Способ определения вероятности гипертрофии миокарда левого желудочка у больного с обструктивным апноэ сна по двум функциональным признакам Российский патент 2021 года по МПК A61B5/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, кардиологии, терапии и респираторной медицине сна.

Под «гипертрофией миокарда левого желудочка» (ГМЛЖ) понимается увеличение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) с его структурным ремоделированием в ответ на перегрузку объемом и/или давлением. При ГЛЖ в сердечной мышце происходит ряд структурно-функциональных изменений, приводящих к нарушению систолической и диастолической функции, электрической нестабильности и снижению коронарного резерва миокарда (см. источник: Yildiz М, Oktay АА, Stewart МН, Milani RV, Ventura НО, Lavie CJ. Left ventricular hypertrophy and hypertension. Prog Cardiovasc Dis. 2020 Jan-Feb; 63(l):10-21. doi: 10.1016/j.pcad.2019.11.009). Наличие ГМЛЖ имеет большую прогностическую значимость у пациентов с обструктивным апноэ сна (ОАС) - ночное парасомническое расстройство/заболевание, сопровождающееся эпизодами полной или частичной окклюзии/закрытия верхних дыхательных путей во сне (остановками дыхания во сне), поскольку увеличение ММЛЖ ассоциировано с повышением рисков развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и почечных осложнений у таких больных (см. источник: Yu L, Li Н, Liu X, Fan J, Zhu Q, Li J, Jiang J, Wang J. Left ventricular remodeling and dysfunction in obstructive sleep apnea: Systematic review and meta-analysis. Herz. 2019 Sep 25. English, doi: 10.1007/s00059-019-04850-w). Одновременно возникает риск низкой эффективности единственно возможной респираторной терапии в режиме постоянного положительного давления в дыхательных путях (от англ. continuous positive airway pressure - CPAP), что существенно увеличивает коморбидный фон пациентов, способствует обострению таких хронических заболеваний пациента как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, ожирение, диабет (СД), обструктивные заболевания легких (ХОБЛ). Таким образом, ранее прогнозирование возможности развития ГМЛЖ у пациентов ОАС является важной клинической задачей, существенно меняющей терапевтическую стратегию и предотвращающей развитие тяжелых осложнений основного и коморбидных заболеваний (см. источник: Yoshihisa A, Takeishi Y. Sleep Disordered Breathing and Cardiovascular Diseases. J Atheroscler Thromb. 2019 Apr 1; 26(4):315-327. doi: 10.5551/jat.RV17032).

В настоящее время имеется недостаток простых, дешевых и эффективных способов ранней диагностики ГМЛЖ у пациентов ОАС, особенно в условиях амбулаторно-поликлинического звена, что делает невозможным эффективную коррекцию данного состояния. Выявление в условиях клинической практики среди рутинно определяемых параметров прогностически наиболее значимых маркеров развития ГМЛЖ при ОАС различной степени тяжести!, независимо от систолического артериального давления и индекса массы тела, позволит своевременно обследовать пациентов с ОАС, принципиально менять лечебную тактику в сторону расширения комбинированной (лекарственной и немедикаментозной) терапии, предотвращать развитие кардиоваскулярных осложнений и раннюю инвалидизацию больных.

Существуют различные способы выявления ГМЛЖ у пациентов ОАС.

Электрокардиография (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях. В исследованиях было продемонстрировано, что ГМЛЖ, обнаруженная по ЭКГ-критериям (индекс Соколова-Лайона (SV1+RV5>3,5 мВ), модифицированный индекс Соколова-Лайона (амплитуда наибольшего зубца S+амплитуда наибольшего зубца R>3,5 мВ), RaVL>1,1 мВ, Корнельское произведение (произведение амплитуды и длительности комплекса QRS>244 мВ × мсек), обладает независимой прогностической значимостью в отношении развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС) (см. источник: Hedman K, Moneghetti KJ, Hsu D, Christie JW, Patti A, Ashley E, Hadley D, Haddad F, Froelicher V. Limitations of Electrocardiography for Detecting Left Ventricular Hypertrophy or Concentric Remodeling in Athletes. Am J Med. 2020 Jan;133(l):123-132.e8. doi: 10.1016/j.amjmed.2019.06.028). Недостаток способа - невысокая чувствительность метода, результат зависит от квалификации врача при интерпретации данных, имеется вероятность наличия неучтенных изменений или завышение оценки, выявляемых критериев ГМЛЖ.

