Способ прогнозирования развития тромбоэмболии легочной артерии при проведении профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с новой коронавирусной инфекцией Российский патент 2023 года по МПК G01N33/68 A61B5/107 G01N33/573 

Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии, и может быть использовано для проведения профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в любом медицинском учреждении, где у больного верифицирована новая коронавирусная инфекция (НКИ).

Мировая пандемия НКИ представляет большую медицинскую проблему последних лет. Развитие «цитокинового шторма», эндотелиальной дисфункции и коагулопатии, приводит к фатальному осложнению - тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), которая ассоциируются с неблагоприятным прогнозом заболевания и высокой летальностью [1].

Развитие тромбоза у пациентов с COVID-19 связано с тем, что после заражения вирусом организм реагирует экстремальным иммунным ответом, приводящим к выделению медиаторов воспаления, которые вызывают пневмонию. Эти вещества вызывают тромбоз и закупорку кровеносных сосудов.

Одним из способов прогнозирования ТЭЛА у пациентов с НКИ является проведение ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС) вен нижних конечностей и лабораторная оценка маркеров нарушения системы гемостаза: уровень Д-димера, антитромбина III, продуктов деградации фибрина [2]. Другим способом является определение специфических маркеров воспаления цитокинов и хемокинов. Одним из таких представителей является - моноцитарный хемотаксический фактор-1 (monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1). Повышенные уровни MCP-1 были обнаружены в крови пациентов с венозным тромбозом [3]. Поскольку интерлейкины (ИЛ1, ИЛ6) регулярно тестируются в качестве индикаторов воспаления у пациентов с COVID-19, исследование уровня MCP-1 в сыворотке крови является актуальным у пациентов с НКИ.

Можно также оценить риск развития данного осложнения с учетом клинико-анамнестических данных. Основными факторами риска развития ТЭЛА до пандемии являлись тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВНК), ожирение, прием гормональных препаратов, большие хирургические вмешательства [4]. Данные факторы риска нашли свое применение в валидизированных шкалах оценки риска развития ВТЭО таких как Wells, Padua, IMPROVEDD [5]. Указанные шкалы также могут быть интерпретированы на пациентов с новой коронавирусной инфекцией для оценки риска развития ТЭЛА. Однако, отличие современной пандемии в том, что все больные получают гормональную терапию, находятся на длительном постельном режиме на инсуфляции кислорода, а проведенные исследования аутопсийного материала у умерших показал, что в 58% случаев ТЭЛА была обнаружена изолированно в легочных артериях, без верификации ТГВНК при жизни [6].

Одним из основных компонентов лечения НКИ является антикоагулянтная терапия (АКТ), которая зарекомендовала себя при лечении и профилактики ВТЭО [7]. В клинической практике существуют различные варианты антикоагулянтов: низкомолекулярные гепарины (НМГ), нефракционированный гепарин (НФГ) и прямые оральные антикоагулянты (ПОАК). И как показывает практика, несмотря на проводимую профилактику антикоагулянтами у пациентов с НКИ, общая частота развития ВТЭО составляет 21% случаев, ТГВ - 20% случаев, ТЭЛА - 13% случаев [8]. Выбор антикоагулянта является персонифицированным для каждого пациента с учетом сопутствующей патологии, веса пациента, факторов риска тромботических осложнений и должен также учитываться для оценки риска ТЭЛА у пациентов с НКИ.

Техническим результатом настоящего изобретения является разработка эффективного способа прогнозирования развития ТЭЛА на основании определения специфического провоспалительного и протромботического маркера МСР-1, факторов риска и вариантов АКТ при проведении профилактики ВТЭО у пациентов с НКИ.

