Твёрдая фармацевтическая композиция для изготовления перорального терапевтического средства для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции Российский патент 2021 года по МПК A61K47/02 A61K31/427 A61K31/536 A61K31/34 A61P31/18 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики. Более конкретно, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции, содержащую антиретровирусную активную фармацевтическую субстанцию (АФС), мезопористый сорбент (МС), фармацевтически приемлемый полимер и вспомогательные вещества. Введение АФС в предлагаемую композицию обеспечивает увеличенную растворимость и биодоступность антиретровирусной АФС, выбранной из дарунавира этанолата, дарунавира аморфного, эфавиренза, ритонавира полиморфной формы 1 и ритонавира полиморфной формы 2 по сравнению с фармацевтическими композициями, не содержащими фармацевтически приемлемый полимер.

Уровень техники

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), относящийся к ретровирусам рода лентивирусов, поражает клетки иммунной системы, имеющие на своей поверхности рецепторы CD4: Т-хелперы, моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса, дендритные клетки. В результате инфицирования угнетается работа иммунной системы и на терминальной стадии развивается синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД). Организм больного теряет возможность защищаться от бактериальных, грибковых и других вирусных инфекций, в результате чего возникают вторичные оппортунистические заболевания, которые не характерны для людей с нормальным иммунным статусом. Кроме того, ВИЧ-инфицированные люди становятся уязвимыми для онкологических заболеваний, часто наблюдается дегенерация центральной и периферической нервной системы.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является значимой проблемой глобального общественного здравоохранения. По состоянию на конец 2019 года число людей, живущих с ВИЧ-инфекцией, оценивалось в 38 миллионов человек. К настоящему моменту этот вирус унес почти 33 миллиона человеческих жизней. Так, только в 2019 году от ассоциированных с ВИЧ причин во всем мире умерло 690 тысяч человек и было зарегистрировано 1,7 миллиона новых случаев ВИЧ-инфекции.

По оценкам, по состоянию на конец 2019 года о своем ВИЧ-статусе знали 81% людей, живущих с ВИЧ, и 67% из них (25,4 миллиона человек) получали антиретровирусную терапию (APT), при этом у 59% из них была достигнута супрессия вируса, исключающая риск заражения других людей (ВИЧ/СПИД. Основные факты. 6 июля 2020 г. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hiv-aids. Дата обращения: 15.01.2021).

Лекарства, излечивающего от ВИЧ-инфекции, в настоящее время не существует. Однако благодаря проведению эффективной APT вирус можно контролировать и предотвращать его передачу другим людям. Поэтому создание новых биодоступных фармацевтических композиций для APT является актуальной задачей.

Препараты для APT по механизму действия разделяют на ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ и ингибиторы протеазы ВИЧ.

Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ специфически связываются с этим ферментом и повреждают (денатурируют) его. В результате синтез ДНК-копии вирусной РНК прекращается. Примером ненуклеозидного неконкурентного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ-1 является (4S)-6-Хлор-4-(циклопропилэтинил)-1,4-дигидро-4-(трифторметил)-2H-3,1-бензоксазин-2-он (МНН - Эфавиренз, EFV):

В качестве АФС эфавиренз входит, в частности, в состав препаратов «Эфавиренз» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 200 или 600 мг АФС; производитель - НПО ФармВИЛАР, РФ), «Регаст» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 100, 300, 400 или 600 мг АФС; производитель - АО «Фармасинтез», РФ), «Стокрин» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 200 или 600 мг АФС; производитель - Мерк, Шарп энд Доум Б.В., Нидерланды).

Ингибиторы протеазы ВИЧ блокируют ее активный центр и нарушают образование белков вирусного капсида. Препараты этой группы подавляют репликацию ВИЧ, в том числе при резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. В результате угнетения активности ВИЧ-протеазы формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток.

Примером ингибиторов димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1 является (3R,3aS,6aR)-Гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил-N-[(1S,2R)-1-бензил-2-гидрокси-3-(N¹-изобутилсульфаниламидо)пропил]карбамат (МНН - Дарунавир, DRV):

В качестве АФС дарунавир входит в состав препарата «Кемерувир» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 75, 150, 300, 400, 600 или 800 мг дарунавира аморфного; производитель - АО «Фармасинтез»), «Дарунавир» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 75, 150, 300, 400, 600 или 800 мг дарунавира этанолята; производитель - ЗАО «Биокад», РФ) и препарата «Презиста» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 75, 150, 400, 600 или 800 мг дарунавира этанолята; производитель - Янссен-Силаг С.А., Швейцария).

Другим ингибитором протеазы ВИЧ-1 из этой группы является 1,3-тиазол-5-илметил N-[(2S,3S,5S)-3-гидрокси-5-[[(2S)-3-метил-2-[[метил-[(2-пропан-2-ил-1,3-тиазол-4-ил)метил]карбамоил]амино]бутаноил]амино]-1,6-дифенилгексан-2-ил]карбамат (МНН - Ритонавир, RTV):

В частности, указанные АФС входят в состав препарата «Норвир» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 100 мг АФС; производитель - Эббот ГМбХ и Ко., Германия) и препарата «Ретвисет» (капсулы, содержащие 100 мг АФС; производитель - АО «Фармасинтез», РФ).

