КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ И АССОЦИИРОВАННЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ Российский патент 2021 года по МПК A61K36/68 A61K127/00 A61K33/06 A61K33/30 A61P3/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается композиции, предотвращающей увеличение количества жировой ткани и нарушение метаболического профиля при воздействии высококалорийной диеты. Композиция предназначена для использования в целях профилактики и лечения ожирения и метаболического синдрома.

Предшествующий уровень техники

Ожирение представляет собой сложное нарушение обмена веществ, вызванное гипертрофией жировой ткани в организме вследствие положительного энергетического баланса. Помимо этого, ожирение связано с развитием ряда других патологий, в том числе сахарного диабета, атеросклероза, гипертонической болезни и ряда других заболеваний. Как следствие, ожирение существенно повышает риск смертности, связанной с развитием сердечно-сосудистых заболеваний и рака (Abdelaal, M., le Roux, C. W., & Docherty, N. G. (2017). Morbidity and mortality associated with obesity. Annals of translational medicine, 5(7).). Учитывая широкую распространенность ожирения в современном мире, составляющую более 39% и 19% взрослого населения для избыточного веса и ожирения, соответственно (ВОЗ), поиск средств для профилактики и лечения ожирения представляется актуальной задачей практической медицины.

Используемые в настоящее время фармакологические препараты для лечения ожирения характеризуются высокой частотой побочных эффектов, зачастую не достигая желаемого результата. В частности, применение препарата для длительного контроля веса, орлистата, являющегося ингибитором липазы, сопровождается гастралгией, жирным стулом, нарушением всасывания жирорастворимых витаминов. В то же время, препараты центрального действия, подавляющие аппетит, способствуют появлению бессонницы, тремора, гипертонии, головных болей (Kang, J. G., & Park, C. Y. (2012). Anti-obesity drugs: a review about their effects and safety. Diabetes & metabolism journal, 36(1), 13-25). Значительная часть препаратов для лечения ожирения, особенно центрального действия, были запрещены к применению вследствие большого количества выраженных побочных эффектов (Onakpoya, I. J., Heneghan, C. J., & Aronson, J. K. (2016). Post-marketing withdrawal of anti-obesity medicinal products because of adverse drug reactions: a systematic review. BMC medicine, 14(1), 191.). В этой связи актуальным является вопрос поиска потенциальных средств и композиций для лечения ожирения с большей эффективностью и меньшей токсичностью, причем одним из наиболее перспективных направлений является использование фитохимических соединений или экстрактов, богатых биологически-активными соединениями (Yun, J. W. (2010). Possible anti-obesity therapeutics from nature–A review. Phytochemistry, 71(14-15), 1625-1641.). Так, в частности, широкий спектр фитохимических соединений включающщий полифенолы, терпеноиды, фитостеролы и др., обладает выраженной биологической активностью, позволяющей предположить их эффективность в лечении ожирения (González-Castejón, M., & Rodriguez-Casado, A. (2011). Dietary phytochemicals and their potential effects on obesity: a review. Pharmacological research, 64(5), 438-455.). Эссенциальные микроэлементы также являются важной составляющей лекарственных растительных средств, обусловливающей значительную часть биологических эффектов. Показано, что ряд элементов, в том числе цинк, селен, ванадий, хром, могут быть использованы для лечения и профилактики метаболического синдрома (Panchal, S. K., Wanyonyi, S., & Brown, L. (2017). Selenium, vanadium, and chromium as micronutrients to improve metabolic syndrome. Current hypertension reports, 19(3), 10.). Несмотря на продемонстрированный потенциал влияния фитохимических соединений и микроэлементов на различные звенья патогенеза ожирения, результаты лабораторных и клинических испытаний достаточно противоречивы, в связи с чем предпринимаются попытки дальнейшего поиска эффективных средств и композиций.

