УСТРОЙСТВО ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ АКТИВНЫХ МОЛЕКУЛ, ПРИМЕНЕНИЕ УСТРОЙСТВА И СПОСОБЫ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ТАКОГО УСТРОЙСТВА И ЕГО КОМПОНЕНТОВ Российский патент 2022 года по МПК A61K9/00 A61M37/00 

Настоящее изобретение относится к области биомедицинских устройств, обеспечивающих высвобождение молекул активного вещества для местного применения и для системного использования. В частности, целью настоящего изобретения является устройство для трансдермальной доставки активных молекул и способ изготовления указанного устройства. Следующая цель настоящего изобретения состоит в применении указанного устройства: для контроля высвобождения и/или разложения активных молекул и для оптического и/или температурного управления высвобождением активных молекул.

Трансдермальная доставка препаратов через иглы имеет тот недостаток, что в целом является проблематичной, например, из-за боязни боли, к которой в случае людей, страдающих айхмофобией, добавляется страх, вызываемый самими иглами. Доставка препаратов с помощью пластырей или повязок, специальным образом функционализированных активными биологическими или синтетическими молекулами, имеет недостаток, связанный с ее весьма низкой эффективностью. Во-первых, такой доставке через пластыри или повязки серьезно препятствует кожа, которая является многослойной тканью и выступает в качестве естественной преграды для агентов, внешних по отношению к человеческому организму. Кроме того, способ высвобождения лекарственного средства с помощью пленки-подложки является исключительно диффузионным, в котором лекарственное средство при контакте с кожей проникает в дерму и затем в тело путем диффузии. Следует также добавить, что количество активного ингредиента, которое может быть нанесено на поверхность ткани, до определенной степени ограничено. Наконец, должно быть принято во внимание, что для кожи необходимо, чтобы контактирующая с ней смесь была жирорастворимой, в противном случае гидрофобный эффект будет препятствовать ее проникновению.

В последние годы для преодоления этих недостатков были предложены новые технологические решения, касающиеся как материалов, используемых в устройствах для доставки препаратов, так и конструкции этих устройств. В частности, была предпринята попытка воспользоваться свойством микропористости некоторых пленок-подложек (изготовленных из полимерных, пластиковых материалов или материалов естественного происхождения, таких как целлюлоза) в целях увеличения количества препарата, которое может быть загружено в устройство и нанесено на кожу или на подвергаемый воздействию орган. Удельная поверхность этих пленок-подложек может в десятки или сотни раз превышать плоскую поверхность (составляющую в типичном случае несколько квадратных сантиметров) тех же самых пленок-подложек. Хотя это технологическое решение является улучшенным по сравнению с традиционными повязками, однако оно не в состоянии полностью разрешить некоторые из упомянутых выше недостатков, в частности, сопротивление, которое роговой слой кожи оказывает проникновению активных молекул в тело. Направлением развития, которое в последнее время приобрело значительную важность, стала миниатюризации, которая сделала возможным изготовление микроигл с различной длиной от миллиметра до нескольких сотен микрон и такими механическими свойствами, которые позволяют прокалывать верхние слои кожи, не достигая слоя, где находятся нервы, и, следовательно, полностью устраняют болезненные ощущения, связанные с проникновением игл. Микроиглы, благодаря их гибкости, которая делает их особенно подходящими для новационных применений в биомедицине, в настоящее время являются объектом клинических исследований в отношении возможности высвобождения с их помощью активных молекул, таких как вакцины (например, вакцина гриппа), инсулин, паратироидный гормон. Эти клинические исследования, кроме того, привлекли внимание к тому потенциалу, который микроиглы могут также иметь в тераностике. Было установлено, что микроиглы обеспечивают возможность оптимального обмена активными молекулами между внешней поверхностью человеческого тела и интерстициальной жидкостью под роговым слоем, этот слой является первым слоем кожи, которая оказывается фактически непроницаемой для всех молекул с молекулярной массой более 500 дальтон. Микроиглы, таким образом, делают возможной трансдермальную доставку активных молекул даже с высокой молекулярной массой, например, биомолекул, таких как белки или антитела, масса которых может достигать сотен кДа, и тем самым обеспечивать альтернативу пероральной или системной доставке активных молекул. Кроме того, микроиглы также представляются весьма многообещающими с точки зрения возможности их использования в диагностике. Как только барьер из эпителиальной ткани оказывается проколот концом микроиглы, фактически создается канал, через который становится возможным осуществление непрерывного контроля глюкозы, лактата, pH и других веществ и показателей с минимальным риском и минимальной инвазивностью. Из патентной литературы, например, из патентных документов WO2016/142705A1, WO2016/155891A1, CN105641801A, WO2016/145299A1, US2011/0237925A1, US2012/0123341A1 и WO2013/165715A1 известно множество примеров биомедицинских устройств, приспособленных для высвобождения активных молекул и снабженных микроиглами. Иллюстрируемые в этих документах устройства являются разнородными, но ни одно из них не свободно от критических проблем, связанных со способом их производства, и/или с конструкцией, и/или с материалами их составных частей (как неорганическими материалами, такими как кремний, стекло, смешанные оксиды, так и органическими материалами, такими как полимеры, пластмассы, целлюлоза). Документ US2013/0150822A1 раскрывает техническое решение для увеличения всасываемости препаратов в кожу с помощью устройства, содержащего наноструктуры, располагающиеся на поверхности устройства в соответствии с заданным рисунком, которые предназначаются для приведения в контакт с кожей пациента. Устройство воплощено в форме трансдермального пластыря, содержащего емкость, в которую помещается лекарственное средство; мембрану, которая служит в качестве регулирующей мембраны, замедляющей скорость высвобождения лекарственного препарата; отделяемый слой, который не допускает высвобождения лекарственного средства до момента удаления указанного слоя, и множество микроигл, которые проникают через кожу пациента.

Документ US2007/0060867A1 раскрывает устройство для трансдермальной доставки активных веществ контролируемым способом. Данное устройство содержит решетку из микроструктур, имеющую соотношение сторон, равное или превышающее 10:1.

Документ US 3 964 482 раскрывает устройство для трансдермальной доставки лекарственного средства, включающее резервуар, содержащий лекарственное средство, и множество выступов, выпячивающихся из стенки резервуара. Выступы имеют форму игл, способных проникать через роговой слой кожи.

Документ CN102553066B раскрывает систему, предназначаемую для трансдермальной доставки лекарственного средства. Система содержит пористые микроиглы, которые изготавливаются из полимерной пленки и соединяются посредством насоса с резервуаром для подачи лекарственного средства. Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить устройство, приспособленное для высвобождения активных молекул и снабженное микроиглами, которое является способным обеспечивать оптимальную доставку активных молекул. Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить устройство, приспособленное для высвобождения активных молекул, которое является эффективно приспосабливаемым к конкретным особенностям каждого лекарственного средства или вакцины в том, что касается дозировки, времени высвобождения и режима высвобождения, а также способ производства которого делает возможным быстрое и легкое изменение формы, длины и механических свойств микроигл.

Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить устройство, приспособленное для высвобождения активных молекул, которое отличается значительной гибкостью в применении и поэтому является подходящим для использования во множестве различных применений, как терапевтических, так и диагностических.

Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить устройство, приспособленное для высвобождения активных молекул, которое предназначается для крупномасштабного промышленного производства по очень невысокой себестоимости и способ производства которого гарантирует оптимальную повторяемость и оптимальную точность с исключительно небольшим допуском в габаритах изделий.

Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить устройство, приспособленное для высвобождения активных молекул, которое является биологически совместимым в том смысле, что при контакте с кожей не вызывает никаких раздражений или инфекций и является достаточно прочным и гибким для того, чтобы быть приспосабливаемым для приложения к любой точке на человеческом теле.

Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить устройство, приспособленное для высвобождения активных молекул, которое может быть интегрировано в управляющие сети и которое может быть связано с помощью интерфейса с устройствами электронного управления.

Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить устройство, приспособленное для высвобождения активных молекул, которое предназначается для режимов применения, при которых высвобождение активных молекул может отслеживаться (пассивный контроль) и/или модулироваться (активный контроль).

Все цели полностью достигаются с помощью настоящего изобретения, которое включает перечисляемые ниже объекты.

Первый объект изобретения относится к устройству (1) для трансдермальной доставки активных молекул, содержащему:

- опорный элемент (8), проницаемый для указанных активных молекул;

- множество микроигл (10), проницаемых для указанных активных молекул, при этом указанные микроиглы (10) выступают из первой поверхности (8p) указанного опорного элемента (8), и,

- пористую мембрану (7), выполненную с возможностью загрузки ее указанными активными молекулами, при этом указанная пористая мембрана (7) располагается на второй поверхности (8s) указанного опорного элемента (8) и при этом указанная вторая поверхность (8s) предпочтительно является поверхностью указанного опорного элемента (8), противоположной по отношению к указанной первой поверхности (8p);

при том, что согласно изобретению, указанная пористая мембрана (7) выполнена с возможностью представлять из себя с оптической точки зрения брэгговское зеркало или выступать в качестве линейной комбинации из брэгговских зеркал, возможно с вкраплениями одного или нескольких дефектов с тем, чтобы создавать одиночный или связанный оптический резонатор.

Второй объект изобретения, зависимый от первого объекта, относится к устройству (1) для трансдермальной доставки активных молекул, в котором указанные микроиглы (10) создаются с помощью фотолитографских или микромеханических технологий.

Третий объект изобретения, зависимый от первого объекта или от второго объекта, относится к устройству (1) для трансдермальной доставки активных молекул, в котором указанные микроиглы (10) составляют единое целое с указанным опорным элементом (8).

Четвертый объект изобретения, зависимый от любого из предшествующих объектов, относится к устройству (1) для трансдермальной доставки активных молекул, в котором указанные микроиглы (10) и/или указанный опорный элемент (8) основываются на по меньшей мере одной фоторезистивной гибридной полимерной смеси, необязательно фоторезистивной смеси, основывающейся на полиэтиленгликольдиакрилате (PEGDA), и на фотокатализаторе, необязательно 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-оне (Darocur®), при этом указанная фоторезистивная смесь имеет, в частности, концентрацию 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-она (Darocur®) в полиэтиленгликольдиакрилате (PEGDA), составляющую приблизительно 2 об.%. Пятый объект изобретения, зависимый от любого из предшествующих объектов, относится к устройству (1) для трансдермальной доставки активных молекул, в котором указанная пористая мембрана (7) является основанной на пористом кремнии (PSi) и необязательно оксидированной в этанольной ванне, при этом указанная пористая мембрана (7) предпочтительно является получаемой с помощью электрохимического способа, в частности, электрохимическим растворением p++ легированного кристаллического кремния в растворе из фтористоводородной кислоты, воды и этанола, при этом фтористоводородная кислота (HF), вода и этанол находятся в указанном растворе в соотношении приблизительно 1:1:1. Шестой объект изобретения, зависимый от любого из предшествующих объектов, относится к устройству (1) для трансдермальной доставки активных молекул, в котором количество периодов в указанной пористой мембране (7) составляет между 10 и 50, предпочтительно между 20 и 40 и еще более предпочтительно равняется 30.

Седьмой объект изобретения, зависимый от любого из предшествующих объектов, относится к устройству (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при этом указанные микроиглы (10) продолжаются от первого участка указанного опорного элемента (8), а указанная пористая мембрана (7) контактирует со вторым участком указанного опорного элемента (8), при том, что указанный первый участок является внутренним по отношению к указанному второму участку, так, чтобы указанные активные молекулы могли распространяться от указанной пористой мембраны (7) в указанном опорном элементе (8) и, соответственно, в указанных микроиглах (10).Восьмой объект изобретения, зависимый от любого из предшествующих объектов, относится к устройству (1) для трансдермальной доставки активных молекул, в котором с указанной второй поверхностью (8s) указанного опорного элемента (8) соединен закрывающий элемент (9), при этом указанный закрывающий элемент (9) прилегает по поверхности к указанному опорному элементу (8) таким образом, что указанная пористая мембрана (7) оказывается закупоренной между указанным закрывающим элементом (9) и указанным опорным элементом (8), при этом указанный закрывающий элемент (9) предпочтительно изготавливается из того же материала, что и указанный опорный элемент, и/или основывается на по меньшей мере одной фоторезистивной гибридной полимерной смеси, необязательно фоторезистивной смеси, основанной на полиэтиленгликольдиакрилате (PEGDA), и на фотокатализаторе, необязательно 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-оне (Darocur®), при этом, в частности, указанная фоторезистивная смесь представлена концентрацией 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-она (Darocur®) в полиэтиленгликольдиакрилате (PEGDA), составляющей приблизительно 2 об.%.

