Способ прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии в течение года после аортокоронарного шунтирования Российский патент 2023 года по МПК A61B5/00 G01N33/50 

Изобретение относится к области медицины, может быть использовано в кардиологии, ангиологии, кардиохирургии, реабилитологии.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) представляет собой одну из основных причин хронической сердечной недостаточности (ХСН). Многососудистое гемодинамически значимое атеросклеротическое поражение коронарного русла является показанием к проведению реваскуляризации миокарда [1]. Операция аортокоронарного шунтирования (АКШ) представляет собой чрезвычайно сложный процесс, учитывая объем хирургического вмешательства, а также реперфузионные процессы активации свободнорадикального окисления [2]. Отдаленные исходы ИБС после оперативного лечения существенно различаются между пациентами, а факторами, влияющими на развитие повторных ишемических событий, а также прогрессирование ХСН, согласно данным литературы, могут быть следующие: пол, возраст, исходное состояние сердечно-сосудистой системы, объем поражения коронарного русла, наличие тяжелой коморбидной патологии – сахарного диабета, хронической болезни почек, недостаточный контроль факторов риска и т.д. Повышение концентрации в крови провоспалительных биохимических маркеров отражает активацию процессов воспаления в организме больного и также сопряжено с повышением рисков развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Поиск маркеров, позволяющих наиболее точно прогнозировать развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после реваскуляризации миокарда является актуальным и перспективным направлением медицинской науки и практики. Висфатин представляет собой адипоцитокин, который связан с метаболическими нарушениями, эндотелиальной дисфункцией и системным воспалением [3]. Ранее было показано, что высокие уровни висфатина в плазме могут способствовать воспалению сосудов и дестабилизации атеросклеротических бляшек [4-5].

Известен «Способ прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца после аортокоронарного шунтирования» [8], согласно предложенной методике, до проведения операции аортокоронарного шунтирования в тромбоцитах периферической крови определяют активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы и глицерол-3-фосфатдегидрогеназы, затем рассчитывают коэффициент субстратно-гликолитического обмена. Однако данный способ применяется преимущественно для прогнозирования тромботических осложнений, нарушения агрегации тромбоцитов и не учитывает связь осложнений с наличием хронической сердечной недостаточности. Кроме этого, данный способ не включает анализ провоспалительных факторов, которые могут способствовать развитию неблагоприятного течения заболевания после проведения АКШ.

Известен «Способ прогнозирования осложнений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью после кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения» [7], в котором прогнозирование осуществляется на основании оценки концентрации мелатонина сульфата в ночной фракции мочи. Недостатком данного способа является то, что он позволяет прогнозировать развитие осложнений только в течение раннего послеоперационного, госпитального периода (10-14 суток) после кардиохирургической операции и не учитывает отдаленный прогноз пациентов.

Известен «Способ раннего прогнозирования риска возникновения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца после реваскуляризации миокарда методом аортокоронарного шунтирования» [6], который включает определение уровня фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкина-10 (ИЛ-10) и металлопротеиназы-1 (ММП-1) в сыворотке крови с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Данный способ позволяет прогнозировать в ранний послеоперационный период после АКШ тромбоэмболические осложнения у пациентов. Недостатком способа является отсутствие возможности прогнозирования совокупности неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после АКШ.

Таким образом, в проанализированной научно-медицинской и патентной литературе адекватного прототипа не обнаружено.

Задача изобретения – создание способа прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии в течение года после АКШ.

Поставленная задача решается путем определения концентрации висфатина в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с использованием человеческого висфатина EIA RayBiotech через 10 дней после операции АКШ. При концентрации висфатина равной или превышающей 14,05 нг/мл прогнозируется высокий риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после реваскуляризации миокарда.

Определение концентрации висфатина в сыворотке крови на 10 день после АКШ обусловлено имеющимися литературными данными, согласно которым, анализ биомаркеров в ранние сроки после АКШ (1-3 день) позволяет в большей степени прогнозировать клиническое течение госпитального периода, тогда как профиль биохимических маркеров, исследованный через 7 и более дней после АКШ, в наибольшей степени связан с отдаленным прогнозом пациентов [9, 10]. Кроме этого, через 10 дней после АКШ производится снятие послеоперационных швов, после чего, при отсутствии осложнений, пациент выписывается из стационара. В связи с вышесказанным, для решения задачи изобретения забор крови осуществлялся именно на 10 день после операции.

