СОЛЮБИЛИЗАТ С КУРКУМИНОМ И ПРИ НЕОБХОДИМОСТИ ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ С ОДНИМ ДРУГИМ АКТИВНЫМ ВЕЩЕСТВОМ Российский патент 2021 года по МПК A61K47/26 A61K31/05 A61K31/12 A61K31/122 A61K31/19 A61K31/385 A61K36/185 A61K36/324 A61K36/484 A61K38/48 A61K9/107 A61P25/16 A61P25/28 A61P29/00 A61P3/00 A61P3/04 A61P31/10 A61P35/00 A61P37/00 

Описание патента на изобретение RU2752078C1

Изобретение относится к солюбилизату, содержащему куркумин и, при необходимости, по меньшей мере одно дополнительное активное вещество для применения по п. 1. Кроме того, изобретение относится к жидкости, содержащей такой солюбилизат, к капсуле, заполненной таким солюбилизатом или жидкостью, и к пищевой добавке и/или фармацевтическому препарату, содержащему такой солюбилизат.

Куркумин обсуждается как активное вещество на основе различных потенциальных фармакологических свойств. Например, есть данные об антиоксидантном, а также о противовоспалительном действии куркумина, а также об эффективности против вирусов и бактерий, а также против рака. Таким образом, показаниями могут быть, например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет, колоректальные опухоли, рак поджелудочной железы и дисфункция печени.

Чтобы попасть в кровоток после перорального приема, активное вещество должно пройти через барьер между тонкой кишкой и кровью, затем метаболизироваться в печени и поступить в печеночную вену в виде биодоступной фракции. Остальная часть всего активного вещества, которое поглощается и высвобождается в организме, либо разлагается микробами в кишечнике, либо выводится с калом или желчью.

Автор изобретения уже создал солюбилизат куркумина, который обладал значительно увеличенной биодоступностью по сравнению с нативным куркумином. Этот солюбилизат описан в международной заявке на патент WO 2014094921 A1. Удивительно, но в нескольких исследованиях было обнаружено, что в дополнение к высокой биодоступности этот солюбилизат куркумина в своей специфической композиции также оказывает неожиданно увеличенное влияние на уменьшение симптомов заболевания, которые, в частности, связаны с воспалением или раком.

Токсичность, обусловленная мицеллообразованием активного вещества согласно изобретению, по сравнению с нативной формой может быть дифференцирована на основе исследований с МТТ-анализами для определения жизнеспособности клеток. Проверка жизнеспособности клеток с помощью МТТ-анализа основана на восстановлении желтого водорастворимого красителя 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромида (МТТ) в сине-фиолетовый нерастворимый в воде формазан.

Таким образом, автор изобретения поставил перед собой задачу предоставить композицию, которая обеспечивает полезные для здоровья или лечебные свойства куркумина для организма человека или животного, также с учетом комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным веществом. В частности, целью изобретения является обеспечение максимально возможной биодоступности куркумина в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным веществом.

Эти цели достигаются неожиданно простым способом с помощью солюбилизата по п.1. Этот солюбилизат состоит или содержит куркумин в количестве 10 мас.% или менее, предпочтительно 7,5 мас.% или менее, наиболее предпочтительно 6 мас.%, и по меньшей мере один эмульгатор, имеющий значение ГЛБ в диапазоне от 13 до 18, а именно полисорбат 80 или полисорбат 20 или смесь полисорбата 20 и полисорбата 80, где средний диаметр мицелл, нагруженных куркумином, составляет от 5 нм до 40 нм, предпочтительно от 6 нм до 20 нм, наиболее предпочтительно от 7 нм до 10 нм, для применения, в частности, в качестве фармацевтического препарата для лечения и/или профилактики заболеваний, включающих воспаление, рак, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ожирение, высокий уровень холестерина, повышенный уровень сахара в крови, диабет, метаболический синдром и/или аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз (РС), для снижения висцерального жира, для термогенеза, для снижения холестерина, в частности, холестерина ЛПНП, и/или глюкозы в крови и/или триглицеридов в крови, для улучшения плотности макулярного пигмента, для снижения окислительного стресса и/или для уменьшения накопления жира в гепатоцитах, в частности, в качестве фармацевтического препарата для лечения и/или профилактики жировой болезни печени, атаксии Фридрейха, лизосомных болезней накопления, в частности, болезни Тея-Сакса, артериосклероза, болезней сердца, артрита.

Кроме того, автор изобретения обнаружил, что положительное влияние куркумина на процессы заживления или поддержание здоровья может неожиданно использоваться синергетически, по меньшей мере частично, в комбинации с другими активными веществами. В предпочтительном варианте осуществления изобретение обеспечивает солюбилизат, состоящий из куркумина или содержащий куркумин в количестве 10 мас.% или менее, предпочтительно 8 мас.% или менее, наиболее предпочтительно от 3 мас.% до 7 мас.%.; и по меньшей мере одно дополнительное активное вещество; и по меньшей мере один эмульгатор, имеющий значение ГЛБ в диапазоне ниже 18, предпочтительно от 13 до 18, в частности, полисорбат 80 или полисорбат 20, или смесь полисорбата 20 и полисорбата 80.

В предпочтительном варианте осуществления солюбилизат обеспечивают в форме, которую можно вводить перорально, в частности, в дозе куркумина в диапазоне от 0,5 мг/кг массы тела до 1 мг/кг массы тела, предпочтительно в дозе 0,81 мг/кг массы тела, в частности, один раз в сутки.

Для целей настоящей заявки термин «активное вещество» относится к веществу, которое обеспечивается в фармацевтически эффективной концентрации и предпочтительно добавляется с целью оказания фармацевтического эффекта. Здесь подразумевается, что название соответствующего активного вещества охватывает также вещества, которые в организме превращаются в активное вещество и/или в его биологически активную форму.

Для целей настоящей заявки эти «активные вещества» включают вторичные фитохимикаты, которые вырабатываются растениями в виде химических соединений либо в процессе энергетического обмена, либо в анаболическом, либо в катаболическом метаболизме. Одной из групп вторичных фитохимикатов, и, следовательно, активных веществ в контексте настоящей заявки являются флавоноиды. Активные вещества в контексте настоящей заявки также включают натуральные полифенолы, такие как ресвератрол или полифенолы из солодки, и натуральные фенолы, в частности, халконы, такие как ксантогумол, и также включают растительные экстракты, то есть вещества, которые были извлечены из растений или частей растений с использованием экстрагента. К ним относятся экстракты из хмеля или из корневого материала растения солодки. Активное вещество называется «экстрактом», даже если оно все еще растворено в экстрагенте.

Активные вещества в контексте настоящей заявки также включают ферменты. Одним примером фермента в качестве активного вещества в настоящей заявке является серрапептаза. Однако применение не ограничивается этим ферментом.

Экстракт из смолы ладанного дерева, экстракт Boswellia serrata, содержит несколько пентациклических тритерпенов, которые вместе часто называют общими босвеллиевыми кислотами («общими БК»). Термин «босвеллиевые кислоты» относится к группе химических соединений, естественным образом встречающихся в смоле ладанных деревьев, упомянутых выше. Двумя основными структурами являются α-босвеллиевая кислота и β-босвеллиевая кислота. Также известны некоторые производные босвеллиевых кислот, в частности, соединения, которые несут кетогруппу в положении 11 и/или которые ацетилированы в положении 3. Босвеллиевые кислоты, которые в настоящее время считаются значимыми с точки зрения фармакологических эффектов, в частности, включают α-босвеллиевую кислоту (αБК) и β-босвеллиевую кислоту (βБК) и их производные 11-кето-β-босвеллиевую кислоту (KБК; CAS 17019-92-0), 3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевую кислоту (АКБК; CAS 67416-16-9), 3-O-ацетил-α-босвеллиевую кислоту (AαБК) и 3-O-ацетил-β-босвеллиевую кислоту (AβБК). В частности, считается, что производное АКБК обладает противовоспалительным эффектом.

В контексте настоящей заявки термин «босвеллия», в частности, термин «солюбилизат босвеллии», используется в том смысле, что термин «босвеллия» относится к активным веществам из смолы ладанного дерева, т.е. по меньшей мере к одной босвеллиевой кислоте и/или по меньшей мере одному производному босвеллиевой кислоты. Термин «солюбилизат босвеллиевой кислоты» относится к мицеллярной композиции по меньшей мере одной босвеллиевой кислоты, которая также может содержать по меньшей мере одно производное босвеллиевой кислоты.

Ксантогумол - флавоноид, встречающийся в природе в хмеле. Это пренилированный растительный полифенол, который причисляется к халконам и до сих пор был идентифицирован только у хмеля. Горькие сорта хмеля имеют значительно более высокое содержание ксантогумола, чем ароматические сорта. При испытаниях было обнаружено, что ксантогумол эффективен против появления и развития раковых клеток. Кроме того, в лабораторных экспериментах было обнаружено, что ксантогумол способен защищать нервные клетки головного мозга и, таким образом, может способствовать замедлению развития таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.

Лакричное флавоноидное масло (ЛФМ), состоящее из гидрофобных полифенолов солодки в триглицеридах со средней длиной цепи, обладает эффектом снижения массы тела, связанным с уменьшением количества жира в организме. Более того, антиоксидантные свойства приписываются этанольным экстрактам солодки. Лакричное флавоноидное масло с концентрацией глабридина 3% имеет торговую марку «KANEKA GLAVONOID™». Оно также будет обозначено как «главоноид» ниже.

Ресвератрол - это фитоалексин с антиоксидантными свойствами, относящийся к полифенолам. Вещество содержится в винограде, например, в кожуре красного винограда даже в относительно больших количествах, а также в малине, шелковице, сливе, арахисе и рейнутрии японской. Ресвератрол также может быть выделен из самого виноградного вина. Согласно данным онлайн-энциклопедии Википедии, в исследованиях in vitro были получены доказательства потенциальной противоопухолевой активности и полезных эффектов при таких заболеваниях, как атеросклероз, болезни сердца, болезнь Альцгеймера, артрит и некоторые аутоиммунные заболевания.

Пептидаза Serratia или серрапептаза является протеолитическим ферментом, продуцируемым бактерией Serratia, которая живет в кишечнике шелкопряда. Считается, что серрапептаза оказывает благоприятные эффекты для снижения боли, воспаления, травматического отека и избыточной секреции слизи организмом. Имеются данные, что она эффективна как противовоспалительное и анальгетическое средство, подобное ацетилсалициловой кислоте, ибупрофену или другим нестероидным анальгетикам. Также считается, что она индуцирует фибринолитическую противовоспалительную и противоотечную активность в ткани. Как и все ферменты, серрапептаза чувствительна к кислотам, вырабатываемым желудком. Следовательно, получение состава, который обеспечивает поступление в организм через желудок, является целью изобретения.

Солюбилизат по изобретению может содержать одну или несколько босвеллиевых кислот и/или одно или несколько производных босвеллиевой кислоты в количестве 10 мас.% или менее, предпочтительно 8 мас.% или менее, наиболее предпочтительно от 4,7 мас.% до 6,6 мас.%.

