Твёрдая фармацевтическая композиция для изготовления перорального антиретровирусного терапевтического средства Российский патент 2021 года по МПК A61K47/30 A61K31/34 A61K31/505 A61K31/427 A61K31/513 A61K31/536 A61K9/20 A61K9/14 A61P31/18 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается твердой фармацевтической композиции для антиретровирусной терапии, обеспечивающей увеличенную растворимость и биодоступность антиретровирусного соединения, выбранного из дарунавира аморфного или дарунавира этанолата, лопинавира, ритонавира, этравирина и эфавиренза, содержащей диметиламиноэтилметакрилатный сополимер в качестве вспомогательного вещества, по сравнению с фармацевтическими композициями, не содержащими такой сополимер.

Уровень техники

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), относящийся к ретровирусам рода лентивирусов, поражает клетки иммунной системы, имеющие на своей поверхности рецепторы CD4: Т-хелперы, моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса, дендритные клетки. В результате инфицирования угнетается работа иммунной системы и на терминальной стадии развивается синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД). Организм больного теряет возможность защищаться от бактериальных, грибковых и других вирусных инфекций, в результате чего возникают вторичные оппортунистические заболевания, которые не характерны для людей с нормальным иммунным статусом. Кроме того, ВИЧ-инфицированные люди становятся уязвимыми для онкологических заболеваний, часто наблюдается дегенерация центральной и периферической нервной системы.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является значимой проблемой глобального общественного здравоохранения. По состоянию на конец 2019 года число людей, живущих с ВИЧ-инфекцией, оценивалось в 38 миллионов человек.

К настоящему моменту этот вирус унес почти 33 миллиона человеческих жизней. Так, только в 2019 году от ассоциированных с ВИЧ причин во всем мире умерло 690 тысяч человек и было зарегистрировано 1,7 миллиона новых случаев ВИЧ-инфекции.

По оценкам, по состоянию на конец 2019 года о своем ВИЧ-статусе знали 81% людей, живущих с ВИЧ, и 67% из них (25,4 миллиона человек) получали антиретровирусную терапию (APT), при этом у 59% из них была достигнута супрессия вируса, исключающая риск заражения других людей (ВИЧ/СПИД. Основные факты. 6 июля 2020 г. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hiv-aids. Дата обращения: 30.10.2020).

Лекарства, излечивающего от ВИЧ-инфекции, в настоящее время не существует. Однако благодаря проведению эффективной APT вирус можно контролировать и предотвращать его передачу другим людям. Поэтому создание новых биодоступных фармацевтических композиций для APT является актуальной задачей.

Препараты для APT по механизму действия разделяют на ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ и ингибиторы протеазы ВИЧ.

Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ специфически связываются с этим ферментом и повреждают (денатурируют) его. В результате синтез ДНК-копии вирусной РНК прекращается.

Примером ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ является 4-[6-Амино-5-бром-2-(4-цианоанилино)пиримидин-4-илокси)-3,5-диметилбензонитрил (международное непатентованное название (МНН) - Этравирин, ETV):

который, непосредственно связываясь с обратной транскриптазой ВИЧ первого типа (ВИЧ-1), блокирует РНК- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента. В качестве активной фармацевтической субстанции (АФС) этравирин входит в состав препарата «Интеленс» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой; производитель - Янссен-Силаг).

Другим примером ненуклеозидного неконкурентного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ-1 является (4S)-6-Хлор-4-(циклопропилэтинил)-1,4-дигидро-4-(трифторметил)-2H-3,1-бензоксазин-2-он (МНН-Эфавиренз, EFV):

В качестве АФС эфавиренз входит в состав препарата «Регаст» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой; производитель - АО «Фармасинтез»).

Ингибиторы протеазы ВИЧ блокируют ее активный центр и нарушают образование белков вирусного капсида. Препараты этой группы подавляют репликацию ВИЧ, в том числе при резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. В результате угнетения активности ВИЧ-протеазы формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток.

Примером ингибиторов димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1 является (3R,3аS,6аR)-Гексагидрофуро[2,3-b] фуран-3-ил-N-[(1S,2R)-1-бензил-2-гидрокси-3-(N¹-изобутилсульфаниламидо)пропил]карбамат (МНН - Дарунавир, DRV):

В качестве АФС дарунавир входит в состав препарата «Кемерувир» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие дарунавир аморфный; производитель -АО «Фармасинтез») и препарата «Презиста» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие дарунавира этанолят; производитель - Янссен-Орто ЛЛС).

