СХЕМЫ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА С ПРИМЕНЕНИЕМ ОФАТУМУМАБА Российский патент 2021 года по МПК A61K39/395 A61K9/00 C07K16/28 A61P25/28 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к схеме введения доз моноклонального антитела к CD20, офатумумаба, для лечения рассеянного склероза (MS). В схеме введения доз применяются более низкие дозы по сравнению с теми, которые применялись ранее для других моноклональных антител к CD20, что обеспечивает возможность подкожного введения офатумумаба. В схеме введения доз также применяется схема нагрузочных доз, а затем схема поддерживающих доз.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Рассеянный склероз (MS) представляет собой хроническое, иммуноопосредованное заболевание центральной нервной системы, характеризующееся воспалением, демиелинизацией и разрушением аксонов/нейронов, что в конечном итоге приводит к тяжелой инвалидности.

Стандарт лечения для препаратов первой линии терапии предусматривает инъекционные соединения с невысокой эффективностью, надлежащим профилем безопасности и хорошо известными проблемами с переносимостью (интерферон-бета и глатирамера ацетат). Более эффективными лекарственными средствами для лечения MS являются натализумаб и финголимод. Натализумаб представляет собой моноклональное антитело (mAb), направленное против альфа-4-интегринов на лимфоцитах, и он продемонстрировал свою эффективность у пациентов с RMS (Polman et al. (2006); Rudick et al. (2006)). Однако в подавляющем большинстве случаев натализумаб ограничен для применения в качестве препарата второй линии терапии из-за риска развития смертельной оппортунистической инфекции (т. е. прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии или PML). Финголимод представляет собой модулятор рецептора S1P для перорального приема, который также продемонстрировал свою эффективность при рецидивирующем MS и одобрен в качестве препарата первой линии (например, в США) или второй линии терапии (например, в ЕС). Финголимод продемонстрировал свою эффективность как по сравнению с плацебо, так и по сравнению с одним из современных препаратов первой линии терапии, интерфероном бета-1a IM (Kappos et al. (2010); Cohen et al. (2010)). Применение финголимода ассоциировано с хорошо известными рисками безопасности, связанными с S1P (например, брадиаритмия после начала лечения, которая требует контроля первой дозы), отек желтого пятна, гипертензия и повышение уровня трансаминаз в печени.

С учетом того, что высокоэффективные лекарственные средства для лечения MS были ассоциированы с рисками, а препараты первой линии терапии характеризуются крайне невысокой эффективностью, остается потребность в идентификации фармацевтических средств и сопутствующих схем введения доз, которые обеспечивают высокую эффективность с профилем безопасности, сопоставимым или лучшим по сравнению с препаратами первой линии терапии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении представлен способ лечения, приостановки развития или предотвращения рассеянного склероза (MS) с применением антитела к CD20, офатумумаба, или его антигенсвязывающего фрагмента у пациента, страдающего от данного заболевания, предусматривающий введение пациенту по меньшей мере одной подкожной дозы офатумумаба или фрагмента данного антитела.

В данном документе раскрыты способы лечения MS, предусматривающие: а) введение офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз, где схема нагрузочных доз предусматривает введение пациенту нагрузочной дозы офатумумаба по меньшей мере один раз до введения первой поддерживающей дозы; и b) впоследствии введение офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту по поддерживающей схеме, где поддерживающая схема предусматривает введение пациенту от приблизительно 3 мг до приблизительно 60 мг офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента на неделе 4 и каждые четыре недели впоследствии.

В данном документе раскрыты способы лечения MS, предусматривающие: а) введение офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз, где схема нагрузочных доз предусматривает введение пациенту нагрузочной дозы офатумумаба по меньшей мере один раз до введения первой поддерживающей дозы; и b) впоследствии введение офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту по поддерживающей схеме, где поддерживающая схема предусматривает введение пациенту приблизительно 3 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг или 60 мг офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента на неделе 4 и каждые четыре недели впоследствии.

В данном документе раскрыты способы лечения MS, предусматривающие: а) введение офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз, где схема нагрузочных доз предусматривает введение пациенту нагрузочной дозы офатумумаба по меньшей мере три раза до введения первой поддерживающей дозы; и b) впоследствии введение офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту по поддерживающей схеме, где поддерживающая схема предусматривает введение пациенту приблизительно 3 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг или 60 мг офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента на неделе 4 и каждые четыре недели впоследствии.

В данном документе раскрыты способы лечения MS, предусматривающие:

а) введение офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз, где схема нагрузочных доз предусматривает введение пациенту 3-60 мг, или приблизительно 3 мг, или приблизительно 10 мг, или приблизительно 20 мг, или приблизительно 30 мг или приблизительно 60 мг офатумумаба в день 0, день 7 и день 14 до введения первой поддерживающей дозы. Предпочтительно нагрузочная доза составляет 20 мг офатумумаба; и

b) впоследствии введение офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту по поддерживающей схеме, где поддерживающая схема предусматривает введение пациенту приблизительно 3 мг, или приблизительно 10 мг, или приблизительно 20 мг, или приблизительно 30 мг, или приблизительно 60 мг офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента на неделе 4 и каждые четыре недели впоследствии. Предпочтительно поддерживающая доза составляет 20 мг офатумумаба.

В данном документе раскрыты способы лечения MS, предусматривающие: а) введение офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз, где схема нагрузочных доз предусматривает введение пациенту 20 мг офатумумаба в день 0, день 7 и день 14 до введения первой поддерживающей дозы; и b) впоследствии введение офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту по поддерживающей схеме, где поддерживающая схема предусматривает введение пациенту приблизительно 20 мг офатумумаба или его антигенсвязывающего фрагмента на неделе 4 и каждые четыре недели впоследствии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фигуре 1 показан средний кумулятивный объем новых GdE-очагов на неделе 24 относительно количества GdE-очагов на исходном уровне и категорий на основе среднего числа CD19 B-клеток на протяжении 4-20 недель.

На фигуре 2 показано среднее число CD19 B-клеток, выраженное как процент от исходного уровня

(полулогарифмическая шкала) (ITT-популяция).

На фигуре 3 показаны результаты моделирований, прогнозирующих зависимость истощения CD19 клеток от схемы нагрузочных доз.

На фигуре 4 показаны результаты моделирований, прогнозирующих зависимость истощения CD19 клеток от поддерживающей дозировки.

На фигуре 5 показано количество новых GdE-очагов по группам лечения в зависимости от времени.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Рассеянный склероз (MS) представляет собой хроническое, иммуноопосредованное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся воспалением, демиелинизацией и разрушением аксонов/нейронов, что в конечном итоге приводит к тяжелой инвалидности.

На сегодняшний день существует все больше доказательств того, что в иммуноопосредованное поражение при MS вовлечены не только Т-клетки. В частности, стала более понятна ранняя роль В-клеток в развитии иммуноопосредованного поражения тканей при MS (Archelos et al. 2000; Frohman et al. 2006; McFarland 2008). В-клетки выполняют важные функции в регуляции иммунного ответа и могут вносить вклад в патогенез заболевания путем презентации собственных антигенов, выполняя роль клеточных адъювантов для активации CD4+ Т-клеток (Bouaziz et al. 2007), и путем регулирования функции Т-клеток и воспаления за счет выработки цитокинов (Lund 2008) в дополнение к выработке аутоантител. В-клетки присутствуют в длительно существующих бляшках, областях демиелинизации и в спинномозговой жидкости пациентов с MS (Klaus et al. 2013).

