ИЗГОТОВЛЕННЫЙ ЛИТЬЕВЫМ ПРЕССОВАНИЕМ МАССИВ МИКРОИГЛ И СПОСОБ ФОРМИРОВАНИЯ МАССИВА МИКРОИГЛ Российский патент 2015 года по МПК A61M37/00 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Для данной заявки испрашивается приоритет по предшествующей предварительной заявке на патент США, серийный номер 61/328,723, зарегистрированной 28 апреля 2010 г., предварительной заявке на патент США, серийный номер 61/411,071, зарегистрированной 8 ноября 2010 г., и предварительной заявке на патент США, серийный номер 61/435,939, зарегистрированной 25 января 2011 г., содержание которых полностью включено в настоящий документ в качестве ссылки.

Уровень техники

Основные способы доставки лекарственных средств включают пероральный способ введения и инъекции, но оба способа представляют трудности. Например, инъекции болезненны, и оба способа имеют тенденцию обеспечивать пиковую, а не предпочтительную распределенную доставку препаратов. Кроме того, успешное долгосрочное использование и перорального способа введения, и доставки путем инъекций требуют от пациента постоянного соответствия временным требованиям способа доставки.

Разработаны материалы для трансдермальной доставки с целью обеспечить безболезненный путь доставки активных препаратов за удовлетворительный период времени с незначительным или без нарушения распорядка дня пациента. К сожалению, естественные характеристики дермы, такие как наложение рогоцитов рогового слоя, плотные контакты зернистого слоя и клетки Лангерганса шиповатого слоя, которые устанавливают иммунный ответ и/или реакцию на инородное тело, представляют собой барьеры для успешной трансдермальной доставки активного препарата.

Использование микроигл для облегчения трансдермальной доставки активных препаратов улучшает этот путь доставки. Трансдермальное устройство с микроиглами содержит массив микроигл, которые могут проникать по меньшей мере через роговой слой и достигать нижележащего слоя кожи. В некоторых устройствах микроиглы предназначены для проникновения на глубину, на которой не стимулируются нервные окончания, и устанавливается ответ на боль. Примеры устройств с микроиглами описаны в патенте США №6,334,856, Alien, et al., и патенте США №7,226,439, Prausnitz, et al., которые включены в настоящий документ в качестве ссылки.

Чтобы воспользоваться всеми преимуществами устройств с микроиглами, разработаны эффективные способы массового производства устройств, которые могут доставлять широкий ряд необходимых препаратов. Сделаны попытки сформировать массивы микроигл способами литьевого прессования. Например, в публикации заявки на патент США №2007/091761, Boone, et al., предложен способ, включающий вливание пластичного материала в негативную отливную форму, которая характеризуется негативным отпечатком микроигл. В заявке на патент США №2008/0088066, Ferguson, et al., предлагается способ использования аппарата с пресс-формой, содержащей вкладыш формы, который является негативным отпечатком микроигл, и форму для прессования. Пластмассовый корпус допускает возвратно-поступательное движение между вкладышем формы и формой для прессования, и когда корпус находится в закрытом положении, полимерный материал вводится в закрытый аппарат.

К сожалению, даже с включением изготовленных литьевым прессованием микроигл, трансдермальные устройства в настоящее время ограничены доставкой препаратов с низкой молекулярной массой, которые обладают умеренной липофильностью и не имеют заряда. Даже при успешном пересечении естественной границы дермы проблемы все еще остаются в отношении поддержания уровня активности доставляемых препаратов и устранения реакции на инородное тело и иммунного ответа.

В этой области необходимы устройства с микроиглами, которые можно использовать для доставки широкого ряда препаратов, включая препараты с высокой молекулярной массой. Также необходим эффективный способ формирования устройств, который может быть передан для массового производства, например, способ литьевого прессования.

Сущность изобретения

В одном варианте осуществления предлагается способ формирования массива микроигл. Способ может включать введение пластичного материала в негативную полость по отношению к микроиглам, причем негативная полость по отношению к микроиглам образует множество изготовленных наноструктур на поверхности, наноструктуры образуют узор.

Также предлагается изготовленный литьевым прессованием массив микроигл. Массив микроигл может включать подложку, множество микроигл, продолжающихся от поверхности подложки, и множество наноструктур на поверхности по меньшей мере одной из микроигл. Множество наноструктур могут быть скомпонованы в заранее определенный узор. Также предлагается трансдермальный пластырь, содержащий изготовленный литьевым прессованием массив микроигл.

Краткое описание чертежей

Полное и всестороннее описание сущности изобретения, включая его предпочтительный режим, предназначенное для специалистов в этой области, изложено более подробно далее в описании со ссылкой на приложенные чертежи, на которых:

На фиг.1 схематично показан один вариант осуществления устройства с микроиглами.

На фиг.2 показана микрофотография сканирующего электронного микроскопа (SEM) другого варианта осуществления устройства с микроиглами.

На фиг.3 схематично показан один изготовленный литьевым прессованием сегмент, содержащий два сегмента микроигл.

На фиг.4 схематично показан один вариант осуществления микроиглы, содержащей поверхность, образующую нанотопографию, которая может взаимодействовать с внеклеточной матрицей (ЕСМ).

На фиг.5 показан один вариант осуществления сложного узора, который может быть сформирован на поверхности микроиглы.

На фиг.6 показан узор, включающий несколько повторений сложного узора по фиг.5.

На фиг.7A-7C показаны примеры плотности размещения, которые могут быть использованы для структур наноразмера, описанных в настоящем документе и содержащих узор с квадратной упаковкой (фиг.7A), узор с гексагональной упаковкой (фиг.7B) и узор с круговой упаковкой (фиг.7C).

На фиг.8A-8D показаны нанотопография со сложным фракталом и фракталоподобная нанотопография.

На фиг.9 показан другой сложный узор, который может быть сформирован на поверхности микроиглы.

На фиг.10 схематично показан сегмент пресс-формы для литьевого прессования с выступающим сегментом пресс-формы.

На фиг.11 схематично показан вид в сечении пресс-формы после сборки.

На фиг.12 схематично показан вид сверху массива микроигл после сборки множества сегментов пресс-формы.

На фиг.13 схематично показана пресс-форма, содержащая один массив микроигл.

На фиг.14 и 15 показаны частичные виды в сечении массивов микроигл, которые могут быть сформированы по одному варианту осуществления настоящего изобретения.

На фиг.16 показан треугольный фрактал Серпинского.

На фиг.17A и 17B схематично показаны в одном варианте осуществления устройства в разобранном виде (фиг.17A) и в сборе (фиг.17B).

На фиг.18 показан вид в перспективе одного варианта осуществления трансдермального пластыря перед доставкой лекарственного соединения.

На фиг.19 показан вид спереди пластыря по фиг.18.

На фиг.20 показан вид в перспективе пластыря по фиг.18, в котором отсоединяемый элемент частично отодран от пластыря.

На фиг.21 показан вид спереди пластыря по фиг.20.

На фиг.22 показан вид в перспективе трансдермального пластыря по фиг.18 после удаления отсоединяемого элемента и во время использования.

На фиг.23 показан вид спереди пластыря по фиг.22.

На фиг.24 показан вид в перспективе другого варианта осуществления трансдермального пластыря перед доставкой лекарственного соединения.

На фиг.25 показан вид спереди пластыря по фиг.24.

На фиг.26 показан вид в перспективе пластыря по фиг.24, в котором отсоединяемый элемент частично отодран от пластыря.

На фиг.27 показан вид спереди пластыря по фиг.26.

На фиг.28 показан вид в перспективе пластыря по фиг.24, в котором отсоединяемый элемент полностью отодран от пластыря.

На фиг.29 показан вид в перспективе трансдермального пластыря по фиг.24 после удаления отсоединяемого элемента и во время использования.

На фиг.30A-30E показаны несколько узоров нанотопографии, описанных в настоящем документе.

На фиг.31 показано изображение сканирующего электронного микроскопа пленки, содержащей поверхность с наноузором.

На фиг.32A и 32B показаны два изображения сканирующего электронного микроскопа пленки, содержащей поверхность с другим наноузором.

На фиг.33 показано изображение сканирующего электронного микроскопа пленки, содержащей поверхность с другим наноузором.

На фиг.34 показано изображение сканирующего электронного микроскопа пленки, содержащей поверхность с другим наноузором.

На фиг.35 показано изображение сканирующего электронного микроскопа пленки, содержащей поверхность с другим наноузором.

На фиг.36 показано изображение сканирующего электронного микроскопа пленки, содержащей поверхность с другим наноузором.

На фиг.37 показано изображение сканирующего электронного микроскопа пленки, содержащей поверхность с другим наноузором.

На фиг.38 показано изображение сканирующего электронного микроскопа пленки, содержащей поверхность с другим наноузором.

На фиг.39 показано изображение сканирующего электронного микроскопа пленки, содержащей поверхность с другим наноузором.

Подробное описание репрезентативных вариантов осуществления

Далее подробно описаны различные варианты осуществления, раскрывающие сущность изобретения, один или более примеров которого пояснены далее.

Каждый пример подразумевает пояснение, а не ограничение. Действительно, для специалистов в этой области очевидно, что различные модификации и изменения могут быть внесены в настоящее описание без отступления от объема и сущности настоящего изобретения. Например, особенности, показанные или описанные, как часть одного варианта осуществления, могут быть использованы в другом варианте осуществления, чтобы получить еще один вариант осуществления. Таким образом, подразумевается, что настоящее изобретение охватывает такие модификации и изменения, как входящие в объем заявленной формулы изобретения и ее эквивалентов.

В основном в настоящем документе предлагается способ литьевого прессования для формирования массива микроигл и изготовленные литьевым прессованием массивы, сформированные по этому способу. Более конкретно, изготовленный литьевым прессованием массив микроигл может содержать узор из структур, изготовленный на поверхности игл, по меньшей мере участок которых представляет собой наноструктуры, изготовленные в масштабе наноразмеров. Используемый в настоящем документе термин "изготовленный" в основном относится к структуре, которая специально разработана, создана или сконструирована для существования на поверхности микроиглы и не совпадает с особенностью поверхности, которая просто является побочным продуктом способа литьевого прессования. Таким образом, на поверхности микроигл существует заранее определенный узор из наноструктур.

Изготовленный литьевым прессованием массив микроигл может быть сформирован по способу, в котором используется несколько сегментов формы для формирования каждой микроиглы. Более конкретно, каждый сегмент формы образует по меньшей мере один сегмент микроигл. Сегменты формы могут быть совмещены друг с другом для формирования готовой формы. Сегменты формы совмещены так, чтобы сегменты микроигл на соседних сегментах формы также были совмещены друг с другом. При совмещении двух или более сегментов микроигл может быть образована готовая полость для микроигл, причем каждый сегмент микроигл образует участок готовой полости для микроигл. Кроме того, сегменты микроигл могут образовывать на поверхности заранее определенный узор из наноструктур.

На фиг.1 показан типичный массив микроигл 10. Как можно видеть, массив содержит множество отдельных микроигл 12, каждая из которых сформирована с размером и формой, позволяющими проникать сквозь биологический барьер без поломки отдельных микроигл. Микроиглы могут быть сплошными, пористыми, или могут содержать полый участок. Микроигла может содержать полый участок, например, круглый канал, который может продолжаться через всю или участок иглы, продолжаясь параллельно направлению оси игл или ответвляясь и выходя сбоку иглы, если это необходимо. Например, на фиг.2 показан массив микроигл 14, каждая из которых содержит канал 16 вдоль длины игл, которые могут быть использованы, например, для доставки препарата в субдермальную область. Например, канал 16 может быть по меньшей мере частично совмещен с отверстием в основании 15, чтобы создавать контакт между отверстием и каналом 16, обеспечивая прохождение вещества через канал 16.

Изготовленный литьевым прессованием массив микроигл может быть сформирован путем использования пресс-формы, которая образует на поверхности микроиглы заранее определенный узор, содержащий наноструктуры. В одном варианте осуществления пресс-форма может быть сформирована из нескольких совмещенных сегментов пресс-формы. На фиг.3 схематично показан один вариант осуществления одного сегмента 30 пресс-формы, содержащего два соседних сегмента микроигл 31. Каждый сегмент 31 микроиглы образует только участок одиночной микроиглы. Готовая полость негативного отпечатка для микроиглы может быть сформирована путем совмещения сегментов микроиглы, которые расположены на соседних сегментах пресс-формы.

Полость негативного отпечатка пресс-формы для микроиглы может обеспечивать микроиглы любой нужной геометрии. Например, микроигла, сформированная из сегмента 31 микроиглы, в основном, может соответствовать форме сегмента 31 микроиглы, которая содержит прямой (не суженый) участок 32, участок 33 суженого кончика и суженый участок 34 основания. В альтернативном варианте сегмент микроиглы может иметь трубку, прямую вдоль всей длины, или суженую трубку. В одном варианте осуществления в сечении сегмент микроиглы может быть максимальным у основания сегмента микроиглы и суженым к точке на конце, удаленном от основания.

Сегмент микроиглы может образовывать участок трубки микроиглы, который является круглым или некруглым в сечении. Например, сечение изготовленной литьевым прессованием микроиглы может быть многоугольным (например, в форме звезды, квадрата, треугольника), вытянутым или любой другой формы.

Размер отдельных сегментов 31 изготовленной литьевым прессованием микроиглы можно оптимизировать в зависимости от нужного размера микроиглы, например, в зависимости от заданной глубины микроиглы, требований прочности иглы во избежание поломки в ткани конкретного типа и т.д. Например, размер в сечении прессованных сегментов 31 составляет 100 микрометров, но изготовленная литьевым прессованием трансдермальная микроигла обладает размером в сечении от примерно 10 нм до 1 миллиметра, или от примерно 1 до примерно 200 микрометров, или от примерно 10 до примерно 100 микрометров.

Массив микроигл необязательно содержит микроиглы, которые все идентичны друг другу. Массив может включать смесь микроигл с разной длиной, наружным диаметром, внутренним диаметром, формой в сечении, наноструктурированными поверхностями и/или промежутками между микроиглами. Например, микроиглы могут быть расположены с промежутком равномерным образом, например, в прямоугольной или квадратной сетке или концентрическими кругами. Промежуток может зависеть от большого числа факторов, включая высоту и ширину микроигл, а также количество и тип вещества, которое предполагается доставлять через микроиглы. Хотя применимо разнообразное расположение микроигл, особенно пригодно расположение микроигл с промежутком между микроиглами "от кончика до кончика" примерно 50 микрометров или больше, в некоторых вариантах осуществления примерно 100 до примерно 800 микрометров, и в некоторых вариантах осуществления от примерно 200 до примерно 600 микрометров.