Среди замещенных 2-амино-N-[1-бензил-3-гидрокси-4-(2-гидрокси-ацетиламино)-5-фенил-пентил]-3-метил-бутанамидов в качестве ингибитора ВИЧ-протеаз первого и второго типа (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) известен (2S)-N-[(2S,4S,5S)-5-[[2-(2,6-диметилфенокси)ацетил]амино]-4-гидрокси-1,6-дифенил-2-ил]-3-метил-2-(2-оксо-1,3-диазинан-1-ил)бутанамид (МНН - Лопинавир, LPV):

Другим ингибитором протеазы ВИЧ-1 из этой группы является 1,3-тиазол-5-илметил N-[(2S,3S,5S)-3-гидрокси-5-[[(2S)-3-метил-2-[[метил-[(2-пропан-2-ил-1,3-тиазол-4-ил)метил]карбамоил]амино]бутаноил]амино]-1,6-дифенилгексан-2-ил]карбамат (МНН - Ритонавир, RTV):

В частности, указанные АФС входят в состав комбинированного препарата «Калидавир» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой; производитель - АО «Фармасинтез»).

Все препараты, представленные в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в качестве вспомогательных веществ содержат в ядре общепринятые в области фармакологии компоненты, такие как кремния диоксид коллоидный, тальк, титана диоксид, магния стеарат, кальция стеарат, натрия стеарилфумарат, натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, бета-циклодекстрин, лактозы моногидрат; повидон К 25, кросповидон, коповидон, полисорбат 80, поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол 3350, полиэтиленгликоль 6000.

По международной классификации Biopharmaceutics Classification System (BCS) АФС классифицируются по их растворимости в воде и всасываемости в биологических системах. Растворимость и всасываемость совместно определяют биологическую доступность данного фармацевтического агента.

Термин «биологическая доступность» определяет степень и скорость, с которыми АФС поглощается или становится доступной в месте проявляемой ей физиологической активности после введения.

Высокая биологическая доступность особенно важна в случае пероральных лекарственных форм. Одним из последствий использования АФС с низкой биологической доступностью является необходимость введения пациенту высоких доз АФС.Увеличение дозы приводит, во-первых, к увеличению размера дозированной формы, такой как таблетка, капсула, пеллета и др. В гериатрической, но особенно в педиатрической практике, это вызывает у пациентов затруднения при приеме твердых пероральных форм большого размера, что наносит ущерб пищеводу при неправильном проглатывании, ухудшает переносимость таких форм и делает их малопригодными для введения АФС.

Второй проблемой, вызванной малой биодуступностью АФС, является высокая лекарственная нагрузка, которая нежелательна по ряду причин. В частности, пациент должен чаще принимать препарат для поддержания необходимой терапевтической концентрации АФС в плазме крови, что для антиретровирусных средств приводит к увеличению частоты проявления и выраженности серьезных побочных эффектов.

Известно, что биологическая доступность плохо растворимых АФС зависит от степени их кристалличности. Как правило, чем выше кристалличность субстанции, тем ниже ее растворимость, а, следовательно, и биодоступность. И наоборот: уменьшение степени кристалличности положительно влияет на биодоступность, которая для аморфной формы существенно превосходит биодоступность кристаллической формы.

Перевод кристаллической АФС в аморфную форму может быть осуществлен, в частности, включением ее в твердую дисперсию, в которой субстанция вступает в физико-химическое взаимодействие с водорастворимым полимером. Из уровня техники известно, что в водных средах растворимость АФС, проявляющих как кислотные, так и амфотерные или слабоосновные свойства, повышается в присутствии метакрилатного сополимера Eudragit ЕРО.

В публикации (Д1) W. Saal, A. Ross, N. Wyttenbach, J. Alsenz, and M. Kuentz. A systematic study of molecular interactions of anionic drugs with a dimethylaminoethyl methacrylate copolymer regarding solubility enhancement // Mol. Pharmaceutics. 2017. Vol. 14. No. 4. Pp. 1243-1250 для семи кислотных АФС: безафибрата (BZF), фуросемида (FRS), индометацина (IMC), мефамовой кислоты (MFA), пироксикама (PRX), толбутамида (TLB) и варфарина (WFN)

с различными показателями констант кислотной диссоциации (рКа), вычисленными из экспериментальных данных, растворимость АФС в водных растворах метакрилатного сополимера Eudragit ЕРО с концентрацией 0,1% (масс.) - 5,0% (масс.) повышается для PRX [рКа 2,3] - в 0,2…1,3 раза, BZF [рКа 3,2] - в 0,4…2,0 раза, для FRS [рКа 3,5] - в 0,5…5,6 раза, для MFA [рКа 4,2] - в 0,3…2,2 раза, для IMC [рКа 4,5] - в 0,4…2,3 раза, для WFN [рКа 5,0] - в 0,2…0,8 раза и для TLB [рКа 5,1] - в 0,4…2,2 раза.