Клинические данные исследований фазы 2 с ритуксимабом (Hauser et al. 2008) и окрелизумабом (Kappos et al. 2011) продемонстрировали, что истощение В-клеток под действием данных средств приводит к заметному снижению воспалительной активности, измеряемой по МРТ, у пациентов с рецидивирующим MS. Недавно эффективность окрелизумаба была подтверждена в 3 испытаниях фазы 2 у пациентов с RMS (Hauser et al. 2015; Hauser et al., 2017). Такие исследования показали, что окрелизумаб значительно снижал частоту рецидивов, снижал активность заболевания, оцениваемую по МРТ, и отсрочивал время до ухудшения степени инвалидизации по сравнению с интерфероном бета 1а на 2 года.

При лечении MS могут возникать проблемы, ассоциированные с применением моноклональных антител к CD20, таких как ритуксимаб и окрелизумаб. Во-первых, ритуксимаб представляет собой химерное антитело, а химерные антитела являются более иммуногенными, чем их гуманизированные (окрелизумаб) и полностью человеческие (офатумумаб) аналоги. Кроме того, схемы с высокими дозами, такие как применяемые в случае ритуксимаба и окрелизумаба, приводят к значительному истощению В-клеток во многих компартментах. Это, в свою очередь, может приводить к большей частоте инфекций и одновременной потере эффективного контроля над эффектами B-клеток по сравнению со схемой, использующей дозы моноклонального антитела к CD20, которые приводят к более точному и обратимому истощению B-клеток. Кроме того, высокие дозы ритуксимаба и окрелизумаба вводят в виде внутривенных инфузий, которые должны вводиться в клинике медицинским работником, и они могут приводить к высокой частоте инфузионных реакций (Hauser et al. 2008; Hauser et al., 2015). С учетом отрицательной стороны применения схем с высокими дозами, подобных "противораковым" и приводящих к истощению В-клеток, для лечения MS было бы полезно разработать более удобную и безопасную схему лечения MS с помощью моноклональных антител к CD20, характеризующуюся аналогичной или лучшей эффективностью.

Соответственно, все еще существует неудовлетворенная потребность в усовершенствованном лечении, нацеленном на В-клеточную патологию, с аналогичным механизмом действия и характеризующимся высокой эффективностью, приемлемым профилем безопасности и удобством для самостоятельного введения пациентом.

Офатумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело к CD20 (mAb), одобренное для лечения пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (Arzerra®). Действия офатумумаба на B-клетки аналогичны действию ритуксимаба и окрелизумаба. Офатумумаб распознает уникальный эпитоп, локализованный вблизи клеточной мембраны на 2 внеклеточных доменах молекулы CD20+, в направлении N-конца от эпитопа для моноклонального антитела к CD20 (mAb), ритуксимаба. Связывание CD20 офатумумабом индуцирует лизис В-клеток преимущественно за счет комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC) и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC), а не за счет апоптоза (в отличие от ритуксимаба). Поскольку офатумумаб является полностью человеческим антителом (Ab), предполагается, что он характеризуется низким потенциалом иммуногенности, что подтверждается очень низкой частотой появления антител к лекарственному средству (ADA), направленных против офатумумаба, наблюдаемой в клинических исследованиях (<1% пациентов в онкологических исследованиях; инструкция по применению Arzerra® в США,

2016).

Офатумумаб нацеливается на новый эпитоп на молекуле CD20, отличный от эпитопа, на который нацеливается ритуксимаб (RTX), химерное MAb к CD20. В исследованиях с RTX использовали высокие внутривенные (IV) дозы (две дозы по 1000 мг с интервалом 14 дней), обуславливающие очень быстрый лизис В-клеток, что приводило к инфузионным реакциям, несмотря на премедикацию кортикостероидами (CS). Первое исследование, включающее офатумумаб, представляло собой исследование фазы I/II, направленное на изучение применения состава с низкой дозой офатумумаба для подкожного (SC) введения при ревматоидном артрите (RA), вводимого без CS, который потенциально обеспечивал более контролируемое истощение B-клеток, чем наблюдалось в исследованиях с RTX. Первичная цель заключалась в исследовании безопасности и переносимости однократной SC дозы офатумумаба у пациентов с ревматоидным артритом (RA) на фоне приема метотрексата (MTX). Вторичные цели включали исследование минимальной дозы для достижения целевого истощения периферических В-клеток, построение фармакодинамической кривой зависимости "доза-эффект" и изучение профиля восполнения В-клеток. В этом исследовании у пациентов с RA, получавших стабильные дозы MTX, SC дозы, содержащие 30, 60 или 100 мг офатумумаба, приводили к значительному и длительному истощению периферических В-клеток. Однократные дозы до 60 мг хорошо переносились и могли обеспечить способ достижения истощения B-клеток без дополнительной премедикации CS. По результатам данного исследования установлено, что продолжительность истощения периферических В-клеток увеличивается при введении дозы офатумумаба (офатумумаб), представляющего собой антитело к CD20.

Применение офатумумаба также изучалось у пациентов с MS. Офатумумаб проходил оценку в 2 исследованиях фазы 2 у пациентов с RRMS (исследования OMS115102 и OMS112831/MIRROR). Исследование OMS115102 представляло собой 48-недельное (перекрестное исследование по 24 недели), двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в котором оценивали эффекты офатумумаба, вводимого IV 38 пациентам с RRMS (Soerensen et al. 2014). Исследование состояло из 3 когорт с разными дозами (100 мг, 300 мг, 700 мг), в каждую из которых рандомизировали по 12 пациентов для получения офатумумаба или плацебо в соотношении 2:1. Через 24 недели пациентов, получавших офатумумаб, переводили на плацебо, а пациентов, получавших плацебо, переводили на дозу офатумумаба, соответствующую их когорте, и наблюдали за ними в течение 24 недель (неделя 24-48). Результаты исследования показали, что iv введение офатумумаба приводило к значительному снижению числа циркулирующих В-клеток и подавлению активности очагов, наблюдаемых при МРТ (снижение активности очагов до 96% по сравнению с плацебо), при каждом уровне дозы, оцениваемом в обоих периодах лечения (Teeling et al. (2004), Blood 104(6):1793-800).

Исследование OMS112831/MIRROR представляло собой 48-недельное исследование фазы 2b (24 недельная двойная слепая фаза лечения, затем 24 недельная фаза последующего наблюдения), в котором изучали эффективность и безопасность повторных подкожных введений офатумумаба в широком диапазоне доз при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе (RRMS) (Bar-Or, 2016). В данном исследовании, которое называлось MIRROR (МРТ исследование при RRMS: оценка схемы применения офатумумаба (MRI study In RRMS: evaluating ofatumumab Regimen)), пациенты получали офатумумаб по 3 мг, 30 мг или 60 мг каждые 12 недель (q12w) или офатумумаб по 60 мг каждые 4 недели (q4w). Чтобы оценить, возможно ли улучшение переносимости более высоких доз офатумумаба (30 и 60 мг) за счет введения начальной, более низкой, кондиционирующей дозы офатумумаба (которая теоретически приведет к постепенному лизису В-клеток и потенциально снизит реакции высвобождения цитокинов), пациентов в группах с дозами 30 мг q12w, 60 мг q12w и 60 мг q4w рандомизировали (1:1) для приема или плацебо, или кондиционирующей дозы офатумумаба 3 мг в неделю 0.

Первичной конечной точкой было кумулятивное количество новых очагов, усиливаемых гадолинием, в течение недель 0-12 по магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. Другие конечные точки включали:

(i) кумулятивное количество новых очагов, усиливаемых Gd, в другие моменты времени;

(ii) общий объем на неделях 12 и 24: а) новых очагов, усиливаемых Gd, b) новых/недавно увеличенных Т2-очагов и с) гипоинтенсивных Т1-очагов;

(iii) долю пациентов без рецидивов;

(iv) баллы по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS);

(v) баллы по комплексной функциональной шкале оценки рассеянного склероза (MSFC) и ее компонентам;

(vi) баллы по модифицированной шкале влияния утомляемости (MFIS); а также

(vii) оценку применения начальной кондиционирующей дозы офатумумаба.

