ЛИОФИЛИЗИРОВАННЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ВАГИНАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ Российский патент 2021 года по МПК A61K9/19 A61K47/26 A61K47/36 A61K47/42 

Описание патента на изобретение RU2753864C2

Ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявки США № 62/407709, поданной 13 октября 2016 года, полное содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Область, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтической дозированной форме, подходящей для вагинальной доставки, и к способу для вагинальной доставки различных активных ингредиентов. Более конкретно, настоящее изобретение направлено на лиофилизированную фармацевтическую дозированную форму для вагинальной доставки и способы получения и применения лиофилизированной фармацевтической дозированной формы.

Предпосылки создания изобретения

Фармацевтические композиции были разработаны для вагинальной доставки терапевтических средств для профилактики, лечения и облегчения инфекции или заболевания. В частности, такие композиции для вагинальной доставки являются подходящими для:

-локальной/местной доставки терапевтических средств,

-системной доставки лекарственных препаратов в частности, чувствительных к пресистемному метаболизму,

-системной доставки макромолекул, таких как белки и пептиды, и

-мукозальной доставки вакцин.

Вагинальная доставка является относительно неинвазивной и обходит печеночный клиренс первого прохождения для улучшения биодоступности молекул, восприимчивых к пресистемному метаболизму, а также может снизить частоту и тяжесть желудочно-кишечных побочных эффектов. Также влагалище имеет большую площадь проникновения с сильной васкуляризацией, что делает его более желательным и эффективным местом для поглощения многих активных фармацевтических ингредиентов.

Вагинальная доставка белков и пептидов имеет то преимущество, что избегает суровых условий желудочно-кишечного тракта, которые разлагают эти молекулы, что приводит к плохой биодоступности.

Аналогичным образом, новые лиофилизированные дозированные лекарственные формы по настоящему изобретению, обладающие как мукоадгезивными свойствами, так и быстрой диспергируемостью, идеально подходят для вагинальной доставки вакцин для лечения инфекций, таких как ВПЧ, ВИЧ, хламидии, N.gonorrhea и гепатит B.

Композиция для вагинальной доставки должна предоставлять лекарственную форму, которая может высвобождать активный фармацевтический ингредиент (API) в вагинальной полости. Композиция также должна быть подходящей для обращения с ней и вставки без разрушения. Предпочтительно, композиция также растворяется или распадается in vivo в приемлемых временных пределах в вагинальной полости без образования избыточного выделения. Кроме того, лекарственные формы для вагинальной доставки должны избегать чрезмерного нарушения среды вагинальной полости, чтобы избежать воспаления или других потенциальных осложнений.

В обычных способах вагинальной доставки используются лекарственные формы, такие как кремы, растворы, пессарии, пены, мази, таблетки, и, как правило, предпочтительно короткое время пребывания в месте введения. Для вагинальной доставки желательны короткое время диспергирования и/или хорошая мукоадгезия, чтобы минимизировать эффект вымывающего действия физиологической секреции вагинальных жидкостей. Биоадгезивы, такие как вкладыши, таблетки и гели, можно использовать для прикрепления лекарственной формы к слизистой влагалища для достижения достаточного времени контакта с тканью. В настоящее время вагинальные способы доставки используются для локальной доставки антибактериальных средств, противогрибковых средств, антипротозойных средств, противовирусных средств, родостимулирующих средств, спермицидных средств, простагландинов, стероидов и микробицидов. Некоторые проблемы, ассоциированные с существующими лекарственными формами, являются утечка, запах, окрашенное выделение, раздражение, зуд, жжение и/или опухание, а также потенциальные неблагоприятные эффекты на половой акт, вызывающие неудобства для пользователей, иногда приводящие к нарушениям соблюдения пациентом режима лечения.

Лиофилизированные пероральные лекарственные формы в виде быстрорастворимых дозированных форм (FDDF) удобны в использовании и часто используются для решения проблем, связанных с размещением таблетки внутри ротовой полости таким образом, чтобы она легко диспергировалась и не могла смещаться. Существует много форм FDDF, например, "слабо" спрессованные таблетки, включающие большое количество агентов, способствующих всасыванию/разрыхлителей, таблетки, включающие большое количество шипучих веществ, и лиофилизированные таблетки. Чаще всего лиофилизированные FDDF, которые предназначены для высвобождения активного ингредиента в полости рта, формулируют с использованием быстрорастворимых матриц на основе желатина. Эти дозированные формы хорошо известны и могут использоваться для доставки широкого ряда лекарственных средств. В некоторых быстрорастворимых дозированных формах используют желатин и маннит в качестве носителей или образующих матрицу веществ (Seagar, H., "Drug-Delivery Products and Zydis Fast Dissolving Dosage Forms," J. Pharm. Pharmaco, vol. 50, p. 375- 382 (1998)).

Как правило, желатин используют в качестве вещества, образующего полимерную матрицу, и вместе с сахарными спиртами, такими как маннит, он придает дозированной форме достаточную прочность для предотвращения разрушения при извлечении из упаковки, но после помещения в рот матрица обеспечивает практически немедленное диспергирование дозированной формы. Гидролизованный желатин млекопитающих часто является предпочтительным образующим матрицу веществом в FDDF, поскольку он быстро желатинизируется при охлаждении. Подходящим гидролизованным желатином млекопитающих может быть бычий желатин. Можно также использовать нежелатинизирующийся рыбий желатин. В процессе обработки дозированный раствор/суспензию предпочтительно замораживают, пропуская через газообразную среду для достижения быстрого замораживания. В некоторых вариантах осуществления дозированная форма может включать по меньшей мере один рыбий желатин и по меньшей мере один бычий желатин.

В другом подходе к предоставлению FDDF используют слабоспрессованную таблетку. Для получения такой таблетки активный ингредиент смешивают с водорастворимыми разбавителями и прессуют на таблетировочной машине, используя усилие сжатия от низкого до среднего. Это более традиционный подход, и очень часто он не дает таблеток с необходимой прочностью на разрыв и временем распадаемости. Эта технология может основываться на использовании супердезинтегрантов, шипучих веществ, эксципиентов с высокой водорастворимостью и т.п. Слабоспрессованные таблетки могут включать инкапсулированные фармацевтические ингредиенты для маскировки вкуса или модифицированного высвобождения, но силы сжатия нужно минимизировать, чтобы предотвратить повреждение покрытия активного фармацевтического ингредиента. См., например, технологию OraSolv ™, патент США № 5178878.

Кроме того, быстрорастворимые таблетки получали с использованием подходящих кристаллических сахарных структур при адаптированных условиях отверждения. См., например, патент США № 5866163. Кроме того, спрессованные быстрорастворимые дозированные формы, включающие активный ингредиент, матрицу, состоящую из наполнителя, не подвергаемого прямому прессованию, и смазывающее вещество, раскрыты в патенте США № 6221392.

В одной из форм лиофилизации получают суспензию с активным ингредиентом и подходящими эксципиентами. Суспензию распределяют в блистерные упаковки и сушат вымораживанием. См., например, патент США № 4371516. Такой подход обычно дает таблетки с пористой структурой с приемлемой прочностью на разрыв и временем распадаемости. Некоторые аналогичные процессы описаны в патентах США №№ 4642903; 5976577; 6156359; 6413549; 6423342; 6509040; и 6709699.

Существует несколько систем вагинальной доставки, которые имеют форму лиофилизированной таблетки. Статья Abruzzo, озаглавленная "Chitosan/alginate complexes for vaginal delivery of chlorhexidine digluconate", раскрывает лиофилизированный вагинальный вкладыш. Этот вагинальный вкладыш состоит из комплексов хитозана и альгината и используется для локальной доставки хлоргексидина диглюконата при генитальных инфекциях. В другой статье A. David Woolfson, "Freeze-dried, mucoadhesive system for vaginal delivery of the HIV microbidcide, dapivirine: Optimisation by an artificial neural network", обсуждается лиофилизированная вагинальная система доставки для доставки бактерицидного препарата для лечения ВИЧ. Другая статья Sherry Y. Wu, "Vaginal delivery of siRNA using a novel PEGylated lipoplex-entrapped alginate scaffold system", относится к альгинатным каркасным системам, содержащим мукоинертные пегилированные липоплексы, для обеспечения длительного вагинального присутствия липоплексов in vivo и для облегчения доставки миРНК/олигонуклеотидов в эпителий влагалища.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления раскрывается твердая лиофилизированная вагинальная дозированная форма, включающая:

а) эффективное количество по меньшей мере одного активного ингредиента;

b) кристаллический структурообразующий агент в количестве от около 5% масс. до около 40% масс., в расчете на общую массу лиофилизированной дозированной формы; и

с) по меньшей мере одно вещество, образующее полимерную мукоадгезивную матрицу;

где дозированная форма имеет pH около 4,0-5,0, и распадается в течение 120 секунд после того, как вступает в контакт со слизистой влагалища.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, могут быть предоставлены для слизистой влагалища в виде лиофилизированных вагинальных вкладышей с различными размерами в диапазоне от 15 до 300 мг по массе. Лиофилизированный вагинальный вкладыш может оставаться интактным во время введения в вагинальную полость и может растворяться и/или распадаться в вагинальной полости с приемлемым временем пребывания, чтобы обеспечить достаточное время контакта для мукозальной абсорбции лекарственного средства в месте введения. В некоторых вариантах осуществления твердая лиофилизированная вагинальная дозированная форма может распадаться в течение 45 секунд после того, как вступает в контакт со слизистой влагалища. В некоторых вариантах осуществления твердая лиофилизированная вагинальная дозированная форма может распадаться в течение времени от более чем около 10 секунд до менее чем около 120 секунд. В некоторых вариантах осуществления твердая лиофилизированная вагинальная дозированная форма может распадаться в течение приблизительно 90 секунд, в течение приблизительно 10-60 секунд или приблизительно 10-45 секунд. Время дезинтеграции можно определить путем оценки in vitro с использованием испытания на время смачивания и/или испытания на диспергирование малого объема.