Новым в предлагаемом изобретении является выявление взаимосвязи повышения уровня биомаркера висфатина в сыворотке крови через 10 дней после АКШ с возникновением неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после АКШ, конкретное значение концентрации висфатина, определенной методом иммуноферментного анализа, 14,05 нг/мл, позволяющее прогнозировать развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после АКШ с чувствительностью 83% и специфичностью 75% .

Существенные признаки, характеризующие изобретение, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники и не являющиеся очевидными для специалистов. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемый в качестве изобретения способ соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Предлагаемый способ основан на обследовании 103 пациентов с ХСН и стабильным многососудистым поражением коронарных артерий, госпитализированных для планового АКШ.

Критерии включения:

1. пациенты с хронической сердечной недостаточностью [1];

2. трехсосудистое поражение коронарных артерий, выявленное при инвазивной коронарной ангиографии: атеросклеротические бляшки ≥ 50% просвета сосуда в передней нисходящей, огибающей и правой коронарной артерии или наличие стеноза ствола левой коронарной артерии в сочетании с поражением правой коронарной артерии.

Критерии исключения: тяжелая дыхательная недостаточность (обострение хронической обструктивной болезни легких, неконтролируемое течение бронхиальной астмы), диагностированный рак, острое или обострение хронического инфекционного заболевания, инфаркт миокарда или прогрессирующая стенокардия менее 6 месяцев назад.

Был проанализирован клинический исход и неблагоприятные сердечно-сосудистые события по крайней мере через год после АКШ (медиана наблюдения составила (16 (13; 22) месяцев)). Комбинированная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, декомпенсация ХСН или необходимость внутривенной диуретической терапии или удвоения дозы диуретиков, острое ишемическое событие, требующее незапланированной реваскуляризации, острое нарушение мозгового кровообращения. На основании регистрации комбинированной конечной точки больные были разделены на 2 группы: 1-я группа — без регистрации комбинированной конечной точки (n = 71) и 2-я группа — больные с развитием комбинированной конечной точки (n = 32) в течение года после реваскуляризации.

Концентрацию висфатина в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием человеческого висфатина EIA RayBiotech перед АКШ и через 10 дней после АКШ у всех пациентов.

Данные были проанализированы с использованием STATISTICA 10.0 и демонстрационной версии программного обеспечения IBM SPSS. Непрерывные переменные представлены в виде медианы и межквартильного размаха (Me (Q25;Q75)) с учетом параметров ненормального распределения. Категориальные данные представлены в абсолютных и относительных величинах (n (%)). Непрерывные переменные в независимых выборках анализировали с использованием критерия Манна-Уитни. Статистическую значимость различий для категориальных переменных определяли с помощью критерия χ2 Пирсона и двустороннего точного критерия Фишера. Прогностическая значимость факторов рассчитывалась с помощью ROC-анализа. Кривые рабочих характеристик (ROC) были построены для концентрации висфатина и регистрации комбинированной конечной точки. Рассчитывали площадь под кривой (AUC). Значение p < 0,05 считалось статистически значимым.

Основные характеристики пациентов приведены в таблице 1. Исследуемые группы не различались по основным клиническим характеристикам и анамнезу. Вместе с тем, больные 2-й группы чаще имели в анамнезе инфаркт миокарда (60,1% и 81,2%, р=0,039).

Таблица 1. Основные характеристики больных с хронической сердечной недостаточностью и многососудистым атеросклерозом коронарных артерий в зависимости от развития комбинированной конечной точки