Офатумумаб уменьшал среднее кумулятивное количество новых очагов, усиливаемых гадолинием, на 65% по сравнению с плацебо в течение недель 0-12 (p<0,001) и на ≥90% по сравнению с плацебо в течение недель 4-12 в апостериорном анализе кумулятивных доз офатумумаба ≥30 мг (p<0,001). Офатумумаб уменьшал кумулятивные новые/недавно увеличенные T2-очаги по сравнению с плацебо в течение недель 0-12 (60-72%; p≤0,002) и истощал CD19 B-клетки дозозависимым образом. В течение недель 0-12 у 17/164 пациентов (10%), получавших офатумумаб, наблюдался рецидив по сравнению с 9/67 пациентами (13%), получавшими плацебо. Важно отметить, что введение кондиционирующей дозы 3 мг не принесло пользы.

В целом, эти результаты показывают, что офатумумаб при SC введении может подавлять новые очаги, наблюдаемые при МРТ, в головном мозге в дозах, значительно меньших, чем ранее изученные у пациентов с MS. Результаты также продемонстрировали быстрое уменьшение числа B-клеток, зависимое от дозы и частоты введения дозы, причем эффект был менее выражен при применении схемы 3 мг q12. Ежемесячное введение дозы не показало признаков восполнения В-клеток в течение интервала между введением доз. Для доз 30 мг и 60 мг q12 показано примерно 95% подавление В-клеток в компартменте крови перед повторным введением дозы. После прекращения введения доз для всех видов лечения показана относительно быстрая репопуляция В-клеток в течение 60 недель последующего наблюдения по сравнению с i.v. введением антител к CD20 в высоких дозах. Ингибирование CD19+ B-клеток в зависимости от группы лечения показано на фигуре 1. При ежемесячном введении дозы не обнаружены признаки восполнения В-клеток в течение интервала между введениями доз, а для доз 30 и 60 мг q12 показано примерно 75% подавление В-клеток перед повторным введением дозы. На полулогарифмической шкале после прекращения введения доз для всех видов лечения показана одинаковая скорость репопуляции В-клеток, о чем свидетельствуют параллельные кривые роста (фигура 1). Устойчивое подавление офатумумабом новых очагов, усиливаемых Gd, и Т2-очагов согласуется с эффектами, продемонстрированными другими mAb к CD20 в дозах, приводящих к максимальному истощению периферических В-клеток (von Budingen et al. 2012; Bleeker et al. 2008).

В целом, офатумумаб был безопасным и хорошо переносился пациентами с RRMS. Профиль безопасности офатумумаба соответствовал предыдущим данным; не отмечено новых сообщений о проблемах.

В исследовании OMS112831/MIRROR с s.c. введением офатумумаба AE, о которых наиболее часто сообщалось для всех групп доз офатумумаба, были реакции, связанные с инъекционным введением (52% для офатумумаба, 15% для плацебо). Реакции, связанные с инъекционным введением, возникали преимущественно после введения первой дозы, уменьшались при последующих введениях доз и были, в основном, легкой/средней степени тяжести (97% случаев). Не отмечено заметных различий между группами лечения по общей частоте возникновения AE, связанных с инфекцией, включая инфекции мочевыводящих путей и дыхательных путей. Сообщалось о нескольких серьезных нежелательных явлениях (SAE). В основном они представляли собой системные реакции, связанные с инъекционным введением (3 пациента), при этом все они наблюдались в день 1 и в группах с дозой 60 мг офатумумаба. В ходе исследования не было зарегистрировано случаев оппортунистических инфекций.

Термин "содержащий" охватывает "включающий", а также "состоящий", например, композиция, содержащая "X", может состоять исключительно из X или может включать что-то дополнительное, например, X+Y.

Термин "приблизительно" по отношению к числовому значению х означает +/- 10%, если контекст не требует иного.

Используемый в данном документе термин "иммуноглобулин" относится к классу структурно родственных гликопротеинов, состоящих из двух пар полипептидных цепей, одной пары легких (L) низкомолекулярных цепей и одной пары тяжелых (Н) цепей, при этом все четыре цепи связаны между собой дисульфидными связями. Структура иммуноглобулинов была подробно описана. См., например, Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)). Вкратце, каждая тяжелая цепь, как правило, состоит из вариабельной области тяжелой цепи (сокращенно обозначается в данном документе как VH) и константной области тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи, СН, как правило, состоит из трех доменов, СН1, СН2 и СН3. Каждая легкая цепь, как правило, состоит из вариабельной области легкой цепи (сокращенно обозначается в данном документе как VL) и константной области легкой цепи. Константная область легкой цепи, как правило, состоит из одного домена, CL. Области VH и VL можно дополнительно подразделять на области гипервариабельности (или гипервариабельные области, которые могут быть гипервариабельными с точки зрения последовательности и/или формы структурно заданных петель), также называемые областями, определяющими комплементарность (CDR), которые перемежаются с более консервативными областями, называемыми каркасными областями (FR). Каждая VH и VL, как правило, содержит три CDR и четыре FR, расположенных от N-конца к C-концу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 (см. также Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196, 901-917 (1987)). Как правило, нумерацию аминокислотных остатков в данной области проводят согласно способу, описанному в Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991) (фразы, такие как "нумерация остатков вариабельного домена как в Kabat" или "согласно Kabat", в данном документе относятся к данной системе нумерации для вариабельных доменов тяжелой цепи или вариабельных доменов легкой цепи). При использовании данной системы нумерации фактическая линейная аминокислотная последовательность пептида может содержать меньше аминокислот или дополнительные аминокислоты, соответствующие укорочению FR или CDR вариабельного домена или вставке в них. Например, вариабельный домен тяжелой цепи может включать вставку из одной аминокислоты (например, остаток 52а согласно Kabat) после остатка 52 в CDR2 VH и вставленные остатки (например, остатки 82а, 82b и 82с и т. д. согласно Kabat) после остатка 82 FR тяжелой цепи. Нумерацию остатков по Kabat для заданного антитела можно определять при выравнивании по областям гомологии последовательности антитела со "стандартной" последовательностью, пронумерованной по Kabat.

Используемый в данном документе термин "антитело" относится к молекуле иммуноглобулина, фрагменту молекулы иммуноглобулина или производному любого из перечисленных, которые обладают способностью специфически связываться с антигеном в типичных физиологических условиях на протяжении значительного периода времени, такого как по меньшей мере приблизительно 30 минут, по меньшей мере приблизительно 45 минут, по меньшей мере приблизительно один час, по меньшей мере приблизительно два часа, по меньшей мере приблизительно четыре часа, по меньшей мере приблизительно 8 часов, по меньшей мере приблизительно 12 часов, приблизительно 24 часа или более, приблизительно 48 часов или более, приблизительно 3, 4, 5, 6, 7 или более дней и т. д., или на протяжении любого другого соответствующего функционально заданного периода (такого как время, достаточное для того, чтобы индуцировать, стимулировать, усилить и/или модулировать физиологический ответ, ассоциированный со связыванием антитела с антигеном, и/или такого как время, достаточное для того, чтобы антитело задействовало Fc-опосредованную эффекторную активность). Используемый в данном документе термин "антигенсвязывающая часть" антитела относится к фрагментам антитела, которые сохраняют способность специфически связываться с антигеном (например, CD20). Было показано, что антигенсвязывающую функцию антитела могут осуществлять фрагменты полноразмерного антитела. Примеры связывающих фрагментов, охватываемых термином "антигенсвязывающая часть" антитела, включают Fab-фрагмент, моновалентный фрагмент, состоящий из доменов V_L, V_H, CL и CH1; F(ab)2-фрагмент, бивалентный фрагмент, содержащий два Fab-фрагмента, связанные дисульфидным мостиком в шарнирной области; Fd-фрагмент, состоящий из доменов V_H и CH1; Fv-фрагмент, состоящий из доменов V_L и V_H одного плеча антитела; dAb-фрагмент (Ward et al., 1989 Nature 341: 544-546), который состоит из домена V_H; и выделенную CDR.