Все препараты, представленные в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в качестве вспомогательных веществ содержат в ядре общепринятые в области фармакологии компоненты, такие как кремния диоксид коллоидный, тальк, титана диоксид, магния стеарат, кальция стеарат, натрия стеарилфумарат, натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, бета-циклодекстрин, лактозы моногидрат; повидон К 25, кросповидон, коповидон, полисорбат 80, поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол 3350, полиэтиленгликоль 6000.

По международной классификации Biopharmaceutics Classification System (BCS) АФС классифицируются по их растворимости в воде и всасываемости в биологических системах. Растворимость и всасываемость совместно определяют биологическую доступность данного фармацевтического агента.

Термин «биологическая доступность» определяет степень и скорость, с которыми АФС поглощается или становится доступной в месте проявляемой ей физиологической активности после введения.

Высокая биологическая доступность особенно важна в случае пероральных лекарственных форм. Одним из последствий использования АФС с низкой биологической доступностью является необходимость введения пациенту высоких доз АФС. Увеличение дозы приводит, во-первых, к увеличению размера дозированной формы, такой как таблетка, капсула, пеллета и др. В гериатрической, но особенно в педиатрической практике, это вызывает у пациентов затруднения при приеме твердых пероральных форм большого размера, что наносит ущерб пищеводу при неправильном проглатывании, ухудшает переносимость таких форм и делает их малопригодными для введения АФС.

Второй проблемой, вызванной малой биодоступностью АФС, является высокая лекарственная нагрузка, которая нежелательна по ряду причин. В частности, пациент должен чаще принимать препарат для поддержания необходимой терапевтической концентрации АФС в плазме крови, что для антиретровирусных средств приводит к увеличению частоты проявления и выраженности серьезных побочных эффектов.

Известно, что биологическая доступность плохо растворимых АФС зависит, в частности, от степени их кристалличности и дисперсности. Уменьшение степени кристалличности и увеличение дисперсности положительно влияют на биодоступность, которая для аморфной микронизированной формы существенно превосходит биодоступность кристаллической формы.

Перевод кристаллической АФС в аморфную форму может быть осуществлен, в частности, включением ее в твердую дисперсию, в которой субстанция вступает в физико-химическое взаимодействие с мезопористым коллоидным сорбентом, или в физическую смесь АФС с мезопористым коллоидным сорбентом. Введение мезопористого коллоидного сорбента в фармацевтическую композицию, содержащую малорастворимую в воде АФС, повышает скорость растворения АФС в водных средах.

В презентации «Интеллектуальные решения и инновационные ингредиенты Merck Millipore для разработки рецептур лекарственных препаратов» (Выставка «IPhEB & CPhI Russia-2014» С.-Пб. 16-17.04.2014;URL: http://www.medbusiness.ru/upload/img/FTU_2_2014-34-35.pdf. Дата доступа: 15.01.2021) отмечено, что до 50% разрабатываемых и выпускающихся лекарственных веществ характеризуются низкой биодоступностью в связи с ограниченной растворимостью в воде. Особо остро эта проблема стоит перед разработчиками препаратов, предназначенных для перорального приема, в действии которых растворимость играет важнейшую роль. Для решения этой проблемы предложен аморфный диоксид кремния Parteck SLC® - инертный носитель с бимодальной системой пор. Суть метода его использования заключается в том, что АФС растворяют в предпочтительном растворителе, смешивают по специальной технологии с Parteck SLC®, после чего таблетируют прямым прессованием.

Макропористая структура Parteck SLC® облегчает доступ раствора к мезопорам со значительной площадью поверхности, способной эффективно адсорбировать лекарственное вещество. В результате АФС распределяется во множестве пор, и высвобождается в заданном отделе ЖКТ с многократно повышенной скоростью. Сравнительное исследование растворения таблеток с чистым веществом и нанесенным на носитель Parteck SLC® показано на примере итраконазола. Из приведенного в презентации Рис. 5 следует, что в опыте по растворению в момент времени 30 минут доля растворенного АС итраконазола составляет приблизительно 17% от его максимального содержания в растворе, тогда как интраконазол, распределенный в Parteck SLC®, переходит в раствор примерно на 90%.