Из-за высокой доли босвеллии в настоящем изобретении предусматривается, что в предпочтительном варианте осуществления солюбилизат содержит экстракт, полученный из смолы растения Boswellia serrata путем экстракции с использованием этилацетата, в качестве источника одной или нескольких босвеллиевых кислот, и/или одного или нескольких производных босвеллиевой кислоты, где босвеллиевые кислоты содержатся в этом экстракте в концентрации по меньшей мере 85 мас.%.

Солюбилизат по изобретению может содержать ксантогумол в количестве 10 мас.% или менее, предпочтительно 5 мас.% или менее, наиболее предпочтительно от 1 мас.% до 3 мас.%.

Из-за высокой доли ксантогумола в изобретении предусматривается, что в предпочтительном варианте осуществления солюбилизат содержит этанольный экстракт твердых смол из хмеля в качестве источника ксантогумола с концентрацией ксантогумола в этом экстракте в диапазоне от 65 мас.% до 95 мас.%, предпочтительно в концентрации в диапазоне от 80 мас.% до 92 мас.%. В частности, продукты «Xantho-Flav Pure» или «Xantho-Flav», которые будут обсуждаться более подробно ниже, могут быть использованы в качестве источника ксантогумола в контексте изобретения.

Солюбилизат по изобретению может содержать жидкость, включающую экстракт корня солодки, в частности, гидрофобный раствор экстракта корня солодки, предпочтительно главоноид и/или глабридин, в количестве 35 мас.% или менее, предпочтительно 20 мас.% или менее, наиболее предпочтительно от 0,3 мас.% до 17 мас.%.

Солюбилизат по изобретению может содержать ресвератрол в диапазоне от 1 мас.% до 15 мас.%, наиболее предпочтительно в диапазоне от 5 мас.% до 10 мас.%.

Солюбилизат по изобретению может содержать серрапептазу в диапазоне до 3 мас.%, предпочтительно в диапазоне от 0,1 мас.% до 2 мас.%, наиболее предпочтительно в диапазоне от 0,18 мас.% до 0,35 мас.%.

Солюбилизат по изобретению может содержать кофермент Q10 в диапазоне до 10 мас.%, предпочтительно в диапазоне от 0,1 мас.% до 5 мас.%, наиболее предпочтительно в диапазоне от 0,5 мас.% до 1,5 мас.%.

Солюбилизат по изобретению может содержать α-липоновую кислоту в диапазоне до 10 мас.%, предпочтительно в диапазоне от 0,1 мас.% до 5 мас.%, наиболее предпочтительно в диапазоне от 0,8 мас.% до 2,5 мас.%.

Солюбилизат, состоящий из куркумина или содержащий куркумин и по меньшей мере одно дополнительное активное вещество, также может быть обеспечен или использован преимущественно в контексте изобретения для применения в качестве антибиотика и/или в качестве фармацевтического препарата для лечения и/или профилактики заболеваний, включающих воспаление, рак, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ожирение, высокий уровень холестерина, повышенный уровень сахара в крови, диабет, метаболический синдром и/или аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз (РС), для уменьшения висцерального жира, для термогенеза, для снижения холестерина, в частности, холестерина ЛПНП, и/или глюкозы в крови и/или триглицеридов в крови, для улучшения плотности макулярного пигмента, для снижения окислительного стресса и/или для уменьшения накопления жира в гепатоцитах, в частности, в качестве фармацевтического препарата для лечения и/или профилактики жировой болезни печени, атаксии Фридрейха, лизосомных болезней накопления, в частности, болезни Тея-Сакса, артериосклероза, болезней сердца, артрита.

В частности, изобретение относится к солюбилизатам, как описано выше, для использования в качестве противовоспалительного лекарственного средства и/или в качестве антибиотика и/или в качестве фармацевтического препарата с эффектом против рака, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, ожирения, высокого уровня холестерина, повышенного уровня сахара в крови, диабета, метаболического синдрома и/или аутоиммунных заболеваний, рассеянного склероза (РС), для снижения висцерального жира, для термогенеза, в качестве фармацевтического препарата для снижения уровня холестерина, в частности, в отношении холестерина ЛПНП, и/или в качестве фармацевтического препарата с эффектом снижения уровня глюкозы в крови и/или триглицеридов в крови, улучшения плотности макулярного пигмента, уменьшения окислительного стресса и/или уменьшения накопления жира в гепатоцитах, в частности, в качестве фармацевтического препарата с эффектом против жировой болезни печени, атаксии Фридрейха, лизосомных болезней накопления, в частности, болезни Тея-Сакса, артериосклероза, болезней сердца, артрита.

В этом контексте для солюбилизата в соответствии с изобретением предпочтительно общая концентрация куркуминоида в плазме крови человека, измеренная через час после перорального применения 500 мг куркумина в форме солюбилизата, как описано выше, составляет около 500 нг куркуминоида на мл плазмы ± 100 нг куркуминоида на мл плазмы. Общая концентрация куркуминоида в плазме крови человека, измеренная в течение 24 часов как площадь под фармакокинетической кривой зависимости общей концентрации куркумина в плазме от времени (AUC), находится в диапазоне примерно от 9500 до 10000 нмоль ⋅ч/л. Таким образом, солюбилизат доступен для организма в значительной степени даже после перорального применения.

Изобретение предпочтительно обеспечивает солюбилизаты с очень хорошими противовоспалительными свойствами. Противовоспалительную активность измеряют как концентрацию С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови крыс с артритом после однократного применения солюбилизата по изобретению в дозе 5 мг/кг массы тела куркумина в диапазоне примерно от 2100 пг/мл до 2500 пг/мл, а после однократного применения солюбилизата в дозе 10 мг/кг массы тела куркумина она находится в диапазоне примерно от 1400 пг/мл до 1800 пг/мл.

Противовоспалительный эффект, измеряемый по концентрации миелопероксидазы (МПО) в сыворотке крови крыс с артритом после однократного введения солюбилизата в дозе 5 мг/кг массы тела куркумина, находится в диапазоне приблизительно от 800 мЕд/мл до 900 мЕд/мл. Эти значения существенно ниже, чем для нативного куркумина, как будет объяснено более подробно ниже.

Противовоспалительная активность солюбилизата по изобретению, содержащего куркумин и босвеллию, измеряемая как концентрация С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови крыс с артритом после однократного применения солюбилизата в дозе 5 мг/кг массы тела куркумина и 10 мг/кг массы тела босвеллиевых кислот, находится в диапазоне примерно от 1200 пг/мл до 1500 пг/мл, по сравнению с примерно от 3200 пг/мл до 3500 пг/мл после введения той же дозы нативного куркумина и босвеллии, соответственно.

Противовоспалительный эффект солюбилизата по изобретению, содержащего куркумин и босвеллию, измеряемый как концентрация миелопероксидазы (МПО) в сыворотке крови крыс с артритом после однократного применения солюбилизата в дозе 5 мг/кг массы тела куркумина и 10 мг/кг массы тела босвеллиевых кислот, находится в диапазоне примерно от 750 мЕд/мл до 815 мЕд/мл и, таким образом, значительно ниже, чем примерно от 1150 мЕд/мл до 1250 мЕд/мл после применения той же дозы нативного куркумина и босвеллии, соответственно.

Ферментная единица (Ед.) - это единица, которая была заменена на катал (кат) для обозначения ферментативной активности. Поскольку числовые значения изменяются при использовании катала, ферментная единица (Ед.) продолжает использоваться в медицине и клинической химии. Одна ферментная единица Ед. соответствует превращению одного микромоля субстрата в минуту.

Кроме того, изобретение обеспечивает преимущество, заключающееся в предоставлении солюбилизата в соответствии с изобретением для использования в сельском хозяйстве, рыбоводстве и/или садоводстве и/или в области гигиены пищевых продуктов и/или для использования в качестве дезинфицирующего средства и/или в области упаковки, предпочтительно при упаковке говядины, птицы или рыбы, и/или для использования в качестве дезинфицирующего средства.

В частности, для солюбилизата с куркумином в качестве единственного активного вещества можно показать, что с точки зрения микробного загрязнения пищевых продуктов обработка солюбилизатом в соответствии с изобретением приводит к значительному снижению микробной нагрузки. В этом случае куркумин эффективен в качестве фотосенсибилизатора. Его наносят локально на поверхность, зараженную микробами, и он поглощается там микробами, а затем поверхность подвергают воздействию света, в результате чего активируется фотосенсибилизатор, который затем образует активные формы кислорода («кислородные радикалы») в микробах, которые при этом погибают.

В пищевом секторе, например, в противомикробной упаковке, пищу, такую как мясо, можно опрыскивать водным раствором солюбилизата в соответствии с изобретением и паковать в прозрачные пленки, изготовленные из полипропилена, полиэтилена, поликарбоната или тому подобного, а затем подвергать воздействию света, чтобы сохранить поверхность уже упакованной пищи свободной от микробов. Соответствующие заявки на свободную от микробов упаковку других предметов также входят в объем изобретения. Это включает, например, упаковку хирургических инструментов и подобных предметов.

Преимущество композиции в виде солюбилизата в соответствии с изобретением для этого типа применения состоит в том, что активное вещество, в частности, куркумин, можно использовать в очень высоком водном разведении, так что цветовая нагрузка на обработанную поверхность может быть по существу полностью исключена. Из-за большого количества очень маленьких мицелл достигается равномерное и достаточное распределение активного вещества солюбилизата на обрабатываемой поверхности даже при сильном разбавлении. Это позволяет применять изобретение в области максимально свободной от бактерий упаковки, например, простым и очень экономичным способом.

Чтобы обеспечить стабильные мицеллы активных веществ, содержание эмульгатора, в частности, содержание полисорбата, может составлять по меньшей мере 70 мас.%, предпочтительно в диапазоне от 75 мас.% до 95 мас.%, наиболее предпочтительно в диапазоне от 79 мас.% до 88 мас.% в контексте изобретения в зависимости от дополнительных компонентов, которые содержатся в солюбилизате.

В зависимости от конкретного применения, солюбилизат по изобретению может содержать, например, до 20 мас.%, предпочтительно до 15 мас.% этанола, и/или до 25 мас.%, предпочтительно от 12 мас.% до 20 мас.%, наиболее предпочтительно до 10 мас.% глицерина и/или дополнительно до 10 мас.%, предпочтительно до 7 мас.% воды. С добавлением этанола содержание полисорбата может быть уменьшено, что является преимуществом с точки зрения значения допустимого суточного потребления полисорбата (25 мг/кг массы тела), рекомендованного ВОЗ. Содержание полисорбата также может быть уменьшено путем добавления глицерина.

Солюбилизаты по изобретению демонстрируют узкое распределение частиц по размеру с небольшим средним размером частиц даже в физиологических условиях желудочного тракта; распределение по диаметру мицелл при разбавлении солюбилизата дистиллированной водой в соотношении 1:500 в физиологических условиях (рН 1,1 и 37°С) составляет примерно от d10 = 6 нм до d90 = 16 нм. Эти значения были определены из распределения по объему. Подробности, касающиеся анализа размера частиц мицелл солюбилизатов, будут объяснены ниже.