Так, известна композиция для лечения ожирения и ассоциированного метаболического синдрома, включающая экстракт зеленого чая, экстракт Coleus forskholii, экстракт Yerba Mate, экстракт Betula alba, а также сходная композиция, включающая экстракт зеленого чая, экстракт Coleus forskholii, экстракт гуараны, экстракт Betula alba (RU2 334 523 C2). Несмотря на значительное снижение массы тела, жировой ткани и повышения интенсивности метаболизма в покое, композиции по данному изобретению обладают эффективностью только в комбинации с низкокалорийной диетой.

Другим средством, основанным на использовании фитохимических соединений для лечения ожирения является композиция, основанная на экстракте фукуса, также включающая в состав аспарагус, ацидум муратикум, миллефолиум, цистус, силицею, а также иохимбин или аристохолия для мужчин и женщин соответственно (RU 2 026 683 C1). Несмотря на заявленную эффективность, предложенное средство является гомеопатическим, в связи с чем не может быть стандартизовано.

Имеется ряд фитотерапевтических средств и/или композиций с заявленным потенциалом применения при ожирении, однако непосредственная эффективность не продемонстрирована (RU 2 345 572 C2; RU 2 627 450 C1).

Обогащение фитоэкстрактов эссенциальными элементами, в том числе цинком и магнием, для повышения эффективности при лечении и профилактике ожирения и метаболического синдрома ранее не использовалось. В частности, в ряде известных композиций для лечения магний присутствует в составе магния стеарата в качестве формообразующего средства при изготовлении твердых лекарственных форм (RU 2 646 459 C2), не являясь источником пищевого биологически доступного магния. В качестве примера применения лекарственного травяного экстракта, обладающего эффектом против ожирения (RU2475256C2), указывается продукт лечебного питания, содержащий помимо экстракта травы вербейника сенного (Lysimachiae foenum-graeci herba) оксид цинка (0,82 мг). Указанное количество цинка составляет менее 10% от суточной потребления цинка (8-11 мг для взрослых мужчин и женщин) и не может быть рассмотрено в качестве действующего компонента.

Непосредственным прототипом предлагаемой композиции явилось средство на основе экстракта Plantago maxima Juss. et Jacq, используемое для лечения и профилактики неалкогольной жировой болезни печени, являющейся печеночным проявлением метаболического синдрома, часто осложняющим ожирение (RU2644282C2). Данное средство предотвращало развитие стеатоза, индуцированного высокожировой высокоуглеводной диетой, сопровождаясь снижением количества и размеров липидных капель в перипортальных и центролобулярных гепатоцитах, а также увеличением площади ядер гепатоцитов в обеих зонах, что свидетельствует об активации синтетических процессов и уменьшении дегенеративных изменений (RU 2 644 282 C2). Несмотря на высокую эффективность в отношении неалкогольной жировой болезни печени, данный прототип имеет ряд недостатков. С одной стороны, указанное средство не обладало способностью к снижению массы тела. С другой стороны, использование жидкого водного экстракта в эксперименте согласно описанию изобретения предполагало постоянное употребление лабораторными животными указанного средства в составе питьевой воды, в то время как подобный подход не может быть реализован в реальной жизни человека.

Таким образом, приведенные аналоги не решают проблему поиска новых средств для лечения и профилактики ожирения и метаболического синдрома, характеризующихся достаточной эффективностью на фоне низкой токсичности и отсутствия или незначительного количества побочных эффектов.

Существо изобретения

Заявляемое средство решает задачу расширения арсенала средств для профилактики и лечения ожирения и метаболического синдрома.

В основу настоящего изобретения поставлена задача создания композиции, основанной на сочетании фармакопейного сырья с эссенциальными химическими элементами, предотвращающей увеличение жировой ткани в организме и нормализующей метаболический профиль при алиментарном ожирении.

Отличительным признаком настоящего изобретения является использование сухого экстракта листьев подорожника большого (Plantago major L.) в комбинации с аспарагинатами магния и цинка цинка, предотвращающей увеличение количества жировой ткани и нарушение метаболизма при употреблении высококалорийной диеты.