При необходимости размер и форма микроигл также могут быть различны. Например, сегменты 31 микроигл по фиг.3 содержат прямоугольный участок 32, на котором расположен участок 33 кончика с суженым краем. Однако в альтернативных вариантах осуществления микроиглы, сформованные сегментом микроиглы, могут обладать цилиндрической трубкой и участком конического кончика или могут обладать общей пирамидальной формой или общей конической формой. Независимо от этого, сегмент 31 пресс-формы микроиглы обычно содержит основание 40 и кончик 42. Как показано на фиг.2 для сформованной микроиглы, основание 320 представляет собой участок микроиглы 14, который ближе к поверхности опоры 15. Кончик 322 микроиглы 14 представляет собой точку микроиглы, которая дальше всего от основания 320. Хотя кончик 322 может быть сформирован разным образом, он обычно имеет радиус меньше или равный примерно 1 микрометру.

Микроиглы, сформованные сегментом 31 микроиглы, обычно обладают длиной, достаточной для проникновения через роговой слой и прохождения в эпидермис, но не проникают через эпидермис и в дерму при применении, когда нужно минимизировать боль. В некоторых вариантах осуществления сегменты 31 микроигл обладают длиной (от кончика 42 до основания 36) от примерно 1 микрометра до примерно 1 миллиметра в длину, например, примерно 500 микрометров или меньше, в некоторых вариантах осуществления от 10 до примерно 500 микрометров и в некоторых вариантах осуществления от примерно 30 до примерно 200 микрометров.

Сегмент 31 микроиглы полости негативной пресс-формы может определять особенности микроиглы. Например, в варианте осуществления, в котором сформована микроигла, которая образует отверстие или канал для прохождения препарата через него во время использования, сегмент 31 микроиглы может содержать пресс-форму 35 канала микроиглы, чтобы сформировать канал вдоль длины микроиглы, например, как показано на фиг.2 выноской 16. При введении пластичного материала в полость, пресс-форма с каналом позволяет сформировать канал вдоль длины образующейся микроиглы

Размеры канала 16, если он имеется, в частности, могут быть выбраны, чтобы инициировать течение в капилляре лекарственного соединения. Течение в капилляре в основном возникает, когда силы смачивания текучей среды со стенками канала больше, чем силы сцепления между молекулами жидкости. В частности, внутрикапиллярное давление обратно пропорционально размерам в сечении канала 16 и прямо пропорционально поверхностному натяжению жидкости, умноженному на косинус краевого угла контакта текучей среды с материалом, образующим канал. Таким образом, чтобы облегчить течение в капилляре в пластыре, размер в сечении (например, ширина, диаметр и т.д.) канала 16 можно задавать по выбору, причем меньшие размеры приводят к более высокому внутрикапиллярному давлению. Например, в некоторых вариантах осуществления размер в сечении канала обычно составляет в диапазоне от примерно 1 до примерно 100 микрометров, в некоторых вариантах осуществления от примерно 5 до примерно 50 микрометров и в некоторых вариантах осуществления от примерно 10 до примерно 30 микрометров. Этот размер может быть постоянным, или он может меняться в зависимости от длины канала 16. Длина канала также может меняться для соответствия разным объемам, скорости потока и времени задержки для лекарственного соединения. Например, длина канала может составлять от примерно 10 до примерно 800 микрометров, в некоторых вариантах осуществления от примерно 50 до примерно 500 микрометров, и в некоторых вариантах осуществления от примерно 100 до примерно 300 микрометров. Площадь сечения канала также может быть различна. Например, площадь сечения может составлять от примерно 50 до примерно 1000 квадратных микрометров, в некоторых вариантах осуществления от примерно 100 до примерно 500 квадратных микрометров и в некоторых вариантах осуществления от примерно 150 до примерно 350 квадратных микрометров. Кроме того, соотношение размеров (длина/размер в сечении) канала могут составлять в диапазоне от примерно 1 до примерно 50, в некоторых вариантах осуществления от примерно 5 до примерно 40 и в некоторых вариантах осуществления от примерно 10 до примерно 20. В случаях, когда размер в сечении (например, ширина, диаметр и т.д.) и/или длина меняется в зависимости от длины, отношение размеров может быть определено по средним размерам.

Сегменты 31 микроиглы могут быть сформированы так, чтобы они были ориентированы под любым подходящим углом к основанию 36 сегмента пресс-формы, основание 36 образует поверхность опорной подложки. В одном варианте осуществления сегменты 31 микроиглы могут быть ориентированы перпендикулярно основанию 36, и может быть сформирована большая плотность микроигл на единицу площади подложки. Однако это не является требованием, и угол сегментов 31 микроиглы по отношению к основанию 36, когда сформированные микроиглы присоединяют к подложке, может быть различен для ориентации изготовленной литьевым прессованием микроиглы на опорной подложке, если это необходимо.

Помимо профиля 36 канала, сегмент 31 микроиглы может образовывать на поверхности множество изготовленных структур наноразмера или негативных структур наноразмера, которые могут формировать заранее определенный узор, включающий наноструктуры (нанотопографию) на поверхности изготовленной литьевым прессованием микроиглы. На фиг.4 схематично показаны кончики двух репрезентативных микроигл 22, которые содержат изготовленные наноструктуры на поверхности. В этом конкретном варианте осуществления микроиглы 22 образуют центральный канал 24, который может быть использован для доставки препарата через микроиглы 22. Поверхность 25 микроигл 22 образует на ней нанотопографию 26. В этом конкретном варианте осуществления нанотопография 26 образует произвольный узор на поверхности 25 микроиглы 22.

При формировании микроигл, которые содержат изготовленную на них нанотопографию, сегмент 31 микроиглы может содержать узор из множества идентичных структур, сформированных на поверхности или может содержать узор из множества различных структур, сформированных разного размера, формы и их комбинации. Заранее определенный узор из структур может содержать смесь структур разной длины, диаметра, формы в сечении и/или с разными промежутками между структурами. Например, структуры могут быть расположены с промежутком равномерным образом, например, в прямоугольной или квадратной сетке или концентрическими кругами. В одном варианте осуществления компоненты узора могут быть различны с точки зрения размера и/или формы и могут образовывать сложную нанотопографию. В одном варианте осуществления сложная нанотопография может образовывать фрактальную или фракталоподобную геометрию.

Используемый в настоящем документе термин "фрактал" в основном относится к геометрической или физической структуре с фрагментированной формой в любом масштабе измерений от максимального до минимального, так что некоторые математические или физические свойства этой структуры обладают свойствами, как если бы размеры этой структуры были больше, чем ее пространственные размеры. Интересующие математические или физические свойства могут включать, например, периметр кривой или скорость потока в пористой среде. Геометрическая форма фрактала может быть разделена на части, каждая из которых образует самоподобие. Кроме того, фрактал имеет рекурсивное определение и обладает тонкими структурами произвольно малого масштаба.

Используемый в настоящем документе термин "фракталоподобный" в основном относится к геометрической или физической структуре с одной или более, но не всеми, из характеристик фрактала. Например, фракталоподобная структура может включать геометрическую форму, которая содержит самоподобные части, но может не содержать тонких структур при произвольно малом масштабе. В другом примере фракталоподобная геометрическая форма или физическая структура может не уменьшаться (или увеличиваться) в масштабе равномерно между итерациями масштабирования, как фрактал, хотя она может увеличиваться или уменьшаться между рекурсивными итерациями геометрической формы узора. Фракталоподобный узор может быть проще, чем фрактал. Например, он может быть регулярным и относительно просто описанным на традиционном языке эвклидовой геометрии, в то время как фрактал не может.

Структуры на литой микроигле все могут быть сформированы одной и той же общей формы (например, столбики) и одного и того же или разного масштаба измерений (например, столбики наномасштаба, а также столбики микромасштаба). В альтернативном варианте структуры могут быть различны и по размеру, и по форме, или могут быть различны только по форме, хотя и сформированы в одном и том же масштабе наноразмеров. Кроме того, структуры могут быть сформированы в виде упорядоченного массива или произвольного распределения. По меньшей мере участок структур может представлять собой наноструктуры, сформированные в масштабе наноразмеров, например, составляющие размер в сечении меньше примерно 500 нм, например, меньше примерно 400 нм, меньше примерно 250 нм или меньше примерно 100 нм. Размер наноструктуры в сечении в основном может быть больше примерно 5 нанометров, например, больше примерно 10 нанометров или больше примерно 20 нанометров. Например, наноструктуры могут обладать размером в сечении от примерно 5 до примерно 500 нанометров, от примерно 20 до примерно 400 нанометров или от примерно 100 до примерно 300 нанометров. В случаях, когда размер наноструктуры в сечении меняется в зависимости от высоты наноструктуры, размер в сечении можно определить, как среднее от основания до кончика наноструктуры, или как максимальный размер структуры в сечении, например, размер в сечении у основания конусообразной наноструктуры.

На фиг. 5 показан один вариант осуществления сложной нанотопографии, которая может быть образована на поверхности. Этот конкретный узор включает большой центральный столбик 100 и окружающие столбики 102, 104 меньшего размера, предусмотренные на регулярном узоре. Как можно видеть, этот узор включает итерацию столбиков, каждый из которых имеет одну и ту же общую форму, но разных в отношении размера по горизонтали. Этот конкретный сложный узор представляет собой пример фракталоподобного узора, который не включает идентичного изменения по масштабу между последовательными рекурсивными итерациями. Например, в то время как столбики 102 являются первыми наноструктурами, которые определяют размер по горизонтали, который составляет примерно одну треть от этого размера большого столбика 100, который представляет собой микроструктуру, столбики 104 являются второй наноструктурой, которая определяет размер по горизонтали, который составляет примерно половину от этого размера столбиков 102.

Узор, который включает структуры разного размера, может включать большие структуры с размером в сечении, сформированным большего масштаба, например, микроструктуры с размером в сечении больше примерно 500 нанометров, в сочетании с меньшими наноструктурами. В одном варианте осуществления микроструктуры сложной нанотопографии могут обладать размером в сечении от примерно 500 нанометров до примерно 10 микрометров, от примерно 600 нанометров до примерно 1,5 микрометров, или от примерно 650 нанометров до примерно 1,2 микрометра. Например, сложная нанотопография по фиг.5 включает столбики 100 микроразмера с размером в сечении примерно 1,2 микрометра. Когда узор включает одну или больше микроструктур большего размера, например, с размером в сечении больше примерно 500 нанометров, определенным либо как средний, либо как максимальный размер в сечении этой структуры, сложная нанотопография также может включать наноструктуры, например, первые наноструктуры, вторые наноструктуры другого размера и/или формы и т.д. Например, столбики 102 сложной нанотопографии по фиг.5, обладающие размером в сечении примерно 400 нанометров, и столбики 104, обладающие размером в сечении примерно 200 нанометров.

Нанотопография может быть сформирована из любого числа различных элементов. Например, узор из элементов может включать два различных элемента, три различных элемента, пример которого показан на фиг.5, четыре различных элемента или больше. Относительные пропорции повторяемости каждого из различных элементов также могут меняться. В одном варианте осуществления самые малые элементы узора представлены в большем количестве, чем более крупные элементы. Например, в узоре по фиг.5 имеется восемь столбиков 104 для каждого столбика 102, и имеется восемь столбиков 102 для центрального большого столбика 100. По мере возрастания элементов по размеру в основном может быть меньшая повторяемость элемента в нанотопографии. Например, первый элемент, который составляет примерно 0,5, например, от примерно 0,3 до примерно 0,7 в размере в сечении относительно второго, больший элемент может присутствовать в топографии чаще примерно в пять раз или больше, чем второй элемент. Первый элемент, который составляет приблизительно 0,25 или от примерно 0,15 до примерно 0,3 в размере в сечении относительно второго, большего элемента, может присутствовать в топографии чаще примерно в 10 раз или больше, чем второй элемент.

Промежуток между отдельными элементами также может быть различен. Например, промежуток между центрами отдельных структур может составлять от примерно 50 нанометров до примерно 1 микрометра, например от примерно 100 до примерно 500 нанометров. Например, промежуток от центра до центра между структурами может быть в масштабе наноразмеров. Например, при рассмотрении промежутка между структурами наноразмера промежуток от центра до центра структур может составлять меньше примерно 500 нанометров. Это не является требованием топографии, однако и отдельные структуры могут быть разнесены дальше. Промежуток от центра до центра структур может быть различен в зависимости от размера структур. Например, отношение среднего размеров в сечении двух соседних структур к промежутку от центра до центра между этими двумя структурами может составлять от примерно 1:1 (например, касание) до примерно 1:4, от примерно 1:1,5 до примерно 1:3,5 или от примерно 1:2 до примерно 1:3. Например, промежуток от центра до центра может составлять приблизительно удвоенное среднее размеров в сечении двух соседних структур. В одном варианте осуществления две соседние структуры с размером в сечении приблизительно 200 нанометров каждая могут обладать промежутком от центра до центра примерно 400 нанометров. Таким образом, отношение среднего диаметров к промежутку от центра до центра в этом случае составляет 1:2.

Промежуток между структурами может быть одним и тем же, т.е. они расположены с равными промежутками, или может быть различным для структур в узоре. Например, самые малые структуры в узоре могут быть разнесены на первое расстояние, и промежуток между этими самыми малыми структурами и большей структурой узора или между двумя большими структурами узора может быть одним и тем же или другим относительно этого первого расстояния.

Например, в узоре по фиг.5 самые малые структуры 104 расположены с промежутком от центра до центра примерно 200 нанометров. Расстояние между большими столбиками 102 и каждым из окружающих столбиков 104 меньше примерно 100 нанометров. Расстояние между самым большим столбиком 100 и каждым из окружающих столбиков 104 также меньше промежутка от центра до центра между самыми малыми столбиками 104 и составляет примерно 100 нанометров. Безусловно, это не является требованием, и все структуры могут быть расположены с равными промежутками друг от друга или с любым вариантом расстояний. В одном варианте осуществления различные структуры могут находиться в контакте друг с другом, например, одна над другой, как дополнительно описано далее, или примыкать одна к другой и соприкасаться одна с другой.