Девятый объект изобретения, зависимый от любого из предшествующих объектов, относится к устройству (1) для трансдермальной доставки активных молекул, в котором указанная пористая мембрана (7) содержит пористую матрицу, имеющую высокую удельную поверхность с резонансной фотонной структурой, при этом указанная пористая мембрана (7) содержит слои с различной пористостью.

Десятый объект изобретения, зависимый от любого из предшествующих объектов, относится к устройству (1) для трансдермальной доставки активных молекул, в котором указанный опорный элемент (8), и/или указанные микроиглы (10), и/или указанная пористая мембрана (7) имеют такие химические характеристики структуры и поверхности, которые позволяют модулировать высвобождение указанных активных молекул на протяжении времени согласно заранее определенным временным интервалам и/или в соответствии с гидрофобностью и/или гидрофильностью указанных активных молекул.

Одиннадцатый объект изобретения, зависимый от любого из предшествующих объектов, относится к устройству (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при этом указанное устройство (1) является гибким.

Двенадцатый объект изобретения, зависимый от любого из предшествующих объектов, относится к устройству (1) для трансдермальной доставки активных молекул, в котором протяженность указанных микроигл (10) составляет между 0,1 мм и 2 мм, предпочтительно между 0,4 мм и 1,5 мм, еще более предпочтительно между 0,7 мм и 0,9 мм и/или в котором толщина указанного опорного элемента (8) составляет между 0,3 мм и 1,8 мм, предпочтительно между 0,7 и 1,3 мм, еще более предпочтительно между 0,9 мм и 1,1 мм, при этом толщина указанного закрывающего элемента (9) находится, в частности, между 0,2 мм и 1,2 мм, предпочтительно между 0,3 мм и 0,9 мм, еще более предпочтительно между 0,4 мм и 0,6 мм и/или в котором указанная пористая мембрана (7) выполнена с возможностью загружаться молекулами носителя, при этом указанные молекулы носителя являются подходящими для переноса указанных активных молекул, при этом указанные молекулы носителя включают, в частности, молекулы бычьего сывороточного альбумина (BSA).

Тринадцатый объект изобретения, зависимый от любого из предшествующих объектов, относится к устройству (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при этом указанные активные молекулы включают молекулы по меньшей мере одного флуоресцентного вещества, в частности, флуоресцеина (C20H12O5), при этом цвет указанного флуоресцентного вещества изменяется в результате изменений по меньшей мере одного представительного параметра указанного флуоресцентного вещества в указанной пористой мембране (7), при этом указанная пористая мембрана (7), в частности, выполнена с возможностью наличия по меньшей мере одного окна пропускания в спектре видимого света, при этом указанное окно пропускания находится в диапазоне длин волн излучения, испускаемого указанным флуоресцентным веществом, при условиях, когда указанный по меньшей мере один параметр находится в пределах заранее определенного диапазона.

Четырнадцатый объект изобретения, зависимый от тринадцатого объекта, относится к устройству (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при этом указанный параметр включает концентрацию указанного флуоресцентного вещества в указанной пористой мембране (7), и/или степень окисления, и/или разложение указанного флуоресцентного вещества в указанной пористой мембране (7), при том, что указанная пористая мембрана (7), в частности, выполнена с возможностью наличия:

- по меньшей мере одного первого окна пропускания в спектре видимого света, при этом указанное первое окно пропускания находится внутри диапазона длин волн излучения, испускаемого указанным флуоресцентным веществом в условиях, когда концентрация указанного флуоресцентного вещества в указанной пористой мембране (7) высока, в типичном случае в результате загрузки указанного флуоресцентного вещества в указанную пористую мембрану (7), и/или

- по меньшей мере одного второго окна пропускания в спектре видимого света, при этом указанное второе окно пропускания находится внутри диапазона длин волн излучения, испускаемого указанным флуоресцентным веществом в условиях, когда концентрация указанного флуоресцентного вещества в указанной пористой мембране (7) низка, в типичном случае в результате высвобождения указанного флуоресцентного вещества из указанной пористой мембраны (7), и/или

- по меньшей мере одного третьего окна пропускания в спектре видимого света, при этом указанное третье окно пропускания находится внутри диапазона длин волн излучения, испускаемого указанным флуоресцентным веществом в условиях, когда концентрация указанного флуоресцентного вещества в указанной пористой мембране (7) по существу спадает, в типичном случае в результате постепенного окисления указанного флуоресцентного вещества в указанной пористой мембране (7);

указанные первое, второе и третье окна пропускания являются отдельными друг от друга и необязательно соответствующими различным цветам.

Пятнадцатый объект изобретения, зависимый от любого из предшествующих объектов, относится к устройству (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при этом указанные активные молекулы включают молекулы по меньшей мере одного фоточувствительного вещества, при этом указанная пористая мембрана (7) выполнена с возможностью наличия по меньшей мере одного окна пропускания и является подходящей для того, чтобы позволить излучению, воздействию которого указанная пористая мембрана (7) подвергается, проходить через указанную пористую мембрану (7) только в тех случаях, когда длина волны указанного излучения совпадает с указанным окном пропускания или входит в указанное окно пропускания.

Шестнадцатый объект изобретения, зависимый от пятнадцатого объекта, относится к устройству (1) для трансдермальной доставки активных молекул, в котором указанное окно пропускания находится в инфракрасной области спектра, в частности, в ближней инфракрасной области спектра.

Семнадцатый объект изобретения, зависимый от пятнадцатого объекта или от шестнадцатого объекта, относится к устройству (1) для трансдермальной доставки активных молекул, в котором указанное фоточувствительное вещество содержит фоточувствительный полимер или гидрогель, необязательно являющиеся фоточувствительным производным или эфиром акриловой кислоты, или поливинилового спирта, или полиметакрилата, или гиалуроновой кислоты или полиэтиленгликоля.

Восемнадцатый объект изобретения, зависимый от любого из предшествующих объектов, относится к устройству (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при этом указанные активные молекулы включают молекулы и/или частицы по меньшей мере одного термочувствительного вещества, при этом указанное термочувствительное вещество активируется при его подвергании воздействию заданной повышенной температуры в течение заданного периода времени.

Девятнадцатый объект изобретения, зависимый от восемнадцатого объекта, относится к устройству (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при этом указанные активные молекулы включают молекулы и/или частицы первого термочувствительного вещества и молекулы и/или частицы второго термочувствительного вещество, при этом указанное первое термочувствительное вещество включает наночастицы неблагородного металла, необязательно железа, которые в присутствии кислорода и катализатора, необязательно графена, изменяют степень окисления в ходе экзотермической реакции, при этом указанное второе термочувствительное вещество включает наночастицы золота, получаемые восстановлением соли золота в присутствии восстановителя, необязательно боргидрида натрия, при этом указанные наночастицы золота являются, в частности, сферическими с диаметром между 5 и 100 нм или цилиндрическими с малой осью менее 10 нм и большой осью вплоть до 100 нм.

Двадцатый объект изобретения относится к применению устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при этом указанное устройство (1) содержит:

- опорный элемент (8), проницаемый для указанных активных молекул;

- множество микроигл (10), проницаемых для указанных активных молекул, при этом указанные микроиглы (10) выступают из первой поверхности (8p) указанного опорного элемента (8);

- пористую мембрану (7), загружаемую указанными активными молекулами, при этом указанная пористая мембрана (7) покоится на второй поверхности (8s) указанного опорного элемента (8), при этом указанная вторая поверхность (8s), предпочтительно является поверхностью указанного опорного элемента (8), противоположной по отношению к указанной первой поверхности (8p);

указанные активные молекулы, включающие молекулы по меньшей мере одного флуоресцентного вещества, в частности, флуоресцеина (C20H12O5), при этом указанная пористая мембрана (7) выполнена с возможностью представлять из себя с оптической точки зрения брэгговское зеркало, или выступать в качестве линейной комбинации из брэгговских зеркал, или в качестве одиночного или связанного оптического резонатора, при этом цвет указанного флуоресцентного вещества изменяется в результате изменений по меньшей мере одного представительного параметра указанных активных молекул и/или указанного флуоресцентного вещества в указанной пористой мембране (7), при этом указанный параметр включает, в частности, концентрацию указанного флуоресцентного вещества в указанной пористой мембране (7), и/или степень окисления, и/или разложение указанного флуоресцентного вещества в указанной пористой мембране (7),

для того, чтобы контролировать высвобождение и/или разложение указанных активных молекул.

Двадцать первый объект изобретения относится к применению устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при этом указанное устройство (1) содержит:

- опорный элемент (8), проницаемый для указанных активных молекул;

- множество микроигл (10), проницаемых для указанных активных молекул, при этом указанные микроиглы (10) выступают из первой поверхности (8p) указанного опорного элемента (8);

- пористую мембрану (7), загружаемую указанными активными молекулами, при этом указанная пористая мембрана (7) покоится на второй поверхности (8s) указанного опорного элемента (8), при этом указанная вторая поверхность (8s), предпочтительно является поверхностью указанного опорного элемента (8), противоположной по отношению к указанной первой поверхности (8p);

указанные активные молекулы включают молекулы по меньшей мере одного фоточувствительного вещества, при этом указанное фоточувствительное вещество включает, в частности, фоточувствительный полимер или гидрогель, необязательно фоточувствительное производное или эфир акриловой кислоты, или поливинилового спирта, или полиметакрилата, или гиалуроновой кислоты, или полиэтиленгликоля, при этом указанная пористая мембрана (7) выполнена с возможностью демонстрировать с оптической точки зрения поведение брэгговского зеркала или линейной комбинации брэгговских зеркал, или выступать в качестве одиночного или связанного оптического резонатора и обладать по меньшей мере одним окном пропускания, необязательно в инфракрасной области спектра, в частности, в ближней ИК-области спектра,

для оптического контроля высвобождения указанных активных молекул, при этом высвобождение указанных активных молекул может иметь место только в условиях подвергания указанного устройства (1) воздействию излучения, имеющего длину волны, совпадающую с указанным окном пропускания или входящую в указанное окно пропускания.

Двадцать второй объект изобретения относится к применению устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при этом указанное устройство (1) содержит:

- опорный элемент (8), проницаемый для указанных активных молекул;

- множество микроигл (10), проницаемых для указанных активных молекул, при этом указанные микроиглы (10) выступают из первой поверхности (8p) указанного опорного элемента (8);

- пористую мембрану (7), загружаемую указанными активными молекулами, при этом указанная пористая мембрана (7) покоится на второй поверхности (8s) указанного опорного элемента (8), при этом указанная вторая поверхность (8s) предпочтительно является поверхностью указанного опорного элемента (8), противоположной по отношению к указанной первой поверхности (8p), при этом указанные активные молекулы включают молекулы и/или частицы по меньшей мере одного термочувствительного вещества, при этом указанное термочувствительное вещество активируется при его подвергании воздействию заданной повышенной температуры в течение заданного периода времени, при этом указанное термочувствительное вещество включает, в частности, наночастицы неблагородного металла, необязательно железа, и катализатор, необязательно графен, и/или наночастицы золота;

для температурного контроля высвобождения указанных активных молекул, при этом высвобождение указанных активных молекул может иметь место только в условиях тепловой активации, в частности, в результате изменения степени окисления указанных активных молекул и/или в результате облучения указанных активных молекул.

Двадцать третий объект изобретения относится к способу получения компонента (1p) устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, содержащему этап получения множества микроигл (10) на поверхности опорного элемента (8) с помощью фотолитографских или микромеханических технологий.

Двадцать четвертый объект изобретения, зависимый от двадцать третьего объекта, относится к способу получения компонента (1p) устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при котором указанный опорный элемент (8) получают осаждением фоторезистивной гибридной полимерной смеси на подложке (5) с последующим отверждением указанной фоторезистивной смеси в результате подвергания ее воздействию источника ультрафиолетового излучения, предпочтительно продолжительностью приблизительно 10 секунд, при этом указанная фоторезистивная смесь необязательно является основывающейся на полиэтиленгликольдиакрилате (PEGDA) и на фотокатализаторе, необязательно 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-оне (Darocur®), в частности, указанная фоторезистивная смесь имеет концентрацию 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-она (Darocur®) в полиэтиленгликольдиакрилате (PEGDA), составляющую приблизительно 2 об.%.