Выполнение настоящей композиции целесообразно в виде твердых (капсулы, таблетки) и жидких лекарственных форм (раствор, сироп, гель), а также сырья для производства продуктов функционального питания или биологически-активных добавок к пище.

Впервые установлено, что композиция, включающая экстракт подорожника большого (P. major L.), аспарагинат цинка и аспарагинат магния, является эффективным средством для предотвращения увеличения жировой ткани и нарушения метаболизма, вызванного употреблением высококалорийной высокожировой высокоуглеводной диеты. Введение в состав композиции органических соединений цинка и магния обусловлено экспериментально установленным низким содержанием и биодоступностью данных элементов в фитосырье (экстракт P. major L.). Предположительно, выявленный протективный антиадипогенный эффект композиции обусловлен взаимным потенцированием эффектов активных компонентов композиции, в частности, полифенолов, иридоидов, таннинов и других фитохимических соединений в составе экстракта подорожника большого, а также непосредственно цинка и магния. Предполагается, что эффективность достигается за счет воздействия данных активных компонентов на метаболизм жировой ткани, а также другие звенья патогенеза ожирения, такие как воспаление и окислительный стресс.

Описание изобретения

Отличительным признаком настоящего изобретения является использование комбинации сухого экстракта листьев подорожника большого (Plantago major L.) с аспарагинатами цинка и магния.

Подорожник большой представляет собой многолетнее травянистое растение, содержащее широкий спектр биологически-активных веществ, в том числе флавоноиды, алкалоиды, иридоиды, полисахариды и витамины (Adom, M. B., Taher, M., Mutalabisin, M. F., Amri, M. S., Kudos, M. B. A., Sulaiman, M. W. A. W., ... & Susanti, D. (2017). Chemical constituents and medical benefits of Plantago major. Biomedicine & Pharmacotherapy, 96, 348-360.). Являясь ценным источником фитохимических соединений P. major включён в государственную фармакопею. Сбор фитосырья осуществлялся в соответствии с анатомо-морфологическими характеристиками вида (Plantago major L.) на территории Алтайского края с последующим водным экстрагированием (растворитель – вода), выпариванием и высушиванием в вакууме до получения сухого порошка. Экстракт подорожника большого обладает широким терапевтическим коридором при LD₅₀ составляющем 182.54 мг/кг и средней эффективной дозе равной 7.507 мг/кг (Najafian et al., 2018). В этой связи, в качестве суточной дозы выбрано количество 250 мг/кг/сут, вводимое однократно внутрижелудочно в составе испытываемого средства.

Экспериментальным путем установлено содержание цинка и магния в экстракте листьев подорожника, составляющее 15,2±1,8 и 9648,0±141,0 мкг/г, соответственно. С учетом низкого абсолютного и относительного (по сравнению с суточным потреблением) содержания металлов в растительном сырье, на этапе разработки предполагается, что дополнительное введение в экстракт подорожника большого соединений цинка и магния может повысить эффективность средства. При этом для повышения биодоступности металлов из композиции использованы органические соединения (аспарагинаты) магния и цинка.

В частности, аспарагинат цинка (Zn(C₄NO₄H₆)₂∙Zn(OH)₂, M = 428,5 г/моль) содержит 130 г/моль цинка, в связи с чем, 15 мг/кг/сут аспарагината цинка соответствуют 4,5 мг/кг/сут цинка. Аспарагинат магния (C₈H₁₄MgN₄O₆, PubChem CID: 56842661, М = 286,53 г/моль) в свою очередь содержит 24,305 г/моль магния. Таким образом, 0,1 г/кг/сут аспарагината магния соответствует 8,48 мг/кг/сут магния. Данный подход в использовании дозы магния согласуется с данными ранее опубликованных исследований, в которых доза магния варьирует от 200 мкг/кг в составе магниевой воды (Nagai et al., 2012) до 0,2 г/кг/сут (Eshraghi et al., 2015).