Вариабельные области тяжелой и легкой цепей молекулы иммуноглобулина содержат связывающий домен, который взаимодействует с антигеном. Константные области антител могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями или факторами хозяина, включая различные клетки иммунной системы (такие как эффекторные клетки) и компоненты системы комплемента, такие как C1q, первый компонент в классическом пути активации комплемента.

Как отмечено выше, используемый в данном документе термин "антитело", если не указано иное или явно не противоречит контексту, включает фрагменты антитела, полученные с помощью любой известной методики, такой как ферментативное расщепление, пептидный синтез, и с помощью рекомбинантных методик, которые сохраняют способность специфического связывания с антигеном. Было показано, что антигенсвязывающую функцию антитела могут осуществлять фрагменты полноразмерного (интактного) антитела. Примеры антигенсвязывающих фрагментов, охватываемых термином "антитело", включают без ограничения: (i) Fab-фрагмент, моновалентный фрагмент, состоящий из доменов VL, VH, CL и CH1; (ii) F(ab)2- и F(ab')2-фрагменты, бивалентные фрагменты, содержащие два Fab-фрагмента, связанные дисульфидным мостиком в шарнирной области; (iii) Fd-фрагмент, фактически состоящий из доменов VH и CH1; (iv) Fv-фрагмент, фактически состоящий из доменов VL и VH одного плеча антитела, (v) dAb-фрагмент (Ward et al., Nature 341, 544-546 (1989)), который фактически состоит из домена VH и также называется доменным антителом (Holt et al. (November 2003) Trends Biotechnol. 21 (11): 484-90); (vi) верблюжье антитело или нанотело (Revets et al. (January 2005) Expert Opin Biol Ther. 5 (1): 111-24), (vii) выделенную область, определяющую комплементарность (CDR), такую как CDR3 VH, (viii) UniBody^TM, моновалентное антитело, раскрытое в WO 2007/059782, (ix) одноцепочечное антитело или одноцепочечный Fv (scFv), см., например, Bird et al., Science 242, 423-426 (1988) и Huston et al., PNAS USA 85, 5879-5883 (1988)), (x) диатело (димер scFv), которое может быть моноспецифическим или биспецифическим (см., например, описание диател в PNAS USA 90(14), 6444-6448 (1993), EP 404097 или WO 93/11161), триатело или тетратело. Хотя такие фрагменты в общем случае включены в определение антитела, они вместе и каждый независимо представляют собой уникальные признаки настоящего изобретения, демонстрируя различные биологические свойства и применимость. Данные и другие пригодные фрагменты антител в контексте настоящего изобретения обсуждаются далее в данном документе.

Следует понимать, что термин "антитело" обычно включает моноклональные антитела, а также поликлональные антитела. Антитела могут быть человеческими, гуманизированными, химерными, мышиными и т. д. Полученное антитело может относиться к любому изотипу.

Подразумевается, что используемый в данном документе термин "человеческое антитело" включает антитела, имеющие вариабельные и константные области, полученные из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии человека. Человеческие антитела по настоящему изобретению могут включать аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностями иммуноглобулинов зародышевой линии человека (например, мутации, введенные за счет случайного или сайт-специфического мутагенеза in vitro или за счет соматической мутации in vivo). Однако подразумевается, что используемый в данном документе термин "человеческое антитело" не включает антитела, в которых последовательности CDR, полученные из зародышевой линии другого вида млекопитающего, такого как мышь, были привиты в каркасные последовательности человека.

Используемое в данном документе человеческое антитело "получено из" конкретной последовательности зародышевой линии, если антитело получают в системе, применяющей последовательности иммуноглобулина человека, например, за счет иммунизации трансгенной мыши, несущей гены иммуноглобулина человека, или за счет скрининга библиотеки генов иммуноглобулина человека, и где выбранное человеческое антитело на по меньшей мере 90%, например, на по меньшей мере 95%, например, на по меньшей мере 96%, например, на по меньшей мере 97%, например, на по меньшей мере 98% или, как например, на по меньшей мере 99% идентично по аминокислотной последовательности аминокислотной последовательности, кодируемой геном иммуноглобулина зародышевой линии. Как правило, у человеческого антитела, полученного из конкретной последовательности зародышевой линии человека, будет отмечаться не более 10 аминокислотных отличий, например, не более 5, например, не более 4, 3, 2 или 1 аминокислотных отличий, от аминокислотной последовательности, кодируемой геном иммуноглобулина зародышевой линии. В случае последовательностей VH антитела в такое сравнение не включают домен CDR3 VH.

Термин "химерное антитело" относится к антителу, которое содержит одну или несколько областей из одного антитела и одну или несколько областей из одного или нескольких других антител. Термин "химерное антитело" включает моновалентные, дивалентные или поливалентные антитела. Моновалентное химерное антитело представляет собой димер (HL), образованный химерной H-цепью, связанной через дисульфидные мостики с химерной L-цепью. Дивалентное химерное антитело представляет собой тетрамер (H2L2), образованный двумя димерами HL, связанными через по меньшей мере один дисульфидный мостик. Поливалентное химерное антитело также может быть получено, например, с использованием области СН, которая собирается в молекулу с 2+ сайтами связывания (например, из H-цепи IgM или мю-цепи). Как правило, химерное антитело относится к антителу, в котором часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителах, полученных из конкретного вида или принадлежащих к конкретному классу или подклассу антител, в то время как остальная часть цепи(ей) идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителах, полученных из другого вида или принадлежащих к другому классу или подклассу антител, а также относится к фрагментам таких антител, при условии, что они проявляют требуемую биологическую активность (см., например, патент США № 4816567; см. также Morrison et al., PNAS USA 81, 6851-6855 (1984)). Химерные антитела получают с помощью рекомбинантных процессов, хорошо известных из уровня техники (см., например, Cabilly et al., PNAS USA 81, 3273-3277 (1984), Morrison et al., PNAS USA 81, 6851-6855 (1984), Boulianne et al., Nature 312, 643-646 (1984), EP125023, Neuberger et al., Nature 314, 268-270 (1985), EP171496, EP173494, WO 86/01533, EP184187, Sahagan et al., J. Immunol. 137, 1066-1074 (1986), WO 87/02671, Liu et al., PNAS USA 84, 3439-3443 (1987), Sun et al., PNAS USA 84, 214-218 (1987), Better et al., Science 240, 1041-1043 (1988) и Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., (1988)).

Термин "гуманизированное антитело" относится к человеческому антителу, которое содержит минимальные последовательности, полученные из антитела, отличного от человеческого. Как правило, гуманизированные антитела представляют собой человеческие иммуноглобулины (реципиентное антитело), в которых остатки из гипервариабельной области реципиента заменены остатками из гипервариабельной области вида, отличного от человека (донорское антитело), такого как мышь, крыса, кролик или отличный от человека примат, с требуемой специфичностью, аффинностью и способностью.