Эхокардиографический метод выявления ГМЛЖ значительно более чувствителен по сравнению с ЭКГ, точнее позволяет стратифицировать риски и помогает выбрать наиболее рациональную схему лечения. Эхокардиографическим критерием ГМЛЖ служит индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). Значения ИММ ЛЖ, превышающие 115 г/м² у мужчин и 95 г/м², принимают за ГМЛЖ. Вариант оптимального индексирования ММЛЖ остается предметом дискуссий. В большинстве популяционных исследований применяется индексирование по площади поверхности тела (ППТ), хотя для пациентов с избыточной массой тела и ожирением, в целях избежания гиподиагностики ГМЛЖ, ММЛЖ возможно делить не на ППТ, а на рост, возведенный в степень 1,7 либо 2,7 (см. источник: Zhang W, Zhou Y, Bai В, Yu S, Xiong J, Chi C, Teliewubai J, Li J, Blacher J, Zhang Y, Xu Y. Consistency of left ventricular hypertrophy diagnosed by electrocardiography and echocardiography: the Northern Shanghai Study. Clin Interv Aging. 2019 Mar 11; 14:549-556. doi: 10.2147/CIA.S180723). Недостаток способа - обладает невысокой воспроизводимостью результатов, для расчета ММЛЖ применяются математические допущения и геометрические модели формы ЛЖ, влияние врача функциональной диагностики на процесс регистрации изображения, визуализация сильно зависит от качества акустического окна, диагностических характеристик оборудования, антропометрических показателей самого пациента.

Золотым стандартом для оценки давления наполнения ГМЛЖ является магниторезонансная томография (МРТ) сердца. МРТ сердца рассматривается в качестве «золотого стандарта» оценки структуры и большинства параметров миокарда, включая ММЛЖ. Одним из передовых режимов МРТ, позволяющих весьма точно оценить массу миокарда, является последовательность SSFP (steady-state free precession - режим свободной прецессии в установившемся состоянии (см источник: Armstrong AC, Gjesdal О, Almeida A, Nacif М, Wu С, Bluemke DA, Brumback L, Lima JA. Left ventricular mass and hypertrophy by echocardiography and cardiac magnetic resonance: the multi-ethnic study of atherosclerosis. Echocardiography. 2014; 31(1): 12-20. doi: 10.1111/echo.l2303). Ha сегодняшний день MPT сердца является надежным «инструментом» дифференциального диагноза гипертрофической кардиомиопатии с инфильтративными заболеваниями миокарда (амилоидоз, саркоидоз, болезнь Фабри), опухолями, «сердцем спортсмена» и вторичными формами ГЛЖ (см. источник: Burrage МК, Ferreira VM. Cardiovascular Magnetic Resonance for the Differentiation of Left Ventricular Hypertrophy. Curr Heart Fail Rep.2020 Oct; 17(5): 192-204. doi: 10.1007/s11897-020-00481-z). Недостаток способа - высокая стоимость исследования, низкая доступность оборудования, длительность анализа, наличие противопоказаний к проведению у больных с различными имплантированными устройствами (искусственный водитель ритма, механические протезы клапанов), отсутствие общепризнанных МРТ-критериев ГМЛЖ у пациентов с ОАС.

Как можно заметить, наиболее близкого к предложенному нами техническому решению способа определения вероятности ГМЛЖ у больного с ОАС нами не обнаружено.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является установление способа определения вероятности ГМЛЖ у больного с ОАС по ограниченному числу функциональных признаков, имеющих по отдельности и в сочетании высокую чувствительность и специфичность.

Нами использовались: ночное полиграфическое исследование сна и анкетирование больных. Верификация ГМЛЖ проводилась в одно- и двухмерном режимах в стандартных эхокардиографических позициях с помощью ультразвукового сканера Xario 200 (Toshiba, Япония) с использованием датчика частотой 3,5 МГц. Значения ИММ ЛЖ более 115 г/м² у мужчин и 95 г/м² у женщин расценивались как ГЛЖ.