Таким образом, рецептура композиции для лечения и профилактики ожирения и метаболического синдрома для разового введения в пересчете на массу тела лабораторных животных включает (в % от сухой массы активных компонентов):

• сухой водный экстракт листьев подорожника большого (P. major L.) – 250 мг/кг/сут (69% от сухой массы),

• аспарагинат цинка – 15 мг/кг/сут (4% от сухой массы),

• аспарагинат магния – 100 мг/кг/сут (27% от сухой массы).

Средство может применяться в виде твердых (капсулы, таблетки) и жидких лекарственных форм (раствор, сироп, гель), а также сырья для производства продуктов функционального питания или биологически-активных добавок к пище.

Предлагаемая композиция была испытана на 70 крысах-самцах линии Wistar в возрасте 2 месяцев и массой 250 г в 2 сериях опытов. Содержание лабораторных животных осуществлялось в условиях приточно-вытяжной вентиляции и 12-часового светового дня (8.00-20.00). Животные всех групп имели свободный доступ (ad libitum) к питьевой воде (питьевому раствору) и пище (гранулированный комбикорм 270 ккал/100 г (20% белков; 70% углеводов; 10% жиров от общего калоража). В качестве питьевой воды и для изготовления питьевых растворов использовалась бутилированная вода с общей минерализацией менее 250 мг/л.

В серии 1 проводилась оценка эффективности применяемого средства на развитие ожирения и ассоциированных метаболических нарушений в краткосрочной перспективе (2 недели), тогда как в серии 2 оценивалась эффективность в более длительный период (2 месяца).

В серии 1 (длительность – 2 недели) животные были распределены на следующие группы:

1 – контроль – содержание на стандартной диете (СТД)

2 – моделирование ожирения – содержание на высокожировой высокоуглеводной диете (ВЖВУД), содержащей 60% калорий за счет жира (429 ккал/100 г), а также 10% раствор сахарозы в качестве питьевого раствора (40 ккал/100 мл)

3 – применение на фоне моделирования ожирения (ВЖВУД) сухого водного экстракта листьев подорожника большого (P. major L.) в дозе 250 мг/кг/сут (прототип, фармакопейное сырье)

4 – применение на фоне моделирования ожирения (ВЖВУД) сухого водного экстракта листьев подорожника большого (P. major L.) в дозе 250 мг/кг/сут, в комбинации с аспарагинатом цинка (15 мг/кг/сут)

5 – применение на фоне моделирования ожирения (ВЖВУД) сухого водного экстракта листьев подорожника большого (P. major L.) в дозе 250 мг/кг/сут, в комбинации с аспарагинатами цинка (15 мг/кг/сут) и магния (100 мг/кг/сут).

В серии 2 (длительность – 2 месяца) животные были распределены на 3 группы:

1 – контроль – содержание на стандартной диете (СТД)

2 – моделирование ожирения – содержание на высокожировой высокоуглеводной диете (ВЖВУД), содержащей 60% калорий за счет жира (429 ккал/100 г), а также 10% раствор сахарозы в качестве питьевого раствора (40 ккал/100 мл)

3 – применение на фоне моделирования ожирения (ВЖВУД) сухого водного экстракта листьев подорожника большого (P. major L.) в дозе 250 мг/кг/сут, в комбинации с аспарагинатами цинка (15 мг/кг/сут) и магния (100 мг/кг/сут).

Масса тела животных регистрировалась до начала и по окончании эксперимента. Помимо этого, производился забор двух основных депо висцеральной жировой ткани, эпидидимальной и ретроперитонеальной. На основании полученных данных оценивалось процентное содержание жировой ткани от массы тела. Сыворотка крови использовалась для проведения химического анализа на содержание магния и цинка методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (NexION 300D, Perkin Elmer Inc., USA), а также для определения метаболических параметров. В частности, определение концентрации общего холестерола, триглицеридов, глюкозы, а также активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) осуществлялось спектрофотометрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе Sapphire 400 (Tokyo Boeki, Tokyo, Japan) и наборов реактивов Randox (Crumlin, UK). Определение концентрации лептина (SEA084Ra) и инсулина (CEA448Ra) проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческих наборов Cloud-Clone Corp (USA) на планшетном ридере. Сертификаты качества наборов ИФА ISO 13485, ISO 9001.

