СПОСОБ РАДИАЦИОННОЙ СТЕРИЛИЗАЦИИ БИОРАЗЛАГАЕМЫХ ГИДРОГЕЛЕЙ НА ОСНОВЕ ХИТОЗАНА Российский патент 2021 года по МПК A61L2/08 

Изобретение относится к органической химии, биологии, медицине.

Известен способ «Стерилизация биоразлагаемых гидрогелей» (Патент RU 2555847 С9, владелец «Асцендис Фарма АС», дата отсчета срока действия: 28.10.2010 г.), который для основанного на полиэтиленгликоле биоразлагаемом нерастворимом гидрогеле с основными структурными единицами, соединенными между собой разлагаемыми гидролитическим путем связями, предусматривает стерилизацию действием гамма-излучения с дозой от 5 до 100 кГр (или иначе от 0,5 до 10 Мрад).

Недостатком способа является его то, что стерилизация гамма-излучением влияет и на такие свойства основанных на полиэтиленгликолях гидрогелей, как набухание и однородность (Kanjickal D, Lopina S, Evancho-Chapman MM, Schmidt S, Donovan D. Effects of sterilization on poly(ethylene glycol) hydrogels. J Biomed Mater Res A. 2008 Dec 1;87(3):608-17. doi: 10.1002/jbm.a.31811. PMID: 18186054.), среди которых набухание представляет собой важную характеристику транспортной функции геля как, например, носителя терапевтических агентов, что является важным показателем для гидрогелей, в частности, на основе хитозана.

Известны также способы получения композиций хитозана, стерилизуемых путем нагрева в комбинации со стерилизацией паром (Патент RU 2017118261 А от 2014.10.29); способ получения пористых материалов на основе хитозана со стерилизацией в водном растворе диэтилпирокарбоната с концентрацией 0,02-0,03% (Патент RU 2699562 С1 от 2019.05.27); способ получения хирургического барьерного материала на основе полисахаридов со стерилизацией ультрафиолетовым облучением (Патент RU 2627666 С1 от 2016.08.12) и способ получения наполненного частицами сорбента макропористого полимерного материала (Патент RU 2601605 С1 от 2015.09.16) - все указанные способы подразумевают работу с хитозаном либо его производными.

Общими недостатками всех указанных способов в части стерилизации конечных изделий является недостаточная обоснованность выбора метода стерилизации: паровая стерилизация используется при автоклавировании, что с учетом типового режима (давление пара в 2.0 атм и его температуры свыше 121°С) может привести к значительному изменению структуры стерилизуемого материала на основе хитозана.

Наиболее близким к предлагаемому является «Способ радиационной стерилизации изделий медицинского назначения из аморфно-кристаллических полимеров» (Патент RU 2111015 C1, патентообладатель: АО НПО «Центр передовых технологий», дата отсчета срока действия: 02.04.1993 г.), предусматривающий стерилизацию изделий медицинского назначения из аморфно-кристаллических полимеров (поликапроамид, полипропилен, полиэтилен высокого давления или смесь двух последних) облучением с использованием повышенной температуры, отличающийся тем, что облучение проводят β-лучами ускорителем электронов ИЛУ-6 на воздухе при температуре 40-160°С, но ниже температуры плавления полимера не менее чем на 15°С.

Недостатком способа является его предназначение для стерилизации преимущественно мононитей из указанных полимерных волокон. Для стерилизации гидрогелей на основе хитозана данный способ неприменим, поскольку под воздействием высокой температуры в момент стерилизации произойдет деградация их свойств.

Задача (технический результат) предлагаемого изобретения - создание способа стерилизации гидрогелей, свободного от вышеуказанных недостатков.

Поставленная задача решается тем, что в способе радиационной стерилизации изделий медицинского назначения из биоразлагаемых гидрогелей на основе хитозана облучение проводят при температуре 20-23°С стабильно живущими ускоренными электронами с энергией 5 МэВ и длительностью импульса, обеспечивающей поглощенную дозу 15 кГр.