Поставленный технический результат достигается тем что, определение вероятности ГМЛЖ у больного с ОАС заключается в использовании показателей ночного полиграфического исследования сна и анкетирования больных, включающих наличие их сочетания, отличающийся тем, что в качестве показателя ночного полиграфического исследования сна используются время на сатурации менее 90% (Т) (% от общего времени сна) и анкетирование больных по шкале сонливости Эпфорта (Е) (баллы) при этом каждому признаку присваивается его численное значение с последующим вычислением по формуле. То есть каждому признаку придается установленное экспериментальным путем весовое значение в виде произведения постоянного коэффициента и численного значения клинического показателя: (1,02658) и число баллов по шкале сонливости Эпфорта (Е); (0,21717) и времени на сатурации менее 90% (Т) и суммируется с константой, равной (-11,48453), с последующим вычислением по формуле: вероятность = × 100,

где е - основание натурального логарифма=2,71828947,

z - сумма численных значений каждого из признаков.

z=(-11,48453)+1,02658×(Е)+0,21717×(Т),

где «Е» - число баллов по шкале сонливости Эпфорта, «Т» - время на сатурации менее 90% (% от общего времени сна).

По полученному значению вероятности делается вывод о наличии ГМЛЖ у больного с ОАС. При значении вероятности 50% и выше прогнозируют ГМЛЖ с последующим высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, при значении вероятности ниже 50% риск развития ГМЛЖ низкий.

Для анализа взаимосвязи между одним качественным признаком, выступающим в роли зависимого, результирующего показателя, и подмножеством количественных и качественных признаков используется модель логистической регрессии с пошаговым алгоритмом включения и исключения предикторов. Результаты оценки уравнений логистической регрессии представляются набором коэффициентов регрессии, достигнутыми уровнями значимости для каждого коэффициента. Из полученных уравнений логистической регрессии, проводился отбор уравнений, имеющих наибольшее значение уровня значимости для площади под кривой ROC (Receiver Operator Characteristic) AUC (AUC - Area Under Curve). Ранжирование выделенных предикторов по степени связи с зависимой переменной выполнялось путем сортировки предикторов по модулю стандартизованных коэффициентов регрессии. Для зависимых признаков с двумя градациями на основе уравнений логистической регрессии проводился ROC-анализ с построением ROC-кривых. Для построения диагностического правила, позволяющего оценить риск события у пациентов, использовался метод статистического моделирования - простая логистическая регрессия (для выявления признаков имеющих наибольший вес) и множественная логистическая регрессия (для последующего построения предсказательной модели). Возможность использования данного метода обусловлена соблюдением нами определенных условий, а именно: возможность принятия зависимым параметром только двух значений (0 - нет, 1 - да), все остальные (независимые) параметры, задействованные в анализе, могут принимать любые значения. Бинарная логистическая регрессия рассчитывает вероятность наступления события в зависимости от значений независимых переменных. В нашей работе: 1 - значение клинического и инструментального признака у больного с ГМЛЖ, 0 - значение клинического и инструментального признака у больного без ГМЛЖ.

Качество полученной модели оценивалось с помощью чувствительности и специфичности, а также по значению площади под ROC-кривой (см. чертеж-график). Сравнение диагностических признаков между собой проводилось на основе расчета площади под каждой ROC-кривой. Для оценки качества модели по площади под ROC-кривой мы использовали экспертную шкалу из (см. источник: Hosmer N. Т., Lemeshow S. Applied logistic regression. New York: Wiley, 2000. 397 p). Критерием порога отсечения было требование максимальной чувствительности и специфичности модели.

Наши результаты были использованы для построения модели предсказания вероятности ГМЛЖ у больного с ОАС.

Вероятность риска события оценивается по формуле: p=e^z/1+e^z, где z=a+b_1X1+b_2X2+...+b_kXk, x₁ - i-я независимая переменная (i=1, 2, …k), а - оценка константы, b₁, b₂, …, b_k - оценки коэффициентов логистической регрессии (см.: Handbook of the Logistic Distribution. Marcel Dekker, Inc.. ISBN 978-0824785871).