Параметр Группа 1 (n = 71) Группа 2 (n = 32) p- Пол, муж / жен, n (%) 64/7 (90,1; 9,9) 27/5 (84,4/15,6) 0,39 Возраст, годы 63 (59; 68) 91 (58; 64) 0,28 Курение, n (%) 20 (28,1) 10 (31,3) 0,75 ОНМК в анамнезе, n (%) 3 (4,2) 2 (6,2) 0,66 ИМ в анамнезе, n (%) 43 (60,1) 26 (91,2) 0,039 Длительность ИБС, лет 3 (1; 12) 3 (1,5; 11) 0,8 ИБС, стенокардия ФК I, n (%) 5 (7) 1 (3,1) 0,35 ИБС, стенокардия ФК II, n (%) 32 (45,1) 11 (34,4) ИБС, стенокардия ФК III, n (%) 34 (47,9) 20 (62,5) ИБС, стенокардия ФК IV, n (%) 0 0 ФК ХСН, I NYHA, n (%) 8 (11,3) 2 (6,2) 0,45 ФК ХСН, II NYHA, n (%) 39 (54,9) 14 (43,8) ФК ХСН, III NYHA, n (%) 24 (33,8) 16 (50) ФК ХСН, IV NYHA, n (%) 0 0 Нарушения ритма сердца, n (%) 36 (50,7) 11 (34,4) 0,12 Индекс массы тела, кг/м2 28 (25,1; 31,2) 29 (25,3;31,8) 0,49 Ожирение, степень I 23 (32,4) 9 (28,1) 0,45 Ожирение, степень II 2 (2,8) 2 (6,2) Ожирение, степень III 1 (1,4) 2 (6,2) Сахарный диабет, n (%) 16 (22,5) 10 (31,2) 0,35 Скорость клубочковой фильтрации (CKD-EPI), ml/min/1.73m² 72 (60,5; 79,8) 67,5 (55,3;75) 0,2 Фракция выброса ЛЖ, % 55 (38; 63,5) 50 (30,75; 64) 0,56 Концентрация висфатина до АКШ, нг/мл 10,1 (9,49;20,1) 12,3 (9,7; 26,4) 0,42 Концентрация висфатина после АКШ, нг/мл 9,49 (9,59; 15,5) 16,7 (14,4; 21,9) 0,015 Примечание: ОНМК-острое нарушение мозгового кровообращения, ИМ- инфаркт миокарда, ФК ХСН NYHA-функциональный класс хронической сердечной недостаточности, классификация ньюйоркской ассоциации сердца, CKD-EPI-формула расчета скорости клубочковой фильтрации

Уровни висфатина в плазме перед АКШ не различались между группами (р=0,42). Тогда как уровень висфатина через 10 дней после АКШ был статистически значимо выше во 2-й группе (таблица 1). ROC-анализ показал, что площадь под кривой (AUC) концентрации висфатина через 10 дней после АКШ и развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий составила 0,748 (p=0,016).

При анализе ROC-кривой было установлено, что концентрация висфатина, равная или превышающая 14,05 нг/мл через 10 дней после операции АКШ, с высокой вероятностью прогнозирует развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после АКШ (чувствительность 83%, специфичность 75%).

Клинический пример №1.

Больной К. 67 лет. поступил 07.04.2019 г. с жалобами на давящие боли в области сердца, жжение за грудиной при ходьбе до 300-400 метров, купируются в покое, нитроглицерин принимал не ежедневно. В анамнезе гипертоническая болезнь более 10 лет, в 2017 году перенес инфаркт миокарда, реваскуляризация не проводилась. Ухудшение состояния последние 6 месяцев в виде учащения болей в сердце, снижения толерантности к физической нагрузке. Диагноз при поступлении: Основное заболевание: ИБС. Стенокардия напряжения III функциональный класс (ФК). Постинфарктный кардиосклероз (2017 г.). Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 1ст. ФК II (NYHA). Фон: Гипертоническая болезнь III стадии. Контролируемая АГ. Атеросклероз аорты, сонных (общие сонные до 15%), бедренных (общие бедренные до 40%) артерий. СКФ 70(CKD-EPI). ХБП С2. Дислипидемия. Риск 4. Целевое АД 130-139\70-79 мм рт. ст. Соп: Хр. гастрит, ремиссия.

По данным коронароангиографии (КАГ): Ствол левой коронарной артерии (ЛКА) – стеноз 50%; стеноз передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ) - 75%; окклюзия огибающей ветви (ОВ), стеноз 1 ветви тупого края 75%; стеноз правой коронарной артерии (ПКА) 80%. Запланирована реваскуляризации миокарда в объеме АКШ.

Выполнено плановое АКШ (20.04.2019) в объеме: маммарокоронарное шунтирование передней межжелудочковой ветви (левая внутренняя грудная артерия (ЛВГА) и аортокоронарное шунтирование огибающей артерии, 1 ветви тупого края и правой коронарной артерии (большая подкожная вена (БПВ) голени справа). Послеоперационный период протекал без осложнений, на 10 сутки после операции было выполнено определение концентрации уровня висфатина в сыворотке крови, который составил 18,75 нг/мл. Таким образом, согласно разработанному способу, у пациента прогнозируется высокий риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Действительно, через 6-7 месяцев диагностирован возврат стенокардии, вновь снизилась толерантность к физической нагрузке, возобновил прием нитроглицерина. Был госпитализирован с нестабильной стенокардией. Проведено обследование, по данным коронароангиографии (КАГ): Ствол левой коронарной артерии (ЛКА) – стеноз 50%; стеноз передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ) - 75%; окклюзия огибающей ветви (ОВ), стеноз 1 ветви тупого края 75%; окклюзия правой коронарной артерии (ПКА), шунты на ПМЖВ, ОВ, 1 ВТК функционируют, шунт на ПКА окклюзирован. Выполнено эндоваскулярное лечение: реканализация и стентировние стеноза правой коронарной артерии. В результате проведенного лечения состояние больного улучшилось, приступы стенокардии не беспокоили.