Статистический анализ данных производился с использованием программного обеспечения Statistika 10.0 (Statsoft, USA). Погрупповое сравнение проводилось с использованием U-теста Манна-Уитни и однофакторного дисперсионного анализа (one-way ANOVA) и поправкой Bonferroni. Результаты считались достоверными при уровне достоверности p < 0,05.

В 1 серии опытов (длительность – 2 недели) содержание животных на адипогенном рационе приводило к достоверному 77% и 44% увеличению массы эпидидимальной и ретроперитонеальной жировой ткани, соответственно, что свидетельствует об успешном моделировании гипертрофии жировой ткани уже по окончании 2 недель воздействия. При этом введение в организм лабораторных животных экстракта подорожника, а также предлагаемой композиции (группа 5), предотвращало достоверное увеличение массы эпидидимальной и ретроперитонеальной жировой ткани под влиянием высококалорийного рациона. Так, содержание эпидидимальной и ретроперитонеальной жировой ткани у животных, получающих предлагаемую композицию, было ниже такового в группе животных с ожирением на 25% и 19%, соответственно. В то же время, отдельные компоненты композиции, экстракт подорожника большого или экстракт в сочетании с цинком, не обладали подобным эффектом. Аналогичные различия были выявлены при оценке суммарного содержания жировой ткани. В частности, содержание животных на высокожировой высокоуглеводной диете приводило к увеличению относительного суммарного содержания жировой ткани на 54%, в то время как применение предлагаемой композиции, но не ее отдельных компонентов, предотвращало сколько-нибудь значимое увеличение данного параметра, вызванное высококалорийным питанием.

Моделирование алиментарного ожирения посредством содержания животных на высокожировой высокоуглеводной диете приводило к достоверному двукратному повышению уровня лептина в сыворотке крови. При этом применение на фоне адипогенного рациона отдельных компонентов композиции не приводило к достоверному снижению концентрации лептина. В то же время, комбинация экстракта P. major, цинка и магния, применяемая на фоне высококалорийного рациона предотвращала развитие гиперлептинемии, индуцированной адипогенной диетой, снижая значения данного показателя на 24%. Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о снижении количества жировой ткани и, как следствие, гиперлептинемии, под влиянием предлагаемой композиции, что обусловлено биологическими эффектами его компонентов.

Таблица 1. Морфометрические параметры лабораторных животных при моделировании ожирения и испытании эффективности разрабатываемой композиции в течение 2 недель (серия 1)

Параметр Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 Группа 5 Диета СТД ВЖВУД ВЖВУД ВЖВУД ВЖВУД Средство - - P. major P. major
+ Zn P. major
+ Zn + Mg Вес, г 251,9
± 35,6 254,3
± 50,1 272,1
± 41,8 267,4
± 50,04 251,6
± 20,6 ЭДЖТ, г 2,285
± 0,378 4,034
± 2,443 * 3,523
± 1,67 3,341
± 1,009 3,05
± 1,011 РПЖТ, г 2,513
± 0,943 3,628 *
± 1,045 3,814
± 1,071* 4,019
± 1,381 * 2,94
± 1,257 ЖТ% 1,901
± 0,307 2,934 *
± 0,734 2,649 *
± 0,673 2,714 *
± 0,469 2,364
± 0,591 Лептин, нг/мл 134,4
± 42,9 247,4 *
± 67,1 218,3 *
± 71,2 270,5 *
± 51,9 185,3 †
± 48,2 Данные представлены в виде средней и среднеквадратического отклонения, *, † - достоверность отличий от групп контроля (1) и моделирования ожирения (2) при p < 0,05, соответственно. СТД – стандартная диета, ВЖВУД – высокожировая высокоуглеводная диета, ЭДЖТ – эпидидимальная жировая ткань, РПЖТ – ретроперитонеальная жировая ткань

