КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АСТМЫ И ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2008 года по МПК A61K36/899 A61K36/324 A61K36/28 A61K31/95 A61K31/315 A61P11/00 

Изобретение относится к области медицины и пищевой промышленности.

Заболевания верхних дыхательных путей представляют собой значительную группу патологий, в том числе риниты, ларинготрахеиты, бронхиты, бронхопневмонии, острые респираторные вирусные инфекции - ОРВИ и др.

Одним из распространенных в настоящее время заболеваний верхних дыхательных путей является бронхиальная астма (БА) - хроническое воспалительное заболевание, являющееся серьезной проблемой здравоохранения всех стран мира. Астма распространена во всех возрастных группах и часто имеет тяжелое фатальное течение. Более 100 млн человек страдают этим заболеванием, и их число постоянно возрастает.

В последние десятилетия во всех экономически развитых странах отмечается значительный рост тяжести течения бронхиальной астмы, характерен более ранний срок начала заболевания. По некоторым данным частота бронхиальной астмы составляет в структуре детской заболеваемости по России от 0.2-0.5% до 8%.

Именно поэтому существует множество международных программ и консенсусов для профилактики и борьбы с распространением БА.

Лечение бронхиальной астмы - длительный процесс. Этиология ее до сих пор полностью не ясна. Поэтому действие большинства препаратов для лечения астмы в основном направлено не на устранение причины заболевания, а на снятие приступов и их профилактику.

С этой целью разработано множество составов, в том числе на основе природных веществ.

Известна, например, биологически активная добавка для профилактики и поддерживающей терапии бронхиальной астмы и воспалительных заболеваний органов дыхания на основе лекарственных растений, содержащая сухой экстракт корня солодки, сухие водные концентраты корня девясила, травы шалфея, травы иссопа, сухой концентрат настойки мяты перечной, измельченный корень имбиря, сульфат цинка, глюконат кальция, крахмал, стеарат кальция и сахар (RU 2207143).

Согласно современным представлениям бронхиальная астма развивается как мультифакторная патология, в которой исходная роль принадлежит активации медиаторов воспаления - интерлейкинов (IL-4, -5 и др.), стимулирующих рост, дифференцировку и мобилизацию тучных клеток, базофилов, эозинофилов и В-клеток, как клеточных компонентов аллергического ответа.

Из уровня техники известны работы, согласно которым эффективными средствами, влияющим на данные факторы, могут быть признаны составы на основе экстракта Босвеллии и выделенных из него активных соединений.

В частности, в двойных слепых, плацебо контролируемых исследованиях немецких ученых на 40 пациентах с бронхиальной астмой было установлено улучшение показателей течения заболевания у 70% пациентов, принимавших экстракт Босвеллии. Улучшение в контрольной группе (плацебо) составило только 27% (Gupta I, Gupta V, Parihar A, Gupta S, Ludtke R, Safayhi H, Ammon H-P. // Effects of Boswellia serrata gum resin in patients with bronchial asthma: results of a double-blind, placebo-controlled, 6-week clinical study. Eur J Med Res. 1998 Nov 17; 3(11):511-4).

Известно, что камеде-смола Boswellia serrata, содержащая босвелловые кислоты, используется традиционно в Индии для лечения воспалительных заболеваний. Босвеллиевые кислоты блокируют биосинтез лейкотриенов, эластазу в лейкоцитах и, соответственно, пролиферацию. В клинических испытаниях обещающие результаты наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом, хроническим колитом, заболеванием Crohn's и бронхиальной астмой (Ammon H-P, Boswelliasauren (Inhaltsstoffe des Weihrauchs) als wirksame Prinzipien zur Behandlung chronisch entzundlicher Erkrankungen. [Boswellic acids (components of frankincense) as the active principle in treatment of chronic inflammatory diseases], Wien-Med-Wochenschr. 2002; 152(15-16): 373-8).

В качестве ближайшего аналога может быть указан источник, описывающий использование 11-кето-бета-босвеллиевой кислоты для лечения воспалительных заболеваний, например, бронхиальной астмы (DE 10053056). Однако данное средство не является средством с эффективным профилактическим действием и не обеспечивает уровень безопасного приема, который возможен при приеме биологически активных добавок.

Задачей изобретения является разработка композиции и способа ее получения, которое может более эффективно использоваться как в терапии или профилактики астмы, так и других воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей.

Указанная задача решается настоящим изобретением.