В публикации (Д2) W. Saal, A. Ross, N. Wyttenbach, J. Alsenz, and M. Kuentz. Unexpected solubility enhancement of drug bases in presence of a dimethylaminoethyl methacrylate copolymer // Mol. Pharmaceutics. 2018. Vol. 15. No. 1. Pp. 186-192 показано, что для шести основных АФС: карведилола (CVD), циннаризина (CNZ), мефлокина (MFQ), пимозида (PMZ), тамоксифена (ТМХ) и терфенадина (TFD)

с различными показателями констант кислотной диссоциации (рКа), вычисленными из экспериментальных данных, растворимость АФС в водных растворах метакрилатного сополимера Eudragit ЕРО с концентрацией 0,1% (масс.) - 5,0% (масс.) повышается для CNZ [рКа 7,8] - в 2,7…37,0 раз, для CVD [рКа 8,1] - в 1,7…11,7 раза, для PMZ [рКа 8,6] - в 2,0…9,8 раза, для TFD [рКа 9,1] - в 2,5 …14,0 раз, для MFQ [рКа 9,2] - в 0,2…4,8 раза, для ТМХ [рКа 9,7] - в 1,2…45,0 раз.

Из представленных данных следует, что корреляция между значениями рКа и увеличением растворимости соединений в присутствии сополимера Eudragit ЕРО отсутствует, однако для основных соединений рост растворимости несколько выше, но не превышает 50 раз.

В качестве аналога настоящего изобретения авторы рассматривают техническое решение, раскрытое в международной заявке WO 2008/017867 (опубл. 14.02.2008). В ней предложена твердая пероральная композиция, содержащая одно или более антиретровирусных лекарств или и фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, энатиомеров, производных, полиморфов или пролекарств, и, по меньшей мере, один водонерастворимый полимер, где соотношение лекарства и полимера в композиции составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:6.

Предпочтительно, каждое антиретровирусное лекарство выбирают из ингибиторов протеазы. Более предпочтительно, композиция содержит два ингибитора протеазы.

Также предпочтительно, каждый водонерастворимый полимер выбран из группы, состоящей из акриловых сополимеров, поливинилацетата и производных целлюлозы. Далее предпочтительно, акриловый сополимер выбран, в частности, из материалов, доступных под товарными знаками Eudragit E100 и Eudragit ЕРО.

В примере 9 осуществления рассматриваемого технического решения раскрыт состав и способ приготовления твердой пероральной композиции, помещенной в саше, содержащее 2000,0 мг композиции, которая содержит 200,0 мг лопинавира, 50,0 мг ритонавира, вспомогательные вещества, определенные их товарными знаками: 400,0 мг Kollidon VA64, 400,0 мг Eudragit E100 и 40,0 мг Span 20, 894,0 мг сахара фармакопейной чистоты и 16,0 мг вкусового агента.

В описании изобретения к рассматриваемой опубликованной международной заявке указаны три цели изобретения: (1) предоставить твердую пероральную композицию, имеющую минимальный вес, (2) предоставить твердую пероральную композицию с замаскированным вкусом и лучше подходящую для приема пациентом, а также (3) предоставить твердую пероральную композицию, которую легко изготовить.

Несмотря на то, что в описании изобретения, раскрытого в публикации WO 2008/017867, его авторы указывают, что получаемая композиция имеет улучшенную биодоступность и повышенную переносимость благодаря замаскированному вкусу, экспериментального подтверждения этого описание изобретения не содержит. Таким образом, известное аналогичное техническое решение направлено на решение задачи, совершенно отличной от цели настоящего изобретения.

Вследствие малой растворимости, уменьшающей биодоступность ценных антиретровирусных АФС, таких как дарунавир, ритонавир, лопинавир, этравирин или эфавиренз, существует потребность в создании твердой фармацевтической композиции для изготовления терапевтического средства, из которого указанные АФС высвобождаются, создавая более высокие концентрации АФС в различных отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Раскрытие сущности изобретения

Целью настоящего изобретения является создание твердой фармацевтической композиции для изготовления антиретровирусного терапевтического средства, биодоступность АФС из которого была бы повышена.

Техническим результатом изобретения является увеличение растворимости антиретровирусных АФС, малорастворимых в водных средах, за счет их объединения с сополимером диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, структура которого раскрыта далее в описании, в твердую аморфную дисперсию.

В соответствии с настоящим изобретением, предложена твердая фармацевтическая композиция для изготовления перорального антиретровирусного терапевтического средства, содержащая активную фармацевтическую субстанцию (АФС) и сополимер, характеризующаяся тем, что при высвобождении из нее АФС растворимость и/или биодоступность АФС выше, чем растворимость и/или биодоступность АФС при высвобождении из композиции, не содержащей сополимера, в которой АФС выбрана из группы ингибиторов протеазы, состоящей из дарунавира аморфного, дарунавира этанолата, ритонавира, лопинавира, или ингибиторов обратной транскрипции, состоящей из этравирина и эфавиренза, и сополимером является сополимер диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, имеющий последовательность звеньев формулы (I):

где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу M_w приблизительно 47 кДа, причем массовое соотношение АФС:сополимер находится в диапазоне 1:(1-5).

Определение «средневесовая масса M_w, равная приблизительно 47 кДа» означает, что значение Mw может находиться в интервале от 40 кДа до 50 кДа. Величина Mw, равная 47 кДа, относится к предпочтительному сополимеру диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, доступному под товарным знаком Eudragit ЕРО.

