СПОСОБ ОЦЕНКИ РИСКА ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ ПРИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ Российский патент 2022 года по МПК A61B8/13 A61B8/08 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в лучевой диагностике, гепатологии.

Известен способ прогнозирования динамики фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), генотипом 1, позволяющий по по групповой принадлежности крови и полиморфизму гена IL28B прогнозировать прогрессирование фиброза (Кухарева Е.И., Бершадская Н.В., Огурцов П.П. Патент на изобретение RU 2623151 С2 «Способ прогнозирования динамики фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С, генотипом 1, не ответивших на лечение пегилированными интерферонами и рибавирином». Но этот способ позволяет прогнозировать динамику фиброза в 100% случаев у пациентов только с группой крови Аβ (II), только с ВГ С, требует генетического исследования крови.

Известен способ диагностики прогрессирования фиброза печени у пациентов в цирроз по саливарным биохимическим критериям, позволяющим по уровню железа, гаммаглутамилтранспептидазы и орнитиндекарбоксилазы в слюне прогнозировать прогрессирование фиброза в цирроз (Алексеева О.П., Яковлева Т.Ю., Коркоташвили Л.В., Яковлев А.А. Патент на изобретение RU 2316001 С1 «Способ диагностики прогрессирования фиброза печени в цирроз по саливарным биохимическим критериям». Но этот способ позволяет косвенно прогнозировать прогрессирование фиброза печени в цирроз, требует дополнительного оснащения биохимической лаборатории, позволяет получить информацию только на этапе прогрессирования фиброза в цирроз, т.е. на последней стадии, тогда как на ранних стадиях фиброза прогрессирование существует процесс прогрессирования, а своевременная диагностика позволяет провести коррекцию лечения, следовательно, добиться обратимости процесса, как указывает Курышева М.А. в статье «Фиброз печени: прошлое, настоящее и будущее» // РМЖ, №28 от 10.12.2010, стр. 1713.

Наиболее близким прототипом является способ прогнозирования прогрессирующего фиброза печени при коинфекции ВИЧ/вирусный гепатит С (ВГ С), позволяющий по результатам эластометрии, содержания фракций CD - клеток, иммунорегуляторного индекса, рассчитывать индекс высокого риска прогрессирующего течения фиброза (Ющук Н.Д., Балмасова И.П., Аристанбекова М.С., Сафиулина Н.Х., Малова Е.С., Ефратова Е.П. Патент на изобретение RU 2705570 C1 «Способ прогнозирования прогрессирующего фиброза печени и выбора комбинации препаратов для антиретровирусной терапии при коинфекции ВИЧ/ВГС», 2019). Но для осуществления этого способа прогнозирования фиброза необходимо оценивать показатели антигенов лейкоцитов человека (CD - клетки), тогда как в публикации Я.С. Циммермана «Фиброз печени: патогенез, методы диагностики, перспективы лечения (журнал «Клиническая фармакология и терапия», 2017, 26 (1)) указаны, наиболее специфичные основные сывороточные маркеры фиброза печени, прогнозирующие ранние стадии возможного развития фиброза, а также непрямые серологические маркеры, о данных иммунологического статуса, в качестве фиброзного процесса в печени не указано; способ направлен только на пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС, таким образом, отсутствует возможность использования для пациентов с другими этиологическими формами ВГ, тогда как развитие фиброза проходит одинаковые стадии при всех вирусных гепатитах любой этиологии.

Вышеописанные способы не позволяют достоверно оценивать риск прогрессирования фиброза печени при вирусных гепатитах. В доступных литературных источниках отсутствуют сведения об использовании ASL -перфузии печени при магнитно-резонансной томографии для оценки риска прогрессирования фиброза печени при вирусных гепатитах.

Таким образом, необходимость данного изобретения связана с трудностями, возникающими у гепатологов, инфекционистов, врачей лучевой диагностики при выборе тактики построения диагностических программ. Нередко эти трудности обусловлены оснащенностью лечебных учреждений всеми лучевыми методами диагностики, соответственно невозможностью правильно разработать инструментальный алгоритм ведения пациентов с вышеуказанной патологией. Задачей предлагаемого изобретения является оценка риска прогрессирования фиброза печени при вирусных гепатитах

