-85; Catelas et al. Tissue Engineering 2008. 14:119-128; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации NAV, описанные в настоящем документе, могут быть использованы с гидрогелями, такими как, но не ограничиваясь ими, гидрогели, описанные в заявках на патент США № 20130071450 иди 20130211249, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В качестве неограничивающего примера, гидрогели, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, могут быть получены способами, описанными в публикации международного патента № WO2013124620, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации NAV, описанные в настоящем документе, могут быть составлены в композицию для трансдермальной доставки. Композиция может содержать по меньшей мере один гидрогель, описанный в заявке на патент США № 20130071450, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации гидрогель, который может быть использован в настоящем изобретении, описан в патенте США № 8420605, в патенте США № 8415325 и/или в публикациях международных патентов № WO2013091001 и WO2013124620, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации гидрогель, который может быть использован в настоящем изобретении, может представлять собой, но не ограничивается им, ATRIGEL® (QLT Inc. Ванкувер, Британская Колумбия, Канада), хитозан, альгинат, коллаген или гидрогель гиалуроновой кислоты.

В другом варианте реализации гидрогель, который может быть использован в настоящем изобретении, представляет собой поперечно-сшитый метакрилат. В качестве неограничивающего примера, гидрогель согласно настоящему изобретению может быть использован в повязках на раны.

Гидрогель, который может быть использован в настоящем изобретении, также может быть связан в комплекс с агентами и вспомогательными веществами, описанными в настоящем документе, включая, но не ограничиваясь ими, PEI, PVA, полилизин, полоксамер 124, полоксамер 181, полоксамер 182, полоксамер 407, полоксамер 237, полоксамер 331 и полоксамер 338. Связывание гидрогеля в комплекс с агентами и/или вспомогательными веществами может способствовать улучшению стабильности мРНК и поглощению в клетке, ткани и/или организме. В качестве неограничивающего примера, гидрогель может быть связан в комплекс с полоксамером 188 для улучшения стабильности и поглощения мРНК.

В одном из вариантов реализации NAV, описанные в настоящем документе, могут быть составлены в композицию хирургического герметика. Хирургический герметик может представлять собой, но не ограничивается ими, герметики на основе полимера фибриногена (Ethicon Inc. Cornelia, GA), TISSELL® (Baxter International, Inc, Дирфилд, штат Иллинойс) или герметики на основе ПЭГ, такие как, но не ограничиваясь ими, COSEAL® (Baxter International, Inc, Дирфилд, штат Иллинойс) и DURASEAL^TM (трилизинамин/сложный эфир ПЭГ) (Covidien, Уолтем, штат Массачусетс).

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в композицию с COSEAL® или введены совместно, или введены после введения в клетку, ткань или организм COSEAL®. COSEAL® содержит два синтетических полиэтиленгликоля (ПЭГ) (пентаэритрит/сложный эфир ПЭГ/тетрасукцинимидил и пентаэритрит/простой эфир ПЭГ/тетра-тиол) в разбавленном растворе хлороводорода и раствор фосфата натрия/карбоната натрия. ПЭГ хранят отдельно от раствора фосфата натрия/карбоната натрия в разбавленном растворе хлороводорода до введения. После введения образуется гидрогель, который может прилипать к ткани и образует жесткий гель в течение нескольких секунд, который ресорбируется в течение 30 дней.

В другом варианте реализации NAV, описанные в настоящем документе, могут быть составлены в композицию гидрогеля, содержащую макромолекулярную матрицу. Макромолекулярная матрица может содержать компонент гиалуроновой кислоты, который может быть сшит с компонентом коллагена. Гидрогель, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой, но не ограничивается ими, гидрогели, описанные в публикации международного патента № WO2013106715, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации NAV согласно настоящему изобретению, могут быть составлены в композицию хитозан-глицерофосфатного (CGP) гидрогеля. Композиция может дополнительно содержать хитозан в эффективном количестве для растворения гидрогеля CGP и высвобождения NAV, связанных с гидрогелем CGP. В качестве неограничивающего примера, NAV могут быть составлены в виде системы доставки с контролируемым высвобождением, содержащей гидрогель CGP, описанный в публикации патента США № US20130189241, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации NAV, описанные в настоящем документе, могут быть составлены в композицию гидрогеля для контролируемого высвобождения, такую как, не ограничиваясь ими, пористые матричные композиты и составы, описанные в публикации патента США № US20130196915, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации NAV, описанные в настоящем документе, могут быть составлены в композицию гидрогеля, содержащую гетеробифункциональные поли(алкиленоксиды), которые могут иметь разлагаемые связи. Неограничивающие примеры гетеробифункциональных поли(алкиленоксидов) описаны в патенте США № 8497357, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации NAV могут быть составлены в композицию гидрогеля, которая может быть использована в качестве системы доставки инсулина. В качестве неограничивающего примера, гидрогель может представлять собой амфифильный пептидный гидрогель, связывающий глюкозу, описанный в публикации международного патента № WO2013123491, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве другого неограничивающего примера гидрогель может представлять собой микрогель, такой как чувствительные к глюкозе микрогели, описанные в публикации международного патента № WO2013123492, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в виде системы гидрогеля, такой как, но не ограничиваясь этим, многокамерный гидрогель. Неограничивающий пример многокамерного гидрогеля и способы получения такого гидрогеля описаны в публикации международного патента № WO2013124855, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Многокамерный гидрогель может быть использован для восстановления или регенерации поврежденной ткани у субъекта.

В другом варианте реализации NAV могут быть составлены в композицию гидрогеля на основе кукурбитурила. Неограничивающий пример гидрогеля на основе кукурбитурила описан в публикации международного патента № WO2013124654, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации NAV, описанные в настоящем документе, могут быть составлены в композицию хирургического герметика или гидрогеля на основе ПЭГ.

В одном из вариантов реализации хирургический герметик или гидрогель может содержать по меньшей мере один, по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или более шести ПЭГ липидов. ПЭГ липиды могут быть выбраны из, но не ограничиваются ими, пентаэритрит/сложный эфир ПЭГ/тетрасукцинимидил и пентаэритрит/простой эфир ПЭГ/тетратиол, ПЭГ-c-DOMG, ПЭГ-DMG (1,2-димиристоил-sn-глицерин, метоксиполиэтиленгликоль), ПЭГ-DSG (1,2-дистеароил-sn-глицерин, метоксиполиэтиленгликоль), ПЭГ-DPG (1,2-дипальмитоил-sn-глицерин, метоксиполиэтиленгликоль), ПЭГ-DSA (ПЭГ, связанный с 1,2-дистеарилоксипропил-3-амином), ПЭГ-DMA (ПЭГ, связанный с 1,2-димиристилоксипропил-3-амином, ПЭГ-c-DNA, ПЭГ-c-DMA, ПЭГ-S-DSG, ПЭГ-c-DMA, ПЭГ-DPG, ПЭГ-DMG 2000 и соединений, описанных в настоящем документе и/или известных в данной области техники. Концентрация и/или соотношение ПЭГ липидов в хирургическом герметике или гидрогеле может варьироваться для оптимизации состава для доставки и/или введения.

Количество буфера и/или кислоты, используемой в комбинации с ПЭГ липидами хирургического герметика или гидрогеля, также может варьироваться. В одном из неограничивающих примеров отношение буфера и/или кислоты к ПЭГ липидам составляет 1:1. В качестве неограничивающего примера, количество буфера и/или кислоты, используемой с ПЭГ липидами, может быть увеличено для изменения отношения буфера/кислоты к ПЭГ для оптимизации хирургического герметика или гидрогеля. В качестве другого неограничивающего примера, количество буфера и/или кислоты, используемой с ПЭГ липидами, может быть уменьшено для изменения отношения буфера/кислоты к ПЭГ для оптимизации хирургического герметика или гидрогеля.

Количество NAV, содержащегося в буфере, кислоте и/или ПЭГ липиде, может варьироваться. Количество NAV, содержащихся в буфере, кислоте и/или ПЭГ липиде, может составлять, но не ограничивается ими, по меньшей мере 1 мкл, по меньшей мере 2 мкл, по меньшей мере 5 мкл, по меньшей мере 10 мкл, по меньшей мере 15 мкл, по меньшей мере 20 мкл, по меньшей мере 25 мкл, по меньшей мере 30 мкл, по меньшей мере 35 мкл, по меньшей мере 40 мкл, по меньшей мере 45 мкл, по меньшей мере 50 мкл, по меньшей мере 55 мкл, по меньшей мере 60 мкл, по меньшей мере 65 мкл, по меньшей мере 70 мкл, по меньшей мере 75 мкл, по меньшей мере 80 мкл, по меньшей мере 85 мкл, по меньшей мере 90 мкл, по меньшей мере 100 мкл, по меньшей мере 125 мкл, по меньшей мере 150 мкл, по меньшей мере 200 мкл, по меньшей мере 250 мкл, по меньшей мере 300 мкл, по меньшей мере 350 мкл, по меньшей мере 400 мкл, по меньшей мере 450 мкл, по меньшей мере 500 мкл или более 500 мкл.

В одном из вариантов реализации NAV согласно настоящему изобретению могут содержаться в ПЭГ, а также в буфере или кислоте. Количество NAV, содержащихся в ПЭГ, может быть таким же, больше или меньше, чем количество, содержащееся в буфере или кислоте. В другом варианте реализации NAV могут быть составлены в композицию, с помощью способов, описанных в настоящем документе и/или известных в данной области техники, до их введения в ПЭГ, буфер или кислоту.

Неограничивающий пример гидрогеля на основе ПЭГ, который может быть использован в настоящем изобретении, описан в патенте США № 8524215, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. Гидрогель на основе ПЭГ может представлять собой абсорбируемый гидрогель, полученный из многолучевого ПЭГ-винилсульфона, имеющего от около 3 до около 8 лучей, и многолучевого ПЭГ-R-сульфгидрила, имеющего от около 3 до около 8 лучей (см., например, патент США № 8524215). В одном из вариантов реализации гидрогель на основе ПЭГ может представлять собой абсорбируемый гидрогель. Не ограничиваясь теорией, абсорбируемый гидрогель на основе ПЭГ может иметь преимущество для снижения постоянной, хронической реакции на инородное тело, поскольку абсорбируемый гидрогель может быть абсорбирован и может проходить через организм.

В одном из вариантов реализации гидрогель может представлять собой термочувствительный гидрогель. В одном аспекте термочувствительный гидрогель может представлять собой, но не ограничивается им, триблок-полимер, такой как описан в настоящем документе и известен в данной области техники. В качестве неограничивающего примера, триблок-полимер может представлять собой ПЭГ-PLGA-ПЭГ (см., например, термочувствительный гидрогель (ПЭГ-PLGA-ПЭГ), который использовали в качестве носителя для доставки гена TGF-beta1 в публикации Lee et al. Thermosensitive Hydrogel as a Tgf-β1 Gene Delivery Vehicle Enhances Diabetic Wound Healing. Pharmaceutical Research, 2003 20(12): 1995-2000; в качестве системы контролируемой доставки гена в публикации Li et al. Controlled Gene Delivery System Based on Thermosensitive Biodegradable Hydrogel. Pharmaceutical Research 2003 20(6):884-888; и Chang et al., Non-ionic amphiphilic biodegradable PEG-PLGA-PEG copolymer enhances gene delivery efficiency in rat skeletal muscle. J Controlled Release. 2007 118:245-253; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). В качестве неограничивающего примера, термочувствительный гидрогель может быть использован для получения наночастиц и липосом способами, описанными в международной публикации № WO2013123407, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации гидрогель может представлять собой биоразлагаемый сополимерный гидрогель (см., например, биоразлагаемые гидрогели, описанные авторами Nguyen и Lee (Injectable Biodegradable Hydrogels. Macromolecular Bioscience. 2010 10:563-579), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Указанные гидрогели могут демонстрировать золь-гелевый фазовый переход, который реагирует на внешние стимулы, такие как, но не ограничиваясь ими, температурные изменения, изменения рН или оба варианта. Неограничивающие примеры биоразлагаемых сополимерных гидрогелей включают триблок-сополимеры ПЭГ-PLLA-ПЭГ, ПЭГ-PLA-ПЭГ (см., например, Chang et al., Non-ionic amphiphilic biodegradable PEG-PLGA-PEG copolymer enhances gene delivery efficiency in rat skeletal muscle. J Controlled Release. 2007 118:245-253, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки), PLGA-ПЭГ-PLGA, ПЭГ-PCL-PEG, PCL-ПЭГ-PCL, сложные полиэфиры, такие как поли[(R)-3-гидроксибутират] (PHB), полифосфазены, такие как этиловый эфир L-изолейцина (IleOEt), этиловый эфир D,L-лейцина (LeuOEt), этиловый эфир L-валина (ValOEt) или ди-, три- и олигопептиды, полипептиды и хитозан. Чувствительные к температуре и pH полимеры, которые могут быть использованы для получения биоразлагаемых сополимерных гидрогелей включают, но не ограничиваются ими, полимеры на основе сульфаметазина, поли(β-аминоэфира), поли(аминоуретана) и поли(амидоамина). Лекарственные формы биоразлагаемых сополимерных гидрогелей и NAV могут быть введены с помощью сайт-специфического регулирования профиля высвобождения.

В одном из вариантов реализации гидрогель, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой гидрогели на основе ПЭГ, такие как, но не ограничиваясь ими, описаны в публикации международного патента № WO2013082590, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Гидрогель на основе ПЭГ может иметь, но не ограничиваясь этим, общую массовую концентрацию полимера менее или ровно 50% во время отверждения. В качестве неограничивающего примера, гидрогель на основе ПЭГ может быть получен способами, описанными в публикации международного патента № WO2013082590, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации NAV могут быть составлены в композицию наноструктурного геля. Наноструктурный гель может быть обеспечивать контролируемое высвобождение инкапсулированных NAV. Неограничивающие примеры наноструктурных гелей или самособирающихся гелей описаны в публикации международного патента № WO2012040623, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации концентрация NAV согласно настоящему изобретению в хирургических герметиках, гелях и/или гидрогелях может быть выбрана для обеспечения дозы в диапазоне, обеспечивающем требуемый терапевтический эффект.

В одном из вариантов реализации концентрация полинуклеотидов NAV согласно настоящему изобретению в хирургических герметиках, гелях и/или гидрогелях может составлять от по меньшей мере 0,001 мг до по меньшей мере 150 мг в объеме от по меньшей мере 0,1 до по меньшей мере 30 мл хирургического герметика, геля или гидрогеля. Концентрация полинуклеотидов согласно настоящему изобретению может составлять по меньшей мере 0,001 мг, по меньшей мере 0,005 мг, по меньшей мере 0,01 мг, по меньшей мере 0,05 мг, по меньшей мере 0,1 мг, по меньшей мере 0,5 мг, по меньшей мере 1 мг, по меньшей мере 5 мг, по меньшей мере 7 мг, по меньшей мере 10 мг, по меньшей мере 12, по меньшей мере 15 мг, по меньшей мере 17 мг, по меньшей мере 20 мг, по меньшей мере 22 мг, по меньшей мере 25 мг, по меньшей мере 27 мг, по меньшей мере 30 мг, по меньшей мере 32 мг, по меньшей мере 35 мг, по меньшей мере 40 мг, по меньшей мере 45 мг, по меньшей мере 50 мг, по меньшей мере 55 мг, по меньшей мере 60 мг, по меньшей мере 65 мг, по меньшей мере 70 мг, по меньшей мере 75 мг, по меньшей мере 80 мг, по меньшей мере 85 мг, по меньшей мере 90 мг, по меньшей мере 95 мг, по меньшей мере 100 мг, по меньшей мере 105 мг, по меньшей мере 110 мг, по меньшей мере 115 мг, по меньшей мере 120 мг, по меньшей мере 125 мг, по меньшей мере 130 мг, по меньшей мере 135 мг, по меньшей мере 140 мг, по меньшей мере 145 мг или по меньшей мере 150 мг в объеме по меньшей мере 0,1 мл, по меньшей мере 0,2 мл, по меньшей мере 0,3 мл, по меньшей мере 0,4 мл, по меньшей мере 0,5 мл, по меньшей мере 0,6 мл, по меньшей мере 0,7 мл, по меньшей мере 0,8 мл, по меньшей мере 0,9 мл, по меньшей мере 1 мл, по меньшей мере 2 мл, по меньшей мере 3 мл, по меньшей мере 4 мл, по меньшей мере 5 мл, по меньшей мере 6 мл, по меньшей мере 7 мл, по меньшей мере 8 мл, по меньшей мере 9 мл, по меньшей мере 10 мл, по меньшей мере 11 мл, по меньшей мере 12 мл, по меньшей мере 13 мл, по меньшей мере 14 мл, по меньшей мере 15 мл, по меньшей мере 16 мл, по меньшей мере 17 мл, по меньшей мере 18 мл, по меньшей мере 19 мл, по меньшей мере 20 мл, по меньшей мере 21 мл, по меньшей мере 22 мл, по меньшей мере 23 мл, по меньшей мере 24 мл, по меньшей мере 25 мл, по меньшей мере 26 мл, по меньшей мере 27 мл, по меньшей мере 28 мл, по меньшей мере 29 мл или по меньшей мере 30 мл хирургического герметика, геля или гидрогеля.

В другом варианте реализации концентрация полинуклеотидов NAV согласно настоящему изобретению в хирургических герметиках, гелях и/или гидрогелях может составлять по меньшей мере 0,001 мг/мл по меньшей мере 0,005 мг/мл, по меньшей мере 0,01 мг/мл, по меньшей мере 0,05 мг/мл, по меньшей мере 0,1 мг/мл, по меньшей мере 0,5 мг/мл, по меньшей мере 1 мг/мл, по меньшей мере 5 мг/мл, по меньшей мере 7 мг/мл, по меньшей мере 10 мг/мл, по меньшей мере 12, по меньшей мере 15 мг/мл, по меньшей мере 17 мг/мл, по меньшей мере 20 мг/мл, по меньшей мере 22 мг/мл, по меньшей мере 25 мг/мл, по меньшей мере 27 мг/мл, по меньшей мере 30 мг/мл, по меньшей мере 32 мг/мл, по меньшей мере 35 мг/мл, по меньшей мере 40 мг/мл, по меньшей мере 45 мг/мл или по меньшей мере 50 мг/мл.

Также может быть использована технология, обеспечивая возможность получения больших объемов для подкожной инфузии, известная в данной области техники, такая как, но не ограничиваясь этим, HYLENEX® (Halozyme Therapeutics, Сан-Диего, штат Калифорния). Диспергирование и/или адсорбция модифицированной мРНК, описанной в настоящем документе, может быть увеличена с помощью HYLENEX®, поскольку HYLENEX® временно разрушает гиалуроновую кислоту, вызывая временное разложение в подкожном пространстве (в течение около 24 часов) непосредственно под внешней поверхностью кожи, открывая микроскопические каналы и обеспечивая возможность диспергирования и абсорбции жидкостей или лекарственных агентов в организме.

Суспензионные лекарственные формы

В некоторых вариантах реализации представлены суспензионные лекарственные формы, содержащие NAV, не смешиваемые с водой масляные депо, поверхностно-активные вещества и/или совместные поверхностно-активные вещества, и/или сорастворители. Комбинации масел и поверхностно-активных веществ могут обеспечивать возможность получения суспензионных лекарственных форм с NAV. Доставка NAV в не смешиваемом с водой депо может быть использована для улучшения биодоступности посредством устойчивого высвобождения NAV из депо в окружающую физиологическую среду и предотвращения разложения полинуклеотидов под действием нуклеаз.

В некоторых вариантах реализации суспензионные лекарственные формы NAV могут быть получены с применением комбинаций полинуклеотидов, масляных растворов и поверхностно-активных веществ. Такие лекарственные формы могут быть получены в виде двухкомпонентной системы, содержащей водную фазу, которая содержит полинуклеотиды, и масляную фазу, которая содержит масло и поверхностно-активные вещества. Иллюстративные масла для суспензионных лекарственных форм могут включать, но не ограничиваются ими, кунжутное масло и Miglyol (содержащий сложные эфиры насыщенных жирных кислот, каприловой и каприновой кислоты, кокосового масла и паломоядрового масла и глицерин или пропиленгликоль), кукурузное масло, соевое масло, арахисовое масло, пчелиный воск и/или масло из семян пальмы. Иллюстративные поверхностно-активные вещества могут включать, но не ограничиваются ими, кремофор, полисорбат 20, полисорбат 80, полиэтиленгликоль, транскутол, Capmul®, лабразол, изопропилмиристат и/или Span 80. В некоторых вариантах реализации суспензии могут содержать сорастворители, включая, но не ограничиваясь ими, этанол, глицерин и/или пропиленгликоль.

Суспензии могут быть получены посредством первоначального получения состава NAV, содержащего водный раствор полинуклеотида, и масляной фазы, содержащей одно или более поверхностно-активных веществ. Суспензию получают в результате смешивания указанных двух фаз (водной и масляной). В некоторых вариантах реализации такая суспензия может быть доставлена в виде водной фазы с получением эмульсии типа "масло в воде". В некоторых вариантах реализации доставка суспензии в водную фазу приводит к образованию эмульсии типа "масло в воде", в которой масляная фаза, содержащая полинуклеотиды, образует капли, которые могут иметь размер от нескольких нанометров до нескольких микрометров.

В некоторых вариантах реализации могут быть использованы определенные комбинации масел, поверхностно-активных веществ, совместных поверхностно-активных веществ и/или сорастворителей для суспендирования NAV в масляной фазе и/или для получения эмульсий типа "масло в воде" при доставке в водную окружающую среду.

В некоторых вариантах реализации суспензии могут обеспечивать модуляцию высвобождения NAV в окружающую среду. В таких вариантах реализации высвобождение NAV может моделироваться посредством диффузии из не смешиваемого с водой депо с последующей повторной солюбилизацией в окружающей среде (например, водной среде).

В некоторых вариантах реализации NAV в не смешиваемом с водой депо (например, суспендированные в масляной фазе) могут обеспечивать изменение стабильности полинуклеотидов (например, изменение разложения под действием нуклеаз).

В некоторых вариантах реализации NAV могут быть составлены в композицию так, что при инъекции самопроизвольно образуется эмульсия (например, при доставке в водную фазу). Такое образование частиц может обеспечивать высокое отношение площади поверхности к объему для высвобождения полинуклеотидов из масляной фазы в водную фазу.

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в виде наноэмульсий, таких как, но не ограничиваясь ими, наноэмульсии, описанные в патенте США № 8496945, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. Наноэмульсии могут содержать наночастицы, описанные в настоящем документе. В качестве неограничивающего примера, наночастицы могут содержать жидкое гидрофобное ядро, которое может быть окружено или покрыто липидным слоем или поверхностно-активным слоем. Липидный или поверхностно-активный слой может содержать по меньшей мере один пептид, встраиваемый в мембрану, и также может содержать направляющий лиганд (см., например, патент США № 8496945, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки).

Катионы и анионы

Лекарственные формы NAV, описанных в настоящем документе, могут содержать катионы или анионы. В одном из вариантов реализации лекарственные формы содержат катионы металлов, такие как, но не ограничиваясь ими, Zn2+, Ca2+, Cu2+, Mg+ и их комбинации. В качестве неограничивающего примера, лекарственные формы могут содержать полимеры и RNAV, связанные в комплекс с катионом металла (см., например, патент США № 6265389 и 6555525, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В некоторых вариантах реализации катионные наночастицы, содержащие комбинации двухвалентных и одновалентных катионов, могут быть составлены в композиции с NAV. Такие наночастицы могут самопроизвольно образовываться в растворе в течение данного периода времени (например, несколько часов, дней и т.д.). Такие наночастицы не образуются в присутствии только двухвалентных катионов или в присутствии только одновалентных катионов. Доставка NAV в катионных наночастицах или в одном или более депо, содержащих катионные наночастицы, может улучшать биодоступность NAV, действуя в качестве депо пролонгированного действия и/или снижая скорость разложения под действием нуклеаз.

Формованные наночастицы и микрочастицы

NAV, описанные в настоящем документе, могут быть составлены в виде наночастиц и/или микрочастиц. Указанные наночастицы и/или микрочастицы могут быть сформованы в виде формы любого размера и химического состава. Например, наночастицы и/или микрочастицы могут быть получены с помощью технологии PRINT® компании LIQUIDA TECHNOLOGIES® (Моррисвилл, штат Северная Каролина) (см., например, международную публикацию № WO2007024323; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации формованные наночастицы могут содержать ядро из NAV, описанных в настоящем документе, и полимерную оболочку. Полимерная оболочка может быть любым из полимеров, описанных в настоящем документе и известных в данной области техники. В дополнительном варианте реализации полимерная оболочка может быть использована для защиты NAV в ядре.

В одном из вариантов реализации NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в виде микрочастиц. Микрочастицы могут содержать ядро из NAV и оболочку из биосовместимого и/или биоразлагаемого полимера. В качестве неограничивающего примера, микрочастицы, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, могут представлять собой микрочастицы, описанные в патенте США № 8460709, в публикации патента США № US20130129830 и в публикации международного патента № WO2013075068, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве другого не ограничивающего примера, микрочастицы могут быть сконструированы для увеличения продолжительности высвобождения NAV согласно настоящему изобретению в течение требуемого периода времени (см., например, пролонгированное высвобождение терапевтического белка в публикации патента США № US20130129830, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

Микрочастица для применения согласно настоящему изобретению может иметь диаметр от по меньшей мере 1 мкм до по меньшей мере 100 мкм (например, по меньшей мере 1 мкм, по меньшей мере 5 мкм, по меньшей мере 10 мкм, по меньшей мере 15 мкм, по меньшей мере 20 мкм, по меньшей мере 25 мкм, по меньшей мере 30 мкм, по меньшей мере 35 мкм, по меньшей мере 40 мкм, по меньшей мере 45 мкм, по меньшей мере 50 мкм, по меньшей мере 55 мкм, по меньшей мере 60 мкм, по меньшей мере 65 мкм, по меньшей мере 70 мкм, по меньшей мере 75 мкм, по меньшей мере 80 мкм, по меньшей мере 85 мкм, по меньшей мере 90 мкм, по меньшей мере 95 мкм, по меньшей мере 97 мкм, по меньшей мере 99 мкм и пл меньшей мере 100 мкм).

Нанопокрытия и нанолипосомы

NAV, описанные в настоящем документе, могут быть составлены в композиции нанопокрытий и нанолипосом компании Keystone Nano (Стейт Колледж, штат Пенсильвания). Нанопокрытия получают из соединений, которые естественным образом встречаются в организме, включая кальций, фосфат, и которые также могут содержать небольшое количество силикатов. Нанопокрытия могут иметь размер от 5 до 50 нм и могут быть использованы для доставки гидрофильных и гидрофобных соединений, таких как, но не ограничиваясь ими, NAV.

Нанолипосомы получают из липидов, таких как, но не ограничиваясь ими, липиды, которые естественным образом встречаются в организме. Нанолипосомы могут иметь размер от 60-80 нм и могут быть использованы для доставки гидрофильных и гидрофобных соединений, таких как, но не ограничиваясь ими, NAV. В одном аспекте NAV, описанные в настоящем документе, составлены в виде нанолипосомы, такой как, но не ограничиваясь ими, керамидные нанолипосомы.

Псевдовирионы

В одном из вариантов реализации NAV, описанные в настоящем документе, могут быть составлены в композицию псевдовирионов (например, псевдо-вирионов). В качестве неограничивающего примера, псевдовирионы могут быть такими, как разработаны и/или описаны компанией Aura Biosciences (Кембридж, штат Макссачусетс). В одном аспекте псевдовирион может быть сконструирован для доставки лекарств в кератиноциты и базальные мембраны (см., например, патентные публикации США № US20130012450, US20130012566, US21030012426 и US20120207840 и международную публикацию № WO2013009717, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации псевдовирион, используемый для доставки NAV согласно настоящему изобретению, может быть получен из вирусов, таких как, но не ограничиваясь ими, вирус герпеса и папилломавирус (см., например, патентные публикации США № патентные публикации США № US20130012450, US20130012566, US21030012426 и US20120207840 и международную публикацию № WO2013009717; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки; и Ma et al. HPV pseudovirions as DNA delivery vehicles. Ther Deliv. 2011: 2(4): 427-430; Kines et al. The initial steps leading to papillomavirus infection occur on the basement membrane prior to cell surface binding. PNAS 2009:106(48), 20458-20463; Roberts et al. Genital transmission of HPV in a mouse model is potentiated by nonoxynol-9 and inhibited by carrageenan. Nature Medicine. 2007:13(7) 857-861; Gordon et al., Targeting the Vaginal Mucosa with Human Papillomavirus Psedudovirion Vaccines delivering SIV DNA. J Immunol. 2012 188(2) 714-723; Cuburu et al., Intravaginal immunization with HPV vectors induces tissue-resident CD8+ T cell responses. The Journal of Clinical Investigation. 2012: 122(12) 4606-4620; Hung et al., Ovarian Cancer Gene Therapy Using HPV-16 Psedudovirion Carrying the HSV-tk Gene. PLoS ONE. 2012: 7(7) e40983; Johnson et al., Role of Heparan Sulfate in Attachment to and Infection of the Murine Femal Genital Tract by Human Papillomavirus. J Virology. 2009: 83(5) 2067-2074; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

Псевдовирион может быть вирусоводобной частицей (VLP), полученной способами, описанными в публикациях патентов США № US20120015899 и US20130177587 и в публикациях международных патентов № WO2010047839, WO2013116656, WO2013106525 и WO2013122262, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В одном аспекте VLP могут представлять собой, но не ограничиваются ими, бактериофаги MS, Qβ, R17, fr, GA, Sp, MI, I, MXI, NL95, AP205, f2, PP7, и вирусы растений: вирус морщинистости турнепса (TCV), вирус кустистой карликовости томата (TBSV), вирус южной мозаики бобов (SBMV) и члены рода Bromovirus, включая вирус крапчатости бобов, вирус желтой пятнистости кассии, вирус хлоротической крапчатости вигны (CCMV), вирус желтой пятнистости дремы и латентный вирус клейтонии. В другом аспекте VLP могут быть получены из вируса гриппа, как описано в публикации патента США № US20130177587 или в патенте США № 8506967, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В другом аспекте VLP может содержать молекулу B7-1 и/или B7-2, прикрепленную к липидной мембране или внешней поверхности частицы, как описано в публикации международного патента № WO2013116656, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В одном аспекте VLP может быть получена из рекомбинантного белка норовируса, ротавируса VP6 или двухслойного VP2/VP6, такая как VLP, описанная в публикации международного патента № WO2012049366, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Псевдовирион может представлять собой частицу, подобную вирусу папилломы человека, такую как, но не ограничиваясь ими, описаны в международной публикации № WO2010120266 и в публикации патента США № US20120171290; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки; и Ma et al. HPV pseudovirions as DNA delivery vehicles. Ther Deliv. 2011: 2(4): 427-430; Kines et al. The initial steps leading to papillomavirus infection occur on the basement membrane prior to cell surface binding. PNAS 2009:106(48), 20458-20463; Roberts et al. Genital transmission of HPV in a mouse model is potentiated by nonoxynol-9 and inhibited by carrageenan. Nature Medicine. 2007:13(7) 857-861; Gordon et al., Targeting the Vaginal Mucosa with Human Papillomavirus Psedudovirion Vaccines delivering SIV DNA. J Immunol. 2012 188(2) 714-723; Cuburu et al., Intravaginal immunization with HPV vectors induces tissue-resident CD8+ T cell responses. The Journal of Clinical Investigation. 2012: 122(12) 4606-4620; Hung et al., Ovarian Cancer Gene Therapy Using HPV-16 Psedudovirion Carrying the HSV-tk Gene. PLoS ONE. 2012: 7(7) e40983; Johnson et al., Role of Heparan Sulfate in Attachment to and Infection of the Murine Femal Genital Tract by Human Papillomavirus. J Virology. 2009: 83(5) 2067-2074; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном аспекте псевдовирионы могут представлять собой наночастицы, полученные из вирионов, такие как, но не ограничиваясь ими, описаны в публикациях патентов США № US20130116408 и US20130115247, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве неограничивающего примера, наночастицы, полученные из вириона, могут быть использованы для доставки NAV, которые могут быть использованы для лечении рака и/или для улучшения распознавания опухоли иммунной системой. В качестве неограничивающего примера, наночастица, полученная из вириона, которая может обеспечивать селективную доставку агента в по меньшей мере одну опухоль, может представлять собой частицу, полученную из вируса папилломы, описанную в публикации международного патента № WO2013119877, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Наночастицы, полученные из вириона, могут быть получены способами, описанными в публикациях патентов США № US20130116408 и US20130115247 или в публикации международного патента № WO2013119877, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации вирусоподобная частица (VLP) может представлять собой самособирающуюся частицу. Неограничивающие примеры самособирающихся VLP и способов получения самособирающихся VLP описаны в публикации международного патента № WO2013122262, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Миниклетки

В одном аспекте NAV могут быть составлены в виде бактериальных миниклеток. В качестве неограничивающего примера, бактериальные миниклетки могут представлять собой миниклетки, описанные в международной публикации № WO2013088250 или в публикации патента США № US20130177499, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Бактериальные миниклетки, содержащие терапевтические агенты, такие как NAV, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для доставки терапевтических агентов в опухоли головного мозга.

Полутвердые композиции

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в композицию с гидрофобной матрицей с получением полутвердой композиции. В качестве неограничивающего примера, полутвердая композиция или пастообразная композиция может быть получена способами, описанными в публикации международного патента № WO201307604, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Полутвердая композиция может представлять собой лекарственную форму с устойчивым высвобождением, описанную в публикации международного патента № WO201307604, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации полутвердая композиция может дополнительно имеет микропористую мембрану или биоразлагаемый полимер, сформированный вокруг композиции (см., например, публикацию международного патента № WO201307604, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

Полутвердая композиция с применением NAV согласно настоящему изобретению может иметь характеристики полутвердой смеси, как описано в публикации международного патента № WO201307604, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки (например, модуль эластичности по меньшей мере 10^-4 Н·мм^-2, и/или вязкость по меньшей мере 100 мПа·с).

Экзосомы

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в виде экзосом. Экзосомы могут быть нагружены по меньшей мере одной NAV и могут быть доставлены в клетки, ткани и/или организмы. В качестве неограничивающего примера, NAV могут быть загружены в экзосомы, описанные в международной публикации № WO2013084000, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Доставка на основе шелка

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в систему доставки с устойчивым высвобождением на основе шелка. Система доставки на основе шелка может быть получена посредством приведения в контакт раствора фиброина шелка с терапевтическим агентом, таким как, но не ограничиваясь этим, NAV, описанные в настоящем документе, и/или известным в данной области техники. В качестве неограничивающего примера, система доставки с устойчивым высвобождением на основе шелка, которая может быть использована в настоящем изобретении, а также способы получения такой системы описаны в публикации патента США № US20130177611, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Микрочастицы

В одном из вариантов реализации лекарственные формы, содержащие NAV, могут содержать микрочастицы. Микрочастицы могут содержать полимер, описанный в настоящем документе и/или известный в данной области техники, такой как, но не ограничиваясь ими, поли(α-гидроксикислота), полигидроксимасляная кислота, поликапролактон, сложный полиортоэфир и полиангидрид. Микрочастица может иметь адсорбирующие поверхности для адсорбции биологически активных молекул, таких как NAV. В качестве неограничивающего примера, микрочастицы для применения согласно настоящему изобретению, а также способы получения микрочастиц описаны в публикациях патентов США № US2013195923 и US20130195898 и в патентах США № 8309139 и 8206749, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом варианте реализации лекарственная форма может представлять собой микроэмульсию, содержащую микрочастицы и NAV. В качестве неограничивающего примера, микроэмульсии, содержащие микрочастицы, описаны в публикациях патентов США № US2013195923 и US20130195898 и в патентах США № 8309139 и 8206749, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Аминокислотные липиды

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в аминокислотные липиды. Аминокислотные липиды представляют собой липофильные соединения, содержащие аминокислотный остаток и один или более липофильных хвостов. Неограничивающие примеры аминокислотных липидов и способов получения аминокислотных липидов описаны в патенте США № 8501824, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации аминокислотные липиды имеют гидрофильную часть и липофильную часть. Гидрофильная часть может представлять собой аминокислотный остаток, а липофильная часть может содержать по меньшей мере один липофильный хвост.

В одном из вариантов реализации лекарственные формы на основе аминокислотных липидов могут быть использованы для доставки NAV субъекту.

В другом варианте реализации лекарственные формы на основе аминокислотных липидов могут обеспечивать доставку NAV в высвобождаемой форме, которая содержит аминокислотный липид, связывающий и высвобождающий NAV. В качестве неограничивающего примера, высвобождение NAV может быть обеспечено с помощью кислото-неустойчивого линкера, такого как, но не ограничиваясь ими, описаны в патентах США № 7098032, 6897196, 6426086, 7138382, 5563250 и 5505931, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Микровезикулы

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в виде микровезикул. Неограничивающие примеры микровезикул включают микровезикулы, описанные в публикации патента США № US20130209544, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации микровезикула представляет собой ARRDC1-опосредованные микровезикулы (ARMM). Неограничивающие примеры ARMM и способов получения ARMM описаны в публикации международного патента № WO2013119602, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Межполиэлектролитные комплексы

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в виде межполиэлектролитного комплекса. Межполиэлектролитные комплексы получают при связывании в комплекс полимеров с динамическим зарядом с одной или более анионными молекулами. Неограничивающие примеры полимеров с динамическим зарядом и межполиэлектролитных комплексов, а также способов получения межполиэлектролитных комплексов описаны в патенте США № 8524368, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

Кристаллические полимерные системы

В одном из вариантов реализации NAV могут быть составлены в виде кристаллических полимерных систем. Кристаллические полимерные системы представляют собой полимеры с кристаллическими фрагментами и/или концевыми звеньями, содержащими кристаллические фрагменты. Неограничивающие примеры полимеров с кристаллическими фрагментами и/или концевыми звеньями, содержащими кристаллические фрагменты, называемых "CYC полимерами", кристаллических полимерных систем и способов получения таких полимеров и систем описаны в патенте США № US 8524259, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

Вспомогательные вещества

Фармацевтические составы NAV могут дополнительно содержать фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, которое в данном контексте включает, но не ограничивается ими, любые и все растворители, дисперсионные среды, разбавители или другие жидкие носители, дисперсионные или суспензионные добавки, поверхностно-активные агенты, изотонические агенты, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие, смазывающие вещества, вкусовые добавки, стабилизаторы, антиоксиданты, агенты для регулирования осмоляльности, агенты для регулирования рН и т.п., в соответствии с конкретной желаемой лекарственной формой. Различные вспомогательные вещества для составления фармацевтических композиций, а также технологии получения композиций известны в данной области техники (см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^ое изд., A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Балтимор, штат Мэриленд, 2006; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Применение обычной вспомогательной среды может входить в объем настоящего описания, за исключением тех случаев, в которых любая обычная вспомогательная среда может быть несовместимой с соединением или его производными, например, вследствие результирующего нежелательного биологического эффекта или иного вредного взаимодействия с любым другим компонентом(-ами) фармацевтической композиции, и ее применение считают входящим в границы объема настоящего изобретения.

В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество может быть чистым на по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или на 100%. В некоторых вариантах реализации вспомогательное вещество одобрено для применения в медицине и ветеринарии. В некоторых вариантах реализации вспомогательное вещество может быть одобрено Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств. В некоторых вариантах реализации вспомогательное вещество может быть веществом фармацевтической марки. В некоторых вариантах реализации вспомогательное вещество может соответствовать стандартам фармакопеи США (USP), европейской фармакопеи (EP), британской фармакопеи и/или международной фармакопеи.

Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, используемые при изготовлении фармацевтических композиций, включают, но не ограничиваются ими, инертные разбавители, диспергирующие и/или гранулирующие агенты, поверхностно-активные агенты и/или эмульгаторы, агенты для улучшения распадаемости таблеток, связывающие агенты, консерванты, буферные агенты, смазывающие агенты и/или масла. Такие вспомогательные вещества могут быть необязательно включены в фармацевтические композиции. Композиция также может содержать вспомогательные вещества, такие как масло какао и воск для суппозиториев, окрашивающие агенты, агенты покрытий, подсластители, вкусовые добавки и/или ароматизаторы.

Иллюстративные разбавители включают, но не ограничиваются ими, карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат кальция, фосфат дикальция, сульфат кальция, гидрофосфат кальция, фосфат натрия, лактозу, сахарозу, целлюлозу, микрокристаллическию целлюлозу, каолин, маннит, сорбит, инозит, хлорид натрия, сухой крахмал, кукурузный крахмал, сахарную пудру и т.д., и/или их комбинации.

Иллюстративные гранулирующие и/или диспергирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, тапиоковый крахмал, крахмалгликолят натрия, глины, альгиновую кислоту, гуаровую камедь, цитрусовую пульпу, агар, бентонит, целлюлозу и древесные продукты, природную губку, катионообменные смолы, карбонат кальция, силикаты, карбонат натрия, поперечно-сшитый поли(винилпирролидон) (кросповидон), карбоксиметилкрахмал натрия (крахмалгликолят натрия), карбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия (кроскармеллозу), метилцеллюлозу, пептизированный крахмал (крахмал 1500), микрокристаллический крахмал, нерастворимый в воде крахмал, карбоксиметилцеллюлозу кальция, силикат алюминия-магния (VEEGUM^®), лаурилсульфат натрия, четвертичные аммониевые соединения и т.д., и/или их комбинации.

Иллюстративные поверхностно-активные агенты и/или эмульгаторы включают, но не ограничиваются ими, природные эмульгаторы (например гуммиарабик, агар, альгиновая кислота, трагакант, карраген, холестерин, ксантан, пектин, желатин, яичный желток, казеин, шерстяной жир, холестерин, воск и лецитин), коллоидные глины (например, бентонит [силикат алюминия] и VEEGUM^® [силикат алюминия-магния]), производные длинноцепочечных аминокислот, высокомолекулярные спирты (например, стеариловый спирт, цетиловый спирт, олеиловый спирт, триацетинмоностеарат, этиленгликольдистеарат, глицерилмоностеарат и пропиленгликольмоностеарат, поливиниловый спирт), карбомеры (например, карбоксиполиметилен, полиакриловая кислота, полимер акриловой кислоты и карбоксивиниловый полимер), каррагенан, производные целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, порошкообразная целлюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза), сложные эфиры сорбита и жирных кислот (например, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат [TWEEN^®20], полиоксиэтиленсорбитан [TWEEN^®60], полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат [TWEEN^®80], сорбитанмонопальмитат [SPAN^®40], сорбитанмоностеарат [SPAN^®60], сорбитантристеарат [SPAN^®65], глицерилмоноолеат, сорбитанмоноолеат [SPAN^®80]), сложные эфиры полиоксиэтилена (например, полиоксиэтиленмоностеарат [MYRJ^®45], полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло, полиэтоксилированное касторовое масло, полиоксиметиленстеарат и SOLUTOL^®), сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот (например, CREMOPHOR^®), простые эфиры полиоксиэтилена (например, лауриловый эфир полиоксиэтилена [BRIJ^®30]), поли(винилпирролидон), диэтиленгликольмонолаурат, триэтаноламинолеат, олеат натрия, олеат калия, этилолеат, олеиновая кислота, этиллаурат, лаурилсульфат натрия, PLUORINC^®F 68, POLOXAMER^®188, бромид цетримония, хлорид цетилпиридиния, хлорид бензалкония, докузат натрия и т.д. и/или их комбинации.

Иллюстративные связующие агенты включают, но не ограничиваются ими, крахмал (например, кукурузный крахмал и крахмальный клейстер); желатин; сахара (например, сахароза, глюкоза, декстроза, декстрин, меласса, лактоза, лактит, маннит); аминокислоты (например, глицин); природные и синтетические камеди (например, гуммиарабик, альгинат натрия, экстракт ирландского мха, камедь панвар, камедь гхатти, растительный клей из шелухи изапол, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, ацетат целлюлозы, поли(винилпирролидон), силикат алюминия-магния (VEEGUM^®) и арабогалактан лиственницы); альгинаты; полиэтиленоксид; полиэтиленгликоль; неорганические соли кальция; кремниевую кислоту; полиметакрилат; воски; воду; спирты; и т.д.; и их комбинации.

Иллюстративные консерванты могут включать, но не ограничиваются ими, антиоксиданты, хелатообразующие агенты, антимикробные консерванты, противогрибковые консерванты, спиртовые консерванты, кислотные консерванты и/или другие консерванты. Окисление представляет собой один из возможных путей разложения мРНК, особенно для жидких лекарственных форм мРНК. Для предотвращения разложения в состав могут быть добавлены антиоксиданты. Иллюстративные антиоксиданты включают, но не ограничиваются ими, альфа-токоферол, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бензиловый спирт, бутилированный гидроксианизол, ЭДТК, м-крезол, метионин, бутилированный гидрокситолуол, монотиоглицерин, метабисульфит калия, пропионовую кислоту, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, тиоглицерин и/или сульфит натрия. Иллюстративные хелатообразующие агенты включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТК), моногидрат лимонной кислоты, эдетат динатрия, эдетат дикалия, эдетовую кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, фосфорную кислоту, эдетат натрия, винную кислоту и/или эдетат тринатрия. Иллюстративные противомикробные консерванты включают, но не ограничиваются ими, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензиловый спирт, бронопол, цетримид, хлорид цетилпиридиния, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, хлорксиленол, крезол, этиловый спирт, глицерин, гексетидин, имидомочевину, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути, пропиленгликоль и/или тимеросал. Иллюстративные противогрибковые консерванты включают, но не ограничиваются ими, бутилпарабен, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бензойную кислоту, гидроксибензойную кислоту, бензоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия и/или сорбиновую кислоту. Иллюстративные спиртовые консерванты включают, но не ограничиваются ими, этанол, полиэтиленгликоль, фенол, фенольные соединения, бисфенол, хлорбутанол, гидроксибензоат и/или фенилэтиловый спирт. Иллюстративные кислотные консерванты включают, но не ограничиваются ими, витамин A, витамин C, витамин E, бета-каротин, лимонную кислоту, уксусную кислоту, дегидроуксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, сорбиновую кислоту и/или фитиновую кислоту. Другие консерванты включают, но не ограничиваются ими, токоферол, ацетат токоферола, мезилат детероксима, цитримид, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), этилендиамин, лаурилсульфат натрия (SLS), лауретсульфат натрия (SLES), бисульфит натрия, метабисульфит натрия, сульфит калия, метабисульфит калия, GLYDANT PLUS^®, PHENONIP^®, метилпарабен, GERMALL^®115, GERMABEN^®II, NEOLONE^™, KATHON^™ и/или EUXYL^®.

В некоторых вариантах реализации рН растворов NAV поддерживают от рН 5 до рН 8 для улучшения стабильности. Иллюстративные буферы для регулирования рН могут включать, но не ограничиваются ими, фосфат натрия, цитрат натрия, сукцинат натрия, гистидин (или гистидин-HCl), карбонат натрия и/или малат натрия. В другом варианте реализации иллюстративные буферы, перечисленные выше, могут быть использованы с дополнительными одновалентными противоионами (включая, но не ограничиваясь ими, калий). Двухвалентные катионы также могут быть использованы в качестве противоионов буфера; однако они не являются предпочтительными вследствие образования комплекса и/или разложения мРНК.

Иллюстративные буферные агенты также могут включать, но не ограничиваются ими, цитратные буферные растворы, ацетатные буферные растворы, фосфатные буферные растворы, хлорид аммония, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, глюбионат кальция, глюцептат кальция, глюконат кальция, d-глюконовую кислоту, глицерофосфат кальция, лактат кальция, пропановую кислоту, левулинат кальция, пентановую кислоту, двухосновный фосфат кальция, фосфорную кислоту, трехосновный фосфат кальция, гидроксифосфат кальция, ацетат калия, хлорид калия, глюконат калия, смеси калия, двухосновный фосфат калия, одноосновный фосфат калия, смеси фосфатов калия, ацетат натрия, бикарбонат натрия, хлорид натрия, цитрат натрия, лактат натрия, двухосновный фосфат натрия, одноосновный фосфат натрия, смеси фосфатов натрия, трометамин, гидроксид магния, гидроксид алюминия, альгиновую кислоту, апирогенную воду, изотонический солевой раствор, раствор Рингера, этиловый спирт и т.д., и/или их комбинации.

Иллюстративные смазывающие агенты включают, но не ограничиваются ими, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, диоксид кремния, тальк, солод, глицерилбегенат, гидрированные растительные масла, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, лаурилсульфат магния, лаурилсульфат натрия и т.д., а также их комбинации.

Иллюстративные масла включают, но не ограничиваются ими, миндальное масло, абрикосовое косточковое масло, масло авокадо, бабассу, бергамота, семян черной смородины, огуречника аптечного, можжевеловое масло, масло ромашки, масло канолы, тмина, карнаубы, касторовое, коричное, масло какао, кокосового ореха, печени трески, кофейное, кукурузное, семян хлопчатника, эму, эвкалиптовое, энотеры, рыбий жир, масло из льняных семян, гераниоловое, тыквенное, из виноградных косточек, лесного ореха, иссопа аптечного, изопропилмиристат, масло жожоба, кукуи, лавандиновое, лавандовое, лимонное, масло кубебы, австралийского ореха, мальвы, семян манго, семян пенника лугового, норковый жир, масло мускатного ореха, оливковое, апельсиновое, рыбий жир оранжевого трахихта, пальмовое, косточковое пальмовое, косточковое персиковое, арахисовое, маковое, из тыквенных семечек, рапсовое, из рисовых отрубей, розмариновое, саффлоровое, сандаловое, сасквана, чабера, облепиховое, кунжутное, масло из семян ши (масляного дерева), силиконовое, совевое, подсолнечное, чайное, артишоковое, тсубаки, ветиверовое, грецкого ореха и из пшеничных зародышей. Иллюстративные масла включают, но не ограничиваются ими, бутилстеарат, триглицерид каприловой кислоты, триглицерид каприновой кислоты, циклометикон, диэтилсебацинат, диметикон 360, изопропилмиристат, минеральное масло, октилдодеканол, олеиловый спирт, силиконовое масло и/или их комбинации.

Вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев, окрашиевающие агенты, агенты покрытий, подсластители, вкусовые добавки и/или ароматизаторы, могут присутствовать в композиции в соответствии с решением составителя композиции.

Иллюстративные добавки включают физиологически биосовместимые буферы (например, триметиламина гидрохлорид), добавки хелатообразующих агентов (таких как, например, DTPA или DTPA-бисамид) или хелатных комплексов кальция (например, DTPA кальция, CaNaDTPA-бисамид) или необязательно добавки солей кальция или натрия (например, хлорид кальция, аскорбат кальция, глюконат кальция или лактат кальция). Кроме того, могут быть использованы антиоксиданты и суспендирующие агенты

Криозащитные агенты

В некоторых вариантах реализации лекарственные формы NAV могут содержать криозащитные агенты. В данном контексте термин "криозащитный агент" относится к одному или более агентам, которые при комбинировании с данным веществом способствует снижению или исключению повреждения указанного вещества, происходящего при замораживании. В некоторых вариантах реализации криозащитные агенты комбинируют с NAV для их стабилизации при замораживании. Хранение NAV в замороженном состоянии при температуре от -20 °С до -80 °С может иметь преимущество для долговременной (например, 36 месяцев) стабильности полинуклеотида. В некоторых вариантах реализации криозащитные агенты включены в лекарственные формы NAV для стабилизации полинуклеотида в течение циклов замораживания/оттаивания, а также в условиях хранения в замороженном состоянии. Криозащитные агенты согласно настоящему изобретению могут включать, но не ограничиваются ими, сахарозу, трегалозу, лактозу, глицерин, декстрозу, раффинозу и/или маннит. Трегалоза перечислена Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США как безвредная (GRAS), и ее традиционно применяют в коммерческих фармацевтических составах.

Наполнители

В некоторых вариантах реализации лекарственные формы NAV могут содержать наполнители. В данном контексте "наполнитель" относится к одному или более агентам, включенным в лекарственные формы для обеспечения требуемой консистенции состава и/или стабилизации компонентов состава. В некоторых вариантах реализации наполнители включены в лиофилизированные лекарственные формы NAV для обеспечения "фармацевтически элегантной" лепешки, стабилизирующей лиофилизированную NAV в течение продолжительного (например, 36 месяцев) хранения. Наполнители согласно настоящему изобретению могут включать, но не ограничиваются ими, сахарозу, трегалозу, маннит, глицерин, лактозу и/или раффинозу. В некоторых вариантах реализации комбинации криозащитных агентов и наполнителей (например, сахарозы/глицина или трегалозы/маннита) могут быть включены для стабилизации NAV при замораживании и для обеспечения насыпного агента для лиофилизации.

Неограничивающие примеры лекарственных форм и способов получения NAV согласно настоящему изобретению представлены также в международной публикации № WO2013090648, поданной 14 декабря 2012 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Неактивные ингредиенты

В некоторых вариантах реализации лекарственные формы NAV могут содержать по меньшей мере одно вспомогательное вещество, которое представляет собой неактивный ингредиент. В данном контексте термин "неактивный ингредиент" относится к одному или более неактивным агентам, включенным в лекарственные формы. В некоторых вариантах реализации все, ни один или некоторые неактивные ингредиенты, которые могут быть использованы в лекарственных формах согласно настоящему изобретению, могут быть одобрены Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA). Неполный перечень неактивных ингредиентов и способов введения неактивных ингредиентов, которые могут входить в состав лекарственных препаратов, представлен в таблице 26. В таблице 26 "AN" означает анестетик, "CNBLK" означает блокаду шейных нервов, "NBLK" означает нервную блокаду, "IV" означает внутривенно, "IM" означает внутримышечно и "SC" означает подкожно.