Показатель улучшенной биодоступности по сравнению с композициями, включающими куркумин, или куркумин и по меньшей мере одно дополнительное активное вещество, которые не были мицеллированы в соответствии с изобретением, получают путем измерения мутности солюбилизата, которая намного легче доступна для методов измерения. В результате приготовления композиции по изобретению мутность солюбилизата предпочтительно составляет менее 25 ЕМФ (единиц мутности по формазину), более предпочтительно менее 3 ЕМФ, при оценке путем измерения светорассеяния с использованием инфракрасного излучения в соответствии со спецификациями стандарта ISO 7027 при разбавлении солюбилизата в соотношении 1:50 или 1:500 в воде в физиологических условиях (рН 1,1 и 37°С).

Чтобы облегчить пероральное применение солюбилизата по изобретению более простым и удобным способом для потребителя или пациента, изобретение также обеспечивает капсулу, заполненную солюбилизатом, как описано выше, где капсула находится в форме мягкой желатиновой капсулы или твердой желатиновой капсулы, или мягкой не содержащей желатин капсулы или твердой не содержащей желатин капсулы, например, целлюлозной капсулы.

Кроме того, в контексте изобретения солюбилизат по изобретению может быть включен в другие среды, в частности, жидкости. В этом случае небольшие мицеллы, заполненные активным веществом, сохраняются. Таким образом, изобретение также обеспечивает жидкость, содержащую солюбилизат, как описано выше, где жидкость выбрана из группы, состоящей из пищевых продуктов, пищевых добавок, напитков, косметических средств и фармацевтических продуктов. В контексте изобретения жидкость, в частности, может включать водное разведение солюбилизата.

Кроме того, изобретение предлагает способ лечения и/или профилактики заболеваний, включающих воспаление, рак, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ожирение, высокий уровень холестерина, повышенный уровень сахара в крови, диабет, метаболический синдром и/или аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз (РС), для уменьшения висцерального жира, для термогенеза, для снижения холестерина, в частности, холестерина ЛПНП, и/или глюкозы в крови и/или триглицеридов в крови, для улучшения плотности макулярного пигмента, для снижения окислительного стресса и/или для уменьшения накопления жира в гепатоцитах, в частности, в качестве фармацевтического препарата для лечения и/или профилактики жировой болезни печени, атаксии Фридрейха, лизосомных болезней накопления, в частности, болезни Тея-Сакса, артериосклероза, заболеваний сердца, артрита, для улучшения плотности макулярного пигмента, где способ включает применение у потребителя биологически активной добавки или пациента солюбилизата по изобретению, в частности, в виде капсулы или в виде жидкости, в частности, перорально, в частности, один раз в сутки.

В предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению солюбилизат применяют у потребителя пищевой добавки или пациента в дозе куркумина в диапазоне от 0,5 мг/кг массы тела до 1 мг/кг массы тела, предпочтительно в дозе 0,81 мг/кг массы тела.

В предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению солюбилизат применяют у потребителя биологически активной добавки или пациента в дозе босвеллии в диапазоне от 1 мг/кг массы тела до 2 мг/кг массы тела, предпочтительно в дозе 1,62 мг/кг массы тела.

В предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению солюбилизат применяют у потребителя биологически активной добавки или пациента в дозе ксантогумола в диапазоне от 0,5 мг/кг массы тела до 1 мг/кг массы тела, предпочтительно в дозе 0,81 мг/кг массы тела.

Для получения солюбилизата по изобретению, содержащего куркумин и по меньшей мере одно дополнительное активное вещество, можно либо смешать вместе индивидуально приготовленные солюбилизаты, либо непосредственно приготовить солюбилизат, содержащий куркумин и по меньшей мере одно дополнительное активное вещество.

Изобретение, кроме того, предлагает способы получения солюбилизата, как описано выше. Если необходимо совместное мицеллообразование куркумина и по меньшей мере одного дополнительного активного вещества, изобретение предлагает следующий первый вариант способа получения, включающий стадии:

(а) обеспечение полисорбата 80 и/или полисорбата 20 и/или смеси полисорбата 20 и полисорбата 80;

(b) добавление по меньшей мере еще одного активного вещества, в частности, экстракта Boswellia serrata и/или ксантогумола;

(с) добавление порошка куркумина;

где стадия (а) включает нагревание до температуры в диапазоне от 40°С до 62°С, предпочтительно до температуры в диапазоне от 45°С до 57°С, наиболее предпочтительно до температуры в диапазоне от 48°С до 52°С; и

где стадия (b) включает поддержание температуры неизменной по сравнению со стадией (а) или нагревание до температуры в диапазоне от 60°С до 75°С, предпочтительно до температуры в диапазоне от 61°С до 70°С, наиболее предпочтительно до температуры в диапазоне от 63°С до 67°С; и

где стадия (с) включает нагревание до температуры в диапазоне от 82°С до 97°С, предпочтительно до температуры в диапазоне от 83°С до 92°С, наиболее предпочтительно до температуры в диапазоне от 85°С до 89°С.

Этот способ приготовления позволяет получать солюбилизат, который способен формировать мицеллы, наполненные куркумином и по меньшей мере одним дополнительным активным веществом, в водном разведении. Для этой цели также можно смешивать по меньшей мере два активных вещества друг с другом на подготовительной стадии при соответствующем адаптированном контроле температуры, а затем добавлять их в комбинированной форме, в виде смеси.

В частности, до стадии (b) возможно выполнить стадию:

(b1), включающую добавление воды при температуре в диапазоне от 40°С до 62°С, предпочтительно при температуре в диапазоне от 45°С до 57°С, наиболее предпочтительно при температуре в диапазоне от 48°С до 52°С.

Дополнительно или альтернативно, стадия (b1) может включать добавление этанола при температуре в диапазоне от 40°С до 62°C, предпочтительно при температуре в диапазоне от 45°С до 57°C, наиболее предпочтительно при температуре в диапазоне от 48°С до 52°С.

Другой вариант способа получения, включающий совместное мицеллообразование куркумина и по меньшей мере одного дополнительного активного вещества, обеспечивается следующим вторым вариантом изобретения со способом, включающим стадии:

(а) приготовление первого препарата путем обеспечения полисорбата 80 и/или полисорбата 20 и/или смеси полисорбата 20 и полисорбата 80 и по меньшей мере первого активного вещества, в частности, α-липоевой кислоты;

(b) приготовление второго препарата путем обеспечения воды и по меньшей мере одного дополнительного активного вещества, в частности, серрапептазы;

(c) добавление по меньшей мере еще одного активного вещества, в частности, ксантогумола и/или экстракта Boswellia serrata, и/или главоноида, и/или ресвератрола, и/или кофермента Q10, и добавление порошка куркумина во второй препарат со стадии (b);

(d) объединение первого препарата со стадии (а) и второго препарата со стадии (с);

где температура находится в диапазоне от 18°С до 22°С во время выполнения стадий (а)-(d);

(e) нагревание до температуры в диапазоне от 80°С до 97°С, предпочтительно до температуры в диапазоне от 83°С до 92°С, наиболее предпочтительно до температуры в диапазоне от 85°С до 89°С.

Стадия (с) может дополнительно включать добавление этанола и/или глицерина, и/или масла СЦТ, и/или полисорбата 20, и/или полисорбата 80, и/или смеси полисорбата 20 и полисорбата 80.

Еще один вариант способа получения, включающего совместное мицеллообразование куркумина и по меньшей мере одного дополнительного активного вещества, обеспечивается посредством следующего третьего варианта изобретения со способом, включающим стадии:

(а) обеспечение полисорбата 80 и/или полисорбата 20 и/или смеси полисорбата 20 и полисорбата 80 и глицерина и этанола;

(b) добавление по меньшей мере одного дополнительного активного вещества, в частности, этанольного экстракта твердых смол из хмеля, в частности, порошка Xantho-Flav Pure;

где стадия (а) включает нагревание до температуры в диапазоне от 40°С до 62°С, предпочтительно до температуры в диапазоне от 45°С до 57°С, наиболее предпочтительно до температуры в диапазоне от 48°С до 52°С;

и где стадия (b) включает нагревание до температуры в диапазоне от 60°С до 75°С, предпочтительно до температуры в диапазоне от 61°С до 70°С, наиболее предпочтительно до температуры в диапазоне от 63°С до 67°С; и

(c) добавление порошка куркумина при температуре в диапазоне от 70°С до 92°С, предпочтительно при температуре в диапазоне от 75°С до 87°С, наиболее предпочтительно при температуре в диапазоне от 78°С до 82°С;

(d) добавление главоноида при нагревании до температуры в диапазоне от 80°С до 97°С, предпочтительно до температуры в диапазоне от 83°С до 92°С, наиболее предпочтительно до температуры в диапазоне от 85°С до 89°С.

Изобретение также относится к солюбилизатам, которые проявляют мицеллы в водном разведении, нагруженные только куркумином или другим активным веществом, по меньшей мере сразу после их приготовления. Следовательно, изобретение также обеспечивает способ получения солюбилизата, как описано выше, путем смешивания солюбилизата куркумина и солюбилизата по меньшей мере одного дополнительного активного вещества, в частности, в количественном соотношении 1:1 отдельных солюбилизатов.

Далее изобретение будет объяснено более подробно с помощью примерных вариантов осуществления. Были использованы следующие компоненты:

Куркумин

В качестве куркумина был использован продукт под названием «Порошок куркумина из масляного экстракта куркумы 95%» с кодом продукта EP-5001 от Green Leaf Extraction Pvt Ltd., Керала, Индия. Порошок куркумина имеет номер CAS 458-37-7. Это натуральный продукт, полученный путем экстракции растворителем корневищ Curcuma longa. Содержание куркумина в порошке составляет не менее 95%, согласно спецификациям производителя. Это содержание куркумина определяют по методу ASTA 18.0.

В качестве альтернативы упомянутому выше порошковому куркумину из «масляного экстракта куркумы 95%» от Green Leaf для описанных ниже примерных вариантов осуществления также возможно использование в качестве куркумина 95% экстракта куркумина от Neelam Phyto-Extracts, Мумбай, Индия, или куркумина BCM 95-SG или куркумина BCM-95-CG от Еurochem GmbH, Грёбенцелль, Германия, или, например, масляного экстракта куркумы 95% от Henry Lamotte OILS GmbH, Бремен, Германия.

Босвеллия

В контексте настоящей заявки термин «босвеллия», в частности, относится к экстракту смолы ладанного дерева. В частности, был использован экстракт вида Boswellia serrata, который представлял собой экстракт, полученный путем экстракции этилацетатом из смолы растения с ботаническим названием Boswellia serrata с кодом продукта «HC22519», производимого Frutarom Belgium NV, Лондерзел, Бельгия. Солюбилизат, содержащий этот экстракт, также называют «солюбилизатом босвеллиевой кислоты» из-за содержания в нем босвеллиевых кислот.

Помимо экстрактов из смолы ладанного дерева, также можно использовать босвеллиевые кислоты и/или производные босвеллиевых кислот для солюбилизатов по изобретению. В частности, могут быть рассмотрены следующие вещества: альфа-босвеллиевая кислота (CAS № 471-66-9), бета-босвеллиевая кислота (CAS № 631-69-6) и их производные, 3-O-ацетил-альфа-босвеллиевая кислота (CAS № 89913-60-0), 3-O-ацетил-бета-босвеллиевая кислота (CAS № 5968-70-7), 11-кето-бета-босвеллиевая кислота (KБК, CAS № 17019-92-0) и 3-O-ацетил-11-кето-бета-босвеллиевая кислота (AKБК, CAS № 67416-61-9).

