СПОСОБ ОЦЕНКИ ПОВРЕЖДЕНИЯ МИОКАРДА И РИСКА РАЗВИТИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ ОПЕРАЦИЙ НА СЕРДЦЕ В УСЛОВИЯХ ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ Российский патент 2021 года по МПК G01N33/48 A61B5/21 

Изобретение относится к медицине, а именно к клинической лабораторной диагностике и кардиохирургии, и предназначено для оценки степени повреждения миокарда при кардиохирургических вмешательствах, а также риска развития послеоперационных осложнений.

При любом виде кардиохирургических вмешательств существует риск развития осложнений, таких как нарушение сердечного ритма, сердечно-сосудистая недостаточность, инфаркт миокарда, неврологические нарушения. Оценка степени повреждения миокарда при кардиохирургических вмешательствах, а также риска развития послеоперационных осложнений, позволяет сократить сроки восстановления пациентов, время госпитализации, снизить стоимость лечения.

Измерение высокочувствительного тропонина I (Τn) для оценки повреждения миокарда является «золотым стандартом» диагностики в кардиологии. Преимуществом измерения Τn в крови является его абсолютная специфичность для миокарда и высокая чувствительность. Повышенный уровень Τn в крови у пациента в клинической практике в большинстве случаев говорит о развитии острого инфаркта миокарда (ОИМ).

В международных Рекомендациях определения острого инфаркта миокарда ESC/ACCF/AHA/WHF 2018 года для врачей-кардиологов повреждение миокарда определяется как повышение концентрации Τn в крови выше 99-го процентиля здоровой популяции [Thygesen K. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018) // European Heart Journal. - 2019. - Vol. 40, №3. - P. 237-269].

Для постановки диагноза ОИМ тип 5А (операция аорто-коронарное шунтирование (АКШ)) за диагностический уровень Рекомендациями принято десятикратное превышение 99-го процентиля и наличие клинических признаков или инструментально подтвержденной ишемии миокарда в течении 48 часов после оперативного вмешательства. Данный способ оценки повреждения миокарда является наиболее близким к заявленному изобретению.

Однако в Рекомендациях ESC/ACCF/AHA/WHF 2018 г. нет указаний, как интерпретировать данные, полученные при измерении уровня Τn для оценки повреждения миокарда или постановки диагноза послеоперационного инфаркта миокарда после проведения других кардиохирургических операций, кроме АКШ. Недостатком также является то, что пороговый уровень Τn и его прогностическое значение до сих пор вызывают затруднения, а степень подъема его концентрации варьирует в широких пределах в первые часы и дни после операций на сердце. Как правило, проводят измерение показателя перед плановой операцией и в сроки до 72 часов после операции, но точных рекомендаций по времени проведения исследования нет. Кроме того, единичные измерения концентрации Τn малоинформативны для диагностики повреждения миокарда вследствие того, что уровень маркера в крови может меняться в десятки раз.

Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в повышении точности оценки повреждения миокарда и риска развития осложнений за счет измерения концентрации Τn в оптимальные сроки после операции и разработки индекса повреждения миокарда.

Заявленный технический результат достигается в способе оценки повреждения миокарда и риска развития осложнений после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения, включающем определение в крови пациента уровня Τn, согласно которому уровень Τn определяют после операции дважды, через 2-6 часов - Τn ранний и через 12-24 часа - Τn поздний, рассчитывают индекс повреждения миокарда (ИПМ) как отношение Τn поздний к Τn ранний, и при значении индекса повреждения 1,8 и более оценивают повреждение миокарда и риск развития осложнений как высокие.

На фигурах графически представлены:

Фиг. 1 - концентрация сердечного Τn относительно 99 процентиля у пациентов после операций на сердце;

Фиг 2 - динамика концентрации лактата после проведения аорто-коронарного шунтирования у пациентов с ранним (2-6 часов) и поздним (12-24 часа) максимальным повышением Τn в крови;

Фиг. 3 - анализ клинической значимости ИПМ в развитии осложнений после операции с помощью ROC-кривой.