Таблица 26. Неактивные ингредиенты

Неактивный ингредиент Способ введения Альфа-терпинеол местный Альфа-токоферол внутривенный; местный Альфа-токоферола ацетат, DL- местный Альфа-токоферол, DL- внутривенный; местный 1,2,6-Гексантриол местный 1,2-Димиристоил-sn-глицеро-3-(фосфо-s-(1-глицерин)) внутривенный; инфузия (IV) 1,2-Димиристоил-sn-глицеро-3-фосфохолин внутривенный; инфузия (IV) 1,2-Диолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин эпидуральный 1,2-Дипальмитоил-sn-глицеро-3-(фосфо-рац-(1-глицерин)) эпидуральный 1,2-Дистеароил-sn-глицеро-3-(фосфо-рац-(1-глицерин)) внутривенный 1,2-Дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин внутривенный 1-o-Толилбигуанид местный 2-Этил-1,6-гександиол местный Уксусная кислота инфильтрация; аурикулярный (в уши); экстракорпоральный; внутримышечный; внутривенный; подкожный; внутрисуставный; внутриочаговый; внутримышечный; интрасиновиальный; интратрахеальный; внутривенный; спринцевание; инфузия (IV); назальный; нервная блокада; офтальмический; фотоферез; мягкие ткани; субмукозальный; местный Уксусная кислота, ледяная внутривенный; инфузия (IV); подкожный Уксусный ангидрид внутривенный Ацетон имплантация; местный Соединение ацетона и бисульфита натрия интратекальный (AN, CNBLK); инфильтрация (AN); дентальный; ингаляция; нервная блокада Ацетилированные ланолиновые спирты местный Ацетилированные моноглицериды внутривенный Ацетилцистеин ингаляция Ацетилтриптофан, DL- внутривенный Сополимер акрилатов местный; трансдермальный Сополимер акриловой кислоты и изооктилакрилата трансдермальный Акриловый адгезив 788 трансдермальный Активированный уголь внутримышечный; внутривенный; спринцевание; инфузия (IV) Adcote 72A103 трансдермальный Лейкопластырь местный Адипиновая кислота внутримышечный; вагинальный Смола Aerotex 3730 трансдермальный Аланин инфузия (IV) Альбумин агрегированный внутривенный Альбумин коллоидный внутривенный Альбумин человеческий внутривенный; инфузия (IV); подкожный Спирт дентальный; внутримышечный; внутривенный; подкожный; ингаляция; внутрисосудистый; инфузия (IV); офтальмический; ректальный; в дыхательные пути (ингаляция); местный; трансдермальный Спирт, дегидратированный дентальный; экстракорпоральный; внутримышечный; внутривенный; подкожный; ингаляция; внутриполостной; внутрисосудистый; интравезикальный; назальный, офтальмический; фотоферез, ректальный; в дыхательные пути (ингаляция); сублингвальный; местный; трансдермальный Спирт, денатурированный дентальный; внутривенный; местный; вагинальный Спирт, разбавленный внутримышечный; внутривенный; местный Альфадекс внутриполостной Альгиновая кислота офтальмический Соединение бетаина и сульфокислоты алкиламмония местный Алкиларилсульфонат натрия местный Аллантоин местный; вагинальный Аллил-альфа-ионон назальный Миндальное масло местный Ацетат алюминия аурикулярный (в уши); местный Хлоргидроксиаллантоинат алюминия местный Гидроксид алюминия местный Гидроксид алюминия - сахароза, гидратированная местный Гель гидроксида алюминия местный Гель гидроксида алюминия F 500 местный Гель гидроксида алюминия F 5000 местный Моностеарат алюминия местный Оксид алюминия местный Сложный алюминиевый полиэфир трансдермальный Силикат алюминия местный Крахмал-октенилсукцинат алюминия местный Стеарат алюминия местный Основный ацетат алюминия ректальный Сульфат алюминия, безводный аурикулярный (в уши); местный Amerchol C местный Amerchol-Cab офтальмический; местный Аминометилпропанол местный Аммиак ингаляция Раствор аммиака местный Раствор аммиака, концентрированный местный Ацетат аммония внутримышечный; внутривенный; инфузия (IV) Гидроксид аммония внутривенный; офтальмический; подкожный; местный Лаурилсульфат аммония местный Ноноксинол-4-сульфат аммония местный Аммониевая соль этоксилата C12-C15 линейного первичного спирта местный Сульфат аммония внутривенный Аммоникс местный Амфотерный-2 местный Амфотерный-9 местный Анетол дентальный Лимонная кислота, безводная внутривенный; инфузия (IV); ректальный; местный Декстроза, безводная внутримышечный; внутривенный; подкожный; инфузия (IV); назальный; спинальный Лактоза, безводная внутримышечный; внутривенный; внутриполостной; внутривенный; инфузия (IV); вагинальный Цитрат тринатрия, безводный внутримышечный; внутривенный; внутриартериальный; внутрисуставный; Интрабурсальный; инфузия (IV); назальный; офтальмический; мягкие ткани; местный Анисовое масло ректальный Anoxid Sbn местный Пеногаситель местный Антипирин офтальмический Апафлуран В дыхательные пути (ингаляция) Сложные эфиры масла абрикосовых косточек и ПЭГ-6 местный; вагинальный Аквафор местный Аргинин внутримышечный; внутривенный; инфузия (IV) Арлацел местный Аскорбиновая кислота инфильтрация (AN); каудальная анестезия; эпидуральный; внутримышечный; внутривенный; ингаляция; инфузия (IV); нервная блокада; ректальный; подкожный; местный Аскорбилпальмитат ректальный; местный Аспарагиновая кислота инфузия (IV) Перуанский бальзам ректальный Сульфат бария внутриматочный; вагинальный Пчелиный воск местный; вагинальный Пчелиный воск, синтетический местный Бегенет-10 местный Бентонит местный; трансдермальный; вагинальный Бензалкония хлорид аурикулярный (в уши); ингаляция; внутрисуставный; интрабурсальный; внутрикожный; внутриочаговый; внутримышечный; интраокулярный; назальный; офтальмический; в дыхательные пути (ингаляция); местный Бензолсульфоновая кислота внутривенный; инфузия (IV) Бензетония хлорид аурикулярный (в уши); внутримышечный; внутривенный; инфузия (IV); назальный; офтальмический Бензододециния бромид офтальмический Бензойная кислота внутримышечный; внутривенный; спринцевание; инфузия (IV); ректальный; местный; вагинальный Бензиловый спирт инфильтрация (AN); аурикулярный (в уши); дентальный; эпидуральный; экстракорпоральный; интерстициальный; внутриартериальный; внутрисуставный; Интрабурсальный; внутриполостной; внутрикожный; внутриочаговый; внутримышечный; внутрибрюшинный; внутриплевральный; интрасиновиальный; интратекальный; интратрахеальный; внутриопухолевый; внутривенный; инфузия (IV); назальный; нервная блокада; ректальный; мягкие ткани; субконъюнктивальный; подкожный; местный; в мочеточник; вагинальный Бензилбензоат внутримышечный Бензиловый спирт внутривенный Бетадекс местный Бибапцитид внутривенный Основный галлат висмута ректальный Борная кислота аурикулярный (в уши); внутривенный; офтальмический; местный Брокринат инфузия (IV) Бутан местный Бутиловый спирт местный Бутиловый эфир сополимера винилметилового эфира/малеинового ангидрида (ММ 125000) местный Бутилстеарат местный Бутилированный гидроксианизол внутримышечный; инфузия (IV); назальный; ректальный; местный; вагинальный Бутилированный гидрокситолуол внутримышечный; внутривенный; инфузия (IV); назальный; ректальный; местный; трансдермальный; вагинальный Бутиленгликоль местный; трансдермальный Бутилпарабен внутримышечный; ректальный; местный Масляная кислота трансдермальный C20-40 парет-24 местный Кофеин назальный; офтальмический Кальций внутримышечный Карбонат кальция аурикулярный (в уши); в дыхательные пути (ингаляция) Хлорид кальция инфильтрация (AN); каудальная анестезия; эпидуральный; внутримышечный; внутривенный; интраокулярный; внутрибрюшинный; внутрисосудистый; интравитреальный; нервная блокада; офтальмический; подкожный; местный Глюцептат кальция внутривенный Гидроксид кальция внутривенный; подкожный; местный Лактат кальция вагинальный Калькобутрол внутривенный Кальдиамид натрия внутривенный Калоксетан тринатрия внутривенный Кальтеридол кальция внутривенный Канадский бальзам местный Каприловый/каприновый триглицерид местный; трансдермальный Каприловый/каприновый/стеариновый триглицерид местный Каптан местный Каптизол внутривенный Карамель ректальный; местный Карбомер 1342 офтальмический; местный; трансдермальный Карбомер 1382 местный Карбомер 934 ректальный; местный; вагинальный Карбомер 934p офтальмический; ректальный; местный; вагинальный Карбомер 940 офтальмический; местный; трансдермальный Карбомер 941 местный Карбомер 980 местный; трансдермальный Карбомер 981 местный Гомополимер карбомера, тип B (сшитый аллил-пентаэритрит) офтальмический; местный Гомополимер карбомера, тип C (сшитый аллил-пентаэритрит) местный Диоксид углерода инфильтрация (AN); внутримышечный (IM); инфузия (IV); ингаляция; внутриартериальный; внутрисердечный; интратекальный; внутрисосудистый; внутривенный Карбоксивиниловый сополимер местный Карбоксиметилцеллюлоза внутрисуставный; Интрабурсальный; внутриочаговый; внутримышечный; мягкие ткани; местный Натрий-карбоксиметилцеллюлоза дентальный; внутрисуставный; интрабурсальный; внутрикожный; внутримышечный; интрасиновиальный; интратрахеальный; назальный; офтальмический; мягкие ткани; подкожный; местный Карбоксиполиметилен ректальный; местный Каррагенан дентальный; местный; трансдермальный Каррагенановая соль местный Касторовое масло внутримышечный; офтальмический; местный Американское можжевеловое масло местный Целлюлоза местный Целлюлоза, микрокристаллическая внутрисуставный; внутримышечный; внутривенный; интравитреальный; назальный; вагинальный Cerasynt-Se ректальный; местный Церезин местный Цетеарет-12 местный Цетеарет-15 местный Цетеарет-30 местный Цетеариловый спирт/цетеарет-20 местный Цетеарил-этилгексаноат местный Цетет-10 местный Цетет-2 местный Цетет-20 местный; вагинальный Цетет-23 местный Цетостеариловый спирт местный; вагинальный Цетримония хлорид местный Цетиловый спирт аурикулярный (в уши); офтальмический; ректальный; местный; вагинальный Воск сложных цетиловых эфиров местный; вагинальный Цетилпальмитат местный; вагинальный Цетилпиридиния хлорид ингаляция; ионтофорез; трансдермальный Хлорбутанол инфильтрация (AN); аурикулярный (в уши); внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); ингаляция; внутривенный; назальный; нервная блокада; офтальмический; местный Хлорбутанол, полугидрат внутримышечный; внутривенный Хлорбутанол, безводный внутримышечный; внутривенный; офтальмический Хлоркрезол местный Хлороксиленол аурикулярный (в уши); местный Холестерин эпидуральный; инфильтрация; внутривенный; офтальмический; местный; вагинальный Холет вагинальный Холет-24 местный Цитрат внутривенный Лимонная кислота интратекальный (AN,CNBLK); инфильтрация (AN); аурикулярный (в уши); каудальная анестезия; эпидуральный; внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); инфильтрация; ингаляция; Внутриамниотический; внутриартериальный; внутрисуставный; Интрабурсальный; внутрисердечный; внутриочаговый; внутриплевральный; интрасиновиальный; интратекальный; внутрисосудистый; внутривенный; ионтофорез; назальный; нервная блокада; офтальмический; перидуральный; мягкие ткани; местный; трансдермальный; вагинальный Лимонная кислота, моногидрат инфильтрация (AN); внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); внутрисердечный; интраокулярный; внутривенный; назальный; нервная блокада; офтальмический; местный; вагинальный Лимонная кислота, водная внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); внутривенный Эфирсульфат кокамида местный Кокаминоксид местный Коко-бетаин местный Коко-диэтаноламид местный Коко-моноэтаноламид местный Масло какао ректальный; местный Коко-глицериды местный Кокосовое масло местный Кокосовое масло, гидрированное ректальный Кокосовое масло/глицериды пальмоядрового масла, гидрированное ректальный; вагинальный Кокоилкаприлокапрат местный Экстракт семян колы блестящей ректальный Коллаген местный Окрашивающая суспензия местный Кукурузное масло внутримышечный Хлопковое масло внутримышечный Кремовая основа местный Креатин внутрисуставный; внутриочаговый; внутримышечный Креатинин аурикулярный (в уши); внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); внутрисуставный; интрабурсальный; внутрикожный; внутриочаговый; интрасиновиальный; офтальмический; мягкие ткани; местный Крезол подкожный Кроскармеллоза натрия внутримышечный Кросповидон имплантация; внутрисуставный; внутримышечный; внутриматочный; местный; трансдермальный; вагинальный Сульфат меди аурикулярный (в уши) Сульфат меди безводный аурикулярный (в уши) Циклометикон местный Циклометикон/диметикон-сополиол местный Цистеин внутримышечный (IM); подкожный (SC); внутривенный; инфузия (IV) Цистеина гидрохлорид внутривенный; инфузия (IV) Цистеина гидрохлорид безводный межпозвонковый Цистеин, DL- межпозвонковый D&C красный № 28 местный D&C красный № 33 местный D&C красный № 36 местный D&C красный № 39 местный D&C желтый № 10 дентальный; ингаляция; ректальный; местный Дальфампридин внутривенный Продукт 1-5 Pestr (Matte) 164z компании Daubert трансдермальный Децилметилсульфоксид местный Воск Dehydag Sx местный Дегидроуксусная кислота местный Dehymuls E местный Денатония бензоат местный Дезоксихолевая кислота инфузия (IV) Декстран внутривенный Декстран 40 внутривенный Декстрин местный Декстроза внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); интерстициальный; внутриполостной; внутрибрюшинный; внутриплевральный; интраспинальный; внутривенный; назальный; спинальный Декстрозы моногидрат внутривенный Декстрозы раствор внутривенный; инфузия (IV) Диатризоевая кислота внутриартериальный; внутрисуставный; внутрисердечный; межпозвонковый; внутримышечный; внутриматочный; внутрисосудистый; внутривенный; инфузия (IV); периартикулярный; подкожный; в мочеточник; в мочеиспускательный канал Диазолидинилмочевина местный Дихлорбензиловый спирт местный Дихлордифторметан ингаляция; внутриплевральный; назальный; ректальный; местный Дихлортетрафторэтан ингаляция; назальный; ректальный; местный Диэтаноламин инфузия (IV); офтальмический; местный Диэтилпирокарбонат инфильтрация Диэтилсебацинат местный Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля местный; трансдермальный Диэтилгексилфталат офтальмический; трансдермальный Дигидроксиалюминия аминоацетат местный Диизопропаноламин местный Диизопропиладипинат местный Диизопропилдилинолеат местный Диметикон 350 местный Диметикон-сополиол местный; трансдермальный Диметикон Mdx4-4210 трансдермальный Диметикон, медицинская жидкость 360 дентальный; внутривенный; местный; трансдермальный Диметилизосорбид местный Диметилсульфоксид инфузия (IV); подкожный; местный Сополимер диметиламиноэтилметакрилата - бутилметакрилата - метилметакрилата трансдермальный Диметилдиоктадециламмония бентонит ректальный Сополимер диметилсилоксана/метилвинилсилоксана имплантация; внутриматочный Диносеб, аммониевая соль местный Дипальмитоилфосфатидилглицерин, DL- инфильтрация Дипропиленгликоль трансдермальный Кокоамфодиацетат динатрия местный Лауретсульфосукцинат динатрия местный Лаурилсульфосукцинат динатрия местный Сульфосалицилат динатрия местный Дизофенин местный Сополимер дивинилбензола и стирола офтальмический Гидантоин местный Докозанол местный Докузат натрия внутримышечный; местный Duro-Tak 280-2516 трансдермальный Duro-Tak 387-2516 трансдермальный Duro-Tak 80-1196 трансдермальный Duro-Tak 87-2070 трансдермальный Duro-Tak 87-2194 трансдермальный Duro-Tak 87-2287 чрескожный; трансдермальный Duro-Tak 87-2296 трансдермальный Duro-Tak 87-2888 трансдермальный Duro-Tak 87-2979 трансдермальный Эдетат кальция-динатрия инфильтрация (AN); каудальная анестезия; эпидуральный; внутримышечный (IM); инфузия (IV); внутрисуставный; внутриартериальный; внутрисердечный; межпозвонковый; внутрибрюшинный; интратекальный; внутриматочный; внутрисосудистый; внутривенный; интравезикальный; нервная блокада; периартикулярный; ректальный; подкожный; в мочеточник; в мочеиспускательный канал Эдетат динатрия инфильтрация (AN), аурикулярный (в уши); каудальная анестезия; эпидуральный; внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); ингаляция; внутриартериальный; внутрисуставный; интрабурсальный; внутрисердечный; внутрикожный; межпозвонковый; внутриочаговый; интрасиновиальный; внутриматочный; внутрисосудистый; внутривенный; ионтофорез; назальный; нервная блокада; офтальмический; ректальный; в дыхательные пути (ингаляция); мягкие ткани; местный; трансдермальный; в мочеточник; в мочеиспускательный канал; вагинальный Эдетат динатрия безводный Внутриамниотический; внутримышечный; внутривенный; инфузия (IV); офтальмический Эдетат натрия внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); ингаляция; офтальмический; местный Эдетовая кислота аурикулярный (в уши); ректальный; субмукозальный; местный Яичные фосфолипиды внутривенный; инфузия (IV) Энтсуфон местный Энтсуфон натрия местный Эпилактоза ректальный Эпитетрациклина гидрохлорид местный Букет духов 9200 местный Этаноламина гидрохлорид внутривенный Этилацетат внутримышечный; местный; трансдермальный Этилолеат трансдермальный Этилцеллюлоза местный; трансдермальный; вагинальный Этиленгликоль местный Этиленвинилацетатный сополимер имплантация; внутриматочный; офтальмический; периодонтальный; подкожный; трансдермальный Этилендиамин внутривенный; инфузия (IV); ректальный; местный Этилендиамина дигидрохлорид местный Этилен-пропиленовый сополимер трансдермальный Этилен-винилацетатный сополимер (28% винилацетата) вагинальный Этилен-винилацетатный сополимер (9% винилацетата) вагинальный Этилгексилгидроксистеарат местный Этилпарабен местный Эвкалиптол дентальный Эксаметазим внутривенный Жир, пищевой ректальный Жир, твердый ректальный Сложные эфиры жирных кислот трансдермальный Сложный эфир пентаэритрита и жирной кислоты местный Жирные кислоты местный Цитрат жирного спирта местный Жирные спирты вагинальный FD&C синий № 1 дентальный; ректальный; местный FD&C зеленый № 3 дентальный; ректальный FD&C красный № 4 местный FD&C красный № 40 местный FD&C желтый № 10 (исключен из списка) местный FD&C желтый № 5 местный; вагинальный FD&C желтый № 6 ингаляция; ректальный; местный Хлорид железа (III) внутривенный Оксид железа (III) местный Вкусовая добавка 89-186 дентальный Вкусовая добавка 89-259 дентальный Вкусовая добавка Df-119 дентальный Вкусовая добавка Df-1530 дентальный Усилитель вкуса дентальный Вкусовая добавка инжир 827118 ректальный Вкусовая добавка малина pfc-8407 ректальный Вкусовая добавка Rhodia Pharmaceutical № Rf 451 местный Фторхлоруглеводороды ингаляция Формальдегид местный Формальдегид, раствор местный Фракционированное кокосовое масло местный Ароматизатор 3949-5 местный Ароматизатор 520a местный Ароматизатор 6.007 местный Ароматизатор 91-122 местный Ароматизатор 9128-Y местный Ароматизатор 93498g местный Ароматизатор сосновый бальзам № 5124 местный Ароматизатор букет 10328 местный Ароматизатор Chemoderm 6401-B местный Ароматизатор Chemoderm 6411 местный Ароматизатор сливки № 73457 местный Ароматизатор Cs-28197 местный Ароматизатор Felton 066m местный Ароматизатор Firmenich 47373 местный Ароматизатор Givaudan Ess 9090/1c местный Ароматизатор H-6540 местный Ароматизатор травяной 10396 местный Ароматизатор Nj-1085 местный Ароматизатор P O Fl-147 местный Ароматизатор Pa 52805 местный Ароматизатор Pera Derm D местный Ароматизатор Rbd-9819 местный Ароматизатор Shaw Mudge U-7776 местный Ароматизатор Tf 044078 местный Ароматизатор Ungerer жимолость K 2771 местный Ароматизатор Ungerer N5195 местный Фруктоза инфузия (IV); ректальный Оксид гадолиния внутривенный Галактоза ректальный Гамма-циклодекстрин внутривенный Желатин дентальный; внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); внутривенный; в дыхательные пути (ингаляция); местный; вагинальный Желатин, сшитый дентальный Губка Gelfoam н.д. Геллановая камедь (с низким содержанием ацила) офтальмический Gelva 737 трансдермальный Гентизиновая кислота внутривенный Этаноламид гентизиновой кислоты инфузия (IV) Глюцептат натрия внутривенный Глюцептат натрия дигидрат внутривенный Глюконолактон внутримышечный (IM); инфузия (IV); внутривенный; местный Глюкуроновая кислота внутривенный Глутаминовая кислота, DL- вагинальный Глутатион внутримышечный Глицерин аурикулярный (в уши); дентальный; внутримышечный; инфузия (IV); подкожный (SC); ингаляция; внутрикожный; внутривенный; ионтофорез; назальный; офтальмический; перфузия; билиарный; ректальный; местный; трансдермальный; вагинальный Глицериновый эфир гидрированной канифоли назальный Глицерилцитрат местный Глицерилизостеарат местный; вагинальный Глицериллаурат трансдермальный Глицерилмоностеарат местный; вагинальный Глицерилолеат местный; трансдермальный Глицерилолеат/пропиленгликоль местный Глицерилпальмитат ректальный; местный Глицерилрицинолеат местный Глицерилстеарат аурикулярный (в уши); дентальный; офтальмический; ректальный; местный; вагинальный Глицерилстеарат - лаурет-23 местный Глицерилстеарат/ПЭГ стеарат ректальный Глицерилстеарат/ПЭГ-100 стеарат местный Глицерилстеарат/ПЭГ-40 стеарат ректальный Глицерилстеарат-стеарамидоэтил-диэтиламин местный Глицерилтриолеат эпидуральный Глицин внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); внутривенный; ректальный; в дыхательные пути (ингаляция) Глицина гидрохлорид подкожный Гликольдистеарат местный Гликольстеарат местный Гуанидина гидрохлорид внутривенный Гуаровая камедь местный; вагинальный Кондиционер для волос (18n195-1m) местный Гептан трансдермальный Гидроксиэтилкрахмал внутривенный Гексиленгликоль местный Полиэтилен высокой плотности дентальный; внутриматочный; офтальмический; местный; трансдермальный; вагинальный Гистидин внутривенный; инфузия (IV); подкожный Микросферы человеческого альбумина внутривенный Гиалуронат натрия внутрисуставный; внутримышечный; интравитреальный; местный Углеводород ректальный Углеводородный гель, пластифицированный дентальный; офтальмический; местный Хлористоводородная кислота интратекальный (AN, CNBLK); инфильтрация (AN); симпатически (AN, NBLK); аурикулярный (в уши); каудальная анестезия; дентальный; диагныйстически; эпидуральный; экстракорпоральный; внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); инфильтрация; ингаляция; интерстициальный; внутриамниотический; внутриартериальный; внутрисуставный; интрабурсальный; внутрисердечный; интракаудальный; внутриполостной; внутрикожный; внутриочаговый; интраокулярный; внутрибрюшинный; внутриплевральный; интраспинальный; интрасиновиальный; интратекальный; интратрахеальный; внутриопухолевый; внутрисосудистый; внутривенный; интравезикальный; интравитреальный; ионтофорез; спринцевание; назальный; нервная блокада, офтальмический; парентеральный; перфузия, кардиальный; перидуральный; периневральный; периодонтальный; ректальный; в дыхательные пути (ингаляция); ретробульбарный; мягкие ткани; спинальный; субарахноидальный; субконъюнктивальный; подкожный; местный; трансдермальный; в мочеточник; в мочеиспускательный канал Хлористоводородная кислота, разбавленная инфильтрация (AN); внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); ингаляция; внутриартериальный; внутрисосудистый; внутривенный; нервная блокада; офтальмический; местный Гидрокортизон аурикулярный (в уши) Полимерный гидрогель вагинальный Пероксид водорода местный Гидрированное касторовое масло местный Гидрированное пальмовое масло ректальный; вагинальный Гидрированное пальмовое/паломоядровое масло - ПЭГ-6 сложные эфиры местный Гидрированный полибутен 635-690 трансдермальный Гидроксид-ион внутримышечный; инфузия (IV) Гидроксиэтилцеллюлоза аурикулярный (в уши); офтальмический; местный; трансдермальный Гидроксиэтилпиперазин-этансульфоновая кислота внутривенный Гидроксиметилцеллюлоза местный Гидроксиоктакозанил-гидроксистеарат местный Гидроксипропилцеллюлоза местный Гидроксипропилметилцеллюлоза 2906 офтальмический Гидроксипропил-B-циклодекстрин внутривенный; инфузия (IV) Гипромеллоза 2208 (15000 МПа.с) вагинальный Гипромеллоза 2910 (15000 МПа.с) назальный; офтальмический Гипромеллоза спринцевание; офтальмический; ректальный; местный; вагинальный Имидомочевина местный Йод внутриартериальный; внутрисуставный; внутрисердечный; межпозвонковый; внутрисосудистый; внутривенный; периартикулярный Йодоксамовая кислота внутривенный Иофетамина гидрохлорид внутривенный Экстракт ирландского мха местный Изобутан местный Изоцетет-20 местный Изолейцин инфузия (IV) Изооктилакрилат местный Изопропиловый спирт внутривенный; местный Изопропилизостеарат местный Изопропилмиристат аурикулярный (в уши); местный; трансдермальный; вагинальный Изопропилмиристат - миристиловый спирт местный Изопропилпальмитат местный; трансдермальный Изопропилстеарат местный Изостеариновая кислота местный Изостеариловый спирт местный Изотонический раствор хлорида натрия эпидуральный; интратрахеальный; внутривенный; инфузия (IV) Jelene офтальмический; местный Каолин местный Kathon Cg местный Kathon Cg II местный Лактат местный Молочная кислота инфильтрация (AN); аурикулярный (в уши); внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); внутрисердечный; внутривенный; нервная блокада; местный; вагинальный Молочная кислота, DL- внутримышечный (IM); инфузия (IV); внутривенный; местный; вагинальный Молочная кислота, L- внутривенный; подкожный Лактобионовая кислота внутривенный; инфузия (IV) Лактоза внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); ингаляция; внутриполостной; внутривенный; ректальный; трансдермальный; вагинальный Лактоза, моногидрат внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); внутриполостной; внутривенный; в дыхательные пути (ингаляция); вагинальный Лактоза, водная внутримышечный (IM); инфузия (IV); внутривенный; вагинальный Ланет местный Ланолин офтальмический; ректальный; местный; вагинальный Ланолиновый спирт - минеральное масло местный Ланолиновые спирты офтальмический; местный Ланолин безводный офтальмический; местный; трансдермальный; вагинальный Ланолиновые холестерины местный Неионогенные производные ланолина офтальмический Ланолин, этоксилированный местный Ланолин, гидрированный местный Лауралкония хлорид офтальмический Лаураминоксид местный Лаурдимония гидролизованный животный коллаген местный Лауретсульфат местный Лаурет-2 местный Лаурет-23 местный Лаурет-4 местный Диэтаноламид лауриновой кислоты местный Диэтаноламид лауриновой-миристиновой кислоты местный Лауроилсаркозин офтальмический Лауриллактат трансдермальный Лаурилсульфат местный Цветочные головки лаванды узколистной местный Лецитин ингаляция; внутримышечный; ректальный; местный; трансдермальный; вагинальный Лецитин неотбеленный местный Лецитин, яичный внутривенный Лецитин, гидрированный аурикулярный (в уши) Лецитин, гидрированный соевый ингаляция; внутривенный Лецитин, соевый ингаляция; вагинальный Лимонное масло местный Лейцин инфузия (IV) Левулиновая кислота трансдермальный Лидофенин внутривенный Светлое минеральное масло офтальмический; ректальный; местный; вагинальный; трансдермальный Светлое минеральное масло (85 ssu) местный Лимонен, (+/-)- местный Липокол SC-15 местный Лизин внутримышечный (IM); инфузия (IV) Лизинацетат инфузия (IV) Лизина моногидрат В дыхательные пути (ингаляция) Силикат магния-алюминия ректальный; местный; вагинальный Гидрат силиката магния-алюминия ректальный; местный; вагинальный Хлорид магния внутримышечный; интраокулярный; внутрибрюшинный; интравитреальный; инфузия (IV); офтальмический; подкожный Нитрат магния местный Стеарат магния имплантация; интравитреальный; подкожный; местный; трансмукозальный; вагинальный Малеиновая кислота внутримышечный; инфузия (IV) Маннит внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); внутривенный; офтальмический; парентеральный; в дыхательные пути (ингаляция); субмукозальный; местный; трансдермальный Мапрофикс местный Меброфенин внутривенный Медицинский адгезив модифицированный S-15 трансдермальный Медицинский пеногаситель, эмульсия A-F местный Медронат динатрия внутривенный Медроновая кислота внутривенный Меглумин внутриартериальный; внутрисуставный; внутрисердечный; межпозвонковый; внутримышечный; внутриматочный; внутрисосудистый; внутривенный; инфузия (IV); периартикулярный; в мочеточник; в мочеиспускательный канал Ментол дентальный; ингаляция; местный Мета-крезол внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); внутрикожный Метафосфорная кислота инфузия (IV) Метансульфоновая кислота внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC) Метионин внутримышечный; интратекальный; внутривенный; инфузия (IV); подкожный Метиловый спирт трансдермальный Метилглюцет-10 местный Метилглюцет-20 местный Метилглюцет-20 сесквистеарат местный Метилглюкозы сесквистеарат местный Метиллаурат трансдермальный Метилпирролидон периодонтальный; подкожный Метилсалицилат местный Метилстеарат местный; вагинальный Метилбороновая кислота внутривенный Метилцеллюлоза (4000 МПа.с) офтальмический Метилцеллюлоза внутрисуставный; внутриочаговый; внутримышечный; интрасиновиальный; назальный; офтальмический; мягкие ткани; местный Метилхлоризотиазолинон местный Метиленовый синий внутривенный Метилизотиазолинон местный Метилпарабен инфильтрация (AN); аурикулярный (в уши); каудальная анестезия; эпидуральный; внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); ингаляция; внутриартериальный; внутрисуставный; интрабурсальный; внутрикожный; внутриочаговый; интрасиновиальный; внутривенный; ионтофорез; спринцевание; назальный; нервная блокада; офтальмический; перидуральный; ректальный; мягкие ткани; местный; в мочеточник; в мочеиспускательный канал; вагинальный Микрокристаллический воск местный; вагинальный Минеральное масло аурикулярный (в уши); дентальный; офтальмический; местный; трансдермальный; вагинальный Моно- и диглицериды местный Моностеарилцитрат местный Монотиоглицерин инфильтрация (AN); каудальная анестезия; эпидуральный; внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); внутривенный; нервная блокада Полистериновый экстракт местный Миристиловый спирт местный Миристиллактат местный Миристил-гамма-пиколиния хлорид внутрисуставный; внутриочаговый; внутримышечный; интрасиновиальный; мягкие ткани N-(карбамоил-метокси-ПЭГ-40)-1,2-дистеароил-цефалин натрия внутривенный N,N-диметилацетамид внутримышечный; внутривенный; инфузия (IV) Ниацинамид внутримышечный; инфузия (IV); внутрисуставный; внутриочаговый; интрасиновиальный; местный Ниоксим внутривенный Азотная кислота ингаляция; инфузия (IV); офтальмический; местный; вагинальный Азот инфильтрация (AN); каудальная анестезия; дентальный; эпидуральный; внутримышечный; инфузия (IV); подкожный (SC); ингаляция; внутриартериальный; внутриполостной; внутримышечный (IM); интратекальный; внутриопухолевый; внутрисосудистый; внутривенный; интравезикальный; спринцевание; назальный; нервная блокада; офтальмический; парентеральный; субмукозальный; местный; трансдермальный Ноноксинол-йод местный Ноноксинол-15 местный Ноноксинол-9 офтальмический; местный Норфлуран ингаляция; назальный; в дыхательные пути (ингаляция) Овсяная крупа местный Сополимер октадецен-1/малеиновой кислоты местный Октановая кислота внутривенный Октисалат трансдермальный Октоксинол-1 местный Октоксинол-40 офтальмический Октоксинол-9 местный Октилдодеканол местный; трансдермальный; вагинальный Октилфенол-полиметилен офтальмический Олеиновая кислота ингаляция; назальный; в дыхательные пути (ингаляция); местный; трансдермальный Олет-10/олет-5 местный Олет-2 местный Олет-20 местный Олеиловый спирт местный; трансдермальный Олеилолеат местный; трансдермальный Оливковое масло местный Оксидронат динатрия внутривенный Оксихинолин внутривенный Пальмоядровое масло ректальный Пальмитаминоксид местный Парабены местный Парафин ректальный; местный Парафин, белый мягкий местный Парфюмерный крем 45/3 местный Арахисовое масло внутримышечный; интратрахеальный; местный; вагинальный Арахисовое масло, рафинированное местный Пектин дентальный; местный ПЭГ 6-32 стеарат/гликольстеарат местный; вагинальный ПЭГ-растительное масло внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC) ПЭГ-100 стеарат местный; вагинальный ПЭГ-12 глицериллаурат местный ПЭГ-120 глицерилстеарат местный; вагинальный ПЭГ-120 метилглюкозы диолеат местный ПЭГ-15 кокамин местный ПЭГ-150 дистеарат местный ПЭГ-2 стеарат местный; вагинальный ПЭГ-20 сорбитанизостеарат внутримышечный Сополимер метилового эфира ПЭГ-22/додецилгликоля местный ПЭГ-25 пропиленгликольстеарат местный ПЭГ-4 дилаурат местный ПЭГ-4 лаурат местный ПЭГ-40 касторовое масло внутримышечный (IM); подкожный (SC); инфузия (IV) ПЭГ-40 сорбитандиизостеарат дентальный Сополимер ПЭГ-45/додецилгликоля местный ПЭГ-5 олеат местный; вагинальный ПЭГ-50 стеарат местный ПЭГ-54 гидрированное касторовое масло местный ПЭГ-6 изостеарат местный ПЭГ-60 касторовое масло инфузия (IV) ПЭГ-60 гидрированное касторовое масло местный ПЭГ-7 метиловый эфир местный ПЭГ-75 ланолин местный ПЭГ-8 лаурат местный ПЭГ-8 стеарат местный ПЭГоксол 7 стеарат местный; вагинальный Пентадекалактон трансдермальный Пентаэритрита кокоат местный Пентетат пентанатрия внутривенный Пентетат кальция-тринатрия интратекальный; внутривенный; инфузия (IV) Диэтилентриамин-пентауксусная кислота интратекальный; внутривенный Масло перечной мяты дентальный; местный Перфлутрен внутривенный Духи 25677 местный Букет духов местный Духи E-1991 местный Духи Gd 5604 местный Духи Tana 90/42 Scba местный Духи W-1952-1 местный Петролатум аурикулярный (в уши); офтальмический; местный Петролатум, белый аурикулярный (в уши); дентальный; назальный; офтальмический; ректальный; местный; трансдермальный; вагинальный Нефтяные дистилляты местный Фенол внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); внутрисуставный; внутрикожный; внутриочаговый; интрасиновиальный; внутривенный; мягкие ткани Фенол, ожиженный внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); внутривенный Фенонип ионтофорез; местный Феноксиэтанол местный Фенилаланин инфузия (IV) Фенилэтиловый спирт аурикулярный (в уши); назальный; офтальмический Фенилртути ацетат офтальмический; местный; вагинальный Фенилртути нитрат внутримышечный; офтальмический Фосфатидилглицерин, яичный внутривенный Фосфолипид инфузия (IV) Фосфолипид, яичный внутривенный; инфузия (IV) Фосфолипон 90g вагинальный Фосфорная кислота внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); инфильтрация; внутрисуставный; внутриочаговый; внутривенный; офтальмический; мягкие ткани; местный; вагинальный Эфирное масло хвои (Pinus Sylvestris) местный Пиперазина гексагидрат вагинальный Plastibase-50w дентальный; местный Полакрилин ионтофорез; трансдермальный Полидрония хлорид офтальмический; местный Полоксамер 124 местный Полоксамер 181 местный Полоксамер 182 местный Полоксамер 188 внутривенный; офтальмический; перидонтальный; подкожный; местный Полоксамер 237 местный Полоксамер 407 офтальмический; перидонтальный; местный Поли(бис(п-карбоксифенокси)пропановый ангидрид):себациновая кислота имплантация Поли(диметилсилоксан/метилвинилсилоксан/метилгидросилоксан) с концевым блоком диметилвинила или диметилгидрокси или триметила вагинальный Поли(DL-молочная-со-гликолевая кислота), (50:50) н.д. Поли(DL-молочная-со-гликолевая кислота) с концевым этиловым эфиром, (50:50) н.д. Полиакриловая кислота (ММ 250000) трансдермальный Полибутен (ММ 1400) трансдермальный Поликарбофил офтальмический; местный; вагинальный Сложный полиэфир трансдермальный; вагинальный Сополимер сложного полиэфира и полиамина трансдермальный Сложный полиэфир Rayon трансдермальный Полиэтиленгликоль 1000 ректальный; в дыхательные пути (ингаляция); местный; вагинальный Полиэтиленгликоль 1450 местный; в мочеиспускательный канал Полиэтиленгликоль 1500 местный Полиэтиленгликоль 1540 дентальный; ректальный; местный Полиэтиленгликоль 200 внутримышечный; местный Полиэтиленгликоль 300 внутримышечный (IM); инфузия (IV); внутривенный; офтальмический; местный Полиэтиленгликоль 300-1600 местный Полиэтиленгликоль 3350 внутрисуставный; внутриочаговый; внутримышечный; интрасиновиальный; назальный; ректальный; мягкие ткани; подкожный; местный; вагинальный Полиэтиленгликоль 400 внутримышечный (IM); инфузия (IV); внутривенный; назальный; офтальмический; ректальный; местный; вагинальный Полиэтиленгликоль 4000 внутрисуставный; внутриочаговый; внутримышечный; интрасиновиальный; ректальный; мягкие ткани; местный; вагинальный Полиэтиленгликоль 540 местный Полиэтиленгликоль 600 внутривенный; местный Полиэтиленгликоль 6000 ректальный; местный; вагинальный Полиэтиленгликоль 8000 офтальмический; ректальный; местный; вагинальный Полиэтиленгликоль 900 местный Полиэтилен высокой плотности, содержащий черный оксид железа (III) (<1%) внутриматочный Полиэтилен низкой плотности, содержащий сульфат бария (20-24%) внутриматочный Полиэтилен T внутриматочный Полиэтилентерефталаты трансдермальный Полиглактин дентальный; имплантация; внутримышечный; подкожный Полиглицерил-3-олеат вагинальный Полиглицерил-4-олеат вагинальный Полигидроксиэтилметакрилат местный Полиизобутилен местный; трансдермальный Полиизобутилен (ММ 1100000) местный; трансдермальный Полиизобутилен (ММ 35000) трансдермальный Полиизобутилен 178-236 трансдермальный Полиизобутилен 241-294 трансдермальный Полиизобутилен 35-39 трансдермальный Полиизобутилен низкой молекулярной массы трансдермальный Полиизобутилен средней молекулярной массы трансдермальный Полиизобутилен/полибутеновый адгезив трансдермальный Полилактид внутримышечный; перидонтальный Полиолы дентальный Полиоксиэтилен - полиоксипропилен 1800 офтальмический; местный Полиоксиэтиленовые спирты местный Сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилена внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); местный Полиоксиэтилен-пропилен местный Полиоксил-20 цетостеариловый эфир местный Полиоксил-35 касторовое масло интравезикальный; инфузия (IV); офтальмический Полиоксил-40 гидрированное касторовое масло дентальный; офтальмический; местный Полиоксил-40 стеарат аурикулярный (в уши); дентальный; офтальмический; местный Полиоксил-400 стеарат назальный; местный Полиоксил-6 и полиоксил-32 пальмитостеарат местный Полиоксил-дистеарат местный Полиоксил-глицерилстеарат местный Полиоксил-ланолин местный Полиоксил-пальмитат вагинальный Полиоксил-стеарат аурикулярный (в уши); местный Полипропилен внутриматочный; местный; трансдермальный Полипропиленгликоль внутримышечный (IM); инфузия (IV); офтальмический Поликватерний-10 местный Поликватерний-7 (70/30 акриламид/DADMAC н.д. Полисилоксан внутривенный Полисорбат 20 аурикулярный (в уши); внутримышечный (IM); подкожный (SC); внутривенный; инфузия (IV); назальный; офтальмический; местный; вагинальный Полисорбат 40 внутримышечный (IM); инфузия (IV); местный Полисорбат 60 офтальмический; ректальный; местный; вагинальный Полисорбат 65 местный Полисорбат 80 аурикулярный (в уши); внутрисуставный; интрабурсальный; внутрикожный; внутриочаговый; внутримышечный; интрасиновиальный; внутривенный; инфузия (IV); назальный; офтальмический; ректальный; мягкие ткани; подкожный; местный; вагинальный Полиуретан вагинальный Поливинилацетат трансдермальный Поливиниловый спирт аурикулярный (в уши); внутримышечный; интраокулярный; интравитреальный; ионтофорез; офтальмический; местный; трансдермальный Поливинилхлорид трансдермальный Сополимер поливинилхлорида-поливинилацетата трансдермальный Поливинилпиридин трансдермальный Маковое масло интралимфатический; внутриматочный Поташ местный Ацетат калия офтальмический; ректальный Алюмокалиевые квасцы вагинальный Бикарбонат калия трансмукозальный Бисульфит калия внутривенный Хлорид калия инфильтрация (AN); каудальная анестезия; эпидуральный; интраокулярный; внутривенный; интравитреальный; инфузия (IV); нервная блокада; офтальмический Цитрат калия местный Гидроксид калия внутрисосудистый; внутривенный; инфузия (IV); местный; вагинальный Метабисульфит калия инфильтрация (AN); аурикулярный (в уши); внутримышечный (IM); инфузия (IV); нервная блокада; ректальный Фосфат калия, двухосновный внутрисуставный; внутримышечный; внутривенный; инфузия (IV); подкожный Фосфат калия, одноосновный инфильтрация (AN); аурикулярный (в уши); внутримышечный (IM); инфузия (IV); внутрисуставный; внутриматочный; внутривенный; интравезикальный; назальный; нервная блокада; офтальмический; подкожный Калиевое мыло местный Сорбат калия назальный; офтальмический; местный Сополимер повидона и акрилата местный Гидрогель повидона ионтофорез; местный Повидон K17 подкожный Повидон K25 В дыхательные пути (ингаляция) Повидон K29/32 офтальмический; трансдермальный; вагинальный Повидон K30 офтальмический Повидон K90 офтальмический; местный Повидон K90f аурикулярный (в уши) Сополимер повидона/эйкозена местный Повидоны аурикулярный (в уши); внутримышечный; внутривенный; инфузия (IV); офтальмический; подкожный; местный; трансдермальный; вагинальный Сополимер ППГ-12/SMDI местный ППГ-15 стеариловый эфир местный Дистеарат эфира метилглюкозы и ППГ-20 местный ППГ-26 олеат местный Продукт Wat местный Пролин инфузия (IV) Промульген D местный; вагинальный Промульген G местный Пропан местный Пропеллент A-46 местный Пропилгаллат местный; внутримышечный Пропиленкарбонат местный Пропиленгликоль аурикулярный (в уши); дентальный; экстракорпоральный; внутримышечный (IM); инфузия (IV); ингаляция; внутривенный; назальный; офтальмический; фотоферез; ректальный; подкожный; местный; трансдермальный; вагинальный Пропиленгликольдиацетат аурикулярный (в уши); местный Пропиленгликольдикаприлат местный Пропиленгликольмонолаурат трансдермальный Пропиленгликольмонопальмитостеарат местный; вагинальный Пропиленгликольпальмитостеарат местный Пропиленгликольрицинолеат местный Пропиленгликоль/диазолидинилмочевина/метилпарабен/пропилпарабен местный Пропилпарабен инфильтрация (AN); аурикулярный (в уши); внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); ингаляция; внутриартериальный; внутрисуставный; Интрабурсальный; внутриочаговый; интрасиновиальный; внутривенный; назальный; нервная блокада; офтальмический; ректальный; мягкие ткани; местный; в мочеточник; в мочеиспускательный канал; вагинальный Протамина сульфат внутримышечный (IM); подкожный (SC); внутрикожный Белковый гидролизат местный Сополимер Pvm/Ma дентальный Кватерний-15 местный Кватерний-15 цис-форма местный; вагинальный Кватерний-52 местный Ra-2397 трансдермальный Ra-3011 трансдермальный Сахарин ингаляция; местный Сахарин натрия дентальный; внутримышечный (IM); инфузия (IV); ингаляция; внутривенный; ректальный; местный Сахарин натрия безводный внутримышечный (IM); инфузия (IV); ректальный Сафлоровое масло местный Sd спирт 3a местный Sd спирт 40 местный Sd спирт 40-2 местный Sd спирт 40b местный Sepineo P 600 местный Серин инфузия (IV) Кунжутное масло внутримышечный (IM); подкожный (SC) Масло ши местный Трубки бренда «Silastic» медицинской марки имплантация Медицинский адгезив Silastic, силиконового типa A имплантация Диоксид кремния, дентальный дентальный Кремний местный; трансдермальный Диоксид кремния дентальный; местный; вагинальный Диоксид кремния, коллоидный эндоцервикальный; ректальный; в дыхательные пути (ингаляция); трансдермальный; вагинальный Силикон внутримышечный (IM); инфузия (IV); внутриматочный; местный; трансдермальный; вагинальный Силиконовый адгезив 4102 чрескожный; трансдермальный Силиконовый адгезив 4502 трансдермальный Силиконовый адгезив Bio-Psa Q7-4201 трансдермальный; местный Силиконовый адгезив Bio-Psa Q7-4301 трансдермальный; местный Силиконовая эмульсия местный Силикон/сложный полиэфир, полоска пленки трансдермальный Симетикон внутримышечный (IM); инфузия (IV); ректальный; местный Симетиконовая эмульсия местный Sipon Ls 20np местный Кальцинированная сода офтальмический Ацетат натрия аурикулярный (в уши); экстракорпоральный; внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); интерстициальный; внутрисуставный; внутриполостной; внутрикожный; внутриочаговый; интраокулярный; внутрибрюшинный; внутриплевральный; интрасиновиальный; внутривенный; интравитреальный; назальный; офтальмический; парентеральный; фотоферез; мягкие ткани; субмукозальный; местный Ацетат натрия безводный внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); внутривенный; местный Алкилсульфат натрия местный Аскорбат натрия внутривенный Бензоат натрия дентальный; внутримышечный (IM); инфузия (IV); внутривенный; ректальный; местный Бикарбонат натрия внутримышечный (IM); инфузия (IV); внутрибрюшинный; интратекальный; интратрахеальный; внутривенный; интравитреальный; подкожный; вагинальный Бисульфат натрия внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); ингаляция; офтальмический Бисульфит натрия инфильтрация (AN); аурикулярный (в уши); внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); эпидуральный; ингаляция; внутриартериальный; внутрисуставный; интрабурсальный; внутрисердечный; внутрикожный; межпозвонковый; внутриочаговый; внутрибрюшинный; интрасиновиальный; ионтофорез; спринцевание; внутривенный; нервная блокада; офтальмический; мягкие ткани; местный Борат натрия аурикулярный (в уши); офтальмический; местный Борат натрия, декагидрат офтальмический Карбонат натрия инфильтрация (AN); внутримышечный (IM); инфузия (IV); внутриартериальный; внутрибрюшинный; внутриплевральный; внутриопухолевый; внутрисосудистый; внутривенный; интравитреальный; нервная блокада; офтальмический; ректальный Карбонат натрия, декагидрат внутривенный Карбонат натрия, моногидрат внутриартериальный; внутрисердечный; внутривенный; офтальмический Цетостеарилсульфат натрия местный Хлорат натрия инфильтрация (AN); внутримышечный; инфузия (IV); нервная блокада Хлорид натрия инфильтрация; ингаляция; внутриартериальный; внутрисуставный; интрабурсальный; внутрисердечный; интракаудальный; внутриполостной; внутрикожный; внутриочаговый; внутримышечный; интраокулярный; внутрибрюшинный; внутриплевральный; интрасиновиальный; интратекальный; интратрахеальный; внутриопухолевый; внутрисосудистый; внутривенный; внутривенный болюс; интравезикальный; интравитреальный; ионтофорез; инфузия (IV); внутримышечный (IM); подкожный (SC); назальный; нервная блокада; офтальмический; парентеральный; перидуральный; фотоферез; ректальный; в дыхательные пути (ингаляция); мягкие ткани; субарахноидальный; субмукозальный; местный; трансдермальный Хлорид натрия для инъекций внутримышечный Хлорид натрия для инъекций, бактериостатический внутривенный Холестерилсульфат натрия инфузия (IV) Цитрат натрия инфильтрация (AN); аурикулярный (в уши); эпидуральный; внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); ингаляция; внутриартериальный; внутрисуставный; внутрисердечный; внутриполостной; внутриочаговый; интраокулярный; внутрибрюшинный; внутриплевральный; интрасиновиальный; интратекальный; интратрахеальный; внутриматочный; внутрисосудистый; внутривенный; ионтофорез; спринцевание; назальный; нервная блокада; офтальмический; ректальный; в дыхательные пути (ингаляция); мягкие ткани; местный; трансдермальный; в мочеточник; вагинальный Кокоилсаркозинат натрия местный Дезоксихолат натрия инфузия (IV) Дитионит натрия внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); внутривенный Додецилбензолсульфонат натрия местный Формальдегид-сульфоксилат натрия внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); местный Глюконат натрия внутривенный; инфузия (IV) Гидроксид натрия интратекальный (AN, CNBLK); инфильтрация (AN); симпатически (AN, NBLK); аурикулярный (в уши); каудальная анестезия; дентальный; эпидуральный; экстракорпоральный; внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); инфильтрация; ингаляция; интерстициальный; Внутриамниотический; внутриартериальный; внутрисуставный; интрабурсальный; внутрисердечный; intracauDL; внутриполостной; внутрикожный; межпозвонковый; внутриочаговый; интраокулярный; внутрибрюшинный; внутриплевральный; интраспинальный; интрасиновиальный; интратекальный; интратрахеальный; внутриопухолевый; внутриматочный; внутрисосудистый; внутривенный; интравитреальный; ионтофорез; спринцевание; назальный; нервная блокада; офтальмический; парентеральный; перфузия, кардиальный; перидуральный; периневральный; фотоферез; ректальный; в дыхательные пути (ингаляция); ретробульбарный; мягкие ткани; спинальный; субарахноидальный; субконъюнктивальный; субмукозальный; местный; трансдермальный; в мочеточник; в мочеиспускательный канал; вагинальный Гипохлорит натрия инфузия (IV) Йодид натрия внутривенный; местный Лактат натрия инфильтрация (AN); caudal black; внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); внутрисердечный; внутрибрюшинный; внутривенный; нервная блокада; местный Лактат натрия, L- эпидуральный; внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); внутрисердечный; нервная блокада Натрия лаурет-2 сульфат местный Натрия лаурет-3 сульфат местный Натрия лаурет-5 сульфат местный Лауроилсаркозинат натрия местный Лаурилсульфат натрия дентальный; в дыхательные пути (ингаляция); местный; вагинальный Лаурилсульфоацетат натрия местный Метабисульфит натрия интратекальный (AN, CNBLK); инфильтрация (AN); сердечная блокада; дентальный; эпидуральный; внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); инфильтрация; ингаляция; внутрисуставный; интрабурсальный; внутрисердечный; внутримышечный; внутрибрюшинный; внутривенный; ионтофорез; нервная блокада; офтальмический; перидуральный; ректальный; субмукозальный; местный; вагинальный Нитрат натрия офтальмический Фосфат натрия внутримышечный (IM); инфузия (IV); внутрисуставный; Интрабурсальный; внутрикожный; внутриочаговый; назальный; нервная блокада; офтальмический; мягкие ткани; подкожный; местный Фосфат натрия дигидрат внутримышечный (IM); подкожный (SC); офтальмический Фосфат натрия, двухосновный внутримышечный (IM); инфузия (IV); внутрикожный; внутриочаговый; интрасиновиальный; внутривенный; назальный; офтальмический; мягкие ткани; местный; подкожный (SC) Фосфат натрия, двухосновный, безводный аурикулярный (в уши); внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); внутрисуставный; внутриочаговый; внутримышечный; внутривенный; интравезикальный; назальный; офтальмический; местный; вагинальный Фосфат натрия, двухосновный, дигидрат внутримышечный (IM); инфузия (IV); внутривенный; назальный; офтальмический; подкожный; местный Фосфат натрия, двухосновный, додекагидрат назальный Фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат инфильтрация (AN); аурикулярный (в уши); внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); внутрисуставный; Интрабурсальный; внутрикожный; внутриочаговый; внутримышечный; интрасиновиальный; внутривенный; интравитреальный; назальный; нервная блокада; офтальмический; мягкие ткани; местный; в мочеиспускательный канал Фосфат натрия, одноосновный внутримышечный (IM); инфузия (IV); внутриочаговый; интрасиновиальный; ионтофорез; офтальмический; мягкие ткани; подкожный; местный Фосфат натрия, одноосновный, безводный аурикулярный (в уши); внутримышечный (IM); инфузия (IV); интрабурсальный; внутрикожный; внутриочаговый; интрасиновиальный; внутрисосудистый; внутривенный; интравезикальный; назальный; офтальмический; мягкие ткани; подкожный; местный; вагинальный Фосфат натрия, одноосновный, дигидрат внутривенный; инфузия (IV); назальный; офтальмический; подкожный; местный Фосфат натрия, одноосновный, моногидрат внутримышечный (IM); инфузия (IV); внутрисуставный; внутриочаговый; внутрисосудистый; внутривенный; интравитреальный; офтальмический; подкожный; местный Полиакрилат натрия (ММ 2500000) местный Пирофосфат натрия внутривенный Пирролидон-карбоксилат натрия местный Натрия крахмалгликолят трансмукозальный Сукцинат натрия, гексагидрат внутривенный Сульфат натрия внутримышечный (IM); инфузия (IV); офтальмический Сульфат натрия безводный ингаляция; внутримышечный; офтальмический Сульфат натрия декагидрат офтальмический Сульфит натрия аурикулярный (в уши); эпидуральный; внутримышечный (IM); инфузия (IV); ингаляция; внутрисуставный; внутриочаговый; внутривенный; офтальмический; мягкие ткани; подкожный; местный Натрий-сульфосукцинированный ундецикленовый моноалкилоламид местный Тартрат натрия внутримышечный (IM); инфузия (IV); внутривенный Тиогликолят натрия подкожный Тиомалат натрия внутримышечный (IM); инфузия (IV) Тиосульфат натрия внутривенный; офтальмический; местный Тиосульфат натрия безводный внутривенный Триметафосфат натрия внутривенный Ксилолсульфонат натрия местный Somay 44 местный Сорбиновая кислота офтальмический; местный; вагинальный Сорбитан местный Сорбитанизостеарат местный Сорбитанмонолаурат офтальмический; местный Сорбитанмоноолеат ректальный; местный; трансдермальный Сорбитанмонопальмитат внутримышечный; местный Сорбитанмоностеарат местный; вагинальный Сорбитансесквиолеат ректальный; местный Сорбитантриолеат ингаляция; назальный Сорбитантристеарат местный Сорбит дентальный; внутрисуставный; внутриочаговый; внутримышечный; интрасиновиальный; внутривенный; инфузия (IV); назальный; офтальмический; ректальный; местный; вагинальный Раствор сорбита внутрисуставный; внутриочаговый; внутримышечный; внутривенный; инфузия (IV); назальный; офтальмический; ректальный; местный; вагинальный Соевая мука местный Соевое масло внутривенный; инфузия (IV); местный Масло мяты курчавой местный Спермацет местный; вагинальный Сквалан местный Стабилизированный оксихлоридный комплекс офтальмический 2-Этилгексаноат олова (II) вагинальный Хлорид олова (II) внутривенный; инфузия (IV) Хлорид олова (II) безводный внутривенный; инфузия (IV) Фторид олова (II) внутривенный Тартрат олова (II) внутривенный Крахмал внутримышечный; ректальный; местный; вагинальный Крахмал 1500, пептизированный вагинальный Крахмал, кукурузный вагинальный Стеаралкония хлорид местный Стеаралкония гекторит/пропиленкарбонат трансдермальный Стеарамидоэтил-диэтиламин местный; вагинальный Стеарет-10 ректальный; местный Стеарет-100 местный Стеарет-2 местный Стеарет-20 местный Стеарет-21 местный Стеарет-40 местный; ректальный Стеариновая кислота имплантация; подкожный; местный; вагинальный Диэтаноламид стеариновой кислоты местный Стеарокситриметилсилан местный Стеартримония гидролизованный животный коллаген местный Стеариловый спирт местный; вагинальный Стерильная вода для ингаляций инфузия (IV) Блок-сополимер стирола/изопрена/стирола местный Сукцимер внутривенный Янтарная кислота внутримышечный (IM); инфузия (IV); внутривенный Сукралоза назальный Сахароза внутримышечный; внутривенный; инфузия (IV); ректальный; подкожный; местный Дистеарат сахарозы местный Сложные полиэфиры сахарозы местный Сульфацетамид натрия местный Сульфобутиловый эфир-бета-циклодекстрин внутримышечный; внутривенный; инфузия (IV) Диоксид серы инфузия (IV) Серная кислота аурикулярный (в уши); эпидуральный; внутримышечный (IM); инфузия (IV); ингаляция; внутрибрюшинный; внутривенный; спринцевание; назальный; офтальмический; в дыхательные пути (ингаляция); местный Сернистая кислота внутримышечный Surfactol Qs местный Тагатоза, D- ректальный Тальк местный Талловое масло местный Талловые глицериды местный Винная кислота внутримышечный; внутривенный; инфузия (IV); местный Винная кислота, DL- внутримышечный (IM); инфузия (IV); внутривенный; ректальный; вагинальный Тенокс местный Тенокс-2 местный Трет-бутиловый спирт внутривенный; инфузия (IV); местный Трет-бутилгидропероксид местный Трет-бутилгидрохинон вагинальный Тетракис(2-метоксиизобутилизоцианид)меди (I), тетрафторборат внутривенный Тетрапропил-орто-силикат вагинальный Тетрофосмин инфузия (IV) Теофиллин внутривенный; инфузия (IV) Тимеросал аурикулярный (в уши); внутримышечный (IM); инфузия (IV); подкожный (SC); внутривенный; офтальмический; местный Треонин внутривенный; инфузия (IV) Тимол ингаляция Олово внутривенный Диоксид титана дентальный; внутриматочный; офтальмический; в дыхательные пути (ингаляция); местный; трансдермальный Токоферол местный Токоферсолан офтальмический; местный Триацетин эндоцервикальный; трансдермальный Трикаприлин эпидуральный; инфильтрация Трихлормонофторметан ингаляция; назальный; местный Тридецет-10 местный Триэтаноламина лаурилсульфат местный Трифторуксусная кислота инфузия (IV) Триглицериды, средней длины цепи местный Тригидроксистеарин местный Триланет-4 фосфат местный Трилаурет-4 фосфат местный Трицитрат натрия дигидрат внутримышечный (IM); инфузия (IV); внутривенный; интравитреальный; назальный; офтальмический; местный Дигидроксиэтилэтилендиаминоацетат тринатрия местный Тритон 720 офтальмический Тритон X-200 местный Троламин ректальный; местный; трансдермальный; вагинальный Тромантадин внутримышечный; внутривенный Трометамин внутримышечный (IM); инфузия (IV); внутриартериальный; интратекальный; интратрахеальный; внутрисосудистый; внутривенный; офтальмический; ректальный; в дыхательные пути (ингаляция); подкожный; местный; трансдермальный; в мочеиспускательный канал Триптофан инфузия (IV) Тилоксапол офтальмический; местный Тирозин инфузия (IV) Ундециленовая кислота местный Union 76 Amsco-Res 6038 трансдермальный Мочевина внутримышечный; вагинальный Валин инфузия (IV) Растительное масло местный Глицериды растительного масла, гидрированные ректальный Растительное масло, гидрированное ректальный; местный; вагинальный Версетамид внутривенный Вискарин местный Вискоза/хлопок трансдермальный Витамин Е местный Воск, эмульгированный ректальный; местный Wecobee Fs местный; вагинальный Белый церезиновый воск вагинальный Белый воск ректальный; местный; вагинальный Ксантановая камедь ректальный; местный Цинк подкожный Ацетат цинка подкожный, местный Карбонат цинка подкожный Хлорид цинка внутримышечный (IM); подкожный (SC); внутрикожный; офтальмический Оксид цинка внутримышечный (IM); подкожный (SC); ректальный; в дыхательные пути (ингаляция)

Доставка

Настоящее описание включает доставку NAV для любых целей: терапевтической, фармацевтической, диагностической или для визуализации посредством подходящего способа с учетом вероятных преимуществ в области доставки лекарств. Доставка может быть осуществлена в чистом виде или в виде состава.

Доставка в чистом виде

NAV согласно настоящему изобретению могут быть доставлены в клетку в чистом виде. В данном контексте "в чистом виде" относится к доставке NAV, не содержащих агентов, ускоряющих трансфекцию. Например, NAV, доставленные в клетку, могут не содержать модификаций. Чистые NAV могут быть доставлены в клетку с помощью способов введения, известных в данной области техники и описанных в настоящем документе.

Доставка в виде состава

NAV согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию с помощью способов, описанных в настоящем документе. Лекарственные формы могут содержать полинуклеотиды, которые могут быть модифицированными и/или немодифицированными. Лекарственные формы могут дополнительно содержать, но не ограничиваются ими, агенты для проникновения в клетку, фармацевтически приемлемый носитель, агент доставки, биоразлагаемый или биосовместимый полимер, растворитель и депо для доставки с устойчивым высвобождением. Составленные в композицию NAV могут быть доставлены в клетку с помощью способов введения, известных в данной области техники и описанных в настоящем документе.

Композиции также могут быть составлены для непосредственной доставки в орган или ткань любым из нескольких способов, известных в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, непосредственное пропитывание или омывание, через катетер, с помощью гелей, порошков, мазей, кремов, гелей, лосьонов и/или капель, с помощью подложек, таких как тканые или биоразлагаемые материалы, покрытые или пропитанные указанными композициями, и т.п.

Введение

NAV согласно настоящему изобретению могут быть введены любым способом, который приводит к терапевтически эффективному результату. Они включают, но не ограничиваются ими, энтеральное (в кишечник), гастроэнтеральное, эпидуральное (в твердую мозговую оболочку), пероральное (через рот), трансдермальное, перидуральное, интрацеребральное (в головной мозг), интрацеребровентрикулярное (в желудочки головного мозга), накожное (нанесение на кожу), интрадермальное (в саму кожу), подкожное (под кожу), назальное введение (через нос), внутривенное (в вену), внутривенный болюс, внутривенное капельное введение, внутриартериальное (в артерию), внутримышечное (в мышцу), интракардиальное (в сердце), внутрикостную инфузию (в костный мозг), интратекальное (в позвоночный канал), интраперитонеальное (инфузия или инъекция в брюшную полость), интравезикальную инфузию, интравитреальное (через глаза), интракавернозное инъекцию (в патологическую полость), внутриполостное введение (в основание пениса), внутривагинальное введение, внутриматочное, экстраамниотическое введение, трансдермальное (диффузия через неповрежденную кожу для системного распределения), трансмукозальное (диффузия через слизистую оболочку), трансвагинальное, инсуфляцию (втягивание носом), сублингвальное, сублабиальное, клизму, глазные капли (на конъюнктиву), ушные капли, аурикулярное (в уши или через уши), буккальное (направленное в сторону щеки), конъюнктивальное, кожное, дентальное (на зуб или зубы), электроосмос, эндоцервикальное, эндосинусиальное, эндотрахеальное, экстракорпоральное, гемодиализ, инфильтрацию, интерстициальное, интраабдоминальное, интраамниотическое, внутрисуставное, интрабилиарное, интрабронхиальное, интрабурсальное, внутрихрящевое (в хрящ), интракаудальное (в "конский хвост"), интрацистернальное (в мозжечково-мозговую цистерну), интракорнеально (в роговицу), дентальное внутрикоронковое, интракоронарное (в коронарные артерии), в кавернозное тело (в расширяемые области кавернозного тела пениса), межпозвонковое (в позвонок), внутрипротоковое (в проток железы), интрадуоденальное (в двенадцатиперстную кишку), интрадуральное (в или возле твердой мозговой оболочки), интраэпидермальное (в эпидермис), интраэзофагальное (в пищевод), интрагастральное (в желудок), интрагингивальное (в десны), интраилеальное (в дистальную часть тонкого кишечника), внутриочаговое (внутрь или непосредственное введение в локализованный очаг), интралюминальное (в просвет трубки), внутрилимфатическое (в лимфу), интрамедуллярное (в костномозговую полость), интраменингеальное (в оболочку головного мозга), внутриглазное (в глаза), интраовариальное (в яичник), интраперикардиальное (в перикард), интраплевральное (в плевру), интрапростатическое (в предстательную железу), в дыхательные пути (в легкие или бронхи), интрасинальное (в носовые или периорбитальные пазухи), интраспинальное (в позвоночный столб), интрасиновиальное (в синовиальную полость сустава), внутрисухожильное (в сухожилие), интратестикулярное (в семенник), интратекальное (в спинно-мозговую жидкость на любой высоте цереброспинальной оси), внутригрудное (в грудную клетку), интратубулярное (в канальцы органа), внутриопухолевое (в опухоль), интратимпанальное (в барабанную полость), внутрисосудистое (в сосуд или сосуды), интравентрикулярное (в желудочек), ионтофорез (с помощью электрического тока, где ионы растворимых солей мигрируют в ткани организма), спринцевание (омывание или полоскание открытых ран или полостей тела), ларингеальное (непосредственно на гортань), назогастральное (через нос и в желудок), технологию герметичной повязки, офтальмическое (на внешнюю поверхность глаз), орофарингеальное (непосредственно в рот и глотку), парентеральное, чрескожное, околосуставное, перидуральное, периневральное, периодонтальное, ректальное, в дыхательные пути (в дыхательную систему посредством вдыхания через рот или нос для обеспечения местного или системного действия), ретробульбарное (за варолиевым мостом или за глазным яблоком), интрамиокардиальное (введение в миокард), в мягкие ткани, субарахноидальное, субконъюнктивальное, субмукозальное, трансплацентарное (через или сквозь плаценту), транстрахеальное (через стенку трахеи), транстимпанальное (через или сквозь барабанную полость), мочеточниковое (в мочеточник), уретральное (в мочеиспускательный канал), вагинальное, каудальную анестезию, диагностическое, нервную блокаду, билиарную перфузию, сердечную перфузию, фотоферез или спинальное введение. В конкретных вариантах реализации композиции могут быть введены таким способом, которые обеспечивает возможность их прохождения через гематоэнцефалический барьер, сосудистый барьер или другой эпителиальный барьер. В одном из вариантов реализации лекарственная форма для определенного способа введения может содержать по меньшей мере один неактивный ингредиент. Неограничивающие примеры способов введения и неактивных ингредиентов, которые могут быть включены в лекарственные формы для конкретных способов введения, представлены в таблице 20. В таблице 27 "AN" означает анестетик, "CNBLK" означает блокаду шейных нервов, "NBLK" означает нервную блокаду, "IV" означает внутривенно, "IM" означает внутримышечно и "SC" означает подкожно.