Ксантогумол

В качестве источника ксантогумола были использованы продукты «Xantho-Flav» или «Xantho-Flav Pure» марки «Hopsteiner» от Simon H. Steiner, Hopfen, GmbH, Майнбург, Германия. Оба являются натуральными продуктами, полученными из хмеля. Активным веществом является полифенол ксантогумол хмеля. Это порошок желтого цвета с содержанием ксантогумола от 65% до 85% в «Xantho-Flav» и по меньшей мере 85% в «Xantho-Flav Pure», согласно спецификациям производителя.

Концентрации ксантогумола и изоксантогумола в «Xantho-Flav Pure» количественно определены производителем в соответствии с УФ-спектрофотометрическим анализом или ВЭЖХ EBC 7.8 с использованием внешнего калибровочного стандарта чистого XN (370 нм) или IX (290 нм). «Xantho-Flav Pure» содержит пренилированный флавоноид ксантогумол в очень высокой концентрации. Для примерных вариантов осуществления в контексте настоящей заявки использовали «Xantho-Flav Pure», номер серии 9432.

Главоноид/ Глабридин

«Главоноид» - это название продукта для композиции Kaneka Corporation, Осака, Япония, которая содержит глабридин в качестве активного вещества. Глабридин является флавоноидом растения солодки (Glycyrrhiza glabra). Продукт «Kaneka Glavonoid» содержит 30% экстракта солодки и 70% пищевого масла, согласно данным производителя. «Kaneka Glavonoid» стандартизирован на 3% глабридина, по данным производителя, который является основным компонентом полифенолов растения солодки. CAS № глабридина 59870-68-7.

Ресвератрол

В качестве ресвератрола использовали продукт «eveResveratrol». Это транс-ресвератрол, полученный путем ферментации. Продукт выпускают в виде беловатого порошка без добавок. Содержание транс-ресвератрола составляет не менее 98 мас.%, остальное составляет вода. Продукт имеет номер CAS 501-36-0 и код продукта RSXOL 9800.

Серрапептаза

В качестве серрапептазы использовали продукт под названием Серратопептидаза от Shaanxi Pioneer Biotech Co. Ltd. с номером серии PBD 20170708. Это порошок от серовато-белого до светло-коричневого цвета.

Кофермент Q10

Кофермент Q10 был приобретен у компании Xiamen Kingdomway Group. Он был получен путем микробной ферментации и содержит менее 0,5% цис-изомера в соответствии со спецификациями производителя.

α-Липоевая кислота (альфа-липоновая кислота)

Альфа-липоевая кислота была приобретена у Jiangsu Tohope Pharmaceutical Co. Ltd., Китай.

Полисорбат 80

Источником полисорбата 80 был материал «TEGO SMO 80 V FOOD» со спецификационным кодом «K04 EU-FOOD» от Evonik Nutrition & Care GmbH, Эссен, Германия. Продукт соответствует требованиям ЕС к пищевой добавке E433. В качестве альтернативы упомянутому выше TEGO SMO 80 V от Evonik также можно использовать TEGO SMO 80 V от InCoPA Gmbh, Иллертиссен, Германия или Crillet 4/Tween 80-LQ- (SG) от CRODA GmbH, Неттеталь, Германия, или Lamesorb SMO 20 и Kotilen-O/1 VL от Univar или от Kolb Distributions AG, Хединген, Швейцария, в качестве полисорбата 80 в примерных вариантах осуществления, описанных ниже.

Полисорбат 20

Источником полисорбата 20 был материал «TEGO SML 20 V FOOD» со спецификационным кодом «K09 EU-FOOD» от Evonik Nutrition & Care GmbH, Эссен, Германия. Продукт соответствует требованиям ЕС к пищевой добавке E432. В качестве альтернативы упомянутому выше TEGO SML 20 от Evonik также можно использовать Crillet 1/Tween 20-LQ-(SG) от CRODA GmbH, Неттеталь, Германия, в качестве полисорбата 20 в рамках изобретения.

Этиловый спирт

В контексте настоящей заявки этанол был приобретен у Berkel Pfälzische Spritfabrik GmbH & Co. KG. Согласно спецификации для «неденатурированного нейтрального спирта 1411U, облагаемого налогом», содержание этанола в этом продукте составляет от 92,6 до 95,2 мас.%.

Глицерин

Продукт, используемый в качестве глицерина в контексте настоящей заявки, представлял собой «Glycamed 99,7%» от Glaconchemie GmbH, Мерзебург, Германия. Содержание глицерина в этом продукте составляет не менее 99,5%, согласно спецификациям производителя.

Триглицериды со средней длиной цепи

Триглицериды со средней длиной цепи (СЦТ) представляют собой триглицериды, которые содержат жирные кислоты со средней длиной цепи. Жирные кислоты со средней длиной цепи включают капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту и лауриновую кислоту. Это насыщенные жирные кислоты, которые естественным образом встречаются в тропических растительных жирах, таких как кокосовое масло и пальмовое масло. В небольшой степени они также содержатся в молочном жире. В природе нет чистого масла СЦТ, однако чистые масла СЦТ могут быть получены синтетически. Индивидуальные СЦТ или смесь различных СЦТ могут быть использованы в качестве триглицеридов со средней длиной цепи в пределах объема изобретения. Триглицериды со средней длиной цепи использовали в форме масла СЦТ Delios VK Kosher, производства Cognis GmbH, Монхайм, Германия, или в форме масла СЦТ (70/30) Rofetan GTCC 70/30, производства DHW Deutsche Hydrierwerke Rodleben GmbH, Дессау-Рослау, Германия, CAS № 73-398-61-5.

Кроме того, триглицериды со средней длиной цепи можно использовать в форме продукта ROFETAN DTCC 70/30 (Евр. фарм.). Это триглицерид каприловой/каприновой кислоты с номером CAS 73398-61-5. Продукт соответствует монографии «Триглицериды со средней длиной цепи» Европейской фармакопеи, действующей на дату подачи заявки. Производителями являются Ecogreen Oleochemicals DHW, Deutsche Hydrierwerke GmbH, Родлебен, Германия.

Смешанный токоферол

Например, 70% смешанный токоферол в растительном масле Vitapherole T-70 Non GMO, изготовленный VitaeNaturals, может использоваться в качестве смешанного токоферола (E306, CAS № 59-02-9, 16698-35-4, 54 28-4 и 119- 13-1).

Если при приготовлении солюбилизата добавляют воду, то используют дистиллированную воду.

Профессор, д.т.н. М.Т. Хайял из Каирского университета, факультет фармации Института фармакологии, провел исследования противовоспалительного действия куркумина и комбинаций куркумина с босвеллией или ксантогумолом, в каждом случае в нативной форме и в солюбилизированной форме в соответствии с изобретением.

Были определены противовоспалительные маркеры и антиоксидантная способность. Самок крыс Вистар с массой тела от 150 до 200 г подвергали адъювантному артриту в соответствии с Pearson et al. (1956). В день 0 животным вводили 0,1 мл адъюванта Фрейнда (FCA) в правую заднюю лапу путем субплантарной инъекции. Животные были случайным образом разделены на 12 групп по 8 животных в каждой.

Группа 1 была контрольной группой.

Группа 2 получала диклофенак в качестве препарата сравнения в дозе 3 мг/кг массы тела.

Группа 3 получала нативный куркумин в дозе 5 мг/кг массы тела.

Группа 4 получала куркумин, солюбилизированный согласно изобретению, в дозе 5 мг/кг массы тела.

Группа 5 получала нативный куркумин в дозе 10 мг/кг массы тела, и

Группа 6 получала куркумин, солюбилизированный в той же дозе.

Группа 7 получала нативный ксантогумол в дозе 5 мг/кг массы тела, и

Группа 8 получала солюбилизированный ксантогумол в той же дозе.

Группа 9 получила смесь нативного куркумина в дозе 5 мг/кг массы тела и нативного экстракта босвеллии в дозе 10 мг/кг массы тела.

Группа 10 получила смесь солюбилизированного куркумина и солюбилизированной босвеллии в той же соответствующей дозе.

Группа 11 получила смесь нативного куркумина в дозе 5 мг/кг массы тела и нативного ксантогумола в дозе 5 мг/кг массы тела, и

Группа 12 получила смесь солюбилизированного куркумина и солюбилизированного ксантогумола в той же соответствующей дозе.

Все экстракты или солюбилизаты вводили перорально один раз в сутки от 0 до 21 дня после вакцинации адъювантом. После 21 дня животных умерщвляли, и образцы сыворотки готовили и хранили при -80°С. Определяли содержание миелопероксидазы (МПО), C-реактивного белка (СРБ), общую антиоксидантную активность (ОАА) и вещества, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-РВ).

Результаты теперь будут объяснены со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых:

фиг.1а иллюстрирует влияние куркумина в нативной и солюбилизированной форме и диклофенака на уровень СРБ в сыворотке (пг/л);

фиг.1b иллюстрирует влияние куркумина (5 мг/мл) в нативной и солюбилизированной форме при введении вместе с босвеллией или ксантогумолом на уровень СРБ в сыворотке (пг/л) по сравнению с диклофенаком;

фиг.2 иллюстрирует влияние куркумина в нативной и солюбилизированной форме и диклофенака на уровень МПО в сыворотке (мЕд/мл); и

фиг.3 иллюстрирует влияние куркумина в нативной и солюбилизированной форме при введении вместе с босвеллией или ксантогумолом на уровень МПО в сыворотке (мЕд/мл) по сравнению с диклофенаком.

Сначала было изучено влияние на С-реактивный белок (СРБ). С-реактивный белок является специфическим маркером противовоспалительной активности. Как нативная, так и солюбилизированные формы куркумина ингибировали уровни СРБ в сыворотке крови крыс в зависимости от дозы, но солюбилизированная форма была в два раза эффективнее нативной формы и значительно более эффективна, чем диклофенак, в выбранной дозе (Фиг.1а).

Когда босвеллию вводили вместе с куркумином в их нативных формах, ингибирующее действие на сывороточный СРБ существенно не изменялось (фиг.1b). Однако, когда куркумин и босвеллию вводили в солюбилизированной форме вместе и в соответствующей дозе, противовоспалительный эффект усиливался. В этом отношении босвеллия превосходит ксантогумол в усилении эффекта куркумина в рассматриваемых дозах.

Миелопероксидаза (МПО) в плазме играет центральную роль в качестве провоспалительного медиатора при ревматоидном артрите и является индикатором проникновения нейтрофильных гранулоцитов в пораженную ткань. Её концентрация повышена у пациентов с ревматоидным артритом и вызывает окислительный стресс. В исследованиях концентрация МПО эффективно снижалась с помощью солюбилизированного куркумина при обеих дозировках, рассматриваемых одинаково и незначительно отличающихся от диклофенака. Однако нативный куркумин не оказывал влияния на уровни МПО (Фиг.2). Применение босвеллии вместе с куркумином, как в нативной и солюбилизированной формах, не улучшило эффект куркумина в снижении уровня МПО.