В каждом из описанных выше вариантов осуществления кристаллический структурообразующий агент может представлять собой сахарный спирт или сахар. В каждом из описанных выше вариантов осуществления кристаллический структурообразующий агент может быть выбран из маннита, ксилита, сахарозы, глюкозы, лактозы, фруктозы, декстрозы, галактозы и трегалозы; а также циклических сахаров, таких как циклодекстрин, и комбинации двух или более из вышеперечисленных.

В каждом из вышеизложенных вариантов осуществления вещество, образующее полимерную мукоадгезивную матрицу, может включать полимерные материалы, выбранные из материалов, получаемых из белков животного или растительного происхождения, таких как бычьи желатины, желатины из отличных от млекопитающих видов, такие как рыбьи желатины, желирующие или не желирующие желатины, гидролизованный или негидролизованный желатин, повидон, крахмал, модифицированные крахмалы, включающие предварительно желатинизированный крахмал и гидроксипропилкрахмал, декстрины, такие как мальтодекстрин, ГПМЦ (метоцель), соя, белки семян пшеницы и подорожника, хитозан, декстран, полисахариды и полипептидные/белковые или полисахаридные комплексы, такие как желатин-аравийская камедь, целлюлозы и модифицированные целлюлозы, такие как, например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, тиолированная карбоксиметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и метилгидроксиэтилцеллюлоза, агароза, гиалуроновая кислота, каррагенаны, пектины, альгинаты, включая альгинат натрия, полиакриловая кислота, сшитые поли (акриловые кислоты), такие как мукоадгезивные полимеры Carbopol™, поликарбофил, полиакрилаты, полимеры метакриловой кислоты, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, этилгексиакрилат, другие тиолированные полимеры, камедь, выбранная из одной или нескольких из аравийской камеди, пектина, агара, трагаканта, гуаровой камеди, ксантановой камеди, камеди рожкового дерева, камеди тары, карайи, геллановой камеди, велановой камеди и рамсановой камеди, и любую комбинацию двух или более вышеуказанных веществ, образующих мукоадгезивную матрицу.

В каждом из описанных выше вариантов осуществления вещество, образующее мукоадгезивную матрицу, может включать по меньшей мере один рыбий желатин. В каждом из описанных выше вариантов осуществления вещество, образующее мукоадгезивную матрицу, может включать по меньшей мере один бычий желатин. В каждом из описанных выше вариантов осуществления вещество, образующее мукоадгезивную матрицу, может включать по меньшей мере один рыбий желатин и по меньшей мере один бычий желатин.

В каждом из описанных выше вариантов осуществления дозированная форма может дополнительно включать одно или несколько дополнительных веществ, образующих матрицу, которые могут представлять собой мукоадгезивы, смазывающие вещества, наполнители, консерванты, связующие, стабилизаторы, эмульгаторы, солюбилизаторы, модификаторы рН, красители, наполнители и регуляторы осмотического давления.

В каждом из описанных выше вариантов осуществления дозированная форма может включать по меньшей мере одно смазывающее вещество, выбранное из коллоидного диоксида кремния, симетикона и полиоксипропилен-полиоксиэтиленового сополимера.

В каждом из вышеприведенных вариантов осуществления дозированная форма может включать модификатор pH.

В каждом из описанных выше вариантов осуществления дозированная форма может иметь пористость по меньшей мере 60%.

В каждом из описанных выше вариантов осуществления дозированная форма может иметь физическую прочность, характеризующуюся сопротивлением разрушению во время обработки и введения.

В каждом из описанных выше вариантов осуществления активный фармацевтический ингредиент может быть выбран, но не ограничиваясь этим, из противоинфекционных средств, противомикробных средств, пребиотиков, пробиотиков, противовирусных средств, антибиотиков, противогрибковых средств, противозачаточных средств, вакцинных антигенов и адъювантов. Некоторые примеры, но не ограничиваясь этим, включают ацикловир, флуконазол, прогестерон и его производные, ноноксиленол-9, тербуталин, лидокаин, тестостерон и его производные, динопростон, лактобактерии, эстроген и его производные, нафталин-2-сульфонат, бутоконазол, клиндамицин нитрат/фосфат, неомицин сульфат, полимиксин сульфат, нистатин, клотримазол, декстрин сульфат, глиминокс, миконазол нитрат, бензалконий хлорид, лаурилсульфат натрия, тенофовир, инсулин, кальцитонин, даназол, акрифлавин, лейпрорелин ацетат, метронидазол, бензидамин гидрохлорид, хлорамфеникол, оксибутинин, этинилэстрадиол, простагландины, инсулин, кальцитонин, вакцинные антигены ВИЧ, ВПЧ, хламидий, гепатита B, гонококка и их комбинации.

В другом варианте осуществления раскрыт способ доставки терапевтического средства в вагинальную полость. Способ включает стадию контактирования твердой лиофилизированной вагинальной дозированной формы по любому из предшествующих вариантов со слизистой влагалища.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1A иллюстрирует содержащий 100 мг влажный дозированный вкладыш Примера 1.

Фиг. 1B иллюстрирует содержащий 500 мг влажный дозированный вкладыш Примера 1.

Фиг. 1C иллюстрирует содержащий 1000 мг влажный дозированный вкладыш Примера 1.

Фиг. 2A иллюстрирует содержащий 100 мг влажный дозированный вкладыш Примера 2.

Фиг. 2B иллюстрирует содержащий 500 мг влажный дозированный вкладыш Примера 2.

Фиг. 2C иллюстрирует содержащий 1000 мг влажный дозированный вкладыш Примера 2.

Фиг. 3A иллюстрирует содержащий 100 мг влажный дозированный вкладыш Примера 3.

Фиг. 3B иллюстрирует содержащий 500 мг влажный дозированный вкладыш Примера 3.

Фиг. 3C иллюстрирует содержащий 1000 мг влажный дозированный вкладыш Примера 3.

Фиг. 4A иллюстрирует содержащий 100 мг влажный дозированный вкладыш Примера 4.

Фиг. 4B иллюстрирует содержащий 500 мг влажный дозированный вкладыш Примера 4.

Фиг. 5A иллюстрирует содержащий 100 мг влажный дозированный вкладыш Примера 5.

Фиг. 5B иллюстрирует содержащий 500 мг влажный дозированный вкладыш Примера 5.

Фиг. 6 иллюстрирует содержащий 100 мг влажный дозированный вкладыш Примера 6.

Фиг. 7A иллюстрирует содержащий 100 мг влажный дозированный вкладыш Примера 7.

Фиг. 7B иллюстрирует содержащий 500 мг влажный дозированный вкладыш Примера 7.

Фиг. 8 иллюстрирует содержащий 500 мг влажный дозированный вкладыш Примера 8.

Фиг. 9A иллюстрирует содержащий 500 мг влажный дозированный вкладыш Примера 9.

Фиг. 9B иллюстрирует содержащий 1000 мг влажный дозированный вкладыш Примера 9.

Фиг. 10A иллюстрирует содержащий 500 мг влажный дозированный вкладыш Примера 10.

Фиг. 10B иллюстрирует содержащий 1000 мг влажный дозированный вкладыш Примера 10.

Фиг. 11A иллюстрирует содержащий 100 мг влажный дозированный вкладыш Примера 11.

Фиг. 11B иллюстрирует содержащий 500 мг влажный дозированный вкладыш Примера 11.

Фиг. 11C иллюстрирует содержащий 1000 мг влажный дозированный вкладыш Примера 11.

Фиг. 12A иллюстрирует содержащий 100 мг влажный дозированный вкладыш Примера 12.