Все структуры топографии могут быть сформированы одной и той же высоты, в основном от примерно 10 нанометров до примерно 1 микрометра, но это не является требованием, и отдельные структуры узора могут быть разными по размеру в одном, двух или трех измерениях. В одном варианте осуществления некоторые или все структуры топографии могут обладать высотой меньше примерно 20 микрометров, меньше примерно 10 микрометров или меньше примерно 1 микрометра, например, меньше примерно 750 нанометров, меньше примерно 680 нанометров или меньше примерно 500 нанометров. Например, структуры могут обладать высотой от примерно 50 нанометров до примерно 20 микрометров или от примерно 100 до примерно 700 нанометров. Например, наноструктуры или микроструктуры могут обладать высотой от примерно 20 до примерно 500 нм, от примерно 30 до примерно 300 нм или от примерно 100 до примерно 200 нм, хотя следует понимать, что структуры могут быть наноразмера в сечении и могут обладать высотой, измеряемой в масштабе микроразмеров, например, больше примерно 500 нм. Структуры микроразмера могут обладать высотой, аналогичной или отличающейся от структур в масштабе наноразмеров одного и того же узора. Например, структуры микроразмера могут обладать высотой от примерно 500 нанометров до примерно 20 микрометров, или от примерно 1 до примерно 10 микрометров в другом варианте осуществления. Структуры микроразмера также могут обладать размером в сечении в микромасштабе больше примерно 500 нм и могут обладать высотой в масштабе наноразмеров меньше примерно 500 нм.

Отношение сторон структур (отношение высоты структуры к размеру в сечении этой структуры) может составлять от примерно 0,15 до примерно 30, от примерно 0,2 до примерно 0,5, от примерно 0,5 до примерно 3,5 или от примерно 1 до примерно 2,5. Например, наноструктуры могут обладать отношением сторон, попадающим в пределы любого из этих диапазонов.

Поверхность микроиглы может содержать одиночный пример узора, как показано на фиг.5, или может содержать повторение одного и того же или разных узоров. Например, на фиг.6 показан узор поверхности, содержащий узор по фиг.5 с множеством итераций по поверхности.

При формировании негатива структур на поверхности микроиглы плотность упаковки структур может быть увеличена до максимума. Например, упаковка в квадрате (фиг.7A), гексагональная упаковка (фиг.7B) или их некоторое изменение может быть использовано для узора из элементов на сегменте микроиглы. При разработке узора, в котором элементы в разной площадью сечения А, В и С примыкают друг к другу на поверхности микроиглы, может быть использована упаковка круга, как указано на фиг.7C. Безусловно, изменение плотности упаковки и определение соответствующего изменения характеристик поверхности зависят от навыка специалиста в этой области. В основном промежуток от центра до центра отдельных структур может составлять от примерно 50 нм до примерно 1 микрометра, например от примерно 100 до примерно 500 нм.

На фиг.8A и 8B показаны с возрастающим увеличением изображения другого примера сложной нанотопографии. Нанотопография по фиг.8A и 8B включает массив напоминающих волокно столбиков 70, расположенных на подложке. На удаленном конце каждого отдельного столбика он расщепляется на несколько меньших волокон 61. На удаленном конце каждого из этих меньших волокон 61 каждое волокно снова расщепляется на несколько нитей (не видны на фиг.8A и 8B). Структуры, сформированные на поверхности, обладающей отношением сторон больше примерно 1, могут быть гибкими, как структуры, показанные на фиг.8A и 8B, или могут быть жесткими.

На фиг.8C и 8D показан другой пример сложной нанотопографии. В этом варианте осуществления на подложке сформировано множество столбиков 72, каждый из которых содержит кольцевое полое сквозное отверстие 71 через него. На удаленном кончике каждого полого столбика сформировано множество меньших столбиков 62. Как можно видеть, столбики по фиг.8C и 8D сохраняют свою жесткость и вертикальную ориентацию. Кроме того, и в противоположность предыдущим узорам, меньшие столбики 62 в этом варианте осуществления отличаются по форме от больших столбиков 72. В частности, меньшие столбики являются не полыми, а сплошными. Таким образом, нанотопография, содержащая структуры, сформированные разного масштаба, необязательно содержит все структуры, сформированные одной формы, и структуры могут отличаться и по размеру, и по форме от структур другого масштаба.

На фиг.9 показан другой узор, включающий структуры наноразмера, который может быть сформирован на поверхности микроигл массива. Как можно видеть, в этом варианте осуществления отдельные структуры узора могут быть сформированы одного и того же самого общего размера, но с разной ориентацией и формой, отличающейся друг от друга.

Как показано на фиг.3, сегмент 30 формы может быть изготовлен посредством одноэтапного способа, в котором сегменты 31 микроигл, негатив нанотопографии (не видно на фиг.3) и все другие структуры формы микроигл, например, форму 35 с каналом, формуются за один этап. В альтернативном варианте может быть использован многоэтапный способ, в котором базовые сегменты 31 микроиглы могут быть сформованы заранее общей формы для участка микроигл, формируемого этим сегментом, а затем дополнительные особенности, такие как нанотопография и пресс-форма 35 с каналом могут быть добавлены к сегменту 31 пресс-формы. Безусловно, может быть использована комбинация способов. Например, сегмент микроиглы, содержащий наноструктуры, может быть сформирован на одном этапе, а сегмент пресс-формы может быть добавлен на втором этапе. По одному варианту осуществления сначала может быть сформована позитивная отливная форма, которая соответствует нужной форме сформованных микроигл, а затем сегмент 31 пресс-формы может быть сформирован из позитивной отливной формы, причем сегмент 31 пресс-формы является негативной отливной формой.

Любой подходящий материал или их комбинация может быть использован при формировании сегмента пресс-формы, включая, без ограничения, такие металлы, как медь, сталь, никель, алюминий, бронза и другие металлы, а также термопластичные или термоотверждаемые полимеры.

Сегмент позитивной отливной формы и/или негативной формы может быть сформирован в соответствии с любым стандартным способом микроизготовления или их комбинацией, включая, без ограничения, литографскую печать; способы травления, такие как способы удаления жидкими реактивами, сухими реактивами и удаление фоторезиста; термическое оксидирование кремния; электроосаждение и нанесение покрытий химическим путем; диффундирование, такое как диффундирование бора, фосфора, мышьяка и сурьмы; имплантация ионным пучком;

напыление пленок, такое как испарение (нити, электронным пучком, дуговым разрядом, и оттенением и сглаживанием ступеньки), металлизация напылением, химическое осаждение из паровой фазы (CVD), эптаксия (паровой фазы, жидкой фазы, и молекулярного пучка), электроосаждение, трафаретная печать, наслаивание, стереолитографская печать, лазерная обработка, рельефное прессование, чеканка металла и удаление воздействием лазерного излучения (включая лазерную абляцию с использованием проекционной системы

Может быть использован способ электролитического травления, в котором используется электролитическое травление твердого кремния до пористого кремния для создания чрезвычайно тонких (порядка 0,01 мкм) кремниевых сеток, которые можно использовать в качестве структур позитивной отливной формы. В этом способе может быть использовано электролитическое анодирование кремния в водном растворе фтористоводородной кислоты, теоретически в комбинации со светом, для протравливания каналов в кремнии. Меняя концентрацию легирующей примеси кремниевой подложки для травления, электролитический потенциал при травлении, интенсивность падающего света и концентрацию электролита, можно добиться контроля над окончательной структурой пор. Не протравленный материал (т.е. оставшийся кремний) формирует микроиглы на позитивной отливной форме.

Также можно использовать плазменное травление, при котором выполняется глубокое плазменное травление кремния для создания микроигл позитивной отливной формы с диаметрами порядка 0,1 мкм или больше. Иглы могут быть изготовлены опосредованно путем управления напряжением (как при электролитическом травлении).

Способы литографской печати, включая фотолитографскую печать, электронно-лучевую литографскую печать, рентгеновскую литографскую печать и т.д. можно использовать для определения первичного узора и формирования сегмента пресс-формы. Технологии самосборки, включая способы расслоения полимера и блок-сополимера, разделенных на фазы, и коллоидной литографской печати также могут быть использованы для формирования сегментов пресс-формы.

Другие способы, которые могут быть использованы при формировании сегмента позитивной отливной формы и/или негативной отливной формы, включают использование ультра-высокопрецизионных способов лазерной обработки, примеры которых указаны Hunt, et al. (патент США №6,995,336) и Guo, et al. (патент США №7,374,864), которые оба включены в настоящий документ в качестве ссылки.

Сегмент негативной отливной формы может быть сформирован путем удаления воздействием лазерного излучения подложки (с использованием, например, эксимерного лазера), чтобы обеспечить полости в форме нужных сегментов микроиглы. Компоненты позитивной отливной формы также могут быть сформированы путем обычной фотолитографской печати, химического травления, травления ионным пучком или любыми другими обычными способами, известными в этой области.

Негатив нанотопографии может быть сформирован на поверхности сегментов формы, или позитивная нанотопография может быть сформирована на поверхности позитивной отливной формы в соответствии с любым подходящим способом. Нанотопография может быть сформирована на всей поверхности сегмента микроиглы или только на ее участке. Кроме того, нанотопография может продолжаться до поверхности поддерживающей подложки или может быть ограничена микроиглой массива, по необходимости.

Диаметром, формой и шагом структур можно управлять путем выбора соответствующих материалов и способов. Например, металлы можно испарить на подложки с коллоидным узором с последующим снятием коллоида, что в основном дает столбики в форме призмы. Затем процесс травления можно использовать для завершения создания нужных структур. Например, подложки с коллоидным узором можно подвергнуть реактивному ионному травлению (RIE, также известному, как сухое травление), чтобы улучшить характеристики изготовленной наноструктуры, такие как диаметр, профиль, высота, шаг и т.д. наностолбиков. Мокрое травление также может быть использовано для создания альтернативных профилей для изготовленных наноструктур, исходно сформированных различными способами, например, способами расслоения полимеров. Упорядоченные несферические полимерные наноструктуры также могут быть изготовлены посредством способов спекания с регулируемым нагревом, при которых образуются разнообразные упорядоченные треугольные нанометрические особенности в промежутках в коллоиде с последующим растворением полимерных наночастиц. Эти и другие подходящие способы формования в основном известны в этой области (см., например, публикацию Wood, J R Soc Interface, 2007 February 22; 4(12): 1-17, включенную в настоящий документ в качестве ссылки).

Структуры могут быть сформованы в соответствии со способами добавления химических веществ. Например, напыление пленок, металлизация напылением, химическое осаждение из паровой фазы (CVD), эптаксия (паровой фазы, жидкой фазы, и молекулярного пучка), электроосаждение и т.д., могут быть использованы для построения наноструктур на поверхности позитивной отливной формы.

Способы самосборки монослоя, известные в этой области, могут быть использованы для формирования узора из наноструктур на поверхности. Например, способность блок-сополимеров самоорганизовываться может быть использована для формирования узора из монослоя на поверхности. Узор затем может быть использован в качестве шаблона для роста нужных структур, например, коллоидов, в соответствии с узором монослоя. Например, сеть двухмерных, перекрестно-сшитых полимеров может быть получена из монослоев с двумя или более реактивными участками. Такие перекрестно-сшитые монослои изготовлены с использованием самособирающегося монослоя (SAM) (например, система золото/алифатический радикал) или Способы монослоев Ленгмюра-Блоджетта (LB) (Ahmed et al., Thin Solid Films 187: 141-153 (1990)), известные в этой области. Монослой может быть перекрестно-сшитым, что может привести к формированию более структурно прочного монослоя.

Мономеры, используемые для формирования монослоя с узором, могут включать все структурные функциональные группы, необходимые для влияния на нужный способ полимеризации и/или способ формирования монослоя, а также для влияния на такие свойства, как общая растворимость, способы диссоциации и литографские способы. Мономер может содержать по меньшей мере одну или более, часто по меньшей мере две реактивные функциональные группы.

Молекула, используемая для формирования органического монослоя, может содержать любые из различных органических функциональных групп, перемежающихся с цепями метиленовых групп. Например, молекула может представлять собой углеродную структуру с длинными цепями, содержащую цепи метилена для облегчения упаковки. Упаковка между метиленовыми группами может обеспечить ослабление возникающих сил Ван-дер-Ваальса, повысить стабильность создаваемого монослоя и нейтрализовать потери энтропии, связанные с формированием упорядоченной фазы. Кроме того, различные концевые функциональные группы, такие как функциональные группы, образующие водородные связи, могут присутствовать на одном конце молекул, чтобы обеспечить рост структур на сформированном монослое, при этом полимеризуемые химические функциональные группы могут быть размещены в середине цепи или на противоположных концах. Для формирования этого ансамбля может быть использован любой подходящий химический анализ для распознавания молекул. Например, структуры могут быть соединены на монослое на основе электростатического взаимодействия, Ван-дер-Ваальсового взаимодействия, хелатирования металлов, координационного связывания (т.е. взаимодействий кислоты по Льюису/основания), ионного связывания, ковалентного связывания или водородного связывания.

При использовании системы на основе SAM для формирования шаблона может быть использована дополнительная молекула. Эта дополнительная молекула может обладать соответствующими функциональными группами на конце, чтобы сформировать SAM. Например, на поверхности золота может быть включена тиольная группа на конце. Для воздействия на получение реплики имеется широкое разнообразие органических молекул. Топографически полимеризуемые фрагменты, такие как диены и диацетилены, особенно предпочтительны в качестве компонентов полимеризации. Они могут быть вставлены в промежутки метиленовых линкеров разной длины.

Для монослоя LB (Ленгмюра-Блоджетта) нужна только одна молекула мономера, поскольку фрагмент для молекулярного распознавания также может служить в качестве полярной функциональной группы для целей формирования монослоя LB. Литографскую печать можно выполнить на монослое LB, перенесенном на подложку, или непосредственно в ванночке. Например, монослой LB мономеров диацетилена может быть смоделирован путем воздействия УФ-излучения через маску или путем нанесения узора электронным пучком.

Формирование монослоя можно облегчить за счет использования молекул, которые претерпели топохимическую полимеризацию в фазе монослоя. Формирование монослоя можно облегчить за счет использования молекул, которые претерпели топохимическую полимеризацию в фазе монослоя для использования в качестве сегмента негативной пресс-формы или позитивной литьевой формы.