Окислительный стресс является одним из основных факторов, способствующих разрушению суставов при ревматоидном артрите (РА). Увеличение выработки так называемых «активных форм кислорода (АФК)» вызывает сокращение запаса эндогенных антиоксидантов и в конечном итоге приводит к разрушению клеток. Нейтрофильные гранулоциты, высвобождаемые в ревматоидном суставе, продуцируют свободные кислородные радикалы, которые вызывают повышенное образование перекисей липидов, что проявляется в увеличении сывороточных ТБК-РВ. Следовательно, повышение антиоксидантного статуса, представленное увеличением ОАА, можно использовать в качестве показателя защиты от развития дегенеративных воспалительных процессов. Существует обратная зависимость между уровнями ОАА и ТБК-РВ, высокий уровень антиоксидантной способности ОАА соответствует низкой концентрации ТБК-РВ.

Проведенные исследования показали, что при обеих рассмотренных дозировках нативная форма куркумина не оказала значительного влияния на уровни ТБК-РВ или ОАА. Солюбилизированный куркумин в соответствии с изобретением уменьшал уровень ТБК-РВ при обеих выбранных дозировках и повышал ОАА, практически без каких-либо отличий от эффекта диклофенака.

Эти данные приведены в таблице ниже. Таблица содержит данные о влиянии куркумина и босвеллии в нативной и солюбилизированной форме, вводимых отдельно или в сочетании с диклофенаком в дозе 3 мг на кг массы тела один раз в сутки в течение 21 дня, на антиоксидантную способность ОАА и ТБК-реактивные вещества ТБК-РВ в сыворотке крови больных артритом крыс (n = 8). Указаны средние значения ± стандартная ошибка среднего (SEM).

Группа ОАА
(нмоль/мкл)
ТБК-РВ (нмоль/л)
Контрольная группа с артритом 57,26 ± 3,36 13,10 ± 0,39 Диклофенак (3 мг/кг) 82,08 ± 2,96 7,93 ± 0,84 Нативный куркумин (5 мг/кг) 60,31 ± 3,25 11,64 ± 0,39 Солюбилизированный куркумин (5 мг/кг) 77,01 ± 0,73 5,97 ± 0,47 Нативный куркумин (10 мг/кг) 68,41 ± 1,09 13,18 ± 0,46 Солюбилизированный куркумин (10 мг/кг) 87,15 ± 5,27 6,82 ± 0,56 Нативный куркумин (5 мг/кг) + босвеллия (10 мг/кг) 64,56 ± 1,45 12,08 ± 0,52 Солюбилизированный куркумин (5 мг/кг) + босвеллия (10 мг/кг) 76,94 ± 2,17 6,81 ± 0,19

Согласно результатам, представленным в таблице, применение босвеллии вместе с куркумином, каждый в нативной форме, не показала какого-либо значительного эффекта для снижения окислительного стресса. Однако в солюбилизированной форме эти комбинации были столь же эффективны, как и диклофенак, в снижении ТБК-РВ и повышении ОАА в сыворотке крыс с артритом.

Первые исследования по применению солюбилизата куркумина по настоящему изобретению в борьбе с раковыми клетками линий (MCF-7) и (T47D) при раке молочной железы, (Hepg-2) при раке печени, (HCT-116) при раке толстой кишке, и (PC3) при раке простаты показывают очень хорошие результаты с точки зрения достижения минимально возможной доли клеток, которые выживают при лечении. Солюбилизат куркумина позволил снизить содержание «выживающей фракции» в диапазоне примерно от 15% до 25%.

Анализы размера частиц мицелл в водных растворах солюбилизатов в соответствии с изобретением проводили в соответствии с принципом динамического светорассеяния с использованием лазерного излучения с длиной волны 780 нм. Измерения размера частиц проводили с использованием анализатора частиц с обратным рассеянием ParticleMetrix NANO-flex. Принцип измерения основан на динамическом светорассеянии (ДСР) в установке гетеродинного рассеяния на 180°.

Для экспериментального определения мутности солюбилизатов в соответствии с изобретением измерители мутности калибруют с помощью стандартной суспензии. Таким образом, вместо измеренной интенсивности света указывается концентрация калибровочной суспензии. Таким образом, когда измеряют любую произвольную суспензию, индикация означает, что соответствующая жидкость вызывает такое же рассеяние света, что и стандартная суспензия при указанной концентрации. Международным стандартом мутности является формазин. Наиболее распространенные единицы включают индикацию ЕМФ, то есть единицы мутности по формазину. Это единица, используемая для очистки воды, например, для измерения при 90° в соответствии с требованиями стандарта ISO 7072.

Для приготовления солюбилизата в соответствии с изобретением, включающего активные вещества куркумин и по меньшей мере одно дополнительное активное вещество, можно либо смешать индивидуально приготовленные солюбилизаты друг с другом, либо непосредственно приготовить солюбилизат, содержащий куркумин и по меньшей мере одно дополнительное активное вещество или несколько других активных веществ.

Солюбилизаты куркумина

Например, получают 7% солюбилизат куркумина. Для этого используют:

925 г полисорбата 80 и

75 г порошка куркумина 95% (= 71,2 г куркумина).

Полисорбат 80 нагревают до 48-52°С. Порошок куркумина добавляют к полисорбату при перемешивании при дальнейшем нагревании до температуры в диапазоне от 95°С до 97°С. Порошок добавляют с соответствующей скоростью, чтобы равномерно вводить в эмульгатор во время перемешивания. После охлаждения до температуры ниже максимум 60°С солюбилизат куркумина разливают в бутылки. Этот солюбилизат использовали для приготовления солюбилизата куркумина и босвеллии.

При разведении 1:500 в воде при рН 1,1 и температуре 37°С 7% солюбилизат куркумина проявляет среднюю мутность 0,9 ЕМФ.

Однако следует отметить, что содержание куркумина может быть дополнительно увеличено без неблагоприятных последствий, например, с точки зрения стабильности мицелл. Композиция, состоящая из 100 г порошка 95% куркумина и 900 г полисорбата 80, приводит к стабильному продукту, так же как и композиция, состоящая из 120 г порошка 95% куркумина и 880 г полисорбата 80 или 70 г порошка 95% куркумина и 930 г полисорбата 80.

Кроме того, полисорбат 80 может быть полностью или частично заменен полисорбатом 20. Например, для приготовления солюбилизата куркумина только с полисорбатом 20 можно использовать 894 г полисорбата 20 и 106 г порошка 95% куркумина. Полисорбат 20 нагревают до температуры примерно от 63°С до 67°С. При перемешивании порошок куркумина медленно добавляют к полисорбату 20. При добавлении порошка куркумина нагревание продолжают до температуры примерно от 83°С до 87°С. Полученный солюбилизат медленно охлаждают до температуры ниже примерно 45°С и затем готовят для разлива в бутылки.

В остальном, приготовление этих вариантов соответствует описанному выше. Таким способом можно получить солюбилизаты до 11%.

1,5% солюбилизат серрапептазы

Используют следующее:

15 г серрапептазы: серратопептидаза 20 000 Ед./мг = 300 000 000 Ед.,

15 г воды,

16,5 г масла СЦТ,

953,5 г полисорбата 80.

При температуре в диапазоне от 18°С до 22°С воду смешивают с серрапептазой и смесь гомогенизируют. Это означает, что серрапептаза распределяется в воде как можно более равномерно. Это создает условия для полного растворения серрапептазы в воде. При нагревании до температуры в диапазоне от 83°С до 87°С масло СЦТ включают в смесь вода-серрапептаза при постоянном перемешивании. Перемешивание выполняют достаточно интенсивно, чтобы серрапептаза равномерно растворялась в воде. При неизменной температуре полисорбат 80 добавляют при перемешивании и гомогенизируют. Перемешивание проводят достаточно интенсивно, чтобы полисорбат 80 был равномерно распределен. Продукт охлаждают до температуры ниже 60°С и разливают в бутылки. Затем его хранят в темноте при температуре не выше 25°C.

300 000 Ед./г соответствует 15 мг/г 1,5% серрапептазы в ферментных единицах. При разведении в воде 1:50 мутность этого солюбилизата определяли в физиологических условиях при рН 1,1 и 37°С. Итоговое значение составило 1,8 ЕМФ.

Для анализа размера частиц солюбилизата серрапептазы этот солюбилизат сначала разбавляли дистиллированной водой в соотношении 1:500 и нагревали до 37°С при постоянном перемешивании с использованием магнитной мешалки с подогревом. Затем рН доводили до 1,1 с использованием 32% соляной кислоты. Образцы были измерены немедленно. Результаты суммированы в таблице ниже, для которой были усреднены данные двух измерений.

d10 (нм) d50 (нм) d90 (нм) d99 (нм) Распределение по интенсивности 9,23 10,47 12,23 13,56 Распределение по объему 9,10 10,18 11,82 13,12

10% солюбилизат ресвератрола

Использовали следующее:

100 г ресвератрола,

45 г масла СЦТ,

600 г полисорбата 80,

180 г полисорбата 20 и

75 г смешанного токоферола.

При температуре в диапазоне от 18°С до 22°С полисорбаты, смешанный токоферол и масло СЦТ смешивают и гомогенизируют при достаточном перемешивании, чтобы компоненты были равномерно распределены. Ресвератрол добавляют к смеси или раствору полисорбата, масла СЦТ и смешанного токоферола при нагревании до температуры в диапазоне от 83°С до 87°С, при одновременном перемешивании в достаточной степени, так что ресвератрол равномерно распределялся в препарате, содержащем эмульгатор. После получения однородного и прозрачного продукта его охлаждают до температуры ниже 30°С и разливают в бутылки. Продукт желтоватый, прозрачный и вязкий, хранится в темноте при температуре 25°C.

Если для терапевтических целей в качестве основы принято введение 3500 мг нативной формы исходного сырья ресвератрола, следующие расчеты применяют к эквивалентному количеству солюбилизата:

3 начинки капсулы, каждая с 675 мг солюбилизата, соответствуют количеству 2,025 мг в сутки или 200 мг активного вещества ресвератрола и 100 мг смешанного токоферола. С коэффициентом DV 1:17 применяют следующее: 200 мг x 17 = 3400 мг чистого вещества ресвератрола.

Мутность этого солюбилизата также определяли в физиологических условиях (рН 1,1; 37°С) при разведении в воде 1:50. Итоговое значение составило 16,1 ЕМФ.

5% солюбилизат кофермента Q10

Используют следующее:

57,5 г кофермента Q10,

160 г масла СЦТ и

782,5 г полисорбата 80.

Полисорбат нагревают до температуры в диапазоне от 83°С до 87°С. Затем порошок кофермента Q10 вводят при перемешивании. Перемешивание выполняют достаточно интенсивно, чтобы компоненты были равномерно распределены. При поддержании температуры или повторном нагреве до температуры в диапазоне от 83°С до 87°С кофермент Q10 растворяется в полисорбате 80. Затем масло СЦТ включают при поддержании температуры. После получения однородного и прозрачного продукта его охлаждают до температуры ниже 60°С и разливают в бутылки. Продукт оранжево-красный, прозрачный и частично твердый при комнатной температуре. Хранят в темноте при температуре 25°С.