Аналогичная тенденция отмечена для карведиола в презентации A. Kasselkus, Е. Schornick, М. Zheng, F. Bauer, D. Lubda «Improving solubility - a close look at available approaches» (SAFS. Pharma & Biopharma Raw Material Solutions; https://www.pharmaexcipients.com/wp-content/uploads/2019/12/improving-solubility-whitepaper-wp3252en-mk.pdf. Дата доступа: 15.01,2021). Опыт по растворению проводили в Аппарате 2 (Фармакопея США) в 1000 мл фосфатного буфера (рН 6,8) при 37°С и 75 об/мин мешалки, массы образцов содержали 50 мг АФС. Из Рис. 10А следует, что в момент времени 30 минут доля растворенной АФС карведиола составляет приблизительно 5% от его максимального содержания в растворе, тогда как карведиол, распределенный в Parteck SLC®, переходит в раствор примерно на 27%. Для момента времени 120 минут значения содержаний АФС в растворах составляют приблизительно 20% и 55% соответственно.

В статье L.J. Waters, J.P. Hanrahan, J.M. Tobin, C.V. Finch, G.M. B. Parkes, S.A. Ahmad, F. Mohammad, M. Saleem. Enhancing the dissolution of phenylbutazone using Syloid® based mesoporous silicas for oral equine applications // J. Pharm. Anal. 2018 Jun; 8(3): 181-186 для твердой дисперсии фенилбутазона (АФС) в Syloid® XDP 3150 при массовом соотношении АФС: Syloid 1:1 в опыте по растворению установлено (Фиг. 5), что в соответствии с Фармакопеей США (Аппарат 2, фосфатный буфер с рН 7,0 при 37°С и 75 об/мин мешалки) к моменту времени 30 минут из твердой дисперсии высвобождается приблизительно 92% от всей массы АФС, тогда как коммерчески доступная АФС фенилбутазона растворяется всего на 32%.

При совместном присутствии в фармацевтической композиции и/или готовой лекарственной форме мезопористого коллоидного диоксида кремния и фармацевтически приемлемого полимера также наблюдается повышение растворимости АФС в водных средах.

В публикации V.I. Patel, R.H. Dave. Evaluation of Colloidal Solid Dispersions: Physiochemical Considerations and In Vitro Release Profile // AAPS PharmSciTech, Vol. 14, No. 2, 2013: 620-628 отмечено, что внутренняя твердая дисперсия, содержащая сульфатиазол, поливинилпирролидон (Plasdone® K-29/32) и Syloid® 244 FP в соотношении 1:1:2, в солянокислом буфере (рН 1,2) высвобождает приблизительно 58% АФС к моменту времени 30 минут, что является максимальным значением, сохраняющимся до окончания опыта по растворению к моменту времени 200 минут (Фиг. 5а). В фосфатном буфере (рН 7,4) высвобождает приблизительно 58% АФС к моменту времени 30 минут и 78% АФС к моменту времени 120 минут, и значение процента высвобождения до конца опыта также не возрастает (Фиг. 4а).

В публикации Т. Limnell, Н.А. Santos, Е.М. KILA, Т. Heikkila, J. Salonen, D.Yu. Murzin, N. Kumar, T. Laaksonen, L. Peltonen, J. Hirvonen. Drug Delivery Formulations of Ordered and Nonordered Mesoporous Silica: Comparison of Three Drug Loading Methods // J. Pharm. Sci. Vol. 100, (2011): 3294-3306 для индометацина (IMC) в форме таблеток следующего состава:

установлено, что АФС из таблеток, приготовленных из твердой фармацевтической композиции, полученной в псевдоожиженном слое, в соответствии с Фармакопеей США (фосфатный буфер с рН 5,5 при 37°С) в течение 30 минут высвобождается приблизительно на 73%, а в течение 60 минут - на 87%. Для таблеток, не содержащих Syloid® 244 FP, высвобождение АФС на моменты времени 30 и 60 минут составляет приблизительно 11% и 21% соответственно.

В статье J.R. Madan, S.P. D. Mathure, S.P. Bahirat, R. Awasthi, K. Dua. Improving dissolution profile of poorly water-soluble drug using non-ordered mesoporous silica // Marmara Pharm. J. 2018; 22(2): 249-258 для таблеток, содержащих аторвастатин, полученных прямым прессованием и имеющих состав:

в соответствии с Фармакопеей США (фосфатный буфер с рН 6,8 при 37°С) было определено (Фиг. 3), что в момент времени 30 минут доля растворенной АФС аторвастатина составляет приблизительно 10% от его максимального содержания в растворе, тогда как в присутствии Syloid® 244 FP аторвастатин переходит в раствор примерно на 50%. Для момента времени 60 минут значения содержаний АФС в растворах составляют приблизительно 30% и 95%.

В качестве аналога настоящего изобретения авторы рассматривают техническое решение, раскрытое в описании изобретения к патенту RU 2663466 (опубл. 06.08.2018), в котором раскрыта фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции, содержащая ингибитор протеазы ВИЧ, представляющий собой ритонавир, и алюмометасиликат магния, представляющий собой Neusilin®, в соотношении 1:(0,5-1,5) м.ч. Ритонавир может быть представлен в полиморфной форме 1, полиморфной форме 2 или их комбинацией, а фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемые вещества, в частности ПАВ с гидрофильно-липофильным балансом от 2 до 20, например простые эфиры полиоксиэтиленалкила, сложные эфиры полиэтиленгликолевой жирной кислоты, алкиленгликолевые моносложные эфиры жирной кислоты, сложные эфиры жирной кислоты сахарозы, моносложные эфиры жирной кислоты сорбитана, полисорбаты, блок-сополимеры оксида этилена и оксида пропилена, полиоксиэтилен - полипропиленгликоли и другие.