Осуществление изобретения

В исследование были включены 370 пациентов с НКИ. Критерии включения: мужчины и женщины старше 18 лет, у которых имел место положительный мазок на НКИ и наличие вирусной пневмонии по данным рентгеновской компьютерной томографии органов грудной клетки. Критерии исключения из исследования: возраст менее 18 лет, беременность или кормление грудью у женщин, крайне тяжелые, агонирующие пациенты при поступлении. Терапия проводилось согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции» [2]. Забор венозной крови выполнялся при поступлении пациента в стационар, после подтверждения НКИ. Количество MCP-1 определялось с помощью набора для определения Моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (MCP-1) методом иммуноферментного анализа (ИФА) «Cloud-Clone Corporation» (Китай) в соответствии с инструкциями производителя. Всем больным с первого дня проводилась профилактика венозных тромбоэмболических осложнений (НФГ, НМГ или ПОАК). При помощи УЗДС вен нижних конечностей, все пациенты обследовались на наличие ТГВ. Степень ожирения рассчитывалась по индексу массы тела (масса тела в килограммах / рост² (в квадрате) в метрах.)

Статистический анализ данных проводился с использованием пакета статистических программ IBM SPSS Statistics 26. Для построения прогностических моделей применялся ROC-анализ и метод логистической регрессии. Принятый уровень статистической значимости – р<0,05.

Все пациенты были разделены на две группы: пациенты у которых развилась ТЭЛА в течение 17 дней и пациенты без данного осложнения.

Было показано, что значение исходного уровня МСР-1 больше 90 пг/л повышает шансы развития ТЭЛА в 10.742 (1.135-101.647) раз (р=0.038). Наличие ТГВ у пациента повышает шансы развития ТЭЛА в 15.757 (2.614-94.984) раз (р=0.003). Применение НФГ вместо НМГ или ПОАК повышает шансы развития ТЭЛА в 9.741 (1.088-87.213) раз (р=0.042). Наличие и каждое повышение степени ожирения повышает шансы развития ТЭЛА в 1.948 (1.001-3.791) раз (р=0.0495).

Последующий статистический анализ производился с использованием программы IBM SPSS Statistics 26. Для оценки возможности прогнозирования исходов был проведен метод бинарной логистической регрессии.

R-квадрат Найджелкерка – 0.386 (R²=0.386)

Значимость модели – <0.001 (p<0.001)

Уравнение регрессии:

Z = -7.481 + 0.008 * X₁ + 2.757 * X₂ + 2.276 * Х₃ + 0.667 * Х₄, где

Х₁ – исходные значение МСР-1 в пг/мл;

Х₂ – бинарная переменная, отражающая факт наличия ТГВ у пациента (1 – да, 0 – нет);

Х₃ – бинарная переменная, отражающая факт применения НФГ у пациента (1 – да, 0 – нет);

Х₄ – категориальная переменная, отражающая наличие и степень ожирения у пациента (0 – нет ожирения, 1 – 1 степень, 2 – 2 степень, 3 – 3 степень).

Расчёт вероятности исхода (ТЭЛА):

Р = 1 / (1 + е^-Z), где Р – вероятность прогнозирования развития ТЭЛА, е – основание натурального логарифма (число Эйлера).

Проверка прогностической модели методом ROC-анализа

Площадь под ROC-кривой (Фиг.1) составила 0.895±0.06 с 95% ДИ: 0.777-1. Значимость модели – <0.001. Выявляется оптимальное значения порога классификации в точке cut-off, определенные с помощью индекса Юдена, улучшающее прогностическую модель. При пороге классификации 0.07388 чувствительность 75%, специфичность – 95%.

Клиническое наблюдение №1

Пациентка А., 66 лет. Уровень МСР-1 у пациентки при поступлении составил 251.1 нг/мл, находилась на терапии НФГ, имела ожирение 2 степени. При проведении ультразвукового исследования вен нижних конечностей выявлен тромбоз вен нижних конечностей.

Подставляем значения в уравнение регрессии:

Z = -7.481 + 0.008 * 251.1 + 2.757 * 1 + 2.276 * 1 + 0.667 * 2 = 0.8948

Вероятность диагностики нарушения проходимости вен:

Р = 1 / (1 + е^-0.8948) = 0.70988

Значение 0.70988 выше порога классификации 0.07388, прогнозировалось развитие ТЭЛА. В дальнейшем на 8 сутки у пациента была диагностирована ТЭЛА.