Фиг. 12B иллюстрирует содержащий 500 мг влажный дозированный вкладыш Примера 12.

Фиг. 12C иллюстрирует содержащий 1000 мг влажный дозированный вкладыш Примера 12.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Для иллюстративных целей принципы настоящего раскрытия описаны со ссылкой на различные примеры вариантов осуществления. Хотя конкретно описаны некоторые варианты осуществления, специалистам в данной области техники будет очевидно, что эти же принципы в равной степени применимы и могут использоваться в других устройствах и способах. Перед подробным объяснением раскрытых вариантов осуществления настоящего изобретения следует указать, что настоящее раскрытие не ограничивается в своем применении деталями любого конкретного показанного варианта осуществления. Кроме того, терминология, используемая в настоящей заявке, предназначена для описания, а не для ограничения.

Определение фразы или термина может включать несколько примеров. Такие примеры не являются исчерпывающим определением фразы или термина, подлежащего определению. Такие примеры могут также перекрываться друг с другом, могут быть идентичными друг другу и могут быть примерами друг друга.

Следует отметить, что, как используется в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа, определяемые артиклями "a", "an" и "the", включают множественное число, если только контекст явно не диктует иное. Кроме того, термины, перед которыми стоит артикль "a" (или "an"), "один или несколько" и "по меньшей мере один" можно использовать взаимозаменяемо в настоящей заявке. Термины "включающий", "включая", "содержащий" и "состоящий из" также можно использовать взаимозаменяемо.

В одном аспекте настоящее изобретение направлено на твердую лиофилизированную вагинальную дозированную форму, включающую:

а) эффективное количество по меньшей мере одного активного ингредиента;

b) кристаллический структурообразующий агент в количестве от около 5% масс. до около 40% масс., в расчете на общую массу лиофилизированной дозированной формы; и

с) по меньшей мере одно вещество, образующее полимерную мукоадгезивную матрицу;

где дозированная форма имеет pH около 4,0-5,0 и распадается в течение 120 секунд после того, как вступает в контакт со слизистой влагалища.

В некоторых вариантах осуществления изобретения дозированная форма распадается в течение около 120, около 90, около 10-60 или около 10-45 секунд после того, как вступает в контакт со слизистой влагалища. В некоторых вариантах осуществления изобретения дозированная форма распадается в течение 45 секунд после того, как вступает в контакт со слизистой влагалища, и предпочтительно дозированная форма распадается в течение 10-60 и, более предпочтительно, 10-45 секунд после того, как вступает в контакт со слизистой влагалища.

Дозированная форма может иметь пористость по меньшей мере 60% или около 60-90%, или более предпочтительно от 60% до 85%, от 60% до меньше чем 85%, или от 60% до 75%. Пористость можно измерить методами, такими как анализ газопоглощения и интрузионная порозиметрия, или можно определить из массы лиофилизированной дозированной формы по отношению к ее влажной массе. Пористость дозированной формы имеет важное значение для обеспечения свойства быстрого растворения. Это позволяет вагинальной дозированной форме по настоящему изобретению доставлять активный ингредиент в течение относительно приемлемого времени присутствия в вагинальной полости.

Дозированная форма по изобретению может иметь физическую прочность, характеризующуюся ее устойчивостью к разрушению при обработке и введении. Физическая прочность дозированной формы может быть продемонстрирована как прочность таблетки от больше чем 10 N до меньше чем 100 N, измеренная методом максимальной нагрузки до разрушения. Благодаря физической прочности дозированной формы может не потребоваться использование аппликатора для размещения дозированной формы в контакте со слизистой влагалища. Эти свойства являются полезными, поскольку они приводят к более высокой приверженности пациента лечению, так как уменьшают количество нежелательных результатов.

Дозированная форма может быть в форме небольшого диска, листа, таблетки и тому подобного. Форма принимает форму пресс-формы или блистерного кармана, в которых ее получают или упаковывают. Таким образом, дозированная форма может быть круглой, эллиптической, квадратной, прямоугольной, пятиугольной, шестиугольной, восьмиугольной и т.п. Внешний вид дозированной формы может быть самым разнообразным, таким как классические формы, похожие на блюдо, сферические или эллипсоидальные формы, блок, куб с закругленными краями или конкретные формы, которые могут быть получены из подходящей пресс-формы. Размеры могут варьироваться от диаметра приблизительно 1,5 мм или размера 1,5 мм по наибольшей длине до диаметра приблизительно 20 мм или самого длинного размера. В некоторых вариантах осуществления форма имеет диаметр от 2 до 10 мм.

При введении дозированная форма прилипает к слизистой влагалища и быстро забирает воду из выстилки слизистой оболочки и распадается в течение 120 секунд. Быстрое время распада позволяет использовать мукоадгезивную твердую дозированную форму, тем самым избегая возможного вытекания из влагалищной полости, которое может происходить с другими типами дозированных форм. Кроме того, сочетание физической прочности таблетки и быстрого растворения позволяет избежать необходимости в неудобной упаковке и аппликаторе.

Фраза "быстро распадающаяся дозированная форма", или FDDF, означает дозированную форму для доставки активного ингредиента в твердой дозированной форме, которая при воздействии воды быстро распадается.

Термин "распад", форма прилагательного, такая как "распадающийся", и глагольная форма, такая как "распадаться", относятся к физической реакции дозированной формы в воде, водном растворе или жидкости, которая может быть присутствовать на слизистой оболочке. Распад дозированной формы означает, что структура дозированной формы распадается от твердой или подобной твердой форме до гетерогенной смеси, раствора, суспензии или коллоида. Из-за различий в свойствах компонентов дозированной формы после распада происходит образование раствора, суспензии, коллоида или гетерогенной смеси.

Примером теста на дезинтеграцию является Фармакопея США, (701) Распадаемость, или эквивалентные тесты Европейской Фармакопеи или Японской Фармакопеи.

Дозированная форма будет включать по меньшей мере один активный ингредиент. Активный ингредиент может представлять собой активный фармацевтический ингредиент, биологическое средство или вакцинный антиген для лечения заболеваний человека или применения в ветеринарии. Активным ингредиентом является компонент, который используется в твердой лиофилизированной вагинальной дозированной форме для осуществления его доставки. Активный ингредиент может представлять собой ингредиент, который может абсорбироваться через слизистую оболочку. Активными ингредиентами могут быть один или несколько из антибактериальных средств, противогрибковых средств, антипротозойных средств, противовирусных средств, средств, стимулирующих роды, спермицидных средств, простагландинов, стероидов и микробицидов, белков/пептидов и вакцинных антигенов. Предпочтительно активный ингредиент представляет собой активный фармацевтический ингредиент.

Активный фармацевтический ингредиент может представлять собой один активный фармацевтический ингредиент, такой как одно химическое соединение, или это может быть смесь нескольких активных фармацевтических ингредиентов. Активный фармацевтический ингредиент может быть любым из множества категорий активных фармацевтических ингредиентов. Активный фармацевтический ингредиент может быть выбран из, но не ограничиваясь этим, ацикловира, флуконазола, прогестерона и его производных, ноноксиленола-9, тербуталина, лидокаина, тестостерона и его производных, динопростона, лактобактерий, эстрогена и его производных, нафталин-2-сульфоната, бутоконазола, клиндамицина нитрата/фосфата, неомицина сульфата, полимиксина сульфата, нистатина, клотримазола, декстринсульфата, глиминокса, миконазола нитрата, бензалконийхлорида, лаурилсульфата натрия, тенофовира, инсулина, кальцитонина, даназола, акрифлавина, лейпрорелина ацетата, метронидазола, бензидамина гидрохлорида, хлорамфеникола, оксибутинина, этинилэстрадиола, простагландинов, инсулина, кальцитонина и их комбинаций. Активный фармацевтический ингредиент также может представлять собой вакцинный антиген, например, для лечения гепатита В, ВИЧ, ВПЧ, хламидий, гонококковых инфекций.

Активные ингредиенты могут включать соли, сложные эфиры, гидраты, сольваты и производные любого из вышеуказанных активных ингредиентов. Подходящими производными являются те, которые, как известно специалистам, обладают такой же активностью, как и активный ингредиент, хотя уровень активности может быть ниже или выше. Активные ингредиенты могут также включать любой активный ингредиент, который несовместим со способами или композициями для пероральной доставки.

Активный ингредиент может присутствовать в лиофилизированной дозированной форме в количестве до 60% масс., или 1-50% масс., или 2-40% масс., или 5-25% масс., в расчете на общую массу лиофилизированной дозированной формы.

Активный ингредиент может быть предварительно обработан. Примеры предварительно обработанных активных ингредиентов включают активные ингредиенты с покрытием, микроинкапсулированные ингредиенты, наноинкапсулированные ингредиенты, инкапсулированные ингредиенты. Такая предварительная обработка может использоваться для повышения стабильности дозированной формы или может использоваться для модификации профиля высвобождения активного ингредиента в течение продолжительного периода времени.