Предпочтительно твердая фармацевтическая композиция предназначена для антиретровирусной терапии пациента, инфицированного вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) типа 1 или типа 2.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения твердая фармацевтическая композиция в качестве АФС содержит дарунавир аморфный, дарунавира этанолат, ритонавир полиморфной формы 1, ритонавир полиморфной формы 2 или лопинавир.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения твердая фармацевтическая композиция в качестве АФС содержит этравирин и эфавиренз.

В особо предпочтительном варианте осуществления изобретения в интервале значений рН от 1,2 до 6,8 концентрация ритонавира, высвобождающегося из твердой фармацевтической композиции, определенная высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), превышает таковую для индивидуальной АФС в 10-3800 раз.

Специалисту в области гастроэнтерологии известно, что у здорового человека в желудке/двенадцатиперстной кишке/тонком кишечнике значения рН близки к 1,2/4,5/6,8 соответственно. Поэтому при определении растворимости антиретровирусных АФС были выбраны среды с указанными значениями рН. При этом следует понимать, что в случае наличия у пациента с ретровирусной инфекцией, такой как ВИЧ, одной или нескольких патологий ЖКТ значения рН в соответствующих отделах ЖКТ могут отличаться от указанных. Поэтому для целей настоящего изобретения важно повышение растворимости АФС во всем диапазоне рН от приблизительно 1,2 до приблизительно 6,8. В данном контексте термин «приблизительно» указывает на оценочность значений рН, для каждого пациента определяемых физиологическими факторами, которые будут незначительно отличаться от указанных.

В другом особо предпочтительном варианте осуществления изобретения в интервале значений рН от 1,2 до 6,8 концентрация этравирина, высвобождающегося из твердой фармацевтической композиции, определенная ВЭЖХ, превышает таковую для индивидуальной АФС в 4-1550 раз.

Еще в одном особо предпочтительном варианте осуществления изобретения в интервале значений рН от 1,2 до 6,8 концентрация эфавиренза, высвобождающаяся из твердой фармацевтической композиции, определенная ВЭЖХ, превышает таковую для индивидуальной АФС в 14-1440 раз.

Предпочтительно твердая фармацевтическая композиция заключена в саше.

Также предпочтительно твердая фармацевтическая композиция заключена в твердую или мягкую желатиновую капсулу.

Кроме того, предпочтительно твердая фармацевтическая композиция содержится в таблетке, или таблетке, покрытой пленочной оболочкой.

Настоящее изобретение также касается способа применения твердой фармацевтической композиции, содержащей активную фармацевтическую субстанцию (АФС), выбранную из группы ингибиторов протеазы, состоящей из дарунавира аморфного, дарунавира этанолата, ритонавира, лопинавира, или ингибиторов обратной транскрипции, состоящей из этравирина и эфавиренза, и сополимер диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, имеющий последовательность звеньев формулы (I):

где х=2, у=1, z=1, и средневесовую массу M_w приблизительно 47 кДа, в массовом соотношении АФС: сополимер в диапазоне 1:(1-5) в виде твердой дисперсии для изготовления перорального антиретровирусного терапевтического средства, при высвобождении АФС из которого растворимость и/или биодоступность АФС выше, чем растворимость и/или биодоступность АФС при высвобождении из терапевтического средства, не содержащего сополимера в виде твердой дисперсии, для осуществления которого твердую фармацевтическую композицию объединяют со вспомогательными веществами, выбранными из группы, состоящей из наполнителей, дезинтегрантов, пластификаторов, связующих, глидантов, лубрикантов, с получением антиретровирусного терапевтического средства.

Предпочтительно твердая фармацевтическая композиция предназначена для изготовления средства для антиретровирусной терапии пациента, инфицированного вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) типа 1 или типа 2.

Далее предпочтительно твердая фармацевтическая композиция в качестве АФС содержит дарунавир аморфный, дарунавира этанолат, ритонавир полиморфной формы 1, ритонавир полиморфной формы 2 или лопинавир.

Также предпочтительно твердая фармацевтическая композиция в качестве АФС содержит этравирин и эфавиренз.

Кроме того, предпочтительно твердая фармацевтическая композиция заключена в саше.

Альтернативно предпочтительно твердая фармацевтическая композиция заключена в твердую или мягкую желатиновую капсулу.

В другом предпочтительном варианте твердая фармацевтическая композиция содержится в таблетке, или таблетке, покрытой пленочной оболочкой.