Также изучено влияние разрабатываемой композиции на маркеры метаболического риска при ожирении (Таблица 2). Установлено, что моделирование ожирения посредством содержания животных на высококалорийной диете с избытком жиров и углеводов сопровождается 28% повышением активности АЛТ по сравнению с контрольной группой животных, потребляющих стандартную диету. При этом применение как разрабатываемой композиции (группа 6), так и его отдельных экстракта подорожника предотвращало достоверное повышение активности АЛТ в сыворотке. В свою очередь, значимого влияния ожирения и композиции на активность АСТ в сыворотке не выявлено. Выявленное влияние разрабатываемой композиции на уровень АЛТ в сыворотке животных, подверженных воздействию адипогенной диеты, свидетельствует о гепатопротекторном эффекте композиции.

Несмотря на отсутствие влияния моделирования ожирения и применения компонентов композиции на сывороточную концентрацию глюкозы, уровень инсулина в сыворотке характеризовался выраженными изменениями. Так, концентрация инсулина в сыворотке крови животных, содержащихся на адипогенной диете (группа 2) достоверно превышала контрольные значения на 15%. При этом значения данного параметра в 3 и 4 группе животных также достоверно не отличались от контрольных. Наконец, использование композиции экстракта P. major с аспарагинатами цинка и магния не только предотвращало диета-индуцированное повышение уровня инсулина, но и сопровождалось достоверным снижением концентрации гормона относительно группы 2 (модель ожирения) на 21%. Использование предлагаемой композиции также предотвращало достоверное повышение концентрации общего холестерола в сыворотке крови, снижая данный показатель практически до достижения нормальных значений.

Моделирование ожирения посредством содержания животных на высокожировой высокоуглеводной диете сопровождалось достоверным увеличением концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови на 62% по сравнению с контрольными значениями. Применение на фоне адипогенной диеты экстракта P. major (группа 3) или экстракта в комбинации с аспарагинатом цинка (группа 4), хотя и сопровождалось некоторым снижением значений параметра, достоверно превышало контрольные значения на 49%. В то же время, использование для коррекции предлагаемой композиции (группа 5), предотвращало диета-индуцированное увеличение данного параметра. Более того, в последнем случае концентрация C-реактивного белка характеризовалась достоверным 31% снижением по сравнению с группой моделирования ожирения (группа 2).

Таблица 2. Метаболические параметры лабораторных животных при моделировании ожирения и испытании эффективности предлагаемой композиции в течение 2 недель (серия 1)

Группа Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 Группа 5 Диета СТД ВЖВУД ВЖВУД ВЖВУД ВЖВУД Средство - - P. major P. major
+ Zn P. major
+ Zn + Mg АЛТ, ЕД/л 75,04
± 21,15 96,39
± 22,78 * 84,16
± 14,67 67,09
± 7,08 † 81,6
± 19,77 АСТ, ЕД/л 231,9
± 98,8 230,6
± 56,9 198,6
± 32,9 202,4
± 26,6 211,6
± 37,9 Глюкоза, ммоль/л 10,136
± 1,225 9,933
± 0,867 10,807
± 1,542 10,579
± 1,705 10,439
± 1,998 Инсулин, мМЕ/л 3,141
± 0,455 3,855 *
± 0,692 3,236
± 0,876 3,314
± 0,628 3,059 †
± 0,480 ОХС, ммоль/л 1,543
± 0,184 1,924
± 0,391 1,754
± 0,483 1,723
± 0,439 1,713
± 0,299 СРБ, мкмоль/л 1,638
± 0,202 2,652 *
± 0,856 2,447 *
± 0,765 2,193 *
± 0,916 1,844 †
± 0,499 Данные представлены в виде средней и среднеквадратического отклонения, *, † - достоверность отличий от групп контроля (1) и моделирования ожирения (2) при p < 0,05, соответственно. СТД – стандартная диета, ВЖВУД – высокожировая высокоуглеводная диета, ОХС – общий холестерол, СРБ – С-реактивный белок

