Изобретение относится к применению ладана (Olibanum), экстрактов ладана, содержащихся в ладане веществ, их физиологически приемлемых солей, производных и физиологических солей этих производных, чистой босвеллиевой кислоты, физиологически приемлемых солей, производных, солей производных, для изготовления лекарств для профилактического и терапевтического лечения болезни Альцгеймера (заболевания Альцгеймера).
Изобретение также относится к применению ладана (Olibanum), экстрактов ладана, содержащихся в ладане веществ, их физиологически приемлемых солей, производных и физиологических солей этих производных, чистой босвеллиевой кислоты, физиологически приемлемых солей, производных, солей производных, для профилактики или лечения болезни Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера - болезнь вырождения, появляющаяся у людей в возрасте примерно после пятидесяти лет и сопровождающаяся морфологическими и биохимическими изменениями головного мозга, особенно в области гиппокампа и в ассоциативных участках коры головного мозга. Именно в этот период времени наблюдается отчетливый прирост частоты заболеваний. Симптомами болезни Альцгеймера являются дезориентация с нарушениями способности узнавания окружающего, ослабление памяти, изменение поведения сопровождающееся эмоциональной нестабильностью, тотальная регрессия вплоть до абсолютной необходимости в постоянном уходе, и слабоумие.
В Германии от болезни Альцгеймера страдают примерно 850 тысяч человек, в то время как во всем мире этой болезнью вероятно поражены около 15 миллионов человек.
Терапевтические возможности для лечения этой болезни до сих пор остаются неудовлетворительными. Целенаправленно действующая терапия отсутствует, так как пока еще не известны причины возникновения болезни Альцгеймера. Также отсутствуют препараты, которые могли бы по меньшей мере облегчать симптомы болезни Альцгеймера.
Все известные до настоящего времени терапевтические подходы являются неудовлетворительными и плохо подходят к клиническим условиям. Так например, единственный допущенный сейчас к применению препарат такрин пока еще мало подходит для долговременной терапии из-за неудовлетворительных терапевтических результатов и отчетливых, прежде всего гепатотоксических, побочных эффектов. Все попытки применения моносиалоганглиозидов в качестве факторов роста для стимуляции нервных клеток не дали существенного положительного результата.
Поэтому задачей данного изобретения является создание препаратов, которые подходили бы для лечения болезни Альцгеймера. Далее препарат согласно данному изобретению должен быть способным предотвращать возникновение болезни Альцгеймера или отодвигать ее на более поздний срок. Лекарство согласно данному изобретению должно быть нетоксичным и хорошо переноситься пациентами.
Неожиданно было обнаружено, что ладан (Olibanum), экстракт ладана, содержащееся в ладане вещество, его физиологически приемлемая соль, его производное и физиологическая соль этого производного, чистая босвеллиевая кислота, физиологически приемлемая соль, производное, соль производного очень важны для лечение болезни Альцгеймера.
В древнеиндийской медицине для лечения воспалений, а также ревматизма, применяется лекарство, содержащее препараты из растения Boswellia serrata. Ссылок на то, что эти лекарства применялись также для лечения болезни Альцгеймера, в литературе не обнаружено. Была исследована биологическая активность содержащихся в Boswellia serrata веществ и выяснена их структура. Так Pardhy & Bhattacharyya сообщают (Ind.J.Chem., 16В:176-178, 1978), что Boswellia serrata no существу содержит в своей составе следующие вещества:
β-босвеллиевую кислоту, ацетил-β-босвеллиевую кислоту, ацетил-11-кето-β-босвеллиевую кислоту, 11-кето-β-босвеллиевую кислоту.
Фармакологические исследования профилактической и/или терапевтической эффективности упомянутых босвеллиевых кислот относительно болезни Альцгеймера в литературе не описаны.
В качестве босвеллиевой кислоты преимущественно используют β-босвеллиевую кислоту, которую согласно литературным данным изолируют из Boswellia serrata или других известных растений содержащих босвеллиевую кислоту. β-босвеллиевая кислота может содержать в незначительных количествах α-босвеллиевую кислоту или γ-босвеллиевую кислоту. В качестве физиологически приемлемых солей босвеллиевой кислоты могут использоваться соли натрия, калия, аммония или кальция. В качестве производных босвеллиевой кислоты могут использоваться низшие алкилэфиры, которые получают в результате реакции этерификации карбоксильной группы С1-С6 - спиртами, преимущественно метиловый эфир, или сложный эфир, который получают в результате реакции этерификации гидроксильной группы физиологически приемлемой карбоновой кислотой. Предпочтительными производными являются ацетат β-босвеллиевой кислоты, формиат β-босвеллиевой кислоты, метиловый эфир β-босвеллиевой кислоты, ацетил-β-босвеллиевая кислота, ацетил-11-кето-β-босвеллиевая кислота и 11-кето-β-босвеллиевая кислота.