В публикации V. Habyalimana, J. К. Mbinzec, A. L. Yemoad, С.Waffoa, Т. Dialloe, N. К. Tshilomboa, J.-L. К. Ntokamundaf, P. Lebrung, P. Huberta, R. D. Marini. Application of design space optimization strategy to the developmentof LC methods for simultaneous analysis of 18 antiretroviral medicines and 4 major excipients used in various pharmaceutical formulations // J. Pharm. Biomed. Analysis. 2017. Vol. 139. Pp. 8-21 для молекул АФС, представляющих интерес в контексте настоящего изобретения, приведены следующие показатели констант кислотной диссоциации (рКа), вычисленные из экспериментальных данных: LPV (рКа 2,8), RTV (рКа 3,48), ETV (рКа 3,75), EFV (рКа 10,2) и DRV (рКа 2,39; 13,59).

Специалисту в области органической химии очевидно, что соединения в соответствии с изобретением и соединения, исследованные в уровне техники (Д1) и (Д2) имеют близкие молекулярные массы, содержат одинаковые структурные элементы (карбамидный, алкилсульфамидный, гидроксигруппу в алифатическом фрагменте, бензольное кольцо, азотсодержащие шестичленные гетероциклы) и близкие значения рКа.

Авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что концентрации АФС, выбранных из дарунавира, ритонавира, лопинавира, этравирина и эфавиренза, достигаемые при растворении твердых фармацевтических композиций, содержащих сополимер диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, имеющим последовательность звеньев формулы (I) в водных средах с различными значениями рН могут превосходить растворимость чистых АФС на 2-3 порядка.

В наибольшей степени это проявляется для этравирина и эфавиренза в сильно- и умеренно кислой среде (рН 1,2 и 4,5) и ритонавира в умеренно- и слабокислой среде (рН 4,5 и 6,8). Для первых двух соединений при увеличении доли сополимера формулы (I) в композиции рост растворимости АФС составляет 350-1500 раз. Для ритонавира наблюдается явно выраженная зависимость растворимости от рН и полиморфной формы: для формы 1 при рН 4,5 он незначителен (порядка 20 раз), тогда как для формы 2 рост находится в пределах 2000-5500 раз. При рН 6,8 растворимость формы 1 составляет 700-1400 раз, а формы 2 - от 400 до 4000 раз.

Данные наблюдения являются основанием для создания пероральных фармацевтических композиций, для которых биодоступность указанных АФС будет на порядки повышена в соответствующих отделах ЖКТ. Это является преимуществом настоящего изобретения.

Выбор формы пероральной фармацевтической композиции, предназначенной для доставки АФС в комбинации с сополимером в соответствии с настоящим изобретением, очевиден специалистам в области терапии и фармакологии. В качестве неограничивающих примеров следует указать желатиновые капсулы и таблетки с покрытием. Также таким специалистам, ознакомленным с уровнем техники, известны способы изготовления соответствующих композиций, из которых АФС будет эффективно высвобождаться в требуемом отделе ЖКТ, и выбор вспомогательных веществ. Поэтому изобретение, раскрытое в настоящем описании, может быть осуществлено в полном объеме формулы изобретения без излишнего экспериментирования с достижением технического результата.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 представлена таблица с результатами испытания «Растворимость» твердых дисперсных систем, содержащих дарунавира этанолат.

На Фиг. 2 представлена таблица с результатами испытания «Растворимость» твердых дисперсных систем, содержащих дарунавир аморфный.

На Фиг. 3 представлена таблица с результатами испытания «Растворимость» твердых дисперсных систем, содержащих этравирин.

На Фиг. 4 представлена таблица с результатами испытания «Растворимость» твердых дисперсных систем, содержащих лопинавир.

На Фиг. 5 представлена таблица с результатами испытания «Растворимость» твердых дисперсных систем, содержащих эфавиренз.

На Фиг. 6 представлена таблица с результатами испытания «Растворимость» твердых дисперсных систем, содержащих ритонавир полиморфной формы 1.

На Фиг. 7 представлена таблица с результатами испытания «Растворимость» твердых дисперсных систем, содержащих ритонавир полиморфной формы 2.

Осуществление изобретения

Изобретение далее будет проиллюстрировано неограничивающими примерами его осуществления, подтверждающими промышленную применимость и способствующими более точному и полному пониманию его сути.

А) Используемые материалы

В качестве водорастворимых полимеров для приготовления фармацевтических композиций для антиретровирусной терапии с увеличенной биодоступностью применяют:

1) водорастворимый полимер N-винил-2-пирролидона (ПВП; доступен под товарным знаком Plasdone; производитель: Ashland Inc.);

2) гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ; доступна под товарным знаком Klucel; производитель: Ashland Inc.);

3) гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ, доступна под товарным знаком Tylopur; производитель: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.);

4) сополимер винилпирролидона и винилацетата (VA64), доступный под товарным знаком Kollidon VA64 (производитель: BASF AG);

5) привитой сополимер политиленгликоля, поливинилкапролактама и поливинилацетата (Soluplus), доступный под товарным знаком Soluplus (производитель: BASF AG);

6) сополимер диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата формулы (I), доступный под товарным знаком Eudragit ЕРО (производитель: Evonik Nutrition & Care GmbH).