Большая часть тропонина I внутри кардиомиоцита связана с тонкими актиновыми нитями, однако, небольшая доля, примерно 3-8%, находится в несвязанном состоянии в цитозоле (цитоплазме клетки). Во время повреждения миокарда этот «свободный» тропонин высвобождается первым, концентрация его быстро растет и снижается в течение нескольких часов из-за короткого периода полураспада маркера в крови (2-4 часа). Однако если имеется значительное повреждение сердца, связанное с обширным и прогрессирующим некрозом, то продолжается высвобождение пула тропонина, связанного с миофибриллами, что приводит к повышению маркера в течение длительного времени, обычно до 7 суток от начала повреждения.

При кардиохирургических операциях происходит как незначительное повреждение, в результате которого в кровь из множества кардиомиоцитов выходит «свободный» тропонин, так возможно и повреждение, вызывающие некроз клеток сердца, приводящее к долговременному повышению уровня тропонина в крови.

Заявленный способ был разработан в рамках проведенного заявителем одноцентрового рандомизированного исследования. Выполнена оценка степени и механизма повреждения миокарда в зависимости от концентрации Τn после проведения кардиохирургических операций с применением искусственного кровообращения в трех группах наблюдения: группа 1 (n=29) - операция АКШ с применением метода защиты миокарда ишемического прекондиционирования (Новый метод индукции ишемического прекондиционирования миокарда во время операции в условиях искусственного кровообращения: обоснование и дизайн одноцентрового рандомизированного исследования / Д.И. Курапеев, М.М. Галагудза, В.О. Кабанов, В.К. Гребенник, В.В. Дорофейков, Т.А. Шешурина // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова. - 2013. - Т. 5, №1. - С.29-37); группа 2 (n=60) - плановая операция АКШ с использованием аутовенозных шунтов в условиях экстракорпорального кровообращения и кровяной изотермической кардиоплегии; группа 3 (n=20) - стандартная операция по протезированию аортального клапана в условиях экстракорпорального кровообращения, гипотермии и кристаллоидной кардиоплегии. Пациенты во всех трех группах были сопоставимы по тяжести поражения коронарного русла и сопутствующей патологии. Критериями включения в исследование были мужской пол, возраст от 50 до 65 лет, наличие ишемической болезни сердца с доказанным многососудистым поражением коронарных артерий для операции АКШ. Критерии исключения: отказ пациента, наличие почечной недостаточности, сахарный диабет, фракция выброса (ФВ) менее 40%.

Проводили анализ послеоперационных осложнений.

Осложнения, наблюдаемые после проведения кардиохирургических операций в раннем послеоперационном периоде в группе 1: сердечно-сосудистая недостаточность у n=1 (3%), фибрилляция предсердий n=5 (17%), неврологические нарушения у n=3 (10%) пациентов; в группе 2: сердечно-сосудистая недостаточность у n=9 (15%), фибрилляция предсердий у n=5 (8%), неврологические нарушения у n=3 (5%), рестернотомия (гемостаз) у n=2 (3%), полиорганная недостаточность у n=2 (3%) пациентов; в группе 3: сердечно-сосудистая недостаточность у n=5 (25%), фибрилляция предсердий у n=2 (10%) пациентов.

Концентрацию Τn определяли в крови у пациентов до операции, через 2, 6, 12, 24, 48 часов и 7 дней после оперативного вмешательства. Через два часа после операции наблюдали резкий подъем концентрации Τn у всех пациентов, что свидетельствует о повреждении кардиомиоцитов во время хирургических манипуляций на сердце. Во всех группах наблюдали превышение диагностического уровня постановки диагноза ОИМ тип 5А. Тропонинемия не сопровождалась клиническими признаками ишемии миокарда у пациентов, диагноза ОИМ тип 5А поставлено не было. Было отмечено, что среднее повышение уровня Tn в группе 1 было максимальным через 2 часа после операции (1819±178 нг/л), в группе 2 - через 24 часа после операции (1632±224 нг/л), в группе 3 - через 6 часов после операции (2923±377 нг/л). К 7 суткам после операции наблюдали снижение концентрации Tn, но уровень оставался выше 99 процентиля. В Таблице 1 представлена сравнительная динамика концентрации Tn в трех группах после проведения кардиохирургических операций.