Таблица 27. Способы введения и неактивные ингредиенты

Способ введения Неактивный ингредиент Интратекальный (AN, CNBLK) соединение ацетона и бисульфита натрия; лимонная кислота; хлористоводородная кислота; хлорид натрия; гидроксид натрия; метабисульфит натрия Инфильтрация (AN) уксусная кислота; соединение ацетона и бисульфита натрия; аскорбиновая кислота; бензиловый спирт; хлорид кальция; диоксид углерода; хлорбутанол; лимонная кислота; лимонная кислота, моногидрат; эдетат кальция-динатрия; эдетат динатрия; хлористоводородная кислота; хлористоводородная кислота, разбавленная; молочная кислота; метилпарабен; монотиоглицерин; азот; хлорид калия; метабисульфит калия; фосфат калия, одноосновный; пропилпарабен; бисульфит натрия; карбонат натрия; хлорат натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; лактат натрия; метабисульфит натрия; фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат Симпатически NBLK (AN) хлористоводородная кислота; хлорид натрия; гидроксид натрия аурикулярный (в уши) уксусная кислота; ацетат алюминия; сульфат алюминия, безводный; бензалкония хлорид; бензетония хлорид; бензиловый спирт; борная кислота; карбонат кальция; цетиловый спирт; хлорбутанол; хлороксиленол; лимонная кислота; креатинин; сульфат меди; сульфат меди безводный; эдетат динатрия; эдетовая кислота; глицерин; глицерилстеарат; хлористоводородная кислота; гидрокортизон; гидроксиэтилцеллюлоза; изопропилмиристат; молочная кислота; лецитин, гидрированный; метилпарабен; минеральное масло; петролатум; петролатум, белый; фенилэтиловый спирт; полиоксил-40 стеарат; полиоксил-стеарат; полисорбат 20; полисорбат 80; поливиниловый спирт; метабисульфит калия; фосфат калия, одноосновный; повидон K90f; повидоны; пропиленгликоль; пропиленгликольдиацетат; пропилпарабен; ацетат натрия; бисульфит натрия; борат натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; фосфат натрия, двухосновный, безводный; фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат; фосфат натрия, одноосновный, безводный; сульфит натрия; серная кислота; тимеросал Каудальная анестезия аскорбиновая кислота; хлорид кальция; лимонная кислота; эдетат кальция-динатрия; эдетат динатрия; хлористоводородная кислота; метилпарабен; монотиоглицерин; азот; хлорид калия; хлорид натрия; гидроксид натрия; лактат натрия; метабисульфит натрия дентальный соединение ацетона и бисульфита натрия; спирт; спирт, дегидратированный; спирт, денатурированный; анетол; бензиловый спирт; натрий-карбоксиметилцеллюлоза; каррагенан; D&C желтый № 10; диметикон, медицинская жидкость 360; эвкалиптол; FD&C синий № 1; FD&C зеленый № 3; вкусовая добавка 89-186; вкусовая добавка 89-259; вкусовая добавка Df-119; вкусовая добавка Df-1530; усилитель вкуса; желатин; желатин, сшитый; глицерин; глицерилстеарат; полиэтилен высокой плотности; углеводородный гель, пластифицированный; хлористоводородная кислота; ментол; минеральное масло; азот; пектин; ПЭГ-40 сорбитандиизостеарат; масло перечной мяты; петролатум, белый; Plastibase-50w; полиэтиленгликоль 1540; полиглактин; полиолы; полиоксил-40 гидрированное касторовое масло; полиоксил-40 стеарат; пропиленгликоль; сополимер Pvm/Ma; сахарин натрия; диоксид кремния, дентальный; диоксид кремния; бензоат натрия; хлорид натрия; гидроксид натрия; лаурилсульфат натрия; метабисульфит натрия; сорбит; диоксид титана Диагностический хлористоводородная кислота Эндоцервикальный коллоидный диоксид кремния; триацетин эпидуральный 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин; 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-(фосфо-рац-(1-глицерин)); аскорбиновая кислота; бензиловый спирт; хлорид кальция; холестерин; лимонная кислота; эдетат кальция-динатрия; эдетат динатрия; глицерилтриолеат; хлористоводородная кислота; изотонический раствор хлорида натрия; метилпарабен; монотиоглицерин; азот; хлорид калия; бисульфит натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; лактат натрия, L-; метабисульфит натрия; сульфит натрия; серная кислота; трикаприлин Экстракорпоральный уксусная кислота; спирт, дегидратированный; бензиловый спирт; хлористоводородная кислота; пропиленгликоль; ацетат натрия; хлорид натрия; гидроксид натрия Внутримышечный-внутривенный уксусная кислота; спирт; спирт, дегидратированный; спирт, разбавленный; декстроза, безводная; лактоза, безводная; цитрат тринатрия, безводный; аргинин; аскорбиновая кислота; бензетония хлорид; бензойная кислота; бензиловый спирт; хлорид кальция; диоксид углерода; хлорбутанол; лимонная кислота; лимонная кислота, моногидрат; креатинин; декстроза; эдетат кальция-динатрия; эдетат динатрия; эдетат натрия; глюконолактон; глицерин; хлористоводородная кислота; хлористоводородная кислота, разбавленная; молочная кислота; молочная кислота, DL-; лактоза; лактоза, моногидрат; лактоза, водная; лизин; маннит; метилпарабен; монотиоглицерин; ниацинамид; азот; фенол; фенол, ожиженный; фосфорная кислота; полиэтиленгликоль 300; полиэтиленгликоль 400; полипропиленгликоль; полисорбат 40; метабисульфит калия; фосфат калия, одноосновный; пропиленгликоль; пропилпарабен; сахарин натрия; сахарин натрия безводный; силикон; симетикон; ацетат натрия; ацетат натрия безводный; бензоат натрия; бикарбонат натрия; бисульфат натрия; бисульфит натрия; карбонат натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; формальдегид-сульфоксилат натрия; гидроксид натрия; лактат натрия, L-; метабисульфит натрия; фосфат натрия; фосфат натрия, двухосновный; фосфат натрия, двухосновный, безводный; фосфат натрия, двухосновный, дигидрат; фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат; фосфат натрия, одноосновный; фосфат натрия, одноосновный, безводный; фосфат натрия, одноосновный, моногидрат; сульфат натрия; сульфит натрия; тартрат натрия; тиомалат натрия; янтарная кислота; серная кислота; винная кислота, DL-; тимеросал; трицитрат натрия дигидрат; трометамин Внутримышечный-внутривенный-подкожный уксусная кислота; спирт; спирт, дегидратированный; бензиловый спирт; хлорбутанол; лимонная кислота; лимонная кислота, моногидрат; лимонная кислота, водная; креатинин; декстроза; эдетат динатрия; эдетат натрия; желатин; глицерин; глицин; хлористоводородная кислота; хлористоводородная кислота, разбавленная; молочная кислота; лактоза; лактоза, моногидрат; мета-крезол; метансульфоновая кислота; метилпарабен; монотиоглицерин; азот; фенол; фосфорная кислота; сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилена; пропилпарабен; ацетат натрия; бисульфат натрия; бисульфит натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; дитионит натрия; гидроксид натрия; лактат натрия; лактат натрия, L-; метабисульфит натрия; фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат; тимеросал Внутримышечный -подкожный уксусная кислота; декстроза, безводная; бензиловый спирт; хлорбутанол; лимонная кислота; цистеин; эдетат динатрия; желатин; глицерин; глицин; хлористоводородная кислота; лактоза, моногидрат; маннит; мета-крезол; метилпарабен; азот; ПЭГ-растительное масло; ПЭГ-40 касторовое масло; фенол; фенол, ожиженный; фосфорная кислота; сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилена; полисорбат 20; пропилпарабен; протамина сульфат; кунжутное масло; ацетат натрия; ацетат натрия безводный; хлорид натрия; цитрат натрия; формальдегид-сульфоксилат натрия; гидроксид натрия; фосфат натрия дигидрат; фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат; серная кислота; тимеросал; хлорид цинка; оксид цинка имплантация ацетон; кросповидон; сополимер диметилсилоксана/метилвинилсилоксана; этиленвинилацетатный сополимер; стеарат магния; поли(бис(п-карбоксифенокси)пропановый ангидрид):себациновая кислота; полиглактин; трубки бренда «Silastic» медицинской марки; медицинский адгезив Silastic, силиконового типа; стеариновая кислота Инфильтрация холестерин; лимонная кислота; диэтилпирокарбонат; дипальмитоилфосфатидилглицерин, DL-; хлористоводородная кислота; азот; фосфорная кислота; хлорид натрия; гидроксид натрия; метабисульфит натрия; трикаприлин ингаляция соединение ацетона и бисульфита натрия; ацетилцистеин; спирт; спирт, дегидратированный; аммиак; аскорбиновая кислота; бензалкония хлорид; диоксид углерода; цетилпиридиния хлорид; хлорбутанол; лимонная кислота; D&C желтый № 10; дихлордифторметан; дихлортетрафторэтан; эдетат динатрия; эдетат натрия; FD&C желтый № 6; фторхлоруглеводороды; глицерин; хлористоводородная кислота; хлористоводородная кислота, разбавленная; лактоза; лецитин; лецитин, гидрированный соевый; лецитин, соевый; ментол; метилпарабен; азотная кислота; азот; норфлуран; олеиновая кислота; пропиленгликоль; пропилпарабен; сахарин; сахарин натрия; бисульфат натрия; бисульфит натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; метабисульфит натрия; сульфат натрия безводный; сульфит натрия; сорбитантриолеат; серная кислота; тимол; трихлормонофторметан Интерстициальный бензиловый спирт; декстроза; хлористоводородная кислота; ацетат натрия; гидроксид натрия Внутриамниотический лимонная кислота; эдетат динатрия безводный; хлористоводородная кислота; гидроксид натрия Внутриартериальный цитрат тринатрия, безводный; бензиловый спирт; диоксид углерода; лимонная кислота; диатризоевая кислота; эдетат кальция-динатрия; эдетат динатрия; хлористоводородная кислота; хлористоводородная кислота, разбавленная; йод; меглумин; метилпарабен; азот; пропилпарабен; бисульфит натрия; карбонат натрия; карбонат натрия, моногидрат; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; трометамин Внутрисуставный уксусная кислота; цитрат тринатрия, безводный; бензалкония хлорид; бензиловый спирт; карбоксиметилцеллюлоза; натрий-карбоксиметилцеллюлоза; целлюлоза, микрокристаллическая; лимонная кислота; креатин; креатинин; кросповидон; диатризоевая кислота; эдетат кальция-динатрия; эдетат динатрия; гиалуронат натрия; хлористоводородная кислота; йод; меглумин; метилцеллюлоза; метилпарабен; миристил-гамма-пиколиния хлорид; ниацинамид; фенол; фосфорная кислота; полиэтиленгликоль 3350; полиэтиленгликоль 4000; полисорбат 80; фосфат калия, двухосновный; фосфат калия, одноосновный; пропилпарабен; ацетат натрия; бисульфит натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; метабисульфит натрия; фосфат натрия; фосфат натрия, двухосновный, безводный; фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат; фосфат натрия, одноосновный, безводный; фосфат натрия, одноосновный, моногидрат; сульфит натрия; сорбит; раствор сорбита Интрабурсальный цитрат тринатрия, безводный; бензалкония хлорид; бензиловый спирт; карбоксиметилцеллюлоза; натрий-карбоксиметилцеллюлоза; лимонная кислота; креатинин; эдетат динатрия; хлористоводородная кислота; метилпарабен; полисорбат 80; пропилпарабен; бисульфит натрия; хлорид натрия; гидроксид натрия; метабисульфит натрия; фосфат натрия; фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат; фосфат натрия, одноосновный, безводный Внутрисердечный диоксид углерода; лимонная кислота; лимонная кислота, моногидрат; диатризоевая кислота; эдетат кальция-динатрия; эдетат динатрия; хлористоводородная кислота; йод; молочная кислота; меглумин; бисульфит натрия; карбонат натрия, моногидрат; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; лактат натрия; лактат натрия, L-; метабисульфит натрия Интракаудальный хлористоводородная кислота; хлорид натрия; гидроксид натрия внутриполостной спирт, дегидратированный; альфадекс; лактоза, безводная; бензиловый спирт; декстроза; хлористоводородная кислота; лактоза; лактоза, моногидрат; азот; ацетат натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия Внутрикожный бензалкония хлорид; бензиловый спирт; натрий-карбоксиметилцеллюлоза; креатинин; эдетат динатрия; глицерин; хлористоводородная кислота; мета-крезол; метилпарабен; фенол; полисорбат 80; протамина сульфат; ацетат натрия; бисульфит натрия; хлорид натрия; гидроксид натрия; фосфат натрия; фосфат натрия, двухосновный; фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат; фосфат натрия, одноосновный, безводный; хлорид цинка межпозвонковый цистеина гидрохлорид безводный; цистеин, DL-; диатризоевая кислота; эдетат кальция-динатрия; эдетат динатрия; йод; меглумин; бисульфит натрия; гидроксид натрия Внутриочаговый уксусная кислота; бензалкония хлорид; бензиловый спирт; карбоксиметилцеллюлоза; натрий-карбоксиметилцеллюлоза; лимонная кислота; креатин; креатинин; эдетат динатрия; хлористоводородная кислота; метилцеллюлоза; метилпарабен; миристил-гамма-пиколиния хлорид; ниацинамид; фенол; фосфорная кислота; полиэтиленгликоль 3350; полиэтиленгликоль 4000; полисорбат 80; пропилпарабен; ацетат натрия; бисульфит натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; фосфат натрия; фосфат натрия, двухосновный; фосфат натрия, двухосновный, безводный; фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат; фосфат натрия, одноосновный; фосфат натрия, одноосновный, безводный; фосфат натрия, одноосновный, моногидрат; сульфит натрия; сорбит; раствор сорбита Интралимфатический Маковое масло внутримышечный уксусная кислота; активированный уголь; адипиновая кислота; спирт; спирт, дегидратированный; ацетат аммония; декстроза, безводная; аскорбиновая кислота; бензалкония хлорид; бензетония хлорид; бензойная кислота; бензиловый спирт; бензилбензоат; бутилированный гидроксианизол; бутилированный гидрокситолуол; бутилпарабен; кальций; хлорид кальция; диоксид углерода; карбоксиметилцеллюлоза; натрий-карбоксиметилцеллюлоза; касторовое масло; целлюлоза, микрокристаллическая; хлорбутанол; хлорбутанол, полугидрат; хлорбутанол, безводный; лимонная кислота; лимонная кислота, моногидрат; кукурузное масло; хлопковое масло; креатин; креатинин; кроскармеллоза натрия; кросповидон; декстроза; диатризоевая кислота; докузат натрия; эдетат кальция-динатрия; эдетат динатрия; эдетат динатрия безводный; эдетат натрия; этилацетат; желатин; глутатион; глицерин; глицин; гиалуронат натрия; хлористоводородная кислота; гидроксид-ион; молочная кислота; молочная кислота, DL-; лактоза; лактоза, моногидрат; лактоза, водная; лецитин; хлорид магния; малеиновая кислота; маннит; меглумин; мета-крезол; метионин; метилцеллюлоза; метилпарабен; монотиоглицерин; миристил-гамма-пиколиния хлорид; n,n-диметилацетамид; ниацинамид; азот; арахисовое масло; ПЭГ-20 сорбитанизостеарат; фенол; фенилртути нитрат; фосфорная кислота; полиэтиленгликоль 200; полиэтиленгликоль 300; полиэтиленгликоль 3350; полиэтиленгликоль 4000; полиглактин; полилактид; полисорбат 20; полисорбат 40; полисорбат 80; поливиниловый спирт; фосфат калия, двухосновный; фосфат калия, одноосновный; повидоны; пропилгаллат; пропиленгликоль; пропилпарабен; сахарин натрия; сахарин натрия безводный; кунжутное масло; ацетат натрия; ацетат натрия безводный; бензоат натрия; бикарбонат натрия; бисульфит натрия; карбонат натрия; хлорат натрия; хлорид натрия; хлорид натрия для инъекций; цитрат натрия; формальдегид-сульфоксилат натрия; гидроксид натрия; метабисульфит натрия; фосфат натрия; фосфат натрия, двухосновный; фосфат натрия, двухосновный, безводный; фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат; фосфат натрия, одноосновный; фосфат натрия, одноосновный, безводный; фосфат натрия, одноосновный, моногидрат; сульфат натрия безводный; сульфит натрия; тартрат натрия; сорбитанмонопальмитат; сорбит; раствор сорбита; крахмал; сахароза; сульфобутиловый эфир-бета-циклодекстрин; серная кислота; сернистая кислота; винная кислота; тимеросал; тромантадин; трометамин; мочевина Интраокулярный бензалкония хлорид; хлорид кальция; лимонная кислота, моногидрат; хлористоводородная кислота; хлорид магния; поливиниловый спирт; хлорид калия; ацетат натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия Внутрибрюшинный бензиловый спирт; хлорид кальция; декстроза; эдетат кальция-динатрия; хлористоводородная кислота; хлорид магния; ацетат натрия; бикарбонат натрия; бисульфит натрия; карбонат натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; лактат натрия; метабисульфит натрия; серная кислота Внутриплевральный бензиловый спирт; лимонная кислота; декстроза; дихлордифторметан; хлористоводородная кислота; ацетат натрия; карбонат натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия Интраспинальный декстроза; хлористоводородная кислота; гидроксид натрия Интрасиновиальный уксусная кислота; бензиловый спирт; натрий-карбоксиметилцеллюлоза; лимонная кислота; креатинин; эдетат динатрия; хлористоводородная кислота; метилцеллюлоза; метилпарабен; миристил-гамма-пиколиния хлорид; ниацинамид; фенол; полиэтиленгликоль 3350; полиэтиленгликоль 4000; полисорбат 80; пропилпарабен; ацетат натрия; бисульфит натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; фосфат натрия, двухосновный; фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат; фосфат натрия, одноосновный; фосфат натрия, одноосновный, безводный; сорбит Интратекальный бензиловый спирт; диоксид углерода; лимонная кислота; эдетат кальция-динатрия; хлористоводородная кислота; метионин; азот; пентетат кальция-тринатрия; диэтилентриамин-пентауксусная кислота; бикарбонат натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; серная кислота; трометамин Интратрахеальный уксусная кислота; бензиловый спирт; натрий-карбоксиметилцеллюлоза; хлористоводородная кислота; изотонический раствор хлорида натрия; арахисовое масло; бикарбонат натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; трометамин Внутриопухолевый бензиловый спирт; хлористоводородная кислота; азот; карбонат натрия; хлорид натрия; гидроксид натрия внутриматочный сульфат бария; кросповидон; диатризоевая кислота; сополимер диметилсилоксана/метилвинилсилоксана; эдетат кальция-динатрия; эдетат динатрия; этиленвинилацетатный сополимер; полиэтилен высокой плотности; меглумин; полиэтилен высокой плотности, содержащий черный оксид железа (III) (<1%); полиэтилен низкой плотности, содержащий сульфат бария (20-24%); полиэтилен T; полипропилен; маковое масло; фосфат калия, одноосновный; силикон; цитрат натрия; гидроксид натрия; диоксид титана Внутрисосудистый спирт; спирт, дегидратированный; хлорид кальция; диоксид углерода; лимонная кислота; диатризоевая кислота; эдетат кальция-динатрия; эдетат динатрия; хлористоводородная кислота; хлористоводородная кислота, разбавленная; йод; меглумин; азот; гидроксид калия; карбонат натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; фосфат натрия, одноосновный, безводный; фосфат натрия, одноосновный, моногидрат; трометамин внутривенный альфа-токоферол; альфа-токоферол, DL-; 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфохолин; 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-(фосфо-рац-(1-глицерин)); 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин; уксусная кислота; уксусная кислота, ледяная; уксусный ангидрид; ацетилированные моноглицериды; ацетилтриптофан, DL-; активированный уголь; альбумин агрегированный; альбумин коллоидный; альбумин человеческий; спирт; спирт, дегидратированный; спирт, денатурированный; ацетат аммония; гидроксид аммония; сульфат аммония; лимонная кислота, безводная; декстроза, безводная; лактоза, безводная; цитрат тринатрия, безводный; аргинин; аскорбиновая кислота; бензолсульфоновая кислота; бензетония хлорид; бензойная кислота; бензиловый спирт; бензиловый спирт; бибапцитид; борная кислота; бутилированный гидрокситолуол; хлорид кальция; глюцептат кальция; гидроксид кальция; калькобутрол; кальдиамид натрия; калоксетан тринатрия; кальтеридол кальция; каптизол; диоксид углерода; целлюлоза, микрокристаллическая; хлорбутанол; хлорбутанол, полугидрат; хлорбутанол, безводный; холестерин; цитрат; лимонная кислота; лимонная кислота, моногидрат; лимонная кислота, водная; цистеин; цистеина гидрохлорид; дальфампридин; декстран; декстран 40; декстроза; декстрозы моногидрат; декстрозы раствор; диатризоевая кислота; диметикон, медицинская жидкость 360; эдетат кальция-динатрия; эдетат динатрия; эдетат динатрия безводный; яичные фосфолипиды; этаноламина гидрохлорид; этилендиамин; эксаметазим; хлорид железа (III); оксид гадолиния; гамма-циклодекстрин; желатин; гентизиновая кислота; глюцептат натрия; глюцептат натрия дигидрат; глюконолактон; глюкуроновая кислота; глицерин; глицин; гуанидина гидрохлорид; гидроксиэтилкрахмал; гистидин; микросферы человеческого альбумина; хлористоводородная кислота; хлористоводородная кислота, разбавленная; гидроксиэтилпиперазин-этансульфоновая кислота; гидроксипропил-B-циклодекстрин; йод; йодоксамовая кислота; иофетамина гидрохлорид; изопропиловый спирт; изотонический раствор хлорида натрия; молочная кислота; молочная кислота, DL-; молочная кислота, L-; лактобионовая кислота; лактоза; лактоза, моногидрат; лактоза, водная; лецитин, яичный; лецитин, гидрированный соевый; лидофенин; маннит; меброфенин; медронат динатрия; медроновая кислота; меглумин; метионин; метилбороновая кислота; метиленовый синий; метилпарабен; монотиоглицерин; n-(карбамоил-метокси-ПЭГ-40)-1,2-дистеароил-цефалин натрия; n,n-диметилацетамид; ниоксим; азот; октановая кислота; оксидронат динатрия; оксихинолин; пентетат пентанатрия; пентетат кальция-тринатрия; диэтилентриамин-пентауксусная кислота; перфлутрен; фенол; фенол, ожиженный; фосфатидилглицерин, яичный; фосфолипид, яичный; фосфорная кислота; полоксамер 188; полиэтиленгликоль 300; полиэтиленгликоль 400; полиэтиленгликоль 600; полисилоксан; полисорбат 20; полисорбат 80; бисульфит калия; хлорид калия; гидроксид калия; метабисульфит калия; фосфат калия, двухосновный; фосфат калия, одноосновный; повидоны; пропиленгликоль; пропилпарабен; сахарин натрия; ацетат натрия; ацетат натрия безводный; аскорбат натрия; бензоат натрия; бикарбонат натрия; бисульфит натрия; карбонат натрия; карбонат натрия, декагидрат; карбонат натрия, моногидрат; хлорид натрия; хлорид натрия для инъекций, бактериостатический; цитрат натрия; дитионит натрия; глюконат натрия; гидроксид натрия; йодид натрия; лактат натрия; метабисульфит натрия; фосфат натрия; фосфат натрия, двухосновный; фосфат натрия, двухосновный, безводный; фосфат натрия, двухосновный, дигидрат; фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат; фосфат натрия, одноосновный, безводный; фосфат натрия, одноосновный, дигидрат; фосфат натрия, одноосновный, моногидрат; пирофосфат натрия; сукцинат натрия, гексагидрат; сульфит натрия; тартрат натрия; тиосульфат натрия; тиосульфат натрия безводный; триметафосфат натрия; сорбит; раствор сорбита; соевое масло; хлорид олова (II); хлорид олова (II) безводный; фторид олова (II); тартрат олова (II); сукцимер; янтарная кислота; сахароза; сульфобутиловый эфир-бета-циклодекстрин; серная кислота; винная кислота; винная кислота, DL-; трет-бутиловый спирт; тетракис(2-метоксиизобутилизоцианид)меди (I), тетрафторборат; теофиллин; тимеросал; треонин; олово; трицитрат натрия дигидрат; тромантадин; трометамин; версетамид Внутривенный болюс Хлорид натрия Интравезикальный спирт, дегидратированный; эдетат кальция-динатрия; хлористоводородная кислота; азот; полиоксил-35 касторовое масло; фосфат калия, одноосновный; хлорид натрия; гидроксид натрия; фосфат натрия, двухосновный, безводный; фосфат натрия, одноосновный, безводный Интравитреальный хлорид кальция; натрий-карбоксиметилцеллюлоза; целлюлоза, микрокристаллическая; гиалуронат натрия; хлористоводородная кислота; хлорид магния; стеарат магния; полисорбат 80; поливиниловый спирт; хлорид калия; ацетат натрия; бикарбонат натрия; карбонат натрия; хлорид натрия; гидроксид натрия; фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат; фосфат натрия, одноосновный, моногидрат; трицитрат натрия дигидрат Ионтофорез цетилпиридиния хлорид; лимонная кислота; эдетат динатрия; глицерин; хлористоводородная кислота; метилпарабен; фенонип; полакрилин; поливиниловый спирт; гидрогель повидона; бисульфит натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; метабисульфит натрия; фосфат натрия, одноосновный Спринцевание уксусная кислота; активированный уголь; бензойная кислота; хлористоводородная кислота; гипромеллоза; метилпарабен; азот; бисульфит натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; серная кислота Внутривенный - подкожный уксусная кислота; спирт; бензиловый спирт; гидроксид кальция; хлорбутанол; глицерин; хлористоводородная кислота; лактоза, моногидрат; метилпарабен; азот; фенол; фенол, ожиженный; фосфорная кислота; пропилпарабен; ацетат натрия; карбонат натрия; хлорид натрия; гидроксид натрия Внутривенный (инфузия) 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-(фосфо-s-(1-глицерин)); 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфохолин; уксусная кислота; уксусная кислота, ледяная; активированный уголь; аланин; альбумин человеческий; спирт; спирт, дегидратированный; ацетат аммония; лимонная кислота, безводная; декстроза, безводная; лактоза, безводная; цитрат тринатрия, безводный; аргинин; аскорбиновая кислота; аспарагиновая кислота; бензолсульфоновая кислота; бензетония хлорид; бензойная кислота; бензиловый спирт; брокринат; бутилированный гидроксианизол; бутилированный гидрокситолуол; диоксид углерода; хлорбутанол; лимонная кислота; лимонная кислота, моногидрат; лимонная кислота, водная; цистеин; цистеина гидрохлорид; дезоксихолевая кислота; декстроза; декстрозы раствор; диатризоевая кислота; диэтаноламин; диметилсульфоксид; сульфосалицилат динатрия; дизофенин; эдетат кальция-динатрия; эдетат динатрия; эдетат динатрия безводный; эдетат натрия; яичные фосфолипиды; этилендиамин; фруктоза; желатин; этаноламид гентизиновой кислоты; глицерин; глицин; гистидин; хлористоводородная кислота; хлористоводородная кислота, разбавленная; гидроксид-ион; гидроксипропил-B-циклодекстрин; изолейцин; изотонический раствор хлорида натрия; молочная кислота; молочная кислота, DL-; лактобионовая кислота; лактоза; лактоза, моногидрат; лактоза, водная; лейцин; лизин; лизинацетат; хлорид магния; малеиновая кислота; маннит; меглумин; мета-крезол; метафосфорная кислота; метансульфоновая кислота; метионин; метилпарабен; монотиоглицерин; n,n-диметилацетамид; азотная кислота; азот; ПЭГ-растительное масло; ПЭГ-40 касторовое масло; ПЭГ-60 касторовое масло; пентетат кальция-тринатрия; фенол; фенилаланин; фосфолипид; фосфолипид, яичный; фосфорная кислота; полиэтиленгликоль 300; полиэтиленгликоль 400; полиоксил-35 касторовое масло; полисорбат 20; полисорбат 80; хлорид калия; гидроксид калия; метабисульфит калия; фосфат калия, двухосновный; фосфат калия, одноосновный; повидоны; пролин; пропиленгликоль; пропилпарабен; сахарин натрия; сахарин натрия безводный; серин; ацетат натрия; ацетат натрия безводный; бензоат натрия; бикарбонат натрия; бисульфит натрия; карбонат натрия; хлорат натрия; хлорид натрия; холестерилсульфат натрия; цитрат натрия; дезоксихолат натрия; дитионит натрия; формальдегид-сульфоксилат натрия; глюконат натрия; гидроксид натрия; гипохлорит натрия; лактат натрия; лактат натрия, L-; метабисульфит натрия; фосфат натрия; фосфат натрия, двухосновный; фосфат натрия, двухосновный, безводный; фосфат натрия, двухосновный, дигидрат; фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат; фосфат натрия, одноосновный; фосфат натрия, одноосновный, безводный; фосфат натрия, одноосновный, дигидрат; фосфат натрия, одноосновный, моногидрат; сульфит натрия; тартрат натрия; сорбит; раствор сорбита; соевое масло; хлорид олова (II); хлорид олова (II) безводный; стерильная вода для ингаляций; сахароза; сульфобутиловый эфир-бета-циклодекстрин; диоксид серы; серная кислота; винная кислота; винная кислота, DL-; трет-бутиловый спирт; тетрофосмин; теофиллин; треонин; трифторуксусная кислота; трицитрат натрия дигидрат; трометамин; триптофан; тирозин; валин Любой способ доставки спирт; бензиловый спирт; лимонная кислота, моногидрат; губка Gelfoam; хлористоводородная кислота; метилпарабен; поли(DL-молочная-со-гликолевая кислота), (50:50); поли(DL-молочная-со-гликолевая кислота) с концевым этиловым эфиром, (50:50); поликватерний-7 (70/30 акриламид/dadmac; пропиленгликоль; пропилпарабен; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; лактат натрия; фосфат натрия, одноосновный, моногидрат Назальный уксусная кислота; спирт, дегидратированный; аллил-альфа-ионон; декстроза, безводная; цитрат тринатрия, безводный; бензалкония хлорид; бензетония хлорид; бензиловый спирт; бутилированный гидроксианизол; бутилированный гидрокситолуол; кофеин; диоксид углерода; натрий-карбоксиметилцеллюлоза; целлюлоза, микрокристаллическая; хлорбутанол; лимонная кислота; лимонная кислота, моногидрат; декстроза; дихлордифторметан; дихлортетрафторэтан; эдетат динатрия; глицерин; глицериновый эфир гидрированной канифоли; хлористоводородная кислота; гипромеллоза 2910 (15000 МПа.с); метилцеллюлоза; метилпарабен; азот; норфлуран; олеиновая кислота; петролатум, белый; фенилэтиловый спирт; полиэтиленгликоль 3350; полиэтиленгликоль 400; полиоксил-400 стеарат; полисорбат 20; полисорбат 80; фосфат калия, одноосновный; сорбат калия; пропиленгликоль; пропилпарабен; ацетат натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; фосфат натрия; фосфат натрия, двухосновный; фосфат натрия, двухосновный, безводный; фосфат натрия, двухосновный, дигидрат; фосфат натрия, двухосновный, додекагидрат; фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат; фосфат натрия, одноосновный, безводный; фосфат натрия, одноосновный, дигидрат; сорбитантриолеат; сорбит; раствор сорбита; сукралоза; серная кислота; трихлормонофторметан; трицитрат натрия дигидрат Нервная блокада уксусная кислота; соединение ацетона и бисульфита натрия; аскорбиновая кислота; бензиловый спирт; хлорид кальция; диоксид углерода; хлорбутанол; лимонная кислота; лимонная кислота, моногидрат; эдетат кальция-динатрия; эдетат динатрия; хлористоводородная кислота; хлористоводородная кислота, разбавленная; молочная кислота; метилпарабен; монотиоглицерин; азот; хлорид калия; метабисульфит калия; фосфат калия, одноосновный; пропилпарабен; бисульфит натрия; карбонат натрия; хлорат натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; лактат натрия; лактат натрия, L-; метабисульфит натрия; фосфат натрия; фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат Офтальмический уксусная кислота; спирт; спирт, дегидратированный; альгиновая кислота; Amerchol-Cab; гидроксид аммония; цитрат тринатрия, безводный; антипирин; бензалкония хлорид; бензетония хлорид; бензододециния бромид; борная кислота; кофеин; хлорид кальция; карбомер 1342; карбомер 934p; карбомер 940; гомополимер карбомера, тип B (сшитый аллил-пентаэритрит); натрий-карбоксиметилцеллюлоза; касторовое масло; цетиловый спирт; хлорбутанол; хлорбутанол, безводный; холестерин; лимонная кислота; лимонная кислота, моногидрат; креатинин; диэтаноламин; диэтилгексилфталат **см. Cder Guidance: Limiting the use of certain phthalates as excipients in Cder-regulated products; сополимер дивинилбензола и стирола; эдетат динатрия; эдетат динатрия безводный; эдетат натрия; этиленвинилацетатный сополимер; геллановая камедь (с низким содержанием ацила); глицерин; глицерилстеарат; полиэтилен высокой плотности; углеводородный гель, пластифицированный; хлористоводородная кислота; хлористоводородная кислота, разбавленная; гидроксиэтилцеллюлоза; гидроксипропилметилцеллюлоза 2906; гипромеллоза 2910 (15000 МПа.с); гипромеллоза; Jelene; ланолин; ланолиновые спирты; ланолин безводный; неионогенные производные ланолина; лауралкония хлорид; лауроилсаркозин; светлое минеральное масло; хлорид магния; маннит; метилцеллюлоза (4000 МПа.с); метилцеллюлоза; метилпарабен; минеральное масло; азотная кислота; азот; ноноксинол-9; октоксинол-40; октилфенол-полиметилен; петролатум; петролатум, белый; фенилэтиловый спирт; фенилртути ацетат; фенилртути нитрат; фосфорная кислота; полидрония хлорид; полоксамер 188; полоксамер 407; поликарбофил; полиэтиленгликоль 300; полиэтиленгликоль 400; полиэтиленгликоль 8000; полиоксиэтилен - полиоксипропилен 1800; полиоксил-35 касторовое масло; полиоксил-40 гидрированное касторовое масло; полиоксил-40 стеарат; полипропиленгликоль; полисорбат 20; полисорбат 60; полисорбат 80; поливиниловый спирт; ацетат калия; хлорид калия; фосфат калия, одноосновный; сорбат калия; повидон K29/32; повидон K30; повидон K90; повидоны; пропиленгликоль; пропилпарабен; кальцинированная сода; ацетат натрия; бисульфат натрия; бисульфит натрия; борат натрия; борат натрия, декагидрат; карбонат натрия; карбонат натрия, моногидрат; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; метабисульфит натрия; нитрат натрия; фосфат натрия; фосфат натрия дигидрат; фосфат натрия, двухосновный; фосфат натрия, двухосновный, безводный; фосфат натрия, двухосновный, дигидрат; фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат; фосфат натрия, одноосновный; фосфат натрия, одноосновный, безводный; фосфат натрия, одноосновный, дигидрат; фосфат натрия, одноосновный, моногидрат; сульфат натрия; сульфат натрия безводный; сульфат натрия декагидрат; сульфит натрия; тиосульфат натрия; сорбиновая кислота; сорбитанмонолаурат; сорбит; раствор сорбита; стабилизированный оксихлоридный комплекс; серная кислота; тимеросал; диоксид титана; токоферсолан; трицитрат натрия дигидрат; тритон 720; трометамин; тилоксапол; хлорид цинка Парентеральный хлористоводородная кислота; маннит; азот; ацетат натрия; хлорид натрия; гидроксид натрия Чрескожный Duro-Tak 87-2287; силиконовый адгезив 4102 Перфузия, билиарная Глицерин Перфузия, кардиальная хлористоводородная кислота; гидроксид натрия Периартикулярный диатризоевая кислота; эдетат кальция-динатрия; йод; меглумин Перидуральный лимонная кислота; хлористоводородная кислота; метилпарабен; хлорид натрия; гидроксид натрия; метабисульфит натрия Периневральный хлористоводородная кислота; хлорид натрия; гидроксид натрия Периодонтальный этиленвинилацетатный сополимер; хлористоводородная кислота; метилпирролидон; полоксамер 188; полоксамер 407; полилактид Фотоферез уксусная кислота; спирт, дегидратированный; пропиленгликоль; ацетат натрия; хлорид натрия; гидроксид натрия ректальный спирт; спирт, дегидратированный; основный ацетат алюминия; лимонная кислота, безводная; анисовое масло; аскорбиновая кислота; аскорбилпальмитат; перуанский бальзам; бензойная кислота; бензиловый спирт; основный галлат висмута; бутилированный гидроксианизол; бутилированный гидрокситолуол; бутилпарабен; карамель; карбомер 934; карбомер 934p; карбоксиполиметилен; Cerasynt-Se; цетиловый спирт; масло какаый; кокосовое масло, гидрированное; кокосовое масло/глицериды пальмоядрового масла, гидрированное; экстракт семян колы блестящей; D&C желтый № 10; дихлордифторметан; дихлортетрафторэтан; диметилдиоктадециламмония бентонит; эдетат кальция-динатрия; эдетат динатрия; эдетовая кислота; эпилактоза; этилендиамин; жир, пищевой; жир, твердый; FD&C синий № 1; FD&C зеленый № 3; FD&C желтый № 6; вкусовая добавка инжир 827118; вкусовая добавка малина pfc-8407; фруктоза; галактоза; глицерин; глицерилпальмитат; глицерилстеарат; глицерилстеарат/ПЭГ стеарат; глицерилстеарат/ПЭГ-40 стеарат; глицин; углеводород; хлористоводородная кислота; гидрированное пальмовое масло; гипромеллоза; лактоза; ланолин; лецитин; светлое минеральное масло; силикат магния-алюминия; гидрат силиката магния-алюминия; метилпарабен; азот; пальмоядровое масло; парафин; петролатум, белый; полиэтиленгликоль 1000; полиэтиленгликоль 1540; полиэтиленгликоль 3350; полиэтиленгликоль 400; полиэтиленгликоль 4000; полиэтиленгликоль 6000; полиэтиленгликоль 8000; полисорбат 60; полисорбат 80; ацетат калия; метабисульфит калия; пропиленгликоль; пропилпарабен; сахарин натрия; сахарин натрия безводный; диоксид кремния, коллоидный; симетикон; бензоат натрия; карбонат натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; метабисульфит натрия; сорбитанмоноолеат; сорбитансесквиолеат; сорбит; раствор сорбита; крахмал; стеарет-10; стеарет-40; сахароза; тагатоза, D-; винная кислота, DL-; троламин; трометамин; глицериды растительного масла, гидрированные; растительное масло, гидрированное; воск, эмульгированный; белый воск; ксантановая камедь; оксид цинка В дыхательные пути (ингаляция) спирт; спирт, дегидратированный; апафлуран; бензалкония хлорид; карбонат кальция; эдетат динатрия; желатин; глицин; хлористоводородная кислота; лактоза, моногидрат; лизина моногидрат; маннит; норфлуран; олеиновая кислота; полиэтиленгликоль 1000; повидон K25; диоксид кремния, коллоидный; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; лаурилсульфат натрия; серная кислота; диоксид титана; трометамин; оксид цинка Ретробульбарный хлористоводородная кислота; гидроксид натрия Мягкие ткани уксусная кислота; цитрат тринатрия, безводный; бензиловый спирт; карбоксиметилцеллюлоза; натрий-карбоксиметилцеллюлоза; лимонная кислота; креатинин; эдетат динатрия; хлористоводородная кислота; метилцеллюлоза; метилпарабен; миристил-гамма-пиколиния хлорид; фенол; фосфорная кислота; полиэтиленгликоль 3350; полиэтиленгликоль 4000; полисорбат 80; пропилпарабен; ацетат натрия; бисульфит натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; фосфат натрия; фосфат натрия, двухосновный; фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат; фосфат натрия, одноосновный; фосфат натрия, одноосновный, безводный; сульфит натрия Спинальный декстроза, безводная; декстроза; хлористоводородная кислота; гидроксид натрия Субарахноидальный хлористоводородная кислота; хлорид натрия; гидроксид натрия Субконъюнктивальный бензиловый спирт; хлористоводородная кислота; гидроксид натрия Подкожный уксусная кислота; уксусная кислота, ледяная; альбумин человеческий; гидроксид аммония; аскорбиновая кислота; бензиловый спирт; хлорид кальция; натрий-карбоксиметилцеллюлоза; хлорбутанол; крезол; диатризоевая кислота; диметилсульфоксид; эдетат кальция-динатрия; эдетат динатрия; этиленвинилацетатный сополимер; глицерин; глицин; глицина гидрохлорид; гистидин; хлористоводородная кислота; молочная кислота; молочная кислота, L-; лактоза; хлорид магния; стеарат магния; маннит; мета-крезол; метансульфоновая кислота; метионин; метилпирролидон; метилпарабен; азот; фенол; фенол, ожиженный; фосфорная кислота; полоксамер 188; полиэтиленгликоль 3350; полиглактин; полисорбат 20; полисорбат 80; фосфат калия, двухосновный; фосфат калия, одноосновный; повидон K17; повидоны; пропиленгликоль; пропилпарабен; протамина сульфат; ацетат натрия; ацетат натрия безводный; бикарбонат натрия; бисульфит натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; метабисульфит натрия; фосфат натрия; фосфат натрия дигидрат; фосфат натрия, двухосновный; фосфат натрия, двухосновный, безводный; фосфат натрия, двухосновный, дигидрат; фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат; фосфат натрия, одноосновный; фосфат натрия, одноосновный, безводный; фосфат натрия, одноосновный, дигидрат; фосфат натрия, одноосновный, моногидрат; сульфит натрия; тиогликолят натрия; стеариновая кислота; сахароза; тимеросал; трометамин; цинк; ацетат цинка; карбонат цинка; хлорид цинка; оксид цинка Сублингвальный спирт, дегидратированный Субмукозальный уксусная кислота; эдетовая кислота; маннит; азот; ацетат натрия; хлорид натрия; гидроксид натрия; метабисульфит натрия местный альфа-терпинеол; альфа-токоферол; альфа-токоферола ацетат, DL-; альфа-токоферол, DL-; 1,2,6-гексантриол; 1-o-толилбигуанид; 2-этил-1,6-гександиол; уксусная кислота; ацетон; ацетилированные ланолиновые спирты; сополимер акрилатов; лейкопластырь; спирт; спирт, дегидратированный; спирт, денатурированный; спирт, разбавленный; соединение бетаина и сульфокислоты алкиламмония; алкиларилсульфонат натрия; аллантоин; миндальное масло; ацетат алюминия; хлоргидроксиаллантоинат алюминия; гидроксид алюминия; гидроксид алюминия - сахароза, гидратированная; гель гидроксида алюминия; гель гидроксида алюминия F 500; гель гидроксида алюминия F 5000; моностеарат алюминия; оксид алюминия; силикат алюминия; крахмал-октенилсукцинат алюминия; стеарат алюминия; сульфат алюминия, безводный; amerchol c; amerchol-cab; аминометилпропанол; раствор аммиака; раствор аммиака, концентрированный; гидроксид аммония; лаурилсульфат аммония; ноноксинол-4-сульфат аммония; аммониевая соль этоксилата C12-C15 линейного первичного спирта; аммоникс; амфотерный-2; амфотерный-9; лимонная кислота, безводная; цитрат тринатрия, безводный; Anoxid Sbn; пеногаситель; сложные эфиры масла абрикосовых косточек и ПЭГ-6; аквафор; арлацел; аскорбиновая кислота; аскорбилпальмитат; пчелиный воск; пчелиный воск, синтетический; бегенет-10; бентонит; бензалкония хлорид; бензойная кислота; бензиловый спирт; бетадекс; борная кислота; бутан; бутиловый спирт; бутиловый эфир сополимера винилметилового эфира/малеинового ангидрида (ММ 125000); бутилстеарат; бутилированный гидроксианизол; бутилированный гидрокситолуол; бутиленгликоль; бутилпарабен; C20-40 парет-24; хлорид кальция; гидроксид кальция; канадский бальзам; каприловый/каприновый триглицерид; каприловый/каприновый/стеариновый триглицерид; каптан; карамель; карбомер 1342; карбомер 1382; карбомер 934; карбомер 934p; карбомер 940; карбомер 941; карбомер 980; карбомер 981; гомополимер карбомера, тип B (сшитый аллил-пентаэритрит); гомополимер карбомера, тип C (сшитый аллил-пентаэритрит); карбоксивиниловый сополимер; карбоксиметилцеллюлоза; натрий-карбоксиметилцеллюлоза; карбоксиполиметилен; каррагенан; каррагенановая соль; касторовое масло; американское можжевеловое масло; целлюлоза; Cerasynt-Se; церезин; цетеарет-12; цетеарет-15; цетеарет-30; цетеариловый спирт/цетеарет-20; цетеарил-этилгексаноат; цетет-10; цетет-2; цетет-20; цетет-23; цетостеариловый спирт; цетримония хлорид; цетиловый спирт; воск сложных цетиловых эфиров; цетилпальмитат; хлорбутанол; хлоркрезол; хлороксиленол; холестерин; холет-24; лимонная кислота; лимонная кислота, моногидрат; эфирсульфат кокамида; кокаминоксид; коко-бетаин; коко-диэтаноламид; коко-моноэтаноламид; масло какаый; коко-глицериды; кокосовое масло; кокоилкаприлокапрат; коллаген; окрашивающая суспензия; кремовая основа; креатинин; кросповидон; циклометикон; циклометикон/диметикон-сополиол; D&C красный № 28; D&C красный № 33; D&C красный № 36; D&C красный № 39; D&C желтый № 10; децилметилсульфоксид; воск dehydag sx; дегидроуксусная кислота; Dehymuls E; денатония бензоат; декстрин; диазолидинилмочевина; дихлорбензиловый спирт; дихлордифторметан; дихлортетрафторэтан; диэтаноламин; диэтилсебацинат; моноэтиловый эфир диэтиленгликоля; дигидроксиалюминия аминоацетат; диизопропаноламин; диизопропиладипинат; диизопропилдилинолеат; диметикон 350; диметикон-сополиол; диметикон, медицинская жидкость 360; диметилизосорбид; диметилсульфоксид; диносеб, аммониевая соль; кокоамфодиацетат динатрия; лауретсульфосукцинат динатрия; лаурилсульфосукцинат динатрия; гидантоин; докозанол; докузат натрия; эдетат динатрия; эдетат натрия; эдетовая кислота; энтсуфон; энтсуфон натрия; эпитетрациклина гидрохлорид; букет духов 9200; этилацетат; этилцеллюлоза; этиленгликоль; этилендиамин; этилендиамина дигидрохлорид; этилгексилгидроксистеарат; этилпарабен; сложный эфир пентаэритрита и жирной кислоты; жирные кислоты; цитрат жирного спирта; FD&C синий № 1; FD&C красный № 4; FD&C красный № 40; FD&C желтый № 10 (исключен из списка); FD&C желтый № 5; FD&C желтый № 6; оксид железа (III); вкусовая добавка Rhodia Pharmaceutical № Rf 451; формальдегид; формальдегид, раствор; фракционированное кокосовое масло; ароматизатор 3949-5; ароматизатор 520a; ароматизатор 6.007; ароматизатор 91-122; ароматизатор 9128-Y; ароматизатор 93498g; ароматизатор сосновый бальзам № 5124; ароматизатор букет 10328; ароматизатор Chemoderm 6401-B; ароматизатор Chemoderm 6411; ароматизатор сливки № 73457; ароматизатор Cs-28197; ароматизатор Felton 066m; ароматизатор Firmenich 47373; ароматизатор Givaudan Ess 9090/1c; ароматизатор H-6540; ароматизатор травяной 10396; ароматизатор Nj-1085; ароматизатор P O Fl-147; ароматизатор Pa 52805; ароматизатор Pera Derm D; ароматизатор Rbd-9819; ароматизатор Shaw Mudge U-7776; ароматизатор Tf 044078; ароматизатор Ungerer жимолость K 2771; ароматизатор Ungerer N5195; желатин; глюконолактон; глицерин; глицерилцитрат; глицерилизостеарат; глицерилмоностеарат; глицерилолеат; глицерилолеат/пропиленгликоль; глицерилпальмитат; глицерилрицинолеат; глицерилстеарат; глицерилстеарат - лаурет-23; глицерилстеарат/ПЭГ-100 стеарат; глицерилстеарат-стеарамидоэтил-диэтиламин; гликольдистеарат; гликольстеарат; гуаровая камедь; кондиционер для волос (18n195-1m); гексиленгликоль; полиэтилен высокой плотности; гиалуронат натрия; углеводородный гель, пластифицированный; хлористоводородная кислота; хлористоводородная кислота, разбавленная; пероксид водорода; гидрированное касторовое масло; гидрированное пальмовое/паломоядровое масло - ПЭГ-6 сложные эфиры; гидроксиэтилцеллюлоза; гидроксиметилцеллюлоза; гидроксиоктакозанил-гидроксистеарат; гидроксипропилцеллюлоза; гипромеллоза; имидомочевина; экстракт ирландского мха; изобутан; изоцетет-20; изооктилакрилат; изопропиловый спирт; изопропилизостеарат; изопропилмиристат; изопропилмиристат - миристиловый спирт; изопропиловый спирт; изопропилстеарат; изостеариновая кислота; изостеариловый спирт; Jelene; каолин; Kathon Cg; Kathon Cg II; лактат; молочная кислота; молочная кислота, DL-; ланет; ланолин; ланолиновый спирт - минеральное масло; ланолиновые спирты; ланолин безводный; ланолиновые холестерины; ланолин, этоксилированный; ланолин, гидрированный; лаураминоксид; лаурдимония гидролизованный животный коллаген; лауретсульфат; лаурет-2; лаурет-23; лаурет-4; диэтаноламид лауриновой кислоты; диэтаноламид лауриновой-миристиновой кислоты; лаурилсульфат; цветочные головки лаванды узколистной; лецитин; лецитин неотбеленный; лимонное масло; светлое минеральное масло; светлое минеральное масло (85 ssu); лимонен, (+/-)-; липокол SC-15; силикат магния-алюминия; гидрат силиката магния-алюминия; нитрат магния; стеарат магния; маннит; мапрофикс; медицинский пеногаситель, эмульсия A-F; ментол; метилглюцет-10; метилглюцет-20; метилглюцет-20 сесквистеарат; метилглюкозы сесквистеарат; метилсалицилат; метилстеарат; метилцеллюлоза; метилхлоризотиазолинон; метилизотиазолинон; метилпарабен; микрокристаллический воск; минеральное масло; моно- и диглицериды; моностеарилцитрат; полистериновый экстракт; миристиловый спирт; миристиллактат; ниацинамид; азотная кислота; азот; ноноксинол-йод; ноноксинол-15; ноноксинол-9; овсяная крупа; сополимер октадецен-1/малеиновой кислоты; октоксинол-1; октоксинол-9; октилдодеканол; олеиновая кислота; олет-10/олет-5; олет-2; олет-20; олеиловый спирт; олеилолеат; оливковое масло; пальмитаминоксид; парабены; парафин; парафин, белый мягкий; парфюмерный крем 45/3; арахисовое масло; арахисовое масло, рафинированное; пектин; ПЭГ 6-32 стеарат/гликольстеарат; ПЭГ-100 стеарат; ПЭГ-12 глицериллаурат; ПЭГ-120 глицерилстеарат; ПЭГ-120 метилглюкозы диолеат; ПЭГ-15 кокамин; ПЭГ-150 дистеарат; ПЭГ-2 стеарат; сополимер метилового эфира ПЭГ-22/додецилгликоля; ПЭГ-25 пропиленгликольстеарат; ПЭГ-4 дилаурат; ПЭГ-4 лаурат; сополимер ПЭГ-45/додецилгликоля; ПЭГ-5 олеат; ПЭГ-50 стеарат; ПЭГ-54 гидрированное касторовое масло; ПЭГ-6 изостеарат; ПЭГ-60 гидрированное касторовое масло; ПЭГ-7 метиловый эфир; ПЭГ-75 ланолин; ПЭГ-8 лаурат; ПЭГ-8 стеарат; ПЭГоксол 7 стеарат; пентаэритрита кокоат; масло перечной мяты; духи 25677; букет духов; духи E-1991; духи Gd 5604; духи Tana 90/42 Scba; духи W-1952-1; петролатум; петролатум, белый; нефтяные дистилляты; фенонип; феноксиэтанол; фенилртути ацетат; фосфорная кислота; эфирное масло хвои (Pinus Sylvestris); plastibase-50w; полидрония хлорид; полоксамер 124; полоксамер 181; полоксамер 182; полоксамер 188; полоксамер 237; полоксамер 407; поликарбофил; полиэтиленгликоль 1000; полиэтиленгликоль 1450; полиэтиленгликоль 1500; полиэтиленгликоль 1540; полиэтиленгликоль 200; полиэтиленгликоль 300; полиэтиленгликоль 300-1600; полиэтиленгликоль 3350; полиэтиленгликоль 400; полиэтиленгликоль 4000; полиэтиленгликоль 540; полиэтиленгликоль 600; полиэтиленгликоль 6000; полиэтиленгликоль 8000; полиэтиленгликоль 900; полигидроксиэтилметакрилат; полиизобутилен; полиизобутилен (ММ 1100000); полиоксиэтилен - полиоксипропилен 1800; полиоксиэтиленовые спирты; сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилена; полиоксиэтилен-пропилен; полиоксил-20 цетостеариловый эфир; полиоксил-40 гидрированное касторовое масло; полиоксил-40 стеарат; полиоксил-400 стеарат; полиоксил-6 и полиоксил-32 пальмитостеарат; полиоксил-дистеарат; полиоксил-глицерилстеарат; полиоксил-ланолин; полиоксил-стеарат; полипропилен; поликватерний-10; полисорбат 20; полисорбат 40; полисорбат 60; полисорбат 65; полисорбат 80; поливиниловый спирт; поташ; цитрат калия; гидроксид калия; калиевое мыло; сорбат калия; сополимер повидона и акрилата; гидрогель повидона; повидон K90; сополимер повидона/эйкозена; повидоны; сополимер ППГ-12/SMDI; ППГ-15 стеариловый эфир; дистеарат эфира метилглюкозы и ППГ-20; ППГ-26 олеат; продукт wat; промульген D; промульген G; пропан; пропеллент A-46; пропилгаллат; пропиленкарбонат; пропиленгликоль; пропиленгликольдиацетат; пропиленгликольдикаприлат; пропиленгликольмонопальмитостеарат; пропиленгликольпальмитостеарат; пропиленгликольрицинолеат; пропиленгликоль/диазолидинилмочевина/метилпарабен/пропилпарабен; пропилпарабен; белковый гидролизат; кватерний-15; кватерний-15 цис-форма; кватерний-52; сахарин; сахарин натрия; сафлоровое масло; Sd спирт 3a; Sd спирт 40; Sd спирт 40-2; Sd спирт 40b; Sepineo P 600; масло ши; кремний; диоксид кремния; силикон; силиконовый адгезив Bio-Psa Q7-4201; силиконовый адгезив Bio-Psa Q7-4301; силиконовая эмульсия; симетикон; симетиконовая эмульсия; Sipon Ls 20np; ацетат натрия; ацетат натрия безводный; алкилсульфат натрия; бензоат натрия; бисульфит натрия; борат натрия; цетостеарилсульфат натрия; хлорид натрия; цитрат натрия; кокоилсаркозинат натрия; додецилбензолсульфонат натрия; формальдегид-сульфоксилат натрия; гидроксид натрия; йодид натрия; лактат натрия; натрия лаурет-2 сульфат; натрия лаурет-3 сульфат; натрия лаурет-5 сульфат; лауроилсаркозинат натрия; лаурилсульфат натрия; лаурилсульфоацетат натрия; метабисульфит натрия; фосфат натрия; фосфат натрия, двухосновный; фосфат натрия, двухосновный, безводный; фосфат натрия, двухосновный, дигидрат; фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат; фосфат натрия, одноосновный; фосфат натрия, одноосновный, безводный; фосфат натрия, одноосновный, дигидрат; фосфат натрия, одноосновный, моногидрат; полиакрилат натрия (ММ 2500000); пирролидон-карбоксилат натрия; сульфит натрия; натрий-сульфосукцинированный ундецикленовый моноалкилоламид; тиосульфат натрия; ксилолсульфонат натрия; Somay 44; сорбиновая кислота; сорбитан; сорбитанизостеарат; сорбитанмонолаурат; сорбитанмоноолеат; сорбитанмонопальмитат; сорбитанмоностеарат; сорбитансесквиолеат; сорбитантристеарат; сорбит; раствор сорбита; соевая мука; соевое масло; масло мяты курчавой; спермацет; сквалан; крахмал; стеаралкония хлорид; стеарамидоэтил-диэтиламин; стеарет-10; стеарет-100; стеарет-2; стеарет-20; стеарет-21; стеарет-40; стеариновая кислота; диэтаноламид стеариновой кислоты; стеарокситриметилсилан; стеартримония гидролизованный животный коллаген; стеариловый спирт; блок-сополимер стирола/изопрена/стирола; сахароза; дистеарат сахарозы; сложные полиэфиры сахарозы; сульфацетамид натрия; серная кислота; Surfactol Qs; тальк; талловое масло; талловые глицериды; винная кислота; тенокс; тенокс-2; трет-бутиловый спирт; трет-бутилгидропероксид; тимеросал; диоксид титана; токоферол; токоферсолан; трихлормонофторметан; тридецет-10; триэтаноламина лаурилсульфат; триглицериды, средней длины цепи; тригидроксистеарин; триланет-4 фосфат; трилаурет-4 фосфат; трицитрат натрия дигидрат; дигидроксиэтилэтилендиаминоацетат тринатрия; тритон X-200; троламин; трометамин; тилоксапол; ундециленовая кислота; растительное масло; растительное масло, гидрированное; вискарин; витамин e; воск, эмульгированный; Wecobee Fs; белый воск; ксантановая камедь; ацетат цинка трансдермальный сополимер акрилатов; сополимер акриловой кислоты и изооктилакрилата; акриловый адгезив788; Adcote 72A103; смола Aerotex 3730; спирт; спирт, дегидратированный; сложный алюминиевый полиэфир; бентонит; бутилированный гидрокситолуол; бутиленгликоль; масляная кислота; каприловый/каприновый триглицерид; карбомер 1342; карбомер 940; карбомер 980; каррагенан; цетилпиридиния хлорид; лимонная кислота; кросповидон; продукт 1-5 Pestr (Matte) 164z компании Daubert; моноэтиловый эфир диэтиленгликоля; диэтилгексилфталат **см. Cder Guidance: Limiting the use of certain phthalates as excipients in Cder-regulated products; диметикон-сополиол; диметикон Mdx4-4210; диметикон, медицинская жидкость 360; сополимер диметиламиноэтилметакрилата - бутилметакрилата - метилметакрилата; дипропиленгликоль; Duro-Tak 280-2516; Duro-Tak 387-2516; Duro-Tak 80-1196; Duro-Tak 87-2070; Duro-Tak 87-2194; Duro-Tak 87-2287; Duro-Tak 87-2296; Duro-Tak 87-2888; Duro-Tak 87-2979; эдетат динатрия; этилацетат; этилолеат; этилцеллюлоза; этиленвинилацетатный сополимер; этилен-пропиленовый сополимер; сложные эфиры жирных кислот; gelva 737; глицерин; глицериллаурат; глицерилолеат; гептан; полиэтилен высокой плотности; хлористоводородная кислота; гидрированный полибутен 635-690; гидроксиэтилцеллюлоза; гидроксипропилцеллюлоза; изопропилмиристат; изопропилпальмитат; лактоза; ланолин безводный; лауриллактат; лецитин; левулиновая кислота; светлое минеральное масло; медицинский адгезив модифицированный S-15; метиловый спирт; метиллаурат; минеральное масло; азот; октисалат; октилдодеканол; олеиновая кислота; олеиловый спирт; олеилолеат; пентадекалактон; петролатум, белый; полакрилин; полиакриловая кислота (ММ 250000); полибутен (ММ 1400); сложный полиэфир; сополимер сложного полиэфира и полиамина; сложный полиэфир Rayon; полиэтилентерефталаты; полиизобутилен; полиизобутилен (ММ 1100000); полиизобутилен (ММ 35000); полиизобутилен 178-236; полиизобутилен 241-294; полиизобутилен 35-39; полиизобутилен низкой молекулярной массы; полиизобутилен средней молекулярной массы; полиизобутилен/полибутеновый адгезив; полипропилен; поливинилацетат; поливиниловый спирт; поливинилхлорид; сополимер поливинилхлорида-поливинилацетата; поливинилпиридин; повидон K29/32; повидоны; пропиленгликоль; пропиленгликольмонолаурат; Ra-2397; Ra-3011; кремний; диоксид кремния, коллоидный; силикон; силиконовый адгезив 4102; силиконовый адгезив 4502; силиконовый адгезив Bio-Psa Q7-4201; силиконовый адгезив Bio-Psa Q7-4301; силикон/сложный полиэфир, полоска пленки; хлорид натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; сорбитанмоноолеат; стеаралкония гекторит/пропиленкарбонат; диоксид титана; триацетин; троламин; трометамин; Union 76 Amsco-Res 6038; вискоза/хлопок трансмукозальный стеарат магния; маннит; бикарбонат калия; натрия крахмалгликолят В мочеточник бензиловый спирт; диатризоевая кислота; эдетат кальция-динатрия; эдетат динатрия; хлористоводородная кислота; меглумин; метилпарабен; пропилпарабен; цитрат натрия; гидроксид натрия В мочеиспускательный канал диатризоевая кислота; эдетат кальция-динатрия; эдетат динатрия; хлористоводородная кислота; меглумин; метилпарабен; полиэтиленгликоль 1450; пропилпарабен; гидроксид натрия; фосфат натрия, двухосновный, гептагидрат; трометамин вагинальный адипиновая кислота; спирт, денатурированный; аллантоин; лактоза, безводная; сложные эфиры масла абрикосовых косточек и ПЭГ-6; сульфат бария; пчелиный воск; бентонит; бензойная кислота; бензиловый спирт; бутилированный гидроксианизол; бутилированный гидрокситолуол; лактат кальция; карбомер 934; карбомер 934p; целлюлоза, микрокристаллическая; цетет-20; цетостеариловый спирт; цетиловый спирт; воск сложных цетиловых эфиров; цетилпальмитат; холестерин; холет; лимонная кислота; лимонная кислота, моногидрат; кокосовое масло/глицериды пальмоядрового масла, гидрированное; кросповидон; эдетат динатрия; этилцеллюлоза; этилен-винилацетатный сополимер (28% винилацетата); этилен-винилацетатный сополимер (9% винилацетата); жирные спирты; FD&C желтый № 5; желатин; глутаминовая кислота, DL-; глицерин; глицерилизостеарат; глицерилмоностеарат; глицерилстеарат; гуаровая камедь; полиэтилен высокой плотности; полимер гидрогеля; гидрированное пальмовое масло; гипромеллоза 2208 (15000 МПа.с); гипромеллоза; изопропилмиристат; молочная кислота; молочная кислота, DL-; лактоза; лактоза, моногидрат; лактоза, водная; ланолин; ланолин безводный; лецитин; лецитин, соевый; светлое минеральное масло; силикат магния-алюминия; гидрат силиката магния-алюминия; стеарат магния; метилстеарат; метилпарабен; микрокристаллический воск; минеральное масло; азотная кислота; октилдодеканол; арахисовое масло; ПЭГ 6-32 стеарат/гликольстеарат; ПЭГ-100 стеарат; ПЭГ-120 глицерилстеарат; ПЭГ-2 стеарат; ПЭГ-5 олеат; ПЭГоксол 7 стеарат; петролатум, белый; фенилртути ацетат; фосфолипон 90g; фосфорная кислота; пиперазина гексагидрат; поли(диметилсилоксан/метилвинилсилоксан/метилгидросилоксан) с концевым блоком диметилвинила или диметилгидрокси или триметила; поликарбофил; сложный полиэфир; полиэтиленгликоль 1000; полиэтиленгликоль 3350; полиэтиленгликоль 400; полиэтиленгликоль 4000; полиэтиленгликоль 6000; полиэтиленгликоль 8000; полиглицерил-3-олеат; полиглицерил-4-олеат; полиоксил-пальмитат; полисорбат 20; полисорбат 60; полисорбат 80; полиуретан; алюмокалиевые квасцы; гидроксид калия; повидон K29/32; повидоны; промульген D; пропиленгликоль; пропиленгликольмонопальмитостеарат; пропилпарабен; кватерний-15 цис-форма; диоксид кремния; диоксид кремния, коллоидный; силикон; бикарбонат натрия; цитрат натрия; гидроксид натрия; лаурилсульфат натрия; метабисульфит натрия; фосфат натрия, двухосновный, безводный; фосфат натрия, одноосновный, безводный; сорбиновая кислота; сорбитанмоностеарат; сорбит; раствор сорбита; спермацет; 2-этилгексаноат олова (II); крахмал; крахмал 1500, пептизированный; крахмал, кукурузный; стеарамидоэтил-диэтиламин; стеариновая кислота; стеариловый спирт; винная кислота, DL-; трет-бутилгидрохинон; тетрапропил-орто-силикат; троламин; мочевина; растительное масло, гидрированное; Wecobee Fs; белый церезиновый воск; белый воск

Неограничивающие способы введения NAV согласно настоящему изобретению описаны ниже.

Парентеральное введение и введение инъекций

Жидкие лекарственные формы для парентерального введения включают, но не ограничиваются ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и/или эликсиры. В дополнение к активным ингредиентам, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбита, а также их смеси. Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции могут содержать адъюванты, такие как увлажняющие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и/или ароматизаторы. В некоторых вариантах реализации для парентерального введения композиции смешивают с солюбилизирующими агентами, такими как CREMOPHOR^®, спирты, масла, модифицированные масла, гликоли, полисорбаты, циклокстрины, полимеры и/или их комбинации.

Фармацевтическая композиция для парентерального введения может содержать по меньшей мере один неактивный ингредиент. Любой или ни один из используемых неактивных ингредиентов может быть одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA). Неисчерпывающий список неактивных ингредиентов для применения в фармацевтических композициях для парентерального введения включает хлористоводородную кислоту, маннит, азот, ацетат натрия, хлорид натрия и гидроксид натрия.

Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники с применением подходящих диспергирующих агентов, увлажняющих агентов и/или суспендирующих агентов. Стерильные препараты для инъекций могут представлять собой стерильные растворы, суспензии и/или эмульсии для инъекций в нетоксичных, парентерально приемлемых разбавителях и/или растворителях, например, такие как раствор в 1,3-бутандиоле. Приемлемые носители и растворители, которые могут быть использованы, включают воду, раствор Рингера, раствор хлорида натрия фармакопеи США и изотонический раствор хлорида натрия. Стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью может быть использовано любое очищенное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. При получении препаратов для инъекций могут быть использованы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Стерильная лекарственная форма может также содержать адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты.

Композиции для инъекций могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через фильтр, удерживающий бактерии, и/или путем введения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед использованием.

Лекарственные формы для инъекций могут быть предназначены для непосредственной инъекции в область ткани, органа и/или организма субъекта. В качестве неограничивающего примера, в ткань, область и/или организм субъекта может быть непосредственно введена инъекция лекарственной формы посредством интрамиокардиальной инъекции в ишемической области. (См., например, Zangi et al. Nature Biotechnology 2013; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

Для пролонгирования действия активного ингредиента зачастую необходимо замедлить абсорбцию активного ингредиента из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала со слабой растворимостью в воде. В этом случае скорость абсорбции лекарства будет зависеть от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В альтернативном варианте замедление абсорбции парентерального введенной лекарственной формы может быть достигнуто посредством растворения или суспендирования лекарства в масляном носителе. Инъекционные формы депо готовят путем формирования микроинкапсулированных матриц лекарства в биологически разлагаемых полимерах, например, полилактиде-полигликолиде. В зависимости от соотношения лекарства и полимера, а также от природы конкретного используемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения лекарства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Композиции депо для инъекций получают включением лекарства в липосомы или микроэмульсии, которые являются совместимыми с тканями организма.

Ректальное и вагинальное введение

Композиции для ректального или вагинального (например, трансвагинального) введения обычно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены смешиванием композиций с подходящими нераздражающими вспомогательными веществами, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, таким образом, плавятся в прямой кишке или вагинальной полости с высвобождением активного ингредиента.

В качестве неограничивающего примера, лекарственные формы для ректального и/или вагинального введения могут быть получены смешиванием лекарства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, плавится в прямой кишке и/или влагалище с высвобождением лекарства. Такие материалы включают масло какао и полиэтиленгликоли.

Фармацевтическая композиция для ректального введения может содержать по меньшей мере один неактивный ингредиент. Любой или ни один из используемых неактивных ингредиентов может быть одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA). Неисчерпывающий перечень неактивных ингредиентов для применения в фармацевтических композициях для ректального введения включают спирт, дегидратированный спирт, основный ацетат алюминия, безводную лимонную кислоту, анисовое масло, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, перуанский бальзам, бензойную кислоту, бензиловый спирт, основный галлат висмута, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, бутилпарабен, карамель, карбомер 934, карбомер 934p, карбоксиполиметилен, Cerasynt-Se, цетиловый спирт, масло какао, гидрированное кокосовое масло, гидрированные глицериды кокосового масла/пальмоядрового масла, экстракт семян колы блестящей, D&C желтый № 10; дихлордифторметан, дихлортетрафторэтан, диметилдиоктадециламмония бентонит, эдетат кальция-динатрия, эдетат динатрия, эдетовую кислоту; эпилактозу, этилендиамин, жир пищевой, твердый жир; FD&C синий № 1; FD&C зеленый № 3; FD&C желтый № 6, вкусовую добавку инжир 827118; вкусовую добавку малина pfc-8407, фруктозу, галактозу, глицерин, глицерилпальмитат, глицерилстеарат, глицерилстеарат/ПЭГ стеарат, глицерилстеарат/ПЭГ-40 стеарат, глицин, углеводород, хлористоводородную кислоту, гидрированное пальмовое масло, гипромеллозу, лактозу, ланолин, лецитин, светлое минеральное масло, силикат магния-алюминия, гидрат силиката магния-алюминия, метилпарабен, азот, пальмоядровое масло, парафин, петролатум белый, полиэтиленгликоль 1000, полиэтиленгликоль 1540, полиэтиленгликоль 3350, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 6000, полиэтиленгликоль 8000, полисорбат 60, полисорбат 80, ацетат калия, метабисульфит калия, пропиленгликоль, пропилпарабен, сахарин натрия, сахарин натрия безводный, диоксид кремния коллоидный, симетикон, бензоат натрия, карбонат натрия, хлорид натрия, цитрат натрия, гидроксид натрия, метабисульфит натрия, сорбитанмоноолеат, сорбитансесквиолеат, сорбит, раствор сорбита, крахмал, стеарет-10, стеарет-40, сахарозу, D-тагатозу, DL-винную кислоту, троламин, трометамин, гидрированные глицериды растительного масла, гидрированное растительное масло, эмульгированный воск, белый воск, ксантановую камедь и оксид цинка.