Двадцать пятый объект изобретения, зависимый от двадцати четвертого объекта, относится к способу получения компонента (1p) устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при котором указанная подложка (5) изготавливается из материала, который является проницаемым по отношению к ультрафиолетовому излучению, в частности, кварца.

Двадцать шестой объект изобретения, зависимый от любого объекта с двадцать третьего по двадцать пятый, относится к способу получения компонента (1p) устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при котором микроиглы (10) получают отверждением в результате подвергания воздействию источника ультрафиолетового излучения по меньшей мере одной фоторезистивной гибридной полимерной смеси, при этом указанная фоторезистивная смесь необязательно является той же самой фоторезистивной смесью, которая применяется в качестве исходного материала для изготовления указанного опорного элемента (8), и/или является основанной на полиэтиленгликольдиакрилате (PEGDA) и на фотокатализаторе, необязательно 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-оне (Darocur®), при этом, в частности, указанная фоторезистивная смесь представляет концентрацию 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-она (Darocur®) в полиэтиленгликольдиакрилате (PEGDA), составляющую приблизительно 2 об.%.

Двадцать седьмой объект изобретения, зависимый от двадцать шестого объекта, относится к способу получения компонента (1p) устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при котором указанная фоторезистивная смесь содержится в контейнере (4), предпочтительно изготовленном из кремния, при этом указанный опорный элемент (8) прижимается к указанному контейнеру (4) таким образом, чтобы находиться в прямом контакте с указанной фоторезистивной смесью.

Двадцать восьмой объект изобретения, зависимый от двадцать шестого объекта или двадцать седьмого объекта, относится к способу получения компонента (1p) устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при котором между указанным источником ультрафиолетового излучения и указанным опорным элементом (8) помещается маска (2), непроницаемая для ультрафиолетового излучения, при этом указанная маска имеет множество отверстий в точках создания указанных микроигл (10) на указанном опорном элементе (8).

Двадцать девятый объект изобретения, зависимый от любого объекта с двадцать шестого по двадцать восьмой, относится к способу получения компонента (1p) устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при котором после фотолитографии указанные микроиглы (10) подвергаются вначале этапу промывки, необязательно в деионизированной воде и/или в течение приблизительно 2 минут для удаления неотвержденной фоторезистивной смеси, а затем этапу сушки, необязательно с помощью азота.

Тридцатый объект изобретения, зависимый от любого объекта с двадцать шестого по двадцать девятый, относится к способу получения компонента (1p) устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при котором после фотолитографии указанный опорный элемент (8) подвергается этапу резки, в частности, для удаления из указанного опорного элемента (8) указанной подложки (5).

Тридцать первый объект изобретения относится к способу получения пористой мембраны (7) устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, содержащему этап конфигурирования указанной пористой мембраны (7) таким образом, чтобы с оптической точки зрения она вела себя как брэгговское зеркало, или как линейная комбинация брэгговских зеркал, или в качестве одиночного или связанного оптического резонатора.

Тридцать второй объект изобретения, зависимый от тридцать первого объекта, относится к способу получения пористой мембраны (7) устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, содержащему этап изготовления пористой матрицы, имеющей высокую удельную площадь поверхности с резонансной фотонной структурой.

Тридцать третий объект изобретения, зависимый от тридцать первого объекта или от тридцать второго объекта, относится к способу получения пористой мембраны (7) устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, содержащему этап изготовления указанной пористой мембраны (7) наложением друг на друга слоев с различной пористостью.

Тридцать четвертый объект изобретения, зависимый от тридцать третьего объекта, относится к способу получения пористой мембраны (7) устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при этом упомянутое наложение слоев обеспечивает чередование слоев, имеющих более низкую пористость, со слоями с более высокой пористостью.

Тридцать пятый объект изобретения, зависимый от любого объекта с тридцать первого по тридцать четвертый, относится к способу получения пористой мембраны (7) устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при котором количество периодов в указанной пористой мембране (7) составляет между 10 и 50, предпочтительно между 20 и 40, еще более предпочтительно равняется 30.

Тридцать шестой объект изобретения, зависимый от любого объекта с тридцать первого по тридцать пятый, относится к способу получения пористой мембраны (7) устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при котором указанная пористая мембрана (7) изготавливается электрохимическим способом.

Тридцать седьмой объект изобретения, зависимый от тридцать шестого объекта, относится к способу получения пористой мембраны (7) устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при котором указанная пористая мембрана (7) основывается на пористом кремнии (PSi) и необязательно получается электрохимическим растворением кристаллического кремния с p++ легированием в растворе из фтористоводородной кислоты (HF), воды и этанола, при этом фтористоводородная кислота (HF), вода и этанол находятся в указанном растворе в соотношении приблизительно 1:1:1.

Тридцать восьмой объект изобретения, зависимый от любого объекта с тридцать первого по тридцать седьмой, относится к способу получения пористой мембраны (7) устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при котором указанная пористая мембрана (7) загружается активными молекулами.

Тридцать девятый объект изобретения, зависимый от тридцать восьмого объекта, относится к способу получения пористой мембраны (7) устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при котором указанные активные молекулы включают молекулы по меньшей мере одного флуоресцентного вещества, в частности, флуоресцеина (C20H12O5), и/или молекулы по меньшей мере одного фоточувствительного вещества, в частности, фоточувствительного полимера или гидрогеля, необязательно фоточувствительного производного либо эфира акриловой кислоты, или поливинилового спирта, или полиметакрилата, или гиалуроновой кислоты, или полиэтиленгликоля, и/или молекулы и/или частицы по меньшей мере одного термочувствительного вещества, при этом указанное термочувствительное вещество включает, в частности, наночастицы неблагородного металла, необязательно железа, и катализатор, необязательно графен, и/или наночастицы золота.

Сороковой объект изобретения, зависимый от тридцать восьмого объекта или от тридцать девятого объекта, относится к способу получения пористой мембраны (7) устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при котором указанная пористая мембрана (7) прежде чем быть загруженной указанными активными молекулами, подвергается сушке.

Сорок первый объект изобретения относится к способу производства устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, содержащему этапы объединения компонента (1p), полученного с помощью способа по любому из объектов с двадцать третьего по тридцатый, с пористой мембраной (7), полученный с помощью способа по любому из объектов с тридцать первого по сороковой.

Сорок второй объект изобретения, зависимый от сорок первого объекта, относится к способу производства устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при котором объединение указанного компонента (1p) и указанной пористой мембраны (7) происходит с помощью закрывающего элемента (9).

Сорок третий объект изобретения, зависимый от сорок второго объекта, относится к способу производства устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при котором указанная пористая мембрана (7) осаждается на указанном закрывающем элементе (9) и указанный закрывающий элемент (9) присоединен к поверхности указанного опорного элемента (8) так, чтобы сделать указанный закрывающий элемент (9) прилегающим по плоскости к указанному опорному элементу (8) и, следовательно, закупорить указанную пористую мембрану (7) между указанным закрывающим элементом (9) и указанным опорным элементом (8), при этом поверхность указанного опорного элемента (8), с которой соединен указанный закрывающий элемент (9), является, в частности, противоположной поверхности, на которую нанесены указанные микроиглы (10).

Сорок четвертый объект изобретения, зависимый от сорок третьего объекта, относится к способу производства устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при котором указанный закрывающий элемент (9) соединен с поверхностью указанного опорного элемента (8) посредством нанесения фоторезистивной жидкости и последующего отверждения указанной фоторезистивной жидкости с помощью ультрафиолетового излучения.

Сорок пятый объект изобретения, зависимый от сорок третьего объекта, относится к способу производства устройства (1) для трансдермальной доставки активных молекул, при котором указанный закрывающий элемент (9) соединен с поверхностью указанного опорного элемента (8) с помощью клея.

Признаки изобретения перечисленных ниже объектов будут лучше понятны из следующего детализированного описания, в котором делаются ссылки на следующие фигуры, среди которых:

- фигуры с Фиг. 1a по Фиг. 1f представляют в виде серии видов в разрезе этапы способа производства компонента устройства для трансдермальной доставки активных молекул согласно настоящему изобретению;

- фигуры с Фиг. 2a по Фиг. 1f представляют в схематической форме в виде серии аксонометрических проекций этапы способа производства устройства для трансдермальной доставки активных молекул согласно настоящему изобретению; и

- Фиг. 3 представляет оптический спектр элемента устройства для трансдермальной доставки активных молекул согласно настоящему изобретению.

Фиг. 2d представляет устройство 1 для трансдермальной доставки активных молекул согласно настоящему изобретению. Устройство на Фиг. 2d показано в схематическом виде и не в масштабе. Устройство 1 имеет гибридный тип, поскольку частично состоит из органических материалов и частично из неорганических материалов.

Устройство 1 выполнено с возможностью непосредственного наложения на кожу человека. Для этой цели оно обеспечено надлежащими характеристиками эластичности и, таким образом, может изгибаться в значительной степени, не ломаясь при этом, и, следовательно, может быть нанесено на любую часть поверхности человеческого тела. С геометрической точки зрения оно имеет существенную двухмерную распространенность (при очень малой толщине) и простирается на несколько квадратных сантиметров. Кроме того, оно отличается специфическими оптическими свойствами, которые будут подробно описаны ниже.

Устройство 1 делает возможной трансдермальную доставку активных молекул (например, препаратов или вакцин) легким, по существу безболезненным и особенно эффективным образом. В частности, с помощью устройства 1 также могут доставляться гидрофильные молекулы и/или молекулы с высоким молекулярным весом (снабжение которыми не может осуществляться при использовании традиционных пластырей и повязок).

Для доставки активных молекул устройство 1 содержит множество микроигл 10, которые имеют очень небольшую длину (чтобы не достигать нервных окончаний и поэтому не причинять боль человеку), но все-таки превышающую толщину рогового слоя кожи с тем, чтобы сделать возможной доставку активных молекул даже в случаях, когда активные молекулы являются гидрофильными и/или имеют высокий молекулярный вес. Каждая из микроигл 10 при приложении устройства 1 к коже вызывает (обратимое) микронарушение рогового слоя и благодаря этому создает микроканал, по которому затем могут проходить активные молекулы, преодолевая таким образом препятствие их проникновению в тело, представляемое роговым слоем, и достигая таким образом интерстициальной жидкости.

Для надлежащего исполнения своей функции микроиглы 10 изготавливаются из материала, который является проницаемым для активных молекул. В частности, микроиглы 10 изготавливаются из полимерного материала, предпочтительно с помощью фотолитографских технологий (способом, этапы которого будут подробно описаны ниже). Фотолитография позволяет очень точно ограничивать геометрию микроигл 10 и очень легко осуществлять любую адаптацию их формы, направленную на изменение этой геометрии. Кроме того, фотолитография является особенно подходящей для крупномасштабного производства микроигл 10, требуя очень небольших затрат. В качестве альтернативного по отношению к фотолитографии варианта микроиглы 10 могут быть получены микромеханическими технологиями.

Для того, чтобы сделать возможным их фотолитографское воплощение, микроиглы 10 изготавливаются, исходя из фоторезистивной гибридной полимерной смеси, необязательно фоторезистивной смеси, основанной на полиэтиленгликольдиакрилате (PEGDA) и на фотокатализаторе, необязательно 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-оне (Darocur®), при этом, в частности, указанная фоторезистивная смесь представляет концентрацию Darocur® в PEDGA, составляющую приблизительно 2 об.%. PEDGA особенно подходит для применения при получении микроигл 10 вследствие, в частности, биосовместимости, способности к разложению микроорганизмами, упругости и прочности этого материала. Другими, альтернативными по отношению к PEGDA вариантами подходящих для получения микроигл 10 материалов являются полиметакрилат, полимолочная кислота, полигликолевая кислота, сополимер гликолевой и молочной кислот, сополимеры циклических олефинов, поливинилпирролидон, натрий карбоксиметилцеллюлоза и такие углеводы, как галактоза, мальтоза и декстрины.