В результате мониторирования уровня Τn было обнаружено, что в послеоперационном периоде у пациентов отмечено два типа повышения концентрации Τn: с ранним подъемом уровня Τn в период 2-6 часов после операции, и поздним подъемом в период 12-24 часа после операции, причем во всех группах. В среднем превышение уровня 99 процентиля (верхней границы нормы) составило в группе 1 - в 55 раз, в группе 2 - в 46 раз, в группе 3 - в 67 раз (Фиг. 1).

Проанализировав полученные данные, был сделан вывод, что рекомендовать универсальный единый диагностический порог концентрации Τn для постановки диагноза послеоперационный инфаркт миокарда для различных типов операций на сердце нельзя. Полученные данные указывают на то, что именно время повышения концентрации Τn, а не степень повышения маркера могут помочь в дифференциальной диагностике повреждения миокарда после операции. У пациентов с ранним максимальным повышением Τn - максимум 2-6 часов после операции, наблюдали более низкую концентрацию Τn через 48 часов после операции и через 7 дней (р=0,0001). У пациентов с поздним максимальным подъемом уровня Τn (12-24 часа) тканевая ишемия более выражена, уровень лактата в послеоперационном периоде выше, чем в группе с ранним подъемом Τn (р=0,043). Лактатемия подтверждает преобладание ишемического повреждения миокарда, которое приводит к позднему повышению уровня Τn (Фиг. 2).

Полученные научные данные позволили предположить, что важную роль в диагностике повреждения миокарда во время операции играет соотношение Τn в раннем - 2-6 часов, и позднем - 12-24 часа, послеоперационном периоде. Был предложен и проанализирован ИПМ как отношение максимального уровня Τn в крови, взятой через 12-24 часа после операции к максимальному уровню Τn в раннем послеоперационном периоде (2-6 часов после окончания оперативного вмешательства). Методы защиты миокарда во время операции играют важную роль в предотвращении или снижении степени повреждения миокарда. В группе пациентов 1 с ишемическим прекондиционированием у 73% (n=22) пациентов отмечен ранний подъем уровня Τn после операции. При изучении динамики уровня Τn в крови выявлены достоверные различия между группой 1 и группой 2 через 2 часа после операции (р=0,038) и через 7 дней после операции (р=0,035). Это доказывает, что ишемическое прекондиционирование снижает влияние интраоперационной ишемии на миокард, адаптируя его к повреждению, улучшает метаболические реакции. В группе 1 с проведением ишемического прекондиционирования в среднем ИПМ составил 0,66 (от 0,19 до 1,8), в группе 2 ИПМ составил в среднем 2,1 (от 0,38 до 20,7), в группе 3 - ИПМ=1,8 (от 0,3 до 5,2).

Учитывая описанные выше механизмы поступления Τn в кровь, были сделаны выводы, что раннее повышение маркера в крови (через 2-6 часов после операции) происходит вследствие операционной травмы миокарда или недостаточной эффективности защиты сердца, отображает как обратимое, так и необратимое повреждение клеток миокарда. Повышение концентрации Τn через 12-24 часа после операции вызвано длительным поступлением маркера в кровь из-за глубокого повреждения кардиомиоцитов. Поэтому, при оценке уровня Τn в крови в послеоперационном периоде важным является как степень этого повышения, так и временные рамки повышения Τn в крови. Объем и характер операции существенно влияют на степень повышения уровня Τn, максимальный уровень которого пропорционален обширности вмешательства. Между группой 2 и группой 3 в период наблюдения после операции отмечено статистически значимое различие уровня Τn в крови в течение всего периода наблюдения (р<0,05). Это объясняется тем, что операция протезирования аортального клапана сопровождается дополнительным повреждением миокарда, так как происходит иссечение дегенеративно-измененного аортального клапана, кроме того, увеличивается длительность самой операции и времени искусственного кровообращения.