Клинический пример №2.

Больной М, 58 лет, дата поступления: 15.03.2019 г.

Поступил с жалобами на давящие боли за грудиной при ходьбе до 300 метров, проходят в покое, после приема нитроглицерина, суточная потребность 0-2 таблетки, общая слабость. Диагноз при поступлении: Основное заболевание: ИБС. Стенокардия напряжения III функциональный класс (ФК). Постинфарктный кардиосклероз (19.11.2018 г.). Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 1ст. ФК II (NYHA). Фон: Гипертоническая болезнь III стадии. Контролируемая АГ. Атеросклероз аорты, сонных (внутренние сонные до 25%) артерий. СКФ 86 (CKD-EPI). ХБП С2. Дислипидемия. Избыточная масса тела. Риск 4. Целевое АД менее 120-130\70-79 мм рт. ст. Соп: Хр. гастрит, ремиссия. Гиперурикемия.

По данным коронароангиографии (КАГ): Ствол ЛКА – стеноз 30%; стеноз ПМЖВ - 80%; стеноз ОВ 75%; окклюзия ПКА. Запланирована реваскуляризации миокарда в объеме АКШ .

Выполнено плановое АКШ (24.03.2019) в объеме: маммарокоронарное шунтирование передней межжелудочковой ветви (ЛВГА) и аортокоронарное шунтирование огибающей артерии и правой коронарной артерии (БПВ голени справа).

Послеоперационный период протекал без осложнений, на 10 сутки после операции было выполнено определение концентрации уровня висфатина в сыворотке крови, который составил 9,95 нг/мл. Таким образом, согласно разработанному способу, у пациента не прогнозируется развитие сердечно-сосудистых осложнений.

Действительно, пациент наблюдался в течение года амбулаторно, рецидивов стенокардии напряжения не отмечал, признаков прогрессирования сердечной недостаточности не наблюдалось, повторных госпитализаций не требовалось.

Клинический пример №3.

Больная Ф., женщина 65 лет. Поступила 11.02.2019 г. с жалобами на давящие боли в области сердца, жжение за грудиной при ходьбе до 200-300 метров, купируются в покое, нитроглицерин принимала 1-2 таблетки в сутки. В анамнезе гипертоническая болезнь более 15 лет с максимальным подъемом артериального давления до 200\100мм рт. ст. В 2018 году перенесла передний инфаркт миокарда, коронарография не проводилось. После выписки из стационара сохранялись боли в сердце, низкая толерантность к физической нагрузке. Диагноз при поступлении: Основное заболевание: ИБС. Стенокардия напряжения III функциональный класс (ФК). Постинфарктный кардиосклероз (2018 г.). Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 1ст. ФК III (NYHA). Фон: Гипертоническая болезнь III стадии. Контролируемая АГ. Атеросклероз аорты, сонных (внутренняя сонная слева 15-20%, справа 10%), бедренных (общие бедренные до 15%) артерий. СКФ 88 (CKD-EPI). ХБП С2. Нарушение гликемии натощак. Дислипидемия. Ожирение 3ст. Риск IV. Целевое АД 130-139\80 мм рт. ст. Соп: Хр. гастрит, ремиссия. ХОБЛ. Желчнокаменная болезнь, хр. холецистит, ремиссия. Артроз коленных суставов. Удаление матки по поводу миомы (2003). Йод-дефицитное состояние. Эутиреоз.

По данным коронароангиографии (КАГ): Ствол ЛКА – без стенозов; каскадный стеноз ПМЖВ - 75%; стеноз ОВ 70%, окклюзия 1 ветви тупого края; окклюзия ПКА. Запланирована реваскуляризации миокарда в объеме АКШ .