Кроме того, гуманизированные антитела могут содержать остатки, которые не встречаются в реципиентном антителе или в донорском антителе. Такие модификации выполняют для дополнительного улучшения характеристик антитела. В большинстве случаев гуманизированное антитело будет содержать практически полностью по меньшей мере один, а обычно два вариабельных домена, в которых все или практически все гипервариабельные петли соответствуют таким областям в отличном от человеческого иммуноглобулине, а все или практически все области FR соответствуют таким областям в последовательности иммуноглобулина человека. Необязательно гуманизированное антитело также будет содержать по меньшей мере часть константной области иммуноглобулина человека. Дополнительную информацию см. в Jones et al., Nature 321, 522-525 (1986), Riechmann et al., Nature 332, 323-329 (1988) и Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2, 593-596 (1992).

Термин "CD19" относится к антигену CD19 B-лимфоцитов (CD19=кластер дифференцировки 19), который представляет собой белок, кодируемый у человека геном CD19 и находящийся на поверхности B-клеток, представляющих собой тип лейкоцитов. Термин "В-клетки" относится к типу лейкоцитов. В-клетки также известны как В-лимфоциты. Они функционируют в компоненте гуморального иммунитета адаптивной иммунной системы, секретируя антитела^. Кроме того, В-клетки презентируют антиген (они также классифицируются как профессиональные антигенпрезентирующие клетки (APC)) и секретируют цитокины. Используемые в данном документе "CD19 клетки" и "В-клетки" относятся к одному и тому же типу клеток.

Термин "пациент" относится к пациенту-человеку.

Используемые в данном документе термины "моноклональное антитело" или "композиция на основе моноклональных антител" относятся к препарату из молекул антитела одного молекулярного состава. Композиция на основе моноклональных антител проявляет одну специфичность и аффинность связывания в отношении конкретного эпитопа. Соответственно, термин "человеческое моноклональное антитело" относится к антителам, проявляющим одну специфичность связывания, которые имеют вариабельные и константные области, полученные из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии человека. Человеческие моноклональные антитела могут продуцироваться гибридомой, которая включает В-клетку, полученную от трансгенного или трансхромосомного отличного от человека животного, такого как трансгенная мышь, имеющего геном, содержащий трансген тяжелой цепи и трансген легкой цепи человека, слитую с иммортализованной клеткой.

Используемый в данном документе термин "рекомбинантное человеческое антитело" включает все человеческие антитела, которые получены, экспрессированы, созданы или выделены с помощью рекомбинантных способов, такие как (a) антитела, выделенные из животного (такого как мышь), которое является трансгенным или трансхромосомным по генам иммуноглобулина человека, или из гибридомы, полученной из него (описано дополнительно в другом месте данного документа), (b) антитела, выделенные из клетки-хозяина, трансформированной для экспрессии антитела, как например, из трансфектомы, (c) антитела, выделенные из рекомбинантной комбинаторной библиотеки человеческих антител, и (d) антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные любыми другими способами, которые включают сплайсинг последовательностей гена иммуноглобулина человека с другими последовательностями ДНК. Такие рекомбинантные человеческие антитела имеют вариабельные и константные области, полученные из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии человека. Однако в некоторых вариантах осуществления такие рекомбинантные человеческие антитела могут быть подвергнуты мутагенезу in vitro (или, в случае применения животного, трансгенного по последовательностям Ig человека, соматическому мутагенезу in vivo), и, таким образом, аминокислотные последовательности областей VH и VL рекомбинантных антител представляют собой последовательности, которые, хотя и получены из последовательностей VH и VL зародышевой линии человека или родственны им, могут не существовать в естественных условиях в репертуаре антител зародышевой линии человека in vivo.

Молекула CD20 (также называемая антигеном дифференцировки, ограниченным B-лимфоцитами человека, или Bp35) представляет собой гидрофобный трансмембранный белок с молекулярной массой, составляющей приблизительно 35 кДа, локализующийся на пре-B- и зрелых B-лимфоцитах (Valentine et al. (1989) J. Biol. Chem. 264(19):11282-11287; и Einfield et al. (1988) EMBO J. 7(3):711-717). CD20 находится на поверхности более 90% В-клеток из периферической крови или лимфоидных органов и экспрессируется во время раннего развития пре-В-клеток и сохраняется до дифференцировки в плазматические клетки. CD20 присутствует как на нормальных В-клетках, так и на злокачественных В-клетках. В частности, CD20 экспрессируется у более чем 90% В-клеточных неходжкинских лимфом (NHL) (Anderson et al. (1984) Blood 63 (6): 1424-1433), но не встречается на гемопоэтических стволовых клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках или других нормальных тканях (Tedder et al. (1985) J. Immunol. 135(2):973-979).

Область белка CD20 из 85 аминокислот, находящихся на карбокси-конце, расположена внутри цитоплазмы. Длина данной области резко отличается от длины других поверхностных структур, специфических для В-клеток, таких как тяжелые цепи IgM, IgD и IgG или альфа- или бета-цепи антигенов гистосовместимости класса II, которые имеют относительно короткие внутрицитоплазматические области из 3, 3, 28, 15 и 16 аминокислот соответственно (Komaromy et al. (1983) NAR 11:6775-6785). Из последних 61 аминокислот, находящихся на карбокси-конце, 21 представляют собой кислотные остатки, тогда как только 2 являются основными, что указывает на то, что данная область характеризуется сильным суммарным отрицательным зарядом. Номер доступа в GenBank: NP_690605.

Антитело к CD20, офатумумаб, по настоящему изобретению можно вводить посредством любого пригодного пути введения, такого как пероральный, назальный, ингаляционный, интрабронхиальный, интраальвеолярный, местный (включая трансбуккальный, трансдермальный и сублингвальный), ректальный, вагинальный и/или парентеральный путь введения. В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят подкожно (s.c.), как правило, посредством инъекции. В одном варианте осуществления SC введение фармацевтической композиции, содержащей офатумумаб, осуществляют с применением автоинжектора. Неограничивающим примером автоинжектора, пригодного для применения согласно настоящему изобретению, является шприц-ручка Sensoready^®.

Используемые в данном документе фразы "парентеральное введение" и "введенный парентеральным путем" означают способы введения, отличающиеся от энтерального и местного введения, осуществляемые обычно посредством инъекции, и они включают эпидермальную, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрикапсулярную, интраорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, внутрисухожильную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную, внутричерепную, интраторакальную, эпидуральную и интрастернальную инъекцию и инфузию.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция на основе офатумумаба составлена соответствии с обычными процедурами в виде фармацевтической композиции, адаптированной для внутривенного введения человеку. Как правило, композиции для внутривенного введения представляют собой растворы в стерильном изотоническом водном буфере. При необходимости композиция может также включать солюбилизирующее средство и местный анестетик, такой как лигнокаин, для облегчения боли в месте инъекции. Обычно ингредиенты поставляются либо по отдельности, либо смешанными вместе в стандартной лекарственной форме, например, в виде сухого лиофилизированного порошка или безводного концентрата, в герметически закрытом контейнере, таком как ампула или саше, с указанием количества активного средства.

Если композицию следует вводить посредством инфузии, ее можно распределить во флаконе для инфузии, содержащем стерильную воду или физиологический солевой раствор с фармацевтической степенью чистоты.

Если композицию вводят путем инъекции, может предоставляться ампула со стерильной водой для инъекций или физиологическим солевым раствором, чтобы ингредиенты можно было смешать перед введением.

В одном варианте осуществления состав для офатумумаба может быть составлен в соответствии с составом, описанным в WO/2009/009407.