Для изучения клинической значимости разработанного способа, использовали показатель AUC (Area Under Curve) - значение площади под характеристической ROC-кривой. При оценке предложенного способа AUC составила 0,824, что характеризует качество модели как отличное (Фиг. 3).

С помощью данной модели анализа, было определен оптимальный порог ИПМ для прогноза послеоперационных осложнений, описанных выше. При значении ИПМ 1,8 и более, чувствительность составила 78%, специфичность - 73%. Проведен корреляционный анализ индекса повреждения миокарда с использованием коэффициента корреляции Пирсона (r) с другими лабораторными показателями (лактат, газы крови, мочевина, белок крови и др.) и не было выявлено достоверных корреляций, что говорит об отсутствии дублирования и значимости разработанного показателя. Методы математической статистики подтверждают, что предложенный индекс повреждения миокарда коррелирует с развитием послеоперационных осложнений (r=0,38; р=0,012).

На основании анализа полученных значений результаты трактуются следующим образом: значение индекса повреждения миокарда до 1,8 - защита миокарда прошла успешно, степень ишемического повреждения незначительная, риск осложнений низкий. Чем выше значение ИПМ, тем выше риск развития осложнений.

Способ осуществляют, например, следующим образом.

После завершения кардиохирургической операции в период от 2 до 6 часов у пациента берут кровь из периферической вены и проводят количественный анализ на Τn ранний на автоматическом анализаторе стандартизированным методом, имеющим разрешение на диагностическое применение Росздравнадзора. Через 12-24 часа после окончания операции повторяют забор крови у пациента с последующим определением Τn поздний аналогично первому анализу. Производят расчет индекса повреждения миокарда по формуле ИПМ=Tn поздний:Τn ранний и при значении ИПМ 1,8 и более оценивают повреждение миокарда и риск развития осложнений как высокие.

Заявленный способ подтверждается следующими клиническими примерами.

1. Пациент Н., 60 лет, проведена плановая операция АКШ, концентрация Τn до операции составила 31 нг/л. В послеоперационной динамике поздний подъем уровня Τn: через 2 часа после операции - 431 нг/л, через 24 часа - 2241 нг/л, через 48 часов - 1878 нг/л, а через 7 дней - 474 нг/л.

ИПМ=2241/431=5,2. Повышение уровня лактата в первые сутки до 5,9 ммоль/л. Креатинкиназа (MB) по массе через 2 часа после операции - 9,2 нг/мл, через 12 часов после операции 14,1 нг/мл, через 48 часов - 4,8 нг/мл. По полученным данным видно, что ИПМ высокий, что свидетельствует о глубоком и длительном повреждении сердца, что привело к долговременному повышению Τn. Отмечена выраженная тканевая гипоксия в первые сутки после операции. Через 7 дней после операции уровень Τn находился выше 10-кратного превышения 99 процентиля. В раннем послеоперационном периоде наблюдали следующие осложнения: острая сердечная недостаточность и снижение сердечного выброса, что потребовало дополнительной инотропной поддержки. В результате увеличилось время нахождения в отделении интенсивной терапии, пациент дольше восстанавливался после операции, переведен на 10 день на отделение реабилитации.

2. Пациент Р., 57 лет, проведена плановая операция АКШ с применением прекондиционирования, концентрация Τn до операции составила 5 нг/л. В послеоперационной динамике ранний подъем уровня Τn: максимально через 6 часов - 1890 нг/л, через 12 часов - 1230 нг/л, через 48 часов - 580 нг/л, а через 7 дней - 90 нг/л.