В качестве основы композиции выбран раствор сухого экстракта босвелии Boswellia serrata (смолы ладанного дерева) в масле зародышей пшеницы. Кроме того, для усиления биологического действия средства, в ее состав включен фармацевтически приемлемый источник селена, предпочтительно в жирорастворимой форме, фармацевтически приемлемый источник цинка, предпочтительно в виде цинка лактата, а также экстракт цикория сухой. Состав на одну капсулу (мг/капсулу)

Масло зародышей пшеницы200,0-300,0экстракт босвеллии Boswellia serrata сухой, с содержанием босвелловых кислот в пересчете на β-босвеллиевую кислоту не менее 80%20,0-40,0фармацевтически приемлемый источник селена в пересчете на селен0,004-0,006Состав оболочки Желатин17,3-21,1Глицерин5,7-6,9Фармацевтически приемлемый источник цинка в пересчете на цинк0,5-0,6Экстракт цикория сухой2,2-2,6

Босвеллия священная (ладанное дерево) - Boswellia serrata, семейства бурзеровых, произрастает по склонам гор полуострова Сомали в Индии. Босвеллия проявляет выраженные противовоспалительные свойства, способность восстанавливать поврежденные кровеносные сосуды, антимикробную активность.

Как уже отмечалось выше, к настоящему времени накоплено достаточное количество научных данных, свидетельствующих о противовоспалительном действии босвелловых кислот.

Исследование молекулярных механизмов противовоспалительного действия босвелловых кислот установило, что главным их свойством является способность ингибировать биохимический путь метаболизма арахидоновой кислоты за счет торможения 5-липоксигеназы и препятствовать тем самым образованию лейкотриенов. Торможение биосинтеза лейкотриенов, а также высвобождения эластазы лейкоцитов является важным механизмом, препятствующим развитию провоспалительных и гиперсенсибилизирующих процессов в организме (Safayhi ea, 1997). При этом босвелловая кислота не блокирует активность двух других ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты, - 12-липоксигеназу и циклооксигеназу. Это обстоятельство принципиально отличает фармакологический эффект босвеллии от известных нестероидных противоспалительных препаратов, блокирующих циклооксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты в простагландины и тромбоксаны - важные субстанции регуляции гемостаза и микрогемодинамики.

Противовоспалительная активность Босвеллии была подтверждена так же в исследованиях, связанных с провоспалительным действием фактора некроза опухоли (TNF-alpha), (Royea, 2005).

Еще один аспект антивоспалительного действия экстракта Босвеллии связан с торможением продукции оксида азота из активированных липополисахаридов макрофагов (Pandey ea, 2005).

Выявлена эффективность препаратов босвелловых кислот при хроническом колите (Gupta ea, 2001), у пациентов с хроническим полиартритом, остеоартритом коленного сустава и воспалительной невропатологии спинального происхождения (Kimmatkar ea, 2003; Kulkami ea, 1991; Reichling ea) и, что особенно важно, при бронхиальной астме.

Согласно изобретению может быть использован сухой экстракт босвеллии, полученный традиционными известными способами, например, «Босвеллия серата пищевого качества, New Ambadi Estates PVT. LTD, Индия», свидетельство о государственной регистрации № 77.99.3.У.8128.04.

Сухой экстракт босвеллии представляет собой пушистый порошок желтовато-сероватого цвета с характерным запахом, который обладает малой растворимостью. В связи с этим в соответствии с настоящим изобретением была разработана форма масляного раствора экстракта босвеллии в масле зародышей пшеницы.

Масло зародышей пшеницы получают методом двойного холодного прессования из отборных свежих зародышей без каких-либо вспомогательных материалов по технологии, обеспечивающей полную сохранность биологически активных веществ, заложенных природой в зерне.

Уникальность свойств масла зародышей пшеницы обусловлена присутствием в его составе, как минимум, 3-х активных комплексов

- антиоксиданты - токоферолы, каротиноиды, причем по содержанию витамина Е масло является рекордсменом среди всех природных соединений (от 200 до 600 мг%);

- незаменимые полиненасыщенные жирные кислоты (в том числе линолевая, линоленовая), а также лецитин в соотношении, оптимальном для липидного обмена в организме человека;

- витамины группы В, D, РР; пантеоновая и фолиевая (2-3 мг%) кислоты; аминокислота метионин.