С геометрической точки зрения микроиглы 10 представляют собой микровыступы, которые выпячиваются из поверхности 8p опорного элемента 8, предпочтительно составляя единое целое с указанным опорным элементом 8. Микроиглы 10 выступают из поверхности 8p опорного элемента 8, по существу сохраняя параллельность по отношению друг к другу. Предпочтительно микроиглы 10 продолжаются в по существу ортогональном по отношению к поверхности 8p направлении. Протяженность микроигл 10 составляет между 0,1 мм и 2 мм, предпочтительно между 0,4 мм и 1,5 мм, еще более предпочтительно между 0,7 мм и 0,9 мм. Микроиглы 10 плотно располагаются на поверхности 8p опорного элемента 8, из которой они выступают, расстояние между двумя следующими друг за другом микроиглами составляет порядка нескольких десятых миллиметра. Микроиглы 10 представляют собой образования конической, пирамидальной или цилиндрической формы с круглым или полигональным поперечным сечением. Предпочтительно микроиглы 10 завершаются конусообразным концом с тем, чтобы полученный таким образом конец мог прорывать роговой слой и обеспечивать трансдермальное проникновение микроигл 10 вплоть до интерстициальной жидкости. Опорный элемент 8, особенно когда он представляет собой единое целое с микроиглами 10, также предпочтительно изготавливается с помощью фотолитографских технологий, исходя из фоторезистивной гибридной полимерной смеси, например, фоторезистивной смеси, основанной на PEGDA и на фотокатализаторе, необязательно Darocur®, при этом, в частности, данная фоторезистивная смесь имеет концентрацию Darocur® в PEGDA, составляющую приблизительно 2 об.%. Опорный элемент 8 имеет по существу плоскую конфигурацию, когда устройство 1 не подвергается воздействию деформаций, при этом толщина опорного элемента 8 составляет порядка нескольких десятых миллиметра, например, между 0,3 мм и 1,8 мм, предпочтительно между 0,7 мм и 1,3 мм, еще более предпочтительно между 0,9 мм и 1,1 мм. Однако эластичность PEGDA обеспечивает опорный элемент 8 вполне достаточной способностью к изгибанию, такой, что в процессе применения опорный элемент 8 может адаптироваться к форме поверхности той части человеческой тела, к которой прикладывается устройство 1. Кроме того, PEGDA имеет надлежащую пористость, такую, что активные молекулы могут диффундировать вначале через опорный элемент 8, а затем через микроиглы 10, и далее могут высвобождаться устройством 1. Помимо компонента, который включает опорный элемент 8 и микроиглы 10, специальным дополнительным компонентом устройства 1 является пористая мембрана 7, выполненная с возможностью загружаться активными молекулами. Пористая мембрана 7 является самоподдерживающейся (таким образом, она имеет постоянный объем) и располагается на поверхности опорного элемента 8, предпочтительно на поверхности 8s опорного элемента 8, противоположной поверхности 8p, из которой выступают микроиглы 10. Так как пористая мембрана 7 непосредственно контактирует с поверхностью 8s опорного элемента 8, активные молекулы перемещаются из пористой мембраны 7 к опорному элементу 8 и благодаря характеристикам полимерного материала, из которого изготавливается опорный элемент 8, распространяются в опорном элементе 8 и в микроиглах 10 до достижения состояния физического равновесия. Для оптимизации диффузионных процессов внутри устройства 1 пористая мембрана 7 располагается настолько близко к микроиглам 10, насколько это возможно. Предпочтительно, принимая за точку отсчета участок опорного элемента 8, из которого выступают микроиглы 10, этот участок является внутренним по отношению к участку (несколько более расширенному) опорного элемента, с которым входит в контакт пористая мембрана 7.Предпочтительно пористая мембрана 7 включает пористую мембрану (в сочетании с высокой удельной поверхностью) с тем, чтобы адекватно загружаться активными молекулами и поэтому выступать в качестве емкости для накопления значительного количества активных молекул, постепенно высвобождаемых в ходе диффузионного процесса через опорный элемент 8 и микроиглы 10. Подходящим материалом для изготовления пористой мембраны 7 является пористый кремний (PSi), при этом пористая мембрана 7 необязательно подвергается оксидированию в этанольной ванне. Предпочтительно пористая мембрана 7 изготавливается электрохимическим способом. Подходящий электрохимический способ является способом электрохимического растворения кристаллического кремния с p++ легированием в растворе из фтористоводородной кислоты (HF), воды и этанола, при этом фтористоводородная кислота (HF), вода и этанол находятся в этом растворе в приблизительном соотношении 1:1:1.Пористая мембрана 7 надлежащим образом закупорена внутри устройства 1 с тем, чтобы не допускать утраты необходимого взаимодействия между пористой мембраной 7 и опорным элементом 8 и/или рассеяния даже небольшой части количества загруженных в пористую мембрану 7 активных молекул в условиях отсутствия умышленно осуществляемых диффузионных процессов через микроиглы 10. Для этой цели устройство 1 содержит закрывающий элемент 9, который плотно прилегает по плоскости к опорному элементу 8 так, чтобы пористая мембрана 7 была фактически лишена любой возможности двигаться. Предпочтительно закрывающий элемент 9 изготавливается из того же самого материала, что и опорный элемент 8 – таким образом, эти два элемента имеют одинаковую упругость, вследствие чего, когда устройство 1 подвергается деформации (например, изгибается при наложении на не являющуюся плоской поверхность человеческого тела), между элементами не возникает усилий натяжения, которые могут вызвать расщепление устройства 1. Закрывающий элемент 9 может основываться на по меньшей мере одной фоторезистивной гибридной полимерной смеси, необязательно фоторезистивной смеси, базирующейся на PEGDA и фотокатализаторе, необязательно Darocur®, при этом, в частности, указанная фоторезистивная смесь имеет концентрацию Darocur® в PEGDA приблизительно в 2 об.%. В качестве варианта, закрывающий элемент 9 может быть изготовленным из кварца. Закрывающий элемент 9 предпочтительно имеет по существу одинаковую форму с опорным элементом 8 и, следовательно, имеет по существу плоскую конфигурацию, когда устройство 1 не подвергается деформациям. Толщина закрывающего элемента 9 может быть сопоставимой с толщиной опорного элемента 8 или даже подходящим образом сниженной (например, приблизительно до половины толщины опорного элемента 8). Толщина закрывающего элемента 9 может быть между 0,2 мм и 1,2 мм, предпочтительно между 0,3 мм и 0,9 мм, еще более предпочтительно между 0,4 мм и 0,6 мм.

Соединение между опорным элементом 8 и закрывающим элементом 9 умышленно сделано постоянным, поскольку любое нарушение связи между этими двумя элементами высвободило бы пористую мембрану 7 и необратимо повредило бы устройство 1.

В первом воплощении настоящего изобретения опорный элемент 8 соединен с закрывающим элементом 9 посредством отвержденной фоторезистивной смеси, предпочтительно посредством смеси, имеющей композицию, аналогичную материалу, из которого изготавливаются опорный элемент 8 и/или закрывающий элемент 9 (так, например, посредством фоторезистивной смеси, основанной, в частности, на PEGDA и на фотокатализаторе, при этом в качестве фотокатализатора может использоваться Darocur®).

Во втором воплощении настоящего изобретения опорный элемент 8 соединен с закрывающим элементом 9 посредством нанесения клея между опорным элементом 8 и закрывающим элементом 9.

Помимо ее способности выступать в качестве емкости для хранения, в настоящем изобретении также используются оптические свойства пористой мембраны 7 в связи с тем, что пористая матрица, составляющая пористую мембрану 7, имеет резонансную фотонную структуру, в которой происходит чередование слоев с различной пористостью. Такая структура позволяет пористой мембране 7 демонстрировать с оптической точки зрения поведение брэггговского зеркала или выступать качестве линейной комбинации брэггговских зеркал либо одиночного или связанного оптического резонатора и, следовательно, осуществлять в устройстве 1 как пассивный контроль, так и активный контроль высвобождения активных молекул, при этом такое регулирование основывается на оптических свойствах пористой мембраны 7.

Следует напомнить, что выражение «брэгговское зеркало» (иногда называемое «брэгговской решеткой») относится в области оптики к элементу, в котором чередуются слои материала с различными величинами показателя преломления, в связи с чем указанный элемент оказывается способен фильтровать определенные длины волн.

Брэгговское зеркало имеет периодическую структуру с чередованием слоев с низким показателем преломления (n_L) и слоев с высоким показателем преломления (n_H). Показатель преломления n данного слоя коррелирует с пористостью P такого слоя и, в частности, он снижается при увеличении пористости P. Толщины d_L и d_H слоя следуют соотношению 2(n_Hd_H + n_Ld_L) = mλ_B, где m является константой материала (коррелирующей с явлениями дифракции), а λ_B представляет длину волны, фильтруемой брэгговским зеркалом. Брэгговское зеркало обычно обозначается [n_Ln_H]N, где N – количество периодов.

Произведение показателя преломления n слоя и толщины d такого слоя обычно называют «оптическим путем» (или, в качестве варианта, «оптической толщиной»). Оптические характеристики пористой мембраны 7 могут модулироваться при изменении пористости (и, следовательно, величины показателя преломления n) и толщины d так, чтобы оптическая толщина nd принимала такие величины, которые способны вызывать появление определенных оптических резонансов в спектре отражения и/или пропускания пористой мембраны 7. Посредством изменения порядка следования слоев пористого кремния и соответствующих величин оптического пути nd для каждого слоя оказывается возможным получение затем одиночных или связанных оптических резонаторов (то есть оптических структур, которые имеют пик пропускания в области высокой отражательной способности), где выражение «связанные оптические резонаторы» обозначает области высокой отражательной способности с двумя или большим количеством пиков пропускания, которые с оптической точки зрения всесторонним образом создают линейную комбинацию брэгговских зеркал. Со структурной точки зрения связанные оптические резонаторы получаются с помощью последовательности брэгговских зеркал, перемежаемых слоями, которые отличаются относительно низким показателем преломления или относительно высоким показателем преломления, указанные слои называются «дефектами». В частном случае последовательности между первым брэгговским зеркалом, имеющим оптический путь [n₁d₁]N₁ (N₁ представляет количество рассматриваемых пар), и вторым брэгговским зеркалом, имеющим оптический путь [n₂d₂]N₂ (N₂ является количеством рассматриваемых пар), оптический путь дефекта, внедренного между первым брэгговским зеркалом и вторым брэгговским зеркалом, предпочтительно равен 2n₁d₁ или 2n₂d₂ в зависимости от порядка следования брэгговских зеркал в данной последовательности.

Пористая мембрана 7, включенная в устройство 1 согласно настоящему изобретению, имеет количество периодов N между 10 и 50, предпочтительно между 20 и 40, еще более предпочтительно равняющееся 30. Предпочтительно все слои, содержащие пористую мембрану 7, развиваются по существу параллельно поверхности 8s опорного элемента 8, на которой располагается пористая мембрана 7, и/или относительно поверхности 8p опорного элемента 8, на которой создаются микроиглы 10.

В определенных условиях (например, если элемент оказывается деформирован со следующим из этого расширением или истончением слоев, а также, как в настоящем изобретении, если в указанном элементе запасаются частицы и/или молекулы так, что они рассредотачиваются внутри слоев) фильтруемые брэгговским зеркалом длины волн изменяются.

Основываясь на приведенном выше описании, определение размеров пористой мембраны 7 начинается с определения желаемой длины волны λ_B. С учетом активных молекул, которые должны быть высвобождены с помощью данной мембраны (основываясь, в частности, на их размерах или молекулярной массе), выбирается наиболее подходящий для пористой мембраны материал, равно как и величины пористости P_L и P_h двух слоев, при этом указанные величины пористости обуславливают показатели преломления n_L и n_H. Затем вычисляются толщины слоев d_L и d_H таким образом, чтобы сумма длин оптического пути слоя с низким показателем преломления и оптического пути слоя с высоким показателем преломления была равна mλ_B/2. Наконец, выбирается количество периодов N так, чтобы получить желаемую оптическую эффективность без ущерба для легкости осуществления точной реализации пористой мембраны 7.

В одном воплощении настоящего изобретения, описываемом исключительно в целях неограничивающего пояснения, пористая мембрана 7 имеет следующие параметры:

количество периодов N = 30;

низкий показатель преломления n_L = 1,6;

высокий показатель преломления n_η = 1,75;

пористость P_l слоя с низким показателем преломления = 68,4%;

пористость P_h слоя с высоким показателем преломления = 72,6%;

толщина dL слоя с низким показателем преломления nL = 78 нм;

толщина d_H слоя с высоким показателем преломления n_η = 65 нм;

общая толщина мембраны = N(dL+dH) = 4,29 мкм.