Вследствие малой растворимости, уменьшающей биодоступность ценных антиретровирусных АФС, таких как дарунавир, ритонавир или эфавиренз, существует потребность в создании твердой фармацевтической композиции для изготовления терапевтического средства, из которого указанные АФС высвобождаются, создавая более высокие концентрации АФС в различных отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Раскрытие сущности изобретения

Целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции с повышенной растворимостью и биодоступностью АФС.

Техническим результатом изобретения является увеличение скорости растворения антиретровирусных АФС, применяемых для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции и малорастворимых в водных средах, за счет их объединения с мезопористым сорбентом и фармацевтически приемлемым полимером.

Не ограничиваясь представленным объяснением, авторы изобретения полагают, что технический результат достигается благодаря увеличению степени микронизации АФС, находящейся в аморфной форме.

В соответствии с настоящим изобретением предложена фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции содержащая активную фармацевтическую субстанцию (АФС), выбранную из дарунавира этанолата (DRV-E), дарунавира аморфного (DRV-A), эфавиренза (EFV), ритонавира полиморфной формы 1 (RTV-P1) и ритонавира полиморфной формы 2 (RTV-P2), содержащая мезопористый сорбент (МС), выбранный из мезопористого диоксида кремния и мезопористого алюмометасиликата магния, фармацевтически приемлемый полимер и вспомогательные вещества с массовым соотношением АФС:МС от 1:1 до 1:3.

Предпочтительно мезопористый диоксид кремния является коллоидным и выбран из Syloid 244FP (SYL 244), Syloid XDP (SYL 3150), FujiSil (FSL), Parteck SLC (SLC), а алюмометасиликат магния выбран из Neusilin US2 (NEU US2) и Neusilin UFL (NEU UFL).

Также предпочтительнго фармацевтически приемлемый полимер выбран из поливинилпирролидона PVP 12, PVP 17, PVP 25, PVP 30, PVP 90, гидроксипропилметилцеллюлозы НРМС 603, НРМС 606, НРМС 615, гидроксипропилцеллюлозы НРС ELF, НРС ГПЦ EF, НРС LF, сополимера винилпирролидона-винилацетата Kollidon VA 64, сополимера диметиаминоэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата Eudragit Е РО, сополимера полиэтиленгликоля, поливинилкапролактама и поливинилацетата(13%/57%/30%) Soluplus.

Далее предпочтительно вспомогательные вещества выбраны из маннитола, кросповидона, стеарилфумарата натрия.

Более предпочтительно фармацевтическая композиция приготовлена в твердой форме.

Также далее предпочтительно твердая форма является таблеткой.

Наиболее предпочтительно таблетка покрыта пленочной оболочкой.

Еще более предпочтительно пленочная оболочка таблетки получена из смеси Opadry II 88А180040, содержащей поливиниловый спирт.

Специалисту в области гастроэнтерологии известно, что у здорового человека в желудке/двенадцатиперстной кишке/тонком кишечнике значения рН близки к 1,2/4,5/6,8 соответственно. Поэтому при определении растворимости антиретровирусных АФС, применяемых для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции, были выбраны среды с указанными значениями рН. При этом следует понимать, что, в случае наличия у пациента ВИЧ-инфекции одной или нескольких патологий ЖКТ, значения рН в соответствующих отделах ЖКТ могут отличаться от указанных. Поэтому для целей настоящего изобретения важно повышение растворимости АФС во всем диапазоне рН от приблизительно 1,2 до приблизительно 6,8. В данном контексте термин «приблизительно» указывает на оценочность значений рН, для каждого пациента определяемых физиологическими факторами, которые будут незначительно отличаться от указанных, например на 0,1…0,3 единицы рН.

Выбор формы пероральной фармацевтической композиции, предназначенной для доставки АФС в комбинации с мезопористым сорбентом и фармацевтически приемлемым полимером в соответствии с настоящим изобретением, очевиден специалистам в области терапии и фармакологии. В качестве неограничивающих примеров следует указать желатиновые капсулы и таблетки с пленочным покрытием. Также специалистам, ознакомленным с уровнем техники, известны способы изготовления соответствующих композиций, из которых АФС будет эффективно высвобождаться в требуемом отделе ЖКТ, и выбор вспомогательных веществ. Поэтому изобретение, раскрытое в настоящем описании, может быть осуществлено в полном объеме формулы изобретения без излишнего экспериментирования с достижением технического результата.

Осуществление изобретения

Изобретение далее будет проиллюстрировано неограничивающими примерами его осуществления, подтверждающими промышленную применимость и способствующими более точному и полному пониманию его сути.