Если для p получится значение, меньшее 0,5, то можно предположить, что событие не наступит; в противном случае предполагается наступление события.

Для выявления признаков, имеющих наибольшее влияние для построения модели предсказания вероятности события, нами по массиву данных предварительно проводился разведочный анализ. При построении модели логистической регрессии использовался метод пошагового исключения признаков.

При определении факторов, связанных с вероятностью ГМЛЖ у больного с ОАС и для построения диагностического правила нами получено 74 уравнения бинарной логистической регрессии (соответственно числу всех исследованных факторов), позволяющих оценить риск ГМЛЖ у больного с ОАС. Интересующим нас событием является следующее: ГМЛЖ у больного с ОАС. По правилу «большого пальца» максимальное число предикторов, включенных в модель в нашем исследовании не должно быть больше 36. Из 74 исследованных признаков у пациентов, были выявлены 2 предиктора (то есть нами проведено уменьшение числа признаков с 74 до двух) с наибольшим весом.

Наши результаты были использованы для построения модели предсказания риска развития ГМЛЖ у больного с ОАС. При построении модели множественной логистической регрессии применяли способ с пошаговым исключением признаков. Мы исключили все признаки, кроме двух: время на сатурации менее 90% (TSat90%), шкалы сонливости Эпфорта (ESS). Результат представлен в таблице 1.

Качество приближения регрессионной модели оценивается при помощи функции подобия. Мерой правдоподобия служит отрицательное удвоенное значение логарифма этой функции (-2LL) - это величина, которая характеризует соответствие модели исходным данным. Чем меньше значение данного показателя, тем адекватнее сформирована модель. В качестве начального значения для -2LL применяется значение, которое получается для регрессионной модели, содержащей только константы. После добавления переменных влияния (см. табл. выше) значение -2LL равно 135,875. Это значение на 318,040 меньше, чем начальное. Подобное снижение величины означает улучшение; разность обозначается как величина хи-квадрат и является очень значимой. Это означает, что начальная модель после добавления переменных претерпела значительное улучшение.

Псевдо коэффициенты детерминации Кокса и Шелла R² и Нэйджелкерка R², полученные на основе отношения функций правдоподобия моделей только с константой и со всеми коэффициентами, показывают долю влияния всех факторных признаков на дисперсию зависимой переменной, то есть часть дисперсии, объяснимая с помощью логистической регрессии, в данном примере составляет 81,64%.

Как следует из таблицы 1, χ2 для предиктора равен 318,040, при 2 степенях свободы (Р<0,0001): это означает, что, предиктор связан с предсказанием риска развития ГМЛЖ у больного с ОАС. Ниже приведенная таблица 2 суммирует информацию о каждой переменной в модели. Наглядно это продемонстрировано на прилагаемом чертеже-графике.

ОШ - отношение шансов, ДИ - доверительный интервал, Se - стандартная ошибка, TSat90% - время на сатурации менее 90%, ESS - шкала сонливости Эпфорта (баллы).

Проверка значимости отличия коэффициентов от нуля, проводится при помощи статистики Вальда, использующей распределение хи-квадрат, которая представляет собой квадрат отношения соответствующего коэффициента к его стандартной ошибке.

В нашем случае получились: сверхзначимый коэффициент а=-11,48453 и значимые коэффициенты b₁=0,21717, b₂=1,02658. При помощи этих трех значений коэффициентов мы можем для каждого значения Т-типизации рассчитать вероятность Р.

Как следует из таблицы 2, согласно данной модели при превышении предельных показателей по шкале сонливости Эпфорта у больного с ОАС отношение шансов развития ГМЛЖ увеличивается в 2,79 раз. Это при условии фиксации другого фактора.

Правильно классифицировано по данной модели 93,75% случаев, при площади под кривой ROC (AUC) - 0,975 (Среднеквадратическая ошибка - 0,00741, 95% ДИ - от 0,953 до 0,988). В нашей модели AUC=0,975, что говорит об отличном качестве модели.

Наглядно это отображает чертеж-график, на котором отображены ROC-кривые для признаков: шкала сонливости Эпфорта (Е), время на сатурации менее 90% (Т), константа - предсказательная вероятность для сочетания данных признаков. Данный график дает понимание предсказательной вероятности развития ГМЛЖ у больного с ОАС, а также чувствительность и специфичность для отдельных признаков и их сочетания.