Фармацевтическая композиция для вагинального введения может содержать по меньшей мере один неактивный ингредиент. Любой или ни один из используемых неактивных ингредиентов может быть одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA). Неисчерпывающий перечень неактивных ингредиентов для применения в фармацевтических композициях для вагинального введения включает адипиновую кислоту, спирт денатурированный, аллантоин, безводную лактозу, сложные эфиры масла абрикосовых косточек и ПЭГ-6, сульфат бария, пчелиный воск, бентонит, бензойную кислоту, бензиловый спирт, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, лактат кальция, карбомер 934, карбомер 934p, микрокристаллическую целлюлозу, цетет-20, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, воск сложных цетиловых эфиров, цетилпальмитат, холестерин, холет, лимонную кислоту, моногидрат лимонной кислоты, гидрированные глицериды кокосового масла/пальмоядрового масла, кросповидон, эдетат динатрия, этилцеллюлозу, этилен-винилацетатный сополимер (28% винилацетата), этилен-винилацетатный сополимер (9% винилацетата), жирные спирты, FD&C желтый № 5, желатин, DL-глутаминовую кислоту, глицерин, глицерилизостеарат, глицерилмоностеарат, глицерилстеарат, гуаровую камедь, полиэтилен высокой плотности, полимер гидрогеля, гидрированное пальмовое масло, гипромеллозу 2208 (15000 МПа.с), гипромеллозу, изопропилмиристат, молочную кислоту, DL-молочную кислоту, лактозу, моногидрат лактозы, водную лактозу, ланолин, ланолин безводный, лецитин, лецитин соевый, светлое минеральное масло, силикат магния-алюминия, гидрат силиката магния-алюминия, стеарат магния, метилстеарат, метилпарабен, микрокристаллический воск, минеральное масло, азотную кислоту, октилдодеканол, арахисовое масло, ПЭГ 6-32 стеарат/гликольстеарат, ПЭГ-100 стеарат, ПЭГ-120 глицерилстеарат, ПЭГ-2 стеарат, ПЭГ-5 олеат, ПЭГоксол 7 стеарат, петролатум белый, фенилртути ацетат, фосфолипон 90g, фосфорную кислоту, пиперазина гексагидрат, поли(диметилсилоксан/метилвинилсилоксан/метилгидросилоксан) с концевым блоком диметилвинила или диметилгидрокси или триметила, поликарбофил, сложный полиэфир, полиэтиленгликоль 1000, полиэтиленгликоль 3350, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 6000, полиэтиленгликоль 8000, полиглицерил-3-олеат, полиглицерил-4-олеат, полиоксил-пальмитат, полисорбат 20, полисорбат 60, полисорбат 80, полиуретан, алюмокалиевые квасцы, гидроксид калия, повидон K29/32, повидоны, промульген D, пропиленгликоль, пропиленгликольмонопальмитостеарат, пропилпарабен, кватерний-15 цис-форма, диоксид кремния, диоксид кремния коллоидный, силикон, бикарбонат натрия, цитрат натрия, гидроксид натрия, лаурилсульфат натрия, метабисульфит натрия, фосфат натрия двухосновный безводный, фосфат натрия одноосновный безводный, сорбиновую кислоту, сорбитанмоностеарат, сорбит, раствор сорбита, спермацет, 2-этилгексаноат олова (II), крахмал, крахмал 1500 пептизированный, крахмал кукурузный, стеарамидоэтил-диэтиламин, стеариновую кислоту, стеариловый спирт, DL-винную кислоту, трет-бутилгидрохинон, тетрапропил-орто-силикат, троламин, мочевину, растительное масло гидрированное, Wecobee Fs, белый церезиновый воск и белый воск.

Пероральное введение

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваясь этим, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и/или эликсиры. В дополнение к активным ингредиентам, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители и/или вспомогательные вещества, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбита, а также их смеси. Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции могут содержать адъюванты, такие как увлажняющие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и/или ароматизаторы. В некоторых вариантах реализации для парентерального введения композиции смешивают с солюбилизирующими агентами, такими как CREMOPHOR^®, спирты, масла, модифицированные масла, гликоли, полисорбаты, циклокстрины, полимеры и/или их комбинации.

Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, например, с глицерином, пропиленгликолем, сорбитом, глюкозой или сахарозой. Такие препараты также могут содержать успокоительное средство, консервант и ароматизаторы и красители. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Суспензия может быть получена в соответствии с известными в данной области техники способами, с применением подходящих диспрегирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, упомянутых выше. Кроме того, стерильный инъекционный препарат может представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в форме раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно применять, - вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида. Кроме того, стерильные нелетучие масла широко используются в качестве растворителя или среды суспендирования. С этой целью может быть использовано любое очищенное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в таких инъекционных препаратах используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Суспензии для пероральной дозы могут содержать активные материалы в смеси со вспомогательными веществами, подходящими для получения водных суспензий. Такие вспомогательные вещества могут представлять собой суспендирующие агенты, в качестве неограничивающего примера суспендирующих агентов можно перечислить натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрия альгинат, поливинилпирролидон, трагакант и гуммиарабик; диспергирующие или смачивающие агенты, могут представлять собой природный фосфатид, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат; или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанолом, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбита, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например, моноолеат полиэтиленсорбитана. Водные суспензии также могут содержать один или более консервантов, например, этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более окрашивающих агентов, одну или более вкусовых добавок и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

Масляные суспензии для пероральных доз могут быть получены суспендированием активных ингредиентов в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Могут быть добавлены подсластители и вкусовые добавки для обеспечения приятного вкуса композиции для перорального применения. Эти композиции могут быть законсервированы путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Пероральная лекарственная форма также может быть представлена в форме эмульсий типа "масло в воде". Масляная фаза может представлять собой растительное масло или минеральное масло, или их смеси. Подходящие эмульгирующие агенты могут быть природными камедями, например, гуммиарабиком или трагакантовой камедью, природными фосфатидами, например, лецитином соевых бобов, и сложными эфирами или неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например, сорбитмоноолеатом, и продуктами конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбит-моноолеатом. Эмульсии могут также содержать подсластители и вкусовые добавки.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный ингредиент смешан с по меньшей мере одним инертным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или с наполнителями или сухими разбавителями (например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота), связующими агентами (например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик), увлажнителями (например, глицерин), агентами для улучшения распадаемости таблеток (например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия), замедлителями растворения (например, парафин), ускорителями абсорбции (например, четвертичные аммониевые соединения), смачивающими агентами (например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат), абсорбентами (например, каолин и бентонитовая глина), и смазывающими веществами (например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия), и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также может содержать буферные агенты. Твердые лекарственные формы также могут растворяться сразу после приведения в контакт с жидкостью, такой как, но не ограничиваясь ими, слюна и желчь.

Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более таких агентов как подсластители, вкусовые добавки, красители или консерванты для получения фармацевтически простых и приятных на вкус композиций.

Твердые лекарственные формы могут быть без покрытия или могут быть покрыты известными способами. В некоторых случаях такие покрытия могут быть получены известными способами для отсрочки разложения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте для обеспечения тем самым устойчивого действия в течение более продолжительного периода. Например, может быть использовано вещество для задержки высвобождения, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.

Лекарственные формы для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или с масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Лекарственные формы для пероральной доставки также могут быть жевательными или могут быть пригодными для рассасывания (например, в форме пастилок). Жевательные лекарственные формы могут представлять собой лекарственные формы с устойчивым высвобождением, такие как, но не ограничиваясь ими, композиции с устойчивым высвобождением, описанные в международной публикации № WO2013082470 и в публикации США № US20130142876, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Жевательные лекарственные формы могут содержать амфипатические липиды, такие как, но не ограничиваясь ими, описаны в международной публикации № WO2013082470 и в публикации США № US20130142876, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Местное или трансдермальное введение

Как описано в настоящем документе, композиции, содержащие NAV согласно настоящему изобретению, могут быть составлены для трансдермального введения. Кожа может быть идеальным сайтом-мишенью для доставки, поскольку она легко доступна. Генная экспрессия может быть ограничена не только кожей, потенциально препятствующей неспецифической токсичности, но и определенными слоями и типами клеток в коже.

Место кожной экспрессии доставленных композиций зависит от способа доставки нуклеиновой кислоты. Для доставки NAV в кожу обычно рассматривают два способа: (ii) интрадермальная инъекция; и (iii) системная доставка (например, для лечения дерматологических заболеваний, которые поражают кожные и внекожные области). NAV могут быть доставлены в кожу несколькими различными способами, известными в данной области техники. После доставки нуклеиновой кислоты генные продукты обнаруживают во множестве различных типов клеток кожи, включая, но не ограничиваясь ими, базальные кератиноциты, клетки сальных желез, дермальные фибробласты и дермальные макрофаги.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения представлены композиции NAV для доставки посредством более чем одной инъекцией.

В одном из вариантов реализации, перед трансдермальным введением, по меньшей мере одна область ткани, такой как кожа, может быть подвергнута действию устройства и/или раствора, который может увеличивать проницаемость. В одном из вариантов реализации ткань может быть подвержена действию абразивного устройства для увеличения проницаемости кожи (см. публикацию патента США № 20080275468, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). В другом варианте реализации ткань может быть подвержена действию ультразвукового устройства. Ультразвуковое устройство может включать, но не ограничивается ими, устройства, описанные в публикации патента США № 20040236268 и в патентах США № 6491657 и 6234990, полное содержание каждого из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). Способы усиления проницаемости ткани описаны в публикациях США № 20040171980 и 20040236268 и в патенте США № 6190315; полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки).

В одном из вариантов реализации указанное устройство может быть использовано для увеличения проницаемости ткани перед доставкой лекарственных форм модифицированных мРНК, описанных в настоящем документе. Проницаемость кожи может быть измерена способами, известными в данной области техники и/или описанными в патенте США № 6190315, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. В качестве неограничивающего примера, лекарственная форма модифицированной мРНК может быть доставлена с помощью способов доставки лекарств, описанных в патенте США № 6190315, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

В другом неограничивающем примере ткань может быть обработана эвтектической кремом в виде смеси местных анестетиков (EMLA) до, во время и/или после обработки ткани посредством устройства, которое может увеличивать проницаемость. В публикации Katz et al. (Anesth Analg (2004); 98:371-76; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки) показано, что применение крема EMLA в комбинации с низкой энергией, наступление поверхностного обезболивания кожи наблюдали уже через 5 минут после предварительной обработки низкоэнергетическим ультразвуком.

В одном из вариантов реализации на ткань могут быть нанесены энхансеры до, во время и/или после обработки ткани для увеличения ее проницаемости. Энхансеры включают, но не ограничиваются ими, энхансеры переноса, физические энхансеры и кавитационные энхансеры. Неограничивающие примеры энхансеров описаны в патенте США № 6190315, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации указанное устройство может быть использовано для увеличения проницаемости ткани до доставки лекарственных форм NAV, описанных в настоящем документе, которые могут дополнительно содержать вещество, которое вызывает иммунный ответ. В другом неограничивающем примере, лекарственная форма, содержащая вещество для инициации иммунного ответа, может быть доставлена способами, описанными в публикациях США № 20040171980 и 20040236268, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Лекарственные формы для трансдермального введения композиции могут включать мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляционные препараты и/или пластыри. В целом, активный ингредиент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом и/или любыми необходимыми консервантами и/или буферами, которые могут потребоваться.

Кроме того, настоящее изобретение предусматривает применение трансдермальных пластырей, которые зачастую имеют дополнительное преимущество контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены, например, путем растворения и/или диспергирования соединения в соответствующей среде. В качестве альтернативного или дополнительного варианта, скорость можно контролировать с помощью контролирующей скоростью мембраны и/или посредством диспергирования соединения в полимерной матрице и/или геле.

Фармацевтическая композиция NAV для трансдермального введения может содержать по меньшей мере один неактивный ингредиент. Любой или ни один из используемых неактивных ингредиентов может быть одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA). Неисчерпывающий перечень неактивных ингредиентов для применения в фармацевтических композициях для трансдермального введения включает сополимер акрилатов, сополимер акриловой кислоты и изооктилакрилата, акриловый адгезив788, Adcote 72A103, смола Aerotex 3730, спирт, спирт дегидратированный, сложный алюминиевый полиэфир, бентонит, бутилированный гидрокситолуол, бутиленгликоль, масляную кислоту, каприловый/каприновый триглицерид, карбомер 1342, карбомер 940, карбомер 980, каррагенан, цетилпиридиния хлорид, лимонную кислоту, кросповидон, продукт 1-5 Pestr (Matte) 164z компании Daubert, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диэтилгексилфталат, диметикон-сополиол, диметикон Mdx4-4210, диметикон, медицинскую жидкость 360, сополимер диметиламиноэтилметакрилата - бутилметакрилата - метилметакрилата, дипропиленгликоль, Duro-Tak 280-2516, Duro-Tak 387-2516, Duro-Tak 80-1196, Duro-Tak 87-2070, Duro-Tak 87-2194, Duro-Tak 87-2287, Duro-Tak 87-2296, Duro-Tak 87-2888, Duro-Tak 87-2979, эдетат динатрия, этилацетат, этилолеат, этилцеллюлозу, этиленвинилацетатный сополимер, этилен-пропиленовый сополимер, сложные эфиры жирных кислот, gelva 737, глицерин, глицериллаурат, глицерилолеат, гептан, полиэтилен высокой плотности, хлористоводородную кислоту, гидрированный полибутен 635-690, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, лактозу, ланолин безводный, лауриллактат, лецитин, левулиновую кислоту, светлое минеральное масло, медицинский адгезив модифицированный S-15, метиловый спирт, метиллаурат, минеральное масло, азот, октисалат, октилдодеканол, олеиновую кислоту, олеиловый спирт, олеилолеат, пентадекалактон, петролатум белый, полакрилин, полиакриловую кислоту (ММ 250000), полибутен (ММ 1400), сложный полиэфир, сополимер сложного полиэфира и полиамина, сложный полиэфир Rayon, полиэтилентерефталаты, полиизобутилен, полиизобутилен (ММ 1100000), полиизобутилен (ММ 35000), полиизобутилен 178-236, полиизобутилен 241-294, полиизобутилен 35-39, полиизобутилен низкой молекулярной массы, полиизобутилен средней молекулярной массы, полиизобутилен/полибутеновый адгезив, полипропилен, поливинилацетат, поливиниловый спирт, поливинилхлорид, сополимер поливинилхлорида-поливинилацетата, поливинилпиридин, повидон K29/32, повидоны, пропиленгликоль, пропиленгликольмонолаурат, Ra-2397, Ra-3011, кремний, диоксид кремния коллоидный, силикон, силиконовый адгезив 4102, силиконовый адгезив 4502, силиконовый адгезив Bio-Psa Q7-4201, силиконовый адгезив Bio-Psa Q7-4301, полоску пленки из силикона/сложного полиэфира, хлорид натрия, цитрат натрия, гидроксид натрия, сорбитанмоноолеат, стеаралкония гекторит/пропиленкарбонат, диоксид титана, триацетин, троламин, трометамин, Union 76 Amsco-Res 6038 и вискозу/хлопок.

Фармацевтическая композиция NAV для интрадермального введения может содержать по меньшей мере один неактивный ингредиент. Любой или ни один из используемых неактивных ингредиентов может быть одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA). Неисчерпывающий список неактивных ингредиентов для применения в фармацевтических композициях для интрадермального введения включает хлорид бензалкония, бензиловый спирт, карбоксиметилцеллюлозу натрия, креатинин, эдетат динатрия, глицерин, хлористоводородную кислоту, мета-крезол, метилпарабен, фенол, полисорбат 80, сульфат протамина, ацетат натрия, бисульфит натрия, хлорид натрия, гидроксид натрия, фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия, гептагидрат двухосновного фосфата натрия, безводный одноосновный фосфат натрия и хлорид цинка.

Введение в форме депо

Как описано в настоящем документе, в некоторых вариантах реализации композиция составлена в форме депо для пролонгированного высвобождения. В целом, для введения предназначен определенный орган или ткань ("ткань-мишень").

В некоторых аспектах настоящего изобретения NAV пространственно удерживаются в пределах или в непосредственной близости ткани-мишени. В настоящем документе представлен способ обеспечения композиции в ткани-мишени млекопитающего субъекта посредством приведения в контакт ткани-мишени (которая содержит одну или более клеток-мишеней) с композицией в таких условиях, что указанная композиция, в частности, компонент(-ы) нуклеиновой кислоты композиции, по существу удерживается в ткани-мишени, что означает, что по меньшей мере 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,9, 99,99 или более 99,99% композиции удерживается в ткани-мишени. Преимущественно, удерживание определяют посредством измерения количества нуклеиновой кислоты, присутствующей в композиции, которая входит в одну или более клеток-мишеней. Например, по меньшей мере 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,9, 99,99 или более 99,99% нуклеиновых кислот, введенных субъекту, присутствуют внутри клетки в течение определенного периода времени после введения. Например, внутримышечную инъекцию млекопитающему субъекту осуществляют с применением водной композиции, содержащей рибонуклеиновую кислоту и реагент трансфекции, и удерживание композиции определяют посредством измерения количества рибонуклеиновой кислоты, присутствующей в мышечных клетках.

Аспекты настоящего изобретения относятся к способам обеспечения композиции в ткани-мишени млекопитающего субъекта посредством приведения в контакт ткани-мишени (содержащей одну или более клеток-мишеней) с композицией в таких условиях, что указанная композиция по существу удерживается в ткани-мишени. Композиция содержит эффективное количество полинуклеотидов, так что рассматриваемый полипептид вырабатывается по меньшей мере в одной клетке-мишени. Композиции, в целом, содержат агент проникновения в клетку, хотя предусмотрены также"чистые формы" NAV (такие как нуклеиновые кислоты без агента проникновения в клетку или других агентов), а также фармацевтически приемлемый носитель.

В некоторых случаях количество белка, вырабатываемого клетками в ткани, увеличивается требуемым образом. Предпочтительно, такое увеличение выработки белка пространственно ограничено клетками в ткани-мишени. Таким образом, представлены способы увеличения выработки рассматриваемого белка в ткани млекопитающего субъекта. Представлена композиция, которая содержит полинуклеотиды, характеризующиеся тем, что определено разовое количество композиции для выработки рассматриваемого полипептида в значительном процентном количестве клеток, содержащихся в определенном объеме ткани-мишени.

В некоторых вариантах реализации композиция NAV содержит множество различных полинуклеотидов, где один или более одного из указанных полинуклеотидов кодируют рассматриваемый полипептид. Необязательно, композиция содержит также агент проникновения в клетку, способствующий внутриклеточной доставке композиции. Определение делают на основании дозы композиции, необходимой для выработки рассматриваемого полипептида в существенном процентном количестве клеток, содержащихся в определенном объеме ткани-мишени (в целом, не вызывая существенной выработки рассматриваемого полипептида в ткани, примыкающей к указанному определенному объему, или в удаленной от ткани-мишени ткани). После указанного определения установленную дозу вводят непосредственно в ткань млекопитающего субъекта.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения представлены NAV для доставки более чем одной инъекцией или посредством разделения инъецируемых доз.

В одном из вариантов реализации композиции согласно настоящему изобретению могут быть удержаны вблизи ткани-мишени с помощью небольшого одноразового лекарственного депо, пластыря-насоса или осмотического насоса. Неограничивающие примеры пластырей-депо включают продукты, выпускаемые и/или продаваемые компанией BD® (Франклин Лейкс, штат Нью-Джерси), Insulet Corporation (Бедфорд, Штат Массачусетс), SteadyMed Therapeutics (Сан-Франциско, штат Калифорния), Medtronic (Миннеаполис, штат Миннесота) (например, MiniMed), UniLife (Йорк, штат Пенсильвания), Valeritas (Бриджуотер, штат Нью-Джерси) и SpringLeaf Therapeutics (Бостон, штат Массачусетс). Неограничивающий пример осмотического насоса включает продукт производства DURECT® (Купертино, штат Калифорния) (например, DUROS® и ALZET ®).

Введение в дыхательную систему

Фармацевтическая композиция согласно настоящему описанию может быть получена, упакована и/или продана в виде лекарственной формы, подходящей для введения в дыхательную систему через щечную полость. Такая лекарственная форма может содержать сухие частицы, которые содержат активные ингредиент и которые имеют диаметр от около 0,5 нм до около 7 нм или от около 1 нм до около 6 нм. Такие композиции пригодны в форме сухих порошков для введения с применением устройства, содержащего резервуар для сухого порошка, в который может быть направлен поток пропеллента для диспергирования порошка, и/или с помощью самовытесняющего дозирующего контейнера с растворителем/порошком, такого как устройство, содержащее активный ингредиент, растворенный и/или суспендированный в низкокипящем пропелленте в герметичном контейнере. Такие порошки содержат частицы, где по меньшей мере 98% частиц по массе имеют диаметр более 0,5 нм, и по меньшей мере 95% частиц по количеству имеют диаметр менее 7 нм. В альтернативном варианте по меньшей мере 95% частиц по массе имеют диаметр более 1 нм, и по меньшей мере 90% частиц по количеству имеют диаметр менее 6 нм. Сухие порошковые композиции могут содержать тонкодисперсный порошок твердого разбавителя, такого как сахар, и для удобаства представлены в форме разовой дозы.

Низкокипящие пропелленты, как правило, включают жидкие пропелленты, имеющие температуру кипения ниже 65 °F при атмосферном давлении. В целом, пропеллент может составлять от 50% до 99,9% (масс./масс.) композиции, а активный ингредиент может составлять от 0,1% до 20% (масс./масс.) композиции. Пропеллент может дополнительно содержать дополнительные компоненты, такие как жидкие неионогенные и/или твердые анионные поверхностно-активные вещества и/или твердый разбавитель (который может иметь размер частиц такого же порядка, как частицы, составляющие активный ингредиент).

В качестве неограничивающего примера, NAV, описанные в настоящем документе, могут быть составлены в композицию для доставки в дыхательную систему способами, описанными в патенте США № 8257685; полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

Фармацевтические композиции NAV, составленные для доставки в дыхательную систему, могут обеспечивать активный ингредиент в форме капель раствора и/или суспензии. Такие лекарственные формы могут быть получены, упакованы и/или проданы в виде водных и/или разбавленных спиртовых растворов и/или суспензий, необязательно стерильных, содержащих активный ингредиент, и могут быть для удобства введены с помощью небулайзера и/или распылительного устройства. Такие лекарственные формы могут дополнительно содержать один или более ингредиентов, включая, но не ограничиваясь ими, вкусовой агент, такой как сахарин натрия, летучее масло, буферный агент, поверхностно-активный агент и/или консервант, такой как метилгидроксибензоат. Капли, обеспечиваемые таким способом введения, могут иметь средний диаметр от около 0,1 нм до около 200 нм.

Композиции и лекарственные формы, представленные в настоящем документе, которые могут быть использованы для доставки в дыхательные пути, могут дополнительно содержать одно или более поверхностно-активных веществ. Подходящие поверхностно-активные вещества или поверхностно-активные компоненты для усиления поглощения композиций согласно настоящему изобретению включают синтетические и природные, а также полные и укороченные формы поверхностно-активного белка A, поверхностно-активного белка B, поверхностно-активного белка C, поверхностно-активного белка D и поверхностно-активного белка E, ди-насыщенный фосфатидилхолин (отличный от дипальмитоила), дипальмитоилфосфатидилхолин, фосфатидилхолин, фосфатидилглицерин, фосфатидилинозит, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин; фосфатидную кислоту, убихиноны, лизофосфатидилэтаноламин, лизофосфатидилхолин, пальмитоил-лизофосфатидилхолин, дегидроэпиандростерон, долихолы, сульфатидную кислоту, глицерин-3-фосфат, дигидроксиацетон-фосфат, глицерин, глицеро-3-фосфохолин, дигидроксиацетон, пальмитат, цитидин-дифосфат (CDP) диацилглицерин, CDP холин, холин, холин-фосфат; а также природные и искусственные пластинчатые тела, которые представляют собой природные носители для компонентов поверхностно-активных веществ, омега-3-жирные кислоты, полиеновая кислота, полиеноевая кислота, лецитин, пальмитиновая кислота, неионогенные блок-сополимеры этилен- или пропиленоксидов, полиоксипропилен, мономерный и полимерный, полиоксиэтилен, мономерный и полимерный, поли(виниламин) с декстрановыми и/или алканоильными боковыми цепями, Brij 35, Triton X-100 и синтетические поверхностно-активные вещества ALEC, Exosurf и Atovaquone, среди прочих. Указанные поверхностно-активные вещества могут быть использованы по отдельности или как часть многокомпонентного поверхностно-активного вещества в лекарственной форме, или в виде ковалентно связанных присоединений на 5' и/или 3'-концах компонента нуклеиновой кислоты фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.

Интраназально, назальное и буккальное введение

Лекарственные формы, описанные в настоящем документе как пригодные для доставки в дыхательные пути, подходят интраназальной доставки фармацевтической композиции NAV. Другая лекарственная форма, подходящая для интраназального введения, представляет собой крупнозернистый порошок, содержащий активный ингредиент и имеющий средний размер частиц от 0,2 мкм до 500 мкм.μμ Такую лекарственную форму вводят посредством втягивания носом, т.е. быстрого вдыхания через носовой проход порошка из контейнера, расположенного в непосредственной близости от носа.

Лекарственные формы, подходящие для назального введения могут, например, содержать от около 0,1% (масс./масс.) до 100% (масс./масс.) активного ингредиента и могут содержать один или более дополнительных ингредиентов, описанных в настоящем документе. Фармацевтическая композиция может быть получена, упакована и/или продана в виде лекарственной формы, подходящей для буккального введения. Такие лекарственные формы могут, например, быть в форме таблеток и/или пастилок, полученных обычными способами, и могут, например, содержать от 0,1% до 20% (масс./масс.) активного ингредиента, где остальное составляет перорально растворимая и/или разлагаемая композиция, и необязательно один или более дополнительных ингредиентов, описанных в настоящем документе. В альтернативном варианте лекарственные формы, подходящие для буккального введения, могут содержать порошок и/или аэрозольный и/или распыленный раствор и/или суспензию, содержащую активный ингредиент. Такие порошкообразные, аэрозольные и/или распыленные лекарственные формы, при их диспергировании, могут иметь средний размер частиц и/или капель в диапазоне от около 0,1 нм до около 200 нм и могут дополнительно содержать один или более любых дополнительных ингредиентов, описанных в настоящем документе.

Фармацевтическая композиция NAV для введения посредством ингаляции (в дыхательные пути) может содержать по меньшей мере один неактивный ингредиент. Любой или ни один из используемых неактивных ингредиентов может быть одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA). Неисчерпывающий перечень неактивных ингредиентов для применения в фармацевтических композициях для введения ингаляцией (в дыхательные пути) включает соединение ацетона и бисульфита натрия, ацетилцистеин, спирт, дегидратированный спирт, аммиак, апафлуран, аскорбиновую кислоту, хлорид бензалкония, карбонат кальция, диоксид углерода, хлорид цетилпиридиния, хлорбутанол, лимонную кислоту, D&C желтый № 10, дихлордифторметан, дихлортетрафторэтан, эдетат динатрия, эдетат натрия, FD&C желтый № 6, фторхлоруглеводороды, глицерин, хлористоводородную кислоту, разбавленную хлористоводородную кислоту, лактозу, моногидрат лактозы, лецитин, гидрированный соевый лецитин, соевый лецитин, моногидрат лизина, маннит, ментол, метилпарабен, азотную кислоту, азот, норфлуран, олеиновую кислоту, полиэтиленгликоль 1000, повидон K25, пропиленгликоль, пропилпарабен, сахарин, сахарин натрия, коллоидный диоксид кремния, бисульфат натрия, бисульфит натрия, хлорид натрия, цитрат натрия, гидроксид натрия, лаурилсульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфат натрия безводный, сульфит натрия, сорбитантриолеат, серную кислоту, тимол, диоксид титана, трихлормонофторметан, трометамин и оксид цинка.

Фармацевтическая композиция NAV для назального введения может содержать по меньшей мере один неактивный ингредиент. Любой или ни один из используемых неактивных ингредиентов может быть одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA). Неисчерпывающий перечень неактивных ингредиентов для применения в фармацевтических композициях для назального введения включает уксусную кислоту, дегидратированный спирт, аллил-альфа-ионон, бузводную декстрозу, безводный цитрат тринатрия, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензиловый спирт, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, кофеин, диоксид углерода, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, микрокристалличесую целлюлозу, хлорбутанол, лимонную кислоту, моногидрат лимонной кислоты, декстрозу, дихлордифторметан, дихлортетрафторэтан, эдетат динатрия, глицерин, глицериновый эфир гидрированной канифоли, хлористоводородную кислоту, гипромеллозу 2910 (15000 МПа.с), метилцеллюлозу, метилпарабен, азот, норфлуран, олеиновую кислоту, петролатум белый, фенилэтиловый спирт, полиэтиленгликоль 3350, полиэтиленгликоль 400, полиоксил-400 стеарат, полисорбат 20, полисорбат 80, одноосновный фосфат калия, сорбат калия, пропиленгликоль, пропилпарабен, ацетат натрия, хлорид натрия, цитрат натрия, гидроксид натрия, фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия, безводный двухосновный фосфат натрия, дигидрат двухосновного фосфата натрия, додекагидрат двухосновного фосфата натрия, гептагидрат двухосновного фосфата натрия, безводный одноосновный фосфат натрия, дигидрат одноогсновного фосфата натрия, сорбитантриолеат, сорбит, раствор сорбита, сукралозу, серную кислоту, трихлормонофторметан и дигидрат трицитрата натрия.

Офтальмологическое и аурикулярное (в уши) введение

Фармацевтическая композиция NAV может быть получена, упакована и/или продана в лекарственной форме, подходящей для доставки непосредственно в и/или в области глаза, и/или для доставки в ухо (например, аурикулярное (ушное) введение). Неограничивающие примеры способа введения для доставки непосредственно в и/или в области глаза включают ретробульбарное, конъюнктивальное, внутрироговичное, интраокулярное, интравитреальное, офтальмологическое и субконъюнктивальное введение. Такие лекарственные формы могут, например, быть в форме глазных капель или ушных капель, включая, например, 0,1/1,0% (масс./масс.) раствор и/или суспензию активного ингредиента в водном или масляном жидком вспомогательном веществе. Такие капли могут дополнительно содержать буферные агенты, соли и/или один или более других дополнительных ингредиентов, описанных в настоящем документе. Другие лекарственные формы, пригодные для офтальмологического введения, которые могут быть использованы, включают формы, которые содержат активные ингредиент в микрокристаллической форме и/или в липосомном препарате. Ушные капли и/или глазные капли считают входящими в объем настоящего изобретения. Может быть получено многослойное тонкопленочное устройство, содержащее фармацевтическую композицию для доставки в глаз и/или окружающую ткань.

Фармацевтическая композиция NAV для офтальмологического введения может содержать по меньшей мере один неактивный ингредиент. Любой или ни один из используемых неактивных ингредиентов может быть одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA). Неисчерпывающий перечень неактивных ингредиентов для применения в фармацевтических композициях для офтальмологического введения включает уксусную кислоту, спирт, дегидратированный спирт, альгиновую кислоту, Amerchol-Cab, гидроксид аммония, безводный цитрат тринатрия, антипирин, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензододециния бромид, борную кислоту, кофеин, хлорид кальция, карбомер 1342, карбомер 934p, карбомер 940, гомополимер карбомера типа B (сшитый аллил-пентаэритрит), натрий-карбоксиметилцеллюлозу, касторовое масло, цетиловый спирт, хлорбутанол, безводный хлорбутанол, холестерин, лимонную кислоту, моногидрдат лимонной кислоты, креатинин, диэтаноламин, диэтилгексилфталат, сополимер дивинилбензола и стирола, эдетат динатрия, безводный эдетат динатрия, эдетат натрия, этиленвинилацетатный сополимер, геллановую камедь (с низким содержанием ацила), глицерин, глицерилстеарат, полиэтилен высокой плотности, пластифицированный углеводородный гель, хлористоводородную кислоту, разбавленную хлористоводородную кислоту, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу 2906, гипромеллозу 2910 (15000 МПа.с), гипромеллозу Jelene, ланолин, ланолиновые спирты, безводный ланолин, неионогенные производные ланолина, лауралкония хлорид, лауроилсаркозин, светлое минеральное масло, хлорид магния, маннит, метилцеллюлозу (4000 МПа.с), метилцеллюлозу, метилпарабен, минеральное масло, азотную кислоту, азот, ноноксинол-9, октоксинол-40, октилфенол-полиметилен, петролатум, петролатум белый, фенилэтиловый спирт, фенилртути ацетат, фенилртути нитрат, фосфорную кислоту, полидрония хлорид, полоксамер 188, полоксамер 407, поликарбофил, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 8000, полиоксиэтилен - полиоксипропилен 1800, полиоксил-35 касторовое масло, полиоксил-40 гидрированное касторовое масло, полиоксил-40 стеарат, полипропиленгликоль, полисорбат 20, полисорбат 60, полисорбат 80, поливиниловый спирт, ацетат калия, хлорид калия, фосфат калия одноосновный, сорбат калия, повидон K29/32, повидон K30, повидон K90, повидоны, пропиленгликоль, пропилпарабен, кальцинированную соду, ацетат натрия, бисульфат натрия, бисульфит натрия, борат натрия, декагидрат бората натрия, карбонат натрия, моногидрат карбоната натрия, хлорид натрия, цитрат натрия, гидроксид натрия, метабисульфит натрия, нитрат натрия, фосфат натрия, дигидрат фосфата натрия, двухосновный фосфат натрия, безводный двухосновный фосфат натрия, дигидрат двухосновного фосфата натрия, гептагидрат двухосновного фосфата натрия, одноосновный фосфат натрия, безводный одноосновный фосфат натрия, дигидрат одноосновного фосфата натрия, моногидрат одноосновного фосфата натрия, сульфат натрия, безводный сульфат натрия, декагидрат сульфата натрия, сульфит натрия, тиосульфат натрия, сорбиновую кислоту, сорбитанмонолаурат, сорбит, раствор сорбита, стабилизированный оксихлоридный комплекс, серную кислоту, тимеросал, диоксид титана, токоферсолан, дигидрат трицитрата натрия, тритон 720, трометамин, тилоксапол и хлорид цинка.

Фармацевтическая композиция NAV для ретробульбарного введения может содержать по меньшей мере один неактивный ингредиент. Любой или ни один из используемых неактивных ингредиентов может быть одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA). Неисчерпывающий список неактивных ингредиентов для применения в фармацевтических композициях для ретробульбарного введения включает хлористоводородную кислоту и гидроксид натрия.

Фармацевтическая композиция NAV для интраокулярного введения может содержать по меньшей мере один неактивный ингредиент. Любой или ни один из используемых неактивных ингредиентов может быть одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA). Неисчерпывающий список неактивных ингредиентов для применения в фармацевтических композициях для интраокулярного введения включает хлорид бензалкония, хлорид кальция, моногидрат лимонной кислоты, хлористоводородную кислоту, хлорид магния, поливиниловый спирт, хлорид калия, ацетат натрия, хлорид натрия, цитрат натрия и гидроксид натрия.

Фармацевтическая композиция NAV для интравитреального введения может содержать по меньшей мере один неактивный ингредиент. Любой или ни один из используемых неактивных ингредиентов может быть одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA). Неисчерпывающий список неактивных ингредиентов для применения в фармацевтических композициях для интравитреального введения включает хлорид кальция, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гиалуронат натрия, хлористоводородную кислоту, хлорид магния, стеарат магния, полисорбат 80, поливиниловый спирт, хлорид калия, ацетат натрия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, хлорид натрия, гидроксид натрия, гептагидрат двухосновного фосфата натрия, моногидрат одноосновного фосфата натрия и безводный цитрат тринатрия.

Фармацевтическая композиция NAV для субъконъюнктивального введения может содержать по меньшей мере один неактивный ингредиент. Любой или ни один из используемых неактивных ингредиентов может быть одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA). Неисчерпывающий список неактивных ингредиентов для применения в фармацевтических композициях для субъконъюнктивального введения включает бензиловый спирт, хлористоводородную кислоту и гидроксид натрия.

Фармацевтическая композиция NAV для аурикулярного введения может содержать по меньшей мере один неактивный ингредиент. Любой или ни один из используемых неактивных ингредиентов может быть одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA). Неисчерпывающий перечень неактивных ингредиентов для применения в фармацевтических композициях для аурикулярного введения включает уксусную кислоту, ацетат алюминия, безводный сульфат алюминия, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензиловый спирт, борную кислоту, карбонат кальция, цетиловый спирт, хлорбутанол, хлорксиленол, лимонную кислоту, креатинин, сульфат меди, безводный сульфат меди, эдетат динатрия, эдетовую кислоту, глицерин, глицерилстеарат, хлористоводородную кислоту, гидрокортизон, гидроксиэтилцеллюлозу, изопропилмиристат, молочную кислоту, гидрированный лецитин, метилпарабен, минеральное масло, петролатум, белый петролатум, фенилэтиловый спирт, полиоксил-40 стеарат, полиоксилстеарат, полисорбат 20, полисорбат 80, поливиниловый спирт, метабисульфит калия, одноосновный фосфат калия, повидон K90F, повидоны, пропиленгликоль, пропиленгликольдиацетат, пропилпарабен, ацетат натрия, бисульфит натрия, борат натрия, хлорид натрия, цитрат натрия, гидроксид натрия, безводный двухосновный фосфат натрия, гептагидрат двухосновного фосфата натрия, безводный одноосновный фосфат натрия, сульфит натрия, серную кислоту и тимеросал.

Введение полезной нагрузки Обнаруживаемые агенты и терапевтические агенты

NAV, описанные в настоящем документе, могут быть использованы в различных сценариях, в которых желательна доставка вещества ("полезной нагрузки") в биологическую мишень, например, доставка обнаруживаемых веществ для определения мишени или доставка терапевтического агента. Способы обнаружения могут включать, но не ограничиваются ими, визуализацию in vitro и методы визуализации in vivo, например, иммуногистохимию, биолюминесцентную визуализацию (BLI), магнитно-резонансную визуализацию (MRI), позитронно-эмиссионную томографию (PET), электронную микроскопию, рентгеновскую компьютерную томографию, рамановскую визуализацию, оптическую когерентную томографию, абсорбционную визуализацию, термическую визуализацию, визуализацию флуоресцентного отражения, флуоресцентную микроскопию, визуализацию флуоресцентной молекулярной томографии, визуализацию ядерного магнитного резонанса, рентгеновскую визуализацию, ультразвуковую визуализацию, фотоакустическую визуализацию, лабораторные анализы или в любой ситуации, где необходимо внедрение меток/окрашивание/визуализация.

NAV, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для внутриклеточного направленного воздействия полезной нагрузки, например, обнаруживаемого или терапевтического агента, на конкретную органеллу. Иллюстративные внутриклеточные мишени могут включать, но не ограничиваются ими, ядерную локализацию для обработки улучшенной мРНК или последовательность ядерной локализации (NLS), связанную с мРНК, содержащей ингибитор.

Кроме того, NAV, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для доставки терапевтических агентов в клетки или ткани, например, в живых животных. Например, NAV, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для доставки высокополярных химиотерапевтических агентов для уничтожения раковых клеток. NAV, присоединенные к терапевтическому агенту посредством линкера, могут способствовать проникновению через мембрану, что обеспечивает возможность прохождения терапевтического агента в клетку для достижения внутриклеточной мишени.

В некоторых вариантах реализации полезная нагрузка может представлять собой терапевтический агент, такой как цитотоксин, радиоактивный ион, химиотерапевтический или другой терапевтический агент. Цитотоксин или цитотоксический агент включает любой агент, который может быть губительным для клеток. Примеры включают, но не ограничиваются ими, таксол, цитохалазин B, грамицидин D, бромид этидия, эметин, митомицин, этопозид, тенипозид, винкристин, винбластин, колхицин, доксорубицин, даунорубицин, дигидроксиантрациндион, митоксантрон, митрамицин, актиномицин D, 1-дегидротестостерон, глюкокортикоиды, прокаин, тетракаин, лидокаин, пропранолол, пуромицин, майтанзиноиды, например, майтанзинол (см. патент США № 5208020, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки), рахелмицин (CC-1065, см. патент США № 5475092, 5585499 и 5846545, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки) и их аналоги или гомологи. Радиоактивные ионы включают, но не ограничиваются ими, йод (например, йод 125 или йод 131), стронций 89, фосфор, палладий, цезий, иридий, фосфат, кобальт, иттрий 90, самарий 153 и празеодим. Другие терапевтические агенты включают, но не ограничиваются ими, антиметаболиты (например, метотрексат, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, цитарабин, 5-фторурацил, дакарбазин), алкилирующие агенты (например, мехлоретамин, тиотепа, хлорамбуцил, рахелмицин (CC-1065), мелфалан, кармустин (BSNU), ломустин (CCNU), циклофосфамид, бусульфан, дибромманнит, стрептозотоцин, митомицин C и цис-дихлордиаминплатина (II) (DDP) цисплатин), антрациклины (например, даунорубицин (ранее дауномицин) и доксорубицин), антибиотики (например, дактиномицин (ранее актиномицин), блеомицин, митрамицин и антрамицин (AMC)) и антимитотические агенты (например, винкристин, винбластин, таксол и майтанзиноиды).

В некоторых вариантах реализации полезная нагрузка может представлять собой обнаруживаемый агент, такой как различные органические низкомолекулярные соединения, неорганические соединения, наночастицы, ферменты или субстраты ферментов, флуоресцентные материалы, люминесцентные материалы (например, люминол), биолюминесцентные материалы (например, люцифераза, люциферин и экворин), хемилюминесцентные материалы, радиоактивные материалы (например, ¹⁸F, ⁶⁷Ga, ^81mKr, ⁸²Rb, ¹¹¹In, ¹²³I, ¹³³Xe, ²⁰¹Tl, ¹²⁵I, ³⁵S, ¹⁴C, ³H или ^99mTc (например, в виде пертехнетата (технетат (VII), TcO₄^-)), и контрастные агенты (например, золото (например, наночастицы золота), гадолиний (например, связанный в хелат Gd), оксиды железа (например, суперпарамагнитный оксид железа (SPIO), монокристаллические наночастицы оксида железа (MION) и ультрамелкий суперпарамагнитный оксид железа (USPIO)), хелаты марганца (например, Mn-DPDP), сульфат бария, йодированная контрастная среда (йогексол), микропузырьки или перфторуглероды). Такие оптически обнаруживаемые метки включают, например, без ограничения, 4-ацетамидо-4′-изотиоцианатостильбен-2,2′-дисульфоновую кислоту; акридин и его производные (например, акридин и изотиоцианат акридина); 5-(2′-аминоэтил)аминонафталин-1-сульфоновую кислоту (EDANS); 4-амино-N-[3-винилсульфонил)фенил]нафталимид-3,5-дисульфонат; N-(4-анилино-1-нафтил)малеимид; антраниламид; BODIPY; бриллиантовый желтый; кумарин и его производные (например, кумарин, 7-амино-4-метилкумарин (AMC, кумарин 120) и 7-амино-4-трифторметилкумарин (кумарин 151)); цианиновые красители; цианозин; 4′,6-диаминидино-2-фенилиндол (DAPI); 5′,5′′-дибромпирогаллол-сульфонафталин (бромпирогаллол красный); 7-диэтиламино-3-(4′-изотиоцианатофенил)-4-метилкумарин; диэтилентриаминпентаацетат; 4,4′-диизотиоцианатодигидростильбен-2,2′-дисульфоновую кислоту; 4,4′-диизотиоцианатостильбен-2,2′-дисульфоновую кислоту; 5-[диметиламино]-нафталин-1-сульфонилхлорид (DNS, дансилхлорид); 4-диметиламинофенилазофенил-4′-изотиоцианат (DABITC); эозин и его производные (например, эозин и изотиоцианат эозина); эритрозин и его производные (например, эритрозин B и изотиоцинат эритрозина); этидий; флуоресцеин и его производные (например, 5-карбоксифлуоресцеин (FAM), 5-(4,6-дихлортриазин-2-ил)аминофлуоресцеин (DTAF), 2′,7′-диметокси-4′,5′-дихлор-6-карбоксифлуоресцеин, флуоресцеин, изотиоцианат флуоресцеина, X-родамин-5-(и-6-)-изотиоцинат (QFITC или XRITC) и флуоресцамин); 2-[2-[3-[[1,3-дигидро-1,1-диметил-3-(3-сульфопропил)-2H-бенз[e]индол-2-илиден]этилиден]-2-[4-(этоксикарбонил)-1-пиперазинил]-1-циклопентен-1-ил]этенил]-1,1-диметил-3-(3-сульфопропил)-1H-бенз[e]индолия гидроксид, внутренняя соль, соединение с N,N-диэтилэтанамином (1:1) (IR144); 5-хлор-2-[2-[3-[(5-хлор-3-этил-2(3H)-бензотиазол-илиден)этилиден]-2-(дифениламино)-1-циклопентен-1-ил]этенил]-3-этилбензотиазолия перхлорат (IR140); изотиоцианат малахитового зеленого; 4-метилумеллиферона ортокрезолфталеин; нитротирозин; парарозанилин; фенольный красный; B-фикоэритрин; о-фталдиальдегид; пирен и его производные (например, пирен, бутират пирена и сукцинимидил-1-пирен); бутиратные квантовые примеси; реактивный красный 4 (CIBACRON^TM бриллиантовый красный 3B-A); родамин и его производные (например, 6-карбокси-X-родамин (ROX), 6-карбоксиродамин (R6G), лиссамин родамин B, сульфонилхлорид родамин (Rhod), родамин B, родамин 123, родамина X изотиоцианат, сульфородамин B, сульфородамин 101, сульфонилхлоридное производное сульфородамина 101 (техасский красный), N,N,Nʹ,Nʹтетраметил-6-карбоксиродамин (TAMRA), тетраметилродамин и тетраметилродамина изотиоцианат (TRITC)); рибофлавин; розоловую кислоту; хелатные производные тербия; цианин-3 (Cy3); цианин-5 (Cy5); цианин-5.5 (Cy5.5), цианин-7 (Cy7); IRD 700; IRD 800; Alexa 647; La Jolta синий; фталоцианин; и нафталоцианин.

В некоторых вариантах реализации обнаруживаемый агент может представлять собой необнаруживаемый предшественник, который становится обнаруживаемым при активации (например, флуорогенные тетразин-флуорофорные конструктц (например, тетразин-BODIPY FL, тетразин-орегонский зеленый 488, или тетразин-BODIPY TMR-X), или активируемые ферментами флуорогенные агенты (например, PROSENSE® (VisEn Medical))). In vitro анализы, в которых могут быть использованы композиции с ферментной меткой, включают, но не ограничиваются ими, твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA), анализ иммунопреципитации, иммунофлуоресценцию, ферментный иммуноанализ (EIA), радиоиммуноанализ (RIA) и вестерн-блоттинг.

Комбинации

NAV могут быть использованы в комбинации с одним или более другими терапевтическими, профилактическими, диагностическими или визуализирующими агентами. Введение "в комбинации" не предполагает, что агенты должны быть введены в одно время и/или вместе составлены для доставки, хотя указанные способы доставки входят объем настоящего описания. Композиции могут быть введены одновременно, до или после одной или более других требуемых терапевтических или медицинских процедур. В целом, каждый агент вводят в дозе и/или по схеме, определенной для указанного агента. В некоторых вариантах реализации настоящее описание включает доставку фармацевтических, профилактических, диагностических или визуализирующих композиций в комбинации с агентами, которые могут улучшать их биодоступность, снижать и/или модифицировать их метаболизм, подавлять их экскрецию и/или модифицировать их распределение в организме.

Комбинации могут быть для удобства применения представлены в форме фармацевтического состава и, следовательно, фармацевтические композиции, содержащие комбинацию, описанную выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, представляют собой дополнительный аспект настоящего изобретения.

Отдельные соединения таких комбинаций могут быть введены последовательно или одновременно в разных или комбинированных фармацевтических составах. В одном из вариантов реализации отдельные соединения вводят одновременно в виде комбинированного фармацевтического состава.

Дополнительно следует понимать, что агенты, активные для терапии, профилактики, диагностики или визуализации, используемые в комбинации, могут быть введены вместе в составе одной композиции или могут быть введены отдельно в составе разных композиций. В целом, предполагают, что агенты, используемые в комбинации, используют в таких дозах, которые не превышают дозы при их использовании по отдельности. В некоторых вариантах реализации дозы, используемые в комбинации, ниже, чем дозы при использовании по отдельности. В одном из вариантов реализации указанные комбинации, каждая по отдельности или все вместе, могут быть введены в соответствии с разделением схем применения, описанных в настоящем документе.

Дозирование

В настоящем изобретении представлены способы, включающие введение NAV согласно настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в этом. Точное требуемое количество варьируется от субъекта к субъекту, в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести заболевания, конкретной композиции, способа ее введения, образа ее действия и т.п. Композиции согласно настоящему изобретению обычно составляют в разовую лекарственную форму для простоты введения и единообразия доз. Однако следует понимать, что общая суточная доза композиций согласно настоящему изобретению может быть определена лечащим врачом в рамках здравого медицинского суждения. Конкретный уровень терапевтически эффективной, профилактически эффективной или эффективной для визуализации дозы для любого конкретного пациента зависит от различных факторов, включая расстройство, подлежащее лечению, и тяжесть этого расстройства; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; время введения, способ введения; и скорость экскреции конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарства, используемые в комбинации или вместе с конкретным используемым соединением; и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.

В некоторых вариантах реализации композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены в дозировке, достаточной для доставки от около 0,0001 мг/кг до около 100 мг/кг, от около 0,001 мг/кг до около 0,05 мг/кг, от около 0,005 мг/кг до около 0,05 мг/кг, от около 0,001 мг/кг до около 0,005 мг/кг, от около 0,05 мг/кг до около 0,5 мг/кг, от около 0,01 мг/кг до около 50 мг/кг, от около 0,1 мг/кг до около 40 мг/кг, от около 0,5 мг/кг до около 30 мг/кг, от около 0,01 мг/кг до около 10 мг/кг, от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг или от около 1 мг/кг до около 25 мг/кг массы тела субъекта в сутки, один или более раз в сутки, для достижения требуемого терапевтического, диагностического, профилактического или визуализирующего эффекта (см., например, диапазон разовых доз, описанный в международной публикации № WO2013078199, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Требуемая доза может быть доставлена три раза в сутки, два раза в сутки, один раз в сутки, один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели или один раз в четыре недели. В некоторых вариантах реализации требуемая доза может быть доставлена посредством многократных введений (например, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать, двенадцать, тринадцать, четырнадцать или более введений). При использовании многократных введений могут быть использованы дробные схемы введения, такие как описаны в настоящем документе.

В соответствии с настоящим изобретением, NAV могут быть введены по схеме дробных доз. В данном контексте "дробная доза" представляет собой деление одной разовой дозы или общей суточной дозы на две или более доз, например, для двух или более введений одной разовой дозы. В данном контексте "одна разовая доза" представляет собой дозу любого терапевтического агента, введенного в виде одной дозы/в одно время/одним способом/в одном месте контакта, т.е. однократное событие введения. В данном контексте "общая суточная доза" представляет собой количество, вводимое или предписанное за 24 часа. Оно может быть введено в виде одной разовой дозы. В одном из вариантов реализации NAV согласно настоящему изобретению вводят субъекту дробными дозами. NAV могут быть составлены только в буфере или в лекарственной форме, описанной в настоящем документе.

Лекарственные формы

Фармацевтическая композиция NAV, описанная в настоящем документе, может быть составлена в лекарственную форму, описанную в настоящем документе, такую как интраназальная, интратрахеальная или инъецируемая (например, внутривенная, интраокулярная, интравитреальная, внутримышечная, интракардиальная, интраперитонеальная, подкожная).

Жидкие лекарственные формы

Жидкие лекарственные формы для парентерального введения включают, но не ограничиваются ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и/или эликсиры. В дополнение к активным ингредиентам, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, воду или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбита, а также их смеси. В некоторых вариантах реализации для парентерального введения композиции могут быть смешаны с солюбилизирующими агентами, такими как CREMOPHOR^®, спирты, масла, модифицированные масла, гликоли, полисорбаты, циклокстрины, полимеры и/или их комбинации.

Инъекции

Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники и могут содержать подходящие диспергирующие агенты, увлажняющие агенты и/или суспендирующие агенты. Стерильные препараты для инъекций могут представлять собой стерильные растворы, суспензии и/или эмульсии для инъекций в нетоксичных, парентерально приемлемых разбавителях и/или растворителях, например, раствор в 1,3-бутандиоле. Приемлемые носители и растворители, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются ими, воду, раствор Рингера, раствор хлорида натрия фармакопеи США и изотонический раствор хлорида натрия. Стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью может быть использовано любое очищенное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. При получении препаратов для инъекций могут быть использованы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Композиции для инъекций могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через фильтр, удерживающий бактерии, и/или путем введения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед использованием.

Для пролонгирования действия активного ингредиента может быть необходимо замедлить абсорбцию активного ингредиента из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала со слабой растворимостью в воде. В этом случае скорость абсорбции NAV будет зависеть от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В альтернативном варианте замедление абсорбции парентерального введенной NAV может быть достигнуто посредством растворения или суспендирования NAV в масляном носителе. Инъекционные формы депо получают путем формирования микроинкапсулированных матриц NAV в биологически разлагаемых полимерах, например, полилактиде-полигликолиде. В зависимости от соотношения NAV и полимера, а также от природы конкретного используемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения полинуклеотидов. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают, но не ограничиваются ими, поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Композиции депо для инъекций могут быть получены включением NAV в липосомы или микроэмульсии, которые являются совместимыми с тканями организма.

Введение в дыхательную систему

Лекарственные формы, описанные в настоящем документе как пригодные для доставки в дыхательные пути, могут быть использованы также для интраназальной доставки фармацевтической композиции. Другая лекарственная форма, подходящая для интраназального введения, может представлять собой собой крупнозернистый порошок, содержащий активный ингредиент и имеющий средний размер частиц от 0,2 мкм до 500 мкм. Такая лекарственная форма может быть введена посредством втягивания носом, т.е. быстрого вдыхания через носовой проход порошка из контейнера, расположенного в непосредственной близости от носа.

Лекарственные формы, подходящие для назального введения могут, например, содержать от около 0,1% (масс./масс.) до 100% (масс./масс.) активного ингредиента и могут содержать один или более дополнительных ингредиентов, описанных в настоящем документе. Фармацевтическая композиция может быть получена, упакована и/или продана в виде лекарственной формы, подходящей для буккального введения. Такие лекарственные формы могут, например, быть в форме таблеток и/или пастилок, полученных обычными способами, и могут, например, содержать от около 0,1% до 20% (масс./масс.) активного ингредиента, где остальное может составлять перорально растворимая и/или разлагаемая композиция, и необязательно один или более дополнительных ингредиентов, описанных в настоящем документе. В альтернативном варианте лекарственные формы, подходящие для буккального введения, могут содержать порошок и/или аэрозольный и/или распыленный раствор и/или суспензию, содержащую активный ингредиент. Такие порошкообразные, аэрозольные и/или распыленные лекарственные формы, при их диспергировании, могут иметь средний размер частиц и/или капель в диапазоне от около 0,1 нм до около 200 нм и могут дополнительно содержать один или более любых дополнительных ингредиентов, описанных в настоящем документе.

Общие соображения при составлении в композицию и/или изготовлении фармацевтических агентов представлены, например, в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21^ое изд., Lippincott Williams & Wilkins, 2005 (полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки).

Покрытия или оболочки

Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия или другие покрытия, общеизвестные в области составления фармацевтических препаратов. Они могут необязательно содержать замутнители, и также могут иметь такой состав, что они высвобождают активный ингредиент(-ы) только или предпочтительно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно замедленным образом. Примеры инкапсулированных композиций, которые могут применяться, включают полимерные субстанции и воски. Твердые композиции подобного типа могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, с применением таких вспомогательных веществ как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т.п.

Многодозовое и многократное введение доз

В некоторых вариантах реализации соединения и/или композиции NAV согласно настоящему изобретению могут быть введены в виде двух или более доз (называемых в настоящем документе "многодозовым введением"). Такие дозы могут содержать одинаковые компоненты или могут содержать компоненты, не входящие в состав предыдущей дозы. Такие дозы могут содержать одинаковую массу и/или объем компонентов или измененную массу и/или объем компонентов, по сравнению с предыдущей дозой. В некоторых вариантах реализации многодозовое введение может включать многократное введение доз. В данном контексте "многократное введение доз" относится к двум или более дозам, введенным последовательно или в определенной схеме введения многократных доз, содержащих по существу одинаковые компоненты, представленные в по существу той же массе и/или объеме. В некоторых вариантах реализации субъекты могут демонстрировать ответ на многократное введение доз. В данном контексте термин "ответ на многократное введение доз" относится к ответу субъекта на многократное введение доз, которое отличается от ответа на другую дозу, введенную по схеме многократного введения доз. В некоторых вариантах реализации такой ответ может быть экспрессией белка в ответ на многократное введение доз, содержащих NAV. В таких вариантах реализации экспрессия белка может быть увеличена по сравнению с другой дозой, введенной по определенной схеме многократного введения доз, или экспрессия белка может быть снижена по сравнению с другой дозой, введенной по определенной схеме многократного введения доз. Изменение экспрессии белка может составлять от около 1% до около 20%, от около 5% до около 50%, от около 10% до около 60%, от около 25% до около 75%, от около 40% до около 100% и/или по меньшей мере 100%. Снижение экспрессии мРНК, введенной по схеме многократного введения доз, где уровень белка, транслированного из введенной РНК, снижен более чем на 40%, по сравнению с другой дозой, введенной по схеме многократного введения доз, в настоящем документе называют "резистентностью многократной дозы".

Свойства фармацевтических композиций

Фармацевтические композиции NAV, описанные в настоящем документе, могут быть охарактеризованы одним или более следующими свойствами:

Биодоступность

NAV, при составлении в композицию с агентом доставки, описанным в настоящем документе, могут демонстрировать увеличение биодоступности по сравнению с композицией, не содержащей агента доставки, описанного в настоящем документе. В данном контексте термин "биодоступность" относится к системной доставки данного количества NAV, введенных млекопитающему. Биодоступность может быть оценена посредством измерения площади под кривой (AUC) или максимальной концентрации в сыворотке или плазме (C_max) неизмененной формы соединения после введения указанного соединения млекопитающему. AUC представляет собой определение площади под кривой, построенной с применением концентрации соединения в сыворотке или плазме по оси ординат (ось Y) и времени по оси абсцисс (ось X). В целом, AUC для конкретного соединения может быть рассчитана с помощью способов, известных специалистам в данной области техники, а также способами, описанными в публикации G. S. Banker, Modern Pharmaceutics, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, том 72, Marcel Dekker, New York, Inc., 1996, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Значение C_max представляет собой максимальную концентрацию соединения, достигаемую в сыворотке или плазме млекопитающего после введения соединения млекопитающему. Значение C_max конкретного соединения может быть измерено с помощью способов, известных специалистам в данной области техники. Выражения "увеличенная биодоступность" или "улучшенная фармакокинетика" в данном контексте означают, что системная доступность первой NAV, измеренная как AUC, C_max или C_min у млекопитающего, больше при совместном введении с агентом доставки, описанным в настоящем документе, чем в отсутствие такого совместного введения. В некоторых вариантах реализации биодоступность NAV может быть увеличена на по меньшей мере около 2%, по меньшей мере около 5%, по меньшей мере около 10%, по меньшей мере около 15%, по меньшей мере около 20%, по меньшей мере около 25%, по меньшей мере около 30%, по меньшей мере около 35%, по меньшей мере около 40%, по меньшей мере около 45%, по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 55%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 65%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 75%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 85%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95% или около 100%.

В некоторых вариантах реализации жидкие лекарственные формы NAV могут иметь различный период полувыведения in vivo, что требует модулирования доз для достижения терапевтического эффекта. Для этого в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения лекарственные формы NAV могут быть разработаны для улучшения биодоступности и/или терапевтического эффекта при многократном введении. Такие лекарственные формы могут обеспечивать устойчивое высвобождение NAV и/или сниженную скорость разложения NAV под действием нуклеаз. В некоторых вариантах реализации представлены суспензионные лекарственные формы, содержащие NAV, не смешиваемые с водой масляные депо, поверхностно-активные вещества и/или совместные поверхностно-активные вещества, и/или сорастворители. Комбинации масел и поверхностно-активных веществ могут обеспечивать возможность получения суспензионных лекарственных форм с NAV. Доставка NAV в не смешиваемом с водой депо может быть использована для улучшения биодоступности посредством устойчивого высвобождения полинуклеотидов из депо в окружающую физиологическую среду и/или предотвращения разложения полинуклеотидов под действием нуклеаз.

В некоторых вариантах реализации катионные наночастицы, содержащие комбинации двухвалентных и одновалентных катионов, могут быть составлены в композиции с NAV. Такие наночастицы могут самопроизвольно образовываться в растворе в течение данного периода времени (например, несколько часов, дней и т.д.). Такие наночастицы не образуются в присутствии только двухвалентных катионов или в присутствии только одновалентных катионов. Доставка NAV в катионных наночастицах или в одном или более депо, содержащих катионные наночастицы, может улучшать биодоступность NAV, действуя в качестве депо пролонгированного действия и/или снижая скорость разложения под действием нуклеаз.

Терапевтический диапазон

NAV, при составлении в композицию с агентом доставки, описанным в настоящем документе, могут демонстрировать увеличение терапевтического диапазона введенной композиции NAV, по сравнению с терапевтическим диапазоном введенной композиции NAV, не содержащей агента доставки, описанного в настоящем документе. В данном контексте "терапевтический диапазон" относится к диапазону концентраций в плазме или к диапазону концентраций терапевтически активного соединения в месте действия с высокой вероятностью возникновения терапевтического эффекта. В некоторых вариантах реализации терапевтический диапазон NAV при совместном введении с агентом доставки, описанным в настоящем документе, может быть увеличен на по меньшей мере около 2%, по меньшей мере около 5%, по меньшей мере около 10%, по меньшей мере около 15%, по меньшей мере около 20%, по меньшей мере около 25%, по меньшей мере около 30%, по меньшей мере около 35%, по меньшей мере около 40%, по меньшей мере около 45%, по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 55%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 65%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 75%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 85%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95% или около 100%.

Объем распределения

NAV, при составлении в композицию с агентом доставки, описанным в настоящем документе, могут демонстрировать улучшенный объем распределения (V_dist), например, уменьшенный или направленный, по сравнению с композицией, не содержащей агента доставки, описанного в настоящем документе. Объем распределения (Vdist) означает отношение количества лекарства в организме к концентрации лекарства в крови или плазме. В данном контексте термин "объем распределения" относится к объему жидкости, который будет содержать все количество лекарства в организме в такой же концентрации, как в крови или плазме: Vdist равен отношению: количество лекарства в организме/концентрация лекарства в крови или плазме. Например, для дозы 10 мг и концентрации в плазме 10 мг/л объем распределения составит 1 литр. Объем распределения отражает степень, в которой лекарство присутствует во внесосудистой ткани. Большой объем распределения отражает стремление соединения связываться с компонентами ткани, по сравнению со связыванием с белком плазмы. В клинических условиях Vdist может быть использован для определения насыщающей дозы для достижения концентрации в равновесном состоянии. В некоторых вариантах реализации объем распределения NAV при совместном введении с агентом доставки, описанным в настоящем документе, может быть снижен на по меньшей мере около 2%, по меньшей мере около 5%, по меньшей мере около 10%, по меньшей мере около 15%, по меньшей мере около 20%, по меньшей мере около 25%, по меньшей мере около 30%, по меньшей мере около 35%, по меньшей мере около 40%, по меньшей мере около 45%, по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 55%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 65%, по меньшей мере около 70%.