I) Применяемые материалы

В качестве водорастворимых полимеров для приготовления фармацевтических композиций в соответствии с изобретением предпочтительно применяют сополимер винилпирролидона и винилацетата, доступный под товарным знаком Kollidon VA64 (производитель: BASF AG), привитой сополимер политиленгликоля, поливинилкапролактама и поливинилацетата (Soluplus), доступный под товарным знаком Soluplus (производитель: BASF AG) и сополимер диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата формулы (I), доступный под товарным знаком Eudragit Е РО (производитель: Evonik Nutrition & Care GmbH).

Для изготовления фармацевтических композиций в соответствии с изобретением применяют следующие сорбенты: мезопористый коллоидный диоксид кремния, доступный под товарными знаками Syloid 244FP (SYL 244), Syloid XDP 3150 (SYL 3150), FujiSil (FSL), и Parteck SLC (SLC), и мезопористый алюмометасиликат магния, доступный под товарными знаками Neusilin US2 (NEU US2) и Neusilin UFL (NEU UFL), имеющие технологические характеристики, указанные ниже.

II) Способы изготовления фармацевтических композиций

II.1) Способ смачивания растворителем (Solvent Wetting, SW)

При осуществлении данного способа раствор АФС в подходящем органическом растворителе наносят на сорбент. В качестве подходящего органического растворителя применяют тетрагидрофуран для дарунавира аморфного (DRV-A) и дарунавира этанолата (DRV-E). Для ритонавира полиморфной формы 1 (RTV-P1), ритонавира полиморфной формы 2 (RTV-P2) и эфавиренза (EFV) применяют этанол. После нанесения раствора АФС и дальнейшей сушки, растворитель удаляют из смеси.

Количество сорбента рассчитывают исходя из рабочего объема 700 мл смесителя гранулятора, масса сорбента рассчитывается исходя из его насыпной плотности.

Для получения заданных массовых соотношений АФС : сорбент готовят растворы АФС в органическом растворителе с концентрациями, указанными ниже:

В контейнер добавляют расчетные количества АФС, органического растворителя, раствор нагревают в закрытом контейнере до 50°С до полного растворения (визуальный контроль). Перемешивание осуществляют магнитной мешалкой. Раствор АФС наносят на образцы мезопористого диоксида кремния или алюмометасиликата магния в смесителе-грануляторе Mycromix (Bosch , Германия, объем 1 л) с большим сдвиговым усилием. Частота вращения вала измельчителя: 1500 мин^-1. Раствор АФС подают перистальтическим насосом (Watson-Marlow 323 U/D, Великобритания, шланг 3,2×1,6 мм) с расходом 30 г/мин. Сорбент, обработанный раствором, сушат в псевдоожиженном слое (лабораторная сушильная машина SolidLab 1, Bosch , Германия) при 80°С и расходе воздуха 40 м³/ч.

II.2) Способ распылительной сушки (Suspension Drying, SD)

Суспензию АФС-сорбент готовят в органическом растворителе, в качестве которого применяют тетрагидрофуран для дарунавира аморфного (DRV-A) и дарунавира этанолата (DRV-E) или этанол для ритонавира полиморфной формы 1 (RTV-P1), ритонавира полиморфной формы 2 (RTV-P2) и эфавиренза (EFV). В контейнер добавляют расчетные количества АФС, органического растворителя, раствор нагревают в закрытом контейнере до 50°С, до полного визуального растворения используя магнитную мешалку, после этого добавляют сорбент необходимом для получения 4,76 % мас., 9,09 % мас. и 13,04 % мас., концентраций твердого не растворенного сорбента в суспензии, выраженных как масса сорбента/масса раствора АФС для соотношений АФС-сорбент 1:1, 1:2 и 1:3 по массе, и постоянно перемешивают на магнитной мешалке Heidolph MR HEI TEC 145 (Schwabach, Германия).

После приготовления суспензии технологическую операцию выполняют в модуле псевдоожиженного слоя лабораторной сушильной машины SolidLab 1 (диаметр сопла 1,2 мм, верхнее положение) при давлении распыления 2 бар и давлении микроклимата 1000 мбар, расходе технологического воздуха 15 м³/ч и температуре технологического воздуха 80°С. Раствор АФС подают перистальтическим насосом (Watson-Marlow 323 U/D, Великобритания, шланг 1,6×1,6 мм) с расходом 6 г/мин.