В итоге чувствительность обнаружения ГМЛЖ у больного с ОАС составила для шкалы сонливости Эпфорта - 89,4%, специфичность - 92,9%, времени на сатурации менее 90% - 93,7% и 87,6% соответственно. Совместное сочетание определения ГМЛЖ у больного с ОАС по двум признакам дает чувствительность - 93,7% при 93,8% специфичности (см. чертеж-график).

Указанный способ определения вероятности развития ГМЛЖ у больного с апноэ-гипопноэ успешно использовался в клинике, что видно из следующего примера:

В больнице Центросоюза РФ (г.Москва) с 2015 по 2019 гг. были обследованы 368 больных с ОАС, поступившие с подозрением на ГМЛЖ, подтвержденная впоследствии на ЭхоКГ. Пациенты разделены на 2 группы: первая - 255 пациентов с ОАС (69,3%), с наличием ГМЛЖ, подтвержденной на ЭхоКГ, вторая - 113 пациентов с ОАС (30,7%) без ГМЛЖ (отсутствие верифицировано на ЭхоКГ).

В результате данный способ диагностики позволил правильно классифицировать случаи по данной модели у 93,75%.

В качестве примера рассмотрим данные пациента с апноэ-гипопноэ 44 лет, у которого по шкале сонливости Эпфорта 16 баллов, при этом время на сатурации менее 90% (% от общего времени сна) - 88,3%. z=(-11,48453)+1,02658×(16)+0,21717×(88,3),

где z=24,116861. Отсюда вероятность гипертрофии ЛЖ, согласно формуле:

(р=2,71828183^24,116861/1+2,71828183^24,116861), р=99,9%.

Вероятность выше 50%, то есть данный пациент имеет высокий риск гипертрофии ЛЖ.

Противоположный пример, пациент 54 года с апноэ-гипопноэ, у которого по шкале сонливости Эпфорта 8 баллов, при этом время на сатурации менее 90% (% от общего времени сна) - 0,9%.

z=(-11,48453)+1,02658×(8)+0,21717×(0,9),

где z=-3,076437. Отсюда вероятность гипертрофии ЛЖ, согласно формуле:

(р=2,71828183^-3,076437/1+2,71828183^-3,076437), p=4,4%.

Вероятность ниже 50%, то есть данный пациент имеет низкий риск гипертрофии ЛЖ.

Таким образом, для выявления ГМЛЖ у больного с ОАС проводят ночное полиграфическое исследование сна и анкетирование больных (по шкале Эпфорт). Уточняют значения по шкале сонливости Эпфорта, время на сатурации менее 90%.

Затем по предложенной нами формуле:

z=(-11,48453)+1,02658×(Е)+0,21717×(Т), где «Е» - число баллов по шкале сонливости Эпфорта, «Т» - время на сатурации менее 90% (% от общего времени сна) рассчитываем сумму (z) численных значений признаков умноженных на дискриминантный коэффициент признака (1,02658 для числа баллов по шкале сонливости Эпфорта, 0,21717 для времени на сатурации менее 90%) и суммируем с константой, равной (-11,48453). Учитывая логистическую функцию вида:

Мы получаем возможность вычислить вероятность гипертрофии миокарда левого желудочка у больного с ОАС по известной формуле (источники: Agresti, Alan. (2002). Categorical Data Analysis. New York: Wiley-Interscience. ISBN 0-471-36093-7; Amemiya, T. (1985). Advanced Econometrics. Harvard University Press. ISBN 0-674-00560-0. Balakrishnan, N. (1991); Handbook of the Logistic Distribution. Marcel Dekker, Inc.. ISBN 978-0824785871; Greene, William H. (2003). Econometric Analysis, fifth edition. Prentice Hall. ISBN 0-13-066189-9; Hosmer, David W.; Stanley Lemeshow (2000). Applied Logistic Regression, 2^nd ed. New York; Chichester, Wiley. ISBN 0-471-35632-8):

Вероятность = × 100, где e - основание натурального логарифма=2,71828947, z - сумма численных значений каждого из признаков.