В одном варианте осуществления офатумумаб составляют в виде состава на основе антитела, в котором офатумумаб присутствует в количестве, составляющем приблизительно 20-300 мг/мл, 50-300 мг/мл, 100-300 мг/мл, 150-300 мг/мл, 200-300 мг/мл или 250-300 мг/мл, предпочтительно в количестве 50 мг/мл.

В одном варианте осуществления офатумумаб составляют в виде состава на основе антитела, где состав содержит 10-100 мМ ацетата натрия, 25-100 мМ хлорида натрия, 0,5-5% свободного основания аргинина, 0,02-0,2 мМ EDTA, 0,01-0,2% полисорбата 80 и доведен до значения рН 5,0-7,0. Предпочтительно состав на основе офатумумаба содержит 50 мМ ацетата натрия, 51 мМ хлорида натрия, 1% свободного основания аргинина, 0,05 мМ EDTA, 0,02% полисорбата 80 и доведен до значения рН 5,5.

В одном варианте осуществления состав на основе офатумумаба обеспечивается в виде предварительно заполненного шприца.

В одном варианте осуществления представлен способ лечения рассеянного склероза (MS), предусматривающий: а) введение офатумумаба пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз; и b) впоследствии введение офатумумаба пациенту по поддерживающей схеме.

В одном варианте осуществления представлен способ ослабления или отсрочки прогрессирования симптомов рассеянного склероза, предусматривающий: а) введение офатумумаба пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз; и b) впоследствии введение офатумумаба пациенту по поддерживающей схеме.

В одном варианте осуществления представлен способ замедления прогрессирования рассеянного склероза, предусматривающий: а) введение офатумумаба пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз; и b) впоследствии введение офатумумаба пациенту по поддерживающей схеме.

В одном варианте осуществления нагрузочная доза составляет от приблизительно 15 мг до приблизительно 25 мг офатумумаба, предпочтительно от приблизительно 18 мг до приблизительно 22 мг офатумумаба, наиболее предпочтительно приблизительно 20 мг офатумумаба. В одном варианте осуществления поддерживающая доза составляет от приблизительно 15 мг до приблизительно 25 мг офатумумаба, предпочтительно от приблизительно 18 мг до приблизительно 22 мг офатумумаба и предпочтительно приблизительно 20 мг офатумумаба. В одном варианте осуществления как нагрузочная доза, так и поддерживающая доза составляют от приблизительно 15 мг до приблизительно 25 мг офатумумаба, предпочтительно от приблизительно 18 мг до приблизительно 22 мг офатумумаба, наиболее предпочтительно приблизительно 20 мг офатумумаба.

В одном варианте осуществления представлен способ лечения рассеянного склероза (MS), предусматривающий следующую схему: а) офатумумаб вводят пациенту, нуждающемуся в этом,

по схеме нагрузочных доз, предусматривающей s.c. инъекции 20 мг офатумумаба в день 0, день 7 и день 14 схемы дозирования; и b) офатумумаб вводят пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме поддерживающих доз, предусматривающей s.c. инъекции 20 мг офатумумаба, начиная с недели четыре схемы дозирования и продолжая впоследствии каждые четыре недели на протяжении всего протокола лечения.

В одном варианте осуществления представлен способ ослабления или отсрочки прогрессирования симптомов рассеянного склероза (MS), предусматривающий следующую схему: а) офатумумаб вводят пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз, предусматривающей s.c. инъекции 20 мг офатумумаба в день 0, день 7 и день 14 схемы дозирования; и b) офатумумаб вводят пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме поддерживающих доз, предусматривающей s.c. инъекции 20 мг офатумумаба, начиная с недели четыре схемы дозирования и продолжая впоследствии каждые четыре недели на протяжении всего протокола лечения.

В одном варианте осуществления представлен способ замедления прогрессирования рассеянного склероза (MS), предусматривающий следующую схему: а) офатумумаб вводят пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз, предусматривающей s.c. инъекции 20 мг офатумумаба в день 0, день 7 и день 14 схемы дозирования; и b) офатумумаб вводят пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме поддерживающих доз, предусматривающей s.c. инъекции 20 мг офатумумаба, начиная с недели четыре схемы дозирования и продолжая впоследствии каждые четыре недели на протяжении всего протокола лечения.

В одном варианте осуществления представлен офатумумаб для применения в способе лечения рассеянного склероза (MS), причем способ предусматривает: а) введение офатумумаба пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз; и b) впоследствии введение офатумумаба пациенту по поддерживающей схеме.

В одном варианте осуществления представлен офатумумаб для применения в способе лечения рассеянного склероза (MS), причем способ предусматривает следующее: а) офатумумаб вводят пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз, предусматривающей s.c. инъекции 20 мг офатумумаба в день 0, день 7 и день 14 схемы дозирования; и b) офатумумаб вводят пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме поддерживающих доз, предусматривающей s.c. инъекции 20 мг офатумумаба, начиная с недели четыре схемы дозирования и продолжая впоследствии каждые четыре недели на протяжении всего протокола лечения.

В одном варианте осуществления представлен офатумумаб для изготовления лекарственного препарата для применения в способе лечения рассеянного склероза (MS), причем способ включает: а) введение офатумумаба пациенту, нуждающемуся в этом, по схеме нагрузочных доз; и b) впоследствии введение офатумумаба пациенту по поддерживающей схеме.

Подробности одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения изложены в сопутствующем описании, приведенном выше. Хотя при осуществлении на практике или тестировании настоящего изобретения могут применяться любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящем изобретении, ниже описываются предпочтительные способы и материалы. Другие признаки, объекты и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и формулы изобретения. Если не указано иное, все технические и научные термины, применяемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понятно среднему специалисту в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Все патенты и публикации, процитированные в данном описании, включены в него посредством ссылки. Следующий пример представлен для того, чтобы более полно проиллюстрировать предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Данный пример никоим образом не следует истолковывать как ограничивающий объем раскрытого объекта изобретения, определяемого в прилагаемой формуле изобретения.

ПРИМЕР

Рандомизированное, двойное слепое исследование с двойной маскировкой в параллельных группах, сравнивающее эффективность и безопасность офатумумаба с терифлуномидом у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом

Исследование разработано совместно с проводимым параллельно вторым исследованием идентичного дизайна для получения данных об эффективности, безопасности и переносимости офатумумаба при s.c. введении в сравнении с терифлуномидом при пероральном введении (Aubagio®) у пациентов с рецидивирующим MS.

Первичная цель данного исследования заключается в том, чтобы продемонстрировать, что офатумумаб 20 мг при подкожном (s.c.) введении один раз каждые 4 недели (q4) превосходит терифлуномид 14 мг при пероральном введении один раз в день по снижению частоты подтвержденных рецидивов, оцениваемому по показателю частоты рецидивов в годовом исчислении (ARR) у пациентов с рецидивирующим MS.

Вторичные цели включают: (i) время до ухудшения степени инвалидизации, измеряемое как 3-месячное подтвержденное ухудшение (3mCDW) по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS); (ii) время до ухудшения степени инвалидизации, измеряемое как 6-месячное подтвержденное ухудшение (6mCDW) по

EDSS; (iii) время до улучшения степени инвалидизации, измеряемое как 6-месячное подтвержденное улучшение (6mCDI) по EDSS; (iv) количество T1-очагов, усиливаемых Gd, на сканограмме МРТ; (v) количество новых или увеличенных T2-очагов на МРТ за год (частота появления T2-очагов в годовом исчислении); и (vi) показатель уменьшения объема головного мозга (BVL), исходя из оценок процентного изменения объема мозга от исходного уровня.

Также оценивали безопасность и переносимость офатумумаба, вводимого s.c. из расчета 20 мг q4 недели, по сравнению с терифлуномидом, вводимого перорально из расчета 14 мг один раз в день.