ИПМ=1230/1890=0,65. Максимальное повышение уровня лактата в первые сутки до 2,2 ммоль/л. Креатинкиназа (MB) по массе через 2 часа после операции - 16,3 нг/мл, через 12 часов после операции 5,3 нг/мл, через 48 часов наблюдали дальнейшее снижение. Полученные результаты свидетельствуют, что интраоперационное повреждение миокарда имелось, но в большей степени обратимое, защита миокарда была эффективной, выраженной тканевой ишемии у этого пациента не наблюдали. Креатинкиназа (MB) по массе к середине первых суток уже вернулась к нормальным значениям. На вторые сутки после операции значительное снижение концентрации Τn, на 7 сутки еще сохранялось незначительное повышение. У пациента наблюдали благоприятное течение послеоперационного периода без осложнений, он был выписан из клиники на отделение реабилитации на 7 день.

3. Пациент М., 62 года, проводили плановое протезирование аортального клапана, диагноз врожденный порок сердца, концентрация Τn до операции составила 38 нг/л. В послеоперационной динамике поздний подъем уровня Τn: через 2 часа после операции - 2200 нг/л, максимально через 24 часа - 5100 нг/л, через 48 часов - 4120 нг/л.

ИПМ=5100/2200=2,3. По полученным данным видно, что ИПМ высокий, что свидетельствует о продолжительном, значимом повреждении миокарда, вызванным возможно недостаточной защитой сердца во время операции, длительностью ишемии во время проведения вмешательства. В раннем послеоперационном периоде наблюдали следующие осложнения: острая сердечная недостаточность, синдром малого сердечного выброса, что потребовало комбинированной инотропной поддержки. В результате увеличилось время нахождения в отделении интенсивной терапии до 4-х суток, в дальнейшем более длительный восстановительный период, пациент выписан на 21 день.

4. Пациент С., 64 года, диагноз хроническая ревматическая болезнь сердца, проводили плановое протезирование аортального клапана, концентрация Τn до операции составила 17 нг/л. В послеоперационной динамике ранний подъем уровня Τn: максимально через 6 часов после операции - 4101 нг/л, через 24 часа - 1880 нг/л, через 48 часов - 1090 нг/л.

ИПМ=1880/4101=0,45. У пациента наблюдали благоприятное течение послеоперационного периода без осложнений, он был выписан из клиники на 14 сутки.

Использование заявленного изобретения позволяет оценить степень повреждения и эффективность защиты миокарда, а также риск развития осложнений в послеоперационном периоде.

Изобретение относится к медицине, а именно к клинической лабораторной диагностике и кардиохирургии, и раскрывает способ оценки повреждения миокарда и риска развития осложнений после операции на сердце в условиях искусственного кровообращения. Способ характеризуется тем, что в крови пациента определяют уровень высокочувствительного тропонина дважды: через 2-6 часов - Tn ранний и через 12-24 часа - Tn поздний, рассчитывают индекс повреждения миокарда как отношение Tn поздний к Tn ранний и при значении индекса повреждения 1,8 и более оценивают повреждение миокарда и риск развития осложнений как высокие. Способ позволяет оценить степень повреждения и эффективность защиты миокарда, а также риск развития осложнений в послеоперационном периоде и может быть использован в клинической практике. 3 ил., 1 табл., 4 пр.

Способ оценки повреждения миокарда и риска развития осложнений после операции на сердце в условиях искусственного кровообращения, включающий определение в крови пациента уровня высокочувствительного тропонина I (Tn), отличающийся тем, что уровень Tn определяют после операции дважды, через 2-6 часов - Tn ранний и через 12-24 часа - Tn поздний, рассчитывают индекс повреждения миокарда как отношение Tn поздний к Tn ранний и при значении индекса повреждения 1,8 и более оценивают повреждение миокарда и риск развития осложнений как высокие, при этом осложнение после операции на сердце представляет собой нарушение сердечного ритма, сердечно-сосудистую недостаточность, инфаркт миокарда, неврологические нарушения, фибрилляцию предсердий.