Широко известно, что масло зародышей пшеницы оказывает общее оздоровительное действие; нормализует функции иммунной и эндокринной систем; является стимулятором репродуктивной функции; увеличивает работоспособность; повышает жизненный тонус и устойчивость к стрессам. Оно способствует быстрому заживлению ран, ожогов, язв и заболеваний желудочно-кишечного тракта, обладает антисклеротическим и кардиозащитными свойствами, снижает уровень холестерина в крови и печени, регулирует гормональный баланс.

Биологическая активность α-токоферола и его аналогов основана на высокой эффективности и способности ликвидировать пероксильные радикалы липидов путем переноса атома водорода гидроксильной группы (одноэлектронный перенос) на радикал и восстановления липидов (антирадикальный потенциал). Тем самым витамин Е предотвращает окисление ненасыщенных липидов и предохраняет от окисления биологические мембраны.

В отличие от других антиоксидантов витамин Е является жирорастворимым (липофильным) соединением и поэтому может легко встраиваться непосредственно в структуру липопротеидов низкой плотности и клеточных мембран и, таким образом, наиболее эффективно предотвращает окисление липопротеидов и пероксидацию липидов клеточных мембран.

В отличие от α-токоферола β- и γ-токоферолы масла обладают более низкой антирадикальной активностью, но при этом их антиоксидантная активность в отсутствие восстанавливающих антиоксидантов существенно выше таковой у α-токоферола. Поэтому наличие в масле зародышей пшеницы (α, -β, -γ-токоферолов (24%, 10% и 10% соответственно), наряду с a-токоферолом, существенно повышает эффективность антиоксидантного действия масла в отношении мембранных липидов различных тканей.

Значимость третьего компонента композиции - селена, как эссенциального фактора питания человека была установлена около полувека назад. Это стимулировало появление в арсенале врачей многочисленных селено-содержащих биологически активных добавок к пище и официнальных препаратов. В нашей стране практическое использование селена в медицинской практике началось сравнительно недавно.

Селен может быть включен в виде любого фармацевтически приемлемого источника, например, в виде селенометионина, селеноцистеина, селенита натрия. Особо предпочтительно использование селексена. Селексен-9-фенил-симметричный октагидроселеноксантен - сильнейший антиоксидант. Селексен - единственный из антиоксидантов способен к самовосстановлению. Он представляет собой пролонгированную форму, метаболически активно функционирующее депо селена.

Антиоксидантный эффект селена существенно усиливается в комбинации с витамином Е.

Включение цинка в состав композиции обусловлено, прежде всего, его антиоксидантыми свойствами. Входя в состав Zn-зависимой супероксиддисмутазы, он защищает эндогенный оксид азота от его радикального превращения в токсичный пероксинитританион. Антиоксидантная активность цинка носит многоплановый характер. При обогащении организма цинком уменьшается концентрация перекисных липидов, в том числе атерогенных липопротеинов низкой плотности. Известно, что цинк также оказывает значительное влияние на гормональные функции организма, включая продукцию и действие андрогенов и экстрагенов; продукцию и функцию инсулина; состояние тимуса и продукцию его гормонов, с чем тесно связано состояние иммунной системы организма.

В последнее время возросла потребность в цинке в связи с доминированием в питании населения высокоуглеводной пищи, требующей повышенной продукции инсулина и высокой распространенностью диабета.

В качестве фармацевтически приемлемого источника цинка могут быть использованы, в частности, сульфат цинка, карбонат цинка, окись цинка, ацетат цинка, аскорбат цинка и др. Предпочтительно - в виде цинка лактата. Например, источником может быть пищевая добавка Пюрамекс (Puramex) ZN (PURAC Biochem В.V, Нидерланды).

Цикорий применяется в народной медицине с древних времен. Улучшает функцию селезенки, нормализует ритм сердца и увеличивает силу сокращения сердечной мышцы, действует успокаивающе на центральную нервную систему, улучшает отток желчи, выводит холестерин, устраняет тошноту, понижает уровень глюкозы в крови, оказывает мочегонное действие, активизирует обмен веществ, оказывает тиреотропное действие, обладает болеутоляющим свойством.

В настоящее время используют различные препараты цикория, в том числе сухой экстракт Extractum siccum radix Cichorium inthybus.

Согласно изобретению используют, в частности, сухой экстракт цикория СЭЗ 78.22.59.919.11.000850.04.04 от 26.04.04.