Б) Общий метод приготовления фармацевтических композиций для антиретровирусной терапии с увеличенной биодоступностью из различных АФС

Отдельные навески АФС, указанной в каждом примере (АФС), смешивают с навесками каждого из следующих водорастворимых полимеров: ПВП, ГПЦ, ГПМЦ, VA64, Soluplus или Eudragit в каждом из массовых соотношений полимер-АФС: 1:1, 3:1, 5:1 и тщательно перемешивают в течение 10 минут.

К полученной смеси приливают растворитель, указанный в каждом примере (Растворитель), и перемешивают на магнитной мешалке при температуре, указанной в каждом примере (Температура 1) до полного растворения компонентов.

Готовый раствор выливают на термостойкую подложку и высушивают в сухожаровом шкафу в течение 24 часов при температуре сушки, указанной в каждом примере (Температура 2). Полученные твердые дисперсные системы счищают с подложки и измельчают в мельнице до порошкообразного состояния.

Для подтверждения промышленной применимости заявленного изобретения его авторами были изготовлены и испытаны наборы твердых фармацевтических композиций, содержащих АФС и полимер в массовых соотношениях АФС:полимер, равных 1:1, 1:3 и 1:5. Однако, специалисту в области фармацевтики очевидно, что может быть изготовлена композиция с любым массовым соотношением АФС:полимер в интервале от 1:1 до 1:5, поскольку физико-химические свойства компонентов не накладывают ограничений на значение данного соотношения.

В) Применяемые методы исследований

Метод В1. Испытание «Растворение» для твердых дисперсных систем, содержащих АФС в соответствии с изобретением

Испытание «Растворение» проводят в стандартном аппарате типа «Лопастная мешалка» по ОФС.1.4.2.0014.15 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» при рабочих параметрах аппарата для испытаний, указанных в соответствующих примерах:

Объем среды растворения, мл: V Скорость вращения мешалки, об/мин: n.

Температура среды растворения, °С: t Время опыта, мин: τ.

В качестве сред растворения используют 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты (рН 1,2), а также стандартные буферные растворы по ОФС.1.3.0003.15 «Буферные растворы»: ацетатный буферный раствор (рН 4,5) и фосфатный буферный раствор (рН 6,8).

По истечению времени опыта τ, указанного в соответствующем примере, из каждого сосуда для опыта отбирают по 10 мл раствора и фильтруют его через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мм.

Во всех методах хроматографического определения концентраций АФС в качестве основного оборудования применяют хроматограф Shimadzu LC-20 Prominence с УФ-спектрофотометрическим детектором SPD-20A (Япония).

Метод В2. Определение концентрации дарунавира

(1) Хроматографические условия

Хроматографическая колонка: Luna С18, 100 × 4,6 мм, 3 мкм, 100 (Phenomenex Inc.).

Подвижная фаза: 10 мМ ацетатный буферный раствор - ацетонитрил (40:60).

Режим элюирования: изократический.

Расход элюента: 1,0 мл/мин.

Температура термостата колонки: 25°С.

Объем пробы: 10 мкл.

Длина волны детектирования: 243 нм.

(2) Приготовление растворов

1) 10 мМ ацетатный буферный раствор

Навеску аммония ацетата (0,77 г) помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, прибавляют 1 мл уксусной кислоты ледяной 900 мл воды, перемешивают до полного растворения навески аммония ацетата. Доводят объем раствора водой до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный нейлоновый фильтр с диаметром пор 0,45 мкм.

(3) Подвижная фаза

Смешивают 400 мл 10 мМ ацетатного буферного раствора и 600 мл ацетонитрила и дегазируют.

Метод В3. Определение концентрации этравирина

(1) Хроматографические условия

Хроматографическая колонка: Shim-pack XR-ODS 75 × 3,0 мм, 2,2 мкм (Shimadzu Corporation).

Подвижная фаза: 0,2% водный раствор хлорной кислоты - ацетонитрил (40:60).

Режим элюирования: изократический.

Расход элюента: 0,6 мл/мин.

Температура термостата колонки: 40°С.

Объем пробы: 10 мкл.

Длина волны детектирования: 310 нм.

Метод В4. Определение концентрации лопинавира

(1) Хроматографические условия

Хроматографическая колонка: Luna С18 100 × 4,6 мм, 3 мкм (Phenomenex Inc.).

Подвижная фаза: фосфатный буфер - ацетонитрил (45:55).

Режим элюирования: изократический.

Расход элюента: 1,3 мл/мин.

Температура термостата колонки: 40°С.

Объем пробы: 20 мкл.

Длина волны детектирования: 215 нм.

(2) Подготовка буферного раствора

Навеску калия фосфата однозамещенного (4,08 г) помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют в воде, объем раствора доводят водой до метки и перемешивают. Раствор фильтруют через нейлоновый фильтр с диаметром пор 0,45 мкм.

Метод В5. Определение концентрации эфавиренза

(1) Хроматографические условия

Хроматографическая колонка: Zorbax StableBond CN 150 × 4,6 мм, 5 мкм (Agilent Technologies Inc.).