Когда активные молекулы, которыми загружается пористая мембрана 7, включают молекулы по меньшей мере одного флуоресцентного вещества, например, флуоресцеина (C₂₀H₁₂O₅), цвет указанного флуоресцентного вещества внутри пористой мембраны 7 оказывается зависящим от таких параметров, как концентрация флуоресцентного вещества в пористой мембране 7, и/или степень окисления, и/или разложение флуоресцентного вещества в пористой мембране 7. Поэтому изменение цвета флуоресцентного вещества представляет признак, легко поддающийся обнаружению даже невооруженным глазом и/или без помощи каких-либо инструментальных средств, и свидетельствующий об изменении по меньшей мере одного из указанных параметров. В примере, где флуоресцентное вещество, загружаемое в пористую мембрану 7, является флуоресцеином, оно после загрузки, когда его концентрация в пористой матрице особенно высока, выглядит окрашенным в зеленый цвет. После того, как флуоресцеин высвобождается из пористой мембраны 7, она оказывается окрашенной в зеленый цвет, этот цвет обуславливается низкой концентрацией флуоресцеина в пористой матрице. Если флуоресцеин остается в пористой мембране 7 в течение слишком длительного времени, цвет флуоресцеина становится красным из-за явлений окисления и/или разложения.

Поэтому посредством диспергирования молекул флуоресцеина (или подобного флуоресцентного вещества) в активных молекулах, загружаемых в пористую мембрану 7 и затем высвобождаемых устройством 1 через микроиглы 10, путем простого обнаружения изменения цвета (например, из зеленого в голубой) можно легко и оперативно определить, что молекулы флуоресцеина (а с ними и активные молекулы, загруженные в пористую мембрану 7) были корректным образом высвобождены устройством 1, например, в результате приложения устройства 1 к коже в терапевтических целях. Кроме того, посредством простого обнаружения цвета молекул флуоресцеина (например, зеленого или красного) может быть легко и оперативно определено, эффективно ли и/или пригодно к использованию устройство 1, или же утратило эффективность вследствие истечения срока годности и/или протекания процессов окисления, приводящих к деградации активных молекул.

Применение флуоресцентного вещества, помимо этого, позволяет осуществлять в комбинации с оптическими свойствами пористой мембраны 7 пассивный контроль функциональности устройства 1 на основе простого наблюдения окраски.

В качестве альтернативы, в том, что касается вклада оптических свойств пористой мембраны 7 в активный контроль высвобождения активных молекул, представлена ссылка на Фиг. 3, где показан оптический спектр пористой мембраны 7, изготовленной из PSi. На этом изображении ось X отображает величины длины волны (в нанометрах), в то время как на оси Y показаны величины коэффициента отражения (альбедо). Из низкого коэффициента отражения с определенной величиной длины волны в оптическом спектре делается заключение о том, что пористая мембрана 7 фактически прозрачна в отношении воздействия излучения, имеющего данную определенную длину волны. Наоборот, из высокого коэффициента отражения с определенной величиной длины волны в оптическом спектре становится ясно, что пористая мембрана 7 при воздействии на нее излучения с данной определенной длиной волны ведет себя как зеркало, почти полностью отражая такое излучение. В примере оптического спектра, показанного в качестве неограничивающей иллюстрации на Фиг. 3, может быть отмечено, что в ближней инфракрасной области спектра имеется обширная область высокой отражательной способности, в которой, однако, есть разрывы в пиках пропускания из-за оптического резонанса пористой мембраны 7. Поэтому при подвергании пористой мембраны 7 воздействию излучения, имеющего длину волны, соответствующую пику пропускания, это излучение может проходить через пористую мембрану 7 в результате интерференциального эффекта.

При диспергировании молекул по меньшей мере одного фоточувствительного вещества (например, фоточувствительного полимера или гидрогеля, необязательно фоточувствительного производного либо эфира акриловой кислоты, или поливинилового спирта, или полиметакрилата, или гиалуроновой кислоты, или полиэтиленгликоля) в активных молекулах, загружаемых в пористую мембрану 7, оказывается возможным селективное активирование молекул фоточувствительного вещества (и с ними активных молекул), подвергающих пористую мембрану воздействию излучения с такой длиной волны, что такое излучение может пересечь пористую мембрану 7 под действием интерференциального эффекта. Поэтому сопряжение с устройством 1 генератора излучения, имеющего когерентную длину волны и такую, которая делает возможным пересечение пористой мембраны 7 (например, лазерного генератора, выполненного с возможностью испускания в ближней инфракрасной области спектра), оказывается возможным осуществление активного и/или селективного высвобождения активных молекул из пористой мембраны 7 и из устройства 1.

Характерной чертой фоточувствительных веществ является то, что они активируются, когда подвергаются воздействию света. Предпочтительно в качестве фоточувствительных веществ могут применяться полимерные смеси. Эти полимерные смеси могут иметь изменяемую в зависимости от их соответствующих применений молекулярную массу и, кроме того, могут содержать активный ингредиент в своей структуре.

В данном случае отмечается, что оптический спектр, представленный в качестве неограничивающего пояснения на Фиг. 3, имеет расширенную область пропускания в видимой области. Поэтому пористая мембрана 7, оптический спектр которой представлен на Фиг. 3, в добавление к активному контролю высвобождения активных молекул также является подходящей для обеспечения возможности пассивного контроля указанного высвобождения. Поэтому светочувствительное вещество вначале может быть активировано подверганием устройства 1 воздействию излучения с заранее заданной длиной волны (в невидимой области, например, в ближней части инфракрасного диапазона), а затем может быть выполнена проверка того, что указанное высвобождение фактически имело место, посредством простого рассмотрения цвета пористой мембраны (цвет, изменяющийся с зеленого в голубой).

Возможно следующее воплощение настоящего изобретения, в котором в пористой мембране 7 диспергируются молекулы множества фоточувствительных веществ, каждое из которых может быть активировано под воздействием излучения с определенной длиной волны. В этом случае пористая мембрана 7 может быть скомпонована (соответствующим образом подбирая количество, пористость и толщину слоев пористой матрицы) так, чтобы оптический спектр указанной пористой мембраны 7 имел множество окон пропускания (предпочтительно отделенных друг от друга), совпадающих с величинами длин волн, которыми активируются фоточувствительные вещества. Устройство 1 является подходящим для того, чтобы сделать возможным не только активное высвобождение, но также и селективное высвобождение активных молекул, при этом длина волны излучения, воздействию которого подвергается пористая мембрана 7, выбирается в соответствии с фоточувствительным веществом, предполагаемым для высвобождения. Далее, возможно определение циклов доставки через устройство 1 активных молекул, отличающихся друг от друга, посредством обеспечения последовательности подвергания воздействию излучений с различными длинами волн, а также регулирования интервалов времени между высвобождением одного фоточувствительного вещества и высвобождением следующего фоточувствительного вещества.

Для обеспечения активного и/или селективного высвобождения активных молекул пористая мембрана 7 может применяться в комбинации с по меньшей мере одним термочувствительным веществом, то есть с по меньшей мере одним веществом, способным к активированию при подвергании воздействию заданного увеличения температуры в течение определенного времени. Молекулы (в частности, если в качестве термочувствительного вещества применяется по меньшей мере одно органическое соединение) и/или частицы (в частности, если по меньшей мере одно неорганическое соединение применяется в качестве термочувствительного вещества) могут быть диспергированы в активных молекулах, загружаемых в пористую мембрану 7. С физической точки зрения действие термочувствительного вещества, когда оно осуществляется контролируемым образом, должно изменять вязкость пористой матрицы пористой мембраны 7, делая возможным высвобождение активных молекул через микроиглы 10, что в ином случае было бы невозможным из-за вязкости пористой мембраны 7.

В качестве первого термочувствительного вещества, вещества, подходящего, в частности, для получения температуры вплоть до 40°C продолжительностью вплоть до 8 часов, может применяться неблагородный металл в форме наночастиц, необязательно наночастиц железа, которые в присутствии кислорода и катализатора, необязательно графена, меняют степень окисления в ходе экзотермической реакции. В качестве второго термочувствительного вещества, подходящего, в частности, для обеспечения оперативных местных колебаний температуры вплоть до 3°C, может применяться золото в форме наночастиц, которые нагреваются под действием излучения и которые могут быть получены восстановлением соли золота в присутствии восстанавливающего соединения, необязательно боргидрида натрия (частицы золота могут быть, в частности, сферическими с диаметром между 5 и 100 нм или цилиндрическими с малой осью менее 10 нм и большой осью вплоть до 100 нм). Так как два данных термочувствительных вещества под действием интенсивности и продолжительности индуцированного нагревания производят взаимодополняющие эффекты, одновременное применение этих двух веществ оказывается чрезвычайно предпочтительным, поскольку такое одновременное применение делает возможным осуществление даже сложных циклов доставки активных молекул, которые будут определены.

В случае применения термочувствительных молекул и/или частиц пористая мембрана 7 конфигурируется так, чтобы сделать возможным селективное активирование активных молекул. В частности, если термочувствительные молекулы и/или частицы могут быть активированы под действием облучения, оптические свойства пористой мембраны 7 способны обеспечить возможность прохождения через пористую мембрану 7 на по меньшей мере одной испускаемой таким излучением длине волны. Поэтому оптический спектр пористой мембраны 7 имеет по меньшей мере одно окно пропускания, совпадающее с длиной волны, подходящей для обеспечения возможности активирования термочувствительных молекул и/или частиц.

В дополнение к активным молекулам пористая мембрана 7 может, кроме того, загружаться молекулами носителя, подходящего для переноса активных молекул и для защиты активных молекул, предназначаемых для высвобождения, с помощью защитного механизма, использующего жертвенный подход. Молекула носителя защищает активную молекулу, предназначаемую для высвобождения, дезактивируя саму себя и таким образом сохраняя ее активность. В качестве примера, обеспечиваемого здесь исключительно в качестве неограничивающего пояснения, подходящий для загрузки в пористую мембрану 7 носитель представлен бычьим сывороточным альбумином (bovine serum albumin, BSA).

Из представленного выше совершенно очевидно, что в целом устройство 1 согласно изобретению и пористая мембрана 7, в частности, обладают отличительными признаками как в том, что касается структуры, так и химии поверхности, что позволяет модулировать высвобождение активных молекул в динамике по времени. Высвобождение может осуществляться в соответствии с заранее заданными временными интервалами, например, в ходе запрограммированного экспонирования, этапы которого соответствующим образом отделены друг от друга по времени. Высвобождение может, кроме того, выполняться целенаправленным образом, например, в зависимости от гидрофобной или гидрофильной природы данных активных молекул. В этой связи подчеркивается, что в соответствии с конструкцией устройства 1 к нему могут быть присоединены устройства электронного управления (которые могут быть интегрированными), такие как микроконтроллеры, а также датчики и/или трансдуцеры, и/или приводы, также реализуемые с привлечением нанотехнологий.

Из приведенного выше также совершенно очевидно, что описанное выше устройство 1 подходит для широкого диапазона применений (как в области фармацевтики, так и в области косметических средств), из которых ниже перечисляются лишь некоторые из наиболее характерных.

- Применение устройства по изобретению для контроля высвобождения и/или разложения активных молекул.