Кристаллические структурообразующие компоненты представляют собой соединения, которые обеспечивают требуемую форму и прочность на разрыв продукта. Примеры кристаллических структурообразующих компонентов включают сахара или сахарные спирты. Кристаллический структурообразующий агент может быть выбран из маннита, ксилита, сахарозы, глюкозы, лактозы, фруктозы, декстрозы, галактозы и трегалозы; а также циклических сахаров, таких как циклодекстрин, и любой комбинации двух или более из вышеперечисленных. Предпочтительные сахара и сахарные спирты являются невосстанавливающими.

Кристаллический структурообразующий агент может присутствовать в количествах 5-40% масс., или 6-30% масс., или 7-25% масс., или 8-20% масс., в расчете на общую массу лиофилизированной дозированной формы.

Вещества, образующие полимерную мукоадгезивную матрицу, могут включать полимерные материалы, выбранные из материалов, образованных из белков животного или растительного происхождения, таких как бычьи желатины, желатины из отличных от млекопитающих видов, такие как рыбьи желатины, желирующие или не желирующие желатины, гидролизованный или негидролизованный желатин, повидон, крахмал, модифицированные крахмалы, включающие предварительно желатинизированный крахмал и гидроксипропилкрахмал, декстрины, такие как мальтодекстрин, ГПМЦ (метоцель), соя, белки семян пшеницы и подорожника, хитозан, декстраны, полисахариды; и полипептидные/белковые или полисахаридные комплексы, такие как комплексы желатин-аравийская камедь, целлюлозы и модифицированные целлюлозы, такие как, например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, тиолированная карбоксиметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и метилгидроксиэтилцеллюлоза, агароза, гиалуроновая кислота, каррагенаны, пектины, альгинаты, включая альгинат натрия, полиакриловая кислота, сшитые поли(акриловые кислоты), такие как мукоадгезивные полимеры Carbopol™, поликарбофил, полиакрилаты, полимеры метакриловой кислоты, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, этилгексиакрилат, другие тиолированные полимеры, камедь, выбранная из одной или нескольких из аравийской камеди, пектина, агара, трагаканта, гуаровой камеди, ксантановой камеди, камеди рожкового дерева, камеди тары, карайи, геллановой камеди, велановой камеди и рамсановой камеди, и любой комбинации двух или более вышеуказанных веществ, образующих мукоадгезивную матрицу.

Вещество, образующее мукоадгезивную полимерную матрицу, может присутствовать в количестве от около 1 до 60% масс., или от 1,5 до 55% масс., или 2-50% масс., в расчете на общую массу лиофилизированной дозированной формы.

Активный ингредиент, кристаллический структурообразующий компонент, вещество, образующее мукоадгезивную полимерную матрицу, и остальные ингредиенты, необходимые для образования быстрораспадающейся дозированной формы, растворяют или суспендируют в водной жидкости. Примеры дополнительных ингредиентов включают дополнительные образующие матрицу вещества, которые необязательно могут быть мукоадгезивными, смазывающие вещества, объемообразующие вещества, консерванты, связующие, стабилизаторы, эмульгаторы, солюбилизаторы, модификаторы рН, красители, наполнители и регуляторы осмотического давления.

Подходящие уменьшающий липкость агент/смазывающее вещество/усиливающий растекание агент/смачивающий агент могут включать коллоидный диоксид кремния, симетикон и полиоксипропилен-полиоксиэтиленовые сополимеры в качестве уменьшающего липкость агента/смазывающего вещества/усиливающего растекание агента/смачивающего агента.

Быстродиспергируемая дозированная форма в соответствии с изобретением может также содержать, в дополнение к активному ингредиенту, кристаллический структурообразующий компонент и одно или несколько веществ, образующих мукоадгезивную полимерную матрицу, и один или несколько других второстепенных компонентов.

Другие образующие матрицу вещества, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают неорганические соли, такие как фосфат натрия, хлорид натрия и силикаты алюминия; и аминокислоты, содержащие от 2 до 12 атомов углерода, такие как глицин, L-аланин, L-аспарагиновая кислота, L-глутаминовая кислота, L-гидроксипролин, L-изолейцин, L-лейцин и L-фенилаланин.

Одно или несколько образующих матрицу веществ могут быть включены в раствор или суспензию до отверждения. Образующее матрицу вещество может присутствовать в дополнение к поверхностно-активному веществу или для исключения поверхностно-активного вещества. Помимо образования матрицы, образующее матрицу вещество может способствовать поддержанию дисперсии или суспензии любого активного ингредиента в растворе, суспензии или смеси. Это особенно полезно в случае активных веществ, которые недостаточно растворимы в воде и, следовательно, должны быть суспендированы, а не растворены.

Второстепенные компоненты, такие как консерванты, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, усилители вязкости, красители, модификаторы рН, также могут быть включены в композицию. Подходящие красители включают красные, черные и желтые оксиды железа и красители FD & C, такие как FD & C синий № 2 и FD & C красный № 40. Подходящие модификаторы рН включают лимонную кислоту, винную кислоту, фосфорную кислоту, хлористоводородную кислоту, малеиновую кислоту, бикарбонат натрия и гидроксид натрия.

Дозированная форма может дополнительно включать один или несколько эксципиентов, других структурообразующих агентов, улучшающих текучесть добавок, веществ, способствующих скольжению, смазывающих веществ, объемообразующих веществ, консервантов, связующих, стабилизаторов, эмульгаторов, солюбилизаторов, регуляторов осмотического давления, буферов и подобных соединений.

Матрицу получают путем добавления желатина и маннита в количествах, указанных в Таблице 1, к очищенной воде. Затем смесь нагревают для облегчения введения эксципиентов, а затем охлаждают до температуры окружающей среды или температуры ниже температуры окружающей среды. Затем к смеси добавляют активный ингредиент и модификатор рН. Затем к смеси можно добавить дополнительную очищенную воду для получения размера партии 100 частей, если количество модификатора рН было неизвестно до изготовления.

После этого этапа композицию дозируют по массе (влажная доза) в карманы предварительно образованных блистерных упаковок. После дозирования раствора или суспензии активного ингредиента в предварительно образованные блистерные упаковки их замораживают путем пропускания через туннели для замораживания жидким азотом при температурах, не превышающих -30°С. Затем замороженный продукт лиофилизируют, используя подходящую температуру сушки и вакуум. Специалисты в данной области могут определить подходящие условия лиофилизации, подходящие для конкретной композиции.

Полученные лиофилизированные вкладыши имеют очень высокую пористость, по меньшей мере 60%, что позволяет им быстро распадаться. Блистерные упаковки, содержащие лиофилизированные вкладыши, затем герметично закрывают фольгой.

Как правило, подходящая твердая лиофилизированная вагинальная дозированная форма по настоящему изобретению может включать один или несколько компонентов в диапазонах, перечисленных в следующей таблице.

Таблица 1 Компонент % масс.
(до лиофилизации)
% масс.
(после лиофилизации)
Рыбий желатин 0-10 0-60 Бычий желатин 0-10 0-60 Мальтодекстрин 0-10 0-50 HP крахмал 0-10 0-50 Активный ингредиент 0,1-10 1-60 Кристаллический структурообразующий агент 1-8 5-40 Коллоидный диоксид кремния 0-2 0-10 Симетикон 0-2 0-10 Полиоксипропилен- полиоксиэтиленовый coполимер 0-0,3 0-1,5 Гидроксипропилметилцеллюлоза 0-2 0-10 Гидроксиэтилцеллюлоза 0-1 0-5 Хитозан 0-2 0-10 Вода 60-90 Удаляется лиофилизацией Итого 100 100

Процентное содержание каждого из вышеперечисленных компонентов представляет собой массовый процент каждого компонента в расчете на общую массу конечной твердой лиофилизированной вагинальной дозированной формы.

Таблица 2 ниже показывает диапазон в мг присутствующей фармацевтической композиции в расчете на таблетку, представленную в примерах, для трех доз в расчете на влажную массу жидкой композиции до лиофилизации.