II.3) Способ экструзии горячего расплава (Hot Melt Extrusion, НМЕ)

Предварительно сухие порошки с соотношениями АФС:сорбент, равными 1:1, 1:2 и 1:3 по массе, готовят в смесителе-грануляторе Mycromix с большим сдвиговым усилием. Приготовленную смесь, помещают в бункер, двухшнекового экструдера Pharma 11 (Thermo Fisher Scientific, Германия) с винтом диаметром 11 мм при постоянном расходе порошка АФС-Сорбент 500 г/ч. Максимальная температура цилиндра для DRV-A и DRV-E составляет 105°С, для RTV-P1 и RTV-P2 она равна 130°С, а для EFV она составляет 150°С. Конфигурация шнека: десять стандартных транспортирующих элементов с шагом спирали 1 L/D, один распределительный подающий шнек с шагом спирали 1 L/D, тридцать транспортирующих элементов с шагом спирали 1 L/D, один транспортирующий элемент с коротким шагом (0,5 L/D) и два транспортирующих элемента с длинным шагом (2 L/D). Температура первой секции экструдера: от 15 до 25°С (водяное охлаждение). В остальных секциях температуру устанавливают равной 105°С для DRV-A и DRV-E, 130°С для RTV-P1 и RTV-P2, и 150°С для EFV. Частота вращения шнека: 150 мин^-1, крутящий момент: 7 Н⋅м.

III) Испытание «Растворение» для твердых систем, содержащих АФС в соответствии с изобретением, проводят в стандартном аппарате типа «Лопастная мешалка» по ОФС.1.4.2.0014.15 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» при следующих рабочих параметрах:

В качестве сред растворения используют 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты (рН 1,2), а также стандартные буферные растворы по ОФС.1.3.0003.15 «Буферные растворы»: ацетатный буферный раствор (рН 4,5) и фосфатный буферный раствор (рН 6,8).

По окончании опыта из каждого сосуда для растворения отбирают по 10 мл раствора и фильтруют его через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мм.

IV) Способы хроматографического определения концентраций АФС

Для осуществления хроматографического определения концентраций АФС применяют хроматограф Shimadzu LC-20 Prominence с УФ-спектрофотометрическим детектором SPD-20A (Япония), работающий в следующих условиях.

IV. 1) Определение концентрации DRV

Хроматографическая колонка: Luna С18, 100×4,6 мм, 3 мкм, 100 (Phenomenex Inc.).

Подвижная фаза: 10 мМ ацетатный буферный раствор: ацетонитрил (40:60).

Режим элюирования: изократический.

Расход элюента: 1,0 мл/мин.

Температура термостата колонки: 25°С.

Объем пробы: 10 мкл.

Длина волны детектирования: 243 нм.

Ацетатный буферный раствор (10 мМ) готовят из навески аммония ацетата (0,77 г) в мерной колбе вместимостью 1000 мл с добавлением 1 мл уксусной кислоты ледяной и 900 мл воды очищенной. После полного растворения навески аммония ацетата объем раствора доводят водой очищенной до 1000 водой, раствор перемешивают и фильтруют через мембранный нейлоновый фильтр с диаметром пор 0,45 мкм. Смешивают 400 мл 10 мМ ацетатного буферного раствора и 600 мл ацетонитрила и дегазируют.

IV.2) Определение концентрации EFV

Хроматографическая колонка: Zorbax StableBond CN 150×4,6 мм, 5 мкм (Agilent Technologies Inc.).

Подвижная фаза А: метанол - трифторуксусная кислота - вода (200:1:1800 по объему).

Подвижная фаза Б: метанол - трифторуксусная кислота - вода (1800:1:200 по объему).

Соотношение подвижных фаз (ПФ) А и Б: ПФ А: ПФ Б 41:59.

Режим элюирования: изократический.

Расход элюента: 1.5 мл/мин.

Температура термостата колонки: 40°С.

Объем пробы: 20 мкл.

Длина волны детектирования: 250 нм.

IV.3) Определение концентрации RTV-P1 и RTV-P2

Хроматографическая колонка: Nucleosil 100-5 С18, 150 мм × 4,6 мм, 5 мкм, 100 (Macherey-Nagel GmbH).

Подвижная фаза: фосфатный буфер: ацетонитрил (45:55).

Режим элюирования: изократический.

Расход элюента: 1,5 мл/мин.

Температура термостата колонки: 25°С.

Объем пробы: 25 мкл

Длина волны детектирования: 215 нм.

Раствор калия дигидрофосфата (0,03 М) готовят, растворяя навеску калия дигидрофосфата (4,1 г) приблизительно в 900 мл воды очищенной с последующим доведением объема раствора водой до 1000 мл в мерной колбе и перемешиванием.

Смешивают 550 мл ацетонитрила и 450 мл 0,03 М раствора калия дигидрофосфата. Если необходимо, доводят значение рН до 4,0±0,1 с помощью фосфорной кислоты концентрированной. Фильтруют через мембранный нейлоновый фильтр с диаметром пор 0,45 мкм и дегазируют.