Так как пористая мембрана 7 (которая, следует напомнить, является выполненной с возможностью проявлять себя, с оптической точки зрения, в качестве брэгговского зеркала или в качестве линейной комбинации брэгговских зеркал, либо как одиночный или связанный оптический резонатор, более конкретно, благодаря пористой матрице, изготовленной из PSi) загружается активными молекулами, содержащими молекулы по меньшей мере одного флуоресцентного вещества, в частности, флуоресцеина (C20H12O5), высвобождение и/или любое разложение активных молекул может легко быть отслеживаемым (человеком, который носит устройство 1, а также медицинским и/или вспомогательным медицинским персоналом) путем непосредственного наблюдения цветовых изменений. Устройство 1 может быть сконструировано таким образом, чтобы цвет флуоресцентного вещества изменялся в результате изменения концентрации активных молекул и/или или флуоресцентного вещества в пористой мембране 7. Если применяется флуоресцеин, перед высвобождением активных молекул через микроиглы 10 визуально наблюдается зеленый цвет, данный цвет указывает на высокую концентрацию флуоресцеина в пористой матрице. Напротив, если вместо этого визуально наблюдается голубой цвет в результате высвобождения активных молекул через микроиглы 10, указанный цвет говорит о высокой концентрации флуоресцеина в пористой матрице. Как только устройство 1 прикладывается к коже, вызываются диффузионные явления в полимерах, в результате чего у активных молекул возникает тенденция к перемещению от микроигл 10 к биологическим жидкостям и в то же самое время от пористой мембраны 7 к микроиглам 10 (эти явления наблюдались, среди прочего, при лабораторных испытаниях, в которых для моделирования движения к биологическим жидкостям устройство 1 погружалось в фосфатно-солевой буферный раствор, и которые показали, что на протяжении 8-часового периода времени из устройства 1 высвобождалось приблизительно 70% активных молекул). В качестве варианта или предпочтительно в дополнение к визуальному контролю высвобождения, устройство 1 может быть сконфигурировано таким образом, чтобы цвет флуоресцентного вещества изменялся в результате изменения степени окисления и/или при разложении активных молекул и/или флуоресцентного вещества в пористой мембране 7. Когда применяется флуоресцеин и визуально наблюдается зеленый цвет при загрузке пористой мембраны 7 активными молекулами, то указанный цвет свидетельствует о полной эффективности активных молекул. В отличие от этого, в результате разложения активных молекул визуально наблюдается красный цвет, с помощью указанного цвета человек, подвергаемый терапевтическому воздействию, оказывается информированным о том, что истек срок годности устройства 1 или оно каким-либо иным образом оказалось непригодным к использованию. Устройство 1 настоящего изобретения также может применяться в качестве средства для контролируемого высвобождения активных молекул при терапии различных типов патологий, включая подкожное высвобождение препаратов в онкологических случаях. Для некоторых типов предполагаемых для высвобождения активных молекул методика изготовления устройства 1 и/или загрузки устройства 1 активными молекулами может оказывать влияние на активность молекул. В этой связи также может быть принят механизм защиты предназначаемой для высвобождения активной молекулы способом жертвенного подхода. Согласно этому подходу, применяется вторая молекула, например, белка, в качестве молекулы-носителя активной молекулы, предназначаемой для высвобождения. Молекула-носитель выполняет функцию защиты активной молекулы, предназначаемой для высвобождения, дезактивируя саму себя и таким образом сохраняя ее активность. Носитель, подходящий для применения при вышеуказанном жертвенном подходе, представлен бычьим сывороточным альбумином (BSA), так как он является подходящим для применения в сочетании с активными молекулами различных типов. BSA, в качестве примера представляемый здесь исключительно для целей неограничивающего пояснения, является подходящим для применения при контроле механизмов «заживления ран» (терапия кожных поражений). Если в пористой мембране 7 определены соединенные оптические резонаторы и, таким образом, оказывается возможным применение пористой мембраны 7 для высвобождения более одного активного ингредиента, для контроля высвобождения и/или разложения активных молекул могут быть обеспечены соответствующие изменения между множеством цветов, отвечающие, например, условиям, при которых не происходит высвобождения никаких активных ингредиентов, при которых высвобождается только первый активный ингредиент, при которых высвобождается только второй активный ингредиент, при которых высвобождается только определенная комбинация активных ингредиентов и при которых происходит высвобождение всех активных ингредиентов.

- Применение устройства по изобретению для оптического контроля высвобождения активных молекул.

Пористая мембрана 7 (которая, следует напомнить, является выполненной с возможностью выступать с оптической точки зрения в качестве брэгговского зеркала, в качестве линейной комбинации брэгговских зеркал или в качестве одиночного или связанного оптического резонатора, более конкретно, благодаря пористой матрице, изготовленной из PSi) загружается активными молекулами, содержащими молекулы по меньшей мере одного фоточувствительного вещества (фоточувствительного полимера или фоточувствительного гидрогеля, способного активироваться при подвергании воздействию определенного электромагнитного излучения), при этом оптический спектр пористой мембраны 7 может использоваться для активирования контролируемым образом фоточувствительного вещества, загруженного в пористую мембрану 7, так, чтобы сделать высвобождение активных молекул селективным высвобождением. Активация фоточувствительного вещества и последующее высвобождение активных молекул через микроиглы 10 фактически происходит только при возникновении заранее определенных условий, при этом указанным заранее определенным условием является подвергание устройства 1 воздействию излучения, имеющего длину волны, совпадающую с той, на которой оптический спектр пористой мембраны 7 имеет окно пропускания или которая включена в окно пропускания оптического спектра пористой мембраны 7. Предпочтительно экспонирование, влиянию которого подчинено высвобождение активных молекул из устройства 1, представляет собой подвергание воздействию излучения, длина волны которого не отвечает видимой области спектра. Например, окно пропускания пористого фильтра 7 и, соответственно, длина волны активации фоточувствительного вещества могут располагаться в инфракрасной области, в частности, в ближней инфракрасной области спектра. Поэтому с помощью системы для высвобождения активных молекул, содержащей устройство 1 и генератор излучения (который действует как источник излучения, имеющего такую длину волны, которая позволяет пересекать пористый фильтр 7 в результате интерференционного эффекта, и который может быть интегрирован в устройстве 1 или же может являться автономным устройством), могут ограничиваться как количество высвобождаемых молекул, так и время, в течение которого указанное высвобождение происходит. Так как генератор излучения в типичном случае представляет собой программируемое электронное устройство, оказывается возможным установление программ для автоматического высвобождения активных молекул из устройства 1, осуществляемого посредством данного генератора излучения. Если в пористом фильтре 7 ограничены связанные оптические резонаторы и, таким образом, становится возможным использование пористого фильтра 7 для высвобождения более одного активного ингредиента, оказывается возможной для оптического управления высвобождением активных молекул загрузка в пористый фильтр 7 молекул препаратов, которые являются фотоактивируемыми при экспонировании излучением с различными длинами волн, а также предпочтительно установление программ для автоматического высвобождения, которые регулируют, среди прочего, последовательность, в соответствии с которой фотоактивируемые препараты высвобождаются, а также временные интервалы между этапами высвобождения различных препаратов. В случае связанных резонаторов, которые ведут себя с оптической точки зрения как комбинация брэгговских зеркал, пористая мембрана 7 может быть скомпонована (соответствующим образом подбирая количество, пористость и толщину слоев пористой матрицы) так, чтобы оптический спектр указанной пористой мембраны 7 имел множество окон пропускания (предпочтительно отделенных друг от друга), совпадающих с величинами длин волн, которыми активируются фоточувствительные вещества. Устройство 1 является подходящим для того, чтобы сделать возможным не только активное высвобождение, но также и селективное высвобождение активных молекул, при этом длина волны излучения, воздействию которого подвергается пористая мембрана 7, выбирается в соответствии с фоточувствительным веществом, предполагаемым для высвобождения. Далее, возможно определение циклов доставки через устройство 1 активных молекул, отличающихся друг от друга, посредством обеспечения последовательности подвергания воздействию излучений с различными длинами волн, а также регулирования интервалов времени между высвобождением одного фоточувствительного вещества и высвобождением следующего фоточувствительного вещества.

- Применение устройства по изобретению для температурного контроля высвобождения активных молекул.

Для того, чтобы сделать высвобождение активных молекул селективным, может использоваться пористая мембрана 7, загружаемая активными молекулами, включающими молекулы и/или частицы по меньшей мере одного термочувствительного вещества (например, наночастицы неблагородного металла в комбинации с катализатором и/или наночастицы золота), при том, что указанное термочувствительное вещество способно к активированию при его подвергании заранее определенному увеличению температуры в течение заранее определенного промежутка времени. Активирование термочувствительного вещества и, следовательно, высвобождение активных молекул через микроиглы 10, имеет место только при реализации определенного условия, данное определенное условие заключается в воздействии на устройство 1 источника тепла и/или излучения (предпочтительно в инфракрасной области), способного активировать такое термочувствительное вещество. Указанное воздействие способно активировать активные молекулы, вызывающие (экзотермическую) реакцию окисления или выделения тепла, которое поглощается излучением. При объединении термочувствительных веществ с различными признаками активации оказывается возможным предпочтительное установление программ для селективного высвобождения активных молекул, использующих для обеспечения оптимальности высвобождения активных молекул специфичность каждого термочувствительного вещества. Эти программы могут быть реализованы с помощью нагревательных средств и/или генераторов излучения, которые действуют в комбинации с устройством 1 (автономно или интегрированным в устройстве 1 образом) и которые могут контролироваться с помощью электроники. В одном воплощении в ходе применения устройства 1 путем подходящей активации термочувствительного вещества, запасенного в виде взаимной комбинации в пористой мембране 7, постепенное медленное высвобождение активных молекул объединяется (указанный режим, в частности, достигается активированием частиц, содержащих неблагородные металлы) с интенсивным и точечным высвобождением активных молекул (указанный режим обеспечивается, в частности, при активировании частиц, содержащих золото).

Помимо устройства 1 для трансдермальной доставки активных молекул и применения устройства 1, целью настоящего изобретения являются также способы получения устройства 1 и его компонентов.

Первый способ согласно настоящему изобретению представлен на чертежах с Фиг. 1a по Фиг. 1f и касается получения компонента 1p, пригодного для использования в устройстве 10 для трансдермальной доставки активных молекул. Этот компонент 1p интегрируется, в частности, в виде единого целого с опорным элементом 8 и множеством микроигл 10, которые выступают с поверхности 8p опорного элемента 8 в соответствии с заранее определенной компоновкой. Характерно, что способ получения компонента 1p содержит этап получения микроигл 10 на поверхности 8p опорного элемента 8 с помощью фотолитографских или микромеханических технологий.

Фиг. 1a показывает получение опорного элемента 8 фотолитографией. Отмеренное количество фоторезистивного раствора (например, 1 мл) выливается на подложку 5, изготавливаемую из материала, который является проницаемым для УФ-излучения (то есть для излучений в ультрафиолетовом диапазоне). В качестве составного материала для подложки 5 может применяться кварц, в то время как для фоторезистивного раствора может применяться фоторезистивная гибридная полимерная смесь, например, фоторезистивная смесь, основанная на полиэтиленгликольдиакрилате (PEGDA) и на фотокатализаторе, необязательно 2-гидрокси-2-метил-1-фенил-пропан-1-оне (Darocur®), при этом указанная фоторезистивная смесь предпочтительно имеет концентрацию 2-гидрокси-2-метил-1-фенил-пропан-1-она (Darocur®) в полиэтиленгликольдиакрилате (PEGDA), составляющую приблизительно 2 об.%. Так как смесь Darocur® в PEGDA демонстрирует поведение негативного фоторезистивного раствора, при подвергании воздействию источника ультрафиолетового излучения ее молекулы начинают разветвляться. Поэтому данная фоторезистивная смесь под действием УФ-излучения (представленного графически параллельными стрелками) затвердевает. Возможное время экспонирования составляет 10 с, в конце которого образуется опорный элемент 8 толщиной приблизительно 1 мм, при этом опорный элемент 8 остается присоединенным к подложке 5 с образованием блока.

Фиг. 1b показывает подготовительный этап, представляющий контейнер 4 (вместимость которого может составлять 1,41 мл при габаритах 16 мм x 20 мм x 4,4 мм), предпочтительно изготавливаемый из кремния, когда он до краев заполняется фоторезистивной смесью. Фоторезистивная смесь, которой заполняется контейнер, предпочтительно является той же фоторезистивной смесью, которая используется в качестве исходного материала для создания опорного элемента 8, то есть фоторезистивной смесью, основанной на полиэтиленгликольдиакрилате (PEGDA) и содержащей фотокатализатор, необязательно 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-он (Darocur®), при этом, в частности, указанная фоторезистивная смесь, имеет концентрацию 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-она (Darocur®) в полиэтиленгликольдиакрилате (PEGDA), равную приблизительно 2 об.%.

Фиг. 1c показывает, что блок, состоящий из опорного элемента 9 и из подложки 5, в перевернутом состоянии опирается на края контейнера 4 так, чтобы закрывать контейнер 4 и находиться в прямом контакте с фоторезистивной смесью, содержащейся в контейнере 4.

Фиг. 1d иллюстрирует подвергание воздействию источника ультрафиолетового излучения, которое предполагает образование с помощью фотолитографии на поверхности 8p опорного элемента 8 микроигл 10, исходя из фоторезистивной смеси, содержащейся в контейнере 4. С этой целью на подложку 5 опирается маска 2, изготовленная из непроницаемого для ультрафиолетового излучения материала (например, кварц/хром), так, чтобы оказаться размещенной между фоторезистивной смесью, предназначаемой для затвердевания, и источником ультрафиолетового излучения. На маске 2 были получены отверстия в точках, на которых должны располагаться микроиглы 10, предполагаемые для образования на опорном элементе 8. Время экспонирования под источником ультрафиолетового излучения, который, в частности, подходит для образования микроигл 10, составляет 7,5 с.