Согласно данному изобретению впредь возможно применение растительных лекарственных препаратов содержащих босвеллиевую кислоту. Согласно данному изобретению предпочтительно применение препаратов, которые будут получать из ладана или ладанной смолы.
Растения, которые содержат босвеллиевую кислоту, (синоним: босвеллиновую кислоту) являются ладанными растениями (рода Boswellia), в частности:
Boswellia (serrata, papyrifera, frereana, carteri, thurifera, glabra, bhaw-dajiana, oblongata, socotrana и другие представители этого рода).
Особенно предпочтительным растительным лекарственным препаратом, содержащим босвеллиевую кислоту, является препарат фирмы "Ayurmedica", Пекин, который продается под названием Phytopharmakon H 15, лиофилизованный экстракт Boswellia serrata. Это лекарство содержит в качестве активного вещества сухой экстракт Olibanum. Состав товарного продукта в виде таблеток или гранул указан ниже:
1 таблетка содержит 400 мг сухого экстракта Olibanum (4,2 - 5,9:1), способ экстрагирования: хлороформ/метанол
1 г гранула содержит 500 мг сухого экстракта Olibanum (4,2 - 5,9:1), способ экстрагирования: хлороформ/метанол.
Согласно данному изобретению могут применяться как естественные, так и синтетические соединения.
Далее, согласно данному изобретению возможно последующее применение препаратов совместно с другими химически чистым лекарственными веществами и/или другим растительным лекарствам.
Согласно данному изобретению лекарственные препараты вводятся по мере необходимости. Так как лекарственные препараты, содержащие босвеллиевые кислоты, их соли и производные, являются слаботоксичными, их дозировка не является критической и может легко варьироваться врачом в зависимости от тяжести заболевания, веса пациента и способа приема лекарства изменением частоты введения препарата и продолжительности лечения пациента.
Единовременная доза например может вводиться в течение дня от одного до четырех раз. Точная дозировка зависит от способа приема лекарства и состояния лечащегося. Естественно может потребоваться варьировать обычные дозы, в зависимости от возраста и веса пациента, а также от тяжести состояния больного.
Согласно данному изобретению применяемые лекарственные препараты могут быть приготовлены известным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей или растворителей. Лекарственные препараты могут готовиться для орального, парентерального, ректального, или интранасального введения или для введения одним из способов, предназначенных для ингаляции или инсуффляции. Приготовление лекарственных препаратов для орального приема является предпочтительным.
Фармацевтические лекарственные препараты для орального приема могут существовать, например, в виде таблеток или капсул, которые производятся известными способами с использованием фармацевтически приемлемых растворяющих средств, таких как разбавители (например слабожелированный кукурузный крахмал, поливинилпиролидон или оксипропилметилцеллюлоза), наполнители (например лактоза, сахароза, маннит, кукурузный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазочные средства (например стеариновая кислота, полиэтилен гликоль, стеарат магния, тальк или двуокись кремния); дезинтегрирующие средства (например картофельный крахмал, крахмалгликолат натрия или карбоксиметилцеллюлоза натрия); или смачивающие агенты (например лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты оболочкой известными способами.
Жидкие лекарственные препараты для орального приема могут существовать, например, в виде водных или масляных растворов, сиропов, эликсиров, эмульсий или суспензий, или они могут существовать в виде сухого продукта, который растворяют в воде или в другом подходящем носителе непосредственно перед применением. Подобные жидкие лекарственные препараты могут быть приготовлены известными способами с такими фармацевтически приемлемыми дополнительными веществами, как суспендирующие агенты (например сорбитный сироп, производные целлюлозы, сироп глюкоза/сахар, желатин, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры); эмульгирующие средства (например лецитин, гуммиарабик или сорбитанмоноолеат; не водянистые носители (например миндальное масло, маслянистые сложные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла); и консерванты (например метил- или пропил-р-оксибензоаты или сорбиновая кислота). Жидкие лекарственные препараты могут также содержать по мере необходимости известный буфер, вкусовые или ароматические добавки, красящие или подслащивающие вещества.