V) Данные по растворимости АФС, высвобождающихся из фармацевтических композиций, приготовленных различными способами, при различных значениях рН в сравнении с индивидуальных АФС

V.1) Для фармацевтических композиций с различными массовыми соотношениями АФС-сополимер, содержащих DRV-A и DRV-E, в испытаниях «Растворение» получены следующие значения концентраций АФС (в мг/мл):

Полученные данные показывают, что введение АФС DRV-A и DRV-E в состав фармацевтических композиций с мезопористыми сорбентами (МС) повышает растворимость АФС. Увеличение растворимости наиболее заметно для DRV-E. Способ изготовления фармацевтических композиций не оказывает заметного влияния на повышение растворимости, равно как и массовое соотношение АФС:МС. Поэтому соотношение АФС:МС, равное 1:1, является предпочтительным с позиций массы готовой лекарственной формы, такой как таблетка, и содержания в ней АФС.

V.2) Для фармацевтических композиций с различными массовыми соотношениями АФС-сополимер, содержащих EFV, в испытаниях «Растворение» получены следующие значения концентраций АФС (в мкг/мл):

Как и для DRV-A и DRV-E данные, полученные для EFV, показывают, что введение АФС в состав фармацевтических композиций с мезопористыми сорбентами (МС) повышает растворимость АФС. Выбор между способами SD и CW изготовления фармацевтических композиций не оказывает заметного влияния на повышение растворимости, однако применение способы НМЕ дает несколько худшие результаты. Массовое соотношение АФС:МС существенно не влияет на повышение растворимости. Соотношение АФС:МС, равное 1:1, является предпочтительным с позиций массы готовой лекарственной формы, такой как таблетка, и содержания в ней АФС.

V.3) Для фармацевтических композиций с различными массовыми соотношениями АФС-сополимер, содержащих RTV-P1 и RTV-P2, в испытаниях «Растворение» получены следующие значения концентраций АФС (в мкг/мл):

Данные по растворимости RTV-P1 и RTV-P2 показывают, что введение АФС в состав фармацевтических композиций с мезопористыми сорбентами (МС) повышает растворимость АФС без явно выраженной зависимости от массового соотношения АФС:МС. При рН 1,2 растворимости RTV-P1 и RTV-P2 увеличиваются в 1,2…1,6 раза, тогда как при рН 6,8 наблюдается рост растворимостей на 2…3 порядка. Массовое соотношение АФС:МС, равное 1:1, является предпочтительным с позиций массы готовой лекарственной формы, такой как таблетка, и содержания в ней АФС.

VI) Результаты исследования фармацевтических композиций АФС-полимер способами рентгенофазового анализа (РФА), дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и электронной сканирующей микроскопии (ЭСМ)

По данным анализов РФА для всех изготовленных сочетаний АФС-сорбент были зафиксированы только рентгеноаморфные гало. На термограммах ДСК эндотермических и экзотермических пиков не зафиксировано. По данным ЭСМ смеси АФС-сорбент полностью соответствуют сорбенту без наличия посторонних фаз. Совокупность полученных результатов подтверждает нахождение всех АФС в фармацевтических композициях в аморфном состоянии.

VII) Влияние растворов и суспензий фармацевтически приемлемых полимеров на растворение АФС

Количественно оценивают влияние полимеров: поливинилпирролидонов PVP 12, PVP 17, PVP 25, PVP 30, PVP 90, образцов гидроксипропилцеллюлозы НРС ELF, НРС EF, образцов гидроксипропилметилцеллюлозы НРС LF, НРМС 603, НРМС 606, НРМС 615, Soluplus, Kollidon VA 64, Eudragit E PO, взятых в концентрациях 0,1 мас.% и 1,0 мас.%. Для этого АФС в количестве, превышающем равновесную растворимость, добавляют к раствору полимера и проводят испытание «Растворение» в стандартном аппарате типа «Лопастная мешалка» по ОФС.1.4.2.0014.15 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» способом и при рабочих параметрах, раскрытых в разделах III) и IV).

VII.1) Для фармацевтических композиций с различными фармацевтически приемлемыми полимерами при содержаниях полимеров 0,1 мас.% и 1,0 мас.%, содержащих EFV, в испытаниях «Растворение» получены следующие значения концентраций АФС:

Полученные данные указывают на повышение растворимости АФС по меньшей мере на порядок в случае применения Kollidon VA 64, Eudragit Е РО и Soluplus во всем диапазоне значений рН при концентрации полимера 1,0 мас.%.

VII.2) Для фармацевтических композиций с различными фармацевтически приемлемыми полимерами при концентрациях полимеров 0,1 мас.% и 1,0 мас.%, содержащих DRV-E и DRV-A, в испытаниях «Растворение» получены следующие значения концентраций АФС:

VII.3) Для фармацевтических композиций с различными фармацевтически приемлемыми полимерами при концентрациях полимеров 0,1 мас.% и 1,0 мас.%, содержащих RTV-P1 и RTV-P2, в испытаниях «Растворение» получены следующие значения концентраций АФС:

Данные, полученные при концентрациях полимеров 0,1 мас.% и 1,0 мас.%, указывают на практически двукратное повышение растворимости RTV-P1 при рН 1,2 в случае применения любого из фармацевтически приемлемых полимеров. Введение Eudragit Е РО в состав фармацевтической композиции RTV-P1 при концентрации полимера 1,0 мас.% увеличивает его высвобождение при рН 4,5 более чем в 4 раза, но другие полимеры не оказывают существенного влияния на высвобождение. При рН 6,8 в случае Eudragit Е РО растворимость RTV-P1 при концентрациях полимеров 0,1 мас.% и 1,0 мас.% возрастают на 1…2 порядка, а растворимость RTV-P2 возрастает на порядок в присутствии НРМС 603, НРМС 606, НРМС 615, НРС ELF, НРС EF, НРС LF, Kollidon VA 64 и Eudragit Е РО.