Способы, используемые для создания узора из монослоя, включают, но не ограничиваются этим, фотолитографскую печать, способы электронно-лучевой обработки, способы фокусировки ионного пучка и мягкую литографию. Различные схемы защиты, такие как фоторезист, могут быть использованы для систем на основе SAM. Аналогично, узоры из блок-сополимера могут быть сформированы на золоте и выборочно протравлены для формирования узоров. Для двухкомпонентной системы нанесение узора также может быть достигнуто легко доступными способами.

Способы мягкой литографской печати могут быть использованы для создания узора, в котором для создания узора могут быть использованы ультрафиолетовое излучение и маска. Например, монослой основания без узора можно использовать в качестве платформы для сборки монослоя реактивного мономера под действием пучка УФ/частиц. На монослой мономера затем может быть нанесен узор посредством УФ фотолитографской печати, электронно-лучевой литографской печати или литографской печати ионным пучком, даже хотя основной SAM не имеет узора.

Рост структур на монослое с узором может достигаться посредством различных механизмов роста, таких как соответствующее химическое восстановление солей металлов и использование центров или зародышей кристаллизации. При использовании элементов распознавания на монослое, рост неорганических соединений можно ускорить катализатором в этом месте раздела фаз различными способами. Например, могут быть сформированы неорганические соединения в форме коллоидов, обладающие формой органического монослоя с узором. Например, структуры из карбоната кальция или кремния могут составлять узоры за счет различных карбонильных функциональных групп, таких как карбоновые кислоты и амиды. Управляя условиями роста кристаллов, можно контролировать толщину и морфологию кристаллов во время роста минеральных соединений. Также для создания узора пригоден диоксид титана.

Способы создания узора путем нанесения покрытий химическим путем можно использовать для синтеза металлов с помощью существующих органических функциональных групп. В частности, путем образования хелатных соединений атомов металлов с карбонильными фрагментами узора из органического вещества, осаждение металлов способом химического восстановления можно катализировать на узоре, формируя металлические коллоиды с узором. Например, Cu, Au, Ni, Ag, Pd, Pt и многие другие металлы, фотоформа которых изготавливается путем нанесения покрытий химическим путем, могут быть использованы для формирования металлических структур в форме органического монослоя. Управляя условиями нанесения покрытий химическим путем, можно контролировать толщину металлических структур с электролитическим покрытием.

Другие способы выращивания типа "вверх дном", известные в этой области, могут быть использованы для формирования позитивной отливной формы и/или сегмента пресс-формы с изготовленными на нем наноструктурами, например, способ, предложенный в патенте США №7,189,435 Tuominen, et al., который включен в настоящий документ в качестве ссылки. В этом способе проводящая или полупроводниковая подложка (например, такой металл, как золото) может контактировать с пленкой блок-сополимера (например, блок-сополимер метилметакрилата и стирола), когда один компонент сополимера образует наноскопические цилиндры в матрице другого компонента сополимера. Проводящий слой затем может быть помещен поверх сополимера, чтобы сформировать композитную структуру. При вертикальной ориентации композитной структуры часть первого компонента может быть удалена, например, посредством воздействия УФ-излучения, электронным пучком или деструкцией под действием озона или подобным для формирования наноскопических пор в этой области второго компонента.

В другом варианте осуществления, предложенном в патенте США №6,926,953, Nealey, et al., включенном в настоящий документ в качестве ссылки, структуры сополимеров могут быть сформированы путем воздействия на подложку с репродуцированным слоем на ней, например, самособранного монослоя алкилсилоксана или оксидецилтрихлорсилоксана, двумя или более пучками выбранной длины волны для формирования интерференционного узора на репродуцированном слое, чтобы изменить смачиваемость репродуцируемого слоя в соответствии с интерференционными узорами. Слой выбранного блок-сополимера, например, сополимера полистирола и поли(метилметакрилата) затем может быть осажден на внешний репродуцируемый слой и отожжен для разделения компонентов сополимера в соответствии с шаблоном смачиваемости и для получения реплики узора репродуцируемого слоя в слое сополимера. Таким образом, могут быть сформированы полосы или выделенные области разделенных компонентов с повторяющимся размером в диапазоне 100 нанометров или меньше.

В тех вариантах осуществления, в которых сначала формируется позитивная отливная форма, эту отливную форму можно использовать для формирования сегментов негативной пресс-формы, используемых при способе литьевого прессования. Например, сегмент негативной пресс-формы может быть изготовлен по способу электроформовки вокруг позитивной отливной формы. Способ электроформовки включает размещение позитивной отливной формы в бак для электроформовки, при которой металл осаждается вокруг особенностей отливной формы. Это может быть любой подходящий металл. Металл осаждается до нужной толщины, при которой точка позитивной отливной формы отделена от электроформованного металла, создавая компоненты негативной пресс-формы. Эта литейная форма обычно называется матрицей для гальваностереотипа. После формования матрица для гальваностереотипа может быть разрезана в машине для литьевого прессования.

Как показано на фиг.10, помимо множества сегментов 30 пресс-формы, готовая матрица также содержит участок 42 насадки. Во время использования участок 42 насадки будет расположен совместно с сегментом 30 пресс-формы, чтобы образовалась полость 38 для подложки между ними. Во время литьевого прессования полость 38 для подложки будет заполнена для формирования подложки, из которой выступает множество микроигл. Полость для подложки может быть разной глубины в соответствии с требованиями к устройству, например, примерно 1000 микрометров или меньше, в некоторых вариантах осуществления от примерно 1 до примерно 500 микрометров и в некоторых вариантах осуществления от примерно 10 до примерно 200 микрометров. Как показано на фиг.10, участок 42 насадки включает вставку 37. Когда собрана готовая матрица, вставка 37 может контактировать с концами пресс-формы 35 каналов сегментах 31 микроигл. В варианте осуществления по фиг.10 участок 42 насадки структурирован иным образом, но это не является требованием. В другом варианте осуществления участок 42 насадки может обладать другой формой, например, позитивными и/или негативными структурными особенностями, такими как канавки, прорези, штырьки и т.д., например, для присоединения подложки к другому участку устройства, такому как емкость, которая содержит вещество для доставки через устройство с микроиглами.

В одном варианте осуществления участок насадки может включать пресс-форму с каналом. Например, чем формировать форму 35 с каналом внутри сегмента 31 микроиглы, как показано на иллюстрации варианта осуществления, форма с каналом может продолжаться из вставки 37 участка 42 насадки. При совмещении и сборке компонентов пресс-формы, форма с каналом участка насадки может продолжаться вниз в центр полости формы микроиглы, чтобы сформировать центральный канал или канал в изготовленной литьевым прессованием микроигле.

При рассмотрении полой иглы, которая образует канал по всей длине, наружный диаметр может составлять от примерно 10 до примерно 100 микрометров, и внутренний диаметр полой иглы может составлять от примерно 3 до примерно 80 микрометров.

На фиг.11 показан вид сбоку сегмента 30 пресс-формы, совмещенного с участком 42 насадки. Как можно видеть, каждый сегмент 31 микроиглы совмещен со вставкой 37. Участок 42 насадки может быть опущен во время сборки, пока каждая вставка 37 не будет контактировать с соответствующим сегментом 35 с каналом. Полость 38 подложки, остающаяся между сегментом 30 пресс-формы и участком 42 насадки, может быть использована для прессования подложки, из которой может выступать множество микроигл.

На фиг.12 показано множество сегментов 30a, 30b, 30c, 30d, 30e негативного отпечатка после совмещения и сборки для формирования готовой формы 50 для массива микроигл 10×10. Каждый сегмент 30a негативного отпечатка и т.д. образует несколько сегментов 31 микроиглы. Полость 45a, 45b, 45c готовой негативной отливной формы микроиглы сформирована двумя сегментами 31 микроиглы, каждый из которых образует участок поверхности микроиглы. Однако следует понимать, что полость негативной отливной формы одной микроиглы может быть образована из трех, четырех и более отдельных компонентов.

Поверхность каждой полости 45a, 45b, 45c, 55a, 55b, 55c негативной отливной формы микроиглы может образовывать саму микроиглу, а также нанотопографию на поверхности микроиглы и любые другие структуры, сформированные на поверхности микроигл, например, канал. Например, поскольку все сегменты 31 микроиглы образуют форму 45 с каналом, каждая полость 45 негативной отливной формы может содержать две отливные формы 35 с каналом, по одной на каждой стороне полости 45 отливной формы.

Следует понимать, что число микроигл, показанных на чертежах, предназначено только для целей иллюстрации. Фактическое число микроигл, сформированных в изготовленном литьевым прессованием массиве может составлять, например, в диапазоне от примерно 500 до примерно 10000, в некоторых вариантах осуществления от примерно 2000 до примерно 8000, и в некоторых вариантах осуществления от примерно 4000 до примерно 6000.

На фиг.13 показана собранная пресс-форма 60, содержащая одиночную пресс-форму 50 микромассива в центре. Следует понимать, что одиночная пресс-форма может содержать одну или несколько пресс-форм микромассивов. Число пресс-форм массивов микроигл на одиночной пресс-форме 60 может, например, составлять в диапазоне от одного до нескольких сотен, например, от 10 до примерно 500 или от примерно 100 до примерно 300.

Модульная разновидность готовой пресс-формы повышает разнообразие отдельных микроигл, которые могут быть сформированы в одиночном массиве. Например, как показано на фиг.12, сегменты 30a, 30b пресс-формы могут образовывать между ними полости 45a, 45b, 45c негативной отливной формы первого размера и/или формы. В сборе готовая пресс-форма 50 микромассива, сегменты 30a, 30b, 30c, 30d, 30e пресс-формы и т.д. могут быть совмещены друг с другом. Сегменты 30c, 30d пресс-формы могут образовывать между ними полости 55a, 55b, 55c негативной отливной формы, которая может быть отлична с точки зрения размера, формы, особенностей и т.д. от полостей 45a, 45b, 45c негативной отливной формы. Соответственно, может быть сформировано широкое разнообразие микроигл в одном массиве простым смешением и подгонкой сегментов модульной пресс-формы, используемых для формирования готовой отливной формы.

Различные компоненты, которые могут быть собраны для формирования готовой пресс-формы, могут быть сформированы из любого подходящего материала и смеси материалов. Предпочтительные материалы могут зависеть от материала позитивной отливной формы (во время использования), а также от пластичного материала, который будет использован для формирования массива во время литьевого прессования. Например, сегменты 30a, 30b и т.д. негативной отливной формы и участок 42 насадки могут содержать никелевый штейн, который может быть сформирован и отделен от позитивной отливной формы.

Во время литьевого прессования готовую пресс-форму 60 нагревают, например, до температуры примерно на 10°C выше температуры размягчения пластичного материала. В одном варианте осуществления форму 60 нагревают до температуры примерно на 20°C выше температуры размягчения формуемого материала до введения этого материала. В другом варианте осуществления пресс-форму 60 нагревают до температуры примерно на 30°C выше температуры размягчения материала до введения этого материала.

Используемый в настоящем документе термин "температура размягчения" относится к температуре, при которой материал размягчается и деформируется под воздействием обычных сил, таких как силы, которые встречаются при отсоединении отформованной части от сегмента формы. Обычно она измеряется, как температура размягчения Викаса, определяющая температуру, при которой игла с плоским кончиком принимает в пробный образец (при условиях, например, нагрузки 50 Н на иглу и скорости повышения температуры 120°C/ч, как указано в ASTM D1525-00). Для аморфных материалов температуру размягчения можно регулировать переходом материала в стеклообразное состояние, и в некоторых случаях температура стеклования по существу эквивалентна температуре размягчения Викаса. Температура стеклования может быть изменена способами, известными специалистам в этой области, такими как дифференциальная сканирующая калориметрия с использованием обычной скорости сканирования 10°C/мин. Для составов, содержащих и кристаллические, и аморфные материалы, в которых объемные свойства состава определяются кристаллическим материалом, температура размягчения регулируется расплавлением материала и может быть охарактеризована температурой размягчения Викаса. Примеры таких материалов включают полипропилен, полибутилентерефталат, полистирол, полиэтилен, полиэфиримид, полиэтилентерефталат и их смеси.

Пластичный материал также нагревают до температуры формования в камере, отделенной от пресс-формы 60. Предпочтительная температура, до которой следует нагревать формуемый материал, в основном зависит от конкретного материала. Например, полимерный материал может быть нагрет до температуры выше температуры плавления, так что он расплавляется с помощью стандартной практики.

Формуемый по этому способу материал может содержать различные вещества, которые можно формовать литьевым прессованием, включая металлы, керамику, полимеры и т.д., а также их композиты. Например, может использоваться силикон (например, жидкий силиконовый каучук), полимеры и композиты, такие как полимерное связующее вещество в соединении с порошковым металлом. Обычно массив микроигл сформирован из биологически совместимого материала. Термин "биосовместимый" в основном относится к материалу, который по существу не оказывает вредного влияния на клетки или ткани в области, в которую доставляется устройство. Также подразумевается, что этот материал не вызывает каких-либо значительных нежелательных с медицинской точки зрения эффектов в какой-либо другой области живого организма. Биосовместимые материалы могут быть синтетическими или натуральными. Некоторые примеры подходящих биосовместимых материалов, которые также являются поддающимися биологическому разложению, включают полимеры гидроксикислот, такие как оксипропионовая кислота и полилактид гликолевой кислоты, полигликолид, полилактид-ко-гликолид, сополимеры с полиэтиленгликолем, полиангидриды, сложные поли(ортоэфиры), полиуретаны, полимасляная кислота, поливалериановая кислота и полилактид-ко-капролактон. Другие подходящие материалы могут включать, без ограничения, поликарбонат, полистирол, полипропилен, полиметакриловую кислоту, этиленвинилацетат, политетрафторэтилен и сложные полиэфиры.

После нагревания материал вводят в нагретую пресс-форму 60. Пресс-форму 60 можно нагреть любым известным способом, например, используя систему нагрева масляным теплоносителем, которая может быть использована для регулировки температуры компонентов, которые образуют полости. В другом варианте осуществления может быть использован нагрев с помощью электромагнитной индукции (EMI) для применения быстрого локализованного нагрева пресс-формы 60. EMI нагреватели известны и в основном могут включать корпус индукционной катушки, содержащий катушку для электромагнитной индукции. Индукционный нагреватель может быть расположен близко к пресс-форме, например, с индукционной катушкой в пределах примерно 2 мм от поверхности полости пресс-формы для обеспечения быстрого локализованного нагрева поверхностей полости пресс-формы. Во время литьевого прессования температура поверхностей, с которыми взаимодействует расплав полимера, может влиять на качество сформованного изделия, и EMI нагрев может быть использован для быстрого повышения температуры пресс-формы для каждого цикла формования.