Выполнено плановое АКШ (28.02.2019) в объеме: маммарокоронарное шунтирование передней межжелудочковой ветви (ЛВГА) и аортокоронарное шунтирование огибающей артерии, 1 ветви тупого края и правой коронарной артерии (БПВ голени справа). Послеоперационный период протекал без осложнений, на 10 сутки после операции было выполнено определение концентрации уровня висфатина в сыворотке крови, который составил 14,05 нг/мл. Таким образом, согласно разработанному способу, у пациента прогнозируется высокий риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Действительно, через 9 месяцев у пациентки развился затяжной ангинозный приступ с последующей потерей сознания; бригадой скорой помощи зафиксирована смерть пациентки. По данным патологоанатомического заключения причиной смерти явился повторный инфаркт миокарда.

Предлагаемый способ был апробирован на 103 больных и позволяет эффективно прогнозировать неблагоприятные сердечно-сосудистые события и обоснованно проводить распределение пациентов на группы риска для использования дополнительных профилактических и лечебных мероприятий в группах повышенного риска.

Список литературы

1. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):4083. doi:10.15829/1560-4071-2020-4083].

2. Российские клинические рекомендации МЗ РФ. Коронарное шунтирование больных ИБС: реабилитация и вторичная профилактика. 2016; 1 – 187.

3. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2020 Jan 14;41(3):407-477. doi: 10.1093/eurheartj/ehz425. Erratum in: Eur Heart J. 2020 Nov 21;41(44):4242. PMID: 31504439

4. Li B, Zhao Y, Liu H, Meng B, Wang J, Qi T, et al. Visfatin destabilizes atherosclerotic plaques in apolipoprotein E-deficient mice. PLoS ONE. 2016;11(2):e0148273. doi: 10.1371/journal.pone.0148273.

5. et al. Serum visfatin level is associated with complexity of coronary artery disease in patients with stable angina pectoris. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2019 Jan-Dec;13:1753944719880448. doi: 10.1177/1753944719880448. PMID: 31588856; PMCID: PMC6778987

6. Патент №2657760 Российская Федерация «Способ раннего прогнозирования риска возникновения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца после реваскуляризации миокарда методом аортокоронарного шунтирования» / Шкорик Е. В. Маркелова Е. В., Силаев А. А., Гельцер Б. И. // Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений 05.04.2017.

7. Патент №2680602 Российская Федерация «Способ прогнозирования осложнений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью после кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения» / Лискова Ю. В., Чернышева Т. В., Стадников А. А., Саликова С. П., Рожков В. О., Твердохлиб Н. В. // Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений 05.12.2017

8. Патент №2466395 Российская Федерация «Способ прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца после аортокоронарного шунтирования» / Савченко А. А., Савченко Е. А., Гринштейн Ю. И., Гринштейн И. Ю., Филоненко И. В. // Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений 11.04.2011

9. Динамика сердечной недостаточности и почечной функции в раннем послеоперационном периоде после аортокоронарного шунтирования на работающем сердце: предикторные возможности сывороточных биомаркеров / О.А. Миролюбова, А.С. Яковлева, Ж.В. Суханова // Сердечная недостаточность. - 2013.№5(79). - С. 265-272.

10. Parlar H, Arıkan AA, Önmez A. Dynamic Changes in Perioperative Cellular Inflammation and Acute Kidney Injury after Coronary Artery Bypass Grafting. Braz J Cardiovasc Surg. 2021 Jun 1;36(3):354-364. doi: 10.21470/1678-9741-2020-0163. PMID: 34387973; PMCID: PMC8357379.

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, ангиологии и кардиохирургии, может быть использовано для прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Определяют концентрацию висфатина в сыворотке крови через 10 дней после аортокоронарного шунтирования методом иммуноферментного анализа с использованием человеческого висфатина EIA RayBiotech. При значении концентрации висфатина 14,05 нг/мл и более прогнозируют высокий риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Способ позволяет эффективно прогнозировать неблагоприятные сердечно-сосудистые события и обоснованно проводить распределение пациентов на группы риска для использования дополнительных профилактических и лечебных мероприятий в группах повышенного риска. 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии в течение года после аортокоронарного шунтирования, характеризующийся тем, что определяют концентрацию висфатина в сыворотке крови через 10 дней после аортокоронарного шунтирования методом иммуноферментного анализа с использованием человеческого висфатина EIA RayBiotech и при значении концентрации висфатина 14,05 нг/мл и более прогнозируют высокий риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.