Клиническое наблюдение №2

Пациентка С., 48 лет. Уровень МСР-1 у пациентки при поступлении составил 106,9 нг/мл, находилась на терапии НФГ, имела ожирение 3 степени. При проведении ультразвукового исследования вен нижних конечностей выявлен тромбоз вен нижних конечностей.

Подставляем значения в уравнение регрессии:

Z = -7.481 + 0.008 * 106,9+ 2.757 * 1 + 2.276 * 1 + 0.667 * 3 = 0,4082

Вероятность диагностики нарушения проходимости вен:

Р = 1 / (1 + 2,718 ^-0,4082) = 0,60065

Значение 0,60065 выше порога классификации 0.07388, прогнозировалось развитие ТЭЛА. В дальнейшем на 12 сутки у пациентки была диагностирована ТЭЛА.

Клиническое наблюдение №3

Пациент Ф., 61 года. Уровень МСР-1 у пациента при поступлении составил 65 нг/мл, находился на терапии НМГ, не имел ожирения. При проведении ультразвукового исследования вен нижних конечностей тромбоз вен нижних конечностей не выявлен.

Подставляем значения в уравнение регрессии:

Z = -7.481 + 0.008 * 65 + 2.757 * 0 + 2.276 * 0 + 0.667 * 0 = -6,961

Вероятность диагностики нарушения проходимости вен:

Р = 1 / (1 + е ^6,961) = 0,00095

Значение 0,00095 ниже порога классификации 0.07388, не прогнозировалось развитие ТЭЛА. В дальнейшем у пациента не была диагностирована ТЭЛА.

Клиническое наблюдение №4

Пациентка К., 70 лет. Уровень МСР-1 у пациентки при поступлении составил 459,7 нг/мл, находилась на терапии НФГ, имела ожирение 3 степени. При проведении ультразвукового исследования вен нижних конечностей выявлен тромбоз вен нижних конечностей.

Подставляем значения в уравнение регрессии:

Z = -7.481 + 0.008 * 459,7 + 2.757 * 1 + 2.276 * 1 + 0.667 * 3 = 3,2306

Вероятность диагностики нарушения проходимости вен:

Р = 1 / (1 + е^-3,2306) = 0,96196

Значение 0,96196 выше порога классификации 0.07388, прогнозировалось развитие ТЭЛА. В дальнейшем на 17 сутки у пациента была диагностирована ТЭЛА.

Учитывая результаты, полученные в этом исследовании, существует прогностическая значимость количественного определения уровня МСР-1, оценки проходимости венозного русла по данным УЗДС на предмет скрининга ТГВ, определение степени ожирения и выбора АКТ для лечения пациентов с НКИ.

Источники информации, принятые во внимание

1. Wiersinga WJ, Rhodes A, Cheng AC, Peacock SJ, Prescott HC. Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) A Review. JAMA. 2020;324(8):782-793.

2. Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 16 (18.08.2022). https://static-3.rosminzdrav.ru

3. Mir Seyed Nazari P, Marosi C, Moik F, Riedl J, Özer Ö, Berghoff AS, Preusser M, Hainfellner JA, Pabinger I, Zlabinger GJ, Ay C. Low systemic levels of chemokine C-C motif ligand 3 (CCL3) are associated with a high risk of venous thromboembolism in patients with glioma. Cancers (Basel). 2019;11(12):2020. https ://doi.org/10.3390/cance rs111 22020 .

4. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Филимонов В.Б., Мжаванадзе Н.Д., Агапов А.Б., Головченко А.С. Венозные тромбоэмболические осложнения у пациентов с COVID-19 во время первой и второй волн пандемии: данные реальной клинической практики. Флебология. 2022;16(2):122–129. https://doi.org/10.17116/flebo202216021122

5. Gibson CM, Spyropoulos AC, Cohen AT, et al. The IMPROVEDD VTE Risk Score: Incorporation of D-Dimer into the IMPROVE Score to Improve Venous Thromboembolism Risk Stratification. TH Open. 2017;1:e56-e65. doi:10.1055/s-0037-1603929.