Дизайн исследования

Это рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое исследование в параллельных группах с двойной маскировкой, с применением активного препарата в качестве контроля и переменной продолжительностью лечения у пациентов с рецидивирующим MS. Пациенты, отвечающие критериям включения, будут рандомизированы для введения либо s.c. инъекций офатумумаба из расчета 20 мг q4 недели (после начальной нагрузочной схемы из трех еженедельных доз по 20 мг в первые 14 дней), либо терифлуномида из расчета 14 мг перорально один раз в день. Для проведения процедуры ослепления с точки зрения применения различных составов будет применяться дизайн с двойной маскировкой: пациенты в группе активного лечения офтумумабом дополнительно будут принимать капсулы плацебо перорально один раз в день; пациентам в группе активного лечения терифлуномидом дополнительно будут вводить плацебо-содержащие s.c. инъекции q4 недели (после начальной схемы из трех еженедельных доз в первые 14 дней).

В исследование будут включены пациенты с рецидивирующим MS (RRMS или SPMS с активностью заболевания, определяемой по Lublin et al. 2014) с баллами по шкале EDSS от 0 до 5,5. Специфические критерии активности заболевания задают популяцию с активным воспалительным заболеванием, исходя из недавнего рецидива в течение одного или двух лет до включения в исследование или одного или нескольких очагов, усиливаемых Gd, на МРТ за год до рандомизации. Популяция, заданная в испытании, является типичной для рецидивирующего MS.

Схема нагрузочных доз и схема поддерживающих доз

Схема введения доз офатумумаба в данном исследовании представляет собой схему нагрузочных доз по 20 мг в день 1, день 7 и день 14, а затем ежемесячную схему поддерживающих доз по 20 мг, вводимых каждые 4 недели, начиная с недели 4. Выбор дозы основывается на клинической гипотезе о том, что истощение В-клеток в лимфатических тканях является важным условием эффективности (измеряемой с помощью МРТ и рецидивов), и что истощение паренхиматозных и менингеальных В-клеток головного мозга может быть дополнительным фактором в механизме действия; при этом число В-клеток в крови является несовершенным, эпифеноменальным показателем состояния тканей. Данная гипотеза предполагает, что для достижения требуемой эффективности должны выполняться 2 условия:

• схема нагрузочных доз с достаточно высокой начальной PK для лимфатического истощения, и

• постоянная поддерживающая доза, которая будет поддерживать уровни истощения В-клеток ниже требуемого порогового значения.

Исследование фазы 2 при s.c. введении офатумумаба у пациентов с рецидивирующим MS (исследование OMS112831/MIRROR) обеспечило важную информацию, касающуюся взаимосвязи между истощением периферических В-клеток и эффективностью, измеряемой с помощью очагов, усиливаемых Gd, в головном мозге при МРТ. В этом исследовании выявили четкую взаимосвязь "доза-эффект" с применением квазипуассоновской регрессионной модели, которая связывала объемы новых очагов, усиливаемых Gd, количество очагов на исходном уровне и группу лечения. Зависимость "доза-эффект" полностью объяснялась степенью снижения числа CD19+ клеток. Модель указывает на то, что более низкие уровни CD19+ клеток приводят к лучшему контролю объемов очагов, и, следовательно, для обеспечения требуемой эффективности на протяжении всего курса лечения необходимо поддерживать высокий уровень истощения CD19+клеток (например, ≤8 клеток/мкл).

Моделирования

Желательным является достижение максимальной эффективности по МРТ и истощения В-клеток ниже 8 клеток/мкл без какой-либо задержки (фигура 1). Поисковое моделирование на основе данных исследования фазы 2, OMS112831/MIRROR, позволило предположить, что однократной дозы офатумумаба 20 мг при s.c. введении не достаточно для снижения уровня B-клеток до ≤8 клеток/мкл (см. фигуру 2). Как также можно увидеть на фигурах 3 и 4, моделирования прогнозируют, что высокой степени целевого истощения можно достигнуть посредством введения 20 мг офатумумаба при введении нескольких нагрузочных доз, и что последующие поддерживающие дозы (также 20 мг) либо сохраняют, либо увеличивают начальное истощение. Более конкретно, на основании моделирования авторы настоящего изобретения определили, что схема нагрузочных доз из 3 отдельных доз по 20 мг (в недели 0, 1 и 2) является необходимой для достижения целевого истощения (≤8 клеток/мкл) у >95% пациентов, при этом было сделано предположение, что указанная схема более эффективна по сравнению со схемой с однократной нагрузочной дозой 60 мг. Поэтому выбрали данную схему нагрузочных доз.

В исследовании OMS112831/MIRROR исследовали введение офатумумаба из расчета 3 мг каждые 12 недель, 30 мг каждые 12 недель, 60 мг каждые 12 недель и 60 мг каждые 4 недели. Хотя доза 3 мг производила явный эффект по МРТ, а доза 30 мг каждые 12 недель, по-видимому, была очень близка к максимальной эффективности по МРТ, также исследовали дозу 60 мг каждые 12 недель, чтобы убедиться, что максимальный эффект по МРТ действительно мог приводить к максимальному клиническому эффекту с точки зрения рецидивов и инвалидизации. Самый высокий уровень дозы, 60 мг каждые 4 недели, не приводил к увеличению эффективности по сравнению с дозой 60 мг каждые 12 недель (фигура 5). Однако, если рассматривать восполнение В-клеток, авторы настоящего изобретения отмечали тенденцию к восполнению В-клеток до введения следующей дозы через 12 недель. Поскольку у пациентов, получавших дозу 60 мг каждые 4 недели, не обнаруживали признаков восполнения В-клеток в интервале между введениями, авторы настоящего изобретения сделали выбор в пользу интервала между введением поддерживающих доз, составляющего 4 недели (один раз каждые 4 (q4) недели). В моделированиях оценивали скорость восполнения В-клеток в зависимости от количества дозы и частоты введения доз. Скорости восполнения B-клеток у пациентов с MS оценивали по данным исследования MIRROR. Моделирования показали, что для усредненных случаев MS поддерживающая доза в 3 мг считается адекватной для поддержания истощения В-клеток в течение 4-недельного периода (см. фигуру 4, верхняя панель). Однако то же самое моделирование показало, что для пациентов с очень высокой скоростью восполнения (что соответствует 95^-ому процентилю согласно оценке в исследовании MIRROR), т. е. при "наихудших сценариях", ни поддерживающая доза 3 мг, ни поддерживающая доза 10 мг не будут адекватными для поддержания истощения В-клеток в течение 4-недельного интервала, тогда как 20 мг или более высокие дозы будут поддерживать адекватное истощение (см. фигуру 4, нижняя панель). Таким образом, на основании результатов поискового моделирования сделано предположение, что доза 20 мг офатумумаба является достаточной не только для поддержания истощения В-клеток, но и или дальнейшего их истощения у >95% пациентов, у которых они были истощены ранее, причем даже у пациентов с высокой скоростью восполнения. Поэтому, чтобы гарантировать постоянную эффективность в поддержании, авторы настоящего изобретения решили разделить тестируемую схему введения доз MIRROR (60 мг каждые 12 недель) для перехода на 20 мг каждые 4 недели.

С точки зрения безопасности и переносимости в исследовании OMS112831/MIRROR схемы введения дозы по 60 мг q12 и q4 недели были ассоциированы с большим числом нежелательных явлений (AE) по сравнению со схемами с более низкими дозами: по 3 или 30 мг q12 недель. В частности, системные реакции после инъекции, сообщаемые как SAE в день 1, наблюдались только при применении схем с дозой 60 мг. В случае присутствия B-клеток при первом введении дозы, и когда B-клетки начали восполняться, системные реакции представляют собой ожидаемые AE, и их тяжесть, по-видимому, зависит от дозы и числа B-клеток.