Методом ИСП-МС установлено, что применение предлагаемой композиции приводило к достоверному повышению сывороточной концентрации как цинка, так и магния, на 17% (1,144 ± 0,164 vs 1,344 ± 0,176 мкг/мл, p = 0.042) и 15% (19,801 ± 0,766 vs 22,769 ± 3,345 мкг/мл, p = 0,029), соответственно, что свидетельствует об эффективном поступлении данных элементов в организм в составе композиции.

В 2 серии экспериментов проведено изучение применения предлагаемой композиции для профилактики и лечения ожирения и метаболического синдрома в течение 2 месяцев.

Установлено, что содержание животных на ВЖВУД приводило к достоверному повышению массы тела и прироста массы в течение в 2 месяцев на 15% и 41% по сравнению с контролем, соответственно. В то же время, применение композиции предотвращало достоверное повышение данных параметров, снижая их значения на 9% и 20% по сравнению с группой животных, содержащихся на высококалорийном рационе, соответственно.

Более выраженные различия были выявлены в случае жировой ткани. В частности, масса ретроперитонеального и эпидидимального депо, а также общее абсолютное и относительное количество жировой ткани в группе моделирования ожирения превышало контрольные значения более чем в 3 раза. При этом употребление на фоне высокожировой высокоуглеводной диеты предлагаемой композиции предотвращало данные изменения, при этом значения содержания жировой ткани у животных 3 группы были более чем в 2 раза ниже по сравнению с группой моделирования ожирения.

Таблица 3. Морфометрические параметры лабораторных животных (серия 2) при моделировании ожирения и испытании эффективности предлагаемой композиции в течение 2 месяцев

Группа Группа 1 Группа 2 Группа 3 Диета СТД ВЖВУД ВЖВУД Средство - - P. major
+ Zn + Mg Вес (итог), г 286,9±14,4 330,6±16,8 * 303,9±9 † Прирост, г 104,9±15,3 147,1±21,8 * 117,7±15,4 † РПЖТ, г 2,373±0,433 8,395±0,955 * 3,378±0,69 *† ЭДЖТ, г 2,48±0,337 7,587±0,825 * 3,148±0,579 † ЖТ, % 1,69±0,218 4,849±0,522 * 2,154±0,361 † Данные представлены в виде средней и среднеквадратического отклонения, *, † - достоверность отличий от групп контроля (1) и моделирования ожирения (2) при p < 0,05, соответственно. СТД – стандартная диета, ВЖВУД – высокожировая высокоуглеводная диета, ЭДЖТ – эпидидимальная жировая ткань, РПЖТ – ретроперитонеальная жировая ткань

Таким образом, результаты экспериментального исследования свидетельствуют о том, что лишь предлагаемая композиция предотвращала достоверное повышение содержания ретроперитонеальной жировой ткани, а также процентного содержания жировой ткани в организме животных, являющегося основным критерием ожирения. Напротив, отдельные компоненты (прототипы) композиции не обладали подобным эффектом. Аналогично, применение предлагаемой композиции не только предотвращало достоверное повышение концентрации лептина в сыворотке крови, но и статистически значимо снижало его уровень по сравнению с группой моделирования ожирения, тогда как ни один из эффектов не отмечался при применении отдельных компонентов композиции. В отличие от отдельных компонентов композиции (прототипов), лишь применение предлагаемой композиции достоверно снижало концентрацию инсулина в сыворотке крови по сравнению с группой моделирования ожирения, достигая контрольных значений. Аналогично, применение композиции не только предотвращало статистически значимое повышение циркулирующего уровня С-реактивного белка, но и достоверно снижало его уровень относительно группы животных с ожирением. Полученные данные позволяют утверждать, что композиция, основанная на комбинации экстракта листьев подорожника большого (P. major L.), а также аспарагинатов цинка и магния, эффективно снижает степень гипертрофии жировой ткани в краткосрочном и долгосрочном периоде воздействия, также обладая противовоспалительным эффектом и достоверно снижая выраженность инсулинорезистентности при содержании на высококалорийном рационе.