Фиг. 1e представляет изображение микроигл 10 сразу после завершения фотолитографического процесса. Микроиглы 10 вначале подвергаются этапу промывки в деионизированной воде в течение приблизительно 2 минут для удаления незатвердевшей фоторезистивной смеси, а затем этапу сушки азотом.

Наконец, Фиг. 1f показывает удаление подложки 5 с помощью обрезки. Таким образом оказывается получен компонент 1p из полимерного материала, при этом указанный компонент 1b является единым телом, интегрирующим опорный элемент 8 и микроиглы.

Второй способ согласно настоящему изобретению относится к получению пористой мембраны 7, пригодной для использования в устройстве 10 для трансдермальной доставки активных молекул. Характерно, что данный способ получения пористой мембраны 7 содержит этап конфигурирования пористой мембраны 7 таким образом, чтобы она демонстрировала с оптической точки зрения поведение брэгговского зеркала или линейной комбинации брэгговских зеркал или же одиночного или связанного оптического резонатора.

Для получения пористой мембраны 7 с оптическими характеристиками брэгговского зеркала обеспечивается пористая мембрана, имеющая высокую удельную поверхность с резонансной фотонной структурой, при этом создание такой пористой мембраны предусматривает наложение слоев с различной пористостью, при котором слой с более низкой пористостью чередуется со слоем с более высокой пористостью. Предпочтительным является получение пористой мембраны 7 с количеством периодов N между 10 и 50, предпочтительно между 20 и 40, еще более предпочтительно равным 30, при этом обеспечивается между 10 и 50, предпочтительно между 20 и 40, еще более предпочтительно 30 слоев с более низкой пористостью, чередующихся с таким же количеством слоев с более высокой пористостью.

Особенно подходящим материалом для создания пористой мембраны 7 является пористый кремний (PSi). Подчеркивается, что этот материал является подходящим не только с точки зрения обеспечения желаемых оптических признаков пористой мембраны 7, но также делает ее самоподдерживающейся.

В одном воплощении способа получения пористой мембраны 7 согласно настоящему изобретению пористая мембрана 7 является получаемой электрохимическим способом. Например, пористая мембрана 7 может быть получена электрохимическим растворением кристаллического кремния с p++ легированием в растворе из фтористоводородной кислоты (HF), воды и этанола, при этом фтористоводородная кислота (HF), вода и этанол находятся в этом растворе в приблизительном соотношении 1:1:1. Травление выполняется в темноте и при температуре окружающей среды. Кристаллический кремний перед проведением электрохимического процесса предпочтительно подвергается обработке, способной удалять оксиды с его поверхности, указанная обработка пригодна для выполнения погружением кристаллического кремния приблизительно на 2 минуты в раствор фтористоводородной кислоты (HF).

Слои, составляющие пористую мембрану 7, растворяются один за другим с обеспечением паузы приблизительно в 5 с между растворением одного и последующего слоя с целью восстановления надлежащей концентрации фтористоводородной кислоты (HF) в электрохимической ванне. Плотность тока, применяемого для растворения слоев с более высокой пористостью, приблизительно вдвое превышает плотность тока, используемого при растворении слоев с более низкой пористостью.

Как только травление всех слоев заканчивается, прикладывается ток с высокой плотностью для отделения пористой мембраны 7 от кристаллического кремния, оставшегося нерастворенным. Сразу после получения пористая мембрана 7 предпочтительно подвергается окислительной обработке (которая может состоять в погружении пористой мембраны 7 в раствор этанола при температуре окружающей среды на период времени приблизительно в 24 часа) и затем оставляется для высыхания при температуре окружающей среды. Полученная таким образом пористая мембрана 7 является подходящей для применения в устройстве 1 и, соответственно, для загрузки активными молекулами (возможно также с одним или несколькими флуоресцентными, и/или фоточувствительными, и/или термочувствительными веществами).

Описанный выше способ электрохимического растворения позволяет предпочтительно модулировать показатель собственной пористости пористой мембраны 7 с целью достижения приспособленности пористой мембраны 7 к размерам молекул предназначаемого для высвобождения активного ингредиента. Параметры процесса электрохимического растворения, которые пригодны для варьирования применительно к целям указанного модулирования:

- легирование кристаллического кремния, от которого существенно зависит форма пор, и/или

- концентрация фтористоводородной кислоты (HF), от которой зависит размер пор, при том, что желаемый размер пор зависит от размера молекул активного ингредиента, который будет высвобождаться (в частности, размер пор может варьировать от 1 нм до 10 микрон), и/или

- плотность тока в электрохимической ячейке, где осуществляется процесс электрохимического растворения, от которой зависит пористость пористой мембраны 7 (в частности, пористость пористой мембраны 7 может варьировать между 30% и 80% и может достигать величин вплоть до 85% и даже вплоть до 90% при использовании специальных методик, таких как сушка пористой мембраны 7 надкритическим CO2), и/или

- время электрохимического травления, от которого зависит толщина пористой мембраны 7 (в частности, толщина пористой мембраны 7 может варьировать от 1 микрона до 500 микрон).

Из этого следует возможность варьирования морфологических свойств пористой мембраны 7, когда она основывается на пористом кремнии (PSi), в целях модулирования количества загружаемого в нее активного ингредиента (от нескольких микрограммов до десятков миллиграммов на см²) и/или модулирования скорости высвобождения активного ингредиента с получением тем самым возможности обеспечивать массивное высвобождение активного ингредиента (относительно больших количеств активного ингредиента, высвобождаемого в относительно короткое время) или медленное высвобождение активного ингредиента (относительно малых количеств активного ингредиента, высвобождаемого в относительно длительное время).

В рамках второго способа согласно настоящему изобретению также возможно обеспечение внутреннего модулирования химической природы (в частности, химии поверхности) пористой мембраны 7 для целей адаптации ее к гидрофобному или гидрофильному поведению предполагаемого для высвобождения активного ингредиента. Следует напомнить, что поведение активного ингредиента именуется «гидрофобным» (или, в качестве варианта, «липофильным»), когда молекулы, которые представляют указанный активный ингредиент, не растворяются в воде, и поведение активного ингредиента называют «гидрофильным», когда молекулы, составляющие указанный активный ингредиент, в воде растворяются.

Количество и время высвобождения молекул активного ингредиента зависят не только от морфологии пористой мембраны 7, но также и прежде всего от его химической природы, которая определяет его гидрофобное или гидрофильное поведение. В частности, пористый кремний сразу же после его получения является гидрофобным (краевой угол смачивания водой составляет приблизительно 130°). При этом смачиваемость пористого кремния может быть модифицирована с применением методик термического пассивирования (трансформирующих его частично или полностью в пористый, очень гидрофильный SiO2) или методик химического пассивирования (ковалентное связывание с поверхностными соединениями, имеющими гидрофильные концевые группы, например, силоксанами APTES и APMDES, или пропитывание мембраны амфифильными полимерами).

Оптические свойства пористой мембраны в результате пассивирования (вне зависимости – теплового или химического) изменяются. Например, кремний имеет показатель преломления выше 4 (в видимой части спектра), в то время как диоксид кремния (SiO2) имеет показатель преломления между 1,4 и 1,6, а показатель преломления пористого кремния (PSi) может составлять менее 1,2. Поэтому, если пористая мембрана 7 должна быть подвергнута после электрохимического растворения специальным обработкам (например, пассивирующей обработке), предпочтительно следует учесть с помощью подходящих алгоритмов эффект таких обработок на оптические свойства пористой мембраны 7 и соответствующим образом смодулировать весь способ (электрохимическое растворение и последующее тепловое или химическое пассивирование) так, чтобы в итоге были достигнуты желаемые оптические свойства.

Наконец, подчеркивается, что, модулируя химическую природу (в частности, химические свойства поверхности) пористой мембраны 7 (и, следовательно, варьируя взаимодействие между активным ингредиентом и поверхностью пористой мембраны 7), оказывается возможным ограничение не только количества молекул активного ингредиента, которое может быть загружено в пористую мембрану 7, но также и их физического состояния (жидкое или кристаллическое), поскольку из-за давления в нанопорах пористой мембраны 7 молекулы активного ингредиента в твердой форме могут превращаться в жидкость.

Третий способ согласно настоящему изобретению представлен на чертежах от Фиг. 2a до Фиг. 2d и он относится к получению устройства 10 для трансдермальной доставки активных молекул. В третьем способе применяются и первый способ, и второй способ, описанные ранее: характерно что, при указанном третьем способе компонент 1p, полученный посредством вышеупомянутого первого способа, объединяется с пористой мембраной 7, полученной посредством вышеупомянутого второго способа.

Фиг. 2a демонстрирует осаждение пористой мембраны 7 на закрывающем элементе 9, при этом указанный закрывающий элемент 9 создается из фоторезистивной гибридной полимерной смеси (например, фоторезистивной смеси, основывающейся на PEGDA и на фотокатализаторе, необязательно Darocur®, при этом, в частности, указанная фоторезистивная смесь имеет концентрацию Darocur® в PEGDA, составляющую приблизительно 2 об.%), или из кварца, и предпочтительно имеет форму, по существу идентичную форме компонента 1p, в частности, опорного элемента 8. Закрывающий элемент 9 предпочтительно может быть получен с помощью способа, подобного применяемому для получения опорного элемента 8 (то есть отверждением под воздействием УФ-излучения фоторезистивной смеси, осажденной на подложке, которая впоследствии удаляется обрезкой). Как только она помещается на закрывающий элемент 9, пористой мембране 7, если она влажная, дают возможность высохнуть.

Фиг. 2b отображает загрузку пористой мембраны 7 активными молекулами. Загрузка может осуществляться с помощью дозатора, способного по каплям высвобождать вещество с активными молекулами. В зависимости от будущего применения устройства 1 и/или функционала, придаваемого устройству 1, запасаемые в пористой мембране 7 активные молекулы могут включать молекулы по меньшей мере одного флуоресцентного вещества, в частности, флуоресцеина (C20H12O5) и/или молекулы по меньшей мере одного фоточувствительного вещества, в частности, фоточувствительного полимера или гидрогеля, необязательно фоточувствительного производного либо эфира акриловой кислоты, или поливинилового спирта, или полиметакрилата, или гиалуроновой кислоты, или полиэтиленгликоля, и/или молекулы и/или частицы по меньшей мере одного термочувствительного вещества, при этом указанное термочувствительное вещество включает, в частности, наночастицы неблагородного металла, необязательно железа, и катализатор, необязательно графен, и/или наночастицы золота. Общая загрузка пористой мембраны 7 может быть порядка 0,05 мл или более. Если устройство 1 настоящего изобретения выполнено с возможностью применения жертвенного подхода, согласно которому активная молекула переносится модулем носителя (например, BSA), который сохраняет ее активность, этап загрузки на Фиг. 2b предполагает загрузку в пористую мембрану и активной молекулы, и модуля носителя.

Фиг. 2c показывает сборку устройства 1. На поверхность закрывающего элемента 9, на котором располагается пористая мембрана 7, наносится фоторезистивная жидкость, как представлено схематично на чертеже, локальным нанесением в близких к углам положениях. Данная фоторезистивная жидкость предпочтительно является гибридной фоторезистивной смесью, например, фоторезистивной смесью, базирующейся на PEGDA и фотокатализаторе, необязательно Darocur®, при этом, в частности, указанная фоторезистивная смесь имеет концентрацию Darocur® в PEGDA приблизительно в 2 об.%. На данном этапе компонент 1p располагается на закрывающем элементе 9 с введением поверхности 8s опорного элемента 8 в контакт с поверхностью закрывающего элемента 9, на который опирается пористая мембрана 7 (которая, таким образом, остается размещенной между компонентом 1p и закрывающим элементом 9).

Наконец, Фиг. 2d показывает присоединение компонента 1p к закрывающему элементу 9. Указанное присоединение достигается при затвердевании под действием источника ультрафиолетового излучения фоторезистивной жидкости, ранее нанесенной между закрывающим элементом и компонентом 1 p. По завершении экспонирования пористая мембрана 7 оказывается надлежащим образом закупоренной в устройстве 1.