Подвижная фаза А: метанол - трифторуксусная кислота - вода (200:1:1800 по объему).

Подвижная фаза Б: метанол - трифторуксусная кислота - вода (1800:1:200 по объему).

Соотношение подвижных фаз (ПФ) А и Б: ПФ А - ПФ Б 41:59.

Режим элюирования: изократический.

Расход элюента: 1.5 мл/мин.

Температура термостата колонки: 40°С.

Объем пробы: 20 мкл.

Длина волны детектирования: 250 нм.

Метод В6. Определение концентрации ритонавира

(1) Хроматографические условия

Хроматографическая колонка: Nucleosil 100-5 С18, 150 мм × 4,6 мм, 5 мкм, 100 (Macherey-Nagel GmbH).

Подвижная фаза: фосфатный буфер - ацетонитрил (45:55).

Режим элюирования: изократический.

Расход элюента: 1,5 мл/мин.

Температура термостата колонки: 25°С.

Объем пробы: 25 мкл.

Длина волны детектирования: 215 нм.

(2) Приготовление растворов

1) 0,03 М раствор калия дигидрофосфата

Навеску калия дигидрофосфата (4,1 г) помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют приблизительно в 900 мл воды, объем раствора доводят водой до метки и перемешивают.

(3) Подвижная фаза

Смешивают 550 мл ацетонитрила и 450 мл 0,03 М раствора калия дигидрофосфата. Если необходимо, доводят значение рН до 4,0±0,1 с помощью фосфорной кислоты концентрированной. Фильтруют через мембранный нейлоновый фильтр с диаметром пор 0,45 мкм и дегазируют.

Пример 1. Фармацевтическая композиция для антиретровирусной терапии с увеличенной биодоступностью, содержащая дарунавира этанолат в качестве АФС

Фармацевтическую композицию готовят в соответствии с общим методом приготовления фармацевтических композиций Б, в котором используют следующие вещества и технологические параметры:

АФС: дарунавира этанолат Температура 1: 50°С.

Растворитель: этанол абсолютированный Температура 2: 70°С.

Пример 2. Испытание «Растворение» для твердых дисперсных систем, содержащих дарунавира этанолат

Порошки, полученные в Примере 1, исследуют в ходе испытания «Растворение» методом В1 при рабочих параметрах аппарата для испытаний:

V, мл: 900 n, об/мин: 100.

t, °С: 37,0±0,5 τ, мин: 30.

Методом В2 для хроматографического сигнала дарунавира этанолата по уравнению градуировочной функции определяют его концентрацию.

Результаты испытаний «Растворимость» для твердых дисперсных систем, содержащих дарунавира этанолат, и чистого дарунавира этанолата приведены на Фиг. 1.

Пример 3. Фармацевтическая композиция для антиретровирусной терапии с увеличенной биодоступностью, содержащая в качестве АФС дарунавир аморфный

Фармацевтическую композицию готовят в соответствии с общим методом приготовления фармацевтических композиций Б, в котором используют следующие вещества и технологические параметры:

АФС: дарунавир аморфный Температура 1: 70°С.

Растворитель: этанол абсолютированный Температура 2: 100°С.

Пример 4. Испытание «Растворение» для твердых дисперсных систем, содержащих дарунавир аморфный

Порошки, полученные в Примере 3, исследуют в ходе испытания «Растворение» методом В1 при рабочих параметрах аппарата для испытаний:

V,мл: 900 n, об/мин: 100.

t, °С: 37,0±0,5 τ, мин: 30.

Методом В2 для хроматографического сигнала дарунавира аморфного по уравнению градуировочной функции определяют его концентрацию.

Результаты испытаний «Растворимость» для твердых дисперсных систем, содержащих дарунавир аморфный, и чистого дарунавира аморфного приведены на Фиг. 2.

Пример 5. Фармацевтическая композиция для антиретровирусной терапии с увеличенной биодоступностью, содержащая в качестве АФС этравирин Фармацевтическую композицию готовят в соответствии с общим методом приготовления фармацевтических композиций Б, в котором используют следующие вещества и технологические параметры:

АФС: этравирин Температура 1: комнатная температура.

Растворитель: тетрагидрофуран Температура 2: 100°С.

После приливания тетрагидрофурана перемешивание ведут в плотно закрытом сосуде.

Пример 6. Испытание «Растворение» для твердых дисперсных систем, содержащих этравирин

Порошки, полученные в Примере 5, исследуют в ходе испытания «Растворение» методом В1 при рабочих параметрах аппарата для испытаний:

V,мл: 900 n, об/мин: 100.

t, °С: 37,0±0,5 τ, мин: 60.

Методом В3 для хроматографического сигнала этравирина по уравнению градуировочной функции определяют его концентрацию.

Результаты испытаний «Растворимость» для твердых дисперсных систем, содержащих этравирин, и чистого этравирина приведены на Фиг. 3.