Измерение мутности в физиологических условиях (pH 1,1; 37°C) при разведении в воде 1:50 дало 11,9 ЕМФ как среднее значение от трех измерений (11,4 ЕМФ; 10,5 ЕМФ; 13,9 ЕМФ).

Анализ размера частиц образца 20 микролитров в соотношении разбавления 1:50 в растворе поваренной соли (50 ммоль/л) и азида натрия (200 мг/л) с помощью Wyatt Technology Europe GmbH в программе Eclipse, т.е. фракционированием полевым потоком дал пик с радиусом 16,5 нм для мицелл этого солюбилизата. Соответственно, диаметр мицелл составляет 33 нм.

10% солюбилизат α-липоновой кислоты

Используют следующее:

896,7 г полисорбата 80,

103,3 г α-липоевой кислоты.

Полисорбат 80 нагревают до температуры от 28°С до 32°С. При перемешивании порошок α-липоевой кислоты добавляют к полисорбату и встраивают. Порошок добавляют с такой скоростью, чтобы он равномерно распределялся в эмульгаторе во время перемешивания. Затем проводят нагревание до температуры в диапазоне от 83°С до 87°С. После получения однородного и прозрачного продукта его охлаждают до температуры ниже 60°С и разливают в бутылки. Продукт желтый и вязкий, и его хранят в темноте при температуре 25°C.

Продукт также может быть получен с использованием полисорбата 20 или смеси полисорбата 80 и полисорбата 20.

При соотношении разбавления 1:50 в воде при pH 1,1 и температуре 37°C солюбилизат проявляет усредненную мутность 2,9 ЕМФ.

Анализ размера частиц образца 20 микролитров в соотношении разбавления 1:50 в растворе поваренной соли (50 ммоль/л) и азида натрия (200 мг/л) с помощью Wyatt Technology Europe GmbH в программе Eclipse, т.е. фракционированием полевым потоком дал пик с радиусом ниже 10 нм для мицелл этого солюбилизата. Соответственно, диаметр мицелл составляет не более 20 нм.

10% солюбилизат Xantho-Flav Pure (соответствует 9,2% ксантогумола) с этанолом

Для этого варианта солюбилизата ксантогумола по изобретению использовали следующее:

100 г Xantho-Flav Pure (92 г ксантогумола),

150 г этанола (96%) нейтрального спирта марки 1411U и

750 г полисорбата 80.

Сначала порошок Xantho-Flav Pure растворяют в этаноле при нагревании до температуры в диапазоне от 48°С до 52°C. Получают однородный раствор. Полисорбат 80 затем добавляют в раствор Xantho-Flav Pure в этаноле при нагревании до температуры от 83°С до 87°C. Добавление осуществляют с такой скоростью, чтобы две жидкости хорошо гомогенизировались при перемешивании. Полученный солюбилизат охлаждают до температуры ниже 60°С, разливают в бутылки и хранят в темноте и в прохладном месте, т.е. при температуре ниже 25°С.

15% солюбилизат главоноида (= 0,45% глабридина) с глицерином

Использовали следующее:

150 г главоноида (= 4,5 г глабридина),

100 г 99% глицерина,

750 г полисорбата 80.

Сначала глицерин и главоноид смешивали и гомогенизировали при температуре в диапазоне от 18°С до 22°С. При нагревании до 83-87°С полисорбат 80 добавляли к жидкости, состоящей из глицерина и главоноида, при перемешивании. Перемешивание выполняли достаточно интенсивно, так чтобы был получен гомогенный солюбилизат, которому давали остыть максимум до 30°С и разливали в бутылки, а затем хранили в темноте при температуре ниже 25°С.

Солюбилизаты, описанные выше, могут быть использованы для приготовления солюбилизата по изобретению, содержащего куркумин и по меньшей мере одно дополнительное активное вещество, путем смешивания. Это будет описано ниже со ссылкой на примерные варианты осуществления 3, 5, 6 и 7.

Примерный вариант осуществления 1

Солюбилизат 5,4% куркумина/ 6,6% босвеллиевой кислоты

Это примерный вариант осуществления солюбилизата в соответствии с изобретением был приготовлен непосредственно. Активные вещества были совместно мицеллизированы. Для этого здесь использовали следующее:

82 г 80% экстракта Boswellia serrata (= 65,6 г босвеллиевой кислоты),

57 г 95% порошка куркумина (= 54,1 г куркумина),

70 г воды,

350 г полисорбата 20,

441 г полисорбата 80.

При нагревании до температуры в диапазоне от 48°С до 52°С полисорбат 20 и полисорбат 80 гомогенизируют друг с другом и тем самым растворяют друг в друге при перемешивании. При поддержании температуры смесь эмульгатора смешивают с водой при достаточно интенсивном перемешивании, чтобы вода и этанол равномерно распределялись в растворе эмульгатора. При неизменной температуре экстракт Boswellia serrata вводят в разбавленный водой эмульгатор при перемешивании. Экстракт Boswellia serrata добавляют с достаточно медленной скоростью, чтобы он равномерно распределялся в разбавленном растворе эмульгатора при перемешивании. Затем температуру повышают до диапазона между 63°С и 67°С при интенсивном перемешивании. Порошок куркумина вводят при перемешивании. Температуру дополнительно повышают до значения в диапазоне от 85°С до 89°С, при этом достаточно интенсивно перемешивая, чтобы куркумин равномерно распределялся в препарате и гомогенизировался.

При соотношении разбавления 1:500 в воде при pH 1,1 и температуре 37°C солюбилизат проявляет усредненную мутность 1,9 ЕМФ.

В контексте настоящей заявки, проверку того, была ли гомогенизация компонентов для образования солюбилизата в соответствии с изобретением в достаточной степени завершена при получении любых солюбилизатов, проводят путем измерения прозрачности продукта, что указывает на полную мицеллизацию, используя лазерный луч. Такое измерение лазерного луча может быть выполнено, например, путем освещения образца с использованием коммерчески доступной лазерной указки, в частности, с длиной волны в диапазоне от 650 нм до 1700 нм (спектральный цвет красный), и последующей визуальной проверкой освещенного или облученного солюбилизата. Проверка достигается не путем отбора проб и, таким образом, не за пределами реакционного сосуда, но в реакционном сосуде. Лазерный луч направляют через смотровое стекло, расположенное спереди реакционного сосуда, перпендикулярно реакционному сосуду. Если на задней внутренней поверхности реакционного сосуда появляется лишь точка света, полностью свободная от рассеяния, то образующиеся структуры частиц в реакционном сосуде меньше длины волны видимого света, что, таким образом, является визуальным подтверждением того, что процесс мицеллизации был завершен.

В контексте изобретения содержание куркумина и экстракта босвеллии в отдельных солюбилизатах также можно регулировать так, чтобы оно было значительно выше, чем в показанном примере, в зависимости от случая применения.

Примерный вариант осуществления 2

Солюбилизат 3,3% куркумина/ 3,6% босвеллиевой кислоты с 1,8% ксантогумола

Используют следующее:

45 г 80% экстракта Boswellia serrata (36 г босвеллиевой кислоты),

35 г 95% порошка куркумина (33,25 г куркумина),

23 г Xantho-Flav по меньшей мере с 80% ксантогумола (18,4 г ксантогумола),

60 г воды,

50 г этанола (96%) нейтрального спирта марки 1411U,

350 г полисорбата 20,

437 г полисорбата 80.

При нагревании до температуры в диапазоне от 48°С до 52°С полисорбат 20 и полисорбат 80 гомогенизируют друг с другом, растворяя друг в друге при перемешивании. При поддержании температуры смесь эмульгаторов смешивают с водой и этанолом. Перемешивание выполняют достаточно интенсивно, так чтобы вода и этанол равномерно распределялись в растворе эмульгатора. При неизменной температуре экстракт Boswellia serrata и ксантогумол при перемешивании вводят в разбавленную водой эмульгаторную смесь. Добавление осуществляют с достаточно медленной скоростью, так что бы экстракт Boswellia serrata и ксантогумол равномерно вводились в разбавленный раствор эмульгатора при перемешивании. Затем температуру повышают до диапазона от 63°С и 67°С при интенсивном перемешивании. Порошок куркумина включают при перемешивании. Температуру дополнительно повышают до значения в диапазоне от 85°С до 89°С при достаточно интенсивном перемешивании, так чтобы куркумин равномерно распределялся в препарате и гомогенизировался.

Затем проводят охлаждение до температуры 45°С или менее. Темно-желтый вязкий препарат, содержащий солюбилизат куркумина и босвеллиевой кислоты и ксантогумола, затем разливают в бутылки и хранят в темноте и в прохладном месте, то есть ниже 25°С.

При степени разбавления 1:500 в воде при рН 1,1 и температуре 37°С солюбилизат проявляет усредненную мутность 1,9 ЕМФ.

Для анализа размера частиц солюбилизата согласно изобретению, если не указано иное, этот солюбилизат сначала разбавляли дистиллированной водой в соотношении 1:500 и доводили до 37°С при постоянном перемешивании с помощью магнитной мешалки с подогревом. Затем рН доводили до 1,1 с использованием 32% соляной кислоты. Образцы анализировали немедленно. Результаты приведены в таблице ниже.

d10 (нм) d50 (нм) d90 (нм) d99 (нм) Распределение по интенсивности 10,18 15,70 533,0 3080 Распределение по объему 7,90 10,96 15,21 20,37

Примерный вариант осуществления 3

Солюбилизат 1,5% куркумина/ 3% босвеллиевой кислоты/ 2% ксантогумола/ 0,35% серрапептазы

Используют следующее в соответствии с составами, описанными выше:

250 г 7% солюбилизата куркумина,

250 г 12% солюбилизата босвеллии,

250 г 9,2% солюбилизата ксантогумола и

250 г 1,5% солюбилизата серрапептазы.

Все четыре солюбилизата могут быть нагреты до температуры в диапазоне от 50°С до 60°С до более низкой вязкости и, следовательно, повышения текучести. Затем их объединяют при перемешивании. Как только получен гомогенный готовый продукт, его при необходимости охлаждают до температуры ниже 60°С и разливают в бутылки.

Перед дальнейшей обработкой, такой как фасовка в капсулы, целесообразно снова перемешивать продукт для его гомогенизации и, если необходимо, умеренно нагревать его, то есть до температуры примерно от 40°С до 50°С.

При степени разбавления 1:500 в воде при рН 1,1 и температуре 37°С солюбилизат проявляет усредненную мутность 1,0 ЕМФ.

Результаты анализа размера частиц приведены в таблице ниже.

d10 (нм) d50 (нм) d90 (нм) d99 (нм) Распределение по интенсивности 9,08 15,64 292,7 615 Распределение по объему 6,35 9,36 14,10 20,16

Примерный вариант осуществления 4

Солюбилизат 5% главоноида (= 1,8% глабридина)/ 3% куркумина/ 3,5% ксантогумола

Используют следующее:

32 г 95% порошка куркумина (= 30,4 г куркумина),

44 г порошка Xantho-Flav Pure (= 35,2 г ксантогумола),

60 г главоноида Kaneka (= 1,8 г глабридина),

60 г 96% этанола, нейтральный спирт марки 1411U,

44 г 99,5% глицерина,

760 г полисорбата 80.