Для парентерального введения могут быть приготовлены лекарственные препараты для инъекций, предпочтительно для внутривенных, внутримышечных или подкожных инъекций. Лекарственные препараты для инъекций могут быть в виде однократной дозы, например в ампулах, или в емкости, содержащей многократную дозу с добавленным консервирующим веществом. Лекарственные препараты могут существовать в виде суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях и содержать такие вспомогательные вещества, как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства, и/или средства для регулирования тоничности раствора. Альтернативно активная составная часть может быть в виде порошка, который перед применением растворяют в предназначенном носителе, например стерильной апирогенной воде.
Соединения также могут быть приготовлены в виде ректальных лекарственных препаратов, таких как суппозитории, например, содержащие известную основу для суппозиториев, такую как какао-масло или другой глицерид.
Для введения в нос могут применяться соединения в виде жидких распылителей, капель или нюхательного порошка.
Для введения лекарственных препаратов ингаляцией целесообразно променять соединения, находящиеся в специальном приспособлении для распыления, или соединения в виде аэрозолей, находящихся в специальной упаковке под давлением, с применением подходящего газообразующего средства. В случае находящихся под давлением аэрозолей для введения назначается дозиметрическая единица, для чего предусмотрен вентиль, позволяющий распылять заранее известное количество препарата. Капсулы и патроны, например из желатина, которые применяются в приспособлениях для ингаляции или инсуффляции, могут быть приготовлены так, что они содержат порошковую смесь из соединения, согласующегося с данным изобретением, и основного порошка, например лактозы или крахмала, предназначенного для этих целей.
Нижеследующие примеры поясняют данное изобретение.
Пример 1
Н 15 Ayurmedica
Н 15 - таблетки 400 мг
экстракт Boswellia serrata 41,0 кг
стерилизованная лактоза 14,0 кг
стерилизованный аэрозил 2,0 кг
стерилизованный М.С.С.Р. 4,0 кг
стерилизованный крахмал 3,0 кг
стерилизованный стеарат магния 1,0 кг
стерилизованный тальк 2,0 кг
стерилизованный крахмалгликолат натрия 1,0 кг
Всего: 68,0 кг
Экстракт Boswellia serrata смешивают с остальными компонентами и прессуют в таблетки известном способом.
Пример 2
Таблетки для орального приема А. Прямое сжатие
1)
а) различные экстракты ладана (Olibanum)
б) растертое в порошок лекарство 0,5-1,0 г/таблетку или
в) Активное вещество:
босвеллиевая кислота 15-30 мг/таблетку
стеарат магния ВР 0,65 мг/таблетку
обезвоженная лактоза 80 мг/таблетку
Активное вещество смешивают с обезвоженной лактозой и стеаратом магния, и смесь просеивают. Образующуюся смесь прессуют в таблетки при помощи машины для изготовления таблеток.
2)
а) различные экстракты ладана (Olibanum)
б) растертые в порошок лекарства 0,5-1,0 г/таблетку или
в) активное вещество:
босвеллиевая кислота 15-30 мг/таблетку
стеарат магния ВР 0,7 мг/таблетку
микрокристаллическая целлюлоза NF 100 мг/таблетку
Активное вещество просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой и стеаратом магния. Образующуюся смесь прессуют в таблетки при помощи машины для изготовления таблеток.
Б. Влажное гранулирование
а) различные экстракты ладана (Olibanum)
б) растертое в порошок лекарство 0,5 1,0 г/таблетку или
в) активное вещество:
босвеллиевая кислота 15-30 мг/таблетку
лактоза ВР 150,0 мг/таблетку
крахмал ВР 30,0 мг/таблетку
слабожелированный кукурузный крахмал ВР 15,0 мг/таблетку
стеарат магния ВР 1,5 мг/таблетку
Активное вещество просеивают через подходящее сито и смешивают с лактозой, крахмалом и слабожелированный кукурузным крахмалом. Добавляют необходимые объемы очищенной воды и порошок гранулируют. После сушки гранулат просеивают и смешивают со стеаратом магния. Затем гранулат прессуют в таблетки при помощи специального штампа для формования отверстий определенного диаметра.
Могут быть приготовлены таблетки другого состава, в которых изменяют отношение активного вещества к лактозе или весу таблеток и используют соответствующие штампы для формования отверстий.
Пример 3
Капсулы
а) различные экстракты ладана (Olibanum)
б) растертое в порошок лекарство 0,5-1,0 г/таблетку или
в) активное вещество:
босвеллиевая кислота 15-30 мг/таблетку
свободнотекущий крахмал 150,00 мг/капсулу
стеарат магния ВР 1,00 мг/капсулу
Активное вещество просеивают и смешивают с другими компонентами. При помощи специального устройства смесью наполняют твердые желатиновые капсулы 2. Могут быть изготовлены другие капсулы, для чего изменяют насыпной вес и, в случае необходимости, соответственно изменяют величину капсулы.