Таблица 2 Компоненты Диапазон мг/вкладыш
(конечный продукт)
Влажная доза: 100 мг Влажная доза: 500 мг Влажная доза: 1000 мг Рыбий желатин 1-10 5-50 10 to 100 Бычий желатин 1-10 5-50 10-100 Мальтодекстрин 0-10 0-50 0-100 HP крахмал 0-10 0-50 0-100 Ацикловир - активный фармацевтический ингредиент 10 0,5-50 100 Маннит 1-8 0,5-40 10-80 pH модификатор (требуемый pH: pH 4,5 ± 0,5) Значение не заявлено - диапазон pH-зависимый Коллоидный диоксид кремния 0-2 0-8 0-20 Симетикон 0-2 0-10 0-20 Полиоксипропилен-полиоксиэтиленовый coполимер например, poloxomer 188 (0,033 - значение не заявлено) (0,175 - значение не заявлено) (0,33 - значение не заявлено) Гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC) 0-2 0-10 0-20 Гидроксиэтилцеллюлоза (HEC) 0-1 0-5 0-10 Хитозан 0-2 0-10 0-20 Очищенная вода
сколько потребуется до 100% объема партии,
сублимируется в процессе лиофилизации
60-90 300-450 600-900

Изобретение также относится к способу вагинальной доставки активного ингредиента, включающему стадию введения дозированной формы, описанной выше, в вагинальную полость. Вагинальный путь введения предлагает много преимуществ по сравнению с пероральным путем. Например, вагинальный путь можно использовать, чтобы избежать пресистемного метаболизма активного ингредиента, который может возникнуть в результате перорального введения, например, в пищеварительном тракте. Также, вагинальный путь введения может привести к снижению частоты и тяжести желудочно-кишечных побочных эффектов. Кроме того, метод вагинальной доставки использует преимущество большой площади проникновения и богатой васкуляризации влагалища.

Важное преимущество настоящего изобретения является результатом сочетания физической прочности дозированной формы и ее способности растворяться за 120 секунд или менее. Это позволяет самостоятельно вводить дозированную форму без необходимости в специальной упаковке или специальном аппликаторе. Это важное преимущество, поскольку оно обычно приводит к значительному улучшению комплаентности пациента, делая продукт простым в использовании. Вагинальная дозированная форма по изобретению также может быть изготовлена так, чтобы она не имела запаха и/или не имела цвета. Это позволяет избежать проблем утечки из вагинальной полости, дополнительных проблем или ощущения распирания, и с этой дозированной формой обычно избегаются раздражение, зуд, жжение или отек. Наконец, дозированная форма может быть изготовлена так, чтобы не иметь вредного эффекта на половой акт, и может применяться в надлежащее время в соответствии с требованиями лечения до полового акта.

Лиофилизированные фармацевтические композиции для вагинальной доставки могут предоставить удобную дозированную форму, которую можно вводить пациентами без применения аппликатора. Лиофилизированные вкладыши являются прочными и, следовательно, их можно вводить во влагалище без разрушения. После введения вкладыши начнут распадаться, и активный фармацевтический ингредиент начнет растворяться в вагинальной полости. Композиции для лиофилизированных вагинальных вкладышей могут содержать один или несколько компонентов, которые обладают мукоадгезивными свойствами, предотвращающими вытекание из вагинальной полости.

Следующие примеры являются иллюстративными, но не ограничивающими способы и композиции по настоящему изобретению. Другие подходящие модификации и адаптации различных условий и параметров, которые обычно встречаются в данной области и которые очевидны для специалистов в данной области техники, находятся в пределах сущности и объема настоящего раскрытия. Все патенты и публикации, процитированные в настоящей заявке, полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме.

Примеры 1 и 2 представляют типичные эталонные композиции лиофилизированных таблеток, которые можно использовать для пероральной доставки. Примеры 3-12 представляют композиции, предлагаемые для лиофилизированных вагинальных вкладышей, описанных в настоящей заявке.

ПРИМЕРЫ

Пример 1 - Бычий желатин (эталонная композиция)

Способ получения фармацевтической композиции и лиофилизированных таблеток описан ниже:

Процесс смешивания: матрицу конечного продукта получают путем добавления желатина и маннита к очищенной воде. Затем смесь нагревают до 60°С для облегчения введения наполнителей, а затем охлаждают до температуры окружающей среды (23°С). Затем к смеси добавляют активный фармацевтический ингредиент и модификатор рН. Затем к смеси можно добавить дополнительное количество очищенной воды для получения 100% размера партии, если количество модификатора рН было неизвестно до изготовления.

В данной фармацевтической композиции использовали бычий желатин. Ацикловир использовали в качестве модельного препарата.

Процесс дозирования, замораживания и сушки вымораживанием. Композицию дозируют по массе (влажная доза) в карманы предварительно образованных блистерных упаковок. После дозирования блистерные упаковки пропускают через туннель для замораживания жидким азотом, где вода в смеси замораживается в блистерных карманах. При выходе из морозильного туннеля продукт хранится в замороженном виде в холодильных шкафах до лиофилизации. Замороженные вкладыши затем загружают на полки сублимационной сушилки, где кристаллы льда удаляются из вкладышей сублимацией при низком давлении. Полученные лиофилизированные вкладыши имеют очень высокую пористость, типично по меньшей мере 60%, что позволяет им быстро распадаться.

В каждой из таблиц Примеров ʺвлажная дозаʺ относится к материалу до лиофилизации.

Композиция
1
% композиции % композиции (мг/вкладыш) (мг/вкладыш) (мг/вкладыш)
До лиофилизации После лиофилизации Влажная доза:
100 мг
Влажная доза:
500 мг
Влажная доза:
1000 мг
Бычий желатин 4,00 23,50 4,00 20,00 40,00 Маннит 3,00 17,60 3,00 15,00 30,00 Ацикловир 10,00 58,80 10,00 50,00 100,00 pH модификатор сколько потребуется до pH 4,5 Незначительное количество сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) Очищенная вода Сколько потребуется до 100% объема партии Удаляется в процессе лиофилизации Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Общая масса таблетки N/A 100 17,00 85,00 170,00 Внешний вид:
Хороший - Прочная лиофилизированная таблетка, без дефектов, которую можно извлечь из упаковки и обращаться с ней, не разрушая ее
Фиг. 1A Фиг. 1B Фиг. 1C
Пористость % 83% Время смачивания <2 секунд <7 секунд <12 секунд Время диспергирования малого объема <2 секунд <2 секунд <7 секунд Максимальная нагрузка до разрушения таблетки Данные не получены Данные не получены 15,4N

Пример 2 - Рыбий желатин (эталонная композиция)

Способ Примера 1, описанный выше, повторяли для компонентов, указанных ниже, за исключением того, что рыбий желатин использовали вместо бычьего. Количества рыбьего желатина и маннита регулировали, как указано ниже

Композиция
2
% композиции % композиции (мг/вкладыш) (мг/вкладыш) (мг/вкладыш)
До лиофилизации После лиофилизации Влажная доза:
100 мг
Влажная доза:
500 мг
Влажная доза:
1000 мг
Рыбий желатин 5,00 26,70 5,00 25,00 50,00 Маннит 3,75 20,00 3,75 18,75 37,50 Ацикловир 10,00 53,30 10,00 50,00 100,00 pH модификатор сколько потребуется до pH 4,5 Незначительное количество сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) Очищенная вода Сколько потребуется до 100% объема партии Удаляется в процессе лиофилизации Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Общая масса таблетки N/A 100 18,75 93,75 187,50 Внешний вид:
Хороший - Прочная лиофилизированная таблетка, без дефектов, которую можно извлечь из упаковки и обращаться с ней, не разрушая ее
Фиг. 2A Фиг. 2B Фиг. 2C
Пористость % 81,25% Время смачивания <1секунд <2 секунд <2 секунд Время диспергирования малого объема <2 секунд <2 секунд <4 секунд Максимальная нагрузка до разрушения таблетки Данные не получены Данные не получены 13,3N

Пример 3 - Рыбий желатин (композиция для вагинального вкладыша)

Способ Примера 2, описанный выше, повторяли для Примера 3, за исключением того, что количества рыбьего желатина и маннита увеличивали, как указано ниже.

Композиция
3
% композиции % композиции (мг/вкладыш) (мг/вкладыш) (мг/вкладыш)
До лиофилизации После лиофилизации Влажная доза:
100 мг
Влажная доза:
500 мг
Влажная доза:
1000 мг
Рыбий желатин 8,00 33,00 8,00 40,00 80,00 Маннит 6,00 25,00 6,00 30,00 60,00 Ацикловир 10,00 42,00 10,00 50,00 100,00 pH модификатор сколько потребуется до pH 4,5 Незначительное количество сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) Очищенная вода Сколько потребуется до 100% объема партии Удаляется в процессе лиофилизации Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Общая масса таблетки N/A 100 24,00 120,00 240,00 Внешний вид:
Хороший - Прочная лиофилизированная таблетка, без дефектов, которую можно извлечь из упаковки и обращаться с ней, не разрушая ее
Фиг. 3A Фиг. 3B Фиг. 3C
Пористость % 76% Время смачивания <1 секунды <2 секунд < 5 секунд) Время диспергирования малого объема < 2 секунд < 2 секунд < 6 секунд Максимальная нагрузка до разрушения таблетки Данные не получены Данные не получены 33,6N

Пример 4 - Рыбий желатин плюс HPMC (композиция для вагинального вкладыша)

Способ Примера 3, описанный выше, повторяли для компонентов, указанных ниже в указанных количествах, за исключением того, что добавляли гидроксипропилметилцеллюлозу (Methocel E15LV)) в композицию. Гидроксипропилметилцеллюлозу смешивали вручную с маннитом для облегчения ее введения. Гомогенизация требовалась до доведения pH, для обеспечения гомогенной смеси.