Полисорбат 80 и глицерин объединяют при перемешивании при нагревании до температуры в диапазоне от 48°С до 52°С для адекватной гомогенизации смеси. Этанол вводят в смесь полисорбат-глицерин при интенсивном перемешивании для образования гомогенного раствора, в то время как температуру поддерживают постоянной. Затем ксантогумол вводят в раствор полисорбата, глицерина и этанола, в то время как температуру повышают до значения между 63°С и 67°С при достаточно интенсивном перемешивании, чтобы ксантогумол гомогенно смешивался с приготовленным раствором.

Затем порошок куркумина вводят в солюбилизат ксантогумола, в то время как температуру повышают до значения в диапазоне от 78°С до 82°С. Как и в случае с ксантогумолом, а также с введением главоноида, описанным ниже, перемешивание выполняют достаточно интенсивно, так чтобы вновь добавленный компонент солюбилизата гомогенно объединялся с солюбилизированным продуктом в приготовленной жидкости. Для добавления главоноида температуру дополнительно повышают до значения в диапазоне от 85°С до 98°С.

Продукт представляет собой солюбилизат с совместно мицеллированным куркумином, ксантогумолом и главоноидом. Допускается охлаждение до максимального значения 45°C при перемешивании, а затем продукт разливают в бутылки.

Примерный вариант осуществления 5

Солюбилизат 1,5% куркумина/ 2% ксантогумола/ 3,5% главоноида (0,1% глабридина)/ 1,2% кофермента Q10

Используют следующее в соответствии с составами, описанными выше:

250 г 7% солюбилизата куркумина,

250 г 9,2% солюбилизата ксантогумола,

250 г 15% солюбилизата главоноида и

250 г 5% солюбилизата кофермента Q10.

Все четыре солюбилизата могут быть нагреты до температуры в диапазоне от 50°С до 60°С до более низкой вязкости и, таким образом, повышения текучести. Затем их объединяют при перемешивании. После получения гомогенного готового продукта его при необходимости охлаждают до температуры ниже 60°С и разливают в бутылки.

Перед дальнейшей обработкой, такой как фасовка в капсулы, целесообразно снова перемешать продукт для его гомогенизации и, если необходимо, для этого умеренно нагреть его, то есть до температуры примерно от 40°С до 50°С.

Результаты анализа размера частиц сведены в следующую таблицу.

d10 (нм) d50 (нм) d90 (нм) d99 (нм) Распределение по интенсивности 8,22 10,88 14,80 450 Распределение по объему 7,78 10,06 13,10 16,39

Примерный вариант осуществления 6

Солюбилизат 1,3% куркумина/ 1,6% ксантогумола/ 3% главоноида (0,09% глабридина)/ 1% кофермента Q10/ 2% α-липоновой кислоты

Используют следующее в соответствии с составами, описанными выше:

200 г 7% солюбилизата куркумина,

200 г 9,2% солюбилизата ксантогумола,

200 г 15% солюбилизата главоноида,

200 г 5% солюбилизата кофермента Q10 и

200 г 10% солюбилизата α-липоевой кислоты.

Все пять солюбилизатов могут быть нагреты до температуры в диапазоне от 50°С до 60°С до более низкой вязкости и, таким образом, повышения текучести. Затем их объединяют при перемешивании. После получения гомогенного готового продукта его при необходимости охлаждают до температуры ниже 60°С и разливают в бутылки.

Перед дальнейшей обработкой, такой как фасовка в капсулы, целесообразно снова перемешивать продукт для его гомогенизации и, если необходимо, для этого умеренно нагревать его, то есть до температуры примерно от 40°С до 50°С.

Результаты анализа размера частиц сведены в следующую таблицу.

d10 (нм) d50 (нм) d90 (нм) d99 (нм) Распределение по интенсивности 8,85 11,64 17,05 981 Распределение по объему 7,16 9,41 12,36 15,43

Примерный вариант осуществления 7

Солюбилизат 0,8% куркумина/ 1,5% босвеллиевой кислоты/ 1% ксантогумола/ 1,8% главоноида (0,05% глабридина)/ 0,18% серрапептазы/ 1,2% ресвератрола/ 0,6% кофермента Q10/ 1,2% α-липоновой кислоты

Используют следующее в соответствии с составами, описанными выше:

125 г 7% солюбилизата куркумина,

125 г 12% солюбилизата босвеллии,

125 г 9,2% солюбилизата ксантогумола,

125 г 15% солюбилизата главоноида,

125 г 1,5% солюбилизата серрапептазы,

125 г 10% солюбилизата ресвератрола,

125 г 5% солюбилизата кофермента Q10 и

125 г 10% солюбилизата α-липоевой кислоты.

Все восемь солюбилизатов могут быть нагреты до температуры в диапазоне от 50°С до 60°С до более низкой вязкости и, таким образом, повышения текучести. Затем их объединяют при перемешивании. После получения гомогенного готового продукта его при необходимости охлаждают до температуры ниже 60°С и разливают в бутылки.

Перед дальнейшей обработкой, такой как фасовка в капсулы, целесообразно снова перемешивать продукт для его гомогенизации и, если необходимо, для этого умеренно нагревать его, то есть до температуры примерно от 40°С до 50°С.

При коэффициенте разбавления 1:50 в воде при pH 1,1 и температуре 37°C солюбилизат проявляет усредненную мутность 12,5 ЕМФ.

Результаты анализа размера частиц сведены в следующую таблицу.

d10 (нм) d50 (нм) d90 (нм) d99 (нм) Распределение по интенсивности 8,09 10,91 15,19 425 Распределение по объему 6,90 9,26 12,37 15,71

Примерный вариант осуществления 8

Солюбилизат 0,8% куркумина/ 1,5% босвеллиевых кислот/ 1% ксантогумола/ 1,8% главоноида (0,05% глабридина)/ 0,18% серрапептазы/ 1,2% ресвератрола/ 0,6% кофермента Q10/ 1,2% α-липоновой кислоты в препарате прямого приготовления

Используют следующее:

9,375 г 95% порошка куркумина,

19 г экстракта Boswellia Serrata (15,2 г босвеллиевой кислоты),

12,5 г порошка Xantho-Flav (по меньшей мере 80% ксантогумола = 10 г ксантогумола),

18,75 г главоноида (0,56 г глабридина),

1,875 г серрапептазы (37 500 000 Ед.),

12,5 г ресвератрола,

7,19 г кофермента Q10,

2,5 г α-липоевой кислоты,

7,875 г воды,

18,75 г этанола,

12,5 г глицерина,

9,375 г смешанного токоферола,

27,685 г масла СЦТ,

122,5 г полисорбата 20 и

707,225 г полисорбата 80.

Полисорбат 80 смешивают с α-липоевой кислотой при температуре в диапазоне от 18°С до 22°С при достаточно интенсивном перемешивании, чтобы создать гомогенную смесь. Отдельно серрапептазу растворяют в воде таким же образом при температуре в диапазоне от 18°С до 22°С. Следующие ингредиенты этанол, ксантогумол, куркумин, босвеллию, главоноид, ресвератрол, кофермент Q10, смешанный токоферол, глицерин, масло СЦТ и полисорбат 20 медленно и последовательно добавляют к смеси или раствору серрапептазы и воды при постоянном перемешивании, в то время как температура является постоянной, все еще в диапазоне от 18°С до 22°C. Обеспечивают хорошее смешивание и однородность продукта. Если необходимо, делают паузы между добавлением одного вещества и добавлением следующего вещества. Добавление и перемешивание проводят достаточно медленно, так чтобы конкретный добавляемый ингредиент равномерно включался в препарат.

Затем обе смеси, то есть препараты полисорбата 80 и α-липоновой кислоты, и оставшуюся смесь всех других ингредиентов смешивают вместе и дополнительно перемешивают при температуре в диапазоне от 18°С до 22°С. Это создает однородную пастообразную массу, аналогичную суспензии, которую нагревают до температуры в диапазоне от 85°С до 89°С. Нагревание осуществляют при постоянном перемешивании и достаточно медленно, чтобы нагретая суспензия всегда оставалась перемешанной настолько однородно, насколько это возможно. После охлаждения до температуры ниже 60°С продукт разливают в бутылки. Он темный и вязкий, и его хранят в темноте при температуре не более 25°C. Перед дальнейшей обработкой, такой как фасовка в капсулы, целесообразно снова перемешать продукт для его гомогенизации и, если это необходимо, умеренно нагреть его, то есть до температуры примерно от 40°С до 50°С.

При степени разбавления 1:50 в воде при рН 1,1 и температуре 37°С солюбилизат проявляет мутность 1,0 ЕМФ.

Результаты анализа размера частиц сведены в следующую таблицу.

d10 (нм) d50 (нм) d90 (нм) d99 (нм) Распределение по интенсивности 8,66 11,01 14,58 220,4 Распределение по объему 7,96 9,87 12,59 15,52

Примерный вариант осуществления 9

Солюбилизат 3% куркумина/ 3,2% босвеллиевой кислоты/ 1,6% ксантогумола/ 1% масла CBD

Используют следующее:

40,5 г 80% экстракта Boswellia serrata (32,4% босвеллиевой кислоты),

31,5 г 95% порошка куркумина (29,925 г куркумина),

20,7 г порошка Xantho-Flav, содержащего не менее 80% ксантогумола (16,5 г ксантогумола),

54 г воды,

45 г этанола,

315 г полисорбата 20,

483 г полисорбата 80,

10 г масла CBD: 30% каннабидиола.

Каннабидиол (CBD) - это каннабиноид, не обладающий психоактивными свойствами, полученный из женского растения конопли Cannabis sativa или Cannabis indica. Использовали не содержащее ТГК масло CBD, что означает, что оно может содержать следы ТГК. Тетрагидроканнабинол (ТГК) отвечает за психоделические эффекты растений конопли.

При нагревании до температуры в диапазоне от 48°С до 52°С полисорбат 20 и полисорбат 80 гомогенизируют друг с другом, растворяя друг в друге при перемешивании. При поддержании температуры смесь эмульгаторов смешивают с водой и этанолом. Перемешивание выполняют достаточно интенсивно, так чтобы вода и этанол равномерно распределялись в растворе эмульгатора. При неизменной температуре экстракт Boswellia serrata и ксантогумол при перемешивании вводят в разбавленную водой эмульгаторную смесь. Добавление осуществляют с достаточно медленной скоростью, так чтобы экстракт Boswellia serrata и ксантогумол равномерно распределялись в разбавленном растворе эмульгатора при перемешивании. Затем температуру повышают до диапазона между 63°С и 67°С при интенсивном перемешивании. Порошок куркумина вводят при перемешивании. Температуру дополнительно повышают до значения в диапазоне от 85°С до 89°С при достаточно интенсивном перемешивании, так чтобы куркумин равномерно распределялся в препарате и гомогенизировался. Затем масло CBD вводят в смесь при достаточно интенсивном перемешивании, чтобы масло CBD равномерно распределялось в препарате и гомогенизировалось.