Сущность предлагаемого способа оценки риска прогрессирования фиброза печени при вирусных гепатитах заключается в том, что проводят эластографию печени, выявляют фиброз, затем проводят режим маркирования спинов протонов магнитным полем в молекулах воды артериальной крови (ASL - перфузия) при магнитно-резонансной томографии, получают карты объемного кровотока в брюшном отделе аорты (ABF) в мл/100 г/мин и объемного кровотока в печеночной артерии (HBF) в мл/100г/мин, и вычисляют коэффициент прогрессирования фиброза ΔP=P_ABF/P_HBF, где P_ABF - коэффициент объемного кровотока в брюшном отделе аорты, Phbf - коэффициент объемного кровотока в печеночной артерии, и если ΔР ≥ 1,5 это свидетельствует - нет риска прогрессирования фиброза, если ΔР < 1,5 - есть риск прогрессирования фиброза; при отсутствии риска прогрессирования фиброза - контроль через 3 месяца, при наличии риска прогрессирования фиброза - через 1 месяц.

Способ осуществляют с помощью магнитно-резонансного томографа. У нас это магнитно-резонансный томограф «Vantage Titan» с напряженностью магнитного поля 1,5 Тесла. Используют 16-канальную абдоминальную катушку, положение пациента горизонтальное, на спине, с применением датчика дыхательной синхронизации, с целью исключения артефактов при получении взвешенных изображений. После установки предварительного клинического диагноза, проводят эластографию печени (транзиентная эластография и/или эластография сдвиговой волной) и магнитно-резонансную томографию в режиме маркирования спинов протонов магнитным полем в молекулах воды артериальной крови (ASL - перфузия).

Затем по постпроцессинговой программе проводят анализ серошкальных карт объемного кровотока в брюшном отделе аорты (ABF) в мл/100г/мин и объемного кровотока в печеночной артерии (HBF) в мл/100г/мин. Делают вывод: ΔР ≥ 1,5 это свидетельствует - нет риска прогрессирования фиброза, если ΔР < 1,5 - есть риск прогрессирования фиброза; при отсутствии риска прогрессирования фиброза - контроль через 3 месяца, при наличии риска прогрессирования фиброза - через 1 месяц.

Референтным методом для проверки полученных данных по ASL - печени при МРТ явился метод пункционной биопсии печени с последующим гистологическим исследованием полученного биоптата.

Пример №1: Больная С., 47 лет

Госпитализирована в инфекционное отделение ОГБУЗ «Клиническая больница №1» 14 января 2020 года с предварительным диагнозом: Хронический вирусный гепатит С, умеренная активность, F2 стадия фиброза по METAVIR. В анамнезе - последняя госпитализация 12 месяцев назад. Настоящее ухудшение самочувствия в течение месяца, появились жалобы на повышение температуры тела до 37 С°, сухость, горечь по рту, чувство тяжести в правом подреберье.

Объективно: кожные покровы обычные, язык обложен белым налетом, в легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, звучные. Живот мягкий, при пальпации болезненный в правом подреберье. Печень +1 см из-под края правой реберной дуги, край эластичный. Инфицирования гепатотропными вирусами установлено: (HBsAg - отрицательно, antiHCVAg положительно).

Ультразвуковое исследование печени Заключение: Диффузные изменения паренхимы печени. Увеличение печени в размерах.

Эластография (сдвиговой волной): 7,5 кПа - F2 стадия.

MPT печени с ASL - перфузией: ABF=168 мл/100 г/мин, HBF=114 мл/100 г/мин: ΔP=P_ABF/P_HBF=168/114=1,4

Заключение: ΔР<1,5 - есть риск прогрессирования фиброза

Биопсия печени: гистологическое исследование биоптата - в присланном материале инфильтрация портальных трактов лимфоцитами, макровезикулярный стеатоз, мостовидный порто-портальный фиброз, стадия F2 по METAVIR.

Консилиумом врачей было рекомендовано совместное наблюдение врача-инфекциониста и врача лучевой диагностики.

Отдаленные результаты: через 1 месяц после проведения этиотропной и патогенетической терапии.

Ультразвуковое исследование печени. Заключение: Диффузные изменения паренхимы печени. Увеличение печени в размерах.

Эластография (сдвиговой волной): 7,1 кПа - F2 стадия.

МРТ печени с ASL - перфузией: ABF=185 мл/100 г/мин, HBF=117 мл/100 г/мин: ΔP=P_ABF/P_HBF=185/117=1,5

Заключение: ΔР ≥1,5 - нет риска прогрессирования фиброза.

Отдаленные результаты: через 3 месяца после проведения этиотропной и патогенетической терапии.

Ультразвуковое исследование печени. Заключение: Диффузные изменения паренхимы печени. Умеренное увеличение печени в размерах.