Биологический эффект

В одном из вариантов реализации биологический эффект NAV, доставленной животным, классифицируют посредством анализа экспресси белка у животных. Экспрессия белка может быть определена посредством анализа биологического образца, взятого у млекопитающему, которому ввелиNAV согласно настоящему изобретению.

Определение полинуклеотидов масс-спектрометрией

Масс-спектрометрия (МС) представляет собой аналитический метод, который может обеспечивать информацию о структуре и молекулярной массе/концентрации молекул после их превращения в ионы. Сначала молекулы ионизируют, сообщая им положительные или отрицательные заряды, а затем их пропускают через масс-анализатор для получения различных областей детектора, соответствующих соотношениям массы/заряда (m/z).

Масс-спектрометрию проводят с помощью масс-спектрометра, который содержит источник ионов для ионизации фракционированного образца и создания заряженных молекул для дальнейшего анализа. Например, ионизация образца может быть проведена с помощью электрораспылительной ионизации (ESI), химической ионизации при атмосферном давлении (APCI), фотоионизации, ионизации электронами, бомбардировки ускоренными атомами (FAB)/масс-спектрометрии вторичных ионов с ионизацией в жидкой фазе (LSIMS), матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации (MALDI), ионизации электрическим полем, десорбции электрическим полем, термораспылительной/плазменной распылительной ионизацией и ионизацией пучком частиц. Специалистам в данной области техники понятно, что выбор метода ионизации может быть определен на основании измеряемого аналита, типа образца, типа детектора, выбора положительного или отрицательного режима и т.д.

После ионизации образца положительно заряженные или отрицательно заряженные ионы, полученные таким образом, могут быть проанализированы для определения отношения массы к заряду (т.е. m/z). Подходящие анализаторы для определения отношений массы к заряду включают квадрупольные анализаторы, анализаторов ионной ловушкой и времяпролетных анализаторов. Ионы могут быть обнаружены с применением нескольких режимов обнаружения. Например, выбранные ионы могут быть обнаружены (т.е. с применением режима селективного ионного мониторинга (SIM)) или, в альтернативном варианте, ионы могут быть обнаружены с применением сканирующего режима, например, мониторинга множественных реакций (MRM) или мониторинга селективных реакций (SRM).

Было показано, что жидкостная хроматография-мониторинг множественных реакций (ЖХ-МС/MRM) в сочетании с эталонными разбавлениями пептидов, меченных стабильными изотопами, представляет собой эффективный метод верификации белков (например, Keshishian et al., Mol Cell Proteomics 2009 8: 2339-2349; Kuhn et al., Clin Chem 2009 55:1108-1117; Lopez et al., Clin Chem 2010 56:281-290; полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки). В отличие от ненаправленной масс-спектрометрии, зачастую используемой в исследованиях обнаружения биомаркеров, направленные методы МС представляют собой режимы МС, основанные на пептидных последовательностях, которые ориентируют всю аналитическую мощность прибора на нескольких десятках или сотнях выбранных пептидов в комплексной смеси. При ограничении обнаружения и фрагментации лишь до пептидов, полученных из рассматриваемых белков, происходит резкое увеличение чувствительности и воспроизводимости по сравнению с методами МС в режиме обнаружения. Указанный метод количественного определения белков посредством мониторинга множественных реакций (MRM) на основе масс-спектрометрии может существенно способствовать обнаружению и количественному определению биомаркеров посредством быстрого, направленного, мультиплексного определения профиля экспрессии белков в клинических образцах.

В одном из вариантов реализации биологический образец, который может содержать по меньшей мере один белок, кодируемый по меньшей мере одной модифицированной мРНК согласно настоящему изобретению, может быть проанализирован методом MRM-МС. Количественное определение биологического образца может дополнительно включать, но не ограничивается ими, пептиды или белки с изотопной меткой в качестве внутренних стандартов.

В соответствии с настоящим изобретением, биологический образец, полученный от субъекта, может быть подвержен ферментативному расщеплению. В данном контексте термин "расщепление" означает разложение на более короткие пептиды. В данном контексте выражение "обработка образца для расщепления белков" означает обработку образца таким образом, чтобы разрушить белки в образце. Указанные ферменты включают, но не ограничиваются ими, трипсин, эндопротеиназу Glu-C и химотрипсин. В одном из вариантов реализации биологический образец, который может содержать по меньшей мере один белок, кодируемый по меньшей мере одной модифицированной мРНК согласно настоящему изобретению, может быть расщеплен с помощью ферментов.

В одном из вариантов реализации биологический образец, который может содержать белок, кодированный модифицированной мРНК согласно настоящему изобретению, может быть проанализирован на содержание белка с помощью электрораспылительной ионизации. В электрораспылительной ионизационной (ESI) масс-спектрометрии (ESI-МС) используют электрическую энергию для облегчения переноса ионов из раствора в газообразную фазу перед их анализом посредством масс-спектрометрии. Образцы могут быть проанализированы с помощью способов, известных в данной области техники (например, Ho et al., Clin Biochem Rev. 2003 24(1):3-12; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). Ионные частицы, содержащиеся в растворе, могут быть перенесены в газовую фазу посредством диспергирования мелкораспыленных заряженных капель, испарения растворителя и выталкивания ионов из заряженных капель с получением тумана капель с высоким зарядом. Туман капель с высоким зарядом может быть проанализирован с применением по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3 или по меньшей мере 4 масс-анализаторов, таких как, но не ограничиваясь им, квадрупольный масс-анализатор. Кроме того, метод масс-спектрометрии может включать стадию очистки. В качестве неограничивающего примера, первый квадруполь может быть установлен на выбор одного соотношения m/z, так чтобы он мог отфильтровывать другие молекулярные ионы, имеющие другое соотношение m/z, что может исключать необходимость в сложных и трудоемких процедурах очистки образца до проведения анализа МС.

В одном из вариантов реализации биологический образец, который может содержать белок, кодированный модифицированной мРНК согласно настоящему изобретению, может быть проанализирован на содержание белка с помощью тандемной ESI-МС системы (например, МС/МС). В качестве неограничивающего примера, указанные капли могут быть проанализированы с помощью сканирования продукта (или дочернего сканирования), сканирования предшественника (родительского сканирования), потерь нейтральных частиц или мониторинга множественных реакций.

В одном из вариантов реализации биологический образец, который может содержать белок, кодированный модифицированной мРНК согласно настоящему изобретению, может быть проанализирован с применением масс-спектрометрии с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией (MALDI) (MALDI-МС). MALDI обеспечивает возможность проведения недеструктивного испарения и ионизации крупных и мелких молекул, таких как белки. При проведении анализа MALDI аналит сначала кристаллизуют вместе с большим молярным избытком матричного соединения, которое также может включать, но не ограничивается ими, поглощающую ультрафиолет слабую органическую кислоту. Неограничивающие примеры матриц, используемых в MALDI, представляют собой α-циано-4-гидроксикоричную кислоту, 3,5-диметокси-4-гидроксикоричную кислоту и 2,5-дигидроксибензойную кислоту. Лазерное облучение смеси аналита-матрицы может приводить к испарению матрицы и аналита. Индуцированная лазерным излучением десорбция обеспечивает высокий выход ионов интактного аналита и обеспечивает возможность измерения содержания соединений с высокой точностью. Образцы могут быть проанализированы с помощью способов, известных в данной области техники (например, Lewis, Wei and Siuzdak, Encyclopedia of Analytical Chemistry 2000:5880-5894; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). В качестве неограничивающего примера, масс-анализаторы, используемые в анализе MALDI, могут включать линейный времяпролетный (TOF), TOF отражательный или масс-анализатор с преобразованием Фурье.

В одном из вариантов реализации смесь аналита-матрицы может быть получена с применением метода высушивания капли. Биологический образец смешивают с матрицей с получением насыщенного раствора матрицы, где отношение матрицы к образцу составляет около 5000:1. Затем оставляют высыхать аликвоту (около 0,5-2,0 мкл) насыщенного раствора матрицы с получением смеси аналита-матрицы.

В одном из вариантов реализации смесь аналита-матрицы может быть получена с применением тонкослойного метода. Сначала получают однородную пленку матрицы, а затем наносят образец, который может быть абсорбирован матрицей с образованием смеси аналита-матрицы.

В одном из вариантов реализации смесь аналита-матрицы может быть получена с применением толстослойного метода. Однородную пленку матрицы получают с добавкой нитроцеллюлозной матрицы. После получения однородного слоя нитроцеллюлозной матрицы наносят образец, который абсорбируется матрицей с образованием смеси аналита-матрицы.

В одном из вариантов реализации смесь аналита-матрицы может быть получена с применением сэндвичевого метода. Получают тонкий слой кристаллов матрицы, как в тонкослойном методе, а затем добавляют капли водного раствора трифторуксусной кислоты, образца и матрицы. Затем образец абсорбируется в матрице с образованием смеси аналита-матрицы.

VI. Наборы и устройства

Наборы

В настоящем изобретении представлены различные наборы для удобного и/или эффективного осуществления способов согласно настоящему изобретению. Как правило, наборы содержат достаточные дозы и/или количества компонентов для обеспечения возможности многократного лечения субъекта(-ов) и/или проведения многократных экспериментов потребителем.

В одном аспекте настоящего изобретения представлены наборы, содержащие молекулы NAV (включая любые белки или полинуклеотиды) согласно настоящему изобретению. В одном из вариантов реализации набор содержит один или более функциональных антигенов или их функциональных фрагментов.

Наборы могут быть предназначены для выработки белка и могут содержать первые полинуклеотиды, содержащие транслируемую область антигена. Набор может дополнительно содержать упаковку и инструкции и/или агент доставки для получения лекарственной композиции. Агент доставки может содержать солевой раствор, буферный раствор, липидоид или любой агент доставки, описанный в настоящем документе.

В одном из вариантов реализации буферный раствор может содержать хлорид натрия, хлорид кальция, фосфат и/или ЭДТК. В другом варианте реализации буферный раствор может содержать, но не ограничиваясь ими, солевой раствор, солевой раствор с 2 мМ кальция, 5% сахарозы, 5% сахарозы с 2 мМ кальция, 5% маннита, 5% маннита с 2 мМ кальция, лактат Рингера, хлорид натрия, хлорид натрия с 2 мМ кальция и маннозу (см., например, публикацию США № 20120258046; полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки). В дополнительном варианте реализации буферные растворы могут быть осажденными или могут быть лиофилизированными. Количество каждого компонента может варьироваться для обеспечения постоянной, воспроизводимой более высокой концентрации солевого раствора или простых буферных композиций.

Компоненты также могут варьироваться для увеличения стабильности полинуклеотидов в буферном растворе с течением времени и/или в различных условиях.

В одном аспекте настоящего изобретения представлены наборы для получения белков, содержащие: полинуклеотид, содержащий транслируемую область, представленный в количестве, эффективном для получения требуемого количества белка, кодированного транслируемой областью, при введении в клетку-мишень; второй полинуклеотид, содержащий ингибирующую нуклеиновую кислоту, представленный в количестве, эффективном для существенного ингибирования врожденного иммунного ответа клетки; и упаковку и инструкции.

В одном аспекте настоящего изобретения представлены наборы для получения белков, содержащие полинуклеотид, содержащий транслируемую область, где указанный полинуклеотид демонстрирует сниженное разложение под действием клеточной нуклеазы, а также упаковку и инструкции.

В одном аспекте настоящего изобретения представлены наборы для получения белка, содержащие полинуклеотид, содержащий транслируемую область, где указанный полинуклеотид демонстрирует сниженное разложение под действием клеточной нуклеазы, и клетку млекопитающего, подходящую для трансляции транслируемой области первой нуклеиновой кислоты.

Устройства

В настоящем изобретении представлены устройства, которые могут обеспечивать внедрение RNAV, содержащих полинуклеотиды, кодирующие рассматриваемые полипептиды, например, кодирующие антигенные полипептиды. Указанные устройства содержат стабильную композицию реагентов для синтеза полинуклеотида в композиции, доступной для незамедлительной доставки субъекту, нуждающемуся в этом, такому как пациент-человек.

Устройства для введения могут быть использованы для доставки NAV согласно настоящему изобретению в соответствии со схемами однократного, многократного или дробного введения доз, описанными в настоящем документе. Такие устройства описаны, например, в международной заявке PCT/US2013/30062, поданной 9 марта 2013 года (номер патентного реестра M300), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Способ и устройства, известные в данной области техники для множественного введения в клетки, органы и ткани, предусмотрены для применения в сочетании со способами и композициями, описанными в настоящем документе в виде вариантов реализации настоящего изобретения. Они включают, например, способы и устройства, имеющие множество игл, гибридные устройства, включающие, например, трубки или катетеры, а также устройства, приводимые в действие механизмами на основе тепла, электрического тока или радиации.

В соответствии с настоящим изобретением, указанные устройства множественного введения могут быть использованы для доставки однократных, многократных или дробных доз, описанных в настоящем документе. Такие устройства описаны, например, в международной заявке PCT/US2013/30062, поданной 9 марта 2013 года (номер патентного реестра M300), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном из вариантов реализации NAV вводят подкожно или внутримышечно через по меньшей мере 3 иглы в трех различных, необязательно соседних местах одновременно, или в пределах 60-минутного интервала (например, введение в 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мест одновременно или в пределах 60-минутного интервала).

Способы и устройства с применением катетеров и/или трубок

Способы и устройства с применением катетеров и трубок могут быть использованы для введения NAV согласно настоящему изобретению по схеме введения однократных, многократных или дробных доз. Такие способы и устройства описаны в международной заявке PCT/US2013/30062, поданной 9 марта 2013 года (номер патентного реестра M300), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Способы и устройства с применением электрического тока

Способы и устройства с применением электрического тока могут быть использованы для доставки NAV согласно настоящему изобретению в соответствии со схемами однократного, многократного или дробного введения доз, описанными в настоящем документе. Такие способы и устройства описаны в международной заявке PCT/US2013/30062, поданной 9 марта 2013 года (номер патентного реестра M300), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

VII. ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В различных местах настоящего описания заместители соединений согласно настоящему описанию описаны в группах или рядах. В частности, предполагается, что настоящее описание включает каждую отдельную субкомбинацию членов таких групп или рядов. Например, термин "C_1-6 алкил", в частности, включает в отдельности метил, этил, C₃ алкил, C₄ алкил, C₅ алкил и C₆ алкил. В данном контексте выражение в форме "необязательно замещенный X" (например, необязательно замещенный алкил) эквивалентно выражению "X, где X является необязательно замещенным" (например, "алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным"). Оно не означает, что признак "X" (например, алкил) по существу является необязательным.

Около: В данном контексте термин "около" означает +/- 10% от указанного значения.

Введение в комбинации: В данном контексте термин "введение в комбинации" или "комбинированное введение" означает, что два или более агентов вводят субъекту в одно время или в пределах определенного интервала, так что действие каждого агента у пациента может перекрываться. В некоторых вариантах реализации их вводят в пределах около 60, 30, 15, 10, 5 или 1 минуты относительно друг друга. В некоторых вариантах реализации агенты вводят через достаточно короткий интервал времени относительно друг друга, чтобы обеспечивать комбинаторный (например, синергетический) эффект.

Адъювант: В данном контексте термин "адъювант" означает соединение, которое усиливает иммунный ответ субъекта на антиген. NAV согласно настоящему изобретению могут необязательно содержать один или более адъювантов.

Животное: В данном контексте термин "животное" относится к любому представителю животного мира. В некоторых вариантах реализации изобретения термин "животное" относится к человеческим особям на любой стадии развития. В некоторых вариантах реализации изобретения термин "животное" относится к не относящимся к человеку животным на любой стадии развития. В некоторых вариантах реализации изобретения животное, не принадлежащее к человеческому роду, представляет собой млекопитающее (например,грызун, мышь, крыса, кролик, обезьяна, собака, кошка, овца, крупный рогатый скот, примат и/или свинья). В некоторых вариантах реализации изобретения животные включают, но не ограничиваются ими, млекопитающих, птиц, рептилий, амфибий, рыб и червей. В некоторых вариантах реализации изобретения животное представляет собой трансгенное животное, генно-инженерное животное или клон.

Антиген: В данном контексте термин "антиген" или "генератор антител" ("Ag") относится к композиции, например, соединению или агенту, который вызывает иммунный ответ в организме, например, вызывает иммунный ответ организма для выработки антител против указанного соединения или агента, в частности, который вызывает адаптивный иммунный ответ в организме. Антигены могут представлять собой любое иммуногенное вещество, включая, в частности, белки, полипептиды, полисахариды, нуклеиновые кислоты, липиды и т.п. Иллюстративные антигены получают из инфекционных агентов. Такие агенты могут содержать части или субъединицы инфекционных агентов, например, покрытия, компоненты покрытий, например, белок или полипептиды покрытия, поверхностные компоненты, например, поверхностные белки или полипептиды, компоненты капсулы, компоненты клеточной стенки, жгутики, фимбрии и/или токсины или токсоиды инфекционных агентов, например, бактерий, вирусов и других микроорганизмов. Некоторые антигены, например, липиды и/или нуклеиновые кислоты, являются антигенными, предпочтительно при комбинировании с белками и/или полисахаридами.

Рассматриваемые антигены или требуемые антигены: В данном контексте термины "рассматриваемые антигены" или "требуемые антигены" включают белки и другие биомолекулы, представленные в настоящем документе, которые являются компонентами или которые кодируются полинуклеотидами, которые являются компонентами одной или более NAV.

Приблизительно: В данном контексте термин "приблизительно" или "около" применительно к одному или более значениям, представляющим интерес, относится к значению, которое является сходным с установленным эталонным значением. В некоторых вариантах реализации изобретения термин "приблизительно" или "около" относится к диапазону значений, попадающих в пределы 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее в любом направлении (более чем или менее чем) установленного эталонного значения, если не указано или не очевидно иное из контекста (кроме случаев, когда такое количество будет превышать 100% от возможного значения).

Связанный с: В данном контексте термины "связанный с", "сопряженный", "связанный", "присоединенный" и "связанный связкой", используемые в отношении двух или более фрагментов, означают, что указанные фрагменты физически связаны или соединены друг с другом, либо непосредственно, либо через один или более дополнительных фрагментов, служащих в качестве линкерного агента, с образованием структуры, которая достаточно стабильно, так что указанные фрагменты остаются физически связанными в условиях применения указанной структуры, например, в физиологических условиях. "Связь", необязательно должна представлять собой непосредственную ковалентную химическую связь. Она также может подразумевать ионную или водородную связь или соединение, основанное на гибридизации, достаточно стабильное для сохранения физической связи "связанных" элементов.

Бифункциональный: В данном контексте термин "бифункциональный" относится к любому соединению, молекуле или фрагменту, который способен выполнять или имеет по меньшей мере две функции. Функции могут иметь одинаковый результат или разные результаты. Структура, образующая указанную функцию, может быть одной и той же, или разными структурами. Например, бифункциональные модифицированные РНК согласно настоящему изобретению могут кодировать цитотоксический пептид (первая функция), тогда как нуклеозиды, содержащие кодирующую РНК, сами по себе являются цитотоксическими (вторая функция). В этом примере доставка бифункциональной модифицированной РНК в раковую клетку обеспечивает не только выработку пептида или молекулы белка, который может облегчать или лечить рак, но и доставку цитотоксической нагрузки нуклеозидов, чтобы вызывать разрушение клетки, а не трансляцию модифицированной РНК.

Биосовместимый: В данном контексте термин "биосовместимый" означает совместимый с живыми клетками, тканями, органами или системами, не представляющий собой угрозу повреждения, токсичности или отторжения иммунной системой.

Биоразлагаемый: В данном контексте термин "биоразлагаемый" означает способный к разрушению на безвредные продукты под действием живых существ.

Биологически активный: В данном контексте выражение "биологически активный" относится к характеристике любого вещества, которое обладает активностью в биологической системе и/или организме. Например, вещество, которое при введении в организм, оказывает биологический эффект на этот организм, считается биологически активным. В конкретных вариантах реализации полинуклеотид согласно настоящему изобретению может считаться биологически активным, даже если часть указанного полинуклеотида является биологически активной или имитирует активность, считающуюся биологически релевантной.

Раковые стволовые клетки: В данном контексте "раковые стволовые клетки" представляют собой клетки, которые могут подвергаться самовосстановлению и/или патологической пролиферации и дифференцировке с образованием опухоли.

Химические термины: Ниже представлено определение различных химических терминов от "ацила" до "тиола".

Термин "ацил" в данном контексте представляет собой водород или алкильную группу (например, галогеналкильную группу), как описано в настоящем документе, которая присоединена к исходной молекулярной группе через карбонильную группу, как описано в настоящем документе, и представлена на примере формила (т.е. карбоксиальдегидной группы), ацетила, трифторацетила, пропионила, бутаноила и т.п. Иллюстративные незамещенные ацильные группы содержат от 1 до 7, от 1 до 11 или от 1 до 21 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации алкильная группа дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, как описано в настоящем документе.

Неограничивающие примеры необязательно замещенных ацильных групп включают алкоксикарбонил, алкоксикарбонилацил, арилалкоксикарбонил, арилоил, карбамоил, карбоксиальдегид, (гетероциклил)имино и (гетероциклил)оил:

"Алкоксикарбонильная" группа в данном контексте представляет собой алкокси, как описано в настоящем документе, присоединенный к исходной молекулярной группе через карбонильный атом (например, -C(O)-OR, где R представляет собой H или необязательно замещенную C_1-6, C_1-10 или C_1-20 алкильную группу). Иллюстративный незамещенный алкоксикарбонил содержит от 1 до 21 атомов углерода (например, от 1 до 11 или от 1 до 7 атомов углерода). В некоторых вариантах реализации алкокси-группа дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, как описано в настоящем документе.

"Алкоксикарбонилацильная" группа в данном контексте представляет собой ацильную группу, как описано в настоящем документе, которая замещена алкоксикарбонильной группой, как описано в настоящем документе (например, -C(O)-алкил-C(O)-OR, где R представляет собой необязательно замещенную C_1-6, C_1-10 или C_1-20 алкильную группу). Иллюстративный незамещенный алкоксикарбонилацил содержит от 3 до 41 атомов углерода (например, от 3 до 10 до, от 3 до 13, от 3 до 17, от 3 до 21 или от 3 до 31 атома углерода, например, C_1-6 алкоксикарбонил-C_1-6 ацил, C_1-10 алкоксикарбонил-C_1-10 ацил или C_1-20 алкоксикарбонил-C_1-20 ацил). В некоторых вариантах реализации каждая алкокси и алкильная группа дополнительно необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, как описано в настоящем документе (например, гидроксильной группой) для каждой группы.

"Арилалкоксикарбонильная" группа в данном контексте представляет собой арилалкокси-группу, как описано в настоящем документе, присоединенную к исходной молекулярной группе через карбонил (например, -C(O)-O-алкил-арил). Иллюстративные незамещенные арилалкокси-группы содержат от 8 до 31 атома углерода (например, от 8 до 17 или от 8 до 21 атома углерода, например, C_6-10 арил-C_1-6 алкоксикарбонил, C_6-10 арил-C_1-10 алкоксикарбонил или C_6-10 арил-C_1-20 алкоксикарбонил). В некоторых вариантах реализации арилалкоксикарбонильная группа может быть замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, как описано в настоящем документе.

"Арилоильная" группа в данном контексте представляет собой арильную группу, как описано в настоящем документе, которая присоединена к исходной молекулярной группе через карбонильную группу. Иллюстративные незамещенные арилоильные группы содержат от 7 до 11 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации арильная группа может быть замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, как описано в настоящем документе.

"Карбамоильная" группа в данном контексте представляет собой -C(O)-N(R^N1)₂, где значение каждого R^N1 представлено в определении "амино", описанном в настоящем документе.

"Карбоксиальдегидная" группа в данном контексте представляет собой ацильную группу, имеющую структуру -CHO.

"(Гетероциклил)имино" группа в данном контексте представляет собой гетероциклильную группу, как описано в настоящем документе, присоединенную к исходной молекулярной группе через имино-группу. В некоторых вариантах реализации гетероциклильная группа может быть замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе.

"(Гетероциклил)оильная" группа в данном контексте представляет собой гетероциклильную группу, как описано в настоящем документе, которая присоединена к исходной молекулярной группе через карбонильную группу. В некоторых вариантах реализации гетероциклильная группа может быть замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе.

Термин "алкил" в данном контексте включает неразветвленные и разветвленные насыщенные группы, содержащие от 1 до 20 атомов углерода (например, от 1 до 10 или от 1 до 6), если не указано иное. Иллюстративные алкильные группы представляют собой метил, этил, н- и изо-пропил, н-, втор-, изо- и трет-бутил, неопентил и т.п., и они могут быть необязательно замещены одним, двумя, тремя или, в случае алкильных групп из двух атомов углерода или более, - четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) C_1-6 алкокси; (2) C_1-6 алкилсульфинил; (3) амино, как описано в настоящем документе (например, незамещенный амино (т.е. -NH₂) или замещенный амино (т.е. -N(R^N1)₂, где R^N1 является таким, как определено для амино); (4) C_6-10 арил-C_1-6 алкокси; (5) азидо; (6) галоген; (7) (C_2-9 гетероциклил)окси; (8) гидрокси, необязательно замещенный O-защитной группой; (9) нитро; (10) оксо (например, карбоксиальдегид или ацил); (11) C_1-7 спироциклил; (12) тиоалкокси; (13) тиол; (14) -CO₂R^Aʹ, необязательно замещенный O-защитной группой, и где R^Aʹ выбран из группы, состоящей из (a) C_1-20 алкила (например, C_1-6 алкила), (b) C_2-20 алкенила (например, C_2-6 алкенила), (c) C_6-10 арила, (d) водорода, (e) C_1-6 алк-C_6-10 арила, (f) амино-C_1-20 алкила, (g) полиэтиленгликоля -(CH₂)_s2(OCH₂CH₂)_s1(CH₂)_s3ORʹ, где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3, независимо, представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10, и Rʹ представляет собой H или C_1-20 алкил, и (h) аминополиэтиленгликоля -NR^N1(CH₂)_s2(CH₂CH₂O)_s1(CH₂)_s3NR^N1, где s1 is представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3, независимо, представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и каждый R^N1 независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C_1-6 алкил; (15) -C(O)NR^BʹR^Cʹ, где каждый из R^Bʹ и R^Cʹ независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C_1-6 алкила, (c) C_6-10 арила и (d) C_1-6 алк-C_6-10 арила; (16) -SO₂R^Dʹ, где R^Dʹ выбран из группы, состоящей из (a) C_1-6 алкила, (b) C_6-10 арила, (c) C_1-6 алк-C_6-10 арила, и (d) гидрокси; (17) -SO₂NR^EʹR^Fʹ, где каждый из R^Eʹ и R^Fʹ независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C_1-6 алкила, (c) C_6-10 арила и (d) C_1-6 алк-C_6-10 арила; (18) -C(O)R^Gʹ, где R^Gʹ выбран из группы, состоящей из (a) C_1-20 алкила (например, C_1-6 алкила), (b) C_2-20 алкенила (например, C_2-6 алкенила), (c) C_6-10 арила, (d) водорода, (e) C_1-6 алк-C_6-10 арила, (f) амино-C_1-20 алкила, (g) полиэтиленгликоля -(CH₂)_s2(OCH₂CH₂)_s1(CH₂)_s3ORʹ, где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3, независимо, представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и Rʹ представляет собой H или C_1-20 алкил, и (h) аминополиэтиленгликоля -NR^N1(CH₂)_s2(CH₂CH₂O)_s1(CH₂)_s3NR^N1, где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3, независимо, представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и каждый R^N1 независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C_1-6 алкил; (19) -NR^HʹC(O)R^Iʹ, где R^Hʹ выбран из группы, состоящей из (a1) водорода и (b1) C_1-6 алкила, и R^Iʹ выбран из группы, состоящей из (a2) C_1-20 алкила (например, C_1-6 алкила), (b2) C_2-20 алкенила (например, C_2-6 алкенила), (c2) C_6-10 арила, (d2) водорода, (e2) C_1-6 алк-C_6-10 арила, (f2) амино-C_1-20 алкила, (g2) полиэтиленгликоля -(CH₂)_s2(OCH₂CH₂)_s1(CH₂)_s3ORʹ, где s1 представляет соой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3, независимо, представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и Rʹ представляет собой H или C_1-20 алкил, и (h2) аминополиэтиленгликоля -NR^N1(CH₂)_s2(CH₂CH₂O)_s1(CH₂)_s3NR^N1, где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3, независимо, представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и каждый R^N1 независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C_1-6 алкил; (20) -NR^JʹC(O)OR^Kʹ, где R^Jʹ выбран из группы, состоящей из (a1) водорода и (b1) C_1-6 алкила, и R^Kʹ выбран из группы, состоящей из (a2) C_1-20 алкила (например, C_1-6 алкила), (b2) C_2-20 алкенила (например, C_2-6 алкенила), (c2) C_6-10 арила, (d2) водорода, (e2) C_1-6 алк-C_6-10 арила, (f2) амино-C_1-20 алкила, (g2) полиэтиленгликоля -(CH₂)_s2(OCH₂CH₂)_s1(CH₂)_s3ORʹ, где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3, независимо, представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и Rʹ представляет собой H или C_1-20 алкил, и (h2) аминополиэтиленгликоля -NR^N1(CH₂)_s2(CH₂CH₂O)_s1(CH₂)_s3NR^N1, где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3, независимо, представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и каждый R^N1 независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C_1-6 алкил; и (21) амидин. В некоторых вариантах реализации каждая из указанных групп может быть дополнительно замещена так, как описано в настоящем документе. Например, алкиленовая группа C₁-алкарила может быть дополнительно замещена оксо-группой с получением соответствующего арилоильного заместителя.

Термин "алкилен" в данном контексте представляет собой насыщенную двухвалентную углеводородную группу, полученную из неразветвленного или разветвленного насыщенного углеводорода посредством удаления двух атомов водорода, и представлена напримере метилена, этилена, изопропилена и т.п. Термин "C_x-y алкилен" и приставка "C_x-y алк-" представляют собой алкиленовые группы, имеющие от x до y атомов углерода. Иллюстративные значения x представляют собой 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и иллюстративные значения y представляют собой 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18 или 20 (например, C_1-6, C_1-10, C_2-20, C_2-6, C_2-10 или C_2-20 алкилен). В некоторых вариантах реализации алкилен может быть дополнительно замещен 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, описанными в настоящем документе для алкильной группы. Таким же образом, суффикс "-ен", добавленный к любой группе, указывает, что указанная группа представляет собой двухвалентную группу.

Неограничивающие примеры необязательно замещенных алкильных и алкиленовых групп включают ациламиноалкил, ацилоксиалкил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, аминоалкил, карбамоилалкил, карбоксиалкил, карбоксиаминоалкил, галогеналкил, гидроксиалкил, перфторалкил и сульфоалкил:

"Ациламиноалкильная" группа в данном контексте представляет собой ацильную группу, как описано в настоящем документе, присоединенную к аминогруппе, которая, в свою очередь, присоединена к исходной молекулярной группе через алкиленовую группу, как описано в настоящем документе (т.е. -алкил-N(R^N1)-C(O)-R, где R представляет собой H или необязательно замещенную C_1-6, C_1-10 или C_1-20 алкильную группу (например, галогеналкил), и R^N1 является таким, как описано в настоящем документе). Иллюстративные незамещенные ациламиноалкильные группы содержат от 1 до 41 атомов углерода (например, от 1 до 7, от 1 до 13, от 1 до 21, от 2 до 7, от 2 до 13, от 2 до 21 или от 2 до 41 атома углерода). В некоторых вариантах реализации алкиленовая группа дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, как описано в настоящем документе, и/или аминогруппа представляет собой -NH₂ или -NHR^N1, где R^N1 независимо представляет собой OH, NO₂, NH₂, NR^N2₂, SO₂OR^N2, SO₂R^N2, SOR^N2, алкил, арил, ацил (например, ацетил, трифторацетил или другие, описанные в настоящем документе), или алкоксикарбонилалкил, и каждый R^N2 может представлять собой H, алкил или арил.

"Ацилоксиалкильная" группа в данном контексте представляет собой ацильную группу, как описано в настоящем документе, присоединенную к атому кислорода, который, в свою очередь, присоединен к исходной молекулярной группе через алкиленовую группу (т.е. -алкил-O-C(O)-R, где R представляет собой H или необязательно замещенную C_1-6, C_1-10 или C_1-20 алкильную группу). Иллюстративные незамещенные ацилоксиалкильные группы содержат от 1 до 21 атома углерода (например, от 1 до 7 или от 1 до 11 атомов углерода). В некоторых вариантах реализации алкиленовая группа независимо дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, как описано в настоящем документе.

"Алкоксиалкильная" группа в данном контексте представляет собой алкильную группу, которая замещена алкокси-группой. Иллюстративные незамещенные алкоксиалкильные группы содержат от 2 до 40 атомов углерода (например, от 2 до 12 или от 2 до 20 атомов углерода, например, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкил, C_1-10 алкокси-C_1-10 алкил или C_1-20 алкокси-C_1-20 алкил). В некоторых вариантах реализации каждый алкил и алкокси может быть дополнительно замещен 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе для соответствующей группы.

"Алкоксикарбонилалкильная" группа в данном контексте представляет собой алкильную группу, как описано в настоящем документе, которая замещена алкоксикарбонильной группой, как описано в настоящем документе (например, -алкил-C(O)-OR, где R представляет собой необязательно замещенную C_1-20, C_1-10 или C_1-6 алкильную группу). Иллюстративный незамещенный алкоксикарбонилалкил содержит от 3 до 41 атомов углерода (например, от 3 до 10 до, от 3 до 13, от 3 до 17, от 3 до 21 или от 3 до 31 атома углерода, например, C_1-6 алкоксикарбонил-C_1-6 алкил, C_1-10 алкоксикарбонил-C_1-10 алкил или C_1-20 алкоксикарбонил-C_1-20 алкил). В некоторых вариантах реализации каждая алкильная и алкокси-группа дополнительно необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, как описано в настоящем документе (например, гидроксильной группой).

"Алкилсульфинилалкильная" группа в данном контексте представляет собой алкильную группу, как описано в настоящем документе, замещенную алкилсульфинильной группой. Иллюстративные незамещенные алкилсульфинилалкильные группы содержат от 2 до 12, от 2 до 20 или от 2 до 40 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации каждая алкильная группа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе.

"Аминоалкильная" группа в данном контексте представляет собой алкильную группу, как описано в настоящем документе, замещенную аминогруппой, как описано в настоящем документе. Каждая алкильная и аминогруппа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе для соответствующей группы (например, CO₂R^Aʹ, где R^Aʹ выбран из группы, состоящей из (a) C_1-6 алкила, (b) C_6-10 арила, (c) водорода и (d) C_1-6 алк-C_6-10 арила, например, карбокси и/или N-защитной группы).

"Карбамоилалкильная" группа в данном контексте представляет собой алкильную группу, как описано в настоящем документе, замещенную карбамоильной группой, как описано в настоящем документе. Алкильная группа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе.

"Карбоксиалкильная" группа в данном контексте представляет собой алкильную группу, как описано в настоящем документе, замещенную карбокси-группой, как описано в настоящем документе. Алкильная группа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе, и карбокси-группа может быть необязательно замещена одной или более O-защитными группами.

"Карбоксиаминоалкильная" группа в данном контексте представляет собой аминоалкильную группу, как описано в настоящем документе, замещенную карбокси-группой, как описано в настоящем документе. Каждый карбокси, алкил и амино может быть дополнительно замещен 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе для соответствующей группы (например, CO₂R^Aʹ, где R^Aʹ выбран из группы, состоящей из (a) C_1-6 алкила, (b) C_6-10 арила, (c) водорода и (d) C_1-6 алк-C_6-10 арила, например, карбокси и/или N-защитной группы, и/или O-защитной группы).

"Галогеналкильная группа" в данном контексте представляет собой алкильную группу, как описано в настоящем документе, замещенную группой галогена (т.е. F, Cl, Br или I). Галогеналкил может быть замещен одним, двумя, тремя или, в случае алкильных групп из двух или более атомов углерода, - четырьмя атомами галогена. Галогеналкильные группы включают перфторалкилы (например, -CF₃), -CHF₂, -CH₂F, -CCl₃, -CH₂CH₂Br, -CH₂CH(CH₂CH₂Br)CH₃ и -CHICH₃. В некоторых вариантах реализации галогеналкильная группа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе для алкильных групп.

"Гидроксиалкильная" группа в данном контексте представляет собой алкильную группу, как описано в настоящем документе, замещенную одной-тремя гидрокси-группами, при условии, что к одному атому углерода алкильной группы может быть присоединено не более одной гидрокси-группы, и ее примеры представляют собой гидроксиметил, дигидроксипропил и т.п. В некоторых вариантах реализации гидроксиалкильная группа может быть замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей (например, O-защитными группами), как описано в настоящем документе для алкила.

"Перфторалкильная" группа в данном контексте представляет собой алкильную группу, как описано в настоящем документе, где каждый водородный радикал, связанный с алкильной группой, замещен фторидным радикалом. Перфторалкильные группы представлены на примере трифторметила, пентафторэтила и т.п.

"Сульфоалкильная" группа в данном контексте представляет собой алкильную группу, как описано в настоящем документе, замещенную сульфогруппой -SO₃H. В некоторых вариантах реализации алкильная группа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе, и сульфогруппа может быть дополнительно замещена одной или более O-защитными группами (например, как описано в настоящем документе).

Термин "алкенил" в данном контексте представляет собой одновалентные неразветвленные или разветвленные группы, содержащие, если не указано иное, от 2 до 20 атомов углерода (например, от 2 до 6 или от 2 до 10 атомов углерода), содержащие одну или более двойных углерод-углеродных связей, и их примеры представляют собой этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п. Алкенилы включают цис- и транс-изомеры. Алкенильные группы могут быть необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, которые независимо выбраны из амино, арила, циклоалкила или гетероциклила (например, гетероарила), как описано в настоящем документе, или любых иллюстративных алкильных групп заместителей, описанных в настоящем документе.

Неограничивающие примеры необязательно замещенных алкенильных групп включают алкоксикарбонилалкенил, аминоалкенил и гидроксиалкенил:

"Алкоксикарбонилалкенильная" группа в данном контексте представляет собой алкенильную группу, как описано в настоящем документе, которая замещена алкоксикарбонильной группой, как описано в настоящем документе (например, -алкенил-C(O)-OR, где R представляет собой необязательно замещенную C_1-20, C_1-10 или C_1-6 алкильную группу). Иллюстративный незамещенный алкоксикарбонилалкенил содержит от 4 до 41 атомов углерода (например, от 4 до 10 до, от 4 до 13, от 4 до 17, от 4 до 21 или от 4 до 31 атома углерода, например, C_1-6 алкоксикарбонил-C_2-6 алкенил, C_1-10 алкоксикарбонил-C_2-10 алкенил или C_1-20 алкоксикарбонил-C_2-20 алкенил). В некоторых вариантах реализации каждая алкильная, алкенильная и алкокси-группа дополнительно необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, как описано в настоящем документе (например, гидроксильной группой).

"Аминоалкенильная" группа в данном контексте представляет собой алкенильную группу, как описано в настоящем документе, замещенную аминогруппой, как описано в настоящем документе. Каждая алкенильная и аминогруппа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе для соответствующей группы (например, CO₂R^Aʹ, где R^Aʹ выбран из группы, состоящей из (a) C_1-6 алкила, (b) C_6-10 арила, (c) водорода и (d) C_1-6 алк-C_6-10 арила, например, карбокси и/или N-защитной группы).

"Гидроксиалкенильная" группа в данном контексте представляет собой алкенильную группу, как описано в настоящем документе, замещенную одной-тремя гидрокси-группами, при условии, что к одному атому углерода алкильной группы может быть присоединено не более одной гидрокси-группы, и ее примеры представляют собой дигидроксипропенил, гидроксиизопентенил и т.п. В некоторых вариантах реализации гидроксиалкенильная группа может быть замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей (например, O-защитными группами), как описано в настоящем документе для алкила.

Термин "алкинил" в данном контексте представляет собой одновалентные неразветвленные или разветвленные группы, содержащие от 2 до 20 атомов углерода (например, от 2 до 4, от 2 до 6 или от 2 до 10 атомов углерода), содержащие тройную углерод-углеродную связь, и их примеры представляют собой этинил, 1-пропинил и т.п. Алкинильные группы могут быть необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, которые независимо выбраны из арила, циклоалкила или гетероциклила (например, гетероарила), как описано в настоящем документе, или любых иллюстративных алкильных групп заместителей, описанных в настоящем документе.

Неограничивающие примеры необязательно замещенных алкинильных групп включают алкоксикарбонилалкинил, аминоалкинил и гидроксиалкинил:

"Алкоксикарбонилалкинильная" группа в данном контексте представляет собой алкинильную группу, как описано в настоящем документе, которая замещена алкоксикарбонильной группой, как описано в настоящем документе (например, -алкинил-C(O)-OR, где R представляет собой необязательно замещенную C_1-20, C_1-10 или C_1-6 алкильную группу). Иллюстративный незамещенный алкоксикарбонилалкинил содержит от 4 до 41 атомов углерода (например, от 4 до 10 до, от 4 до 13, от 4 до 17, от 4 до 21 или от 4 до 31 атома углерода, например, C_1-6 алкоксикарбонил-C_2-6 алкинил, C_1-10 алкоксикарбонил-C_2-10 алкинил или C_1-20 алкоксикарбонил-C_2-20 алкинил). В некоторых вариантах реализации каждая алкильная, алкинильная и алкокси-группа дополнительно необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, как описано в настоящем документе (например, гидроксильной группой).

"Аминоалкинильная" группа в данном контексте представляет собой алкинильную группу, как описано в настоящем документе, замещенную аминогруппой, как описано в настоящем документе. Каждая алкинильная и аминогруппа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе для соответствующей группы (например, CO₂R^Aʹ, где R^Aʹ выбран из группы, состоящей из (a) C_1-6 алкила, (b) C_6-10 арила, (c) водорода и (d) C_1-6 алк-C_6-10 арила, например, карбокси и/или N-защитной группы).

"Гидроксиалкинильная" группа в данном контексте представляет собой алкинильную группу, как описано в настоящем документе, замещенную одной-тремя гидрокси-группами, при условии, что к одному атому углерода алкильной группы может быть присоединено не более одной гидрокси-группы. В некоторых вариантах реализации гидроксиалкинильная группа может быть замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей (например, O-защитными группами), как описано в настоящем документе для алкила.

Термин "амино" в данном контексте представляет собой -N(R^N1)₂, где каждый R^N1 независимо представляет собой H, OH, NO₂, N(R^N2)₂, SO₂OR^N2, SO₂R^N2, SOR^N2, N-защитную группу, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, арил, алкарил, циклоалкил, алкилциклоалкил, карбоксиалкил (например, необязательно замещенный O-защитной группой, такие как необязательно замещенные арилалкоксикарбонильные группы или любые, описанные в настоящем документе), сульфоалкил, ацил (например, ацетил, трифторацетил или другие, описанные в настоящем документе), алкоксикарбонилалкил (например, необязательно замещенный O-защитной группой, такие как необязательно замещенные арилалкоксикарбонильные группы или любые, описанные в настоящем документе), гетероциклил (например, гетероарил) или алкилгетероциклил (например, алкилгетероарил), где каждая из указанных групп R^N1 может быть необязательно замещенной, как описано в настоящем документе для каждой группы; или два R^N1 объединяются с образованием гетероциклила или N-защитной группы, и где каждый R^N2 независимо представляет собой H, алкил или арил. Аминогруппы согласно настоящему изобретению могут быть незамещенным амино (т.е. -NH₂) или замещенным амино (т.е. -N(R^N1)₂). В предпочтительном варианте реализации амино представляет собой -NH₂ или -NHR^N1, где R^N1 независимо представляет собой OH, NO₂, NH₂, NR^N2₂, SO₂OR^N2, SO₂R^N2, SOR^N2, алкил, карбоксиалкил, сульфоалкил, ацил (например, ацетил, трифторацетил или другие, описанные в настоящем документе), алкоксикарбонилалкил (например, трет-бутоксикарбонилалкил) или арил, и каждый R^N2 может представлять собой H, C_1-20 алкил (например, C_1-6 алкил) или C_6-10 арил.

Неограничивающие примеры необязательно замещенных аминогрупп включают ациламино и карбамил:

"Ациламино" группа в данном контексте представляет собой ацильную группу, как описано в настоящем документе, присоединенную к исходной молекулярной группе через аминогруппу, как описано в настоящем документе (т.е. -N(R^N1)-C(O)-R, где R представляет собой H или необязательно замещенную C_1-6, C_1-10 или C_1-20 алкильную группу (например, галогеналкил), и R^N1 является таким, как описано в настоящем документе). Иллюстративные незамещенные ациламино-группы содержат от 1 до 41 атомов углерода (например, от 1 до 7, от 1 до 13, от 1 до 21, от 2 до 7, от 2 до 13, от 2 до 21 или от 2 до 41 атома углерода). В некоторых вариантах реализации алкильная группа дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, как описано в настоящем документе, и/или аминогруппа представляет собой -NH₂ или -NHR^N1, где R^N1 независимо представляет собой OH, NO₂, NH₂, NR^N2₂, SO₂OR^N2, SO₂R^N2, SOR^N2, алкил, арил, ацил (например, ацетил, трифторацетил или другие, описанные в настоящем документе), или алкоксикарбонилалкил, и каждый R^N2 может представлять собой H, алкил или арил.

"Карбамильная" группа в данном контексте относится к карбаматной группе, имеющей структуру -NR^N1C(=O)OR или -OC(=O)N(R^N1)₂, где значение каждого R^N1 представлено в определении "амино", как описано в настоящем документе, и R представляет собой алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, алкиларил, гетероциклил (например, гетероарил) или алкилгетероциклил (например, алкилгетероарил), как описано в настоящем документе.

Термин "аминокислота" в данном контексте относится к молекуле, имеющей боковую цепь, аминогруппу и кислотную группу (например, карбокси-группу -CO₂H или сульфо-группу -SO₃H), где аминокислота присоединена к исходной молекулярной группе через боковую цепь, аминогруппу или кислотную группу (например, через боковую цепь). В некоторых вариантах реализации аминокислота присоединена к исходной молекулярной группе через карбонильную группу, где боковая цепь или аминогруппа присоединена к карбонильной группе. Иллюстративные боковые цепи включают необязательно замещенный алкил, арил, гетероциклил, алкиларил, алкилгетероциклил, аминоалкил, карбамоилалкил и карбоксиалкил. Иллюстративные аминокислоты включают аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутаминовую кислоту, глутамин, глицин, гистидин, гидроксинорвалин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, норвалин, орнитин, фенилаланин, пролин, пирролизин, селеноцистеин, серин, таурин, треонин, триптофан, тирозин и валин. Аминокислотные группы могут быть необязательно замещены одним, двумя, тремя или в случае аминокислотных групп из двух атомов углерода или более, - четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) C_1-6 алкокси; (2) C_1-6 алкилсульфинил; (3) амино, как описано в настоящем документе (например, незамещенный амино (т.е. -NH₂) или замещенный амино (т.е. -N(R^N1)₂, где R^N1 является таким, как описано для амино); (4) C_6-10 арил-C_1-6 алкокси; (5) азидо; (6) галоген; (7) (C_2-9 гетероциклил)окси; (8) гидрокси; (9) нитро; (10) оксо (например, карбоксиальдегид или ацил); (11) C_1-7 спироциклил; (12) тиоалкокси; (13) тиол; (14) -CO₂R^Aʹ, где R^Aʹ выбран из группы, состоящей из (a) C_1-20 алкила (например, C_1-6 алкила), (b) C_2-20 алкенила (например, C_2-6 алкенила), (c) C_6-10 арила, (d) водорода, (e) C_1-6 алк-C_6-10 арила, (f) амино-C_1-20 алкила, (g) полиэтиленгликоля -(CH₂)_s2(OCH₂CH₂)_s1(CH₂)_s3ORʹ, где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3, независимо, представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10, и Rʹ представляет собой H или C_1-20 алкил, и (h) аминополиэтиленгликоля -NR^N1(CH₂)_s2(CH₂CH₂O)_s1(CH₂)_s3NR^N1, где s1 is представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3, независимо, представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и каждый R^N1 независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C_1-6 алкил; (15) -C(O)NR^BʹR^Cʹ, где каждый из R^Bʹ и R^Cʹ независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C_1-6 алкила, (c) C_6-10 арила и (d) C_1-6 алк-C_6-10 арила; (16) -SO₂R^Dʹ, где R^Dʹ выбран из группы, состоящей из (a) C_1-6 алкила, (b) C_6-10 арила, (c) C_1-6 алк-C_6-10 арила, и (d) гидрокси; (17) -SO₂NR^EʹR^Fʹ, где каждый из R^Eʹ и R^Fʹ независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C_1-6 алкила, (c) C_6-10 арила и (d) C_1-6 алк-C_6-10 арила; (18) -C(O)R^Gʹ, где R^Gʹ выбран из группы, состоящей из (a) C_1-20 алкила (например, C_1-6 алкила), (b) C_2-20 алкенила (например, C_2-6 алкенила), (c) C_6-10 арила, (d) водорода, (e) C_1-6 алк-C_6-10 арила, (f) амино-C_1-20 алкила, (g) полиэтиленгликоля -(CH₂)_s2(OCH₂CH₂)_s1(CH₂)_s3ORʹ, где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3, независимо, представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и Rʹ представляет собой H или C_1-20 алкил, и (h) аминополиэтиленгликоля -NR^N1(CH₂)_s2(CH₂CH₂O)_s1(CH₂)_s3NR^N1, где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3, независимо, представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и каждый R^N1 независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C_1-6 алкил; (19) -NR^HʹC(O)R^Iʹ, где R^Hʹ выбран из группы, состоящей из (a1) водорода и (b1) C_1-6 алкила, и R^Iʹ выбран из группы, состоящей из (a2) C_1-20 алкила (например, C_1-6 алкила), (b2) C_2-20 алкенила (например, C_2-6 алкенила), (c2) C_6-10 арила, (d2) водорода, (e2) C_1-6 алк-C_6-10 арила, (f2) амино-C_1-20 алкила, (g2) полиэтиленгликоля -(CH₂)_s2(OCH₂CH₂)_s1(CH₂)_s3ORʹ, где s1 представляет соой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3, независимо, представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и Rʹ представляет собой H или C_1-20 алкил, и (h2) аминополиэтиленгликоля -NR^N1(CH₂)_s2(CH₂CH₂O)_s1(CH₂)_s3NR^N1, где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3, независимо, представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и каждый R^N1 независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C_1-6 алкил; (20) -NR^JʹC(O)OR^Kʹ, где R^Jʹ выбран из группы, состоящей из (a1) водорода и (b1) C_1-6 алкила, и R^Kʹ выбран из группы, состоящей из (a2) C_1-20 алкила (например, C_1-6 алкила), (b2) C_2-20 алкенила (например, C_2-6 алкенила), (c2) C_6-10 арила, (d2) водорода, (e2) C_1-6 алк-C_6-10 арила, (f2) амино-C_1-20 алкила, (g2) полиэтиленгликоля -(CH₂)_s2(OCH₂CH₂)_s1(CH₂)_s3ORʹ, где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3, независимо, представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и Rʹ представляет собой H или C_1-20 алкил, и (h2) аминополиэтиленгликоля -NR^N1(CH₂)_s2(CH₂CH₂O)_s1(CH₂)_s3NR^N1, где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3, независимо, представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и каждый R^N1 независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C_1-6 алкил; и (21) амидин. В некоторых вариантах реализации каждая из указанных групп может быть дополнительно замещена так, как описано в настоящем документе.

Термин "арил" в данном контексте представляет собой моно-, бициклическую или полициклическую карбоциклическую кольцевую систему, имеющую одно или два ароматических кольца, и ее примеры представляют собой фенил, нафтил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, антраценил, фенантренил, флуоренил, инданил, инденил и т.п., и она может быть необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) C_1-7 ацила (например, карбоксиальдегида); (2) C_1-20 алкила (например, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкила, C_1-6 алкилсульфинил-C_1-6 алкила, амино-C_1-6 алкила, азидо-C_1-6 алкила, (карбоксиальдегид)-C_1-6 алкила, галоген-C_1-6 алкила (например, перфторалкила), гидрокси-C_1-6 алкила, нитро-C_1-6 алкила или C_1-6 тиоалкокси-C_1-6 алкила); (3) C_1-20 алкокси (например, C_1-6 алкокси, такого как перфторалкокси); (4) C_1-6 алкилсульфинила; (5) C_6-10 арила; (6) амино; (7) C_1-6 алк-C_6-10 арила; (8) азидо; (9) C_3-8 циклоалкила; (10) C_1-6 алк-C_3-8 циклоалкила; (11) галогена; (12) C_1-12 гетероциклила (например, C_1-12 гетероарила); (13) (C_1-12 гетероциклил)окси; (14) гидрокси; (15) нитро; (16) C_1-20 тиоалкокси (например, C_1-6 тиоалкокси); (17) -(CH₂)_qCO₂R^Aʹ, где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и R^Aʹ выбран из группы, состоящей из (a) C_1-6 алкила, (b) C_6-10 арила, (c) водорода и (d) C_1-6 алк-C_6-10 арила; (18) -(CH₂)_qCONR^BʹR^Cʹ, где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и где R^Bʹ и R^Cʹ независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C_1-6 алкила, (c) C_6-10 арила и (d) C_1-6 алк-C_6-10 арила; (19) -(CH₂)_qSO₂R^Dʹ, где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и где R^Dʹ выбран из группы, состоящей из (a) алкила, (b) C_6-10 арила и (c) alk-C_6-10 арила; (20) -(CH₂)_qSO₂NR^EʹR^Fʹ, где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и где каждый из R^Eʹ и R^Fʹ независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C_1-6 алкила, (c) C_6-10 арила и (d) C_1-6 алк-C_6-10 арила; (21) тиола; (22) C_6-10 арилокси; (23) C_3-8 циклоалкокси; (24) C_6-10 арил-C_1-6 алкокси; (25) C_1-6 алк-C_1-12 гетероциклила (например, C_1-6 алк-C_1-12 гетероарила); (26) C_2-20 алкенила; и (27) C_2-20 алкинила. В некоторых вариантах реализации каждая из указанных групп может быть дополнительно замещена так, как описано в настоящем документе. Например, алкиленовая группа C₁-алкиларила или C₁-алкилгетероциклила может быть дополнительно замещена оксо-группой с образованием соответствующей арилоильной и (гетероциклил)оильной группы заместителя.

"Арилалкильная" группа в данном контексте представляет собой арильную группу, как описано в настоящем документе, которая присоединена к исходной молекулярной группе через алкиленовую группу, как описано в настоящем документе. Иллюстративные незамещенные арилалкильные группы содержат от 7 до 30 атомов углерода (например, от 7 до 16 или от 7 до 20 атомов углерода, например, C_1-6 алк-C_6-10 арил, C_1-10 алк-C_6-10 арил или C_1-20 алк-C_6-10 арил). В некоторых вариантах реализации каждый алкилен и арил может быть дополнительно замещен 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе для соответствующих групп. Другие группы с приставкой "алк-" определены аналогичным образом, где "алк" относится к C_1-6 алкилену, если не указано иное, и присоединенная химическая структура является такой, как описано в настоящем документе.

Термин "азидо" представляет собой группу -N₃, которая также может быть представлена в виде -N=N=N.

Термин "бициклическая" в данном контексте относится к структуре, содержащей два кольца, которые могут быть ароматическими или неароматическими. Бициклические структуры включают спироциклильные группы, как описано в настоящем документе, и два кольца, которые имеют один или более общих мостиков, где указанные мостики могут содержать один атом или цепь, содержащую два, три или более атомов. Иллюстративные бициклические группы включают бициклическую карбоциклическую группу, где первое и второе кольцо являются карбоциклильными группами, как описано в настоящем документе; бициклические арильные группы, где первое и второе кольцо представляют собой арильные группы, как описано в настоящем документе; бициклические гетероциклильные группы, где первое кольцо представляет собой гетероциклильную группу, и второе кольцо представляет собой карбоциклильную (например, арильную) или гетероциклильную (например, гетероарильную) группу; и бициклические гетероарильные группы, где первое кольцо представляет собой гетероарильную группу, и второе кольцо представляет собой карбоциклильную (например, арильную) или гетероциклильную (например, гетероарильную) группу. В некоторых вариантах реализации бициклическая группа может быть замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, как описано в настоящем документе для циклоалкильных, гетероциклильных и арильных групп.

Термин "боранил" в данном контексте представляет собой -B(R^B1)₃, где каждый R^B1 независимо выбран из группы, состоящей из H и необязательно замещенного алкила. В некоторых вариантах реализации боранильная группа может быть замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, как описано в настоящем документе для алкила.

Термины "карбоциклическая" и "карбоциклил" в данном контексте относятся к необязательно замещенной C_3-12 моноциклической, бициклической или трициклической структуре, в которой кольца, которые могут быть ароматическими или неароматическими, образованы атомами углерода. Карбоциклические структуры включают циклоалкильные, циклоалкенильные, циклоалкинильные и арильные группы.

Термин "карбонил" в данном контексте представляет собой группу C(O), которая также может быть представлена в виде C=O.

Термин "карбокси" в данном контексте означает -CO₂H.

Термин "циано" в данном контексте представляет собой группу -CN.

Термин "циклоалкил" в данном контексте представляет собой одновалентную насыщенную или ненасыщенную неароматическую циклическую углеводородную группу, содержащую от трех до восьми атомов углерода, если не указано иное, и ее примеры представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бициклический гептил и т.п. Если циклоалкильная группа содержит одну или более двойных углерод-углеродных связей, такую группу называют "циклоалкенильной" группой. Для целей настоящего изобретения циклоалкенил включает арильные группы. Если циклоалкильная группа содержит одну или более тройных углерод-углеродных связей, такую группу называют "циклоалкинильной" группой. Иллюстративные циклоалкенильные группы включают циклопентенил, циклогексенил и т.п. Циклоалкильные группы согласно настоящему изобретению могут быть необязательно замещены заместителем из: (1) C_1-7 ацила (например, карбоксиальдегида); (2) C_1-20 алкила (например, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкила, C_1-6 алкилсульфинил-C_1-6 алкила, амино-C_1-6 алкила, азидо-C_1-6 алкила, (карбоксиальдегид)-C_1-6 алкила, галоген-C_1-6 алкила (например, перфторалкила), гидрокси-C_1-6 алкила, нитро-C_1-6 алкила или C_1-6 тиоалкокси-C_1-6 алкила); (3) C_1-20 алкокси (например, C_1-6 алкокси, такого как перфторалкокси); (4) C_1-6 алкилсульфинила; (5) C_6-10 арила; (6) амино; (7) C_1-6 алк-C_6-10 арила; (8) азидо; (9) C_3-8 циклоалкила; (10) C_1-6 алк-C_3-8 циклоалкила; (11) галогена; (12) C_1-12 гетероциклила (например, C_1-12 гетероарила); (13) (C_1-12 гетероциклил)окси; (14) гидрокси; (15) нитро; (16) C_1-20 тиоалкокси (например, C_1-6 тиоалкокси); (17) -(CH₂)_qCO₂R^Aʹ, где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и R^Aʹ выбран из группы, состоящей из (a) C_1-6 алкила, (b) C_6-10 арила, (c) водорода и (d) C_1-6 алк-C_6-10 арила; (18) -(CH₂)_qCONR^BʹR^Cʹ, где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и где R^Bʹ и R^Cʹ независимо выбраны из (a) водорода, (b) C_6-10 алкила, (c) C_6-10арила и (d) C_1-6 алк-C_6-10 арила; (19) -(CH₂)_qSO₂R^Dʹ, где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и где R^Dʹ выбран из группы, состоящей из (a) C_6-10 алкила, (b) C_6-10 арила и (c) C_1-6 алк-C_6-10 арила; (20) -(CH₂)_qSO₂NR^EʹR^Fʹ, где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и где каждый из R^Eʹ и R^Fʹ независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C_6-10 алкила, (c) C_6-10 арила и (d) C_1-6 алк-C_6-10 арила; (21) тиола; (22) C_6-10 арилокси; (23) C_3-8 циклоалкокси; (24) C_6-10 арил-C_1-6 алкокси; (25) C_1-6 алк-C_1-12 гетероциклила (например, C_1-6 алк-C_1-12 гетероарила); (26) оксо; (27) C_2-20 алкенила; и (28) C_2-20 алкинила. В некоторых вариантах реализации каждая из указанных групп может быть дополнительно замещена так, как описано в настоящем документе. Например, алкиленовая группа C₁-алкиларила или C₁-алкилгетероциклила может быть дополнительно замещена оксо-группой с образованием соответствующей арилоильной и (гетероциклил)оильной группы заместителя.

"Циклоалкилалкильная" группа в данном контексте представляет собой циклоалкильную группу, как описано в настоящем документе, присоединенную к исходной молекулярной группе через алкиленовую группу, как описано в настоящем документе (например, через алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4, от 1 до 6, от 1 до 10 или от 1 до 20 атомов углерода). В некоторых вариантах реализации каждый алкилен и циклоалкил может быть дополнительно замещен 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе для соответствующих групп.

Термин "галоген" в данном контексте представляет собой галоген, выбранный из брома, хлора, йода или фтора.

Термин "гетероалкил" в данном контексте относится к алкильной группе, как описано в настоящем документе, в которой один или два составляющих атома углерода заменены на атом азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации гетероалкильная группа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе для алкильных групп. Термины "гетероалкенил" и "гетероалкинил" в данном контексте относятся к алкенильной и алкинильной группам, как описано в настоящем документе, соответственно, в которых один или два составляющих атомов углерода заменены на атом азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации гетероалкенильная и гетероалкинильная группы могут быть дополнительно замещены 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе для алкильных групп.

Неограничивающие примеры необязательно замещенных гетероалкильных, гетероалкенильных и гетероалкинильных групп включают ацилокси, алкенилокси, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксикарбонилалкокси, алкинилокси, аминоалкокси, арилалкокси, карбоксиалкокси, циклоалкокси, галогеналкокси, (гетероциклил)окси, перфторалкокси, тиоалкокси и тиогетероциклилалкил:

"Ацилокси" группа в данном контексте представляет собой ацильную группу, как описано в настоящем документе, присоединенную к исходной молекулярной группе через атом кислорода (т.е. -O-C(O)-R, где R представляет собой H или необязательно замещенную C_1-6, C_1-10 или C_1-20 алкильную группу). Иллюстративные незамещенные ацилокси-группы содержат от 1 до 21 атома углерода (например, от 1 до 7 или от 1 до 11 атомов углерода). В некоторых вариантах реализации алкильная группа дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, как описано в настоящем документе.

"Алкенилокси" группа в данном контексте представляет собой химический заместитель формулы -OR, где R представляет собой C_2-20 алкенильную группу (например, C_2-6 или C_2-10 алкенил), если не указано иное. Иллюстративные алкенилокси-группы включают этенилокси, пропенилокси и т.п. В некоторых вариантах реализации алкенильная группа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе (например, гидрокси-группами).

"Алкокси" группа в данном контексте представляет собой химический заместитель формулы -OR, где R представляет собой C_1-20 алкильную группу (например, C_1-6 or C_1-10 алкил), если не указано иное. Иллюстративные алкокси-группы включают метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси), трет-бутокси и т.п. В некоторых вариантах реализации алкильная группа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе (например, гидрокси или алкокси).