Пример 4
Сироп
Свободный от сахарозы лекарственный препарат мг/5 мл дозу
а) различные экстракты ладана (Olibanum)
б) гранулированное лекарство или
в) активное вещество: босвеллиевая кислота 15-30
гидроксипропилметилцеллюлоза USP
(Тип вязкости - 4000) 22,5
буфер по мере необходимости
вкусовое вещество по мере необходимости
красящее вещество по мере необходимости
консерванты по мере необходимости
синтетическое подслащивающее вещество по мере необходимости
очищенная вода до 5,0 мл
Гидроксипропилметилцеллюлоэу диспергируют в горячей воде, охлаждают и затем смешивают с водянистой суспензией, которая содержит активное вещество и другие компоненты лекарственного препарата. Образующийся раствор доводят до необходимого объема и перемешивают.
Пример 5
Суспензия мг/5 мл дозу
а) Высушенный экстракт ладана (Olibanum)
б) растертое в порошок лекарство 0,5-1,0 или
в) активное вещество:
босвеллиевая кислота 15-30
моностеарат алюминия 75,00
синтетическое подслащивающее вещество по мере необходимости
вкусовое вещество по мере необходимости
красящее вещество по мере необходимости
фракционированное кокосовое масло до 5,00
Моностеарат алюминия диспергируют примерно в 90% фракционированного кокосового масла. Образующуюся суспензию нагревают при перемешивании до 115oС и затем охлаждают. Добавляют синтетическое подслащивающее вещество, вкусовые вещества и красящие вещества, и диспергируют активное вещество. Оставшимся фракционированным кокосовым маслом суспензию доводят до необходимого объема и перемешивают.
Пример 6
Таблетки под язык
а) экстракт ладана (Olibanum) 0,5-1,0 г/таблетку
б) активное вещество:
босвеллиевая кислота 15-30 мг/таблетку или
в) растертое в порошок лекарство
спрессованный сахар NF 50,5 мг/таблетку
стеарат магния ВР 0,5 мг/таблетку
Активное вещество просеивают через подходящее сито, смешивают с другими компонентами и прессуют при помощи специального штампа для формования отверстий. Могут быть приготовлены таблетки другого состава, для чего изменяют отношение активного вещества к носителю или весу таблеток.
Пример 7
Суппозитории для ректального введения
а) экстракты ладана (Olibanum)
b) активное вещество: босвеллиевая кислота 15-30 мг или
с) Witepsol H15 до 1,0 г
необходимого качества от фирмы "Adeps solidus Ph.Eur."
Суспензию активного вещества вводят в расплавленный Witepsol и наполняют однограммовые суппозиторные формы при помощи специального устройства.
Примере 8
Инъекция для внутривенного введения
а) экстракты из ладана (Olibanum) или
b) активное вещество: босвеллиевая кислота 15-30 мг/мл
хлористый натрий для внутривенной инфузии, ВР, 0,9% вес/объем до 1 мл
Конечный объем 2500 мл
Активное вещество растворяют в части хлористого натрия для внутривенной инфузии, раствор доводят до нужного объема при помощи хлористого натрия для внутривенной инфузии и основательно перемешивают. Раствором наполняют прозрачные 10 мл стеклянные ампулы (Тип 1) и запечатывают расплавлением стекла под азотом. Ампулы стерилизируют нагреванием в автоклавах при 120oС в течение не менее 20 минут.
Пример 9
Патроны для ингаляции
а) Экстракты ладана (Olibanum) или
b) Активное вещество (микронизированное): 15-30 мг/патрон
босвеллиевая кислота
лактоза ВР 25,00
Активное вещество микронизируют в струйной мельнице до получения размера частиц, попадающих в определенный диапазон, и затем смешивают с лактозой. Смесью порошка наполняют твердые желатиновые капсулы Номер 3.
Пример 10
Аэрозоль для носа
а) экстракты ладана (Olibanum) или
b) активное вещество: босвеллиевая кислота 1,5-3,0%/объем
консервант по мере необходимости
хлористый натрий ВР по мере необходимости
очищенная вода ВР до 100
Вес дозы для однократного впрыскивания 100 мг (эквивалент 7 мг активного вещества).
Активное вещество, консервант и хлористый натрий растворяют в части воды. Раствор разбавляют водой до необходимых объемов и основательно перемешивают.