Нагретый материал для формования может заполнять по меньшей мере примерно 90%, например, по меньшей мере примерно 95% объема пресс-формы 60. В одном варианте осуществления нагретый материал может заполнять по существу весь объем пресс-формы 60.

Во время формования нагретый материал может протекать для заполнения каждой последующей негативной полости пресс-формы для микроиглы и, таким образом, заполнять всю пресс-форму. Материал, который формуется для формирования микроиглы, по существу не должен охлаждаться до заполнения всех полостей пресс-формы, поскольку он может покрыться корочкой или затвердеть в канале до полного заполнения и заблокировать дальнейшее протекание материала.

После заполнения пресс-формы полости негативной отливной формы можно охладить до удаления сформованного массива микроигл. Например, полости негативной отливной формы могут быть охлаждены до температуры примерно на 5°C ниже температуры размягчения формуемого материала до отделения компонентов друг от друга и удаления сформованного массива микроигл. В другом варианте осуществления полости негативной пресс-формы охлаждают до температуры примерно на 10°C ниже температуры размягчения материала перед выниманием из пресс-формы.

В одном варианте осуществления введение материала для формования может быть выполнено совместно с давлением упаковки или литьевым прессованием, используемым, чтобы помочь материалу заполнить полость негативной пресс-формы. В одном варианте осуществления это давление может составлять более примерно 6000 psi. В другом варианте осуществления это давление может составлять более примерно 10000 psi. В другом варианте осуществления это давление может составлять более примерно 20000 psi.

Может быть предпочтительно приложить силу сжатия к материалу в пресс-форме, чтобы способствовать заполнению полостей микроигл пресс-формы. Например, способы приложения силы сжатия, которые могут быть использованы, включают предложенные в патенте США №4,489,033, зарегистрированном Uda, et аl., патенте США №4,515,543, зарегистрированном Hamner, и патенте США №6,248,281, зарегистрированном Abe, et al., которые включены в настоящий документ в качестве ссылки.

По одному варианту осуществления во время заполнения пресс-формы может быть использована ультразвуковая энергия, которая помогает полностью заполнить полости микроигл. Например, ультразвуковая энергия может быть приложена к полости пресс-формы посредством пьезоэлектрического генератора и ультразвукового рупора, расположенных в соединении с пресс-формой. Ультразвуковой рупор может усиливать вибрации, которые генерирует пьезоэлектрический датчик, что приводит, например, к снижению давления в полости и повышению скорости потока материала в полость. Частота возбуждения ультразвуковых вибраций в основном может быть больше примерно 10 кГц или, в одном варианте осуществления, больше примерно 20 кГц.

Аппарат для формования может содержать перепускное отверстие, соединенное с пресс-формой, в основном известное в этой области. Расплавленный полимерный материал, доставляемый через впускную линию, проходит через впускной канал и в полость пресс-формы. По мере того, как полимерный материал заполняет полость пресс-формы, он вытесняет воздух, который находился в полости, и вытесненный воздух может выходить через перепускное отверстие. В этом случае в карманах внутри полости пресс-формы будет захвачена малая часть вытесненного воздуха, или он не будет захвачен вообще. Перепускное отверстие служит в качестве выходного окна, что позволяет вытесненному воздуху покидать полость, таким образом, обеспечивая более равномерное заполнение полости пресс-формы полимерным материалом. Перепускное отверстие может быть расположено в любом месте на наружной поверхности пресс-формы.

Время цикла формования, т.е. время между введением материала в пресс-форму и отсоединением отформованного массива микроигл, в основном достаточно, чтобы обеспечить по существу полное заполнение пресс-формы материалом и постепенное охлаждение материала до температуры ниже ее точки размягчения. В одном варианте осуществления время цикла может составлять меньше примерно 5 минут, меньше примерно 3 минут или меньше примерно 90 секунд.

Сформованный массив, содержащий множество микроигл и основание, к которому присоединены микроиглы, может быть непористым или пористым по своей природе, может быть однородным или неоднородным по всему устройству в отношении материалов, цельности, и т.д., и может иметь жестко фиксированную или полуфиксированную форму.

Предпочтительно весь массив, включая основание подложки, микроиглы и любые особенности, сформированные на массиве, могут быть сформированы на однократном этапе литьевого прессования, при котором формуется цельный массив микроигл.

На фиг.14 показан вид в сечении изготовленного литьевым прессованием массива микроигл после удаления из пресс-формы. В этом конкретном варианте осуществления отверстие 328 совмещено с одиночным каналом 330 посредством стыка 332. В альтернативном варианте или как показано на других чертежах, одиночное отверстие может обеспечивать доставку в два или более отдельных каналов 330.

Канал 330 может продолжаться от стыка 332 у основания 320 микроиглы до кончика 322. В других вариантах осуществления канал 330 может продолжаться не по всей длине микроиглы 318 до кончика 322. Каждая микроигла 318 может содержать более одного канала 330, как показано в вариантах осуществления по фиг.14 и 15. При необходимости альтернативные варианты осуществления могут содержать большее число каналов. Канал 330 может быть по-разному расположен на внешней поверхности, образуя по существу линейный путь от основания 320 к кончику 322 или образуя извилистый или обходной путь вдоль внешней поверхности. В микроигле, в которой присутствуют два или более каналов, каналы 330 могут быть расположены с разным промежутком вокруг микроиглы 318 симметричным или асимметричным образом.

На фиг.14 показаны варианты осуществления микроиглы 318, в которых отверстие 328 и канал 330 обладают сторонами, которые ее только одинаковы по протяженности, но также могут быть расположены в одной плоскости по меньшей мере на некотором расстоянии вдоль длины прохода 326. На фиг.14 показан вариант осуществления, в котором одиночное отверстие 328 совмещено с более чем одним каналом 330 на конкретной микроигле 318. Данным документом охватываются другие изменения геометрии, известные специалистам в этой области.

Добавление нанотопографии на поверхности микроиглы может увеличивать площадь поверхности без соответствующего увеличения объема. Считается, что увеличение отношения площади поверхности к объему повышает площадь взаимодействия с окружающими биологическими материалами. Например, считается, что увеличение отношения площади поверхности к объему улучшает механическое взаимодействие между нанотопографией и окружающими белками, например, белками внеклеточной матрицы (ЕСМ) и/или белками плазматической мембраны. Используемый в настоящем документе термин "белок" в основном относится к молекулярной цепи аминокислот, которая способна взаимодействовать структурно, ферментативным путем или иным образом с другими белками, полипептидами или любой другой органической или неорганической молекулой.

В основном отношение площади поверхности к объему массива микроигл может составлять больше примерно 10000 см^-1, больше примерно 150000 см^-1 или больше примерно 750000 см^-1. Определение отношения площади поверхности к объему может быть выполнено в соответствии с любым стандартным способом, известным в этой области. Например, удельная площадь поверхности может быть получена физическим методом газовой адсорбции (метод В.Е.Т.) с азотом в качестве адсорбирующего газа, широко известным в этой области и описанным в публикации Brunauer, Emmet, and Teller (J. Amer. Chem. Soc, vol. 60, Feb., 1938, pp.309-319), включенной в настоящий документ в качестве ссылки. Площадь поверхности BET может составлять менее примерно 5 м²/г, в одном варианте осуществления например, от примерно 0,1 до примерно 4,5 м²/г или от примерно 0,5 до примерно 3,5 м²/г. Значения площади поверхности и объема также могут быть оценены по геометрии пресс-формы, используемой для формирования поверхности, в соответствии со стандартными геометрическими расчетами. Например, объем может быть оценен по расчетному объему для каждого элемента узора и общему числу элементов узора на заданной площади, например, на поверхности одной микроиглы.

Нанотопография поверхности микроиглы может быть охарактеризована путем определения фрактального размера узора на микроигле. Размер фрактала представляет собой статистическую величину, которая дает указание того, насколько плотно фрактал, по-видимому, заполняет пространство по мере того, как последовательные итерации становятся все меньшего и меньшего масштаба. Размер фрактала двухмерной структуры можно представить, как:

$$D=\frac{\log N\left(e\right)}{\log \left(e\right)}$$

где N(e) - число самоподобных структур, необходимое для охвата всего объекта, когда объект уменьшается на 1/e в каждом пространственном направлении.

Например, при рассмотрении 2-мерного фрактала, известного как треугольник Серпинского, показанного на фиг 16, в котором срединные точки трех сторон равностороннего треугольника соединены, и полученный внутренний треугольник удален, размер фрактала рассчитывается следующим образом:

$$D=\frac{\log N\left(e\right)}{\log \left(e\right)}$$

$$D=\frac{\log 3}{\log 2}$$

D≈1,585

Таким образом, фрактал треугольника Серпинского обнаруживает увеличение длины линий относительно исходного двухмерного равностороннего треугольника. Кроме того, этого увеличения длины линий не происходит при соответствующем увеличении площади.

Фрактальный размер узора, показанного на фиг.5, равен приблизительно 1,84. В одном варианте осуществления нанотопография поверхности устройства может обнаруживать размер фрактала больше примерно 1, например от примерно 1,2 до примерно 5, от примерно 1,5 до примерно 3 или от примерно 1,5 до примерно 2,5.

Дополнительно или альтернативно к исследованию отношения площади поверхности к объему и/или фрактального размера, поверхность микроигл, содержащая изготовленную на ней нанотопографию, может быть охарактеризована другими способами, включая, без ограничения, шероховатость поверхности, модуль упругости, поверхностная энергия и т.д.

Способами определения шероховатости поверхности в основном являются способы, известные в этой области. Например, обработка в атомно-силовом микроскопе в контактном или бесконтактном режиме может быть использована в соответствии со стандартной практикой для определения шероховатости поверхности материала. Шероховатость поверхности, которая может быть использована, чтобы охарактеризовать микроиглу, может включать среднюю шероховатость (RA), среднеквадратичную шероховатость, асимметрию и/или коэффициент эксцесса. В основном, средняя шероховатость поверхности (т.е. арифметическое среднее высоты поверхности представляет собой параметр шероховатости, как указано в стандарте ISO 25178 серии) для поверхности, образованной изготовленной на ней нанотопографией, может составлять меньше примерно 200 нанометров, меньше примерно 190 нанометров, меньше примерно 100 нанометров или меньше примерно 50 нанометров. Например, средняя шероховатость поверхности может составлять от примерно 10 до примерно 200 нанометров или от примерно 50 до примерно 190 нанометров.

Микроиглы могут быть охарактеризованы модулем упругости поверхности с наноузором, например, изменением модуля упругости при добавлении нанотопографии на поверхности. В основном, добавление множества структур, образующих нанотопографию на поверхности, может снижать модуль упругости материала, поскольку добавление структур наноразмера на поверхности может привести к снижению непрерывности поверхности и соответствующему изменению площади поверхности. По сравнению с аналогичной поверхностью, образованной в соответствии с тем же самым способом и из тех же самых материалов, но для некоторого узора нанотопографии на поверхности, устройство, включающее нанотопографию на нем, может обнаруживать снижение модуля упругости от примерно 35 до примерно 99%, например, от примерно 50 до примерно 99% или примерно 75% до примерно 80%. Например, эффективный модуль сжатия поверхности с наноузором может составлять менее примерно 50 МПа, или меньше примерно 20 МПа. В одном варианте осуществления эффективный модуль сжатия может составлять от примерно 0,2 до примерно 50 МПа, от примерно 5 до примерно 35 МПа или от примерно 10 до примерно 20 МПа. Эффективный модуль сдвига может составлять меньше примерно 320 МПа или меньше примерно 220 МПа. Например, в одном варианте осуществления эффективный модуль сдвига может составлять от примерно 4 до примерно 320 МПа или от примерно 50 до примерно 250 МПа.

Микроигла, содержащая нанотопографию на поверхности, также может обнаруживать увеличение поверхностной энергии по сравнению с аналогичной микроиглой, которая не обладает поверхностью, образующей на ней узор нанотопографии. Например, микроигла, содержащая сформированную на ней нанотопографию, может обнаруживать увеличение поверхностной энергии по сравнению с аналогичной микроиглой из тех же самых материалов и сформированной в соответствии с теми же самыми способами литьевого прессования, но без включения узора нанотопографии на поверхности. Например, для воды краевой угол смачивания поверхности, содержащей нанотопографию, может составлять больше примерно 80°, больше примерно 90°, больше примерно 100° или больше примерно 110°. Например, в одном варианте осуществления для воды краевой угол смачивания поверхности может составлять от примерно 80 до примерно 150°, от примерно 90 до примерно 130° или от примерно 100 до примерно 120°.

Массив микроигл может быть использован для взаимодействия с тканью, например, как при доставке биоактивного препарата в клетку. Например, массив микроигл может представлять собой компонент трансдермального пластыря, используемого для доставки препарата в ткань или к одному или более типам клеток ткани, для структурной поддержки ткани, для удаления участка или компонента ткани и т.д. В одном варианте осуществления массив микроигл может быть использован для транспорта вещества через один или несколько слоев кожи.

Во время использования микроиглы массива могут взаимодействовать с окружающими биологическими компонентами и регулировать или моделировать (т.е. менять) внутриклеточную и/или межклеточную сигнальную трансдукцию, связанную с взаимодействиями между клетками, эндоцитозом, воспалительной реакцией и т.д. Например, посредством взаимодействия между нанотопографией на поверхности микроигл и окружающими биологическими материалами или структурами устройство может регулировать и/или модулировать трансмембранный потенциал, мембранные белки и/или межклеточные контакты (например, плотные контакты, щелевые контакты и/или десмосомы). Массив микроигл может быть использован для трансдермальной доставки препаратов или удаления веществ через такие биологические барьеры, как кожа, гематоэнцефалический барьер, ткани слизистой оболочки, кровеносные и лимфатические сосуды и т.д., не вызывая реакцию на инородное тело или иммунный ответ.