Эластография (сдвиговой волной): 7,1 кПа - F2 стадия.

МРТ печени с ASL - перфузией: ABF=191 мл/100 г/мин, HBF=119 мл/100 г/мин: ΔP=P_ABF/P_HBF=191/119=1,6

Заключение: ΔР ≥1,5 - нет риска прогрессирования фиброза.

Пример №2: Больной Ц., 52 года

Госпитализирована в инфекционное отделение ОГБУЗ «Клиническая больница №1» 12 февраля 2020 года с предварительным диагнозом: Хронический вирусный гепатит В, высокой активности, F3 - стадия фиброза по METAVIR.

В анамнезе - ухудшение в течение 1 месяца

Объективно: кожные покровы бледные, сосудистые звездочки, температура тела 37,2 С°, язык обложен белым налетом, в легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, звучные. Живот мягкий, при пальпации болезненный в правом подреберье. Печень увеличена, при пальпации - болезненная, нижний край эластичный.

Инфицирования гепатотропными вирусами установлено: (HBsAg -положительный, antiHCVAg отр.)

Ультразвуковое исследование печени. Заключение: Диффузные изменения паренхимы печени, расширение воротной вены.

Эластография (транзиентная): 9,5 кПа - F3 стадия.

МРТ печени с ASL - перфузией: ABF=138 мл/100 г/мин, HBF=100 мл/100 г/мин: ΔP=P_ABF/P_HBF=138/100=1,3

Заключение: ΔР <1,5 - есть риск прогрессирования фиброза

Биопсия печени: гистологическое исследование биоптата - фиброз распростаняется из портальных зон внутрь долек, развитие порто-центрального фиброза - F3 стадия по METAVIR.

Отдаленные результаты: через 1 месяц после консервативной терапии.

Ультразвуковое исследование печени. Заключение: Выраженные диффузные изменения паренхимы печени. Расширение воротной вены. Гепатоспленомегалия.

Эластография (транзиентная): 12,3 кПа - F4 стадия.

МРТ печени с ASL - перфузией: ABF=145 мл/100 г/мин, HBF=118 мл/100 г/мин: ΔP=P_ABF/P_HBF=145/118=1,2

Заключение: ΔР <1,5 - есть риск прогрессирования фиброза

Пример №3: Больной К., 45 лет

Госпитализирован в инфекционное отделение ОГБУЗ «Клиническая больница №1» 10 марта 2020 года с диагнозом: с предварительным диагнозом: Хронический вирусный гепатит В+С, умеренной активности, F1 - стадия фиброза по METAVIR.

В анамнезе - ухудшение в течение 1,5 месяцев.

Объективно: кожные покровы телесного цвета температура тела 36 С°, язык влажный, в легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, звучные. Живот мягкий, при пальпации болезненный в правом подреберье. Печень не увеличена, при пальпации - безболезненная, нижний край эластичный.

Инфицирования гепатотропными вирусами установлено: (HBsAg -положительный, antiHCVAg положительный.)

Ультразвуковое исследование печени. Заключение: Диффузные изменения паренхимы печени.

Эластография (сдвиговой волной): 5 кПа - F1 стадия.

МРТ печени с ASL - перфузией: ABF=173 мл/100 г/мин, HBF=99 мл/100 г/мин: ΔP=P_ABF/P_HBF=173/99=1,7

Заключение: ΔР ≥1,5 - нет риска прогрессирования фиброза

Биопсия печени: гистологическое исследование биоптата - лобулярное вомпаление, макровезикулярный стеатоз - F1 стадия по METAVIR.

Отдаленные результаты: через 3 месяца после этиотропной и патогенетической терапии.

Ультразвуковое исследование печени. Заключение: Диффузные изменения паренхимы печени.

Эластография (сдвиговой волной): 6,1 кПа - F0-F1 стадия - нет прогрессирования фиброза.

МРТ печени с ASL - перфузией: ABF=191 мл/100 г/мин, HBF=106 мл/100 г/мин: ΔP=P_ABF/P_HBF=191/106=1,8

Заключение: ΔР ≥1,5 - нет риска прогрессирования фиброза.

Пример №4: Больная Ф., 43 лет

Госпитализирована в инфекционное отделение (дневной стационар) ОГБУЗ «Клиническая больница №1» 5 апреля 2021 года с предварительным диагнозом: Хронический вирусный гепатит С, минимальная активность, F0 - по METAVIR.