VIII) Изготовление таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в соответствии с изобретением

Смесь АФС и сорбента, полученную ранее, перемешивают в смесителе Filtra в течение 20 минут с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, включающих фармацевтический приемлемый полимер или без него.

На таблетировочном прессе Natol с применением необходимого прессовочного инструмента при усилии прессования от 10 до 50 кН получают таблетки ядра с отклонением по массе ± 5%, которые затем в установке SolidLab 1 с насадкой для покрытия таблеток покрывают 15% пленкообразующей суспензией Opadry (суспензию готовят в соответствии с рекомендацией производителя находящийся в открытом доступе). Составы ядра (в мг на 1 таблетку) указаны далее:

IX) Испытание «Растворение» для таблеток, покрытых оболочкой, содержащих фармацевтические композиции АФС-сорбент и АФС-сорбент-полимер в соответствии с изобретением и сравнение с присутствующими на рынке препаратами Презиста 800 мг, Стокрин 600 мг и Норвир 100 мг.

Испытание «Растворение» проводят в стандартном аппарате типа «Лопастная мешалка» по ОФС.1.4.2.0014.15 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» способом и при рабочих параметрах, раскрытых в разделах III) и IV). Характеристики растворения таблеток в соответствии с изобретением сравнивают с присутствующими на рынке препаратами Презиста 800 мг, Стокрин 600 мг и Норвир 100 мг. Полученные результаты представлены ниже.

Таблетки в соответствии с изобретением обладают более высокой способностью высвобождать DRV-E или DRV-A по сравнению с препаратом Презиста 800 мг. Так при рН 1,2 высвобождается на 75% больше АФС, при рН 4,5 эффективность предлагаемых таблеток при высвобождении АФС выше в 3,3…3,8 раза, а предпочтительные составы 3, 3а, 4 и 4а по данному показателю превосходят известный препарат на порядок.

Таблетки в соответствии с изобретением по способности высвобождать EFV превосходят известный препарат Стокрин 600 мг приблизительно в 6 раз во всем интервале значений рН. Это является преимуществом предлагаемого технического решения.

Таблетки в соответствии с изобретением способны высвобождать RTV-P1 и RTV-P2 при рН 4,5 и рН 6,8 примерно вдвое лучше известного препарат Норвир 600 мг приблизительно в 6 раз во всем интервале значений рН.

Таким образом, представленные неограничивающие примеры осуществления изобретения подтверждают его новизну и промышленную применимость с достижением неожиданного технического результата, которым является увеличение растворимости АФС, что повышает ее биодоступность и снижает лекарственную нагрузку на организм пациента.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции, содержащей активную фармацевтическую субстанцию (АФС), выбранную из дарунавира этанолата (DRV-E), дарунавира аморфного (DRV-A), эфавиренза (EFV), ритонавира полиморфной формы 1 (RTV-P1) и ритонавира полиморфной формы 2 (RTV-P2), содержащей мезопористый сорбент (МС), выбранный из мезопористого диоксида кремния и мезопористого алюмометасиликата магния, фармацевтически приемлемый полимер и вспомогательные вещества с массовым соотношением АФС:МС от 1:1 до 1:3. Техническим результатом является увеличение растворимости АФС, что повышает ее биодоступность и снижает лекарственную нагрузку на организм пациента. 4 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции, содержащая активную фармацевтическую субстанцию (АФС), выбранную из дарунавира этанолата, дарунавира аморфного, эфавиренза, ритонавира полиморфной формы 1 и ритонавира полиморфной формы 2, содержащая мезопористый сорбент (МС), выбранный из мезопористого диоксида кремния Parteck SLC и мезопористого алюмометасиликата магния Neusilin UFL, фармацевтически приемлемый полимер диметиаминоэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата Eudragit Е РО и вспомогательные вещества, выбранные из маннитола, кросповидона, стеарилфумарата натрия с массовым соотношением АФС:МС от 1:1 до 1:3, при условии, что, когда АФС представляет ритонавир полиморфной формы 1 и ритонавир полиморфной формы 2, тогда массовое соотношение АФС:МС не может быть равно 1:1,5.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она приготовлена в твердой форме.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что твердая форма является таблеткой.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что таблетка покрыта пленочной оболочкой.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что пленочная оболочка таблетки получена из смеси Opadry II 88А180040, содержащей поливиниловый спирт.