"Алкоксиалкокси" группа в данном контексте представляет собой алкокси-группу, которая замещена алкокси-группой. Иллюстративные незамещенные алкоксиалкокси-группы содержат от 2 до 40 атомов углерода (например, от 2 до 12 или от 2 до 20 атомов углерода, например, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкокси, C_1-10 алкокси-C_1-10 алкокси или C_1-20 алкокси-C_1-20 алкокси). В некоторых вариантах реализации каждая алкокси-группа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе.

"Алкоксикарбонилалкокси" группа в данном контексте представляет собой алкокси-группу, как описано в настоящем документе, которая замещена алкоксикарбонильной группой, как описано в настоящем документе (например, Oалкил-C(O)-OR, где R представляет собой необязательно замещенную C_1-6, C_1-10 или C_1-20 алкильную группу). Иллюстративный незамещенный алкоксикарбонилалкокси содержит от 3 до 41 атомов углерода (например, от 3 до 10 до, от 3 до 13, от 3 до 17, от 3 до 21 или от 3 до 31 атома углерода, например, C_1-6 алкоксикарбонил-C_1-6 алкокси, C_1-10 алкоксикарбонил-C_1-10 алкокси или C_1-20 алкоксикарбонил-C_1-20 алкокси). В некоторых вариантах реализации каждая алкокси-группа дополнительно необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, как описано в настоящем документе (например, гидроксильной группой).

"Алкинилокси" группа в данном контексте представляет собой химический заместитель формулы -OR, где R представляет собой C_2-20 алкинильную группу (например, C_2-6 или C_2-10 алкинил), если не указано иное. Иллюстративные алкинилокси-группы включают этинилокси, пропинилокси и т.п. В некоторых вариантах реализации алкинильная группа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе (например, гидрокси-группами).

"Аминоалкокси" группа в данном контексте представляет собой алкокси-группу, как описано в настоящем документе, замещенную аминогруппой, как описано в настоящем документе. Каждая алкильная и аминогруппа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе для соответствующей группы (например, CO₂R^Aʹ, где R^Aʹ выбран из группы, состоящей из (a) C_1-6 алкила, (b) C_6-10 арила, (c) водорода и (d) C_1-6 алк-C_6-10 арила, например, карбокси).

"Арилалкокси" группа в данном контексте представляет собой алкиларильнуюгруппу, как описано в настоящем документе, присоединенную к исходной молекулярной группе через атом кислорода. Иллюстративные незамещенные арилалкокси-группы содержат от 7 до 30 атомов углерода (например, от 7 до 16 или от 7 до 20 атомов углерода, например, C_6-10 арил-C_1-6 алкокси, C_6-10 арил-C_1-10 алкокси или C_6-10 арил-C_1-20 алкокси). В некоторых вариантах реализации арилалкокси-группа может быть замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, как описано в настоящем документе.

"Арилокси" группа в данном контексте представляет собой химический заместитель формулы -OR′, где R′ представляет собой арильную группу, содержащую от 6 до 18 атомов углерода, если не указано иное. В некоторых вариантах реализации арильная группа может быть замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, как описано в настоящем документе.

"Карбоксиалкокси" группа в данном контексте представляет собой алкокси-группу, как описано в настоящем документе, замещенную карбокси-группой, как описано в настоящем документе. Алкокси-группа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе для алкильной группы, и карбокси-группа может быть необязательно замещена одной или более O-защитными группами.

"Циклоалкокси" группа в данном контексте представляет собой химический заместитель формулы -OR, где R представляет собой C_3-8 циклоалкильную группу, как описано в настоящем документе, если не указано иное. Циклоалкильная группа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе. Иллюстративные незамещенные циклоалкокси-группы содержат от 3 до 8 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации циклоалкильная группа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе.

"Галогеналкокси" группа в данном контексте представляет собой алкокси-группу, как описано в настоящем документе, замещенную группой галогена (т.е. F, Cl, Br или I). Галогеналкокси может быть замещен одним, двумя, тремя или, в случае алкильных групп из двух или более атомов углерода, - четырьмя атомами галогена. Галогеналкокси-группы включают перфторалкокси (например, -OCF₃), -OCHF₂, -OCH₂F, -OCCl₃, -OCH₂CH₂Br, -OCH₂CH(CH₂CH₂Br)CH₃ и -OCHICH₃. В некоторых вариантах реализации галогеналкокси-группа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе для алкильных групп.

"(Гетероциклил)окси" группа в данном контексте представляет собой гетероциклильную группу, как описано в настоящем документе, присоединенную к исходной молекулярной группе через атом кислорода. В некоторых вариантах реализации гетероциклильная группа может быть замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе.

"Перфторалкокси" группа в данном контексте представляет собой алкокси-группу, как описано в настоящем документе, где каждый водородный радикал, связанный с алкокси-группой, замещен фторидным радикалом. Примеры перфторалкокси-группы представляют собой трифторметокси, пентафторэтокси и т.п.

"Алкилсульфинильная" группа в данном контексте представляет собой алкильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе через группу -S(O)-. Иллюстративные незамещенные алкилсульфинильные группы содержат от 1 до 6, от 1 до 10 или от 1 до 20 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации алкильная группа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе.

"Тиоарилалкильная" группа в данном контексте представляет собой химический заместитель формулы -SR, где R представляет собой арилалкильную группу. В некоторых вариантах реализации арилалкильная группа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе.

"Тиоалкокси" группа в данном контексте представляет собой химический заместитель формулы -SR, где R представляет собой алкильную группу, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации алкильная группа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе.

"Тиогетероциклилалкильная" группа в данном контексте представляет собой химический заместитель формулы -SR, где R представляет собой гетероциклилалкильную группу. В некоторых вариантах реализации гетероциклилалкильная группа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе.

Термин "гетероарил" в данном контексте представляет собой подмножество гетероциклилов, как описано в настоящем документе, которые являются ароматическими: т.е. они содержат 4n+2 пи-электронов в моно- или полициклической кольцевой системе. Иллюстративные незамещенные гетероарильные группы содержат от 1 до 12 (например, от 1 до 11, от 1 до 10, от 1 до 9, от 2 до 12, от 2 до 11, от 2 до 10 или от 2 до 9) атомов углерода. В некоторых вариантах реализации гетероарил замещен 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе для гетероциклильной группы.

Термин "гетероарилалкил" относится к гетероарильной группе, как описано в настоящем документе, присоединенной к исходной молекулярной группе через алкиленовую группу, как описано в настоящем документе. Иллюстративные незамещенные гетероарилалкильные группы содержат от 2 до 32 атомов углерода (например, от 2 до 22, от 2 до 18, от 2 до 17, от 2 до 16, от 3 до 15, от 2 до 14, от 2 до 13 или от 2 до 12 атомов углерода, например, C_1-6 алк-C_1-12 гетероарил, C_1-10 алк-C_1-12 гетероарил или C_1-20 алк-C_1-12 гетероарил). В некоторых вариантах реализации каждый алкилен и гетероарил может быть дополнительно замещен 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе для соответствующих групп. Гетероарилалкильные группы представляют собой подмножество гетероциклилалкильных групп.

Термин "гетероциклил" в данном контексте представляет собой 5-, 6- или 7-членное кольцо, если не указано иное, содержащее один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. 5-Членное кольцо имеет от нуля до двух двойных связей, а 6- и 7-членные кольца имеют от нуля до трех двойных связей. Иллюстративные незамещенные гетероциклильные группы содержат от 1 до 12 (например, от 1 до 11, от 1 до 10, от 1 до 9, от 2 до 12, от 2 до 11, от 2 до 10 или от 2 до 9) атомов углерода. Термин "гетероциклил" также представляет собой гетероциклическое соединение, имеющее мостиковую полициклическую структуру, в которой один или более атомов углерода и/или гетероатомов соединяет мостиком два несмежных члена моноциклического кольца, например, хинуклидинильная группа. Термин "гетероциклил" включает бициклические, трициклические и тетрациклические группы, в которых любое из вышеуказанных гетероциклических колец конденсировано с одним, двумя или тремя карбоциклическими кольцами, например, арильным кольцом, циклогексановым кольцом, циклогексеновым кольцом, циклопентановым кольцом, циклопентеновым кольцом или другим моноциклическим гетероциклическим кольцом, такие как индолил, хинолил, изохинолил, тетрагидрохинолил, бензофурил, бензотиенил и т.п. Примеры конденсированных гетероциклилов включают тропаны и 1,2,3,5,8,8a-гексагидроиндолизин. Гетероциклические группы включают пирролил, пирролинил, пирролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиразинил, пиперазинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, дигидрохиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, фурил, тиенил, тиазолидинил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил (например, 1,2,3-оксадиазолил), пуринил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил), тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидротиенил, дигидроиндолил, дигидрохинолил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, дигидроизохинолил, пиранил, дигидропиранил, дитиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил и т.п., включая их дигидро- и тетрагидро-формы, где одна или более двойных связей восстановлены и заменены атомами водорода. Другие иллюстративные гетероциклильные группы включают: 2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-оксазолил; 2,3-дигидро-2-оксо-1H-имидазолил; 2,3,4,5-тетрагидро-5-оксо-1H-пиразолил (например, 2,3,4,5-тетрагидро-2-фенил-5-оксо-1H-пиразолил); 2,3,4,5-тетрагидро-2,4-диоксо-1H-имидазолил (например, 2,3,4,5-тетрагидро-2,4-диоксо-5-метил-5-фенил-1H-имидазолил); 2,3-дигидро-2-тиоксо-1,3,4-оксадиазолил (например, 2,3-дигидро-2-тиоксо-5-фенил-1,3,4-оксадиазолил); 4,5-дигидро-5-оксо-1H-триазолил (например, 4,5-дигидро-3-метил-4-амино-5-оксо-1H-триазолил); 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиридинил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3,3-диэтилпиридинил); 2,6-диоксопиперидинил (например, 2,6-диоксо-3-этил-3-фенилпиперидинил); 1,6-дигидро-6-оксопиримидинил; 1,6-дигидро-4-оксопиримидинил (например, 2-(метилтио)-1,6-дигидро-4-оксо-5-метилпиримидин-1-ил); 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидинил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3-этилпиримидинил); 1,6-дигидро-6-оксопиридазинил (например, 1,6-дигидро-6-оксо-3-этилпиридазинил); 1,6-дигидиро-6-оксо-1,2,4-триазинил (например, 1,6-дигидро-5-изопропил-6-оксо-1,2,4-триазинил); 2,3-дигидро-2-оксо-1H-индолил (например, 3,3-диметил-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индолил и 2,3-дигидро-2-оксо-3,3′-спиропропан-1H-индол-1-ил); 1,3-дигидро-1-оксо-2H-изоиндолил; 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2H-изоиндолил; 1H-бензопиразолил (например, 1-(этоксикарбонил)- 1H-бензопиразолил); 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазолил (например, 3-этил-2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазолил); 2,3-дигидро-2-оксобензоксазолил (например, 5-хлор-2,3-дигидро-2-оксобензоксазолил); 2,3-дигидро-2-оксобензоксазолил; 2-оксо-2H-бензопиранил; 1,4-бензодиоксанил; 1,3-бензодиоксанил; 2,3-дигидро-3-оксо-4H-1,3-бензотиазолил; 3,4-дигидро-4-оксо-3H-хиназолинил (например, 2-метил-3,4-дигидро-4-оксо-3H-хиназолинил); 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3H-хиназолил (например, 1-этил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3H-хиназолил); 1,2,3,6-тетрагидро-2,6-диоксо-7H-пуринил (например, 1,2,3,6-тетрагидро-1,3-диметил-2,6-диоксо-7 H -пуринил); 1,2,3,6-тетрагидро-2,6-диоксо-1 H -пуринил (например, 1,2,3,6-тетрагидро-3,7-диметил-2,6-диоксо-1 H -пуринил); 2-оксобенз[c,d]индолил; 1,1-диоксо-2H-нафт[1,8-c,d]изотиазолил; и 1,8-нафтилендикарбоксамидо. Дополнительные гетероциклы включают 3,3a,4,5,6,6a-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-(2H)-ил и 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил, гомопиперазинил (или диазепанил), тетрагидропиранил, дитиазолил, бензофуранил, бензотиенил, оксепанил, тиепанил, азоканил, оксеканил и тиоканил. Гетероциклические группы включают также группы формулы

, где

E′ выбран из группы, состоящей из -N- и -CH-; F′ выбран из группы, состоящей из -N=CH-, -NH-CH₂-, -NH-C(O)-, -NH-, -CH=N-, -CH₂-NH-, -C(O)-NH-, -CH=CH-, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -O- и -S-; и G′ выбран из группы, состоящей из -CH- и -N-. Любые гетероциклические группы, упомянутые в настоящем документе, могут быть необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) C_1-7 ацила (например, карбоксиальдегида); (2) C_1-20 алкила (например, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкила, C_1-6 алкилсульфинил-C_1-6 алкила, амино-C_1-6 алкила, азидо-C_1-6 алкила, (карбоксиальдегид)-C_1-6 алкила, галоген-C_1-6 алкила (например, перфторалкила), гидрокси-C_1-6 алкила, нитро-C_1-6 алкила или C_1-6 тиоалкокси-C_1-6 алкила); (3) C_1-20 алкокси (например, C_1-6 алкокси, такого как перфторалкокси); (4) C_1-6 алкилсульфинила; (5) C_6-10 арила; (6) амино; (7) C_1-6 алк-C_6-10 арила; (8) азидо; (9) C_3-8 циклоалкила; (10) C_1-6 алк-C_3-8 циклоалкила; (11) галогена; (12) C_1-12 гетероциклила (например, C_2-12 гетероарила); (13) (C_1-12 гетероциклил)окси; (14) гидрокси; (15) нитро; (16) C_1-20 тиоалкокси (например, C_1-6 тиоалкокси); (17) -(CH₂)_qCO₂R^Aʹ, где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и R^Aʹ выбран из группы, состоящей из (a) C_1-6 алкила, (b) C_6-10 арила, (c) водорода и (d) C_1-6 алк-C_6-10 арила; (18) -(CH₂)_qCONR^BʹR^Cʹ, где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и где R^Bʹ и R^Cʹ независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C_1-6 алкила, (c) C_6-10 арила и (d) C_1-6 алк-C_6-10 арила; (19) -(CH₂)_qSO₂R^Dʹ, где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и где R^Dʹ выбран из группы, состоящей из (a) C_1-6 алкила, (b) C_6-10 арила и (c) C_1-6 алк-C_6-10 арила; (20) -(CH₂)_qSO₂NR^EʹR^Fʹ, где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и где каждый из R^Eʹ и R^Fʹ независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C_1-6 алкила, (c) C_6-10 арила и (d) C_1-6 алк-C_6-10 арила; (21) тиола; (22) C_6-10 арилокси; (23) C_3-8 циклоалкокси; (24) арилалкокси; (25) C_1-6 алк-C_1-12 гетероциклила (например, C_1-6 алк-C_1-12 гетероарила); (26) оксо; (27) (C_1-12 гетероциклил)имино; (28) C_2-20 алкенила; и (29) C_2-20 алкинила. В некоторых вариантах реализации каждая из указанных групп может быть дополнительно замещена так, как описано в настоящем документе. Например, алкиленовая группа C₁-алкиларила или C₁-алкилгетероциклила может быть дополнительно замещена оксо-группой с образованием соответствующей арилоильной и (гетероциклил)оильной группы заместителя.

"Гетероциклилалкильная" группа в данном контексте представляет собой гетероциклильную группу, как описано в настоящем документе, которая присоединена к исходной молекулярной группе через алкиленовую группу, как описано в настоящем документе. Иллюстративные незамещенные гетероциклилалкильные группы содержат от 2 до 32 атомов углерода (например, от 2 до 22, от 2 до 18, от 2 до 17, от 2 до 16, от 3 до 15, от 2 до 14, от 2 до 13 или от 2 до 12 атомов углерода, например, C_1-6 алк-C_1-12 гетероциклил, C_1-10 алк-C_1-12 гетероциклил или C_1-20 алк-C_1-12 гетероциклил). В некоторых вариантах реализации каждый алкилен и гетероциклил может быть дополнительно замещен 1, 2, 3 или 4 группами заместителей, как описано в настоящем документе для соответствующих групп.

Термин "углеводород" в данном контексте представляет собой группу, состоящую только из атомов углерода и водорода.

Термин "гидрокси" в данном контексте представляет собой группу -OH.

Термин "N-защищенный амино" в данном контексте относится к аминогруппе, как описано в настоящем документе, к которой присоединена одна или две N-защитные группы, как описано в настоящем документе.

Термин "N-защитная группа" в данном контексте представляет собой группы, предназначенные для защиты аминогруппы от нежелательных реакций во время синтеза. Широко используемые N-защитные группы описаны в публикации Greene, ʺProtective Groups in Organic Synthesis,ʺ 3^е издание (John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1999), содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. N-защитные группы включают ацильные, арилоильные или карбамильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, о-нитрофеноксиацетил, α-хлорбутил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил и хиральные вспомогательные вещества, такие как защищенные или незащищенные D, L или D,L-аминокислоты, такие как аланин, лейцин, фенилаланин и т.п.; сульфонил-содержащие группы, такие как бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и т.п.; карбамат-образующие группы, такие как бензилоксикарбонил, п-хлорбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(п-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, α,α-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и т.п., алкарильные группы, такие как бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и т.п., а также силильные группы, такие как триметилсилил и т.п. Предпочтительные N-защитные группы представляют собой формил, ацетил, бензоил, пивалоил, трет-бутилацетил, аланил, фенилсульфонил, бензил, трет-бутоксикарбонил (Boc) и бензилоксикарбонил (Cbz).

Термин "нитро" в данном контексте представляет собой группу -NO₂.

Термин "O-защитная группа" в данном контексте представляет собой группы, предназначенные для защиты кислородсодержащей (например, фенольной, гидроксильной или карбонильной)группы от нежелательных реакций во время синтеза. Широко используемые O-защитные группы описаны в публикации Greene, ʺProtective Groups in Organic Synthesis,ʺ 3^е издание (John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1999), содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Иллюстративные O-защитные группы включают ацильные, арилоильные или карбамильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, о-нитрофеноксиацетил, α-хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, трет-бутилдиметилсилил, три-изо-пропилсилилоксиметил, 4,4'-диметокситритил, изобутирил, феноксиацетил, 4-изопропилфеноксиацетил, диметилформамидино и 4-нитробензоил; алкилкарбонильные группы, такие как ацил, ацетил, пропионил, пивалоил и т.п.; необязательно замещенные арилкарбонильные группы, такие как бензоил; силильные группы, такие как триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), триизопропилсилилоксиметил (TOM), триизопропилсилил (TIPS) и т.п.; группы, образующие простой эфир с гидроксилом, такие как метил, метоксиметил, тетрагидропиранил, бензил, п-метоксибензил, тритил и т.п.; алкоксикарбонилы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-изопропоксикарбонил, н-бутилоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, втор-бутилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 2-этилгексилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, метилоксикарбонил и т.п.; алкоксиалкоксикарбонильные группы, такие как метоксиметоксикарбонил, этоксиметоксикарбонил, 2-метоксиэтоксикарбонил, 2-этоксиэтоксикарбонил, 2-бутоксиэтоксикарбонил, 2-метоксиэтоксиметоксикарбонил, аллилоксикарбонил, пропаргилоксикарбонил, 2-бутеноксикарбонил, 3-метил-2-бутеноксикарбонил и т.п. галогеналкоксикарбонилы, такие как 2-хлорэтоксикарбонил, 2-хлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и т.п.; необязательно замещенные арилалкоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил, п-метилбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2,4-динитробензилоксикарбонил, 3,5-диметилбензилоксикарбонил, п-хлорбензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, флуоренилметилоксикарбонил и т.п.; и необязательно замещенные арилоксикарбонильные группы, такие как феноксикарбонил, п-нитрофеноксикарбонил, о-нитрофеноксикарбонил, 2,4-динитрофеноксикарбонил, п-метифеноксикарбонил, м-метилфеноксикарбонил, о-бромфеноксикарбонил, 3,5-диметилфеноксикарбонил, п-хлорфеноксикарбонил, 2-хлор-4-нитрофеноксикарбонил и т.п.); замещенные алкильные, арильные и алкиларильные простые эфиры (например, тритил; метилтиометил; метоксиметил; бензилоксиметил; силоксиметил; 2,2,2-трихлорэтоксиметил; тетрагидропиранил; тетрагидрофуранил; этоксиэтил; 1-[2-(триметилсилил)этокси]этил; 2-триметилсилилэтил; трет-бутиловый эфир; п-хлорфенил, п-метоксифенил, п-нитрофенил, бензил, п-метоксибензил и нитробензил); силильные простые эфиры (например, триметилсилил; триэтилсилил; триизопропилсилил; диметилизопропилсилил; трет-бутилдиметилсилил; трет-бутилдифенилсилил; трибензилсилил; трифенилсилил и дифенилметилсилил); карбонанты (например, метил, метоксиметил, 9-флуоренилметил; этил; 2,2,2-трихлорэтил; 2-(триметилсилил)этил; винил, аллил, нитрофенил; бензил, метоксибензил; 3,4-диметоксибензил; и нитробензил); карбонил-защитные группы (например, ацетальные и кетальные группы, такие как диметилацеталь, 1,3-диоксолан и т.п. ацилальные группы; и дитиановые группы, такие как 1,3-дитианы, 1,3-дитиолан и т.п.); защитные группы для карбоновых кислот (например, сложноэфирные группы, такие как метиловый эфир, бензиловый эфир, трет-бутиловый эфир, ортоэфиры и т.п.); и оксазолиновые группы.

Термин "оксо" в данном контексте представляет собой =O.

Приставка "перфтор" в данном контексте представляет собой любую группу, как описано в настоящем документе, где каждый радикал водорода, связанный с алкильной группой, замещен фторидным радикалом. Например, перфторалкильные группы представлены на примере трифторметила, пентафторэтила и т.п.

Термин "защищенный гидроксил" в данном контексте относится к атому кислорода, связанному с O-защитной группой.

Термин "спироциклил" в данном контексте представляет собой C_2-7 алкиленовый бирадикал, оба конца которого связаны с одним атомом углерода исходной группы с образованием спироциклической группы, а также C_1-6 гетероалкиленовый бирадикал, оба конца которого связаны с одним атомом. Гетероалкиленовый радикал, образующий спироциклильную группу, может содержать один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации спироциклильная группа содержит от одного до семи атомов углерода, не включая атом углерода, к которому присоединен бирадикал. Спироциклильные группы согласно настоящему изобретению могут быть необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, представленными в настоящем документе в качестве необязательных заместителей для циклоалкильных и/или гетероциклильных групп.

Термин "сульфонил" в данном контексте представляет собой -S(O)₂- группу.

Термин "тиол" в данном контексте представляет собой группу -SH.

Химера: В данном контексте "химера представляет собой химическое соединение, имеющее две или более инконгруэнтных или гетерогенных частей или областей.

Химерный полинуклеотид: В данном контексте "химерные полинуклеотиды" представляют собой полимеры нуклеиновых кислот, имеющие части или области, которые отличаются по размеру и/или схеме химических модификаций, положению химической модификации, проценту химической модификации или составу химической комбинации и комбинациями вышеуказанных модификаций.

Соединение: В данном контексте термин "соединение" включает все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и изотопы изображенных структур.

Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть асимметричными (например, имеющими один или более стереоцентров). Предусмотрены все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, если не указано иное. Соединения согласно настоящему описанию, которые содержат асимметрично замещенные атомы углерода, могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Способы получения оптически активных форм из оптически активных исходных веществ известны в данной области, как, например, разделение рацемических смесей или с помощью стереоселективного синтеза. Также в соединениях, описанных в данном документе, могут присутствовать различные геометрические изомеры олефинов, двойных связей C=N и тому подобного, и все такие стабильные изомеры предусмотрены настоящим описанием. Описаны цис- и транс-геометрические изомеры соединений согласно настоящему описанию, и они могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм.

Соединения согласно настоящему описанию также включаю таутомерные формы. Таутомерные формы возникают вследствие обмена одинарной связи с соседней двойной связью и сопутствующего перехода протона. Таутомерные формы включают прототропные таутомеры, которые отличаются местом присоединения протона и имеют одинаковую эмпирическую форму и общий заряд. Примеры прототропных таутомеров включают кето-енольные пары, амид-имидокислотные пары, лактам-лактимные пары, амид-имидокислотные пары, енамин-иминные пары и кольцевые формы, где протон может занимать два или более положений гетероциклической системы, такие как 1H- и 3H-имидазол, 1H-, 2H- и 4H-1,2,4-триазол, 1H- и 2H-изоиндол и 1H- и 2H-пиразол. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или быть стерически заблокированы в одной форме с использованием подходящего замещения.

Соединения согласно настоящему описанию включают также все изотопы атомов, которые встречаются в промежуточных или конечных соединениях. "Изотопы" относятся к атомам, имеющим одинаковый атомный номер, но различные массовые числа, возникающие вследствие различного количества нейтронов в ядре. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.

Соединения и соли согласно настоящему описанию могут быть получены в комбинации с молекулами растворителя или воды с образованием сольватов и гидратов, обычными способами.

Консервативный: В данном контексте термин "консервативный" относится к нуклеотидам или аминокислотным остаткам полинуклеотидной последовательности или полипептидной последовательности, соответственно, которые являются неизменными в одном и том же положении двух или более сравниваемых последовательностей. Нуклеотиды или аминокислоты, которые являются относительно консервативными, представляют собой те, которые консервативны среди более родственных последовательностей, чем нуклеотиды или аминокислоты, находящиеся в любом другом месте указанных последовательностей.

В некоторых вариантах реализации две или более последовательностей являются "полностью консервативными", если они на 100% идентичны друг другу. В некоторых вариантах реализации две или более последовательности являются "высоко консервативными", если они по меньшей мере на 70% идентичны, по меньшей мере на 80% идентичны, по меньшей мере на 90% идентичны или по меньшей мере на 95% идентичны друг другу. В некоторых вариантах реализации две или более последовательности являются "высоко консервативными", если они на около 70% идентичны, на около 80% идентичны, на около 90% идентичны, на около 95% идентичны, на около 98% идентичны или на около 99% идентичны друг другу. В некоторых вариантах реализации две или более последовательностей являются "консервативными", если они по меньшей мере на 30% идентичны, по меньшей мере на 40% идентичны, по меньшей мере на 50% идентичны, по меньшей мере на 60% идентичны, по меньшей мере на 70% идентичны, по меньшей мере на 80% идентичны, по меньшей мере на 90% идентичны или по меньшей мере на 95% идентичны друг другу. В некоторых вариантах реализации две или более последовательностей являются "консервативными", если они на коло 30% идентичны, на около 40% идентичны, на около 50% идентичны, на около 60% идентичны, на около 70% идентичны, на около 80% идентичны, на около 90% идентичны, на около 95% идентичны, на около 98% идентичны или на около 99% идентичны друг другу. Консервативность последовательности может относиться к полной длине полинуклеотида или полипептида или может относиться к ее части, области или характерному признаку.

Контролируемое высвобождение: В данном контексте термин "контролируемое высвобождение" относится к фармацевтической композиции или профилю высвобождения соединения, который соответствует определенному профилю высвобождения для обеспечения терапевтического результата.

Циклический или циклизованный: В данном контексте термин "циклический" относится к наличию непрерывной петли. Циклические молекулы не обязательно должны быть кольцевыми, а лишь соединенными с образованием неразрывной цепи субъединиц. Циклические молекулы, такие как разработанные РНК или мРНК согласно настоящему изобретению, могут представлять собой одиночные единицы или мультимеры, или могут содержать один или более компонентов комплексной структуры или структуры более высокого порядка.

Цитостатический: В данном контексте "цитостатический" относится к ингибированию, снижению, подавлению роста, деления или размножения клетки (например, клетки млекопитающего (например, человеческой клетки)), бактерий, вирусов, грибков, простейших, паразитов, прионов или их комбинаций.

Цитотоксический: В данном контексте "цитотоксический" относится к уничтожению или инициации вредоносного, токсического или губительного действия на клетку (например, клетку млекопитающего (например, человеческую клетку)), бактерии, вирусы, грибки, простейшие, паразиты, прионы или их комбинации.

Доставка: В данном контексте "доставка" относится к факту или способу доставки соединения, вещества, единицы, фрагмента, полезного груза или нагрузки.

Агент доставки: В данном контексте "агент доставки" относится к любому веществу, которое может способствовать, по меньшей мере частично, in vivo доставке полинуклеотида к клеткам-мишеням.

Дестабилизированный: В данном контексте термин "дестабилизированный", "дестабилизация" или "дестабилизирующая область" означает область или молекулу, которая менее стабильна, чем исходная, дикого типа или нативная форма той же области молекулы.

Обнаруживаемая метка: В данном контексте "обнаруживаемая метка" относится к одному или более маркерам, сигналам или фрагментам, которые могут быть присоединены, внедрены или связаны с другим соединением, которое легко обнаружить с помощью методов, известных в данной области техники, включая радиографию, флуоресценцию, хемилюминесценцию, ферментативную активность, абсорбцию и т.п. Обнаруживаемые метки включают радиоизотопы, флуорофоры, хромофоры, ферменты, красители, ионы металлов, лиганды, такие как биотин, авидин, стрептавидин и гаптены, квантовые точки и т.п. Обнаруживаемые метки могут быть расположены в любом положении в пептидах или белках, описанных в настоящем документе. Они могут быть расположены в аминокислотах, пептидах или белках, или расположены на N- или C-концах.

Диастереомер: В данном контексте термин "диастереомер" означает стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга и не могут быть совмещены друг с другом.

Расщепление: В данном контексте термин "расщепление" означает разложение на более мелкие части или компоненты. В отношении полипептидов или белков разложение приводит к образованию пептидов.

Дифференцированная клетка: В данном контексте термин "дифференцированная клетка" относится к любой соматической клетке, которая в нативной форме не является плюрипатентной. Дифференцированная клетка также может охватывать клетки, которые являются частично дифференцированными.

Дифференцировка: В данном контексте термин "фактор дифференцировки" относится к разработке потенциального изменяющего фактора, такого как белок, РНК или небольшая молекула, который может вызывать дифференцировку клеток до требуемого клеточного типа.

Дифференцировать: В данном контексте "дифференцировать" относится к процессу, в котором некоммитированные или менее коммитированные клетки приобретают признаки коммитированной клетки.

Дистальный: В данном контексте термин "дистальный" означает расположенный вдали от центра или вдали от рассматриваемой точки или области.

Схема применения: В данном контексте "схема применения" представляет собой схему введения или определенную врачом схему лечения, профилактики или паллиативного лечения.

Фактор дробления дозы (DSF)-отношение PUD лечения дробными дозами, деленное на PUD общей суточной дозы или единичной разовой дозы. Указанное значение получают при сравнении групп с различными схемами применения.

Энантиомер: В данном контексте термин "энантиомер" означает каждую отдельную оптически активную форму соединения согласно настоящему изобретению, имеющую оптическую чистоту или энантиомерный избыток (определенный способами, стандартными в данной области техники), составляющий по меньшей мере 80% (т.е. по меньшей мере 90% одного энантиомера и не более 10% другого энантиомера), предпочтительно по меньшей мере 90% и более предпочтительно по меньшей мере 98%.

Инкапсулировать: В данном контексте термин "инкапсулировать" означает включать, окружать или заключать в оболочку.

Сигнал расщепления кодированного белка: В данном контексте "сигнал расщепления кодированного белка" относится к нуклеотидной последовательности, которая кодирует сигнал расщепления белка.

Разработанный: В данном контексте варианты реализации настоящего изобретения являются "разработанными", если они сконструированы так, что имеют определенный признак или свойство, структурное или химическое, которое отличается от исходной точки, дикого типа или нативной молекулы.

Эффективное количество: В данном контексте термин "эффективное количество" агента представляет собой количество, достаточное для обеспечения преимущественных или требуемых результатов, например, клинических результатов и, следовательно, "эффективное количество" зависит от контекста, в котором его используют. Например, в контексте введения агента, который лечит рак, эффективное количество агента представляет собой, например, количество, достаточное для достижения лечения, как описано в настоящем документе, рака, по сравнению с ответом, достигаемым без введения указанного агента.

Экзосома: В данном контексте "экзосома" представляет собой везикулу, секретируемую клетками млекопитающих, или комплекс, участвующий в разложении РНК.

Экспрессия: В данном контексте "экспрессия" последовательности нуклеиновой кислоты относится к одному или более из следующих событий: (1) получение матрицы РНК из последовательности ДНК (например, посредством транскрипции); (2) обработка транскрипта РНК (например, посредством сплайсинга, редактирования, образования 5′-кэпа и/или обработки 3′-конца); (3) трансляция РНК в полипептид или белок; и (4) посттрансляционная модификация полипептида или белка.

Признак: В данном контексте "признак" относится к характеристике, свойству или отдельному элементу.

Лекарственная форма: В данном контексте "лекарственная форма" содержит по меньшей мере полинуклеотид NAV и агент доставки.

Фрагмент: В данном контексте "фрагмент" относится к части. Например, фрагменты белков могут содержать полипептиды, полученные расщепление полноразмерного белка, выделенного из выращенных клеток.

Функциональный: В данном контексте термин "функциональная" биологическая молекула означает форму биологической молекулы, в которой она обладает свойством и/или активностью, которыми она характеризуется.

Гомология: В данном контексте термин "гомология" относится к общему родству между полимерными молекулами, например, между молекулами нуклеиновых кислот (например, молекулами ДНК и/или молекулами РНК) и/или между полипептидными молекулами. В некоторых вариантах реализации полимерные молекулы считаются "гомологичными" друг другу, если их последовательности являются идентичными или сходными меньшей мере на 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99%. Термин "гомологичные" обязательно относится к сравнению между по меньшей мере двумя последовательностями (полинуклеотидными или полипептидными последовательностями). В соответствии с настоящим изобретением, две полинуклеотидные последовательности считают гомологичными, если полипептиды, которые они кодируют, составляют по меньшей мере 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или даже 99% для по меньшей мере одного фрагмента из по меньшей мере около 20 аминокислот. В некоторых вариантах реализации гомологичные полинуклеотидные последовательности характеризуются способностью кодировать фрагмент из по меньшей мере 4-5 уникально определенных аминокислот. Для полинуклеотидных последовательностей длиной менее 60 нуклеотидов гомологию определяют по способности кодировать фрагмент из по меньшей мере 4-5 уникально определенных аминокислот. В соответствии с настоящим изобретением, две белковые последовательности считают гомологичными, если белки по меньшей мере на около 50%, 60%, 70%, 80% или 90% идентичны по меньшей мере одному фрагменту из по меньшей мере около 20 аминокислот.

Идентичность: В данном контексте термин "идентичность" относится к общему родству между полимерными молекулами, например, между полинуклеотидными молекулами (например, молекулами ДНК и/или молекулами РНК) и/или между полипептидными молекулами. Расчет процента идентичности двух полинуклеотидных последовательностей, например, может быть осуществлен посредством совмещения двух последовательностей с целью оптимального сравнения (например, для оптимального совмещения пропуски могут быть введены в одну или обе из первой и второй последовательностей нуклеиновых кислот, а неидентичными последовательностями для целей сравнения можно пренебречь). В некоторых вариантах реализации длина последовательности, совмещенной для целей сравнения, составляет по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или 100% длины эталонной последовательности. Затем сравнивают нуклеотиды в соответствующих нуклеотидных положениях. Если положение в первой последовательности занято тем же нуклеотидом, что и соответствующее положение во второй последовательности, то молекулы являются идентичными в данном положении. Процент идентичности между двумя последовательностями представляет собой функцию числа идентичных положений, общих для последовательностей, с учетом количества пропусков и длины каждого пропуска, который должен быть введен для оптимального совмещения двух последовательностей. Сравнение последовательностей и определение процента идентичности между двумя последовательностями может быть достигнуто с использованием математического алгоритма. Например, процент идентичности между двумя нуклеотидными последовательностями может быть определен с помощью алгоритма, описанного в публикациях Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ред., Oxford University Press, Нью-Йорк, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ред., Academic Press, Нью-Йорк, 1993; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; Computer Analysis of Sequence Data, часть I, Griffin, A. M., и Griffin, H. G., ред., Humana Press, New Jersey, 1994; и Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. и Devereux, J., ред., M Stockton Press, Нью-Йорк, 1991; содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Например, процент идентичности между двумя нуклеотидными последовательностями может быть определен с помощью алгоритма Майерса и Миллера (CABIOS, 1989, 4:11-17), который включен в программу ALIGN (версия 2.0) с использованием таблицы массы остатков PAM120, штрафа за продление пропуска 12 и штрафа пропуска 4. В альтернативном варианте процент идентичности двух нуклеотидных последовательностей можно определить с использованием программы GAP в пакете программного обеспечения GCG с матрицей NWSgapdna.CMP. Способы, обычно используемые для определения процентной идентичности между последовательностями, включают, но не ограничиваются ими, описанные в публикации Carillo, H. и Lipman, D., SIAM J Applied Math., 48:1073 (1988); содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Методы определения идентичности закодированы в общедоступных компьютерных программах. Иллюстративное программное обеспечение для определения гомологии между двумя последовательностями включает, но не ограничивается ими, пакет программ GCG, Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research, 12(1), 387 (1984)), BLASTP, BLASTN и FASTA Altschul, S. F. et al., J. Molec. Biol., 215, 403 (1990)).

Инфекционный агент: В данном контексте выражение "инфекционный агент" означает агент, способный вызывать инфекцию в организме, например, животного. Инфекционный агент может относиться к любому микроорганизму, вирусу, инфекционному веществу или биологическому продукту, который может быть разработан в результате биотехнологии, или к любому природному или биоразработанному компоненту любого такого микроорганизма, вируса, инфекционного вещества или биологического продукта, который может вызывать новое и заразное заболевание, гибель или другое нарушение функции организма человека, животного, растения или другого живого организма.

Ингибирование экспрессии гена: В данном контексте выражение "ингибирование экспрессии гена" означает инициацию снижения количества продукта экспрессии гена. Продукт экспрессии может представлять собой РНК, транскрибированную из гена (например, мРНК) или полипептид, транслированный из мРНК, транскрибированной из гена. Как правило, снижение уровня мРНК приводит к снижению уровня полипептида, транслированного из нее. Уровень экспрессии может быть определен с помощью стандартных технологий для измерения мРНК или белка.

Грипп: В данном контексте "грипп" представляет собой инфекционное заболевание птиц и млекопитающих, вызванное РНК вирусами семейства Orthomyxoviridae, вирусами гриппа.

Изомер: В данном контексте термин "изомер" означает любой таутомер, стереоизомер, энантиомер или диастереомер любого соединения согласно настоящему изобретению. Следует понимать, что соединения согласно настоящему изобретению могут иметь один или более хиральных центров и/или двойных связей и, следовательно, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры двойной связи т.е. геометрические E/Z изомеры) или диастереомеры (например, энантиомеры (т.е. (+) или (-)) или цис/транс изомеры). В соответствии с настоящим изобретением, химические структуры, представленные в настоящем документе, и, следовательно, соединения согласно настоящему изобретению охватывают все соответствующие стереоизомеры, то есть и стереомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерную или диастереомерно чистую), и энантиомерные и стереоизомерные смеси, например, рацематы. Энантиомерные и стереоизомерные смеси соединений согласно настоящему изобретению, как правило, могут быть разделены на их составляющие энантиомеры или стереоизомеры с помощью хорошо известных методов, таких как хирально-фазовая газовая хроматография, хирально-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография, кристаллизация соединения в виде хирального солевого комплекса или кристаллизация соединения в хиральном растворителе. Энантиомеры и стереоизомеры также могут быть получены из стереомерно или энантиомерно чистых промежуточных соединений, реагентов и катализаторов с помощью хорошо известных методов асимметричного синтеза.

In vitro: В данном контексте термин "in vitro" относится к явлениям, происходящим в искусственной среде, например, в экспериментальной пробирке или реакционном сосуде, в клеточной культуре, в чашке Петри и т.д., а не в организме (например, животного, растения или микроба).

In vivo: В данном контексте термин "in vivo" относится к явлениям, происходящим в организме (например, животного, растения, микроба или его клетки или ткани).

Выделенный: В данном контексте термин "выделенный" относится к веществу или объекту, который отделен от по меньшей мере некоторых компонентов, с которыми он был связан (в естественных или экспериментальных условиях). Выделенные вещества могут иметь разную степень чистоты в отношении веществ, из которых они были выделены. Выделенные вещества и/или объекты могут быть отделены от по меньшей мере около 10%, около 20%, около 30%, около 40%, около 50%, около 60%, около 70%, около 80%, около 90% или более других компонентов, с которыми они были первоначально связаны. В некоторых вариантах реализации выделенные агенты характеризуются чистотой более около 80%, около 85%, около 90%, около 91%, около 92%, около 93%, около 94%, около 95%, около 96%, около 97%, около 98%, около 99% или более около 99%. В данном контексте вещество называется "чистым", если оно по существу свободно от других компонентов. По существу выделенный: "По существу выделенное" означает, что соединение является по существу выделенным из среды, в которой оно было получено или обнаружено. Частичное выделение может включать, например, композицию, обогащенную соединением согласно настоящему описанию. Значительное выделение может включать композиции, содержащие по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95%, по меньшей мере около 97% или по меньшей мере около 99% по массе соединения согласно настоящему описанию или его соли. Способы выделения соединений и их солей известны в данной области техники.

IVT полинуклеотид: В данном контексте "IVT полинуклеотид" представляет собой линейный полинуклеотид, который может быть получен с применением in vitro транскрипционных (IVT) ферментативных методов синтеза.

Линкер: В данном контексте "линкер" относится к группе атомов, например, 10-1000 атомов, и может состоять из атомов или групп, таких как, но не ограничиваясь ими, углерод, амино, алкиламино, кислород, сера, сульфоксид, сульфонил, карбонил и имин. Линкер может быть присоединен к модифицированному нуклеозиду или нуклеотиду в азотистом основании или сахарном фрагменте на первом конце, и с полезной нагрузкой, например, обнаруживаемым или терапевтическим агентом, - на втором конце. Линкер может иметь достаточную длину, чтобы не препятствовать внедрению в последовательность нуклеиновой кислоты. Линкер может быть использован для любой подходящей цели, такой как образование мультимеров полинуклеотидов (например, посредством связывания двух или более молекул химерных полинуклеотидов или IVT полинуклеотидов) или конъюгатов полинуклеотидов, а также для введения полезной нагрузки, как описано в настоящем документе. Примеры химических групп, которые могут быть внедрены в линкер, включают, но не ограничиваются ими, алкил, алкенил, алкинил, амидо, амино, простой эфир, простой тиоэфир, сложный эфир, алкилен, гетероалкилен, арил или гетероциклил, каждый из которых может быть необязательно замещен, как описано в настоящем документе. Примеры линкеров включают, но не ограничиваются ими, ненасыщенные алканы, полиэтиленгликоли (например, этилен- или пропиленгликольные мономерные единицы, например, диэтиленгликоль, дипропиленгликоль, триэтиленгликоль, трипропиленгликоль, тетраэтиленгликоль или тетраэтиленгликоль), и полимеры декстрана и их производные. Другие примеры включают, но не ограничиваются ими, расщепляемые фрагменты в линкере, такие как, например, дисульфидная связь (-S-S-) или азосвязь (-N=N-), которые могут быть расщеплены с помощью восстанавливающего агента или фотолиза. Неограничивающие примеры селективно расщепляемой связи включают амидную связь, которая может быть расщеплена, например, с помощью трис(2-карбоксиэтил)фосфина (TCEP) или других восстанавливающих агентов и/или фотолиза, а также сложноэфирную связь, которая может быть расщеплена, например, кислотным или щелочным гидролизом.

Связывающий сайт микроРНК: В данном контексте связывающий сайт микроРНК представляет собой положение нуклеотида или область транскрипта нуклеиновой кислоты, с которой связывается по меньшей мере "затравочная" область микроРНК.

Модифицированный: В данном контексте "модифицированный" относится к измененному состоянию или структуре молекулы согласно настоящему изобретению. Молекулы могут быть модифицированы многочисленными способами, включая химическое, структурное и функциональное модифицирование. В одном из вариантов реализации молекулы полинуклеотидов согласно настоящему изобретению модифицированы внедрением неприродных нуклеозидов и/или нуклеотидов, например, в отношении природных рибонулкотидов A, U, G и C. Неканонические нуклеотиды, такие как кэп-структуры, не считают "модифицированными", хотя они могут отличаться от химической структуры рибонуклеотидов A, C, G, U.

Слизь: В данном контексте "слизь" относится к природному веществу, которое является вязким и содержит муциновые гликопротеины.

Встречающийся в природе: В данном контексте "встречающийся в природе" означает существующий в природе без искусственного вмешательства.

Нейтрализующее антитело: В данном контексте "нейтрализующее антитело" относится к антителу, которое связывается с его антигеном и защищает клетку от антигена или инфекционного агента посредством нейтрализации или прекращения любой биологической активности, которой он обладает.

Позвоночное, не являющееся человеком: В данном контексте "позвоночное, не являющееся человеком" включает всех позвоночных, за исключением Homo sapiens, включая дикие и одомашненные виды. Примеры позвоночных, не являющихся человеком, включают, но не ограничиваются ими, млекопитающих, таких как альпака, бантенг, бизон, верблюд, кошка, корова, олень, собака, осел, гайал, коза, морская свинка, лошадь, лама, мул, свинья, кролик, северный олень, овца, буйвол и як.

Вакцина на основе нуклеиновой кислоты: В данном контексте "вакцина на основе нуклеиновой кислоты" или "NAV", или "композиция NAV" относится к вакцине или композиции вакцины, которая содержит нуклеиновую кислоту или молекулу нуклеиновой кислоты (например, полинуклеотид), кодирующую антиген (например, антигенный белок или полипептид). В иллюстративных вариантах реализации вакцина на основе нуклеиновой кислоты или NAV содержит рибонуклеиновый ("РНК") полинуклеотид, рибонуклеиновую кислоту ("РНК") или молекулу рибонуклеиновой кислоты ("РНК"). Такие варианты реализации могут быть упомянуты как вакцины на основе рибонуклеиновой кислоты ("РНК") (RNAV). В предпочтительных вариантах реализации вакцина на основе нуклеиновой кислоты или NAV содержит полинуклеотид информационной РНК ("мРНК"), информационную РНК ("мРНК") или молекулу информационной РНК ("мРНК"), как подробно описано в настоящем документе. Такие варианты реализации могут быть упомянуты как вакцины на основе информационной РНК ("мРНК") (mRNAV).

Нецелевой: В данном контексте "нецелевой" относится к любому не предусмотренному действию на одну или более мишеней, генов или клеточных транскриптов.

Открытая рамка считывания: В данном контексте термин "открытая рамка считывания" или "ORF" относится к непрерывной полинуклеотидной последовательности, например, последовательности ДНК или последовательности РНК (например, последовательности мРНК), содержащей инициирующий кодон, последующую область, содержащую множество кодонов, кодирующих аминокислоты, и концевой терминирующий кодон, где область, содержащая множество кодонов, кодирующих аминокислоты, не содержит терминирующих кодонов.

Функционально связанный: В данном контексте выражение "функционально связанный" относится к функциональной связи между двумя или более молекулами, конструктами, транскриптами, элементами, фрагментами или т.п.

Необязательно замещенный: В данном контексте выражение в форме "необязательно замещенный X" (например, необязательно замещенный алкил) эквивалентно выражению "X, где X является необязательно замещенным" (например, "алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным"). Оно не означает, что признак "X" (например, алкил) по существу является необязательным.

Часть: В данном контексте "часть" или "область" полинуклеотида определяют как любую часть полинуклеотида, которая меньше, чем полная длина полинуклеотида.

Пептид: В данном контексте "пептид" имеет длину менее или ровно 50 аминокислот, например, около 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 аминокислот в длину.

Паратоп: В данном контексте "паратоп" относится к антиген-связывающему сайту антитела.

Пациент: В данном контексте "пациент" относится к субъекту, который может желать или нуждаться в лечении, требует лечения, принимает лечение, будет принимать лечение, или к субъекту, которого наблюдает опытный специалист по поводу определенного заболевания или патологического состояния.

Фармацевтически приемлемый: Выражение "фармацевтически приемлемый" в данном контексте используют для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерно с разумным соотношением пользы/риска.

Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества: Выражение "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" в данном контексте относится к любому ингредиенту, отличному от соединений, описанных в настоящем документе (например, носитель, способный суспендировать или растворять активное соединение), и обладающему свойствами отсутствия существенной токсичности и воспалительного действия у пациента. Вспомогательные вещества могут включать, например: антиадгезивы, антиоксиданты, связующие агенты, покрытия, добавки для прессования, агенты для улучшения распадаемости, красители (красящие вещества), смягчающие вещества, эмульгаторы, наполнители (разбавители), пленкообразующие агенты или покрытия, вкусовые добавки, ароматизаторы, глиданты (скользящие добавки), смазывающие вещества, консерванты, печатные чернила, сорбенты, суспендирующие или диспергирующие агенты, подсластители и кристаллизационную воду. Иллюстративные вспомогательные вещества включают, но не ограничиваются ими: бутилированный гидрокситолуол (BHT), карбонат кальция, фосфат кальция (двухосновный), стеарат кальция, кроскармеллозу, сшитый поливинилпирролидон, лимонную кислоту, кросповидон, цистеин, этилцеллюлозу, желатин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, лактозу, стеарат магния, мальтит, маннит, метионин, метилцеллюлозу, метилпарабен, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, повидон, пептизированный крахмал, пропилпарабен, ретинилпальмитат, шеллак, диоксид кремния, карбоксиметилцеллюлозу натрия, цитрат натрия, крахмалгликолят натрия, сорбит, крахмал (кукурузный), стеариновую кислоту, сахарозу, тальк, диоксид титана, витамин A, витамин E, витамин C и ксилит.

Фармацевтически приемлемые соли: Настоящее описание включает также фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем документе. В данном контексте "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным описанных соединений, где исходное соединение модифицировано превращением существующего кислотного или основного фрагмента в его солевую форму (например, посредством взаимодействия свободной основной группы с подходящей органической кислотой). Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот с основными группами, такими как амины; соли щелочей или органических оснований с кислотными группами, такими как карбоновые кислоты; и тому подобное. Иллюстративные соли присоединения кислот включают ацетат, соли уксусной кислоты, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, соли бензолсульфоновой кислоты, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гемисульфат, гептонат, гексаноат, гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, толуолсульфонат, ундеканоат, валератные соли и т.п. Иллюстративные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п., а также соли нетоксичных катионов аммония, четвертичного аммония и амина, включая, но не ограничиваясь ими, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и т.п. Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему описанию включают обычные нетоксичные соли исходного соединения, полученные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему описанию могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, с помощью обычных химических способов. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия данных соединений в свободной кислотной или основной формах со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смеси; в целом, предпочтительна неводная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Список подходящих солей представлен в публикациях Remington, Pharmaceutical Sciences, 17^ое изд., Mack Publishing Company, Истон, штат Пенсильвния, 1985, с. 1418, Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (ред.), Wiley-VCH, 2008, и Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977), полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Фармацевтически приемлемый сольват: Термин "фармацевтически приемлемый сольват" в данном контексте означает соединение согласно настоящему изобретению, в котором молекулы подходящего растворителя внедрены в кристаллическую решетку. Подходящий растворитель является физиологически переносимым в введенной дозе. Например, сольваты могут быть получены кристаллизацией, перекристаллизацией или осаждением из раствора, который содержит органические растворители, воду или их смесь. Примеры подходящих растворителей представляют собой этанол, воду (например, моно-, ди- и тригидраты), N-метилпирролидинон (NMP), диметилсульфоксид (ДМСО), N,Nʹ-диметилформамид (ДМФА), N,Nʹ-диметилацетамид (DMAC), 1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMEU), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2-(1H)-пиримидинон (DMPU), ацетонитрил (ACN), пропиленгликоль, этилацетат, бензиловый спирт, 2-пирролидон, бензилбензоат и т.п. Если растворителем является вода, то сольват называют "гидратом".

Фармакокинетика: В данном контексте "фармакокинетика" относится к одному или более свойствам молекулы или соединения, относящимся к определению метаболического пути соединений, введенных в живой организм. Фармакокинетику разделяют на несколько областей, включая степень и скорость абсорбции, распределение, метаболизм и экскрецию. Обычно указанные области называют ADME, где: (A) Абсорбция представляет собой процесс попадания соединения в кровоток; (D) Распределение представляет собой распределение или распространение соединений в жидкостях и тканях организма; (M) Метаболизм (или биотрансформация) представляет собой необратимое превращение исходных соединений в дочерние метаболиты; и (E) Экскреция (или выведение) относится к выведению соединений из организма. В редких случаях некоторые лекарства необратимо накапливаются в ткани организма.

Физико-химический: В данном контексте "физико-химический" означает родство физического и/или химического свойства.

Полипептид на единицу лекарства (PUD): В данном контексте PUD или количество продукта на единицу лекарства определяют как дробную часть общей суточной дозы, обычно 1 мг, пг, кг и т.д. продукта (такого как полипептид), измеренную в жидкости или ткани организма, обычно определяемую в виде концентрации, такой как пмоль/мл, ммоль/мл и т.д., деленной на содержание в ткани организма.

Предупреждение: В данном контексте термин "предупреждение" относится к частичной или полной задержке возникновения инфекции, заболевания, расстройства и/или патологического состояния; частичной или полной задержке возникновения одного или более симптомов, признаков или клинических проявлений определенной инфекции, заболевания, расстройства и/или патологического состояния; частичной или полной задержке возникновения одного или более симптомов, признаков или проявлений определенной инфекции, заболевания, расстройства и/или патологического состояния; частичной или полной задержке прогрессирования инфекции, определенного заболевания, расстройства и/или патологического состояния; и/или к снижению угрозы развития патологии, связанной с инфекцией, заболеванием, расстройством и/или патологическим состоянием.

Пролекарство: Настоящее описание включает также пролекарства соединений, описанных в настоящем документе. В данном контексте "пролекарства" относится к любому веществу, молекуле или соединению, которое находится в такой форме, в которой указанное вещество, молекула или соединение предсказуемо действует как терапевтический агент при химическом или физическом изменении. Пролекарства могут быть ковалентно связаны или некоторым образом изолированы, и они высвобождают или превращаются в активный лекарственный фрагмент до, во время или после введения млекопитающему субъекту. Пролекарства могут быть получены модификацией функциональных групп, присутствующих в соединениях, так что указанные модификации расщепляются с помощью стандартной обработки или in vivo с образованием исходных соединений. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксильные, амино, сульфгидрильные или карбоксильные группы связаны с любой группой, которая при введении млекопитающему субъекту расщепляется с образованием свободной гидроксильной, амино, сульфгидрильной или карбоксильной группы, соответственно. Получение и применение пролекарств описано в публикациях T. Higuchi и V. Stella, ʺPro-drugs as Novel Delivery Systems,ʺ том 14 A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ред. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Пролиферация: В данном контексте термин "пролиферация" означает рост, расширение или увеличение, или инициация быстрого роста, расширения или увеличения. "Пролиферативный" означает обладающий способностью к пролиферации. "Антипролиферативный" означает обладающий свойствами противодействовать или противостоять пролиферативным свойствам.

Профилактический: В данном контексте "профилактический" относится к терапевтическому действию или образу действий, используемому для предотвращения распространения заболевания.

Профилактика: В данном контексте "профилактика" относится к мере, предпринимаемой для поддержания здоровья и предупреждения распространения заболевания. "Иммунная профилактика" относится к мере обеспечения активного или пассивного иммунитета для предупреждения распространения заболевания.

Сайт расщепления белка: В данном контексте "сайт расщепления белка" относится к сайту, где контролируемое расщепление аминокислотной цепи может быть осуществлено химическим, ферментативным или фотохимическим способом.

Сигнал расщепления белка: В данном контексте "сигнал расщепления белка" относится к по меньшей мере одной аминокислоте, которая указывает или отмечает полипептид для расщепления.

Рассматриваемый белок: В данном контексте термины "рассматриваемые белки" или "требуемые белки" включают белки, представленные в настоящем документе, а также их фрагменты, мутанты, варианты и изменения.

Проксимальный: В данном контексте термин "проксимальный" означает расположенный ближе к центру или рассматриваемой точке или области.

Псевдоуридин: В данном контексте псевдоуридин относится к C-гликозидному изомеру нуклеозида уридина. "Аналог псевдоуридина" представляет собой любую модификацию, вариант, изоформу или производное псевдоуридина. Например, аналоги псевдоуридина включают, но не ограничиваются ими, 1-карбоксиметил-псевдоуридин, 1-пропинил-псевдоуридин, 1-тауринометил-псевдоуридин, 1-тауринометил-4-тио-псевдоуридин, 1-метил-псевдоуридин (m¹ψ), 1-метил-4-тио-псевдоуридин (m¹s⁴ψ), 4-тио-1-метил-псевдоуридин, 3-метил-псевдоуридин(m³ψ), 2-тио-1-метил-псевдоуридин, 1-метил-1-дезаза-псевдоуридин, 2-тио-1-метил-1-дезаза-псевдоуридин, дигидропсевдоуридин, 2-тио-дигидропсевдоуридин, 2-метоксиуридин, 2-метокси-4-тио-уридин, 4-метокси-псевдоуридин, 4-метокси-2-тио-псевдоуридин, N1-метил-псевдоуридин, 1-метил-3-(3-амино-3-карбоксипропил)псевдоуридин(acp³ ψ) и 2′-O-метил-псевдоуридин (ψm).

Очищенный: В данном контексте "очищать", "очищенный", "очистка" означают получение по существу чистой или очищенной формы, не содержащей нежелательных компонентов, источников загрязнения, примесей или дефектов.

Многократная трансфекция: В данном контексте термин "многократная трансфекция" относится к многократной трансфекции одной и той же клеточной культуры полинуклеотидом. Клеточная культура может быть трансфицирована по меньшей мере дважды, по меньшей мере 3 раза, по меньшей мере 4 раза, по меньшей мере 5 раз, по меньшей мере 6 раз, по меньшей мере 7 раз, по меньшей мере 8 раз, по меньшей мере 9 раз, по меньшей мере 10 раз, по меньшей мере 11 раз, по меньшей мере 12 раз, по меньшей мере 13 раз, по меньшей мере 14 раз, по меньшей мере 15 раз, по меньшей мере 16 раз, по меньшей мере 17 раз, по меньшей мере 18 раз, по меньшей мере 19 раз, по меньшей мере 20 раз, по меньшей мере 25 раз, по меньшей мере 30 раз, по меньшей мере 35 раз, по меньшей мере 40 раз, по меньшей мере 45 раз, по меньшей мере 50 раз или более.

Образец: В данном контексте термин "образец" или "биологический образец" относится к подмножеству его тканей, клеток или составляющих частей (например, жидкостей тела, включая, но не ограничиваясь ими, кровь, слизь, лимфатическую жидкость, синовиальную жидкость, спинномозговую жидкость, слюну, амниотическую жидкость, амниотическую пуповинную кровь, мочу, вагинальную жидкость и семенную жидкость). Образец может дополнительно содержать гомогенат, лизат или экстракт, полученный из цельного организма или подмножества его тканей, клеток или составляющих частей, или их фракции или части, включая, но не ограничиваясь ими, например, плазму, сыворотку, спинномозговую жидкость, лимфатическую жидкость, наружные сегменты кожи, дыхательных путей, желудочно-кишечного и мочеполового трактов, слезы, слюну, молоко, кровяные клетки, опухоли, органы. Образец дополнительно относится к среде, такой как питательный бульон или гель, которая может содержать клеточные компоненты, такие как белки или молекулы нуклеиновых кислот.

Сигнальные последовательности: В данном контексте выражение "сигнальные последовательности" относится к последовательности, которая может направлять транспорт или локализацию белка.

Одна разовая доза: В данном контексте "одна разовая доза" представляет собой дозу любого терапевтического агента, введенного в виде одной дозы/в одно время/одним способом/в одном месте контакта, т.е. однократное событие введения.

Сходство: В данном контексте термин "сходство" относится к общему родству между полимерными молекулами например, между молекулами полинуклеотидов (например, молекулами ДНК и/или молекулами РНК) и/или между полипептидными молекулами. Расчет процента сходства полимерных молекул между собой может быть осуществлен таким же образом, как расчет процента идентичности, за исключением того, что расчет процента сходства учитывает консервативные замещения, как известно в данной области техники.

Дробная доза: В данном контексте "дробная доза" представляет собой деление одной разовой дозы или общей суточной дозы на две или более доз.

Стабильный: В данном контексте "стабильное" относится к соединению, которое является достаточно прочным, чтобы выдерживать выделение из реакционной смеси до подходящей степени чистоты, и предпочтительно к соединению, которое может быть составлено в композицию эффективного терапевтического агента.

Стабилизированный: В данном контексте термин "стабилизировать", "стабилизированный", "стабилизированная область" означает сделать или стать стабильным.

Стереоизомер: В данном контексте термин "стереоизомер" относится ко всем возможным изомерным, а также конформационным формам, которые может принимать соединение (например, соединение любой формулы, описанной в настоящем документе), в частности, ко всем стереохимическим и конформационным изомерным формам, ко всем диастереомерам, энантиомерам и/или конформерам базовой молекулярной структуры. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в различных таутомерных формах, которые включены в объем настоящего изобретения.

Субъект: В данном контексте термин "субъект" или "пациент" относится к любому организму, которому может быть введена композиция согласно настоящему изобретению, например, для экспериментальных, диагностических, профилактических и/или терапевтических целей. Типичные субъекты включают животных (например, млекопитающих, таких как мыши, крысы, кролики, приматы и люди) и/или растений.

По существу: В данном контексте термин "по существу" относится к качественному состоянию проявления полного или практически полного объема или степени характеристики или свойства, представляющего интерес. Среднему специалисту в области биологии понятно, что биологические и химические явления редко, если это вообще случается, доходят до завершения и/или протекают полностью, или достигают или избегают абсолютного результата. Следовательно, термин "по существу" в данном контексте направлен на то, чтобы охватить возможное отсутствие полноты, присущее многим биологическим и химическим явлениям.

По существу равный: В данном контексте в отношении разности во времени между дозами указанный термин означает плюс/минус 2%.

По существу одновременно: В данном контексте и в отношении множества доз указанный термин означает в пределах 2 секунд.

Страдающий от: Индивидуум, "страдающий" от заболевания, расстройства и/или патологического состояния, диагностированный или демонстрирующий один или более симптомов заболевания, расстройства и/или патологического состояния.

Восприимчивый: Индивидуум, "восприимчивый" к заболеванию, расстройству и/или патологическому состоянию, еще не диагностированный и/или возможно не демонстрирующий симптомы заболевания, расстройства и/или патологического состояния, но имеющий предрасположенность к развитию заболевания или его симптомов. В некоторых вариантах реализации индивидуум, восприимчивый к заболеванию, расстройству и/или патологическому состоянию (например, раку), может быть охарактеризован одним или более из следующих признаков: (1) генетическая мутация, связанная с развитием заболевания, расстройства и/или патологического состояния; (2) генетический полиморфизм, связанный с развитием заболевания, расстройства и/или патологического состояния; (3) увеличенная и/или сниженная экспрессия и/или активность белка и/или нуклеиновой кислоты, связанной с заболеванием, расстройством и/или патологическим состоянием; (4) обычное поведение и/или образ жизни, связанный с развитием заболевания, расстройства и/или патологического состояния; (5) семейный анамнез заболевания, расстройства и/или патологического состояния; и (6) воздействие микроба и/или инфицирование микробом, связанным с развитием заболевания, расстройства и/или патологического состояния. В некоторых вариантах реализации у индивидуума, восприимчивого к заболеванию, расстройству и/или патологическому состоянию, развивается заболевание, расстройство и/или патологическое состояние. В некоторых вариантах реализации у индивидуума, восприимчивого к заболеванию, расстройству и/или патологическому состоянию, не развивается заболевание, расстройство и/или патологическое состояние.

Устойчивое высвобождение: В данном контексте термин "устойчивое высвобождение" относится к профилю высвобождения фармацевтической композиции или соединения, который соответствует скорости высвобождения в течение определенного периода времени.

Синтетический: Термин "синтетический" означает полученный, изготовленный и/или произведенный человеком. Синтез полинуклеотидов или полипептидов, или других молекул согласно настоящему изобретению может быть химическим или ферментативным.