Способ получения композиции активной добавки для профилактики и лечения астмы и заболеваний верхних дыхательных путей согласно изобретению заключается в том, что в очищенной воде растворяют последовательно фармацевтически приемлемый источник цинка, сухой экстракт цикория, желатин, глицерин, при перемешивании, из полученной массы формируют оболочку, которую заполняют раствором для капсулирования, полученным путем перемешивания масла зародышей пшеницы и фармацевтически приемлемого источника селена с последующим постепенным добавлением сухого экстракта босвеллии Boswellia serrata, с содержанием босвелловых кислот в пересчете на β-босвеллиевую кислоту не менее 80%, до его полного растворения, выдерживают полученные капсулы при температуре 5-10°С и сушат.

При необходимости после перемешивания выдерживают желатиновую массу до получения вязкости массы 500-600 мм²/с. Определение вязкости осуществляют в термостате с помощью вискозиметра при температуре 60°С.

Оптимальные параметры воздуха для сушки капсул: температура (17-22)°С, влажность (45-60)%, длительность сушки 18-24 часа.

Изобретение проиллюстрировано следующими конкретными примерами.

Пример 1

Состав содержимого капсулы, мг/капсулу

Масло зародышей пшеницы 269,983

Boswellia serrata (экстракт босвеллии сухой), общее содержание босвелловых кислот в пересчете на β-босвеллиевую кислоту не менее 80% 30,00

«Селексен» 0,017 (в пересчете на селен 0,004)

Состав оболочки (в пересчете на сухое вещество)

Желатин 19,2

Глицерин 6,3

Пищевая добавка «Пюрамикс» 2,12 (в пересчете на цинк 0,50)

Экстракт цикория сухой 2,4

Способ получения

Приготовление желатиновой массы

В реактор вручную загружают 26,69 кг воды очищенной. Сливают в емкость около 1,0 кг воды, подогревают до 60°С. Через люк частями, при работающей мешалке, загружают вручную 1,05 кг лактата цинка, закрывают крышку и перемешивают до полного растворения лактата цинка в течение 10-20 минут. Затем загружают 1,19 кг экстракта цикория и перемешивают до полного растворения. Далее в реактор загружают 14,96 кг желатина, 4,49 кг глицерина. Закрывают крышку и содержимое реактора выдерживают при температуре (40-45)°С в течение 0,5-1 ч до полного растворения желатина при перемешивании (скорость вращения мешалки до 30 об/мин), избегая сильного вспенивания. Если желатин поступил в виде крупных конгломератов и быстрое набухание и растворение его затруднено, допускается увеличивать длительность нагрева и перемешивания на 30 минут. Оптимальная температура застывания и хранения желатиновой массы (20-22)°С.

Унос влаги при испарении составляет 0,26 кг, механические потери желатиновой массы 1,25 кг. Получают около 42,98 кг желатиновой массы, которую используют по мере необходимости.

Приготовление раствора для капсулирования

Отвешивают на весах масло зародышей пшеницы и селексен. В реактор загружают 26,9 кг масла зародышей пшеницы, 1,65 г селексена. Включают мешалку и производят перемешивание в течение 2-3 часов. При перемешивании постепенно, порциями загружают 3,3 кг сухого экстракта Boswellia serrata. После загрузки всего объема экстракта продолжают перемешивание в течение 2 часов. Затем полученную массу оставляют до полного растворения. Полноту растворения экстракта Boswellia serrata контролируют визуально. По истечении заданного времени масса не должна содержать комков экстракта и хлопьевидных белых частиц. Затем производят выгрузку раствора в сборник.

Выход на стадии 99,0%.

Получение желатиновых капсул.

Мягкие бесшовные желатиновые капсулы изготавливают на капсуляторе из расплавленной желатиновой массы, наполненной продуктом.

Выход капсул 27,59 кг.

Полученные капсулы выдерживают при 5-10°С в холодильной камере и сушат при температуре 17-22°С в сушильном шкафу.

Срок годности продукта 18 месяцев со дня изготовления.

Полученная композиция является более эффективным составом. В частности, из уровня техники известно, что оптимальной дозировкой экстракта босвеллии, проявляющей противовоспалительный эффект без побочного действия при пероральном приеме, является 333 мг (Pharmacokinetic study of 11-Keto -Boswellic Acid, Sharmal S.I; Thawani V.2; Hingorani L.3; Shrivastava M.4; Bhate V.R.5; Khiyani R.6, Phytomedicine, Volume 11, Numbers 2-3, 1 March 2004, pp.255-260(6)). В то время как согласно настоящему изобретению дозировка может быть существенно снижена и составляет 20-40 мг.