6. Wichmann D, Sperhake JP, Lütgehetmann M, Steurer S, Edler C, Heinemann A. et al. Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19: A Prospective Cohort Study Ann Intern Med. 2020 Aug 18;173(4):268-277.

7. Верткин А.Л., Авдеев С.Н., Ройтман Е.В., Сучков И.А., Кузнецова И.В., Замятин М.Н., Стойко Ю.М., Журавлева М.В., Зайратьянц О.В. Вопросы лечения COVID-19 с позиции коррекции эндотелиопатии и профилактики тромботических осложнений. Согласованная позиция экспертов. Профилактическая медицина. 2021;24(4):45–51. https://doi.org/10.17116/profmed20212404145

8. Malas M.B., Naazie I.N., Elsayed N., Mathlouthi A., Marmor R., Clary B. Thromboembolism Risk of COVID-19 Is High and Associated with a Higher Risk of Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis. EClinicalMedicine. 2020;29:100639. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100639

Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии, и может быть использовано для прогнозирования развития тромбоэмболии легочной артерии при проведении профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Осуществляют обследование на наличие тромбоза глубоких вен (ТГВ), определение степени ожирения. Проводят определение уровня МСР-1 в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа, учет проводимой антикоагулянтной терапии - применения нефракционированного гепарина (НФГ). Затем вероятность развития тромбоэмболии легочной артерии рассчитывают по формуле:

Р=1/(1+е-^Z), где Р – вероятность прогнозирования развития тромбоэмболии легочной артерии, е – основание натурального логарифма - число Эйлера, а

Z=-7.481+0.008*X1+2.757*X2+2.276*Х3+0.667*Х4, где Х₁ – исходные значение МСР-1 в пг/мл; Х₂ – бинарная переменная, отражающая факт наличия ТГВ у пациента: 1 – да, 0 – нет; Х₃ – бинарная переменная, отражающая факт применения НФГ у пациента: 1 – да, 0 – нет; Х₄ – категориальная переменная, отражающая наличие и степень ожирения у пациента: 0 – нет ожирения, 1 – 1 степень, 2 – 2 степень, 3 – 3 степень. При Р более 0.07388 прогнозируют развитие тромбоэмболии легочной артерии при проведении профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Способ обеспечивает возможность эффективного прогнозирования развития тромбоэмболии легочной артерии за счет определения специфического провоспалительного и протромботического маркера МСР-1, факторов риска и вариантов антикоагулянтной терапии при проведении профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с новой коронавирусной инфекцией. 1 ил., 4 пр.

Способ прогнозирования развития тромбоэмболии легочной артерии при проведении профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, включающий обследование на наличие тромбоза глубоких вен (ТГВ), определение степени ожирения, отличающийся тем, что проводят определение уровня МСР-1 в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа, учет проводимой антикоагулянтной терапии - применения нефракционированного гепарина (НФГ), затем вероятность развития тромбоэмболии легочной артерии рассчитывают по формуле:

Р=1/(1+е-^Z), где Р – вероятность прогнозирования развития тромбоэмболии легочной артерии, е – основание натурального логарифма - число Эйлера, а

Z=-7.481+0.008*X1+2.757*X2+2.276*Х3+0.667*Х4, где

Х₁ – исходные значение МСР-1 в пг/мл;

Х₂ – бинарная переменная, отражающая факт наличия ТГВ у пациента: 1 – да, 0 – нет;

Х₃ – бинарная переменная, отражающая факт применения НФГ у пациента: 1 – да, 0 – нет;

Х₄ – категориальная переменная, отражающая наличие и степень ожирения у пациента: 0 – нет ожирения, 1 – 1 степень, 2 – 2 степень, 3 – 3 степень;

и при Р более 0.07388 прогнозируют развитие тромбоэмболии легочной артерии при проведении профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с новой коронавирусной инфекцией.