Структуры нанотопографии могут имитировать и/или взаимодействовать с одним или более белками ECM, такими как коллаген, ламинин, фибронектин и т.д. Клетки в локальной области, окружающей микроиглы, могут поддерживать противовоспалительную микросреду, поскольку поверхность микроигл может лучше имитировать локальное окружение либо напрямую, либо опосредованно, например, благодаря адсорбции белков на поверхности. Таким образом, вещества могут доставляться путем использования устройства без развития реакции на инородное тело или иммунного ответа.

В одном варианте осуществления микроиглы массива могут взаимодействовать с одним или более компонентами контактирующей эпителиальной ткани для увеличения пористости ткани за счет механизмов параклеточного и/или трансклеточного транспорта. Эпителиальная ткань, которую можно сделать более пористой путем использования массива микроигл, может содержать и простой, и слоистый эпителий, включающий и ороговевший эпителий, и промежуточный эпителий. Эпителиальная ткань, о которой идет речь в настоящем документе, может содержать любые типы клеток эпителиального слоя, включая, без ограничения, кератиноциты, спущенные клетки, клетки, имеющие форму цилиндров, кубов и псевдомногослойные клетки.

Взаимодействие микроигл с компонентами клеточной сети или слоем эпидермиса может модулировать (т.е. менять) в ней структуру межклеточных контактов. Внутриклеточное соединение может представлять собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из плотных контактов, щелевых контактов и десмосом. Например, взаимодействие между биологическими компонентами и структурами нанотопографии может модулировать белки клеточной сети, чтобы индуцировать открытие плотных контактов зернистого слоя, тем самым, обеспечивая улучшенную доставку активного препарата через эпидермис, и в одном конкретном варианте осуществления, активного препарата с высокой молекулярной массой. Плотные контакты обнаружены в зернистом слое, и размыкание плотных контактов может обеспечивать параклеточный путь для улучшенной доставки активных препаратов, особенно активных препаратов с большой молекулярной массой и/или препаратов, которые обнаруживают низкую липофильность, чем ранее наблюдали при трансдермальной доставке.

Благодаря улучшенному взаимодействию с окружающими биологическими компонентами, устройства могут облегчать улучшенное поступление доставляемого препарата. Например, фармакокинетический (PK) профиль (т.е. профиль всасывания через эпителиальные мембраны) белкового терапевтического средства может быть улучшен посредством использования устройства, содержащего узор с нанотопографией. Например, белковое терапевтическое средство с молекулярной массой более 100 кДа, например, от примерно 100 до примерно 200 кДа или до примерно 150 кДа, может быть доставлено трансдермально посредством пластыря, содержащего изготовленный литьевым прессованием массив микроигл. В одном варианте осуществления пластырь может быть использован для доставки однократной дозы белкового терапевтического средства, например, от примерно 200 до примерно 500 мкл или до примерно 250 мкл. После присоединения трансдермального пластыря к коже у пациента можно обнаруживать профиль PK, который отражает быстрый рост концентрации в сыворотке крови от примерно 500 до примерно 1000 нанограмм терапевтического средства на миллилитр на квадратный сантиметр площади пластыря, например, от примерно 750 до примерно 850 нанограмм терапевтического средства на миллилитр на квадратный сантиметр площади пластыря, в пределах от примерно 1 до примерно 4 часов приема. Этот быстрый первоначальный рост уровня в сыворотке крови, который отражает быстрое поступление терапевтического средства через дермальный барьер, может сопровождаться менее быстрым спадом концентрации в сыворотке крови за период более от примерно 20 до примерно 30 часов, например, более примерно 24 часов, до пренебрежимо малой концентрации терапевтического средства в сыворотке крови. Более того, быстрое поступление доставляемого терапевтического средства может сопровождаться незначительным воспалением, или его может не быть вообще. В частности, помимо способствования улучшенной доставке препарата через трансдермальный барьер, устройства также могут ограничивать реакцию на инородное тело и другие нежелательные реакции, такие как воспаление. Использование известных ранее устройств, таких как трансдермальные пластыри без нанотопографии, образованной на поверхности, контактирующей с кожей, часто приводит к локальным областям воспаления и раздражения.

Поверхность микроигл, содержащих изготовленную на ней нанотопографию, может приобрести дополнительные функциональные особенности для улучшенного взаимодействия с тканями или отдельными клетками во время использования. Например, одна или более биомолекул, таких как полинуклеотиды, полипептиды, все белки, полисахариды и подобное могут быть связаны со структурированной поверхностью перед использованием.

В некоторых вариантах осуществления поверхность, содержащая сформированные на ней структуры, уже может обладать подходящей реактивностью, чтобы необходимую дополнительную функциональную особенность можно было спонтанно присоединить к поверхности без необходимости предварительной обработки поверхности. Однако в других вариантах осуществления может быть выполнена предварительная обработка структурированной поверхности перед присоединением к нужному соединению. Например, реактивность структурированной поверхности может быть увеличена за счет добавления или создания аминных, карбоновых, гидроксильных, альдегидных, тиольных или сложноэфирных групп на поверхности. В одном репрезентативном варианте осуществления поверхность микроигл, содержащая узор из сформированных на ней наноструктур, может быть аминирована посредством контакта с аминсодержащим соединением, таким как 3-аминопропилтриэтоксисилан, чтобы увеличить количество аминных функциональных групп на поверхности и связать одну или более биомолекул с поверхностью посредством добавленных аминных функциональных групп.

Вещества, которые может быть предпочтительно связать с поверхностью массива микроигл, могут включать белки ECM, такие как ламинины, тропоэластин или эластин, тропоколлаген или коллаген, фибронектин и подобные. Короткие фрагменты полипептидов могут быть связаны с поверхностью устройства с узором, например, последовательность RGD (аргинил-глицил-аспартил), которая является частью последовательности распознавания связи интегрина с многими белками ECM. Таким образом, повышение функциональных возможностей поверхности микроиглы с RGD может способствовать взаимодействию устройства с белками ECM и, кроме того, ограничивать реакцию на инородное тело устройства во время использования.

Полученный литьевым прессованием массив микроигл может быть связан с препаратом для доставки через массив микроигл. Например, трансдермальный пластырь с микроиглами может быть использован для доставки веществ ниже рогового слоя в средний слой, stratum spinosum, или ниже росткового слоя, stratum germinativum, или даже глубже в дерму. В основном, препарат может транспортироваться через роговой слой вместе с микроиглой, например, внутри микроиглы или на поверхности микроиглы.

Устройство может включать емкость, например, сосуд, пористую матрицу и т.д., которые позволяют хранить препарат и обеспечивать препарат для доставки. Устройство может содержать емкость внутри самого устройства. Например, устройство может содержать полость или множество пор, которые могут переносить один или более препаратов для доставки. Препарат может выбрасываться из устройства посредством разрушения участка или всего устройства или посредством диффузии препарата из устройства.

На фиг.17A и 17B репрезентативно представлено устройство с емкостью. Устройство 110 содержит емкость 112, образованную непроницаемым защитным слоем 114 и массивом 116 микроигл. Защитный слой и массив 116 микроигл соединены вместе около наружной части устройства, как указано выноской 118. Непроницаемый защитный слой 114 может быть присоединен адгезивом, термосваркой или подобным. Устройство 110 также содержит множество микроигл 120. Покровная пленка 122 может быть удалена перед использованием устройства, чтобы обнажить микроиглы 120.

Состав, содержащий один или более препаратов, может удерживаться внутри емкости 112. Материалы, пригодные для использования в качестве непроницаемого защитного слоя 114, могут включать такие материалы, как сложные полиэфиры, полиэтилен, полипропилен и другие синтетические полимеры. Материал в основном может уплотняться теплом или иным способом относительно защитного слоя, чтобы обеспечить барьер для поперечного потока содержимого емкости.

Емкость 112, образованная пространством или зазором между непроницаемым защитным слоем 114 и массивом 116 микроигл, обеспечивает структуру для хранения, в которой удерживается суспензия назначаемых препаратов. Емкость может быть сформирована из разнообразных материалов, которые совместимы с содержащимся в них препаратом. Например, емкость может быть сформирована из натуральных и синтетических полимеров, металлов, керамики, полупроводников и их композитов.

В одном варианте осуществления емкость может быть присоединена к подложке, на которой расположены микроиглы. В другом варианте осуществления емкость может быть отделена и разъемно присоединяться к массиву микроигл или сможет сообщаться с массивом микроигл по потоку текучей среды, например, посредством соответствующих трубок, насадок Люэра и т.д.

Устройство может содержать одну или несколько емкостей для хранения доставляемых препаратов. Например, устройство может содержать одну емкость, в которой хранится состав, содержащий один или несколько препаратов, или устройство может содержать несколько емкостей, в каждой из которых хранится один или более препаратов для доставки во все или на участок массива микроигл. В случае нескольких емкостей, в каждой могут храниться разные вещества, которые могут быть скомбинированы для доставки. Например, первая емкость может содержать препарат, например, лекарственное средство, и вторая емкость может содержать наполнитель, например, физиологический раствор. Различные препараты могут смешиваться перед доставкой. Смешивание может быть начато любыми способами, включая, например, механическое разрушение (т.е. прокалывание, разрушение или разрыв), изменение пористости или электрохимическое разрушение стенок или мембран, разделяющих камеры. Несколько емкостей могут содержать различные активные препараты для доставки, которые можно доставлять вместе с другими или по очереди.

В одном варианте осуществления емкость может сообщаться по потоку текучей среды с одной или более микроиглами трансдермального устройства, и микроиглы могут образовывать структуру (например, центральный или боковой канал) для обеспечения транспорта доставляемых препаратов под барьерный слой.

В альтернативных вариантах осуществления устройство может содержать сборку микроигл и сборку емкости, чтобы предотвратить поток между ними до использования. Например, устройство может содержать отсоединяемый элемент, расположенный с примыканием и к емкости, и к массиву микроигл. Отсоединяемый элемент может быть отделен от устройства перед использованием, так что во время использования емкость и массив микроигл сообщаются по потоку текучей среды друг с другом. Разделение может быть осуществлено посредством частичного или полного отсоединения отсоединяемого элемента. Например, как показано на фиг.18-23, в одном варианте осуществления показан отсоединяемый элемент, который сконструирован для отсоединения от трансдермального пластыря для инициации потока лекарственного соединения. Более конкретно, на фиг.18-19 показан трансдермальный пластырь 300, который содержит сборку 370 доставки лекарственного средства и сборки 380 микроигл. Сборка 370 доставки лекарственного средства содержит емкость 306, расположенную с примыканием к мембране 308, управляющей скоростью доставки.

Мембрана, управляющая скоростью доставки, может способствовать замедлению скорости потока лекарственного соединения при его выпускании. В частности, жидкостные лекарственные соединения, проходящие из емкости с лекарственным средством в сборку микроигл через микрофлюидальные каналы, могут испытывать перепад давлений, который приводит к снижению скорости потока. Если этот перепад слишком большой, может быть создано некоторое обратное давление, которое может препятствовать потоку соединения и, возможно, преодолевать внутрикапиллярное давление текучей среды через микрофлюидальные каналы. Таким образом, использование мембраны, управляющей скоростью доставки, может повысить этот перепад давлений и обеспечить введение лекарственного соединения в микроиглу при более контролируемой скорости потока. Конкретные материалы, толщина и т.д. мембраны, управляющей скоростью доставки, могут быть различны в зависимости от многих факторов, таких как вязкость лекарственного соединения, необходимое время доставки и т.д.

Мембрана, управляющая скоростью доставки, может быть изготовлена из проницаемых, полупроницаемых или микропористых материалов, известных в этой области, чтобы управлять расходом лекарственных соединений, и обладающих проницаемостью относительно усилителя проницаемости ниже, чем у емкости с лекарственным средством. Например, материал, используемый для формирования мембраны, управляющей скоростью доставки, может обладать средним размером пор от примерно 50 нанометров до примерно 5 микрометров, в некоторых вариантах осуществления от примерно 100 нанометров до примерно 2 микрометров, и в некоторых вариантах осуществления от примерно 300 нанометров до примерно 1 микрометра (например, примерно 600 нм). Подходящие материалы мембраны включают, например, волокнистые материалы (например, тканые или нетканые), пленки с отверстиями, пеноматериалы, губки и т.д., которые сформированы из полимеров, таких как полиэтилен, полипропилен, поливинилацетат, сополимеры этилен н-бутилацетата и этилен винилацетата. Такие материалы мембраны также указаны более детально в патентах США №№3,797,494, 4,031,894, 4,201,21 1, 4,379,454, 4,436,741, 4,588,580, 4,615,699, 4,661,105, 4,681,584, 4,698,062, 4,725,272, 4,832,953, 4,908,027, 5,004,610, 5,310,559, 5,342,623, 5,344,656, 5,364,630 и 6,375,978, которые включены в настоящий документ во всей полноте в качестве ссылки для всех соответствующих целей. Особенно пригодным материалом для мембраны является материал, предлагаемый компанией Lohmann Therapie-Systeme.

Как показано на фиг.18-19, хотя это необязательно, сборка 370 также содержит адгезивный слой 304, расположенный с примыканием к емкости 306. Аналогично, сборка 380 микроигл содержит опору 312, из которой выступает множество микроигл 330 с каналами 331, как указано выше. Слои сборки 370 доставки лекарственного средства и/или сборки 380 микроигл могут быть соединены вместе, если это необходимо, с помощью любых известных способов присоединения, таких как адгезивное присоединение, термосварка, ультразвуковая сварка и т.д.

Несмотря на используемую конкретную конструкцию, пластырь 300 также содержит отсоединяемый элемент 310, который расположен между сборкой доставки лекарственного средства и сборкой 380 микроигл. Хотя отсоединяемый элемент 310 необязательно может быть присоединен к примыкающей опоре 312 и/или мембране 308, управляющей потоком, обычно предпочтительно, чтобы он был только слабо присоединен, если присоединен вообще, чтобы отсоединяемый элемент 310 можно было легко снять с пластыря 300. Если это необходимо, отсоединяемый элемент 310 также может содержать участок 371 язычка (фиг.18-19), который продолжается по меньшей мере частично за периметр пластыря 300, чтобы облегчить пользователю возможность захватить этот элемент и потянуть его в нужном направлении. В его "неактивном" состоянии, как показано на фиг.18-19, сборка 370 доставки лекарственного средства пластыря 300 надежно удерживает лекарственное соединение 307, чтобы оно не вытекало до некоторой значимой степени в микроиглы 330. Пластырь может быть "активирован" простым приложением силы к отсоединяемому элементу, чтобы отсоединить его от пластыря.