В анамнезе - плановая госпитализация 2 года назад. Настоящее ухудшение самочувствия в течение месяца, появились жалобы на повышение температуры тела до 37,2 С°, горечь по рту, слабость.

Объективно: кожные покровы обычные, язык обложен белым налетом, в легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, звучные. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень не увеличена, край эластичный. Инфицирования гепатотропными вирусами установлено: (HBsAg - отрицательно, antiHCVAg положительно).

Ультразвуковое исследование печени Заключение: Умеренный диффузные изменения паренхимы печени.

Эластография (транзиентная и сдвиговой волной): 4,2 кПа, 5,1 кПа-F0 - стадия.

МРТ печени с ASL - перфузией: ABF=159 мл/100 г/мин, HBF=155 мл/100 г/мин: ΔP=P_ABF/P_HBF=159/155=1,0

Заключение: ΔР <1,5 - есть риск прогрессирования фиброза

Биопсия печени: гистологическое исследование биоптата - макровезикулярный стеатоз, стадия F0 по METAVIR.

Консилиумом врачей было рекомендовано совместное наблюдение врача-инфекциониста и врача лучевой диагностики.

Отдаленные результаты: через 1 месяц

Ультразвуковое исследование печени. Заключение: Диффузные изменения паренхимы печени. Увеличение печени в размерах.

Эластография (транзиентная и сдвиговой волной): 7,0 кПа, 6,1 кПа-F1 стадия фиброза.

МРТ печени с ASL - перфузией: ABF=203 мл/100 г/мин, HBF=101 мл/100 г/мин: ΔP=P_ABF/P_HBF=203/101=2

Заключение: ΔР≥1,5 - нет риска прогрессирования фиброза.

Отдаленные результаты: через 3 месяца после этиотропного и патогенетического лечения

Ультразвуковое исследование печени. Заключение: Диффузные изменения паренхимы печени.

Эластография (транзиентная и сдвиговой волной): 7,0 кПа, 6,1 кПа - F1 стадия фиброза.

МРТ печени с ASL - перфузией: ABF=217 мл/100 г/мин, HBF=103 мл/100 г/мин: ΔP=P_ABF/P_HBF=217/103=2,1

Заключение: ΔР ≥1,5 - нет риска прогрессирования фиброза.

Пример №5: Больной Ч., 39 лет

Госпитализирован в инфекционное отделение (дневной стационар) ОГБУЗ «Клиническая больница №1» 8 апреля 2021 года с диагнозом: с предварительным диагнозом: Хронический вирусный гепатит В+С, высокой активности, F2 - стадия фиброза по METAVIR.

В анамнезе - ухудшение в течение 1 месяца.

Объективно: кожные покровы телесного цвета температура тела 36,5 С°, язык влажный, в легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, звучные. Живот мягкий, при пальпации умеренно болезненный в правом подреберье. Печень увеличена, +0,5 см из-под карая правой реберной дуги, при пальпации - безболезненная, нижний край эластичный.

Инфицирования гепатотропными вирусами установлено: (HBsAg -положительный, antiHCVAg положительный.)

Ультразвуковое исследование печени. Заключение: Диффузные изменения паренхимы печени. Увеличение печени в размерах.

Эластография (сдвиговой волной): 7,5 кПа - F2 стадия.

МРТ печени с ASL - перфузией: ABF=128 мл/100 г/мин, HBF=115 мл/100 г/мин: ΔP=P_ABF/P_HBF=128/115=1,1

Заключение: ΔР <1,5 - есть риск прогрессирования фиброза

Биопсия печени: отказ пациента.

Отдаленные результаты: через 1 месяц после этиотропной и патогенетической терапии.

Ультразвуковое исследование печени. Заключение: Диффузные изменения паренхимы печени. Увеличение печени в размере. Выраженный коллатеральный кровоток в структуре паренхимы печени

Эластография (сдвиговой волной): 8,8 кПа - F3 стадия - прогрессирование фиброза.

МРТ печени с ASL - перфузией: ABF=130 мл/100 г/мин, HBF=145 мл/100 г/мин: ΔP=P_ABF/P_HBF=130/145=0,8

Заключение: ΔР <1,5 - есть риска прогрессирования фиброза.

Биопсия печени: в связи с выраженным коллатеральным кровотоком в структуре паренхимы печени - риск развития кровотечения - противопоказание к биопсии.

Отдаленные результаты: через 1 месяц после этиотропной и патогенетической терапии.

Ультразвуковое исследование печени. Заключение: Диффузные изменения паренхимы печени. Увеличение печени в размере. Коллатеральный кровоток в паренхиме в области ворот печени сохраняется.