Примеры клинических наблюдений
Для терапии назначают упомянутый Phytopharmakon H 15 предпочтительно в виде таблеток. При максимальной дозе 2 таблетки 3 раза в день при более длительном сроке лечения пациента как правило назначают, смотря по обстоятельствам, по 1 таблетке после приема пищи 3 раза в день.
После периода от трех до шести недель у пациентов отмечается отчетливое улучшение общей клинической картины.
Для длительного предупреждения болезни с профилактическими целями назначают по 1 таблетке после приема пищи от двух до трех раз в день в течение нескольких месяцев.
Эффективность терапии иллюстрируется следующими примерами клинических наблюдений.
Пример клинического наблюдения 1
Восьмидесятитрехлетняя пациентка, у которой в течение двух лет наблюдаются симптомы болезни Альцгеймера (снижение памяти, проблемы с нахождением слов, ослабление познавательной функции, агрессия), принимает на протяжении месяца по 1 таблетке препарата Phytophannakon H15 3 раза в день. После четырех недель с начала терапии начинается заметное просветление и отчетливое уменьшение "замешательства" пациентки. Последовавшая в течение нескольких месяцев продолжительная терапия (по 1 таблетке H15 2 раза за день) приводит к отчетливому и постоянному улучшению общеклинической картины на основании данных осмотра, что также подтверждается окружающими членами семьи пациентки.
Пример клинического наблюдения 2
Пациент в возрасте восьмидесяти одного года, страдающий болезнью Альцгеймера, лечится в течение трех недель, принимая по 2 таблетки H15 3 раза в день. Затем дозировка уменьшается вдвое (3 раза по 1 таблетке H15 ежедневно). Начиная с четвертой недели после начала терапии отчетливо уменьшаются трудности в поиске слов, дезориентация и дефицит познавательной способности. После уменьшении дозировки до 1 таблетки 3 раза в день первоначально кажется, что в изменении состояния пациента на протяжении примерно четырех недель наступает определенная остановка, однако затем наблюдается дальнейшее уменьшение всех симптомов.
Пример клинического наблюдения 3
Семидесятидевятилетний пациент, страдающий болезнью Альцгеймера с переменчивыми симптомами (прежде всего нарушение ориентации, неосознавание реальности, сильные колебания настроения, сопровождающиеся агрессией), принимает по 1 таблетке H15 3 раза в день.
Нарушения в ориентации отчетливо ослабевают после трех недель терапии и пациент снова все более регулярно признает окружающих его родственников. Настроение все более стабилизируется, агрессивное начало ослабевает, и речь становится упорядоченной.
Пример клинического наблюдения 4
Шестидесятитрехлетняя пациентка, которая страдает болезнью Альцгеймера уже в прогрессивной стадии (диагноз ставился четырьмя годами раньше; пациентка больше не признает своих детей и полностью дезориентирована и декомпенсирована относительно таких важнейших человеческих функций контроля и правил поведения, как дефекация и питание), получает 3 раза в день по 1 таблетке Н15. После трех недель отмечается первое заметное улучшение общего состояния, которое, хотя медленно, но непрерывно прогрессирует.
Пример клинического наблюдения 5
Пятидесятидевятилетняя пациентка, которая страдает в течение пяти лет болезнью Альцгеймера и у которой наблюдаются соответствующие симптомы, дезориентирована, больше не узнает окружающих и родственников и стала поэтому нуждаться в постоянном уходе. Лечение 2 таблетками Н15 3 раза в день после четырех недель приводит к улучшению ее состояния.
Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии и психиатрии. Применение ладана, экстрактов ладана, содержащихся в ладане веществ, их физиологически приемлемых солей, производных и физиологически приемлемых солей этих производных, чистой босвеллиевой кислоты, физиологически приемлемой соли, производного, соли производного в качестве средства для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, а также в качестве активного вещества для изготовления этого средства. Применение ладана и его производных позволяет повысить эффективность лечения. 2 с. и 7 з.п. ф-лы.
| АРАЛКИЛАМИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ | 1992 |
|
RU2021256C1 |
| СПОСОБ СТИМУЛЯЦИИ УМСТВЕННОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ И СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ СТАРЧЕСКОГО СЛАБОУМИЯ | 1989 |
|
RU2024261C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-ДИГИДРОПИРАНО[2,3-B]ПИРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНОМЕТИЛ-2,3-ДИГИДРОПИРАНО(2,3-B)ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИСХОДНОГО ВЕЩЕСТВА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3-ДИГИДРОПИРАНО[2,3-B]ПИРИДИНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 1992 |
|
RU2044737C1 |
| ЕР 0659762 A1, 23.12.1994. | |||