Как показано на фиг.20-21, в одном варианте осуществления предложен пластырь 300, для активации которого отсоединяемый элемент 310 тянут в продольном направлении. Может быть удален весь отсоединяемый элемент 310, как показано на фиг.22-23, или он может быть просто частично отсоединен, как показано на фиг.20-21. Однако в любом случае уплотнение, сформированное ранее между отсоединяемым элементом 310 и отверстием (не показано) опоры 312, будет разрушено. Таким образом, лекарственное соединение 107 может начать вытекать из сборки 170 доставки лекарственного средства в каналы 131 микроигл 130 через опору 112. Примеры того, как лекарственное соединение 307 вытекает из емкости 306 в каналы 331, показаны на фиг.22-23. В частности, поток лекарственного соединения 307 инициируется пассивно и не требует каких-либо активных механизмов вытеснения (например, насосов).

В вариантах осуществления, показанных на фиг.18-23, отсоединение отсоединяемого элемента сразу же инициирует поток лекарственного соединения в микроиглы, поскольку сборка доставки лекарственного средства уже расположена с сообщением по потоку текучей среды со сборкой микроигл. Однако в некоторых вариантах осуществления может быть предпочтительно предусмотреть для пользователя большую степень управления выбором времени выпускания лекарственного соединения. Это можно осуществить путем использования компоновки пластыря, в котором сборка микроигл первоначально не сообщается по потоку текучей среды со сборкой доставки лекарственного средства. Когда нужно использовать пластырь, пользователь может физически привести две отдельные сборки в состояние сообщения по потоку текучей среды. Отсоединяемый элемент может быть отделен либо до, либо после такого физического приведения в состояние сообщения.

На фиг.24-29, например, показан один конкретный вариант осуществления пластыря 200. На фиг.24-25 показан пластырь 200 до использования, и показана первая секция 250, сформированная сборкой 280 микроигл, и вторая секция 260, сформированная сборкой 270 доставки лекарственного средства. Сборка 270 доставки лекарственного средства содержит емкость 206, расположенную с примыканием к мембране 208, управляющей потоком, как указано выше. Хотя это необязательно, сборка 270 также содержит слой 204 адгезива, который расположен с примыканием к емкости 206. Аналогично, сборка 280 микроигл содержит опору 212, из которой выступает множество микроигл 230 с каналами 231, как указано выше.

В этом варианте осуществления опора 212 и мембрана 208, управляющая скоростью доставки, исходно расположены горизонтально с примыканием друг к другу, и отсоединяемый элемент 210 выступает поверх опоры 212 и мембраны 208, управляющей скоростью доставки. В этом конкретном варианте осуществления в основном предпочтительно, чтобы отсоединяемый элемент 210 был съемно присоединен к опоре 212 и мембране 208, управляющей скоростью доставки, адгезивом (например, адгезивом, эффективным при кратковременном прижатии). В "неактивном "состоянии, как показано на фиг.24-25, сборка 270 доставки лекарственного средства пластыря 200 надежно удерживает лекарственное соединение 207, так что оно не вытекает до какой-либо значительной степени в микроиглы 230. Когда нужно "активировать" пластырь, отсоединяемый элемент 210 можно отодрать и удалить, как показано на фиг.26-27, чтобы разрушить ранее сформированное уплотнение между отсоединяемым элементом 210 и отверстием (не показано) опоры 212. Поэтому вторая секция 260 может быть согнута по линии сгиба "F", как показано направлением стрелки на фиг.28, чтобы элемент 208 управления скоростью доставки был расположен вертикально с примыканием к опоре 212 и с сообщением по потоку текучей среды с ней. В альтернативном варианте первая секция 250 может быть согнута.

Тем не менее, сгибание секций 250 и/или 260 инициирует поток лекарственного соединения 207 от сборки 270 доставки лекарственного средства в каналы 231 микроигл 230 через опору 212 (см. фиг.29).

В устройстве могут быть использованы другие механизмы управления доставкой. По одному варианту осуществления трансдермальное устройство может содержать корпус с микроэлектроникой и другими микроструктурами для управления скоростью доставки либо по заранее заданному графику, либо посредством активного взаимодействия с пациентом, медицинским работником или биодатчиком. Устройство может содержать вещество на поверхности с заранее заданной скоростью разложения, чтобы управлять выпусканием препарата, содержащегося внутри устройства. Скоростью доставки можно управлять путем регулирования разнообразных факторов, включая характеристики доставляемого состава (например, вязкость, электрический заряд и/или химический состав);

размеры каждого устройства (например, наружный диаметр и объем каждого из отверстий); число микроигл на трансдермальном пластыре; число отдельных устройств в матрице носителя; применения внешней силы (например, градиента концентрации, градиента напряжения, градиента давления); использования клапана; и т.д.

Транспортировкой препаратов через устройство можно управлять или контролировать с помощью, например, различных комбинаций клапанов, насосов, датчиков, приводов и микропроцессоров. Эти компоненты могут быть изготовлены с использованием стандартных способов изготовления или микрообработки. Приводы, которые могут быть удобны с устройством, могут включать микронасосы, микроклапаны и локализаторы. Например, микропроцессор может быть запрограммирован для управления насосом или клапаном, тем самым, он управляет скоростью доставки.

Поток препарата через устройство может возникать вследствие диффузии или капиллярного действия или может быть вызван с использованием обычных механических насосов или немеханических движущих сил, таких как электроосмос или электрофорез или конвекция. Например, при электроосмосе электроды расположены на биологической поверхности (например, поверхности кожи), микроигле и/или подложке, примыкающей к микроигле, чтобы создать конвекционный поток, который переносит противоположно заряженные виды ионов и/или нейтральные молекулы к или на участок доставки.

Потоком препарата можно управлять путем выбора материала, образующего поверхность микроигл. Например, одна или более больших канавок, примыкающих к поверхности микроигл устройства, могут быть использованы для направления прохождения лекарственного средства, особенно в жидком состоянии. В альтернативном варианте физические свойства поверхности устройства можно регулировать либо, чтобы способствовать, либо, чтобы подавлять транспорт вещества вдоль поверхности, например, управляя гидрофильностью или гидрофобностью.

Поток препарата можно регулировать с помощью клапанов или затворов, известных в этой области. Клапаны могут многократно открываться и закрываться, или они могут быть одноразовыми клапанами. Например, в устройстве между емкостью и поверхностью с узором может быть установлен разрушаемый барьер или односторонний затвор. При готовности к использованию барьер разрушается, или затвор открывается, обеспечивая поток через него к поверхности микроигл. Другие клапаны или затворы, используемые в устройстве, могут быть активированы термически, электрохимически, механически или с помощью магнита для выборочной инициации, модуляции или останова потока молекул через устройство. В одном варианте осуществления потоком управляют путем использования ограничивающей поток мембраны в качестве "клапана".

В основном, любая система управления доставкой препаратов, включающая емкости, системы управления потоком, сенсорные системы и т.д., известные в этой области, может быть внедрена в устройство. Например, в патентах США №№7,250,037, 7,315,758, 7,429,258, 7,582,069 и 7,61,481 предлагается емкость и системы управления, которые могут быть внедрены в устройства.

Препараты, которые могут доставляться устройством, могут быть предназначены для локальной области около устройства или могут быть предназначены для более широкого распространения. Например, в одном варианте осуществления устройство может доставлять препараты для контроля боли или воспаления в локальной области вокруг сустава, например, при лечении остеоартрита или ревматоидного артрита.

Нанотопография устройства может улучшать доставку препаратов, при этом минимизируя реакцию на инородное тело и иммунный ответ. Это может оказаться особенно выгодным, когда речь идет о доставке олигонуклеотидов и других терапевтических средств в оболочку ядра. В прошлом доставка веществ (например, плазмидов, киРНК, интерферирующих РНК и т.д.), в оболочку ядра считалась проблематичной, поскольку даже при достижении эндоцитоза правильная эндосомальная доставка в оболочку ядра считалась трудной, главным образом, благодаря реакции на инородное тело и иммунному ответу. В цитоплазме доставляемое вещество часто перерабатывается поздними эндосомами или разрушается в липосоме. Посредством использования предлагаемых устройство, взаимодействие микроиглы с ЕСМ может предотвращать реакцию на инородное тело внутри клетки после эндоцитоза и способствовать доставке веществ в ядро.

Доставка белковых терапевтических средств в прошлом также считалась проблематичной. Например, доставка препаратов с высокой молекулярной массой, таких как белковые терапевтические средства, представляется трудной для путей трансдермальной доставки из-за естественных барьеров кожи. Присутствие нанотопографии на микроигле может благоприятно влиять на термодинамику ЕМС и повышать эффективность доставки и поступления белковых терапевтических средств. Используемый в настоящем документе термин "белковые терапевтические средства" в основном относится к любому биологически активному белковоподобному соединению, включая, без ограничения, натуральные, синтетические и рекомбинантные соединения, слитые белки, химерные организмы и т.д., а также соединения, включающие 20 стандартных аминокислот и/или синтетических аминокислот. Например, присутствие устройства в или около зернистого слоя может раскрыть плотные контакты и обеспечить параклеточный транспорт препаратов с высокой молекулярной массой. В одном варианте осуществления устройство может использоваться при трансдермальной доставке препаратов с высокой молекулярной массой (например, препаратов, образующих молекулярную массу больше примерно 400 Да, больше примерно 10 кДа, больше примерно 20 кДа или больше примерно 100 кДа, например, примерно 150 кДа). Кроме того, изменение отношения площади поверхности к объему устройства может быть использовано для изменения адсорбции белков на поверхности устройства, которое, в свою очередь, может менять доставку и клеточное поступление веществ. Таким образом, доставка конкретного вещества может быть оптимизирована посредством оптимизации отношения площади поверхности к объему устройства.

Даже при рассмотрении доставки препаратов с малой молекулярной массой, устройство может обеспечивать повышенную эффективность и улучшенное поступление благодаря взаимодействию устройства с компонентами соединительной ткани дермы и соответствующее снижение реакции на инородное тело и повышение локализованного химического потенциала в этой области.

Безусловно, устройства не ограничены целевой доставкой препаратов. Системная доставка препаратов также охватывается настоящим документом, как и удаление препарата у пациента через устройство.

Нет конкретного ограничения на препараты, которые можно доставлять с помощью этого устройства. Препараты могут включать белковоподобные препараты, такие как инсулин, иммуноглобулины (например, иммуноглобулин G, иммуноглобулин M, иммуноглобулин A, иммуноглобулин E), TNF-α, противовирусные лекарственные средства и т.д.; полинуклеотидные препараты, включая плазмиды, киРНК, интерферирующие РНК, нуклеозидные противораковые лекарственные средства, вакцины и т.д.; и препараты с небольшими молекулами, такие как алкалоиды, гликозиды, фенолы и т.д. Препараты могут включать противоинфекционные препараты, гормоны, лекарственные средства, которые регулируют сердечную деятельность или кровоснабжение, снимают боли и т.д. Другими веществами, которые можно доставлять по настоящему изобретению, являются препараты, полезные при предотвращении, диагностике, смягчении, терапии или лечении заболевания. Неограничивающий перечень препаратов включает препараты для антиангиогенеза, антидепрессанты, антидиабетические препараты, антигистаминные препараты, противовоспалительные препараты, буторфанол, тиреокальцитонин и аналоги, ингибиторы циклооксигеназы-2, дерматологические препараты, агонисты и антагонисты дофамина, энкефалины и другие опиоидные пептиды, эпидермальные стимуляторы роста, эритропоэтин и аналоги, фолликулостимулирующий гормон, глюкагон, гормон роста и аналоги (включая гормон высвобождения гормона роста), антагонисты гормона роста, гепарин, гирудин и аналоги гирудина, такие как гирулог, суппрессоры иммуноглобулина Е и другие белковые ингибиторы, иммуносуппрессорные препараты, инсулин, инсулинотропин и аналоги, интерфероны, интерлейкины, лютеинизирующий гормон, гормон высвобождения лютеинизирующего гормона и аналоги, моноклональные или поликлональные антитела, препараты против укачивания, мышечные релаксанты, наркотические анальгетики, никотин, нестероидные противовоспалительные препараты, олигосахариды, паратиреоидный гормон и аналоги, антагонисты паратиреоидного гормона, антагонисты простагландина, простагландины, скополамин, седативные средства, агонисты и антагонисты серотонина, препараты при гиперфункции половых желез, тканевые активаторы плазминогена, транквилизаторы, вакцины с и без носителей/адъювантов, вазодилататоры, важные диагностические средства, такие как туберкулин и другие сверхчувствительные препараты, например, предложенные в патенте США №6,569,143, озаглавленном "Method of Intradermally Injecting Substances" (Способ внутридермального введения веществ), все содержание которого включено в настоящий документ в качестве ссылки. Составы вакцин могут включать антиген или составы антигенов, позволяющие вызвать иммунный ответ против патогена человека или других вирусных патогенов.

В одном предпочтительном варианте осуществления устройство может быть использовано при лечении хронического заболевания, такого как ревматоидный артрит, для доставки потока препарата пациенту. Лекарственные средства при ревматоидном артрите, которые можно доставлять посредством описанных устройств, могут включать соединения для подавления симптомов, такие как анальгетики и противовоспалительные лекарственные средства, включая и стероидные, и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), а также модифицирующие течение заболевания противоревматические средства (DMARDs).

Устройство может содержать и доставлять соединения для подавления симптомов, такие как анальгетики и противовоспалительные лекарственные средства, а также DMARD соединения, включая биологические DMARDs. Без ограничения какой-либо конкретной теорией, понятно, что структуры наномасштаба, изготовленные на поверхности устройства, улучшают доставку соединений через дермальный барьер. За счет использования устройства лекарственные средства при ревматоидном артрите можно доставлять при установленной концентрации в течение установленного времени. Устройство позволяет предотвратить первоначальный всплеск концентрации, обычный, когда используются известные ранее способы доставки лекарственных средств при ревматоидном артрите, включая пероральный способ введения и инъекции.

Настоящее изобретение можно лучше понять с учетом приведенных далее примеров.

Пример 1

Несколько различных пресс-форм подготовлены с помощью фотоспособов литографской печати, аналогичных использованным при разработке и изготовлении электрических схем. Отдельные этапы способа в основном известны в этой области и уже описаны. Сформованные пресс-формы можно использовать в качестве позитивной отливной формы для формирования негативного сегмента пресс-формы, описанного в настоящем документе.