Вакцина: В данном контексте вакцина представляет собой соединение или композицию, которая содержит по меньшей мере один полинуклеотид, кодирующий по меньшей мере один антиген.

Клетки-мишени: В данном контексте "клетки-мишени" относится к любой одной или более рассматриваемым клеткам. Клетки могут находиться in vitro, in vivo, in situ или в ткани или органе организма. Организм может быть организмом животного, предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека и наиболее предпочтительно пациента.

Терапевтический агент: Термин "терапевтический агент" относится к любому агенту, который при введении субъекту оказывает терапевтический, диагностический и/или профилактический эффект и/или вызывает требуемый биологический и/или фармакологический эффект.

Терапевтически эффективное количество: В данном контексте термин "терапевтически эффективное количество" означает количество агента, подлежащего доставке (например, нуклеиновой кислоты, лекарства, терапевтического агента, диагностического агента, профилактического агента и т.д.), которое является достаточным при введении субъекту, страдающему от инфекции, заболевания, расстройства и/или патологического состояния или предрасположенному к ним, с целью лечения, улучшения симптомов, диагностики, предупреждения и/или отсрочки возникновения инфекции, заболевания, расстройства и/или патологического состояния.

Терапевтически эффективный исход: В данном контексте термин "терапевтически эффективный исход" означает исход, который является достаточным для пациента, страдающего от инфекции, заболевания, расстройства и/или патологического состояния, или предрасположенного к ним, для лечения, улучшения симптомов, диагностики, предупреждения и/или отсрочки возникновения инфекции, заболевания, расстройства и/или патологического состояния.

Общая суточная доза: В данном контексте "общая суточная доза" представляет собой количество, вводимое или предписанное за 24 часа. Оно может быть введено в виде одной разовой дозы.

Фактор транскрипции: В данном контексте термин "фактор транскрипции" относится к ДНК-связывающему белку, который регулирует транскрипцию ДНК в РНК, например, посредством активации или подавления транскрипции. Некоторые факторы транскрипции влияют на регуляцию транскрипции самостоятельно, тогда как другие действуют вместе с другими белками. Некоторые факторы транскрипции могут и активировать, и подавлять транскрипцию при определенных условиях. В целом, факторы транскрипции связывают специфическую целевую последовательность или последовательности, обладающие высоким сходством со специфической консенсусной последовательностью в регуляторной области гена-мишени. Факторы транскрипции могут регулировать транскрипцию гена-мишени самостоятельно или в комплексе с другими молекулами.

Трансфекция: В данном контексте термин "трансфекция" относится к способам внедрения экзогенных нуклеиновых кислот в клетку. Способы трансфекции включают, но не ограничиваются ими, химические способы, физическую обработку и катионные липиды или смеси.

Трансляция: В данном контексте "трансляция" представляет собой процесс, посредством которого полинуклеотидная молекула обрабатывается рибосомой или подобным рибосоме механизмом, например, клеточным или искусственным, с образованием пептида или полипептида.

Транскрипция: В данном контексте "транскрипция" представляет собой процесс, посредством которого полинуклеотидная молекула обрабатывается полимеразой или другим ферментом с образованием полинуклеотида, например, полинуклеотида РНК.

Лечение: В данном контексте термин "лечение" относится к частичному или полному снижению, облегчению, улучшению, ослаблению, отсрочке возникновения, ингибированию прогрессирования, снижению тяжести и/или уменьшению частоты возникновения одного или более симптомов или признаков конкретной инфекции, заболевания, расстройства и/или патологического состояния. Лечение может быть введено субъекту, не проявляющему признаков заболевания, инфекции, расстройства и/или патологического состояния, и/или субъекту, демонстрирующему лишь ранние признаки заболевания, инфекции, расстройства и/или патологического состояния для снижения риска развития патологии, связанной с заболеванием, инфекцией, расстройством и/или патологическим состоянием.

Немодифицированный: В данном контексте "немодифицированный" относится к любому веществу, соединению или молекуле до осуществления какого-либо изменения. Немодифицированный может означать, но не всегда означает форму дикого типа или нативную форму биомолекулы. Молекулы могут быть подвержены серии модификаций, посредством которых каждая модифицированная молекула может служить в качестве "немодифицированной" исходной молекулы для последующей модификации.

Вакцина: В данном контексте выражение "вакцина" относится к биологическому препарату, который улучшает иммунитет в контексте определенного заболевания, расстройства или патологического состояния.

Вирусный белок: В данном контексте выражение "вирусный белок" означает любой белок, происходящий из вируса.

Эквиваленты и объем

Специалистам в данной области техники понятны, или они могут определить с помощью не более чем стандартных экспериментов многочисленные эквиваленты конкретных вариантов реализации в соответствии с изобретением, описанным в настоящем документе. Предполагается, что объем настоящего изобретения не ограничивается приведенным выше описанием, а напротив, соответствует описанию в прилагаемой формуле изобретения.

В формуле изобретения формы единственного числа могут означать один или более одного, если не указано иное или если из контекста явно не следует иное. Пункты формулы изобретения или описания, которые содержат «или» между одним или более членами группы, считаются удовлетворительными, если один, более одного или все члены группы присутствуют, применяются или каким-либо другим образом относятся к данному продукту или процессу, если не указано иное или иное не очевидно из контекста. Изобретение включает варианты реализации, в которых только один член группы присутствует, применяется или каким-либо другим образом относится к данному продукту или процессу. Изобретение включает варианты реализации, в которых более одного или все члены группы присутствуют, применяются или каким-либо другим образом относятся к данному продукту или процессу.

Также следует отметить, что термин "включает" подразумевается как открытый и допускает, но не требует включение дополнительных элементов или стадий. В данном контексте термин "содержащий" включает и описывает также термин "состоящий из".

При указании диапазонов включены предельные значения. Кроме того, следует понимать, что если не указано иное или если иное не следует из контекста и понимания специалистов в данной области, то значения, выраженные в виде диапазонов, могут подразумевать любое конкретное значение или поддиапазон в рамках указанных диапазонов в различных вариантах реализации настоящего изобретения, до десятой части единицы нижнего предела диапазона, если из контекста явно не следует иное.

Кроме того, следует понимать, что любой конкретный вариант реализации настоящего изобретения, который относится к предшествующему уровню техники, может в явной форме быть исключен из любого одного или более пунктов формулы изобретения. Поскольку такие варианты реализации считаются известными специалистам в данной области, их можно исключить, даже если исключение явно не выражено в настоящем описании. Любой конкретный вариант реализации композиций согласно настоящему изобретению (например, любая нуклеиновая кислота или белок, кодируемый ей; любой способ получения; любой способ применения; и т.д.) может быть исключен из одного или более пунктов формулы изобретения по любой причине, независимо от того, относится ли она к известному уровню техники.

Все цитированные источники, например, ссылки, публикации, базы данных, значения в базах данных и статьи, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящую заявку посредством ссылки, даже при отсутствии явного указания в цитате. В случае противоречия утверждений в цитируемом источнике и настоящей заявке следует руководствоваться утверждениями в настоящей заявке.

Названия разделов и таблиц не являются ограничивающими.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Получение полинуклеотидов

В соответствии с настоящим изобретением, получение полинуклеотидов и/или их частей или областей может быть осуществлено с помощью способов, описанных в USSN 61/800049, поданной 15 марта 2013 года, под названием ʺManufacturing Methods for Production of RNA Transcriptsʺ (номер патентного реестра M500), полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Способы очистки могут включать способы, описанные в предварительной заявке на патент США № 61/799872, в предварительной заявке на патент США № 61/794842, в предварительной заявке на патент США 61/800326, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Способы обнаружения и характеристики полинуклеотидов могут быть осуществлены в соответствии с описанием, представленным в предварительной заявке на патент США № 61/799780 и в предварительной заявке на патент США № 61/798945, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Характеристика полинуклеотидов согласно настоящему изобретению может быть осуществлена с применением способа, выбранного из группы, состоящей из картирования полинуклеотидов, секвенирования обратной транскриптазы, анализа распределения зарядов и обнаружения примесей РНК, где процесс характеристики включает определение последовательности транскрипта РНК, определение чистоты транскрипта РНК или определение гетерогенности заряда транскрипта РНК. Такие способы представлены, например, в предварительной заявке на патент США № 61/799905 и в предварительной заявке на патент США № 61/800110, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Пример 2. Синтез химерного полинуклеотида

Введение

В соответствии с настоящим изобретением, две области или части химерного полинуклеотида могут быть соединены или лигированы посредством тиофосфатной химической связи.

В соответствии с указанным способом первую область или часть из 100 нуклеотидов или менее химически синтезируют с 5ʹ-монофосфатом и концевым 3ʹdesOH или блокированным OH. Если указанная область имеет более 80 нуклеотидов, она может быть синтезирована в виде двух спиралей для лигирования.

Если первая область или часть синтезирована в виде непозиционно модифицированной области или части с применением in vitro транскрипции (IVT), то затем может следовать превращение 5ʹ-монофосфата с последующим кэпированием 3ʹ-конца.

Монофосфат-защитные группы могут быть выбраны из любых известных в данной области техники.

Вторая область или часть химерного полинуклеотида может быть синтезирована с применением химического синтеза или IVT способов. IVT способы могут включать РНК полимеразу, которая может использовать праймер с модифицированным кэп. В альтернативном варианте кэп, содержащий до 130 нуклеотидов, может быть химически синтезирован и связан с IVT областью или частью.

Следует отметить, что для способов лигирования, лигирование с T4 лигазой ДНК с последующей обработкой ДНКазой позволяет легко избежать последовательного соединения.

Полный химерный полинуклеотид не обязательно должен быть получен с фосфатно-сахарным скелетом. Если одна из областей или частей кодирует полипептид, то предпочтительно, чтобы такая область или часть содержала фосфатно-сахарный скелет.

Затем проводят лигирование с применением известной клик-химии, отроклик-химии, технологии Solulink или других химических технологий получения биоконъюгатов, известных в данной области техники.

Синтетический способ

Химерный полинуклеотид получают с использованием серии исходных сегментов. Такие сегменты включают:

(a) Кэпированный и защищенный 5ʹ сегмент, содержащий нормальный 3ʹOH (сегм. 1)

(b) 5ʹ трифосфатный сегмент, который может содержать кодирующую область полипептида и содержит нормальный 3ʹOH (сегм. 2)

(c) 5ʹ монофосфатный сегмент для 3ʹ конца химерного полинуклеотида (например, хвост), содержащий кордицепин или не содержащий 3ʹOH (сегм. 3)

После синтеза (химического или IVT) сегмент 3 (сегм. 3) обрабатывают кордицепином, а затем пирофосфатазой с получением 5'-монофосфата.

Затем сегмент 2 (сегм. 2 лигируют с сегментом 3 с помощью РНК лигазы. Затем лигированный полинуклеотид очищают и обрабатывают пирофосфатазой для расщепления дифосфата. Затем обработанный конструкт сегм.2-сегм. 3 очищают и лигируют сегм. 1 с 5'-концом. Может быть проведена дополнительная стадия очистки химерного полинуклеотида.

Если химерный полинуклеотид кодирует полипептид, то лигированные или связанные сегменты могут быть представлены как: 5ʹНТО (сегм. 1), открытая рамка считывания или ORF (сегм. 2) и 3ʹНТО+PolyA (сегм. 3).

Выход на каждой стадии может достигать 90-95%.

Пример 3: ПЦР для получения кДНК

Способы ПЦР для получения кДНК осуществляют с применением 2x KAPA HIFI™ HotStart ReadyMix производства Kapa Biosystems (Уоберн, штат Массачусетс). Указанная система содержит 2x KAPA ReadyMix12.5 мкл; прямой праймер (10 мкМ) 0,75 мкл; обратный праймер (10 мкМ) 0,75 мкл; матричную кДНК -100 нг; и dH₂O, разбавленную до 25,0 мкл. Условия реакции: при 95 °С в течение 5 минут и 25 циклов при 98 °С в течение 20 секунд, затем при 58 °С в течение 5 секунд, затем при 72 °С в течение 45 секунд, затем при 72 °С в течение 5 минут, затем при 4 °С для прекращения.

Обратный праймер согласно настоящему изобретению содержит поли-T₁₂₀ (SEQ ID NO: 2283) для поли-A₁₂₀ (SEQ ID NO: 2282) в мРНК. Другие обратные праймеры с более длинными или короткими поли(T) трактами могут быть использованы для регулирования длины поли(A) хвоста в полинуклеотидной мРНК.

Реакционную смесь очищают с применением набора PURELINK™ PCR Micro Kit компании Invitrogen (Карлсбад, штат Калифорния) по инструкциям производителя (до 5 мкг). Реакции в более крупном масштабе требуют очистки с применением более производительного продукта. После очистки кДНК количественно измеряют с помощью NANODROP^TM и анализируют электрофорезом в агарозном геле для подтверждения ожидаемого размера кДНК. Затем кДНК подвергают анализу последовательности перед проведением реакции in vitro транскрипции.

Пример 4. In vitro транскрипция (IVT)

Реакция in vitro транскрипции приводит к образованию полинуклеотидов, содержащих одинаково модифицированные полинуклеотиды. Такие одинаково модифицированные полинуклеотиды могут содержать область или часть полинуклеотидов согласно настоящему изобретению. Введение смеси нуклеотидтрифосфатов (НТФ) проводят непосредственно в лаборатории с применением природных и неприродных НТФ.

Типичная реакция in vitro транскрипции включает следующее:

1 Матричная кДНК 1,0 мкг

2 10x транскрипционный буфер (400 мМ Tris-HCl pH 8,0, 190 мМ MgCl₂, 50 мМ DTT, 10 мМ спермидина) 2,0 мкл

3 Обычные НТФ (25 мМ каждый) 7,2 мкл

4 Ингибитор РНКазы 20 ед.

5 РНК полимераза T7 3000 ед.

6 dH₂O до 20,0 мкл и

7 инкубация при 37 °С в течение 3-5 часов.

Неочищенная IVT смесь может храниться при 4 °С в течение ночи для очистки на следующий день. Затем используют 1 ед. ДНКазы, не содержащей РНКазы, для расщепления исходной матрицы. Через 15 минут инкубации при 37 °С мРНК очищают с помощью набора MEGACLEAR™ компании Ambion (Остин, штат Техас) по инструкция производителя. Указанный набор может очищать до 500 мкг РНК. После очистки РНК количественно измеряют с помощью NanoDrop и анализируют электрофорезом в агарозном геле для подтверждения надлежащего размера РНК и отсутствия разложения РНК.

Пример 5. Ферментативное кэпирование

Кэпирование полинуклеотида проводят следующим образом, при этом смесь содержит: IVT РНК 60 мкг-180 мкг и dH₂O до 72 мкл. Смесь инкубируют при 65 °С в течение 5 минут для денатурации РНК, а затем сразу переносят на лед.

Затем методика включает смешивание 10x кэпирующего буфера (0,5 M Tris-HCl (pH 8,0), 60 мМ KCl, 12,5 мМ MgCl₂) (10,0 мкл); 20 мМ ГТФ (5,0 мкл); 20 мМ S-аденозилметионин (2,5 мкл); ингибитор РНКазы (100 ед.); 2′-O-метилтрансфераза (400 ед.); кэпирующий фермент осповакцины (гуанилилтрансфераза (40 ед.); dH₂O (до 28 мкл); и инкубацию при 37 °С в течение 30 минут для 60 мкг РНК или до 2 часов для 180 мкг РНК.

Затем полинуклеотиды очищают с применением набора MEGACLEAR™ компании Ambion (Остин, штат Техас) по инструкциям производителя. После очистки РНК количественно измеряют с помощью NANODROP™ (ThermoFisher, Уолтем, штат Массачусетс) и анализируют электрофорезом в агарозном геле для подтверждения надлежащего размера РНК и отсутствие разложения РНК. РНК продукт также может быть секвенирован посредством проведения ПЦР с обратной транскрипцией для получения кДНК для секвенирования.

Пример 6. Реакция добавления полиА хвоста

Без поли-T в кДНК реакция добавления поли-А хвоста должна быть проведена до очистки конечного продукта. Ее осуществляют смешиванием кэпированной IVT РНК (100 мкл); ингибитора РНКазы (20 ед.); 10x буфера для присоединения хвоста (0,5 M Tris-HCl (pH 8,0), 2,5 M NaCl, 100 мМ MgCl₂) (12,0 мкл); 20 мМ АТФ (6,0 мкл); поли-A полимеразы (20 ед.); dH₂O до 123,5 мкл и инкубацией при 37 °С в течение 30 минут. Если хвост поли-А уже находится в транскрипте, то реакция добавления хвоста может быть опущена, а реакционная смесь напрямую обработана для очистки с помощью набора MEGACLEAR™ компании Ambion (Остин, штат Техас) (до 500 мкг). Поли-А полимераза предпочтительно представляет собой рекомбинантный фермент, экспрессируемый в дрожжах.

Следует понимать, что процессивность или целостность реакции добавления полиА хвоста не всегда может приводить к получению полиА хвоста точного размера. Следовательно, хвосты полиА, имеющие размер 40-200 нуклеотидов (SEQ ID NO: 2284), например, около 40, 50, 60, 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 150-165, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164 или 165, входят в объем настоящего изобретения.

Пример 7. Природные 5′ кэпы и аналоги 5′ кэпов

5′-Кэпирование полинуклеотидов может быть осуществлено одновременно во время реакции in vitro-транскрипции с применением следующих химических аналогов РНК кэпа для получения 5′-гуанозиновой кэп-структуры по протоколам производителя: 3´-O-Me-m7G(5')ppp(5') G [ARCA cap];G(5')ppp(5')A; G(5')ppp(5')G; m7G(5')ppp(5')A; m7G(5')ppp(5')G (New England BioLabs, Ипсвич, штат Массачусетс). 5′-Кэпирование модифицированной РНК может быть осуществлено посттранскрипционно с применением кэпирующего фермента вируса осповакцины для получения структуры "Кэп 0": m7G(5')ppp(5')G (New England BioLabs, Ипсвич, штат Массачусетс). Структура кэп 1 может быть получена с применением кэпирующего фермента вируса осповакцины и 2′-O-метилтрансферазы для получения: m7G(5')ppp(5')G-2′-O-метил. Структура кэп 2 может быть получена из структуры кэп 1 с последующим 2′-O-метилированием 5′-предпредпоследнего нуклеотида с применением 2′-O-метилтрансферазы. Структура кэп 3 может быть получена из структуры кэп 2 с последующим 2′-O-метилированием 5′-предпредпредпоследнего нуклеотида с применением 2′-O-метилтрансферазы. Ферменты предпочтительно получают из рекомбинантного источника.

При трансфекции в клетки млекопитающих модифицированные мРНК имеют стабильность 12-18 часов или более 18 часов, например, 24, 36, 48, 60, 72 или более 72 часов.

Пример 8. Анализ кэпирования

A. Анализ экспрессии белка

Полинуклеотиды, кодирующие полипептид, содержащий любые кэпы, описанные в настоящем документе, могут быть трансфицированы в клетки в равных концентрациях. Через 6, 12, 24 и 36 часов после трансфекции количество белка, секретированного в культуральной среде, может быть проанализировано с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Синтетические полинуклеотиды, которые секретируют более высокие концентрации белка в среде, соответствуют синтетическому полинуклеотиду с более высокой транскрипционно-компетентной структурой кэп.

B. Анализ чистоты Синтез

Полинуклеотиды, кодирующие полипептид, содержащий любые кэпы, описанные в настоящем документе, могут быть сравнены по чистоте с применением денатурирующего электрофореза в агарозном геле с мочевиной или анализа ВЭЖХ. Полинуклеотиды с одной, консолидированной полосой при электрофорезе соответствуют более чистому продукту по сравнению с полинуклеотидами с несколькими полосами или штриховыми полосами. Синтетические полинуклеотиды с одним пиком ВЭЖХ также соответствуют более чистому продукту. Более эффективная реакция кэпирования обеспечивает более чистую группу полинуклеотидов.

C. Анализ цитокинов

Полинуклеотиды, кодирующие полипептид, содержащий любые кэпы, описанные в настоящем документе, могут быть трансфицированы в клетки в различных концентрациях. Через 6, 12, 24 и 36 часов после трансфекции количество провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-альфа и ИФН-бета, секретированных в культуральной среде, может быть проанализировано с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Полинуклеотиды, приводящие к секреции более высокой концентрации провоспалительных цитокинов в среде, соответствуют полинуклеотидам, содержащим иммуноактивирующую структуру кэп.

D. Эффективность реакции кэпирования

Полинуклеотиды, кодирующие полипептид, содержащий любые кэпы, описанные в настоящем документе, могут быть проанализированы на эффективность реакции кэпирования с помощью ЖХ-МС после обработки нуклеазой. Обработка кэпированных полинуклеотидов нуклеазой приводит к получению смеси чистых нуклеотидов и кэпированной 5′-5-трифосфатной структуры кэп, обнаруживаемой с помощью ЖХ-МС. Количество кэпированного продукта на спектре ЖХ-МС может быть выражено в процентах от общего содержания полинуклеотида в реакции и соответствует эффективности реакции кэпирования. Структура кэп с более высокой эффективностью реакции кэпирования имеет более высокое содержание кэпированного продукта по ЖХ-МС.

Пример 9. Электрофорез модифицированной РНК или продуктов ОТ-ПЦР в агарозном геле

Отдельные полинуклеотиды (200-400 нг в объеме 20 мкл) или обратно транскрибированные продукты ПЦР (200-400 нг) загружают в лунку на неденатурированный 1,2% агарозный E-гель (Invitrogen, Карлсбад, штат Калифорния) и проводят реакцию в течение 12-15 минут по протоколу производителя.

Пример 10. Количественное определение модифицированной РНК в нанокапле и УФ-спектральные данные

Модифицированные полинуклеотиды в TE буфере (1 мкл) используют для считывания УФ-поглощения нанокапли для количественного определения выхода каждого полинуклеотида в химическом синтезе или в реакции in vitro транскрипции.

Пример 11. Составление компоизции модифицированной мРНК с применением липидоидов

Полинуклеотиды составляют в композицию для in vitro экспериментов посредством смешивания полинуклеотидов с липидоидом в определенном соотношении перед добавлением в клетки. Для in vivo составления композиции может потребоваться добавление дополнительных ингредиентов для облегчения циркуляции в организме. Для испытания способности указанных липидоидов к образованию частиц, подходящих для in vivo работы, в качестве отправной точки может быть использован стандартный процесс составления композиции, используемый для лекарственных форм миРНК-липидоида. После получения частицы добавляют полинуклеотид и оставляют интегрироваться с комплексом. Эффективность инкапсулирования определяют с помощью стандартных анализов исключения красителя.

Пример 12. Способ скрининга для экспрессии белка

A. Электрораспылительная ионизация

Биологический образец, который может содержать белки, кодируемые полинуклеотидом, введенным субъекту, получают и анализируют по протоколу производителя для электрораспилытельной ионизации (ESI) с применением 1, 2, 3 или 4 анализаторов массы. Также может быть проанализирован биологический образец с применением тандемной ESI масс-спектрометрической системы.

Паттерны белковых фрагментов или целые белки сравнивают с известными эталонами для данного белка и посредством сравнения определяют идентичность.

B. Матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация

Биологический образец, который может содержать белки, кодируемые одним или более полинуклеотидами, введенными субъекту, получают и анализируют по протоколу производителя для матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации (MALDI).

Паттерны белковых фрагментов или целые белки сравнивают с известными эталонами для данного белка и посредством сравнения определяют идентичность.

C. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия и масс-спектрометрия

Биологический образец, который может содержать белки, кодируемые одним или более полинуклеотидами, может быть обработан ферментом трипсином для расщепления белков, содержащихся в нем. Полученные пептиды анализируют жидкостной хроматомасс-спектрометрией и масс-спектрометрией (ЖХ/МС/МС). Пептиды фрагментируют в масс-спектрометре с получением диагностических паттернов, которые могут быть сопоставлены с базами данных белковых последовательностей с помощью компьютерных алгоритмов. Расщепленный образец может быть разбавлен с получением 1 нг или менее исходного материала для данного белка. Биологические образцы, содержащие простую буферную среду (например, воду или летучие соли), склонны к непосредственному расщеплению в растворе; более сложные среды (например, детергент, нелетучие соли, глицерин) требуют проведения дополнительной стадии очистки для облегчения анализа образца.

Паттерны белковых фрагментов или целые белки сравнивают с известными эталонами для данного белка и посредством сравнения определяют идентичность.

Пример 13. Циклизация и/или конкатемеризация

В соответствии с настоящим изобретением, полинуклеотид может быть циклизован или конкатемеризован с получением трансляционно компетентной молекулы для облегчения взаимодействий между поли-A связывающими белками и 5'-концевыми связывающими белками. Механизм циклизации или конкатемеризации может протекать по меньшей мере 3 различными путями: 1) химический, 2) ферментативный и 3) катализируемый рибозимами. Новая образованная 5′-/3′-связь может быть внутримолекулярной или межмолекулярной.

По первому пути 5′-конец и 3′-конец нуклеиновой кислоты содержат химически реакционноспособные группы, которые, находясь вблизи друг друга, образуют новую ковалентную связь между 5′-концом и 3′-концом молекулы. 5′-Конец может содержать сложноэфирную NHS реакционноспособную группу, а 3′-конец может содержать 3′-аминоконцевой нуклеотид, так что в органическом растворителе 3′-аминоконцевой нуклеотид на 3′-конце синтетической молекулы мРНК подвергается нуклеофильной атаке сложноэфирного 5′-NHS-фрагмента с образованием новой 5′-/3′-амидной связи.

По второму пути, РНК лигаза T4 может быть исопльзована для ферментативного связывания 5′-фосфорилированной молекулы нуклеиновой кислоты с 3′-гидроксильной группой нуклеиновой кислоты с образованием новой фосфодиэфирной связи. В иллюстративной реакции 1 мкг молекул нуклеиновой кислоты инкубируют при 37 °С в течение 1 часа с 1-10 единицами РНК лигазы T4 (New England Biolabs, Ипсвич, штат Массачусетс) по протоколу производителя. Реакция лигирования может протекать в присутствии расщепленного полинуклеотида, способного к спариванию оснований в 5′- и 3′-областях, соприкасающихся друг с другом, для облегчения реакции ферментативного лигирования.

По третьему пути любой из 5′- или 3′-конца матрицы кДНК кодирует последовательность рибозим-лигазы, так что во время in vitro транскрипции полученная молекула нуклеиновой кислоты может содержать активную рибозимную последовательность, способную к лигированию 5′-конца молекулы нуклеиновой кислоты с 3′-концом молекулы нуклеиновой кислоты. Рибозим-лигаза может быть получена из интрона I группы, интрона I группы, вируса гепатита дельта, шпилечного рибозима или может быть выбрана с помощью SELEX (систематическая эволюция лигандов экспоненциальным обогащением). Реакция рибозим-лигазы может занимать от 1 до 24 часов при температурах от 0 до 37 °С.

Пример 14. Антигенные полинуклеотиды

Полинуклеотиды, используемые в описанных исследованиях, которые кодируют некоторые антигены инфекционных агентов или их варианты, представлены в таблице 28.

Таблица 28. Антигенные полинуклеотиды (вакцина на основе РНК)

Номер конструкта ID гена Описание ORF, SEQ ID NO мРНК, SEQ ID NO Белок, SEQ ID NO Конструкт 1 120552 Ферритин HA Flu PR8 2042 2115 2188 HAPR8_Ferritin_Hs3 2 120553 Ферритин HA flu 1999NC 2043 2116 2189 HA1999NC_Ferritin_Hs3 3 125387 Антиген HA H5N1 2044 2117 2190 H5N1_HA_NIBRG-14 4 125388 Антиген HA H1N1 PR8 с MT 5U/3U 2045 2118 2191 CurevacPR8HA_MT5U_Hs3U 5 135929 Антиген HA гриппа 2046 2119 2192 HA_A/Mallard/Netherlands/12/2000_H7N3_Hs3U 6 135930 Антиген HA гриппа 2047 2120 2193 HA_A/Puerto Rico/8/1934_H1N1_Hs3U 7 135931 Антиген HA гриппа 2048 2121 2194 HA_A/Viet Nam/850/2009_H1N1_Hs3U 8 135932 Антиген HA гриппа 2049 2122 2195 HA_A/New Calcedonia/20/99_H1N1_Hs3U 9 135933 Антиген HA гриппа 2050 2123 2196 HA_A/Vietnam/1203/2004_H5N1_Hs3U 10 135934 Антиген HA гриппа 2051 2124 2197 HA_A/Hong Kong/1073/99_H9N2_Hs3U 11 135935 Антиген HA гриппа 2052 2125 2198 HA_A/Wisconsin/67/2005_H3N2_Hs3U 12 135936 Антиген HA гриппа 2053 2126 2199 HA_A/Hong Kong/1/1968_H3N2_Hs3U 13 136473 Антиген HA flu 2054 2127 2200 A/duck/Anhui/SC702/2013(H7N9)_Hs3U 14 136754 Антиген C diff 2055 2128 Cdiff_toxinA.truc_nMyc.cFLAG_Hs3U 15 136755 Антиген C diff 2056 2129 Cdiff_toxinB.truc_nMyc.cFLAG_Hs3U 16 136756 Антиген C diff 2057 2130 Cdiff_cdtA.truc_nMyc.cFLAG_Hs3U 17 136757 Антиген C diff 2058 2131 Cdiff_cdtB.truc_nMyc.cFLAG_Hs3U 18 120554 ферритин, 3 домен, штамм Денге 2 2059 2132 DEN2_DIII_Ferritin_Hs3 19 120555 ферритин, 3 домен, штамм Денге 3 2060 2133 DEN3_DIII_Ferritin_Hs3 20 120556 ферритин, 3 домен, штамм Денге 4 2061 2134 DEN4_DIII_Ferritin_Hs3 21 120557 3 домен, штамм Денге 1-4 2062 2135 Dengue_TDIII_Hs3 22 121542 ферритин, 3 домен, штамм Денге 1 2063 2136 DEN1_DIII_Ferritin_Corr_Hs3 23 131502 Денге 2, штамм D2Y98P, трансмембранный антиген PrME 2064 2137 2201 DEN2_D2Y98P_PrME_Hs3 24 131503 Денге 2, штамм D2Y98P, секретируемый антиген PrME 2065 2138 2202 DEN2_D2Y98P_PrME80_Hs3 25 131507 Денге 2, штамм D2Y98P, секретируемый антиген PrME с дендритным таргетированием ScFv против мышиного DEC205 2066 2139 2203 DEN2_D2Y98P_PrME80_ScFv.aDEC205.FLAG_Hs3 26 136358 Антиген золотистого стафилококка 2067 2140 2204 SpA_sec.D.wt.nXpress.cHA_VKsp_Hs3U 27 136359 Антиген золотистого стафилококка 2068 2141 2205 SpA_intra.D.kkaa.nFLAG.cMyc_Hs3U 28 136360 Антиген золотистого стафилококка 2069 2142 2206 SpA_mem.D.kkaa.nFLAG.cMyc _CD28mem_Hs3U 29 136361 Антиген золотистого стафилококка 2070 2143 2207 SpA_sec.D.kkaa.nFLAG.cMyc_VKsp_Hs3U 30 136362 Антиген золотистого стафилококка 2071 2144 2208 SpA_intra.D.wt.nXpress.cHA_Hs3U 31 136363 Антиген золотистого стафилококка 2072 2145 2209 SpA_mem.D.wt.nXpress.cHA_CD28mem_Hs3U 32 136364 Антиген золотистого стафилококка 2073 2146 2210 SpA_sec.D.wt_VKsp 33 136758 Антиген IsdA MRSA 2074 2147 2211 MRSA_IsdA.truc_nMyc.cFLAG_Hs3U 34 136759 Антиген IsdB MRSA 2075 2148 2212 MRSA_IsdB.truc_nMyc.cFLAG_Hs3U 35 136763 Антиген SDRD MRSA 2076 2149 2213 MRSA_sdrd.truc_nMyc.cFLAG_Hs3U 36 136764 Антиген SDRE MRSA 2077 2150 2214 MRSA_sdre.truc_nMyc.cFLAG_Hs3U 37 136765 Антиген MECA MRSA 2078 2151 2215 MRSA_mecA.truc_nMyc.cFLAG_Hs3U 38 139325 Антиген SDRD MRSA 2079 2152 2216 MRSA_sdrd.contig1._FLAG_Hs3U 39 139326 Антиген SDRD MRSA 2080 2153 2217 MRSA_sdrd.Contig2._FLAG_Hs3U 40 139327 Антиген SDRE MRSA 2081 2154 2218 MRSA_sdre.Contig1._FLAG_Hs3U 41 139328 Антиген SDRE MRSA 2082 2155 2219 MRSA_sdre.Contig2._FLAG_Hs3U 42 140470 Антиген ISDA MRSA 2083 2156 2220 MRSA_IsdA.fl_ FLAG_Hs3U 43 139277 Антиген MECA MRSA 2084 2157 2221 MRSA_mecA.fl._FLAG_Hs3U 44 136747 Антиген ETEC 2085 2158 ETEC.eltA(S63K/R192G/L211A)_nMyc.cFLAG_Hs3U 45 136748 Антиген ETEC 2086 2159 ETEC.eltB_nMyc.cFLAG_Hs3U 46 136749 Антиген ETEC 2087 2160 ETEC.Sta3(A14Q)_nMyc.cFLAG_Hs3U 47 136750 Антиген ETEC 2088 2161 ETEC.etpA._nMyc.cFLAG_Hs3U 48 136751 Антиген ETEC 2089 2162 ETEC.etpB._nMyc.cFLAG_Hs3U 49 136752 Антиген ETEC 2090 2163 ETEC.EatA_nMyc.cFLAG_Hs3U 50 136753 Антиген ETEC 2091 2164 ETEC_cssA_nMyc.cFLAG_Hs3U 51 136747 Антиген ETEC 2092 2165 ETEC.eltA(S63K/R192G/L211A)_nMyc.cFLAG_Hs3U 52 142544 Антиген ETEC 2093 2166 ETEC.etpB.fl_FLAG_Hs3U 53 136749 Антиген ETEC 2094 2167 ETEC.Sta3(A14Q)_nMyc.cFLAG_Hs3U 54 136753 Антиген CSSA ETEC 2095 2168 ETEC_cssA_nMyc.cFLAG_Hs3U 55 139323 Антиген EATA ETEC 2096 2169 ETEC_EatA.contig1._FLAG_Hs3U 56 139324 Антиген EATA ETEC 2097 2170 ETEC_EatA.contig2._FLAG_Hs3U 57 139321 Антиген EPTA ETEC 2098 2171 ETEC_eptA.contig1._FLAG_Hs3U 58 139322 Антиген ETPA ETEC 2099 2172 ETEC_etpA.contig2._FLAG_Hs3U 59 136760 Антиген туберкулеза 2100 2173 2222 TB_Ag85A_nMyc.cFLAG_Hs3U 60 136761 Антиген туберкулеза 2101 2174 2223 TB_Ag85B_nMyc.cFLAG_Hs3U 61 136762 Антиген туберкулеза 2102 2175 2224 TB_TB10.4_nMyc.cFLAG_Hs3U 62 136335 Холерный токсин B 2103 2176 CholeraToxB.H78A.FLAG_VKsp_Hs3U 63 144097 Антиген HA вакцины гриппа (наноструктура) 2104 2177 2225 PR8HA.Stalk.pscaffold_Hs3U 64 144094 Антиген HA вакцины гриппа (SplitCore) 2105 2178 2226 PR8HA.stalk.HbCore.monoRNA_Hs3U 65 144095 Антиген HA вакцины гриппа (SplitCore) 2106 2179 2227 PR8HA.stalk.HbCoreC.RKR_Hs3U 66 144096 Антиген HA вакцины гриппа (SplitCore) 2107 2180 2228 PR8HA.stalk.HbCoreN.RKR_Hs3U 67 144098 Антиген HA вакцины гриппа; агликозилированный 2108 2181 2229 PR8HA.headless.Stalk.ugly(N76D/N270D)_Hs3U 68 144099 Антиген HA вакцины гриппа; агликозилированный 2109 2182 2230 PR8HA.headless.Stalk.ugly(N27D/N28D/N40D/N76D/N270D)_Hs3U 69 150088 Белок-шип CoV вакцины MERS (эпитоп V5 с меткой) 2110 2183 2231 MERS-CoV_ProteinS/EMC/2012.V5_Hs3U 70 139276 Антиген IsdB вакцины MRSA 2111 2184 2232 MRSA_IsdB.fl._FLAG_Hs3U 71 149385 Пассивный иммунитет MERS-CoV 2112 2185 DPPIV.Fc_HS3U 72 150092 Вакцина HEV71 (полицистронный антиген, содержащий VP1, VP2 и VP3), каждый разделенный фуриновым сайтом расщепления RKR 2113 2186 2233 HEV71.VP1.2.3.VP5_HS3U 73 144093 Антиген HA вакцины гриппа 2114 2187 2234 PR8HA.Stalk_Hs3U 74 Вакцина пневмонии Клебсиелла: цефотаксим, цефтазидим и другие цефалоспорины широкого спектра действия. 2235 Бета-лактамаза SHV-2 75 Фрагмент поверхностного адгезина A вакцины PsaA стрептококка пневмонии SP (22-309) 2236 Поверхностный адгезин A пневмококка 76 Бета-лактамаза ampC вакцины Pseudomonas aeruginosa 2237 Цефалоспориназа псевдомонад типа 2 77 Карбапенем-гидролизующая металло-бета-лактамаза вакцины Pseudomonas aeruginosa VIM-2 2238 Бета-лактамаза, класс B, VIM-2 78 Вакцина Pseudomonas aeruginosa, LCR-1 гидролизует метициллин. 2239 Бета-лактамаза LCR-1 79 Вакцина золотистого стафиллококка, синдром токсического шока, токсин-1 2240 Золотистый стафиллококк TSST1 80 Вакцина золотистого стафиллококка, токсин PVL 2241 Токсин золотистого стафиллококка PVL 81 Вакцина стрептококка пневмонии, токсоид пневмолизин 2242 Токсоид пневмолизин 82 Полная длина с мутациями W433F, D385N и C428G 2243 Стрептококк пневмонии, ppaC

Дополнительные антигены, включая дикого типа и сконструированные антигены, представлены в таблицах 29 и 30.

NAV против нескольких типов гриппа

В одном из вариантов реализации область "головы HA" одного или более штаммов вируса гриппа удалена с образованием только стволовой или трансмембранной области. Такую область или несколько областей, в случае выбора, затем используют в качестве иммуногена для скрининга оптимального ответа на контрольное заражение вирусом. Таким образом, может быть достигнута широкая нейтрализация против множества штаммов или множественный ответ на один штамм. Полученная вакцина представляет собой вакцину против нескольких типов гриппа.

Кроме того, вакцина против нескольких типов гриппа также может быть комбинирована с любым иммуностимулятором, описанным в настоящем документе.

Полинуклеотиды, используемые в описанных исследованиях, которые кодируют некоторые антигены инфекционных агентов или их варианты, могут быть составлены в любые лекарственные формы, описанные в настоящем документе, включая LNP, и могут быть введены внутрикожно (ID) или внутримышечно (IM), или любым подходящим способом.

В таблице 29 описаны области HA, трансмембранные и цитоплазматические области некоторых штаммов гриппа, используемые описанном в протоколе разработки стволовой вакцинации.

Таблица 29. Антигены дикого типа, кодируемые полинуклеотидами NAV

Вирус Штамм Полноразмерная аминокислотная последовательность HA HA1 HA2 TM CY H1N1 A/PR8/34 (SEQ ID NO: 2244) MKANLLVLLCALAAADADTICIGYHANNSTDTVDTVLEKNVTVTHSVNLLEDSHNGKLCRLKGIAPLQLGKCNIAGWLLGNPECDPLLPVRSWSYIVETPNSENGICYPGDFIDYEELREQLSSVSSFERFEIFPKESSWPNHNTNGVTAACSHEGKSSFYRNLLWLTEKEGSYPKLKNSYVNKKGKEVLVLWGIHHPPNSKEQQNLYQNENAYVSVVTSNYNRRFTPEIAERPKVRDQAGRMNYYWTLLKPGDTIIFEANGNLIAPMYAFALSRGFGSGIITSNASMHECNTKCQTPLGAINSSLPYQNIHPVTIGECPKYVRSAKLRMVTGLRNNPSIQSRGLFGAIAGFIEGGWTGMIDGWYGYHHQNEQGSGYAADQKSTQNAINGITNKVNTVIEKMNIQFTAVGKEFNKLEKRMENLNKKVDDGFLDIWTYNAELLVLLENERTLDFHDSNVKNLYEKVKSQLKNNAKEIGNGCFEFYHKCDNECMESVRNGTYDYPKYSEESKLNREKVDGVKLESMGIYQILAIYSTVASSLVLLVSLGAISFWMCSNGSLQCRICI (SEQ ID NO: 2245) MKANLLVLLCALAAADADTICIGYHANNSTDTVDTVLEKNVTVTHSVNLLEDSHNGKLCRLKGIAPLQLGKCNIAGWLLGNPECDPLLPVRSWSYIVETPNSENGICYPGDFIDYEELREQLSSVSSFERFEIFPKESSWPNHNTNGVTAACSHEGKSSFYRNLLWLTEKEGSYPKLKNSYVNKKGKEVLVLWGIHHPPNSKEQQNLYQNENAYVSVVTSNYNRRFTPEIAERPKVRDQAGRMNYYWTLLKPGDTIIFEANGNLIAPMYAFALSRGFGSGIITSNASMHECNTKCQTPLGAINSSLPYQNIHPVTIGECPKYVRSAKLRMVTGLRNNPSIQSR (SEQ ID NO: 2246) GLFGAIAGFIEGGWTGMIDGWYGYHHQNEQGSGYAADQKSTQNAINGITNKVNTVIEKMNIQFTAVGKEFNKLEKRMENLNKKVDDGFLDIWTYNAELLVLLENERTLDFHDSNVKNLYEKVKSQLKNNAKEIGNGCFEFYHKCDNECMESVRNGTYDYPKYSEESKLNREKVDGVKLESMGIYQ (SEQ ID NO: 2247) ILAIYST VASSLVL LVSLGAI (SEQ ID NO: 2248) SFWMCSN GSLQCRI CI H1N1 A/New Caledonia/20/1999 (SEQ ID NO: 2249) MKAKLLVLLCTFTATYADTICIGYHANNSTDTVDTVLEKNVTVTHSVNLLEDSHNGKLCLLKGIAPLQLGNCSVAGWILGNPECELLISKESWSYIVETPNPENGTCYPGYFADYEELREQLSSVSSFERFEIFPKESSWPNHTVTGVSASCSHNGKSSFYRNLLWLTGKNGLYPNLSKSYVNNKEKEVLVLWGVHHPPNIGNQRALYHTENAYVSVVSSHYSRRFTPEIAKRPKVRDQEGRINYYWTLLEPGDTIIFEANGNLIAPWYAFALSRGFGSGIITSNAPMDECDAKCQTPQGAINSSLPFQNVHPVTIGECPKYVRSAKLRMVTGLRNIPSIQSRGLFGAIAGFIEGGWTGMVDGWYGYHHQNEQGSGYAADQKSTQNAINGITNKVNSVIEKMNTQFTAVGKEFNKLERRMENLNKKVDDGFLDIWTYNAELLVLLENERTLDFHDSNVKNLYEKVKSQLKNNAKEIGNGCFEFYHKCNNECMESVKNGTYDYPKYSEESKLNREKIDGVKLESMGVYQILAIYSTVASSLVLLVSLGAISFWMCSNGSLQCRICI (SEQ ID NO: 2250) MKAKLLVLLCTFTATYADTICIGYHANNSTDTVDTVLEKNVTVTHSVNLLEDSHNGKLCLLKGIAPLQLGNCSVAGWILGNPECELLISKESWSYIVETPNPENGTCYPGYFADYEELREQLSSVSSFERFEIFPKESSWPNHTVTGVSASCSHNGKSSFYRNLLWLTGKNGLYPNLSKSYVNNKEKEVLVLWGVHHPPNIGNQRALYHTENAYVSVVSSHYSRRFTPEIAKRPKVRDQEGRINYYWTLLEPGDTIIFEANGNLIAPWYAFALSRGFGSGIITSNAPMDECDAKCQTPQGAINSSLPFQNVHPVTIGECPKYVRSAKLRMVTGLRNIPSIQSR (SEQ ID NO: 2251) GLFGAIAGFIEGGWTGMVDGWYGYHHQNEQGSGYAADQKSTQNAINGITNKVNSVIEKMNTQFTAVGKEFNKLERRMENLNKKVDDGFLDIWTYNAELLVLLENERTLDFHDSNVKNLYEKVKSQLKNNAKEIGNGCFEFYHKCNNECMESVKNGTYDYPKYSEESKLNREKIDGVKLESMGVYQ (SEQ ID NO: 2252) ILAIYST VASSLVL LVSLGAI (SEQ ID NO: 2253) SFWMCSN GSLQCRI CI H10N8 A/JX346/2013 (SEQ ID NO: 2254) MYKIVVIIALLGAVKGLDKICLGHHAVANGTIVKTLTNEQEEVTNATETVESTGINRLCMKGRKHKDLGNCHPIGMLIGTPACDLHLTGMWDTLIERENAIAYCYPGATVNVEALRQKIMESGGINKISTGFTYGSSINSAGTTRACMRNGGNSFYAELKWLVSKSKGQNFPQTTNTYRNTDTAEHLIMWGIHHPSSTQEKNDLYGTQSLSISVGSSTYRNNFVPVVGARPQVNGQSGRIDFHWTLVQPGDNITFSHNGGLIAPSRVSKLIGRGLGIQSDAPIDNNCESKCFWRGGSINTRLPFQNLSPRTVGQCPKYVNRRSLMLATGMRNVPELIQGRGLFGAIAGFLENGWEGMVDGWYGFRHQNAQGTGQAADYKSTQAAIDQITGKLNRLVEKTNTEFESIESEFSEIEHQIGNVINWTKDSITDIWTYQAELLVAMENQHTIDMADSEMLNLYERVRKQLRQNAEEDGKGCFEIYHACDDSCMESIRNNTYDHSQYREEALLNRLNINPVTLSSGYKDIILWFSFGASCFVLLAVVMGLFFFCLKNGNMRCTICI (SEQ ID NO: 2255) MYKIVVIIALLGAVKGLDKICLGHHAVANGTIVKTLTNEQEEVTNATETVESTGINRLCMKGRKHKDLGNCHPIGMLIGTPACDLHLTGMWDTLIERENAIAYCYPGATVNVEALRQKIMESGGINKISTGFTYGSSINSAGTTRACMRNGGNSFYAELKWLVSKSKGQNFPQTTNTYRNTDTAEHLIMWGIHHPSSTQEKNDLYGTQSLSISVGSSTYRNNFVPVVGARPQVNGQSGRIDFHWTLVQPGDNITFSHNGGLIAPSRVSKLIGRGLGIQSDAPIDNNCESKCFWRGGSINTRLPFQNLSPRTVGQCPKYVNRRSLMLATGMRNVPELIQG (SEQ ID NO: 2256) RGLFGAIAGFLENGWEGMVDGWYGFRHQNAQGTGQAADYKSTQAAIDQITGKLNRLVEKTNTEFESIESEFSEIEHQIGNVINWTKDSITDIWTYQAELLVAMENQHTIDMADSEMLNLYERVRKQLRQNAEEDGKGCFEIYHACDDSCMESIRNNTYDHSQYREEALLNRLNINPVTLSSGYKDIIL (SEQ ID NO: 2257) WFSFGAS CFVLLAV VMGLFFF (SEQ ID NO: 2258) CLKNGNM RCTICI H7N9 A/Anhui/1/2013 (SEQ ID NO: 2259) MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI (SEQ ID NO: 2260) MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKKTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGQSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKG (SEQ ID NO: 2261) RGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYREEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVIL (SEQ ID NO: 2262) WFSFGAS CFILLAI VMGLVFI (SEQ ID NO: 2263) CVKNGNM RCTICI H7N9 .A/Jiangsu/2/2013(H242) (SEQ ID NO: 2264) MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKMTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKGRGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYReEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVILWFSFGASCFILLAIVMGLVFICVKNGNMRCTICI (SEQ ID NO: 2265) MNTQILVFALIAIIPTNADKICLGHHAVSNGTKVNTLTERGVEVVNATETVERTNIPRICSKGKMTVDLGQCGLLGTITGPPQCDQFLEFSADLIIERREGSDVCYPGKFVNEEALRQILRESGGIDKEAMGFTYSGIRTNGATSACRRSGSSFYAEMKWLLSNTDNAAFPQMTKSYKNTRKSPALIVWGIHHSVSTAEQTKLYGSGNKLVTVGSSNYQQSFVPSPGARPQVNGLSGRIDFHWLMLNPNDTVTFSFNGAFIAPDRASFLRGKSMGIQSGVQVDANCEGDCYHSGGTIISNLPFQNIDSRAVGKCPRYVKQRSLLLATGMKNVPEIPKG (SEQ ID NO: 2266) RGLFGAIAGFIENGWEGLIDGWYGFRHQNAQGEGTAADYKSTQSAIDQITGKLNRLIEKTNQQFELIDNEFNEVEKQIGNVINWTRDSITEVWSYNAELLVAMENQHTIDLADSEMDKLYERVKRQLRENAEEDGTGCFEIFHKCDDDCMASIRNNTYDHSKYReEAMQNRIQIDPVKLSSGYKDVIL (SEQ ID NO: 2267) WFSFGAS CFILLAI VMGLVFI (SEQ ID NO: 2268) CVKNGNM RCTICI

В указанной таблице TM означает трансмембранный, а CY означает цитоплазматический.

В соответствии с представленной выше стратегией получения вакцин, для разработки вакцин против нескольких типов гриппа могут быть использованы также разработанные антигены. Такие конструкты представлены в таблице 30.

Таблица 30. Разработанные антигены, кодируемые полинуклеотидами NAV

Вирус Штамм Конфигурация Белковая инженерия Полноразмерная последовательность SEQ ID NO. H1N1 PR8/34 HA(PR8)-ферритин белок слияния антигена HA с ферритином (H pylori) с образованием наноструктуры, секретируемый MKANLLVLLCALAAADADTICIGYHANNSTDTVDTVLEKNVTVTHSVNLLEDSHNGKLCRLKGIAPLQLGKCNIAGWLLGNPECDPLLPVRSWSYIVETPNSENGICYPGDFIDYEELREQLSSVSSFERFEIFPKESSWPNHNTNGVTAACSHEGKSSFYRNLLWLTEKEGSYPKLKNSYVNKKGKEVLVLWGIHHPPNSKEQQNLYQNENAYVSVVTSNYNRRFTPEIAERPKVRDQAGRMNYYWTLLKPGDTIIFEANGNLIAPMYAFALSRGFGSGIITSNASMHECNTKCQTPLGAINSSLPYQNIHPVTIGECPKYVRSAKLRMVTGLRNNPSIQSRGLFGAIAGFIEGGWTGMIDGWYGYHHQNEQGSGYAADQKSTQNAINGITNKVNTVIEKMNIQFTAVGKEFNKLEKRMENLNKKVDDGFLDIWTYNAELLVLLENERTLDFHDSNVKNLYEKVKSQLKNNAKEIGNGCFEFYHKCDNECMESVRNGTYDYPKYSEESKLNREKVDSGGDIIKLLNEQVNKEMQSSNLYMSMSSWCYTHSLDGAGLFLFDHAAEEYEHAKKLIIFLNENNVPVQLTSISAPEHKFEGLTQIFQKAYEHEQHISESINNIVDHAIKSKDHATFNFLQWYVAEQHEEEVLFKDILDKIELIGNENHGLYLADQYVKGIAKSRKS 2269 H1N1 A/New Caledonia/20/1999 (1999 NC) HA(NC1999)-ферритин белок слияния антигена HA с ферритином (H pylori) с образованием наноструктуры, секретируемый MKAKLLVLLCTFTATYADTICIGYHANNSTDTVDTVLEKNVTVTHSVNLLEDSHNGKLCLLKGIAPLQLGNCSVAGWILGNPECELLISKESWSYIVETPNPENGTCYPGYFADYEELREQLSSVSSFERFEIFPKESSWPNHTVTGVSASCSHNGKSSFYRNLLWLTGKNGLYPNLSKSYVNNKEKEVLVLWGVHHPPNIGNQRALYHTENAYVSVVSSHYSRRFTPEIAKRPKVRDQEGRINYYWTLLEPGDTIIFEANGNLIAPWYAFALSRGFGSGIITSNAPMDECDAKCQTPQGAINSSLPFQNVHPVTIGECPKYVRSAKLRMVTGLRNIPQRETRGLFGAIAGFIEGGWTGMVDGWYGYHHQNEQGSGYAADQKSTQNAINGITNKVNSVIEKMNTQFTAVGKEFNKLERRMENLNKKVDDGFLDIWTYNAELLVLLENERTLDFHDSNVKNLYEKVKSQLKNNAKEIGNGCFEFYHKCNNECMESVKNGTYDYPKYSEESKLNREKIDSGGDIIKLLNEQVNKEMQSSNLYMSMSSWCYTHSLDGAGLFLFDHAAEEYEHAKKLIIFLNENNVPVQLTSISAPEHKFEGLTQIFQKAYEHEQHISESINNIVDHAIKSKDHATFNFLQWYVAEQHEEEVLFKDILDKIELIGNENHGLYLADQYVKGIAKSRKSGS 2270 H1N1 PR8/34 только HA1(-) ствол, антиген HA Антиген HA без "головы" (только ствол), трансмембранный, MKANLLVLLCALAAADADTICIGYHANNSTDTVDTVLEKNVTVTHSVNLLEDSHNGKLCGGGGCNTKCQTPLGAINSSLPYQNIHPVTIGECPKYVRSAKLRMVTGLRNIPSIQSRGLFGAIAGFIEGGWTGMIDGWYGYHHQNEQGSGYAADQKSTQNAINGITNKVNTVIEKMNIQFTAVGKEFNKLEKRMENLNKKVDDGFLDIWTYNAELLVLLENERTLDFHDSNVKNLYEKVKSQLKNNAKEIGNGCFEFYHKCDNECMESVRNGTYDYPKYSEESKLNREKVDGVKLESMGIYQILAIYSTVASSLVLLVSLGAISFWMCSNGSLQCRICI 2271 H1N1 PR8/34 Только моногликозилированный HA1(-) ствол, антиген HA Антиген HA без "головы" (только ствол), трансмембранный, моногликозилированный с помощью N76D, N270D MKANLLVLLCALAAADADTICIGYHANNSTDTVDTVLEKNVTVTHSVNLLEDSHNGKLCGGGGCNTKCQTPLGAIDSSLPYQNIHPVTIGECPKYVRSAKLRMVTGLRNIPSIQSRGLFGAIAGFIEGGWTGMIDGWYGYHHQNEQGSGYAADQKSTQNAINGITNKVNTVIEKMNIQFTAVGKEFNKLEKRMENLNKKVDDGFLDIWTYNAELLVLLENERTLDFHDSNVKNLYEKVKSQLKNNAKEIGNGCFEFYHKCDNECMESVRDGTYDYPKYSEESKLNREKVDGVKLESMGIYQILAIYSTVASSLVLLVSLGAISFWMCSNGSLQCRICI 2272 H1N1 PR8/34 только агликозилированный HA1(-) ствол, антиген HA Антиген HA без "головы" (только ствол), трансмембранный, агликозилированный с помощью N27D,N28D, N40D, N76D, N279D MKANLLVLLCALAAADADTICIGYHADDSTDTVDTVLEKDVTVTHSVNLLEDSHNGKLCGGGGCNTKCQTPLGAIDSSLPYQNIHPVTIGECPKYVRSAKLRMVTGLRNIPSIQSRGLFGAIAGFIEGGWTGMIDGWYGYHHQNEQGSGYAADQKSTQNAINGITNKVNTVIEKMNIQFTAVGKEFNKLEKRMENLNKKVDDGFLDIWTYNAELLVLLENERTLDFHDSNVKNLYEKVKSQLKNNAKEIGNGCFEFYHKCDNECMESVRDGTYDYPKYSEESKLNREKVDGVKLESMGIYQILAIYSTVASSLVLLVSLGAISFWMCSNGSLQCRICI 2273 H1N1 PR8/34 HA1(-) ствол HA -ферритин Антиген HA без "головы" (только ствол), гибридизованный с наноструктурой ферритина, секретируемый MKANLLVLLCALAAADADTICIGYHANNSTDTVDTVLEKNVTVTHSVNLLEDSHNGKLCGGGGCNTKCQTPLGAINSSLPYQNIHPVTIGECPKYVRSAKLRMVTGLRNIPSIQSRGLFGAIAGFIEGGWTGMIDGWYGYHHQNEQGSGYAADQKSTQNAINGITNKVNTVIEKMNIQFTAVGKEFNKLEKRMENLNKKVDDGFLDIWTYNAELLVLLENERTLDFHDSNVKNLYEKVKSQLKNNAKEIGNGCFEFYHKCDNECMESVRNGTYDYPKYSEESKLNREKVDSGGDIIKLLNEQVNKEMQSSNLY MSMSSWCYTHSLDGAGLFLFDHAAEEYEHAKKLIIFLNENNVPVQLTSISAPEHKFEGLT QIFQKAYEHEQHISESINNIVDHAIKSKDHATFNFLQWYVAEQHEEEVLFKDILDKIELI GNENHGLYLADQYVKGIAKSRKSGS 2274

Пример 15. Испытание гриппа - антиген гемагглютинина (HA) H1N1

Представленное исследование было спроектировано в двух фазах, первая для испытания иммуногенности вакцин мРНК, кодирующих HA из гриппа A/PR/8 (H1N1), у мышей, а вторая - для испытания эффективности потенциальных вакцин гриппа у мышей против летального контрольного заражения гриппом (INFV) A/ PR/8/34 (H1N1). Дизайн исследования представлен в таблице 31. Полинуклеотид NAV, использованный в данном исследовании, представлял собой конструкт 4 из таблицы 28 (ORF SEQ ID NO: 2045, мРНК SEQ ID NO: 2118).

В I фазе исследования мышей вакцинировали на 0 и 3 неделю внутривенным (IV), внутримышечным (IM) или внутрикожным (ID) путем. Одна группа оставалась невакцинированной, а одной вводили инактивированнй антиген PR8. Сыворотку собирали у каждой мыши на 1, 3 неделе (до введения дозы) и на 5 неделе. Отдельные образцы крови испытывали на анти-HA активность с помощью анализа нейтрализации вируса и ингибирования HA (HAI) во всех трех временных точках, а обобщенные образцы, собранные на 5 неделе, испытывали только вестерн-блоттингом с применением A/PR/8/34 (H1N1).

Фаза II

Поскольку требуемый иммунный ответ был достигнут (титр HAI > 40), провели II фазу испытания. На II фазе мышей заражали летальной дозой (10xLD₉₀; ~100 бляшкообразующих единиц; БОЕ) A/PR/8/34 (H1N1) посредством интраназальной (IN) инстилляции. Контролировали массу, состояние здоровья и выживаемость мышей в течение 14 дней.

В указанном исследовании испытывали иммуногенность вакцин мРНК, кодирующих HA из гриппа A/PR/8 (H1N1), у мышей. В данном исследовании использовали 12 групп по пять самок мышей BALB/c. Мышей вакцинировали на 0 и 3 неделе интраназальным (положительный контроль), внутривенным, внутримышечным или внутрикожным путем. Одна группа оставалась невакцинированной, а одной вводили инактивированнй антиген PR8 посредством интраназальной вакцинации.

В исследовании проверяли, могут ли потенциальные вакцины на основе рибонуклеиновых кислот и лекарственные формы защитить мышей от летальной инфекции гриппа A/PR/8/34 (H1N1). В испытании использовали 6-8-недельных самок мышей BALB/c в группах по 10. Мышей вакцинировали на 0 и 3 неделе IM, ID или IV путем. Сыворотку мышей испытывали на микронейтрализацию и HAI. Затем мышей заражали, используя ~1 LD₉₀ гриппа A/PR/8/34 (H1N1) на 7 неделе, интраназально (IN). Конечной точкой был 13 день после инфицирования, гибель или усыпление. Животных, демонстрирующих тяжелую болезнь, определяемую по >30% потере массы, чрезвычайную сонливость или паралич, усыпляли. Ежедневно записывали температуру и массу.

Лекарственная форма LNP состояла из катионного липида, некатионного липида, ПЭГ липида и структурного липида в соотношении 50:10:1,5:38,5. Катионный липид представлял собой DLin-KC2-DMA (50 мол. %), некатионный липид представлял собой DSPC (10 мол. %), ПЭГ липид представлял собой ПЭГ-DOMG (1,5 мол. %), и структурный липид представлял собой холестерин (38,5 мол. %).

Сыворотку собирали у каждой мыши на 1, 3 неделе (до введения дозы) и на 5 неделе. Отдельные образцы крови испытывали на анти-HA активность с помощью анализа нейтрализации вируса и ингибирования HA (HAI) во всех трех временных точках (отдельные животные), а обобщенные образцы, собранные на 5 неделе, испытывали только вестерн-блоттингом с применением инактивированного гриппа A/PR/8/34 (H1N1).

Стандартный протокол для интраназального инфицирования мышей

6-8-Недельных самок мышей BALB-c держали группами по 5 мышей. Мышей выдерживали на карантине на месте исследования (Noble Life Sciences, Гейтерсберг, штат Мэриленд) в течение по меньшей мере 3 дней до начала исследования. Обеспечивали свободный доступ к пище и воде.

Группы мышей заражали INFV путем интраназальной (IN) инокуляции ~10xLD90 в 100 мкл INFV в PBS под легкой анестезией (изофлуран). После инфицирования мышей помещали обратно в клетки для наблюдения и последующего введения доз.

Микронейтрализация

Протокол микронейтрализации представлял собой стандартный протокол микронейтрализации гриппа, опубликованный Всемирной организацией здравоохранения 6 декабря 2010 года и описанный Центром сотрудничества по надзору, эпидемиологии и контролю гриппа ВОЗ, санитарно-эпидемиологическими центрами, Атланта, США, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Серологический диагноз инфекций вируса гриппа по ингибированию гемагглютинирования.

Стандартный протокол ингибирования гемагглютинирования представлен в публикации ВОЗ, Influenza Manual, WHO/CDS/CSR/NCS/2002.5 версии 1, на странице 37, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Ниже представлено краткое содержание протокола:

Методика

I. Обработка сыворотки

1. Идентификация изолятов гриппа посредством гемагглютинирования.

2. Адсорбция сыворотки для удаления неспецифических агглютининов, как описано выше.

II. Стандартизация RBC

Стандартизация RBC в соответствии со способом, известным в данной области техники.

III. Титрование HA контрольных антигенов

В соответствии с процедурой титрования контрольных антигенов, представленной выше.

IV. Получение стандартизированных антигенов для испытания HAI и "обратного титрования"

Каждый контрольный антиген должен быть стандартизирован и содержать 4 единицы HA/25 мкл, 8 единиц HA/50 мкл.

Примечание: Для испытания в 25 мкл добавляют четыре единицы HA, поскольку расчет единиц HA основан на объеме 50 мкл.

V. Испытание HAI для серологического диагноза

1. Маркируют соответствующие микротитровальные планшеты.

2. Добавляют 25 мкл PBS в лунки B-H (B1-H12) каждой нумерованной колонки.

3. Добавляют 50 мкл каждой обработанной сыворотки (1:10) в соответствующую первую лунку (A1-A12) нумерованной колонки.

4. Получают серийные двукратные разбавления обработанной сыворотки путем переноса 25 мкл из первой лунки нумерованных колонок 1-12 в последующие лунки.

Отбрасывают последние 25 мкл после ряда H.

5. Добавляют 25 мкл стандартизированного антигена во все лунки (A1-H12) в группе обработанной сыворотки.

6. Добавляют 25 мкл PBS вместо антигена к набору обработанной сыворотки для контрольных образцов сыворотки (A1-H12).

7. Смешивают содержимое планшетов, встряхивая на механическом вибраторе в течение 10 с, или покачивая планшеты вручную.

8. Накрывают планшеты и инкубируют при комнатной температуре (22-25°С) в течение 30-45 мин.