Композиция
4
% композиции % композиции (мг/вкладыш) (мг/вкладыш) (мг/вкладыш)
До лиофилизации После лиофилизации Влажная доза:
100 мг
Влажная доза:
500 мг
Влажная доза:
1000 мг
Рыбий желатин 8,00 30,77 8,00 40,00 80,00 Маннит 6,00 23,08 6,00 30,00 60,00 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,00 7,69 2,00 10,00 20,00 Ацикловир 10,00 38,46 10,00 50,00 100,00 pH модификатор сколько потребуется до pH 4,5 Незначительное количество сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) Очищенная Вода Сколько потребуется до 100% объема партии Удаляется в процессе лиофилизации Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Общая масса таблетки N/A 100 26,00 130,00 260,00 Внешний вид:
Хороший - Прочная лиофилизированная таблетка, без дефектов, которую можно извлечь из упаковки и обращаться с ней, не разрушая ее
Фиг. 4A Фиг. 4B Данные не получены
Пористость % 74% Время смачивания <9 секунд <36 секунд Данные не получены Время диспергирования малого объема <15 секунд >60 секунд и
< 120 секунд
Данные не получены
Максимальная нагрузка до разрушения таблетки Данные не получены 73,5N Данные не получены

Пример 5 - Рыбий желатин плюс коллоидный диоксид кремния (композиция для вагинального вкладыша)

Способ Примера 3, описанный выше, повторяли для указанных ниже компонентов в указанных количествах, за исключением того, что добавляли коллоидный диоксид кремния в композицию.

Композиция
5
% композиции % композиции (мг/вкладыш) (мг/вкладыш) (мг/вкладыш)
До лиофилизации После лиофилизации Влажная доза:
100 мг
Влажная доза:
500 мг
Влажная доза:
1000 мг
Рыбий желатин 8,00 31,37 8,00 40,00 80,00 Маннит 6,00 23,53 6,00 30,00 60,00 Коллоидный диоксид кремния 1,50 5,88 1,50 7,50 15,00 Ацикловир 10,00 39,22 10,00 50,00 100,00 pH модификатор сколько потребуется до pH 4,5 Незначительное количество сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) Очищенная вода Сколько потребуется до 100% объема партии Удаляется в процессе лиофилизации Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Общая масса таблетки N/A 100 25,50 127,50 255,00 Внешний вид:
Хороший - Прочная лиофилизированная таблетка, без дефектов, которую можно извлечь из упаковки и обращаться с ней, не разрушая ее
Фиг. 5A Фиг. 5B Данные не получены
Пористость % 74,5% Время смачивания <6 секунд < 22 секунд Данные не получены Время диспергирования малого объема <17 секунд >60 секунд и < 120 секунд Данные не получены Максимальная нагрузка до разрушения таблетки Данные не получены 55,6N Данные не получены

Пример 6 - Рыбий желатин плюс симетикон и полиоксипропилен-полиоксиэтиленовый coполимер (композиция для вагинального вкладыша)

Способ Примера 3, описанный выше, повторяли для компонентов, указанных ниже в указанных количествах, за исключением того, что добавляли симетикон и полиоксипропилен-полиоксиэтиленовый coполимер (poloxamer 188), которые включали в указанном порядке и до доведения pH.

Композиция
6
% композиции % композиции (мг/вкладыш) (мг/вкладыш) (мг/вкладыш)
До лиофилизации После лиофилизации Влажная доза:
100 мг
Влажная доза:
500 мг
Влажная доза:
1000 мг
Рыбий желатин 8,00 30,73 8,00 40,00 80,00 Маннит 6,00 23,05 6,00 30,00 60,00 Симетикон 2,00 7,68 2,00 10,99 20,00 полиоксипропилен-полиоксиэтиленовый coполимер 0,033 0,13 0,033 0,165 0,33 Ацикловир 10,00 38,41 10,00 50,00 100,00 pH модификатор сколько потребуется до pH 4,5 Незначительное количество сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) Очищенная вода Сколько потребуется до 100% объема партии Удаляется в процессе лиофилизации Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Общая масса таблетки N/A 100 26,033 130,16 260,33 Внешний вид:
Хороший - Прочная лиофилизированная таблетка, без дефектов, которую можно извлечь из упаковки и обращаться с ней, не разрушая ее
Фиг. 6 Данные не получены Данные не получены
Пористость % 74% Время смачивания < 9 секунд Данные не получены Данные не получены Время диспергирования малого объема < 31 секунд Данные не получены Данные не получены Максимальная нагрузка до разрушения таблетки 48,3N Данные не получены Данные не получены

Пример 7 - Рыбий желатин плюс гидроксиэтилцеллюлоза (композиция для вагинального вкладыша)

Способ Примера 3, описанный выше, повторяли для указанных ниже компонентов в указанных количествах, за исключением того, что добавляли гидроксиэтилцеллюлозу в композицию. HEC добавляли до добавления API.

Композиция
7
% композиции % композиции (мг/вкладыш) (мг/вкладыш) (мг/вкладыш)
До лиофилизации После лиофилизации Влажная доза:
100 мг
Влажная доза:
500 мг
Влажная доза:
1000 мг
Рыбий желатин 8,00 32,65 8,00 40,00 80,00 Маннит 6,00 24,49 6,00 30,00 60,00 Гидроксиэтилцеллюлоза 0,50 2,04 0,50 2,50 5,00 Ацикловир 10,00 40,82 10,00 50,00 100,00 pH модификатор сколько потребуется до pH 4,5 Незначительное количество сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) Очищенная вода Сколько потребуется до 100% объема партии Удаляется в процессе лиофилизации Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Общая масса таблетки N/A 100 24,50 122,50 245,00 Внешний вид:
Хороший - Прочная лиофилизированная таблетка, без дефектов, которую можно извлечь из упаковки и обращаться с ней, не разрушая ее
Фиг. 7A Фиг. 7B Данные не получены
Пористость % 75,5% Время смачивания <6 секунд >60 секунд и
<120 секунд
Данные не получены
Время диспергирования малого объема < 7 секунд >60 секунд и
<120 секунд
Данные не получены
Максимальная нагрузка до разрушения таблетки Данные не получены 48,8N Данные не получены

Пример 8 - Рыбий желатин плюс гидроксиэтилцеллюлоза (композиция для вагинального вкладыша)

Способ Примера 3, описанный выше, повторяли для компонентов, указанных ниже, в указанных количествах, за исключением того, что добавляли хитозан в композицию. Хитозан добавляли до добавления API.

Композиция
8
% композиции % композиции (мг/вкладыш) (мг/вкладыш) (мг/вкладыш)
До лиофилизации После лиофилизации Влажная доза:
100 мг
Влажная доза:
500 мг
Влажная доза:
1000 мг
Рыбий желатин 8,00 32,00 8,00 40,00 80,00 Маннит 6,00 24,00 6,00 30,00 60,00 Хитозан 1,00 4,00 1,00 5,00 10,00 Ацикловир 10,00 40,00 10,00 50,00 100,00 pH модификатор сколько потребуется до pH 4,5 Незначительное количество сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) Очищенная Вода Сколько потребуется до 100% объема партии Удаляется в процессе лиофилизации Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Общая масса таблетки N/A 100 25,00 125,00 250,00 Внешний вид:
Хороший - Прочная лиофилизированная таблетка, без дефектов, которую можно извлечь из упаковки и обращаться с ней, не разрушая ее
Изображение не получали Фиг. 8 Данные не получены
Пористость % 75% Время смачивания <8 секунд >60 секунд и
<120 секунд
Данные не получены
Время диспергирования малого объема <13 секунд >60 секунд и
<120 секунд
Данные не получены
Максимальная нагрузка до разрушения таблетки Данные не получены 45,8N Данные не получены

Пример 9 - Бычий желатин (композиция для вагинального вкладыша)

Способ Примера 1, описанный выше, повторяли для указанных ниже компонентов в указанных количествах за исключением того, что количества бычьего желатина и маннита увеличивали, как указано ниже.

