Способ определения длительности тромбопрофилактики низкомолекулярным гепарином после абдоминального родоразрешения у носителей мутации Лейден, генотип F5 G1691A Российский патент 2021 года по МПК A61K31/727 A61P7/02 

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству, и может быть использовано для определения длительности применения низкомолекулярного гепарина (НМГ) после абдоминального родоразрешения для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у носительниц мутации Лейден, генотип F5 G1691A, по определению резистентности фактора Va к активированному протеину С (APC-R).

ВТЭ остается ведущей причиной прямой материнской смертности в развитых странах, с тенденцией роста за последние два десятилетия. Абсолютный риск ВТЭ оценивается в 0,6-2,2 на 1000 родов. По сравнению с небеременными женщинами соответствующего возраста риск ВТЭ увеличивается в 5-10 раз после родоразрешения через естественные родовые пути и 15-35 раз после абдоминального родоразрешения. Частота тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в течение первых 6 недель после абдоминального родоразрешения в 15 раз выше по сравнению с частотой во время беременности и остается значительно увеличенной до 180 дней послеродового периода. Летальность при ТЭЛА колеблется от 2,2 до 6,6% [Tsikouras Ρ, von Tempelhoff GF, Rath W. Epidemiology, Risk Factors and Risk Stratification of Venous Thromboembolism in Pregnancy and the Puerperium. Ζ Geburtshilfe Neonatol. 2017 Aug; 221(4):161-174. German, doi: 10.1055/s-0043-107618. Epub 2017 Aug 11. PMID: 28800668.].

Осведомленность о частоте и сроках возникновения послеродовых ВТЭ определяет необходимость проведения тромбопрофилактики, в качестве которой, в настоящее время, в основном используются НМГ. Согласно гайдлайнам международных научных сообществ, стратификация пациенток в группу риска развития ВТЭ после абдоминального родоразрешения проводится согласно индивидуальной суммарной оценки факторов тромботического риска, с последующей интерпретацией степени риска и, соответственно, рекомендациями о длительности применения НМГ в послеродовом периоде - от 10 до 42 дней.

Пациентки, бессимптомные носительницы мутации Лейден, генотип F5 G1691A, как правило, относятся к группе среднего (промежуточного) риска развития ВТЭ, что предполагает проведение тромбопрофилактики с использованием НМГ 10 дней послеродового периода. Риск развития ВТЭ в данной когорте оценивается по анамнестическим шкалам риска, однако прогностическая эффективность для индивидуального риска пациентки может быть, как низкой, так и переоцененной.

В последние годы, появился ряд работ, свидетельствующих о завышение и/или недооценке степени риска развития ВТЭ согласно выше описанной стратификации [Jacobsen AF, Skjeldestad FE, Sandset PM. Incidence and risk patterns of venous thromboembolism in pregnancy and puerperium - a register-based case-control study. Am J Obstet Gynecol 2008; 198:233.e1-7.; Kotaska A. Postpartum venous thromboembolism prophylaxis may cause more harm than benefit: a critical analysis of international guidelines through an evidence-based lens. BJOG 2018; 125:1109-1116.], а также представлены исследования, демонстрирующие значительное увеличение риска послеродового кровотечения в 0,1-1,3% случаев [Bauersachs RM et al. Risk stratification and heparinprophylaxis to prevent venous thromboembolism in pregnant women. Thromb Haemost 2007; 98:1237-45.; Rodger M. Pregnancy and venous thromboembolism: 'TIPPS' for risk stratification. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2014; 2014:387-92.] при необоснованном назначении НМГ.

Предполагается, что исследование показателей, отражающих лабораторную фенотипическую проявленность тромбофилического генотипа F5 G1691A будут способствовать решению данной проблемы.

В настоящее время нет точных и объективных лабораторных критериев для определения длительности тромбопрофилактики НМГ после абдоминального родоразрешения у носителей мутации Лейден, генотип F5L G1691A, обеспечивающей эффективность и безопасность профилактических мероприятий.