9. Добавляют 50 мкл стандартизированных RBC во все лунки. Смешивают, как описано выше.

10. Накрывают планшеты и оставляют оседать RBC при комнатной температуре (22-25°С) в течение подходящего времени в соответствии с используемыми RBC.

11. Записывают титры HAI.

Антигены положительного контроля и соответствующая антисыворотка должны обеспечивать приемлемые результаты при сравнении с предыдущими испытаниями. Четырехкратное увеличение титра между сывороткой, взятой в острый период болезни, и сывороткой, взятой в период выздоровления, считают диагностически положительным для указанного типа/подтипа гриппа.

Вестерн-блоттинг

Сыворотку из образцов крови, взятых у вакцинированных мышей на 5 неделе, объединяли и разбавляли 1:1000 для анализа вестерн-блоттинга. Инактивированный антиген PR8 отделяли с помощью ДСН-ПААГ-электрофореза и проверяли объединенной сывороткой. Положительные сигналы наблюдали в группах 2-7 и 12, при этом максимальные сигналы наблюдали в группах 4-7 и 12.

500 нг на ряд инактивированного антигена PR8 отделяли с помощью ДСН на 10% бис-трис гелях. Белки переносили на поливинилидендифторидные (PVDF) мембраны и блокировали мембраны молоком, и проверяли 1:1000 разбавлением объединенной сыворотки из каждой группы, полученной из образцов крови, взятых на 5 неделе.

Антитело обнаруживали 1:3000 разбавлением козьей антимышиной щелочной фосфатазы (AP)

Наблюдение мышей

Мышей наблюдали в течение 13 дней после инфицирования (в целом 14 дней, 0-13 дни после инфицирования).

Мышей ежедневно взвешивали на весах Ohause и записывали массу.

У всех животных были чипы, имплантированные по меньшей мере за 3 дня до провокации вирусом, которые контролировали температуру тела. Температуру записывали ежедневно.

Выживание и здоровье каждой мыши оценивали один раз в сутки.

Таблица 31. Дизайн исследования

Группа Штамм мыши Вакцина (n=5 мышей/группа), доставленная на 0, 3 неделе Доза/способ Показания 1 Самки BALB/c,
возраст 6-8 недель н.д. н.д. Животных, демонстрирующих тяжелую болезнь, усыпляли.
Образцы сыворотки собирали на 1, 3 и 5 неделе.
Сыворотку анализировали вестерн-блоттингом (объединенные образцы, полученные на 5 неделе), анализом нейтрализации вируса (все индивидуумы) и HAI (все индивидуумы). 2 Немодифицированная LNP IV,
0,4 мг/кг 3 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин 4 Немодифицированная IM, LNP
0,4 мг/кг 5 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин 6 Немодифицированная ID, LNP
0,4 мг/кг 7 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин 8 Немодифицированная ID, 80 мкг с липоплексом (Lipofectamine 2000) 9 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин 10 Немодифицированная ID, 80 мкг, чистая мРНК 11 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин 12 Контроль IN, инактивированный вирус PR8

В указанной таблице использованы следующие сокращения: IM, внутримышечно; ID, внутрикожно; IN, интраназально; IV, внутривенно; LNP, липидная наночастица

Таблица 32. Средние титры HAI

ID образца Неделя 1 Неделя 3 Неделя 5 Не подверженные экспериментам 8 7 7 Немодифицированная; LNP IV, 0,4 мг/кг 8 28 635 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин; LNP IV, 0,4 мг/кг 25 139 2004 Немодифицированная; LNP IM, 0,4 мг/кг 22 63 2560 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин; LNP IM, 0,4 мг/кг 60 482 2803 Немодифицированная; LNP ID, 0,4 мг/кг 39 279 3796 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин; LNP ID, 0,4 мг/кг 114 965 10152 Немодифицированная; 80 мкг с липоплексом (Lipofectamine 2000) 7 17 197 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин; 80 мкг с липоплексом (Lipofectamine 2000) 7 20 28 Немодифицированная; ID, 80 мкг, чистая мРНК 7 7 61 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин; ID, 80 мкг, чистая мРНК 7 16 133 Контрольный антиген PR8 14 14 441

Ингибирование гемагглютинирования

Ингибирование гемагглютинирования (HAI) измеряли в образцах сыворотки мышей на 1, 3 и 5 неделе после вакцинации. Через 1 неделю группы 5 и 7 демонстрировали титры HAI более 40, а именно 60 и 114, соответственно. Через 3 недели группы 3-7 демонстрировали активность HAI более 40, при этом наивысшее значение, 965, отмечено в группе 7. На 5 неделе все группы, за исключением 1 (ранее не подверженной экспериментам) и 9, демонстрировали активность HAI более 40, при этом в группе 7 значение составило >10000.

Следует отметить, что 1:40 является фактором прогнозирования эффективности. Титр HAI >40 считают необходимым для защиты от летального контрольного заражения гриппом.

Полученные данные демонстрируют, что наблюдали 100% спасение от летального контрольного заражения гриппом с быстрым появлением титров защитных антител через 1 неделю и с высокими титрами антител, т.е. в 50 раз выше по сравнению с немодифицированной мРНК и в 20 раз выше по сравнению с белковой вакциной. Кроме того, было показано, что для вакцин на основе рибонуклеиновых кислот согласно настоящему изобретению необходимы гораздо более низкие эффективные дозы мРНК, т.е. в десять раз меньше, чем для немодифицированных мРНК. (Фигура 10).

Микронейтрализация

Двукратные разбавления мышиной сыворотки добавляли к 100 TCID50/ил вируса в 96-луночных планшетах. После 24-часовой инкубации в каждую лунку добавляли клетки Мадин-Дарби почек собак 1,5×104. Через ~20 часов инкубации при 37°C обнаруживали вирус и оценивали с помощью анти-NP антитела, и считывали данные при 490 нм. В образцах, полученных через 1 неделю, не наблюдали никакой нейтрализующей активности (сигнал <50; нижний предел обнаружения). На 3 неделе мыши из групп 5 и 7 демонстрировали активность нейтрализации от 79 до 250 (группа 5) и 250 (группа 7). Ни одна другая группа не демонстрировала нейтрализующую активность. На 5 неделе группы 2-4 демонстрировали высокую активность нейтрализации от 789 до 2493, а группа 7 демонстрировала активность нейтрализации 2494 и ~25000. Контрольная группа мышей, вакцинированная инактивированным PR8, демонстрировала активность нейтрализации у 3 из 5 мышей в диапазоне от 79 до 250. Данные представлены в таблицах 33-35.

Таблица 33. Неделя 1. Микронейтрализация

ID образца Мышь 1 Мышь 2 Мышь 3 Мышь 4 Мышь 5 Не подверженные экспериментам <50* <50 <50 <50 <50 Немодифицированная; LNP IV, 0,4 мг/кг <50 <50 <50 <50 <50 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин; LNP IV, 0,4 мг/кг <50 <50 <50 <50 <50 Немодифицированная; LNP IM, 0,4 мг/кг <50 <50 <50 <50 <50 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин; LNP IM, 0,4 мг/кг <50 <50 <50 <50 <50 Немодифицированная; LNP ID, 0,4 мг/кг <50 <50 <50 <50 <50 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин; LNP ID, 0,4 мг/кг <50 <50 <50 <50 <50 Немодифицированная; 80 мкг с липоплексом (Lipofectamine 2000) <50 <50 <50 <50 <50 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин; 80 мкг с липоплексом (Lipofectamine 2000) <50 <50 <50 <50 <50 Немодифицированная; ID, 80 мкг, чистая мРНК <50 <50 <50 <50 <50 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин; ID, 80 мкг, чистая мРНК <50 <50 <50 <50 <50 Контрольный антиген PR8 <50 <50 <50 <50 <50

*Титры "<50" означают титры ниже предела обнаружения (1:50)

Таблица 34. Неделя 3. Микронейтрализация

ID образца Мышь 1 Мышь 2 Мышь 3 Мышь 4 Мышь 5 Не подверженные экспериментам <50* <50 <50 <50 <50 Немодифицированная; LNP IV, 0,4 мг/кг <50 <50 <50 <50 <50 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин; LNP IV, 0,4 мг/кг <50 <50 <50 <50 <50 Немодифицированная; LNP IM, 0,4 мг/кг <50 <50 <50 <50 <50 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин; LNP IM, 0,4 мг/кг 79 79 79 250 250 Немодифицированная; LNP ID, 0,4 мг/кг <50 <50 <50 <50 <50 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин; LNP ID, 0,4 мг/кг 250 250 250 250 250 Немодифицированная; 80 мкг с липоплексом (Lipofectamine 2000) <50 <50 <50 <50 <50 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин; 80 мкг с липоплексом (Lipofectamine 2000) <50 <50 <50 <50 <50 Немодифицированная; ID, 80 мкг, чистая мРНК <50 <50 <50 <50 <50 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин; ID, 80 мкг, чистая мРНК <50 <50 <50 <50 <50 Контрольный антиген PR8 <50 <50 <50 <50 <50

*Титры "<50" означают титры ниже предела обнаружения (1:50)

Таблица 35. Неделя 5. Микронейтрализация

ID образца Мышь 1 Мышь 2 Мышь 3 Мышь 4 Мышь 5 Не подверженные экспериментам <50* <50 <50 <50 <50 Немодифицированная; LNP IV, 0,4 мг/кг 2493 789 789 <50 250 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин; LNP IV, 0,4 мг/кг 789 789 2493 789 2493 Немодифицированная; LNP IM, 0,4 мг/кг 789 789 2493 789 2493 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин; LNP IM, 0,4 мг/кг 789 2493 2493 789 789 Немодифицированная; LNP ID, 0,4 мг/кг <50 <50 <50 <50 <50 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин; LNP ID, 0,4 мг/кг 7877 7877 24892 2493 7877 Немодифицированная; 80 мкг с липоплексом (Lipofectamine 2000) <50 <50 <50 <50 79 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин; 80 мкг с липоплексом (Lipofectamine 2000) <50 <50 <50 <50 <50 Немодифицированная; ID, 80 мкг, чистая мРНК <50 79 <50 <50 <50 N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин; ID, 80 мкг, чистая мРНК <50 <50 <50 <50 <50 Контрольный антиген PR8 250 79 <50 <50 250

*Титры "<50" означают титры ниже предела обнаружения (1:50)

Выживаемость

Всех мышей заражали летальной дозой (10xLD90) INFV A/PR/8/34 на 7 неделе после вакцинации. Мышей наблюдали на предмет заболеваемости и смертности в течение 14 дней. Все вакцинированные мыши демонстрировали 100% выживание, по сравнению с ранее не подверженной экспериментам группой (группой 1), которая не была вакцинирована. 12 Групп по 5 мышей заражали, используя ~100 БОЕ INFV A/PR/8/34 (H1N1) посредством IN инстилляции. Мышей наблюдали ежедневно в течение 14 дней на предмет состояния здоровья, заболеваемости и смертности. Все животные, за исключением невакцинированных животных, которые погибли примерно на 7 день, выжили в течение 14 дней исследования.

Данные о снижении массы

Потерю массы и здоровье мышей проверяли с применением A/PR/8/34. 12 Групп по 5 мышей заражали, используя ~100 БОЕ INFV A/PR/8/34 (H1N1) посредством IN инстилляции. Мышей наблюдали ежедневно в течение 14 дней на предмет состояния здоровья, заболеваемости и смертности.

Все вакцинированные мыши демонстрировали 100% выживание, хотя некоторые группы демонстрировали снижение массы. Невакцинированная группа демонстрировала 0% выживание и погибла на 6 и 7 день после инфицирования. Несмотря на разницу в потере массы, наблюдаемую в испытанных вакцинированных мышах, нельзя сделать вывод о ее значимости. Группа, вакцинированная NAV, имеющими N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин с чистой мРНК, демонстрировала оценки здоровья "2" на 2 и 3 день после инфицирования, но затем восстановилась до "здорового" состояния в течение остальной части исследования. Группы, вакцинированные NAV, имеющими N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин, ID, 80 мкг с липофектамином 2000 (LF 2000), и N1-метилпсевдоуридин и 5-метилцитозин, LNP, ID, демонстрировали оценки здоровья "2" на 5 и 6 день после инфицирования, которые сохранялись в течение всего исследования. Лекарственная форма LNP состояла из катионного липида, некатионного липида, ПЭГ липида и структурного липида в соотношении 50:10:1,5:38,5. Катионный липид представлял собой DLin-KC2-DMA (50 мол. %), некатионный липид представлял собой DSPC (10 мол. %), ПЭГ липид представлял собой ПЭГ-DOMG (1,5 мол. %), и структурный липид представлял собой холестерин (38,5 мол. %).

Все группы, в целом, сохраняли массу в пределах 90-110% от исходной массы, за исключением невакцинированной группы. Указанные животные имели примерно 70% исходной массы на 6 день. Оценки здоровья выставляли в соответствии с таблицей 36.

Таблица 36. Диаграмма оценок здоровья

Балл Исходное значение Описание Внешний вид Подвижность Поведение 1 H Здоровое Гладкая шерсть, блестящие глаза Активные, бегающие, роющие Настороженное 2 SR Немного нарушенное Немного взъерошенная шерсть (обычно только вокруг головы и шеи) Активные, бегающие, роющие Настороженное 3 R Нарушенное Взъерошенная шерсть на всем теле. "Мокрый" внешний вид Активные, бегающие, роющие Настороженное 4 S Болезненное Очень взъерошенная шерсть. Прикрытые, мутные глаза Передвигающиеся, но не бегающие Немного сонное 5 VS Очень болезненное (эвтаназия) Очень взъерошенная шерсть, закрытые, мутные глаза Медленные движения или их отсутствие; возврат в вертикальное положение после укладывания на бок Очень сонное 6 E Эвтаназия Очень взъерошенная шерсть, закрытые, мутные глаза; агония, требующая эвтаназии человеком Отсутствие движение или неконтролируемые движения; спастические движения. Отсутствие возврата в вертикальное положение Полностью бессознательное состояние или заметное угнетение 7 D Гибель -- -- --

Пример 16. Испытание MRSA

Антигены MRSA, которые могут кодироваться вакцинами на основе рибонуклеиновых кислот, включают SpA, SpAKKAA, IsdA, IsdB, SDRD, SDRE, TSST-1, PVL, a-HL, NMD-1 и SCCmec. Дизайн исследования представлен в таблице 37. В указанных исследованиях использовали конструкт номер 27 из таблицы 28.

A. Испытание эффективности вакцин на основе модифицированных рибонуклеиновых кислот в модели пневмонии, вызванной Staph. aureus, у мышей

В указанном исследовании испытывали эффективность вакцины на основе рибонуклеиновой кислоты, кодирующей MRSA Ag808, у мышей BALB/c. В исследовании использовали 15 групп по 15 самок мышей BALB/c (всего 225). Мышей вакцинировали на 0 и 3 неделе посредством внутрикожной (ID) или внутримышечной (IM) инъекции лекарственной формы LNP, содержащей DLin-KC2-DMA ("KC2"), или DLin-MC3-DMA ("MC3"). Лекарственная форма LNP KC2 состояла из катионного липида (DLin-KC2-DMA, 50 мол. %), некатионного липида (DSPC, 10 мол. %), ПЭГ липида (ПЭГ-DOMG 1,5 мол. %) и структурного липида (холестерин, 38,5 мол. %). Лекарственная форма LNP MC3 состояла из катионного липида (DLin-MC3-DMA, 50 пол. %), некатионного липида (DSPC, 10 мол. %), ПЭГ липида (ПЭГ-DOMG 1,5 мол. %) и структурного липида (холестерин, 38,5 мол. %). Одна группа оставалась невакцинированной, а одной вводили антиген положительного контроля. Перед испытанием у мышей из хвостовой вены на 1, 3 и 5 неделе брали образцы крови и сохраняли образцы сыворотки для последующих анализов. Мышей заражали MRSA (штамм Newman) ~1xLD90 путем интраназальной (IN) инокуляции на 5 неделе. Мышей наблюдали на предмет смертности, используя оценки здоровья, присваиваемые на основании стандартной системы оценок, потери массы и смертности, при этом конечная точка представляла собой 14 день после инфицирования, гибель или усыпление. Животных, демонстрирующих тяжелую болезнь, определяемую по >30% потере массы, чрезвычайную сонливость или паралич, усыпляли. Мышей выдерживали до 7 неделе для проведения дополнительной работы с животными (например, дополнительной вакцинации, отбора образцов крови или контрольного заражения инфекцией).

B. Испытание эффективности вакцин на основе N1-метилпсевдоуридин-модифицированных рибонуклеиновых кислот в модели перитонита, вызванного Staphylococcus aureus

В указанном исследовании испытывали эффективность вакцины на основе рибонуклеиновой кислоты, кодирующей MRSA Ag808, у мышей BALB/c. В исследовании использовали 15 групп по 15 самок мышей BALB/c (всего 270). Мышей вакцинировали на 0 и 3 неделе посредством внутрикожной (ID) или внутримышечной (IM) инъекции лекарственной формы LNP, содержащей DLin-KC2-DMA ("KC2"), или DLin-MC3-DMA ("MC3"). Лекарственная форма LNP KC2 состояла из катионного липида (DLin-KC2-DMA, 50 мол. %), некатионного липида (DSPC, 10 мол. %), ПЭГ липида (ПЭГ-DOMG 1,5 мол. %) и структурного липида (холестерин, 38,5 мол. %). Лекарственная форма LNP MC3 состояла из катионного липида (DLin-MC3-DMA, 50 пол. %), некатионного липида (DSPC, 10 мол. %), ПЭГ липида (ПЭГ-DOMG 1,5 мол. %) и структурного липида (холестерин, 38,5 мол. %). Одна группа оставалась невакцинированной, а одной вводили антиген положительного контроля. Перед испытанием у мышей из хвостовой вены на 1, 3 и 5 неделе брали образцы крови и сохраняли образцы сыворотки для последующих анализов. Мышам, которых заражали интраназальной инстилляцией, вводили расчетную провокационную дозу 2e8 КОЕ/мышь (фактическое значение по обратному титрованию составило 3,3e8/мышь), а мышам, которых заражали IP инфицированием, вводили расчетную дозу 1e7 КОЕ/мышь (фактическое значение по обратному титрованию составило 6,7e6 КОЕ/мышь). Мышей наблюдали на предмет смертности, используя оценки здоровья, присваиваемые на основании стандартной системы оценок, потери массы и смертности, при этом конечная точка представляла собой 14 день после инфицирования, гибель или усыпление. Животных, демонстрирующих тяжелую болезнь, определяемую по >30% потере массы, чрезвычайную сонливость или паралич, усыпляли.

Таблица 37 Дизайн исследования

Группа
(n=15) Антиген Доза Способ введения Химический состав Лекарственная форма Введение Образцы 1 н.д. н.д. н.д. н.д. NaCl вакцинация на 0 и 3 неделе Образцы крови из хвостовой вены на 1, 3 и 5 неделе; сохраняли для дальнейших анализов 2 MRSA Ag808 0,4 мг/кг ID N1-метилпсевдоуридин LNP; KC2 3 0,08 мг/кг 4 0,016 мг/кг 5 0,4 мг/кг IM 6 0,08 мг/кг 7 0,016 мг/кг 8 0,4 мг/кг ID LNP; MC3 9 0,08 мг/кг 10 0,016 мг/кг 11 0,4 мг/кг IM 12 0,08 мг/кг 13 0,016 мг/кг 14 Инактивированные бактерии TBD TBD н.д. TBD 15 Инактивированные бактерии TBD TBD н.д. TBD

Мыши, которых вакцинировали и заражали IP путем с 3% свиного муцина, демонстрировали 0% выживание в течение 24 часов после заражения. Мыши, которых вакцинировали и заражали IN инстилляцией, демонстрировали от 6 до 33% выживаемость и среднее время выживания от 2 до 3 дней. Эффективность не доказана ни с испытанным конструктом РНК вакцины, ни с контрольными образцами (инактивированные бактерии и белковый контроль) ни в одной модели испытаний, что позволяет предположить, что данная модель не подходит для испытания конструктов. Группа, вакцинированная носителем, демонстрировала 20% выживание и среднее время выживания 3 дня. Не ограничиваясь теорией, предполагают, что тяжесть инфекции в модели MRSA препятствует определению эффективности вакцины. Для определения эффективности могут быть испытаны другие модели.

Пример 17. Испытание лихорадки денге: Иммуногенность вакцины на основе РНК против вируса денге у мышей

В данном исследовании представлен предварительный анализ иммуногенности вакцины на основе нуклеиновой кислоты мРНК с применением антигена 2 серотипа вируса денге (DENV) у мышей BALB/c. В исследовании использовали 44 группы по 10 мышей BALC/c женского (5) и мужского (5) пола (всего 440, возраст в начале исследования 6-8 недель, см. 38, где кратко описан дизайн исследования). В данном исследовании использовали номера конструктов, указанные и представленные в таблице 28.

Мышей вакцинировали на 0 и 3 неделе внутримышечным (IM) или внутрикожным (ID) путем. Одна группа оставалась невакцинированной, а одной вводили 10⁵ бляшкообразующих единиц (БОЕ) живого изолята D2Y98P DENV2 путем внутривенной (IV) инъекции в качестве положительного контроля. Сыворотку собирали у каждой мыши на 1, 3 и 5 неделе; образцы крови, взятые на 1 и 3 неделе, представляли собой прижизненные образцы (из хвостовой вены или поднижнечелюстной вены), а образцы, взятые на 5 неделе, представляли собой терминальную (сердечную) кровь. Отдельные образцы сыворотки хранили при -80 °С до проведения анализа нейтрализации или микронейтрализации. Обобщенные образцы из каждой группы, взятые на 5 неделе, испытывали вестерн-блоттингом на реактивность с вирусным лизатом.

Таблица 38. Подробный дизайн эксперимента (лечение, результаты)

Группа Штамм мыши Вакцина (n=10 самок мышей/группа), доставленная на 0 и 3 неделе Химический состав Лекарственная форма/
Способ введения Доза Показания 1 Самки BALB/c,
возраст 6-8 недель н.д. н.д. н.д. Образцы сыворотки собирали на 1, 3 и 5 неделе.
Сыворотка, анализированная вестерн-блоттингом 2 DEN2Y98-PrME
(конструкт 23 из таблицы 28) N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин ID 0,4 мг/кг в LNP 3 IM 4 ID 0,08 мг/кг в LNP 5 IM 6 ID 0,016 мг/кг в LNP 7 IM 8 N1-метилпсевдоуридин ID 0,4 мг/кг в LNP 9 IM 10 ID 0,08 мг/кг в LNP 11 IM 11 ID 0,016 мг/кг в LNP 12 IM 13 DEN2Y98-PrME80
(конструкт 24 из таблицы 28) N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин ID 0,4 мг/кг в LNP 14 IM 15 ID 0,08 мг/кг в LNP 16 IM 17 ID 0,016 мг/кг в LNP 18 IM 19 N1-метилпсевдоуридин ID 0,4 мг/кг в LNP 20 IM 21 ID 0,08 мг/кг в LNP 22 IM 23 ID 0,016 мг/кг в LNP 24 IM 25 DEN2Y98-PrME80-DC
(конструкт 25 из таблицы 28) N1-метилпсевдоуридин/5-метилцитозин ID 0,4 мг/кг в LNP 26 IM 27 ID 0,08 мг/кг в LNP 28 IM 29 ID 0,016 мг/кг в LNP 30 IM 31 N1-метилпсевдоуридин ID 0,4 мг/кг в LNP 32 IM 33 ID 0,08 мг/кг в LNP 34 IM 35 ID 0,016 мг/кг в LNP 36 IM 37 DEN2-DIII-Ferritin
(конструкт 18 из таблицы 28) N1-метилпсевдоуридин ID 0,4 мг/кг в LNP 38 IM 39 ID 0,08 мг/кг в LNP 40 IM 41 ID 0,016 мг/кг в LNP 42 IM 43 Контроль, живой вирус D2Y98P -- IV 10⁵ БОЕ

Сигнал обнаруживали в группах 5, 15, 39 и 44 (контроль с живым вирусом) по полосе, появившейся между 50 и 60 кДа в результатах вестерн-блоттинга. Указанные данные позволяют предположить, что вакцина на основе мРНК к одному антигену вируса денге может обеспечивать выработку антитела в предварительных исследованиях.

Пример 18. Туберкулезная вакцина на основе рибонуклеиновой кислоты: Комплексный подход на основе адъювантов и антигенов

Задача данной исследования заключается в идентификации поливалентной, полиадъювантной вакцины, эффективной на различных стадиях туберкулеза. Первоначальный эксперимент определил 12 антигенов с 8 цитокиновыми адъювантами в трех моделях стадий заболевания. Антигены, кодируемые полинуклеотидами согласно настоящему изобретению, включают Ag85A (Rv3804c), Ag85B (Rv1886c), TB10.4 (Rv0288), ESAT6 (Rv3785), Rv2660L, Rv3619, Rv1813c, Rv3620c, Rv2608, Rv1196, Rv0125 и/или MT401. Целевые цитокиновые адъюванты включают GM-CSF, ИЛ-17, IFNg, ИЛ-15, ИЛ-2, ИЛ-21, анти-PD1/2 и/или лактоферрин.

Пример 19. Исследование человеческого энтеровируса (HEV68 и HEV71).

Идентифицировали несколько основных антигенов для применения при получении вакцин. К ним относятся: (i) петля VP1 BC/DE всех трех линий HEV68 и (ii) VP1+VP2 HEV71. Полинуклеотид RNAV для применения при получении вакцин из антигена HEV71 представляет собой конструкт 72 из таблицы 28 (ORF SEQ ID NO: 2113, мРНК SEQ ID NO: 2186).

Пример 20. Исследование MERS-CoV.

MERS-CoV связывается с клетками через DPP4Fc, лечение MERS-CoV может включать мРНК, кодирующую DPP4-Fc, со связывающим сайтом MERS-CoA или без него, и мутантные связывающие сайты для передачи сигналов диабета, а также укороченный рецептор-связывающий домен белка-шипа MERS-CoV. См. PLoS One. 2013; 8(12): e81587). Указанная вакцина действует как ловушка для вируса, поскольку притягивает MERS-CoV.

Другая основная вакцина для MERS-CoV идентифицирована как мРНК, кодирующая шип-глюкопротеин MERS-CoV в качестве антигена. Последовательность указанного белка представлена в настоящем документе (SEQ ID NO: 2275).

SEQ ID NO. 2275:

mihsvfllmflltptesyvdvgpdsiksacievdiqqtffdktwprpidvskadgiiypqgrtysnitityqglfpyqgdhgdmyvysaghatgttpqklfvanysqdvkqfangfvvrigaaanstgtviispstsatirkiypafmlgssvgnfsdgkmgrffnhtlvllpdgcgtllrafycileprsgnhcpagnsytsfatyhtpatdcsdgnynrnaslnsfkeyfnlrnctfmytynitedeilewfgitqtaqgvhlfssryvdlyggnmfqfatlpvydtikyysiiphsirsiqsdrkawaafyvyklqpltflldfsvdgyirraidcgfndlsqlhcsyesfdvesgvysvssfeakpsgsvveqaegvecdfspllsgtppqvynfkrlvftncnynltkllslfsvndftcsqispaaiasncysslildyfsyplsmksdlsvssagpisqfnykqsfsnptclilatvphnlttitkplkysyinkcsrllsddrtevpqlvnanqyspcvsivpstvwedgdyyrkqlsplegggwlvasgstvamteqlqmgfgitvqygtdtnsvcpklefandtkiasqlgncveyslygvsgrgvfqnctavgvrqqrfvydayqnlvgyysddgnyyclracvsvpvsviydketkthatlfgsvacehisstmsqysrstrsmlkrrdstygplqtpvgcvlglvnsslfvedcklplgqslcalpdtpstltprsvrsvpgemrlasiafnhpiqvdqlnssyfklsiptnfsfgvtqeyiqttiqkvtvdckqyvcngfqkceqllreygqfcskinqalhganlrqddsvrnlfasvkssqsspiipgfggdfnltllepvsistgsrsarsaiedllfdkvtiadpgymqgyddcmqqgpasardlicaqyvagykvlpplmdvnmeaaytssllgsiagvgwtaglssfaaipfaqsifyrlngvgitqqvlsenqkliankfnqalgamqtgftttneafhkvqdavnnnaqalsklaselsntfgaisasigdiiqrldvleqdaqidrlingrlttlnafvaqqlvrsesaalsaqlakdkvnecvkaqskrsgfcgqgthivsfvvnapnglyfmhvgyypsnhievvsayglcdaanptnciapvngyfiktnntrivdewsytgssfyapepitslntkyvapqvtyqnistnlpppllgnstgidfqdeldeffknvstsipnfgsltqinttlldltyemlslqqvvkalnesyidlkelgnytyynkwpwyiwlgfiaglvalalcvffilcctgcgtncmgklkcnrccdryeeydlephkvhvh

Пример 21: In Vitro исследования H10N8

In vitro исследования переносимости мРНК гемагглютинина H10 проводили в клетках HeLa.

Вестерн-блоттинга выявил, что HA экспрессируется в клетках HeLa после трансфекции NAV на основе мРНК, кодирующей белок HA штамма H10N8 вируса гриппа.

Пример 22: Исследование гриппа - дозы и лекарственные формы

Вакцину на основе мРНК, кодирующей белок HA штамма H1N1 вируса гриппа, испытывали в различных дозах и в различных лекарственных формах на способность вызывать иммунный ответ у мышей.

Эффективность различных доз и лекарственных форм оценивали на мышах. Титры HAI мышей, определенные на 35 день после вакцинации на 0 день и 21 день с применением мРНК, кодирующей HA вируса H1N1, представлены на фиг. 11. Титры были максимальными при дозах 10 мкг мРНК/мышь (400 мкг мРНК/кг) для обеих лекарственных форм KC2 и MC3, введенных ID или IM (таблица 39).

Таблица 39: Титры ингибирования гемагглютинина у мышей после вакцинации различными дозами и лекарственными формами вакцины на основе мРНК, кодирующей белок гемагглютинин вируса H1N1

Группа № (n=10 на группу) Способ вакцинации на 0 и 21 день Вакцина Лекарственная форма Доза
(мкг/мышь) Средний титр HAI ± станд.откл. 1 н.д. Нет PBS 0 0 2 ID H1N1/C1 KC2 10 1792±661 3 2 1088±309 4 0,4 272±152 5 0,08 52±44 6 ID H1N1/ C0 KC2 10 992±648 7 2 692±743 8 0,4 140±78 9 0,08 35±31 10 ID H1N1/ C0 MC3 10 1600±867 11 2 1152±588 12 0,4 290±254 13 0,08 37±25 14 IM H1N1/ C0 MC3 10 1664±1422 15 2 1056±641 16 0,4 800±346 17 0,08 180±105 18 IN Инактивированный вирус PR8 PBS 20 мкл 96±47 19 ID H1N1/G2/C1 PBS 50 11±3

G0=поколение 0, т.е. канонические немодифицированные нуклеотиды; G2=поколение 2 модифицированных нуклеотидов; G5=поколение 5 модифицированных нуклеотидов (предназначенное для клинической разработки).

C0=CAP0; C1=CAP1 (предназначено для клинической разработки)

н.д. Не применимо.

IN: интраназально; ID внутрикожно; IM: внутримышечно

Пример 23: Исследование гриппа - появление иммунитета - выживание и HAI

В указанном исследовании испытывали эффективность вакцины мРНК, кодирующей грипп A/PR/8 (H1N1), у самок мышей BALB/c после летального заражения вирусом гриппа A/PR/8. Группы животных вакцинировали и испытывали после 1, 2, 3 или 4 недели. Сыворотку собирали у каждой мыши один раз в день до контрольного заражения. Отдельные образцы крови испытывали на ингибирование гемагглютинирования с помощью гриппа A/PR/8 (H1N1). Контрольные группы содержали невакцинированных мышей и мышей, вакцинированных инактивированным вирусом PR8, в качестве положительного контроля. Указанных животных испытывали параллельно в группах, которых вакцинировали вакциной на основе мРНК. Заражение проводили с применением летальной дозы (100 БОЕ) A/PR/8/34 (H1N1) путем интраназальной инстилляции. Животных наблюдали на предмет смертности, используя оценки здоровья, присваиваемые на основании стандартной системы оценок, потери массы и смертности. Все мыши, получившие вакцину на основе мРНК, демонстрировали 100% выживание и минимальную потерю массы тела (фиг. 12A-12D). На 1 неделе после вакцинации титры ингибирования гемагглютинирования у мышей, получивших вакцину на основе мРНК, и у мышей, получивших вакцину положительного контроля, были одинаковыми. Однако на 2, 3 и 4 неделе после вакцинации мыши, получившие вакцину на основе мРНК, демонстрировали более высокие средние титры, по сравнению с мышами, получившими вакцину положительного контроля (фиг. 13).

Группы из 15 самок мышей BALB-c (возраст 6-8 недель) вакцинировали на 0 неделе: с применением мРНК, инкапсулированной в LNP в дозе 0,4 мг/кг, путем ID инъекции; инактивированного вируса PR8, IN; или носителя.

На 1, 2, 3 и 4 неделе после вакцинации животных инокулировали вирусом гриппа A/PR/8/34 под легкой анестезией. Животным вводили 100 мкл вируса, разбавленного в PBS, до конечной концентрации 1х 103 БОЕ/мл, путем IN инстилляции.

Оценку состояния здоровья и измерение массы тела проводили и записывали ежедневно в течение 14 дней (дни 0-13 после инфицирования). Выживание и здоровье оценивали с применением системы оценок, представленной в таблице 36.

У всех животных были чипы, имплантированные по меньшей мере за 3 дня до заражения вирусом, которые контролировали температуру тела. Температуру записывали ежедневно. За один день до каждого заражения собирали образцы сыворотки и анализировали сыворотку в

анализе HAI.

Кривые выживания представлены на фиг. 15. Выживание животных наблюдали в течение 14 дней. Log-ранговый анализ проводили в программе GraphPad Prism v6.

Мыши, вакцинированные вакциной на основе мРНК или инактивированным PR8, демонстрировали 100% выживание, а невакцинированные мыши демонстрировали выживание от 0 до 40% (табл. 40). Не наблюдали существенного снижения массы тела экспериментальных мышей.

Таблица 40: Процент и среднее выживание мышей после вакцинации и заражения вирусом гриппа A/PR/8/34

Группа (n=15 на группу) % Выживаемости Средняя выживаемость (дни) Разница по отношению к относительному плацебо Плацебо Неделя 1 10 8 н/д Неделя 2 40 10 н/д Неделя 3 0 9 н/д Неделя 4 6,67 9 н/д Неактивный вирус PR8 Неделя 1 100 Неопределено <0,0001 Неделя 2 100 Неопределено 0,0004 Неделя 3 100 Неопределено <0,0001 Неделя 4 100 Неопределено <0,0001 мРНК вакцина, заключенная в ЛНП Неделя 1 100 Неопределено <0,0001 Неделя 2 100 Неопределено 0,0004 Неделя 3 100 Неопределено <0,0001 Неделя 4 100 Неопределено <0,0001

Средние титры HA представлены на фиг. 13 и в табл. 41.

Таблица 41. Средние титры ингибирования гемагглютинирования (± станд.откл.) у мышей после вакцинации и заражения вирусом гриппа A/PR/8/34

Вакцинация на неделю 0 Контрнольное заражение вирусом гриппа A/PR/8/34 Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 4 Плацебо 0 0 0 0 Неактивный вирус 25 ± 47 19 ± 26 37 ± 39 43 ± 30 мРНК вакцина 25 ± 17 203 ± 138 379 ± 178 363 ± 154

Значения представляют собой среднее ± СО (стандартное отклонение)

Указанные данные показывают, что мыши, вакцинированные вакциной на основе мРНК в дозе 0,4 мг/кг, ID, или инактивированным вирусом PR8, демонстрировали 100% выживание после контрнольного заражения вирусом гриппа A/PR/8/34 на 1, 2, 3 или 4 неделе, указывая на то, что вакцина обеспечивает защиту от инфекции вируса гриппа A/PR/8/34 в условиях данного эксперимента. Активность HAI оставалась низкой на 1-4 неделе для животных, вакцинированных инактивированным вирусом PR8. Мыши, вакцинированные мРНК, демонстрировали низкие средние титры HAI на 1 неделе после пробы, но увеличенные титры на 2, 3 и 4 неделе, соответственно.

Пример 24: Оценка ответа H1 и H7-специфических T-клеток в вакцине гриппа

Мышей иммунизировали ID на 0 и 3 неделе вакциной на основе мРНК, кодирующей белок HA вируса гриппа H1N1 или H7N9, и собирали спленоциты на 5 неделе. T-клетки стимулировали в течение 16-18 часов библиотекой пептидов HA (15-меры полноразмерного белка),

имитирующих последовательность H1 или H7. Неспецифическое стимулирование T-клеток проводили с применением PMA+иономицин. Для идентификации окрашивания ИФНγ использовали ELISpot ИФНγ. B-клетки стимулировали любой библиотекой пептидов (15-меры полноразмерного белка), имитирующих последовательность H1 или H7. Стимулирование поликлональных B-клеток проводили с применением R848+rИЛ-2. Для идентификации окрашивания антиген-специфического IgG использовали ELISpot для B-клеток.

Результаты ELISpot ИФНγ демонстрируют увеличение секреции ИФНγ T-клетками после стимуляции пептидами H1 или H7 (фиг. 14A и 14B). В T-клетках, стимулированных с применением PMAN+иономицин, не наблюдали увеличения секреции ИФНγ (фиг. 14C). Результаты демонстрируют, что ответ T-клеток является антиген-специфичным.

Результаты ELISpot для B-клеток демонстрируют секрецию IgG при стимуляции B-клеток полным антигеном, но не пептидами H1/H7 (фиг. 15A-15D). Отсутствие стимуляции библиотекой пептидов является ожидаемым, поскольку ответ IgG стимулируется антигенами MHCII, которые длиннее, чем антиген MHCI, необходимый для стимуляции ответа T-клеток.

Пример 25: Оценка H1, H7 и H10-специфического ответа T и B-клеток против вакцин гриппа в спленоцитах мышей

Специфичный к гриппу ответ T и B-клеток оценивали после введения вакцин на основе мРНК (NAV), кодирующих белки гемагглютинина H1, H10 и H7. Вкратце, 36 групп по 5 самок 6-8-недельных мышей BALB/c вакцинировали различными дозами внутрикожным путем (ID) на 0 день. Через семь недель после вакцинации животных усыпляли и собирали селезенки. Спленоциты анализировали с помощью ELISpot ИФНγ; внутриклеточного окрашивания цитокинов (ICS) для маркеров CD3, CD4, CD8, CD45, CCR7, CD44, CD25, ИЛ-2 ИФНγ и TNFα; и ELISpot для B-клеток.

Анализ ELISpot ИФНγ

Спленоциты из групп мышей, которым вводили H10N8/N1-метилпсевдоуридин /C0, анализировали на H1, H7 и H10-специфическую выработку ИФНγ с помощью ELISpot ИФНγ. Мыши, ранее не подверженные экспериментам, демонстрировали измеримый ответ цитокинов ИФНγ, а специфический к пептиду H10 ответ ИФНγ по ELISpot обнаруживали у мышей, вакцинированных внутрикожно с применением H10N8/N1-метилпсевдоуридина /C0. Было обнаружено, что величина указанного ответа зависит от дозы введенной вакцины. Стимулированные пептидом спленоциты не обеспечивали обнаруживаемый H1- или H7-специфический ответ ИФНγ по ELISpot. Все группы демонстрировали ответ ИФНγ по ELISpot после стимуляции с применением PMA+иономицин (положительный контроль).

Специфический к пептиду H1 ответ ИФНγ по ELISpot обнаруживали в спленоцинах, выделенных из мышей, которым вводили H1N1/G2/C1, H1N1/G2/C0 (лекарственная форма MC3) или H1N1/G2/C0 (лекарственная форма KC2) внутрикожно, а также в спленоцинах, выделенных из мышей, которым вводили H1N1/G2/C0 (лекарственная форма MC3) внутримышечно.

Специфический к пептиду H7 ответ ИФНγ по ELISpot обнаруживали в спленоцитах, выделенных из мышей, которым вводили H7N9/G2/C0 внутрикожно или внутримышечно.

Спленоциты из контрольных мышей, которым вводили H1N1/G2/C1/PBS, не демонстрировали никакого ответа на стимуляцию пептидом.

Анализ ELISpot B-клеток

Вкратце, H1-специфический ответ IgG и IgM обнаруживали в нескольких группах мышей, вакцинированных различными лекарственными формами вакцины H1. H7- и H10-специфический ответ IgG и IgM наблюдали также у мышей, вакцинированных H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C0 и H10N8/N1-метилпсевдоуридин /C0, соответственно.

Результаты внутриклеточного окрашивания цитокинов

Внутриклеточное окрашивание цитокинов и анализ проточной цитометрии показали, что H1-специфический ответ цитокинов Th1 (ИФНγ, TNFα, ИЛ-2) вызван через 16-18 часов и через 48 часов в T-клетках CD4+ и T-клетках CD8+ после стимуляции спленоцитов из H1-вакцинированных мышей соответствующим пептидом или белком.

Кроме того, специфичный к пептиду H7 и H-10 и специфичный к белку ответ Th1 (ИФНγ, TNFα, ИЛ-2) обнаруживали также в T-клетках CD4+ и CD8+. H7-специфический ответ наблюдали в группах, вакцинированных лекарственными формами вакцины H7, а H10-специфический ответ наблюдали в группах, вакцинированных лекарственными формами вакцины H10.

Пример 26: Оценка H7 и H10-специфического ответа T и B-клеток против вакцин гриппа в спленоцитах мышей - временная динамика

Специфичный к гриппу ответ T и B-клеток оценивали после введения вакцин на основе мРНК (NAV), кодирующих белки гемагглютинина H10 и H7. Вкратце, 27 групп по 5 самок 6-8-недельных мышей BALB/c (всего 135 мышей) вакцинировали различными дозами внутрикожным путем (ID) на 0 день, как показано в таблице 42. На 7, 21 и 84 день группы по 5 животных усыпляли и собирали образцы крови и селезенки.

Селезенки мышей анализировали с помощью ELISPOT ИФНγ, ELISPOT IgG (для ответа B-клеток) и внутриклеточного окрашивания цитокинов (ICS). Образцы сыворотки анализировали на ингибирование гемагглютинина (HAI), сначала обрабатывая ферментом, разрушающим рецептор (RDE), для инактивации неспецифических ингибиторов гемагглютинирования (ложноположительных), присутствующих в сыворотке. Затем обработанную RDE сыворотку адсорбировали с применением красных кровяных клеток (RBC) для удаления неспецифического агглютинина (ложноотрицательного). Серийно разбавленную обработанную сыворотку (2-кратные разбавления) предварительно инкубировали со стандартизированным количеством рекомбинантного антигена гриппа перед добавлением RBC к смеси. Ингибирование гемагглютинирования означает наличие HA-специфических антител. Объединенную анти-H10 мышиную сыворотку использовали в качестве положительного контроля и наблюдали титры HAI в диапазоне ранее полученных данных.

После приема первой дозы NAV на основе мРНК на 0 день, титры HAI не обнаруживали на 7 день (таблица 42), но обнаруживали на 21 день (таблица 43), и они продолжали увеличиваться до 84 дня (таблица 44). На 84 день титры были 2-15 раз выше, чем титры на 21 день (фиг. 15 и 16).

Введение H10N8/ N1-метилпсевдоуридин /C1 в виде лекарственной формы MC3 привело к увеличению титров HAI по сравнению с титрами HAI, вызванными H10N8/N1-метилпсевдоуридин /C0 в виде лекарственной формы MC3 (фиг. 17). Лекарственная форма LNP MC3 состояла из катионного липида (DLin-MC3-DMA, 50 пол. %), некатионного липида (DSPC, 10 мол. %), ПЭГ липида (ПЭГ-DOMG 1,5 мол. %) и структурного липида (холестерин, 38,5 мол. %).

Введение H10N8/ N1-метилпсевдоуридин /C1 в виде лекарственной формы MC3 в количестве 10 мкг/дозу обеспечивало максимальные титры HAI, тогда как титры HAI после введения 2,0 мкг/дозу и 0,4 мкг/дозу обеспечивало одинаковые результаты (фиг. 16).

Таблица 42: Титры HAI против H10 и H7 на 7 день

Вакцина на основе мРНК
один раз на 0 день
путем ID инъекции Доза на
мышь (мкг) Группа
(N=5) Титры HAI сыворотки мышей
0 день (11-10-2014)=0 день вакцинации
7 день (11-17-2014)=терминальная кровь в группах 1-9 M1 M2 M3 M4 M5 Среднее Ст. откл. H10N8/N1-метилпсевдоуридин /C1,
лекарственная форма MC3 10 1 <10 <10 <10 <10 <10 < 10 н.д. Титры HAI
против H10
белка 2 2 <10 <10 <10 <10 <10 < 10 н.д. 0,4 3 <10 <10 <10 <10 <10 < 10 н.д. H10N8/N1-метилпсевдоуридин /C0,
лекарственная форма MC3 10 4 <10 <10 <10 <10 <10 < 10 н.д. 2 5 <10 <10 <10 <10 <10 < 10 н.д. 0,4 6 <10 <10 <10 <10 <10 < 10 н.д. PBS 0 7 <10 <10 <10 <10 <10 < 10 н.д. PBS 0 7 <10 <10 <10 <10 <10 < 10 н.д. Титры HAI
против H7
белка H7N9/C0 10 8 <10 <10 <10 <10 <10 < 10 н.д. H7N9/C1 10 9 <10 <10 <10 <10 <10 < 10 н.д.

Таблица 43: Титры HAI против H10 и H7 на 21 день

Вакцина на основе мРНК, один раз на 0 день, путем ID инъекции Доза на мышь (мкг) Группа (N=5) Титры HAI сыворотки мышей
0 день (11-10-2014)=0 день вакцинации
21 день (12-01-2014)=терминальная кровь в группах 10-18 M1 M2 M3 M4 M5 Среднее Ст. откл. H10N8/N1-метилпсевдоуридин/C1, лекарственная форма MC3 10 10 160 320 640 80 160 272 223 Титры HAI против H10 белка 2 11 40 80 40 80 160 80 49 0,4 12 80 160 40 80 80 88 44 H10N8/N1-метилпсевдоуридин/C0, лекарственная форма MC3 10 13 160 40 80 20 40 68 56 2 14 20 20 10 10 20 16 5 0,4 15 20 10 40 20 80 34 28 PBS 0 16 <10 <10 <10 <10 <10 < 10 н.д. PBS 0 16 <10 <10 <10 <10 <10 < 10 0 Титры HAI против H7 белка H7N9/C0 10 17 40 10 10 20 20 26 13 H7N9C1 10 18 160 160 160 320 80 176 88

Таблица 44: Титры HAI против H10 и H7 на 84 день

Вакцина на основе мРНК
один раз на 0 день
путем ID инъекции Доза на
мышь (мкг) Группа
(N=5) Титры HAI сыворотки мышей
0 день (11-10-2014)=0 день вакцинации
84 день (02-02-2015)=терминальная кровь в группах 19-27 M1 M2 M3 M4 M5 Среднее Ст. откл. H10N8/N1-метилпсевдоуридин /C1,
лекарственная форма MC3 10 19 160 320 320 1280 640 544 447 Титры HAI
против H10
белка 2 20 320 320 640 160 320 352 175 0,4 21 640 320 160 320 640 416 215 H10N8/N1-метилпсевдоуридин /C0,
лекарственная форма MC3 10 22 160 320 320 320 320 288 72 2 23 320 320 160 80 320 240 113 0,4 24 40 320 320 320 80 216 143 PBS 0 25 <10 <10 <10 <10 <10 < 10 н.д. PBS 0 25 <10 <10 <10 <10 <10 < 10 н.д. Титры HAI
против H7
белка H7N9/C0 10 26 20 40 80 20 <10 ≤ 40 28 H7N9/C1 10 27 640 320 320 160 80 304 215

Пример 27: Анализ анти-H10 гемагглютинина у приматов, не являющихся человеком - исследование диапазона доз

Группы яванских макак вакцинировали различными дозами NAV, кодирующих H10, в лекарственных формах HA/LNP (50 мкг/доза, 200 мкг/доза, 400 мкг/доза), NAV, кодирующих H10, HA/LNP, доставленных с помощью устройства 3M, или контрольных NAV, кодирующих H10, HA/PBS. У обезьян каждую неделю брали образцы сыворотки и оценивали ингибирование гемагглютинина (табл. 45, фиг. 19).

Таблица 45: Титры HAI против H10 белка

Титры HAI против белка H10 (A/Jiangxi-Donghu/346/2013) ID
яванской макаки До
введения дозы Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 4 Неделя 5 Неделя 6 Неделя 9 Группа 1 (50 мкг) 1001
1002
1003
Среднее 10
20
<10
<13 40
20
<10
<23 20
40
40
33 20
40
80
47 320
640
640
533 1280
2560
2560
2133 1280
2560
2560
2133 5120
10240
10240
8533 Группа 2
(200 мкг) 2001
2002
2003
Среднее <10
20
<10
<13 <10
20
40
<23 10
20
20
17 40
40
40
40 640
640
320
533 5120
2560
5120
4267 2560
2560
5120
3413 10240
10240
10240
10240 Группа 3
(400 мкг) 3001
3002
3003
Среднее 20
<10
<10
<13 <10
40
20
<23 40
40
80
53 80
160
160
133 1280
640
1280
1067 5120
5120
10240
6827 10240
5120
20480
11947 20480
20480
40960
27307 Группа 4
(устройство вакцинации) 4001
4002
4003
Среднее <10
<10
20
<13 40
40
40
40 <10
<10
<10
<10 20
<10
10
<13 40
40
40
40 80
160
80
107 80
160
80
107 160
160
160
160 Группа 5
(PBS) 5001
5002
5003
Среднее <10
<10
<10
<10 20
20
40
27 80
40
40
53 320
160
80
187 1280
1280
1280
1280 5120
5120
5120
5120 5120
5120
5120
5120 10240
10240
20480
13653 Анализ положительного контроля: Анти-H10
Пул сыворотки 9 мышей
M1, M2, M3 группы 1, N1-метилпсевдоуридин (m¹Ψ) и 5-метилцитидин, группа 3
исследования, 14 день
титр HAI=160 Анализ положительного контроля: Анти-H10
Пул сыворотки 9 мышей
M1, M2, M3 группы 1, N1-метилпсевдоуридин (m¹Ψ) и 5-метилцитидин, группа 3
исследования, 14 день
титр HAI=80

Пример 28: Определение времени до появления иммунитета с применением вакцины H7N9 в модели на хорьках

Время до появления иммунитета (измеренное по титрам антител и снижению вирусных титров после контрольного заражения) вакцины гриппа A/Anhui/1/2013 (H7N9) оценивали в модели инфекции гриппа на хорьках. Вкратце, двадцать групп по 8 хорьков вакцинировали на 0 день вакциной NAV на основе мРНК против H7N9 в дозе 10 мкг, 50 мкг или 200 мкг, вакциной vH7N9, не имеющей кэпа размером 14 кДа, в дозе 200 мкг, или контролем с PBS, внутрикожным путем. Пяти из 20 групп проводили второе вакцинирование (бустерное) для определения того, увеличивает ли защиту вторая доза. Затем животных заражали вирусом гриппа A/Anhui/1/2013 (H7N9) интраназальным путем. Дизайн исследования представлен в таблице 45:

Таблица 45. Дизайн исследования

Группа № Доза вакцины День вакцинации Количество животных День контрольного заражения День отбора крови 1 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 200 мкг 0 8 7 0, 7 2 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 50 мкг 0 8 7 0, 7 3 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 10 мкг 0 8 7 0, 7 4 PBS 0 8 7 0, 7 5 H7N9/MC3 (-14 кДа кэп) 200 мкг 0 8 7 0, 7 6 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 200 мкг 0 8 21 0, 21 7 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 50 мкг 0 8 21 0, 21 8 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 10 мкг 0 8 21 0, 21 9 PBS 0 8 21 0, 21 10 H7N9/MC3 (-14 кДа кэп) 200 мкг 0 8 21 0, 21 11 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 200 мкг 0 8 49 0, 49 12 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 50 мкг 0 8 49 0, 49 13 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 10 мкг 0 8 49 0, 49 14 PBS 0 8 49 0, 49 15 H7N9/MC3 (-14 кДа кэп) 200 мкг 0 8 49 0, 49 16 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 200 мкг 4, 25 8 53 4, 25, 53 17 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 50 мкг 4, 25 8 53 4, 25, 53 18 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 10 мкг 4, 25 8 53 4, 25, 53 19 PBS 4, 25 8 53 4, 25, 53 20 H7N9/MC3 (-14 кДа кэп) 200 мкг 4, 25 8 53 4, 25, 53

Поскольку H7N9 не вызывает летальное заболевание у хорьков, то первичная концевая точка представляла собой вирусную нагрузку в тканях (главным образом, в легких), через 3 дня после контрольного заражения, определенную по TCID50 (50% инфицирующая доза для тканевой культуры). Кроме вирусных титров, кровь собирали до вакцинации и непосредственно перед заражением для определения титров специфичных к гриппу антител, определяемых по ингибированию гемагглютинирования (HAI) и анализом микронейтрализации (MN).

Данные легочного гомогената демонстрируют, что однократная вакцинация в любой концентрации приводит к снижению вирусных титров, со временем появления иммунитета менее 7 дней после вакцинации (табл. 46). Наблюдали 1 log снижение во всех вакцинированных группах, зараженных через 7 дней после вакцинации. Указанный показатель был улучшен для групп, зараженных на 21 день после вакцинации, дозозависимым образом, до 3, 2 и 1 log снижения для 200, 50 и 10 мкг групп, соответственно (фиг. 20). Указанный показатель был дополнительно улучшен для групп, зараженных на 49 день после вакцинации, до 4, 2 и 3 log снижения для 200, 50 и 10 мкг групп, соответственно. Статистически значимую разность наблюдали относительно контрольной группы с PBS на 7 день после вакцинации в группах с 10 и 200 мкг (p < 0,05). Группа с дозой 50 мкг также демонстрировала снижение вирусных титров в легких, но имела статистически значимую разность с группой PBS только при введения бустерной дозы. Вероятно, это обусловлено случайным выпадом образца с высоким вирусным титром, который обусловил увеличение вариабельности в данной группе.

Таблица 46: Вирусная нагрузка (географические средние значения TCID50 в группах)

Смыв из носа Легочный гомогенат День 7 День 21 День 49 День 7 День 21 День 49 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 200 мкг 3,7 × 10³ 3,1 × 10³ 3,3 × 10⁴ 3,0 × 10³ 4,6 × 10¹ 8,0 × 10⁰ H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 50 мкг 2,4 × 10³ 1,6 × 10⁴ 6,7 × 10⁴ 2,0 × 10³ 5,9 × 10² 9,7 × 10² H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 10 мкг 3,7 × 10³ 8,1 × 10² 1,0 × 10⁵ 2,3 × 10³ 2,9 × 10³ 6,2 × 10¹ PBS 6,0 × 10³ 2,9 × 10³ 1,7 × 10 ⁵ 3,8 × 10⁴ 3,2 × 10⁴ 2,1 × 10⁴ H7N9/MC3 (-14 кДа кэп) 200 мкг 1,4 × 10⁴ 1,5 × 10³ 3,6 × 10⁵ 7,9 × 10³ 1,6 × 10³ 4,8 × 10^{2 †} 158 представляет собой нижний предел обнаружения в анализе TCID₅₀ в смыве из носа. Все значения ниже LLOQ принимали за 79 для получения геометрических средних значений для смывов из носа. 15,8 представляет собой нижний предел обнаружения в анализе TCID₅₀ в легочном гомогенате. Все значения ниже LLOQ принимали за 8 для получения геометрических средних значений для смывов из носа.

Не наблюдали статистической пользы от бустерной вакцинации по сравнению с однократной вакцинацией, однако это, возможно, обусловлено 2-4 log снижением вирусных титров в легких на 49 день, наблюдаемым как в группе однократной вакцинации, так и в группе 2 (бустерной) вакцинации (табл. 47).

Таблица 47: Вирусная нагрузка на легкие (географические средние значения TCID50 в группах) - бустированные против небустированных

День 49, небустированные День 49, с
бустером на 21 день 200 мкг вакцины 8,0 × 10⁰ 8,0 × 10⁰ 50 мкг вакцины 9,7 × 10² 8,0 × 10⁰ 10 мкг вакцины 6,2 × 10¹ 1,1 × 10² PBS 2,1 × 10⁴ 2,2 × 10⁴ Пустой вакцинный вектор 4,8 × 10² 8,0 × 10^{0 †} 15,8 представляет собой нижний предел обнаружения в анализе TCID₅₀ в легочном гомогенате. Все значения ниже LLOQ принимали за 8 для получения геометрических средних значений для смывов из носа.

Сыворотку собирали у каждого животного непосредственно перед вакцинацией и заражением, и анализировали с помощью анализа HAI. Как показано в таблице 48, наблюдали дозозависимое увеличение через 7 дней после вакцинации, и со временем титры увеличивались. 200 мкг вакцины без 14 кДа кэпа обеспечивали некоторое улучшение титра по сравнению с фоном, на уровне между ответом на 10 мкг вакцины и PBS. Группы, получавшие вторую вакцинацию, демонстрировали дозозависимое, 3-8-кратное увеличение титра антител после второй вакцинации. 200 мкг вакцины без 14 кДа кэпа также демонстрировали примерно 2-кратное увеличение титров антител после второй вакцинации. Во всех случаях статистически значимое увеличение относительно образца крови до вакцинации впервые наблюдали через 21 день после вакцинации (p < 0,05).

Таблица 48: Результаты титров антител HAI

Геометрическое среднее Когорта Лечение День 0 День 7 День 21 День 49 1 200 мкг вакцины 5,00^† 5,45 н.д.^‡ н.д. 1 50 мкг вакцины 5,00 6,48 н.д. н.д. 1 10 мкг вакцины 5,00 5,94 н.д. н.д. 1 PBS 5,00 5,00 н.д. н.д. 1 Пустой вакцинный вектор 5,00 5,45 н.д. н.д. 2 200 мкг вакцины 5,00 н.д. 43,62 н.д. 2 50 мкг вакцины 5,00 н.д. 25,94 н.д. 2 10 мкг вакцины 5,00 н.д. 25,94 н.д. 2 PBS 5,00 н.д. 5,00 н.д. 2 Пустой вакцинный вектор 5,00 н.д. 9,35 н.д. 3 200 мкг вакцины 5,00 н.д. н.д. 61,69 3 50 мкг вакцины 5,00 н.д. н.д. 33,64 3 10 мкг вакцины 5,00 н.д. н.д. 25,94 3 PBS 5,00 н.д. н.д. 5,00 3 Пустой вакцинный вектор 5,00 н.д. н.д. 18,34 4 200 мкг вакцины 5,00 н.д. 59,93 480,67 4 50 мкг вакцины 5,00 н.д. 29,97 195,85 4 10 мкг вакцины 5,00 н.д. 40,00 97,92 4 PBS 5,00 н.д. 5,00 5,45 4 Пустой вакцинный вектор 5,94 н.д. 5,96 36,68 ^† Десять является нижним пределом обнаружения анализа HAI. Все значения <10 принимали за 5 для получения геометрических средних значений.
^‡ н.д.= не применимо.

Образцы сыворотки также анализировали анализом MN. Как показано в таблице 49, увеличение титра MN наблюдали уже через 7 дней после вакцинации, и титр продолжал увеличиваться до 49 дня после вакцинации. Титры были максимальными в группе с 200 мкг вакцины, и были одинаковыми в группах с 50 и 10 мкг вакцины. Для групп с дозой вакцины 50 и 200 мкг статистически значимое увеличение наблюдали на 7 день после вакцинации (p < 0,05). Для групп с дозой вакцины 10 мкг существенное увеличение не наблюдали до 21 дня после вакцинации (p < 0,05). 200 мкг вакцины без 14 кДа кэпа не обеспечивали титр выше фона, и указанный титр стал статистически значимым на 49 день после вакцинации (p < 0,05) и был ниже титров для групп 50 и 10 мкг. Группы, получавшие вторую вакцинацию, демонстрировали 3,0-4,5-кратное увеличение титров после второй вакцинации. 200 мкг вакцины без 14 кДа кэпа также демонстрировали примерно 1,5-кратное увеличение титров после второй вакцинации.

Таблица 49: Результаты титров антител MN

Геометрическое среднее^† Когорта Лечение День 0 День 7 День 21 День 49 1 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 200 мкг вакцины 15,00 33,67 н.д.^‡ н.д. 1 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 50 мкг вакцины 17,38 42,29 н.д. н.д. 1 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 10 мкг вакцины 21,21 25,94 н.д. н.д. 1 PBS 19,58 18,47 н.д. н.д. 1 H7N9/MC3 (-14 кДа кэп) 200 мкг 17,43 20,03 н.д. н.д. 2 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 200 мкг вакцины 14,69 н.д. 92,41 н.д. 2 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 50 мкг вакцины 17,49 н.д. 42,50 н.д. 2 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 10 мкг вакцины 15,07 н.д. 43,48 н.д. 2 PBS 17,89 н.д. 13,60 н.д. 2 H7N9/MC3 (-14 кДа кэп) 200 мкг 18,52 н.д. 17,43 н.д. 3 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 200 мкг вакцины 15,51 н.д. н.д. 160,08 3 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 50 мкг вакцины 13,16 н.д. н.д. 89,80 3 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 10 мкг вакцины 13,12 н.д. н.д. 77,51 3 PBS 12,70 н.д. н.д. 10,68 3 H7N9/MC3 (-14 кДа кэп) 200 мкг 10,33 н.д. н.д. 46,21 4 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 200 мкг вакцины 10,33 н.д. 63,44 697,88 4 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 50 мкг вакцины 10,68 н.д. 29,99 273,04 4 H7N9/N1-метилпсевдоуридин /C1/MC3, 10 мкг вакцины 10,68 н.д. 31,97 232,65 4 PBS 12,01 н.д. 11,03 10,68 4 H7N9/MC3 (-14 кДа кэп) 200 мкг 11,78 н.д. 16,47 69,06 ^† 20 является нижним пределом обнаружения анализа MN. Все значения <20 принимали за 10 для получения геометрических средних значений.
^‡ н.д.=не применимо.

Совершенно неожиданно, конструкты вакцин согласно настоящему изобретению обеспечивали снижение вирусных титров в легких при воздействии вируса уже через 7 дней после вакцинации. Статистически значимое увеличение титра антител, измеренное с помощью HAI и MN, обнаруживали уже на 7 день после вакцинации. Вторая вакцинация (т.е. бустер) увеличивала титр антител, но не обеспечивала статистическое снижение вирусного титра, поскольку однократная вакцинация приводила к уничтожению всего вируса у большинства животных. Вакцина без 14 кДа кэпа в дозе 200 мкг/животное обеспечивала более слабую защиту, чем полная вакцина в дозе 10 мкг, но снижала вирусную нагрузку в легких и увеличивала титры антител, в каждом случае относительно контроля с PBS.

Несмотря на то, что настоящее изобретение подробно и конкретно описано в отношении некоторых описанных вариантов реализации, предполагается, что оно не ограничено ни одной из таких подробностей или вариантов реализации, или каким-либо конкретным вариантом реализации, но его следует толковать со ссылкой на прилагаемую формулу изобретения для получения максимально широкой интерпретации формулы изобретения с точки зрения известного уровня техники и, следовательно, для эффективного охвата предполагаемого объема настоящего изобретения.

Все публикации, патентные заявки, патенты, и другие ссылки, упомянутые в настоящем документе, включены посредством ссылки в полном объеме. В случае возникновения противоречий следует руководствоваться настоящим описанием, включая определения. Кроме того, названия разделов, материалы, способы и примеры являются лишь иллюстративными, и их не следует рассматривать как ограничительные.

Следует понимать, что выражения, которые использованы в настоящем документе, представляют собой описательные, а не ограничивающие выражения, и что могут быть сделаны изменения в пределах сферы действия прилагаемой формулы изобретения без отступления от общей идеи и границ объема настоящего изобретения в самых широких его аспектах.