Композиция
9
% композиции % композиции (мг/вкладыш) (мг/вкладыш) (мг/вкладыш)
До лиофилизации После лиофилизации Влажная доза:
100 мг
Влажная доза:
500 мг
Влажная доза:
1000 мг
Бычий желатин 6,00 30,00 6,00 30,00 60,00 Маннит 4,00 20,00 4,00 20,00 40,00 Ацикловир 10,00 50,00 10,00 50,00 100,00 pH модификатор сколько потребуется до pH 4,5 Незначительное количество сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) Очищенная вода Сколько потребуется до 100% объема партии Удаляется в процессе лиофилизации Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Общая масса таблетки N/A 100 20,00 100,00 200,00 Внешний вид:
Хороший - Прочная лиофилизированная таблетка, без дефектов, которую можно извлечь из упаковки и обращаться с ней, не разрушая ее
Изображение не получали Фиг. 9A Фиг. 9B
Пористость % 80% Время смачивания <7 секунд >60 секунд и
<120 секунд
<35 секунд
Время диспергирования малого объема <3 секунд <38 секунд >60 секунд и
<120 секунд
Максимальная нагрузка до разрушения таблетки Данные не получены Данные не получены 28,9N

Мальтодекстрин

Пример 10 - Рыбий желатин и мальтодекстрин (композиция для вагинального вкладыша)

Способ Примера 3, описанный выше, повторяли для указанных ниже компонентов в указанных количествах, за исключением того, что в этом способе добавляли мальтодекстрин, который включали одновременно с желатином и маннитом. Кроме того, количества рыбьего желатина и маннита уменьшали.

Композиция
10
% композиции % композиции (мг/вкладыш) (мг/вкладыш) (мг/вкладыш)
До лиофилизации После лиофилизации Влажная доза:
100 мг
Влажная доза:
500 мг
Влажная доза:
1000 мг
Мальтодекстрин 9,00 37,50 9,00 45,00 90,00 Рыбий желатин 2,00 8,33 2,00 10,00 20,00 Маннит 3,00 12,50 3,00 15,00 30,00 Ацикловир 10,00 41,67 10,00 50,00 100,00 pH модификатор сколько потребуется до pH 4,5 Незначительное количество сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) Очищенная вода Сколько потребуется до 100% объема партии Удаляется в процессе лиофилизации Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Общая масса таблетки N/A 100 24,00 120,00 240,00 Внешний вид:
Хороший - Прочная лиофилизированная таблетка, без дефектов, которую можно извлечь из упаковки и обращаться с ней, не разрушая ее
Данные не получены Фиг. 10A Фиг. 10B
Пористость % 76% Время смачивания Данные не получены <3 секунд >60 секунд и
<120 секунд
Время диспергирования малого объема Данные не получены >60 секунд и
<120 секунд
>60 секунд и
<120 секунд
Максимальная нагрузка до разрушения таблетки Данные не получены Данные не получены 9,7N

Гидроксипропилкрахмал (HP крахмал)

Пример 11 - HP крахмал с рыбьим желатином (композиция для вагинального вкладыша)

Способ Примера 1, описанный выше, повторяли для компонентов, указанных ниже в указанных количествах, за исключением того, что в этом способе добавляли HP крахмал, который включали одновременно с рыбьим желатином и маннитом. Количества рыбьего желатина и маннита уменьшали.

Композиция
11
% композиции % композиции (мг/вкладыш) (мг/вкладыш) (мг/вкладыш)
До лиофилизации После лиофилизации Влажная доза:
100 мг
Влажная доза:
500 мг
Влажная доза:
1000 мг
HP крахмал 9,00 40,91 9,00 45,00 90,00 Рыбий желатин 1,00 4,55 1,00 5,00 10,00 Маннит 2,00 9,00 2,00 10,00 20,00 Ацикловир 10,00 45,45 10,00 50,00 100,00 pH модификатор сколько потребуется до pH 4,5 Незначительное количество сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) Очищенная вода Сколько потребуется до 100% объема партии Удаляется в процессе лиофилизации Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Общая масса таблетки N/A 100 22,00 110,00 220,00 Внешний вид:
Хороший - Прочная лиофилизированная таблетка, без дефектов, которую можно извлечь из упаковки и обращаться с ней, не разрушая ее
Фиг. 11A Фиг. 11B Фиг. 11C
Пористость % 78% Время смачивания >60 секунд и
<120 секунд
>60 секунд и
<120 секунд
>60 секунд и
<120 секунд
Время диспергирования малого объема >60 секунд и
<120 секунд
>60 секунд и
<120 секунд
>60 секунд и
<120 секунд
Максимальная нагрузка до разрушения таблетки Данные не получены Данные не получены 12,1N

Пример 12 - HP крахмал с бычьим желатином (композиция для вагинального вкладыша)

Способ Примера 3, описанный выше, повторяли для компонентов, указанных ниже в указанных количествах, за исключением того, что в этом способе добавляли HP крахмал, который включали одновременно с бычьим желатином и маннитом. Количества бычьего желатина и маннита уменьшали.

Композиция
12
% композиции % композиции (мг/вкладыш) (мг/вкладыш) (мг/вкладыш)
До лиофилизации После лиофилизации Влажная доза:
100 мг
Влажная доза:
500 мг
Влажная доза:
1000 мг
HP крахмал 9,00 40,91 9,00 45,00 90,00 Бычий желатин 1,00 4,55 1,00 5,00 10,00 Маннит 2,00 9,00 2,00 10,00 20,00 Ацикловир 10,00 45,45 10,00 50,00 100,00 pH модификатор сколько потребуется до pH 4,5 Незначительное количество сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) сколько потребуется до pH 4,5 (±0,5) Очищенная вода Сколько потребуется до 100% объема партии Удаляется в процессе лиофилизации Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Сколько потребуется до 100% объема партии Общая масса таблетки N/A 100 22,00 110,00 220,00 Внешний вид:
Хороший - Прочная лиофилизированная таблетка, без дефектов, которую можно извлечь из упаковки и обращаться с ней, не разрушая ее
Фиг. 12A Фиг. 12B Фиг. 12C
Пористость % 78% Время смачивания >60 секунд и
<120 секунд
>60 секунд и
<120 секунд
>60 секунд и
<120 секунд
Время диспергирования малого объема <9 секунд <13 секунд >60 секунд и
<120 секунд
Максимальная нагрузка до разрушения таблетки Данные не получены Данные не получены 13,6N

Вышеприведенные примеры представлены только с целью иллюстрации и описания, и их никоим образом не следует истолковывать как ограничивающие объем изобретения. Объем изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения.

Испытания

Испытание для определения времени смачивания: Испытание для определения времени смачивания является испытанием, которое осуществляют в ходе процесса. Время смачивания определяют как время, необходимое для того, чтобы продукт был визуально смоченным. Его измеряют минимум для трех единиц Zydis® в очищенной воде при температуре 20°C ± 0,5°C. Это испытание осуществляли в приблизительно 200 мл воды в химическом стакане.

Оценка времени диспергирования малого объема: Оценка времени диспергирования малого объема является испытанием, которое осуществляют в ходе процесса. Это время определяют как время, необходимое для того, чтобы таблетка визуально показала первые признаки растворения или распада самой толстой части таблетки. Его измеряют минимум для трех единиц Zydis® в буферном растворе с pH 4,5 ± 0,5 при 37°C ± 2°C. Это испытание осуществляли в 5 мл буферного раствора в стакане.

Прочность таблетки на разрушение (максимальная нагрузка до разрушения). Прочность таблетки оценивают по устойчивости таблетки к разрушению, измеряемой по максимальной нагрузке, необходимой для разрушения или разбивания таблетки. Это испытание осуществляли с использованием трехточечного изгибающего приспособления с зазором 6 мм между опорами. Таблетку поддерживали с обоих концов и деформировали в центре ножевидным зондом, вызывая ее разрушение и разламывание в самой слабой точке. Скорость испытания составляла 0,05 мм/сек, и испытание останавливали, когда был обнаружен разлом. Максимальная нагрузка до разрушения указывает на сопротивление таблетки разрушению. Более прочные таблетки покажут более высокую максимальную нагрузку до разрушения. Эту информацию можно использовать для определения устойчивости таблетки к повреждениям, которые могут возникнуть при введении вагинальных вкладышей в вагинальную полость.

Пористость вагинального вкладыша: Пористость вагинального вкладыша. Пористость вагинального вкладыша представляет собой теоретическую оценку, основанную на массе лиофилизированной таблетки/вкладыша и влажной массе дозы до лиофилизации. Для каждой лиофилизированной таблетки/вкладыша аликвоту фармацевтической композиции отмеряют в предварительно образованный карман блистера. Размер и форма вкладыша определяются геометрией блистерного кармана. Пористая природа лиофилизированного вкладыша является результатом удаления воды в виде кристаллов льда путем сублимации. Поскольку размер и форма вкладыша сохраняются до и после лиофилизации, % пористости можно определить следующим образом: % пористости=(сухая масса лиофилизированной таблетки/мокрая масса дозы) х 100

Все документы, процитированные в настоящей заявке, полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Настоящая заявка раскрывает несколько числовых диапазонов в тексте и на чертежах. Раскрытые числовые диапазоны по существу подтверждают любой диапазон или значение в раскрытых числовых диапазонах, включая конечные точки, даже если точные пределы диапазона не указаны буквально в описании, поскольку это раскрытие может применяться на практике во всех раскрытых числовых диапазонах.