Известен способ оценки эффективности тестов для отражения коагуляционного состояния пациенток, получавших НМГ в раннем послеродовом периоде [Koltsova ЕМ, Balandina AN, Grischuk ΚΙ et al. The laboratory control of anticoagulant thromboprophylaxis during the early postpartum period after cesarean delivery. J Perinat Med. 2018 Apr 25; 46(3):251-260. doi: 10.1515/jpm-2016-0333. PMID: 28599392.], включающий проведение стандартных коагуляционных тестов (фибриноген, АЧТВ, протромбин, D-димер), анти-Ха-анализа, ротационной тромбоэластометрии и тромбодинамики-4D. Анализ коагуляции выявил гиперкоагуляцию после родов. В группе женщин, получавших НМГ в послеродовом периоде, в большем проценте показателей свертываемости крови определялся в пределах нормы. Авторы предлагают использовать метод тромбодинамики-4D в мониторинге коагуляции у пациентов с высоким риском ВТЭ, для определения длительности тромбопрофилактики гепарином.

Недостатком известного способа является его трудоемкость, т.к. требуется специальное импортное дорогостоящее оборудование и реактивы, а также не возможность осуществлять персонификацию профилактических подходов у пациенток, носительниц мутации Лейден, генотип F5 G1691A.

Автор предлагает простой, доступный способ определения длительности применения НМГ после абдоминального родоразрешения для профилактики ВТЭ у носительниц мутации Лейден, генотип F5 G1691A, по определению APC-R, обеспечивающей эффективность и безопасность тромбопрофилактики.

Технический результат достигается продлением применения тромбопрофилактики надропарином кальция в профилактической дозе после определении показателя APC-R≤0,49 по нормализованному отношению (НО) на 10 день после абдоминального родоразрешения. При показателе АРС-R≤0,49 по НО профилактические дозы надропарина кальция пациентки получают 42 дня послеродового периода (Фиг. 1).

Профилактические дозы надропарина кальция рассчитываются по массе тела пациентки:

- до 130 кг по 0,3 мл (2850 ME анти-Ха) 1 раз в сутки

- более 130 кг по 0,6 мл (5700 ME анти-Ха) 1 раз в сутки

Заявляемый способ иллюстрирован фигурой 2 в виде таблицы, на которой даны показатели эффективности профилактики ВТЭ после абдоминального родоразрешения у носительниц мутации Лейден, генотип F5 G1691A, при показателе APC-R≤0,49 по НО на 10 сутки послеродового периода.

Способ осуществляют следующим образом.

Для подтверждения эффективности заявляемого способа создана группа исследования, в которую была включена 171 женщина с мутацией Лейден, генотип F5 G1691A, в первые сутки после абдоминального родоразрешения. Все пациентки группы исследования получали профилактику надропарином кальция в профилактических дозах, определяемых по массе тела пациентки 10 дней послеродового периода согласно клиническим рекомендациям. На 10 день послеродового периода всем пациенткам группы исследования выполнено определение показателя APC-R по НО. У 17 пациенток показатель APC-R по НО определен в диапазоне>0,5 и они выбыли из дальнейшего исследования, так как не нуждались в дальнейшем применении надропарина кальция. Пациентки (n=154) с показателем APC-R≤0,49 по НО на 10 день использования надропарина кальция в профилактических дозах были рандомизированы в 2 группы: основную и группу сравнения.

Основную группу составили 99 женщин с мутацией Лейден, генотип F5 G1691A, на 10 сутки после абдоминального родоразрешения, с показателем APC-R≤0,49 по НО. Пациенткам была продлена тромбопрофилактика надропарином кальция в профилактических дозах, определяемых по массе тела пациентки до 42 дня послеродового периода. На 42 день антикоагулянтной терапии проводилось исследование показателя APC-R, который составил >0,5 по НО, что не требовало продолжения применения НМГ (Фиг. 1).

Назначение надропарина кальция одобрено к применению у беременных и внесено в клинический протокол "Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии" (Письмо МЗ РФ от 27.05.2014 №15-4/10/2-3792) на основании рекомендаций American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG, 2011), Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG, 2009).

Группу сравнения составили 55 пациенток с мутацией Лейден, генотип F5 G1691A, на 10 сутки после абдоминального родоразрешения, с показателем APC-R≤0,49 по НО, не получавших профилактику надропарином кальция.

Эффективность назначения надропарина кальция с целью ВТЭ оценивалась по числу случаев ВТЭ, зарегистрированных в основной группе по отношению к группе сравнения. Статистическая обработка полученных результатов показала отсутствие эпизодов ВТЭ в основной группе (Фиг. 2).

В группе сравнения зарегистрировано 7 случаев ВТЭ: 4 наблюдения (16, 18, 21 и 37 сутки послеродового периода) - тромбоз глубоких вен бедра, один из которых осложнился развитием ТЭЛА; 3 случая - тромбоз глубоких вен голени (19, 21 и 27 сутки).

Клинический пример.