Таким образом, получают значение вероятности гипертрофии миокарда левого желудочка у больного с ОАС, по значению которой прогнозируют риск сердечнососудистых осложнений. При значении вероятности 50% и выше прогнозируют высокий риск гипертрофия миокарда левого желудочка у больного с ОАС с последующим развитием сердечно-сосудистых осложнений, при значении вероятности ниже 50% риск низкий.

Взаимосвязь ОАС с такими сердечно-сосудистыми состояниями, как резистентная артериальная гипертензия, фибрилляция предсердий, хроническая сердечная недостаточность подтверждена в крупных проспективных клинических исследованиях (источник: Mehra R. Sleep apnea and the heart. Cleve Clin J Med. 2019 Sep; 86(9 Suppl 1):10-18. doi: 10.3949/ccjm.86.s1.03 и Javaheri S, Barbe F, Campos-Rodriguez F, Dempsey JA, Khayat R, Javaheri S, Malhotra A, Martinez-Garcia MA, Mehra R, Pack AI, Polotsky VY, Redline S, Somers VK. Sleep Apnea: Types, Mechanisms, and Clinical Cardiovascular Consequences. J Am Coll Cardiol. 2017 Feb 21; 69(7):841-858. doi: 10.1016/j.jacc.2016.11.069). Поэтому гипертрофия миокарда левого желудочка - увеличение массы миокарда левого желудочка и его структурное ремоделирование в результате перегрузки объемом/давлением, у пациентов ОАС может служить наилучшим маркером таких кардиоваскулярных рисков.

Способ позволяет достоверно, информативно и точно провести вычисление вероятности гипертрофия миокарда левого желудочка у больного с ОАС для последующего предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.

Определение вероятности гипертрофия миокарда левого желудочка у больного с ОАС без сложных инструментальных или инвазивных методов с помощью простых клинических и инструментальных методов является достоинством и преимуществом предлагаемого способа по сравнению с известными прототипами.

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, кардиологии и респираторной медицине сна. Больному с обструктивным апноэ сна (ОАС) проводят ночное полиграфическое исследование сна и анкетирование больных по шкале Эпфорт. Определяют значения по шкале сонливости Эпфорта и время на сатурации менее 90% от общего времени сна. Рассчитывают сумму (z) численных значений признаков, умноженных на дискриминантный коэффициент признака, и суммируют с константой. Затем по оригинальной формуле вероятность гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) у больного с ОАС. При значении вероятности 50% и выше прогнозируют высокий риск ГЛМЖ у больного с ОАС с последующим развитием сердечно-сосудистых осложнений. При значении вероятности ниже 50% риск низкий. Способ позволяет с высокой чувствительностью и специфичностью определить вероятность ГМЛЖ у больного ОАС по ограниченному числу функциональных признаков. 2 пр., 2 табл., 1 ил.

Способ определения вероятности гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) у больного с обструктивным апноэ сна (ОАС) заключается в использовании показателей ночного полиграфического исследования сна и анкетирования больных, включающих наличие их сочетания, отличающийся тем, что в качестве показателя ночного полиграфического исследования сна используются время на сатурации менее 90% (Т) (% от общего времени сна) и анкетирование больных по шкале сонливости Эпфорта (Е) (баллы), при этом каждому признаку присваивается его численное значение с последующим вычислением по формуле, то есть каждому признаку придается установленное экспериментальным путем весовое значение в виде произведения постоянного коэффициента и численного значения клинического показателя: (1,02658) и число баллов по шкале сонливости Эпфорта (Е); (0,21717) и времени на сатурации менее 90% (Т) и суммируется с константой, равной (-11,48453), с последующим вычислением по формуле:

где е - основание натурального логарифма=2,71828947,

z - сумма численных значений каждого из признаков,

z=(-11,48453)+1,02658×(Е)+0,21717×(Т),

где «Е» - число баллов по шкале сонливости Эпфорта, «Т» - время на сатурации менее 90% (% от общего времени сна),

по полученному значению вероятности делается вывод о наличии ГМЛЖ у больного с ОАС: при значении вероятности 50% и выше прогнозируют ГМЛЖ с последующим высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, при значении вероятности ниже 50% риск развития ГМЛЖ низкий.