Пример 2

Исследование противоастматической фармакологической активности.

Исследование предлагаемого препарата проводилось на 26 добровольцах (21 женщина и 5 мужчин) с хронической астмой. Пациенты были разделены на 2 группы: контрольную, получавшую экстракт босвеллии 300 мг в капсулах, и опытную, которая применяла предлагаемую композицию по примеру 1 по 3 раза в день в течение 6 недель. У пациентов, получавших БАД, приступы кашля и удушья прекратились. У 2-х пациентов в опытной группе и у 5 в контрольной через некоторые промежутки времени возобновились приступы кашля. Результаты последующих наблюдений показали, что по срокам улучшение состояния у опытной группы в среднем на 25-30% наступало быстрее.

Пример 3

Исследование активности при заболеваниях верхних дыхательных путей.

Больной, 8 лет, с пятилетнего возраста безуспешно лечился от хронического бронхита. Постоянно беспокоил кашель, периодически удушье, которое снималось инталом. Назначались курсы лечения антибиотиками. После приема композиции через две недели наступило значительное улучшение: перестал кашлять, прекратились приступы удушья. До настоящего времени обострения заболевания не наблюдалось.

Больной, 23 года. Лечился от хронического тонзилита, вазомоторного ринита, частых ОРВИ. Жалобы на постоянный кашель, миндалины увеличены, иногда приступы удушья, затруднение носового дыхания, насморк. Принимал композицию по примеру 1 3 раза в день в течение месяца. Уже через 5-6 дней наблюдалось улучшение состояния. После лечения исчезли приступы кашля, значительное уменьшение миндалин, свободное дыхание.

Пример 4

Еще на одной группе здоровых добровольцев (11 человек) в период сезонных вспышек гриппа и острых респираторных вирусных инфекций были исследованы профилактические свойства новой композиции. Дважды в день принималась композиция по примеру 1. В испытуемой группе не было зарегистрировано указанных заболеваний.

Таким образом, предлагаемое новое средство является эффективным и может быть широко рекомендовано для лечебно-профилактических целей.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Предложена композиция для профилактики и лечения астмы и заболеваний верхних дыхательных путей, характеризующаяся тем, что она включает раствор сухого экстракта босвеллии Boswellia serrata, с содержанием босвелловых кислот в пересчете на β-босвеллиевую кислоту не менее 80%, в масле зародышей пшеницы, заключенный в смеси с фармацевтически приемлемым источником селена в оболочку, содержащую глицерин, желатин, фармацевтически приемлемый источник цинка и экстракт цикория сухой. Для получения композиции в очищенной воде растворяют последовательно фармацевтически приемлемый источник цинка, сухой экстракт цикория, желатин, глицерин, при перемешивании, из полученной массы формируют оболочку, которую заполняют раствором для капсулирования, полученным путем перемешивания масла зародышей пшеницы и фармацевтически приемлемого источника селена с последующим постепенным добавлением сухого экстракта босвеллии Boswellia serrata, с содержанием босвелловых кислот в пересчете на β-босвеллиевую кислоту не менее 80%, до его полного растворения, выдерживают полученные капсулы при температуре 5-10°С и сушат. Полученная композиция имеет высокую эффективность. 2 н. и 2 з.п. ф-лы.

1. Композиция для профилактики и лечения астмы и заболеваний верхних дыхательных путей, характеризующаяся тем, что она включает раствор сухого экстракта босвеллии Boswellia serrata, с содержанием босвелловых кислот в пересчете на β-босвеллиевую кислоту не менее 80%, в масле зародышей пшеницы, заключенный в смеси с фармацевтически приемлемым источником селена в оболочку, содержащую глицерин, желатин, фармацевтически приемлемый источник цинка и экстракт цикория сухой при следующем содержании компонентов, мг на капсулу:

Масло зародышей пшеницы200,0-300,0Экстракт босвеллии20,0-40,0Фармацевтически приемлемый источник селена в пересчете на селен0,004-0,006Желатин17,3-21,1Глицерин5,7-6,9Фармацевтически приемлемый источник цинка в пересчете на цинк0,5-0,6Экстракт цикория сухой2,2-2,6