Затем проводят охлаждение до температуры 45°С или менее. Темно-желтый вязкий препарат, содержащий солюбилизат куркумина и босвеллиевой кислоты, а также ксантогумол и масло CBD, затем разливают в бутылки и хранят в темноте и в прохладном месте, то есть ниже 25°C. Солюбилизат и его водный раствор являются стабильно гомогенными и настолько же растворимыми в кристально чистой форме, что и солюбилизат в соответствии с примерным вариантом осуществления 2.

Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что изобретение не ограничено примерами, описанными выше, а скорее может быть изменено несколькими способами. В частности, можно комбинировать или заменять признаки индивидуально иллюстрированных примеров.

Похожие патенты RU2752078C1

название год авторы номер документа
СОЛЮБИЛИЗАТ С КУРКУМИНОМ И ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ ОДНИМ КАННАБИНОИДОМ THC В КАЧЕСТВЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА 2019
  • Бенам, Дариуш
RU2777185C1
СОЛЮБИЛИЗАТ С КУРКУМИНОМ И ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ ОДНИМ КАННАБИНОИДОМ В КАЧЕСТВЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА 2019
  • Бенам, Дариуш
RU2771527C1
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АСТМЫ И ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2007
  • Дергачева Любовь Ивановна
  • Корденкова Анна Юрьевна
  • Мизерницкий Юрий Леонидович
RU2330679C1
НОВЫЙ НИЗКОПОЛЯРНЫЙ ЭКСТРАКТ КАМЕДЕ-СМОЛЫ BOSWELLIA И ЕГО СИНЕРГЕТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ 2010
  • Гокараджу Ганга Раджу
  • Гокараджу Рама Раджу
  • Гокараджу Вентака Канака Ранга Раджу
  • Голакоти Тримуртулу
  • Бхупатхираджу Киран
RU2578025C2
Система доставки сверхнасыщаемых самонаноэмульгирующихся лекарственных средств (SNEDDS) для слаборастворимых в воде фармацевтических композиций и способ ее приготовления 2021
  • Болдуев Виктор Семенович
RU2765946C1
СОЛЮБИЛИЗАТ КУРКУМИНА 2013
  • Бенам Дариуш
RU2615815C2
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2004
  • Тихонов В.П.
  • Макаров В.Г.
  • Гавровская Л.К.
RU2266748C1
ПРИМЕНЕНИЕ ЛАДАНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА 1995
  • Этцель Райнер
RU2184562C2
ЛЕЧЕБНО-КОСМЕТИЧЕСКИЙ БАЛЬЗАМ 2005
  • Тихонов Владимир Петрович
  • Макаров Валерий Геннадиевич
  • Гавровская Людмила Константиновна
  • Сидляров Дмитрий Павлович
RU2301659C1
КОНЦЕНТРАТ УБИХИНОНА Q И α-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ЕГО ПРОИЗВОДСТВА 2005
  • Бехнам Дариуш
RU2437584C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 752 078 C1

Реферат патента 2021 года СОЛЮБИЛИЗАТ С КУРКУМИНОМ И ПРИ НЕОБХОДИМОСТИ ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ С ОДНИМ ДРУГИМ АКТИВНЫМ ВЕЩЕСТВОМ

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из заболеваний, включающих высокий уровень холестерина, повышенный уровень сахара в крови, для уменьшения висцерального жира, для снижения холестерина, для снижения холестерина ЛПНП, и/или глюкозы в крови, и/или триглицеридов в крови, для снижения окислительного стресса и/или для уменьшения накопления жира в гепатоцитах, для лечения и/или профилактики жировой болезни печени. Представлены: прозрачный, стабильный солюбилизат содержащий: куркумин в количестве от 3 до 7 мас.%, босвеллиевую кислоту в количестве от 4,7 до 10 мас.% и/или ксантогумол в количестве от 1 до 10 мас.%, полисорбат 80, или полисорбат 20 или смесь полисорбата 20 и полисорбата 80, где содержание полисорбата составляет от 79 до 88 мас.%; капсула для лечения и/или профилактики вышеуказанных заболеваний, заполненная солюбилизатом; жидкость для лечения и/или профилактики вышеуказанных заболеваний, содержащая солюбилизат; способ лечения или профилактики вышеуказанных заболеваний; способ получения солюбилизата (варианты). Вышеописанный солюбилизат имеет хорошую прозрачность, характеризуется высокой биодоступностью куркумина, эффективен для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из заболеваний, включающих высокий уровень холестерина, повышенный уровень сахара в крови, для уменьшения висцерального жира, для снижения холестерина, для снижения холестерина ЛПНП, и/или глюкозы в крови, и/или триглицеридов в крови, для снижения окислительного стресса и/или для уменьшения накопления жира в гепатоцитах, для лечения и/или профилактики жировой болезни печени. 6 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 ил., 8 табл., 9 пр.

Формула изобретения RU 2 752 078 C1

1. Прозрачный, стабильный солюбилизат для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из заболеваний, включающих высокий уровень холестерина, повышенный уровень сахара в крови, для уменьшения висцерального жира, для снижения холестерина, для снижения холестерина ЛПНП, и/или глюкозы в крови, и/или триглицеридов в крови, для снижения окислительного стресса и/или для уменьшения накопления жира в гепатоцитах, для лечения и/или профилактики жировой болезни печени, содержащий:

куркумин в количестве от 3 до 7 мас.%,

босвеллиевую кислоту в количестве от 4,7 до 10 мас.% и/или ксантогумол в количестве от 1 до 10 мас.%,

полисорбат 80, или полисорбат 20, или смесь полисорбата 20 и полисорбата 80, где содержание полисорбата составляет от 79 до 88 мас.%.

2. Солюбилизат по п. 1, который дополнительно содержит одно или несколько дополнительных активных веществ, выбранных из солодки, серрапептазы, кофермента Q10, α-липоевой кислоты и ресвератрола.

3. Солюбилизат по любому из предыдущих пунктов, который дополнительно содержит этанол.

4. Солюбилизат по любому из предыдущих пунктов, который дополнительно содержит до 10 мас.% глицерина.

5. Солюбилизат по любому из предыдущих пунктов, который дополнительно содержит до 7 мас.% воды.

6. Капсула для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из заболеваний, включающих высокий уровень холестерина, повышенный уровень сахара в крови, для уменьшения висцерального жира, для снижения холестерина, для снижения холестерина ЛПНП, и/или глюкозы в крови и/или триглицеридов в крови, для снижения окислительного стресса и/или для уменьшения накопления жира в гепатоцитах, для лечения и/или профилактики жировой болезни печени, заполненная солюбилизатом по любому из предыдущих пунктов.

7. Капсула по п. 7, которая представляет собой мягкую желатиновую капсулу, твердую желатиновую капсулу, мягкую безжелатиновую капсулу или твердую безжелатиновую капсулу.

8. Жидкость для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из заболеваний, включающих высокий уровень холестерина, повышенный уровень сахара в крови, для уменьшения висцерального жира, для снижения холестерина, для снижения холестерина ЛПНП, и/или глюкозы в крови, и/или триглицеридов в крови, для снижения окислительного стресса и/или для уменьшения накопления жира в гепатоцитах, для лечения и/или профилактики жировой болезни печени, содержащая солюбилизат по любому из пп. 1-5.

9. Жидкость по п. 8, которая выбирается из группы, состоящей из пищевых продуктов, напитков или фармацевтических продуктов.

10. Жидкость по п. 8 или 9, которая представляет собой водное разбавление солюбилизата по любому из пп. 1-5.

11. Способ лечения или профилактики заболевания, выбранного из заболеваний, включающих высокий уровень холестерина, повышенный уровень сахара в крови, для уменьшения висцерального жира, для снижения холестерина, для снижения холестерина ЛПНП, и/или глюкозы в крови, и/или триглицеридов в крови, для снижения окислительного стресса и/или для уменьшения накопления жира в гепатоцитах, для лечения и/или профилактики жировой болезни печени, включающий пероральное введение пациенту, солюбилизата по любому из пп.1-5, капсулы по п. 6 или 7 или жидкости по любому из пп. 8-10.

12. Способ по п. 11, в котором солюбилизат вводят пациенту в дозе куркумина 0,81 мг/кг массы тела.

13. Способ по п. 11 или 12, в котором солюбилизат вводят пациенту в дозе босвеллии 1,62 мг/кг массы тела.

14. Способ по любому из пп. 11-13, в котором солюбилизат вводят пациенту в дозе ксантогумола 0,81 мг/кг массы тела.

15. Способ по любому из пп. 11-14, в котором солюбилизат вводят пациенту один раз в день.

16. Способ получения солюбилизата по любому из пп. 1-5, включающий стадии:

(а) обеспечение полисорбата 80, или полисорбата 20, или смеси полисорбата 20 и полисорбата 80,

(b) добавление экстракта Boswellia serrata и/или ксантогумола,

(с) добавление порошка куркумина,

где стадия (а) включает нагревание до температуры в диапазоне от 48 до 52°С, и

где стадия (b) включает поддержание температуры, неизменной по сравнению со стадией (а), или нагревание до температуры в диапазоне от 63 до 67°С, и

где стадия (с) включает нагревание до температуры в диапазоне от 85 до 89°С.

17. Способ по п. 16, в котором перед стадией (b) выполняется стадия

(b1), включающая добавление воды при температуре в диапазоне от 48 до 52°С.

18. Способ по п. 16 или 17, в котором стадия

(b1) дополнительно включает добавление этанола при температуре в диапазоне от 48 до 52°С.

19. Способ получения солюбилизата по любому из пп. 2-5, включающий стадии:

(а) приготовление первого препарата путем предоставления полисорбата 80, или полисорбата 20 или смеси полисорбата 80 и полисорбата 20 и α-липоевой кислоты,

(b) приготовление второго препарата путем предоставления воды и серрапептазы,

(c) добавление во второй препарат со стадии (b) ксантогумола и/или экстракта Boswellia serrata и по меньшей мере одного дополнительного активного вещества, выбранного из главоноида, и/или ресвератрола, и/или кофермента Q10, и добавление порошка куркумина,

(d) объединение первого препарата со стадии (а) и второго препарата со стадии (с),

где температура находится в диапазоне от 18 до 22°С во время выполнения стадий (а) - (d),

(e) нагревание до температуры в диапазоне от 85 до 89°С.

20. Способ по п. 19, в котором стадия (с) дополнительно включает добавление этанола, и/или глицерина, и/или масла СЦТ (триглицериды со средней длиной цепи), и/или полисорбата 20, и/или полисорбата 80, и/или смеси полисорбата 20 и полисорбата 80.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2021 года RU2752078C1

DE 202012012130 U1, 21.03.14
ЗАЩИТА НАТУРАЛЬНЫХ КРАСИТЕЛЕЙ ОТ ОКИСЛЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МИЦЕЛЛ 2009
  • Бенам Дариуш
RU2530056C2
DE 102006024911 А1, 29.11.2007
DE 0050302729 D1, 11.06.2006
US 2016081975 A1, 24.03.2016
KHAYYAL MT
et al
Novel formulations of Curcumin, Boswellia and Xanthohumol extracts markedly enhance their individual and combined anti-inflammatory activity // Zeitschrift für Phytotherapie

RU 2 752 078 C1

Авторы

Бенам, Дариуш

Даты

2021-07-22Публикация

2018-07-11Подача