Поскольку рецидивирующий MS представляет собой хроническое заболевание с предполагаемым длительным лечением, выбор дозы должен быть направлен на то, чтобы сбалансировать аспекты эффективности и безопасности. Схема подкожных нагрузочных доз по 20 мг офатумумаба в день 1, день 7 и день 14, а затем ежемесячная схема поддерживающих доз по 20 мг, вводимых каждые 4 недели (начиная с недели 4), выбраны потому, что они будут истощать и впоследствии поддерживать количество B-клеток на уровнях ниже 8 клеток/мкл почти у всех пациентов, и ожидается, что они будут иметь максимальный клинический эффект и лучшую переносимость по сравнению со схемами с более высокими дозами. В своей совокупности, сильная взаимосвязь между очагами по МРТ и рецидивами (Sormani et al. 2009; Sormani et al. 2013), а также наблюдаемое ингибирование очагов при протестированных кумулятивных дозах в сочетании с поддержанием количества В-клеток ниже порогового значения свидетельствуют в пользу выбора предлагаемой схемы введения доз.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Hauser et al., B-cell Depletion with Rituximab in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis, N Engl J Med 2008; 358:676-88.

2. Polman et al., A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis, N Engl J Med 2006; 354:899-910.

3. Rudick et al., Natalizumab plus Interferon Beta-1a for Relapsing Multiple Sclerosis, N Engl J Med 2006; 354:911-923.

4. Kappos et al., A Placebo-Controlled Trial of Oral Fingolimod in Relapsing Multiple Sclerosis, N Engl J Med 2010; 362:387-401.

5. Cohen et al., Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis, N Engl J Med 2010; 362:402-415.

6. Archelos et al., The role of B-cells and autoantibodies in multiple sclerosis, Ann Neurol 2000; 47:694-706.

7. Frohman et al., Multiple sclerosis - the plaque and its Pathogenesis, New Engl J Med 2006; 354:942-955.

8. McFarland, The B-cell - old player, new position on the team, N Engl J Med 2008; 358:664-5.

9. Bouaziz et al., Therapeutic B-cell depletion impairs adaptive and autoreactive CD4+ T-cell activation in mice, Pro. Natl. Acad. Sci. USA 2007; 104:20882-20887.

10. Lund, Cytokine-producing B lymphocytes - key regulators of immunity, Curr Opin Immunol. 2008; 20(3):332-38.

11. Klaus Lehmann-Horn et al., Targeting B-cells in the Treatment of Multiple Sclerosis, Ther Adv Neurol Disorders 2013; 6(3):161-173.

12. Kappos et al., Ocrelizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a Phase 2, randomized, placebo-controlled, mutlicentre trial, Lancet 2011; 378:1779-87.

13. Hauser et al., Efficacy and safety of ocrelizumab in relapsing multiple sclerosis - results of the interferon-beta-1a-controlled, double-blind, Phase III OPERA I and II studies, ECTRIMS Online Library; Hauser, 2015; 116634.

14. Hauser et al., Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis, N Engl J Med 2017; 376(3):221-234.

15. Инструкция по применению Arzerra® в США (2016); http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/125326s062lbl.pdf.

16. Soerensen et al., Safety and efficacy of ofatumumab in relapsing remitting multiple sclerosis, Neurology 2014; 82:573-581.

17. Bar-Or et al., Subcutaneous ofatumumab in patients with relapsing-remitting multiple

Sclerosis, 2016 (manuscript in preparation).

18. von Budingen et al., B cell exchange across the blood-brain barrier in multiple sclerosis, The Journal of Clinical investigation 2012; 122(12):4533-43.

19. Bleeker et al., Estimation of dose requirements for sustained in vivo activity of a therapeutic human anti-CD20 antibody, British Journal of Haematology 2008 (Epub November 27, 2007); 140(3):303-12.

20. Lublin et al., Defining the clinical course of multiple sclerosis, Neurology 2014; 83:278-286.

21. Sormani et al., Magnetic resonance imaging as a potential surrogate for relapses in multiple sclerosis: a metaanalytic approach, Ann Neurol. 2009; 65(3):268-75.

22. Sormani et al., MRI lesions as a surrogate for relapses in multiple sclerosis: a meta-analysis of randomised trials, Lancet Neurol 2013; 12: 669-676.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к неврологии, и предназначена для лечения рассеянного склероза. Способ лечения рассеянного склероза включает а) введение офатумумаба больному по схеме нагрузочных доз в дозе 20 мг офатумумаба в день 0 или 1, день 7 и день 14; и b) введение офатумумаба больному по схеме поддерживающих доз в дозе 20 мг офатумумаба, начиная с четвертой недели схемы дозирования и затем продолжая каждые четыре недели. В другом воплощении обеспечивается применение офатумумаба для лечения рассеянного склероза. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения рассеянного склероза с высоким профилем безопасности. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 5 ил., 1 пр.

1. Способ лечения рассеянного склероза (MS), включающий:

а) введение офатумумаба больному по схеме нагрузочных доз в дозе 20 мг офатумумаба в день 0 или 1, день 7 и день 14; и

b) введение офатумумаба больному по схеме поддерживающих доз в дозе 20 мг офатумумаба, начиная с четвертой недели схемы дозирования и затем продолжая каждые четыре недели.

2. Способ по п.1, где

а) офатумумаб вводят больному по схеме нагрузочных доз, включающей подкожные инъекции 20 мг офатумумаба в день 0 или 1, день 7 и день 14 схемы дозирования; и

b) офатумумаб вводят больному по схеме поддерживающих доз, включающей подкожные инъекции 20 мг офатумумаба, начиная с четвертой недели схемы дозирования и затем продолжая каждые четыре недели.

3. Способ по п.2, в котором 20 мг офатумумаба вводят по схеме нагрузочных доз и по схеме поддерживающих доз, используя автоинжектор, наполненный составом, содержащим офатумумаб в концентрации 50 мг/мл.

4. Способ по п.2, в котором 20 мг офатумумаба вводят по схеме нагрузочных доз и по схеме поддерживающих доз, используя шприц, предварительно заполненный составом, содержащим офатумумаб в концентрации 50 мг/мл.

5. Способ по п.1 или 2, в котором рассеянный склероз представляет собой рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS).

6. Способ по п.1 или 2, в котором рассеянный склероз представляет собой первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS).

7. Способ по п.1 или 2, в котором рассеянный склероз представляет собой вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS).

8. Способ по п.1 или 2, где офатумумаб вводят больному по схеме нагрузочных доз в день 0, день 7 и день 14 схемы дозирования.

9. Способ по п.1 или 2, где офатумумаб вводят больному по схеме нагрузочных доз в день 1, день 7 и день 14 схемы дозирования.

10. Применение офатумумаба для лечения рассеянного склероза, где:

а) схема нагрузочных доз включает введение 20 мг офатумумаба в день 0 или 1, день 7 и день 14; и

b) схема поддерживающих доз включает введение 20 мг офатумумаба, начиная с четвертой недели схемы дозирования и затем продолжая каждые четыре недели.

11. Применение по п.10, где рассеянный склероз представляет собой рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS).

12. Применение по п.10, где рассеянный склероз представляет собой первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS).

13. Применение по п.10, в котором рассеянный склероз представляет собой вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS).

14. Применение по п.10, где офатумумаб вводят больному по схеме нагрузочных доз в день 0, день 7 и день 14 схемы дозирования.

15. Применение по п.10, где офатумумаб вводят больному по схеме нагрузочных доз в день 1, день 7 и день 14 схемы дозирования.