Применение фоторезистивной жидкости для выполнения соединения между закрывающим элементом 9 и компонентом 1p чрезвычайно выгодно как с точки зрения надежности получаемого таким образом соединения, так и его скорости, поскольку для затвердевания фоторезистивной смеси оказывается достаточным экспонирование в течение 10 с. В качестве варианта, в любом случае возможно соединение закрывающего элемента 9 и компонента 1p посредством нанесения клея, который также является подходящим для обеспечения того, чтобы пористая мембрана 7 оказалась надлежащим образом закупоренной.

Из данного подробного описания изобретения очевидно, что оно полностью подходит для достижения всех сформулированных целей. Устройство 1 согласно настоящему изобретению обеспечивает оптимальную доставку активных молекул и может быть полезным для применения в комбинации с активными молекулами как в фармацевтике, так и в области косметических средств. Устройство 1 отличается гибкостью не только потому, что оно является пригодным для использования во множестве применений, но также и потому, что способ его воплощения облегчает внесение изменений в конструкцию, и/или в габариты, и/или в материалы устройства 1. Кроме того, устройство 1, делающее возможным как пассивный контроль, так и активный контроль высвобождения активных молекул, является очень эффективным, надежным и удобным как при использовании в терапевтических целях, так и при использовании в целях диагностики.

Наличие микроигл 10 гарантирует, что активная молекула преодолеет сопротивление, создаваемое роговым слоем кожи, и достигнет интерстициальной жидкости. Кроме того, потенциал, сообщаемый устройству 1 активным контролем высвобождения активных молекул, делает возможным снабжение указанными активными молекулами, отвечающее наилучшим дозировке и времени доставки. Наконец, потенциал, сообщаемый устройству 1 отслеживаемым высвобождением активных молекул, предоставляет человеку, носящему устройство 1, доступный интерфейс (в цветовой форме), являющийся очень легким для понимания и предоставляющим нужную информацию в незамедлительном режиме.

Изобретение относится к области биомедицинских устройств. Раскрыто устройство (1) для трансдермальной доставки активных молекул, содержащее: опорный элемент (8), проницаемый для указанных активных молекул; микроиглы (10), проницаемые для указанных активных молекул, причем микроиглы (10) выступают из первой поверхности (8p) опорного элемента (8); и пористую мембрану (7), выполненную с возможностью заполнения ее указанными активными молекулами, при этом пористая мембрана (7) расположена на второй поверхности (8s) опорного элемента (8); при этом пористая мембрана (7) выполнена с возможностью функционировать, с оптической точки зрения, как брэгговское зеркало, или как линейная комбинация из брэгговских зеркал, или как по меньшей мере один одиночный оптический резонатор или связанные оптические резонаторы, указанное брэгговское зеркало, или указанные брэгговские зеркала в линейной комбинации, или указанный по меньшей мере один одиночный оптический резонатор или связанные оптические резонаторы имеют периодическую структуру с чередованием слоев: слоев с более низким показателем преломления (nL) и слоев с более высоким показателем преломления (nH), при этом количество периодов в пористой мембране (7) составляет от 10 до 50. Изобретение обеспечивает контроль высвобождения активных молекул за счет фильтрации определенных длин волн. 22 з.п. ф-лы, 11 ил.

1. Устройство (1) для трансдермальной доставки активных молекул, содержащее:

- опорный элемент (8), проницаемый для указанных активных молекул;

- микроиглы (10), проницаемые для указанных активных молекул, причем микроиглы (10) выступают из первой поверхности (8p) опорного элемента (8); и

- пористую мембрану (7), выполненную с возможностью заполнения ее указанными активными молекулами, при этом пористая мембрана (7) расположена на второй поверхности (8s) опорного элемента (8);

отличающееся тем, что пористая мембрана (7) выполнена с возможностью функционировать, с оптической точки зрения, как брэгговское зеркало, или как линейная комбинация из брэгговских зеркал, или как по меньшей мере один одиночный оптический резонатор или связанные оптические резонаторы,

указанное брэгговское зеркало, или указанные брэгговские зеркала в линейной комбинации, или указанный по меньшей мере один одиночный оптический резонатор или связанные оптические резонаторы имеют периодическую структуру с чередованием слоев: слоев с более низким показателем преломления (n_L) и слоев с более высоким показателем преломления (n_H),

при этом количество периодов в пористой мембране (7) составляет от 10 до 50.

2. Устройство (1) по п. 1, отличающееся тем, что вторая поверхность (8s) является поверхностью опорного элемента (8), противоположной по отношению к первой поверхности (8p).

3. Устройство (1) по п. 1 или 2, отличающееся тем, что микроиглы (10) выполнены с помощью фотолитографии или микромеханической технологии.

4. Устройство по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что микроиглы (10) составляют единое целое с опорным элементом (8).

5. Устройство (1) по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что микроиглы (10) и/или опорный элемент (8) основаны на по меньшей мере одной фоторезистивной гибридной полимерной смеси, необязательно фоторезистивной смеси на основе полиэтиленгликольдиакрилат (PEGDA), и фотокатализаторе, необязательно 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-он, при этом указанная фоторезистивная смесь имеет, в частности, концентрацию 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-он в полиэтиленгликольдиакрилат (PEGDA), составляющую 2 об.%.

6. Устройство (1) по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что пористая мембрана (7) основана на пористом кремнии (PSi) и необязательно является оксидированной в этанольной ванне, при этом пористая мембрана (7) предпочтительно получена электрохимическим способом, в частности электрохимическим растворением кристаллического кремния с p++ легированием в растворе фтористоводородной кислоты, воды и этанола, при этом фтористоводородная кислота (HF), вода и этанол находятся в указанном растворе в соотношении 1:1:1.

7. Устройство (1) по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что количество периодов в пористой мембране (7) составляет от 20 до 40, предпочтительно равно 30.

8. Устройство (1) по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что микроиглы (10) выступают из первого участка опорного элемента (8), а пористая мембрана (7) контактирует со вторым участком опорного элемента (8), при этом указанный первый участок является внутренним по отношению к указанному второму участку, так что указанные активные молекулы могут диффундировать из пористой мембраны (7) в опорный элемент (8) и из него в микроиглы (10).

9. Устройство (1) по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что со второй поверхностью (8s) опорного элемента (8) соединен закрывающий элемент (9), при этом закрывающий элемент (9) примыкает по периферии к опорному элементу (8), так что пористая мембрана (7) плотно закрыта между закрывающим элементом (9) и опорным элементом (8), при этом закрывающий элемент (9) предпочтительно изготовлен из того же материала, что и указанный опорный элемент, и/или из материала на основе по меньшей мере одной фоторезистивной гибридной полимерной смеси, необязательно фоторезистивной смеси на основе полиэтиленгликольдиакрилат (PEGDA), и фотокатализатора, необязательно 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-он, при этом, в частности, указанная фоторезистивная смесь представляет концентрацию 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-он в полиэтиленгликольдиакрилат (PEGDA) 2 об.%.

10. Устройство (1) по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что пористая мембрана (7) содержит слои с различной пористостью.

11. Устройство (1) по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что опорный элемент (8), и/или микроиглы (10), и/или пористая мембрана (7) имеют морфологические и поверхностные химические характеристики для модулирования высвобождения указанных активных молекул с течением времени согласно заранее определенным временным интервалам и/или в соответствии с гидрофобностью и/или гидрофильностью указанных активных молекул.

12. Устройство (1) по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что устройство (1) является гибким.

13. Устройство (1) по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что протяженность микроигл (10) составляет от 0,1 до 2 мм, предпочтительно, от 0,4 до 1,5 мм, еще более предпочтительно, от 0,7 до 0,9 мм, и/или толщина опорного элемента (8) составляет от 0,3 до 1,8 мм, предпочтительно, от 0,7 до 1,3 мм, еще более предпочтительно, от 0,9 до 1,1 мм, при этом толщина закрывающего элемента (9) составляет, в частности, от 0,2 до 1,2 мм, предпочтительно, от 0,3 до 0,9 мм, еще более предпочтительно, от 0,4 до 0,6 мм.

14. Устройство (1) по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что пористая мембрана (7) выполнена с возможностью заполнения ее молекулами-переносчиками, при этом указанные молекулы-переносчики являются подходящими для переноса указанных активных молекул.

15. Устройство (1) по п. 14, отличающееся тем, что указанные молекулы-переносчики содержат молекулы бычьего сывороточного альбумина (BSA).

16. Устройство (1) по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанные активные молекулы содержат молекулы по меньшей мере одного флуоресцентного вещества, в частности флуоресцеина (C₂₀H₁₂O₅), причем цвет указанного флуоресцентного вещества изменяется в результате изменения по меньшей мере одного представительного параметра флуоресцентного вещества в пористой мембране (7), при этом пористая мембрана (7), в частности, имеет по меньшей мере одно окно пропускания в спектре видимого света, при этом указанное окно пропускания включает в себя диапазон длин волн излучения, испускаемого указанным флуоресцентным веществом, когда указанный по меньшей мере один параметр находится в заданном диапазоне.

17. Устройство (1) по п. 16, отличающееся тем, что указанный параметр является концентрацией указанного флуоресцентного вещества в пористой мембране (7) и/или степенью окисления и/или разложения указанного флуоресцентного вещества в пористой мембране (7), при этом пористая мембрана (7), в частности, имеет:

- по меньшей мере первое окно пропускания в спектре видимого света, причем указанное первое окно пропускания включает в себя диапазон длин волн излучения, испускаемого указанным флуоресцентным веществом, когда концентрация указанного флуоресцентного вещества в пористой мембране (7) получена в результате ввода указанного флуоресцентного вещества в указанную пористую мембрану (7), и/или

- по меньшей мере второе окно пропускания в спектре видимого света, при этом указанное второе окно пропускания включает в себя диапазон длин волн излучения, испускаемого указанным флуоресцентным веществом, когда концентрация указанного флуоресцентного вещества в пористой мембране (7) получена в результате высвобождения указанного флуоресцентного вещества из пористой мембраны (7), и/или

- по меньшей мере третье окно пропускания в спектре видимого света, при этом указанное третье окно пропускания включает в себя диапазон длин волн излучения, испускаемого указанным флуоресцентным веществом, когда указанное флуоресцентное вещество в пористой мембране (7) разлагается, преимущественно, в результате постепенного окисления указанного флуоресцентного вещества в пористой мембране (7).

18. Устройство (1) по п. 17, отличающееся тем, что указанные первое, второе и третье окна пропускания отделены одно от другого и, необязательно, соответствуют различным цветам.

19. Устройство (1) по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанные активные молекулы содержат молекулы по меньшей мере одного фоточувствительного вещества, при этом пористая мембрана (7) выполнена с возможностью проявлять по меньшей мере одно окно пропускания и является подходящей для того, чтобы излучение, воздействию которого подвергается пористая мембрана (7), проходило через пористую мембрану (7) только в случаях, когда длина волны указанного излучения совпадает с указанным окном пропускания или входит в указанное окно пропускания.

20. Устройство (1) по п. 19, отличающееся тем, что указанное окно пропускания находится в инфракрасной области спектра, в частности, в ближней инфракрасной области спектра.

21. Устройство (1) по п. 19 или 20, отличающееся тем, что указанное фоточувствительное вещество содержит фоточувствительный полимер или гидрогель, необязательно, фоточувствительное производное или эфир: акриловой кислоты, или поливинилового спирта, или полиметакрилата, или гиалуроновой кислоты, или полиэтиленгликоля.

22. Устройство (1) по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанные активные молекулы содержат молекулы и/или частицы по меньшей мере одного термочувствительного вещества, причем указанное термочувствительное вещество активируется при заданном увеличении температуры в течение заданного периода времени.

23. Устройство (1) по п. 22, отличающееся тем, что указанные активные молекулы содержат молекулы и/или частицы первого термочувствительного вещества и молекулы и/или частицы второго термочувствительного вещество, при этом указанное первое термочувствительное вещество содержит наночастицы неблагородного металла, необязательно железа, которые в присутствии кислорода и катализатора, необязательно графена, изменяют степень окисления в ходе экзотермической реакции, при этом указанное второе термочувствительное вещество содержит наночастицы золота, получаемые восстановлением соли золота в присутствии восстановителя, необязательно боргидрида натрия, при этом указанные наночастицы золота являются, в частности, сферическими с диаметром от 5 до 100 нм или цилиндрическими с малой осью менее 10 нм и с большой осью до 100 нм.