Таким образом, предлагаемая композиция может быть использовано в качестве композиции для профилактики и лечения ожирения и ассоциированных метаболических нарушений. Учитывая выраженный протективный эффект композиции на фоне высоко жировой диеты, эффективность может быть повышена посредством сочетания с низкокалорийной диетой. Достижение критерия «изобретательский уровень» в предлагаемом решении достигается не только использованием потенциально богатого биорегуляторами сырья подорожника большого, который самостоятельно не обладал необходимыми эффектами (продемонстрировано экспериментально), но и комбинацией экстракта органическими соединениями цинка и магния. При этом результаты экспериментального исследования свидетельствуют не только об эффективности предлагаемой композиции, но и о неожиданном взаимно потенцирующем эффекте компонентов. Предполагается, что в последнем случае эффективность композиции достигается за счет комбинации биологически-активных веществ, обладающих различным механизмом биологического действия.

Композиция, согласно настоящему изобретению, может быть использовано как в виде сырья (порошок) для включения в продукты функционального питания и биологически активные пищевые добавки, так и в составе жидких и твердых лекарственных форм.

Технический результат

Композиция, имеющая в основе водный экстракт листьев подорожника большого, аспарагинат цинка и аспарагинат магния, снижает степень гипертрофии жировой ткани, обладает противовоспалительным эффектом и достоверно снижает выраженность инсулинорезистентности при содержании на высококалорийном рационе, расширяя арсенал средств для профилактики и лечения ожирения и метаболического синдрома.

Промышленная применимость

Полученные данные свидетельствуют о возможности и перспективах использования предложенной композиции, содержащего экстракт листьев подорожника большого (P. major L.), аспарагинатов цинка и магния, для профилактики и лечения ожирения и ассоциированных метаболических нарушений при использовании в форме твердых (капсулы, таблетки) или жидких (гели, сиропы) лекарственных форм для индивидуального применения, а также порошков для изготовления продуктов функционального питания, напитков, и биологически активных добавок к пище.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для профилактики и лечения ожирения и ассоциированных метаболических нарушений. Композиция для профилактики и лечения ожирения и ассоциированных метаболических нарушений, включающая сухой водный экстракт листьев подорожника большого (Plantago major L.), аспарагинат цинка и магния в следующем массовом соотношении, мас.%: 50-76 - сухой экстракт листьев подорожника большого (P. major L.); 20-40 - аспарагинат магния (Zn(C₄NO₄H₆)2⋅Zn(OH)2); 4-10 - аспарагинат цинка (C₈H₁₄MgN₄O₆). Вышеописанная композиция эффективна в отношении снижения содержания жировой ткани в организме, предотвращения ожирение-ассоциированных нарушений обмена липидов и углеводов, а также развития системной воспалительной реакции. 2 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Композиция для профилактики и лечения ожирения и ассоциированных метаболических нарушений, включающая сухой водный экстракт листьев подорожника большого (Plantago major L.), аспарагинат цинка и магния, отличающаяся содержанием активных компонентов в следующем массовом соотношении, мас.%:

сухой экстракт листьев подорожника большого (P. major L.) 50-76 аспарагинат магния (Zn(C₄NO₄H₆)2⋅Zn(OH)2) 20-40 аспарагинат цинка (C₈H₁₄MgN₄O₆) 4-10.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что выполнена в виде твердых, таких как капсулы и таблетки, или жидких, таких как гели и сиропы, лекарственных форм для перорального применения.

3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что выполнена в форме порошка для производства продуктов функционального питания.