Вышеприведенное описание представлено, чтобы дать возможность специалисту в данной области техники осуществить и использовать изобретение, и представлено в контексте конкретного применения и его требований. Специалистам в данной области техники будут очевидны различные модификации предпочтительных вариантов осуществления, и общие принципы, определенные в настоящей заявке, могут быть применены к другим вариантам осуществления и применениям без отступления от сущности и объема изобретения. Таким образом, настоящее раскрытие не предназначено для ограничения показанными вариантами осуществления, но должно соответствовать самому широкому объему, совместимому с принципами и признаками, раскрытыми в настоящей заявке. Наконец, полное раскрытие патентов и публикаций, указанных в настоящей заявке, включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Похожие патенты RU2753864C2

название год авторы номер документа
ПЕРОРАЛЬНО ДИСПЕРГИРУЕМАЯ ВАКЦИНА, СОДЕРЖАЩАЯ ВИРОСОМЫ 2019
  • Вонг, Йик Тэн
  • Смардон, Чарли
  • Ширхани, Ходжасте
  • Амакер, Марио
  • Флери, Сильвэн
  • Стегманн, Антониус Йоханнес Хендрикус
RU2808276C2
СРЕДСТВО ДЛЯ ИНТРАВАГИНАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ АКТИВНОГО КОМПОНЕНТА, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ СРЕДСТВА 2022
  • Лозинский Владимир Иосифович
  • Иванов Роман Викторович
  • Зинченко Аркадий Владимирович
  • Шоболов Дмитрий Львович
  • Стрыгин Алексей Сергеевич
RU2806114C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ОЛИГОМЕРНУЮ МОЛОЧНУЮ КИСЛОТУ 2013
  • Стернер Олов
  • Кульстад Серен
  • Робертссон Жанетт
  • Шнитовска Малгожата
  • Шуберт Вернер
RU2627470C2
Быстрорастворимая фармацевтическая композиция 2012
  • Ахуджа Вариндер
  • Гунду Балачендар
  • Ганджикар Теджас
RU2633640C2
БЫСТРОРАСТВОРИМАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2011
  • Гупта, Швета
  • Ахуджа, Вариндер
  • Ганджикар, Теджас
  • Ваннербергер, Кристин
RU2566269C2
ПРОЦЕСС СНИЖЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ЭНДОТОКСИНА В ЖЕЛАТИНЕ 2019
  • Вонг, Йик Тэн
  • Ширхани, Ходжасте
  • Пау, Ами
  • Стюарт, Сара
  • Смардон, Чарли
RU2788164C2
СПОСОБ СОСТАВЛЕНИЯ БЫСТРО ДИСПЕРГИРУЕМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ, СОДЕРЖАЩИХ ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ ОДИН РЫБИЙ ЖЕЛАТИН, КОТОРЫЙ ВЫБИРАЮТ НА ОСНОВЕ МОЛЕКУЛЯРНОЙ МАССЫ 2005
  • Вонг Дэзмонд Ийк Тэн
  • Бржозовски Анджей Ян
  • Гротер Леон Пол
RU2415665C2
СУБЛИНГВАЛЬНАЯ ИЛИ ТРАНСБУККАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1995
  • Леонард Петр Карла Делбрессине
  • Йоханнес Хюберт Виринга
RU2139051C1
БЫСТРОРАСТВОРИМАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2011
  • Ахуджа Вариндер
  • Ганджикар Теджас
  • Ваннербергер Кристин
RU2566270C2
БЫСТРОРАСТВОРЯЮЩАЯСЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ПЕРОРАЛЬНОЙ ВАКЦИНЫ, В КОТОРОЙ ИСПОЛЬЗУЮТ КРАХМАЛ 2011
  • Тянь Вэй
  • Маклафлин Рози
RU2639447C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 753 864 C2

Реферат патента 2021 года ЛИОФИЛИЗИРОВАННЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ВАГИНАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ

В настоящей заявке раскрыта твердая лиофилизированная вагинальная дозированная форма, которая может содержать эффективное количество ацикловира, кристаллический структурообразующий агент, представляющий собой маннит в количестве от около 5 мас.% до около 40 мас.%, в расчете на общую массу лиофилизированной дозированной формы, и по меньшей мере одно вещество, образующее полимерную мукоадгезивную матрицу. Дозированная форма может иметь pH около 4,0-5,0 и может распадаться в течение 120 секунд после того, как вступает в контакт со слизистой влагалища. Также описан способ доставки активного ингредиента в слизистую влагалища с использованием раскрытой твердой дозированной формы. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 12 ил., 12 пр., 2 табл.

Формула изобретения RU 2 753 864 C2

1. Твердая лиофилизированная вагинальная дозированная форма, включающая:

a) эффективное количество по меньшей мере одного активного ингредиента, включающего ацикловир;

b) кристаллический структурообразующий агент в количестве от 12,5 мас.% до 25 мас.%, в расчете на общую массу лиофилизированной дозированной формы, где кристаллический структурообразующий агент включает маннит; и

c) по меньшей мере одно вещество, образующее полимерную мукоадгезивную матрицу, включающее по меньшей мере один рыбий желатин и/или по меньшей мере один бычий желатин;

где дозированная форма распадается в течение 120 секунд после того, как вступает в контакт со слизистой влагалища.

2. Твердая лиофилизированная вагинальная дозированная форма по п. 1, где дозированная форма распадается в течение 90 секунд после того, как вступает в контакт со слизистой влагалища.

3. Твердая лиофилизированная вагинальная дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, где образующее мукоадгезивную матрицу вещество составляет 1-60 мас.% в расчете на общую массу лиофилизированной дозированной формы.

4. Твердая лиофилизированная вагинальная дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, где дозированная форма дополнительно содержит по меньшей мере одно смазывающее вещество, выбранное из коллоидного диоксида кремния, симетикона и полиоксипропилен-полиоксиэтиленового coполимера.

5. Твердая лиофилизированная вагинальная дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, где дозированная форма дополнительно содержит образующий мукоадгезивную матрицу агент, включающий по меньшей мере один из полимеров хитозана, гидроксиэтилцеллюлозы, мальтодекстрина, гидроксипропилкрахмала и гидроксипропилметилцеллюлозы.

6. Твердая лиофилизированная вагинальная дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, где дозированная форма дополнительно включает модификатор pH.

7. Твердая лиофилизированная вагинальная дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, где дозированная форма имеет пористость по меньшей мере 60%.

8. Твердая лиофилизированная вагинальная дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, где дозированная форма имеет пористость от 60% до менее 85%.

9. Твердая лиофилизированная вагинальная дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, где дозированная форма имеет физическую прочность, достаточную, чтобы противостоять разрушению при обработке и введении дозированной формы в вагинальную полость.

10. Твердая лиофилизированная вагинальная дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, где дозированная форма имеет прочность таблетки от больше чем 10N до меньше чем 100N, измеренную методом максимальной нагрузки до разрушения.

11. Твердая лиофилизированная вагинальная дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, где активный ингредиент составляет 60 мас.% в расчете на общую массу лиофилизированной дозированной формы.

12. Способ доставки активного ингредиента в вагинальную полость, включающий стадию контактирования твердой лиофилизированной вагинальной дозированной формы по любому из предшествующих пунктов со слизистой влагалища.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2021 года RU2753864C2

ABRUZZO A ET AL., "Chitosan/alginate complexes for vaginal delivery of chlorhexidine digluconate", CARBOHYDRATE POLYMERS, Vol
Огнетушитель 0
  • Александров И.Я.
SU91A1
Изложница с суживающимся книзу сечением и с вертикально перемещающимся днищем 1924
  • Волынский С.В.
SU2012A1
ПРИМЕНЕНИЕ ОЛИГОМЕРОВ МОЛОЧНОЙ КИСЛОТЫ В ЛЕЧЕНИИ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ 2008
  • Бачеллер Грег
  • Хеднер Томас
  • Йонссон Йерген
  • Скуберт Вернер
  • Сьегрен Кристер
  • Стернер Олов
  • Шнитовска Мальгорзат
RU2459620C2
ШИПУЧАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ТВЕРДОЙ ФОРМЕ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ВАГИНАЛЬНЫХ ПРИЛОЖЕНИЯХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВАГИНАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ 2012
  • Монья Джованни
  • Строцци Джан Паоло
  • Монья Лука
RU2587717C2

RU 2 753 864 C2

Авторы

Масто, Эмили

Гарретт, Лиза

Баррат, Ниамх

Вонг, Йик Тэн

Маклафлин, Розалин Тереза

Бэнбери, Сьюзан Джеррард

Даты

2021-08-24Публикация

2017-10-13Подача