Первоначально кремниевые подложки подготовлены путем чистки ацетоном, метанолом и изопропиловым спиртом, а затем покрыты слоем 258 нанометров (нм) диоксида кремния в соответствии со способом химического осаждения из паровой фазы.

Затем на каждой подложке сформирован узор по способу электронно-лучевой литографской печати, известному в этой области, с использованием системы JEOL JBX-9300FS EBL. Условия обработки следующие:

Ток электронного пучка = 11 нА

Ускоряющее напряжение = 100 кВ

Шаг съемки = 14 нм

Доза = 260 мкКи/см²

Резист = ZEP520A, толщиной ~330 нм

Проявитель = н-амилацетат

Проявление = 2 мин погружение с последующим ополаскиванием в течение 30 с изопропиловым спиртом.

Затем выполняют травление диоксида кремния улучшенным травителем диоксида кремния STS (AOE). Время травления составляет 50 секунд с использованием 55 стандартных кубических сантиметров в минуту (см³) Не, 22 см³ CF4, 20 см³ CF8 при 4 мТорр, катушки 400 Вт, мощности при реактивном ионном травлении (RIE) 200 Вт и смещении постоянного тока 404-411 В.

Затем выполняют травление кремния травителем диоксида кремния STS (SOE). Время травления составляет 2 минуты с использованием 20 см³ Cl₂ и 5 см³ Ar при 5 мТорр, катушки 600 Вт, мощности при реактивном ионном травлении (RIE) 50 Вт и смещении постоянного тока 96-102 В. Глубина травления кремния составляет 500 нм.

Буферный травитель оксида (BOE) используют для удаление оставшегося оксида, что включает три минуты погружения в BOE с последующим ополаскиванием деионизированной водой.

Наноимпринтер Obducat NIL-Eitre®6 используется для формирования наноузоров на различных полимерных подложках. В качестве охладителя используется дополнительная вода. УФ-блок используется с одной импульсной лампой с длиной волны от 200 до 1000 нанометров при мощности 1,8 Вт/см². Используется УФ-фильтр 250-400 нанометров. Область воздействия составляет 6 дюймов с максимальной температурой 200°C и давлением 80 бар. Наноимпринтер включает полупроводниковый разделительный блок и извлечение из пресс-формы с автоматическим управлением.

Чтобы легче извлечь пленки с наноимпринтом из пресс-форм, пресс-формы обрабатывают тридека-(1,1,2,2-тетрагидро)-октилтрихлорсиланом (F₁₃-TCS). Чтобы обработать пресс-форму, кремниевую пресс-форму сначала очищают, промывая ацетоном, метанолом и изопропиловым спиртом, и высушивают в атмосфере азота. Чашку Петри кладут на горячую пластинку в атмосфере азота и добавляют в чашку Петри 1-5 мл F₁₃-TSC. Кремниевую пресс-форму кладут в чашку Петри и накрывают на 10-15 минут, чтобы дать парам F13-TSC испариться из кремниевой пресс-формы до удаления пресс-формы.

Пять разных полимеров, указанных в Таблице 1 внизу, использовали для формирования различных узоров с нанотопографией.

Таблица 1 Полимер Температура стеклования, T₀(K) Модуль упругости на растяжение (МПа) Поверхностное натяжение (мН/м) при 20°C Полиэтилен 140-170 100-300 30 Полипропилен 280 1389 21 Полиметилметакрилат 322 3100 41 Полистирол 373 3300 40 Поликарбонат 423 2340 43

Сформировано несколько разных узоров нанотопографии, схематичное представление которых показано на фиг.30A-30D. Узор с нанотопографией, показанный на фиг.30E, представляет собой поверхность плоской подложки, приобретенной в компании NTT Advanced Technology of Tokyo, Япония. Узоры были обозначены DN1 (фиг.30A), DN2 (фиг.30B), DN3 (фиг.30C). DN4 (фиг.30B) и NTTAT2 (фиг.30E). Изображения SEM пресс-форм показаны на фиг.30A, 30B и 30C, и изображения пленок показаны на фиг.30D и 30E. На фиг.15 показана пленка с наноузором, сформированная путем использования пресс-формы по фиг.30A (DN1). На этой конкретной пленке особенности полимера нанесены путем изменения температуры, как указано выше. Шероховатость поверхности узора на фиг.30E составляет 34 нанометра.

Узор, показанный на фиг.14C и 14D, также сформирован по этому способу импринтинга. Как показано, этот узор включает столбики 72 и столбики 62. Большие столбики 72 сформированы с диаметром 3,5 микрометра (мкм) и высотой 30 мкм при расстоянии от центра до центра 6,8 мкм. Столбики 62 составляют 500 нанометров в высоту и 200 нанометров в диаметре, и расстояние от центра до центра составляет 250 нанометров.

Условия способа импринтинга, используемого для пленок полипропилена, приведены далее в Таблице 2.

Таблица 2 Время (с) Температура (С) Давление (бар) 10 50 10 10 75 20 10 100 30 420 160 40 180 100 40 180 50 40 180 25 40

Пример 2

Пленки формируют, как указано в Примере 1, включая различные узоры, либо из полистирола (PS), либо из полипропилена (РР). Узоры являются репрезентативными для узоров, которые могут быть применены на сегменте микроиглы сегмента пресс-формы, описанной в настоящем документе.

Используются узоры DN2, DN3 или DN4, сформированные с использованием способов, указанных в Примере 1. Лежащая внизу подложка различна по высоте. Пресс-формы узоров различаются по глубине отверстий и промежутку для формирования особенностей разного размера с заданными узорами.

Образец №8 (обозначенный BB1) формируется путем использования микропористой поликарбонатной пленки 0,6 мкм в качестве пресс-формы. Полипропиленовую пленку толщиной 25 мкм кладут поверх фильтра, а затем нагревают до расплавления, чтобы полипропилен мог протекать в поры фильтра. Затем пресс-форму охлаждают, и поликарбонатную пресс-форму растворяют с помощью растворителя метиленхлорида.

Изображения SEM сформированных пленок показаны на фиг.31-39, и характеристики сформированных пленок сведены в Таблице 3 внизу.

Таблица 3 № образца Фиг. Узор Материал Толщина пленки (мкм) Особенность узора¹ Размер в сечении² Особенность высоты³ Отношение сторон Шероховатость поверхности (нм) Фрактальный размер Краевой угол смачивания 1 26 DN3 PS 75 A 1100 нм 520 нм 0,47 150 2,0 100° B 400 нм 560 нм 1,4 C 200 нм 680 нм 3,4 2 27A, 27B DN2 PP 5,0 n/a 200 нм 100 нм 0,5 16 2,15 91° 3 28 DN2 PS 75 n/a 200 нм 1,0 мкм 5 64 2,2 110° 4 29 DN2 PP 25,4 n/a 200 нм 300 нм 1,5 38 1,94 118° 5 30 DN3 PS 75 A 1100 нм 570 нм 0,52 21,1 1,98 100° B 400 нм 635 нм 1,6 C 200 нм - - 6 31 DN4 PS 75 n/a 200 нм - - 30,6 2,04 80° 7 32 DN4 PP 25,4 n/a 200 нм - - 21,4 2,07 112° 8 33 BB1 PP 25,4 n/a 600 нм 18 мкм 30 820 2,17 110° 9 34 DN3 PP 5 A 1100 нм 165 нм 0,15 50 2,13   B 400 нм 80 нм 0,2 C 200 нм 34 нм 0,17 ¹ Особенности узоров, показанные на чертежах.
² Значения размеров в сечении получены по пресс-форме и приводятся, как аппроксимация максимального размера структур, хотя следует понимать, что фактический размер любой отдельной структуры может несколько отличаться, как можно видеть на чертежах.
³ Особенность высоты представлена, как среднее нескольких определенных по отдельности особенностей высоты.

Чтобы охарактеризовать пленку, для каждого образца используется AFM.

Характеристики включают формирование изображений сканирующего электронного микроскопа (SEM), определение шероховатости поверхности, определение максимальной измеренной высоты особенности и определение размера фрактала.

Исследование с помощью атомно-силовой микроскопии (AFM) состоит из серии 16 проб кремния и кантилевера компании µMasch. Кантилевер обладает резонансной частотой 170 кГц, константой пружины 40 Н/м, длиной 230±5 мкм, шириной 40±3 мкм и толщиной 7,0±0,5 мкм. Наконечник датчика представляет собой кремниевый датчик, легированный фосфором n-типа, с типичным радиусом наконечника датчика 10 нанометров, полным углом конуса наконечника 40°, общей высотой наконечника 20-25 мкм и объемным удельным сопротивлением 0,01-0,05 Ом-см.

Значения шероховатости поверхности, приведенные в Таблице 3, представляют собой среднее арифметическое высоты параметра шероховатости области поверхности (Sa), как определено в стандарте ISO 25178 серии. Фрактальный размер рассчитывается для разных углов посредством анализа спектра Фурье амплитуд; для разных углов выделяется профиль Фурье амплитуд, и рассчитывается логарифм координат частоты и амплитуды. Фрактальный размер, D, затем рассчитывается для каждого направления, как

D=(6+s)/2,

где s - отрицательный уклон двойных логарифмических кривых. Приведенный фрактальный размер представляет собой среднее по всем направлениям.

Фрактальный размер также может быть оценен по 2D спектру Фурье путем применения двойной логарифмической функции. Если поверхность представляет собой фрактал, двойная логарифмическая кривая должна быть линейной с отрицательным уклоном (см., например, Fractal Surfaces, John С.Russ, Springer-Verlag New York, LLC, July, 2008).

Хотя сущность изобретения подробно описана в отношении его конкретных вариантов осуществления, очевидно, что специалисты в этой области, поняв вышеизложенное, могут легко представить варианты, изменения и эквиваленты этих вариантов осуществления. Соответственно, следует оценить объем настоящего описания, как объем приложенной формулы изобретения и ее эквивалентов.

Группа изобретений относится к медицине. Представлены изготовленные литьевым прессованием устройства, содержащие микроиглы на основании подложки. Микроиглы могут содержать множество изготовленных на них структур наноразмера. Пресс-формы, используемые для формирования микроигл, собирают из множества сегментов пресс-формы, каждый из которых образует участки микроигл. При сборке множества сегментов пресс-формы образуются полости негативных отпечатков микроигл. Пресс-формы могут быть использованы при литьевом прессовании для формирования массивов микроигл. Устройства могут быть использованы для взаимодействия с компонентом соединительной ткани дермы. Группа изобретений позволяет использовать для доставки широкий ряд препаратов. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 39 ил., 3 табл.

1. Способ формирования массива микроигл, включающий введение пластичного материала в полость негативного отпечатка микроиглы, причем полость негативного отпечатка микроиглы образует множество изготовленных первых наноструктур на поверхности, а первые наноструктуры расположены в виде узора.

2. Способ по п. 1, который дополнительно включает совмещение первого сегмента пресс-формы со вторым сегментом пресс-формы, причем первый сегмент пресс-формы содержит первый сегмент микроиглы и второй сегмент пресс-формы содержит второй сегмент микроиглы, при этом при совмещении первого и второго сегментов пресс-формы между ними образуется полость негативного отпечатка микроиглы, а первый и второй сегменты микроиглы образуют часть полости негативного отпечатка микроиглы.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором полость негативного отпечатка микроиглы образует пресс-форму канала микроиглы.

4. Способ по п. 1 или 2, дополнительно включающий совмещение основания с полостью негативного отпечатка микроиглы для формирования полости в подложке, примыкающей к полости негативного отпечатка микроиглы.

5. Способ по п. 1 или 2, дополнительно включающий формирование позитивной отливной формы.

6. Способ по п. 1 или 2, дополнительно включающий нагрев полости негативного отпечатка микроиглы перед введением пластичного материала в полость негативного отпечатка микроиглы.

7. Способ по п. 1 или 2, в котором пластичным материалом является полимерный материал.

8. Способ по п. 1 или 2, в котором пластичный материал вводится в полость негативного отпечатка микроиглы под давлением больше примерно 6000 фунтов на квадратный дюйм.

9. Способ по п. 1 или 2, дополнительно включающий приложение ультразвуковой энергии к полости негативного отпечатка микроиглы.

10. Изготовленный литьевым прессованием массив микроигл, содержащий:
- подложку;
- множество микроигл, выступающих из поверхности подложки;
- множество первых наноструктур на поверхности по меньшей мере одной из микроигл, причем множество первых наноструктур образует предварительно определенный узор; в котором
подложка, множество микроигл и множество первых наноструктур являются участками изготовленной литьевым прессованием конструкции.

11. Изготовленный литьевым прессованием массив микроигл по п. 10, в котором по меньшей мере одна из микроигл образует канал вдоль всей длины микроиглы.

12. Изготовленный литьевым прессованием массив микроигл по п. 10 или 11, в котором по меньшей мере участок наноструктур обладает размером в поперечном сечении меньше примерно 500 нанометров и больше примерно 5 нанометров.

13. Изготовленный литьевым прессованием массив микроигл по п. 10 или 11, в котором узор дополнительно включает микроструктуры, причем первые наноструктуры обладают размером в поперечном сечении меньше, чем размер в поперечном сечении микроструктур.

14. Изготовленный литьевым прессованием массив микроигл по п. 13, дополнительно содержащий вторые наноструктуры, обладающие размером в поперечном сечении меньше, чем размер в поперечном сечении микроструктур, и больше, чем размер в поперечном сечении первых наноструктур.

15. Трансдермальный пластырь, содержащий изготовленный литьевым прессованием массив микроигл по любому из пп. 10-14.

16. Трансдермальный пластырь по п. 15, дополнительно содержащий емкость для удержания лекарственного соединения.

17. Трансдермальный пластырь по п. 16, дополнительно содержащий управляющую скоростью потока мембрану, сообщающуюся по потоку текучей среды с емкостью.

18. Трансдермальный пластырь по п. 17, дополнительно содержащий отсоединяемый элемент, который в основном является непроницаемым для лекарственного соединения и расположен с примыканием к мембране, управляющей скоростью доставки.

19. Трансдермальный пластырь по п. 15, в котором лекарственное соединение обладает молекулярной массой от примерно 20 до примерно 250 кДа.