Пример 7. Фармацевтическая композиция для антиретровирусной терапии с увеличенной биодоступностью, содержащая в качестве АФС лопинавир

Фармацевтическую композицию готовят в соответствии с общим методом приготовления фармацевтических композиций Б, в котором используют следующие вещества и технологические параметры:

АФС: лопинавир Температура 1: комнатная температура

Растворитель: этанол Температура 2: 100°С.

Пример 8. Испытание «Растворение» твердых дисперсных систем, содержащих лопинавир

Порошки, полученные в Примере 5, исследуют в ходе испытания «Растворение» методом В1 при рабочих параметрах аппарата для испытаний:

V, мл: 1000 n, об/мин: 100.

t, °С: 37,0±0,5 τ, мин: 45.

Методом В4 для хроматографического сигнала лопинавира по уравнению градуировочной функции определяют его концентрацию.

Результаты испытаний «Растворимость» для твердых дисперсных систем, содержащих лопинавир, и чистого лопинавира приведены на Фиг. 4.

Пример 9. Фармацевтическая композиция с увеличенной биодоступностью для антиретровирусной терапии, содержащая в качестве АФС эфавиренз

Фармацевтическую композицию готовят в соответствии с общим методом приготовления фармацевтических композиций Б, в котором используют следующие вещества и технологические параметры:

АФС: эфавиренз Температура 1: комнатная температура

Растворитель: этанол Температура 2: 100°С.

Пример 10. Испытание «Растворение» твердых дисперсных систем, содержащих эфавиренз

Порошки, полученные в Примере 9, исследуют в ходе испытания «Растворение» методом В1 при рабочих параметрах аппарата для испытаний:

V, мл: 1000 n, об/мин: 100.

t, °С: 37,0±0,5 τ, мин: 45.

Методом В5 для хроматографического сигнала лопинавира по уравнению градуировочной функции определяют его концентрацию.

Результаты испытаний «Растворимость» для твердых дисперсных систем, содержащих эфавиренз, и чистого эфавиренза приведены на Фиг. 5.

Пример 11. Фармацевтическая композиция для антиретровирусной терапии с увеличенной биодоступностью, содержащая в качестве АФС ритонавир

Фармацевтическую композицию готовят в соответствии с общим методом приготовления фармацевтических композиций Б, в котором используют следующие вещества и технологические параметры:

АФС: ритонавир Температура 1: комнатная температура

Растворитель: этанол Температура 2: 100°С.

Пример 12. Испытание «Растворение» твердых дисперсных систем, содержащих ритонавир

Порошки, полученные в Примере 10, исследуют в ходе испытания «Растворение» методом В1 при рабочих параметрах аппарата для испытаний:

V, мл: 1000 n, об/мин: 100.

t, °С: 37,0±0,5 τ, мин: 60.

Методом В6 для хроматографического сигнала ритонавира по уравнению градуировочной функции определяют его концентрацию.

Результаты испытаний «Растворимость» для твердых дисперсных систем, содержащих ритонавир, и чистого ритонавира приведены на Фиг. 6 (полиморфная форма 1) и Фиг. 7 (полиморфная форма 2).

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается твердой фармацевтической композиции для изготовления перорального антиретровирусного терапевтического средства, содержащей активную фармацевтическую субстанцию (АФС) и сополимер, характеризующуюся тем, что при высвобождении из нее АФС растворимость и/или биодоступность АФС выше, чем растворимость и/или биодоступность АФС при высвобождении из композиции, не содержащей сополимера, в которой АФС выбрана из дарунавира, этравирина, и сополимером является сополимер диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, имеющий последовательность звеньев формулы (I):

где х=2, у=1, z=1, и средневесовую массу M_w приблизительно 47 кДа, причем массовое соотношение АФС:сополимер находится в диапазоне 1:(1-5). 4 з.п. ф-лы, 7 ил., 12 пр.

1. Твердая фармацевтическая композиция для изготовления перорального терапевтического средства, применяемого для антиретровирусной терапии пациента, инфицированного вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) типа I, содержащая активную фармацевтическую субстанцию (АФС), выбранную из группы, состоящей из ингибиторов протеазы дарунавира аморфного или дарунавира этанолата или ингибитора обратной транскриптазы этравирина, и сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, имеющего последовательность звеньев формулы (I):

где х=2, у=1, z=1, и средневесовую массу M_w приблизительно 47 кДа, причем массовое соотношение АФС:сополимер находится в диапазоне 1:(1-5).

2. Твердая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве АФС содержит дарунавир аморфный или дарунавира этанолат.

3. Твердая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве АФС содержит этравирин.

4. Твердая фармацевтическая композиция по пп. 1-3, отличающаяся тем, что она заключена в твердую желатиновую капсулу.

5. Твердая фармацевтическая композиция по пп. 1-3, отличающаяся тем, что она содержится в таблетке или таблетке, покрытой пленочной оболочкой.