Экспериментально установлено, что облучение изделия при комнатной температуре стабильно живущими ускоренными электронами с энергией 5 МэВ и поглощенной дозой 15 кГр обеспечивает надежную стерилизацию при сохранении свойств материала.

При повышенной плотности материала изделия целесообразно облучение проводить с двух сторон, для чего после первого этапа облучения изделие переворачивают и проводят повторное облучение при той же температуре и с той же энергией.

Для стерилизации изделий из материала повышенной плотности и/или сложной конфигурации целесообразно разместить изделие на подложке из алюминия, а затем также провести облучение при комнатной температуре стабильно живущими ускоренными электронами с энергией 5 МэВ. В этом случае происходит отражение от подложки до 20% электронов с энергией до 2,5 МэВ. Тем самым происходит обработка обратной стороны изделия, что дает дополнительную равномерность при получении стерилизационной дозы, а соответственно позволяет обрабатывать изделия сложной конфигурации.

Таким образом, в предлагаемом способе используется облучение стабильно живущими ускоренными электронами на ускорителе электронов (например, ИЛУ-10) на воздухе при комнатной температуре (например, 20°С), с предварительно подобранным режимом облучения для максимального сохранения основных свойств гидрогелей хитозана после стерилизации. Для достижения этого нами было произведено сравнение способности гидрогелей хитозана (в которых хитозановое сырье исходно имеет среднюю молекулярную массу, например, порядка 500 кДа и степень деацетилирования, например, не менее 80%) к набуханию, как одной из важнейших для биоразлагаемых носителей характеристик, после использования различных методов стерилизации (автоклавирование при давлении в 2,0 атм и температуре 130°С, либо низкотемпературная стерилизация плазмой пероксида водорода либо стерилизация облучением ускоренными электронами с использованием энергии в 5 МэВ и поглощенной дозой в диапазоне от 5 до 25 кГр). Сравниваемые методы стерилизации были использованы в режимах, регламентированных стандартами ANSI/AAMI ST67:2003. Sterilization of health care products - Requirements for products labeled "STERILE" и ANSI/AAMI/ISO 11137: 2006. Sterilization of health care products, как режимах, обеспечивающих стерильность изделий медицинского назначения, с достижением степени стерильности в виде вероятности контаминации 10^-3…10^-6.

Предлагаемое изобретение поясняется таблицей, представляющей результаты экспериментальных исследований по изменению степени набухания образцов полимеров после радиационной стерилизации.

Проведенные исследования подтверждают промышленную применимость предлагаемого способа.

Определение степени набухания изученных образцов после различных методов стерилизации показало (Таблица), что некоторые из известных методов стерилизации не разрушают образцы (не изменяется состав), но уменьшают степень набухания, причем в ряде случаев весьма значительно (в 1,5-2 раза).

В конечном итоге, оптимальным способом стерилизации из числа испытанных, с точки зрения переносимости и сохранения способности образцов к набуханию, был признан способ стерилизации облучением стабильно живущими ускоренными электронами с использованием энергии в 5 МэВ и поглощенной дозой в 15 кГр, изменения величин набухания после которого были в пределах 4% для гидрогеля из хитозан - глутарового альдегида и в пределах 1% для гидрогеля из хитозан - гексаметилендиизоцианата.

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к способу радиационной стерилизации изделий из биоразлагаемых гидрогелей на основе хитозана облучением. Облучение проводят при температуре 20-23°C ускоренными, на ускорителе электронов, электронами с энергией 5 МэВ и длительностью импульса, обеспечивающей поглощенную дозу 15 кГр. Техническим результатом является создание способа стерилизации гидрогелей. 2 н.п. ф-лы.

1. Способ радиационной стерилизации изделий из биоразлагаемых гидрогелей на основе хитозана облучением, отличающийся тем, что облучение проводят при температуре 20-23°C ускоренными, на ускорителе электронов, электронами с энергией 5 МэВ и длительностью импульса, обеспечивающей поглощенную дозу 15 кГр.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что облучение изделия проводят с двух сторон, для чего после первого этапа облучения изделие переворачивают и проводят повторное облучение при той же температуре и с той же энергией.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что перед облучением изделие размещают на подложке из алюминия.