Эластография (сдвиговой волной): 13,8 кПа - F4 стадия - прогрессирование фиброза - цирроз.

МРТ печени с ASL - перфузией: ABF=99 мл/100 г/мин, HBF=197 мл/100 г/мин: ΔP=P_ABF/P_HBF=99/197=0,5

Заключение: ΔР <1,5 - есть риск прогрессирования фиброза.

Биопсия печени: под ультразвуковым контролем выбрана зона без признаков кровотока; гистологическое исследование биоптата - часть паренхимы замещена соединительной тканью, на фоне расширенных мелких ветвей портальной вены, мостовидный фиброз - F4 стадия по METAVIR.

Таким образом, оценка риска прогрессирования фиброза печени при вирусных гепатитах, построенное на основании вычисления коэффициента прогрессирования фиброза ASL - перфузии печени при МРТ подтверждается клинически и обеспечивает неинвазивную оценку.

На клинической базе кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом ДПО, проблемной научно-исследовательской лаборатории «Диагностические исследование и малоинвазивные технологии» СГМУ (ОГБУЗ КБ №1) обследовано предлагаемым способом 115 пациентов с вирусными гепатитами, из них 49 человек с ВГ В, 35 - с ВГ С, 31 - ВГ В+С.

Полученные данные проверялись референтным методом в инфекционном отделении: биопсия печени. Данные имели корреляционную связь между результатами гистологического исследования материала и данными ASL - перфузии печени при МРТ (r=0,873).

Таким образом, предлагаемый способ оценки риска прогрессирования фиброза печени при вирусных гепатитах, позволяет своевременно уточнять есть или нет риска прогрессирования фиброза, путем расчета коэффициента прогноза АР. Способ оценки риска прогрессирования фиброза печени при вирусных гепатитах позволяет проводить неинвазивное динамическое наблюдение за пациентами, своевременно проводить и корректировать лечебно-диагностические мероприятия, сроки динамического ASL -мониторинга: при отсутствии риска прогрессирования фиброза ASL -контроль через 3 мес, при наличии риска прогрессирования фиброза - через 1 мес.

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой диагностике, и может быть использовано при проведении оценки риска прогрессирования фиброза печени при вирусных гепатитах. Для этого проводят эластографию печени для выявления фиброза. Затем проводят режим маркирования спинов протонов магнитным полем в молекулах воды артериальной крови (ASL-перфузия) при магнитно-резонансной томографии с получением карт объемного кровотока в брюшном отделе аорты (ABF) в мл/100 г/мин и объемного кровотока в печеночной артерии (HBF) в мл/100 г/мин. После этого вычисляют коэффициент прогрессирования фиброза ΔP=P_ABF/P_HBF, где P_ABF - коэффициент объемного кровотока в брюшном отделе аорты, P_HBF - коэффициент объемного кровотока в печеночной артерии. Если ΔР≥1,5 - нет риска прогрессирования фиброза. Если ΔР<1,5 - есть риск прогрессирования фиброза. При отсутствии риска прогрессирования фиброза - контроль через 3 месяца, при наличии риска прогрессирования фиброза - через 1 месяц. Способ обеспечивает наиболее точную неинвазивную оценку риска прогрессирования фиброза печени при вирусных гепатитах за счет определения коэффициента прогрессирования фиброза, что позволяет своевременно проводить и корректировать лечебно-диагностические мероприятия. 5 пр.

Способ оценки риска прогрессирования фиброза печени при вирусных гепатитах, включающий проведение эластографии печени для выявления фиброза, отличающийся тем, что затем проводят режим маркирования спинов протонов магнитным полем в молекулах воды артериальной крови (ASL-перфузия) при магнитно-резонансной томографии, получают карты объемного кровотока в брюшном отделе аорты (ABF) в мл/100 г/мин и объемного кровотока в печеночной артерии (HBF) в мл/100 г/мин и вычисляют коэффициент прогрессирования фиброза ΔP=P_ABF/P_HBF, где P_ABF - коэффициент объемного кровотока в брюшном отделе аорты, P_HBF - коэффициент объемного кровотока в печеночной артерии, и если ΔР≥1,5 - это свидетельствует, что нет риска прогрессирования фиброза, если ΔР<1,5 - есть риск прогрессирования фиброза; при отсутствии риска прогрессирования фиброза - контроль через 3 месяца, при наличии риска прогрессирования фиброза - через 1 месяц.