Пациентка З.Р.С., возраст 31 год, повторнородящая. Первые роды в 26 лет в сроке гестации 38 недель абдоминальным путем по причине угрожающей внутриутробной гипоксии плода (мальчик, вес при рождении 2780, рост 50 см). Течение анализируемой беременности со второго триместра сопровождалось рецидивирующим нарушением кровообращения в маточных артериях по данным доплерометрического исследования, что и послужило поводом для проведения генетического тестирования на тромбофилии.

Определено носительство мутации Лейден, генотип F5 G1691A, с лабораторным фенотипом APC-R=0,5 по НО. Согласно шкал стратификации риска развития ВТЭ пациентка не нуждалась в антенатальном назначение НМГ. В сроке гестации 39 недель родоразрешена абдоминальным путем, учитывая наличие рубца на матке после предыдущего родоразрешения. Родилась девочка: вес 2710, рост 49 см. В первые сутки произведена переоценка риска развития ВТЭ, риск определен как средний (промежуточный). Первые 10 дней послеродового периода с целью профилактики ВТЭ применялся надропарин кальция по 0,3 мл (2850 ME анти-Ха) 1 раз в сутки и далее отменен. На 10 сутки послеродового периода проведено исследование APC-R, НО которой составил 0,47. На 16 сутки послеродового периода (6 сутки отмены НМГ) пациентка поступила в отделение сосудистой хирургии с клиническими признаками острого тромбоза глубоких вен бедра. При ультразвуковом ангиосканировании вен нижних конечностей определена локализация - илеофеморальный сегмент. Начата антикоагулянтная терапия. До начала терапии показатель APC-R по НО составил 0,45 (определен повторно при остром тромбозе). На 2 сутки проводимого лечения состояние пациентки ухудшилось, появились одышка, боли за грудиной, тахикардия. Проведены дополнительные методы обследования, диагностирована субмассивная тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Продолжено стационарное лечение в течение 21-го дня. Пациентка выписана в удовлетворительном состояние с рекомендациями длительной терапии пероральными антикоагулянтами.

Таким образом, заявляемый способ определения длительности тромбопрофилактики НМГ после абдоминального родоразрешения у носителей мутации Лейден, генотип F5 G1691A при показателе APC-R≤0,49 по НО, определяемого на 10 сутки послеродового периода, путем продления тромбопрофилактики надропарином кальция в профилактических дозах до 42 дней высокоэффективен, прост в применении и позволяет избежать развития ВТЭ: RR: 0,0373; 95%CI: 0,0021-0,6416; р=0,0235. Для оценки эффективности медицинского вмешательства лекарственным препаратами используется показатель NNT (number needed to treat), который показывает среднее число пациентов, которых необходимо лечить, чтобы достичь определенного благоприятного исхода или предотвратить один неблагоприятный исход, в сравнении с контрольной группой. При использование заявленного метода необходимо пролечить 8 пациентов (NNT=7,7; 95%CI: 5,05-16,76; р=0,0223), чтобы избежать 1 случай развития ВТЭ после абдоминального родоразрешения.

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству, и может быть использовано для определения длительности применения низкомолекулярного гепарина (НМГ) после абдоминального родоразрешения для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у носительниц мутации Лейден, генотип F5 G1691A. Для этого определяют степень резистентности фактора Va к активированному протеину С (APC-R) по нормализованному отношению (НО) на 10 день после абдоминального родоразрешения. В том случае, если показатель АРС-R≤0,49, профилактические дозы надропарина кальция вводят в течение 42 дней послеродового периода. Способ обеспечивает эффективную профилактику тромбоэмболических осложнений за счет индивидуальной оценки состояния системы гемостаза у данной группы пациенток. 2 ил., 1 пр.

Способ определения длительности тромбопрофилактики низкомолекулярным гепарином после абдоминального родоразрешения у носителей мутации Лейден, генотип F5 G1691 А, заключающийся в том, что сразу после абдоминального родоразрешения применяется надропарин кальция в профилактических дозах, при этом доза надропарина кальция рассчитывается по массе тела пациентки: до 130 кг по 0,3 мл - 2850 ME анти-Ха 1 раз в сутки; более 130 кг по 0,6 мл -5700 ME анти-Ха 1 раз в сутки, далее на 10-й день определяют показатель резистентности фактора Vа к активированному протеину С (APC-R) и при показателе APC-R≤0,49 по нормализованному отношению пролонгируют профилактические дозы надропарина кальция в течение 42 дней послеродового периода.